特表 2023-539073 プロピオン酸フルチカゾンと硫酸アルブテロールの吸入製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-13

(54)【発明の名称】プロピオン酸フルチカゾンと硫酸アルブテロールの吸入製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/72 20060101AFI20230906BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230906BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20230906BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230906BHJP

   A61M 15/00 20060101ALI20230906BHJP

【ＦＩ】

A61K9/72

A61K47/26

A61K31/56

A61K31/137

A61P11/00

A61K9/14

A61P43/00 121

A61P11/06

A61M15/00 Z

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023511684

(86)(22)【出願日】2021-08-16

(85)【翻訳文提出日】2023-03-24

(86)【国際出願番号】 EP2021072718

(87)【国際公開番号】W WO2022034241

(87)【国際公開日】2022-02-17

(31)【優先権主張番号】2012742.9

(32)【優先日】2020-08-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】512297125

【氏名又は名称】ノートン （ウォーターフォード） リミテッド

【住所又は居所原語表記】Ｕｎｉｔ ３０１ ＩＤＡ， Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｃｏｒｋ Ｒｏａｄ， Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ， Ｉｒｅｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100126572

【弁理士】

【氏名又は名称】村越 智史

(72)【発明者】

【氏名】オニール， ブライアン ポール

(72)【発明者】

【氏名】シャー， ハルディク キルティクマール

(72)【発明者】

【氏名】ブレア， ジュリアン アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】エドリン， クリス デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】マキーオン， シェーン ミッチェル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA24

4C076AA29

4C076AA93

4C076AA95

4C076BB22

4C076CC15

4C076DD67

4C076FF31

4C076FF68

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA08

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA10

4C086MA13

4C086MA57

4C086NA10

4C086NA12

4C086NA13

4C086ZA59

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA14

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA33

4C206MA77

4C206NA10

4C206NA12

4C206NA13

4C206ZA59

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、プロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールをα－ラクトース一水和物担体とともに含有する合剤型乾燥粉末吸入製剤に関する。当該製剤において、硫酸アルブテロールはプロピオン酸フルチカゾンを安定化する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物を含有する乾燥粉末吸入製剤であって、吸入されるプロピオン酸フルチカゾンの粒度分布がｄ１０＝０．４～１．０μｍ、ｄ５０＝１．０～３．０μｍ、ｄ９０＝２．５～７．５μｍおよびＮＬＴ９９％＜１０μｍである、乾燥粉末吸入製剤。

【請求項2】

硫酸アルブテロール対プロピオン酸フルチカゾンの重量比は、１．０～１０．０：１．０であり、２．０～５．０：１．０であることが好ましい、請求項１に記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項3】

前記製剤は第３の添加剤を含んでいない、請求項１または２に記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項4】

前記製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物からなる、請求項１から３のいずれかに記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項5】

喘息またはＣＯＰＤの治療において使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項6】

喘息および／またはＣＯＰＤの長期治療ならびに喘息および／またはＣＯＰＤの急性増悪の治療に使用するためのものであって、前記製剤は喘息の長期治療のためのメインテナンス薬として投与され、喘息の急性増悪の治療においてレスキュー薬として必要に応じて（ｐ．ｒ．ｎ）使用される、請求項５に記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項7】

プロピオン酸フルチカゾンの１日総投与量が１０００μｇを超えず、硫酸アルブテロールの１日総投与量が８００μｇを超えない、請求項５または６に記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項8】

プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物を混合して前記製剤を調製することを含む、請求項１から７のいずれかに記載の乾燥粉末吸入製剤を調製するプロセス。

【請求項9】

プロピオン酸フルチカゾンおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製して、第１の混合物を得る工程（ｉ）と、
硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製して、第２の混合物を得る工程（ｉｉ）と、
前記第１の混合物と前記第２の混合物とを混合して、前記製剤を得る工程と（ｉｉｉ）
を備える
請求項８に記載のプロセス。

【請求項10】

前記製剤をコンディショニングする工程（ｉｖ）をさらに備える、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

前記工程（ｉｖ）が、２１日～３６日の期間にわたって６５％ＲＨ／３０℃へ前記製剤を曝露することを含むか、または前記工程（ｉｖ）が、２８日～３５日の期間にわたって６５％ＲＨ／３０℃へ前記製剤を曝露することを含むか、または前記工程（ｉｖ）が、２８日の期間にわたって６５％ＲＨ／３０℃へ前記製剤を曝露することを含む、請求項１０に記載のプロセス。

【請求項12】

前記製剤が乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、前記乾燥粉末吸入器は前記工程（ｉｖ）の実行に先立ってトレイに置かれる、請求項１０または１１に記載のプロセス。

【請求項13】

前記製剤は乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、前記乾燥粉末吸入器はトレイに置かれて、前記吸入器および前記トレイは前記工程（ｉｖ）の実行に先立ってポリエチレンラップで包装される、請求項１０または１１に記載のプロセス。

【請求項14】

請求項８から１３のいずれか１項に記載のプロセスによって得ることができる製品。

【請求項15】

乾燥粉末吸入製剤を調製するためのプロセスであって、
プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製する工程（ｉ）と、
前記混合物をコンディショニングする工程（ｉｉ）と、
を備えるプロセス。

【請求項16】

前記工程（ｉｉ）が、２１日から３６日の期間にわたって６５％ＲＨ／３０℃へ前記製剤を曝露することを含むか、または前記工程（ｉｉ）が、２８日から３５日の期間にわたって６５％ＲＨ／３０℃へ前記製剤を曝露することを含むか、または前記工程（ｉｉ）が２８日間にわたって６５％ＲＨ／３０℃へ前記製剤を曝露することを含む、請求項１５に記載のプロセス。

