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特表2023-538893ドーパミン機能のバイオマーカーとしての神経メラニン感受性ＭＲＩの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-12
(54)【発明の名称】ドーパミン機能のバイオマーカーとしての神経メラニン感受性ＭＲＩの使用
(51)【国際特許分類】
A61B 5/055 20060101AFI20230905BHJP
【ＦＩ】
A61B5/055 310
A61B5/055 380
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023511787
(86)(22)【出願日】2021-08-17
(85)【翻訳文提出日】2023-03-23
(86)【国際出願番号】 US2021046231
(87)【国際公開番号】W WO2022040137
(87)【国際公開日】2022-02-24
(31)【優先権主張番号】63/066,744
(32)【優先日】2020-08-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521540656
【氏名又は名称】ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティー オブ ニューヨーク
(71)【出願人】
【識別番号】521151762
【氏名又は名称】ザ リサーチ ファウンデーション フォー メンタル ハイジーン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ヘルナンデス，ギエルモ ホルガ
(72)【発明者】
【氏名】キャシディ，クリフォード ミルズ
(72)【発明者】
【氏名】ウェングラー，ケネス
【テーマコード（参考）】
4C096
【Ｆターム（参考）】
4C096AA20
4C096AB50
4C096AC01
4C096AD30
4C096BA06
4C096BA42
4C096BA50
(57)【要約】
本明細書に開示される主題は、対象におけるドーパミン機能を決定するための方法に関し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを取得することを含む。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるドーパミン機能を決定するための方法であって、前記方法は、前記対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することは、前記関心脳領域の画像情報を受信することと、
前記画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、前記関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、
前記ＮＭ濃度に基づいて前記ドーパミン機能を決定することと、を含み、
前記ドーパミン機能を前記決定することは、（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが増加した場合、ドーパミン機能は増加すること；または（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、ドーパミン機能は減少することを含む、前記方法。
【請求項2】
前記ボクセルごとの分析が、前記関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記少なくとも１つのトポグラフィーパターンが、前記関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知タスクにおける前記対象の逐行に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記認知タスクが、カテコールアミン関連プロセスを評価する、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記カテコールアミン関連プロセスが、ドーパミン関連プロセスを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記カテコールアミン関連プロセスが報酬処理を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
前記脳領域が黒質である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記脳領域が腹側黒質である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記脳領域が外側黒質である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記脳領域が腹外側黒質である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記脳領域が黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記脳領域が黒質網状部（ＳＮｐｒ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記脳領域が腹側被蓋野（ＶＴＡ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、１つ以上のドーパミン機能関連障害を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が統合失調症スペクトラム障害を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記対象が精神病を患っているか、またはその疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が嗜癖障害を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記対象がうつ病を患っているか、またはその疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が晩年うつ病を患っているか、またはその疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が双極性障害を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
前記対象がハンチントン病に罹患しているか、または罹患している疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
前記対象がパーキンソン病を患っているか、またはその疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
前記対象が、１つ以上の運動障害を有するか、または有する疑いある、請求項１に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が精神運動遅滞を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
前記対象が、１つ以上の神経精神障害を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項27】
前記対象がコカイン使用障害を有するか、または有する疑いがある、請求項１に記載の方法。
【請求項28】
対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、前記方法は、前記対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することは、前記関心脳領域の画像情報を受信することと、
前記画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、前記関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、
対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを前記決定することは、（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが変更した場合、前記対象は神経精神障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、前記対象は神経精神障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む、前記方法。
【請求項29】
前記ボクセルごとの分析が、前記関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記少なくとも１つのトポグラフィーパターンが、前記関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知タスクにおける前記対象の逐行に関連する、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
前記認知タスクが、カテコールアミン関連プロセスを評価する、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記カテコールアミン関連プロセスが、ドーパミン関連プロセスを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記カテコールアミン関連プロセスが報酬処理を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している、請求項２８に記載の方法。
【請求項36】
前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している、請求項２８に記載の方法。
【請求項37】
前記脳領域が黒質である、請求項２８に記載の方法。
【請求項38】
前記脳領域が腹側黒質である、請求項２８に記載の方法。
【請求項39】
前記脳領域が外側黒質である、請求項２８に記載の方法。
【請求項40】
前記脳領域が腹外側黒質である、請求項２８に記載の方法。
【請求項41】
前記脳領域が黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項42】
前記脳領域が黒質網状部（ＳＮｐｒ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項43】
前記脳領域が腹側被蓋野（ＶＴＡ）である、請求項２８に記載の方法。
【請求項44】
前記神経精神障害が統合失調症スペクトラム障害を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項45】
前記神経精神障害が精神病を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項46】
前記神経精神障害が嗜癖を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項47】
前記神経精神障害がうつ病を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項48】
前記神経精神障害が晩年うつ病を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項49】
前記神経精神障害が双極性障害を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項50】
前記神経精神障害がハンチントン病を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項51】
前記神経精神障害が精神運動遅滞を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項52】
前記神経精神障害がパーキンソン病を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項53】
前記神経精神障害が１つ以上の運動障害を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項54】
前記神経精神障害がコカイン使用障害を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項55】
対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、前記方法は、前記対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することは、前記関心脳領域の画像情報を受信することと、
前記画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、前記関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、
対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを前記決定することは、（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが変更した場合、前記対象は認知障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するシグナルを有する場合、前記対象は認知障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む、前記方法。
【請求項56】
前記ボクセルごとの分析が、前記関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記少なくとも１つのトポグラフィーパターンが、前記関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知タスクにおける前記対象の逐行に関連する、請求項５５に記載の方法。
【請求項59】
前記認知タスクが、カテコールアミン関連プロセスを評価する、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記カテコールアミン関連プロセスが、ドーパミン関連プロセスを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記カテコールアミン関連プロセスが報酬処理を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している、請求項５５に記載の方法。
【請求項63】
前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している、請求項５５に記載の方法。
【請求項64】
前記脳領域が黒質である、請求項５５に記載の方法。
【請求項65】
前記脳領域が腹側黒質である、請求項５５に記載の方法。
【請求項66】
前記脳領域が外側黒質である、請求項５５に記載の方法。
【請求項67】
前記脳領域が腹外側黒質である、請求項５５に記載の方法。
【請求項68】
前記脳領域が黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項69】
前記脳領域が黒質網状部（ＳＮｐｒ）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項70】
前記脳領域が腹側被蓋野（ＶＴＡ）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項71】
前記認知障害が神経認知障害を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項72】
前記認知障害が記憶機能障害を含む、請求項５５記載の方法。
【請求項73】
対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法であって、前記方法は、前記対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することは、前記関心脳領域の画像情報を受信することと、
前記画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、前記関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、
対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを前記決定することは、（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが変更した場合、前記対象は嗜癖障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、嗜癖障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、前記対象は嗜癖障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む、前記方法。
【請求項74】
前記ボクセルごとの分析が、前記関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
前記少なくとも１つのトポグラフィーパターンが、前記関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知タスクにおける前記対象の逐行に関連する、請求項７３に記載の方法。
【請求項77】
前記認知タスクが、カテコールアミン関連プロセスを評価する、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
前記カテコールアミン関連プロセスが、ドーパミン関連プロセスを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記カテコールアミン関連プロセスが報酬処理を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項80】
前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している、請求項７３に記載の方法。
【請求項81】
前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している、請求項７３に記載の方法。
【請求項82】
前記脳領域が黒質である、請求項７３に記載の方法。
【請求項83】
前記脳領域が腹側黒質である、請求項７３に記載の方法。
【請求項84】
前記脳領域が外側黒質である、請求項７３に記載の方法。
【請求項85】
前記脳領域が腹外側黒質である、請求項７３に記載の方法。
【請求項86】
前記脳領域が黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項87】
前記脳領域が黒質網状部（ＳＮｐｒ）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項88】
前記脳領域が腹側被蓋野（ＶＴＡ）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項89】
前記嗜癖障害がコカイン使用障害を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項90】
前記嗜癖障害がニコチン使用障害を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項91】
前記嗜癖障害がアルコール使用障害を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項92】
前記嗜癖障害がメタンフェタミン使用障害を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項93】
前記嗜癖障害がアヘン使用障害を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項94】
前記嗜癖障害が行動嗜癖を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項95】
対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、前記方法は、前記対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することは、前記関心脳領域の画像情報を受信することと、
前記画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、前記関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、
対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを前記決定することは、（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、パーキンソン病のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、前記対象はパーキンソン病を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、パーキンソン病のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、前記対象はパーキンソン病を有していない、または発症するリスクがないことを含む、前記方法。
【請求項96】
前記ボクセルごとの分析が、前記関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項97】
前記少なくとも１つのトポグラフィーパターンが、前記関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知タスクにおける前記対象の逐行に関連する、請求項９５に記載の方法。
【請求項99】
前記認知タスクが、カテコールアミン関連プロセスを評価する、請求項９８に記載の方法。
【請求項100】
前記カテコールアミン関連プロセスが、ドーパミン関連プロセスを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項101】
前記カテコールアミン関連プロセスが報酬処理を含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項102】
前記脳領域が黒質である、請求項９５に記載の方法。
【請求項103】
前記脳領域が腹側黒質である、請求項９５に記載の方法。
【請求項104】
前記脳領域が外側黒質である、請求項９５に記載の方法。
【請求項105】
前記脳領域が腹外側黒質である、請求項９５に記載の方法。
【請求項106】
前記脳領域が黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項９５に記載の方法。
【請求項107】
前記脳領域が黒質網状部（ＳＮｐｒ）である、請求項９５に記載の方法。
【請求項108】
前記脳領域が腹側被蓋野（ＶＴＡ）である、請求項９５に記載の方法。
【請求項109】
対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、前記方法は、前記対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、前記分析することは、前記関心脳領域の画像情報を受信することと、
前記画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、前記関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、
対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを前記決定することは、（１）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、精神運動遅滞のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、前記対象は精神運動遅滞を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）前記１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、精神運動遅滞のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、前記対象は精神運動遅滞を有していない、または発症するリスクがないことを含む、前記方法。
【請求項110】
前記対象がうつ病を患っている、請求項１０９に記載の方法。
【請求項111】
前記対象が晩年うつ病を患っている、請求項１０９に記載の方法。
【請求項112】
前記ボクセルごとの分析が、前記関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項113】
前記少なくとも１つのトポグラフィーパターンが、前記関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項114】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知タスクにおける前記対象の逐行に関連する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項115】
前記認知タスクが、カテコールアミン関連プロセスを評価する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項116】
前記カテコールアミン関連プロセスが、ドーパミン関連プロセスを含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項117】
前記カテコールアミン関連プロセスが報酬処理を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項118】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、前記対象の歩行速度タスクの遂行に関連する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項119】
前記取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、前記対象の処理速度タスクの逐行に関連する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項120】
前記脳領域が黒質である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項121】
前記脳領域が腹側黒質である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項122】
前記脳領域が外側黒質である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項123】
前記脳領域が腹外側黒質である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項124】
前記脳領域が黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項125】
前記脳領域が黒質網状部（ＳＮｐｒ）である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項126】
前記脳領域が腹側被蓋野（ＶＴＡ）である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項127】
前記方法が第２の画像化方法と共に使用される、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項128】
前記第２の画像化方法が陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項129】
前記第２の画像化方法が構造的ＭＲＩを含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項130】
前記第２の画像化方法が、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項131】
前記第２の画像化方法が、血中酸素レベル依存（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩを含む、請求項１２７に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願、および出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の開示は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
【0002】
この特許開示には、著作権保護の対象となる資料が含まれている。著作権の所有者は、米国特許商標庁の特許出願書または記録に記載されている特許文書または特許開示に関しては何人による完全な複写にも異存はないが、それ以外の場合は全ての著作権を保有する。
【0003】
政府の支援
本明細書に記載された研究は、国立研究所の健康補助金番号Ｒ０１ＭＨ１１４９６５、Ｒ０１ＭＨ１１７３２３、Ｒ０１ＤＡ０２０８５５、及びＵＬ１ＴＲ００１８７３によって全体的または部分的に支援された。したがって、米国政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
本明細書に記載された研究は、国立研究所の健康補助金番号Ｒ０１ＭＨ１１４９６５、Ｒ０１ＭＨ１１７３２３、Ｒ０１ＤＡ０２０８５５、及びＵＬ１ＴＲ００１８７３によって全体的または部分的に支援された。したがって、米国政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
【0004】
関連出願
本出願は、２０２０年８月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０６６，７４４号に対する優先権及び利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年８月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０６６，７４４号に対する優先権及び利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0005】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、脳の解剖学的構造及び生理学的プロセスの画像を形成するために医学で使用される画像化技術である。ＭＲＩスキャナーは、強力な磁場、磁場勾配、及び電波を使用して画像を生成する。
【発明の概要】
【0006】
特定の態様において、本発明は、対象におけるドーパミン機能を決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、ＮＭ濃度に基づいてドーパミン機能を決定することと、を含み、ここで、ドーパミン機能を決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが増加した場合、ドーパミン機能は増加すること；または（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、ドーパミン機能は減少することを含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、ボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0010】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のドーパミン機能関連障害を有するか、または有する疑いがある。対象は統合失調症スペクトラム障害を持っているか、または持っている疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、精神病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は嗜癖障害を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、うつ病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、晩年うつ病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は双極性障害を有するか、または有する疑いがある。
【0011】
いくつかの実施形態では、対象は、ハンチントン病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の運動障害を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、精神運動遅滞を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の神経精神障害を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象はコカイン使用障害を有するか、または有する疑いがある。
【0012】
特定の態様において、本発明は、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが変更した場合、対象は神経精神障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象は神経精神障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している。
【0015】
いくつかの実施形態では、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための脳領域は、黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0016】
いくつかの実施形態では、神経精神障害は統合失調症スペクトラム障害を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は精神病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は嗜癖を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害はうつ病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は晩年うつ病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は双極性障害を含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、神経精神障害はハンチントン病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は、精神運動遅滞を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は、パーキンソン病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は、１つ以上の運動障害を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害はコカイン使用障害を含む。
