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特表2023-538785自動ジアゾメタン作製装置、反応装置及び固相クエンチャ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-11
(54)【発明の名称】自動ジアゾメタン作製装置、反応装置及び固相クエンチャ
(51)【国際特許分類】
C07C 245/16 20060101AFI20230904BHJP
【ＦＩ】
C07C245/16
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023513454
(86)(22)【出願日】2021-08-24
(85)【翻訳文提出日】2023-03-24
(86)【国際出願番号】 IN2021050811
(87)【国際公開番号】W WO2022044038
(87)【国際公開日】2022-03-03
(31)【優先権主張番号】202011036463
(32)【優先日】2020-08-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】508176500
【氏名又は名称】カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シン，アージャイ クマール
(72)【発明者】
【氏名】パバラジャ，スリハリ
(72)【発明者】
【氏名】ジャイスワル，ディーパク クマール
(72)【発明者】
【氏名】アーンド，ドニャネシュワール
(72)【発明者】
【氏名】ラナ，アビラシュ
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AA04
4H006AC59
4H006BB14
4H006BB31
(57)【要約】
一体型ポンプ、管状流動反応装置、液－液マイクロセパレータ、固体ＭＯＦクエンチャなどで構成された高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置（Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ及びＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅ）。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｉ．一体型ポンプと；ｉｉ．管状流動反応装置と；
ｉｉｉ．液－液マイクロセパレータと；
ｉｖ．固体ＭＯＦクエンチャと、
を含む、式１：
ＣＨ２Ｎ２
式１
の高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置。
【請求項2】
ｉ．有機溶媒中の式２：【化1】
のＮ－メチル－Ｎ－ニトロソアミンの原液を連続で流して、Ｔ－ミクスチャ（Ｔ－ｍｉｘｔｕｒｅ）で水性無機塩基と混合し、さらに２０～３０℃の範囲内の温度でキャピラリマイクロリアクタに通すステップと；
ｉｉ．水層と０．１～０．４Ｍのジアゾメタンを含有する有機層とを連続フローマイクロセパレータで分離するステップと；
ｉｉｉ．ジアゾメタンを含有する有機層を、カルボン酸、フェノール、アルキン、酸無水物、カルボキシルＭＯＦ、ＭＯＦでコートされた綿と反応させて、対応するエステル、ピラゾール、エーテル、ジアゾケトン、安定したカルボキシルＭＯＦ及び安定したＭＯＦでコートされた綿繊維を形成させるステップと、
を含む、自動装置を通した式１のジアゾメタンのワンクリック生成、利用及びクエンチングのための連続フロー方法。
【請求項3】
装置が、高毒性ジアゾメタンの実験室規模の生成及び利用のためのＤｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ、又は高毒性ジアゾメタンの工業規模の生成、利用及びクエンチングのためのＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
式２が、Ｎ－メチル－Ｎ’－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソウレア、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソカルバマート、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソウレタン及びＮ－メチル－Ｎ－ニトロソ－ｐ－トルエンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
Ｒが、ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－からなる群から選択される電子吸引ラジカルである、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記無機塩基が、水酸化カリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項7】
前記キャピラリマイクロリアクタ［管状流動反応装置］が、ジアゾメタンと反応しないＰＦＡ、ＰＴＦＥ、ＰＥからなる群から選択される材料、好ましくはＰＦＡを用いて調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項8】
前記キャピラリマイクロリアクタが、少なくとも約１ｍｍの内径及び１．６ｍｍ（１／１６インチ）の外径を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項9】
前記有機溶媒が、エーテル、好ましくはジエチルエーテル及びメタノールから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項10】
前記マイクロセパレータが、疎水性に基づく膜セパレータである、請求項２に記載の方法。
【請求項11】
前記エステルが、安息香酸メチル、４－ニトロ安息香酸メチル、４－エトキシ安息香酸メチル、３，５－ジメチル安息香酸メチル、４－（ベンジルオキシ）安息香酸メチル、及び４－（ベンジルオキシ）安息香酸メチルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項12】
前記ピラゾールが、５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾールであり、ジアゾケトンが、（Ｒ）－ベンジル（４－ジアゾ－３－オキソ－１－フェニルブタン－２－イル）カルバマートである、請求項２に記載の方法。
【請求項13】
前記エーテルが、１－ブロモ－４－メトキシベンゼン、及び４－ブロモ－１，２－ジメトキシベンゼンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項14】
前記カルボキシルＭＯＦが、ＨＫＵＳＴ、ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維、ＵｉＯ－６６、ＭＩＬ－１００、Ｅｕ－ＭＯＦ、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記カルボキシルＭＯＦが、安定したカルボキシルＭＯＦからなる群から選択され、ＨＫＵＳＴ－１０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－２０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－３０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－３５Ｍ、ＨＫＵＳＴ－４０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－５０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－６０Ｍ、ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維、６０Ｍ、ＵｉＯ－６６－６０Ｍ、ＭＩＬ－１００－６０Ｍ、Ｅｕ－ＭＯＦ－６０Ｍ、ＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）－６０Ｍ、ＭＩＬ－１０１（Ｆｅ）－６０Ｍからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一体型ポンプ、管状流動反応装置、液－液マイクロセパレータ、固体ＭＯＦクエンチャなどで構成された、式１：
ＣＨ２Ｎ２
式１
の高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置（Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ及びＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅ）に関する。
ＣＨ２Ｎ２
式１
の高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置（Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ及びＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅ）に関する。
【0002】
詳細には本発明は、自動装置［Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎ又はＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅ］を通した式１のジアゾメタンのワンクリック生成のための連続フロー方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ジアゾメタンは、カルボン酸、フェノール、アルコール、エノール、ヘテロ原子の中にメチル又はメチレン基を導入するための広範囲の有用性を有し、ケトン環拡大又は鎖延長、及びケトンからエポキシドへの変換などにも用いられる。さらに、酸塩化物から□－ジアゾケトンへの変換、シクロプロピル又は窒素含有複素環式化合物を生成するためのオレフィンでの環化付加反応、ケトン又はアミノ酸のホモログ化にも使用される。さらなる例は、殺生物剤及び殺虫剤、並びに機能性化学薬品、重合反応のための溶媒、サキナビル（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シタグリプチンなどのＡＰＩ中間体の形成をはじめとする薬物及び天然製品の多段階合成を含む。ジアゾメタンの並外れた性能の１つが、基質のキラリティーを損なうことなく、又は分子のいずれの残り部分にも影響を及ぼさずに、炭素の付加が行われることである。特にアーント・アイシュタート反応では、他の代わりの試薬は利用できず、ジアゾメタンを使用することが必須となる。ジアゾメタンは、広い合成汎用性にもかかわらず、発癌性、アレルゲン性、有毒性及び爆発性のために、非常に危険な試薬である。
【0004】
ジアゾメタンのバッチ方法の合成では、すりガラスジョイント及び火炎研磨されていない任意のガラス製品の使用に対して注意が必要である。過去数十年間では、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．， ＵＳＡ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １６（１）： ３－１０ （１９８３）の装置、エルレンマイヤーガラス製品などのジアゾメタン調製用の一連の特殊設計機器が、利用可能である。無水ジアゾメタンを生成するために、古典的蒸留技術が適用されてきたことが、留意すべき点である。ジアゾメタンの高爆発性及び遺伝毒性は、求核性ＤＮＡとの反応であり、その場合、数ｐｐｍの暴露であっても熱による咽頭炎及び呼吸困難を引き起こす。結果的にこの分野の作業者は、生成、蒸留及び運搬において重大な安全性問題に直面しなければならず、そのことが、多くの潜在的好機を逸した原因である。したがって、安全かつ効率的な化学的アプローチを開発して、ジアゾメタンの化学作用の範囲を新たな未踏の次元にまで拡大することが、非常に急がれている。
【0005】
蒸留工程を回避するために、複数の実験室規模の連続フローツールが、潜在的に毒性、反応性又は爆発性の中間体の安全かつ簡便な現場オンデマンド生成（ｉｎ ｓｉｔｕ ｏｎ－ｄｅｍａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）に向けて出現した。現在では、ジアゾメタンが爆発の危険性をほとんど、又は全く生じずに小規模の流動反応で合成され得ることが、発見されている。しかし、モジュール式流動化学機器が入手不可能であること、及び反応装置を設計することに関与する高価格、訓練されていない労働力、実験室規模の生産性、埋入された膜の低透過性、汚損、低い柔軟性などが、工業的適用性を制限している。その一方で、高い化学量論量のジアゾメタンが、化学反応に必要となり、それが合成後仕上げ
工程での未使用ジアゾメタンの暴露につながる。現在まで、過剰な未使用ジアゾメタンのためのクエンチング工程は、探究されていない。
工程での未使用ジアゾメタンの暴露につながる。現在まで、過剰な未使用ジアゾメタンのためのクエンチング工程は、探究されていない。
【0006】