【請求項17】

前記製剤は、乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、前記乾燥粉末吸入器は前記工程（ｉｉ）の実行に先立ってトレイに置かれる、請求項１５または１６に記載のプロセス。

【請求項18】

前記製剤は、乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、前記乾燥粉末吸入器は、トレイに置かれ、前記吸入器および前記トレイは、前記工程（ｉｉ）の実行に先立ってポリエチレンラップで包装される、請求項１５または１６に記載のプロセス。

【請求項19】

請求項１５から１８のいずれか１項に記載のプロセスによって得ることができる製品。

【請求項20】

乾燥粉末吸入器、または、乾燥粉末の凝集を分解するサイクロンデアグロメレーターを備える乾燥粉末吸入器であって、請求項１から７、１４または１９のいずれか１項に記載の乾燥粉末吸入製剤を含有する、乾燥粉末吸入器。

【請求項21】

前記デアグロメレーターは
第１の端部から第２の端部まで軸に沿って延在する渦流室を画定する内壁と、
前記吸入器の乾燥粉末送達路と前記渦流室の前記第１の端部との間で流体の連通が可能となるように、前記渦流室の前記第１の端部にある乾燥粉末供給口と、
前記渦流室の前記第１の端部に隣接する前記渦流室の前記内壁に設けられている少なくとも１つの注入口であって、前記デアグロメレーターの外部領域と前記渦流室の前記第１端との間で流体の連通を可能とする注入口と、
前記渦流室の前記第２端と、前記デアグロメレーターの外部領域との間で流体の連通を可能とする排出口と、
前記渦流室の前記第１の端部にある複数の羽根であって、前記渦流室の前記軸から径方向外側に少なくとも一部が延在し、前記複数の羽根のそれぞれの斜面は前記軸を横切る方向に少なくとも一部が向くことにより、前記排出口で呼吸により低圧が発生すると、前記乾燥粉末供給口および前記注入口を通って前記渦流室に空気が流入する、複数の羽根と
を有する、請求項２０に記載の吸入器。

【請求項22】

吐出口を有する封止リザーバと、
前記吐出口と連通するチャネルであって、圧力解放口を含むチャネルと
前記封止リザーバの内部と前記チャネルの前記圧力開放口との間で流体の連通を可能とするコンジットと、
前記チャネル内に移動可能に収容されているカップアセンブリと
を備え、
前記カップアセンブリは、前記吐出口と一致したときに製剤を受容するように適合されている凹部と、前記凹部が前記吐出口と一致していない場合に前記吐出口を封止するように適合されている第１の封止面と、前記凹部が前記吐出口と一致したときに前記圧力解放口を封止し、前記凹部が前記吐出口と一致していない場合には前記圧力解放口を封止しないように適合されている第２の封止面とを有する、
請求項２０または２１に記載の吸入器。

【請求項23】

乾燥粉末吸入製剤でプロピオン酸フルチカゾンを安定化するための硫酸アルブテロールの使用。

【請求項24】

吸入される硫酸アルブテロールの粒度分布が、ｄ１０＝０．４～１．０μｍ、ｄ５０＝１．０～３．０μｍ、ｄ９０＝２．５～９．０μｍ、ＮＬＴ９９％＜１０μｍである、請求項１に記載の乾燥粉末吸入製剤。

【請求項25】

吸入されるα－ラクトース一水和物の粒度分布が、ｄ１０＝１０～２５μｍ、ｄ５０＝８５～１０５μｍ、ｄ９０＝１４０～１８０μｍ、ＮＬＴ９９％＜３００μｍ、１．５－８．５％＜１０μｍ、またはｄ１０＝１９－４３μｍ，ｄ５０＝５０－６５μｍ，ｄ９０＝７５－１０６μｍ，ＮＬＴ９９％＜３００μｍ、１．５－２－５％＜１０μｍである、請求項１または２４記載の乾燥粉末吸入製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、吸入製剤に関し、特にフルチカゾンおよびアルブテロールを含有する合剤組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

吸入コルチコステロイドおよび短時間作用型β₂アゴニストは、呼吸器疾患（例：喘息、ＣＯＰＤ）の治療のために開発された２つの有効成分クラスを代表する薬である。クラス毎に、対象および効果が異なる。

【0003】

吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、呼吸器疾患を長期にわたってコントロールする場合に使用されるステロイドホルモン剤である。気道の炎症を抑える機能がある。「コントロール」薬または「メインテナンス」薬と呼ばれることが多い。

【0004】

その一例がフルチカゾンである。フルチカゾンは、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に適応のある吸入コルチコステロイドである。また、好酸球性食道炎の治療にも使用される。Ｓ－（フルオロメチル）－６α，９－ジフルオロ－１１β，１７－ジヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソアンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸－１７－プロパノエートと命名されている。フルチカゾンは通常、プロピオン酸塩として投与され、その構造は関連技術分野で公知である。

【0005】

短時間作用型β_2-アゴニスト（ＳＡＢＡ）は、気管支拡張薬の一例で、気管支および細気管支を拡張し、気道の抵抗を減少させることで、肺への気流を増加させるために使用される。気管支拡張剤には短時間作用型と長時間作用型がある。短時間作用型気管支拡張剤は、急性の気管支収縮を速やかに緩和する（「レスキュー」薬または「リリーバー」薬と呼ばれることが多い）のに対し、長時間作用型気管支拡張剤は、より長期にわたって症状をコントロールして予防することに効果を発揮する。

