知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-12
(54)【発明の名称】母体自己抗体を減少させる方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230905BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230905BHJP
A61K 38/17 20060101ALI20230905BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230905BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230905BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20230905BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20230905BHJP
C12N 15/115 20100101ALN20230905BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00 ZNA
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K38/17
A61P43/00 111
A61P25/00
G01N33/53 N
C07K16/28
C12N15/115 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023535971
(86)(22)【出願日】2021-08-23
(85)【翻訳文提出日】2023-04-20
(86)【国際出願番号】 US2021047106
(87)【国際公開番号】W WO2022046614
(87)【国際公開日】2022-03-03
(31)【優先権主張番号】63/069,632
(32)【優先日】2020-08-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523063690
【氏名又は名称】マラバイオ システムズ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウッディー，ジェイムズ，エヌ．
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA17
4C084BA01
4C084NA14
4C084ZA02
4C084ZC42
4C084ZC51
4C085AA13
4C085AA14
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE01
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA20
(57)【要約】
本明細書には、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体を減少させる方法であって、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に投与する工程を含む方法が記載される。
【選択図】図６Ａ
【選択図】図６Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体を減少させる方法であって、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を、前記妊娠中の個体、前記妊娠を試みる個体、前記妊娠を検討している個体、または前記妊娠のために代理母を務める個体に投与することにより、前記妊娠中の個体の自己反応性抗体を減少させる工程を含む方法。
【請求項2】
前記自己反応性抗体が、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
胎芽または胎児が前記ＣＮＳ標的を発現する、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記自己反応性抗体が、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記自己反応性抗体が、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）、乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）、コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記自己反応性抗体が、乳酸脱水素酵素コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、およびコラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）とストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）の両方からなる群から選択される標的に結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
胎芽または胎児が標的を発現する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記自己反応性抗体が、胎児により発現される神経抗原に結合する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記阻害剤が、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記阻害剤が、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記阻害剤が、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記阻害剤が、抗体もしくはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、ポリペプチド、または核酸を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記阻害剤が、抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記抗体またはその標的結合性フラグメントがＦｃＲｎに結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記抗体またはその標的結合性フラグメントが、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記抗体またはその標的結合性フラグメントが、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
前記阻害剤が、アプタマー、オリゴヌクレオチド、または小分子である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記小分子が表１から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記阻害剤がペプチド阻害剤である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ペプチド阻害剤が表２から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
前記阻害剤がポリペプチドである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ポリペプチドが、Ｆｃ分子変異体またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントを含み、Ｆｃ領域分子変異体またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントが、野生型免疫グロブリンＦｃ領域に比べてＦｃＲｎへの結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記妊娠中の個体、前記妊娠を試みる個体、前記妊娠を検討している個体、または前記妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料をアッセイすることで、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体を検出する工程を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記生体試料が、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記妊娠中の個体、前記妊娠を試みる個体、前記妊娠を検討している個体、または前記妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料が、胎児神経抗原に結合する母体抗体を含む、請求項２３または２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記生体試料が、血漿試料、血清試料、または組織試料からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記妊娠中の個体が３０歳を超えている、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記妊娠中の個体が３５歳を超えている、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記妊娠中の個体が４０歳を超えている、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記妊娠中の個体が４５歳を超えている、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、３０歳を超えている人から得た精子である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、３５歳を超えている人から得た精子である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、４０歳を超えている人から得た精子である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、４５歳を超えている人から得た精子である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記妊娠中の個体または前記妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることが、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
投与することが、前記妊娠中の個体の妊娠期間中に少なくとも１回行われる、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
投与することが、前記妊娠中の個体の妊娠期間中に１回より多く行われる、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
投与することが、妊娠中三半期ごとに少なくとも１回行われる、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
投与することが第１三半期中に行われる、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
投与することが第２三半期中に行われる、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
投与することが第３三半期中に行われる、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
投与することが毎日行われる、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
投与することが毎週行われる、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
投与することが毎月行われる、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記妊娠中の個体または妊娠を試みる個体が、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
阻害剤が、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに前記妊娠中の個体に投与される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記阻害剤が、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に前記妊娠中の個体に投与される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記妊娠中の個体における胎児の在胎期間が、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記妊娠中の個体における胎児の在胎期間が、約１００日、１５０日、または２００日より長い、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法であって、妊娠中の個体または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体から生体試料を得る工程と、
胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程と、
胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定したとき、前記妊娠中の個体、または前記妊娠を検討しているかもしくは試みる個体に新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程と
を含む方法。
【請求項51】
前記生体試料が、血漿試料、血清試料、または組織試料からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記アッセイがイムノアッセイである、請求項５０から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記母体抗体が、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記阻害剤が、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記阻害剤が、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記阻害剤が、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記阻害剤が、抗体もしくはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、またはポリペプチドを含む、請求項５０から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記阻害剤が抗体である、請求項５０から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記抗体がＦｃＲｎに結合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記抗体が、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記阻害剤が小分子である、請求項４６から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
小分子が、［提供されることとなる小分子の表］からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項63】
前記阻害剤がペプチド阻害剤である、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記妊娠中の個体または妊娠を試みる個体が、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している、請求項５０から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
阻害剤が、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日未満で前記妊娠中の個体に投与される、請求項５０から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記阻害剤が、受胎後約１００日、１５０日、または２００日よりも後で前記妊娠中の個体に投与される、請求項５０から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記妊娠中の個体における胎児の在胎期間が、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である、請求項５０から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記妊娠中の個体における胎児の在胎期間が、約１００日、１５０日、または２００日より長い、請求項５０から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記妊娠中の個体が３０歳を超えている、請求項５０から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記妊娠中の個体が３５歳を超えている、請求項５０から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記妊娠中の個体が４０歳を超えている、請求項５０から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
前記妊娠中の個体が４５歳を超えている、請求項５０から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、３０歳を超えている人から得た精子である、請求項５０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、３５歳を超えている人から得た精子である、請求項５０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、４０歳を超えている人から得た精子である、請求項５０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記妊娠中の個体の卵子を受精させた精子が、４５歳を超えている人から得た精子である、請求項５０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
投与する工程が、前記妊娠中の個体の妊娠期間中に少なくとも１回行われる、請求項５０から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
投与する工程が、前記妊娠中の個体の妊娠期間中に１回より多く行われる、請求項５０から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
投与する工程が、妊娠中三半期ごとに少なくとも１回行われる、請求項５０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
投与する工程が第１三半期中に行われる、請求項５０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
投与する工程が第２三半期中に行われる、請求項５０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
投与する工程が第３三半期中に行われる、請求項５０から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
投与する工程が毎日行われる、請求項５０から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
投与する工程が毎週行われる、請求項５０から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
投与する工程が毎月行われる、請求項５０から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用。
【請求項87】
妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を処置するための薬剤の製造における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用。
【請求項88】
前記自己反応性抗体が、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する、請求項８６または８７に記載の使用。
【請求項89】
前記自己反応性抗体が、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）、乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）、コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する、請求項８８に記載の使用。
【請求項90】
前記自己反応性抗体が、乳酸脱水素酵素コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、およびコラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）とストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）の両方からなる群から選択される標的に結合する、請求項８８に記載の使用。
【請求項91】
胎芽または胎児が標的を発現した、請求項８６から９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項92】
前記自己反応性抗体が、胎児により発現される神経抗原に結合する、請求項８６から９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項93】
前記阻害剤が、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項94】
前記阻害剤が、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項95】
前記阻害剤が、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項96】
前記阻害剤が、抗体もしくはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項97】
抗体またはその標的結合性フラグメントが、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項98】
前記阻害剤が、アプタマー、オリゴヌクレオチド、または小分子である、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項99】
小分子が表１から選択される、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項100】
前記阻害剤がペプチド阻害剤である、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項101】
ペプチド阻害剤が表２から選択される、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項102】
前記阻害剤がポリペプチドである、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項103】
前記ポリペプチドが、変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントを含み、Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントのＦｃドメインが、野生型免疫グロブリンＦｃ領域に比べてＦｃＲｎへの結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項１０２に記載の使用。
【請求項104】
妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体において胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体を減少させる方法であって、前記妊娠中の個体、前記妊娠を試みる個体、前記妊娠を検討している個体、または前記妊娠のために代理母を務める個体に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年８月２４日出願の米国仮特許出願第６３／０６９，６３２号に基づく利益を主張し、この仮特許出願はその全体を参照することで本明細書に援用される。
本出願は、２０２０年８月２４日出願の米国仮特許出願第６３／０６９，６３２号に基づく利益を主張し、この仮特許出願はその全体を参照することで本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、小児期に現れる異種神経発達障害の一群であり、コミュニケーション、行動、および社会的欠陥により定義される。強い遺伝的および環境的な関連性が多数の報告で実証されているが、ＡＳＤの明確な病因学的根拠は不足している。ＡＳＤの病因の根底にある機構に関しては、免疫系がＡＳＤの発症において役割を果たす可能性がある。異常な免疫応答、神経炎症、および、胎芽または胎児の細胞に発現されるタンパク質を標的とする母体自己抗体の存在は、ＡＳＤ発症におけるリスク増加因子である。顕著なことに、かかる母体自己抗体は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、もしくは妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に存在する可能性があり、神経発達を変質させるおそれがある。
【発明の概要】
【0003】
本明細書には、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清中に存在する量）を減少させる方法が提供される。特定の例では、提供される自己反応性抗体を減少させる方法は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与することにより、単回投与後であっても自反応性抗体の減少を達成できるという発見に基づいている。このような方法は、概して妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程を含む。本明細書に開示される方法の実施により、胎芽または胎児により発現される標的に結合する母体自己反応性抗体の減少が容易となる。かかる自己反応性抗体は、胎芽または胎児の発達過程に影響を及ぼす、および／または変質させるおそれがあるので、母体自己反応性抗体を減少させるか、母体自己反応性抗体が胎芽もしくは胎児に接触するのを防止するか、または胎盤にわたる母体抗体の輸送を防止することにより、少なくとも部分的に利益が得られる。このため、本明細書に開示される方法は、小児がＡＳＤを発症するリスクを減少させるか、またはＡＳＤ症状を減少させるために使用できる。本明細書に開示される方法はまた、母体自己抗体の存在に関連するＡＳＤのリスクまたは症状を減少させるためにも使用できる。
【0004】
したがって、本明細書には、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させる方法であって、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程を含む方法が、開示される。
【0005】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。特定の実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0006】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、自己反応性抗体が胎児または胎芽と接触するのを防止および／または阻止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体の数を減少させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が胎盤関門を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が合胞体栄養細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が栄養膜細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が絨毛間質を通過するのを阻害または防止する。
【0007】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する。特定の実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する。
【0008】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ＦｃＲｎに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブである。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１である。特定の実施形態では、抗体はＭ２８１である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０４である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤（例えば、血清中抗体濃度を再利用（ｒｅｃｙｌｃｉｎｇ）し、維持する）は、小分子である。特定の実施形態では、小分子は表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは表２から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、タンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＩｇＧ分子のＦｃ領域は、野生型Ｆｃ分子に比べてＦｃＲｎに対する親和性が増加している１つまたは複数の突然変異を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤（例えば、血清中抗体濃度を再利用し、維持する）は、抗体結合ドメイン領域（例えば、別の抗体のＦｃ領域に結合するエピトープまたは抗体可変ドメインを含むポリペプチド）および変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントを含み、Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントのＦｃドメインは、野生型免疫グロブリンＦｃ領域に比べてＦｃＲｎへの結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、変異体Ｆｃ領域を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントは、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域に比べてＦｃＲｎ（例えば、本明細書に記載のもの）への結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含んでいる。特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にてそれぞれＹ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、Ｆｃ領域は、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域に比べて親和性が増加し、ｐＨ依存性が低下しているＦｃＲｎに結合する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、変異体Ｆｃ領域を含む抗体であり、この抗体（例えば、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体）は、抗体のＦｃ領域を認識する可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ポリペプチドと変異体Ｆｃ領域を含む融合ポリペプチドである。特定の実施形態では、ポリペプチドは、自己反応性抗体に特異的なエピトープを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、上記方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料をアッセイすることで、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体を検出する工程をさらに含む。特定の実施形態では、生体試料は、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料は、胎児の神経抗原に結合する母体抗体を含む。特定の実施形態では、生体試料は血漿試料である。特定の実施形態では、生体試料は血清試料である。特定の実施形態では、生体試料は組織試料である。
【0012】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0013】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３５歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４５歳を超えている個人から得た精子である。
【0014】
いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の個体の妊娠期間中に複数回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第１三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎週行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎月行われる。
【0015】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに妊娠中の個体に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に妊娠中の個体に投与される。
【0016】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。
【0017】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清中に存在する量）を減少させることは、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、母体自己抗体関連型自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。
【0018】
本明細書にはさらに、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清中に存在する量）を減少させる方法であって、（ａ）妊娠中の個体または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体から生体試料を得る工程と、（ｂ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程と、（ｃ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定したとき、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体に新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程とを含む方法が、開示される。
【0019】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。特定の実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨ－Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２、ＣＲＩＭＰ２）タンパク質、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0020】
いくつかの実施形態では、アッセイはイムノアッセイである。いくつかの実施形態では、生体試料は、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料は、胎児の神経抗原に結合する母体抗体を含む。特定の実施形態では、生体試料は血漿試料である。特定の実施形態では、生体試料は血清試料である。特定の実施形態では、生体試料は組織試料である。
【0021】
いくつかの実施形態では、アッセイは、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体の存在および／または濃度を検出する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、母体抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0022】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、自己反応性抗体が胎児または胎芽と接触するのを防止および／または阻止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体の数を減少させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が胎盤関門を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が合胞体栄養細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が栄養膜細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が絨毛間質を通過するのを阻害または防止する。