上述の問題を理解するために、本発明者らは、実験室規模のための自動Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎ及びキロスケールのＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅを提示し、Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅは、工業規模のために並列化されたＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅとして拡大され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の主な目的は、一体型ポンプ、管状流動反応装置、液－液マイクロセパレータ、固体ＭＯＦクエンチャなどで構成された、式１：
ＣＨ２Ｎ２
式１
の高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置（Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ及びＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅ）を提供することである。
ＣＨ２Ｎ２
式１
の高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置（Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ及びＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅ）を提供することである。
【0008】
本発明の別の目的は、多機能性で（ｍｕｌｔｉ－ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ）中間体精製及び溶媒交換合成を行わない式Ｉの医薬品原薬（ＡＰＩ）の自動Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎシステムを提供することである。
【0009】
本発明のさらに別の目的は、多段階工程システムを完全に安全な手法で実行し得る工業規模のＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅシステムを提供することである。
【0010】
本発明のさらに別の目的は、自動装置［Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎ又はＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅ］を通した式１のジアゾメタンのワンクリック生成のための連続フロー方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
したがって本発明は、
ｉ．一体型ポンプと；
ｉｉ．管状流動反応装置と；
ｉｉｉ．液－液マイクロセパレータと；
ｉｖ．固体ＭＯＦクエンチャと、
を含む、高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置を提供する。
ｉ．一体型ポンプと；
ｉｉ．管状流動反応装置と；
ｉｉｉ．液－液マイクロセパレータと；
ｉｖ．固体ＭＯＦクエンチャと、
を含む、高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのための自動装置を提供する。
【0012】
本発明の実施形態において、該自動装置は、高毒性ジアゾメタンの生成及び利用のためのＤｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ、又は高毒性ジアゾメタンの生成、利用及びクエンチングのためのＤｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅを含む。
【0013】
別の実施形態において、本発明は、
ｉ．有機溶媒中の式２：
ｉ．有機溶媒中の式２：
【0014】
【化1】
【0015】
（式中、Ｒは、ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｃ（＝ＮＨ）－からなる群から選択される電子吸引ラジカルである）のＮ－メチル－Ｎ－ニトロソアミンの原液を連続で流して、Ｔ－ミクスチャ（Ｔ－ｍｉｘｔｕｒｅ）で水性無機塩基と混合し、さらに２０～３０℃の範囲内の温度でキャピラリマイクロリアクタに通すステップと；
ｉｉ．水層とジアゾメタンを含有する有機層とを連続フローマイクロセパレータで分離するステップと；
ｉｉｉ．ジアゾメタンを含有する有機層を、カルボン酸、フェノール、アルキン、酸無水物、カルボキシラート系ＭＯＦ、ＭＯＦでコートされた綿と反応させて、対応するエステル、ピラゾール、エーテル、ジアゾケトン、安定したＭＯＦ及び安定したＭＯＦでコートされた綿繊維を形成させるステップと、
を含む、自動装置を通した式１：
ＣＨ２Ｎ２
式１
のジアゾメタンのワンクリック生成、利用及びクエンチングのための連続フロー方法を提供する。
ｉｉ．水層とジアゾメタンを含有する有機層とを連続フローマイクロセパレータで分離するステップと；
ｉｉｉ．ジアゾメタンを含有する有機層を、カルボン酸、フェノール、アルキン、酸無水物、カルボキシラート系ＭＯＦ、ＭＯＦでコートされた綿と反応させて、対応するエステル、ピラゾール、エーテル、ジアゾケトン、安定したＭＯＦ及び安定したＭＯＦでコートされた綿繊維を形成させるステップと、
を含む、自動装置を通した式１：
ＣＨ２Ｎ２
式１
のジアゾメタンのワンクリック生成、利用及びクエンチングのための連続フロー方法を提供する。
【0016】
本発明のさらに別の実施形態において、有機層中の前記ジアゾメタンの濃度は、約０．１～０．４Ｍで維持される。
【0017】
本発明のさらに別の実施形態において、式２は、Ｎ－メチル－Ｎ’－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソウレア、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソカルバマート、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソウレタン及びＮ－メチル－Ｎ－ニトロソ－ｐ－トルエンスルホンアミドからなる群から選択される。
【0018】
本発明のさらに別の実施形態において、前記無機塩基は、水酸化カリウムである。
【0019】
本発明のさらに別の実施形態において、前記キャピラリマイクロリアクタ［管状流動反応装置］は、ジアゾメタンと反応しないＰＦＡ、ＰＴＦＥ、ＰＥからなる群から選択される材料、好ましくは少なくとも約１ｍｍの内径及び１．６ｍｍ（１／１６インチ）の外径を有するＰＦＡを用いて調製される。
【0020】
本発明のさらに別の実施形態において、前記有機溶媒は、エーテル、好ましくはジエチルエーテル及びメタノールから選択される。
【0021】
本発明のさらに別の実施形態において、前記マイクロセパレータは、疎水性に基づく膜セパレータである。
【0022】
本発明のさらに別の実施形態において、前記エステルは、安息香酸メチル、４－ニトロ安息香酸メチル、４－エトキシ安息香酸メチル、３，５－ジメチル安息香酸メチル、４－（ベンジルオキシ）安息香酸メチル、及び４－（ベンジルオキシ）安息香酸メチルからなる群から選択される。
【0023】
本発明のさらに別の実施形態において、前記ピラゾールは、５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾールからなる群から選択される。
【0024】
本発明のさらに別の実施形態において、前記エーテルは、１－ブロモ－４－メトキシベンゼン、及び４－ブロモ－１，２－ジメトキシベンゼンからなる群から選択される。
【0025】
本発明のさらに別の実施形態において、前記ジアゾケトンは、（Ｒ）－ベンジル（４－ジアゾ－３－オキソ－１－フェニルブタン－２－イル）カルバマートである。
【0026】
本発明のさらに別の実施形態において、前記カルボキシル化ＭＯＦは、ＨＫＵＳＴ、ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維、ＵｉＯ－６６、ＭＩＬ－１００、Ｅｕ－ＭＯＦ、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）からなる群から選択される。
【0027】
本発明のさらに別の実施形態において、前記安定したカルボキシル化ＭＯＦは、ＨＫＵＳＴ－１０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－２０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－３０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－３５Ｍ、ＨＫＵＳＴ－４０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－５０Ｍ、ＨＫＵＳＴ－６０Ｍ、ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維、６０Ｍ、ＵｉＯ－６６－６０Ｍ、ＭＩＬ－１００－６０Ｍ、Ｅｕ－ＭＯＦ－６０Ｍ、ＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）－６０Ｍ、ＭＩＬ－１０１（Ｆｅ）－６０Ｍからなる群から選択される。
【0028】
本発明のさらに別の実施形態において、前記Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎは、実験室規模のジアゾメタン作製及びその適用のために選択され、前記Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅは、工業規模のジアゾメタン作製及びその適用のために選択される。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎ及びＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅの概略図を表す。
【図2】様々な反応でのＤｉａｚｏ－ｐｅｎの利用のための概略図を表す。
【図3】ジアゾメタンクエンチャＨＫＵＳＴの開発のための変色実験を表す。
【図4】元のＨＫＵＳＴ及び１時間ジアゾメタン処置されたＨＫＵＳＴ－６０ＭのＳＥＭ及びＥＤＸ分析画像を表す。
【図5】元のＨＫＵＳＴ及び様々な時間でジアゾメタン処置されたＨＫＵＳＴのＡＴＲ－ＩＲ分析を表す。
【図6】元のＨＫＵＳＴ及び１時間ジアゾメタン処置されたＨＫＵＳＴの粉末ＸＲＤ分析を表す。
【図7】元のＨＫＵＳＴ及び１時間ジアゾメタン処置されたＨＫＵＳＴの疎水性分析を表す。
【図8】ＨＫＵＳＴでコートされた綿及び１時間ジアゾメタンに暴露されたＨＫＵＳＴの変色実験を表す。
【図9】元のＵｉＯ－６６及び１時間ジアゾメタン処置されたＵｉＯ－６６－６０ＭのＳＥＭ及びＥＤＸ分析画像を表す。
【図10】ＵｉＯ－６６及び様々な時間でジアゾメタン処置されたＵｉＯ６６－６０ＭのＡＴＲ－ＩＲ分析を表す。
【図11】元のＭＩＬ－１０１－Ｃｒ及び様々な時間でジアゾメタン処置されたＭＩＬ－１０１－Ｃｒ－６０ＭのＡＴＲ－ＩＲ分析を表す。
【発明を実施するための形態】
【0030】
略語のリスト
ＢＰＲ＝背圧レギュレータ
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＴＦＥ＝エチレンテトラフルオロエチレン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＩＤ＝内径
ＩＲ＝赤外線
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＤ＝外径
ＰＥ＝ポリエチレン
ＰＦＡ＝ペルフルオロアルコキシアルカン
ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン
ＳＳ＝ステンレス鋼
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ＢＰＲ＝背圧レギュレータ
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＴＦＥ＝エチレンテトラフルオロエチレン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＩＤ＝内径
ＩＲ＝赤外線
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＤ＝外径
ＰＥ＝ポリエチレン
ＰＦＡ＝ペルフルオロアルコキシアルカン
ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン
ＳＳ＝ステンレス鋼
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
【0031】
用いられた生物学的材料の詳細
本発明で用いられた綿は、現地の業者であるＵｐｐａｌ Ｒｄ， ＩＩＣＴ Ｃｏｌｏｎｙ， Ｔａｒｎａｋａ， Ｈｙｄｅｒａｂａｄ， Ｔｅｌａｎｇａｎａ ５００００７から調達される。
本発明で用いられた綿は、現地の業者であるＵｐｐａｌ Ｒｄ， ＩＩＣＴ Ｃｏｌｏｎｙ， Ｔａｒｎａｋａ， Ｈｙｄｅｒａｂａｄ， Ｔｅｌａｎｇａｎａ ５００００７から調達される。
【0032】
本発明の詳細な記載
本明細書で用いられる修飾語「約」は、２つのエンドポイントの絶対値により定義された範囲を開示していると見なされなければならない。例えば表現「約１～約４」はまた、範囲「１～４」を開示している。用語「約」は、１つの数字を修飾するために用いられる場合、示された数字を含む前記数字の±１０％をいう場合がある。例えば「約１０％」は、９％～１１％の範囲に及ぶ場合があり、「約１」は、０．９～１．１を意味する。