【0006】

アルブテロール（別名：サルブタモール）は、短時間作用型β₂－アゴニストで、喘息の治療に適応がある。４－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル］－２－（ヒドロキシメチル）－フェノールと命名されている。アルブテロールは通常、硫酸塩として投与され、その構造は関連技術分野で公知である。

【0007】

これら２つの有効成分は、呼吸器疾患、特に喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療と管理の必要性に応えるべく特別に開発されたものである。

【0008】

グローバル・イニシアチブ・フォー・アズマ（ＧＩＮＡ）のガイドラインによると、治療には段階的なアプローチが取られる。ステップ１では、軽症の喘息であるため、硫酸アルブテロールなどのＳＡＢＡを必要に応じて患者に投与する。ステップ２では、ＳＡＢＡと並行して通常の低用量ＩＣＳを投与する。ステップ３では、ＬＡＢＡ（Ｌはロング（長時間）を意味する）が追加される。ステップ４では投与量を増やし、ステップ５ではさらにアドオン治療が導入される。

【0009】

グローバル・イニシアチブ・フォー・クロニック・オブストラクティブ・ラング・ディズイーズ（ＧＯＬＤ）のガイドラインでも同様の段階的な治療が定められている。

【0010】

これらの有効成分の調製および製剤にあたっては、吸入することで送達されるよう、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザーなど、多くの手法を採用してきた。

【0011】

肺への送達を容易にするために、微粉化された有効成分は粗担体（ｃｏａｒｓｅ ｃａｒｒｉｅｒ）の表面に付着し、吸入時に有効成分が粗担体から分離して肺に入る（これについては、以下に図２３を参照して本明細書で詳細に説明する）。粗担体の粒径は、吸入後、粒子の大半が吸入器内に留まるか、口や上気道に沈着する大きさである。そのため、有効成分粒子が下気道に到達するためには、担体粒子から離れて、気流中に再分散する必要がある。

【0012】

高エネルギーを持ち、微粉化された有効成分粒子は、凝集性が高く、大型化した不安定な凝集体を形成する。このような凝集体が形成されると、粉体の流動性や均質性が低下し、化学分解が加速され、（担体に対する）付着性／分散性が最適ではなくなってしまう。これらの要因は、吸入可能な乾燥粉末療法として処方された場合、有効成分の放出特性に望ましくないバラツキが発生する原因であり、回避するのが理想的である。

【0013】

プロピオン酸フルチカゾンまたは硫酸アルブテロールを含有する乾燥粉末吸入製剤が知られている。

【0014】

プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｐ）は、例えば、Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ（登録商標）Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（登録商標）およびＦｌｉｘｏｔｉｄｅ（登録商標）Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）として販売されている。Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ Ａｃｃｕｈａｌｅｒでは、微粒子状のフルチカゾンプロピオン酸エステル（５０、１００、２５０または５００マイクログラム（μｇ））と、それより大きな粒径の乳糖とを混合させている。

【0015】

硫酸アルブテロールは、例えば、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（登録商標）およびＥａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）として販売されている。Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（登録商標）は、微粒子状のアルブテロール硫酸塩（２００μｇ）と、それより大きな粒径の乳糖とを混合させている。

【0016】

患者のコンプライアンスを改善し、そして利便性を向上させるために、多剤混合薬の吸入器が利用可能である。しかし、製剤にあたっては、製剤が適合したものであり、保存期間が妥当なものになることを保証しなければならない。

【0017】

安定性はすべての製剤にとって特に重要であり、安定性（化学的および物理的）が向上することで、薬剤の性能が発揮される期間が長くなると同時に、保存期間が長くなり、患者の利便性が向上し、廃棄量が減る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

プロピオン酸フルチカゾンは、乾燥粉末製剤としての製剤化が困難である。この点に関して説明すると、乾燥粉末製剤は通常、微粉化された有効成分と、粗担体とを含む。有効成分は微粉化された状態でなければならない（通常、空気力学的質量中位径が１～１０μｍ、より一般的には２～５μｍである）。このサイズの粒子であれば、吸入時に肺を貫通することが可能である。しかし、このような粒子は表面エネルギーが高く、製剤を計量可能とするには粗担体が必要である。粗担体は通常、乳糖で、通常α－ラクトース一水和物の形態である。

【0019】

有効成分の表面エネルギーが高いと、乾燥粉末製品の経時的安定性に影響がある可能性がある。

【0020】

プロピオン酸フルチカゾン微粉末は特に、保護包装材から取り出してしまうと、環境条件に影響を受けやすい。例えば、温度や湿度は、乾燥粉末製剤の空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）および微粒子率（ＦＰＦ）に悪影響を及ぼす。このため、プロピオン酸フルチカゾン単剤（ＡｒｍｏｎＡｉｒ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｃｌｉｃｋ、５５ｍｃｇ）は通常、いわゆる「開封後保存期間」が１か月であるとして市販されており、プロピオン酸フルチカゾン単剤（ＡｒｍｏｎＡｉｒ（登録商標）、２５ｍｃｇ、フェーズＩＩＢ）は「開封後保存期間」が２ヶ月であることが分かっている。

