特表 2023-538768 緑膿菌病原性因子ＬａｓＢの阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-11

(54)【発明の名称】緑膿菌病原性因子ＬａｓＢの阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 327/32 20060101AFI20230904BHJP

   C07C 323/60 20060101ALI20230904BHJP

   C07F 9/38 20060101ALI20230904BHJP

   C07F 9/40 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20230904BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/245 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20230904BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230904BHJP

【ＦＩ】

C07C327/32 CSP

C07C323/60

C07F9/38 D

C07F9/40 D

A61K31/167

A61P31/04

A61K31/428

A61K31/426

A61K31/4406

A61K31/4184

A61K31/245

A61K31/662

A61K31/675

A61K31/4192

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023513374

(86)(22)【出願日】2021-08-24

(85)【翻訳文提出日】2023-04-03

(86)【国際出願番号】 EP2021073381

(87)【国際公開番号】W WO2022043322

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】20192608.6

(32)【優先日】2020-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517334160

【氏名又は名称】へルムホルツ－ツェントルム・フューア・インフェクツィオーンスフォルシュング・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｌｍｈｏｌｔｚ－Ｚｅｎｔｒｕｍ ｆｕｒ Ｉｎｆｅｋｔｉｏｎｓｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ＧｍｂＨ

(71)【出願人】

【識別番号】509267258

【氏名又は名称】ユニベルシタート デス サーランデス

(74)【代理人】

【識別番号】110002631

【氏名又は名称】弁理士法人イイダアンドパートナーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100076439

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 敏三

(74)【代理人】

【識別番号】100161469

【弁理士】

【氏名又は名称】赤羽 修一

(74)【代理人】

【識別番号】100141771

【弁理士】

【氏名又は名称】星野 宏和

(74)【代理人】

【識別番号】100164345

【弁理士】

【氏名又は名称】後藤 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100118809

【弁理士】

【氏名又は名称】篠田 育男

(72)【発明者】

【氏名】ドゥチョ・クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ハルトマン・ロルフ・ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】ハウペンタール・ヤーグ

(72)【発明者】

【氏名】ハーシュ・アンナ・ケー・エイチ

(72)【発明者】

【氏名】カニー・アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】カヤ・カンス

(72)【発明者】

【氏名】コンスタンチノビッチ・エレナ

(72)【発明者】

【氏名】ブース・カトリン

(72)【発明者】

【氏名】ウォルター・イザベル

(72)【発明者】

【氏名】ヤヒアウイ・サミール

(72)【発明者】

【氏名】アブデルサミン・アーメド・サード

(72)【発明者】

【氏名】シュッツ・クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ジュムデ・ラビンドラ

(72)【発明者】

【氏名】キーファー・アレクサンダー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

4H006

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB352

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC39

4C086BC60

4C086BC82

4C086BC84

4C086DA34

4C086DA38

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB35

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206HA01

4C206JA52

4C206JA53

4C206JA55

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZB35

4H006AA01

4H006AB20

4H050AA01

4H050AB20

4H050AD17

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物及び緑膿菌（P. aeruginosa）病原性因子ＬａｓＢの阻害剤としてのその使用に関する。これらの化合物は、特に緑膿菌によって引き起こされる、細菌感染症の治療に有用である。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

細菌感染症の治療に使用するための一般式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

（一般式（Ｉａ）において、
Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、場合により置換されていてもよいトリアゾリル基、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；
Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基；又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－Ｃ（Ｍｅ）_２－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基であり；
Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；
Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^６は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^１ａは、水素原子であるか、又はＲ^１が一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基である場合、Ｒ^１ａ及びＲ^６は一緒になって、式－（ＣＨ_２）_３－若しくは－（ＣＨ_２）_４－の基であり得る）。

【請求項2】

細菌感染症の治療のための医薬を調製するための一般式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用：

（一般式（Ｉａ）において、
Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、場合により置換されていてもよいトリアゾリル基、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；
Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基；又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－Ｃ（Ｍｅ）_２－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基であり；
Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；
Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^６は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^１ａは、水素原子であるか、又はＲ^１が一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基である場合、Ｒ^１ａ及びＲ^６は一緒になって、式－（ＣＨ_２）_３－若しくは－（ＣＨ_２）_４－の基であり得る）。

【請求項3】

一般式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効量対象に投与する、細菌感染症に罹患している、又は細菌感染症にかかりやすい対象を治療する方法：

（一般式（Ｉａ）において、
Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、場合により置換されていてもよいトリアゾリル基、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；
Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基；又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－Ｃ（Ｍｅ）_２－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基であり；
Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；
Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^６は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^１ａは、水素であるか、又はＲ^１が一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基である場合、Ｒ^１ａ及びＲ^６は一緒になって、式－（ＣＨ_２）_３－若しくは－（ＣＨ_２）_４－の基であり得る）。

【請求項4】

前記化合物が一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、又は請求項２に記載の使用、又は請求項３に記載の方法：

（ここで、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１、２又は３に定義される通りである）。

【請求項5】

前記化合物が、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）若しくは（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、又は請求項２に記載の使用、又は請求項３に記載の方法：

（ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１、２又は３に定義される通りである）。

【請求項6】

Ｒ^２がＣ_１～６アルキル基；１～６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むヘテロアルキル基；Ｃ_４～１０アルキルシクロアルキル基；又はＣ_７～１２アラルキル基であり；これらがすべて場合により置換されていてもよい、請求項１、４若しくは５のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２、４若しくは５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３、４若しくは５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^２が場合により置換されていてもよいベンジル基である、請求項１、４若しくは５のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２、４若しくは５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３、４若しくは５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^２が式－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２の基である、請求項１、４若しくは５のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２、４若しくは５のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３、４若しくは５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ^１が、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項１若しくは４～８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２若しくは４～８のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

Ｒ^１が、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいナフチル基、又は１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５～１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項１若しくは４～８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２若しくは４～８のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^１が場合により置換されていてもよいフェニル基である、請求項１若しくは４～８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２若しくは４～８のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^１が、一般式－Ｃｙ^１－Ｌ－Ｃｙ^２の基であり、一般式において、Ｃｙ^１は、１若しくは２個の環及び３～７個の炭素環構成原子を含む場合により置換されていてもよいシクロアルキレン基、１若しくは２個の環並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン基、場合により置換されていてもよいフェニレン基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン基であり；Ｃｙ^２は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；Ｌは、結合、又は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_２－、－Ｓ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｓ－、－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２－Ｏ－である、請求項１若しくは４～８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２若しくは４～８のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

Ｃｙ^２が、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいビフェニル基、場合により置換されていてもよいナフチル基、１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５、６、９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアリール基、又は式－ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）Ｐｈの基である、請求項１２に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項14】

Ｌが、結合、又は－ＮＨＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－、－ＮＨＳＯ_２－若しくは－ＳＯ_２ＮＨ－である、請求項１２又は１３に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項15】

Ｃｙ^１が１，４－フェニレン基である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項16】

Ｒ^１が、一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基である、請求項１若しくは４～８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２若しくは４～８のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

Ｒ^６が、水素原子、又はＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される５若しくは６個の環構成原子を含むヘテロアリール基、又は一般式－ＣＨ_２－Ｒ^６ａの基であり、一般式において、Ｒ^６ａは、Ｃ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される５若しくは６個の環構成原子を含むヘテロアリール基である、請求項１６に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項18】

Ｒ^６が式－ＣＨ（ＣＨ_３）_２の基である、請求項１６若しくは１７に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項19】

Ｒ^７が、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいＣ_３～７シクロアルキル基である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項20】

Ｒ^８が、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾール基、又は場合により置換されていてもよいトリアゾール基、又は場合により置換されていてもよいイミダゾール基である、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の化合物、又は使用、又は方法。

【請求項21】

前記細菌感染症が緑膿菌（P. aeruginosa）によって引き起こされる、請求項１若しくは４～２０のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２若しくは４～２０のいずれか１項に記載の使用、又は請求項３～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

一般式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

（一般式（Ｉａ）において、
Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、場合により置換されていてもよいトリアゾリル基、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；
Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基；又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－Ｃ（Ｍｅ）_２－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基であり；
Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；
Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；
Ｒ^６は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；
Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；
Ｒ^１ａは、水素原子であるか、又はＲ^１が一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基である場合、Ｒ^１ａ及びＲ^６は一緒になって、式－（ＣＨ_２）_３－若しくは－（ＣＨ_２）_４－の基であり得る）。

【請求項23】

前記化合物が一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の化合物：

（ここで、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項２２に定義される通りである）。

【請求項24】

前記化合物が、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）若しくは（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の化合物：

（ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項２２に定義される通りである）。

【請求項25】

Ｒ^２がＣ_１～６アルキル基；１～６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むヘテロアルキル基；Ｃ_４～１０アルキルシクロアルキル基；又はＣ_７～１２アラルキル基であり；これらはすべて場合により置換されていてもよい、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^２が、場合により置換されていてもよいベンジル基である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^２が式－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２の基である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^１が、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^１が、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいナフチル基、又は１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５～１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^１が、場合により置換されていてもよいフェニル基である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^１が、一般式－Ｃｙ^１－Ｌ－Ｃｙ^２の基であり、一般式において、Ｃｙ^１は、１若しくは２個の環及び３～７個の炭素環構成原子を含む場合により置換されていてもよいシクロアルキレン基、１若しくは２個の環並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン基、場合により置換されていてもよいフェニレン基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン基であり；Ｃｙ^２は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；Ｌは、結合、又は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_２－、－Ｓ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｓ－、－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２－Ｏ－である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｃｙ^２が、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいビフェニル基、場合により置換されていてもよいナフチル基、１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５、６、９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアリール基、又は式－ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）Ｐｈの基である、請求項３１に記載の化合物。

【請求項33】

Ｌが、結合、又は－ＮＨＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－、－ＮＨＳＯ_２－若しくは－ＳＯ_２ＮＨ－である、請求項３１又は３２に記載の化合物。

【請求項34】

Ｃｙ^１が１，４－フェニレン基である、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^１が、一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^６が、水素原子、又はＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される５若しくは６個の環構成原子を含むヘテロアリール基、又は一般式－ＣＨ_２－Ｒ^６ａの基であり、一般式において、Ｒ^６ａは、Ｃ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される５若しくは６個の環構成原子を含むヘテロアリール基である、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^６が式－ＣＨ（ＣＨ_３）_２の基である、請求項３５若しくは３６に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^７が、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいＣ_３～７シクロアルキル基である、請求項３５～３７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^８が、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾール基又は場合により置換されていてもよいトリアゾール基又は場合により置換されていてもよいイミダゾール基である、請求項３５～３７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項40】

請求項２２～３９のいずれか１項に記載の化合物と、場合により、１つ以上の担体物質及び／又は１つ以上のアジュバント及び／又は１つ以上のさらなる抗菌化合物とを含む医薬組成物。

【請求項41】

細菌感染症の治療に使用するための、請求項２２～３９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

緑膿菌（P. aeruginosa）によって引き起こされる細菌感染症の治療に使用するための、請求項２２～３９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）病原性因子ＬａｓＢの新規阻害剤に関する。これらの化合物は、特に緑膿菌によって引き起こされる、細菌感染症の治療に有用である。

【背景技術】

【0002】

緑膿菌は、グラム陰性菌であり、今日最も重要な病原体の１つとしてＷＨＯによって位置付けられている（World Health Organization. Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research, Discovery, and Development of New Antibiotics. WHO 2017）。この日和見細菌は院内感染の約１０％を引き起こし、免疫無防備状態患者及び嚢胞性線維症患者の間で高い発生率を有する（Magill, S. S.; Edwards, J. R.; Bamberg, W.; Beldavs, Z. G.; Dumyati, G.; Kainer, M. A.; Lynfield, R.; Maloney, M.; McAllister-Hollod, L.; Nadle, J.; et al. N. Engl. J. Med. 2014, 370, 1198-1208; Richards, M. J.; Edwards, J. R.; Culver, D. H.; Gaynes, R. P. Pediatrics 1999, 103, e39; Valenza, G.; Tappe, D.; Turnwald, D.; Frosch, M.; Koenig, C.; Hebestreit, H.; Abele-Horn, M. J. Cyst. Fibros. 2008, 7, 123-127; Sorde, R.; Pahissa, A.; Rello, J. Infect. Drug Resist. 2011, 4, 31-41）。強力な抗生物質の開発は、市場に効率的な治療薬がないため緊急に必要とされている（Mesaros, N.; Nordmann, P.; Plesiat, P.; Roussel-Delvallez, M.; Eldere, J. Van; Glupczynski, Y.; Laethem, Y. Van; Jacobs, F.; Lebecque, P.; Malfroot, A.; et al. Clin. Microbiol. Infect. 2007, 13, 560-578; Taubes, G. Science 2008, 321, 356-361）。この作業は、病原体の高い固有抵抗によって複雑になる（Hancock, R. E. W.; Speert, D. P. Drug Resist. Updat. 2000, 3, 247-255; Strateva, T.; Yordanov, D. J. Med. Microbiol. 2009, 58, 1133-1148）。

【0003】

緑膿菌は、外膜の透過性が特に低く、細胞への抗生物質の侵入を妨げる（Nikaido, H.; Yoshimura, F. J. Bacteriol. 1982, 152, 636-642）。さらに、その排出ポンプは、望ましくない抗菌剤を細胞外に効率的に輸送し、その誘導性染色体β－ラクタマーゼは、対応するβ－ラクタム抗生物質を不活性化することができる（Pos, K. M. Biochim. Biophys. Acta - Proteins Proteomics 2009, 1794, 782-793; Moreira, M. A. S.; Souza, E. C. de; Moraes, C. A. de. Brazilian J. Microbiol. 2004, 35, 19-28; Hancock, R. E. W.; Woodruff, W. A. Clin. Infect. Dis. 1988, 10, 770-775; Li, X. Z.; Livermore, D. M.; Nikaido, H. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 1732-1741）。さらに困難なのは、緑膿菌株の変異的な耐性率の上昇である（Thomson, J. M.; Bonomo, R. A. Curr. Opin. Microbiol. 2005, 8, 518-524）。例えば、フルオロキノロン及びアミノグリコシド耐性は、最大３０％に達している（Gasink, L. B.; Fishman, N. O.; Weiner, M. G.; Nachamkin, I.; Bilker, W. B.; Lautenbach, E. Am. J. Med. 2006, 119, 19-25; Poole, K. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 479-487）。さらに、緑膿菌による感染症の治療に使用されるほぼすべての薬物（例えばセファロスポリン類及びカルバペネム類）に対する耐性が記載されている（Obritsch, M. D.; Fish, D. N.; MacLaren, R.; Jung, R. Pharmacotherapy 2005, 25, 1353-1364; ASCP Susceptibility Testing Group. United States Geographic Bacteria Susceptibility Patterns. Am. J. Clin. Pathol. 1996, 106, 275-281）。これらの事実は、新しい治療選択肢の緊急の必要性を強調している。