本明細書で用いられる修飾語「約」は、２つのエンドポイントの絶対値により定義された範囲を開示していると見なされなければならない。例えば表現「約１～約４」はまた、範囲「１～４」を開示している。用語「約」は、１つの数字を修飾するために用いられる場合、示された数字を含む前記数字の±１０％をいう場合がある。例えば「約１０％」は、９％～１１％の範囲に及ぶ場合があり、「約１」は、０．９～１．１を意味する。
【0033】
本明細書で用いられる用語「減圧」は、大気圧未満である圧力をいう。例えば減圧は、約１ｋＰａ（約１０ｍｂａｒ）～約５ｋＰａ（約５０ｍｂａｒ）である。
【0034】
本明細書で用いられる用語「ポンプ」は、流体（液体又は気体）又は時にはスラリーを機械作用により移動させるデバイスをいう。
【0035】
本明細書で用いられる用語「プロトン性溶媒」は、不安定なＨ＋を含有する任意の有機溶媒をいい、非プロトン性溶媒はその逆である。
【0036】
本明細書で用いられる用語「プロトン酸」は、不安定なＨ＋を含有する任意の試薬をいい、生成物はその逆である。
【0037】
本明細書で用いられる用語「塩基」は、不安定なＯＨ－又はプロトン受容体を含有する任意の試薬をいい、生成物はその逆である。
【0038】
本発明は、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎ又はＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅ及びそれらの類似体を通した、式１：
ＣＨ２Ｎ２
式１
のジアゾメタンの調製のための自動超高速多機能型連続フロー反応システムを提供する。
ＣＨ２Ｎ２
式１
のジアゾメタンの調製のための自動超高速多機能型連続フロー反応システムを提供する。
【0039】
本発明は、式１の高安全性自動ジアゾメタン作製装置（Ｐｅｎ及びＣｕｂｅ）のための
連続フロー方法システムを提供する。
連続フロー方法システムを提供する。
【0040】
本発明は、式１のジアゾメタンの調製、抽出及び膜による液－液分離のための一体型連続フロー反応システムＤｉａｚｏ－ｐｅｎを用いた方法を提供する。
【0041】
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎは、シリンジポンプと、管状マイクロリアクタと、マイクロセパレータと、で構成され、該マイクロセパレータは、漏出を予防するように該デバイスを密封するためにネジによってきつく押さえ付けられた２つの金属ホルダーの間に挟まれた、３枚の交互に並んだポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）シート及び同一寸法の溝を有するＰＴＦＥ疎水性膜の中に挟まれた長く曲がりくねったトンネルからなる。
【0042】
中央部分の膜マイクロセパレータは、疎水性ＰＴＦＥ膜を有する特殊設計のレーザで掘られたマイクロパターンのあるＰＴＦＥシートのアセンブリで構成され、該疎水性膜は、平均孔径０．２５～０．４５ｍｍを有する。
【0043】
ジアゾメタン中間体及びそのさらなる生成物は、式２が式３の塩基と反応すること、有機溶媒で抽出すること、及びマイクロセパレータで水層－有機層分離により式１のジアゾメタンＣＨ２Ｎ２を得ること、により調製されてもよい。
【0044】
【化2】
【0045】
式２は、Ｎ－メチル－Ｎ’－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソウレア、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソカルバマート、Ｎ－メチル－Ｎ－ニトロソウレタン及びＮ－メチル－Ｎ－ニトロソ－ｐ－トルエンスルホンアミド、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるアミン化合物である。
【0046】
図３は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＬｉＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｓｒ（ＯＨ）２、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基化合物である。
【0047】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、トルエン、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｎ－メチルピロリドン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【0048】
反応は、ＰＴＦＥ、ＰＦＡ、ＰＥ、ＳＳ－３１６、ｈａｓｔｅ ａｌｌｏｙ、ガラス及びそれらの混合物からなる群から選択されるキャピラリマイクロリアクタで実行される。
【0049】
水層－有機層連続分離は、膜セパレータ、比重に基づく分離、疎水性に基づく分離、濾紙及びそれらの混合で実施されてもよい。
【0050】
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎを通して合成されたジアゾメタンが、以下の反応で用いられた。
【化3】
【0051】
ｉ．式１と反応させることによる式４のエステル化で、式５の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式４のカルボン酸化合物としては、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、４－エトキシ安息香酸、３，５－ジメチル安息香酸、４－（ベンジルオキシ）安息香酸、及び３－ブロモ－４－メチル安息香酸、並びにそれらの混合物が挙げられる。
ｉｉ．式１と反応させることによる式６のピラゾール環形成で、式７の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式６のアルキン化合物としては、１－エチニル－４－メチルベンゼン及びその混合物が挙げられる。
ｉｉｉ．式１と反応させることによる式８のフェノール基保護で、式９の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式８のフェノール化合物としては、４－ブロモフェノール、及び４－ブロモ－２－メトキシフェノール、並びにそれらの混合物が挙げられる。
ｉｖ．式１で処置することによる式１０の変換で、式１１の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式１０の無水（Ｒ）－化合物としては、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（炭酸エチル）無水物、及びその混合物が挙げられる。
ｖ．式１と反応させることによる式１２のカルボキシル化ＭＯＦの安定化で、式１３の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式１２のカルボキシル化ＭＯＦは、ＨＫＵＳＴ、ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維、ＵｉＯ－６６、ＭＩＬ－１００、Ｅｕ－ＭＯＦ、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）、及びそれらの混合物が挙げられる。
ｉｉ．式１と反応させることによる式６のピラゾール環形成で、式７の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式６のアルキン化合物としては、１－エチニル－４－メチルベンゼン及びその混合物が挙げられる。
ｉｉｉ．式１と反応させることによる式８のフェノール基保護で、式９の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式８のフェノール化合物としては、４－ブロモフェノール、及び４－ブロモ－２－メトキシフェノール、並びにそれらの混合物が挙げられる。
ｉｖ．式１で処置することによる式１０の変換で、式１１の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式１０の無水（Ｒ）－化合物としては、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（炭酸エチル）無水物、及びその混合物が挙げられる。
ｖ．式１と反応させることによる式１２のカルボキシル化ＭＯＦの安定化で、式１３の化合物を得るためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ；ここで、式１２のカルボキシル化ＭＯＦは、ＨＫＵＳＴ、ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維、ＵｉＯ－６６、ＭＩＬ－１００、Ｅｕ－ＭＯＦ、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）、ＭＩＬ－１０１－（Ｃｒ）、及びそれらの混合物が挙げられる。
【0052】
本発明は、工業規模の現場ジアゾメタン作製、抽出、分離、及び試薬を通したさらなる消費、並びに最終的に、未使用のジアゾメタンの分解のために新たに開発されたクエンチャを通すことを提供する。
【0053】
第三の実施形態（Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅ）によれば、カルボン酸、アルキン、アルコール、カルボキシル化ＭＯＦの存在下で実施されてもよい。
【0054】
本発明は、
１．ジアゾメタン作製ステップにおいて、
溶媒の混合物中の式２のＮＭＵ及び式３の塩基の溶液をＤｉａｚｏ－ｐｅｎ反応装置に導入し、反応混合物を反応装置内で０～４０℃の範囲内の温度及び約０～５００ｋＰａ（
約０～５ｂａｒ）の圧力で約１～１０分間維持して、式１の化合物を得るステップ、
を含むジアゾメタン利用の合成のための高度に安全な方法を提供する。
１．ジアゾメタン作製ステップにおいて、
溶媒の混合物中の式２のＮＭＵ及び式３の塩基の溶液をＤｉａｚｏ－ｐｅｎ反応装置に導入し、反応混合物を反応装置内で０～４０℃の範囲内の温度及び約０～５００ｋＰａ（
約０～５ｂａｒ）の圧力で約１～１０分間維持して、式１の化合物を得るステップ、
を含むジアゾメタン利用の合成のための高度に安全な方法を提供する。
【0055】
ステップａ）における反応のための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、トルエン、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｎ－メチルピロリドン、及びそれらの混合物の群から選択される溶媒の混合物である。
【0056】
表１は、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎ反応装置を用いたステップａ）のモデル反応の最適化を表しており、一般には反応の性能は、流速（滞留時間）、溶媒、及び温度に依存することを見出した。複数の反応条件を試験した後、最終的に、滞留時間４．５分及び周囲温度で、ジアゾメタンを収率８６％（表１の登録番号３の２．５ｍｍｏｌｈ－１生成率）で得た。
【0057】
表１：連続フロー方法における式１合成の最適化
【化4】
【表1】
【0058】
反応条件：式２＝１：２比のＭｅＯＨ＆ジエチルエーテル中の０．１６２Ｍ、式３＝水中の３０重量％；式１の収率は、安息香酸の滴定に基づく。
【0059】
結果を、従来のバッチ方法／流動方法での過去に報告された文献と比較すると、バッチ方法の場合、高温（４５～６０℃）、反応時間３時間、さらに抽出時間０．５～１時間、その後より高温で蒸留する必要があり、不要な触媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテルを使用することは、特筆すべきである（１９９８年米国特許、米国特許第５８１７７７８号明細書）。
【0060】
図２は、式５～１３の生成のための概略的な一体化連続フローの全工程システムの例示である。Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎの全工程システムは、ジアゾメタンの連続作製のための要素、即ち、合成、クエンチング、抽出、液－液マイクロセパレータからなる。
【0061】
（ａ）エステル形成反応のためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎからの式１の流出粗混合物と式４を、別々に適切な非プロトン性溶
媒に溶解し、バッチ方法下で撹拌し、式５を得る。複数のパラメータを試験した後、最終的に、個々のステップの設定により、２１分のジアゾメタン暴露で式５を収率６３～９０％で得た（図２）。
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎからの式１の流出粗混合物と式４を、別々に適切な非プロトン性溶
媒に溶解し、バッチ方法下で撹拌し、式５を得る。複数のパラメータを試験した後、最終的に、個々のステップの設定により、２１分のジアゾメタン暴露で式５を収率６３～９０％で得た（図２）。
【0062】
（ｂ）ピラゾール合成反応のためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎからの式１の流出粗混合物と、別々に適切な非プロトン性溶媒に溶解した１－エチニル－４－メチルベンゼンを、一緒に混合してバッチ方法下で撹拌し、式７を得る。複数のパラメータを試験した後、最終的に、ピラゾールのステップでは、２１分のジアゾメタン暴露で式７を収率４１％で得た（図２）。