【0018】
特定の態様において、本発明は、対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが変更した場合、対象は認知障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するシグナルを有する場合、対象は認知障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するどうかか、または認知障害を発症するリスクがあるかどうかを決定するための１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している。
【0022】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための脳領域は、黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0023】
いくつかの実施形態では、認知障害は神経認知障害を含む。いくつかの実施形態では、認知障害は記憶機能障害を含む。
【0024】
特定の態様において、本発明は、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、嗜癖障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが変更した場合、対象は嗜癖障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、嗜癖障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象は嗜癖障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している。
【0027】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0028】
いくつかの実施形態では、嗜癖障害は、コカイン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はニコチン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はアルコール使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はメタンフェタミン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はアヘン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害は、行動嗜癖を含む。
【0029】
特定の態様において、本発明は、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、パーキンソン病のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、対象はパーキンソン病を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、パーキンソン病のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象はパーキンソン病を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0033】
特定の態様において、本発明は、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、精神運動遅滞のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、対象は精神運動遅滞を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、精神運動遅滞のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象は精神運動遅滞を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、対象はうつ病を患っている。いくつかの実施形態では、対象は晩年うつ病を患っている。
【0035】
いくつかの実施形態では、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。いくつかの実施形態では、取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、対象の歩行速度タスクの遂行に関連する。いくつかの実施形態では、取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、対象の処理速度タスクの遂行に関連する。
【0037】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0038】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つが、第２の画像化方法と共に使用される。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は構造的ＭＲＩを含む。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は、血中酸素レベル依存（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩを含む。
【0039】
本特許または出願書類は、少なくとも１つのカラー図面を含む。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】Ａ～Ｂは、ＭＲＩ画像を示す図である。（Ａ）すべての参加者からの空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を平均化することによって作成されたＭＮＩ空間の中脳のテンプレートである。黒質（ＳＮ）は、高強度の領域としてはっきりと見える。（Ｂ）ＭＮＩ空間のＳＮ（黄色、すべての参加者の完全なＳＮカバレッジを確保するための過度に包括的なマスク）と大脳脚参照領域（シアン）のマスクをＮＭ－ＭＲＩテンプレートでトレースし、コントラスト対ノイズ比の計算のためにすべての参加者に適用した（方法）。
【図2】Ａ～Ｄは、コカイン使用者と対照との間の比較を示す図である。Ａは、コカイン使用者と対照との間のＮＭ－ＭＲＩシグナルの診断群の違いを示す図である。散布図は、コカイン使用ボクセル内で平均化された、抽出されたＮＭ－ＭＲＩシグナル（ＣＮＲ）（上のパネル、Ｃで定義）、リーブワンアウト（ＬＯＯ）手順で定義されたコカイン使用ボクセル（中央のパネル）、及び診断に基づいて分割された参加者のＳＮ全体（下のパネル）を示す。共変量を調整した後のＮＭ－ＭＲＩシグナルに対する診断群の効果を示す結果を補完するために（Ｂ及びテキストで報告された統計）、これらの散布図は、生の未調整のＮＭ－ＭＲＩシグナルにおける診断群の違いを示している。Ｂは、コカイン使用ボクセルから抽出されたシグナルに基づいて診断群を分離する際のＮＭ－ＭＲＩシグナルの感度と特異性を表示する受信者動作特性曲線（上のパネル）、リーブワンアウト手順で定義されたコカイン使用ボクセル（中央パネル）、及びＳＮ全体（下のパネル）を示す図である。黒い線は、年齢、ヘッドコイル、及びタバコ使用の共変量に対して調整されたＮＭ－ＭＲＩシグナルを表す。灰色の線は、調整されていないＮＭ－ＭＲＩシグナルを表す。Ｃは、コカイン使用者が対照よりも高いＮＭ－ＭＲＩシグナルを示したボクセルのマップ（赤で示され、ロバストな線形回帰、ｐ＜０．０５片側）である。このボクセルのセットは、チャンスレベルを上回っていた（ｐ修正＝０．０２５、順列検定）。Ｄは、すべてのＳＮボクセルの診断群効果のｔ統計を示す同じ分析のしきい値なしの結果を示す図である。コカイン使用者でＮＭ－ＭＲＩシグナルが高かったボクセルは赤で表示され、コカイン使用者でシグナルが低かったボクセルは青で表示される。
【図3】健康及びコカイン使用障害における、線条体のサイトゾル、小胞、及びシナプスプール間のドーパミンのトラフィッキングと、その後のＳＮにおけるＮＭの蓄積（曲がった矢印）を示す概略図である。破線のボックスは、灰色のシナプス前ドーパミンニューロンと緑色のシナプス後線条体ニューロンの間の線条体シナプスの模式的な詳細を示す。左：サイトゾルドーパミンプールは、通常はＮＭに変換され、中脳のＳＮ内のシナプス前ドーパミンニューロンの細胞体に生涯にわたって徐々に蓄積される。右：先行文献でＰＥＴで観察されたドーパミン放出の減少及びここで報告されたＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加を含む、コカイン使用障害で観察された変化を説明するための理論的シナリオが提示されている。ＶＭＡＴ２の減少は、ＰＥＴ及び死後研究とも一致しており、次の両方を説明できる：ＶＭＡＴ２発現の減少は、小胞ドーパミンを減少させ、ＮＭが合成されるサイトゾルドーパミンプールを増加させる。データの別の解釈については、テキストを参照されたい。
【図4】臨床的及び人口学的尺度を示す図である。
【図5】実施例２に提示された研究の人口統計学的及び臨床的特徴を示す図である。
【図6】Ａ～Ｂは、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲがベースラインでの歩行速度と相関することを示す。ａは、ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが、すべての対象の平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲ画像に重ねられた歩行速度（緑のボクセル）の単一タスク測定値と正の相関（Ｐ＜０．０５、ボクセルレベルで閾値化）があるＳＮ－ＶＴＡボクセルのマップである。ｂは、視覚化目的で歩行速度に対してプロットされた有意なボクセルから抽出された平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを示す散布図である。これらのプロットされたデータは、０．４９のピアソン相関係数を示しているが、この効果の有意なボクセルの選択を考えると、この効果サイズの推定値は膨らんでいる可能性がある。
【図7】Ａ～Ｂは、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの二次分析が、関心領域またはボクセルごとの分析において３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度の変化を予測しないことを示す。ａは、歩行速度に対してプロットされた図６ａの有意な（緑）ボクセルから抽出された平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを示す散布図である。これらのプロットされたデータのピアソン相関係数は０．１０である。ｂは、ボクセルから抽出された平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを示す散布図であり、ここで、ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲは、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度の変化と正の相関があった（Ｎ＝６４；Ｐ＜０．０５、ボクセルレベルで閾値化）。これらのプロットされたデータのピアソン相関係数は０．１７である。
【図8】Ａ～Ｃは、ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後に有意に増加することを示している。ａは、すべての対象の平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲ画像に重ねられた３週間のＬ－ＤＯＰＡ後にＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが有意に増加した（Ｐ＜０．０５、ボクセルレベルで閾値化；赤いボクセル）ＳＮ－ＶＴＡボクセルのマップである。ｂは、すべてのＳＮ－ＶＴＡボクセルを含む治療後のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの対象全体の平均変化を示すヒストグラムであり、通常は右側のゼロにシフトする（ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの増加を示す）。視覚化の目的で、高さは、Ｌ－ＤＯＰＡボクセルの数（Ｎ＝２００；赤いバーはａのボクセルに対応する）またはその他のＳＮ－ＶＴＡボクセルの数（つまり、有意ではないボクセル；Ｎ＝１６０７）のいずれかに比例する。例えば、Ｌ－ＤＯＰＡボクセルのボクセル比率が０．２であるバーは４０ボクセルに対応し、他のＳＮ－ＶＴＡボクセルのボクセル比率が０．２であるバーは３２１ボクセルに対応する。ｃは、６人の対象（各対象全体で一貫した増加を強調するために、それぞれ異なる色で表示）のベースライン（Ｌ－ＤＯＰＡ前）及び３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後（Ｌ－ＤＯＰＡ後）のａにおける有意な（赤）ボクセルから抽出された平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを示すラダープロットである。
【発明の詳細な説明】
【0041】
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書の群または用語に提供される最初の定義は、特に指示されない限り、本明細書全体を通してその群または用語に個々に適用するか、または別の群の一部として適用する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書の群または用語に提供される最初の定義は、特に指示されない限り、本明細書全体を通してその群または用語に個々に適用するか、または別の群の一部として適用する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0042】
文脈による明確な別段の定めがない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。特許請求の範囲および／または明細書中で用語「含む」と組み合わせて使用する場合の用語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味し得るが、同時に「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは複数の」の意味とも矛盾しない。
【0043】
本明細書に使用されているように、「約」という用語は、本明細書において、約、概ね、おおよそ、またはその領域内を意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、これは、記載される数値の上下にその境界を拡張させることによって、その範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、２０％の変動で上または下に（より高くまたはより低く）、明記される値を超える、及びそれ未満の数値を修飾するために使用される。
【0044】
本明細書で使用される「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態では、対象は哺乳動物または哺乳動物種である。一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は健康な成人である。他の実施形態において、対象は、非ヒト脊椎動物であり、非ヒト霊長類、実験動物、家畜、競走馬、飼いならされた動物、及び飼いならされていない動物を含むがこれらに限定されない。一実施形態では、「ヒト対象」という用語は、健康な成人の集団を意味する。
【0045】
本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトまたは動物を指す。
【0046】
本明細書で使用される場合、「対照スキャン」という用語は、病状のない健康な対象からのベースラインスキャン、または同じ対象が病理学的状態を発症する前の、その対象からのベースラインスキャンを指す。「対照スキャン」は、対象のスキャンとの比較、及び対象のスキャンにおける病状の決定に利用することができる。
【0047】
非限定的な実施形態
特定の態様において、本発明は、対象におけるドーパミン機能を決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、ＮＭ濃度に基づいてドーパミン機能を決定することと、を含み、ここで、ドーパミン機能を決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが増加した場合、ドーパミン機能は増加すること；または（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、ドーパミン機能は減少することを含む。
特定の態様において、本発明は、対象におけるドーパミン機能を決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、ＮＭ濃度に基づいてドーパミン機能を決定することと、を含み、ここで、ドーパミン機能を決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが増加した場合、ドーパミン機能は増加すること；または（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、ドーパミン機能は減少することを含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、ボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0051】
いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のドーパミン機能関連障害を有するか、または有する疑いがある。対象は統合失調症スペクトラム障害を持っているか、または持っている疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、精神病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は嗜癖障害を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、うつ病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、晩年うつ病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は双極性障害を有するか、または有する疑いがある。
【0052】
いくつかの実施形態では、対象は、ハンチントン病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、パーキンソン病を患っているか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の運動障害を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、精神運動遅滞を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の神経精神障害を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象はコカイン使用障害を有するか、または有する疑いがある。
【0053】
特定の態様において、本発明は、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが変更した場合、対象は神経精神障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象は神経精神障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している。
【0056】
いくつかの実施形態では、対象が神経精神障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための脳領域は、黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0057】
いくつかの実施形態では、神経精神障害は統合失調症スペクトラム障害を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は精神病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は嗜癖を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害はうつ病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は晩年うつ病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は双極性障害を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、神経精神障害はハンチントン病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は、精神運動遅滞を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は、パーキンソン病を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害は、１つ以上の運動障害を含む。いくつかの実施形態では、神経精神障害はコカイン使用障害を含む。
【0059】
特定の態様において、本発明は、対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが変更した場合、対象は認知障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、認知障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するシグナルを有する場合、対象は認知障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するどうかか、または認知障害を発症するリスクがあるかどうかを決定するための１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している。
【0063】
いくつかの実施形態では、対象が認知障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための脳領域は、黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0064】
いくつかの実施形態では、認知障害は神経認知障害を含む。いくつかの実施形態では、認知障害は記憶機能障害を含む。
【0065】
特定の態様において、本発明は、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、嗜癖障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが変更した場合、対象は嗜癖障害を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、嗜癖障害のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象は嗜癖障害を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、対象が嗜癖障害を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが増加している。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、神経精神障害のない１つ以上の対照スキャンと比較してシグナルが減少している。
【0068】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0069】
いくつかの実施形態では、嗜癖障害は、コカイン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はニコチン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はアルコール使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はメタンフェタミン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害はアヘン使用障害を含む。いくつかの実施形態では、嗜癖障害は、行動嗜癖を含む。
【0070】
特定の態様において、本発明は、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、パーキンソン病のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、対象はパーキンソン病を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、パーキンソン病のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象はパーキンソン病を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、対象がパーキンソン病を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0074】
特定の態様において、本発明は、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定する方法を提供し、この方法は、対象のドーパミン関連の関心脳領域の１つ以上のニューロメラニン（ＮＭ）－磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）スキャンを分析することを含み、ここで、分析することは、関心脳領域の画像情報を受信することと、画像情報に基づいてボクセルごとの分析を使用して、関心脳領域内のＮＭ濃度を決定することと、を含み、ここで、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症するリスクがあるかどうかを決定することは、（１）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、精神運動遅滞のない１つ以上の対照スキャンと比較してＮＭシグナルが減少した場合、対象は精神運動遅滞を有する、または発症するリスクがあること；あるいは（２）１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンが、精神運動遅滞のない１つ以上の対照スキャンのシグナルに匹敵するＮＭシグナルを有する場合、対象は精神運動遅滞を有していない、または発症するリスクがないことを含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、対象はうつ病を患っている。いくつかの実施形態では、対象は晩年うつ病を患っている。
【0076】
いくつかの実施形態では、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するためのボクセルごとの分析は、関心脳領域内の少なくとも１つのトポグラフィーパターンを決定することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのトポグラフィーパターンは、関心脳領域における細胞数の変化を含む少なくとも１つのパターンを含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、対象が精神運動遅滞を有するかどうか、または発症する危険性があるかどうかを決定するために取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、認知タスクにおける対象の逐行に関連する。いくつかの実施形態では、認知タスクは、カテコールアミン関連プロセスを評価する。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは、ドーパミン関連プロセスを含む。いくつかの実施形態では、カテコールアミン関連プロセスは報酬処理を含む。いくつかの実施形態では、取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、対象の歩行速度タスクの遂行に関連する。いくつかの実施形態では、取得された１つ以上のＮＭ－ＭＲＩスキャンは、対象の処理速度タスクの遂行に関連する。
【0078】
いくつかの実施形態では、脳領域は黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹外側黒質である。いくつかの実施形態では、脳領域は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は黒質網状部（ＳＮｐｒ）である。いくつかの実施形態では、脳領域は腹側被蓋野（ＶＴＡ）である。
【0079】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つが、第２の画像化方法と共に使用される。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は構造的ＭＲＩを含む。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を含む。いくつかの実施形態では、第２の画像化方法は、血中酸素レベル依存（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩを含む。
【0080】
従来のＭＲＩは、多くの機能性ＣＮＳ障害における臨床転帰を予測するために必要なデータを提供しない。しかし、ＭＲＩを使用して脳内のニューロメラニンのレベルを検出する最近の方法が開発されている。この新しい技術は、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、嗜癖、及び脳内のニューロメラニン沈着の変化またはニューロメラニン含有ニューロンの喪失を伴うその他の障害を含む、特定の神経疾患及び精神疾患の臨床的進行、重症度、及び反応を予測できるアウトカム指標を提供することが期待されている。
【0081】
ニューロメラニン（「ＮＭ」）は、生涯にわたって蓄積するドーパミン及びノルアドレナリン合成の黒色色素生成物である。ニューロメラニンを検出できるＭＲＩ技術は、これらの障害の病態生理学への洞察を提供できる。また、疾患の進行、臨床的重症度、及び治療への反応に関して有用な臨床データを提供することもできる。
【0082】
ドーパミン及び／またはノルエピネフリン系の画像化は、このタイプの臨床関連情報を提供することができる。過剰なドーパミンは、統合失調症の発症、症状の重症度、及び治療反応に関連している。低ドーパミンレベルは、パーキンソン病の発症及び症状の重症度に関連している。さらに、ドーパミンシグナル伝達のレベルは、疾患の重症度と治療反応を予測する。同様の結果は、うつ病やその他の障害でも示されている。
【0083】
特に、以前のアプローチは、領域全体または部分領域（例えば、黒質全体またはその中の解剖学的に定義された小領域全体）におけるニューロメラニンの測定に限定されており、このニューロメラニン感受性ＭＲＩによって得られる高い空間解像度を利用していない。黒質内のニューロンの異なる集団は、異なる機能と解剖学的接続を持っているため、これは重要である。一実施形態では、本明細書に開示される主題は、ボクセルにわたるニューロメラニン感受性ＭＲＩシグナルの変動性を利用するためのボクセル単位の方法の開発及び検証に関するものであり、これは、神経精神疾患全体の臨床応用のためのニューロメラニン感受性ＭＲＩの価値を大幅に高める可能性を秘めている。したがって、ＮＭ－ＭＲＩは、このシステムに影響を与える神経精神障害に関連する、ドーパミンシステムの完全性または機能（例えば、ドーパミンの合成、伝達、及び貯蔵）のマーカーとして使用できる。
【0084】
一実施形態では、本明細書に記載の主題は、コカイン使用障害ならびに他の形態の薬物中毒及び行動嗜癖で起こる、カテコラミン系の病理学的変化または機能的変化を評価するためのニューロメラニンイメージングの使用に関する。これらは、ドーパミン系の調節不全が、より直接的ではあるが侵襲的なイメージング手段（例えば、ドーパミン受容体陽電子放出断層撮影法）を使用して繰り返し観察されている状態である。ニューロメラニン感受性ＭＲＩデータは、嗜癖または嗜癖を発症するリスク、重症度、疾患の進行、治療反応、及び／または臨床転帰のバイオマーカーとして使用する可能性がある。ニューロメラニン感受性ＭＲＩ法は、問題のあるコカインの使用、重症度、またはその発症のリスクを追跡する客観的なバイオマーカーの必要性を満たしている。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、侵襲的／放射線イメージング手段（例えば、ＰＥＴ）の安全な代替手段として使用できる。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、放射線への反復被ばくのリスクを考慮すると現在はできない進行のモニタリングにも使用できる。ニューロメラニン感受性ＭＲＩは、非侵襲的であり、より安価で安全であり、臨床現場での取得がより容易である。解剖学的解像度が大幅に向上し（５～１０倍）、関連する脳構造内の解剖学的詳細を解決できる。
【0085】
一実施形態では、本明細書に開示される主題は、コカイン使用障害及び他のタイプの嗜癖行動など、ドーパミン系の調節不全に関連する障害を特徴付けるためのニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）プラットフォームに関する。検証済みのボクセル単位の分析方法を使用して、高度な空間解像度で、黒質などのドーパミン作動性脳領域内の地形パターンを決定する。これらのパターンは、様々な神経精神障害におけるドーパミン作動性機能と細胞損失を特徴付けるために使用できる。この技術は非侵襲的であり、統合失調症、精神病、神経変性疾患、及び嗜癖のような行動を含む、様々なカテコラミン作動性障害の患者の転帰を監視及び予測するために使用できる。
【0086】