【0023】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する。特定の実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する。
【0024】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ＦｃＲｎに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブである。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１である。特定の実施形態では、抗体はＭ２８１である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０４である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、小分子である。特定の実施形態では、小分子は表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは表２から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、タンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＩｇＧ分子のＦｃ領域は、野生型Ｆｃ分子に比べてＦｃＲｎに対する親和性が増加している１つまたは複数の突然変異を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0027】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３５歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４５歳を超えている個人から得た精子である。
【0028】
いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の個体の妊娠期間中に複数回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第１三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎週行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎月行われる。
【0029】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに妊娠中の個体に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に妊娠中の個体に投与される。
【0030】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。
【0031】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、母体自己抗体関連型自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。
【0032】
本明細書にはさらに、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用が開示される。本明細書にはまた、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を処置するための薬剤の製造における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用も開示される。
【0033】
参照による援用
本明細書中で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照によって援用されると示されている場合と同程度に、参照により本明細書で援用される。
本明細書中で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれの個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照によって援用されると示されている場合と同程度に、参照により本明細書で援用される。
【図面の簡単な説明】
【0034】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特殊性を伴って明記される。本発明の特徴と利点は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を明記する以下の詳細な説明、およびその添付図面を参照することによってより良く理解されるであろう。
【0035】
【図1】妊娠中の個体の自己反応性抗体を減少させるためのＦｃＲｎ阻害剤の使用に関する例示的な概略図を示す図である。
【図2】妊娠中の個体の自己反応性抗体を減少させるためのＦｃＲｎ阻害剤の使用に関する例示的な概略図を示す図である。
【図3】妊娠を試みるかまたは検討している個体の自己反応性抗体を減少させるためのＦｃＲｎ阻害剤の使用に関する例示的な概略図を示す図である。
【図4】妊娠を試みるかまたは検討している個体の自己反応性抗体を減少させるためのＦｃＲｎ阻害剤の使用に関する例示的な概略図を示す図である。
【図5】妊娠の代理母を務める個体の自己反応性抗体を減少させるためのＦｃＲｎ阻害剤の使用に関する例示的な概略図を示す図である。
【図6A】ＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与後の自己抗体の減少を実証するｉｎ ｖｉｖｏデータを示す図である。
【図6B】ＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与後の自己抗体の減少を実証するｉｎ ｖｉｖｏデータを示す図である。
【図6C】ＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与後の自己抗体の減少を実証するｉｎ ｖｉｖｏデータを示す図である。
【図6D】ＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与後の自己抗体の減少を実証するｉｎ ｖｉｖｏデータを示す図である。
【図6E】ＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与後の自己抗体の減少を実証するｉｎ ｖｉｖｏデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0036】
本明細書には、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）の機能を阻害するのに有用な方法が提供される。かかる方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体内にある母体自己反応性抗体（自己抗体）を減少させるのに有用である。概して、自己反応性抗体の減少は、小児が自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を患う可能性を防止および／または減少させるのに使用できる。
【0037】
本明細書には、神経発達タンパク質を標的とする母体自己抗体を減少させる方法が開示される。本明細書中での本開示の実施を通じて、母体抗体が胎芽または胎児に接触するのを防止するＦｃＲｎ阻害は、小児の母体自己抗体関連型（ＭＡＲ）ＡＳＤの予防および／または減少に有用な可能性がある。特定の例では、ＦｃＲｎ機能の阻害は、母体自己抗体の数を減少させることができる。このような例では、ＦｃＲｎの阻害による母体抗体の減少は、小児のＭＡＲ ＡＳＤの可能性を予防および／または減少させるのに有用である。このため、本明細書中の開示と一貫する、母体自己抗体を減少させるための方法の使用および／または実施は、小児のＭＡＲ ＡＳＤを予防、減少、および／または処置するためにＦｃＲｎ阻害剤の広範な適用を容易にする。
【0038】
母体自己抗体は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に、ＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与することにより減少させることができる。これは、公知のＦｃＲｎ阻害剤を含むあらゆるＦｃＲｎ阻害剤の投与により行われる。診断スクリーニングの方法、試験、およびキットが、母体自己抗体を減少させるための方法に使用できる。例えば、母体自己抗体の有無は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に対して判定することができ、診断方法の結果は、妊娠前または妊娠中のＦｃＲｎ阻害剤の投与に関する様々なパラメータを通知することができる。
【0039】
本明細書に記載の方法は、いくつかの利点を提供することができる。例えば、これらの方法は、複雑な因果関係に関連する疾患であるＡＳＤを予防するための創薬可能な標的であるＦｃＲｎを特定する。ＦｃＲｎ標的の評価により、母体自己反応性抗体におけるＦｃＲｎ機能を減少させ、および／もしくは母体自己反応性抗体が胎芽または胎児に接触するのを防止する阻害剤の適用ならびに／または開発が可能となる。結果として、本明細書中の開示は、母体自己抗体を減少させ、母体自己反応性抗体が胎芽もしくは胎児と接触するのを防止し、および／またはＡＳＤを予防する方法の適用を容易にする。別の例として、ＦｃＲｎ機能を阻害する方法での診断的使用は、ＭＡＲ ＡＳＤの処置もしくは予防を通知および／または指示するための読出し情報（ｒｅａｄｏｕｔ）を提供することができる。
【0040】
自閉症
本明細書で提供される方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に対するＦｃＲｎ機能の阻害により、ＡＳＤまたはＭＡＲ ＡＳＤのリスクを低下させることができる。「自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、「自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｔｉｃ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、「自閉症」、および「ＡＳＤ」という用語は、互換的に、反復的および定型的な行動を伴う社会的相互作用とコミュニケーションの障害を特徴とする神経発達障害のスペクトルを指す。「ＭＡＲ ＡＳＤ」という用語は、母体自己抗体の存在と関連し、母体自己抗体の存在と相関し、かつ／または母体自己抗体の存在によって生じるＡＳＤを指す。自閉症として、社会的相互作用およびコミュニケーションの障害のスペクトルが挙げられるが、この障害は、社会的相互作用およびコミュニケーションの障害の程度に応じて、「高機能自閉症」または「低機能自閉症」に大別することができる。「高機能自閉症」と診断された個体は、最小限ではあるが識別可能な社会的相互作用およびコミュニケーションの障害（すなわち、アスペルガー症候群）を患っている。自閉症スペクトラム障害に関する追加情報は、例えば、Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ，Ｏｚｏｎｏｆｆら編，２００３，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂ；Ｇｕｐｔａ，Ａｕｔｉｓｔｉｃ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ，２００４，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００３，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌｋｍａｒ編，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ；Ｓｉｃｉｌｅ－Ｋｉｒａ ａｎｄ Ｇｒａｎｄｉｎ，Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ａｕｔｉｓｍ，Ａｓｐｅｒｇｅｒ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ ＡＳＤｓ，２００４，Ｐｅｒｉｇｅｅ Ｔｒａｄｅ；およびＤｕｎｃａｎらによるＡｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｔｗｏ Ｖｏｌｕｍｅｓ］：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ，２００７，Ｐｒａｅｇｅｒに見ることができる。
本明細書で提供される方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に対するＦｃＲｎ機能の阻害により、ＡＳＤまたはＭＡＲ ＡＳＤのリスクを低下させることができる。「自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、「自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｔｉｃ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、「自閉症」、および「ＡＳＤ」という用語は、互換的に、反復的および定型的な行動を伴う社会的相互作用とコミュニケーションの障害を特徴とする神経発達障害のスペクトルを指す。「ＭＡＲ ＡＳＤ」という用語は、母体自己抗体の存在と関連し、母体自己抗体の存在と相関し、かつ／または母体自己抗体の存在によって生じるＡＳＤを指す。自閉症として、社会的相互作用およびコミュニケーションの障害のスペクトルが挙げられるが、この障害は、社会的相互作用およびコミュニケーションの障害の程度に応じて、「高機能自閉症」または「低機能自閉症」に大別することができる。「高機能自閉症」と診断された個体は、最小限ではあるが識別可能な社会的相互作用およびコミュニケーションの障害（すなわち、アスペルガー症候群）を患っている。自閉症スペクトラム障害に関する追加情報は、例えば、Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ，Ｏｚｏｎｏｆｆら編，２００３，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂ；Ｇｕｐｔａ，Ａｕｔｉｓｔｉｃ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ，２００４，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００３，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌｋｍａｒ編，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ；Ｓｉｃｉｌｅ－Ｋｉｒａ ａｎｄ Ｇｒａｎｄｉｎ，Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ａｕｔｉｓｍ，Ａｓｐｅｒｇｅｒ’ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ ＡＳＤｓ，２００４，Ｐｅｒｉｇｅｅ Ｔｒａｄｅ；およびＤｕｎｃａｎらによるＡｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｔｗｏ Ｖｏｌｕｍｅｓ］：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ，２００７，Ｐｒａｅｇｅｒに見ることができる。
【0041】
「ＡＳＤを発症するリスクの上昇」という用語は、本明細書に記載の１つもしくは複数のバイオマーカ（例えば、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、またはそれらのあらゆる組合せから選択される）に結合する抗体に、または、１つもしくは複数のバイオマーカに対する抗体であって所定の閾値レベルを超えるレベルの抗体に曝露される胎児または小児におけるＡＳＤの症状を発症する可能性または確率が、１つもしくは複数のバイオマーカに対する抗体に、または、１つもしくは複数のバイオマーカに対する抗体であって所定の閾値レベル未満のレベルの抗体に曝露されていない胎児または小児におけるリスク、可能性、または確率と比較して上昇することを意味する。
【0042】
「ＡＳＤを発症するリスクの低下」という用語は、本明細書に記載の１つもしくは複数のバイオマーカ（例えば、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、またはそれらのあらゆる組合せから選択される）に対する抗体に、または、１つもしくは複数のバイオマーカに対する抗体であって所定の閾値レベルを超えるレベルの抗体に曝露されており、例えばバイオマーカに結合する抗体を阻止、不活性化、もしくは除去する治療介入を母親が受けたことがある胎児または小児における、ＡＳＤの症状を発症する可能性または確率が、バイオマーカに対する抗体に、または１つもしくは複数のバイオマーカに対する抗体であって所定の閾値レベルを超えるレベルの抗体に曝露されているが母親が治療介入を受けていない胎児または小児がＡＳＤの症状を発症する可能性または確率と比較して低下することを意味する。
【0043】
ＦＣＲＮ
新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、免疫グロブリンクラスＧ（ＩｇＧ）抗体のｉｎ ｖｉｖｏ代謝調節に重要である。ＦｃＲｎは、細胞リソソーム分解経路からＩｇＧ抗体をレスキューするか保護することで、クリアランスの低下と半減期の延長を生じさせるように機能する。本明細書中で言及されるＦｃＲｎは、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）としても知られるヒトＩｇＧ受容体α鎖（そのアミノ酸配列はＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ５５８９９に開示される）と、β２ミクログロブリン（β２β）（そのアミノ酸配列はＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ６１７６９の下にある）との間の非共有結合性複合体を指す。ＦｃＲｎは、２つのポリペプチド、すなわち、５０ｋＤａのクラスＩ主要組織適合遺伝子複合体様タンパク質（α－ＦｃＲｎ）および１５ｋＤａのβ２－ミクログロブリン（β２ｍ）からなるヘテロ二量体タンパク質である（例えば、Ｈｕｂｅｒらによる（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３０，１０７７－１０８３を参照）。
新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、免疫グロブリンクラスＧ（ＩｇＧ）抗体のｉｎ ｖｉｖｏ代謝調節に重要である。ＦｃＲｎは、細胞リソソーム分解経路からＩｇＧ抗体をレスキューするか保護することで、クリアランスの低下と半減期の延長を生じさせるように機能する。本明細書中で言及されるＦｃＲｎは、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）としても知られるヒトＩｇＧ受容体α鎖（そのアミノ酸配列はＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ５５８９９に開示される）と、β２ミクログロブリン（β２β）（そのアミノ酸配列はＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ６１７６９の下にある）との間の非共有結合性複合体を指す。ＦｃＲｎは、２つのポリペプチド、すなわち、５０ｋＤａのクラスＩ主要組織適合遺伝子複合体様タンパク質（α－ＦｃＲｎ）および１５ｋＤａのβ２－ミクログロブリン（β２ｍ）からなるヘテロ二量体タンパク質である（例えば、Ｈｕｂｅｒらによる（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３０，１０７７－１０８３を参照）。
【0044】
ＦｃＲｎ機能は、概してＦｃＲｎを介したＩｇＧの細胞の内在化と再利用、ｉｎ ｖｉｖｏでＩｇＧ濃度を維持できるプロセスを指す。ＦｃＲｎは、クラスＩｇＧの抗体のＦｃ領域におけるＣＨ２－ＣＨ３部分に高親和性で結合する。クラスＩｇＧの抗体とＦｃＲｎとの相互作用はｐＨ依存性であり、１つのＩｇＧ抗体分子が２つのＦｃＲｎ分子に対しその２つの重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドを介して相互に作用することのできる１：２の化学量論量で生じる可能性がある。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎの機能を阻害することは、自己反応性抗体のレスキューまたは再利用を阻害することを含み、特定の例では、自己反応性抗体のレスキューまたは再利用により、個体におけるＩｇＧ濃度の維持が促進される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎの機能を阻害することは、自己反応性抗体のレスキューまたは再利用を阻害することを含み、特定の例では、自己反応性抗体のレスキューまたは再利用により、自己反応性抗体の半減期が延びる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、ＦｃＲｎと自己反応性抗体との相互作用を（例えば、抗体、小分子、ペプチド、またはタンパク質を用いて）阻害することを含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、ＦｃＲｎとの相互作用（例えば、間接的相互作用）を増強することによって自己反応性抗体を分解経路へと往復させることにより、分解のために自己反応性抗体を標的とすることを含む。
【0045】
他の機能の中でもとりわけ、ＦｃＲｎは、胎児への体液性免疫の伝達に必須であり得る（例えば、ＲｏｏｐｅｎｉａｎらによるＮａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７ Ｓｅｐ；７（９）：７１５－２５を参照）。少なくとも部分的にＦｃＲｎ機能はさらに、ＦｃＲｎ媒介活性輸送機構による妊娠初期から妊娠中期までの胎児への母体ＩｇＧ抗体の胎盤を介した移動を指し、母体ＩｇＧは、胎盤の合胞体栄養細胞中のエンドソーム小胞に発現されるＦｃＲｎに結合した後、胎児循環へと放出される。
【0046】
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の胎芽および／または胎児に接触可能な自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させるための方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みるかもしくは検討している個体の中でのＦｃＲｎ機能の阻害を特徴とする。本明細書に開示されるこのような方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させるためにも使用できる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、胎盤障壁にわたる母体抗体の移動を阻害することを含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域に母体抗体が移動するのを阻害することを含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用を阻害または阻止することを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューを阻害、阻止、および／または減少させることを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子を阻害することを含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を阻害または阻止することを含む。
【0047】
このため、理解されるように、ＩｇＧのＦｃＲｎ結合特性／特徴は、血液循環中でのそのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性を示す。ＦｃＲｎとＩｇＧクラスの抗体におけるＦｃ領域との相互作用には、重鎖ＣＨ２－ドメインおよびＣＨ３－ドメインの異なるアミノ酸残基が関与している。ＦｃＲｎと相互作用するアミノ酸残基は、およそＥＵ位置２４３とＥＵ位置２６１との間、およそＥＵ位置２７５とＥＵ位置２９３との間、およそＥＵ位置３０２とＥＵ位置３１９との間、およそＥＵ位置３３６とＥＵ位置３４８との間、およそＥＵ位置３６７とＥＵ位置３９３との間、およびおよそＥＵ位置４２４とＥＵ位置４４０との間に位置する。より具体的には、以下のＫａｂａｔのＥＵナンバリングによるアミノ酸残基が、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの相互作用に関与する：Ｆ２４３、Ｐ２４４、Ｐ２４５Ｐ、Ｋ２４６、Ｐ２４７、Ｋ２４８、Ｄ２４９、Ｔ２５０、Ｌ２５１、Ｍ２５２、Ｉ２５３、Ｓ２５４、Ｒ２５５、Ｔ２５６、Ｐ２５７、Ｅ２５８、Ｖ２５９、Ｔ２６０、Ｃ２６１、Ｆ２７５、Ｎ２７６、Ｗ２７７、Ｙ２７８、Ｖ２７９、Ｄ２８０、Ｖ２８２、Ｅ２８３、Ｖ２８４、Ｈ２８５、Ｎ２８６、Ａ２８７、Ｋ２８８、Ｔ２８９、Ｋ２９０、Ｐ２９１、Ｒ２９２、Ｅ２９３、Ｖ３０２、Ｖ３０３、Ｓ３０４、Ｖ３０５、Ｌ３０６、Ｔ３０７、Ｖ３０８、Ｌ３０９、Ｈ３１０、Ｑ３１１、Ｄ３１２、Ｗ３１３、Ｌ３１４、Ｎ３１５、Ｇ３１６、Ｋ３１７、Ｅ３１８、Ｙ３１９、Ｉ３３６、Ｓ３３７、Ｋ３３８、Ａ３３９、Ｋ３４０、Ｇ３４１、Ｑ３４２、Ｐ３４３、Ｒ３４４、Ｅ３４５、Ｐ３４６、Ｑ３４７、Ｖ３４８、Ｃ３６７、Ｖ３６９、Ｆ３７２、Ｙ３７３、Ｐ３７４、Ｓ３７５、Ｄ３７６、Ｉ３７７、Ａ３７８、Ｖ３７９、Ｅ３８０、Ｗ３８１、Ｅ３８２、Ｓ３８３、Ｎ３８４、Ｇ３８５、Ｑ３８６、Ｐ３８７、Ｅ３８８、Ｎ３８９、Ｙ３９１、Ｔ３９３、Ｓ４０８、Ｓ４２４、Ｃ４２５、Ｓ４２６、Ｖ４２７、Ｍ４２８、Ｈ４２９、Ｅ４３０、Ａ４３１、Ｌ４３２、Ｈ４３３、Ｎ４３４、Ｈ４３５、Ｙ４３６、Ｔ４３７、Ｑ４３８、Ｋ４３９、およびＳ４４０。部位特異的変異誘発試験では、ＦｃＲｎに対するＩｇＧのＦｃ領域における重要な結合部位はヒスチジン３１０、ヒスチジン４３５、およびイソロイシン２５３であり、さらに少ない程度ではヒスチジン４３３およびチロシン４３６であることが証明されている（例えば、Ｋｉｍ，Ｊ．Ｋ．らによるＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（１９９９）２８１９－２８２５；Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｍ．らによるＢｉｏｃｈｅｍ．３４（１９９５）１４６４９－１４６５７；Ｍｅｄｅｓａｎ，Ｃ．らによるＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８（１９９７）２２１１－２２１７を参照）ＦｃＲｎへのＩｇＧ結合を増大させる方法は、種々のアミノ酸残基：スレオニン２５０、メチオニン２５２、セリン２５４、スレオニン２５６、スレオニン３０７、グルタミン酸３８０、メチオニン４２８、ヒスチジン４３３、およびアスパラギン４３４にてＩｇＧを突然変異させることにより行われている（Ｋｕｏ，Ｔ．Ｔ．らによるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（２０１０）７７７－７８９を参照）。
【0048】
母体自己反応性抗体およびその検出
妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体は、胎芽または胎児の発達を生じさせるか、またはそれに影響を及ぼす可能性がある。一例として、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体は、胎芽または胎児の神経発達に影響を及ぼすか、またはそれを変質させる可能性がある。別の例では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体は、小児にＡＳＤを発症させるおそれがある。
妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体は、胎芽または胎児の発達を生じさせるか、またはそれに影響を及ぼす可能性がある。一例として、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体は、胎芽または胎児の神経発達に影響を及ぼすか、またはそれを変質させる可能性がある。別の例では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体は、小児にＡＳＤを発症させるおそれがある。
【0049】
「自己反応性抗体」という用語は、本明細書では「自己抗体」という用語と互換的に使用され、発達中の胎芽および／または胎児により発現される１つもしくは複数のタンパク質または抗原を標的とするか、それに結合することができる抗体を記述する。したがって、いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎芽または胎児により発現されるか、またはそれに関連する標的に結合する。様々な実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。いくつかの実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。
【0050】
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させる方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みるかもしくは検討している個体の中でのＦｃＲｎ機能の阻害を特徴とし、自己反応性抗体の存在および／または定量を判定するための診断方法、工程、または試験を含むことができる。例示的な実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法は、（ａ）妊娠中の個体または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体から生体試料を得るか提供する工程と、（ｂ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程と、（ｃ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定したとき、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体に新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程とを含む。種々の実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠する前に行われる。いくつかの実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠を試みる前に行われる。いくつの実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠を検討している間に行われる。種々の実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠した後に行われる。いくつかの実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠を試み始めた後に行われる。
【0051】
加えて、本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させる方法は、自己反応性抗体の存在および／または定量を判定するための診断方法、工程、または試験を含む。例示的な実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法は、（ａ）妊娠中の個体または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体から生体試料を得る工程と、（ｂ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程と、（ｃ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定したとき、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体に新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程とを含む。種々の実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠する前に行われる。いくつかの実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠を試みる前に行われる。いくつの実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠を検討している間に行われる。種々の実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠した後に行われる。いくつかの実施形態では、胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程は、個体が妊娠を試み始めた後に行われる。
【0052】
妊娠中の個体、または妊娠を試みるかもしくは検討している個体の自己反応性抗体を検出する方法は、妊娠中の個体、または妊娠を試みるかもしくは検討している個体から得た生体試料中、本明細書に記載のバイオマーカ（例えば、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される）のうち１つまたは複数に結合する母体抗体を特定する工程を含むことができ、１つまたは複数のバイオマーカに特異的に結合する母体抗体の存在は、胎児または小児がＡＳＤを発症する可能性の上昇を示す。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に記載のバイオマーカのうちの１つまたは複数に結合する母体抗体の存在によって、胎児または小児が自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を発症する可能性を判定する工程を含む。
【0053】
母親から採取された生体試料に関して、抗体を含有するいずれかの流体試料を使用できる。例えば、生体試料は、血液、血清、血漿、羊水、尿、母乳、または唾液であってよい。もちろん、１つまたは複数の異なる体液を、１つまたは複数のバイオマーカに特異的に結合する抗体について精査することができる。
【0054】
生体試料は、バイオマーカ（例えば、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、またはそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される）のうち１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、またはそれより多くに特異的に結合する抗体の存在について精査される。
【0055】
「乳酸脱水素酵素」または「ＬＤＨ」という用語は、互換的に、ＮＡＤＨとＮＡＤ＋の同時の相互変換によりピルビン酸と乳酸の相互変換を触媒する酵素を指す。乳酸脱水素酵素は、４つの異なる酵素クラスに存在する。そのうちの２つはシトクロムｃ依存性酵素であり、それぞれがＤ－乳酸（ＥＣ１．１．２．４）またはＬ－乳酸（ＥＣ１．１．２．３）のいずれかに作用する。残り２つはＮＡＤ（Ｐ）依存性酵素であり、それぞれがＤ－乳酸（ＥＣ１．１．１．２８）またはＬ－乳酸（ＥＣ１．１．１．２７）のいずれかに作用する。ＬＤＨ酵素は４つのサブユニットで構成され、サブユニットは「Ｍ」または「Ｈ」のいずれかである。ＬＤＨＡ遺伝子は、互換的にＬＤＨ－ＭやＬＤＨ－Ａとして知られるＭサブユニットをコードする。ＬＤＨＢ遺伝子は、互換的にＬＤＨ－ＨやＬＤＨ－Ｂとして知られるＨサブユニットをコードする。それぞれ４つのサブユニットを含有する５つのＬＤＨアイソザイムが存在する。骨格筋と肝臓の主要なＬＤＨアイソザイムであるＬＤＨ－５（Ｍ４）は４つの筋肉（Ｍ）サブユニットを有しており、一方でＬＤＨ－１（Ｈ４）は、大半の種において４つの心臓（Ｈ）サブユニットを含有する心筋における主要なアイソザイムである。他の変異体は、両タイプのサブユニット、例えば、網状内皮系におけるＬＤＨ－２（Ｈ３Ｍ１）、肺におけるＬＤＨ－３（Ｈ２Ｍ２）、および腎臓におけるＬＤＨ－４（Ｈ１Ｍ３）を含有する。ＬＤＨ－２は血清に存在する主な形態である。ＬＤＨＡは、ＬＤＨ１、ＬＤＨ筋肉サブユニット、ＬＤＨ－Ｍ、ＥＣ１．１．１．２７、腎臓癌抗原ＮＹ－ＲＥＮ－５９、細胞増殖誘導遺伝子１９タンパク質、ＰＩＧ１９、およびＬ－乳酸脱水素酵素Ａ鎖としても知られ、ＬＤＨＢは、ＬＤＨ２、ＬＤＨ－Ｈ、またはＴＲＧ－５としても知られ、ＬＤＨＣは精巣に特異的である。
【0056】
構造上、ＬＤＨ－Ａアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＰ３６４９６．１、ＢＡＤ９６７９８．１、ＮＭ－００５５６６．３→ＮＰ－００５５５７．１（アイソフォーム１）、ＮＭ－００１１３５２３９．１→ＮＰ－００１１２８７１１．１（アイソフォーム２）、ＮＭ－００１１６５４１４．１→ＮＰ－００１１５８８８６．１（アイソフォーム３）、ＮＭ－００１１６５４１５．１→ＮＰ－００１１５８８８７．１（アイソフォーム４）、またはＮＭ－００１１６５４１６．１→ＮＰ－００１１５８８８８．１（アイソフォーム５）のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＬＤＨ－Ａ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０６７２２３、ＣＲ６０４９１１、ＢＣ０５１３６１、Ｘ０２１５２．１、ＮＭ－００５５６６．３→ＮＰ－００５５５７．１（アイソフォーム１）、ＮＭ－００１１３５２３９．１→ＮＰ－００１１２８７１１．１（アイソフォーム２）、ＮＭ－００１１６５４１４．１→ＮＰ－００１１５８８８６．１（アイソフォーム３）、ＮＭ－００１１６５４１５．１→ＮＰ－００１１５８８８７．１（アイソフォーム４）、またはＮＭ－００１１６５４１６．１→ＮＰ－００１１５８８８８．１（アイソフォーム５）の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0057】