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎからの式１の流出粗混合物と、別々に適切な非プロトン性溶媒に溶解した１－エチニル－４－メチルベンゼンを、一緒に混合してバッチ方法下で撹拌し、式７を得る。複数のパラメータを試験した後、最終的に、ピラゾールのステップでは、２１分のジアゾメタン暴露で式７を収率４１％で得た（図２）。
【0063】
（ｃ）フェノール基保護反応のためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ
置換フェノールの原液を、丸底フラスコで調製し、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎの出口を、ＲＢと直接接続し、システムに漏出がないことを確認した。Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎは、フェノール基保護のために即時調製したジアゾメタンを注入するように設定した。一般にフェノール基保護は、反応時間、温度及び圧力に依存し、最終的に収率３６～６７％で式９が、反応時間２１分で得られた。反応完了後に、反応混合物が減圧下で蒸発され、過剰なＤＥＥを除去した。得られた混合物を公知の先行技術で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮した。
置換フェノールの原液を、丸底フラスコで調製し、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎの出口を、ＲＢと直接接続し、システムに漏出がないことを確認した。Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎは、フェノール基保護のために即時調製したジアゾメタンを注入するように設定した。一般にフェノール基保護は、反応時間、温度及び圧力に依存し、最終的に収率３６～６７％で式９が、反応時間２１分で得られた。反応完了後に、反応混合物が減圧下で蒸発され、過剰なＤＥＥを除去した。得られた混合物を公知の先行技術で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して濃縮した。
【0064】
（ｄ）アーント・アイシュタート合成反応のためのＤｉａｚｏ－ｐｅｎ
一般に、調製したばかりの（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（炭酸エチル）無水物を、非プロトン性溶媒に溶解し、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎを通して即時作製したジアゾメタンと共に短時間、撹拌した。最終的に、収率７９％で式１１が、反応時間２１分で得られた。得られた混合物は、公知の先行技術を通して抽出及び単離した。
一般に、調製したばかりの（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（炭酸エチル）無水物を、非プロトン性溶媒に溶解し、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎを通して即時作製したジアゾメタンと共に短時間、撹拌した。最終的に、収率７９％で式１１が、反応時間２１分で得られた。得られた混合物は、公知の先行技術を通して抽出及び単離した。
【0065】
（ｅ）Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎを通したＭＯＦの安定化
カルボキシラート系金属有機物構造体（ＭＯＦ）は、極めて高い多孔性を有し、ほとんどがデバイス内の気体貯蔵、感知、触媒、及び電気活性材料などの様々な適用で用いられる。カルボキシラート系ＭＯＦの基本課題は、極性溶媒中の不安定性である。Ｃｕ系ＭＯＦ（ＨＫＵＳＴ）は、極めて高い多孔性を有するが、安定性を欠くため、複数の適用が探究されていない。安定性問題を解決するために、本発明者らは、ジアゾメタンで処置するためのモデルＭＯＦとしてＨＫＵＳＴを選択した。第一に本発明者らは、公知の先行技術からＨＫＵＳＴを調製し、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎから作製したジアゾメタンに直接、限られた時間（０～６０分）暴露した。図３は、式１３ａ～１３ｇを得るためのＨＫＵＳＴの変色特性（暗青色から緑色へ）を通したジアゾメタン感知を記載している。一般に反応性能は、ジアゾメタン暴露時間に依存することが見出されており、１時間が、ＨＫＵＳＴ １００ｍｇを飽和するのに充分であることが見出された。ジアゾメタン暴露の間の分子レベル変化の詳細な見通しを知るために、本発明者らは、ＡＴＲ－ＩＲ分析を実行し、エステル形成に対応する２８５０及び２９２５ｃｍ－１あたりの２つの新しいピークが、出現した。ＩＲの結果から、未反応のカルボン酸基がエステル形態に変換されていることが示される（図４）。さらに、ＭＯＦの形状及びサイズに関する構造的変化を知るために、本発明者らは、ＳＥＭ分析を実行し、結果から、結晶サイズが維持されているが多孔性が上昇したことが示される（図５）。次に、ジアゾメタン暴露の間の結晶欠損をチェックするために、本発明者らは、粉末ＸＲＤを実行し（図６）、結果から、結晶形状及びサイズの変化がないことが示される。図７は、処置及び非処置のＨＫＵＳＴ部分の接触角を記載しており、結果から、接触角が式１３ｇで１２５に増加したことが示される。さらに本発明者らは、式１３ｇのｐＨ安定性をチェックし、結果から、ｐＨ０～１４の下では式１３ｇが安定していることが示される。
カルボキシラート系金属有機物構造体（ＭＯＦ）は、極めて高い多孔性を有し、ほとんどがデバイス内の気体貯蔵、感知、触媒、及び電気活性材料などの様々な適用で用いられる。カルボキシラート系ＭＯＦの基本課題は、極性溶媒中の不安定性である。Ｃｕ系ＭＯＦ（ＨＫＵＳＴ）は、極めて高い多孔性を有するが、安定性を欠くため、複数の適用が探究されていない。安定性問題を解決するために、本発明者らは、ジアゾメタンで処置するためのモデルＭＯＦとしてＨＫＵＳＴを選択した。第一に本発明者らは、公知の先行技術からＨＫＵＳＴを調製し、Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎから作製したジアゾメタンに直接、限られた時間（０～６０分）暴露した。図３は、式１３ａ～１３ｇを得るためのＨＫＵＳＴの変色特性（暗青色から緑色へ）を通したジアゾメタン感知を記載している。一般に反応性能は、ジアゾメタン暴露時間に依存することが見出されており、１時間が、ＨＫＵＳＴ １００ｍｇを飽和するのに充分であることが見出された。ジアゾメタン暴露の間の分子レベル変化の詳細な見通しを知るために、本発明者らは、ＡＴＲ－ＩＲ分析を実行し、エステル形成に対応する２８５０及び２９２５ｃｍ－１あたりの２つの新しいピークが、出現した。ＩＲの結果から、未反応のカルボン酸基がエステル形態に変換されていることが示される（図４）。さらに、ＭＯＦの形状及びサイズに関する構造的変化を知るために、本発明者らは、ＳＥＭ分析を実行し、結果から、結晶サイズが維持されているが多孔性が上昇したことが示される（図５）。次に、ジアゾメタン暴露の間の結晶欠損をチェックするために、本発明者らは、粉末ＸＲＤを実行し（図６）、結果から、結晶形状及びサイズの変化がないことが示される。図７は、処置及び非処置のＨＫＵＳＴ部分の接触角を記載しており、結果から、接触角が式１３ｇで１２５に増加したことが示される。さらに本発明者らは、式１３ｇのｐＨ安定性をチェックし、結果から、ｐＨ０～１４の下では式１３ｇが安定していることが示される。
【0066】
次の発明では、ジアゾメタンのための装着可能な固体クエンチャを提供するために、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦを綿の表面にコーティングし、ジアゾメタンガスに暴露した。色が青色から緑色に変化し、ジアゾメタンの吸収及び分解を示した。
【0067】
次に本発明者らは、公知の先行技術を通して複数のカルボキシル化ＭＯＦ（ＵｉＯ－６６、ＭＩＬ－１００、Ｅｕ－ＭＯＦ、ＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）、ＭＩＬ－１０１（Ｆｅ））を合成し、直接Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎに１時間暴露し、さらなる試料を、様々な分析技術を通して特徴づけた（図８～１０）。
【0068】
（２）Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅ
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎは、自動シリンジポンプに基づき、ありとあらゆる実験のために、式２と、式３の塩基溶液とを供給すること、及び実験室規模で使用することを必要とする。さらに本発明を拡大するために、本発明は、ジアゾメタン試薬の現場作製と、反応生成物からの分離と、次の、発癌性試薬での所望の生成物の合成及びクエンチングによる未反応発癌性試薬の分解と、最終的な所望の生成物の分離と、の全てを安全な系列的手法で可能にするマイクロ流体力学デバイスからなるＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅプラットフォーム（図１１）を提供する。Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅでは、ＭｅＯＨ：ＤＥＥ中の式２の溶液及び水中の塩基の溶液を、ポンプを用いてＴ－ミキサーでキャピラリマイクロリアクタに導入した。式２溶液の流速（０～３０ｍｌ／分）は、試薬及び基質の化学量論に従って、塩基溶液と同じ速度（０～３０ｍｌ／分）に保持した。２種の溶液は、化学量論を維持するために（式２：式３）の比の流速でＴ－ミキサーに導入し、その後、ジアゾメタン作製のために滞留時間０～４分及び室温でＰＴＦＥ管に通した。首尾よく完了した後、水層及びＤＥＥ連続フローの液滴を、本発明者らにより部分的に改良し過去に報告したマイクロセパレータを通して分離した。滞留時間０～１０分、圧力０～１０００ｋＰａ（０～１０ｂａｒ）が、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることが見出された。さらに、マイクロセパレータからの流出溶液を、再循環ポンプに接続し、酸又はフェノール又はアルキン又はアルケン又は酸無水物又はアルデヒドの溶液をボトルに入れ、図１１に記載されたようにポンプと接続した。式１溶液の流速を、試薬及び基質の化学量論に従って保持し、反応を起こすために短い滞留時間並びに周囲温度及び圧力でペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）管にスムーズに通した。次に、流出した反応混合物中の過剰のジアゾメタンを、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦが充填された触媒カートリッジに通した。合成後の工程は、先行技術に従って実施した。
Ｄｉａｚｏ－ｐｅｎは、自動シリンジポンプに基づき、ありとあらゆる実験のために、式２と、式３の塩基溶液とを供給すること、及び実験室規模で使用することを必要とする。さらに本発明を拡大するために、本発明は、ジアゾメタン試薬の現場作製と、反応生成物からの分離と、次の、発癌性試薬での所望の生成物の合成及びクエンチングによる未反応発癌性試薬の分解と、最終的な所望の生成物の分離と、の全てを安全な系列的手法で可能にするマイクロ流体力学デバイスからなるＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅプラットフォーム（図１１）を提供する。Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅでは、ＭｅＯＨ：ＤＥＥ中の式２の溶液及び水中の塩基の溶液を、ポンプを用いてＴ－ミキサーでキャピラリマイクロリアクタに導入した。式２溶液の流速（０～３０ｍｌ／分）は、試薬及び基質の化学量論に従って、塩基溶液と同じ速度（０～３０ｍｌ／分）に保持した。２種の溶液は、化学量論を維持するために（式２：式３）の比の流速でＴ－ミキサーに導入し、その後、ジアゾメタン作製のために滞留時間０～４分及び室温でＰＴＦＥ管に通した。首尾よく完了した後、水層及びＤＥＥ連続フローの液滴を、本発明者らにより部分的に改良し過去に報告したマイクロセパレータを通して分離した。滞留時間０～１０分、圧力０～１０００ｋＰａ（０～１０ｂａｒ）が、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることが見出された。さらに、マイクロセパレータからの流出溶液を、再循環ポンプに接続し、酸又はフェノール又はアルキン又はアルケン又は酸無水物又はアルデヒドの溶液をボトルに入れ、図１１に記載されたようにポンプと接続した。式１溶液の流速を、試薬及び基質の化学量論に従って保持し、反応を起こすために短い滞留時間並びに周囲温度及び圧力でペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）管にスムーズに通した。次に、流出した反応混合物中の過剰のジアゾメタンを、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦが充填された触媒カートリッジに通した。合成後の工程は、先行技術に従って実施した。
【0069】
実験で用いられた材料及び方法