いくつかの実施形態では、ニューロメラニンＭＲＩシグナルは、ニューロメラニン濃度、線条体のドーパミンレベル、黒質血流、及び統合失調症の精神病の重症度を決定するために使用できる（Ｃａｓｓｉｄｙ ＣＭ，Ｚｕｃｃａ Ａ，Ｇｉｒｇｉｓ ＲＲ，Ｂａｋｅｒ ＳＣ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｓｈａｒｐ ＭＥ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｖａｌｍａｄｒｅ Ａ，Ｖａｎｅｇａｓ Ｎ，Ｋｅｇｅｌｅｓ ＬＳ，Ｂｒｕｃａｔｏ Ｇ，Ｋａｎｇ ＵＪ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｈｏｒｇａ Ｇ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１９ Ｍａｒ １２；１１６（１１）：ｐｐ．５１０８－５１１７）。
【0087】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、ドーパミン機能関連障害を含む、ドーパミン系の調節不全に関連する障害を特徴付けるためのニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）プラットフォームに関する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、高度な空間解像度で、黒質などのドーパミン作動性脳領域内の地形パターンを決定するための、検証済みのボクセル単位の分析方法の使用に関する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、非侵襲的で安価な方法に関するものであり、縦方向の画像化に適している。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、様々なドーパミン機能関連障害（すなわち、神経変性疾患、うつ病、嗜癖障害、精神病、統合失調症）の治療結果を監視及び予測するためのイメージングバイオマーカーとして使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される主題は、疾患の重症度を決定するための診断バイオマーカー（例えば、状態間の鑑別診断のため）、疾患進行の予後指標及び／または障害（遺伝的、環境的、及び臨床リスク）を発症するリスク、ならびに治療反応の予測指標（例えば、個別化された治療選択を支援するため）として使用することができる。いくつかの実施形態では、神経精神医学的状態は、統合失調症スペクトラム障害、精神病性疾患、及び他の状態で表される精神病症状（認知症、気分障害、産後症候群）、嗜癖（コカイン、ニコチン、アルコール、メタンフェタミン、アヘン剤、行動嗜癖）、うつ病（晩年うつ病を含む）、双極性障害、ハンチントン病、加齢による精神運動の遅滞及びその他の老化に関連する状態、パーキンソン病、ならびにその他の運動障害及び症状（例えば、ＭＳＡ、ＰＳＰ、パーキンソニズム症状、ジスキネジア、ジストニア）を含む。
【0088】
本明細書に開示される主題の非限定的な潜在的適用には、薬物または行動嗜癖のイメージングバイオマーカーとして、神経精神障害を有する患者の治療結果を監視すること、疾患の重症度に基づいて患者を層別化すること、嗜癖（すなわち、物質使用、行動）を発症するリスクを予測すること、臨床試験の結果を予測すること、及び研究ツールとして、さまざまな神経精神疾患の根底にあるインビボドーパミン機能障害を特徴付けることが含まれる。
【実施例】
【0089】
本発明のより完全な理解を容易にするために、以下に実施例を提供する。以下の実施例は、本発明を作成及び実施する例示的な様式を説明するものである。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されず、これらの実施例は、説明のみを目的としており、代替方法を利用して同様の結果を得ることができる。
【0090】
実施例１－ニューロメラニン感受性ＭＲＩによって明らかにされたコカイン中毒における黒質のドーパミン異常の証拠
要約
目的：最近の証拠は、ヒト脳におけるドーパミン機能を調査するための新規ツールとして、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）の使用を支持している。この研究の目的は、この障害が鈍化したシナプス前線条体ドーパミンと関連していることを示す以前の画像化研究に基づいて、年齢と性別が一致した対照と比較して、コカイン使用障害のＮＭ－ＭＲＩシグナルを調査することであった。
要約
目的：最近の証拠は、ヒト脳におけるドーパミン機能を調査するための新規ツールとして、ニューロメラニン感受性ＭＲＩ（ＮＭ－ＭＲＩ）の使用を支持している。この研究の目的は、この障害が鈍化したシナプス前線条体ドーパミンと関連していることを示す以前の画像化研究に基づいて、年齢と性別が一致した対照と比較して、コカイン使用障害のＮＭ－ＭＲＩシグナルを調査することであった。
【0091】
方法：ＮＭ－ＭＲＩ及びＴ１強調画像を、コカイン使用障害を有する２０人の参加者及び３５人の対照から取得した。ＮＭ－ＭＲＩシグナルにおける診断群の影響を、黒質（ＳＮ）内のボクセルごとの分析を使用して決定した。ＮＭ－ＭＲＩが報酬処理の変化と関連しているかどうかを調査するために、２０人のコカイン使用者と１７人の対照のサブセットも、Ｍｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスクを使用して機能的ＭＲＩイメージングを受けた。
【0092】
結果：対照と比較して、コカイン使用者は、ＳＮの腹外側領域においてＮＭ－ＭＲＩシグナルが有意に増加した（線形回帰；修正ｐ＝０．０２５、順列検定；受信者動作特性曲線下面積＝０．８３）。探索的分析では、ＮＭ－ＭＲＩシグナルと、金銭的報酬を予想している間の腹側線条体の活性化との間に有意な相関関係は見られなかった。
【0093】
結論：以前の画像化研究が線条体におけるドーパミンシグナル伝達の減少を示していることを考えると、ＳＮにおけるＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加の発見は、コカイン使用障害の病態生理学への追加の洞察を提供する。１つの解釈は、コカイン使用障害は、サイトゾルプールと小胞プールとの間のドーパミンの再分配に関連しており、ニューロメラニンの蓄積を増加させる。したがって、この研究は、ＮＭ－ＭＲＩが嗜癖のドーパミン系を調査するための実用的なイメージングツールとして機能できることを示唆している。
【0094】
序文
ドーパミン機能の変化は、ドーパミン取り込み、受容体密度、及びドーパミン放出の測定を含む、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して、コカイン使用障害において以前に実証されている（１）。ＰＥＴで測定された、コカイン使用者における覚醒剤誘発性シナプス前ドーパミン放出の減少は、よく再現され（１～４）、再発を含むコカイン使用障害のより難治性の症状と関連している（１、２）。しかし、ＰＥＴは嗜癖におけるドーパミンシグナル伝達に関する重要な洞察を提供できるが、費用がかかり、かなりの専門的なインフラストラクチャが必要である。さらに、若い、危険にさらされている集団での縦断試験及び研究での使用は、放射能被ばくによって制限される。
ドーパミン機能の変化は、ドーパミン取り込み、受容体密度、及びドーパミン放出の測定を含む、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して、コカイン使用障害において以前に実証されている（１）。ＰＥＴで測定された、コカイン使用者における覚醒剤誘発性シナプス前ドーパミン放出の減少は、よく再現され（１～４）、再発を含むコカイン使用障害のより難治性の症状と関連している（１、２）。しかし、ＰＥＴは嗜癖におけるドーパミンシグナル伝達に関する重要な洞察を提供できるが、費用がかかり、かなりの専門的なインフラストラクチャが必要である。さらに、若い、危険にさらされている集団での縦断試験及び研究での使用は、放射能被ばくによって制限される。
【0095】
最近の研究は、ニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）が、ドーパミン機能及び完全性の補完的な非侵襲的代理尺度を提供し得ることを示唆している（５、６）。ニューロメラニン（ＮＭ）は、サイトゾルドーパミンの変換から生成される色素であり、黒質（ＳＮ）のドーパミンニューロンに生涯にわたって徐々に蓄積する（７）。ニューロメラニンは鉄に結合し、ＭＲＩを使用して画像化できる常磁性複合体を形成する（６、８、９）。ＮＭ－ＭＲＩは、パーキンソン病におけるＳＮ神経変性後のニューロメラニン枯渇を確実に捉えることができる（６、１０）。重要なことに、この技術は、神経変性がなくてもドーパミン機能の変化を捉えることができ（５、１１）、ドーパミン合成の刺激がＮＭ合成を促進するというインビトロの証拠と一致している（１２、１３）。
【0096】
特に、黒質のサブ領域内のＮＭ－ＭＲＩシグナルは、精神病に関連して増加し（５）、精神病におけるドーパミンシグナル伝達の増加のＰＥＴ所見と一致している（１４）。さらに、ＮＭ－ＭＲＩシグナルは、シナプス前ドーパミン放出のＰＥＴ測定と中脳の安静時血流との両方と直接相関する（５）。したがって、一実施形態では、本明細書に開示される主題は、ＮＭ－ＭＲＩが、明白な神経変性を伴わない精神障害を研究するための有用性を有するドーパミン作動性経路における機能的変化の代理尺度を提供することを実証する。
【0097】
ここで、ドーパミン機能障害を伴う障害であるコカイン使用障害において同様の変化を検出できるかどうかを調べるために、ＮＭ－ＭＲＩを初めて使用した。この目的のために、本明細書の主な分析は、黒質におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルに対する診断群の効果について試験した。理論に拘束されるものではないが、以前のＰＥＴ研究（１、３）に基づいて、コカイン使用障害はＮＭ－ＭＲＩシグナルの低下に関連すると考えられている。探索的分析では、コカイン使用障害におけるＮＭ－ＭＲＩシグナル強度の変化とＭｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスク中の血行力学的脳反応との間の評価された関連性が評価された。このタスクで報酬を期待している間の腹側線条体の活性化は、薬物及び行動嗜癖で一貫して減少する（１８、１９）ドーパミン（１６，１７）に関連する報酬処理（１５）の堅牢な機能的読み出しを提供することが示されている。腹側線条体は腹側被蓋野と背内側ＳＮからの投影を受け取るため（２０、２１）、ＳＮのＮＭ－ＭＲＩシグナルと腹側線条体の報酬関連の活性化との関係が調査された。
【0098】
方法
参加者
この研究は、ニューヨーク州精神医学研究所の治験審査委員会によって承認された。すべての参加者は、同意説明文書を提供した。コカインを使用している参加者は、中等度から重度のコカイン使用障害のＤＳＭ－Ｖ基準を満たしており、他の現在の第１軸の診断や現在の医学的疾患はなかった。他の物質使用障害（タバコとコカインを除く）は除外基準であった。選択時点で、これらの参加者は喫煙コカインを積極的に使用しており、これは尿毒物学によって検証された。参加者は、スキャンの前に最低５日間コカインを控える必要があり、これは尿中の薬物検査（隔日で実施）によって確認された。参加者は、スキャンの前に少なくとも１時間はタバコの使用を控えた。タバコを使用している群とタバコを使用していない対照群も含まれていた。スクリーニング手順は、身体検査、心電図、及び臨床検査を含んだ。すべての参加者は、広告と口コミで募集された。対照は、現在または過去の第１軸障害（タバコ使用障害を除く）、神経障害の病歴、または現在の主要な医学的疾患のヒトが除外された。合計で、５８人の男性が研究に参加した。３人の参加者（コカイン使用者１人と対照２人）は、ＮＭ－ＭＲＩ画像が使用できないため除外された（参加者の動き［中脳に影響を与える明確に見える、スミアリングまたはバンディングのアーティファクトを示す、ｎ＝２］または不適切な画像スタックの配置［ｎ＝１］のため）。したがって、図４に示すように、２０人のコカイン使用者、及び３５人の年齢と性別が一致した対照で、合計５５人の参加者が分析のために保持された。すべての参加者は、知覚された社会的支援の多次元尺度（２２）及びベックうつ病インベントリ（２３）を含む自己報告アンケートに回答した。
参加者
この研究は、ニューヨーク州精神医学研究所の治験審査委員会によって承認された。すべての参加者は、同意説明文書を提供した。コカインを使用している参加者は、中等度から重度のコカイン使用障害のＤＳＭ－Ｖ基準を満たしており、他の現在の第１軸の診断や現在の医学的疾患はなかった。他の物質使用障害（タバコとコカインを除く）は除外基準であった。選択時点で、これらの参加者は喫煙コカインを積極的に使用しており、これは尿毒物学によって検証された。参加者は、スキャンの前に最低５日間コカインを控える必要があり、これは尿中の薬物検査（隔日で実施）によって確認された。参加者は、スキャンの前に少なくとも１時間はタバコの使用を控えた。タバコを使用している群とタバコを使用していない対照群も含まれていた。スクリーニング手順は、身体検査、心電図、及び臨床検査を含んだ。すべての参加者は、広告と口コミで募集された。対照は、現在または過去の第１軸障害（タバコ使用障害を除く）、神経障害の病歴、または現在の主要な医学的疾患のヒトが除外された。合計で、５８人の男性が研究に参加した。３人の参加者（コカイン使用者１人と対照２人）は、ＮＭ－ＭＲＩ画像が使用できないため除外された（参加者の動き［中脳に影響を与える明確に見える、スミアリングまたはバンディングのアーティファクトを示す、ｎ＝２］または不適切な画像スタックの配置［ｎ＝１］のため）。したがって、図４に示すように、２０人のコカイン使用者、及び３５人の年齢と性別が一致した対照で、合計５５人の参加者が分析のために保持された。すべての参加者は、知覚された社会的支援の多次元尺度（２２）及びベックうつ病インベントリ（２３）を含む自己報告アンケートに回答した。
【0099】
ＮＭ－ＭＲＩ取得
磁気共鳴（ＭＲ）画像は、先行研究（５）の方法に従って、３２チャネル、フェーズドアレイノバヘッドコイルを使用して、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ３ＴＭＲ７５０スキャナーですべての試験参加者について取得した。ロジスティクス上の理由から、代わりに８チャンネルのインビボヘッドコイルを使用して、いくつかのスキャン（全スキャンの７％、合計５５のうち４）を取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像は、次のパラメーターを持つ磁化移動コントラスト（２Ｄ ＧＲＥ－ＭＴ）を使用した２Ｄ勾配応答エコーシーケンスを使用して取得した：繰り返し時間（ＴＲ）＝２６０ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）＝２．６８ｍｓ；フリップ角＝４０°；面内解像度＝０．３９×０．３９ｍｍ２；部分的な脳のカバレッジの視野（ＦｏＶ）＝１６２×２００；行列＝４１６×５１２；スライス数＝１０；スライスの厚さ＝３ｍｍ；スライスギャップ＝０ｍｍ；磁化移動周波数オフセット＝１，２００Ｈｚ；励起数（ＮＥＸ）＝８；取得時間＝８．０４分間。スライス処方プロトコルは、画像スタックを前交連－後交連ラインに沿って配置することと、上部スライスを第三脳室の床から３ｍｍ下に配置することで構成されていた（詳細については、（５）を参照）。このプロトコルは、中脳と周囲の構造のＳＮ含有部分のカバレッジを提供した。ＮＭ－ＭＲＩ画像（下記参照）の前処理をサポートするために、全脳の高解像度Ｔ１強調構造ＭＲＩスキャンも、高速スポイルグラジエントエコーシーケンス（反転時間＝５００ｍｓ、ＴＲ＝６．３７ｍｓ、ＴＥ＝２．５９ｍｓ、フリップ角＝１１°、ＦｏＶ＝２５６×２５６、スライス数＝２４４、等方性ボクセルサイズ＝１．０ｍｍ３）、または場合によっては、３Ｄ ＢＲＡＶＯシーケンス（反転時間＝４５０ｍｓ、ＴＲ≒７．８５ｍｓ、ＴＥ≒３．１０ｍｓ、フリップ角＝１２°、ＦｏＶ＝２４０×２４０、スライス数＝２２０、等方性ボクセルサイズ＝０．８ｍｍ３）を使用して取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像の品質は、取得直後にアーティファクトがないか視覚的に検査し、時間が許す限り、必要に応じてスキャンを繰り返した。
磁気共鳴（ＭＲ）画像は、先行研究（５）の方法に従って、３２チャネル、フェーズドアレイノバヘッドコイルを使用して、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ３ＴＭＲ７５０スキャナーですべての試験参加者について取得した。ロジスティクス上の理由から、代わりに８チャンネルのインビボヘッドコイルを使用して、いくつかのスキャン（全スキャンの７％、合計５５のうち４）を取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像は、次のパラメーターを持つ磁化移動コントラスト（２Ｄ ＧＲＥ－ＭＴ）を使用した２Ｄ勾配応答エコーシーケンスを使用して取得した：繰り返し時間（ＴＲ）＝２６０ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）＝２．６８ｍｓ；フリップ角＝４０°；面内解像度＝０．３９×０．３９ｍｍ２；部分的な脳のカバレッジの視野（ＦｏＶ）＝１６２×２００；行列＝４１６×５１２；スライス数＝１０；スライスの厚さ＝３ｍｍ；スライスギャップ＝０ｍｍ；磁化移動周波数オフセット＝１，２００Ｈｚ；励起数（ＮＥＸ）＝８；取得時間＝８．０４分間。スライス処方プロトコルは、画像スタックを前交連－後交連ラインに沿って配置することと、上部スライスを第三脳室の床から３ｍｍ下に配置することで構成されていた（詳細については、（５）を参照）。このプロトコルは、中脳と周囲の構造のＳＮ含有部分のカバレッジを提供した。ＮＭ－ＭＲＩ画像（下記参照）の前処理をサポートするために、全脳の高解像度Ｔ１強調構造ＭＲＩスキャンも、高速スポイルグラジエントエコーシーケンス（反転時間＝５００ｍｓ、ＴＲ＝６．３７ｍｓ、ＴＥ＝２．５９ｍｓ、フリップ角＝１１°、ＦｏＶ＝２５６×２５６、スライス数＝２４４、等方性ボクセルサイズ＝１．０ｍｍ３）、または場合によっては、３Ｄ ＢＲＡＶＯシーケンス（反転時間＝４５０ｍｓ、ＴＲ≒７．８５ｍｓ、ＴＥ≒３．１０ｍｓ、フリップ角＝１２°、ＦｏＶ＝２４０×２４０、スライス数＝２２０、等方性ボクセルサイズ＝０．８ｍｍ３）を使用して取得した。ＮＭ－ＭＲＩ画像の品質は、取得直後にアーティファクトがないか視覚的に検査し、時間が許す限り、必要に応じてスキャンを繰り返した。
【0100】
ＮＭ－ＭＲＩ前処理
以前の研究（５）と同様に、ＳＰＭ１２を使用してＮＭ－ＭＲＩスキャンを前処理して、標準化されたＭＮＩ空間でのボクセル単位の分析を可能にした。ＮＭ－ＭＲＩスキャンを、最初に参加者のＴ１強調スキャンに登録した。次に、Ｔ１強調画像を使用して組織のセグメンテーションを実行した。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、すべての研究参加者から生成された灰白質及び白質テンプレートを使用してＤＡＲＴＥＬルーチンを使用してＭＮＩ空間に正規化した。平滑化されていない、正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンのリサンプリングされたボクセルサイズは１ｍｍであり、等方性であった。すべての画像は、各前処理ステップの後に視覚的に検査された。次に、カスタムＭａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）スクリプトを使用して、強度の正規化と空間平滑化を実行した。各参加者とボクセルｖのコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）は、ＮＭ含有量が最小であることが知られている白質路である大脳脚の参照領域ＲＲからのＮＭ－ＭＲＩシグナル強度Ｉの相対差として、次のように計算した：ＣＮＲＶ＝（Ｉｖ－モード（ＩＲＲ））／モード（ＩＲＲ）。参照領域とＳＮのテンプレートマスクは、ＭＮＩ空間のテンプレートＮＭ－ＭＲＩ画像を手動でトレースすることによって作成された（すべての研究参加者からの正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンの平均、詳細については図１と以前のレポートを参照されたい（５））。モード（ＩＲＲ）は、マスク内のすべてのボクセルの分布のヒストグラムに適合するカーネル平滑化関数から各参加者について計算された。得られたＮＭ－ＭＲＩコントラスト対ノイズ比マップは、１ｍｍの半値全幅ガウスカーネルで空間的に平滑化された。
以前の研究（５）と同様に、ＳＰＭ１２を使用してＮＭ－ＭＲＩスキャンを前処理して、標準化されたＭＮＩ空間でのボクセル単位の分析を可能にした。ＮＭ－ＭＲＩスキャンを、最初に参加者のＴ１強調スキャンに登録した。次に、Ｔ１強調画像を使用して組織のセグメンテーションを実行した。ＮＭ－ＭＲＩスキャンは、すべての研究参加者から生成された灰白質及び白質テンプレートを使用してＤＡＲＴＥＬルーチンを使用してＭＮＩ空間に正規化した。平滑化されていない、正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンのリサンプリングされたボクセルサイズは１ｍｍであり、等方性であった。すべての画像は、各前処理ステップの後に視覚的に検査された。次に、カスタムＭａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）スクリプトを使用して、強度の正規化と空間平滑化を実行した。各参加者とボクセルｖのコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）は、ＮＭ含有量が最小であることが知られている白質路である大脳脚の参照領域ＲＲからのＮＭ－ＭＲＩシグナル強度Ｉの相対差として、次のように計算した：ＣＮＲＶ＝（Ｉｖ－モード（ＩＲＲ））／モード（ＩＲＲ）。参照領域とＳＮのテンプレートマスクは、ＭＮＩ空間のテンプレートＮＭ－ＭＲＩ画像を手動でトレースすることによって作成された（すべての研究参加者からの正規化されたＮＭ－ＭＲＩスキャンの平均、詳細については図１と以前のレポートを参照されたい（５））。モード（ＩＲＲ）は、マスク内のすべてのボクセルの分布のヒストグラムに適合するカーネル平滑化関数から各参加者について計算された。得られたＮＭ－ＭＲＩコントラスト対ノイズ比マップは、１ｍｍの半値全幅ガウスカーネルで空間的に平滑化された。
【0101】
ＮＭ－ＭＲＩ分析
すべての分析はＭａｔｌａｂで行った。以前の研究（５）に続いて、主な分析は、ＳＮマスクのコントラスト対ノイズ比の値のボクセル単位の分析で構成されていた。このアプローチは、おそらく機能的に異なるＳＮニューロン亜集団（２０）に対応し、以前にドーパミン作動性病態生理に対して高い感受性を示した（５）地形的変化を捕捉する。特に、主要なボクセルごとの分析では、ＳＮマスク内のすべてのボクセルｖでのコントラスト対ノイズ比（ＮＭシグナル）を次のように予測する堅牢な線形回帰分析（Ｍａｔｌａｂのｒｏｂｕｓｔｆｉｔ関数）を介して、コカイン使用者と対照との間の特定の違いを調べた：
ここで、タバコの使用（１日あたりのタバコの本数）、ヘッドコイル、及び年齢を迷惑共変量として使用した。年齢とニューロメラニンの蓄積との既知の関係を考えると、年齢を修正することが重要であることに注意されたいい（７）。以前の研究（５）と同様に、群由来のテンプレートＳＮマスクは、不完全なＳＮカバレッジまたは極端な値のために欠損値を持つ参加者データポイントを検閲した後に使用された（コントラスト対ノイズ比が－８％未満またはコントラスト対ノイズ比が４０％を上回る；対象ごとに平均７１±１９５ボクセルまたは全ＳＮボクセルの４％が検閲された）。複数の比較を修正し、以前の研究（５）に再び従うために、効果の空間的範囲は、正または負の方向のＮＭシグナルで診断上の違い（コカイン使用者と対照の間）を示すボクセルｋ（隣接または非隣接）の数として定義された（ｐ＜０．０５、片側の回帰係数β１のｔ検定のボクセルレベルの高さのしきい値；この結果は、ｐ＜０．０１というより厳密な高さのしきい値でも有意なままであったことに注意されたい）。次いで、ＮＭシグナルの個々のマップに関して診断ラベルをランダムにシャッフルする順列試験に基づいて有意性試験を決定した。これにより、１０，０００個の並べ替えられたデータセットのそれぞれについて空間範囲の尺度が提供され、真のデータで効果の空間範囲ｋを偶然に観察する確率を計算するための帰無分布を形成した。したがって、このテストでは、効果の空間範囲ｋが偶然に予想されるよりも大きいかどうかを判断することにより、複数の比較を修正する（ｐ修正＜０．０５；１０，０００順列）。
すべての分析はＭａｔｌａｂで行った。以前の研究（５）に続いて、主な分析は、ＳＮマスクのコントラスト対ノイズ比の値のボクセル単位の分析で構成されていた。このアプローチは、おそらく機能的に異なるＳＮニューロン亜集団（２０）に対応し、以前にドーパミン作動性病態生理に対して高い感受性を示した（５）地形的変化を捕捉する。特に、主要なボクセルごとの分析では、ＳＮマスク内のすべてのボクセルｖでのコントラスト対ノイズ比（ＮＭシグナル）を次のように予測する堅牢な線形回帰分析（Ｍａｔｌａｂのｒｏｂｕｓｔｆｉｔ関数）を介して、コカイン使用者と対照との間の特定の違いを調べた：
【数1】
ここで、タバコの使用（１日あたりのタバコの本数）、ヘッドコイル、及び年齢を迷惑共変量として使用した。年齢とニューロメラニンの蓄積との既知の関係を考えると、年齢を修正することが重要であることに注意されたいい（７）。以前の研究（５）と同様に、群由来のテンプレートＳＮマスクは、不完全なＳＮカバレッジまたは極端な値のために欠損値を持つ参加者データポイントを検閲した後に使用された（コントラスト対ノイズ比が－８％未満またはコントラスト対ノイズ比が４０％を上回る；対象ごとに平均７１±１９５ボクセルまたは全ＳＮボクセルの４％が検閲された）。複数の比較を修正し、以前の研究（５）に再び従うために、効果の空間的範囲は、正または負の方向のＮＭシグナルで診断上の違い（コカイン使用者と対照の間）を示すボクセルｋ（隣接または非隣接）の数として定義された（ｐ＜０．０５、片側の回帰係数β１のｔ検定のボクセルレベルの高さのしきい値；この結果は、ｐ＜０．０１というより厳密な高さのしきい値でも有意なままであったことに注意されたい）。次いで、ＮＭシグナルの個々のマップに関して診断ラベルをランダムにシャッフルする順列試験に基づいて有意性試験を決定した。これにより、１０，０００個の並べ替えられたデータセットのそれぞれについて空間範囲の尺度が提供され、真のデータで効果の空間範囲ｋを偶然に観察する確率を計算するための帰無分布を形成した。したがって、このテストでは、効果の空間範囲ｋが偶然に予想されるよりも大きいかどうかを判断することにより、複数の比較を修正する（ｐ修正＜０．０５；１０，０００順列）。
【0102】
ＳＮにおけるボクセル単位の効果のより詳細なトポグラフィー記述のために、ＳＮボクセルにわたる事後多重線形回帰分析を使用して、ＳＮマスク内のｘ（正中線からの絶対距離）、ｙ、及びｚ方向のＭＮＩボクセル座標の関数として効果の強度を予測した。完全を期すために、ＳＮマスク全体の平均ＮＭシグナルに対して関心領域分析も実施した。この関心領域分析は、迷惑共変量としてヘッドコイル、年齢、及び不完全なＳＮカバレッジ（有／無）を含む堅牢な線形回帰分析で構成されていた。
【0103】
診断群に基づいて参加者を分離するＮＭ－ＭＲＩの能力は、主要なボクセルごとの分析で特定されたボクセル中の平均ＮＭ－ＭＲＩシグナルに基づいて、効果サイズ推定値及び受信者動作特性曲線の下の面積を計算することによって、コカイン使用障害に関連することが決定された（以下、「コカイン使用ボクセル」と呼ぶ；すなわち、主要なボクセルごとの分析、またはリーブワンアウト手順に続くボクセルごとの分析を介して診断効果を示すボクセル）。リーブワンアウト手順を使用して、ボクセル選択によって偏りのない効果サイズの測定値を取得した。特定の参加者について、関心変数がＮＭ－ＭＲＩシグナルに関連するボクセルは、この（差し出された）参加者を除くすべての参加者を含む分析で最初に特定された。差し出された参加者の平均シグナルは、このボクセルのセットから計算された。この手順をすべての参加者に対して繰り返したので、各参加者は、それらを除外した分析から得られた抽出された平均ＮＭ－ＭＲＩシグナル値を取得した。Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ及びｆ２効果サイズ測定値の信頼区間は、ブートストラップによって決定された。
【0104】
共変量としての年齢及びタバコ使用を伴う、コカイン使用ボクセルから抽出されたＮＭ－ＭＲＩシグナルに対する部分的相関は、臨床測定値に関連した。ｐ＜０．０５のＬｉｌｌｉｅｆｏｒｓ検定によれば、臨床測定値が正規分布していないため、部分的（ノンパラメトリック）スピアマン相関を使用した。
【0105】
ｆＭＲＩ法
研究参加者のうち３７人（コカイン使用者２０人、対照者１７人）でｆＭＲＩデータを収集した。血中酸素レベル依存（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩは、参加者がＭｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスクを完了している間に取得した。エコー平面画像は、次のパラメーターで取得した。繰り返し時間（ＴＲ）＝１５００ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）＝２７ｍｓ；フリップ角＝６０°；面内解像度＝３．５×３．５ｍｍ２；スライス厚さ＝４ｍｍ；スライスギャップ＝１ｍｍ。それぞれ１２．１分間続いて２回実行した。ｆＭＲＩ画像は、スライス時間補正、再調整、Ｔ１加重スキャンへのコレジストレーション、標準化されたＭＮＩ空間への空間正規化、スムージング（半値カーネルで全幅６ｍｍ）など、ＳＰＭ１２の標準的な方法を使用して前処理された。採用されたＭｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスクは、金銭的報酬（１ドルまたは５ドル）、金銭的損失（１ドルまたは５ドル）、または結果なし（０ドル）に関するフィードバックの後続の受信に関連する視覚的合図（幾何学的形状）の提示を含む標準バージョン（２４）と同様であった。タスクは、５つの条件に均等に分割された１１０回の試行で構成されていた。金を稼ぐことまたは損失を回避することは、参加者に視覚的な合図に従ってキーをすばやく押すことで、確率的に達成された。キーを押すのに利用できる時間は、練習テスト中の参加者の運動速度に基づいてパーソナライズされた。第１レベルのモデルには、予測期間（ボタンを押した後、フィードバック前の期間として定義）、見込み期間（合図の提示後、ボタンを押す前）、及び結果期間（フィードバックが配信された時）の５つの条件すべてのボックスカーリグレッサーが含まれていた。迷惑なリグレッサーには、２４のモーションパラメーター（６つのモーションパラメーターとそれらの２乗、導関数、及び２乗導関数）、及び２回の実行に対応するセッション固有のインターセプトが含まれていた。以前の研究（１５）と同様に、報酬予測中の活性化は、５ドルと０ドルの獲得条件の対比によって定義された。各参加者について、腹側線条体のマスク内のこのコントラストからのシグナル（線条体の公開されている機能的マスク／／ｏｓｆ．ｉｏ／ｊｋｚｗｐ／から）が抽出された。腹側線条体は、このタスクを使用する際に最も一般的に調査される脳構造であり（１９）、このタスク中に報酬関連の活動の堅牢で信頼性の高い読み出しを提供することが示されている（２５）。ＮＭ－ＭＲＩとの関係を決定するために、線形回帰を使用して、診断の効果、コカイン使用ボクセルのＮＭ－ＭＲＩシグナル、及び年齢とタバコの使用を制御する腹側線条体の予測ＢＯＬＤ活動に対するＮＭ－ＭＲＩシグナルによる診断の相互作用を調査した。
研究参加者のうち３７人（コカイン使用者２０人、対照者１７人）でｆＭＲＩデータを収集した。血中酸素レベル依存（ＢＯＬＤ）ｆＭＲＩは、参加者がＭｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスクを完了している間に取得した。エコー平面画像は、次のパラメーターで取得した。繰り返し時間（ＴＲ）＝１５００ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）＝２７ｍｓ；フリップ角＝６０°；面内解像度＝３．５×３．５ｍｍ２；スライス厚さ＝４ｍｍ；スライスギャップ＝１ｍｍ。それぞれ１２．１分間続いて２回実行した。ｆＭＲＩ画像は、スライス時間補正、再調整、Ｔ１加重スキャンへのコレジストレーション、標準化されたＭＮＩ空間への空間正規化、スムージング（半値カーネルで全幅６ｍｍ）など、ＳＰＭ１２の標準的な方法を使用して前処理された。採用されたＭｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスクは、金銭的報酬（１ドルまたは５ドル）、金銭的損失（１ドルまたは５ドル）、または結果なし（０ドル）に関するフィードバックの後続の受信に関連する視覚的合図（幾何学的形状）の提示を含む標準バージョン（２４）と同様であった。タスクは、５つの条件に均等に分割された１１０回の試行で構成されていた。金を稼ぐことまたは損失を回避することは、参加者に視覚的な合図に従ってキーをすばやく押すことで、確率的に達成された。キーを押すのに利用できる時間は、練習テスト中の参加者の運動速度に基づいてパーソナライズされた。第１レベルのモデルには、予測期間（ボタンを押した後、フィードバック前の期間として定義）、見込み期間（合図の提示後、ボタンを押す前）、及び結果期間（フィードバックが配信された時）の５つの条件すべてのボックスカーリグレッサーが含まれていた。迷惑なリグレッサーには、２４のモーションパラメーター（６つのモーションパラメーターとそれらの２乗、導関数、及び２乗導関数）、及び２回の実行に対応するセッション固有のインターセプトが含まれていた。以前の研究（１５）と同様に、報酬予測中の活性化は、５ドルと０ドルの獲得条件の対比によって定義された。各参加者について、腹側線条体のマスク内のこのコントラストからのシグナル（線条体の公開されている機能的マスク／／ｏｓｆ．ｉｏ／ｊｋｚｗｐ／から）が抽出された。腹側線条体は、このタスクを使用する際に最も一般的に調査される脳構造であり（１９）、このタスク中に報酬関連の活動の堅牢で信頼性の高い読み出しを提供することが示されている（２５）。ＮＭ－ＭＲＩとの関係を決定するために、線形回帰を使用して、診断の効果、コカイン使用ボクセルのＮＭ－ＭＲＩシグナル、及び年齢とタバコの使用を制御する腹側線条体の予測ＢＯＬＤ活動に対するＮＭ－ＭＲＩシグナルによる診断の相互作用を調査した。
【0106】
結果
黒質におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルに対する診断の効果
コカイン使用者と対照との間の違いについての先験的ボクセル分析
ＳＮ内で主に腹横方向に位置するボクセルのサブセットは、対照と比較してコカイン使用者において有意に増加したＮＭ－ＭＲＩシグナル（コントラスト対ノイズ比）を示した（ｐ＜０．０５で１７７５個のボクセルのうち３４４個、年齢、ヘッドコイル、及び１日あたりのタバコについて堅牢な線形回帰制御；ｐ修正＝０．０２５、順列検定；ピークボクセルＭＮＩ座標［ｘ、ｙ、ｚ］：６、－２６、－１７ｍｍ；図２Ｂを参照）。この比較的軽い喫煙者のサンプルでは、タバコの使用はＮＭ－ＭＲＩシグナルの違いと有意に関連していなかった（２６７のＳＮボクセルは、一次線形回帰モデルで１日あたりのタバコと正の相関を示すシグナルを示した、ｐ修正＝０．０５４）。