構造上、ＬＤＨ－Ｂアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００２３００．６→ＮＰ－００２２９１．１（変異体１）またはＮＭ－００１１７４０９７．１→ＮＰ－００１１６７５６８．１（変異体２）のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＬＤＨ－Ｂ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ００２３６１．１、Ｙ００７１１．１、ＮＭ－００２３００．６→ＮＰ－００２２９１．１（変異体１）、またはＮＭ－００１１７４０９７．１→ＮＰ－００１１６７５６８．１（変異体２）の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0058】
「コラプシン反応媒介タンパク質１」または「ＣＲＭＰ１」という用語（ＤＲＰ１、ＤＲＰ－１、ＣＲＭＰ－１、ＤＰＹＳＬ１、ＵＬＩＰ－３としても知られる）は、神経分化および軸索誘導において機能すると知られる細胞質リンタンパク質を指す。ＣＲＭＰ１は、専ら神経系に発現される細胞質リンタンパク質ファミリーのメンバーである。コードされたタンパク質は、神経発達中にセマフォリン誘導型成長の円錐崩壊に関与するセマフォリンシグナル伝達経路の一部であると考えられている。代替スプライシングは、複数の転写バリアントをもたらす。構造上、ＣＲＭＰ１アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００１０１４８０９．１→ＮＰ－００１０１４８０９．１（アイソフォーム１）またはＮＭ－００１３１３．３→ＮＰ－００１３０４．１（アイソフォーム２）のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＣＲＭＰ１核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００１０１４８０９．１→ＮＰ－００１０１４８０９．１（アイソフォーム１）またはＮＭ－００１３１３．３→ＮＰ－００１３０４．１（アイソフォーム２）の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0059】
「ストレス誘導リンタンパク質１」または「ＳＴＩＰ１」という用語（Ｈｓｐ７０／Ｈｓｐ９０－組織化タンパク質（ＨＯＰＩ）、ＳＴＩ１、ＳＴＩＬＬ ＩＥＦ－ＳＳＰ－３５２１、およびＰ６０としても知られる）は、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０のフォールディングを補助するアダプタタンパク質を指す。ＳＴＩＰ１はまた、ＨＳＰ７０のＡＴＰａｓｅ活性を刺激しながらＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害するため、調節的な役割が認められる。さらに、ＳＴＩＰ１は細胞プリオンタンパク質ＰｒＰｃに結合し、短期および長期の記憶固定を調節する。構造上、ＳＴＩＰ１アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００６８１９．２→ＮＰ－００６８１０．１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＳＴＩＰ１核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００６８１９．２→ＮＰ－００６８１０．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0060】
「グアニンデアミナーゼ」および「ＧＤＡ」という用語（Ｃｙｐｉｎ、グアナーゼ、ＫＩＡＡ１２５８、ＭＧＣ９９８２、およびＮｅｄａｓｉｎとしても知られる）は、グアニンの加水分解性脱アミノ化を触媒してキサンチンおよびアンモニアをもたらす酵素を指す。ＧＤＡはまた、ＰＳＤ－９５シナプス後ターゲティングを調節すると示されている。構造上、ＧＤＡアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００４２９３．３→ＮＰ－００４２８４．１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＧＤＡ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００４２９３．３→ＮＰ－００４２８４．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0061】
「ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２」または「ＤＰＹＳＬ２」という用語（ＣＲＭＰ－２またはＣＲＭＰ２としても知られる）は、軸索指定（ａｘｏｎａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）中の軸索におけるＳｅｍａ３Ａの反発効果を媒介することにより軸索ガイダンスに関与するタンパク質を指す。構造上、ＤＰＹＳＬ２アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００１３８６．４→ＮＰ－００１３７７．１またはＢＡＤ９２４３２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＤＰＹＳＬ２核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００１３８６．４→ＮＰ－００１３７７．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0062】
「バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｒｂｅｄ－ｅｎｄ ａｃｔｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃａｐ Ｚ）」、または「キャッピングタンパク質（アクチンフィラメント）筋肉Ｚ線、α２（ｃａｐｐｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ（ａｃｔｉｎ ｆｉｌａｍｅｎｔ）ｍｕｓｃｌｅ Ｚ－ｌｉｎｅ，ａｌｐｈａ ２）」、または「ＣＡＰＺＡ２」という用語（ＣＡＰＰＡ２、ＣＡＰＺとしても知られる）は、Ｆ－アクチンキャッピングタンパク質αサブユニットファミリーのメンバーを指す。ＣＡＰＺＡ２は、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニットである。アクチンフィラメントのバーブエンドをキャッピングすることにより、ＣａｐＺは、バーブエンドにてアクチンフィラメントの成長を調節する。構造上、ＣＡＰＺＡ２アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００６１３６．２→ＮＰ－００６１２７．１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＣＡＰＺＡ２核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００６１３６．２→ＮＰ－０６１２７．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0063】
「Ｙボックス結合タンパク質１」または「ＹＢＸ１」という用語（ＢＰ－８、ＣＳＤＡ２、ＣＳＤＢ、ＤＢＰＢ、ＭＤＲ－ＮＦ１、ＭＧＣ１０４８５８、ＭＧＣ１１０９７６、ＭＧＣ１１７２５０、ＮＳＥＰ－１、ＮＳＥＰ１、ＹＢ１、およびＹＢ１としても知られる）は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ代替スプライシング調節を媒介するタンパク質を指す。ＹＢＸ１はｐｒｅ－ｍＲＮＡ中のスプライス部位に結合してスプライス部位の選択を調節し、細胞質ｍＲＮＡに結合して安定させ、ｍＲＮＡと真核生物開始因子との相互作用を調節することにより翻訳の調節に寄与し、例えばＨＬＡクラスＩＩ遺伝子に見られるＹ－ボックス（５’－ＣＴＧＡＴＴＧＧＣＣＡＡ－３’、配列番号１）を含有するプロモータに結合し、ミスマッチを含有するかまたはシスプラチンにより修飾されるＤＮＡ鎖の分離を促進する。構造上、ＹＢＸ１アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００４５５９．３→ＮＰ－００４５５０．２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＹＢＸ１核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００４５５９．３→ＮＰ－００４５５０．２の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0064】
「真核生物翻訳伸長因子１Ａ１」および「ＥＥＦ１Ａ１」という用語は、アミノアシルｔＲＮＡをリボソームに輸送する伸長因子－１複合体のαサブユニットのアイソフォームを指す。１Ａ１アイソフォームは、脳、胎盤、肺、肝臓、および膵臓に発現され、フェルティ症候群の実施形態の６６％における自己抗原である。フェルティ症候群は、関節リウマチ、脾腫。および好中球減少症が組み合わさっていることを特徴とする。構造上、ＥＥＦ１Ａアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００１４０２．５→ＮＰ－００１３９３．１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＥＥＦ１Ａ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００１４０２．５→ＮＰ－００１３９３．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0065】
「微小管結合タンパク質Ｔａｕ」および「ＭＡＰＴ」という用語（ＤＤＰＡＣ、ＦＬＪ３１４２４、ＭＡＰＴＬ、ＭＧＣ１３８５４９、ＭＳＴＤ、ＭＴＢＴ１、ＭＴＢＴ２、ＰＰＮＤ、およびＴＡＵとしても知られる）は、その転写物が複雑で調整された代替スプライシングを受けて、成熟状態およびニューロンの種類に基づき、ニューロンに見られる広範な異なるＭＡＰＴ ｍＲＮＡ転写物を生じさせるタンパク質を指す。突然変異または有害なスプライス変異体は、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭痴呆症、皮質基底変性症、および進行性核上麻痺を含む神経変性疾患と関連する。構造上、ＭＡＰＴアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－０１６８３５．４→ＮＰ－０５８５１９．３（アイソフォーム１）、ＮＭ－００５９１０．５→ＮＰ－００５９０１．２（アイソフォーム２）、ＮＭ－０１６８３４．４→ＮＰ－０５８５１８．１（アイソフォーム３）、ＮＭ－０１６８４１．４→ＮＰ－０５８５２５．１（アイソフォーム４）、ＮＭ－００１１２３０６７．３→ＮＰ－００１１１６５３９．１（アイソフォーム５）、またはＮＭ－００１１２３０６６．３→ＮＰ－００１１１６５３８．２（アイソフォーム６）のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＭＡＰＴ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ－０１６８３５．４→ＮＰ－０５８５１９．３（アイソフォーム１）、ＮＭ－００５９１０．５→ＮＰ－００５９０１．２（アイソフォーム２）、ＮＭ－０１６８３４．４→ＮＰ－０５８５１８．１（アイソフォーム３）、ＮＭ－０１６８４１．４→ＮＰ－０５８５２５．１（アイソフォーム４）、ＮＭ－００１１２３０６７．３→ＮＰ－００１１１６５３９．１（アイソフォーム５）、またはＮＭ－００１１２３０６６．３→ＮＰ－００１１１６５３８．２（アイソフォーム６）の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0066】
「ダイナミン１様タンパク質」および「ＤＮＭ１Ｌ」（ＤＬＰ１、ＤＲＰ１、ＤＶＬＰ、ＤＹＭＰＬＥ、ＨＤＹＮＩＶ、およびＶＰＳ１としても知られる）という用語は、細胞質中のミトコンドリア細管の分布を制御するミトコンドリアの形態を調節する役割を果たすＧＴＰａｓｅのダイナミンファミリーのメンバーを指す。ＤＮＭ１Ｌ遺伝子は、代替的にポリアデニル化される３つの代替スプライス変異体を生成する。構造上、ＤＮＭ１Ｌアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－０１２０６２．３→ＮＰ－０３６１９２．２（アイソフォーム１）、ＮＭ－０１２０６３．２→ＮＰ－０３６１９３．２（アイソフォーム２）、ＮＭ－００５６９０．３→ＮＰ－００５６８１．２（アイソフォーム３）のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＤＮＭ１Ｌ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－０１２０６２．３→ＮＰ－０３６１９２．２（アイソフォーム１）、ＮＭ－０１２０６３．２→ＮＰ－０３６１９３．２（アイソフォーム２）、ＮＭ－００５６９０．３→ＮＰ－００５６８１．２（アイソフォーム３）の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0067】
「ニューロフィラメント、軽鎖ポリペプチド」および「ＮＥＦＬ」（ＣＭＴ１Ｆ、ＣＭＴ２Ｅ、ＮＦ－Ｌ、およびＮＦＬとしても知られる）という用語は、軽鎖、中鎖、および重鎖からなるＩＶ型中間フィラメントヘテロポリマーを指す。ＮＥＦＬは軸骨格の構成成分であり、ニューロンの形態を維持するように機能し、軸索および樹状突起への細胞内輸送の役割を果たす場合がある。ＮＥＦＬの突然変異により、シャルコー・マリー・トゥース病１Ｆ型（ＣＭＴ１Ｆ）および２Ｅ型（ＣＭＴ２Ｅ）が生じ、ともに末梢神経系障害である。ＮＥＦＬはまた、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連付けられている。構造上、ＮＥＦＬアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００６１５８．３→ＮＰ－００６１４９．２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＮＥＦＬ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００６１５８．３→ＮＰ－００６１４９．２の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0068】
「ラジキシン」または「ＲＤＸ」（ＤＦＮＢ２４としても知られる）という用語は、アクチンの原形質膜への連結に関与する細胞骨格タンパク質を指す。ＲＤＸは、エキシリンおよびモエシンに対して高い配列同一性を呈する。構造上、ＲＤＸアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００２９０６．３→ＮＰ－００２８９７．１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＲＤＸ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００２９０６．３→ＮＰ－００２８９７．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0069】
「モエシン」、「ＭＳＮ」、および「膜組織拡張スパイクタンパク質（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｓｐｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）」は、エズリンおよびラジキシンを含むＥＲＭファミリーのメンバーを指す。ＥＲＭタンパク質は、原形質膜とアクチン系細胞骨格との間のクロスリンカーとして機能する。モエシンは、細胞間認識およびシグナル伝達、ならびに細胞運動に重要な糸状突起および他の膜状突起に局在化されている。構造上、ＭＳＮアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００２４４４．２→ＮＰ－００２４３５．１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＭＳＮ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００２４４４．２→ＮＰ－００２４３５．１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0070】
「非特異的エノラーゼ」、「ＥＮＯ２」、「ＮＳＥ」、および「γエノラーゼ」という用語は、γエノラーゼのホモ二量体であるＮＳＥがニューロンおよびニューロン起源の細胞に見出される３つのエノラーゼ酵素であって、広範囲の中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン上で神経栄養性および神経保護性の特性を有するエノラーゼ酵素をコードする遺伝子を指す。構造上、ＮＳＥアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１９７５．３→ＮＰ＿００１９６６．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２０２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＮＳＥ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００、１２００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１９７５．３→ＮＰ＿００１９６６．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２０２６の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0071】
「Ｃａｓｐｒ２」および「コンタクチン関連タンパク質２」（ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＤＦＥ、ＮＲＸＮ４、ＡＵＴＳ１５、ＰＴＨＳＬ１としても知られる）という用語は、脊椎動物神経系において細胞接着分子および受容体として機能するニューレキシンファミリーの遺伝子メンバーを指す。Ｃａｓｐｒ２は、表皮成長因子リピートおよびラミニンＧドメインを含み、加えてＦ５／８タイプＣドメイン、ディスコイジン／ニューロピリンおよびフィブリノーゲン様ドメイン、トロンボスポンジンＮ末端様ドメイン、ならびに推定上のＰＤＺ結合部位を含む。Ｃａｓｐｒ２は有髄軸索の傍パラノード部（ｊｕｘｔａｐａｒａｎｏｄｅｓ)に局在化され、神経系の発達中にニューロンとグリアとの相互作用を仲介できる。Ｃａｓｐｒ２はまた、分化軸索内のカリウムチャネルの局在化で機能することもできる。構造上、Ｃａｓｐｒ２アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１４１４１．６→ＮＰ＿０５４８６０．１またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２６０４７のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、Ｃａｓｐｒ２核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１４１４１．６→ＮＰ＿０５４８６０．１またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２６０４７の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0072】
「ＫＣＮＡＢ２」、「カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーＡ調節性βサブユニット２」、および「電圧ゲートカリウムチャネルサブユニットβ－２」（ＡＫＲ６Ａ５、ＫＣＮＡ２Ｂ、ＨＫｖｂｅｔａ２、ＫＶ－ＢＥＴＡ－２、ＨＫｖｂｅｔａ２．１、ＨＫｖｂｅｔａ２．２としても知られる）という用語は、カリウムチャネルの電圧ゲート・シェーカ関連サブファミリー（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ，ｓｈａｋｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ）のメンバーを指す。ＫＣＮＡＢ２はβサブユニットの一つであり、機能的Ｋｖ－αサブユニットと関連する補助タンパク質である。ＫＣＮＡＢ２は、ＫＣＮＡＢ４遺伝子産物の機能特性を変化させる。この遺伝子の代替スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体が生じる。構造上、ＫＣＮＡＢ２アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１９９８６０．２→ＮＰ＿００１１８６７８９．１、ＮＭ＿００１１９９８６１．２→ＮＰ＿００１１８６７９０．１、ＮＭ＿００１１９９８６２．２→ＮＰ＿００１１８６７９１．１、ＮＭ＿００１１９９８６３．２→ＮＰ＿００１１８６７９２．１、ＮＭ＿００３６３６．４→ＮＰ＿００３６２７．１、ＮＭ＿１７２１３０．３→ＮＰ＿７４２１２８．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ８５１４のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＫＣＮＡＢ２核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１９９８６０．２→ＮＰ＿００１１８６７８９．１、ＮＭ＿００１１９９８６１．２→ＮＰ＿００１１８６７９０．１、ＮＭ＿００１１９９８６２．２→ＮＰ＿００１１８６７９１．１、ＮＭ＿００１１９９８６３．２→ＮＰ＿００１１８６７９２．１、ＮＭ＿００３６３６．４→ＮＰ＿００３６２７．１、ＮＭ＿１７２１３０．３→ＮＰ＿７４２１２８．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ８５１４の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0073】
「ＫＣＮＡＢ１」および「カリウム電圧ゲートチャネルサブファミリーＡ調節性βサブユニット１」（ｈＫｖｂ３、ＡＫＲ６Ａ３、ＫＣＮＡ１Ｂ、Ｋｖｂ１．３、ｈＫｖＢｅｔａ３、ＫＶ－ＢＥＴＡ－１としても知られる）という用語は、カリウムチャネルの電圧ゲート・シェーカ関連サブファミリーのメンバーを指す。ＫＣＮＡＢ１は、チャネル形成αサブユニットの特性を調節する細胞質カリウムチャネルサブユニットである。構造上、ＫＣＮＡＢ１アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１３０８２１７．１→ＮＰ＿００１２９５１４６．１、ＮＭ＿００１３０８２２２．１→ＮＰ＿００１２９５１５１．１、ＮＭ＿００３４７１．３→ＮＰ＿００３４６２．２、ＮＭ＿１７２１５９．３→ＮＰ＿７５１８９１．１、ＮＭ＿１７２１６０．２→ＮＰ＿７５１８９２．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７８８１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＫＣＮＡＢ１核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００、１２００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１３０８２１７．１→ＮＰ＿００１２９５１４６．１、ＮＭ＿００１３０８２２２．１→ＮＰ＿００１２９５１５１．１、ＮＭ＿００３４７１．３→ＮＰ＿００３４６２．２、ＮＭ＿１７２１５９．３→ＮＰ＿７５１８９１．１、ＮＭ＿１７２１６０．２→ＮＰ＿７５１８９２．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７８８１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0074】
「内皮インテグリンリガンド」、「ＥＤＩＬ３」、「ＥＧＦ様リピートおよびディスコイジンドメイン３」、および「ＤＥＬ１」という用語は、インテグリンリガンドを指す。ＥＤＩＬ３は、α－ｖ／β－３インテグリン受容体との相互作用を介して内皮細胞の接着を促進するように機能し、胚発生でのリモデリングの血管形成の調節において機能することができる。構造上、ＥＤＩＬ３アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２７８６４２．１→ＮＰ＿００１２６５５７１．１、ＮＭ＿００５７１１．５→ＮＰ＿００５７０２．３、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ １００８５のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＥＤＩＬ３核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００、１２００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２７８６４２．１→ＮＰ＿００１２６５５７１．１、ＮＭ＿００５７１１．５→ＮＰ＿００５７０２．３、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ １００８５の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0075】
「ＩＶＤ」、「イソバレリル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ」、および「ＡＣＡＤ２」という用語は、ロイシン異化反応の第３工程を触媒するミトコンドリアマトリックス酵素を指す。構造上、ＩＶＤアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１５９５０８．３→ＮＰ＿００１１５２９８０．２、ＮＭ＿００１３５４５９７．３→ＮＰ＿００１３４１５２６．１、ＮＭ＿００１３５４５９８．３→ＮＰ＿００１３４１５２７．２、ＮＭ＿００１３５４５９９．３→ＮＰ＿００１３４１５２８．２、ＮＭ＿００１３５４６００．３→ＮＰ＿００１３４１５２９．２、ＮＭ＿００１３５４６０１．３→ＮＰ＿００１３４１５３０．２、ＮＭ＿００２２２５．５→ＮＰ＿００２２１６．３、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ３７１２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＩＶＤ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００、１２００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１５９５０８．３→ＮＰ＿００１１５２９８０．２、ＮＭ＿００１３５４５９７．３→ＮＰ＿００１３４１５２６．１、ＮＭ＿００１３５４５９８．３→ＮＰ＿００１３４１５２７．２、ＮＭ＿００１３５４５９９．３→ＮＰ＿００１３４１５２８．２、ＮＭ＿００１３５４６００．３→ＮＰ＿００１３４１５２９．２、ＮＭ＿００１３５４６０１．３→ＮＰ＿００１３４１５３０．２、ＮＭ＿００２２２５．５→ＮＰ＿００２２１６．３、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ３７１２の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0076】
「脳特異的スルホトランスフェラーゼ」、「ＳＵＬＴ４Ａ１」、および「スルホトランスフェラーゼファミリー４Ａメンバー１」（ＮＳＴ、ＢＲＳＴＬ１、ＳＵＬＴＸ３、ＢＲ－ＳＴＬ－１、ＤＪ３８８Ｍ５．３、ｈＢＲ－ＳＴＬ－１としても知られる）という用語は、スルホトランスフェラーゼファミリーのメンバーを指す。ＳＵＬＴ４Ａ１は、神経伝達物質の代謝において機能可能な脳特異的スルホトランスフェラーゼである。構造上、ＳＵＬＴ４Ａ１アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＭ＿０１１５３０１２１．１→ＸＰ＿０１１５２８４２３．１、ＸＭ＿０２４４５２２１２．１→ＸＰ＿０２４３０７９８０．１、ＸＭ＿０１１５３０１２０．３→ＸＰ＿０１１５２８４２２．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２５８３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＳＵＬＴ４Ａ１核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＭ＿０１１５３０１２１．１→ＸＰ＿０１１５２８４２３．１、ＸＭ＿０２４４５２２１２．１→ＸＰ＿０２４３０７９８０．１、ＸＭ＿０１１５３０１２０．３→ＸＰ＿０１１５２８４２２．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ２５８３０の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0077】
「ＴＮＩＰ２」および「ＴＮＦＡＩＰ３相互作用タンパク質２」（ＫＬＩＰ、ＡＢＩＮ２、ＦＬＩＰ１としても知られる）という用語は、ＮＦκＢ活性化の阻害剤を指す。ＴＮＩＰ２はまた、先天性免疫応答でのＭＡＰ／ＥＲＫシグナル伝達経路、および内皮細胞中でのアポトーシスの調節においても機能することができる。構造上、ＴＮＩＰ２アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１６１５２７．２→ＮＰ＿００１１５４９９９．１、ＮＭ＿００１２９２０１６．２→ＮＰ＿００１２７８９４５．１、ＮＭ＿０２４３０９．４→ＮＰ＿０７７２８５．３、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７９１５５のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＴＮＩＰ２核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、９００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１６１５２７．２→ＮＰ＿００１１５４９９９．１、ＮＭ＿００１２９２０１６．２→ＮＰ＿００１２７８９４５．１、ＮＭ＿０２４３０９．４→ＮＰ＿０７７２８５．３、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ７９１５５の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0078】
「レチノイン酸誘導１６」、「ＲＡＩ１６」、および「配列類似性１６０メンバーＢ２を有するファミリー」という用語は、神経組織に発現される遺伝子を指す。構造上、ＲＡＩ１６アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１３５４２５０．２→ＮＰ＿００１３４１１７９．１、ＮＭ＿００１３５４２５１．２→ＮＰ＿００１３４１１８０．１、ＮＭ＿０２２７４９．７→ＮＰ＿０７３５８６．５、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ６４７６０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＲＡＩ１６核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、９００、１２００、１５００、１８００、２１００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１３５４２５０．２→ＮＰ＿００１３４１１７９．１、ＮＭ＿００１３５４２５１．２→ＮＰ＿００１３４１１８０．１、ＮＭ＿０２２７４９．７→ＮＰ＿０７３５８６．５、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ６４７６０の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0079】
「ＧＤＰ Ｄ６」および「グリセロホスホコリンホスホジエステラーゼ１」（ＧＰＣＤ１、ＥＤＩ３、ＧＤＥ５、ＧＤＰＤ６、ＰＲＥＩ４としても知られる）という用語は、グリセロホスホコリンホスホジエステラーゼを指す。構造上、ＧＤＰ Ｄ６アミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１９５９３．５→ＮＰ＿０６２５３９．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ５６２６１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＧＤＰ Ｄ６核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、９００、１２００、１５００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１９５９３．５→ＮＰ＿０６２５３９．１、またはＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ ５６２６１の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0080】
「エズリン」および「ＥＺＲ」（ＣＶＬ、ＣＶＩＬ、ＶＩＬ２、ＭＧＣ１５８４、ＦＬＪ２６２１６、ＤＫＦＺｐ７６２Ｈ１５７としても知られる）という用語は、微絨毛中でタンパク質－チロシンキナーゼ基質として機能する細胞質周辺膜タンパク質を指す。ＥＲＭタンパク質ファミリーのメンバーとして、このタンパク質は原形質膜とアクチン細胞骨格の間で中間体として機能する。ＥＺＲタンパク質は、細胞表面構造の接着、遊走、および組織化において役割を果たし、様々なヒト癌に関係がある。構造上、ＥＺＲアミノ酸配列は、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０のアミノ酸の配列長、またはポリペプチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００３３７９．４→ＮＰ－００３３７０．２（アイソフォーム１）またはＮＭ－００１１１１０７７．１→ＮＰ－００１１０４５４７．１（アイソフォーム２）のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。構造上、ＥＺＲ核酸配列は、少なくとも３００、５００、７５０、１０００の核酸の配列長、またはポリヌクレオチドの全長にわたり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ－００３３７９．４→ＮＰ－００３３７０．２（アイソフォーム１）またはＮＭ－００１１１１０７７．１→ＮＰ－００１１０４５４７．１（アイソフォーム２）の核酸配列に対して少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。配列アライメントは、当該技術分野で公知のいずれかのアライメントアルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、デフォルト設定への設定を用いて行うことができる。
【0081】
いくつかの実施形態では、自己抗体の存在の検出は、受胎前に行われる。いくつかの実施形態では、自己抗体の検出は、妊娠を確認した時点で行われる。いくつかの実施形態では、自己抗体の検出は、妊娠を確認した後に行われる。いくつかの実施形態では、検出は、妊娠中に毎週行われる。いくつかの実施形態では、検出は毎月行われる。いくつかの実施形態では、検出は、三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体の検出は、出産後に行われる。
【0082】
抗体
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ＦｃＲｎ結合抗体またはその標的結合性フラグメントの投与を特徴とする。
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ＦｃＲｎ結合抗体またはその標的結合性フラグメントの投与を特徴とする。
【0083】
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の胎芽および／または胎児に接触可能な自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させるための方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みるかもしくは検討している個体の中での、抗体またはそのフラグメントによるＦｃＲｎ機能の阻害を特徴とする。開示されるこのような抗体は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体においてＩｇＧ分子とＦｃＲｎとの相互作用を防止することにより、自己反応性抗体を減少させるためにも使用できる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体は、胎盤障壁にわたる母体抗体の移動を阻害する抗体を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体は、母体抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域への母体抗体の移動を阻害する抗体を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体は、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動を阻害する抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体は、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用を阻害または阻止する抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体は、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューを阻害、阻止、および／または減少させる抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体は、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子を阻害する抗体を含む。
【0084】