【0021】

一方、アルブテロール製剤（ＰｒｏＡｉｒＲｅｓｐｉｃｌｉｃｋ（登録商標）、９０ｍｃｇ）は、安定性がより高く、開封後保存期間は１３ヶ月と長めである。そのため、ＩＣＳおよびＳＡＢＡを含む配合剤の製剤は難しい。例えば、プロピオン酸フルチカゾン（ＳＡＢＡ配合時）の使用時安定性は、ＳＡＢＡの使用時安定性に近くなるよう、より長期間化する必要がある。このように長期間化できなければ、配合剤の安定性は最も安定性の低い有効成分（ＡｒｍｏｎＡｉｒ（登録商標）Ｒｅｓｐｉｃｌｉｃｋのプロピオン酸フルチカゾン）で決まることになる。

【0022】

関連技術分野では、プロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールを含む乾燥粉末吸入製剤で、使用時保存期間が短いという欠点がない製剤が依然として必要とされている。また、当技術分野では、プロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールの配合剤によって喘息症状を治療する要望も依然として残っている。

【課題を解決するための手段】

【0023】

したがって本発明は、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物担体を含む乾燥粉末吸入製剤を提供する。

【0024】

α－ラクトース一水和物担体を用いて製剤した場合、硫酸アルブテロールがプロピオン酸フルチカゾンに対して安定化効果を持つことが示唆されている。プロピオン酸フルチカゾンと硫酸アルブテロールとを併用した場合の使用時保存期間を延ばすための製剤開発を行った。どちらの分子も混和性を確実に示すよう製剤開発は進められた。

【0025】

この製剤は、安定性プロファイルが良好であり、劣化しにくく、薬剤性能および使用時保存期間が（それぞれの単剤と比較して）長期間化する。

【0026】

本発明を以下で添付図面を参照しつつ詳細に説明する。図面の説明は以下の通りである。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】好ましい実施形態による乾燥粉末吸入器を第１の側から見た等角図である。

【図2】図１の吸入器を分解した様子を示す第２の側から見た等角図である。

【図3】図１の吸入器のメインアセンブリの第２の側から見た等角図である。

【図4】ヨークを取り外した状態の図１の吸入器のメインアセンブリを第２の側から見た等角図である。

【図5】図１の吸入器のメインアセンブリを第１の側から見た等角分解図である。

【図6】図１の吸入器の製剤カップの分解拡大等角図である。

【図7】図１の吸入器のデアグロメレーター（ｄｅａｇｇｌｏｍｅｒａｔｏｒ）およびホッパーを第１の側から見た等角分解図である。

【図8】図１の吸入器のデアグロメレーターの渦流室の屋根およびホッパーを第２の側から見た等角分解図である。

【図9】図１の吸入器のケース、カムおよびマウスピースカバーを第１の側から見た等角分解図である。

【図10】図１の吸入器のカムのうち１つを示す拡大側面等角図である。

【図11】図１の吸入器のヨークを第２の側から見た等角図である。

【図12】図１の吸入器のヨークの第１の側から見た等角図であり、ヨークのラチェットおよびプッシュバーを示す図である。

【図13】図１の吸入器のヨークのラチェットおよびプッシュバーを縦方向に移動させた場合の製剤カップのボスの横方向の移動を示す概略図である。

【図14】図１の吸入器のドーズカウンターの拡大等角図である。

【図15】図１の吸入器のドーズカウンターの分解拡大等角図である。

【図16】図１の吸入器の一部を示す一部断面拡大等角図であり、吸入器を介した製剤の吸入を示す。

【図17】本開示によるデアグロメレーターの分解等角図である。

【図18】図１７のデアグロメレーターの側面図である。

【図19】図１７のデアグロメレーターの上面図である。

【図20】図１７のデアグロメレーターの底面図である。

【図21】図１８の５´－５´ラインに沿って図１７のデアグロメレーターを示す断面図である。

【図22】図１９の６´－６´ラインに沿って図１７のデアグロメレーターを示す断面図である。

【図23】強吸着状態および弱吸着状態での粗担体からの微粉化有効成分の分離および吸入可能乾燥粉末製剤の気流への混入を示す図である（Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，Ｘ．Ｍ．Ｚｅｎｇｅｔａｌ．Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０００を参照）。

【図24】登録商標であるＡｒｍｏｎＡｉｒ Ｒｅｓｐｉｃｌｉｃｋ Ｂａｔｃｈ ＲＤ１４０４（プロピオン酸フルチカゾン単剤）および混合物７（プロピオン酸フルチカゾン＋硫酸アルブテロール配合剤）におけるプロピオン酸フルチカゾンの使用時安定性（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）を示したグラフである。

【図25】混合物７（プロピオン酸フルチカゾン＋硫酸アルブテロール配合剤）のアルブテロールの使用時安定性（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）を示すグラフである。

【図26】フェーズＩＩＢのＡｒｍｏｎＡｉｒ開発バッチＲＤ１１１９（プロピオン酸フルチカゾン単剤）、混合物１０（プロピオン酸フルチカゾン＋硫酸アルブテロール配合剤）および混合物１１（ステアリン酸マグネシウム入りプロピオン酸フルチカゾン＋硫酸アルブテロール配合剤）におけるプロピオン酸フルチカゾンの使用時安定性（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）を示すグラフである。

【図27】混合物１０（プロピオン酸フルチカゾン＋硫酸アルブテロール配合剤）および混合物１１（ステアリン酸マグネシウム入りプロピオン酸フルチカゾン＋硫酸アルブテロール配合剤）におけるアルブテロールの使用時安定性（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）を示したグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本発明は、プロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールをα－ラクトース一水和物担体とともに含有する合剤型乾燥粉末吸入製剤に関する。当該製剤において、硫酸アルブテロールはプロピオン酸フルチカゾンの安定化に役立つものと考えられている。