試薬及び化学薬品のほとんどは、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ又はＡＶＲＡ又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、任意のさらなる精製を行うことなくそのままの状態で用いた。一般的有機化学薬品及び塩は、インドのＡＶＲＡ ｃｈｅｍｉｃａｌｓより購入した。
試薬及び化学薬品のほとんどは、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ又はＡＶＲＡ又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、任意のさらなる精製を行うことなくそのままの状態で用いた。一般的有機化学薬品及び塩は、インドのＡＶＲＡ ｃｈｅｍｉｃａｌｓより購入した。
【0070】
脱イオン水（導電率１８．２ｍＳ）を、全ての実験に用いた。仕上げ及び精製手順の全ては、試薬級の溶媒を使用して実行した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、分析クロマトグラフィーシリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたプレート（０．２５ｍｍ）を用いて実施した。展開したクロマトグラムを、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）により分析した。
【0071】
ＰＴＦＥ（ｉｄ＝１００～１０００μｍ）管、Ｔ字形接合部及び背圧コントローラ（ＢＰＲ）は、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ ＩＤＥＸ ＨＥＡＬＴＨ ＆ ＳＣＩＥＮＣＥより調達した。ポンプは、ＫＮＡＵＥＲから購入した。ＳＳ３１８キャピラリは、インド、ムンバイのＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｍａｒｋｅｔから購入した。加熱反応装置は、Ｔｈａｌｅｓ Ｎａｎｏ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．から購入した。
【0072】
測定方法
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、ＪＭＳ－Ｔ１００ＴＤ機器（ＤＡＲＴ）及びＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｘａｃｔｉｖｅ （ＡＰＣＩ）により取得した。
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、ＪＭＳ－Ｔ１００ＴＤ機器（ＤＡＲＴ）及びＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｘａｃｔｉｖｅ （ＡＰＣＩ）により取得した。
【0073】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中、Ｂｒｕｋｅｒ ６００、５００、４００又は３００ＭＨｚで記録された。１Ｈ ＮＭＲの化学シフトは、テトラメチルシラン（δ０．００パート・パー・ミリオン（ｐｐｍ））に対するｐｐｍで表される。１３Ｃ ＮＭＲの化学シフトは、ＣＤＣｌ３（δ７７．０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表される。データは、以下の通り報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｓｅｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）、及び積分値。
【0074】
ＧＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ－５カラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ、Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ）を具備したＳｈｉｍａｄｚｕ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０機器及び３軸検出器を有する作り付けのＭＳ ５９７５ＣＶＬ ＭＳＤシステムで実行した。ＡＴＲ分析は、Ｐｏｒｔａｂｌｅ ＦＴＩＲ分光計Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡで実行した。
【0075】
式１の合成のための一般的手順
１．ＭｅＯＨ及びジエチルエーテル中の式２の溶液、別個に水中の式３の溶液を、シリンジに入れ、図１に記載されたようにポンプと接続した。
２．試薬及び基質の化学量論に従って、式２溶液の流速を、式３の流速に応じて変動させ、反応を起こすためにペルフルオロアルコキシ（ＰＴＦＥ）管（内径（ｉｄ）＝８００～１０００□ｍ、長さ＝１～４ｍ、容量＝１．０～３．０ｍＬ）にスムーズに通した。
３．滞留時間１～１０分、０～２５℃及び圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１のジアゾメタン作製に充分であることを見出した（表１）。
４．水層及び有機層の連続フロー分離は、本発明者らの実験室で過去に報告したマイクロセパレータを通して実施した。滞留時間１～３分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した。
５．作製された式１をクエンチし、カルボン酸基で滴定した。
１．ＭｅＯＨ及びジエチルエーテル中の式２の溶液、別個に水中の式３の溶液を、シリンジに入れ、図１に記載されたようにポンプと接続した。
２．試薬及び基質の化学量論に従って、式２溶液の流速を、式３の流速に応じて変動させ、反応を起こすためにペルフルオロアルコキシ（ＰＴＦＥ）管（内径（ｉｄ）＝８００～１０００□ｍ、長さ＝１～４ｍ、容量＝１．０～３．０ｍＬ）にスムーズに通した。
３．滞留時間１～１０分、０～２５℃及び圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１のジアゾメタン作製に充分であることを見出した（表１）。
４．水層及び有機層の連続フロー分離は、本発明者らの実験室で過去に報告したマイクロセパレータを通して実施した。滞留時間１～３分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した。
５．作製された式１をクエンチし、カルボン酸基で滴定した。
【実施例】
【0076】
以下の実施例は、例示として与えられており、それゆえ本発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。
【0077】
実施例１
Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎを用いた式１の合成
ＭｅＯＨ：ＤＥＥ中の式２（１：２比、０．１６２Ｍ）の溶液及び水中のＫＯＨの溶液（３０重量％）を、シリンジポンプを用いてＴ－ミキサーでキャピラリマイクロリアクタに導入した。式２溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、ＫＯＨ溶液と同じ速度に維持されるようにした。２種の溶液を、１：３３比（式２：式３）の流速でＴ－ミキサーに導入して、化学量論を維持し、その後、滞留時間３．３分及び室温でのジアゾメタン作製のためにＰＴＦＥ管（ｉｄ＝１０００μｍ、ｌ＝２．５５ｍ、ｖｏｌ．＝２ｍｌ）に通した（表１、登録番号６）。首尾よく完了した後、水層及びＤＥＥ連続フローの液滴は、本発明者らにより部分的に改良されたマイクロセパレータを通して分離した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１９， ２３， ９， １８９２－１８９９）。滞留時間１．１６分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した
。流出したＤＥＥ反応混合物を、安息香酸で滴定して安息香酸メチルを得て、ジアゾメタン濃度を確認した（ＤＥＥ中に０．２１Ｍ）。
Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｐｅｎを用いた式１の合成
ＭｅＯＨ：ＤＥＥ中の式２（１：２比、０．１６２Ｍ）の溶液及び水中のＫＯＨの溶液（３０重量％）を、シリンジポンプを用いてＴ－ミキサーでキャピラリマイクロリアクタに導入した。式２溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、ＫＯＨ溶液と同じ速度に維持されるようにした。２種の溶液を、１：３３比（式２：式３）の流速でＴ－ミキサーに導入して、化学量論を維持し、その後、滞留時間３．３分及び室温でのジアゾメタン作製のためにＰＴＦＥ管（ｉｄ＝１０００μｍ、ｌ＝２．５５ｍ、ｖｏｌ．＝２ｍｌ）に通した（表１、登録番号６）。首尾よく完了した後、水層及びＤＥＥ連続フローの液滴は、本発明者らにより部分的に改良されたマイクロセパレータを通して分離した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１９， ２３， ９， １８９２－１８９９）。滞留時間１．１６分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した
。流出したＤＥＥ反応混合物を、安息香酸で滴定して安息香酸メチルを得て、ジアゾメタン濃度を確認した（ＤＥＥ中に０．２１Ｍ）。
【0078】
実施例２
式５の合成のための一般的手順
１．Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み１０～５０ｍＬ試験管に、カルボン酸（１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＥＥ又はメタノール又はエタノール又はＴＨＦ（０～１０ｍｌ）をシリンジで添加し、さらに試験管をセプタムで密封し、追加で窒素バルーンを試験管の上に配置した。
２．次に、ジアゾメタン溶液を、上記の通り設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して０～２１分間添加した（１ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。
３．０～２１分間のジアゾ暴露の後、生成物を水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。
４．有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、式５を得た。
式５の合成のための一般的手順
１．Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み１０～５０ｍＬ試験管に、カルボン酸（１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＥＥ又はメタノール又はエタノール又はＴＨＦ（０～１０ｍｌ）をシリンジで添加し、さらに試験管をセプタムで密封し、追加で窒素バルーンを試験管の上に配置した。
２．次に、ジアゾメタン溶液を、上記の通り設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して０～２１分間添加した（１ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。
３．０～２１分間のジアゾ暴露の後、生成物を水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。
４．有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、式５を得た。
【0079】
実施例２～７
安息香酸メチル（５ａ）の合成
安息香酸メチル（５ａ）の合成
【0080】
【化5】
【0081】
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、安息香酸（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＥＥ（１０ｍｌ）をシリンジで添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、上記の通り設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して２１分間添加した（１ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。２１分間のジアゾ暴露の後、得られた生成物を水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、無色の液体の式５ａを得た（１１７ｍｇ、８６％）。
【0082】
実施例３
４－ニトロ安息香酸メチル（５ｂ）の合成
４－ニトロ安息香酸メチル（５ｂ）の合成
【0083】
【化6】
【0084】
式（５ｂ）の化合物は、上記の実施例２の手順及び対応する反応体を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の５ｂを得た（１２８ｍｇ、７１％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５， ５６， ７００８）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．２６， １３７．０３， １３５