【0004】

細菌の生存能力を標的とする従来の戦略に加えて、近年、微生物感染症と戦うための代替アプローチとして細菌の病原性を標的とすることに特別に注意が払われている（Dickey, S. W.; Cheung, G. Y. C.; Otto, M. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 457-471; Rasko, D. A.; Sperandio, V. Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 117-128）。病原性因子は病原性細菌の間で一般的であり、それらの宿主を損傷するか又はその免疫応答を回避することによって作用する（Strateva, T.; Mitov, I. Ann. Microbiol. 2011, 61, 717-732）。病原性因子の阻害剤は細菌の病原性を低下させ、このようにして宿主の免疫系によって、又は抗生物質の助けを借りて病原体の排除を可能にする（Heras, B.; Scanlon, M. J.; Martin, J. L. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015, 79, 208-215; Clatworthy, A. E.; Pierson, E.; Hung, D. T. Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 541-548）。わずかな化合物しか臨床的承認に達していないが、多くのインビトロ及びインビボ研究がこの戦略の有効性を裏付けている（Wagner, S.; Sommer, R.; Hinsberger, S.; Lu, C.; Hartmann, R. W.; Empting, M.; Titz, A. J. Med. Chem. 2016, 59, 5929-5969）。この新しいアプローチの主な利点は、細菌に対する選択圧が低下し、したがって耐性発現のリスクが低くなることである。さらに、これらの抗病原性剤は、共生細菌に害を及ぼさない。

【0005】

緑膿菌の周知の抗病原性標的はエラスターゼＬａｓＢである。この細胞外亜鉛含有プロテアーゼは、組織の病原性侵入において役割を果たし、主に急性感染中に関連すると考えられている（Liu, P. V. J. Infect. Dis. 1974, 130, S94-S99）。これは、肺組織及び血管の重要な成分であるエラスチンを分解する能力を有する（Morihara, K.; Tsuzuki, H.; Oka, T.; Inoue, H.; Ebata, M. J. Biol. Chem. 1965, 240, 3295-3304）。さらに、ＬａｓＢは、肺のフィブリン、コラーゲン及びサーファクタントタンパク質を分解することができ、ヒト免疫グロブリンＡ及びＧ、サイトカインガンマインターフェロン及び腫瘍壊死因子αの不活性化、並びに抗菌性ペプチドＬＬ－３７の分解による宿主の免疫の低下にも関与する（Heck, L. W.; Morihara, K.; McRae, W. B.; Miller, E. J. Infect. Immun. 1986, 51, 115-118; Heck, L. W.; Alarcon, P. G.; Kulhavy, R. M.; Morihara, K.; Mestecky, M. W.; Russell, J. F. J. Immunol. 1990, 144, 2253-2257; Holder, I. A.; Wheeler, R. Can. J. Microbiol. 1984, 30, 1118-1124; Galloway, D. R. Mol. Microbiol. 1991, 5, 2315-2321; Parmely, M.; Gale, A.; Clabaugh, M.; Horvat, R.; Zhou, W. Infect. Immun. 1990, 58, 3009-3014; Mariencheck, W. I.; Alcorn, J. F.; Palmer, S. M.; Wright, J. R. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003, 28, 528-537; Schmidtchen, A. et al. Mol. Microbiol. 2002, 46, 157-168）。

【0006】

ＬａｓＢは魅力的な抗病原性標的であるので、いくつかのＬａｓＢ阻害剤がこれまで文献に記載されている：ストレプトマイセス・ニグレセンス（Streptomyces nigrescens）由来のストレプトマイセス・メタロプロテアーゼ阻害剤ＴＫ－２３（ＳＭＰＩ）及びホスホラミドンなどの天然産物（Oda, K.; Koyama, T.; Murao, S. Biochim. Biophys. Acta 1979, 571, 147-156; Nishino, N.; Powers, J. C. J. Biol. Chem. 1979, 255, 3482-19）、チオール又はヒドロキサメート基などの金属キレート化モチーフを含有する小ペプチド（Kessler, E.; Israel, M.; Landshman, N.; Chechick, A.; Blumberg, S. Infect. Immun. 1982, 38, 716-723; Cathcart, G. R. A.; Quinn, D.; Greer, B.; Harriott, P.; Lynas, J. F.; Gilmore, B. F.; Walker, B. Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55, 2670-2678; Burns, F. R.; Paterson, C. A.; Gray, R. D.; Wells, J. T. Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 2065-2069）、並びにヒドロキサメート、チオール又はメルカプトアセトアミド基を有する小合成分子（Zhu, J.; Cai, X.; Harris, T. L.; Gooyit, M.; Wood, M.; Lardy, M.; Janda, K. D. Chem. Biol. 2015, 22, 483-491; Adekoya, O. A.; Sjoeli, S.; Wuxiuer, Y.; Bilto, I.; Marques, S. M.; Santos, M. A.; Nuti, E.; Cercignani, G.; Rossello, A.; Winberg, J. O.; et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 89, 340-348）、並びにトロポロンに基づく化合物（Fullagar, J. L.; Garner, A. L.; Struss, A. K.; Day, J. A.; Martin, D. P.; Yu, J.; Cai, X.; Janda, K. D.; Cohen, S. M. Chem. Commun. 2013, 49, 3197-3199）。

【0007】

近年、強力なＬａｓＢ阻害剤としてのＮ－アリールメルカプトアセトアミド類の基が記載されている（Kany, A. M.; Sikandar, A.; Haupenthal, J.; Yahiaoui, S.; Maurer, C. K.; Proschak, E.; Koehnke, J.; Hartmann, R. W. ACS Infect. Dis. 2018, 4, 988-997）。上記文献に記載されている最も有望な化合物（化合物３６）の結晶構造は、結合ポケット内の２つの分子の存在を明らかにした。単一分子で活性部位を占有するために、一連のＮ－ベンジルアミド／Ｎ－アルキルアミド誘導体が合成されている。しかしながら、このアプローチは、初期リガンドの阻害効力を改善することができなかった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】World Health Organization. Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research, Discovery, and Development of New Antibiotics. WHO 2017

【非特許文献2】Magill, S. S.; Edwards, J. R.; Bamberg, W.; Beldavs, Z. G.; Dumyati, G.; Kainer, M. A.; Lynfield, R.; Maloney, M.; McAllister-Hollod, L.; Nadle, J.; et al. N. Engl. J. Med. 2014, 370, 1198-1208

【非特許文献3】Richards, M. J.; Edwards, J. R.; Culver, D. H.; Gaynes, R. P. Pediatrics 1999, 103, e39

【非特許文献4】Valenza, G.; Tappe, D.; Turnwald, D.; Frosch, M.; Koenig, C.; Hebestreit, H.; Abele-Horn, M. J. Cyst. Fibros. 2008, 7, 123-127

【非特許文献5】Sorde, R.; Pahissa, A.; Rello, J. Infect. Drug Resist. 2011, 4, 31-41

【非特許文献6】Mesaros, N.; Nordmann, P.; Plesiat, P.; Roussel-Delvallez, M.; Eldere, J. Van; Glupczynski, Y.; Laethem, Y. Van; Jacobs, F.; Lebecque, P.; Malfroot, A.; et al. Clin. Microbiol. Infect. 2007, 13, 560-578

【非特許文献7】Taubes, G. Science 2008, 321, 356-361

【非特許文献8】Hancock, R. E. W.; Speert, D. P. Drug Resist. Updat. 2000, 3, 247-255

【非特許文献9】Strateva, T.; Yordanov, D. J. Med. Microbiol. 2009, 58, 1133-1148

【非特許文献10】Nikaido, H.; Yoshimura, F. J. Bacteriol. 1982, 152, 636-642

【非特許文献11】Pos, K. M. Biochim. Biophys. Acta - Proteins Proteomics 2009, 1794, 782-793

【非特許文献12】Moreira, M. A. S.; Souza, E. C. de; Moraes, C. A. de. Brazilian J. Microbiol. 2004, 35, 19-28

【非特許文献13】Hancock, R. E. W.; Woodruff, W. A. Clin. Infect. Dis. 1988, 10, 770-775

【非特許文献14】Li, X. Z.; Livermore, D. M.; Nikaido, H. Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 1732-1741

【非特許文献15】Thomson, J. M.; Bonomo, R. A. Curr. Opin. Microbiol. 2005, 8, 518-524

【非特許文献16】Gasink, L. B.; Fishman, N. O.; Weiner, M. G.; Nachamkin, I.; Bilker, W. B.; Lautenbach, E. Am. J. Med. 2006, 119, 19-25

【非特許文献17】Poole, K. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 479-487

【非特許文献18】Obritsch, M. D.; Fish, D. N.; MacLaren, R.; Jung, R. Pharmacotherapy 2005, 25, 1353-1364

【非特許文献19】ASCP Susceptibility Testing Group. United States Geographic Bacteria Susceptibility Patterns. Am. J. Clin. Pathol. 1996, 106, 275-281

【非特許文献20】Dickey, S. W.; Cheung, G. Y. C.; Otto, M. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 457-471

【非特許文献21】Rasko, D. A.; Sperandio, V. Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 117-128

【非特許文献22】Strateva, T.; Mitov, I. Ann. Microbiol. 2011, 61, 717-732

【非特許文献23】Heras, B.; Scanlon, M. J.; Martin, J. L. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015, 79, 208-215

【非特許文献24】Clatworthy, A. E.; Pierson, E.; Hung, D. T. Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 541-548

【非特許文献25】Wagner, S.; Sommer, R.; Hinsberger, S.; Lu, C.; Hartmann, R. W.; Empting, M.; Titz, A. J. Med. Chem. 2016, 59, 5929-5969

【非特許文献26】Liu, P. V. J. Infect. Dis. 1974, 130, S94-S99

【非特許文献27】Morihara, K.; Tsuzuki, H.; Oka, T.; Inoue, H.; Ebata, M. J. Biol. Chem. 1965, 240, 3295-3304

【非特許文献28】Heck, L. W.; Morihara, K.; McRae, W. B.; Miller, E. J. Infect. Immun. 1986, 51, 115-118

【非特許文献29】Heck, L. W.; Alarcon, P. G.; Kulhavy, R. M.; Morihara, K.; Mestecky, M. W.; Russell, J. F. J. Immunol. 1990, 144, 2253-2257

【非特許文献30】Holder, I. A.; Wheeler, R. Can. J. Microbiol. 1984, 30, 1118-1124

【非特許文献31】Galloway, D. R. Mol. Microbiol. 1991, 5, 2315-2321

【非特許文献32】Parmely, M.; Gale, A.; Clabaugh, M.; Horvat, R.; Zhou, W. Infect. Immun. 1990, 58, 3009-3014

【非特許文献33】Mariencheck, W. I.; Alcorn, J. F.; Palmer, S. M.; Wright, J. R. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003, 28, 528-537

【非特許文献34】Schmidtchen, A. et al. Mol. Microbiol. 2002, 46, 157-168

【非特許文献35】Oda, K.; Koyama, T.; Murao, S. Biochim. Biophys. Acta 1979, 571, 147-156

【非特許文献36】Nishino, N.; Powers, J. C. J. Biol. Chem. 1979, 255, 3482-19

【非特許文献37】Kessler, E.; Israel, M.; Landshman, N.; Chechick, A.; Blumberg, S. Infect. Immun. 1982, 38, 716-723

【非特許文献38】Cathcart, G. R. A.; Quinn, D.; Greer, B.; Harriott, P.; Lynas, J. F.; Gilmore, B. F.; Walker, B. Antimicrob. Agents Chemother. 2011, 55, 2670-2678

【非特許文献39】Burns, F. R.; Paterson, C. A.; Gray, R. D.; Wells, J. T. Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 2065-2069

【非特許文献40】Zhu, J.; Cai, X.; Harris, T. L.; Gooyit, M.; Wood, M.; Lardy, M.; Janda, K. D. Chem. Biol. 2015, 22, 483-491

【非特許文献41】Adekoya, O. A.; Sjoli, S.; Wuxiuer, Y.; Bilto, I.; Marques, S. M.; Santos, M. A.; Nuti, E.; Cercignani, G.; Rossello, A.; Winberg, J. O.; et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 89, 340-348

【非特許文献42】Fullagar, J. L.; Garner, A. L.; Struss, A. K.; Day, J. A.; Martin, D. P.; Yu, J.; Cai, X.; Janda, K. D.; Cohen, S. M. Chem. Commun. 2013, 49, 3197-3199

【非特許文献43】Kany, A. M.; Sikandar, A.; Haupenthal, J.; Yahiaoui, S.; Maurer, C. K.; Proschak, E.; Koehnke, J.; Hartmann, R. W. ACS Infect. Dis. 2018, 4, 988-997

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、緑膿菌病原性因子ＬａｓＢの新規阻害剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物、

【0011】

又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0012】

【化1】

【0013】

一般式（Ｉａ）において、

【0014】

Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、場合により置換されていてもよいトリアゾリル基、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；

【0015】

Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基；又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－Ｃ（Ｍｅ）_２－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基であり；