提供される抗体の中には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体および多反応性抗体）、および抗体フラグメントがある。抗体には、キメラ分子といった、抗体コンジュゲートおよび抗体を含む分子が挙げられる。このため抗体には、完全長およびネイティブ抗体のほか、その結合特異性を保持するフラグメントおよびその部分、例えば、任意数の免疫グロブリンクラスおよび／またはアイソタイプを有するものを含むいずれかの特異的結合部分（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＭ）、ならびにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ（一本鎖または関連実体）を含むがこれらに限定されない生体関連（抗原結合性）フラグメントまたはその特異的結合部分が挙げられるが、これらに限定されない。モノクローナル抗体は、概して実質的に均一な抗体の組成物内にある抗体であり、このため、モノクローナル抗体組成物内に含まれる個々の抗体は、起こり得る自然発生の突然変異のうち微量で存在し得るものを除き同一である。ポリクローナル抗体は、概して２つ以上の異なる決定基（エピトープ）に向けられる様々な配列の異なる抗体を含む調製物である。モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含むことができる。モノクローナル抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含むことができる。
【0085】
本明細書中の「抗体」という用語は最も広い意味で使用されており、インタクト抗体およびその機能性（抗原結合性）抗体フラグメント、例えば、フラグメント抗原結合性（Ｆａｂ）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆｖフラグメント、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）フラグメント、一本鎖可変フラグメント（ｓＦｖまたはｓｃＦｖ）などの一本鎖抗体フラグメント、および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）フラグメントを含む、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体が挙げられる。この用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多特異性抗体、例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖなどの遺伝子操作および／またはその他の方法で修飾された形態の免疫グロブリンを包含する。別段の定めのない限り、「抗体」という用語は、その機能性抗体フラグメントを包含すると理解されたい。この用語はまた、ＩｇＧおよびそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ならびにＩｇＤを含むいずれかのクラスまたはサブクラスの抗体を含む、インタクトまたは完全長の抗体も包含する。抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含むことができる。抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含むことができる。
【0086】
「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、当該技術分野では抗体可変領域内のアミノ酸の非近接配列を指し、抗原特異性および／または結合親和性を付与する。概して、各重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）があり、各軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）がある。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すと当該技術分野で知られている。概して、各完全長重鎖可変領域には４つのＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、ＦＲ－Ｈ４）があり、各完全長軽鎖可変領域には４つのＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、ＦＲ－Ｌ４）がある。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列の境界は、多数の周知のスキームのうちいずれかを用いて容易に判定することができ、Ｋａｂａｔ（１９９１）らによる「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ（１９９７）らによるＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）、ＭａｃＣａｌｌｕｍらによるＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６），「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ」，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２，７３２－７４５．（「Ｃｏｎｔａｃｔ」ナンバリングスキーム）、Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰらによる「ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ Ｉｇ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｖ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ」，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３ Ｊａｎ；２７（１）：５５－７７（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ＡとＰｌｕｃｋｔｈｕｎ Ａによる「Ｙｅｔ ａｎｏｔｈｅｒ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ：ａｎ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏｏｌ」，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２００１ Ｊｕｎ ８；３０９（３）：６５７－７０（「Ａｈｏ」ナンバリングスキーム）、およびＷｈｉｔｅｌｅｇｇ ＮＲとＲｅｅｓ ＡＲによる「ＷＡＭ：ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ＷＥＢ」，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．２０００ Ｄｅｃ；１３（１２）：８１９－２４（「ＡｂＭ」ナンバリングスキーム）が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、Ａｈｏ、Ａｂｍ、またはそれらの組合せから選択される方法によって定義することができる。
【0087】
所与のＣＤＲまたはＦＲの境界は、特定に使用されるスキームに応じて変動し得る。例えば、Ｋａｂａｔスキームは構造アラインメントに基づくが、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは構造情報に基づく。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両スキームにおけるナンバリングは、最も一般的な抗体領域配列長に基づいており、挿入は挿入文字、例えば「３０ａ」により順応され、欠失は一部の抗体に現れる。この２つのスキームは、特定の挿入と欠失（「インデル」）を異なる位置に配し、その結果、ナンバリングは差動的となる。Ｃｏｎｔａｃｔスキームは、複雑な結晶構造の解析に基づいており、多くの点でＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームに類似する。
【0088】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体を抗原に結合させるのに関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。ネイティブ抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、概して類似の構造を有しており、各ドメインは４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と３つのＣＤＲを含む（例えば、ＫｉｎｄｔらによるＫｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照）。単一のＶＨまたはＶＬドメインが、抗原結合特異性を付与するのに十分な場合もある。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合してそれぞれ相補的なＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングする、抗体のＶＨドメインまたはＶＬドメインを用いて単離される場合がある（例えば、ＰｏｒｔｏｌａｎｏによるＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；ＣｌａｒｋｓｏｎらによるＮａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照）。
【0089】
提供される抗体の中には、抗体フラグメントがある。「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の結合対象である抗原に結合するインタクト抗体の一部を含む、インタクト抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例として、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖまたはｓＦｖ）、および抗体フラグメントから形成された多特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖなどの可変重鎖領域および／または可変軽鎖領域を含む一本鎖抗体フラグメントである。
【0090】
抗体フラグメントは、インタクト抗体のタンパク質分解消化のほか、組換え宿主細胞による産生を含むがこれらに限定されない様々な技法により作製可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、自然に生じない配置を含むフラグメント、例えば、合成リンカー、例えばポリペプチドリンカーにより結合される２つ以上の抗体領域もしくは抗体鎖を含むもの、および／または自然に生じるインタクト抗体の酵素消化により産生されないものなど、組換えにより産生されるフラグメントである。いくつかの態様では、抗体フラグメントはｓｃＦｖである。
【0091】
「ヒト化」抗体は、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲアミノ酸残基が非ヒトＣＤＲに由来し、すべてまたは実質的にすべてのＦＲアミノ酸残基がヒトＦＲに由来する抗体である。ヒト化抗体は、任意選択でヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含む場合がある。非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を経て、典型的に親である非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながらヒトに対する免疫原性を低下させる、非ヒト抗体の変異体を指す。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体中の一部のＦＲ残基は、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基の由来となる抗体）由来の対応する残基で置換されて、例えば抗体特異性または親和性を回復するか改善する。
【0092】
提供される抗体の中には、ヒト抗体がある。「ヒト抗体」とは、ヒト抗体ライブラリを含むヒト抗体レパートリまたは他のヒト抗体コード配列を利用するヒト源、ヒト細胞源、または非ヒト源により産生される抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有する抗体である。この用語には、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲが非ヒトである領域など、非ヒト抗原結合領域を含む非ヒト抗体のヒト化形態は含まれない。
【0093】
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応じてインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって、調製され得る。かかる動物はヒト免疫グロブリン座位のすべてまたは一部を含有しており、一般的には内因性免疫グロブリン座位を置き換えているか、または染色体外に存在する、もしくは動物の染色体に無作為に一体化されている。このようなトランスジェニック動物では、内因性免疫グロブリン座位は全体的に不活性化されている。またヒト抗体は、ヒトレパートリに由来する抗体コード配列を含有する、ファージディスプレイおよび無細胞ライブラリを含むヒト抗体ライブラリに由来する場合もある。
【0094】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。変異体は、一般的に１つもしくは複数の置換、欠失、付加、および／または挿入があるという点で、本明細書に具体的に開示されるポリペプチドとは異なる。このような変異体は、自然に生じ得るか、または、例えば、本発明の上記ポリペプチド配列の１つもしくは複数を修飾し、本明細書に記載のポリペプチドの１つもしくは複数の生体活性を評価し、および／または多数の公知の技法のいずれかを使用して、合成的に生成することができる。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生体特性を改善することが望ましい場合があり、抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入するか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、ならびに／または抗体のアミノ酸配列内への残基の挿入および／もしくは置換が挙げられる。欠失、挿入、および置換のあらゆる組合せを行うことで、最終構築物が所望の特徴、例えば抗原結合を有することを前提に最終構築物を得ることができる。
【0095】
参照ポリペプチド配列に対する配列同一性パーセント（％）とは、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入して最大の配列同一性パーセントを達成した後、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合であるが、いずれの保存的置換も配列同一性の一部として考慮されない。アミノ酸配列同一性パーセントを判定する目的のアライメントは、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公衆が利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、公知の様々な方法で達成することができる。比較対象である配列の全長にわたり最大のアライメントを達成するのに必要なアルゴリズムを含め、配列をアライメントするのに適切なパラメータを判定することが可能である。しかし、本明細書中の目的では、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作り出したものであり、そのソースコードは、ワシントンＤ．Ｃ．、２０５５９の米国著作権局にユーザ文書とともに提出されており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、カリフォルニア州サウスサンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、またはソースコードからコンパイルされてもよい。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステムで使用するためにコンパイルする必要がある。配列比較パラメータはすべて、ＡＬＩＧＮ－２プログラムにより設定され、変動しない。
【0096】
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列の比較に利用される状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂに対するアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂに対して特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、またはそれを含んでいる所与のアミノ酸配列Ａと言い換えることができる）は、次のように１００×分数Ｘ／Ｙで算出され、式中、Ｘは、配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのアライメントで同一致とスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、ＹはＢ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％に等しくないことが認識されるであろう。別段の定めのない限り、本明細書で使用されるアミノ酸配列同一性％値はすべて、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを用いて得られる。
【0097】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換による突然変異誘発の目的部位として、ＣＤＲおよびＦＲが挙げられる。アミノ酸置換は目的の抗体に導入することができ、その生成物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低下、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善についてスクリーニングされる。
【0098】
いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、１つまたは複数のＣＤＲ内で生じる場合があり、この時に置換、挿入、または欠失は、抗原への抗体結合を実質的に低下させない。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的置換をＣＤＲ中で行う場合がある。このような改変は、ＣＤＲ「ホットスポット」の外部で行われる場合がある。変異体ＶＨおよびＶＬ配列のいくつかの実施形態では、各ＣＤＲは改変されていない。
【0099】
改変（例えば、置換）は、例えば、抗体親和性を改善するためにＣＤＲ中で行われる場合がある。このような改変は、体細胞成熟中に突然変異率が高くなるＣＤＲコードコドンにおいて行われる場合があり（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、得られた変異体は結合親和性について試験することができる。親和性成熟（例えば、エラー傾向ＰＣＲ（ｅｒｒｏｒ－ｐｒｏｎｅ ＰＣＲ）、鎖シャッフリング、ＣＤＲの無作為化、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発を用いる）を使用することで、抗体親和性を改善することができる（例えば、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍらによるＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（２００１）を参照）。抗原結合に関与するＣＤＲ残基は、例えば、アラニンスキャン突然変異誘発またはモデリングを用いて特異的に特定される場合がある（例えば、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５（１９８９）を参照）。特にＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。代替的または付加的に、抗体間の接触点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。このような接触残基および隣接残基は、置換の候補として標的化されるか、または排除される場合がある。変異体をスクリーニングして、それらが所望の特性を含むかどうかを判定する場合もある。
【0100】
アミノ酸配列の挿入および欠失には、長さが１つの残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドまでの範囲であるアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合のほか、単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入および欠失が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体のＮ末端またはＣ末端の、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴにおける）またはポリペプチドへの融合が挙げられる。抗体分子の配列内挿入変異体の例には、軽鎖中での３つのアミノ酸の挿入が挙げられる。末端欠失の例には、軽鎖の末端に７個以下のアミノ酸の欠失を有する抗体が挙げられる。
【0101】
いくつかの実施形態では、抗体は、（例えば、１つまたは複数のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより）そのグリコシル化を増加または減少させるように改変される。抗体のＦｃ領域に結合した炭水化物が改変される場合もある。哺乳動物細胞由来のネイティブ抗体は、一般的にＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へのＮ連結により結合された分枝した二分岐オリゴ糖を含む（例えば、ＷｒｉｇｈｔらによるＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照）。オリゴ糖は、二分岐オリゴ糖構造の幹中でＧｌｃＮＡｃに結合した種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、シアル酸、フコースとすることができる。抗体中のオリゴ糖の修飾は、例えば、特定の改善された特性を有する抗体変異体を作製するために行うことができる。抗体グリコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ機能を有することができる。いくつかの実施形態では、ＦＣ領域に（直接または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、このような抗体中のフコース量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、または２０％～４０％であり得る。フコース量は、糖鎖内のＡｓｎ２９７でのフコースの平均量を算出し、Ａｓｎ２９７に結合したグリコ構造体すべての合計と比較することによって判定される（例えば、国際公開第０８／０７７５４６号を参照）。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング、例えば、ＥｄｅｌｍａｎらによるＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９６９ Ｍａｙ；６３（１）：７８-８５を参照）。しかし、Ａｓｎ２９７は、抗体中のわずかな配列変動が原因で、２９７位の上流または下流から約±３のアミノ酸、すなわち２９４位と３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有することができる（例えば、ＯｋａｚａｋｉらによるＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）、およびＹａｍａｎｅ－ＯｈｎｕｋｉらによるＢｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）を参照）。細胞株、例えばノックアウト細胞株、およびその使用方法を使用して、脱フコシル化抗体、例えば、タンパク質フコシル化を欠いたＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞、およびα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）ノックアウトＣＨＯ細胞を産生することができる（例えば、ＲｉｐｋａらによるＡｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）、Ｙａｍａｎｅ－ＯｈｎｕｋｉらによるＢｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，ＹらによるＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）を参照）。他の抗体グリコシル化変異体も挙げられる（例えば、米国特許第６，６０２，６８４号明細書を参照）。
【0102】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体標的に対して約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０１ｎＭ、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。抗体標的は、［挿入］標的とすることができる。ＫＤは、いずれかの好適なアッセイにより測定することができる。特定の実施形態では、ＫＤは、表面プラズモン共鳴アッセイを使用して（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００やＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００、Ｏｃｔｅｔを使用して）測定することができる。
【0103】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸修飾を、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入することにより、Ｆｃ領域変異体が生成される場合がある。本明細書中のＦｃ領域は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域である。Ｆｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域および変異体Ｆｃ領域を含む。Ｆｃ領域変異体は、１つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0104】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、すべてではないが一部のエフェクタ機能を有する変異体であり、この機能により、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体半減期が重要ではあるが特定のエフェクタ機能（補体やＡＤＣＣなど）が不要または有害となる用途に望ましい候補となる。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの細胞毒性アッセイを行うことで、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低下／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行うことで、抗体がＦｃγＲ結合を欠きながらも（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）、ＦｃＲｎ結合能を保持することを確実にすることができる。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号明細書と第５，８２１，３３７号明細書に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法（例えば、ＡＣＴＩ（商標）およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）の非放射性細胞毒性アッセイ）が利用される場合もある。
【0105】
いくつかの実施形態では、抗体の１つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製するのが望ましい場合もある。いくつかの実施形態では、置換された残基は、抗体の接近可能な部位に生じる。反応性チオール基は、免疫複合体を作製するために、薬物部分またはリンカー薬物部分などの他の部分に対するコンジュゲーションの部位に位置付けることができる。いくつかの実施形態では、軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）のうちいずれか１つまたは複数が、システインで置換されてもよい。
【0106】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、公知であって入手可能である追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾される場合がある。抗体の誘導体化に適した部分として水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストラもしくはポリ（ｎビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドのコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定することから製造に都合が良い場合がある。ポリマーは任意の分子量のポリマーであってもよく、分枝または未分枝であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は変動する場合があり、２つ以上のポリマーが結合している場合、これらは同じ分子または異なる分子の可能性がある。
【0107】
本明細書に記載の抗体は、核酸によりコードすることができる。核酸は、２つ以上のヌクレオチド塩基を含むポリヌクレオチドの一種である。特定の実施形態では、核酸は、ポリヌクレオチドをコードするポリペプチドを細胞へと転写するのに使用可能なベクターの成分である。本明細書で使用するとき、「ベクター」という用語は、核酸分子であって、その核酸分子が連結されている別の核酸を輸送可能である核酸分子を指す。ベクターの一種は、宿主細胞の染色体ＤＮＡに統合することができるゲノム統合ベクター、すなわち「統合ベクター」である。ベクターの別の種類は、「エピソーム」ベクター、例えば、染色体外複製が可能な核酸である。ベクターが動作可能に連結されている遺伝子の発現を指示することが可能なベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と称される。好適なベクターは、プラスミド、細菌人工染色体、酵母菌人工染色体、ウイルスベクターなどを含む。発現ベクターでは、転写の制御に使用される、プロモータ、エンハンサ、ポリアデニル化シグナルなどの調節要素は、哺乳動物、微生物、ウイルス、または昆虫の遺伝子から得ることができる。通常は複製起点により付与される宿主中での複製能、および形質転換体の認識を容易にする選択遺伝子を、追加で組み込む場合もある。レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスなどのウイルス由来のベクターを利用する場合もある。染色体位置への統合のためにプラスミドベクターを線形化することができる。ベクターは、ゲノム中の規定位置または制限部位のセットへの部位特異的統合（例えば、ＡｔｔＰ－ＡｔｔＢの組換え）を指示する配列を含むことができる。加えて、ベクターは転置可能な要素に由来する配列を含むことができる。
【0108】
「相同（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）」、「相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」、および「相同性パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」という用語は、アミノ酸配列または核酸配列を記述するために本明細書で使用するとき、参照配列と比較して、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌにより記述された式を用いて判定することができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８，１９９０、改訂版としてＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７，１９９３）。このような式は、Ａｌｔｓｃｈｕｌらのベーシック・ローカル・アライメント・サーチ・ツール（ＢＬＡＳＴ）プログラムに組み込まれる（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０，１９９０）。配列の相同性パーセントは、本出願の出願日時点で最新版のＢＬＡＳＴを用いて判定することができる。
【0109】
本明細書に記載の抗体をコードする核酸を使用することで、核酸に適切な細胞を感染、トランスフェクト、形質転換、またはその他の方法でトランスジェニックにすることができ、こうして、市販または治療用途での抗体の産生が可能になる。大規模細胞培養から抗体を産生するための標準の細胞株および方法が、当該技術分野で公知である。例えば、Ｌｉらによる「Ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．」Ｍａｂｓ．２０１０ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；２（５）：４６６-４７７を参照されたい。特定の実施形態では、細胞は真核細胞である。特定の実施形態では、真核細胞は哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、哺乳動物細胞は、抗体を産生するのに有用な細胞株であり、チャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌ）（ＣＨＯ）の細胞、ＮＳ０マウス骨髄腫細胞、またはＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞である。特定の実施形態では、抗体をコードする核酸は、抗体を産生するのに有用な細胞のゲノム座位へと統合される。特定の実施形態では、本明細書には、抗体を作製する方法であって、当該抗体の産生と分泌を可能にするのに十分なｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、抗体をコードする核酸を含む細胞を培養する工程を含む方法が記載される。
【0110】
非ＡＳＤ疾患モデル（例えば、自己免疫疾患）で使用される公知のＦｃＲｎ抗体は、ＦｃＲｎ機能を阻害するために使用することができる。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１（ＡＬＸＮ１８３０）、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブ（「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＦｃＲｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｒｏｚａｎｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ，ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍａｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ＩｇＧ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ」ＭＡｂｓ．２０１８ Ｏｃｔ；１０（７）：１１１１－１１３０．ｄｏｉ：１０．１０８０／１９４２０８６２．２０１８．１５０５４６４．Ｅｐｕｂ ２０１８ Ｓｅｐ １２に開示されるもの）である。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１（「Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＦｃＲｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ｒｅｄｕｃｅｓ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ＩｇＧ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＩｇＧ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」Ｓｃｉ Ａｄｖ．２０１９ Ｄｅｃ １８；５（１２）：ｅａａｘ９５８６．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉａｄｖ．ａａｘ９５８６．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１９ Ｄｅｃに開示されるもの）である。特定の実施形態では、抗体Ｍ２８１（「Ｍ２８１，ａｎ Ａｎｔｉ－ＦｃＲｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ Ｆｕｌｌ Ｒａｎｇｅ ｏｆ ＩｇＧ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｓｔｕｄｙ」Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１９ Ａｐｒ；１０５（４）：１０３１－１０３９．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．１２７６．Ｅｐｕｂ ２０１８ Ｄｅｃ ４に開示されるもの）である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３（「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＦｃＲｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｇａｒｔｉｇｉｍｏｄ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１９ Ｊｕｎ ４；９２（２３）：ｅ２６６１－ｅ２６７３．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ｍａｙ ２２に開示されるもの）である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである（米国特許第１０，２８０，２０７号明細書）。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１Ａである（米国特許第１０，２８０，２０７号明細書）。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｈである（米国特許第１０，２８０，２０７号明細書）。特定の実施態様では、抗体はＤＸ－２５０４（「Ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｏｎａｔａｌ ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ＩｇＧ ｉｎ ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ」Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ａｐｒ ２３；６：１７６．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１５．００１７６．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１５に開示されるもの）である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７（「Ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｏｎａｔａｌ ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ＩｇＧ ｉｎ ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ」Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ａｐｒ ２３；６：１７６．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１５．００１７６．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１５に開示されるもの）である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0111】