【0029】

微粉化された医薬品有効成分は一般的に、高い表面エネルギーを持つ（主な理由として粒径が小さいため表面積が大きいことが挙げられる）。表面エネルギーの他の要因としては、有効成分の化学組成および構造アーキテクチャから生じる固有の静電効果が挙げられる。特定の化合物の静電特性および静電挙動は、ファンデルワールス力（原子間の距離に依存する相互作用）に起因しており、ファンデルワールス力は特に粉体内の凝集力の原因として知られている。

【0030】

このため、有効成分は、化学組成および構造アーキテクチャによって静電構成が決まるので、隣接する粒子およびより広い外囲環境（例えば、大気中の水蒸気など）との粒子間相互作用および粒子内相互作用に基づいて安定性が決まる。

【0031】

プロピオン酸フルチカゾンを微粉化した場合、保存期間が短いという点で特に問題があることが知られている。微粉化されたプロピオン酸フルチカゾンは物理的に不安定であり、水分を吸着して表面特性が変化するため、使用時の状態で保存するとＦＰＦが低下するものと理解されている。そのため、製剤時に微粉末の安定性をコントロールすることは困難である。例えば、粒子をより小さなサイズ（すなわち吸入可能なサイズ）に分解するために細粒化工程が必要であるが、この工程の副産物として、バルク粉末内の静電エネルギー量が増加することで劣化しやすくなる。

【0032】

本発明は、プロピオン酸フルチカゾンと硫酸アルブテロールとを混合することにより、α－ラクトース一水和物担体が存在する中でプロピオン酸フルチカゾンの物理的安定性を向上させる。単剤に比べ、プロピオン酸フルチカゾンの薬剤性能、すなわち使用時保存期間が長くなる。

【0033】

このように、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物を組み合わせると、プロピオン酸フルチカゾンおよびα－ラクトース一水和物の単剤と比較して開封後の物理的安定性が高く（すなわち、粗大化が少なく）なり、有用性の高い乾燥粉末合剤吸入製剤の製剤が可能になる。

【0034】

本発明により、プロピオン酸フルチカゾンの物理的安定性が向上することが判明した。データ（表１および表２、図２４～２７を参照）から、ＡｒｍｏｎＡｉｒ Ｒｅｓｐｉｃｌｉｃｋ単剤で現在採用している６週間（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）の平衡化工程を、ＩＣＳ：ＳＡＢＡ（プロピオン酸フルチカゾン：硫酸アルブテロール）ＭＤＰＩ合剤（５５／９０ｍｃｇおよび２５／９０ｍｃｇ）については４週間に短縮できることが示唆される。この評価結果から、４週間の平衡化ステップを導入することで使用時保存期間を５ヶ月にできることが示唆される。

【0035】

硫酸アルブテロール対プロピオン酸フルチカゾンの重量比は、製剤の総重量で１．０～１０．０：１．０とすることが好ましい。また、硫酸アルブテロール対プロピオン酸フルチカゾンの重量比が２．０～５．０：１．０であることが好ましい。硫酸アルブテロール対プロピオン酸フルチカゾンの重量比が、製剤の総重量で３．５～５．０：１．０であることが最も好ましい。比率をこのように設定することで、プロピオン酸フルチカゾンの安定性、したがって乾燥粉末吸入製剤の安定性の点で特に効果が得られる。

【0036】

本発明のプロセスにおいて使用されるプロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールの粒径（空気力学的質量中央粒子径、ＭＭＡＤ）はそれぞれ、１０μｍ未満であり、より好ましくは１～４μｍである。ＭＭＡＤは、次世代インパクター（ＮＧＩ）を用いて測定することができる。

【0037】

粒径をこのように設定することにより、混合時に粒子がα－ラクトース一水和物に効果的に付着し、また（すなわち吸入装置の作動時に）粒子が分散して空気流に混入して下肺野に沈着することが保証される。

【0038】

吸入されたプロピオン酸フルチカゾンの粒度分布は、ｄ１０＝０．４～１．０μｍ、ｄ５０＝１．０～３．０μｍ、ｄ９０＝２．５～７．５μｍ、ＮＬＴ９９％＜１０μｍとなることが好ましい。吸入されたプロピオン酸フルチカゾンの粒度分布は、ｄ１０＝０．５～０．９μｍ、ｄ５０＝１．５～２．５μｍ、ｄ９０＝４．１～６．２μｍ、ＮＬＴ９９％＜１０μｍとなることが最も好ましい。スパン値（計算値）は、好ましくは１．２～３．８である。

【0039】

プロピオン酸フルチカゾンの粒径は、水性分散液として、例えばＭａｌｖｅｒｎ（マルバーン）社のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（マスターサイザー）２０００と呼ばれる装置を用いてレーザー回折により測定することができる。特に、湿式分散法を採用する。本装置の光学パラメータは、プロピオン酸フルチカゾンの屈折率＝１．５３０、分散水の屈折率＝１．３３０、吸収率＝３．０、オブスキュレーション＝１０～３０％に設定されている。試料懸濁液は、２５ｍＬのガラス容器において、約５０ｍｇの試料と、Ｔｗｅｅｎ８０を１％含む脱イオン水１０ｍＬとを混合して調製する。この懸濁液をマグネチックスターラーで中程度の速度で２分間攪拌する。Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓ分散ユニットのタンクには、約１５０ｍＬの脱イオン水が充填されている。脱イオン水の超音波処理では、超音波のレベルを１００％に設定して３０秒間経過した後、超音波を０％に戻す。分散ユニットタンク内のポンプ／スターラーを３５００ｒｐｍまで回し、その後ゼロまで下げて泡を除去する。分散媒に１％のＴＡ－１０ＸＦＧ消泡剤を約０．３ｍＬ添加し、ポンプ／スターラーを約２０００ｒｐｍまで回転させた後、バックグラウンドを測定する。調製した懸濁液サンプルを、１０～２０％の安定した初期オブスキュレーションに達するまで、分散ユニットにゆっくりと滴下する。サンプルは、そのまま分散ユニット内で２０００ｒｐｍで約１分間攪拌した後、超音波をオンにしてレベルを１００％に設定する。ポンプと超音波の両方をオンにして５分間超音波処理を行った後、サンプルを３回測定する。この手順をさらに２回繰り返す。