【0016】

Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；

【0017】

Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；

【0018】

Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；

【0019】

Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；

【0020】

Ｒ^６は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；

【0021】

Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；

【0022】

Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；

【0023】

Ｒ^１ａは、水素原子であるか、又はＲ^１が一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基である場合、Ｒ^１ａ及びＲ^６は一緒になって、式－（ＣＨ_２）_３－若しくは－（ＣＨ_２）_４－の基であり得る。

【0024】

本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物、

【0025】

又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0026】

【化2】

【0027】

一般式（Ｉ）において、

【0028】

Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、場合により置換されていてもよいトリアゾリル基、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；

【0029】

Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基；又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－Ｃ（Ｍｅ）_２－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基、又は一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基であり；

【0030】

Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；

【0031】

Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；

【0032】

Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；

【0033】

Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；

【0034】

Ｒ^６は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；

【0035】

Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基であり；

【0036】

Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、場合により置換されていてもよいアラルキル基又は場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基である。

【0037】

好ましくは、Ｘは、式－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨの基、又はトリアゾリル基である。

【0038】

本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物、

【0039】

又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0040】

【化3】

【0041】

一般式（Ｉ）において、

【0042】

Ｘは、式－ＳＨ、－ＰＯ（ＯＨ）_２、－ＳＲ^３、－ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ^４）又は－ＰＯ（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）の基であり；

【0043】

Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基であり；

【0044】

Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；

【0045】

Ｒ^３は、一般式－ＣＯＲ^３ａ又は－ＣＯＮ（Ｒ^３ｂ）_２の基であり；ここで、Ｒ^３ａは、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり、Ｒ^３ｂは、独立して、水素原子、又はアルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基若しくは場合により置換されていてもよいベンジル基から選択され；

【0046】

Ｒ^４は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基であり；

【0047】

Ｒ^５は、アルキル基、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいベンジル基である。

【0048】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物、

【0049】

又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0050】

【化4】

【0051】

一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、上記又は下記で定義される通りである。

【0052】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0053】

【化5】

【0054】

一般式（ＩＩ）において、

【0055】

Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基であり；

【0056】

Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよい。

【0057】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物、

【0058】

又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0059】

【化6】

【0060】

一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、上記又は下記で定義される通りである。

【0061】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0062】

【化7】

【0063】

一般式（ＩＩＩ）において、

【0064】

Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基であり；

【0065】

Ｒ^２は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよい。

【0066】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＶ）の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0067】

【化8】

【0068】

一般式（ＩＶ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、上記又は下記で定義される通りである。

【0069】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｖ）の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0070】

【化9】

【0071】

一般式（Ｖ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、上記又は下記で定義される通りである。

【0072】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（ＶＩ）の化合物、
又は、その薬学的に許容される塩、に関し、

【0073】

【化10】

【0074】

一般式（ＶＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、上記又は下記で定義される通りである。

【発明を実施するための形態】

【0075】

以下の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物に独立して適用される。

【0076】

好ましくは、Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されていてもよいアリール基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、又は場合により置換されていてもよいアラルキル基若しくは場合により置換されていてもよいヘテロアラルキル基である。

【0077】

さらに好ましくは、Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。

【0078】

さらに好ましくは、Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいナフチル基、又は１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５～１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。

【0079】

特に好ましくは、Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいフェニル基、又は１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５、６、９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。

【0080】

さらに好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５又は６個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である。

【0081】

より好ましくは、Ｒ^１は、場合により置換されていてもよいフェニル基である。

【0082】

さらに好ましくは、Ｒ^１は、一般式－Ｃｙ^１－Ｌ－Ｃｙ^２の基であり、ここで、Ｃｙ^１は、１若しくは２個の環及び３～７個の炭素環構成原子を含む場合により置換されていてもよいシクロアルキレン基、１若しくは２個の環並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン基、場合により置換されていてもよいフェニレン基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５若しくは６個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリーレン基であり；Ｃｙ^２は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり、これらはすべて場合により置換されていてもよく；Ｌは、結合、又は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＣＨ_２－、－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＳＯ_２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_２－、－Ｓ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｓ－、－ＮＨ－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＮＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－若しくは－ＣＨ_２－Ｏ－である。

【0083】

好ましくは、Ｃｙ^２は、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいビフェニル基、場合により置換されていてもよいナフチル基、１若しくは２個の環並びにＣ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される５、６、９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいシクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される９若しくは１０個の環構成原子を含む場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアリール基、又は式－ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）Ｐｈの基である。

【0084】

さらに好ましくは、Ｌは、結合、又は－ＮＨＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－、－ＮＨＳＯ_２－若しくは－ＳＯ_２ＮＨ－である。

【0085】

さらに好ましくは、Ｃｙ^１は、１，４－フェニレン基である。

【0086】

さらに好ましくは、Ｒ^１は、一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７の基である。

【0087】

さらに好ましくは、Ｒ^１は、一般式－ＣＨ（Ｒ^６）－Ｒ^８の基である。

【0088】

さらに好ましくは、Ｒ^６は、水素原子、又はＣ_１～６アルキル基、Ｃ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される５若しくは６個の環構成原子を含むヘテロアリール基、又は一般式－ＣＨ_２－Ｒ^６ａの基であり、ここで、Ｒ^６ａは、Ｃ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される５若しくは６個の環構成原子を含むヘテロアリール基である。

【0089】

特に好ましくは、Ｒ^６は、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２基である。

【0090】

さらに好ましくは、Ｒ^７は、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換されていてもよいＣ_３～７シクロアルキル基であり；特に場合により置換されていてもよいフェニル基である。

【0091】

さらに好ましくは、Ｒ^８は、場合により置換されていてもよいベンズイミダゾール基又は場合により置換されていてもよいトリアゾール基又は場合により置換されていてもよいイミダゾール基である。

【0092】

さらに好ましくは、Ｒ^８は、以下の一般式の基であり：

【0093】

【化11】

【0094】

ここで、各「．．．．．」は互いに独立して、単結合又は二重結合を示し、各環中の少なくとも１つの「．．．．．」は、二重結合であり；
Ａ_１及びＡ_２は、それぞれ互いに独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｂは、Ｒ^Ｂ１又は一般式－Ｙ－Ｒ^Ｂ２の基であり、ここで、
Ｒ^Ｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＯＨ；ＮＲ^Ｔ１Ｒ^Ｔ２；又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて場合により置換されていてもよく：
Ｒ^Ｔ１及びＲ^Ｔ２は、それぞれ互いに独立して、水素原子又は（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル基を示し、これは、ハロゲン原子、ＯＨ、＝Ｏ及びＮＨ_２から選択される１個以上の同一の又は異なる基で置換されていてもよく；
Ｙは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
Ｒ^Ｂ２は、水素原子、又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はすべて場合により置換されていてもよい。

【0095】

さらに好ましくは、Ｒ^８は、以下の一般式の基であり：

【0096】

【化12】

【0097】

ここで、各「．．．．．」は互いに独立して、単結合又は二重結合を示し、少なくとも１つの「．．．．．」は、二重結合であり；
Ｃ_１及びＣ_３は、それぞれ互いに独立して、Ｃ又はＮを示し；
Ｃ_２、Ｃ_４及びＣ_５は、それぞれ互いに独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｄは、場合により置換されていてもよいアリール基又は場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である（特に好ましくは、Ｄは場合により置換されていてもよいフェニル基である）。

【0098】

さらに好ましくは、Ｒ^２はＣ_１～６アルキル基；１～６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むヘテロアルキル基；Ｃ_４～１０アルキルシクロアルキル基；又はＣ_７～１２アラルキル基であり；これらはすべて場合により置換されていてもよい。

【0099】

特に好ましくは、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキル基；１～６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むヘテロアルキル基；又は一般式－ＣＨ_２－Ｒ^２１の基であり、ここで、Ｒ^２１は、Ｃ_３～７シクロアルキル基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ又は場合により置換されていてもよいフェニル基である。

【0100】

さらに、特に好ましくは、Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキル基；又は一般式－ＣＨ_２－Ｒ^２１の基であり、ここで、Ｒ^２１は、Ｃ_３～６シクロアルキル基、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ又は場合により置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ^２１は、非置換であるか、又はＯＨ、ＮＯ_２及びＭｅから独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されたフェニル基であり；さらに好ましくは、Ｒ^２１は、非置換のフェニル基である。

【0101】

より好ましくは、Ｒ^２は、場合により置換されていてもよいベンジル基（すなわち、場合により置換されていてもよい式－ＣＨ_２－Ｐｈの基）である。さらに好ましくは、Ｒ^２は、非置換のベンジル基である。

【0102】

さらに好ましくは、Ｒ^２は、ｉｓｏ－ブチル基（すなわち、式－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２の基）である。

【0103】

「場合により置換されていてもよい」という用語は、非置換であるか、又は１個以上の（特に、１、２若しくは３個；好ましくは、１若しくは２個）置換基によって置換された基を指す。

【0104】

基Ｒ^１及び／又は基Ｒ^２が１個より多い置換基を含む場合、これらの置換基は独立して選択され、すなわち、これらは同じであっても異なっていてもよい。

【0105】

基Ｒ^１及び／又は基Ｒ^２がシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基などの環式基で置換されている場合、この環式基は、単結合若しくは二重結合を介して基Ｒ^１及び／若しくは基Ｒ^２に結合していてもよく、又はこの環式基は、基Ｒ^１及び／若しくは基Ｒ^２に環化若しくは縮合していてもよい。イサチン（Isatin）は、置換フェニル基の一例である。

【0106】

置換基の例は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、並びにＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ_２基、－ＳＯ_３Ｈ基、－ＳＯ_２ＮＨ_２基、－ＣＯＯＨ基、－ＣＯＯＭｅ基、－ＣＯＭｅ（Ａｃ）基、－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ基、－ＳＯ_２ＮＭｅ_２基、－ＣＨ_２ＮＨ_２基、－ＮＨＡｃ基、－ＳＯ_２Ｍｅ基、－ＣＯＮＨ_２基、－ＣＮ基、－ＮＨＣＯＮＨ_２基、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２基、－ＮＯＨＣＨ_３基、－Ｎ_３基及び－ＮＯ_２基である。置換基のさらなる例は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１０ヘテロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１８シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルシクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１９ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ_６～Ｃ_１８アリール基、Ｃ_１～Ｃ_１７ヘテロアリール基、Ｃ_７～Ｃ_２０アラルキル基及びＣ_１～Ｃ_１９ヘテロアラルキル基；特に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_４－Ｃ_１２アルキルシクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１１ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロアリール基、Ｃ_７～Ｃ_１２アラルキル基及びＣ_１～Ｃ_１１ヘテロアラルキル基、さらに好ましくはＣ_１～Ｃ_６アルキル基及びＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル基である。

【0107】

好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、並びに式－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－ｎＰｒ、－Ｏ－ｉＰｒ、－Ｏ－ｎＢｕ、－Ｏ－ｉＢｕ及び－Ｏ－ｔＢｕ）、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＭｅ、－ＣＯＣＦ_３、－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、－ＳＯ_２ＮＭｅ_２、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｉＢｕ、－ｔＢｕ及び－ＣＦ_３）、－ＳＨ、－Ｓ－ＣＯ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨＡｃ、－ＮＯ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｍｅ、－ＳＯ_２ＣＦ_３、フェニル、－Ｃ_３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）及びＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される３～６個の環構成原子を含むヘテロシクロアルキルの基である。

【0108】

さらに好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）並びに式－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－ｎＰｒ、－Ｏ－ｉＰｒ、－Ｏ－ｎＢｕ、－Ｏ－ｉＢｕ及び－Ｏ－ｔＢｕ）、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＭｅ、－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、－ＳＯ_２ＮＭｅ_２、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ_１～６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｉＢｕ、－ｔＢｕ及び－ＣＦ_３）、－ＳＨ、－Ｓ－ＣＯ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨＡｃ、－ＮＯ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－ＮＨＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｍｅ及びシクロプロピルの基である。

【0109】

置換基は、特に好ましくは、ハロゲン（特にＦ及びＣｌ）、－Ｍｅ、－ＣＦ_３、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＭｅ及び－ＮＯ_２から独立して選択される。

【0110】

置換基は、さらに特に好ましくは、ハロゲン（特にＦ及びＣｌ）、－Ｍｅ、－ＣＦ_３、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＭｅ及び－ＮＯ_２から独立して選択される。

【0111】

本発明の最も好ましい化合物は、実施例に開示される化合物又はその塩である。

【0112】

本発明の好ましい実施形態を任意の所望の様式で組み合わせることがさらに好ましい（例えば、Ｒ^１の任意の実施形態はＲ^２の任意の実施形態と組み合わせることができる）。

【0113】

例えば「フェニレン」のような接尾辞「－エン」は、対応する二価の基を指す。

【0114】

アルキルという表現は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１５個の炭素原子、特に１～１０個（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ、ＣＨ_３）基、エチル（Ｅｔ）基、ｎ－プロピル（ｎＰｒ）基、ｉｓｏ－プロピル（ｉＰｒ）基、ｎ－ブチル（ｎＢｕ）基、ｉｓｏ－ブチル（ｉＢｕ）基、ｓｅｃ－ブチル（ｓＢｕ）基、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）基、ｎ－ペンチル基、ｉｓｏ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２，２－ジメチルブチル基又はｎ－オクチル基を指す。

【0115】

特に好ましいアルキル基は、Ｃ_１～６アルキル基であり；さらに好ましいアルキル基は、Ｃ_１～４アルキル基である。

【0116】

Ｃ_１～６アルキルという表現は、１～６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐炭化水素基を指す。Ｃ_１～４アルキルという表現は、１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐炭化水素基を指す。例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0117】

アルケニル及びアルキニルという表現は、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１５個の炭素原子、特に２～１０個（例えば、２、３又は４個）の炭素原子を含む少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐炭化水素基、例えばエテニル（ビニル）基、プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、ブテニル基、エチニル（アセチレニル）基、プロピニル基（例えばプロパルギル基）、ブチニル基、イソプレニル基又はヘキサ－２－エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１又は２個（特に好ましくは１個）の二重結合を有し、アルキニル基は、１又は２個（特に好ましくは１個）の三重結合を有する。