黒質におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルに対する診断の効果
コカイン使用者と対照との間の違いについての先験的ボクセル分析
ＳＮ内で主に腹横方向に位置するボクセルのサブセットは、対照と比較してコカイン使用者において有意に増加したＮＭ－ＭＲＩシグナル（コントラスト対ノイズ比）を示した（ｐ＜０．０５で１７７５個のボクセルのうち３４４個、年齢、ヘッドコイル、及び１日あたりのタバコについて堅牢な線形回帰制御；ｐ修正＝０．０２５、順列検定；ピークボクセルＭＮＩ座標［ｘ、ｙ、ｚ］：６、－２６、－１７ｍｍ；図２Ｂを参照）。この比較的軽い喫煙者のサンプルでは、タバコの使用はＮＭ－ＭＲＩシグナルの違いと有意に関連していなかった（２６７のＳＮボクセルは、一次線形回帰モデルで１日あたりのタバコと正の相関を示すシグナルを示した、ｐ修正＝０．０５４）。
【0107】
ボクセルごとの分析において、コカイン使用者が対照と比較して増加したＮＭ－ＭＲＩシグナルを示したボクセルから抽出された平均ＮＭ－ＭＲＩシグナル値に基づいて、（コカイン使用ボクセル、図２Ｂにおいて赤色で示され、これらのボクセルから抽出された値が図２Ａの上部パネルに示す）、コカイン使用障害の診断は、ＮＭ－ＭＲＩシグナルに中程度から大きな影響を与えた（Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝１．３４、９５％信頼区間［ＣＩ］＝０．９１～１．９０、Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｆ２＝０．４６、９５％ＣＩ＝０．１９～０．９５；偏りのないリーブワンアウトＣｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝０．７７、９５％ＣＩ＝０．３５～１．２７、Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｆ２＝０．１５、９５％ＣＩ＝０．０２～０．４３；すべての推定値は、年齢、ヘッドコイル、及びタバコの使用について調整されたＮＭ－ＭＲＩシグナルに基づく）。コカイン使用ボクセルから抽出された調整されたＮＭ－ＭＲＩシグナルの診断上の違いは、研究サンプルのサブセットを分析して交絡の可能性に対処する場合、中程度から大規模のままであった（教育年数の制御：Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝０．７６、９５％ＣＩ＝０．２２～１．３９、ｎ＝３８；抑うつ症状の制御：Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝０．８４、９５％ＣＩ＝０．３１～１．５２、ｎ＝３７；知覚された社会的支援の制御：Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝１．０６、９５％ＣＩ＝０．５２～１．７２、ｎ＝３７；非タバコ使用者の除外：Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝１．０５、９５％ＣＩ＝０．５０～１．７４、ｎ＝２８；８チャンネルコイルでスキャンした参加者の除外：Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝１．３８、ＣＩ＝０．９３～１．９７、ｎ＝５１）。さらに、ほとんどのコカイン使用者は、コカイン使用ボクセルから抽出された調整済みのＮＭ－ＭＲＩシグナルに基づいて、３５のすべての対照と比較して正常に分類できた（受信者動作特性曲線の下の面積［ＡＵＣ］＝０．８３、偏りのないリーブワンアウトＡＵＣ＝０．７１；図２）。
【0108】
完全を期すために、関心領域分析を使用して全ＳＮ内で平均化されたＮＭ－ＭＲＩシグナルを調べた。ここでもまた、コカイン使用者は、対照と比較してＮＭ－ＭＲＩシグナルの有意な増加を示した（ｔ４９＝２．０７、ｐ＝０．０４４、Ｃｏｈｅｎ’ｓ ｄ＝０．６２、９５％ＣＩ＝０．１９～１．１２、年齢、ヘッドコイル、及びタバコの使用について堅牢な線形回帰制御、ならびに不完全なＳＮカバレッジ；ＡＵＣ＝０．６９）。
【0109】
黒質におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルとコカイン使用重症度の測定値との間の関係の探索的分析
コカイン使用ボクセルから抽出されたＮＭ－ＭＲＩシグナルがコカイン使用の重症度と相関しているかどうかがテストされ、使用期間（ρ＝－０．３３、ｐ＝０．１８）または１週間あたりコカインに費やされた金額（ρ＝－０．０８、ｐ＝０．７４；年齢とタバコの使用についての部分的なスピアマン相関の制御）との有意な相関は見られなかった。
コカイン使用ボクセルから抽出されたＮＭ－ＭＲＩシグナルがコカイン使用の重症度と相関しているかどうかがテストされ、使用期間（ρ＝－０．３３、ｐ＝０．１８）または１週間あたりコカインに費やされた金額（ρ＝－０．０８、ｐ＝０．７４；年齢とタバコの使用についての部分的なスピアマン相関の制御）との有意な相関は見られなかった。
【0110】
黒質におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルと報酬予測に対する腹側線条体応答との間の関係の探索的分析
コカイン使用障害におけるＮＭ－ＭＲＩ所見とドーパミン関連回路機能障害との関係を調査するために、ｆＭＲＩ ＢＯＬＤ活性化を、金銭的報酬を見越して腹側線条体で測定した。予想どおり、すべての参加者にわたって、ＢＯＬＤシグナルは、報酬を予期しない場合と比較して、報酬を予期する場合に腹側線条体でより高かった（ｔ３６＝２．５６、ｐ＝０．０１５、予期中の［５ドル～０ドル］コントラストの１サンプルｔ検定）。しかし、腹側線条体におけるこの報酬関連の活性化は、群間で差がなく（β＝０．０３８、ｔ３２＝０．７２、ｐ＝０．４８）、すべての参加者のコカイン使用ボクセルのＮＭ－ＭＲＩシグナルと相関していなかった（β＝－０．０１５、ｔ３２＝－１．５２、ｐ＝０．１４）。また、腹側線条体の報酬関連の活性化に対するＮＭ－ＭＲＩシグナル相互作用による群もなかった（ｐ＝０．２４；年齢とタバコの使用についての線形回帰制御）。
コカイン使用障害におけるＮＭ－ＭＲＩ所見とドーパミン関連回路機能障害との関係を調査するために、ｆＭＲＩ ＢＯＬＤ活性化を、金銭的報酬を見越して腹側線条体で測定した。予想どおり、すべての参加者にわたって、ＢＯＬＤシグナルは、報酬を予期しない場合と比較して、報酬を予期する場合に腹側線条体でより高かった（ｔ３６＝２．５６、ｐ＝０．０１５、予期中の［５ドル～０ドル］コントラストの１サンプルｔ検定）。しかし、腹側線条体におけるこの報酬関連の活性化は、群間で差がなく（β＝０．０３８、ｔ３２＝０．７２、ｐ＝０．４８）、すべての参加者のコカイン使用ボクセルのＮＭ－ＭＲＩシグナルと相関していなかった（β＝－０．０１５、ｔ３２＝－１．５２、ｐ＝０．１４）。また、腹側線条体の報酬関連の活性化に対するＮＭ－ＭＲＩシグナル相互作用による群もなかった（ｐ＝０．２４；年齢とタバコの使用についての線形回帰制御）。
【0111】
考察
コカイン使用障害を有する個体のＳＮにおけるＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加を示すデータが本明細書に提示される。この増加はＳＮ全体に存在するのではなく、腹側及び外側のＳＮサブ領域でより優勢であった。ＮＭ－ＭＲＩシグナルが、実験用調製物中の合成メラニンの濃度（８）及び死後中脳組織中のＮＭ濃度（５）を反映し、ＳＮ中のＮＭの蓄積がドーパミン機能に依存すること（５、１２、１３）を考えると、これらの調査結果は、コカイン使用者が、ドーパミン作動性機能障害を示している可能性があるこれらのＳＮサブ領域で上昇したＮＭ濃度を示すことを示唆している。
コカイン使用障害を有する個体のＳＮにおけるＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加を示すデータが本明細書に提示される。この増加はＳＮ全体に存在するのではなく、腹側及び外側のＳＮサブ領域でより優勢であった。ＮＭ－ＭＲＩシグナルが、実験用調製物中の合成メラニンの濃度（８）及び死後中脳組織中のＮＭ濃度（５）を反映し、ＳＮ中のＮＭの蓄積がドーパミン機能に依存すること（５、１２、１３）を考えると、これらの調査結果は、コカイン使用者が、ドーパミン作動性機能障害を示している可能性があるこれらのＳＮサブ領域で上昇したＮＭ濃度を示すことを示唆している。
【0112】
以前のＰＥＴ研究では、コカイン使用障害においてシナプス前ドーパミンが鈍化することを示していたことを考えると、コカイン使用者におけるＮＭシグナルの上昇という発見は驚くべきものであった（１～４）。ただし、この不一致は、この障害におけるドーパミンシグナル伝達の病態生理学への追加の洞察を提供する。線条体でのドーパミン放出の鈍化とＳＮでの上昇したＮＭとの組み合わせは、対照と比較してコカイン使用者ではドーパミンの分布が異なることを示唆している。シナプス小胞に集中するドーパミンが少なく、サイトゾルプールにドーパミンが多いということは、小胞からのドーパミン放出を推定するＰＥＴ研究と、サイトゾルのドーパミン濃度に基づいて蓄積するＮＭのイメージングとの間の相違を説明できる（１２、２６）。一方、コカイン使用障害がドーパミン合成の全体的かつ持続的な減少と関連していた場合、ＰＥＴとＮＭ－ＭＲＩシグナルの両方の減少が予想されていたであろう。
【0113】
コカイン使用障害が小胞貯蔵とサイトゾル貯蔵との間のドーパミンの再分配を伴うという仮説を支持する多くの以前の研究がある（この仮説のグラフ表示については、図３を参照）。慢性的なコカイン曝露は、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）発現の減少と関連しており、これは、小胞プールのドーパミンを減少させ、サイトゾルプールのドーパミンを増加させる。ＶＭＡＴ２の減少は、慢性的にコカインを自己投与する非ヒト霊長類（２７）及びヒトのコカイン使用者（２８）で示されている。ヒトの死後研究でも、コカイン使用者の線条体ＶＭＡＴ２の減少が示されている（２９～３１）。
【0114】
コカイン使用障害におけるＶＭＡＴ２発現の鈍化は、ＰＥＴで見られるシナプス前ドーパミン放出の減少を説明でき（１～４）、この集団で見られる［１８Ｆ］ＤＯＰＡ蓄積の減少も説明できる（３２）。これは、シナプス小胞に集中する放射性トレーサーに依存する可能性が高いからである（３３）。ＶＭＡＴ２発現の低下は、中脳におけるＮＭ形成の上昇と相関することも示されている（１２、３４）。コカインの使用は、Ｄ２自己受容体及び他のいくつかのタンパク質の発現の変化と関連していることが示されているが（１、３５）、これらの変化は一般に、ＮＭの蓄積とドーパミンの放出の両方を同じ方向にシフトさせる。一方、ＶＭＡＴ２の変化は、観察された変化が反対方向に起こっていることの簡潔な説明として際立っている。まとめると、これらの画像化研究は、コカインの使用が小胞プールのドーパミンの低下とサイトゾルコンパートメントの高濃度に関連していることを示唆している。ただし、この仮説を確認するには、コカイン使用者のＶＭＡＴ２とドーパミン放出を中脳のＮＭ－ＭＲＩと組み合わせてイメージングする研究が必要である。コカインの使用がサイトゾルドーパミンを確実に増加させる場合、このコンパートメント内のドーパミンの酸化が反応性キノン種を形成するため、これはニューロンにリスクをもたらす可能性がある（３６）。しかし、コカイン使用者におけるドーパミン細胞死の増強（３７）またはパーキンソン病リスク（３８）の明確な証拠はない。
【0115】
主な調査結果の別の解釈として、コカイン使用者におけるＮＭ上昇は、ＰＥＴによって捕捉されない可能性がある、参加者の生涯にわたって発生したドーパミンの反復エピソードサージに起因するというものである。ＮＭ顆粒は細胞死後にのみ除去されるため（２６）、したがって、ドーパミン機能の長期的なレポーターとして機能するため、コカイン使用の遠い過去の歴史（コカイン消費中に急激に過剰なドーパミンにつながる可能性がある）でさえ、ＮＭ－ＭＲＩシグナルの持続的な増加として現れる可能性がある。この可能性に対処するには、今後の縦断的研究が必要になるであろう。
【0116】
これらの調査結果の機能的重要性の最初の試験として、ＳＮ内のコカイン使用ボクセルにおけるＮＭ－ＭＲＩシグナルが、報酬システム関数の堅牢なプローブであるＭｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙタスク中の腹側線条体における報奨期待へのｆＭＲＩ応答と相関するかどうかを調べた（１５、１９、２５）。有意な相関は見られなかった。コカイン使用者の異常は、主な投射を腹側線条体に送る「大脳辺縁系」ＳＮまたは腹側被蓋野［過度に包括的なＳＮマスクの背内側領域（２１）］の近くに集中していないため、これはおそらく驚くべきことではない。むしろ、トポグラフィー分析は、群の違いが腹側（または「認知」）ＳＮ（２１）で優勢であることを示した。これは、認知の柔軟性やその他の高次機能に関与すると考えられている背側線条体への突出した突起を持つサブ領域である。コカイン使用者のドーパミン機能に関するＰＥＴイメージング研究では、背側線条体のドーパミン作動性変化の一貫した証拠が発見されたが、腹側線条体にも顕著な変化が見られた。興味深いことに、コカイン使用者がＳＮの背側線条体投影領域でＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加を示すが、腹側線条体投影領域では増加を示していないという観察結果は、この集団の腹側線条体ではなく背側でＶＭＡＴ２が大幅に減少したという以前の観察結果と一致している（２８、３１）。この解剖学的パターンの根底にあるものは何であれ、認知機能を補助する黒質線条体回路がコカイン使用障害において重要である可能性があること、今後の研究が、報酬タスクに加えて高次認知プロセスを調査することにより、この障害におけるＮＭ－ＭＲＩシグナル変化の機能的重要性を判断するためのより良い位置付けになる可能性があることを強調している。
【0117】
この研究の主な制限は、比較的小さい、完全に男性のサンプルである。しかし、物質使用障害におけるＮＭ－ＭＲＩのこの最初の報告は、この集団におけるドーパミン機能を測定するためのこの方法の可能性を支持している。物質の使用を調査するための唯一の以前のＮＭ－ＭＲＩ研究は、精神病患者の小群におけるＳＮ面積のサイズの予備評価であった。併存物質使用のある精神病患者は、非使用患者よりも大きなＳＮ面積を示した（３９）。物質使用障害における死後組織のＮＭ濃度を調査した以前の研究はなく、これは調査結果に収束的なサポートを提供するための重要な将来の方向性となるであろう。一般化の問題に対処するには、特にＮＭ－ＭＲＩとタバコの使用の間の傾向レベルの関係を示す調査結果に照らして、さらなる研究が必要である（これは、より大きなサンプルまたはヘビーなタバコ使用者で有意に達する可能性がある）。ＮＭシグナルの増加がＶＭＡＴ２のダウンレギュレーションによるものであると仮定すると（２７、２８）、報告されたＮＭ－ＭＲＩ表現型は、ＶＭＡＴ２に影響を与えるコカインまたは他の薬物に特異的である可能性がある［ＶＭＡＴ２との関係はあまり明確ではないが、おそらくメタンフェタミンを含む（１）］。本明細書のデータにおいて、ＮＭ－ＭＲＩシグナルとコカイン使用期間との間に有意な相関関係がないことは驚くべきことである。ＮＭが時間の経過とともに蓄積することを考えると、使用期間が長くなると、コカイン使用者に観察される異常が誇張されることが予想される。しかし、有意な関係がないのは、参加者全員が長年にわたってコカインを使用していたため、本明細書に開示されたサンプルの使用期間の範囲が限られているからであるかもしれない。ＮＭ－ＭＲＩシグナルは単一の生物学的プロセスを反映していないが、ドーパミン合成（１２）、小胞へのドーパミン移動（３４）、またはドーパミン細胞死（６）の変化によって変化し得る。本明細書に記載の調査結果は、以前のＰＥＴイメージングレポートに照らして解釈できるため、このような非特異性は、画像測定に共通しており（４０、４１）、神経生物学的メカニズムの三角測量におけるマルチモーダル研究の有用性を主張している。ＮＭ－ＭＲＩの結果の解釈は、コカイン使用者のドーパミン細胞死の増強がないことにより単純化されるが（３７）、ＮＭ－ＭＲＩの結果の解釈は、変化したＮＭ蓄積と組み合わされた実質的な細胞死を示す障害においてはより困難になるかもしれいない。
【0118】
ここで、ＮＭ－ＭＲＩ証拠は、コカイン使用者における異常なＮＭ蓄積について提示されており、これは先行研究と一致するドーパミン機能障害の間接的な指標である。したがって、本明細書に開示される主題は、ＮＭ－ＭＲＩを嗜癖の有望な研究ツールとして位置付け、覚醒剤使用障害の候補バイオマーカーとしてのその開発を支持する。嗜癖におけるドーパミンの中心的な役割とＮＭ－ＭＲＩデータ取得の容易さを考えると、この方法は、特にリスクのある若い集団を研究し、ＰＥＴを使用して研究するのが困難であったドーパミン変化の縦方向の軌跡を説明する機会を与えるため、嗜癖におけるドーパミンの変化の理解を進める可能性がある。
【0119】
実施例１の参考文献
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１３．Ｃｅｂｒｉａｎ Ｃ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｍａｕｒｉ Ｐ，Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ ＪＡ，Ｓｔｕｄｅｒ Ｌ，Ｓｃｈｅｒｚｅｒ ＣＲ，Ｋａｎｔｅｒ Ｅ，Ｂｕｄｈｕ Ｓ，Ｍａｎｄｅｌｂａｕｍ Ｊ，Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ ＪＰ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｌｏｉｋｅ ＪＤ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ．ＭＨＣ－Ｉ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｎｄｅｒｓ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ Ｔ－ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４；５：３６３３．
１４．ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ ＲＡ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｈｏｗｅｓ ＯＤ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｔｒｉａｔｕｍ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１９；４２：２０５－２２０．
１５．Ｏｌｄｈａｍ Ｓ，Ｍｕｒａｗｓｋｉ Ｃ，Ｆｏｒｎｉｔｏ Ａ，Ｙｏｕｓｓｅｆ Ｇ，Ｙｕｃｅｌ Ｍ，Ｌｏｒｅｎｚｅｔｔｉ Ｖ．Ｔｈｅ ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｐｈａｓｅｓ ｏｆ ｒｅｗａｒｄ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：Ａ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｅｔａｒｙ ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ｄｅｌａｙ ｔａｓｋ．Ｈｕｍ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐ．２０１８；３９：３３９８－３４１８．
１６．Ｕｒｂａｎ ＮＢ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｍｅｄａ Ｓ，Ｘｕ Ｘ，Ａｙｏｕｂ Ｒ，Ｍｅｄｉｎａ Ｏ，Ｐｅａｒｌｓｏｎ ＧＤ，Ｋｒｙｓｔａｌ ＪＨ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｒｅｗａｒｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２０１２；２２１：６７－７７．
１７．Ｓｃｈｏｔｔ ＢＨ，Ｍｉｎｕｚｚｉ Ｌ，Ｋｒｅｂｓ ＲＭ，Ｅｌｍｅｎｈｏｒｓｔ Ｄ，Ｌａｎｇ Ｍ，Ｗｉｎｚ ＯＨ，Ｓｅｉｄｅｎｂｅｃｈｅｒ ＣＩ，Ｃｏｅｎｅｎ ＨＨ，Ｈｅｉｎｚｅ ＨＪ，Ｚｉｌｌｅｓ Ｋ，Ｄｕｚｅｌ Ｅ，Ｂａｕｅｒ Ａ．Ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｗａｒｄ ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｒｅｗａｒｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｖｅｎｔｒａｌ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８；２８：１４３１１－１４３１９．
１８．Ｌｕｉｊｔｅｎ Ｍ，Ｓｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ ＡＦ，Ｋｕｈｎ Ｓ，Ｍａｃｈｉｅｌｓｅ ＭＷ，Ｓｅｓｃｏｕｓｓｅ Ｇ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｗａｒｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ａｎ Ｉｍａｇｅ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｉｅｓ．ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７；７４：３８７－３９８．
１９．Ｂａｌｏｄｉｓ ＩＭ，Ｐｏｔｅｎｚａ ＭＮ．Ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ ｒｅｗａｒｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ａｄｄｉｃｔｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ：ａ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｎｅｔａｒｙ ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ｄｅｌａｙ ｔａｓｋ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１５；７７：４３４－４４４．
２０．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｃｈｏｈａｎ ＭＯ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｋｅｇｅｌｅｓ ＬＳ，Ｍｏｏｒｅ Ｈ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ．Ｐａｔｈｗａｙ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７；８１：３１－４２．
２１．Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｌａｒｃｈｅｒ ＫＭ，Ｍｉｓｉｃ Ｂ，Ｄａｇｈｅｒ Ａ．Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ．Ｅｌｉｆｅ．２０１７；６．
２２．Ｚｉｍｅｔ ＧＤ，Ｄａｈｌｅｍ ＮＷ，Ｚｉｍｅｔ ＳＧ，Ｆａｒｌｅｙ ＧＫ．Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｃａｌｅ ｏｆ ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ ｓｏｃｉａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．１９８８；５２：３０－４１．
２３．Ｂｅｃｋ ＡＴ，Ｓｔｅｅｒ ＲＡ，Ｂａｌｌ Ｒ，Ｒａｎｉｅｒｉ Ｗ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｉｅｓ －ＩＡ ａｎｄ －ＩＩ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｐｅｒｓ Ａｓｓｅｓｓ．１９９６；６７：５８８－５９７．
２４．Ａｎｄｒｅｗｓ ＭＭ，Ｍｅｄａ ＳＡ，Ｔｈｏｍａｓ ＡＤ，Ｐｏｔｅｎｚａ ＭＮ，Ｋｒｙｓｔａｌ ＪＨ，Ｗｏｒｈｕｎｓｋｙ Ｐ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＭＣ，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｓ，Ｂｏｏｋ ＧＡ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｂ，Ｐｅａｒｌｓｏｎ ＧＤ．Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｆａｍｉｌｙ ｈｉｓｔｏｒｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｏｒ ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ ｓｈｏｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｗａｒｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｈａｔ ａｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；６９：６７５－６８３．
２５．Ｗｕ ＣＣ，Ｓａｍａｎｅｚ－Ｌａｒｋｉｎ ＧＲ，Ｋａｔｏｖｉｃｈ Ｋ，Ｋｎｕｔｓｏｎ Ｂ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒａｉｔｓ ｌｉｎｋ ｔｏ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｎｅｕｒａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ． ２０１４；８４：２７９－２８９．
２６．Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｂａｓｓｏ Ｅ，Ｃｕｐａｉｏｌｉ ＦＡ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，Ｚｅｃｃａ Ｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ．２０１４；２５：１３－２３．
２７．Ｎａｒｅｎｄｒａｎ Ｒ，Ｊｅｄｅｍａ ＨＰ，Ｌｏｐｒｅｓｔｉ ＢＪ，Ｍａｓｏｎ ＮＳ，Ｈｉｍｅｓ ＭＬ，Ｂｒａｄｂｅｒｒｙ ＣＷ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ ２ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｌｆ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１５；７７：４８８－４９２．
２８．Ｎａｒｅｎｄｒａｎ Ｒ，Ｌｏｐｒｅｓｔｉ ＢＪ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｄ，Ｍａｓｏｎ ＮＳ，Ｈｉｍｅｓ Ｍ，Ｍａｙ ＭＡ，Ｄａｌｅｙ ＤＣ，Ｐｒｉｃｅ ＪＣ，Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，Ｆｒａｎｋｌｅ ＷＧ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｌｏｗ ｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ （ＶＭＡＴ２） ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ａｂｕｓｅｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１２；１６９：５５－６３．
２９．Ｌｉｔｔｌｅ ＫＹ，Ｋｒｏｌｅｗｓｋｉ ＤＭ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｃａｓｓｉｎ ＢＪ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＶＭＡＴ２） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３；１６０：４７－５５．
３０．Ｌｉｔｔｌｅ ＫＹ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｄｅｓｍｏｎｄ Ｔ，Ｆｒｅｙ ＫＡ，Ｄａｌａｃｋ ＧＷ，Ｃａｓｓｉｎ ＢＪ．Ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９９；１５６：２３８－２４５．
３１．Ｗｉｌｓｏｎ ＪＭ，Ｌｅｖｅｙ ＡＩ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ Ｃ，Ｋａｌａｓｉｎｓｋｙ Ｋ，Ａｎｇ Ｌ，Ｐｅｒｅｔｔｉ Ｆ，Ａｄａｍｓ ＶＩ，Ｓｍｉａｌｅｋ Ｊ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＷＲ，Ｓｈａｎｎａｋ Ｋ，Ｄｅｃｋ Ｊ，Ｎｉｚｎｉｋ ＨＢ，Ｋｉｓｈ ＳＪ．Ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ａｎｄ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９６；４０：４２８－４３９．
３２．Ｗｕ ＪＣ，Ｂｅｌｌ Ｋ，Ｎａｊａｆｉ Ａ，Ｗｉｄｍａｒｋ Ｃ，Ｋｅａｔｏｒ Ｄ，Ｔａｎｇ Ｃ，Ｋｌｅｉｎ Ｅ，Ｂｕｎｎｅｙ ＢＧ，Ｆａｌｌｏｎ Ｊ，Ｂｕｎｎｅｙ ＷＥ．Ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｓｔｒｉａｔａｌ ６－ＦＤＯＰＡ ｕｐｔａｋｅ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９７；１７：４０２－４０９．
３３．Ｋｕｍａｋｕｒａ Ｙ，Ｃｕｍｍｉｎｇ Ｐ．ＰＥＴ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ．２００９；１５：６３５－６５０．
３４．Ｌｉａｎｇ ＣＬ，Ｎｅｌｓｏｎ Ｏ，Ｙａｚｄａｎｉ Ｕ，Ｐａｓｂａｋｈｓｈ Ｐ，Ｇｅｒｍａｎ ＤＣ．Ｉｎｖｅｒｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｐｉｇｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－２：ｈｕｍａｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；４７３：９７－１０６．
３５．Ｗｏｒｈｕｎｓｋｙ ＰＤ，Ｍａｔｕｓｋｅｙ Ｄ，Ｇａｌｌｅｚｏｔ ＪＤ，Ｇａｉｓｅｒ ＥＣ，Ｎａｂｕｌｓｉ Ｎ，Ａｎｇａｒｉｔａ ＧＡ，Ｃａｌｈｏｕｎ ＶＤ，Ｍａｌｉｓｏｎ ＲＴ，Ｐｏｔｅｎｚａ ＭＮ，Ｃａｒｓｏｎ ＲＥ．Ｒｅｇｉｏｎａｌ ａｎｄ ｓｏｕｒｃｅ－ｂａｓｅｄ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ［（１１）Ｃ］－（＋）－ＰＨＮＯ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｖｅａｌ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ａｎｄ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ－ｕｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１７；１４８：３４３－３５１．
３６．Ｓｅｇｕｒａ－Ａｇｕｉｌａｒ Ｊ，Ｐａｒｉｓ Ｉ，Ｍｕｎｏｚ Ｐ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｔｏｘｉｃ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４；１２９：８９８－９１５．
３７．Ｂｅｎｎｅｔｔ ＢＡ，Ｈｙｄｅ ＣＥ，Ｐｅｃｏｒａ ＪＲ，Ｃｌｏｄｆｅｌｔｅｒ ＪＥ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｏｃａｉｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｓ ｎｏｔ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｔｏ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｆｅｔａｌ ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９３；１５３：２１０－２１４．
３８．Ａｓｓｅｒ Ａ，Ｔａｂａ Ｐ．Ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ ａｎｄ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；６：７５．
３９．Ｔａｖａｒｅｓ Ｍ，Ｒｅｉｍａｏ Ｓ，Ｃｈｅｎｄｏ Ｉ，Ｃａｒｖａｌｈｏ Ｍ，Ｌｅｖｙ Ｐ，Ｎｕｎｅｓ ＲＧ． Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｉｎ ｆｉｒｓｔ ｅｐｉｓｏｄｅ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｎｓｕｍｅｒｓ ｏｆ ｉｌｌｉｃｉｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１８；１９７：６２０－６２１．
４０．Ｇｕｏ Ｎ，Ｈｗａｎｇ ＤＲ，Ｌｏ ＥＳ，Ｈｕａｎｇ ＹＹ，Ｌａｒｕｅｌｌｅ Ｍ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＰＥＴ Ｄ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００３；２８：１７０３－１７１１．
４１．Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ ＮＫ．Ｗｈａｔ ｗｅ ｃａｎ ｄｏ ａｎｄ ｗｈａｔ ｗｅ ｃａｎｎｏｔ ｄｏ ｗｉｔｈ ｆＭＲＩ．Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５３：８６９－８７８．
１．Ａｓｈｏｋ ＡＨ，Ｍｉｚｕｎｏ Ｙ，Ｖｏｌｋｏｗ ＮＤ，Ｈｏｗｅｓ ＯＤ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌａｎｔ Ｕｓｅ Ｗｉｔｈ Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｕｓｅｒｓ ｏｆ Ｃｏｃａｉｎｅ，Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ｏｒ Ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７；７４：５１１－５１９．