．２３， １３２．７４， １３１．６１， １３１．０２， １２９．３３， ５１．７７， ２１．２５， ２０．８０。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １８１．０４ （Ｍ＋）。
Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５， ５６， ７００８）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．２６， １３７．０３， １３５
．２３， １３２．７４， １３１．６１， １３１．０２， １２９．３３， ５１．７７， ２１．２５， ２０．８０。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １８１．０４ （Ｍ＋）。
【0085】
実施例４
４－エトキシ安息香酸メチル（５ｃ）の合成
４－エトキシ安息香酸メチル（５ｃ）の合成
【0086】
【化7】
【0087】
式（５ｂ）の化合物は、上記の実施例２の手順及び対応する反応体を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、無色液体の５ｃを得た（１５３ｍｇ、８５％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５， １７， ５２７６）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） δ １６５．８５， １６１．７３， １３０．５４， １２１．３５， １１３．０１， ６２．６４， ５０．７８， １３．６５。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １８０．０８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） δ １６５．８５， １６１．７３， １３０．５４， １２１．３５， １１３．０１， ６２．６４， ５０．７８， １３．６５。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １８０．０８。
【0088】
実施例５
３，５－ジメチル安息香酸メチル（５ｄ）の合成
３，５－ジメチル安息香酸メチル（５ｄ）の合成
【0089】
【化8】
【0090】
式（５ｄ）の化合物は、上記の実施例２の手順及び対応する反応体を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、無色液体の５ｄを得た（１５３ｍｇ、８５％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（ｘｘｘ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．２６， １３７．０３， １３５．２３， １３２．７４， １３１．６１， １３１．０２， １２９．３３， ５１．７７， ２１．２５， ２０．８０。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １６４．２０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．２６， １３７．０３， １３５．２３， １３２．７４， １３１．６１， １３１．０２， １２９．３３， ５１．７７， ２１．２５， ２０．８０。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １６４．２０。
【0091】
実施例６
４－（ベンジルオキシ）安息香酸メチルメチル（５ｅ）の合成
４－（ベンジルオキシ）安息香酸メチルメチル（５ｅ）の合成
【0092】
【化9】
【0093】
式（５ｄ）の化合物は、上記の実施例２の手順及び対応する反応体を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の５ｅを得た（２１８ｍｇ、９０％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１９， ２１， ５３３１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．８５， １６２．５１， １３６．２８， １３１．６４， １２８．７１， １２８．２４， １２７．５２， １２２．８７， １１４．４９， ７０．１３， ５１．９１。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ
２４２．８。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．８５， １６２．５１， １３６．２８， １３１．６４， １２８．７１， １２８．２４， １２７．５２， １２２．８７， １１４．４９， ７０．１３， ５１．９１。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ
２４２．８。
【0094】
実施例７
３－ブロモ－４－メチル安息香酸メチル（５ｆ）の合成
３－ブロモ－４－メチル安息香酸メチル（５ｆ）の合成
【0095】
【化10】
【0096】
式（５ｆ）の化合物は、上記の実施例２の手順及び対応する反応体を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の５ｆを得た（１９４ｍｇ、８５％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０２０， ２２， １６２４）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．８５， １６２．５１， １３６．２８， １３１．６４， １２８．７１， １２８．２４， １２７．５２， １２２．８７， １１４．４９， ７０．１３， ５１．９１。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２２９．０７。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．８５， １６２．５１， １３６．２８， １３１．６４， １２８．７１， １２８．２４， １２７．５２， １２２．８７， １１４．４９， ７０．１３， ５１．９１。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２２９．０７。
【0097】
実施例８
５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（７ａ）の合成
５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（７ａ）の合成
【0098】
【化11】
【0099】
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、１－エ
チニル－４－メチルベンゼン（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＥＥ（１０ｍｌ）をシリンジで添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、上記の通り設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して２１分間添加した（１ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。２１分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに１２時間撹拌して、反応を完了させた。次に、反応混合物をクエンチし、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮したＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た（６５ｍｇ、４１％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１９， ５５， ７９８６）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４１．８５， １３４．４６， １３０．２７， １０６．８３， ８４．４１， ２６．０３。ＭＳ： ｍ／ｚ １５８．３４。
チニル－４－メチルベンゼン（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＥＥ（１０ｍｌ）をシリンジで添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、上記の通り設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して２１分間添加した（１ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。２１分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに１２時間撹拌して、反応を完了させた。次に、反応混合物をクエンチし、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮したＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た（６５ｍｇ、４１％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１９， ５５， ７９８６）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４１．８５， １３４．４６， １３０．２７， １０６．８３， ８４．４１， ２６．０３。ＭＳ： ｍ／ｚ １５８．３４。
【0100】
実施例９：１－ブロモ－４－メトキシベンゼン（９ａ）の合成
【0101】
【化12】
正確な質量：１８５．９７
【0102】
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＤＥＥ（１０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、上記の通り設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して２１分間添加した（１ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。２１分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに３時間撹拌して、反応を完了させた。次に、反応混合物をクエンチし、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、無色液体の９ｂを得た（６７．３ｍｇ、３６％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１８， ５７， １２８６９）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５８．７１，
１３２．２６， １１５．７４， １１２．８４， ５５．４６。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １８６．０４。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５８．７１，
１３２．２６， １１５．７４， １１２．８４， ５５．４６。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ １８６．０４。
【0103】
実施例１０：４－ブロモ－１，２－ジメトキシベンゼン（９ｂ）の合成
【0104】
【化13】
【0105】
式（９ｂ）の化合物は、上記の実施例９の手順及び対応する反応体を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、赤茶色の液体の９ｂを得た（１４５．４ｍｇ、６７％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１８， ５７， １２８６９）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．７６， １４８．３５， １２３．４０， １１４．８０， １１２．７４， １１２．５０， ５６．１１， ５６．０６。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２１７．０６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４９．７６， １４８．３５， １２３．４０， １１４．８０， １１２．７４， １１２．５０， ５６．１１， ５６．０６。ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２１７．０６。
【0106】
実施例１１：３－（ベンジルアミノ）－１－ジアゾ－４－フェニルブタン－２－オン（１１ａ）の合成
【0107】
【化14】
【0108】