【0118】

さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）で置き換えられた基、例えば２，２，２－トリクロロエチル又はトリフルオロメチル基を指す。

【0119】

ヘテロアルキルという表現は、１個以上（好ましくは１～８個；特に好ましくは１、２、３又は４個）の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、リン原子、ホウ素原子、セレン原子、ケイ素原子若しくは硫黄原子で（好ましくは酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で）又はＳＯ若しくはＳＯ_２基で置き換えられたアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現はさらに、カルボン酸又はカルボン酸から誘導された基、例えばアシル基、アシルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基、カルボキシアルキルアミド基又はアルコキシカルボニルオキシ基を指す。さらに、ヘテロアルキルという用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）で置き換えられた基を指す。

【0120】

好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～１２個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～６個（例えば１、２、３又は４個）の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される１、２、３又は４個（特に１、２又は３個）のヘテロ原子とを含む。Ｃ_１～Ｃ_１０ヘテロアルキルという用語は、１～１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択される１、２、３、４、５又は６個のヘテロ原子とを含むヘテロアルキル基を指す。Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルという用語は、１～６個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子とを含むヘテロアルキル基を指す。Ｃ_１～Ｃ_４ヘテロアルキルという用語は、１～４個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含むヘテロアルキル基を指す。

【0121】

さらに好ましくは、ヘテロアルキルという表現は、１個以上（好ましくは１～６；特に好ましくは１、２、３又は４個）の炭素原子が酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子又はＣＯ基若しくはＳＯ基若しくはＳＯ_２基で置き換えられた、上記で定義されたアルキル基（直鎖又は分岐）を指し；この基は、好ましくは、１～６個（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される１、２、３又は４個（特に１、２又は３個）のヘテロ原子とを含み；この基は、好ましくは、１個以上の（好ましくは１～６個；特に好ましくは１、２、３又は４個）のフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基、ＣＮ基若しくはＮＯ_２基で置換されていてもよい。

【0122】

ヘテロアルキル基の例は、一般式：Ｒ^ａ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＳＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＳＯ_２－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＳＯ_２－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝ＮＲ^ｄ）－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｓ－Ｙ^ａ－の基であり、ここで、Ｒ^ａは水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｃは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｄは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり、Ｙ^ａは、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニレン基又はＣ_２～Ｃ_６アルキニレン基であり、各ヘテロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子を含み、１個以上の水素原子は、フッ素原子又は塩素原子で置き換えられていてもよい。

【0123】

ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｉｓｏ－プロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＳＯ_２Ｍｅ、－ＮＨＡｃ、メトキシエチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、２－メトキシエチル若しくは２－エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ若しくはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル若しくはカルボキシプロピル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－カルバモイル又はＮ－メチル－カルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル（－ＣＮ）基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基及びアルキルニトリル基である。

【0124】

シクロアルキルという表現は、１個以上の環（好ましくは１又は２個）を含み、３～１４個の環構成炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環構成炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル基）の環式基を指す。シクロアルキルという表現はさらに、１個以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基若しくはＮＯ_２基で置き換えられた基、したがって、例えばシクロヘキサノン、２－シクロヘキセノン又はシクロペンタノンなどの環式ケトンを指す。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、スピロ［４，５］デカニル基、ノルボルニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、デカリニル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、テトラリン基、シクロペンチルシクロヘキシル基、フルオロシクロヘキシル基又はシクロヘキサ－２－エニル基である。好ましくは、シクロアルキルという表現は、１個以上（好ましくは１又は２個）の環を含み、３～１４個の環構成炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環構成炭素原子を含む飽和環式基を指す。

【0125】

ヘテロシクロアルキルという表現は、１個以上（好ましくは１、２又は３個）の環構成炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子若しくは硫黄原子で（好ましくは酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で）又はＳＯ基若しくはＳＯ_２基で置き換えられた上記で定義されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは１又は２個の環及び３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の（好ましくは、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される）環構成原子を有する。ヘテロシクロアルキルという表現はさらに、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基若しくはＮＯ_２基で置換された基を指す。例は、ピペリジル基、プロリニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基（例えば、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ）、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基又は２－ピラゾリニル基、並びにラクタム類、ラクトン類、環式イミド類及び環式無水物類である。

【0126】

アルキルシクロアルキルという表現は、上記の定義によるシクロアルキル基、及びアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基の両方を含む基、例えばアルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、１又は２個の環及び３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環構成炭素原子を含むシクロアルキル基、並びに１又は２～６個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基（特にアルキル基）を含む。

【0127】

ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個以上（好ましくは１、２又は３個）の炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子若しくは硫黄原子で（好ましくは酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子で）又はＳＯ基若しくはＳＯ_２基で置き換えられた上記で定義されたアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６又は７個）の環構成原子を有する１又は２個の環と、１又は２～６個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基（特にアルキル基又はヘテロアルキル基）とを含む。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルケニル基、アルケニルヘテロシクロアルキル基、アルキニルヘテロシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニル基であり、環式基は、飽和又はモノ－、ジ－若しくはトリ－不飽和である。

【0128】

アリールという表現は、１個以上の環及び６～１４個の環構成炭素原子、好ましくは６～１０個（特に６個）の環構成炭素原子を含む芳香族基を指す。アリールという表現はさらに、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ_２基、Ｎ_３基若しくはＮＯ_２基によって置換された基を指す。例は、フェニル（Ｐｈ）基、ナフチル基、ビフェニル基、２－フルオロフェニル基、アニリニル基、３－ニトロフェニル基又は４－ヒドロキシフェニル基である。

【0129】

ヘテロアリールという表現は、１個以上の環及び５～１４個の環構成原子、好ましくは５～１０個（特に５又は６又は９又は１０個）の環構成原子を含み、１個以上（好ましくは１、２、３又は４個）の酸素、窒素、リン又は硫黄環構成原子（好ましくはＯ、Ｓ又はＮ）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現はさらに、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、ＳＨ基、Ｎ_３基、ＮＨ_２基若しくはＮＯ_２基によって置換された基を指す。例は、ピリジル基（例えば、４－ピリジル）、イミダゾリル基（例えば、２－イミダゾリル）、フェニルピロリル基（例えば、３－フェニルピロリル）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、４－ヒドロキシピリジル（４－ピリドニル）基、３，４－ヒドロキシピリジル（３，４－ピリドニル）基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インド－リル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’－ビフリル基、ピラゾリル基（例えば、３－ピラゾリル基）及びイソキノリニル基である。

【0130】

アラルキルという表現は、上記の定義によるアリール基、並びにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／若しくはシクロアルキル基の両方を含む基、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリールシクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基及びアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例は、フェニルシクロペンチル、シクロヘキシルフェニル並びにトルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈ－インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、クメン、フルオレン及びインダンから誘導される基である。アラルキル基は、好ましくは、６～１０個の炭素原子、並びに１又は２～６個の炭素原子を含む１若しくは２個のアルキル基、アルケニル基及び／若しくはアルキニル基、並びに／又は３、４、５、６又は７個の環構成炭素原子を含むシクロアルキル基をそれぞれが含む１又は２個の芳香環系（特に１又は２個の環）を含む。

【0131】

ヘテロアラルキルという表現は、上記の定義によるアリール基及び／若しくはヘテロアリール基、並びにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／若しくはヘテロアルキル基及び／若しくはシクロアルキル基及び／若しくはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、５又は６～９又は１０個の（好ましくは、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）環構成原子と、１又は２～６個の炭素原子を含む１若しくは２個のアルキル基、アルケニル基及び／若しくはアルキニル基、並びに／又は１～６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む１若しくは２個のヘテロアルキル基、並びに／又は３、４、５、６又は７個の環構成炭素原子をそれぞれが含む１若しくは２個のシクロアルキル基、並びに／又は１、２、３又は４個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を含む３、４、５、６又は７個の環構成原子をそれぞれが含む１若しくは２個のヘテロシクロアルキル基とを含む、１又は２個の芳香環系（特に１又は２個の環）を含む。

【0132】

例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は飽和又はモノ－、ジ－若しくはトリ－不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、フタリジル、２－若しくは３－エチルインドリル、４－メチルピリジノ、２－、３－若しくは４－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、２－、３－若しくは４－カルボキシフェニルアルキル基である。

【0133】

既に上記で述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルという表現はまた、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基若しくはＮＯ_２基によって置換された基を指す。

【0134】

ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。

【0135】

アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基が１個より多い環を含む場合、これらの環は、単結合又は二重結合を介して互いに結合していてもよく、又はこれらの環は、環化又は縮合又は架橋されていてもよい。

【0136】

それらの置換のために、本発明の化合物は、１個以上のキラリティ中心を含み得る。したがって、本発明は、すべての純粋なエナンチオマー及びすべての純粋なジアステレオマーの両方、並びに任意の混合比のそれらの混合物も含む。本発明はさらに、本発明の化合物のすべてのシス／トランス異性体及びそれらの混合物も含む。本発明はさらに、本発明の化合物のすべての互変異性形態を含む。

【0137】

本発明はさらに、本明細書に記載の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を、場合により１つ以上の担体物質及び／又は１つ以上のアジュバントと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、さらなる抗菌化合物を含有してもよい。

【0138】

本発明の化合物又は医薬組成物は、さらなる抗菌化合物と組み合わせて投与され得る。

【0139】

本発明はさらに、特に緑膿菌によって引き起こされる、細菌感染症の治療に使用するための本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を提供する。

【0140】

本発明はさらに、特に緑膿菌によって引き起こされる、細菌感染症の治療に使用するための医薬を調製するための本明細書に記載の化合物又は本明細書に定義の医薬組成物を提供する。

【0141】

十分に塩基性の化合物の薬学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような生理学的に許容される鉱酸の塩；又はメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、十分に酸性の化合物は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；又は有機塩基塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、水酸化コリン塩、メグルミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン塩、リジン塩若しくはアルギニン塩を形成してもよく、これらはすべて、本明細書に記載の化合物の塩のさらなる例でもある。

【0142】

本明細書に記載の化合物は、溶媒和されていてもよく、特に水和されていてもよい。溶媒和／水和は、製造プロセス中に、又は最初は水を含まない化合物の吸湿性の結果として起こり得る。溶媒和物及び／又は水和物は、例えば、固体又は液体の形態で存在し得る。

【0143】

本明細書に記載の化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物、並びに製剤及び医薬組成物の治療的使用も本発明の範囲内である。

【0144】

一般に、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、当技術分野で公知の確立された許容され得る様式を使用して投与される。

【0145】

経口投与の場合、そのような治療的に有用な剤は、以下の経路の１つによって投与することができる：経口、例えば錠剤、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固体、軟若しくは硬カプセル、例えば軟及び硬ゼラチンカプセル、水性若しくは油性溶液、乳剤、懸濁剤又はシロップとして、非経口、例えば静脈内、筋肉内及び皮下注射など、例えば注射用溶液又は懸濁剤として、坐剤として直腸に、吸入又は吹入によって、例えば粉末製剤として、微結晶として、又は噴霧剤（例えば液体エアロゾル）として、経皮、例えば活性成分を含有する膏薬などの経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）、又は鼻腔内。そのような錠剤、丸剤、半固体、コーティング錠、糖衣錠及び硬質、例えばゼラチン、カプセルの製造のために、治療的に有用な製品は、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン若しくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはそれらの塩、乾燥スキムミルクなどのような薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合され得る。軟カプセルの製造のために、例えば、植物油、石油、動物油若しくは合成油、ワックス、脂肪及びポリオールのような賦形剤を使用することができる。液体溶液、乳剤若しくは懸濁剤若しくはシロップの製造のために、賦形剤、例えば水、アルコール、食塩水、デキストロース水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油若しくは合成油を使用することができる。脂質が特に好ましく、好ましくはリン酸緩衝食塩水（ｐＨ＝７～８、好ましくは７．４）中のリン脂質（天然起源のものが好ましい；３００～３５０ｎｍの粒径を有することが特に好ましい）がより好ましい。坐剤の場合、例えば、植物油、石油、動物油若しくは合成油、ワックス、脂肪及びポリオールのような賦形剤を使用することができる。エアロゾル製剤の場合、この目的に適した圧縮ガス、例えば酸素、窒素及び二酸化炭素を使用することができる。薬学的に有用な剤はまた、保存、安定化のための添加剤、例えばＵＶ安定剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング添加剤及び酸化防止剤を含有し得る。

【0146】

一般に、体重約８０ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合、約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ～約１，０００ｍｇの１日投与量が適切であるべきだが、指示された場合、上限を超えてもよい。１日投与量は、単回用量若しくは分割用量として投与することができ、又は非経口投与の場合、持続注入若しくは皮下注射として投与することができる。

【0147】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、対象の緑膿菌病原性因子ＬａｓＢを阻害する方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0148】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0149】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0150】

グラム陽性病原体クロストリジウム・ヒストリチクム（Clostridium histolyticum）（近年、ハゼワヤ・ヒストリチカ（Hathewaya histolytica）と改名されている）、Ｃ．テタニ（C. tetani）及びバチルス・セレウス（Bacillus cereus）は、病原性因子としてコラゲナーゼＣｏｌＨ及びＣｏｌＧ（クロストリジウム・ヒストリチクム）、ＣｏｌＴ（Ｃ．テタニ）及びＣｏｌＱ１（Ｂ．セレウス株Ｑ１）を産生し、これらは、これらの細菌に由来する感染症の治療のための魅力的な標的である（Schoenauer, E.; Kany, A. M.; Haupenthal, J.; Huesecken, K.; Hoppe, I. J.; Voos, K.; Yahiaoui, S.; Elsaesser, B.; Ducho, C.; Brandstetter, H.; Hartmann, R. W. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12696-12703）。本発明の化合物はまた、これらのコラゲナーゼの強力な阻害剤である。