２．Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｄ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ＫＭ，Ｌｉｕ Ｆ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｂｒｏｆｔ Ａ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＡＣ，Ｋｕｍａｒ Ｄ，Ｖａｎ Ｈｅｅｒｔｕｍ Ｒ，Ｋｌｅｂｅｒ ＨＤ， Ｎｕｎｅｓ Ｅ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；１６８：６３４－６４１．
３．Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｄ，Ｎａｒｅｎｄｒａｎ Ｒ，Ｆｏｌｔｉｎ ＲＷ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｈｗａｎｇ ＤＲ，Ｂｒｏｆｔ Ａ，Ｈｕａｎｇ Ｙ，Ｃｏｏｐｅｒ ＴＢ，Ｆｉｓｃｈｍａｎ ＭＷ，Ｋｌｅｂｅｒ ＨＤ，Ｌａｒｕｅｌｌｅ Ｍ．Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ：ｍａｒｋｅｄｌｙ ｂｌｕｎｔｅｄ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｏｉｃｅ ｔｏ ｓｅｌｆ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ ｃｏｃａｉｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７；１６４：６２２－６２９．
４．Ｖｏｌｋｏｗ ＮＤ，Ｗａｎｇ ＧＪ，Ｆｏｗｌｅｒ ＪＳ，Ｌｏｇａｎ Ｊ，Ｇａｔｌｅｙ ＳＪ，Ｈｉｔｚｅｍａｎｎ Ｒ，Ｃｈｅｎ ＡＤ，Ｄｅｗｅｙ ＳＬ，Ｐａｐｐａｓ Ｎ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｄｅｔｏｘｉｆｉｅｄ ｃｏｃａｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ．１９９７；３８６：８３０－８３３．
５．Ｃａｓｓｉｄｙ ＣＭ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｇｉｒｇｉｓ ＲＲ，Ｂａｋｅｒ ＳＣ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｓｈａｒｐ ＭＥ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｖａｌｍａｄｒｅ Ａ，Ｖａｎｅｇａｓ Ｎ，Ｋｅｇｅｌｅｓ ＬＳ，Ｂｒｕｃａｔｏ Ｇ，Ｊｕｎｇ Ｋａｎｇ Ｕ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｈｏｒｇａ Ｇ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１９；１１６：５１０８－５１１７．
６．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｓｉｄｙ Ｃ，Ｈｏｒｇａ Ｇ，Ｋａｎｇ ＵＪ，Ｆａｈｎ Ｓ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，Ｐｅｚｚｏｌｉ Ｇ，Ｌａｎｇｌｅｙ Ｊ，Ｈｕ ＸＰ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｉｓａｉａｓ ＩＵ，Ｚｅｃｃａ Ｌ． Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ （ＭＲＩ） ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ．２０１８；４：１１．
７．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｆａｒｉｅｌｌｏ Ｒ，Ｒｉｅｄｅｒｅｒ Ｐ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｇａｔｔｉ Ａ，Ｔａｍｐｅｌｌｉｎｉ Ｄ．Ｔｈｅ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｇｒａｌ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ， ａｓｓａｙｅｄ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｉｓ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２００２；５１０：２１６－２２０．
８．Ｔｒｕｊｉｌｌｏ Ｐ，Ｓｕｍｍｅｒｓ ＰＥ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｓｔｕｒｉｎｉ Ｍ，Ｍａｉｎａｒｄｉ ＬＴ，Ｃｅｒｕｔｔｉ Ｓ，Ｓｍｉｔｈ ＡＫ，Ｓｍｉｔｈ ＳＡ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｃｏｓｔａ Ａ．Ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ＭＲＩ．Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ．２０１７；７８：１７９０－１８００．
９．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｃｏｓｔｉ Ｐ，Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ Ａ，Ｍｏｎｚａｎｉ Ｅ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，Ｇａｌｌｏｒｉｎｉ Ｍ，Ｂｅｒｇａｍａｓｃｈｉ Ｌ，Ｍｏｓｃａｔｅｌｌｉ Ａ，Ｔｕｒｒｏ ＮＪ，Ｅｉｓｎｅｒ Ｍ，Ｃｒｉｐｐａ ＰＲ，Ｉｔｏ Ｓ，Ｗａｋａｍａｔｓｕ Ｋ，Ｂｕｓｈ ＷＤ，Ｗａｒｄ ＷＣ，Ｓｉｍｏｎ ＪＤ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ．Ｎｅｗ ｍｅｌａｎｉｃ ｐｉｇｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｈａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｂｌｏｃｋ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００８；１０５：１７５６７－１７５７２．
１０．Ｍａｒｔｉｎ－Ｂａｓｔｉｄａ Ａ，Ｌａｏ－Ｋａｉｍ ＮＰ，Ｒｏｕｓｓａｋｉｓ ＡＡ，Ｓｅａｒｌｅ ＧＥ，Ｘｉｎｇ Ｙ，Ｇｕｎｎ ＲＮ，Ｓｃｈｗａｒｚ ＳＴ，Ｂａｒｋｅｒ ＲＡ，Ａｕｅｒ ＤＰ，Ｐｉｃｃｉｎｉ Ｐ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｅｒｍｉｎａｌｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｒａｉｎ．２０１９；１４２：２０２３－２０３６．
１１．Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ，Ｔａｎａｋａ Ｈ，Ｔｓｕｋａｂｅ Ａ，Ｋｕｎｉｔｏｍｉ Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ Ｍ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｒ， Ｙａｍａｍｏｒｉ Ｈ，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ Ｍ，Ｆｕｋｕｎａｇａ Ｍ，Ｔｏｍｉｙａｍａ Ｎ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９：ｅ１０４６１９．
１２．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｂｏｇｕｌａｖｓｋｙ Ｊ，Ｌａｒｓｅｎ ＫＥ，Ｂｅｈｒ Ｇ，Ｋａｒａｔｅｋｉｎ Ｅ，Ｋｌｅｉｎｍａｎ ＭＨ，Ｔｕｒｒｏ Ｎ，Ｋｒａｎｔｚ Ｄ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＲＨ，Ｇｒｅｅｎｅ ＬＡ，Ｚｅｃｃａ Ｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｅｘｃｅｓｓ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ ｎｏｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０００；９７：１１８６９－１１８７４．
１３．Ｃｅｂｒｉａｎ Ｃ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｍａｕｒｉ Ｐ，Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ ＪＡ，Ｓｔｕｄｅｒ Ｌ，Ｓｃｈｅｒｚｅｒ ＣＲ，Ｋａｎｔｅｒ Ｅ，Ｂｕｄｈｕ Ｓ，Ｍａｎｄｅｌｂａｕｍ Ｊ，Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ ＪＰ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｌｏｉｋｅ ＪＤ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ．ＭＨＣ－Ｉ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｎｄｅｒｓ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ Ｔ－ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４；５：３６３３．
１４．ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ ＲＡ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｈｏｗｅｓ ＯＤ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｔｒｉａｔｕｍ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１９；４２：２０５－２２０．
１５．Ｏｌｄｈａｍ Ｓ，Ｍｕｒａｗｓｋｉ Ｃ，Ｆｏｒｎｉｔｏ Ａ，Ｙｏｕｓｓｅｆ Ｇ，Ｙｕｃｅｌ Ｍ，Ｌｏｒｅｎｚｅｔｔｉ Ｖ．Ｔｈｅ ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｐｈａｓｅｓ ｏｆ ｒｅｗａｒｄ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：Ａ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｅｔａｒｙ ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ｄｅｌａｙ ｔａｓｋ．Ｈｕｍ Ｂｒａｉｎ Ｍａｐｐ．２０１８；３９：３３９８－３４１８．
１６．Ｕｒｂａｎ ＮＢ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｍｅｄａ Ｓ，Ｘｕ Ｘ，Ａｙｏｕｂ Ｒ，Ｍｅｄｉｎａ Ｏ，Ｐｅａｒｌｓｏｎ ＧＤ，Ｋｒｙｓｔａｌ ＪＨ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｒｅｗａｒｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２０１２；２２１：６７－７７．
１７．Ｓｃｈｏｔｔ ＢＨ，Ｍｉｎｕｚｚｉ Ｌ，Ｋｒｅｂｓ ＲＭ，Ｅｌｍｅｎｈｏｒｓｔ Ｄ，Ｌａｎｇ Ｍ，Ｗｉｎｚ ＯＨ，Ｓｅｉｄｅｎｂｅｃｈｅｒ ＣＩ，Ｃｏｅｎｅｎ ＨＨ，Ｈｅｉｎｚｅ ＨＪ，Ｚｉｌｌｅｓ Ｋ，Ｄｕｚｅｌ Ｅ，Ｂａｕｅｒ Ａ．Ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｒｅｗａｒｄ ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｒｅｗａｒｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｖｅｎｔｒａｌ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８；２８：１４３１１－１４３１９．
１８．Ｌｕｉｊｔｅｎ Ｍ，Ｓｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ ＡＦ，Ｋｕｈｎ Ｓ，Ｍａｃｈｉｅｌｓｅ ＭＷ，Ｓｅｓｃｏｕｓｓｅ Ｇ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｗａｒｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ａｎ Ｉｍａｇｅ－Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｉｅｓ．ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７；７４：３８７－３９８．
１９．Ｂａｌｏｄｉｓ ＩＭ，Ｐｏｔｅｎｚａ ＭＮ．Ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ ｒｅｗａｒｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ａｄｄｉｃｔｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ：ａ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｎｅｔａｒｙ ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ｄｅｌａｙ ｔａｓｋ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１５；７７：４３４－４４４．
２０．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｃｈｏｈａｎ ＭＯ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｋｅｇｅｌｅｓ ＬＳ，Ｍｏｏｒｅ Ｈ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ．Ｐａｔｈｗａｙ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７；８１：３１－４２．
２１．Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｌａｒｃｈｅｒ ＫＭ，Ｍｉｓｉｃ Ｂ，Ｄａｇｈｅｒ Ａ．Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ．Ｅｌｉｆｅ．２０１７；６．
２２．Ｚｉｍｅｔ ＧＤ，Ｄａｈｌｅｍ ＮＷ，Ｚｉｍｅｔ ＳＧ，Ｆａｒｌｅｙ ＧＫ．Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｃａｌｅ ｏｆ ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ ｓｏｃｉａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．１９８８；５２：３０－４１．
２３．Ｂｅｃｋ ＡＴ，Ｓｔｅｅｒ ＲＡ，Ｂａｌｌ Ｒ，Ｒａｎｉｅｒｉ Ｗ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｂｅｃｋ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｉｅｓ －ＩＡ ａｎｄ －ＩＩ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｐｅｒｓ Ａｓｓｅｓｓ．１９９６；６７：５８８－５９７．
２４．Ａｎｄｒｅｗｓ ＭＭ，Ｍｅｄａ ＳＡ，Ｔｈｏｍａｓ ＡＤ，Ｐｏｔｅｎｚａ ＭＮ，Ｋｒｙｓｔａｌ ＪＨ，Ｗｏｒｈｕｎｓｋｙ Ｐ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＭＣ，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｓ，Ｂｏｏｋ ＧＡ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｂ，Ｐｅａｒｌｓｏｎ ＧＤ．Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｆａｍｉｌｙ ｈｉｓｔｏｒｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｏｒ ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ ｓｈｏｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｗａｒｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｈａｔ ａｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；６９：６７５－６８３．
２５．Ｗｕ ＣＣ，Ｓａｍａｎｅｚ－Ｌａｒｋｉｎ ＧＲ，Ｋａｔｏｖｉｃｈ Ｋ，Ｋｎｕｔｓｏｎ Ｂ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒａｉｔｓ ｌｉｎｋ ｔｏ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｎｅｕｒａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ． ２０１４；８４：２７９－２８９．
２６．Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｂａｓｓｏ Ｅ，Ｃｕｐａｉｏｌｉ ＦＡ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，Ｚｅｃｃａ Ｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ．２０１４；２５：１３－２３．
２７．Ｎａｒｅｎｄｒａｎ Ｒ，Ｊｅｄｅｍａ ＨＰ，Ｌｏｐｒｅｓｔｉ ＢＪ，Ｍａｓｏｎ ＮＳ，Ｈｉｍｅｓ ＭＬ，Ｂｒａｄｂｅｒｒｙ ＣＷ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ ２ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｌｆ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１５；７７：４８８－４９２．
２８．Ｎａｒｅｎｄｒａｎ Ｒ，Ｌｏｐｒｅｓｔｉ ＢＪ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｄ，Ｍａｓｏｎ ＮＳ，Ｈｉｍｅｓ Ｍ，Ｍａｙ ＭＡ，Ｄａｌｅｙ ＤＣ，Ｐｒｉｃｅ ＪＣ，Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，Ｆｒａｎｋｌｅ ＷＧ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｌｏｗ ｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２ （ＶＭＡＴ２） ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ａｂｕｓｅｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１２；１６９：５５－６３．
２９．Ｌｉｔｔｌｅ ＫＹ，Ｋｒｏｌｅｗｓｋｉ ＤＭ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｃａｓｓｉｎ ＢＪ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＶＭＡＴ２） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３；１６０：４７－５５．
３０．Ｌｉｔｔｌｅ ＫＹ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｄｅｓｍｏｎｄ Ｔ，Ｆｒｅｙ ＫＡ，Ｄａｌａｃｋ ＧＷ，Ｃａｓｓｉｎ ＢＪ．Ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９９；１５６：２３８－２４５．
３１．Ｗｉｌｓｏｎ ＪＭ，Ｌｅｖｅｙ ＡＩ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ Ｃ，Ｋａｌａｓｉｎｓｋｙ Ｋ，Ａｎｇ Ｌ，Ｐｅｒｅｔｔｉ Ｆ，Ａｄａｍｓ ＶＩ，Ｓｍｉａｌｅｋ Ｊ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＷＲ，Ｓｈａｎｎａｋ Ｋ，Ｄｅｃｋ Ｊ，Ｎｉｚｎｉｋ ＨＢ，Ｋｉｓｈ ＳＪ．Ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ａｎｄ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９６；４０：４２８－４３９．
３２．Ｗｕ ＪＣ，Ｂｅｌｌ Ｋ，Ｎａｊａｆｉ Ａ，Ｗｉｄｍａｒｋ Ｃ，Ｋｅａｔｏｒ Ｄ，Ｔａｎｇ Ｃ，Ｋｌｅｉｎ Ｅ，Ｂｕｎｎｅｙ ＢＧ，Ｆａｌｌｏｎ Ｊ，Ｂｕｎｎｅｙ ＷＥ．Ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｓｔｒｉａｔａｌ ６－ＦＤＯＰＡ ｕｐｔａｋｅ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９７；１７：４０２－４０９．
３３．Ｋｕｍａｋｕｒａ Ｙ，Ｃｕｍｍｉｎｇ Ｐ．ＰＥＴ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ．２００９；１５：６３５－６５０．
３４．Ｌｉａｎｇ ＣＬ，Ｎｅｌｓｏｎ Ｏ，Ｙａｚｄａｎｉ Ｕ，Ｐａｓｂａｋｈｓｈ Ｐ，Ｇｅｒｍａｎ ＤＣ．Ｉｎｖｅｒｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｐｉｇｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－２：ｈｕｍａｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；４７３：９７－１０６．
３５．Ｗｏｒｈｕｎｓｋｙ ＰＤ，Ｍａｔｕｓｋｅｙ Ｄ，Ｇａｌｌｅｚｏｔ ＪＤ，Ｇａｉｓｅｒ ＥＣ，Ｎａｂｕｌｓｉ Ｎ，Ａｎｇａｒｉｔａ ＧＡ，Ｃａｌｈｏｕｎ ＶＤ，Ｍａｌｉｓｏｎ ＲＴ，Ｐｏｔｅｎｚａ ＭＮ，Ｃａｒｓｏｎ ＲＥ．Ｒｅｇｉｏｎａｌ ａｎｄ ｓｏｕｒｃｅ－ｂａｓｅｄ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ［（１１）Ｃ］－（＋）－ＰＨＮＯ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｖｅａｌ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ａｎｄ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ－ｕｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１７；１４８：３４３－３５１．
３６．Ｓｅｇｕｒａ－Ａｇｕｉｌａｒ Ｊ，Ｐａｒｉｓ Ｉ，Ｍｕｎｏｚ Ｐ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｔｏｘｉｃ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４；１２９：８９８－９１５．
３７．Ｂｅｎｎｅｔｔ ＢＡ，Ｈｙｄｅ ＣＥ，Ｐｅｃｏｒａ ＪＲ，Ｃｌｏｄｆｅｌｔｅｒ ＪＥ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｏｃａｉｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｓ ｎｏｔ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｔｏ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｆｅｔａｌ ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９３；１５３：２１０－２１４．
３８．Ａｓｓｅｒ Ａ，Ｔａｂａ Ｐ．Ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ ａｎｄ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；６：７５．
３９．Ｔａｖａｒｅｓ Ｍ，Ｒｅｉｍａｏ Ｓ，Ｃｈｅｎｄｏ Ｉ，Ｃａｒｖａｌｈｏ Ｍ，Ｌｅｖｙ Ｐ，Ｎｕｎｅｓ ＲＧ． Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｉｎ ｆｉｒｓｔ ｅｐｉｓｏｄｅ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｎｓｕｍｅｒｓ ｏｆ ｉｌｌｉｃｉｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ．２０１８；１９７：６２０－６２１．
４０．Ｇｕｏ Ｎ，Ｈｗａｎｇ ＤＲ，Ｌｏ ＥＳ，Ｈｕａｎｇ ＹＹ，Ｌａｒｕｅｌｌｅ Ｍ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＰＥＴ Ｄ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００３；２８：１７０３－１７１１．
４１．Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ ＮＫ．Ｗｈａｔ ｗｅ ｃａｎ ｄｏ ａｎｄ ｗｈａｔ ｗｅ ｃａｎｎｏｔ ｄｏ ｗｉｔｈ ｆＭＲＩ．Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５３：８６９－８７８．
【0120】
実施例２－晩年うつ病におけるニューロメラニン感受性ＭＲＩシグナルと精神運動遅滞との間の関連
要約
晩期うつ病（ＬＬＤ）は、処理速度の低下及び歩行速度の低下を伴うことが多い、高齢者に蔓延し、障害をもたらす状態である。これらの症状は、ドーパミン機能の障害に関連しており、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）によって改善されることもある。この研究では、ＬＬＤを有する３３人の高齢者が募集され、ドーパミン機能の代用尺度であるニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）と、数字記号テスト及び歩行速度パラダイムによって測定されたベースライン遅滞との関連性を判断した。二次分析では、３週間のＬ－ＤＯＰＡを受けたこれらの患者のサブセット（Ｎ＝１５）におけるＬ－ＤＯＰＡ治療反応を予測するＮＭ－ＭＲＩの能力も評価された。これらの患者のさらなるサブセット（Ｎ＝６）は、ＮＭ－ＭＲＩシグナルに対するＬ－ＤＯＰＡ治療の効果を評価するために、ベースライン時及び治療後にＮＭ－ＭＲＩでスキャンされた。より低いベースラインＮＭ－ＭＲＩは、より遅いベースライン歩行速度（１，８０７の黒質－腹側被蓋野（ＳＮ－ＶＴＡ）ボクセルのうち３４６、Ｐ修正＝０．０３８）と相関しており、特により内側、前部、及び背側のＳＮ－ＶＴＡにおいてそうであることが分かった。二次分析では、ベースラインのＮＭ－ＭＲＩと、歩行速度、処理速度、またはうつ病の重症度の治療関連の変化との関連性を示すことができなかった（すべてのＰ修正＞０．３６１）。ベースラインと比較して、Ｌ－ＤＯＰＡによる治療の３週間後のＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加の証拠が見つかった（１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち２００；Ｐ修正＝０．０４６）。全体として、この調査結果は、ＮＭ－ＭＲＩがＬＤＤ患者の歩行速度の変動に敏感であることを示しており、この非侵襲的ＭＲＩ測定が、高齢者の神経精神医学におけるドーパミン関連の精神運動遅滞の有望なマーカーを提供し得ることを示唆している。
要約
晩期うつ病（ＬＬＤ）は、処理速度の低下及び歩行速度の低下を伴うことが多い、高齢者に蔓延し、障害をもたらす状態である。これらの症状は、ドーパミン機能の障害に関連しており、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）によって改善されることもある。この研究では、ＬＬＤを有する３３人の高齢者が募集され、ドーパミン機能の代用尺度であるニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）と、数字記号テスト及び歩行速度パラダイムによって測定されたベースライン遅滞との関連性を判断した。二次分析では、３週間のＬ－ＤＯＰＡを受けたこれらの患者のサブセット（Ｎ＝１５）におけるＬ－ＤＯＰＡ治療反応を予測するＮＭ－ＭＲＩの能力も評価された。これらの患者のさらなるサブセット（Ｎ＝６）は、ＮＭ－ＭＲＩシグナルに対するＬ－ＤＯＰＡ治療の効果を評価するために、ベースライン時及び治療後にＮＭ－ＭＲＩでスキャンされた。より低いベースラインＮＭ－ＭＲＩは、より遅いベースライン歩行速度（１，８０７の黒質－腹側被蓋野（ＳＮ－ＶＴＡ）ボクセルのうち３４６、Ｐ修正＝０．０３８）と相関しており、特により内側、前部、及び背側のＳＮ－ＶＴＡにおいてそうであることが分かった。二次分析では、ベースラインのＮＭ－ＭＲＩと、歩行速度、処理速度、またはうつ病の重症度の治療関連の変化との関連性を示すことができなかった（すべてのＰ修正＞０．３６１）。ベースラインと比較して、Ｌ－ＤＯＰＡによる治療の３週間後のＮＭ－ＭＲＩシグナルの増加の証拠が見つかった（１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち２００；Ｐ修正＝０．０４６）。全体として、この調査結果は、ＮＭ－ＭＲＩがＬＤＤ患者の歩行速度の変動に敏感であることを示しており、この非侵襲的ＭＲＩ測定が、高齢者の神経精神医学におけるドーパミン関連の精神運動遅滞の有望なマーカーを提供し得ることを示唆している。
【0121】
序文
晩年うつ病（ＬＬＤ）は、高齢者の間で蔓延し、障害を引き起こす状態であり、しばしば再発し、慢性化する可能性があり、抗うつ薬に反応しないことが多い（１～４）。動機付けの欠如、処理速度の低下、及び歩行障害はＬＬＤ表現型の顕著な側面であり、ドーパミン作動性機能不全が重要な病態生理学的役割を果たしている可能性があることを示唆している（５～７）。これらの特徴は、抗うつ薬治療の予後不良因子であり（８）、より広義には、死亡を含む健康への悪影響の前兆となる（９、１０）。最近の研究では、カルビドパ／レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）単剤療法が、選択された線条体サブ領域でドーパミンの利用可能性を高めることにより、うつ病の高齢者の処理速度、歩行速度、及び抑うつ症状を大幅に改善することが示唆されている（１１）。しかし、ＬＬＤは不均一で病因的に複雑な障害であり、ドーパミン欠乏症の個人を特定し、治療をパーソナライズするための非侵襲的でスケーラブルな方法の必要性を示唆している。この方向への最初のステップとして、ここではニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）がＬＤＤのドーパミン関連表現型、特に精神運動遅滞を捕捉する能力をテストした。
晩年うつ病（ＬＬＤ）は、高齢者の間で蔓延し、障害を引き起こす状態であり、しばしば再発し、慢性化する可能性があり、抗うつ薬に反応しないことが多い（１～４）。動機付けの欠如、処理速度の低下、及び歩行障害はＬＬＤ表現型の顕著な側面であり、ドーパミン作動性機能不全が重要な病態生理学的役割を果たしている可能性があることを示唆している（５～７）。これらの特徴は、抗うつ薬治療の予後不良因子であり（８）、より広義には、死亡を含む健康への悪影響の前兆となる（９、１０）。最近の研究では、カルビドパ／レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）単剤療法が、選択された線条体サブ領域でドーパミンの利用可能性を高めることにより、うつ病の高齢者の処理速度、歩行速度、及び抑うつ症状を大幅に改善することが示唆されている（１１）。しかし、ＬＬＤは不均一で病因的に複雑な障害であり、ドーパミン欠乏症の個人を特定し、治療をパーソナライズするための非侵襲的でスケーラブルな方法の必要性を示唆している。この方向への最初のステップとして、ここではニューロメラニン感受性磁気共鳴画像法（ＮＭ－ＭＲＩ）がＬＤＤのドーパミン関連表現型、特に精神運動遅滞を捕捉する能力をテストした。
【0122】
精神運動遅滞は、ＬＤＤにとって非常に臨床的に重要であり、ドーパミン機能に関連付けられている。ＬＬＤでは、処理速度の低下は、抗うつ薬に対する急性反応の低下（８）及び認知症のリスクの上昇（１２）を予測し、歩行速度の低下は、転倒（１３）、障害（１４）、及び死亡（６）のリスクを増加させる。高齢者の精神運動遅滞は、加齢に伴うドーパミン伝達の減少に少なくとも部分的に起因すると考えられており（１５～１７）、中線条体ドーパミン作動性伝達を歩行速度に関連付けるヒト及び前臨床研究と一致している（１８、１９）。この関連性を考えると、精神運動遅滞の存在は、ＬＤＤの病態生理学の中心となる潜在的なドーパミン作動性欠損を示している可能性があり（７）、Ｌ－ＤＯＰＡなどのプロドーパミン作動性治療によって改善される可能性がある。実際、以前の研究では、歩行速度が低下しているＬＬＤ患者では、Ｌ－ＤＯＰＡ単剤療法が中線条体ドーパミン伝達を正常化することにより、精神運動遅滞と抑うつ症状を改善できることが示された（１１）。これらの結果は励みになるが、歩行速度の低下はドーパミン欠損の間接的かつ非特異的なマーカーであり、ＮＭ－ＭＲＩなどのより直接的な測定が、Ｌ－ＤＯＰＡ治療から最も恩恵を受ける可能性のあるＬＤＤ患者の選択を最適化できることを示唆している。
【0123】