本明細書に記載の抗体は、公知のＦｃＲｎ抗体から得ることができ、かつ、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、またはＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１に対して少なくとも約９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である重鎖および／または軽鎖可変領域を含むことができる。これら抗体はいずれも、エフェクタ機能が低下したＩｇＧ４、またはエフェクタ機能を低下させる１つもしくは複数の突然変異または修飾を含むＩｇＧ４などの定常領域上にフォーマット化することができる。本明細書に記載の、可変領域およびＣＤＲ領域を含む抗体および抗体フラグメントは、エフェクタ機能が低下した抗体の一部として好適にフォーマット化される場合がある。特定の実施形態では、抗体はＦ（ａｂ’）２であってもよく、Ｆｃ領域を欠いている。特定の実施形態では、抗体は、抗体依存性細胞毒性や補体依存性細胞毒性など、エフェクタ機能を低下させる抗体重鎖の定常領域に対する１つまたは複数の突然変異を含む場合がある。特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ４定常領域を含む場合がある。特定の実施形態では、組換え抗体またはその抗原結合性フラグメントの１つまたは複数のエフェクタ機能を低下させる１つまたは複数の突然変異は、ＥＵナンバリングシステムによるＩｇＧ４のＮ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｈ、Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、４３３Ｋ／４３４Ｆ／４３６Ｈ、Ｔ２５０Ｑ、Ｔ２５０Ｆ、Ｍ４２８Ｌ、Ｍ４２８Ｆ、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ｓ、Ｖ３０８Ｗ、Ｖ３０８Ｙ、Ｖ３０８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ／Ｍ４２８Ｌ、Ｄ２５９Ｉ／Ｖ３０８Ｆ、Ｍ４２８Ｌ／Ｖ３０８Ｆ、Ｑ３１１Ｖ／Ｎ４３４Ｓ、Ｔ３０７Ｑ／Ｎ４３４Ａ、Ｅ２５８Ｆ／Ｖ４２７Ｔ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ／Ｒ４０９Ｋ、Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ、Ｋ３７０Ｑ、Ｋ３７０Ｅ、Ｇ４４６の欠失、Ｋ４４７の欠失、およびそれらのあらゆる組合せから選択される、突然変異または一組の突然変異を含む。特定の実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリングシステムによる重鎖のＳ２２８Ｐに相当する突然変異を有するＩｇＧ４定常領域を含む場合がある。特定の実施形態では、抗体はＩｇＧ４ＰＡＡを含む場合があり、これは、ＥＵナンバリングシステムによる重鎖のＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、およびＬ２３５Ａに相当する突然変異を有する。Ｐａｒｅｋｈらによる「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ－ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ ａｓｓａｙ．」ＭＡｂｓ ２０１２ Ｍａｙ １；４（３）：３１０-３１８を参照されたい。
【0112】
いくつかの実施形態では、抗体（例えば、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体）は、ＩｇＧ分解を増強するＦｃ操作された抗体である。特定の例では、抗体は、酸性ｐＨとほぼ中性のｐＨの両方で、親和性が増加した状態でＦｃ領域を介してＦｃＲｎに結合するように操作された抗体である。このような場合、ＦｃＲｎ結合を改変（例えば、増強）することで、標的抗体（例えば、母体の自己抗体）の分解が促進される。いくつかの実施形態では、抗体（例えば、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体）は、抗体のＦｃ領域、および可変Ｆｃ領域、またはそれらのＦｃＲｎ結合性フラグメントを認識する可変ドメインを含み、Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントは、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域と比較して結合性ＦｃＲｎ（例えば、本明細書に記載されるもの）が増加した１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にてそれぞれＹ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、Ｆｃ領域は、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域に比べて親和性が増加し、ｐＨ依存性が低下しているＦｃＲｎに結合する。このような抗体および変異体Ｆｃはまた、米国特許第１０，３１６，０７３号明細書、およびＶａｃｃａｒｏ Ｃ，Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｏｂｅｒ ＲＪ，Ｗａｒｄ ＥＳ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｅｖｅｌｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２００５ Ｏｃｔ；２３（１０）：１２８３－８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ１１４３にも例証されている。
【0113】
抗体は、あらゆる治療有効量で投与可能である。特定の実施形態では、治療上許容される量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの間である。特定の実施形態では、治療上許容される量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの間である。特定の実施形態では、治療上許容される量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの間である。治療有効量には、処置される疾患または苦痛に関連する１つまたは複数の症状を改善するのに十分な量が含まれる。
【0114】
小分子
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ＦｃＲｎ小分子薬物阻害剤の投与を特徴とする。
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ＦｃＲｎ小分子薬物阻害剤の投与を特徴とする。
【0115】
小分子薬物は、疾患において役割を果たす、またはその他の点でヒトもしくは動物の構造や機能に影響を及ぼすことが意図される低分子量のあらゆる物品、化学的実体、または生物学的実体の可能性がある。同様に、小分子薬物は、生体プロセスに影響を及ぼして、５ｋＤａ以下の分子量を有するものなど比較的低分子量を含むあらゆる有機化合物の可能性がある。
【0116】
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の胎芽および／または胎児に接触可能な自己反応性抗体を減少させるための方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みるかもしくは検討している個体の中での小分子によるＦｃＲｎ機能の阻害を特徴とする。開示されるこのような小分子は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体においてＩｇＧ分子とＦｃＲｎとの相互作用を防止することにより、自己反応性抗体を減少させるためにも使用できる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する小分子は、胎盤障壁にわたる母体抗体の移動を阻害する小分子を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する小分子は、母体抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域への母体抗体の移動を阻害する小分子を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する小分子は、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動を阻害する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する小分子は、ＦｃＲｎと小分子との相互作用を阻害または阻止する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する小分子は、小分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューを阻害、阻止、および／または減少させる小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害する小分子は、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子を阻害する小分子を含む。
【0117】
ＦｃＲｎ機能に結合する、および／またはそれを阻害する小分子をスクリーニングかつ特定するための方法は、当業者によって想到されることができる。ＦｃＲｎとＩｇＧ Ｆｃ分子またはそのフラグメントとの相互作用に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏでＦｃＲｎ機能を阻害することが期待され得る。例示的な方法は、例えば、Ｗａｎｇ Ｚ，Ｆｒａｌｅｙ Ｃ，Ｍｅｚｏ ＡＲ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ｂｌｏｃｋ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ－ｈｕｍａｎ ｎｅｏｎａｔａｌ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｈＩｇＧ－ｈＦｃＲｎ）ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１３ Ｍａｒ １；２３（５）：１２５３－６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１３．０１．０１４、またはＧｒｅｖｙｓ，Ａ．，Ｎｉｌｓｅｎ，Ｊ．，Ｓａｎｄ，Ｋ．Ｍ．Ｋ．らによるＡ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ＦｃＲｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ９，６２１（２０１８）、またはＶａｃｃａｒｏ Ｃ，Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｏｂｅｒ ＲＪ，Ｗａｒｄ ＥＳ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｅｖｅｌｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５ Ｏｃｔ；２３（１０）：１２８３－８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ１１４３に開示される。特定の実施形態では、Ａｂｄｅｇ（例えば、実施例で提供するＡｂｄｅｇ）とほぼ同等以上の競合阻害。
【0118】
小分子のＦｃＲｎへの結合は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎへの結合を阻害するのに十分であり得る。特定の実施形態では、小分子のＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ～約５００ｎｍである。特定の実施形態では、小分子のＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約１ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１ｎｍ、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約１ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１ｎｍ、または約５００ｎｍ～約１ｎｍである。特定の実施形態では、小分子のＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、または約１ｎｍである。特定の実施形態では、小分子のＦｃＲｎに対する結合親和性は、最低約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、または約５００ｎｍである。特定の実施形態では、小分子のＦｃＲｎに対する結合親和性は、最大約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、または約１ｎｍである。
【0119】
小分子は、ＦｃＲｎ機能を阻害するのに十分な、競合アッセイに由来する最大半数阻害濃度（ＩＣ５０）を含むことができる。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合の小分子阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合の小分子阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約５００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、または約１０，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合の小分子阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、約１０，０００ｎｍ、または約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合の小分子阻害剤のＩＣ５０値は、最低約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、または約１０，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合の小分子阻害剤のＩＣ５０値は、最大約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、約１０，０００ｎｍ、または約１，０００，０００ｎｍである。
【0120】
いくつかの実施形態では、小分子は表１から選択される。
【0121】
【表1-1】
【0122】
【表1-2】
【0123】
ペプチド
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ペプチドまたはポリペプチドであるＦｃＲｎ阻害剤の投与を特徴とする。
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ペプチドまたはポリペプチドであるＦｃＲｎ阻害剤の投与を特徴とする。
【0124】
「ポリペプチド」および「タンパク質」は本明細書中で互換的に使用され、ペプチド結合を介して共有結合して連結された２個以上のアミノ酸の分子鎖を含む。この用語は、生成物の特定の長さを指すものではない。このため、「ペプチド」および「オリゴペプチド」は、ポリペプチドの定義内に含まれる。「ペプチドアナログ」という用語は、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、少なくとも１つのアミノ酸の内部付加もしくは内部欠失、および／またはアミノもしくはカルボキシ末端でのトランケーションもしくは付加、ならびに／あるいはカルボキシ末端でのアミド化により、自然に存在するペプチド配列とは異なる配列を有するペプチドを指す。「内部欠失」は、Ｎ末端またはＣ末端以外の位置に自然に存在する配列由来のアミノ酸が存在しないことをいう。同様に、「内部付加」は、Ｎ末端またはＣ末端以外の位置に自然に存在する配列にアミノ酸が存在することをいう。
【0125】
模倣ペプチドまたはペプチド模倣物は、目的の自然に生じるタンパク質、例えば、毒素ペプチド分子、例えば自然に生じるＩｇＧまたはＦｃペプチドなどであるがこれらに限定されないものと同等の生体活性を有するペプチドまたはタンパク質を指すことができる。これらの用語は、自然に生じる分子の作用を増強するなどにより、自然に生じるペプチド分子の活性を間接的に模倣するペプチドをさらに含む。
【0126】
アンタゴニストペプチド、ペプチドアンタゴニスト、および阻害剤ペプチドという用語は、ＦｃＲｎ受容体の生体活性を阻止、もしくは何らかの方法で妨害するか、または、ＦｃＲｎに結合しＩｇＧ Ｆｃ分子の結合を阻害する抗体などであるがこれに限定されない目的の公知の受容体アンタゴニストもしくは阻害剤と同等の生体活性を有する、ペプチドとすることができる。
【0127】
ＦｃＲｎ阻害剤タンパク質分子またはそのドメイン。タンパク質のドメインは、タンパク質全体のあらゆる部分であり、最大で完全なタンパク質を含むが、一般的には完全に満たないタンパク質を含む。ドメインは、必ずしもではないが、タンパク質鎖の残部から独立してフォールディングを行い、特定の生物学的、生化学的、もしくは構造的な機能または位置（例えば、リガンド結合ドメイン、または細胞質ドメイン、膜貫通ドメイン、もしくは細胞外ドメイン）と相関させることができる。融合タンパク質は、複数の親タンパク質またはポリペプチドに由来するポリペプチド成分を含むタンパク質である。一般的に、融合タンパク質は、１つのタンパク質からのポリペプチド配列をコードするヌクレオチド配列が、異なるタンパク質からのポリペプチド配列をコードするヌクレオチド配列とフレーム内で付加され、任意選択でリンカーにより分離されている融合遺伝子から発現される。その後に融合遺伝子は、組換え宿主細胞により単一のタンパク質として発現することができる。例示的な融合ポリペプチド（例えば、タンパク質）は、ＵＳ ＰＧＰＵＢ ＵＳ２０２０００３１９４８、およびＤｅｖａｎａｂｏｙｉｎａ，Ｓ．，Ｋｈａｒｅ，Ｐ．，Ｃｈａｌｌａ，Ｄ．らによるＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｃｌｅａｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，１５３１４（２０１７）にて例証されている。ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１５３１４
【0128】
ペプチドまたはタンパク質は組換え分子とすることができ、組換えとは、材料（例えば、核酸またはポリペプチド）がヒトの介入により人為的または合成的（すなわち、非自然）に改変されていることを示す。この改変は、その自然環境または状態の中にあるか、またはそこから除外された材料に対して行うことができる。例えば、「組換え核酸」は、例えばクローニング、ＤＮＡシャッフリング、または他の周知の分子生物学的手順の間に核酸を組み換えることにより作製される核酸である。「組換えＤＮＡ分子」は、ＤＮＡのセグメントで構成されている。
【0129】
ＦｃＲｎ機能を阻害するペプチドは、胎盤障壁にわたって母体抗体の移動を阻害するペプチドを含むことができる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、母体抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域に母体抗体が移動するのを阻害するペプチドを含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するペプチドは、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動を阻害するペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するペプチドは、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用を阻害または阻止するペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するペプチドは、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューを阻害、阻止、および／または減少させるペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するペプチドは、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子を阻害するペプチドを含む。
【0130】
ＦｃＲｎ機能を阻害するペプチドは、胎盤障壁にわたって母体抗体の移動を阻害するポリペプチドを含むことができる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、母体抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域に母体抗体が移動するのを阻害するポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するポリペプチドは、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動を阻害するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するポリペプチドは、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用を阻害または阻止するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するポリペプチドは、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューを阻害、阻止、および／または減少させるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するポリペプチドは、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子を阻害するペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントを含み、Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントのＦｃドメインは、野生型ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１）と比較してＦｃＲｎへの結合（本明細書に記載されるもの）が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にそれぞれＹ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含む。特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域と比較して親和性が増加し、ｐＨ依存性が低下したＦｃＲｎに結合する。このような抗体および変異体Ｆｃはまた、米国特許第１０，３１６，０７３号明細書、およびＶａｃｃａｒｏ Ｃ，Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｏｂｅｒ ＲＪ，Ｗａｒｄ ＥＳ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｅｖｅｌｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２００５ Ｏｃｔ；２３（１０）：１２８３－８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ１１４３にも例証されている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはエフガルチギモド（ＡＲＧＸ－１１３）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはエフガルチギモド（ＡＲＧＸ－１１３）である。
【0131】
ＦｃＲｎ機能に結合する、および／またはそれを阻害する小分子をスクリーニングかつ特定するための方法は、当業者によって想到されることができる。ＦｃＲｎとＩｇＧ Ｆｃ分子またはそのフラグメントとの相互作用に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏでＦｃＲｎ機能を阻害することが期待され得る。例示的な方法は、例えば、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＦｃＲｎ：ｈｕｍａｎ ＩｇＧ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ」Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００８ Ｊｕｎ １５；１６（１２）：６３９４－４０５に開示されている。
【0132】
ペプチド阻害剤の結合は、ＦｃＲｎ機能を十分に阻害することができない。いくつかの実施形態では、ペプチドのＦｃＲｎに対する結合親和性は、ＩｇＧ分子の結合を阻害するのに十分である。特定の実施形態では、ペプチドのＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ～約５００ｎｍである。特定の実施形態では、ペプチドのＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約１ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１ｎｍ、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約１ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１ｎｍ、または約５００ｎｍ～約１ｎｍである。特定の実施形態では、ペプチドのＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、または約１ｎｍである。特定の実施形態では、ペプチドのＦｃＲｎに対する結合親和性は、最低約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、または約５００ｎｍである。特定の実施形態では、ペプチドのＦｃＲｎに対する結合親和性は、最大約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、または約１ｎｍである。
【0133】
ペプチド阻害剤は、ＦｃＲｎ機能を阻害するのに十分な、競合アッセイに由来する最大半数阻害濃度（ＩＣ５０）を含むことができる。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のペプチド阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のペプチド阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約５００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、または約１０，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のペプチド阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、約１０，０００ｎｍ、または約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のペプチド阻害剤のＩＣ５０値は、最低約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、または約１０，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のペプチド阻害剤のＩＣ５０値は、最大約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、約１０，０００ｎｍ、または約１，０００，０００ｎｍである。
【0134】
いくつかの実施形態では、ペプチド阻害剤は表２から選択される。
【0135】
【表2-1】
【0136】
【表2-2】
【0137】
【表2-3】
【0138】
【表2-4】
【0139】
タンパク質またはポリペプチドはまた、ＦｃＲｎ機能の阻害剤としても使用できる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するタンパク質は、胎盤障壁にわたる母体抗体の移動を阻害するタンパク質を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害することは、母体抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域に母体抗体が移動するのを阻害するタンパク質を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するタンパク質は、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動を阻害するタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するタンパク質は、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用を阻害または阻止するタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するタンパク質は、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューを阻害、阻止、および／または減少させるタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能を阻害するタンパク質は、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子を阻害するタンパク質を含む。
【0140】
いくつかの実施形態では、タンパク質のＦｃＲｎに対する結合親和性は、ＩｇＧ分子の結合を阻害するのに十分である。特定の実施形態では、タンパク質のＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ～約５００ｎｍである。特定の実施形態では、タンパク質のＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約１ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１ｎｍ、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約１ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１ｎｍ、または約５００ｎｍ～約１ｎｍである。特定の実施形態では、タンパク質のＦｃＲｎに対する結合親和性は、約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、または約１ｎｍである。特定の実施形態では、タンパク質のＦｃＲｎに対する結合親和性は、最低約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、または約５００ｎｍである。特定の実施形態では、タンパク質のＦｃＲｎに対する結合親和性は、最大約１０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、または約１ｎｍである。
【0141】
タンパク質阻害剤は、ＦｃＲｎ機能を阻害するのに十分な、競合アッセイに由来する最大半数阻害濃度（ＩＣ５０）を含むことができる。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のタンパク質阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のタンパク質阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約５００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約７５０ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約５，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約１，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ～約１０，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍ、または約１０，０００ｎｍ～約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のタンパク質阻害剤のＩＣ５０値は、約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、約１０，０００ｎｍ、または約１，０００，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のタンパク質阻害剤のＩＣ５０値は、最低約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、または約１０，０００ｎｍである。特定の実施形態では、ＩｇＧへのＦｃＲｎ結合のタンパク質阻害剤のＩＣ５０値は、最大約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１，０００ｎｍ、約５，０００ｎｍ、約１０，０００ｎｍ、または約１，０００，０００ｎｍである。
【0142】
ＩｇＧ分子またはその突然変異体または変異体のＦｃ領域を使用して、ＦｃＲｎ機能を阻害することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子（Ｆｃ分子）のＦｃ領域である。特定の実施形態では、Ｆｃ分子は、ＩｇＧの野生型Ｆｃ領域と比較してＦｃＲｎ分子への結合が増加している。特定の実施形態では、Ｆｃ分子は、野生型と比較して少なくとも１つの突然変異（「Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩｇＧ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＦｃＲｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｒａｎｄｏｍ ａｎｄ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；６：３９．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２０１５ Ｆｅｂ ４、または「ＩｇＧ Ｆｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ．２０１８ Ｊａｎ；９（１）：６３－７３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３２３８－０１７－０４７３－８．Ｅｐｕｂ ２０１７ Ｏｃｔ ６に開示されるもの）を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、変異体Ｆｃ分子またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントであり、Ｆｃ領域またはフラグメントは、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にそれぞれアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含む。特定の実施形態では、変異体Ｆ ｃ分子は、完全長抗体（例えば、Ａｂｄｅｇ）ではない。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、抗体可変領域もＣＨ１ドメインも含まない。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は遊離システイン残基を含まない。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、ＩｇＧ Ｆｃ領域（例えば、１つまたは複数の突然変異を有するヒトＩｇＧ Ｆｃ領域）に由来する。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域（例えば、１つまたは複数の突然変異を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域）に由来する。特定の実施形態では、Ｆｃ領域はキメラＦｃ領域である。