【実施例】

【0151】

Ｉ．一般手順：

【0152】

スキーム１：α－置換－Ｎ－アリールメルカプトアセトアミド及びα－置換－Ｎ－ヘテロアリールメルカプトアセトアミドの合成

【0153】

【化13】

【0154】

（ａ）亜硝酸ナトリウム、６Ｍ ＨＣｌ、－５℃～室温、（ｂ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温又はＣｌＣＯ_２Ｅｔ、Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ、室温；（ｃ）チオ酢酸カリウム、アセトン、室温；（ｄ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、室温

【0155】

一般手順Ａ：２－クロロアルカン酸（１）の合成
アミノ酸（１．０当量）を窒素雰囲気下で６Ｍ塩酸（２ｍＬ／ｍｍｏｌ又は大部分が溶解するまで）に溶解し、－５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３．５当量）を水（０．３ｍＬ／ｍｍｏｌアミノ酸）に溶解し、ゆっくり滴加した。混合物を室温に加温しながら一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１、３倍）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0156】

一般手順Ｂ－１：Ｎ－アリール－２－ハロ－２－アルキルアセトアミド誘導体（３）の合成
２－ハロアルカン酸（１．２当量）（粗生成物としての２－クロロアルカン酸（１）又は市販の２－ブロモアルカン酸（２））及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）を、対応するアニリン（１．０当量）のＤＣＭ溶液に添加した。得られた混合物を、出発物質のアニリンが消費されるまで（ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによって監視）室温で撹拌した。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用するか、又はカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

【0157】

一般手順Ｂ－２：Ｎ－ヘテロアリール－２－ハロ－２－アルキルアセトアミド誘導体（３）の合成
２－ハロアルカン酸（１．０当量）（粗生成物としての２－クロロアルカン酸（１）又は市販の２－ブロモアルカン酸（２））をＴＨＦに溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（１．０当量）をこの溶液に室温で添加し、続いてクロロギ酸エチル（１．１当量）を滴加した。対応する複素環式アミン（０．８当量）の溶液をＴＨＦに溶解し、この混合物に滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗固体をＤＣＭに溶解し、溶液をＫＨＣＯ_３水溶液（１０％ｗｔ）及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0158】

一般手順Ｃ：Ｎ－アリール－２－チオアセチル－２－アルキルアセトアミド誘導体及びＮ－ヘテロアリール－２－チオアセチル－２－アルキルアセトアミド誘導体（４）の合成
Ｎ－アリール－２－ハロ－２－アルキルアセトアミド誘導体又はＮ－ヘテロアリール－２－ハロ－２－アルキルアセトアミド誘導体（１．０当量）（（３）精製又は粗）をアセトンに溶解し、チオ酢酸カリウム（２．０当量）を溶液に添加した。得られた混合物を、完全に変換するまで（ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによって監視）室温で撹拌した。真空下で濃縮した後、得られた残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

【0159】

一般手順Ｄ：Ｎ－アリール－２－メルカプト－２－アルキルアセトアミド誘導体及びＮ－ヘテロアリール－２－メルカプト－２－アルキルアセトアミド誘導体（ＩＩ）の合成
ＮａＯＨ（３．０当量）を、アルゴン雰囲気下、化合物４（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に添加した。反応物を室温で撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。複素環式誘導体の場合、ＨＣｌの代わりに、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０を用いてｐＨを酸性値に調整した。生成物を純粋なものとして得たか、又はカラムクロマトグラフィー若しくは分取ＨＰＬＣを使用して精製した。

【0160】

スキーム２：ホスホン酸誘導体の合成

【0161】

【化14】

【0162】

（ａ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温；（ｂ）Ｐ（ＯＥｔ）_３、無希釈、１５０℃；（ｃ）ｉ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温；ｉｉ）ＭｅＯＨ、室温。

【0163】

一般手順Ｅ：ジエチルホスホネート誘導体（５）の合成
Ｎ－アリール－２－ブロモ－２－アルキルアセトアミド誘導体（３）（１．０当量）を、亜リン酸トリエチル（１０当量）に懸濁し、還流冷却器を装備し、１５０℃に加熱し、合計１８時間撹拌した。未反応の亜リン酸トリエチルの大部分を真空中で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0164】

一般手順Ｆ：ホスホン酸誘導体（ＩＩＩ）の合成
ジエチルホスホネート（５）（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液に、ブロモトリメチルシラン（５．０当量）を１５分間かけて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを添加し、室温で３０分間撹拌して、先に形成されたＴＭＳエステルを切断した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた油を分取ＨＰＬＣによって精製した。

【0165】

スキーム３：α－ホスホン酸（２ｄ）の合成

【0166】

【化15】

【0167】

（ａ）ＨＢｒ、ＮａＮＯ_２、Ｈ_２Ｏ、０℃～室温、２時間、定量的、（ｂ）ＥｔＯＨ、触媒Ｈ_２ＳＯ_４、還流、２時間、８１％、（ｃ）Ｐ（ＯＥｔ）_３、無希釈、１５０℃；４８時間、４４％、（ｄ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、０℃～室温、４８時間、９８％。

【0168】

２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（２ａ）
１０．５ｇのラセミ体ロイシン１（８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を４８％ ＨＢｒ（８０ｍＬ）及び７２ｍＬの蒸留水に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ_２（８．８２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ、１．６当量）の２０ｍＬ蒸留水溶液を２時間にわたって滴加した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。その後、分液漏斗に移し、アセトン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸留水（４００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物２ａ（１５．０６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、定量的）を淡黄色液体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0169】

エチル２－ブロモ－４－メチルペンタノエート（２ｂ）
α－ブロモ酸２ａ（１５．０６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、濃硫酸（３０μＬ／ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を２時間還流した。その後、溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物２ｂ（１４．４５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色液体として、さらに精製することなく次の工程に使用した。

【0170】

２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタノエート（２ｃ）
α－ブロモエステル２ｂ（１４．４５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰ（ＯＥｔ）_３（２２．４１ｍＬ、１２９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合し、４８時間、１５０℃に加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３５０ｍＬ）を添加した。混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）を使用して精製し、化合物２ｃ（７．９３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、４４％）を淡黄色油として得た。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ ppm: 4.18-4.24 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 4H), 3.00-3.07 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.33 (dt, 6H, J = 2.3, 7.0 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.3 Hz). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ ppm: 169.4 (d, J = 5.5 Hz), 62.7 (d, J = 6.4 Hz), 62.6 (d, J = 6.4 Hz), 61.3, 44.5, 43.4, 35.5 (d, J = 5.5 Hz), 26.9 (d, J = 14.7 Hz), 22.9, 21.2, 16.4 (d, J = 3.7 Hz), 16.3 (d, J = 3.7 Hz), 14.1. ³¹P NMR (CDCl₃, 202 MHz) δ ppm: 23.4.
HRMS (ESI+) calculated for C₁₂H₂₆O₅P [M+1]⁺ 281.1518, found: 281.1503.

【0171】

２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸（２ｄ）
化合物２ｃ（７．９３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．１５ｇ、５３．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）蒸留Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳを使用して進行を監視した。完了後、混合物を分液漏斗に移し、蒸留水（３００ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＨＣｌ（６Ｍ）を使用して水層をｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物２ｄ（６．６３ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ、９８％）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ ppm: 8.33 (br s, 2H), 4.13-4.25 (m, 4H), 3.07 (ddd, 1H, J = 3.1, 11.3, 23.0 Hz), 1.99 (dddd, 1H, J = 4.8, 8.5, 11.4, 13.5 Hz), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.33 (dt, 6H, J = 2.7, 7.1 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ ppm:171.9 (d, J = 3.7 Hz), 63.7 (d, J = 6.4 Hz), 62.9 (d, J = 6.4 Hz), 44.4, 43.4, 35.6 (d, J = 5.5 Hz), 26.8 (d, J = 13.8 Hz), 23.0, 21.2, 16.3 (d, J = 2.8 Hz), 16.2 (d, J = 2.8 Hz).³¹P NMR (CDCl₃, 202 MHz) δ ppm: 24.3. HRMS (ESI+) calculated for C₁₀H₂₂O₅P [M+1]⁺ 253.1205, found: 253.1191.

【0172】

スキーム４：二環式ホスホネートの合成

【0173】

【化16】

【0174】

（ａ）２ｄ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温又はＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＣＭ（若しくはＤＭＦ）、０℃～室温；（ｂ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温；ｉｉ）ＭｅＯＨ、室温。

【0175】

一般手順Ｇ：ジエチルホスホネート誘導体（５ａ）の合成
アニリン（市販、又は文献、以下の一般手順Ｇ－１、Ｇ－２、Ｇ－３、Ｇ－４で与えられる実施例に見出すことができる従来のプロトコルに従って合成）（１．０当量）、２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸（２ｄ）（１．２当量）及びＮ－メチルモルホリン（２．５当量）をＤＣＭ又はＤＭＦに溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（１．５当量）を添加した。温度を３０分間維持し、次いで室温まで加温した。別の代替経路として、ＴＢＴＵ／ＮＭＭの代わりに、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．０当量）、ＨＯＢｔ（２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）を使用した。両方の場合において、反応混合物を一晩撹拌し、次いで、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用するか、又はカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

【0176】

一般手順Ｇ－１：アミドリンカー（ＣＯＮＨ及びＣＨ _２ ＣＯＮＨ）を用いたアニリンの合成
対応するカルボン酸（１．２当量）をＤＣＭに溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノフェニル）カルバメート（１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。沈殿物が形成された場合、それを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。沈殿物が形成されなかった場合、出発材料の消費後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（×１）で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を０℃でＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（３：１）に懸濁した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアニリンを得た。

【0177】

一般手順Ｇ－２：スルホンアミドリンカー（ＳＯ _２ ＮＨ及びＣＨ _２ ＳＯ _２ ＮＨ）を用いたアニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノフェニル）カルバメート（１．０当量）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（１．２当量）を添加し、続いて対応する塩化スルホニル（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を０℃でＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（３：１）に懸濁した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアニリンを得た。

【0178】

一般手順Ｇ－３：エーテルリンカー（ＣＨ _２ Ｏ）を用いたアニリンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシフェニル）カルバメート（１．０当量）をＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム（２．０当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、対応する臭化ベンジルを１５分間滴加し、室温で一晩撹拌したままにした。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を０℃でＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（３：１）に懸濁した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアニリンを得た。

【0179】

一般手順Ｇ－４：リンカーを用いないアニリンの合成
アリールアミン（１．０当量）を密閉管に入れ、続いて対応するボロン酸（１．５当量）、ＮａＯＨ ２Ｍ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２当量）及びジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合物（４：１、ｖ：ｖ）を入れた。反応混合物をＮ_２でフラッシュし、マイクロ波照射（１５０℃、１５０Ｗ）に２０分間供した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１：１、ｖ：ｖ）の混合物を添加して反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）及び水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。

【0180】

スキーム５：ホスホネート亜鉛結合モチーフを有するジペプチド誘導体の合成

【0181】

【化17】

【0182】

（ａ）ＩＢＣＦ、ＮＭＭ、－２０℃ ＴＨＦ、３０分、（ｂ）ｉ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）、室温、１２時間、ｉｉ）２ｄ、ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、０℃～室温、１２時間、ｃ）ＴＭＳＢｒ、室温、１２時間、分取ＨＰＬＣ。

【0183】

一般手順Ｈ：アニリン置換誘導体（６）の合成
対応するＢｏｃ保護アミノ酸（１．０当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、－２０℃に冷却した。次いで、ＮＭＭ（２．５当量）及びクロロギ酸イソブチル（１．０当量）を滴加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１Ｍ）に溶解したアニリン（１．０当量）を添加した。反応混合物が室温に達した後、これをＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＫＨＳＯ_４（１Ｎ）溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製により、対応するペプチドを得た。

【0184】

一般手順Ｉ：蛍光体含有ジペプチド（５ｂ）の合成
Ｂｏｃ保護ペプチド（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（１０．０当量、ジオキサン中４Ｍ）で０℃で処理した。混合物を室温まで加温し、完全に変換した後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で除去すると、結晶性塩酸塩が残存し、これを続いてＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解した。２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸２ｄ（１．１当量）をこの溶液に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（１．１当量）及びＮＭＭ（２．５当量）によってカップリングを達成した。反応混合物を室温まで加温し、完全に変換した後（ＴＬＣ）、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0185】

スキーム６：トリアゾール誘導体の合成

【0186】

【化18】

【0187】

（ａ）ｉ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）、ＤＣＭ、室温；１８時間、ｉｉ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ ０℃～室温、２２時間；（ｂ）ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、アスコルビン酸Ｎａ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：２：１）室温、１４時間；（ｃ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、一晩、分取ＨＰＬＣ。

【0188】

一般手順Ｊ：アルキニルジエチルホスホネート（８）の合成
以前に報告（https://doi.org/10.1002/anie.201601564）されたように合成されたアルキン成分７（１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１０．０当量、ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その間に、ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物２ｄ（１．１当量）及びＴＢＴＵ（１．２当量）の混合物を０℃に冷却し、ＮＭＭ（２．５当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＢｏｃ脱保護アルケニルアミノ酸をＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃で滴加した。混合物を２２時間撹拌し、室温に加温した。ＥｔＯＡｃを添加した後、続いて有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１Ｍ ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）によって精製した。

【0189】

一般手順Ｋ：ジエチルホスホネートを含有する１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５ｃ）の合成
（https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.007）に従って合成した対応するアルケニルジエチルホスホネート（１．０当量）及びアジド（１．１当量）のｔＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：２：１、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンでパージした。アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｏｌ％）及びＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、飽和ＥＤＴＡ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去して標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0190】

スキーム７：イミダゾール誘導体の合成

【0191】

【化19】

【0192】

（ａ）ｉ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）、ＤＣＭ、室温；１８時間、ｉｉ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ ０℃～室温、２２時間；（ｂ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、一晩、分取ＨＰＬＣ。