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５００ｍＬ丸底（ＲＢ）フラスコに、（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（炭酸エチル）無水物（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＥＥ（５０ｍｌ）をシリンジで添加した。その後、ＲＢをセプタムで密封し、加えて窒素バルーンをフラスコの上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して１２６分間添加した（６ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。１２６分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに６時間撹拌して、反応を完了させた。次に、反応混合物をクエンチし、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その後ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、白色固体の１１ａを得た（１．０ｇ、７９％）。スペクトルデータは、文献に報告された値と一致した（ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ ２０１４， ４， ３７４１９）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９２．７５ （ｓ）， １５５．７６ （ｓ）， １３６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ）， １２９．
３７ （ｓ）， １２８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ）， １２８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ）， １２７．１５ （ｓ）， ６７．０９ （ｓ），
５８．９０ （ｓ）， ５４．６７ （ｓ）， ３８．５５ （ｓ）。
ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３２３．３５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝
６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９２．７５ （ｓ）， １５５．７６ （ｓ）， １３６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ）， １２９．
３７ （ｓ）， １２８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ）， １２８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ）， １２７．１５ （ｓ）， ６７．０９ （ｓ），
５８．９０ （ｓ）， ５４．６７ （ｓ）， ３８．５５ （ｓ）。
ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３２３．３５。
【0109】
実施例１２～２４
金属有機物構造体の合成
ＨＫＵＳＴ－１０Ｍ（１３ａ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して１０分間添加した（０．４８ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。１０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに２分間撹拌して、反応を完了させた。次にＭＯＦ反応混合物を減圧下で乾燥して、式１３ａを得た。
金属有機物構造体の合成
ＨＫＵＳＴ－１０Ｍ（１３ａ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して１０分間添加した（０．４８ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。１０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに２分間撹拌して、反応を完了させた。次にＭＯＦ反応混合物を減圧下で乾燥して、式１３ａを得た。
【0110】
実施例１３
ＨＫＵＳＴ－２０Ｍ（１３ｂ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して２０分間添加した（０．９５ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。２０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｂを得た。
ＨＫＵＳＴ－２０Ｍ（１３ｂ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して２０分間添加した（０．９５ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。２０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｂを得た。
【0111】
実施例１４
ＨＫＵＳＴ－３０Ｍ（１３ｃ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して３０分間添加した（１．４２ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。３０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｃを得た。
ＨＫＵＳＴ－３０Ｍ（１３ｃ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して３０分間添加した（１．４２ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。３０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｃを得た。
【0112】
実施例１５
ＨＫＵＳＴ－３５Ｍ（１３ｄ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して３５分間添加した（１．６４ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。３５分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに追加で５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｄを得た。
ＨＫＵＳＴ－３５Ｍ（１３ｄ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して３５分間添加した（１．６４ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。３５分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに追加で５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｄを得た。
【0113】
実施例１６
ＨＫＵＳＴ－４０Ｍ（１３ｅ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して４０分間添加した（１．９ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。４０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに追加で５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｅを得た。
ＨＫＵＳＴ－４０Ｍ（１３ｅ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して４０分間添加した（１．９ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。４０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに追加で５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｅを得た。
【0114】
実施例１７
ＨＫＵＳＴ－５０Ｍ（１３ｆ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して５０分間添加した（２．３５ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。５０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｆを得た。
ＨＫＵＳＴ－５０Ｍ（１３ｆ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して５０分間添加した（２．３５ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。５０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｆを得た。
【0115】
実施例１８
ＨＫＵＳＴ－６０Ｍ（１３ｇ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して６０分間添加した（２．８２ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。６０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに追加で５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｇを得た。
ＨＫＵＳＴ－６０Ｍ（１３ｇ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、ＨＫＵＳＴ（１００ｍｇ）及びＤＥＥ（１０ｍＬ）を添加した。その後、試験管をセプタムで密封し、加えて窒素バルーンを試験管の上に配置した。次に、ジアゾメタン溶液を、設計されたＤｉａｚｏ－ｐｅｎを通して６０分間添加した（２．８２ｍｍｏｌジアゾメタンに相当）。６０分間のジアゾ暴露の後、反応混合物をさらに追加で５分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＭＯＦ混合物を減圧下で乾燥して、式１３ｇを得た。
【0116】
実施例１９
綿繊維ＨＫＵＳＴ－６０Ｍ（１３ｈ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、分枝状ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）（５０％水中の２００ｍｇ、ｍｗ＝２５０００）をメタノール５０ｍＬに溶解し、１０分間撹拌して、透明懸濁液を得た。さらにＨＫＵＳＴ（５００ｍｇ）をＰＥＩ溶液に添加し、１０時間撹拌して、均一な懸濁液を得た。次に、予め乾燥された綿繊維（１．５ｇ）をＭＯＦ懸濁液に添加し、３時間撹拌して、均一なＨＫＵＳＴ ＭＯＦコーティングを得た。ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維をさらにメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、青色の綿繊維を得た。その一方で、式（１３ｈ）の化合物は、綿繊維でコートされたＨＫＵＳＴ １００ｍｇにより、上記の実施例１８の手順に従って合成した（６０分）。粗製の繊維を減圧下で乾燥して、緑色の綿繊維を得た。
綿繊維ＨＫＵＳＴ－６０Ｍ（１３ｈ）の合成
Ｔｅｆｌｏｎコートされた磁気撹拌棒を具備した炉乾燥済み５０ｍＬ試験管に、分枝状ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）（５０％水中の２００ｍｇ、ｍｗ＝２５０００）をメタノール５０ｍＬに溶解し、１０分間撹拌して、透明懸濁液を得た。さらにＨＫＵＳＴ（５００ｍｇ）をＰＥＩ溶液に添加し、１０時間撹拌して、均一な懸濁液を得た。次に、予め乾燥された綿繊維（１．５ｇ）をＭＯＦ懸濁液に添加し、３時間撹拌して、均一なＨＫＵＳＴ ＭＯＦコーティングを得た。ＨＫＵＳＴでコートされた綿繊維をさらにメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、青色の綿繊維を得た。その一方で、式（１３ｈ）の化合物は、綿繊維でコートされたＨＫＵＳＴ １００ｍｇにより、上記の実施例１８の手順に従って合成した（６０分）。粗製の繊維を減圧下で乾燥して、緑色の綿繊維を得た。
【0117】
実施例２０
ＵｉＯ－６６－６０Ｍ（１３ｉ）の合成
式（１３ｉ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＵｉＯ－６６ ＭＯＦを含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の１３ｉを得た。
ＵｉＯ－６６－６０Ｍ（１３ｉ）の合成
式（１３ｉ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＵｉＯ－６６ ＭＯＦを含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の１３ｉを得た。
【0118】
実施例２１
ＭＩＬ－１００（Ａｌ）－６０Ｍ（１３ｊ）の合成
式（１３ｊ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＭＩＬ－１００（Ａｌ）を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の１３ｊを得た。