【0143】
特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、配列番号１に明記されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、配列番号１、２、または３に明記されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、配列番号２に明記されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ分子は、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域の親和性と比較して、Ｆｃ受容体に対する親和性が改変されて上昇している（すなわち、結合がさらに強くなっている）。
【0144】
特定の実施形態では、ＦｃＲｎアンタゴニストは、ＥＵ位置２９７に、Ｎ連結型グリカンを含まない変異体Ｆｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎアンタゴニストは、ＥＵ位置２９７に、アフコシル化Ｎ連結型グリカンを含む変異体Ｆｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎアンタゴニストは、ＥＵ位置２９７に、二等分のＧｌｃＮａｃを有するＮ連結型グリカンを含む変異体Ｆｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＦｃＲｎアンタゴニストは、半減期延長物質（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ ｅｘｔｅｎｄｅｒ）に連結された変異体Ｆｃ領域を含む。特定の実施形態では、半減期延長物質は、ポリエチレングリコールまたはヒト血清アルブミンである。
【0145】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体の減少は、胎児抗原に結合可能な自己反応性抗体の数を減少させることにより達成できる。このような実施形態では、自己反応性抗体により結合されるエピトープを含むポリペプチドが投与され、それにより胎児抗原に結合可能な自己反応性抗体の数が減少する。特定の実施形態では、ポリペプチドは、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、およびエズリン（ＥＺＲ）からなる群から選択される。
【0146】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体の減少は、胎児抗原に結合可能な自己反応性抗体の数を減少させることにより達成できる。このような実施形態では、自己反応性抗体により結合されるエピトープを含むポリペプチドが投与され、それにより胎児抗原に結合可能な自己反応性抗体の数が減少する。特定の実施形態では、ポリペプチドは、乳酸脱水素酵素ＡもしくはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１もしくは２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、およびエズリン（ＥＺＲ）からなる群から選択される。
【0147】
本明細書に記載のポリペプチドは、あらゆる治療有効量で投与可能である。特定の実施形態では、治療上許容される量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの間である。特定の実施形態では、治療上許容される量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの間である。特定の実施形態では、治療上許容される量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの間である。治療有効量には、処置される疾患または苦痛に関連する１つまたは複数の症状を改善するのに十分な量が含まれる。アプタマー（別名、合成抗体）または類似の一本鎖ＤＮＡもしくはＲＮＡオリゴヌクレオチドは、ヒト用治療薬として投与できる形態にあり、ＦｃＲｎ機能に結合してそれを阻害し得る。
【0148】
核酸系阻害剤
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、核酸分子を含むＦｃＲｎ阻害剤の投与を特徴とする。核酸分子は、転写の過程、またはメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）の処理と翻訳を含む転写後事象を乱すＦｃＲを阻害することができる。このため、核酸分子は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子またはリボ核酸（ＲＮＡ分子）とすることができる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ＦｃＲｎを発現する細胞中でのＦｃＲｎ遺伝子発現を低下させる。特定の実施形態では、核酸分子は、ＦｃＲｎを発現する細胞中でのＦｃＲｎ ｍＲＮＡ発現を低下させる。特定の実施形態では、核酸分子は、ＦｃＲｎを発現する細胞中でのＦｃＲｎタンパク質発現を低下させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ分子をコードするｍＲＮＡの標的化は、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、干渉ＲＮＡ、またはＲＮＡ－デコイ分子の使用により達成できる。
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体内のＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、核酸分子を含むＦｃＲｎ阻害剤の投与を特徴とする。核酸分子は、転写の過程、またはメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）の処理と翻訳を含む転写後事象を乱すＦｃＲを阻害することができる。このため、核酸分子は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子またはリボ核酸（ＲＮＡ分子）とすることができる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ＦｃＲｎを発現する細胞中でのＦｃＲｎ遺伝子発現を低下させる。特定の実施形態では、核酸分子は、ＦｃＲｎを発現する細胞中でのＦｃＲｎ ｍＲＮＡ発現を低下させる。特定の実施形態では、核酸分子は、ＦｃＲｎを発現する細胞中でのＦｃＲｎタンパク質発現を低下させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ分子をコードするｍＲＮＡの標的化は、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ショートヘアピンＲＮＡ、干渉ＲＮＡ、またはＲＮＡ－デコイ分子の使用により達成できる。
【0149】
ＦｃＲｎの阻害はまた、ＦｃＲｎ阻害剤をコードする核酸分子を細胞に与えることによっても達成できる。いくつかの実施形態では、核酸分子はタンパク質分子をコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗体またはその標的結合性フラグメントをコードする。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、送達される核酸分子を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子を含む発現ベクターを含む。
【0150】
ＦｃＲｎ機能を阻害するための方法は、ＦｃＲｎ遺伝子を標的化してＦｃＲｎの発現を低下させる工程も含むことができる。例えば、使用され得るＤＮＡエンドヌクレアーゼには、例えば、Ｃａｓ９エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ｄＣａｓ９－Ｆｏｋｌヌクレアーゼ、またはＭｅｇａ Ｔａｌヌクレアーゼが挙げられる。当該技術分野で知られるように、かつ本明細書に記載およびさらに例示されるように、ＤＮＡエンドヌクレアーゼは、ＤＮＡエンドヌクレアーゼをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドの導入および／または発現を含む様々な手段により、ＦｃＲｎを発現する細胞に導入され得る。特定の実施形態では、ＤＮＡエンドヌクレアーゼ、および／またはＣａｓ９ゲノム編集の実施形態におけるガイドＲＮＡなどのゲノム編集系の他の成分は、ＦｃＲｎを発現する細胞に導入されたＲＮＡによりコードされる。いくつかの実施形態では、ＤＮＡエンドヌクレアーゼはＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、上記方法は、ＦｃＲｎ遺伝子を標的とする、Ｃａｓ９および少なくとも１つのガイドＲＮＡをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを細胞に導入する工程を含む。他の実施形態では、ＤＮＡエンドヌクレアーゼはジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）であり、上記方法は、ＦｃＲｎを発現する細胞に、ＦｃＲｎ遺伝子を標的とするＺＦＮをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを導入する工程を含む。代替的に、ＴＡＬＥＮまたは他のエンドヌクレアーゼが使用されてもよい。
【0151】
投与
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の胎芽および／または胎児に接触可能なＦｃＲｎ機能を阻害する、および／または自己反応性抗体を減少させるための方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みるかもしくは検討している個体にＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与することを特徴とする。開示される投与は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体においてＩｇＧ分子とＦｃＲｎとの相互作用を防止することにより、自己反応性抗体を減少させるためにも使用できる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、胎盤障壁にわたる母体抗体の移動が防止または阻害される。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域への母体抗体の移動が防止または阻害される。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動が防止または阻害される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用が防止、阻害、または阻止される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューが防止もしくは阻害、阻止、および／または減少される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子が防止または阻害される。
本明細書に開示される、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の胎芽および／または胎児に接触可能なＦｃＲｎ機能を阻害する、および／または自己反応性抗体を減少させるための方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みるかもしくは検討している個体にＦｃＲｎ機能の阻害剤を投与することを特徴とする。開示される投与は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体においてＩｇＧ分子とＦｃＲｎとの相互作用を防止することにより、自己反応性抗体を減少させるためにも使用できる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、胎盤障壁にわたる母体抗体の移動が防止または阻害される。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、抗体が胎芽または胎児に接触し得る領域への母体抗体の移動が防止または阻害される。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、胎盤の合胞体栄養芽細胞中のエンドソーム小胞にわたるか、またはその全体におけるＦｃＲｎ媒介ＩｇＧ移動が防止または阻害される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、ＦｃＲｎと抗体分子との相互作用が防止、阻害、または阻止される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、抗体分子のＦｃＲｎ媒介再利用もしくはレスキューが防止もしくは阻害、阻止、および／または減少される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤を投与することで、ＦｃＲｎ機能に関与する補助分子が防止または阻害される。
【0152】
特定の実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体およびＦｃＲｎ阻害分子は、抗体を含有する医薬組成物の投与に適したあらゆる経路、例えば、皮下、腹腔内、静脈内、または筋肉内の経路により、投与を必要とする対象に投与することができる。特定の実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体およびＦｃＲｎ阻害分子は、静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体およびＦｃＲｎ阻害分子は、皮下投与される。
【0153】
ＦｃＲｎ阻害剤は、妊娠前または妊娠中にＦｃＲｎ機能を阻害するため設計された種々のスケジュールを通じて投与することができる。ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、妊娠中いつでも個体に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎児の脳が発達し始めた後、例えば、妊娠の約１２週後に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎児の脳が発達し始める前に投与される。いくつかの実施形態では、投与することは、妊娠の期間にわたり少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、妊娠中の三半期ごとに１回行われる。特定の実施形態では、投与することは、第１三半期中に１回行われる。特定の実施形態では、投与することは、第２三半期中に１回行われる。特定の実施形態では、投与することは、第３三半期中に１回行われる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、妊娠中に毎日行われる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、妊娠前に毎日行われる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、妊娠中に毎週行われる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、妊娠前に毎週行われる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、妊娠中に毎月行われる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、妊娠前に毎月行われる。
【0154】
投与戦略は、個体が妊娠する前に適用することができる。いくつかの実施形態では、投与は、個体が妊娠する前に少なくとも１回行われる。特定の実施形態では、投与は、妊娠する前に約１回～妊娠する前に約１０回行われる。特定の実施形態では、投与は、妊娠する前に約１回～妊娠する前に約２回、妊娠する前に約１回～妊娠する前に約３回、妊娠する前に約１回～妊娠する前に約４回、妊娠する前に約１回～妊娠する前に約５回、妊娠する前に約１回～妊娠する前に約１０回、妊娠する前に約２回～妊娠する前に約３回、妊娠する前に約２回～妊娠する前に約４回、妊娠する前に約２回～妊娠する前に約５回、妊娠する前に約２回～妊娠する前に約１０回、妊娠する前に約３回～妊娠する前に約４回、妊娠する前に約３回～妊娠する前に約５回、妊娠する前に約３回～妊娠する前に約１０回、妊娠する前に約４回～妊娠する前に約５回、妊娠する前に約４回～妊娠する前に約１０回、または妊娠する前に約５回～妊娠する前に約１０回行われる。特定の実施形態では、投与することは、妊娠する前に約１回、妊娠する前に約２回、妊娠する前に約３回、妊娠する前に約４回、妊娠する前に約５回、または妊娠する前に約１０回行われる。特定の実施形態では、投与することは、少なくとも妊娠する前に約１回、妊娠する前に約２回、妊娠する前に約３回、妊娠する前に約４回、または妊娠する前に約５回行われる。特定の実施形態では、投与することは、多くとも妊娠する前に約２回、妊娠する前に約３回、妊娠する前に約４回、妊娠する前に約５回、または妊娠する前に約１０回行われる。
【0155】
ＦｃＲｎ阻害剤は、妊娠前または妊娠中にＦｃＲｎ機能を阻害するため設計された種々のスケジュールを通じて投与することができる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、個体が妊娠する前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、受胎の約０日前～受胎の約１００日前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、受胎の約０日前～受胎の約１０日前、受胎の約０日前～受胎の約２０日前、受胎の約０日前～受胎の約３０日前、受胎の約０日前～受胎の約４０日前、受胎の約０日前～受胎の約６０日前、受胎の約０日前～受胎の約１００日前、受胎の約１０日前～受胎の約２０日前、受胎の約１０日前～受胎の約３０日前、受胎の約１０日前～受胎の約４０日前、受胎の約１０日前～受胎の約６０日前、受胎の約１０日前～受胎の約１００日前、受胎の約２０日前～受胎の約３０日前、受胎の約２０日前～受胎の約４０日前、受胎の約２０日前～受胎の約６０日前、受胎の約２０日前～受胎の約１００日前、受胎の約３０日前～受胎の約４０日前、受胎の約３０日前～受胎の約６０日前、受胎の約３０日前～受胎の約１００日前、受胎の約４０日前～受胎の約６０日前、受胎の約４０日前～受胎の約１００日前、または受胎の約６０日前～受胎の約１００日前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、受胎の約０日前、受胎の約１０日前、受胎の約２０日前、受胎の約３０日前、受胎の約４０日前、受胎の約６０日前、または受胎の約１００日前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、少なくとも受胎の約０日前、受胎の約１０日前、受胎の約２０日前、受胎の約３０日前、受胎の約４０日前、または受胎の約６０日前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、多くとも受胎の約１０日前、受胎の約２０日前、受胎の約３０日前、受胎の約４０日前、受胎の約６０日前、または受胎の約１００日前に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は受胎当日に投与される。
【0156】
ＦｃＲｎ阻害剤は、妊娠中または受胎後に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、妊娠中または受胎後に投与される。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約０日～約２００日である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約０日～約１０日、約０日～約２０日、約０日～約３０日、約０日～約４０日、約０日～約６０日、約０日～約１００日、約０日～約１５０日、約０日～約２００日、約１０日～約２０日、約１０日～約３０日、約１０日～約４０日、約１０日～約６０日、約１０日～約１００日、約１０日～約１５０日、約１０日～約２００日、約２０日～約３０日、約２０日～約４０日、約２０日～約６０日、約２０日～約１００日、約２０日～約１５０日、約２０日～約２００日、約３０日～約４０日、約３０日～約６０日、約３０日～約１００日、約３０日～約１５０日、約３０日～約２００日、約４０日～約６０日、約４０日～約１００日、約４０日～約１５０日、約４０日～約２００日、約６０日～約１００日、約６０日～約１５０日、約６０日～約２００日、約１００日～約１５０日、約１００日～約２００日、または約１５０日～約２００日である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約０日、約１０日、約２０日、約３０日、約４０日、約６０日、約１００日、約１５０日、または約２００日である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、少なくとも約０日、約１０日、約２０日、約３０日、約４０日、約６０日、約１００日、または約１５０日である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、多くとも約１０日、約２０日、約３０日、約４０日、約６０日、約１００日、約１５０日、または約２００日である。
【0157】
特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲｎ抗体または分子は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、および希釈剤を含む医薬組成物に含まれる。特定の実施形態では、本開示の抗体は、滅菌溶液中に懸濁されて投与される。特定の実施形態では、溶液は、約０．９％のＮａＣｌを含む。特定の実施形態では、溶液は、約５．０％のデキストロースを含む。特定の実施形態では、溶液は、緩衝液、例えばアセテート、シトラート、ヒスチジン、スクシネート、ホスフェート、重炭酸塩、およびヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）、およびポロクサマー１８８；ポリオール／二糖類／多糖類、例えばグルコース、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびデキストラン４０；アミノ酸、例えばグリシンやアルギニン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、メチオニン；またはキレート剤、例えばＥＤＴＡやＥＧＴＡのうち、１つまたは複数をさらに含む。
【0158】
特定の実施形態では、本開示の抗体または分子は、凍結乾燥されて出荷／保管され、投与前に再構成される。特定の実施形態では、凍結乾燥抗体製剤は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、デキストラン４０、またはそれらの組合せなどの増量剤を含む。凍結乾燥製剤は、ガラスまたは他の適切な非反応性材料で構成されたバイアル中に含めることができる。抗体は製剤化されると、再構成されるか否かにかかわらず、特定のｐＨ、一般に７．０未満で緩衝化することができる。特定の実施形態では、ｐＨは、４．５～６．５、４．５～６．０、４．５～５．５、４．５～５．０、または５．０～６．０の間とすることができる。
【0159】
妊娠中の個体
「妊娠中の個体」という用語は、妊娠中であるか、あるいは体内で胎芽もしくは胎児、または子供もしくは子（ｙｏｕｎｇ）が発達している個体を指すことができる。妊娠（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｏｒ ｇｅｓｔａｔｉｏｎ）の診断は、当該技術分野で公知の検査および／または手順を使用して、個体または医師が容易に判定することができる。「代理母」または「妊娠代理母」とは、妊娠を開始する目的で受精胎芽が移植された女性個体を指す。一般的に、胎芽の遺伝的構成は、代理母でない個体２名での体外受精の結果となる。
「妊娠中の個体」という用語は、妊娠中であるか、あるいは体内で胎芽もしくは胎児、または子供もしくは子（ｙｏｕｎｇ）が発達している個体を指すことができる。妊娠（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｏｒ ｇｅｓｔａｔｉｏｎ）の診断は、当該技術分野で公知の検査および／または手順を使用して、個体または医師が容易に判定することができる。「代理母」または「妊娠代理母」とは、妊娠を開始する目的で受精胎芽が移植された女性個体を指す。一般的に、胎芽の遺伝的構成は、代理母でない個体２名での体外受精の結果となる。
【0160】
「妊娠を試みる」という用語は、妊娠を試みているか、または積極的に妊娠を求めている個体を指すことができる。いくつかの実施形態では、妊娠を試みるとは、受胎調節も避妊も使用しない性交を含む場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠を試みるとは、医師または家族計画カウンセラーとの相談を含む場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠を試みるとは、妊娠中の状態を補助、促進、または支持することに関連する妊婦用ビタミンまたはサプリメントを個体が服用することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠を試みる個体は、体外受精処置を受けているか、またはその実施を計画している。
【0161】
「妊娠を検討している（ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ ｂｅｃｏｍｉｎｇ ｐｒｅｇｎａｎｔ）」または「妊娠を検討している（ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）」という用語は、妊娠を検討している個体を指すことができる。いくつかの実施形態では、妊娠を検討しているとは、受胎調節も避妊も使用しない性交を含む場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠を検討しているとは、医師または家族計画カウンセラとの相談を含む場合がある。いくつかの実施形態では、妊娠を検討しているとは、妊娠中の状態を補助、促進、または支持することに関連する妊婦用ビタミンを個体が購入または服用することを含む場合がある。
【0162】
妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の過去の妊娠または子孫は、自己反応性抗体が個体に存在する可能性および／またはリスクに影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体は、ＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0163】
妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の年齢は、自己反応性抗体が個体に存在する可能性および／またはリスクに影響を及ぼす可能性がある。種々の実施形態では、上記方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の年齢に左右される可能性がある。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体は、約３０歳～約４５歳である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体は、約３０歳～約３５歳、約３０歳～約４０歳、約３０歳～約４５歳、約３５歳～約４０歳、約３５歳～約４５歳、または約４０歳～約４５歳である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体は、約３０歳、約３５歳、約４０歳、または約４５歳である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体は、少なくとも約３０歳、約３５歳、または約４０歳である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体は、多くとも約３５歳、約４０歳、または約４５歳である。
【0164】
精子が得られる個体の年齢は、ＡＳＤリスクに影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、精子を提供する、または精子を提供することになる個体の年齢である。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の卵子を受精させるために精子を提供するか、または提供した個人の年齢は、約３０歳～約５０歳である。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の卵子を受精させるために精子を提供するか、または提供した個人の年齢は、約３０歳～約３５歳、約３０歳～約４０歳、約３０歳～約４５歳、約３０歳～約５０歳、約３５歳～約４０歳、約３５歳～約４５歳、約３５歳～約５０歳、約４０歳～約４５歳、約４０歳～約５０歳、または約４５歳～約５０歳である。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の卵子を受精させるために精子を提供するか、または提供した個人の年齢は、約３０歳、約３５歳、約４０歳、約４５歳、または約５０歳である。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の卵子を受精させるために精子を提供するか、または提供した個人の年齢は、少なくとも約３０歳、約３５歳、約４０歳、または約４５歳である。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、または妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の卵子を受精させるために精子を提供するか、または提供した個人の年齢は、多くとも約３５歳、約４０歳、約４５歳、または約５０歳である。
【0165】
本出願全体を通して、種々の実施形態が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記述は、単に利便性と簡潔性のためのものであり、あらゆる実施形態の範囲に対する厳格な制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記述は、範囲内で生じ得る部分範囲すべてに加え、個々の数値を具体的に開示していると考慮されるべきである。例えば、１～６などの範囲の記述は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲に加え、その範囲内にある個々の値、例えば１、２、３、４、５、および６を具体的に開示していると考慮されるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
【0166】
本明細書および特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明確な定めのない限り、複数形を含む。例えば、「試料（ａ ｓａｍｐｌｅ）」という用語は、その混合物を含め複数の試料を含む。
【0167】
「判定すること」、「測定すること」、「精査すること」、「評価すること」、および「解析すること」という用語は、しばしば本明細書中で互換的に使用されて測定の形態を指す。これらの用語には、ある要素が存在するか否かの判定（例えば、検出）が含まれる。これらの用語には、量的、質的、または量的で質的な判定が含まれる場合がある。評価することは、相対的または絶対的の可能性がある。「～の存在を検出すること」には、文脈に応じて、存在するものの量を判定することに加えて、そのものが存在するか存在しないかを判定することが含まれる場合がある。
【0168】
「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、しばしば互換的に使用される。「対象」は、発現された遺伝物質を含有する生物学的実体であり得る。生物学的実体は、植物、動物、または微生物、例えば細菌、ウイルス、真菌、および原生動物であり得る。対象は、ｉｎ ｖｉｖｏで得られた、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで培養された生物学的実体の組織、細胞、およびそれらの後代であり得る。対象は哺乳動物であり得る。哺乳動物はヒトであり得る。対象は、疾患のリスクが高いと診断されるか、またはその疑いがある場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、必ずしも疾患のリスクが高いと診断されるか、またはその疑いがあるとは限らない。
【0169】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の体内で起こる事象を記述するために使用される。
【0170】
「ｅｘ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の体外で起こる事象を記述するために使用される。ｅｘ ｖｉｖｏアッセイは、対象に実施されない。むしろ、対象とは別の試料に実施される。試料に実施されるｅｘ ｖｉｖｏアッセイの例は、「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」アッセイである。
【0171】
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、材料を入手する生体源から実験用試薬が分離されるような、実験用試薬を保持する容器中で生じる事象を記述するために使用される。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞が利用される、細胞を用いるアッセイを包含することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイはまた、インタクト細胞が使用されない無細胞アッセイを包含することができる。
【0172】
本明細書で使用するとき、「約」という用語は、その数のプラスまたはマイナス１０％の数を指す。「約」という用語の範囲は、その最小値のマイナス１０％、およびその最大値のプラス１０％の範囲を指す。
【0173】
本明細書で使用するとき、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、レシピエントにおいて有益または所望の結果を得るための薬学的またはその他の介入レジメンに言及して使用される。有益または所望の結果には、治療利益および／または予防利益が含まれるが、これらに限定されない。治療利益は、処置されている症状または根底にある障害の根絶または軽快を指す場合がある。また、治療利益は、対象が依然として根底にある障害に罹患し得ることにもかかわらず対象に改善が観察されるように、根底にある障害に関連する生理学的症状のうち１つもしくは複数の根絶または軽快により達成することもできる。予防効果には、疾患もしくは状態の出現を緩徐化、予防、もしくは排除すること、疾患もしくは疾病の症状の発症を緩徐化もしくは排除すること、疾患もしくは疾病の進行を遅延、停止、もしくは逆転すること、またはそれらの組合せが含まれる。予防利益において、特定の疾患を発症するリスクのある対象、または疾患の生理学的症状のうちの１つもしくは複数を報告する対象は、この疾患の診断が行われなかった場合であっても、処置を受ける場合がある。
【0174】
したがって、本明細書には、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させる方法であって、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程を含む方法が、開示される。
【0175】
図１は、妊娠中の個体に対する臨床診断およびＦｃＲｎ阻害剤の投与のスキームを例示する図である。妊娠中の個体、または妊娠中の個体の生体試料を、自己反応性抗体の存在についてアッセイまたは検査することができる（例えば、（１０２）および／または（１０４）を参照）。（１０２）および／または（１０４）では、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体自己抗体の存在について、妊娠中の個体の試料をアッセイすることができる。場合により、妊娠中の個体はＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産していることが把握される（１０３）。（１０２）および／または（１０４）のアッセイで少なくとも１つの母体自己抗体を認めると、ＦｃＲｎ阻害剤を投与する臨床的決定がなされる（１０７）。ＦｃＲｎを妊娠中に毎週、妊娠中に毎月、または三半期ごとに１回投与する、ＦｃＲｎ阻害剤投与のスケジュールをデザインすることができる（それぞれ、（１０８）、（１０９）、（１１０）を参照；破線は、投与に利用可能な１つより多くのスケジュールの選択肢を示す）。妊娠期間中、および／またはＦｃＲｎ阻害剤の投与後、妊娠中の個体を、胎芽または胎児により発現される標的に結合する自己反応性抗体の存在および／もしくはレベルについて、試験ならびに／またはモニタリングすることができる（（１１１）を参照）。
【0176】