【0040】

硫酸アルブテロールの粒度分布は、ｄ１０＝０．４～１．０μｍ、ｄ５０＝１．０～３．０μｍ、ｄ９０＝２．５～９．０μｍ、ＮＬＴ９９％となることが好ましい。硫酸アルブテロールの粒度分布は、ｄ１０＝０．６～０．７μｍ、ｄ５０＝１．１～１．７μｍ、ｄ９０＝２．４～３．８μｍ、ＮＬＴ９９％＜１０μｍとなることが最も好ましい。スパン値（計算値）は、好ましくは１．５～２．０である。

【0041】

硫酸アルブテロールの粒度分布は、気中分散として、例えば、ＲＯＤＯＳ分散機とＲＯＴＡＲＹ（回転式）フィーダーとを備えたＳｙｍｐａｔｅｃＨＥＬＯＳ／ＢＦを用いて、レーザー回折法を用いて測定することができる。具体的には、レンズタイプＲ３：０．５／０．９．．．１７５μｍが使用される。当該機器は、密度＝３．２１７０ｇ^/ｃｍ³、形状係数＝１．００、計算モード＝ＨＲＬＤ、強制安定＝０、リミットカーブ＝使用しない、と設定されている。トリガー条件は、名称＝チャネル２８≧２％、参照時間＝１０ｓ（シングル）、タイムベース＝１００ｍｓ、測定前のフォーカス＝無し、通常測定＝標準モード、開始＝０．０００ｓ、チャネル２８≧２％、有効＝常に、停止＝５ｓ後、チャネル２８≦２％、または後＝９９．０００ｓ、リアルタイム、トリガタイムアウト＝０ｓ、繰り返し測定＝０回、繰り返しフォーカス＝無し、と設定されている。分散条件は、名称３．０ｂａｒ、分散タイプ＝ＲＯＤＯＳインジェクター＝４ｍｍ、カスケードエレメント＝０個、一次圧力＝３．０ｂａｒ、フィーダータイプ＝ＲＯＴＡＲＹ（回転式）、回転：１８％、測定前の一次圧力確認＝無し、真空抽出型＝Ｎｉｌｆｉｓｋ、遅延＝２ｓ、と設定されている。

【0042】

試料を適量、約１．０ｇ秤量し、回転式（ｒｏｔａｒｙ）フィーダーの溝に充填する。これをＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機によって圧縮空気で測定ゾーンを通じて吹き付けて、測定のトリガーとする。試料の粒径を測定し、Ｄ₉₀［Ｄ（ｖ，０．９）］，Ｄ₅₀［Ｄ（ｖ，０．５）］，Ｄ₁₀［Ｄ（ｖ，０．１）］およびスパンを記録する。

【0043】

粒径の測定に関してさらに詳細な内容はＪ．Ｐ．ＭｉｔｃｈｅｌｌおよびＭ．Ｗ．Ｎａｇｅｌの「Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｒｏｍ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｉｎｈａｌｅｒｓ」、ＫＯＮＡＮｏ．２００４，２２，３２」を参照されたい。適切な粒径はまた、本明細書に記載の凍結乾燥プロセスで得られるが、さらなる微粉化を、ミル、例えばエアジェットミル、ボールミルまたはバイブレーターミルでの粉砕、ふるい分け、結晶化、噴霧乾燥またはさらなる凍結乾燥によって行うことができる。

【0044】

本発明の製剤はさらに、α－ラクトース一水和物担体を含有する。このような担体は、肺に混入する微粒子と区別するために「粗担体」と呼ばれる。粗担体は関連技術分野で公知であり、多くの供給元から市販されていて容易に入手可能である。粗担体には通常、同一材料の微細粒子（もともと存在するもの、および／または、意図的に添加されたもの）が含まれている。このような微細粒子が存在することで、粗担体から有効成分を放出しやすくなる。

【0045】

一般的に、α－ラクトース一水和物担体の粒径は、空気流に混入することはあっても、肺の重要な標的部位に沈着しないようなものでなければならない。したがって、α－ラクトース一水和物は、平均粒径が４０ミクロン以上であることが好ましく、α－ラクトース一水和物粒子は体積平均径（ＶＭＤ）が５０～２５０ミクロンであることがより好ましい。

【0046】

α－ラクトース一水和物バッチの粒子は実質的にすべて、３００μｍ未満の粒径であることが好ましい。

【0047】

α－ラクトース一水和物画分の粒度分布が、ｄ１０＝１０～２５μｍ、ｄ５０＝８５～１０５μｍ、ｄ９０＝１４０～１８０μｍ、ＮＬＴ９９％＜３００μｍ、１．５～８．５％＜１０μｍ、またはｄ１０＝１９～４３μｍ、ｄ５０＝５０～６５μｍ、ｄ９０＝７５～１０６μｍ、ＮＬＴ９９％＜３００μｍ、１．５～２～５％＜１０μｍであることがより好ましい。