【0193】

スキーム８：ベンゼン環化ヘテロペンタサイクルの合成

【0194】

【化20】

【0195】

（ａ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、０℃～室温、２ｄ；（ｂ）ＨＯＡｃ／トルエン（１：１）、１１０℃、３時間；（ｃ）ｉ）ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）、ＤＣＭ、１８時間、室温；ｉｉ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、０℃～室温、２１時間、ｄ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、２１時間、分取ＨＰＬＣ。

【0196】

一般手順Ｌ：ベンゼン環化ヘテロペンタサイクル（１１）の合成
対応するＢｏｃ保護アミノ酸（１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。０℃に冷却した後、ＮＭＭ（１．１当量）及びＴＢＴＵ（１．１当量）を続いて添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、対応する求核剤（１．０）を添加した。３日後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をトルエン（５ｍＬ）に再溶解し、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。混合物を還流下で３時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり添加することによって急冷した。２０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（×４）及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0197】

スキーム９：ヒドロキサム酸誘導体の合成

【0198】

【化21】

【0199】

（ａ）ｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、室温、ｉｉ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温；ｂ）ＮＨ_２ＯＨ、ＫＣＮ、ＭｅＯＨ、室温。

【0200】

一般手順Ｍ：エチルエステル誘導体（１２）の合成
２－アルキルマロン酸ジエチル（１．０当量）をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１）に溶解し、ＮａＯＨ（１．２当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を廃棄した。水層を６Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られたモノ酸（１．２当量）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）を、対応するアニリン（１．０当量）のＤＣＭ溶液に添加した。得られた混合物を、出発物質のアニリンが消費されるまで（ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによって監視）室温で撹拌した。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。

【0201】

一般手順Ｎ：ヒドロキサム酸誘導体（ＩＶ）の合成
エチルエステル誘導体１２（１．０当量）をＭｅＯＨに溶解した。ＮＨ_２ＯＨ ５０重量％ Ｈ_２Ｏ（メタノールと同じ体積）を添加し、続いてＫＣＮ（０．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた油を分取ＨＰＬＣによって精製した。

【0202】

スキーム１０：トリアゾール誘導体の合成

【0203】

【化22】

【0204】

ａ）１Ｈ－１，２，３－トリアゾール、Ｋ_２ＣＯ_３、アセトン、７０℃

【0205】

一般手順Ｏ：１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｖ）及び２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（ＶＩ）誘導体の合成。
Ｎ－アリール－２－ブロモ－２－アルキルアセトアミド誘導体３（１．０当量）をクリンプバイアルに入れ、アセトンに溶解した。１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．１当量）を添加し、混合物を７０℃に一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

【0206】

ＩＩ．合成例

実施例１
２－クロロ－３－フェニルプロパン酸。

【0207】

【化23】

【0208】

２－クロロ－３－フェニルプロパン酸を、Ｄ，Ｌ－フェニルアラニン（１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（１．４６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。粗生成物を淡黄色油（１．０５ｇ、９４％）として得、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.37-7.24 (m, 5H), 4.51 (dd, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H). MS (ESI^-) m/z 183.25 (M-H)^-, 147.23 (M-H-HCl)^-.

【0209】

２－クロロ－Ｎ，３－ジフェニルプロパンアミド。

【0210】

【化24】

【0211】

２－クロロ－Ｎ，３－ジフェニルプロパンアミドを、２－クロロ－３－フェニルプロパン酸（９３４ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７８６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びアニリン（３８５μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｂ－１に従って調製した。精製は、自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって行った。生成物を白色固体として得た（４０４ｍｇ、３１％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.95 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.27-7.19 (m, 1H),7.11-7.04 (m, 1H), 4.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H). MS (ESI⁺) m/z 260.08 (M+H)⁺.

【0212】

Ｓ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（フェニルアミノ）プロパン－２－イル）エタンチオエート。

【0213】

【化25】

【0214】

Ｓ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（フェニルアミノ）プロパン－２－イル）エタンチオエートを、２－クロロ－Ｎ，３－ジフェニルプロパンアミド（２４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム（１９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｃに従って調製した。精製は、自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって行った。生成物を無色油として得た（１２７ｍｇ、４６％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.96 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 6H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.1, 8.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm: 197.3, 168.3, 137.6, 137.6, 129.2, 128.9, 128.6, 127.0, 124.4, 119.8, 48.5, 35.7, 30.4. MS (ESI⁺) m/z 300.17 (M+H)⁺, 258.10 (M-Ac+2H)⁺.

【0215】

２－メルカプト－Ｎ，３－ジフェニルプロパンアミド（１）。

【0216】

【化26】

【0217】

２－メルカプト－Ｎ，３－ジフェニルプロパンアミドを、Ｓ－（１－オキソ－３－フェニル－１－（フェニルアミノ）プロパン－２－イル）エタンチオエート（１２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに従って調製した。精製は、自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって行った。生成物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４３％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.02 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm: 169.5, 137.3, 137.2, 129.4, 129.0, 128.6, 127.1, 124.8, 120.0, 45.9, 41.5. HRMS (ESI⁺) calculated for C₁₅H₁₅NOS [M+H]⁺ 258.0947, found 258.0943.

【0218】

実施例２
Ｓ－（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）エタンチオエート。

【0219】

【化27】

【0220】

Ｓ－（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）エタンチオエートを２工程で合成した。第１の工程は、ｐ－トルイジン（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（１７５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｂ－１に従って実施した。反応物を室温で５時間撹拌した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。第２の工程は、第１の工程から得られた粗生成物、チオ酢酸カリウム（１７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びアセトン（７ｍＬ）を使用して、一般手順Ｃに従って達成した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）を使用して精製した。生成物をベージュ色固体として得た（１３１ｍｇ、６３％（２工程にわたって））。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 194.5, 168.6, 136.2, 132.6, 129.1, 119.4, 46.4, 41.7, 30.3, 25.9, 22.5, 22.1, 20.5. HRMS (ESI⁺) calculated for C₁₅H₂₂NO₂S [M+H]⁺ 280.1371, found 280.1358.

【0221】

２－メルカプト－４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）ペンタンアミド（２）。

【0222】

【化28】

【0223】

２－メルカプト－４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）ペンタンアミドを、Ｓ－（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）エタンチオエート（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｄに従って合成した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）－ＣＨ_３ＣＮ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）：９．０～１．０から０．０～１０．０）を使用して精製した。生成物をベージュ色固体として得た（３８ｍｇ、５０％、ＭＰ＝９０℃）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 9.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.51 (br t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 170.9, 136.5, 132.4, 129.2, 119.2, 44.4, 39.9, 25.8, 22.2, 22.1, 20.5. HRMS (ESI⁺) calculated for C₁₃H₂₀NOS [M+H]⁺ 238.1266, found 238.1254.

【0224】

【表1】

【0225】

【0226】

【0227】

実施例６３
ジエチル（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0228】

【化29】

ジエチル（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）ホスホネートを２工程で合成した。第１の工程は、ｐ－トルイジン（９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－メチルペンタン酸（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｂ－１に従って実施した。反応物を室温で５時間撹拌した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。第２の工程は、第１の工程から得られた粗生成物及び亜リン酸トリエチル（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って達成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を使用して精製した。生成物を白色固体として得た（１１４ｍｇ、３９％（２工程にわたって））。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21-4.08 (m, 4H), 2.97 (ddd, J = 22.6, 11.3, 3.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.32 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 0.97-0.91 (m, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm: 165.6 (J = 1.8 Hz), 135.3, 133.8, 129.4, 119.8, 63.0 (J = 7.4 Hz), 62.8 (J = 6.4 Hz), 45.2 (J = 128.6 Hz), 35.8 (J = 4.6 Hz), 26.6 (J = 13.8 Hz), 23.2, 21.2, 20.8, 16.4 (J = 1.8 Hz), 16.4 (J = 2.8 Hz). MS (ESI⁺) m/z 342.2 [M+H]⁺.

【0229】

（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）ホスホン酸（６３）。

【0230】

【化30】

【0231】

（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）ホスホン酸を、ジエチル（４－メチル－１－オキソ－１－（ｐ－トリルアミノ）ペンタン－２－イル）ホスホネート（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（２１３μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）を使用して、一般手順Ｆに従って合成した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）－Ｈ_２Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）：１．０：９．０から１０．０：０．０）を使用して精製した。生成物を白色固体として得た（５６ｍｇ、７１％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 9.84 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 22.4, 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.51-1.34 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 167.6 (J = 4.6 Hz), 137.0, 131.8, 129.0, 119.0, 46.0 (J = 126.8 Hz), 35.8 (J = 3.7 Hz), 26.5 (J = 14.7 Hz), 23.3, 21.4, 20.5. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 20.1. HRMS (ESI^-) calculated for C₁₃H₁₉NO₄P [M-H]^- 284.1057, found 284.1058.

【0232】

実施例９５
スキーム１１：リンカーを含まないビフェニル誘導体の合成。

【0233】

【化31】

【0234】

（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、ｖ：ｖ、３ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ）、マイクロ波（１５０℃、１５０Ｗ、２０分）；ｂ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、２時間；ｃ）ｉ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、一晩；ｉｉ）ＭｅＯＨ、室温。

【0235】

ジエチル（１－（（２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0236】

【化32】

【0237】

ジエチル（１－（（２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネートを、一般手順Ｇ－４に従って合成した２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－５－アミン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２ｄ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｇに従って合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０％～３％）を使用して精製した。生成物を白色固体として得た（８４ｍｇ、６９％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:10.27 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 22.8, 11.3, 2.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.43 (dtd, J = 13.1, 10.2, 2.9 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 19.2, 12.6, 6.2 Hz, 12H), 0.86 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 6H). MS (ESI⁺) m/z 464 [M+H]⁺.

【0238】

（１－（（２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（９５）。

【0239】

【化33】

【0240】

（１－（（２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（９５）を、ジエチル（１－（（２－（４－イソプロポキシフェニル）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を使用して、一般手順Ｆに従って合成した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）－Ｈ_２Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）を使用して精製した。生成物を白色固体として得た（４１ｍｇ、７２％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.70 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 22.4, 11.1, 2.3 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 15.4, 10.0, 3.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.35 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 169.24, 169.20, 159.76, 158.52, 147.75, 132.71, 129.72, 129.36, 115.87, 69.75, 47.05, 46.05, 36.10, 36.06, 26.98, 26.87, 23.59, 22.28, 21.82. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 18.93. MS (ESI⁺) m/z 408 [M+H]⁺.

【0241】

実施例１０８
スキーム１２：スルホンアミドリンカーを有するビフェニル誘導体の合成。

【0242】

【化34】

【0243】

（ａ）ｉ）Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、０℃～室温、８時間、ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間、ｂ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＭ、室温、一晩、ｃ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、一晩。

【0244】

Ｎ－（４－アミノフェニル）－３，４－ジクロロベンゼンスルホンアミド。

【0245】

【化35】

【0246】

Ｎ－（４－アミノフェニル）－３，４－ジクロロベンゼンスルホンアミドを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２４０μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）及び３，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２５０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｇ－２に従って合成した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）カルバメート（３１６ｍｇ、５２％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）カルバメートを３．５ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。後処理後、Ｎ－（４－アミノフェニル）－３，４－ジクロロベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、８１％）をベージュ色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 9.65 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (br s, 2H). MS (ESI^-) m/z 314.99 [M-H]^-.

【0247】

ジエチル（１－（（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0248】

【化36】

【0249】

ジエチル（１－（（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、Ｎ－（４－アミノフェニル）－３，４－ジクロロベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２ｄ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｇに従って合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／７）を使用して精製した。生成物を白色泡状物として得た（８４ｍｇ、５８％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.27 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 4H), 3.15 (ddd, J = 22.6, 11.3, 3.1 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 2H), 1.18 (dt, J = 9.1, 7.1 Hz, 6H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI⁺) m/z 551.12 [M+H]⁺.

【0250】

（１－（（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１０８）。

【0251】

【化37】

【0252】

（１－（（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸を、ジエチル（１－（（４－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホンアミド）フェニル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を使用して、一般手順Ｆに従って合成した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）－Ｈ_２Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）：１．０：９．０から１０．０：０．０）を使用して精製した。生成物を白色固体として得た（４８ｍｇ、７０％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.22 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 22.5, 11.3, 2.8 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 167.8 (d, J = 5.5 Hz), 139.66, 136.86, 135.99, 132.15, 131.73, 131.51, 128.40, 126.85, 122.33, 119.82, 46.0 (d, J = 126.8 Hz), 35.7 (d, J = 3.7 Hz), 26.4 (d, J = 14.7 Hz), 23.2, 21.3. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 19.8. HRMS (ESI^-) calculated for C₁₈H₂₀Cl₂N₂O₆PS [M-H]^- 493.0162, found 493.0156.