ＭＩＬ－１００（Ａｌ）－６０Ｍ（１３ｊ）の合成
式（１３ｊ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＭＩＬ－１００（Ａｌ）を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体の１３ｊを得た。
【0119】
実施例２２
Ｅｕ－ＭＯＦ－６０Ｍ（１３ｋ）の合成
式（１３ｋ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＥｕ－ＭＯＦを含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体を得た。
Ｅｕ－ＭＯＦ－６０Ｍ（１３ｋ）の合成
式（１３ｋ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＥｕ－ＭＯＦを含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、白色固体を得た。
【0120】
実施例２３
ＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）－６０Ｍ（１３ｌ）の合成
式（１３ｌ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、緑色固体を得た。
ＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）－６０Ｍ（１３ｌ）の合成
式（１３ｌ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＭＩＬ－１０１（Ｃｒ）を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、緑色固体を得た。
【0121】
実施例２４
ＭＩＬ－１０１（Ｆｅ）－６０Ｍ（１３ｍ）の合成
式（１３ｍ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＭＩＬ－１０１（Ｆｅ）を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、褐色固体を得た。
ＭＩＬ－１０１（Ｆｅ）－６０Ｍ（１３ｍ）の合成
式（１３ｍ）の化合物は、上記の実施例１８の手順及び対応するＭＩＬ－１０１（Ｆｅ）を含む一般的手順に従って合成した。粗製の材料を減圧下で乾燥し、褐色固体を得た。
【0122】
実施例２５
Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅを用いた式１の合成
１．ＭｅＯＨ及びジエチルエーテル中の式２の溶液、別個に水性ＫＯＨで構成された式３の溶液を、シリンジに入れ、図１に記載のようにポンプに接続した。
２．式２溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、式３の流速に応じて変動させ、反応を起こすためにペルフルオロアルコキシ（ＰＴＦＥ）管（内径（ｉｄ）＝８００～１０００□ｍ、長さ＝１０～４０ｍ、容量＝１０．０～２５．０ｍＬ）にスムーズに通した。
３．滞留時間１～１０分、０～２５℃及び圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１のジアゾメタン作製に充分であることを見出した。
４．水層及び有機層の連続フロー分離は、本発明者らにより過去に報告されたマイクロセパレータを通して実施した。滞留時間０～１分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した。
５．次に、ＤＥＥ中の式１の溶液と、別個にＤＥＥ中の式４の溶液を、ボトルに入れ、図１に記載のようにポンプに接続した。
６．式１溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、式４の流速に応じて変動させ、反応を起こすためにペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）管（内径（ｉｄ）＝８００～１０００□ｍ、長さ＝１０～２０ｍ、容量＝１５．０～２０ｍＬ）にスムーズに通した。
７．滞留時間０～１分、０～３０℃及び圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式５の化合物を形成させるための式４のエステル化に充分であることを見出した。
８．次に過剰なジアゾメタンの除去；流出した反応混合物を、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦが充填された触媒カートリッジに通した。滞留時間０～５分、０～３０℃で、ジアゾメタン除去に充分であることを見出した。
９．次に、反応混合物の溶媒を、真空下で除去して、式５を得た。
Ｄｉａｚｏ－Ｍ－ｃｕｂｅを用いた式１の合成
１．ＭｅＯＨ及びジエチルエーテル中の式２の溶液、別個に水性ＫＯＨで構成された式３の溶液を、シリンジに入れ、図１に記載のようにポンプに接続した。
２．式２溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、式３の流速に応じて変動させ、反応を起こすためにペルフルオロアルコキシ（ＰＴＦＥ）管（内径（ｉｄ）＝８００～１０００□ｍ、長さ＝１０～４０ｍ、容量＝１０．０～２５．０ｍＬ）にスムーズに通した。
３．滞留時間１～１０分、０～２５℃及び圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１のジアゾメタン作製に充分であることを見出した。
４．水層及び有機層の連続フロー分離は、本発明者らにより過去に報告されたマイクロセパレータを通して実施した。滞留時間０～１分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式１の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した。
５．次に、ＤＥＥ中の式１の溶液と、別個にＤＥＥ中の式４の溶液を、ボトルに入れ、図１に記載のようにポンプに接続した。
６．式１溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、式４の流速に応じて変動させ、反応を起こすためにペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）管（内径（ｉｄ）＝８００～１０００□ｍ、長さ＝１０～２０ｍ、容量＝１５．０～２０ｍＬ）にスムーズに通した。
７．滞留時間０～１分、０～３０℃及び圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式５の化合物を形成させるための式４のエステル化に充分であることを見出した。
８．次に過剰なジアゾメタンの除去；流出した反応混合物を、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦが充填された触媒カートリッジに通した。滞留時間０～５分、０～３０℃で、ジアゾメタン除去に充分であることを見出した。
９．次に、反応混合物の溶媒を、真空下で除去して、式５を得た。
【0123】
実施例２６
Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅを用いた式１の合成
ＭｅＯＨ：ＤＥＥ中の式２の溶液（１：２比、０．１６２Ｍ）及び水中のＫＯＨの溶液（３０重量％）を、ポンプを用いてＴ－ミキサーでキャピラリマイクロリアクタに導入した。式２溶液の流速（３ｍｌ／分）は、試薬及び基質の化学量論に従って、ＫＯＨ溶液と同じ速度（３ｍｌ／分）に保持した。２種の溶液を、化学量論を維持するために１：３３（式２：ＫＯＨ）の比の流速でＴ－ミキサーに導入し、その後、ジアゾメタン作製のために滞留時間３．３分及び室温でＰＴＦＥ管（ｉｄ＝１０００μｍ、ｌ＝２５．５ｍ、ｖｏｌ．＝２０ｍＬ）に通した。首尾よく完了した後、水層及びＤＥＥ連続フローの液滴を、本発明者らにより部分的に改良されたマイクロセパレータを通して分離した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１９，
２３， ９， １８９２－１８９９）。滞留時間１．１６分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した。流出されたＤＥＥ反応混合物をバッチ方法の下、安息香酸で滴定し、３２６５ｍＬ／日のエーテル性ジアゾメタン溶液（０．２１Ｍ）に相当する９３．５ｇ／日の式５を生成した。さらに、完全に安全なＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅシステム（ゼロ暴露）を作製するために、ＤＥＥ中の式１の溶液を直接、再循環ポンプに接続し、式４の溶液（ＤＥＥ中の０．２１Ｍ）
をボトルに入れ、図１に記載のようにポンプに接続した。式１溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、（２ｍｌ／分）に、式４では（２ｍｌ／分）に維持し、反応を起こすために滞留時間１．２５分、２５℃及び圧力１００ｋＰａ（１ｂａｒ）でペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）管（内径（ｉｄ）＝１０００□ｍ、長さ＝６．４ｍ、容量＝５ｍＬ）にスムーズに通した。次に、流出した反応混合物中のジアゾメタンの過剰な分解物を、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦを充填された触媒カートリッジに通した。流出した反応混合物の溶媒を、真空下で除去して、式５を７５％で得た。
Ｄｉａｚｏ－ｃｕｂｅを用いた式１の合成
ＭｅＯＨ：ＤＥＥ中の式２の溶液（１：２比、０．１６２Ｍ）及び水中のＫＯＨの溶液（３０重量％）を、ポンプを用いてＴ－ミキサーでキャピラリマイクロリアクタに導入した。式２溶液の流速（３ｍｌ／分）は、試薬及び基質の化学量論に従って、ＫＯＨ溶液と同じ速度（３ｍｌ／分）に保持した。２種の溶液を、化学量論を維持するために１：３３（式２：ＫＯＨ）の比の流速でＴ－ミキサーに導入し、その後、ジアゾメタン作製のために滞留時間３．３分及び室温でＰＴＦＥ管（ｉｄ＝１０００μｍ、ｌ＝２５．５ｍ、ｖｏｌ．＝２０ｍＬ）に通した。首尾よく完了した後、水層及びＤＥＥ連続フローの液滴を、本発明者らにより部分的に改良されたマイクロセパレータを通して分離した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１９，
２３， ９， １８９２－１８９９）。滞留時間１．１６分、圧力０～１００ｋＰａ（０～１ｂａｒ）で、式の粗有機溶液の水性廃棄物除去に充分であることを見出した。流出されたＤＥＥ反応混合物をバッチ方法の下、安息香酸で滴定し、３２６５ｍＬ／日のエーテル性ジアゾメタン溶液（０．２１Ｍ）に相当する９３．５ｇ／日の式５を生成した。さらに、完全に安全なＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅシステム（ゼロ暴露）を作製するために、ＤＥＥ中の式１の溶液を直接、再循環ポンプに接続し、式４の溶液（ＤＥＥ中の０．２１Ｍ）
をボトルに入れ、図１に記載のようにポンプに接続した。式１溶液の流速は、試薬及び基質の化学量論に従って、（２ｍｌ／分）に、式４では（２ｍｌ／分）に維持し、反応を起こすために滞留時間１．２５分、２５℃及び圧力１００ｋＰａ（１ｂａｒ）でペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）管（内径（ｉｄ）＝１０００□ｍ、長さ＝６．４ｍ、容量＝５ｍＬ）にスムーズに通した。次に、流出した反応混合物中のジアゾメタンの過剰な分解物を、ＨＫＵＳＴ ＭＯＦを充填された触媒カートリッジに通した。流出した反応混合物の溶媒を、真空下で除去して、式５を７５％で得た。
【0124】
発明の利点
・本発明は、ジアゾメタン及びその合成のための一体型連続フロー多機能プロトコルシステムの開発に関する。
・本発明はさらに、ジアゾメタン全工程システムを４．４分で自動生成し、収率を改善するための前記方法に関する。
・本発明はさらに、選択されたＭＯＦ印刷適用に適用可能なＤｉａｚｏ－ｐｅｎ又はＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅのための前記方法に関する。
・追加で新たに発明された固形クエンチャ粉末及びフィルター研究により、究極的には、エナンチオピュアなＡＰＩを含む近代的な低分子医薬品における、一体型連続合成のための完全な安全環境の特定が可能になり、後期機能的生物活性化合物を迅速に製造するための将来的な欠陥を補うことができる。
・本発明は、ジアゾメタン及びその合成のための一体型連続フロー多機能プロトコルシステムの開発に関する。
・本発明はさらに、ジアゾメタン全工程システムを４．４分で自動生成し、収率を改善するための前記方法に関する。
・本発明はさらに、選択されたＭＯＦ印刷適用に適用可能なＤｉａｚｏ－ｐｅｎ又はＤｉａｚｏ－ｃｕｂｅのための前記方法に関する。
・追加で新たに発明された固形クエンチャ粉末及びフィルター研究により、究極的には、エナンチオピュアなＡＰＩを含む近代的な低分子医薬品における、一体型連続合成のための完全な安全環境の特定が可能になり、後期機能的生物活性化合物を迅速に製造するための将来的な欠陥を補うことができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】