【0048】

α－ラクトース一水和物には元々、微細な含有物（すなわち、微細な乳糖）が含まれているとしてもよい。このような乳糖は、粒径が１０μｍ未満、より好ましくは１～５μｍである。

【0049】

微細なα－ラクトース一水和物は、α－ラクトース一水和物担体（市販品サプライヤーから提供されたもの）内に元々存在し、含まれている粒子である。このような微粒子は通常、粒径が１０μｍ未満、より好ましくは１～５μｍである。元から存在している微粒子のＭＭＡＤは、次世代インパクター（ＮＧＩ）を用いて測定することができる。α－ラクトース一水和物担体と同一物質の微粒子は、製剤に意図的に添加することも可能である。有効成分および担体の粒子以外に第三の物質を追加しているわけではないので、第三の添加剤とはみなさない。

【0050】

第三の添加剤の粒度分布は、ｄ１０＝０．５～６．０μｍ、ｄ５０＝７．０～１２．０μｍ、ｄ９０＝１５．０～３０．０μｍ、ＮＬＴ９９％＜１０μｍとなることが好ましい。

【0051】

本明細書で提供する乳糖の粒度分布は、気中分散として、例えば、ＲＯＤＯＳ分散機とＶＩＢＲＩフィーダーとを備えたＳｙｍｐａｔｅｃＨＥＬＯＳ／ＢＦを用いて、レーザー回折法を用いて測定することができる。具体的には、レンズタイプＲ５：０．５／４．５．．．８７５μｍが使用される。当該機器の設定は、密度＝１．５５００ｇ^/ｃｍ³、形状係数＝１．００、計算モード＝ＨＲＬＤ、強制安定＝０、となっている。トリガー条件は、名称＝ＣＨ１２、０．２％、参照時間＝１０ｓ（シングル）、タイムベース＝１００ｍｓ、測定前のフォーカス＝有り、通常測定＝標準モード、開始＝０．０００ｓ、チャネル１２≧０．２％、有効＝常に、停止＝５．０００ｓ後、チャネル１２≦０．２％、または後＝６０．０００ｓ、リアルタイム、繰り返し測定＝０、繰り返しフォーカス＝無し、と設定されている。分散条件は、名称１．５ｂａｒ；８５％；２．５ｍｍ、分散タイプ＝ＲＯＤＯＳ／Ｍ、インジェクター＝４ｍｍ、カスケードエレメント＝０、一次圧力＝１．５ｂａｒ、参照測定前に必ず自動調整＝無し、フィーダータイプ＝ＶＩＢＲＩ、供給率＝８５％、ギャップ幅＝２．５ｍｍ、漏斗回転＝０％、クリーニング時間＝１０ｓ、ＶＩＢＲＩ制御の使用＝無し、真空抽出型＝Ｎｉｌｆｉｓｋ、遅延＝５ｓ、と設定されている。試料を適量、約５ｇ、清潔で乾燥したステンレス製スパチュラで計量紙に移し、ＶＩＢＲＩシュート上の漏斗に流す。試料を測定する。圧力は約１．４～１．６ｂａｒ、測定時間＝１．０～１０．０秒、Ｃ_opt=５～１５％、真空度≦７ｍｂａｒに維持する。この手順をさらに２回繰り返す。

【0052】

これに代えて、乳糖の粒度分布は、気中分散として、例えば、ＲＯＤＯＳ分散機、ＲＯＤＯＳ／Ｍ分散機、または、ＯＡＳＩＳ／Ｍ分散機と、ＶＩＢＲＩフィーダーユニットとを備えたＳｙｍｐａｔｅｃＨＥＬＯＳ／ＢＦを用いて、レーザー回折法を用いて測定することができる。具体的には、レンズタイプＲ４：０．５／４．５．．．３５０μｍが使用される。当該機器の設定は、密度＝１．５５０ｇ^/ｃｍ³、形状係数＝１．００、計算モード＝ＨＲＬＤ、強制安定＝０、となっている。トリガー条件は、名称＝光学濃度＞０．５％、参照時間＝４ｓ（シングル）、タイムベース＝１００ｍｓ、測定前のフォーカス＝有り、通常測定＝標準モード、開始＝０．０００ｓ、光学濃度≧０．５％、有効＝０．５％≦チャネル９≦９９．０％、停止＝１ｓ後、光学濃度＜０．５％、または後＝２０．０００ｓ、リアルタイム、トリガタイムアウト＝０ｓ、繰り返し測定＝０回、繰り返しフォーカス＝無し、と設定されている。分散条件は、名称１．５ｂａｒ；７５％；１．８ｍｍ、分散タイプ＝ＲＯＤＯＳ／Ｍ、インジェクター＝４ｍｍ、カスケードエレメント＝０、一次圧力＝１．５ｂａｒ、参照測定前に必ず自動調整＝無し、フィーダータイプ＝ＶＩＢＲＩ、供給率＝７５％、ギャップ幅＝１．８ｍｍ、漏斗回転＝０％、クリーニング時間＝１０ｓ、ＶＩＢＲＩ制御の使用＝無し、真空抽出型＝Ｎｉｌｆｉｓｋ、遅延＝５ｓ、と設定されている。試料を適量、約５ｇ秤量し、ＶＩＢＲＩシュート上の漏斗に流す。その後、ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器を使用して圧縮空気で測定ゾーンを通じて吹き付けて、測定のトリガーとする。試料の粒径を測定する。