ＮＭ－ＭＲＩは、ＮＭに富む領域におけるニューロメラニン（ＮＭ）濃度の視覚化を可能にする非侵襲的イメージング技術である（２０、２１）。ＮＭは、黒質（ＳＮ）のドーパミン作動性ニューロンに蓄積するドーパミン代謝の産物である（２２～２５）。ＳＮのＮＭ－ＭＲＩイメージングはドーパミン機能のマーカーとして最近検証され、ＮＭ－ＭＲＩシグナルは線条体のドーパミン放出能力の陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）測定と相関し、精神疾患に関連するドーパミン機能障害を捉える（２０）。したがって、ＮＭ－ＭＲＩは、少なくとも一部のＬＤＤ患者を含むドーパミン機能不全の患者の治療選択のための潜在的なバイオマーカーとして独自に適しており、その非侵襲性、費用対効果、及び電離放射線の欠如を考えると、広く採用される可能性がある。
【0124】
本研究の目的は、ＮＭ－ＭＲＩが精神運動遅滞の潜在的なバイオマーカーとして適しているかを判断し、ＬＬＤにおけるＬ－ＤＯＰＡ治療反応を予測及び監視するその能力の試験を開始することであった。理論に拘束されるものではないが、処理が遅い人や歩行が遅い人は、ＮＭ－ＭＲＩで測定したドーパミン機能が低いと考えられる。さらに、小さなサンプルの二次分析では、Ｌ－ＤＯＰＡ治療後の精神運動遅滞の改善を予測するＮＭ－ＭＲＩの能力を調査した。患者のさらなるサブセットにおける分析では、Ｌ－ＤＯＰＡ治療に関連するドーパミン機能の経時的変化を捕捉するＮＭ－ＭＲＩの感度も調査した。
【0125】
方法及び材料
対象
本明細書に記載された研究は、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＹＳＰＩ）のＡｄｕｌｔ ａｎｄ Ｌａｔｅ Ｌｉｆｅ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃで実施され、ＮＹＳＰＩ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄによって承認された。ＬＬＤに関する研究プログラムには、多数の治療及び病態生理学的研究が含まれる。サンプルサイズを増やすために、同様の選択基準を持ち、同じＮＭ－ＭＲＩシーケンスを利用する２つの研究からデータを集約した。最初の研究（Ｎ＝１８；研究１）は、抗うつ薬治療試験であり、そこからベースラインデータのみが使用された。２番目の研究（Ｎ＝１５；研究２）は非盲検のＬ－ＤＯＰＡ試験であり、そこからベースラインと治療後のデータが使用された（Ｌ－ＤＯＰＡ前及びＬ－ＤＯＰＡ後のデータセット）。これらの１５人のうち、Ｌ－ＤＯＰＡを投与した後のフォローアップＮＭ－ＭＲＩデータは６人で収集された。分析に含まれるサンプルの詳細については、図５を参照されたい。すべての対象（Ｎ＝３３；研究１＋研究２）は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌの５大うつ病性障害、気分変調症、または他に特定されていないうつ病と診断された６０歳以上の成人外来患者であり、標準化された尺度（うつ病のハミルトン評価尺度［Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；ＨＲＳＤ］が１６以上、またはＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ－Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅが１０以上）で最小の抑うつ症状スコアを持っていた。薬物乱用または依存を示し、精神病性障害、双極性障害、または認知症の可能性があると診断され、ベースラインで２４以下のＭｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎスコア、２を上回るＨＲＳＤ自殺項目、または７であるＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙスコアを持っている対象はすべて除外された。急性または重度の医学的疾患、可動性を制限する変形性関節症もしくは関節疾患、ＭＲＩの禁忌、または過去４週間以内に向精神薬もしくはドーパミンに影響を与えることが知られている他の薬で治療された対象も除外された。
対象
本明細書に記載された研究は、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＹＳＰＩ）のＡｄｕｌｔ ａｎｄ Ｌａｔｅ Ｌｉｆｅ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃで実施され、ＮＹＳＰＩ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄによって承認された。ＬＬＤに関する研究プログラムには、多数の治療及び病態生理学的研究が含まれる。サンプルサイズを増やすために、同様の選択基準を持ち、同じＮＭ－ＭＲＩシーケンスを利用する２つの研究からデータを集約した。最初の研究（Ｎ＝１８；研究１）は、抗うつ薬治療試験であり、そこからベースラインデータのみが使用された。２番目の研究（Ｎ＝１５；研究２）は非盲検のＬ－ＤＯＰＡ試験であり、そこからベースラインと治療後のデータが使用された（Ｌ－ＤＯＰＡ前及びＬ－ＤＯＰＡ後のデータセット）。これらの１５人のうち、Ｌ－ＤＯＰＡを投与した後のフォローアップＮＭ－ＭＲＩデータは６人で収集された。分析に含まれるサンプルの詳細については、図５を参照されたい。すべての対象（Ｎ＝３３；研究１＋研究２）は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌの５大うつ病性障害、気分変調症、または他に特定されていないうつ病と診断された６０歳以上の成人外来患者であり、標準化された尺度（うつ病のハミルトン評価尺度［Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；ＨＲＳＤ］が１６以上、またはＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ－Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅが１０以上）で最小の抑うつ症状スコアを持っていた。薬物乱用または依存を示し、精神病性障害、双極性障害、または認知症の可能性があると診断され、ベースラインで２４以下のＭｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｕｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎスコア、２を上回るＨＲＳＤ自殺項目、または７であるＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙスコアを持っている対象はすべて除外された。急性または重度の医学的疾患、可動性を制限する変形性関節症もしくは関節疾患、ＭＲＩの禁忌、または過去４週間以内に向精神薬もしくはドーパミンに影響を与えることが知られている他の薬で治療された対象も除外された。
【0126】
評価
Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ａｄｕｌｔ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ－ＩＩＩ（２６）からのＤｉｇｉｔ Ｓｙｍｂｏｌテストを使用して、処理速度を評価した。歩行速度は、研究参加者が１５フィートの歩行コースを通常または正常の速度で歩く単一のタスクとしてｍ／ｓで測定された。２回の試行が完了し、最終的な歩行速度の測定値は、これら２回の試行の平均として記録された。うつ病の重症度は、２４項目のＨＲＳＤを使用して評価した。
Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ａｄｕｌｔ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ－ＩＩＩ（２６）からのＤｉｇｉｔ Ｓｙｍｂｏｌテストを使用して、処理速度を評価した。歩行速度は、研究参加者が１５フィートの歩行コースを通常または正常の速度で歩く単一のタスクとしてｍ／ｓで測定された。２回の試行が完了し、最終的な歩行速度の測定値は、これら２回の試行の平均として記録された。うつ病の重症度は、２４項目のＨＲＳＤを使用して評価した。
【0127】
研究１のデザイン
評価及びＭＲＩデータは、抗うつ治療を開始する前のベースラインで得た（Ｎ＝１８）。詳細については、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１９３１２０２を参照されたい。
評価及びＭＲＩデータは、抗うつ治療を開始する前のベースラインで得た（Ｎ＝１８）。詳細については、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１９３１２０２を参照されたい。
【0128】
研究２のデザイン
この研究への参加には、歩行速度の低下も必要であった（１５分コースにわたる平均歩行速度が１ｍ／ｓ未満として定義される）。評価及びＭＲＩデータは、Ｌ－ＤＯＰＡ治療を開始する前のベースラインで得た（Ｎ＝１５）。ＭＲＩスキャンの後、対象はカルビドパ３７．５ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇを１日１回（午前９時）服用し始めた。この投与量で１週間後、対象はカルビドパ３７．５ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇを１日２回（午前９時と午後５時）服用するように指示された。治療の３週間目、対象はカルビドパ３７．５ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇを１日３回（午前９時、午後１２時、午後５時）服用した。参加者は、上記のように、研究全体を通して同じ投与タイミングを維持するように指示された。これらの参加者のサブセット（Ｎ＝６）は、治療後の評価が行われた３週目の訪問後に、治療後のＭＲＩスキャンを受けた。研究手順の完全な説明については、以前に発行された主な結果の原稿を参照されたい（１１）。詳細については、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２７４４３９１を参照されたい。処理速度と歩行速度は、ベースラインで評価され、その後、Ｌ－ＤＯＰＡ治療中は毎週（すなわち、０～３週目）評価された。評価は、午後１時頃に実施し、時間帯の影響と、最後の午前のＬ－ＤＯＰＡ投与からの持続時間（４時間と予想される）を制御した。ＨＲＳＤも０週目と３週目に実施した。処理速度、歩行速度、及びＨＲＳＤの変化を３週目と０週目の差とした。
この研究への参加には、歩行速度の低下も必要であった（１５分コースにわたる平均歩行速度が１ｍ／ｓ未満として定義される）。評価及びＭＲＩデータは、Ｌ－ＤＯＰＡ治療を開始する前のベースラインで得た（Ｎ＝１５）。ＭＲＩスキャンの後、対象はカルビドパ３７．５ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇを１日１回（午前９時）服用し始めた。この投与量で１週間後、対象はカルビドパ３７．５ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇを１日２回（午前９時と午後５時）服用するように指示された。治療の３週間目、対象はカルビドパ３７．５ｍｇ／レボドパ１５０ｍｇを１日３回（午前９時、午後１２時、午後５時）服用した。参加者は、上記のように、研究全体を通して同じ投与タイミングを維持するように指示された。これらの参加者のサブセット（Ｎ＝６）は、治療後の評価が行われた３週目の訪問後に、治療後のＭＲＩスキャンを受けた。研究手順の完全な説明については、以前に発行された主な結果の原稿を参照されたい（１１）。詳細については、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２７４４３９１を参照されたい。処理速度と歩行速度は、ベースラインで評価され、その後、Ｌ－ＤＯＰＡ治療中は毎週（すなわち、０～３週目）評価された。評価は、午後１時頃に実施し、時間帯の影響と、最後の午前のＬ－ＤＯＰＡ投与からの持続時間（４時間と予想される）を制御した。ＨＲＳＤも０週目と３週目に実施した。処理速度、歩行速度、及びＨＲＳＤの変化を３週目と０週目の差とした。
【0129】
磁気共鳴画像法
脳の磁気共鳴画像は、３２チャネルフェーズドアレイノバヘッドコイルを使用して、ＧＥ ＭＲ７５０ ３．０Ｔスキャナですべての参加者について獲得した。ＮＭ－ＭＲＩデータは、次のパラメーターを持つ磁化移動コントラスト（２Ｄ ＧＲＥ－ＭＴ）を使用した２Ｄグラジエントリコールエコーシーケンスを使用して取得した（２０）：繰り返し時間（ＴＲ）＝２６０ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）＝２．６８ｍｓ；フリップ角＝４０°；面内解像度＝０．３９×０．３９ｍｍ２；部分的な脳のカバレッジの視野（ＦｏＶ）＝１６２×２００；行列＝４１６×５１２；スライス数＝１０；スライスの厚さ＝３ｍｍ；スライスギャップ＝０ｍｍ；磁化移動周波数オフセット＝１，２００Ｈｚ；励起数（ＮＥＸ）＝８；取得時間＝８．０４分間。スライス処方プロトコルは、画像スタックを前交連－後交連ラインに沿って配置することと、上部スライスを第三脳室の床から３ｍｍ下に配置することで構成されており、脳の中央の矢状面で見たものであった。このプロトコルは、中脳（及び脳幹を囲む皮質と皮質下構造）のＳＮ含有部分のカバレッジを提供し、臨床集団が許容しやすい短いスキャンを使用して、高い面内空間解像度を備えている。ＮＭ－ＭＲＩデータの前処理のために、全脳の高解像度Ｔ１強調３Ｄ ＢＲＡＶＯ構造ＭＲＩスキャンが次のパラメーターで取得した：反転時間＝４５０ｍｓ、ＴＲ＝７．８５ｍｓ、ＴＥ＝３．１０ｍｓ、フリップ角＝１２°、ＦｏＶ＝２４０×２４０、マトリックス＝３００×３００、スライス数＝２２０、等方性ボクセルサイズ＝０．８ｍｍ３）。
脳の磁気共鳴画像は、３２チャネルフェーズドアレイノバヘッドコイルを使用して、ＧＥ ＭＲ７５０ ３．０Ｔスキャナですべての参加者について獲得した。ＮＭ－ＭＲＩデータは、次のパラメーターを持つ磁化移動コントラスト（２Ｄ ＧＲＥ－ＭＴ）を使用した２Ｄグラジエントリコールエコーシーケンスを使用して取得した（２０）：繰り返し時間（ＴＲ）＝２６０ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）＝２．６８ｍｓ；フリップ角＝４０°；面内解像度＝０．３９×０．３９ｍｍ２；部分的な脳のカバレッジの視野（ＦｏＶ）＝１６２×２００；行列＝４１６×５１２；スライス数＝１０；スライスの厚さ＝３ｍｍ；スライスギャップ＝０ｍｍ；磁化移動周波数オフセット＝１，２００Ｈｚ；励起数（ＮＥＸ）＝８；取得時間＝８．０４分間。スライス処方プロトコルは、画像スタックを前交連－後交連ラインに沿って配置することと、上部スライスを第三脳室の床から３ｍｍ下に配置することで構成されており、脳の中央の矢状面で見たものであった。このプロトコルは、中脳（及び脳幹を囲む皮質と皮質下構造）のＳＮ含有部分のカバレッジを提供し、臨床集団が許容しやすい短いスキャンを使用して、高い面内空間解像度を備えている。ＮＭ－ＭＲＩデータの前処理のために、全脳の高解像度Ｔ１強調３Ｄ ＢＲＡＶＯ構造ＭＲＩスキャンが次のパラメーターで取得した：反転時間＝４５０ｍｓ、ＴＲ＝７．８５ｍｓ、ＴＥ＝３．１０ｍｓ、フリップ角＝１２°、ＦｏＶ＝２４０×２４０、マトリックス＝３００×３００、スライス数＝２２０、等方性ボクセルサイズ＝０．８ｍｍ３）。
【0130】
ＮＭ－ＭＲＩデータは、ＳＰＭとＡＮＴを組み合わせるパイプラインを使用して前処理され、高い試験再試験信頼性を達成することが以前に示された（２７）。パイプラインは次のステップで構成されていた。（１）「ａｎｔｓＢｒａｉｎＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ．ｓｈ」を使用したＴ１ｗ画像の脳抽出；（２）「ａｎｔｓＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙＮ．ｓｈ」（リジッド＋アフィン＋変形可能ｓｙｎ）を使用して、脳から抽出されたＴ１ｗ画像をＭＮＩ空間に空間的に正規化する；（３）「ａｎｔｓＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙＮ．ｓｈ」（リジッド）を使用して、ＮＭ－ＭＲＩ画像をＴ１ｗ画像にコレジストレーションする；（４）「ａｎｔｓＡｐｐｌｙＴｒａｎｓｆｏｒｍｓ」を使用して、ステップ（２）と（３）で推定された変換を組み合わせた単一ステップ変換によるＭＮＩ空間へのＮＭ－ＭＲＩ画像の空間正規化；（５）「ＲｅｓａｍｐｌｅＩｍａｇｅ」を使用して、空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像を１ｍｍの等方性解像度にリサンプリングする；（６）「ＳＰＭ－Ｓｍｏｏｔｈ」を使用した、半値全幅１ｍｍのガウスカーネルを使用した、空間的に正規化されたＮＭ－ＭＲＩ画像の空間平滑化。次に、前処理されたＮＭ－ＭＲＩ画像を使用して、ＮＭ－ＭＲＩコントラスト比（ＣＮＲ）マップを推定した。各ボクセルでのＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲは、最小限のＮＭを有することが知られている白質路の領域である大脳脚（ＩＣＣ）のシグナル強度からの特定のボクセル（ＩＶ）でのＮＭ－ＭＲＩシグナル強度のシグナル差の割合として次のように計算した：
ここで、モード（ＩＣＣ）は、ＣＣマスク（２０）内のすべてのボクセルのヒストグラムのカーネル平滑化関数適合から各参加者について計算した。
【数2】
ここで、モード（ＩＣＣ）は、ＣＣマスク（２０）内のすべてのボクセルのヒストグラムのカーネル平滑化関数適合から各参加者について計算した。
【0131】
統計分析
アプリオリな分析は、より低いベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲがより遅い精神運動変数と相関するという仮説を試験した（数字記号及び歩行速度；Ｎ＝３３；研究１＋研究２）。二次分析では、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲがこれらの精神運動変数のＬ－ＤＯＰＡ誘発改善（スピーディング）を予測するかどうかを調査した（Ｎ＝１５；研究２）。これらの効果は、Ｃａｓｓｉｄｙ ｅｔ ａｌ．で検証されたボクセルごとの分析アプローチを使用して、黒質－腹側被蓋野（ＳＮ－ＶＴＡ）複合体内でテストされた（２０）。簡単に言うと、この方法では、堅牢な線形回帰分析と、順列検定を使用した回帰係数の有意性検定を使用する。アプリオリな仮説（モデル１）をテストするために使用された線形モデルは、
であり、ここで、β１－３は関心変数であり、β４－６は関心のない共変量である。二次分析（モデル２）の線形モデルは
であり、ここで、β１－３は関心変数であり、β４－９は関心のない共変量である。対象となるすべての変数を１つのモデルに含めることで、効果の特異性が向上すると同時に、回帰係数のｔ検定の自由度を調整することで偽陽性を防ぐ、より保守的な検定が提供される（２８）。有意な効果を示すボクセルの数は、順列テストを通じて有意であると判断され、ここで、関心のない共変量を一定に保ちながら、関心変数のランダムな順列の１０，０００回の反復が実行された。詳細についてはＣａｓｓｉｄｙ ｅｔ ａｌ．を参照されたい（２０）。このボクセルごとの順列テストは、ボクセル間の複数の比較を修正し、機能的ＭＲＩ研究で使用される方法と同様に、偽陽性に対する適切な保護を提供する（２９）。
アプリオリな分析は、より低いベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲがより遅い精神運動変数と相関するという仮説を試験した（数字記号及び歩行速度；Ｎ＝３３；研究１＋研究２）。二次分析では、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲがこれらの精神運動変数のＬ－ＤＯＰＡ誘発改善（スピーディング）を予測するかどうかを調査した（Ｎ＝１５；研究２）。これらの効果は、Ｃａｓｓｉｄｙ ｅｔ ａｌ．で検証されたボクセルごとの分析アプローチを使用して、黒質－腹側被蓋野（ＳＮ－ＶＴＡ）複合体内でテストされた（２０）。簡単に言うと、この方法では、堅牢な線形回帰分析と、順列検定を使用した回帰係数の有意性検定を使用する。アプリオリな仮説（モデル１）をテストするために使用された線形モデルは、
【数3】
であり、ここで、β１－３は関心変数であり、β４－６は関心のない共変量である。二次分析（モデル２）の線形モデルは
【数4】
であり、ここで、β１－３は関心変数であり、β４－９は関心のない共変量である。対象となるすべての変数を１つのモデルに含めることで、効果の特異性が向上すると同時に、回帰係数のｔ検定の自由度を調整することで偽陽性を防ぐ、より保守的な検定が提供される（２８）。有意な効果を示すボクセルの数は、順列テストを通じて有意であると判断され、ここで、関心のない共変量を一定に保ちながら、関心変数のランダムな順列の１０，０００回の反復が実行された。詳細についてはＣａｓｓｉｄｙ ｅｔ ａｌ．を参照されたい（２０）。このボクセルごとの順列テストは、ボクセル間の複数の比較を修正し、機能的ＭＲＩ研究で使用される方法と同様に、偽陽性に対する適切な保護を提供する（２９）。
【0132】
探索的分析において、Ｌ－ＤＯＰＡ治療の３週間後にＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの変化を検出できるかどうかも調査した（Ｎ＝６；研究２からのサブセット）。Ｌ－ＤＯＰＡ治療前後のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲ値を比較するノンパラメトリックの符号ランク検定が使用された以外、同様のボクセルごとの分析手法を使用した。有意な効果を示すボクセルの数は、各対象のＬ－ＤＯＰＡ治療前及び治療後のラベルのランダムな割り当てを１０，０００回繰り返してヌル分布を導出する順列テストによって有意であると判断された（すなわち、対象のＬ－ＤＯＰＡ治療前のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲ値がＬ－ＤＯＰＡ治療後の値として割り当てられ、Ｌ－ＤＯＰＡ治療後の値がＬ－ＤＯＰＡ治療前の値として割り当てられる確率は５０％）。
【0133】
ベースラインの歩行速度とＰＥＴによるドーパミン機能測定値を比較する効果サイズを使用した先験的検出力分析（１９）は、３３人の対象のベースラインサンプル（両側、α＝０．０５）において効果を検出する検出力が８５％であるが、１５人の対象のＬ－ＤＯＰＡサンプルにおいて検出力が５０％のみであることを示した。したがって、前者のサンプル（モデル１）の分析は、アプリオリなテストとして十分に有効であった。後者の探索的性質を考慮して、アプリオリ及び二次テストでは追加の修正は実行しなかった。これは、完全性と説明の目的で提示されている。
【0134】
研究２からのフォローアップＮＭ－ＭＲＩサブセットにおける潜在的な選択バイアスを排除するために、ピアソンカイ二乗検定またはＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を使用して、研究２の参加者の中の、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後にフォローアップＮＭ－ＭＲＩスキャンを受けた参加者（Ｎ＝６）と、治療後にフォローアップＮＭ－ＭＲＩスキャンを受けなかった参加者（Ｎ＝９）との人口統計学的及び臨床的特徴を比較した。
【0135】
結果
サンプル特徴
サンプルの臨床的及び人口学的特徴を図５に提供する。３３人の対象すべてについて、平均年齢は７１．８±６．５歳であり、６３．６％は女性であり、平均教育年数は１６．８±２．５年であり、平均歩行速度は０．９７±０．３２ｍ／ｓであり、平均数字記号スコアは３６．８±１０．７であり、平均ＨＲＳＤは２０．７±６．６であった。フォローアップＮＭ－ＭＲＩスキャンを受けた研究２の対象と、フォローアップＮＭ－ＭＲＩスキャンを受けなかった研究２の対象との間に有意差は観察されなかった。
サンプル特徴
サンプルの臨床的及び人口学的特徴を図５に提供する。３３人の対象すべてについて、平均年齢は７１．８±６．５歳であり、６３．６％は女性であり、平均教育年数は１６．８±２．５年であり、平均歩行速度は０．９７±０．３２ｍ／ｓであり、平均数字記号スコアは３６．８±１０．７であり、平均ＨＲＳＤは２０．７±６．６であった。フォローアップＮＭ－ＭＲＩスキャンを受けた研究２の対象と、フォローアップＮＭ－ＭＲＩスキャンを受けなかった研究２の対象との間に有意差は観察されなかった。
【0136】
ベースライン歩行速度はベースラインＮＭ－ＭＲＩに関連する
理論に縛られることなく、３３人のＬＬＤ患者においてＮＭ－ＭＲＩによって測定されるように、処理がより遅い個人及び歩行がより遅い個人は、より低いドーパミン機能を示すであろうというアプリオリな仮説が調査された（研究１＋研究２）。ボクセル単位の線形回帰モデル（モデル１）は、ＳＮ－ＶＴＡマスク内のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを歩行速度、数字記号スコア、及びＨＲＳＤの関数として予測し、年齢、性別、及び学歴を共変量として使用した。これにより、ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが歩行速度と正の相関を示すＳＮ－ＶＴＡボクセルのセットが明らかになった（Ｐ＜０．０５、堅牢な線形回帰での１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち３４６；Ｐ修正＝０．０３８、順列検定；図７）。対照的に、数字記号スコア（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち１９４；Ｐ修正＝０．１２１、順列検定）またはＨＲＳＤ（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち１９；Ｐ修正＝０．７３１、順列検定）には有意な影響はなかった。歩行速度とＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲとの関係のトポグラフィー分析は、より内側（β｜ｘ｜＝０．０２、ｔ１８０３＝２．４０、Ｐ＝０．０１６）、前方（βｙ＝０．１４、ｔ１８０３＝２５．８、Ｐ＝１０－１２４）、及び背側（βｚ＝－０．０５、ｔ１８０３＝－６．６２、Ｐ＝１０－１０）のＳＮ－ＶＴＡボクセルでより強い関係が発生する傾向があることを示した［ｘ（正中線からの絶対距離）、ｙ、及びｚ方向の座標の関数として、ＳＮ－ＶＴＡボクセル全体の歩行速度効果のｔ統計を予測する多重線形回帰分析：オムニバスＦ３，１８０３＝２９７、Ｐ＝１０－１５５］。
理論に縛られることなく、３３人のＬＬＤ患者においてＮＭ－ＭＲＩによって測定されるように、処理がより遅い個人及び歩行がより遅い個人は、より低いドーパミン機能を示すであろうというアプリオリな仮説が調査された（研究１＋研究２）。ボクセル単位の線形回帰モデル（モデル１）は、ＳＮ－ＶＴＡマスク内のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを歩行速度、数字記号スコア、及びＨＲＳＤの関数として予測し、年齢、性別、及び学歴を共変量として使用した。これにより、ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが歩行速度と正の相関を示すＳＮ－ＶＴＡボクセルのセットが明らかになった（Ｐ＜０．０５、堅牢な線形回帰での１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち３４６；Ｐ修正＝０．０３８、順列検定；図７）。対照的に、数字記号スコア（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち１９４；Ｐ修正＝０．１２１、順列検定）またはＨＲＳＤ（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち１９；Ｐ修正＝０．７３１、順列検定）には有意な影響はなかった。歩行速度とＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲとの関係のトポグラフィー分析は、より内側（β｜ｘ｜＝０．０２、ｔ１８０３＝２．４０、Ｐ＝０．０１６）、前方（βｙ＝０．１４、ｔ１８０３＝２５．８、Ｐ＝１０－１２４）、及び背側（βｚ＝－０．０５、ｔ１８０３＝－６．６２、Ｐ＝１０－１０）のＳＮ－ＶＴＡボクセルでより強い関係が発生する傾向があることを示した［ｘ（正中線からの絶対距離）、ｙ、及びｚ方向の座標の関数として、ＳＮ－ＶＴＡボクセル全体の歩行速度効果のｔ統計を予測する多重線形回帰分析：オムニバスＦ３，１８０３＝２９７、Ｐ＝１０－１５５］。
【0137】
二次分析では、ベースラインＮＭ－ＭＲＩとＬ－ＤＯＰＡ治療による精神運動速度の変化との間の関連性を示せなかった
二次分析において、ベースライン及び治療後の両方の精神運動評価（研究２）を用いて、１５人の患者におけるベースラインＮＭ－ＭＲＩシグナルと、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の精神運動速度の変化との間の関係を調べた。この関係のより厳密で空間的に制約されたテストとして、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度の変化と、ベースラインの歩行速度と正の相関がある３４６のＳＮ－ＶＴＡボクセル（図１の緑のボクセル）の平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲとの間に関係があるかどうかを最初に決定した。ここでは、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲと歩行速度の変化との間に関係がないことがわかった（ｔ１，９＝０．７１、Ｐ＝０．４９；ベースライン歩行速度、年齢、性別、及び学歴について調整する歩行速度の変化の影響に関する堅牢な線形回帰テスト；図７）。仮説のより寛大なテストとして、ボクセルごとの分析が行われ、このボクセルごとの分析では、各対象について、各ボクセルのＳＮ－ＶＴＡマスク内のベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを使用したＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度の変化と数字記号スコアとの関係を調査した（モデル２）。繰り返しになるが、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲと歩行速度の変化（Ｐ＜０．０５での１，８０７のＳＮ－ＶＴＡ ボクセルのうち６４、ベースラインの歩行速度、ベースラインの数字記号スコア、ベースラインのＨＲＳＤ年齢、性別、及び学歴について調整する、歩行速度の変化、数字記号スコアの変化、及びＨＲＳＤの変化の影響に関する堅牢な線形回帰テスト；Ｐ修正＝０．３７７、順列検定）との間、数字記号スコアの変化（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち６９、Ｐ修正＝０．３６１、順列検定）との間、またはＨＲＳＤの変化（Ｐ＜０．０５での１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち６７、Ｐ修正＝０．３７１、順列検定）との間に関係は見つからなかった。
二次分析において、ベースライン及び治療後の両方の精神運動評価（研究２）を用いて、１５人の患者におけるベースラインＮＭ－ＭＲＩシグナルと、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の精神運動速度の変化との間の関係を調べた。この関係のより厳密で空間的に制約されたテストとして、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度の変化と、ベースラインの歩行速度と正の相関がある３４６のＳＮ－ＶＴＡボクセル（図１の緑のボクセル）の平均ＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲとの間に関係があるかどうかを最初に決定した。ここでは、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲと歩行速度の変化との間に関係がないことがわかった（ｔ１，９＝０．７１、Ｐ＝０．４９；ベースライン歩行速度、年齢、性別、及び学歴について調整する歩行速度の変化の影響に関する堅牢な線形回帰テスト；図７）。仮説のより寛大なテストとして、ボクセルごとの分析が行われ、このボクセルごとの分析では、各対象について、各ボクセルのＳＮ－ＶＴＡマスク内のベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲを使用したＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度の変化と数字記号スコアとの関係を調査した（モデル２）。繰り返しになるが、ベースラインＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲと歩行速度の変化（Ｐ＜０．０５での１，８０７のＳＮ－ＶＴＡ ボクセルのうち６４、ベースラインの歩行速度、ベースラインの数字記号スコア、ベースラインのＨＲＳＤ年齢、性別、及び学歴について調整する、歩行速度の変化、数字記号スコアの変化、及びＨＲＳＤの変化の影響に関する堅牢な線形回帰テスト；Ｐ修正＝０．３７７、順列検定）との間、数字記号スコアの変化（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち６９、Ｐ修正＝０．３６１、順列検定）との間、またはＨＲＳＤの変化（Ｐ＜０．０５での１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち６７、Ｐ修正＝０．３７１、順列検定）との間に関係は見つからなかった。
【0138】
Ｌ－ＤＯＰＡ治療によるＳＮ－ＶＴＡにおけるＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの増加
探索的分析において、利用可能なベースライン及び治療後のＭＲＩデータを用いて、６人の患者において３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後にＮＭ－ＭＲＩシグナルが変化したかどうかも調べた（研究２サブセット）。この目的のために、各対象について、各ボクセルでのＳＮ－ＶＴＡマスク内のベースラインと治療後のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲとの差をテストするノンパラメトリックボクセルワイズ分析が行われた。これにより、治療後のスキャンでＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが有意に高かった一連のＳＮ－ＶＴＡボクセルが明らかになった（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち２００、ベースライン時と治療後におけるＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの差に関するサインランク検定；Ｐ修正＝０．０４６、順列検定；図８）。