【0253】

実施例１４７
スキーム１３：メチレンリンカーを有するビフェニル誘導体の合成。

【0254】

【化38】

【0255】

（ａ）Ｅｔ_３Ｎ（３当量）、ＤＣＭ、室温、１６時間、ｂ）ＴＦＡ（５当量）、ＤＣＭ、室温、１９時間、ｃ）ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２．４当量）、ＤＭＦ、室温、１８時間、ｄ）ＴＭＳＢｒ（７当量）、ＤＣＭ、室温、２３時間。

【0256】

Ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル）カルバメート。

【0257】

【化39】

【0258】

加熱乾燥した５０ｍＬシュレンク管に、（Ｓ）－３－（Ｂｏｃ－アミノ）ピペリジン（２００．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及び４－クロロベンジルブロミド（２０５．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ、０．４ｍ）に溶解し、続いて窒素雰囲気下でＥｔ_３Ｎ（３０３．６ｍｇ、４１８．１μＬ、３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完了後（ＬＣＭＳ、１６時間）、水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、標記化合物を灰白色固体（３２２ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0259】

（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－アミン。

【0260】

【化40】

【0261】

５０ｍＬシュレンク管中で、粗ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（３２２ｍｇ、約０．９９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３ｍＬ、０．４ｍ）に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ（３８３μＬ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌し続けた。反応の完了後（ＬＣＭＳ、１９時間）、溶媒を減圧下で除去して油状残渣を得、これを２Ｍ ＮａＯＨ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、標記化合物を油（２０７ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0262】

ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0263】

【化41】

【0264】

４ｍＬガラスバイアルに、（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－アミン（５０ｍｇ、約０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸２ｄ（８４．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（６８．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８５．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、反応物を室温で撹拌し続けた。完全に変換した後（ＬＣＭＳ、１８時間）、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応物に添加した。有機相を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４のパッドに通し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（５５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0265】

（１－（（（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１４７）。

【0266】

【化42】

【0267】

加熱乾燥した２５ｍＬシュレンク管に、粗ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（５３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）及び乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）をアルゴン下で添加した。得られた溶液にブロモトリメチルシラン（１０７μＬ、０．８１ｍｍｏｌ、７当量）を滴加し、反応物を室温で撹拌し続けた。反応の完了後（ＬＣＭＳ、２３時間）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を白色アモルファス固体（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４５％）として得た。
ジアステレオマーの混合物：
主ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.05 (s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.43-4.18 (m, 2H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.44-3.04 (m, 2H), 3.00-2.30 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.54-1.27 (m, 3H), 0.81 (dd, J = 6.4, 5.8 Hz, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ 169.4, 158.6 (dd, J = 31.2, 30.6 Hz), 134.8, 133.8, 133.7, 129.3, 58.7, 54.3, 51.0, 45.9 (d, J = 124.0 Hz), 43.9, 36.0, 26.9 (t, J = 14.5 Hz), 23.6, 21.8. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 19.7.
副ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.05 (s, 1H), 8.39-7.77 (m, 4H), 4.47-4.18 (m, 3H), 3.44-3.04 (m, 2H), 3.00-2.30 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.54-1.27 (m, 3H), 0.81 (dd, J = 6.4, 5.8 Hz, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ 169.7, 158.6 (dd, J = 31.2, 30.6 Hz), 134.9, 133.8, 133.7, 129.2, 58.7, 54.3, 51.5, 45.6 (d, J = 125.0 Hz), 43.9, 27.8 (dd, J = 33.1, 15.6 Hz), 23.6, 21.8. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 19.6.
HRMS (ESI+) calculated for C₁₈H₂₉ClN₂O₄P [M+1]⁺ 403.1553, found 403.1537.

【0268】

実施例１５１
Ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート。

【0269】

【化43】

【0270】

３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（４６．６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、以前に記載されたように（https://doi.org/10.1002/ejoc.201701296）調製し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＢＴＵ（７３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＮＭＭ（２４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を指示された温度で１時間撹拌し、次いで、３，４－ジクロロアニリン（３３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌し、室温に加温した後、ＥｔＯＡｃを添加し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、１Ｍ ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色固体（４２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、５５％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ ppm: 7.77-7.76 (m, 1 H), 7.38-7.37 (m, 2 H), 7.12 (bs, 1 H), 5.00 (bs, 1 H), 2.37 (s, 6 H), 1.47 (s, 9 H). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ ppm: 167.4, 136.8, 132.9, 130.6, 121.4, 118.8, 53.8, 45.1, 28.4. MS (ESI+): m/z [M+H]⁺ = 372

【0271】

ジエチル（１－（（３－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0272】

【化44】

【0273】

標記化合物を一般手順Ｉに従って調製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．２７ｍｍｏｌ、１．０８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を脱保護に使用した。２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸２ｄ（３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をペプチドカップリングに使用して、標記化合物を黄色油として得（３６．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、６７％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０６。

【0274】

（１－（（３－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１５１）。

【0275】

【化45】

【0276】

標記化合物を一般手順Ｆに従って調製した。ジエチル（１－（（３－（（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びブロモトリメチルシラン（４７μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を無色固体（８．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２７％）として得た。
ジアステレオマーの混合物 ¹H NMR (500 MHz, acetone-d ₆) δ ppm: 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.02-2.94 (m, 1 H), 2.40 (s, 6 H), 2.01-1.98 (m, 1 H), 1.65-1.61 (m, 1 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 6 H). ¹³C NMR (126 MHz, acetone-d ₆) δ ppm: 169.9, 167.8, 138.9, 131.6, 130.4, 125.6, 121.0, 119.3, 53.8, 45.8, 45.0, 44.8, 38.2, 35.7, 26.7, 22.6, 21.0. ³¹P NMR (202 MHz, acetone-d ₆) δ ppm: 24.7, 24.6. HRMS (ESI+) calculated for C₁₈H₂₄Cl₂N₂O₅P [M+H]⁺ 449.0794, found: 449.0798.

【0277】

実施例１５２
Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート。

【0278】

【化46】

【0279】

（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（４３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、－２０℃まで冷却した。次いで、ＮＭＭ（０．５５ｍＬ、２．５当量）及びクロロギ酸イソブチル（０．２５９ｍＬ、１．０当量）を滴加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１Ｍ）に溶解したアニリン（３２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物が室温に達した後、これをＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＫＨＳＯ_４（１Ｎ）溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）による精製によって、対応するｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを得た（５２３．８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７２％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.85 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 5.27 (br d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.06 (br t, 1H, J = 7.6 Hz), 2.15 (br d, 1H, J = 6.1 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.03 (dd, 6H, J = 2.7, 6.7 Hz). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃,) δ ppm: 170.7, 137.2, 132.5, 130.2, 121.2, 118.6, 61.1, 30.5, 28.3, 19.3, 18.4. HRMS (ESI+) calculated for C₁₆H₂₃Cl₂N₂O₃ [M+H]⁺ 361.1080, found 361.1080.

【0280】

（１－（（（Ｓ）－１－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１５２）。

【0281】

【化47】

【0282】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（０．６９ｍＬ、１０．０当量、ジオキサン中４Ｍ）で０℃で処理した。混合物を室温まで加温し、完全に変換した後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で除去すると、結晶性塩酸塩が残存し、これを続いてＤＭＦ（２．８ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸２ｄ（７７．７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．１当量）をこの溶液に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（９８．９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮＭＭ（０．０８ｍＬ、２．５当量）によってカップリングを達成した。反応混合物を室温まで加温し、完全に反応した後（ＴＬＣ）、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した後、残渣ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（１３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、定量的）をさらに精製することなく次の工程に使用した。ジエチルホスホネートジペプチド（１３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１Ｍ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．２６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを添加し、室温で３０分間撹拌して、先に形成されたＴＭＳエステルを切断した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、質量トリガー検出を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＰＳ）によって精製して、ジペプチド１５２（５１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４３％）を白色アモルファス固体として得た。
ジアステレオマーの混合物：
主ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, MeOH-d ₄,) δ ppm: 8.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.24 (ddd, 1H, J = 2.7, 11.6, 23.3 Hz), 2.42 (qd, 1H, J = 6.9, 12.1 Hz), 1.47-1.61 (m, 3H), 0.9-1.1 (m, 19H), 0.99 (d, 3H, J = 7.02 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.87 Hz), 0.95 (d, 6H, J = 6.56 Hz). ¹³C NMR (126 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 172.7, 172.5 (d, J = 4.6 Hz), 139.6, 133.2, 131.5, 128.2, 123.5, 121.6, 60.7, 47.1, 46.0, 36.3 (d, J = 4.6 Hz), 31.2, 28.4 (d, J = 15.6 Hz), 23.7, 21.8, 19.9, 17.8 ³¹P NMR (202 MHz, MeOH-d₄) δ ppm: 22.7.
副ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 7.92 (dd, 1H, J = 0.61, 1.83 Hz), 7.44-7.46 (m, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 7.48 Hz), 3.24 (ddd, 1H, J = 2.7, 11.9, 22.4 Hz), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 1.05 (d, 3H, J = 6.71 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.71 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.10 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.26 Hz). ¹³C NMR (126 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 172.6, 172.0 (d, J = 4.6 Hz), 139.7, 133.5, 131.7, 128.1, 122.8, 120.8, 61.5, 46.8, 45.8, 37.3 (d, J = 4.6 Hz), 32.3, 28.1 (d, J = 15.6 Hz), 23.8, 21.9, 19.1. ³¹P NMR (202 MHz, MeOH-d₄) δ ppm: 22.4. HRMS (ESI+) calculated for C₁₇H₂₆Cl₂N₂O₅P [M+H]⁺ 439.0956, 439.0935.

【0283】

実施例１７０
スキーム１４：化合物１７０として例示したトリアゾール誘導体の合成。

【0284】

【化48】

【0285】

（ａ）ｉ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）、ＤＣＭ、室温、１８時間；ｉｉ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ ０℃～室温、２２時間、７６％（２工程にわたって）；（ｂ）ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、アスコルビン酸Ｎａ、ｔＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：２：１）室温、１４時間、８４％；（ｃ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、２３時間、分取ＨＰＬＣ、２６％。

【0286】

ジエチル（４－メチル－１－（（（Ｓ）－４－メチルペント－１－イン－３－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0287】

【化49】

【0288】

以前に報告されたように（https://doi.org/10.1002/anie.201601564）合成した、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－メチルペント－１－イン－３－イル）カルバメート（２８２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２．８５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加して、対応するＢｏｃ脱保護アルキニルアミン塩酸塩を得た。混合物を１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その間に、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の化合物２ｄ（３９６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（５６２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮＭＭ（０．９１ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、先に調製したＢｏｃ脱保護アルキニルアミン塩酸塩をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃で滴加した。混合物を２２時間撹拌し、室温に加温した。ＥｔＯＡｃを添加した後、続いて有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１Ｍ ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を自動ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）によって精製し、３５９ｍｇのジエチル（４－メチル－１－（（（Ｓ）－４－メチルペント－１－イン－３－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（１．０８ｍｍｏｌ、２工程にわたって７６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.68-6.58 (m, 1 H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 4.18-4.09 (m, 4 H), 2.87-2.80 (m, 1 H), 2.24-2.23 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 2 H), 1.70-1.61 (m, 1 H), 1.56-1.52 (m, 1 H), 1.34-1.30 (m, 6 H), 1.02-1.00 (m, 6 H), 0.95-0.90 (m, 6 H). MS (ESI+): m/z [M+H]⁺ = 332.

【0289】

ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルプロピル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0290】

【化50】

【0291】

文献（https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.007）に従って合成した４－アジド－１，２－ジクロロベンゼン（１７０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及び（４－メチル－１－（（（Ｓ）－４－メチルペント－１－イン－３－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（２９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのｔＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：２：１）溶液をアルゴンでパージした。アスコルビン酸Ｎａ（２０ｍｏｌ％）及びＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、飽和ＥＤＴＡ溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させて標記化合物（３９４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、８４％、ジアステレオマーの混合物）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０。

【0292】

（１－（（（Ｓ）－１－（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルプロピル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１７０）。

【0293】

【化51】

【0294】

標記化合物を一般手順Ｆに従って調製した。５２ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）の化合物ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（１－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルプロピル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネートを使用し、分取ＨＰＬＣ（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２６％、による精製後、標記化合物を得た。
ジアステレオマーの混合物：
主ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 8.44 (s, 1 H), 8.10-8.09 (m, 1 H), 7.83-7.80 (m, 1 H), 7.75-7.73 (m, 1H), 4.99-4.97 (m, 1 H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.35-2.30 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.49-1.43 (m, 2 H), 1.06-0.98 (m, 6 H), 0.87-0.84 (m, 6 H). ³¹P NMR (202 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 22.3.副ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 8.58 (s, 1 H), 8.10-8.09 (m, 1 H), 7.83-7.80 (m, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1H), 5.08-5.07 (m, 1 H), 3.17-3.12 (m, 1 H), 2.42-2.35 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 0.98-0.95 (m, 6 H). ³¹P NMR (202 MHz, MeOH-d ₄,) δ ppm: 22.3. HRMS (ESI+) calculated for C₁₈H₂₆Cl₂N₄O₄P [M+H]⁺ 463.1063, found: 463.1065.

【0295】

実施例１７１
スキーム１５：化合物１７１として例示したイミダゾール誘導体の合成。

【0296】

【化52】

【0297】

（ａ）ｉ）ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）、ＤＣＭ、室温；１８時間、ｉｉ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ ０℃～室温、２２時間；（ｂ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、一晩、分取ＨＰＬＣ ２６％。

【0298】

ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロピル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0299】

【化53】

【0300】

対応するイミダゾリルアミノ酸誘導体ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロピル）カルバメートを、文献で以前に報告されたように（https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.08.070）合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロピル）カルバメート（７７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。出発材料が完全に消費された後（ＬＣＭＳ）、溶媒を蒸発させて、（Ｓ）－１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩を得、これをさらに精製することなくカップリング工程に使用した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、前述の（Ｓ）－１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩、化合物２ｄ（５１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７０．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５３μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｉを使用して標記化合物を合成した。自動ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）により、標記化合物（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２１％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９。
ジアステレオマーの混合物：
主ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.88 (bs, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (bs, 1 H), 5.26-5.23 (m, 1 H), 4.20-4.09 (m, 4 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.76-2.68 (m, 1 H), 2.18-2.11 (1 H), 1.70-1.61 (m, 1 H), 1.52-1.44 (m, 1 H), 1.34 (dd, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.30 (dd, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.94 (dd, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3 H). ³¹P NMR (202 MHz, CDCl₃) δ ppm: 26.3.
副ジアステレオマー（選択されたシグナル）：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.93 (d. J = 1.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.08-4.04 (m, 4 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 2.58-2.51 (m, 1 H). ³¹P NMR (202 MHz, CDCl₃) δ ppm: 26.5.