図２は、妊娠中の個体に対する臨床診断およびＦｃＲｎ阻害剤の投与のスキームを例示する図である。妊娠中の個体が、ＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産していることが把握された場合（１０３）、ＦｃＲｎ阻害剤を投与する臨床的決定がなされる（２０７）。ＦｃＲｎを妊娠中に毎週、妊娠中に毎月、または三半期ごとに１回投与する、ＦｃＲｎ阻害剤投与のスケジュールをデザインすることができる（それぞれ、（２０８）、（２０９）、（２１０）を参照；破線は、投与に利用可能な１つより多くのスケジュールの選択肢を示す）。妊娠期間中、および／またはＦｃＲｎ阻害剤の投与後、妊娠中の個体を、胎芽または胎児により発現される標的に結合する自己反応性抗体の存在および／もしくはレベルについて、試験ならびに／またはモニタリングすることができる（（２１１）を参照）。
【0177】
図３は、妊娠を試みるか妊娠を検討している個体に対する臨床診断およびＦｃＲｎ阻害剤の投与のスキームを例示する図である。妊娠を試みるか妊娠を検討している個体を、自己反応性抗体の存在についてアッセイまたは検査することができる（例えば、（３０２）および／または（３０４）を参照）。（３０２）および／または（３０４）では、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体自己抗体の存在について、妊娠中の個体の試料をアッセイすることができる。場合により、妊娠を試みるか妊娠を検討している個体はＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産していることが把握される（３０３）。（３０２）および／または（３０４）のアッセイで少なくとも１つの母体自己抗体を認めると、妊娠前および／または妊娠中にＦｃＲｎ阻害剤を投与する臨床的決定がなされる（３０７）。ＦｃＲｎを妊娠前に毎週、妊娠前に毎月、妊娠中に毎週、妊娠中に毎月、および／または三半期ごとに１回投与する、ＦｃＲｎ阻害剤投与のスケジュールをデザインすることができる（それぞれ、（３０８）、（３０９）、（３１０）を参照；破線は、投与に利用可能な１つより多くのスケジュールの選択肢を示す）。妊娠前、妊娠期間中、および／またはＦｃＲｎ阻害剤の投与後、妊娠を試みるか妊娠を検討している個体を、胎芽または胎児により発現される標的に結合する自己反応性抗体の存在および／もしくはレベルについて、試験ならびに／またはモニタリングすることができる（（３１１）を参照）。
【0178】
図４は、妊娠を試みるか妊娠を検討している個体に対する臨床診断およびＦｃＲｎ阻害剤の投与のスキームを例示する図である。妊娠を試みるか妊娠を検討している個体が、ＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産していることが把握された場合（４０３）、ＦｃＲｎ阻害剤を投与する臨床的決定がなされる（４０７）。ＦｃＲｎを妊娠前に毎週、妊娠前に毎月、妊娠中に毎週、妊娠中に毎月、および／または三半期ごとに１回投与する、ＦｃＲｎ阻害剤投与のスケジュールをデザインすることができる（それぞれ、（４０８）、（４０９）、（４１０）を参照；破線は、投与に利用可能な１つより多くのスケジュールの選択肢を示す）。妊娠前、妊娠期間中、および／またはＦｃＲｎ阻害剤の投与後、妊娠を試みるか妊娠を検討している個体を、胎芽または胎児により発現される標的に結合する自己反応性抗体の存在および／もしくはレベルについて、試験ならびに／またはモニタリングすることができる（（４１１）を参照）。
【0179】
図５は、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または代理母を務める個体に対する臨床診断およびＦｃＲｎ阻害剤の投与のスキームを例示する図である。妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または代理母を務める個体を、自己反応性抗体の存在についてアッセイまたは検査することができる（例えば、（５０２）および／または（５０４）を参照）。（５０２）および／または（５０４）では、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体自己抗体の存在について、妊娠中の個体の試料をアッセイすることができる。場合により、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または代理母を務める個体はＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産していることが把握される（５０３）。（５０２）および／または（５０４）のアッセイで少なくとも１つの母体自己抗体を認めると、妊娠前および／または妊娠中にＦｃＲｎ阻害剤を投与する臨床的決定がなされる（５０７）。ＦｃＲｎを妊娠前に毎週、妊娠前に毎月、妊娠中に毎週、妊娠中に毎月、および／または三半期ごとに１回投与する、ＦｃＲｎ阻害剤投与のスケジュールをデザインすることができる（それぞれ、（５０８）、（５０９）、（５１０）を参照；破線は、投与に利用可能な１つより多くのスケジュールの選択肢を示す）。妊娠前、妊娠期間中、および／またはＦｃＲｎ阻害剤の投与後、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または代理母を務める個体を、胎芽または胎児により発現される標的に結合する自己反応性抗体の存在および／もしくはレベルについて、試験ならびに／またはモニタリングすることができる（（５１１）を参照）。
【0180】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。特定の実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0181】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、自己反応性抗体が胎児または胎芽と接触するのを防止および／または阻止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体の数を減少させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が胎盤関門を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が合胞体栄養細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が栄養膜細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が絨毛間質を通過するのを阻害または防止する。
【0182】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する。特定の実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する。
【0183】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ＦｃＲｎに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブである。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１である。特定の実施形態では、抗体はＭ２８１である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０４である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0184】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、小分子である。特定の実施形態では、小分子は表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは表２から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、タンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＩｇＧ分子のＦｃ領域は、野生型Ｆｃ分子に比べてＦｃＲｎに対する親和性が増加している１つまたは複数の突然変異を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、上記方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料をアッセイすることで、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体を検出する工程をさらに含む。特定の実施形態では、生体試料は、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料は、胎児の神経抗原に結合する母体抗体を含む。特定の実施形態では、生体試料は血漿試料である。特定の実施形態では、生体試料は血清試料である。特定の実施形態では、生体試料は組織試料である。
【0186】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0187】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３５歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４５歳を超えている個人から得た精子である。
【0188】
いくつかの実施形態では、投与することは、妊娠中の個体の妊娠期間中に複数回行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、妊娠中の三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、第１三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、毎日行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、毎週行われる。いくつかの実施形態では、投与することは、毎月行われる。
【0189】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに妊娠中の個体に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に妊娠中の個体に投与される。
【0190】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。
【0191】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、母体自己抗体関連型自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。
【0192】
さらに本明細書には、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法であって、（ａ）妊娠中の個体または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体から生体試料を得る工程と、（ｂ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程と、（ｃ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定したとき、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体に新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程とを含む方法が、開示される。
【0193】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。特定の実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨ－Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２、ＣＲＩＭＰ２）タンパク質、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0194】
いくつかの実施形態では、アッセイはイムノアッセイである。いくつかの実施形態では、生体試料は、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料は、胎児の神経抗原に結合する母体抗体を含む。特定の実施形態では、生体試料は血漿試料である。特定の実施形態では、生体試料は血清試料である。特定の実施形態では、生体試料は組織試料である。
【0195】
いくつかの実施形態では、アッセイは、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体の存在および／または濃度を検出する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、母体抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0196】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、自己反応性抗体が胎児または胎芽と接触するのを防止および／または阻止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体の数を減少させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が胎盤関門を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が合胞体栄養細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が栄養膜細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が絨毛間質を通過するのを阻害または防止する。
【0197】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する。特定の実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する。
【0198】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ＦｃＲｎに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブである。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１である。特定の実施形態では、抗体はＭ２８１である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０４である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0199】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、小分子である。特定の実施形態では、小分子は表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは表２から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、タンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＩｇＧ分子のＦｃ領域は、野生型Ｆｃ分子に比べてＦｃＲｎに対する親和性が増加している１つまたは複数の突然変異を含む。
【0200】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0201】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３５歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４５歳を超えている個人から得た精子である。
【0202】
いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の個体の妊娠期間中に複数回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第１三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎週行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎月行われる。
【0203】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに妊娠中の個体に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に妊娠中の個体に投与される。
【0204】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。
【0205】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、母体自己抗体関連型自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。
【0206】
本明細書にはさらに、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用が開示される。本明細書にはまた、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を処置するための薬剤の製造における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用も開示される。
【0207】
例示的実施形態
本明細書には、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させる方法であって、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程を含む方法が、提供される。
本明細書には、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体の自己反応性抗体（例えば、血液または血清に存在する量）を減少させる方法であって、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体に、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程を含む方法が、提供される。
【0208】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。特定の実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0209】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、自己反応性抗体が胎児または胎芽と接触するのを防止および／または阻止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体の数を減少させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が胎盤関門を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が合胞体栄養細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が栄養膜細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が絨毛間質を通過するのを阻害または防止する。
【0210】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する。特定の実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する。
【0211】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ＦｃＲｎに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブである。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１である。特定の実施形態では、抗体はＭ２８１である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０４である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0212】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、抗体結合ドメイン領域（例えば、別の抗体のＦｃ領域に結合するエピトープまたは抗体可変ドメインを含むポリペプチド）および変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントを含み、Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントのＦｃドメインは、野生型免疫グロブリンＦｃ領域に比べてＦｃＲｎへの結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、変異体Ｆｃ領域を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントは、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域に比べてＦｃＲｎ（例えば、本明細書に記載のもの）への結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含んでいる。特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にてそれぞれＹ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、Ｆｃ領域は、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ領域に比べて親和性が増加し、ｐＨ依存性が低下しているＦｃＲｎに結合する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、変異体Ｆｃ領域を含む抗体であり、この抗体（例えば、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体）は、抗体のＦｃ領域を認識する可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ポリペプチドと変異体Ｆｃ領域を含む融合ポリペプチドである。特定の実施形態では、ポリペプチドは、自己反応性抗体に特異的なエピトープを含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、小分子である。特定の実施形態では、小分子は表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは表２から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、タンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＩｇＧ分子のＦｃ領域は、野生型Ｆｃ分子に比べてＦｃＲｎに対する親和性が増加している１つまたは複数の突然変異を含む。
【0214】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤はＦｃ分子変異体またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントであり、Ｆｃ領域分子変異体またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントは、野生型免疫グロブリンＦｃ領域に比べてＦｃＲｎへの結合が増加している１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ分子変異体は、酸性ｐＨとほぼ中性のｐＨの両方で、親和性が増加した状態でＦｃ領域を介してＦｃＲｎに結合するように操作される。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のＦｃドメイン、またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントが、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にそれぞれアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、Ｆｃ領域が、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ分子に比べて親和性が増加し、ｐＨ依存性が低下した状態でＦｃＲｎに結合する、Ｆｃ分子変異体またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメント。
【0215】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ＩｇＧ分解を増強するＦｃ操作された抗体を含む抗体（例えば、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体は、酸性ｐＨとほぼ中性のｐＨの両方で、親和性が増加した状態でＦｃ領域を介してＦｃＲｎに結合するように操作される。いくつかの実施形態では、抗体（例えば、ＦｃＲｎ機能を阻害する抗体）は変異体Ｆｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントを含み、Ｆｃ領域のＦｃドメイン、またはそのＦｃＲｎ結合性フラグメントは、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にそれぞれアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、Ｆｃ領域は、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ分子に比べて親和性が増加し、ｐＨ依存性が低下した状態でＦｃＲｎに結合する。
【0216】
いくつかの実施形態では、上記方法は、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料をアッセイすることで、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体を検出する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、母体自己抗体は、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、ＳＴＩＰ１、またはそれらのあらゆる組合せである。いくつかの実施形態では、母体自己抗体はＬＤＨＡである。いくつかの実施形態では、母体自己抗体はＬＤＨＢである。いくつかの実施形態では、母体自己抗体はＣＲＭＰ１である。いくつかの実施形態では、母体自己抗体はＳＴＩＰ１である。いくつかの実施形態では、母体自己抗体は、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、および／またはＳＴＩＰ１のあらゆる組合せである。いくつかの実施形態では、母体自己抗体はＣＲＭＰ１とＳＴＩＰ１である。
【0217】
特定の実施形態では、生体試料は、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料は、胎児の神経抗原に結合する母体抗体を含む。特定の実施形態では、生体試料は血漿試料である。特定の実施形態では、生体試料は血清試料である。特定の実施形態では、生体試料は組織試料である。
【0218】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0219】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３５歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４５歳を超えている個人から得た精子である。
【0220】
いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の個体の妊娠期間中に複数回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第１三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎週行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎月行われる。
【0221】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに妊娠中の個体に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に妊娠中の個体に投与される。
【0222】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。
【0223】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、母体自己抗体関連型自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。
【0224】
さらに本明細書には、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させる複数の方法であって、（ａ）妊娠中の個体または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体から生体試料を得る工程と、（ｂ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定する工程と、（ｃ）胎児神経抗原に結合する母体抗体の存在を少なくとも１つのアッセイにより判定したとき、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体に新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤を投与する工程とを含む複数の方法が、開示される。
【0225】
いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、中枢神経系（ＣＮＳ）標的に結合する抗体を含む。特定の実施形態では、胎芽または胎児は、ＣＮＳ標的を発現する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨ－Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１（ＣＲＭＰ１）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２、ＣＲＩＭＰ２）タンパク質、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、自己反応性抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0226】
いくつかの実施形態では、アッセイはイムノアッセイである。いくつかの実施形態では、生体試料は、母体血漿試料、母体血清試料、唾液、羊水、臍帯血血漿、臍帯血血清試料、胎児血漿、胎児血清、または組織試料からなる群から選択される。特定の実施形態では、妊娠中の個体、妊娠を試みる個体、妊娠を検討している個体、または妊娠のために代理母を務める個体から得た生体試料は、胎児の神経抗原に結合する母体抗体を含む。特定の実施形態では、生体試料は血漿試料である。特定の実施形態では、生体試料は血清試料である。特定の実施形態では、生体試料は組織試料である。
【0227】
いくつかの実施形態では、アッセイは、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される標的に結合する母体抗体の存在および／または濃度を検出する。特定の実施形態では、自己反応性抗体は、標的ＬＤＨ－Ａに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＬＤＨ－Ｂに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＧＤＡに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＣＲＭＰ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＳＴＩＰ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＤＰＹＳＬ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＹＢＸ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＮＳＥに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的Ｃａｓｐｒ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＫＣＮＡＢ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＫＣＮＡＢ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＥＤＩＬ３に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＩＶＤに結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＳＵＬ４Ａ１に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＴＮＩＰ２に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＲＡＩ１６に結合する。特定の実施形態では、母体抗体は、標的ＧＤＰ Ｄ５に結合する。いくつかの実施形態では、母体抗体は、胎児により発現される神経抗原に結合する。
【0228】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、自己反応性抗体が胎児または胎芽と接触するのを防止および／または阻止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、胎芽または胎児に接触する自己反応性抗体の数を減少させる。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が胎盤関門を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が合胞体栄養細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が栄養膜細胞障壁を通過するのを阻害または防止する。特定の実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、母体自己反応性抗体が絨毛間質を通過するのを阻害または防止する。
【0229】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎと免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子との相互作用を防止する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩｇＧ分子のＦｃＲｎ媒介レスキューを防止する。特定の実施形態では、阻害剤は、ＦｃＲｎとヒト血清アルブミン分子との相互作用を防止する。
【0230】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメント、小分子、ペプチド、もしくはポリペプチド、または核酸を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗体またはその標的結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ＦｃＲｎに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体はロザノリキシズマブである。特定の実施形態では、抗体はＳＹＮＴ００１である。特定の実施形態では、抗体はＭ２８１である。特定の実施形態では、抗体はＡｒｇｘ－１１３である。特定の実施形態では、抗体はＨＬ１６１－１１Ｇである。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０４である。特定の実施形態では、抗体はＤＸ－２５０７である。特定の実施形態では、抗体は、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１である。特定の実施形態では、抗体またはその標的結合性フラグメントは、ロザノリキシズマブ、ＳＹＮＴ００１、Ｍ２８１、Ａｒｇｘ－１１３、ＨＬ１６１－１１Ｇ、ＨＬ１６１－１１Ｈ、ＨＬ１６１－１Ａ、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＡＢＹ０３９、ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される抗体の相補性決定領域を含む。
【0231】
いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、小分子である。特定の実施形態では、小分子は表１から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、ペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは表２から選択される。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ機能の阻害剤は、タンパク質である。特定の実施形態では、タンパク質は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域を含む。特定の実施形態では、ＩｇＧ分子のＦｃ領域は、野生型Ｆｃ分子に比べてＦｃＲｎに対する親和性が増加している１つまたは複数の突然変異を含む。
【0232】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体は４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体は、自閉症または自閉症スペクトラム障害と診断された小児を少なくとも１人出産している。