探索的分析において、利用可能なベースライン及び治療後のＭＲＩデータを用いて、６人の患者において３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後にＮＭ－ＭＲＩシグナルが変化したかどうかも調べた（研究２サブセット）。この目的のために、各対象について、各ボクセルでのＳＮ－ＶＴＡマスク内のベースラインと治療後のＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲとの差をテストするノンパラメトリックボクセルワイズ分析が行われた。これにより、治療後のスキャンでＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲが有意に高かった一連のＳＮ－ＶＴＡボクセルが明らかになった（Ｐ＜０．０５で１，８０７のＳＮ－ＶＴＡボクセルのうち２００、ベースライン時と治療後におけるＮＭ－ＭＲＩ ＣＮＲの差に関するサインランク検定；Ｐ修正＝０．０４６、順列検定；図８）。
【0139】
考察
この研究では、ＬＬＤを有する高齢者におけるＮＭ－ＭＲＩデータと精神運動速度との間の関係を調査し、ＳＮ－ＶＴＡ複合体の内側、前部、及び背部におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルの低下が歩行速度の低下と関連していることを見出した。Ｌ－ＤＯＰＡ治療を受けた対象の小さなサンプルの二次分析では、ベースラインＮＭ－ＭＲＩが治療後の精神運動速度の変化を予測することは発見していなかった。さらに、探索的分析では、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療がＮＭ－ＭＲＩシグナルの有意な増加と関連していることが観察された。
この研究では、ＬＬＤを有する高齢者におけるＮＭ－ＭＲＩデータと精神運動速度との間の関係を調査し、ＳＮ－ＶＴＡ複合体の内側、前部、及び背部におけるＮＭ－ＭＲＩシグナルの低下が歩行速度の低下と関連していることを見出した。Ｌ－ＤＯＰＡ治療を受けた対象の小さなサンプルの二次分析では、ベースラインＮＭ－ＭＲＩが治療後の精神運動速度の変化を予測することは発見していなかった。さらに、探索的分析では、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療がＮＭ－ＭＲＩシグナルの有意な増加と関連していることが観察された。
【0140】
ＮＭ－ＭＲＩシグナルの低下によって示されるドーパミン機能低下の所見は、より遅い歩行速度と関連しており、以前の文献に基づく先験的な仮説と一致する（１９）。例えば、最近の研究では、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ、ｒｓ４６８０；持続性ドーパミンを調節する）の遺伝子多型と歩行速度との関係が特定されている（３０、３１）。さらに、脳小血管疾患の高齢患者では、歩行低下は黒質線条体ドーパミンの減少に起因する（３２）。より一般的には、加齢に伴う運動機能障害における背側大脳基底核のドーパミン機能を示唆する強力な理論的基盤が提案されており（３３）、この領域におけるドーパミン作動性バイオマーカーの必要性を支持している。
【0141】
ＮＭ－ＭＲＩシグナルによって示されるドーパミン機能が数字記号スコアと関連しないという発見は、ドーパミン機能と処理速度を関連付ける仮説または以前の報告と一致しなかった。サンプルサイズが限られているため（Ｎ＝３３）、数字記号スコアとドーパミン機能との間に関連性がないと結論付ける能力が制限されており、これに対処するには、より大きなサンプルでの研究が必要である。ドーパミンは理論的には処理速度に関連しているが（３４）、ドーパミンシグナル伝達のニューロイメージングベースの測定値と処理速度タスクのパフォーマンスを関連付ける経験的証拠はまちまちである。これまでで最大の研究（Ｎ＝１８１人の健康な成人）では、線条体ラクロプリドＰＥＴ Ｄ２受容体結合と処理速度との間に有意な相関関係は示されなかった（３５）。しかし、小規模な研究では、処理速度とドーパミン機能との間に小さいながらも有意な関連性が観察されている（１６、３６）。出願人は、ドーパミンシグナル伝達と数字記号スコアとの間の有意な相関関係を実証した研究を知らない。したがって、数字記号テストの運動要件と速度依存性は、ドーパミン機能への関連を理論的に示唆しているが、より複雑な関係がある可能性がある（３７）。さらに、高齢者（３８、３９）とうつ病（４０～４２）の両方の集団で運動速度と注意力が損なわれているが、これらの欠陥はしばしば微妙であり、数字記号テストでは検出されない（４３）。そして、これらの臨床集団における障害のメカニズムは、ドーパミン作動性ではない可能性がある。
【0142】
Ｌ－ＤＯＰＡ治療を受けた対象（Ｎ＝１５）の少数のサンプルの二次分析では、ベースラインＮＭ－ＭＲＩと治療後の精神運動速度の変化との間の関連は見られなかった。これは仮説とは対照的であり、サンプルサイズが小さいため統計的検出力が不足しているからであるかもしれない。これらの結果がより大きなサンプルサイズで得られた場合、ベースラインのドーパミン機能が精神運動機能の変化に関するＬ－ＤＯＰＡの有効性を予測できないことを示唆している可能性がある。
【0143】
探索的分析において、Ｌ－ＤＯＰＡ治療後のＮＭ－ＭＲＩシグナルの有意な増加が観察され、Ｌ－ＤＯＰＡ治療が利用可能な線条体ドーパミンを増加させている可能性が高いが、参加者はその増加に対して異なる反応を示しているという考えを支持している（１１）。この加齢に伴うプロセスは非常にゆっくりと発生し、ここで評価された３週間よりもかなり長い時間スケールでのみ検出可能であるため、観察された変化が経時的な自然なＮＭ蓄積によるものであるとは考えにくい（４４）。さらに、サンプルサイズは限られているが（Ｎ＝６）、ＮＭ－ＭＲＩの優れた再現性は、ＮＭ－ＭＲＩシグナルの観察された増加が実際にＮＭ濃度の増加によるものであることを示唆している（２７）。この結果は、ＮＭ－ＭＲＩがＬ－ＤＯＰＡによって誘導される合成を含むドーパミン機能を測定することを裏付けるさらなる証拠を提供する（４５）。この結果はまた、ＮＭ－ＭＲＩが以前に考えられていたよりも短いタイムスケールでＮＭの変化に驚くほど敏感であり得ることを示唆している（４６）。サンプルサイズの制限を考えると注意が必要であり、さらなる調査が必要であるが、大きなサンプルで複製された場合、この発見は、ＮＭ－ＭＲＩがドーパミン作動性治療反応のモニタリングに適し得ることを示唆している。
【0144】
歩行速度とＮＭ－ＭＲＩシグナルとの間の関係のトポグラフィー分析の結果は、より強い関係がＳＮ－ＶＴＡの内側、前部、及び背側領域で生じることを示した。対照的に、ＮＭ－ＭＲＩデータは、ＰＤでのシグナルの大幅な減少が、より外側、後方、及び腹側のボクセルで優勢になる傾向があることを示している（２０、４７）。さらに、組織病理学的研究では、ＰＤ関連のニューロン損失が主にＳＮの腹外側層で発生することもわかっており（４８、４９）、最近の自由水イメージング研究では同様の空間パターンが特定されている（５０、５１）。最近の研究では、ＮＭ－ＭＲＩを使用して、ＰＤの２つの運動サブタイプにおけるＳＮのシグナル強度を分析し、患者は、対照とともに、姿勢不安定性、歩行困難優勢または振戦優勢のいずれかに分類された。対照と比較した場合、両方のＰＤサブタイプでＳＮの外側部分で有意なシグナル減衰が検出され、振戦優勢群と比較して、姿勢不安定性、歩行困難優勢患者のＳＮの内側部分でも深刻なシグナル減衰が観察された（５２）。まとめると、トポロジーの所見は、動きが鈍くなった、うつ状態の対象が通常、ＰＤの臨床的徴候（例えば、歯車様硬直、凍結、振戦など）を示さないという事実に加えて、ＬＬＤ患者のサンプルが潜在性ＰＤ患者のサンプルではない可能性が高いことを裏付けている。
【0145】
ここで、ドーパミン機能及びＬＤＤ関連変化の代理マーカーとしてＮＭ－ＭＲＩを使用した。これは、ＮＭ－ＭＲＩがｅｘ ｖｉｖｏ組織サンプルのＮＭ濃度を捕捉し、それがドーパミン伝達の増加と相関することを示す以前の研究によって裏付けられ（２０）、ドーパミン合成の増強がＮＭ蓄積の増加をもたらすという発見と一致する（５３、５４）。ＬＤＤの病態生理におけるＮＭ自体の役割は仮定されていないが、パーキンソン病への関与が提案されている。ＮＭはＳＮのドーパミン作動性ニューロンにおける主要な鉄貯蔵分子であり、細胞質ドーパミンの蓄積を防ぐことによって神経保護効果を提供する（５３、５５）。しかし、鉄過剰の状態では、ＮＭは神経毒性の役割を果たし（５６）、細胞外空間に放出されたＮＭはミクログリアの活性化とその後の神経変性を引き起こす可能性がある（５７）。このことを考えると、結果は遅滞及びＬ－ＤＯＰＡとＮＭ合成経路自体の変化に関連するドーパミン機能の変化を反映していると解釈されるが、後者の可能性は除外できず、今後の研究で検討する必要がある（例えば、ＰＥＴドーパミンとＮＭ－ＭＲＩ測定を同時に組み合わせる）。
【0146】
現在の研究のいくつかの制限は議論する価値がある。この研究でのＬ－ＤＯＰＡの非盲検投与は、期待値に基づくプラセボ効果につながった可能性があるが、いくつかの証拠は、これらの効果が若い成人に比べてうつ病の高齢者で減少することを示唆している（５８）。それでも、観察された改善の一部は、これらの期待、及び研究スタッフとの治療的相互作用、または自発的な改善に起因する可能性がある。ＮＭ－ＭＲＩが治療反応を予測できないことが判明したのはもっともらしいことであり、これらの効果と二次分析の比較的小さなサンプルサイズ（Ｎ＝１５）が組み合わされているからである。
【0147】
結論として、ＬＬＤ患者では、ＳＮ－ＶＴＡにおけるＮＭ－ＭＲＩシグナルとベースラインの歩行速度との間に関連が見られたが、３週間のＬ－ＤＯＰＡ治療後の歩行速度または処理速度の変化とは関連が見られなかった。より大きなサンプルを使用した二重盲検プラセボ対照デザインを使用する今後の研究は、適切な検出力で治療効果を完全に調べ、ＮＭ－ＭＲＩとプラセボ効果との関係を決定し、Ｌ－ＤＯＰＡ治療下でのＮＭ－ＭＲＩシグナル変化の経時変化を確立するために保証されている。
【0148】
実施例２の参考文献
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１２．Ｒａｐｐ ＭＡ，Ｒｅｉｓｃｈｉｅｓ ＦＭ．Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｅｄｉｃｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｌａｔｅ ｌｉｆｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｂｅｒｌｉｎ Ａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ （ＢＡＳＥ）．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（２）：１３４－４１．
１３．Ｖｅｒｇｈｅｓｅ Ｊ，Ｈｏｌｔｚｅｒ Ｒ，Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ，Ｗａｎｇ Ｃ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｇａｉｔ ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｆａｌｌ ｒｉｓｋ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：Ｓｅｒｉｅｓ Ａ．２００９；６４（８）：８９６－９０１．
１４．Ｇｕｒａｌｎｉｋ ＪＭ，Ｆｅｒｒｕｃｃｉ Ｌ，Ｐｉｅｐｅｒ ＣＦ，Ｌｅｖｅｉｌｌｅ ＳＧ，Ｍａｒｋｉｄｅｓ ＫＳ，Ｏｓｔｉｒ ＧＶ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ：ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ａｃｒｏｓｓ ｓｔｕｄｉｅｓ， ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ， ａｎｄ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｇａｉｔ ｓｐｅｅｄ ａｌｏｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｂａｔｔｅｒｙ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０００；５５（４）：Ｍ２２１－Ｍ３１．
１５．Ｂａｃｋｍａｎ Ｌ，Ｎｙｂｅｒｇ Ｌ，Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｕ，Ｌｉ Ｓ－Ｃ，Ｆａｒｄｅ Ｌ．Ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｒｉａｄ ａｍｏｎｇ ａｇｉｎｇ，ｄｏｐａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２００６；３０（６）：７９１－８０７．
１６．Ｖｏｌｋｏｗ ＮＤ，Ｇｕｒ ＲＣ，Ｗａｎｇ Ｇ－Ｊ，Ｆｏｗｌｅｒ ＪＳ，Ｍｏｂｅｒｇ ＰＪ，Ｄｉｎｇ Ｙ－Ｓ， ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ａｇｅ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｍｏｔｏｒ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９９８；１５５（３）：３４４－９．
１７．Ｋａａｓｉｎｅｎ Ｖ，Ｖｉｌｋｍａｎ Ｈ，Ｈｉｅｔａｌａ Ｊ，Ｎａｇｒｅｎ Ｋ，Ｈｅｌｅｎｉｕｓ Ｈ，Ｏｌｓｓｏｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２／Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｏｓｓ ｉｎ ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ．２０００；２１（５）：６８３－８．
１８．Ｅｃｋａｒｔ Ｃ，Ｂｕｎｚｅｃｋ Ｎ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１３；６６：２９３－３００．
１９．Ｃｈａｍ Ｒ，Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ Ｓ，Ｐｅｒｅｒａ Ｓ，Ｂｏｈｎｅｎ Ｎ．Ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇａｉｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｄｕｌｔｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００８；１８５（３）：３９１－８．
２０．Ｃａｓｓｉｄｙ ＣＭ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｇｉｒｇｉｓ ＲＲ，Ｂａｋｅｒ ＳＣ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｓｈａｒｐ ＭＥ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１９；１１６（１１）：５１０８－１７．
２１．Ｃｈｅｎ Ｘ，Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ ＤＥ，Ｌａｎｇｌｅｙ Ｊ，Ａｈｎ Ｓ，Ｂａｒｎｕｍ ＣＪ，Ｆａｃｔｏｒ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｗｉｔｈ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ＭＲＩ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．２０１４；３２（１０）：１３０１－６．
２２．Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｂａｓｓｏ Ｅ，Ｃｕｐａｉｏｌｉ ＦＡ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１４；２５（１）：１３－２３．
２３．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｓｈｉｍａ Ｔ，Ｓｔｒｏｐｐｏｌｏ Ａ，Ｇｏｊ Ｃ，Ｂａｔｔｉｓｔｏｎ Ｇ，Ｇｅｒｂａｓｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ａｎｄ ｉｒｏｎ ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｒｅａｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（２）：４０７－１５．
２４．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｃｏｓｔｉ Ｐ，Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ Ａ，Ｍｏｎｚａｎｉ Ｅ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｍｅｌａｎｉｃ ｐｉｇｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｈａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｂｌｏｃｋ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｌｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００８；１０５（４５）：１７５６７－７２．
２５．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｚｅｃｃａ Ｌ．Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｑｕｉｎｏｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９９；１（３）：１８１－９５．
２６．Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｄ．Ｔｈｅ Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｃａｌｅ，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘ，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．Ｈａｒｃｏｕｒｔ；１９９７．
２７．Ｗｅｎｇｌｅｒ Ｋ，Ｈｅ Ｘ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｈｏｒｇａ Ｇ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ ｒｅｇｉｏｎ－ｏｆ－ｉｎｔｅｒｅｓｔ ａｎｄ ｖｏｘｅｌｗｉｓｅ ａｎａｌｙｓｅｓ．ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ．２０２０；２０８：１１６４５７．
２８．Ｓｌｉｎｋｅｒ ＢＫ，Ｇｌａｎｔｚ ＳＡ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ａ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００８；１１７（１３）：１７３２－７．
２９．Ｅｋｌｕｎｄ Ａ，Ｎｉｃｈｏｌｓ ＴＥ，Ｋｎｕｔｓｓｏｎ Ｈ．Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｗｈｙ ｆＭＲＩ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｓｐａｔｉａｌ ｅｘｔｅｎｔ ｈａｖｅ ｉｎｆｌａｔｅｄ ｆａｌｓｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１６；１１３（２８）：７９００－５．
３０．Ｈｕｐｆｅｌｄ ＫＥ，Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＤＥ，Ｓｅｉｄｌｅｒ ＲＤ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｆｏｒ ｏｌｄｅｒ ｍａｌｅｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｆｅｍａｌｅｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ．２０１８；６６：１８０．ｅ１１－．ｅ２１．
３１．Ｒｏｓａｎｏ Ｃ，Ｍｅｔｔｉ ＡＬ，Ｒｏｓｓｏ ＡＬ，Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ Ｓ，Ｂｏｈｎｅｎ ＮＩ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ，Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｓｍａｌｌ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ， ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｍｏｔｏｒ Ｓｉｇｎｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：Ｓｅｒｉｅｓ Ａ．２０１９；７５（４）：６９６－７０１．
３２．Ｒｏｓｓｏ ＡＬ，Ｂｏｈｎｅｎ ＮＩ，Ｌａｕｎｅｒ ＬＪ，Ａｉｚｅｎｓｔｅｉｎ ＨＪ，Ｙａｆｆｅ Ｋ，Ｒｏｓａｎｏ Ｃ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ ｔｏ ｍｉｌｄ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｓｉｇｎｓ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１８；９０（３）：ｅ２２３－ｅ９．
３３．Ｃｌａｒｋ ＢＣ，Ｗｏｏｄｓ ＡＪ，Ｃｌａｒｋ ＬＡ，Ｃｒｉｓｓ ＣＲ，Ｓｈａｄｍｅｈｒ Ｒ，Ｇｒｏｏｍｓ ＤＲ．Ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｂｒａｉｎ ＆ ｔｈｅ Ｄｏｒｓａｌ Ｂａｓａｌ Ｇａｎｇｌｉａ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１９；１（２）：ｅ１９０００８．
３４．Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ ＴＡ．Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ．２０００；５４（１－３）：３５－５４．
３５．Ｎｙｂｅｒｇ Ｌ，Ｋａｒａｌｉｊａ Ｎ，Ｓａｌａｍｉ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｗａｈｌｉｎ Ａ，Ｋａｂｏｏｖａｎｄ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ－ｃａｕｄａｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｅｍｏｒｙ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１６；１１３（２８）：７９１８－２３．
３６．Ｖｒｉｅｎｄ Ｃ，ｖａｎ Ｂａｌｋｏｍ ＴＤ，ｖａｎ Ｄｒｕｎｉｎｇｅｎ Ｃ，Ｋｌｅｉｎ Ｍ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｒｆ ＹＤ，Ｂｅｒｅｎｄｓｅ ＨＷ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ．２０２０：１０２２５７．
３７．Ｊａｅｇｅｒ Ｊ．Ｄｉｇｉｔ ｓｙｍｂｏｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｔｅｓｔ：ｔｈｅ ｃａｓｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｖｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１８；３８（５）：５１３．
３８．Ｓｅｉｄｌｅｒ ＲＤ，Ｂｅｒｎａｒｄ ＪＡ，Ｂｕｒｕｔｏｌｕ ＴＢ，Ｆｌｉｎｇ ＢＷ，Ｇｏｒｄｏｎ ＭＴ，Ｇｗｉｎ ＪＴ， ｅｔ ａｌ．Ｍｏｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ａｇｉｎｇ：ｌｉｎｋｓ ｔｏ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｂｒａｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ， ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１０；３４（５）：７２１－３３．
３９．Ｃｏｒｔｉ ＥＪ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＲ，Ｒｉｄｄｌｅ Ｈ，Ｇａｓｓｏｎ Ｎ，Ｋａｎｅ Ｒ，Ｌｏｆｔｕｓ ＡＭ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｈｕｍａｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１７；５１：４１－５０．
４０．ＬｅＭｏｕｌｔ Ｊ，Ｇｏｔｌｉｂ ＩＨ．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ．２０１９；６９：５１－６６．
４１．Ｌｉ Ｃ－Ｔ，Ｌｉｎ Ｃ－Ｐ，Ｃｈｏｕ Ｋ－Ｈ，Ｃｈｅｎ Ｉ－Ｙ，Ｈｓｉｅｈ Ｊ－Ｃ，Ｗｕ Ｃ－Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ－ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ａ ｖｏｘｅｌ－ｂａｓｅｄ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１０；５０（１）：３４７－５６．
４２．Ｙａｒｏｓｌａｖｓｋｙ Ｉ，Ａｌｌａｒｄ ＥＳ，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｌｏｐｅｚ Ａ．Ｃａｎ’ｔ ｌｏｏｋ ａｗａｙ：Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｕｍｉｎａｔｉｏｎ， ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｆｆｅｃｔ ｉｎ ｄａｉｌｙ ｌｉｆｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．２０１９；２４５：１０６１－９．
４３．Ｓｈｕｒａ ＲＤ，Ｒｏｗｌａｎｄ ＪＡ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ＳＬ，Ｂｒｅａｒｌｙ ＴＷ，Ｄｅｌａｈａｎｔｙ ＭＢ，Ｍｉｓｋｅｙ ＨＭ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｔｏｒ ｓｌｏｗｉｎｇ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１７；２５２：１８８－９５．
４４．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｆａｒｉｅｌｌｏ Ｒ，Ｒｉｅｄｅｒｅｒ Ｐ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｇａｔｔｉ Ａ，Ｔａｍｐｅｌｌｉｎｉ Ｄ．Ｔｈｅ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｇｒａｌ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ， ａｓｓａｙｅｄ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｉｓ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ．２００２；５１０（３）：２１６－２０．
４５．Ｔｉｓｏｎ Ｆ，Ｍｏｎｓ Ｎ，Ｇｅｆｆａｒｄ Ｍ，Ｈｅｎｒｙ Ｐ．Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｌ－ｄｏｐａ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ：ａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｔｓ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｎｏｎ－ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｓｅｃｔｉｏｎ．１９９１；３（１）：２７－３９．
４６．Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ，Ｍａｅｄａ Ｍ，Ｔａｂｅｉ Ｋ－ｉ，Ｕｍｉｎｏ Ｍ，Ｋａｊｉｋａｗａ Ｈ，Ｓａｔｏｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ．２０１６；６３３：１１２－７．
４７．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｓｉｄｙ Ｃ，Ｈｏｒｇａ Ｇ，Ｋａｎｇ ＵＪ，Ｆａｈｎ Ｓ， Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ （ＭＲＩ） ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．２０１８；４（１）：１１．
４８．Ｄａｍｉｅｒ Ｐ，Ｈｉｒｓｃｈ Ｅ，Ａｇｉｄ Ｙ，Ｇｒａｙｂｉｅｌ Ａ．Ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ：ＩＩ．Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ．１９９９；１２２（８）：１４３７－４８．
４９．Ｆｅａｒｎｌｅｙ ＪＭ，Ｌｅｅｓ ＡＪ．Ａｇｅｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｒａｉｎ．１９９１；１１４（５）：２２８３－３０１．
５０．Ｏｆｏｒｉ Ｅ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ Ｏ，Ｐｌａｎｅｔｔａ ＰＪ，Ｂｕｒｃｉｕ Ｒ，Ｓｎｙｄｅｒ Ａ，Ｆｅｂｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ－ｓｉｔｅ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ．２０１５；３６（２）：１０９７－１０４
５１．Ｐｌａｎｅｔｔａ ＰＪ，Ｏｆｏｒｉ Ｅ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ Ｏ，Ｂｕｒｃｉｕ ＲＧ，Ｓｈｕｋｌａ Ｐ，ＤｅＳｉｍｏｎｅ ＪＣ，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｅｅ－ｗａｔｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．Ｂｒａｉｎ．２０１６；１３９（２）：４９５－５０８．
５２．Ｘｉａｎｇ Ｙ，Ｇｏｎｇ Ｔ，Ｗｕ Ｊ，Ｌｉ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｔｏｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ．２０１７；６３８：１４５－５０．
５３．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｂｏｇｕｌａｖｓｋｙ Ｊ，Ｌａｒｓｅｎ ＫＥ，Ｂｅｈｒ Ｇ，Ｋａｒａｔｅｋｉｎ Ｅ，Ｋｌｅｉｎｍａｎ ＭＨ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｅｘｃｅｓｓ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ ｎｏｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０００；９７（２２）：１１８６９－７４．
５４．Ｃｅｂｒｉａｎ Ｃ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｍａｕｒｉ Ｐ，Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ ＪＡ，Ｓｔｕｄｅｒ Ｌ， Ｓｃｈｅｒｚｅｒ ＣＲ，ｅｔ ａｌ．ＭＨＣ－Ｉ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｎｄｅｒｓ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ Ｔ－ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２０１４；５：３６３３．
５５．Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｓｅｇｕｒａ－Ａｇｕｉｌａｒ Ｊ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｍｕｎｏｚ Ｐ，Ｐａｒｉｓ Ｉ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｒｏｎ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．２０１７；１５５：９６－１１９．
５６．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ Ａ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｅｎｇｅｌｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｃａｎ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｉｒｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｒｏｎ ｏｖｅｒｌｏａｄ ｏｆ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００８；１０６（４）：１８６６－７５．