【0301】

（１－（（（Ｓ）－１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロピル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１７１）

【0302】

【化54】

【0303】

標記化合物を一般手順Ｆに従って調製した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ジエチル（１－（（（Ｓ）－１－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メチルプロピル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びブロモトリメチルシラン（２８μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を使用した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物を無色固体（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２６％、ジアステレオマーの混合物）として得た。
ジアステレオマーの混合物：
主ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (d,J = 8.64 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.0 Hz, ), 3.33-3.25 (m, 1 H), 2.52-2.46 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.62-1.53 (m, 2 H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.95 (dd, J = 5.7 Hz, 6 H). ¹³C NMR (126 Mhz, MeOH-d ₄) δ ppm: 174.3, 151.1, 134.5, 132.9, 132.5, 131.1, 128.9, 126.8, 117.6, 61.7, 54.1, 47.6 36.0, 32.3, 28.8, 23.5, 22.1, 19.4, 17.5, 14.6. ³¹P NMR (202 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 19.7.
副ジアステレオマー（選択されたシグナル）：¹H NMR (500 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.89 (bs, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.42-2.38 (m, 1 H), 1.54-1.53 (m, 2 H), 1.13 (d, J =6.7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). ¹³C NMR (126 MHz, MeOH-d ₄) δ ppm: 134.6, 132.7, 128.8, 126.9, 54.9, 32.7, 23.6, 22.0, 19.7.

【0304】

実施例１７２
スキーム１６：化合物１７２として例示したベンズイミダゾール誘導体の合成。

【0305】

【化55】

【0306】

（ａ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、０℃～室温、２ｄ、定量的；（ｂ）ＨＯＡｃ／トルエン（１：１）、１１０℃、３時間；（ｃ）ｉ）ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）、ＤＣＭ、室温、１８時間；ｉｉ）ＴＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、０℃～室温、２１時間、９７％（３工程にわたって）；ｄ）ＴＭＳＢｒ、ＤＣＭ、室温、２１時間、分取ＨＰＬＣ、１．２％。

【0307】

Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（２－アミノ－５－フェノキシフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート。

【0308】

【化56】

【0309】

一般手順Ｌを使用して標記化合物を合成した。Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（５４３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮＭＭ（３０２μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（８９４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、４－フェノキシベンゼン－１，２－ジアミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで一晩加温した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。続いて、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を茶色泡状物として得（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、定量的）、さらに精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.62 (bs, 1 H), 7.34-7.31 (m, 2 H), 7.11-7.08 (m, 2 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 6.42-6.39 (m, 2 H), 5.11 (bs, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.31-2.23 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.07 (dd, J = 6.71 Hz, 3 H), 1.04 (dd, J = 6.71 Hz, 3 H). MS (ESI+): m/z [M+H]⁺ = 400.

【0310】

Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メチル－１－（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロピル）カルバメート。

【0311】

【化57】

【0312】

一般手順Ｌを使用して標記化合物を合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（（２－アミノ－５－フェノキシフェニル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエン／ＨＯＡｃ（１：１）に溶解し、還流下で３時間加熱した（予熱油浴）。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をｐＨ＝９になるまで慎重に添加した。次いで、溶液を２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（×４）、水（×２）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を橙色固体（１９１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、定量的）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２。

【0313】

ジエチル（４－メチル－１－（（（Ｓ）－２－メチル－１－（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネート。

【0314】

【化58】

【0315】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メチル－１－（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロピル）カルバメート（１５９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．０４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その間に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）－４－メチルペンタン酸２ｄ（１１６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１８１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮＭＭ（１２１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解したＢｏｃ脱保護ベンズイミダゾールアミノ酸誘導体を０℃で滴加した。２１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ ＨＣｌを添加し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を茶色がかった樹脂（２０８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、９７％）として得た。標記化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１６。

【0316】

（４－メチル－１－（（（Ｓ）－２－メチル－１－（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホン酸（１７２）。

【0317】

【化59】

【0318】

標記化合物を一般手順Ｆに従って調製した。１６６ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）のジエチル（４－メチル－１－（（（Ｓ）－２－メチル－１－（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）プロピル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）ホスホネートを使用し、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物を得た（１．７４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．２％）。

ジアステレオマーの混合物：
主ジアステレオマー：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆,) δ ppm: 8.14-8.12 (m, 1 H), 7.53-7.51 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.97-6.95 (m, 2 H), 4.94-4.91 (m, 1 H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 1.87-1.81 (m, 1 H) 1.50-1.37 (m, 2 H), 0.98-0.96 (m, 3 H), 0.93-0.92 (m, 3 H), 0.87-0.86 (m, 6 H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 169.8, 158.6, 156.2, 151.9, 130.5, 123.1, 118.1, 60.2, 53.7, 36.5, 32.4, 27.3 (d, J = 14.7 Hz), 23.5, 22.0, 19.8, 18.8. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 20.7.副ジアステレオマー（選択されたシグナル）：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 8.45-8.43 (m, 1 H), 7.49-7.48 (m, 1 H), 6.92-6.89 (m, 2 H), 5.13-5.11 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 0.78-0.76 (m, 6 H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 170.71, 158.5, 157.4, 152.1, 123.4, 118.2, 115.1, 53.2, 34.9, 30.6, 26.8 (d, J = 14.7 Hz), 23.4, 21.9, 19.7, 17.4. ³¹P NMR (202 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 20.9.

HRMS (ESI+) calculated for [M+H]⁺: 460.1996, found: 460.1982.

【0319】

実施例１７３
エチル４－メチル－２－（ｐ－トリルカルバモイル）ペンタノエート。

【0320】

【化60】

【0321】

エチル４－メチル－２－（ｐ－トリルカルバモイル）ペンタノエートを、ジエチル２－アルキルマロネート（６４５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ、４：１）及びＮａＯＨ（１４３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｍに従って合成した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られたモノ酸（５０５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５１５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ｐ－トルイジン（２４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。後処理後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８／２）を使用して精製した。生成物を橙色結晶として得た（４４１ｍｇ、７１％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.45 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm: 173.2, 166.4, 135.0, 134.0, 129.4, 119.8, 61.7, 52.4, 40.8, 26.4, 22.5, 22.0, 20.9, 14.1. MS (ESI+): m/z [M+H]⁺ = 278

【0322】

Ｎ ^１ －ヒドロキシ－２－イソブチル－Ｎ ^３ －（ｐ－トリル）マロンアミド（１７３）。

【0323】

【化61】

【0324】

Ｎ ^１－ヒドロキシ－２－イソブチル－Ｎ ^３－（ｐ－トリル）マロンアミドを、エチル４－メチル－２－（ｐ－トリルカルバモイル）ペンタノエート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中ＮＨ_２ＯＨ ５０重量％、及びＫＣＮ（４．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｎに従って合成した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた油を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）－Ｈ_２Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）：１．０：９．０から１０．０：０．０）によって精製した。生成物を白色固体として得た（４９ｍｇ、５２％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (dquin, J = 13.4, 6.7, 6.7, 6.7, 6.7 Hz, 1H), 0.87 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (br d, J = 6.6 Hz, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 167.6, 166.5, 136.3, 132.4, 129.2, 119.4, 49.9, 38.1, 25.8, 22.5, 22.3, 20.5. HRMS (ESI⁺) calculated for C₁₄H₂₁N₂O₃ [M+H]⁺ 265.1547, found 265.1545.

【0325】

実施例１７４及び実施例１７７
４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ペンタンアミド（１７４）及び４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ペンタンアミド（１７７）。
４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ペンタンアミド（１７４）及び４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ペンタンアミド（１７７）を、２－ブロモ－４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）ペンタンアミド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂ－１に従って合成）、アセトン（７ｍＬ）、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１８．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３７．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｏに従って合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）－Ｈ_２Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．０５％）：１．０：９．０から１０．０：０．０）によって精製し、生成物１７４（２０．３ｍｇ、３０％）及び生成物１７７（３０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。

【0326】

４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ペンタンアミド（１７４）。

【0327】

【化62】

【0328】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.61 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 166.6, 135.7, 133.3, 133.1, 129.3, 123.9, 119.5, 61.6, 40.4, 24.5, 22.4, 21.5, 20.5. HRMS (ESI⁺) calculated for C₁₅H₂₁N₄O [M+H]⁺ 273.1710, found 273.1708.

【0329】

４－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ペンタンアミド（１７７）。

【0330】

【化63】

【0331】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 10.35 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 13.8, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm: 166.2, 135.9, 134.5, 132.9, 129.2, 119.4, 65.8, 24.5, 22.5, 21.7, 20.5. HRMS (ESI⁺) calculated for C₁₅H₂₁N₄O [M+H]⁺ 273.1710, found 273.1708.

【0332】

ＩＩＩ．生物学的評価
ＬａｓＢに対する活性：
本発明の化合物の活性を、Kany, A. M.; Sikandar, A.; Haupenthal, J.; Yahiaoui, S.; Maurer, C. K.; Proschak, E.; Koehnke, J.; Hartmann, R. W. ACS Infect. Dis. 2018, 4, 988-997に記載の手順に従って決定した。

【0333】

α－ベンジル化誘導体：

【0334】

【表2】

【0335】

エナンチオマーの活性：
立体中心の配置が活性に影響を及ぼすかどうかを解明するために、実施例１及び４の化合物のエナンチオマー（キラルカラムからの溶出順序に従って標識されたＥ１及びＥ２）を、分取ＨＰＬＣを用いてキラルカラムを使用して分離し、独立して試験した。両方のエナンチオマーに活性であったが、２つの配置間で活性の差が観察された（表３）。両方の化合物について、Ｅ２エナンチオマーはより活性が高かった。

【0336】

【表3】

【0337】

アッセイ中にラセミ化が起こらないことを確実にするために、メタノール及び水性緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２）中での配置安定性を試験した。ＣＤスペクトルは１時間にわたって変化せず、この間はラセミ化が起こらないことを示した。

【0338】

選択性：
亜鉛含有ヒト酵素の阻害は、ＬａｓＢ阻害剤について頻繁に記載されており、選択的化合物の開発に深刻な困難をもたらす。特に、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害は回避されるべきである。この問題をさらに調査するために、３つの誘導体（実施例１、５及び８の化合物）を、６つのＭＭＰ、ＡＤＡＭ１７（ＴＡＣＥ）、ＨＤＡＣ－３及びＨＤＡＣ－８を含むいくつかのヒトオフターゲットに対するそれらの選択性について試験した（表４）。化合物の選択性はＭＭＰｓ及びＨＤＡＣｓについて特に高いが、ＡＤＡＭ１７の阻害はかなり強力であった。

【0339】

【表4】

【0340】

細胞毒性：
実施例１及び５の化合物は、細胞系統ＨｅｐＧ２、ＨＥＫ２９３及びＡ５４９に対して毒性はなかった（表５）。さらに、本発明の化合物の抗菌効果を排除するために、緑膿菌ＰＡ１４に対する阻害効果を評価した。これは、細菌の生存能力ではなく病原性を標的とすることが目的であったため、重要である。結果は、両方の化合物について、ＰＡ１４に対するＭＩＣ値並びに細胞系統における細胞毒性（ＩＣ_５０値）が１００μＭよりも大きく、したがって問題がなかったことを示す。

【0341】

【表5】

【0342】

α－アルキル化誘導体：
Ｃ_α位にアルキル置換基を有する化合物は活性に非常に有利であり、マイクロモル以下のＩＣ_５０値をもたらす（表６及び７）。これらの中で、芳香族コア及びｉｓｏ－ブチル鎖上に４－Ｍｅ置換基を有する実施例２の化合物は、最も有望な化合物の１つであることが証明され、したがって、選択性及び細胞毒性に関してさらに調査した（表８）。

【0343】

【表6】

【0344】

【表7】

【0345】

【表8】

【0346】

実施例２の化合物は、インビトロＬａｓＢ阻害アッセイにおいて印象的な活性を示し、広範囲のヒト酵素に対する高い選択性を示し、インビトロで細胞毒性の徴候がないので、より高度な安全性スクリーニングに供した（表９）。ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害に関するＩＣ_５０値は、＞１０μＭであると決定された。さらに、５つのヒトＣＹＰ４５０アイソフォームに対する実施例２の化合物の効果を決定し、阻害が弱いか又は全くないことを示したことは特に重要である。さらに、実施例２の化合物を、ミニエームス（ｍｉｎｉ－Ａｍｅｓ）復帰突然変異アッセイを使用して分析したところ、１２５μｇ／ｍＬまで遺伝毒性は観察されなかった。

【0347】

【表9】

【0348】

さらに、実施例２の化合物をマウスにおいて薬物動態（ＰＫ）研究に供した（表１０）。１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射した場合、２時間にわたって血液中で検出可能である。予備的な結果は、高いクリアランス及び低い全体的な曝露を示すが、分布の体積は良好な組織浸透を説明するであろう。

【0349】

【表10】

【0350】

α－カルボキシメチル誘導体：
実施例５４の化合物（表１）は、ＬａｓＢに対して以下の活性を示した：ＩＣ_５０＝３．９±０．４μｍ。

【0351】

複素環式誘導体：

【0352】

【表11】

【0353】

ホスホン酸誘導体：

【0354】

【表12】

【0355】

【0356】

【0357】

【表13】

【0358】

【0359】

【0360】

【0361】

【0362】

【0363】

【0364】

【0365】

【0366】

【表14】

【0367】

【0368】

すべてのホスホネートは、優れた選択性及び細胞毒性プロファイルを示し、ＰＡ１４細菌増殖の阻害も示さない（表１５、表１７及び表１８）。

【0369】

【表15】

【0370】

【表16】

【0371】

【表17】

【0372】

【表18】

【0373】

実施例６３及び１７０の化合物は、インビトロＬａｓＢアッセイにおいて印象的な活性を示し、広範囲のヒト酵素に対する高い選択性を示し、インビトロで細胞毒性の徴候がなかったので、それらをより高度な安全性スクリーニングに供した（ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４パネル、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＣＥＲＥＰ製）。このスクリーニングは、ＧＰＣＲ、トランスポーター、イオンチャネル、核受容体、キナーゼ及び他の非キナーゼ酵素を含む４４個の異なる標的を含む。実施例６３及び１７０の化合物は、試験したすべての標的の対照特異的結合の阻害を示さなかった（１．０Ｅ～０．５Ｍの化合物濃度で２２％未満の阻害）。

【0374】

ヒドロキサム酸誘導体：

【0375】

【表19】

【0376】

【表20】

【0377】

トリアゾール誘導体：

【0378】

【表21】

【0379】

【表22】

【国際調査報告】