【0233】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、３５歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４０歳を超えている個人から得た精子である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体の卵子を受精させた精子は、４５歳を超えている個人から得た精子である。
【0234】
いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の個体の妊娠期間中に複数回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、妊娠中の三半期ごとに少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第１三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第２三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、第３三半期中に行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎日行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎週行われる。いくつかの実施形態では、投与する工程は、毎月行われる。
【0235】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約３０日、６０日、９０日、または１００日までに妊娠中の個体に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、受胎後約１００日、１５０日、または２００日以降に妊娠中の個体に投与される。
【0236】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約３０日、６０日、９０日、または１００日未満である。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体における胎児の在胎期間は、約１００日、１５０日、または２００日より長い。
【0237】
いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、自閉症または自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。いくつかの実施形態では、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を減少させることは、母体自己抗体関連型自閉症スペクトラム障害に関連する症状を予防または減少させる。
【0238】
本明細書にはさらに、妊娠中の個体、または妊娠を検討しているかもしくは試みる個体の自己反応性抗体を減少させる方法における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用が開示される。本明細書にはまた、妊娠中の個体または妊娠を試みる個体の自己反応性抗体を処置するための薬剤の製造における、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の使用も開示される。
【0239】
本明細書で使用するとき、「ａ」または「ａｎ」は、特許請求の範囲および／または本明細書で「含む」という用語とともに使用するとき、「１つの（ｏｎｅ）」を含み、かつ／またはそれを指し、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」、および「１つより多くの（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味にも一致する。同様に、「別の」という語は、少なくとも別の１つまたは複数（ａ ｓｅｃｏｎｄ ｏｒ ｍｏｒｅ）を意味する場合がある。
【0240】
本明細書で使用するとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」や「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのあらゆる形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という語（および、「有する（ｈａｖｅ）」や「有する（ｈａｓ）」などのあらゆる形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語（および、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」や「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」などのあらゆる形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という語（および、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」や「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」などのあらゆる形態）は、包括的または開放的（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）であり、列挙していない追加の要素またはプロセス工程を排除するものではない。また本明細書で使用するとき、本明細書に記載のあらゆる例または実施形態では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および／または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に置き換えられ、本明細書に記載のあらゆる例または実施形態では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本明細書で使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および／または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」に置き換えらる場合がある。
【0241】
本明細書で使用するとき、所与の値または範囲の文脈における「約」という用語は、所与の値または範囲の１０％以内にある値または範囲を含む、および／またはそれを指す。
【0242】
本明細書で使用するとき、「および／または」という用語は、他の特徴もしくは要素を含む場合、または含まない場合の２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として考慮されるべきである。例えば、「Ａおよび／またはＢ」は、それぞれが本明細書で個別に提示されたかのように、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、および（ｉｉｉ）ＡとＢのそれぞれの具体的な開示として考慮されるべきである。
【実施例】
【0243】
以下の例示的な実施例は、本明細書に記載の組成物および方法の実施形態を表すものであり、いかなる形でも限定されることを意図していない。
【0244】
実施例１：妊娠中の個体へのＦｃＲｎ阻害剤の投与
女性患者番号１（Ｐ１）は、医師への訪問３日前に在宅妊娠検査で陽性を確認し、この在宅検査は当該技術分野で慣例的な方法により診察室で確認される。Ｐ１は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ１に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ１の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。
女性患者番号１（Ｐ１）は、医師への訪問３日前に在宅妊娠検査で陽性を確認し、この在宅検査は当該技術分野で慣例的な方法により診察室で確認される。Ｐ１は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ１に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ１の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。
【0245】
女性患者番号２（Ｐ２）は、医師への訪問３日前に在宅妊娠検査で陽性を確認し、この在宅検査は当該技術分野で慣例的な方法により診察室で確認される。Ｐ２は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＰ２から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ２は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示す。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ２に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ２の妊娠期間中２週間毎に静脈内投与されることとなる。
【0246】
女性患者番号３（Ｐ３）は、医師への訪問３日前に在宅妊娠検査で陽性を確認し、この在宅検査は当該技術分野で慣例的な方法により診察室で確認される。Ｐ３は、子供を出産したことがないことを医師に示す。医師はＰ３から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ３は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ３に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ３の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。
【0247】
女性患者番号４（Ｐ４）は、医師への訪問３日前に在宅妊娠検査で陽性を確認し、この在宅検査は当該技術分野で慣例的な方法により診察室で確認される。Ｐ５は、子供を出産したことがないことを医師に示す。医師はＰ４から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ４は、検査においてパネル中の少なくとも１つの抗原に対し陽性を示さなかった。医師は最初の診察予約から２１日後のＰ４の診察予約中に別の検査を推奨する。Ｐ４は、検査においてパネル中の少なくとも１つの抗原に対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ４に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ４の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。
【0248】
女性患者番号５（Ｐ５）は、医師への訪問３日前に在宅妊娠検査で陽性を確認し、この在宅検査は当該技術分野で慣例的な方法により診察室で確認される。Ｐ５は、子供を出産したことがないことを医師に示す。医師はＰ５から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ５は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ５に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ５の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。医師はＰ５の妊娠中毎月、Ｐ５から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。その後Ｐ５において、ＦｃＲｎを標的とする抗体投与の開始月の後に検査した抗体の少なくとも１つに結合する抗体に、レベルの低下を認めた。
【0249】
実施例２：妊娠を試みるか妊娠を検討している個体へのＦｃＲｎ阻害剤の投与
女性患者番号６（Ｐ６）は、医師（例えば、家庭医、家族プランナ（ｆａｍｉｌｙ ｐｌａｎｎｅｒ）、または遺伝カウンセラ）を訪問する。Ｐ６は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＰ６から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ６は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ６に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ６が積極的に妊娠を試みる間、隔週で静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ６に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ６が妊娠した後、Ｐ６の妊娠期間中に毎週静脈内投与されることとなる。
女性患者番号６（Ｐ６）は、医師（例えば、家庭医、家族プランナ（ｆａｍｉｌｙ ｐｌａｎｎｅｒ）、または遺伝カウンセラ）を訪問する。Ｐ６は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＰ６から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ６は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ６に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ６が積極的に妊娠を試みる間、隔週で静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ６に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ６が妊娠した後、Ｐ６の妊娠期間中に毎週静脈内投与されることとなる。
【0250】
女性患者番号７（Ｐ７）は医師（例えば、家庭医、家族プランナ、または遺伝カウンセラ）を訪問し、このときにＰ７は、体外受精による妊娠を計画している。Ｐ７は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＰ７から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ７は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ７に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ７が積極的に妊娠を試みる間、毎週静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ７に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ７が妊娠した後、Ｐ７の妊娠期間中に毎週静脈内投与されることとなる。
【0251】
女性患者番号８（Ｐ８）は医師（例えば、家庭医、家族プランナ、または遺伝カウンセラ）を訪問し、このときにＰ８は、体外受精による妊娠を計画している。Ｐ８は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を出産したことがないことを医師に示す。医師はＰ８から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ８は、検査においてパネル中の抗原のうち少なくとも１つに対し陽性を示した。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ８に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ８が積極的に妊娠を試みる間、毎週静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ８に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ８が妊娠した後、Ｐ８の妊娠期間中に毎週静脈内投与されることとなる。
【0252】
女性患者番号９（Ｐ９）は、医師（例えば、家庭医、家族プランナ、または遺伝カウンセラ）を訪問する。Ｐ９は、以前の妊娠でＡＳＤと診断された小児を少なくとも１人出産したことがあることを医師に示す。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ９に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ９の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ９に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ９が積極的に妊娠を試みる間、隔週で静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ９に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ９が妊娠した後、Ｐ９の妊娠期間中に毎週静脈内投与されることとなる。
【0253】
女性患者番号１０（Ｐ１０）は、医師（例えば、家庭医、家族プランナ、または遺伝カウンセラ）を訪問する。Ｐ１０は、代理母を務める予定があることを医師に示す。医師はＰ１０から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ１０は、検査においてパネル中のバイオマーカのいずれにも陽性を示さない。
【0254】
女性患者番号１１（Ｐ１１）は、医師（例えば、家庭医、家族プランナ、または遺伝カウンセラ）を訪問する。Ｐ１１は、代理母を務める予定があることを医師に示す。医師はＰ１１から血清試料を採取し、乳酸脱水素酵素ＡまたはＢ（ＬＤＨ Ａ、Ｂ）、グアニンデアミナーゼ（ＧＤＡ）、コラプシン反応媒介タンパク質１または２（ＣＲＭＰ１、２）、ストレス誘導リンタンパク質１（ＳＴＩＰ１）、バーブエンドアクチン結合タンパク質ＣａｐＺのαサブユニット（ＣＡＰＺＡ２）、Ｙボックス結合タンパク質１（ＹＢＸ１）、真核生物翻訳伸長因子１Ａ１（ＥＥＦ１Ａ１）、微小管結合タンパク質Ｔａｕ（ＭＡＰＴ）、ジヒドロピリミジナーゼ様タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）、ダイナミン１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、モエシン（ＭＳＮ）、非特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、Ｃａｓｐｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＫＣＮＡＢ１、内皮細胞インテグリンリガンド（ＥＤＩＬ３）、ＩＶＤ、脳特異的スルホトランスフェラーゼ（ＳＵＬＴ４Ａ１）、ＴＮＩＰ２、レチノイン酸誘導１６（ＲＡＩ１６）、ＧＤＰ Ｄ５、エズリン（ＥＺＲ）、およびそれらのあらゆる組合せからなるパネル中の少なくとも１つの標的に結合する抗体について血清試料を検査する。Ｐ１１は、検査においてパネル中のバイオマーカのうち１つまたは複数に対し陽性を示す。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ１１に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ１１の妊娠期間中毎週、静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ１１に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ１１が積極的に妊娠を試みる間、隔週で静脈内投与されることとなる。医師はＦｃＲｎを標的とする抗体をＰ１１に処方し、ＦｃＲｎを標的とする抗体は、Ｐ１１が妊娠した後、Ｐ１１の妊娠期間中に毎週静脈内投与されることとなる。
【0255】
実施例３：ＦｃＲｎ阻害剤はｉｎ ｖｉｖｏで自己反応性抗体を減少させる
試験ラットをＬＤＨＡとＢ、ＣＲＭＰ１、およびＳＴＩＰ１で免疫化し（ＭＡＲラットと称する）、ラットがタンパク質のそれぞれに対してＩｇＧ応答を有することを確認した後、２匹の動物に、Ａｂｄｅｇ（ｗｔ ＩｇＧと同等のＦｃＲｎへのＦｃＲｎ結合を有する変異体Ｆｃ分子、例えば配列番号１～３を参照）変異抗体５ｍｇ／用量（原液約２０ｍｇ／ｍＬから提供）を１回ＩＶ注射した。被験物質の投与前に、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、またはＳＴＩＰ１抗体のベースライン量を測定した。投与後２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、および１６０時間に測定を行った。対照ＭＡＲ陽性動物を野生型ＩｇＧで処置した。対照ＭＡＲ陰性動物をアジュバントのみ、および野生型ＩｇＧで処置した。ベースライン時に動物に採血を行い、その後１週間毎日採血を行った。ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、またはＳＴＩＰ１抗体の量は、イムノアッセイを介し吸光度により検出した。表１に吸光度データを示す。図６Ａ～図６Ｅは、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、ＳＴＩＰ１、および総ＩｇＧの量に関するプロットを示す図である。表１と図６Ａ～図６Ｅより、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、およびＳＴＩＰ１を標的とする自己反応性抗体は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の単回投与後でも減少することが認められる。興味深いことに、明らかな総ＩｇＧの減少は、図６Ｅに示すように判別できなかった。
試験ラットをＬＤＨＡとＢ、ＣＲＭＰ１、およびＳＴＩＰ１で免疫化し（ＭＡＲラットと称する）、ラットがタンパク質のそれぞれに対してＩｇＧ応答を有することを確認した後、２匹の動物に、Ａｂｄｅｇ（ｗｔ ＩｇＧと同等のＦｃＲｎへのＦｃＲｎ結合を有する変異体Ｆｃ分子、例えば配列番号１～３を参照）変異抗体５ｍｇ／用量（原液約２０ｍｇ／ｍＬから提供）を１回ＩＶ注射した。被験物質の投与前に、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、またはＳＴＩＰ１抗体のベースライン量を測定した。投与後２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、および１６０時間に測定を行った。対照ＭＡＲ陽性動物を野生型ＩｇＧで処置した。対照ＭＡＲ陰性動物をアジュバントのみ、および野生型ＩｇＧで処置した。ベースライン時に動物に採血を行い、その後１週間毎日採血を行った。ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、またはＳＴＩＰ１抗体の量は、イムノアッセイを介し吸光度により検出した。表１に吸光度データを示す。図６Ａ～図６Ｅは、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、ＳＴＩＰ１、および総ＩｇＧの量に関するプロットを示す図である。表１と図６Ａ～図６Ｅより、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＣＲＭＰ１、およびＳＴＩＰ１を標的とする自己反応性抗体は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）機能の阻害剤の単回投与後でも減少することが認められる。興味深いことに、明らかな総ＩｇＧの減少は、図６Ｅに示すように判別できなかった。
【0256】
【表3】
【0257】
この減少は単回投与後でも確認され、複数回投与でさらに飛躍することが予想される。加えて、試験されたラットは特異的に免疫化されると、非免疫化マウスでは通常高レベルで見られない特定の母体自己反応性抗体のレベルを増加させるため、その効果は、母体自己反応性抗体の増加がより小さな可能性がある個体においてより顕著となり得る。
【0258】
実施例４：ＡＳＤ様表現型の防止におけるＩＶ抗ＦｃＲｎ抗体の能力を実証するためのＭＡＲラットモデルに対する前臨床試験
出生前のＭＡＲ抗体曝露が子孫の神経発達に及ぼす影響、および妊娠中のＩＶ抗ＦｃＲｎ抗体の投与によるこれらの効果の修復を調べるため、ＭＡＲラットモデルをデザインした。ヒトの症状に一致するとは仮定されるためではなく、根本的な脳プロセスの観点での科学的な疑問に対処するために、新たに確立されたＮＩＨガイドライン（ＮＯＴ－ＭＨ－１９－０５３）に従う行動測定を使用かつ選択する。臨床上最も顕著であった３つのＡＢ（抗体）パターンの行動変化を評価するためのラットモデルに対する洗練された社会的および認知レパートリの検査を、試験のために計画する。種の典型的な社会的発達に焦点を当てるという判断は、マウスＭＡＲモデルからの以前の所見のほか、実施例３での観察に基づく。
出生前のＭＡＲ抗体曝露が子孫の神経発達に及ぼす影響、および妊娠中のＩＶ抗ＦｃＲｎ抗体の投与によるこれらの効果の修復を調べるため、ＭＡＲラットモデルをデザインした。ヒトの症状に一致するとは仮定されるためではなく、根本的な脳プロセスの観点での科学的な疑問に対処するために、新たに確立されたＮＩＨガイドライン（ＮＯＴ－ＭＨ－１９－０５３）に従う行動測定を使用かつ選択する。臨床上最も顕著であった３つのＡＢ（抗体）パターンの行動変化を評価するためのラットモデルに対する洗練された社会的および認知レパートリの検査を、試験のために計画する。種の典型的な社会的発達に焦点を当てるという判断は、マウスＭＡＲモデルからの以前の所見のほか、実施例３での観察に基づく。
【0259】
抗原誘発マウスモデル：ＡＳＤ関連母体ＡＢが標的とする７つの抗原タンパク質上でのペプチドエピトープ配列の特定により、第１の抗原誘発動物モデルを発達させる機会を得て、そこではＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを惹起させた（ｉｎｉｔｉａｔｅｄ）。ＬＤＨ－Ａ、ＬＤＨ－Ｂ、ＣＲＭＰ１、およびＳＴＩＰ１抗原を反映するＡＢパターンを使用した。従来の試験では受動的抗体アプローチを採用していたのに対し、抗原誘発モデルでは、メスに特異的ペプチド抗原を投与して繁殖させることで、受胎から出生までに内因性に生成された抗体への継続的な曝露を確実とした。行動アッセイの包括的シーケンスのほか、健康と発達の測定を用いてオスおよびメスの子孫に対し検査を行い、ＭＡＲ抗体への継続的な妊娠曝露の病原的有意性を評価した。種の典型的な社会的行動の変化を、同じ性別の若年二分子間での社会的相互作用中、および成体であるオスとメスとの社会的相互作用中に観察した。
【0260】
若年ＭＡＲ－ＡＳＤマウスの行動。ＭＡＲ－ＡＳＤマウスでは、鼻同士の嗅ぎ合い、鼻による肛門性器の嗅ぎ合い、プッシュクロール運動行動、正面の接近行動、および追跡行動が顕著に少なく、対照に比べて社会的相互作用のレベルが低いことが認められる。ＭＡＲ ＡＢへの出生前の暴露はまた、反復的な自己グルーミング行動にも影響を及ぼし、ＭＡＲ－ＡＳＤ若年マウスでは対照に比べて反復的な自己グルーミング行動が顕著に多かった。いずれのパラメータについても、子孫の性別または処置×性相互作用に顕著な効果は認められなかった（ｐ＞０．１０）。
【0261】
成体ＭＡＲ－ＡＳＤマウスの行動。成体のＭＡＲ－ＡＳＤオスは、鼻による肛門性器の嗅ぎ合い、身体の嗅ぎ合い、正面の接近、および追跡行動に費やす時間が顕著に少なく、５分間の検査セッションで発せられた総ＵＳＶは顕著に少なかった。このため、第１の抗原誘導マウスモデルより、ＬＤＨ－Ａ／Ｂ、ＳＴＩＰ１とＣＲＭＰ１に特異的なエピトープに対する組合せ暴露は、社会的およびコミュニケーション行動に変化は生じ、反復的行動が増加したマウス子孫を生成したことが実証された。
【0262】
抗原誘導ラット：マウスは前臨床モデルで注目を集めたが、特定の複雑な行動や生理学的プロセスは、これらの動物でモデル化することは困難または不可能である。この原因は、複雑な認知処理や社会的行動に重要な領域である前頭前野などの特定の脳領域がマウスに存在しないか、またはその発達が少ないことによる。抗原誘導ＭＡＲラットモデルを確立する実現可能性を判定するための試験をラットに実施した。ラットのメス親（ｄａｍ）に、元々のパターン（ＬＤＨ－Ａ／Ｂ、ＳＴＩＰ１、ＣＲＭＰ１）からのＭＡＲ ＡＳＤ特異的抗原をフロイントアジュバントとともに４週間皮下（ＳｕｂＱ）注射した。注射後、繁殖前にメス親の血清に対するＥＬＩＳＡ解析により、ラットのメス親のＡＢ力価を確認した。ＭＡＲと対照のメス親の同腹仔を出生後２日目（ＰＮＤ２）にオス４匹とメス４匹に選別し、一連の行動検査を様々な時点で実施し、寿命全体での行動成果に対するＭＡＲの影響を判定した。
【0263】
ＭＡＲ子孫でのコミュニケーション欠落：データより、ＭＡＲ子孫（Ｎ＝４８）は、対照（Ｎ＝４０）と比較して、ＰＮＤ１２で一時的に母親から切り離したときに発する音声が顕著に少なかった。
【0264】
社会的運動の減少と反復行動の増加。ラットは、社会的発達の重要な指標をもたらす若年期の運動を長期間呈する。若年ＭＡＲ子孫（Ｎ＝２４）は対照動物（Ｎ＝２０）と比較して運動行動に従事する時間が少なく、成体ＭＡＲ子孫は、対照動物（Ｎ＝２０）と比較して自発的な自己グルーミングに従事する時間が多かった。げっ歯類モデルでは、自己グルーミングは、反復行動を評価するための有用な読み出し情報（ｒｅａｄｏｕｔ）であり、複雑な神経回路の適切な調整を含むタスクである（８９）。
【0265】
向社会的行動の障害。ラットが呈する種の典型的な「向社会的行動」を評価する試験。ラットが脱出ドアを開くことにより親密なラットが拘束からの脱出するのを補助することを学習するタスクを使用して、ラットの向社会的支援行動を評価できる。ＩＤＤＲＣ Ｒｏｄｅｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｏｒｅ（ＲＢＣ）により、両性別の若年ラットと成体ラットがこの補助行動を容易に学習することを見出した。興味深いことに、ＭＡＲ曝露ラットと対照ラットの両方がこの検査を学習できたが、ＭＡＲで処置された子孫は、検査が進行するにつれて種に典型的な向社会的反応から逸脱した。
【0266】
実験的アプローチ：抗原誘導マウスモデルからのＭＡＲ子孫は、種に典型的なマウス社会的行動の減少を示し、本発明者らの抗原誘導ラットモデルからのパイロットデータは、種に典型的なラットの社会的行動の同様の減少を示唆している。今後、ラットの豊富な社会的レパートリを活用し、ＭＡＲ ＡＳＤ特異的抗体を出生前に曝露した後の行動結果について、ＩＶ抗ＦｃＲｎを投与することでそれらの行動がレスキューされるかどうかを判定する試験を予定する。
【0267】
エピトープ特異的ＡＢの生成。本試験は、ＵＣ Ｄａｖｉｓ ＩＡＣＵＣ委員会の勧告と承認を厳守して実施する。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを商業ベンダーから購入し、同じ性別で同じ株のペアにし、温度と湿度を制御したビバリウムに収容して、１２時間ごとの明暗サイクルを行った。試験全体を通じて食料と水を自由に摂取できるようにする。ＬＤＨ－Ａ＋ＬＤＨ－Ｂ＋ＳＴＩＰ１＋ＣＲＭＰ１の元々のモデルパターンからの抗原を用いて実現可能性を確立させた、上述のラットパイロット試験で確立された方法に従う。ラットのメス親に対し抗体応答を誘導し、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ＭＡＰｓ）システムを用いてＭＡＲ特異的抗体を生成する。ＭＡＲ特異的ペプチドを購入し（ＬｉｆｅＴｅｉｎ，ＮＪ）、４つに分岐したリジン骨格足場（ＬｉｆｅＴｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にコンジュゲートさせて、ペプチドとコア分子のモル比を高くし、キャリアタンパク質の必要性を無くす。この同じ戦略は、性的にナイーブなメスのマウスにおいて目的のＡＢの生成を成功させることが、記載した試験で実証されており、本発明者らのラットパイロット研究でも実証されている。ＭＡＲ特異的抗体誘導を確認するために、血清を採取し、ＭＡＲ抗体力価をＥＬＩＳＡにより判定する。繁殖前のメスのＳｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにＡＢを生成するために、ＭＡＲ特異的自己抗原ＬＤＨ－Ａ＋ＬＤＨ－Ｂ＋ＳＴＩＰ１＋ＣＲＭＰ１のペプチドエピトープに対する耐性を破壊する。これら標的に対する抗体力価は、繁殖前のメスの成体に生成される。これにより、胎芽は妊娠中を通じてメス親に生じたＡＢに曝露され、炎症が生じない。
【0268】
対照処置のメスに、生理食塩水中のフロイントのアジュバントからなる同一の数および量の免疫化を行う。ＡＢ産生の確認後、２：１のメス親：オス親の繁殖スキームを用いて、メス親を、種畜として確立したオスと対にした。繁殖コホートは、子孫の行動研究に順応するように予定されており、各処置群の代表者を含む。本発明者らによる以前の研究に基づき最大の検定力を達成するために、実験処置群あたり少なくとも３６の子孫（オス１８、メス１８）を後の行動解析用に生成する。
【0269】
抗ＦｃＲｎプロトコル。時期指定妊娠のメスに妊娠１０日目と１５日目、生理食塩水中の抗ＦｃＲｎを５ｍｇ／用量で静脈内投与した。対照動物には野生型対照ＩｇＧを５ｍｇ／用量で投与する。パイロット研究での抗ＦｃＲｎの効果は、パイロット研究において４８～７２時間の間でＭＡＲ抗体の最大減少を実証した。げっ歯類においてＩｇＧは１２日目まで胎盤を通過し始めない。このため、初回注射を１０日目に行うことで、ＩｇＧが胎盤を通過し始めたときに遮断抗体が所定の位置にあるのを確実にする。遮断抗体の効果は約５日間持続するので、第２の用量を１５日目に投与する。子は２０～２１日目から生まれ始める。
【0270】
標準行動評価。すべての行動試験は、ＩＤＤＲＣのげっ歯類行動コア（ＲＢＣ）のラットサブコアにより実施する。包括的で縦断的な行動研究は、ＲＢＣで確立したプロトコルを用いて実施する（８８）。処置群ごとにオスを１８匹、メスを１８匹とする。ＰＮＤ４、８、１２で子の隔離における超音波発声コール（ＵＳＶ）を含む、ラットに対し標準化されたバッテリ（ｂａｔｔｅｒｙ）を用いて、発達の診査事項と神経反射を評価する。ＰＮＤ２１では、子孫は離乳し、治療のために均衡を保たれたケージに同性の動物２匹を収容する。ＰＮＤ２６で開始してＰＮＤ１５０で終了する行動検査バッテリを用いて、出生前ＭＡＲ曝露の効果を特徴解析する。検査は、連続して行った場合の影響を軽減するために設計された順序で別々の日に実施し、若年、青年、および成体の時点での行動の範囲を評価する。新規の社交パートナ（社交二分子（ｓｏｃｉａｌ ｄｙａｄ）同士の相互作用をＰＮＤ３６、５５、１０３に記録し、ＭＡＲパイロットに記載する社会的欠如をさらに追求する。持続時間の測定に加えて、開始され受け取られた正の社会的相互作用の頻度を定量化し、ＭＡＲ曝露ラットにおける社会的相互作用の減少に寄与する因子への見識を得る。探査（オープンフィールド）、感覚運動ゲーティング（プレパルス抑制［ＰＰＩ］）、不安（高架式十字迷路）、および反復行動（二分子中に定量化）を含む適切な制御措置も精査する。認知発達はＭＡＲラットモデルで評価されていないため、既存の検査バッテリからの認知の評価には、（ｉ）文脈的恐怖条件付け、（ｉｉ）Ｂａｒｎｅｓ／Ｍｏｒｒｉｓ水迷路、（ｉｉｉ）ノベルオブジェクト（位置、記憶、時間的順序）、（ｉｖ）Ｔ迷路反転学習（Ｔ－ｍａｚｅ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ）（固執行動）、および／または（Ｖ）タッチスクリーンテスト（本発明者らのＩＤＤＲＣ ＲＢＣに特有）が含まれる。
【0271】
社会発達の拡大特徴解析。ラットの高度な社会的レパートリを探り、ＭＡＲパイロットで観察された借地相互作用の全体的な減少をさらに特徴づける行動アッセイも、実施する。（ａ）隔離呼び出しの分類 － ＲＢＣは近年、ラットの子隔離ＵＳＶを分類するプロトコルを開発しており、このアプローチを適用して、呼び出し頻度の単純な自動評価以外の隔離呼び出しの発達の軌跡を評価することとなる。（ｂ）プレイバックアプローチ － ラットが成熟すると、ＵＳＶは重要なコミュニケーション機能を伝える状況依存型の感情信号として機能する。向社会的超音波コミュニケーションは、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで記載された５０ｋＨｚ ＵＳＶ放射状迷路プレイバックパラダイムにより、信頼性が高く高度に標準化された方法で試験することができ、近年ではＲＢＣでの使用ためにＳｉｌｖｅｒｍａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにより適合されている。放射状迷路プレイバックパラダイムを使用して、ＭＡＲの子孫が、各社会的二分子に続いて、向社会的５０ｋＨｚ ＵＳＶに対して種特異的な応答を示すかどうかを判断する。（ｃ）社会的動機づけ － 種の典型的な向社会的行動の欠如を評価する向社会的動機づけの検査が新たに追加されている。以前のＭＡＲコホートからのパイロットデータは、ＭＡＲの子孫が、共感の本質的な前駆体として解釈されている、親しい同種の苦痛に対する種典型的な応答を示さないことを示唆している。向社会的行動を成体ＭＡＲと対照ラットとで比較する。
【0272】
統計解析：ＢＢＲＤＣにより統計解析を実施する。断面行動試験から、ＭＡＲ処置ラットと対照群の５つの異なる群における行動測定の年齢依存型プロファイルを、オスとメス両方に対し試験する。分散分析（ＡＮＯＶＡ）、または共変量として重要な交絡因子（例えば、性別、体重、除脂肪体重、脂肪量など）を用いた多変量回帰分析を用いて、行動測定における群ごとの差を判定する。群ごとの有意差が見出される場合、テューキーまたはダネット検定を使用して事後解析を行い、２群のうちどちらが互いに特異的に異なるかを判定する。縦断データについては、多変量データに対する従来の一般化線形モデルや古典的な潜在変数モデルに適応した一般化線形と潜在の混合効果モデルのフレームワークを使用し、探索的および確証的因子解析測定モデル（相関された複数の行動検査モジュールを関連付けるもの）や構造方程式モデルが含まれる。このフレームワークにより、ＭＡＲ ＡＢに関連する行動特性の包括的評価が得られる。パラメトリック統計検定の仮定すべてを確認し、仮定がすべて満たされていない場合、仮定を満たすようにデータを変換するか、または非パラメトリック検定に置き換える。多数のアウトカムが同じ動物から測定されるため、ボンフェローニ補正や偽発見率（ＦＤＲ）など、多数の検査に対する統計的補正が保証される。
【0273】
本発明の好ましい実施形態を本明細書中で示し、説明してきたが、かかる実施形態はほんの一例として提供されることが当業者には明白であろう。当業者には、本発明から逸脱することなく多数の変形、変化、および置換えが相当される。本明細書に記載する本発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定めるものであり、特許請求の範囲内の方法と構造とそれらの等価物はそれにより包含されることが意図される。
【0274】
【表4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【配列表】
【国際調査報告】