５７．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｗｉｌｍｓ Ｈ，Ｇｅｉｃｋ Ｓ，Ｃｌａａｓｅｎ Ｊ－Ｈ，Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ Ｌ－Ｏ，Ｈｏｌｚｋｎｅｃｈｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ．２００８；１１６（１）：４７－５５．
５８．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ ＢＲ，Ｗａｌｌ ＭＭ，Ｂｒｏｗｎ ＰＪ，Ｃｈｏｏ Ｔ－Ｈ，Ｗａｇｅｒ ＴＤ， Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＢＳ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ ａｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｐｌａｃｅｂｏ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．２０１７；１７４（２）：１３５－４２．
１．Ｆｒｉｅｄｈｏｆｆ ＡＪ，Ｂａｌｌｅｎｇｅｒ Ｊ，Ｂｅｌｌａｃｋ ＡＳ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ＷＴ，Ｊｒ，Ｃｈｕｉ ＨＣ，Ｄｏｂｒｏｆ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｌａｔｅ Ｌｉｆｅ．ＪＡＭＡ．１９９２；２６８（８）：１０１８－２４．
２．Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ ＡＪ．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９６；５７：５－１１．
３．Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ ＧＳ，Ｍｅｙｅｒｓ ＢＳ，Ｙｏｕｎｇ ＲＣ，Ｋａｋｕｍａ Ｔ，Ｆｅｄｅｒ Ｍ，Ｅｉｎｈｏｒｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９６；５３（４）：３０５－１２．
４．Ｓｎｅｅｄ ＪＲ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ ＢＲ，Ｒｉｎｄｓｋｏｐｆ Ｄ，Ｌａｎｅ ＤＴ，Ｓａｃｋｅｉｍ ＨＡ，Ｒｏｏｓｅ ＳＰ．Ｄｅｓｉｇｎ ｍａｋｅｓ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｖｅｒｓｕｓ ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８；１６（１）：６５－７３．
５．Ｓｈｅｌｉｎｅ ＹＩ，Ｂａｒｃｈ ＤＭ，Ｇａｒｃｉａ Ｋ，Ｇｅｒｓｉｎｇ Ｋ，Ｐｉｅｐｅｒ Ｃ，Ｗｅｌｓｈ－Ｂｏｈｍｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌａｔｅ ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｔｏ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｅｖｅｒｉｔｙ， ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６；６０（１）：５８－６５．
６．Ｂｒｏｗｎ ＰＪ， Ｒｏｏｓｅ ＳＰ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｗａｌｌ Ｍ， Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ ＢＲ，Ａｙｏｎａｙｏｎ ＨＮ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｓｌｏｗ ｇａｉｔ：ａ ｈｉｇｈ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｌａｔｅｒ ｌｉｆｅ．Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１６；７１（２）：２２１－７．
７．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ ＢＲ，Ｔａｙｌｏｒ ＷＤ，Ｂｒｏｗｎ ＰＪ，Ｓｎｅｅｄ ＪＲ， Ｒｏｏｓｅ ＳＰ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１７；７２（３）：３４３－５２．
８．Ｐｉｍｏｎｔｅｌ ＭＡ，Ｃｕｌａｎｇ－Ｒｅｉｎｌｉｅｂ ＭＥ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ＳＳ，Ｓｎｅｅｄ ＪＲ．Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｌａｔｅ－ｌｉｆｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１２；２７（９）：８９３－９．
９．Ｋｅｒｓｅ Ｎ，Ｆｌｉｃｋｅｒ Ｌ，Ｐｆａｆｆ ＪＪ，Ｄｒａｐｅｒ Ｂ，Ｌａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ ＮＴ，Ｓｉｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｆａｌｌｓ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉｎ ｌａｔｅｒ ｌｉｆｅ：ａ ｌａｒｇｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ ａｐｐｒａｉｓａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２００８；３（６）．
１０．Ｗｏｌｉｎｓｋｙ ＦＤ，Ｃａｌｌａｈａｎ ＣＭ，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＪＦ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＲＪ．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋｓ ｏｆ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｅａｔｈ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ．１９９３；４８（３）：Ｓ９４－１０１．
１１．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ ＢＲ，Ｓｌｉｆｓｔｅｉｎ Ｍ，Ｃｈｅｎ Ｃ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｂｒｏｗｎ ＰＪ，Ｗａｌｌ ＭＷ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌ－ＤＯＰＡ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ Ｓｐｅｅｄ ａｎｄ ［１１Ｃ］ Ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｒｉｓｋ Ｏｌｄｅｒ Ａｄｕｌｔｓ Ｗｉｔｈ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１９；８６（３）：２２１－９．
１２．Ｒａｐｐ ＭＡ，Ｒｅｉｓｃｈｉｅｓ ＦＭ．Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｅｄｉｃｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｌａｔｅ ｌｉｆｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｂｅｒｌｉｎ Ａｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ （ＢＡＳＥ）．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（２）：１３４－４１．
１３．Ｖｅｒｇｈｅｓｅ Ｊ，Ｈｏｌｔｚｅｒ Ｒ，Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ，Ｗａｎｇ Ｃ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｇａｉｔ ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｆａｌｌ ｒｉｓｋ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：Ｓｅｒｉｅｓ Ａ．２００９；６４（８）：８９６－９０１．
１４．Ｇｕｒａｌｎｉｋ ＪＭ，Ｆｅｒｒｕｃｃｉ Ｌ，Ｐｉｅｐｅｒ ＣＦ，Ｌｅｖｅｉｌｌｅ ＳＧ，Ｍａｒｋｉｄｅｓ ＫＳ，Ｏｓｔｉｒ ＧＶ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ：ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ａｃｒｏｓｓ ｓｔｕｄｉｅｓ， ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ， ａｎｄ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｇａｉｔ ｓｐｅｅｄ ａｌｏｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｂａｔｔｅｒｙ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０００；５５（４）：Ｍ２２１－Ｍ３１．
１５．Ｂａｃｋｍａｎ Ｌ，Ｎｙｂｅｒｇ Ｌ，Ｌｉｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｕ，Ｌｉ Ｓ－Ｃ，Ｆａｒｄｅ Ｌ．Ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｒｉａｄ ａｍｏｎｇ ａｇｉｎｇ，ｄｏｐａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２００６；３０（６）：７９１－８０７．
１６．Ｖｏｌｋｏｗ ＮＤ，Ｇｕｒ ＲＣ，Ｗａｎｇ Ｇ－Ｊ，Ｆｏｗｌｅｒ ＪＳ，Ｍｏｂｅｒｇ ＰＪ，Ｄｉｎｇ Ｙ－Ｓ， ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ａｇｅ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｍｏｔｏｒ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９９８；１５５（３）：３４４－９．
１７．Ｋａａｓｉｎｅｎ Ｖ，Ｖｉｌｋｍａｎ Ｈ，Ｈｉｅｔａｌａ Ｊ，Ｎａｇｒｅｎ Ｋ，Ｈｅｌｅｎｉｕｓ Ｈ，Ｏｌｓｓｏｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２／Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｏｓｓ ｉｎ ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ．２０００；２１（５）：６８３－８．
１８．Ｅｃｋａｒｔ Ｃ，Ｂｕｎｚｅｃｋ Ｎ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１３；６６：２９３－３００．
１９．Ｃｈａｍ Ｒ，Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ Ｓ，Ｐｅｒｅｒａ Ｓ，Ｂｏｈｎｅｎ Ｎ．Ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇａｉｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｄｕｌｔｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００８；１８５（３）：３９１－８．
２０．Ｃａｓｓｉｄｙ ＣＭ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｇｉｒｇｉｓ ＲＲ，Ｂａｋｅｒ ＳＣ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＪＪ，Ｓｈａｒｐ ＭＥ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＭＲＩ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｘｙ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１９；１１６（１１）：５１０８－１７．
２１．Ｃｈｅｎ Ｘ，Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ ＤＥ，Ｌａｎｇｌｅｙ Ｊ，Ａｈｎ Ｓ，Ｂａｒｎｕｍ ＣＪ，Ｆａｃｔｏｒ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｗｉｔｈ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ＭＲＩ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．２０１４；３２（１０）：１３０１－６．
２２．Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｂａｓｓｏ Ｅ，Ｃｕｐａｉｏｌｉ ＦＡ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１４；２５（１）：１３－２３．
２３．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｓｈｉｍａ Ｔ，Ｓｔｒｏｐｐｏｌｏ Ａ，Ｇｏｊ Ｃ，Ｂａｔｔｉｓｔｏｎ Ｇ，Ｇｅｒｂａｓｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ａｎｄ ｉｒｏｎ ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｒｅａｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（２）：４０７－１５．
２４．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｃｏｓｔｉ Ｐ，Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ Ａ，Ｍｏｎｚａｎｉ Ｅ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｍｅｌａｎｉｃ ｐｉｇｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｈａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｂｌｏｃｋ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｌｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００８；１０５（４５）：１７５６７－７２．
２５．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｚｅｃｃａ Ｌ．Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｑｕｉｎｏｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９９；１（３）：１８１－９５．
２６．Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｄ．Ｔｈｅ Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｃａｌｅ，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，Ｔｅｘ，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．Ｈａｒｃｏｕｒｔ；１９９７．
２７．Ｗｅｎｇｌｅｒ Ｋ，Ｈｅ Ｘ，Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍ Ａ，Ｈｏｒｇａ Ｇ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ ｒｅｇｉｏｎ－ｏｆ－ｉｎｔｅｒｅｓｔ ａｎｄ ｖｏｘｅｌｗｉｓｅ ａｎａｌｙｓｅｓ．ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ．２０２０；２０８：１１６４５７．
２８．Ｓｌｉｎｋｅｒ ＢＫ，Ｇｌａｎｔｚ ＳＡ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ａ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００８；１１７（１３）：１７３２－７．
２９．Ｅｋｌｕｎｄ Ａ，Ｎｉｃｈｏｌｓ ＴＥ，Ｋｎｕｔｓｓｏｎ Ｈ．Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｗｈｙ ｆＭＲＩ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｓｐａｔｉａｌ ｅｘｔｅｎｔ ｈａｖｅ ｉｎｆｌａｔｅｄ ｆａｌｓｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１６；１１３（２８）：７９００－５．
３０．Ｈｕｐｆｅｌｄ ＫＥ，Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ ＤＥ，Ｓｅｉｄｌｅｒ ＲＤ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｆｏｒ ｏｌｄｅｒ ｍａｌｅｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｆｅｍａｌｅｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ．２０１８；６６：１８０．ｅ１１－．ｅ２１．
３１．Ｒｏｓａｎｏ Ｃ，Ｍｅｔｔｉ ＡＬ，Ｒｏｓｓｏ ＡＬ，Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ Ｓ，Ｂｏｈｎｅｎ ＮＩ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ，Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｓｍａｌｌ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ， ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｍｏｔｏｒ Ｓｉｇｎｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｓ ｏｆ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：Ｓｅｒｉｅｓ Ａ．２０１９；７５（４）：６９６－７０１．
３２．Ｒｏｓｓｏ ＡＬ，Ｂｏｈｎｅｎ ＮＩ，Ｌａｕｎｅｒ ＬＪ，Ａｉｚｅｎｓｔｅｉｎ ＨＪ，Ｙａｆｆｅ Ｋ，Ｒｏｓａｎｏ Ｃ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ ｔｏ ｍｉｌｄ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｓｉｇｎｓ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１８；９０（３）：ｅ２２３－ｅ９．
３３．Ｃｌａｒｋ ＢＣ，Ｗｏｏｄｓ ＡＪ，Ｃｌａｒｋ ＬＡ，Ｃｒｉｓｓ ＣＲ，Ｓｈａｄｍｅｈｒ Ｒ，Ｇｒｏｏｍｓ ＤＲ．Ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｂｒａｉｎ ＆ ｔｈｅ Ｄｏｒｓａｌ Ｂａｓａｌ Ｇａｎｇｌｉａ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ａｇｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１９；１（２）：ｅ１９０００８．
３４．Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ ＴＡ．Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ．２０００；５４（１－３）：３５－５４．
３５．Ｎｙｂｅｒｇ Ｌ，Ｋａｒａｌｉｊａ Ｎ，Ｓａｌａｍｉ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｍ， Ｗａｈｌｉｎ Ａ，Ｋａｂｏｏｖａｎｄ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ－ｃａｕｄａｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｅｍｏｒｙ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０１６；１１３（２８）：７９１８－２３．
３６．Ｖｒｉｅｎｄ Ｃ，ｖａｎ Ｂａｌｋｏｍ ＴＤ，ｖａｎ Ｄｒｕｎｉｎｇｅｎ Ｃ，Ｋｌｅｉｎ Ｍ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｒｆ ＹＤ，Ｂｅｒｅｎｄｓｅ ＨＷ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｐｅｅｄ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｔｒｉａｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ．２０２０：１０２２５７．
３７．Ｊａｅｇｅｒ Ｊ．Ｄｉｇｉｔ ｓｙｍｂｏｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｔｅｓｔ：ｔｈｅ ｃａｓｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｖｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１８；３８（５）：５１３．
３８．Ｓｅｉｄｌｅｒ ＲＤ，Ｂｅｒｎａｒｄ ＪＡ，Ｂｕｒｕｔｏｌｕ ＴＢ，Ｆｌｉｎｇ ＢＷ，Ｇｏｒｄｏｎ ＭＴ，Ｇｗｉｎ ＪＴ， ｅｔ ａｌ．Ｍｏｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ａｇｉｎｇ：ｌｉｎｋｓ ｔｏ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｂｒａｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ， ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１０；３４（５）：７２１－３３．
３９．Ｃｏｒｔｉ ＥＪ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＲ，Ｒｉｄｄｌｅ Ｈ，Ｇａｓｓｏｎ Ｎ，Ｋａｎｅ Ｒ，Ｌｏｆｔｕｓ ＡＭ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｈｕｍａｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１７；５１：４１－５０．
４０．ＬｅＭｏｕｌｔ Ｊ，Ｇｏｔｌｉｂ ＩＨ．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ．２０１９；６９：５１－６６．
４１．Ｌｉ Ｃ－Ｔ，Ｌｉｎ Ｃ－Ｐ，Ｃｈｏｕ Ｋ－Ｈ，Ｃｈｅｎ Ｉ－Ｙ，Ｈｓｉｅｈ Ｊ－Ｃ，Ｗｕ Ｃ－Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ－ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ａ ｖｏｘｅｌ－ｂａｓｅｄ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．２０１０；５０（１）：３４７－５６．
４２．Ｙａｒｏｓｌａｖｓｋｙ Ｉ，Ａｌｌａｒｄ ＥＳ，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｌｏｐｅｚ Ａ．Ｃａｎ’ｔ ｌｏｏｋ ａｗａｙ：Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｕｍｉｎａｔｉｏｎ， ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｆｆｅｃｔ ｉｎ ｄａｉｌｙ ｌｉｆｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．２０１９；２４５：１０６１－９．
４３．Ｓｈｕｒａ ＲＤ，Ｒｏｗｌａｎｄ ＪＡ，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ ＳＬ，Ｂｒｅａｒｌｙ ＴＷ，Ｄｅｌａｈａｎｔｙ ＭＢ，Ｍｉｓｋｅｙ ＨＭ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｔｏｒ ｓｌｏｗｉｎｇ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１７；２５２：１８８－９５．
４４．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｆａｒｉｅｌｌｏ Ｒ，Ｒｉｅｄｅｒｅｒ Ｐ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｇａｔｔｉ Ａ，Ｔａｍｐｅｌｌｉｎｉ Ｄ．Ｔｈｅ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｇｒａｌ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ， ａｓｓａｙｅｄ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｉｓ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ．２００２；５１０（３）：２１６－２０．
４５．Ｔｉｓｏｎ Ｆ，Ｍｏｎｓ Ｎ，Ｇｅｆｆａｒｄ Ｍ，Ｈｅｎｒｙ Ｐ．Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｌ－ｄｏｐａ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ：ａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｔｓ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｎｏｎ－ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｓｅｃｔｉｏｎ．１９９１；３（１）：２７－３９．
４６．Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ，Ｍａｅｄａ Ｍ，Ｔａｂｅｉ Ｋ－ｉ，Ｕｍｉｎｏ Ｍ，Ｋａｊｉｋａｗａ Ｈ，Ｓａｔｏｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ．２０１６；６３３：１１２－７．
４７．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｃａｓｓｉｄｙ Ｃ，Ｈｏｒｇａ Ｇ，Ｋａｎｇ ＵＪ，Ｆａｈｎ Ｓ， Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ （ＭＲＩ） ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｍｉｓｅ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．２０１８；４（１）：１１．
４８．Ｄａｍｉｅｒ Ｐ，Ｈｉｒｓｃｈ Ｅ，Ａｇｉｄ Ｙ，Ｇｒａｙｂｉｅｌ Ａ．Ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ：ＩＩ．Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒａｉｎ．１９９９；１２２（８）：１４３７－４８．
４９．Ｆｅａｒｎｌｅｙ ＪＭ，Ｌｅｅｓ ＡＪ．Ａｇｅｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｒａｉｎ．１９９１；１１４（５）：２２８３－３０１．
５０．Ｏｆｏｒｉ Ｅ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ Ｏ，Ｐｌａｎｅｔｔａ ＰＪ，Ｂｕｒｃｉｕ Ｒ，Ｓｎｙｄｅｒ Ａ，Ｆｅｂｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ－ｓｉｔｅ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｇｉｎｇ．２０１５；３６（２）：１０９７－１０４
５１．Ｐｌａｎｅｔｔａ ＰＪ，Ｏｆｏｒｉ Ｅ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ Ｏ，Ｂｕｒｃｉｕ ＲＧ，Ｓｈｕｋｌａ Ｐ，ＤｅＳｉｍｏｎｅ ＪＣ，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｅｅ－ｗａｔｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．Ｂｒａｉｎ．２０１６；１３９（２）：４９５－５０８．
５２．Ｘｉａｎｇ Ｙ，Ｇｏｎｇ Ｔ，Ｗｕ Ｊ，Ｌｉ Ｊ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｔｏｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ．２０１７；６３８：１４５－５０．
５３．Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，Ｂｏｇｕｌａｖｓｋｙ Ｊ，Ｌａｒｓｅｎ ＫＥ，Ｂｅｈｒ Ｇ，Ｋａｒａｔｅｋｉｎ Ｅ，Ｋｌｅｉｎｍａｎ ＭＨ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｅｘｃｅｓｓ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ ｎｏｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２０００；９７（２２）：１１８６９－７４．
５４．Ｃｅｂｒｉａｎ Ｃ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｍａｕｒｉ Ｐ，Ｓｔｅｉｎｂｅｃｋ ＪＡ，Ｓｔｕｄｅｒ Ｌ， Ｓｃｈｅｒｚｅｒ ＣＲ，ｅｔ ａｌ．ＭＨＣ－Ｉ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｎｄｅｒｓ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ Ｔ－ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２０１４；５：３６３３．
５５．Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｓｅｇｕｒａ－Ａｇｕｉｌａｒ Ｊ，Ｆｅｒｒａｒｉ Ｅ，Ｍｕｎｏｚ Ｐ，Ｐａｒｉｓ Ｉ，Ｓｕｌｚｅｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｒｏｎ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．２０１７；１５５：９６－１１９．
５６．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｃａｓｅｌｌａ Ｌ，Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ Ａ，Ｂｅｌｌｅｉ Ｃ，Ｚｕｃｃａ ＦＡ，Ｅｎｇｅｌｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｃａｎ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｉｒｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｒｏｎ ｏｖｅｒｌｏａｄ ｏｆ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００８；１０６（４）：１８６６－７５．
５７．Ｚｅｃｃａ Ｌ，Ｗｉｌｍｓ Ｈ，Ｇｅｉｃｋ Ｓ，Ｃｌａａｓｅｎ Ｊ－Ｈ，Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ Ｌ－Ｏ，Ｈｏｌｚｋｎｅｃｈｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍｅｌａｎｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ．２００８；１１６（１）：４７－５５．
５８．Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ ＢＲ，Ｗａｌｌ ＭＭ，Ｂｒｏｗｎ ＰＪ，Ｃｈｏｏ Ｔ－Ｈ，Ｗａｇｅｒ ＴＤ， Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＢＳ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ ｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ ａｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｐｌａｃｅｂｏ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．２０１７；１７４（２）：１３５－４２．
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】