【0053】

乾燥粉末吸入製剤は、第三の添加剤を含むとしてもよい。第三の添加剤は関連技術分野で公知であり、有効成分にさらなる安定性を与えるために使用される。一般的に、水吸着量を減らし、粗担体の粒子からの有効成分の放出を促進することによって、さらなる安定性が得られる。

【0054】

第三の添加剤は、力制御剤（ｆｏｒｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｇｅｎｔ）、滑沢剤または付着防止剤として知られている。有効成分および担体にさらに三番目の材料を加えて製剤化するため、「第三」という言葉が使われる。粗担体（つまり、α－ラクトース一水和物）には通常、同一材料の微細粒子（元々存在するもの、および／または、意図的に添加されたもの）が含まれていることに留意されたい。このような、粗担体と同一材料の微粒子は、第三の添加剤ではない。

【0055】

本発明は、プロピオン酸フルチカゾンの安定性を単剤の場合に比べて向上させるものであるため、第三の添加剤は安定性を高めるために必須の特徴ではない。しかし、プロピオン酸フルチカゾンの安定性や粉体流動性をさらに向上させ、微粒子率を高くするために添加することがある。

【0056】

したがって、本発明は２つの異なる実施形態を提供する。本発明の一実施形態では、乾燥粉末吸入製剤は第三の添加剤を含まない。例えば、製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロール、およびα－ラクトース一水和物（α－ラクトース一水和物担体、任意でα－ラクトース一水和物微粒子を含む）から成るとしてよい。

【0057】

本発明の別の実施形態では、乾燥粉末吸入製剤はさらに、第三の添加剤を含む。

【0058】

本発明の製剤に配合され得る第三の添加剤の代表例としては、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなど）、脂肪酸（ステアリン酸など）、アミノ酸（ロイシンなど）およびリン脂質（レシチンなど）が挙げられる。

【0059】

本発明の製剤に配合される第三の添加剤はステアリン酸マグネシウムであることが好ましい。また、製剤中に含まれるステアリン酸マグネシウムの割合が、製剤の重量に対して０．０１～３．０％であることが好ましい。

【0060】

第三の添加剤は、安定性を高めるために使用され得る。

【0061】

本発明の製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物を混合して調製することが好ましい。

【0062】

本発明の製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物を（任意の順序で）混合して製剤を形成することにより調製することが好ましい。

【0063】

本発明の製剤は、プロピオン酸フルチカゾンおよびα－ラクトース一水和物と、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物とを別個に混合して、両者を混合して製剤することが好ましい。

【0064】

より具体的には、本発明に係る乾燥粉末吸入製剤は、
プロピオン酸フルチカゾンおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製して、第１の混合物を形成する工程（ｉ）と、
硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製して、第２の混合物を形成する工程（ｉｉ）と、
第１の混合物と第２の混合物とを混合して、製剤を形成する工程（ｉｉｉ）と
を含むプロセスを用いて調製される。

【0065】

また、本発明はこのプロセスによって得られる製品を提供する。

【0066】

より具体的には、本発明に係る乾燥粉末吸入製剤は、
プロピオン酸フルチカゾンおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製して、第１の混合物を形成する工程（ｉ）と、
硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製して、第２の混合物を形成する工程（ｉｉ）と、
第１の混合物と第２の混合物とを混合して、製剤を形成する工程（ｉｉｉ）と
製剤をコンディショニングする工程（ｉｖ）と
を含むプロセスを用いて調製される。

【0067】

本プロセスが製剤をコンディショニングする工程を含む場合、その工程は製剤を高湿度条件に曝露することを含む。高湿度条件は通常、温度３０℃で相対湿度６５％（ＲＨ）である。

【0068】

製剤をコンディショニングすることは、製剤を６５％ＲＨ／３０℃に２１～３６日間にわたって曝露することを含むことが好ましい。より好ましくは、製剤をコンディショニングすることは、製剤を６５％ＲＨ／３０℃に２８～３５日間にわたって曝露することを含む。最も好ましくは、製剤をコンディショニングすることは、製剤を６５％ＲＨ／３０℃に２８日間にわたって曝露することを含む。

【0069】

製剤は、乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、乾燥粉末吸入器は工程（ｉｖ）の実行前にトレイに置かれることが好ましい。

【0070】

これに代えて、製剤は、乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、乾燥粉末吸入器はトレイに置かれ、吸入器およびトレイは工程（ｉｖ）の実行前にポリエチレン包装で包装する。

【0071】

コンディショニング工程の間、吸入器およびトレイは包装無しとすることが好ましい。

【0072】

トレイはコンディショニング工程中に撹拌されるとしてもよい（吸入器内の製剤粒子が全て湿潤雰囲気に均等に曝露されるようにすることを主な目的とする）。攪拌することで、コンディショニング工程中に粒子が凝集することを回避または抑制することにつながる。

【0073】

また、本発明は、このプロセスによって得られる製品を提供する。

【0074】

本発明はまた、
（ｉ）プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物の混合物を調製する工程と、
（ｉｉ）当該混合物をコンディショニングする工程と
を含む、乾燥粉末吸入製剤を調製するためのプロセスも提供する。

【0075】

製剤をコンディショニングすることは、製剤を６５％ＲＨ／３０℃に２１～３６日間にわたって曝露することを含むことが好ましい。より好ましくは、製剤をコンディショニングすることは、製剤を６５％ＲＨ／３０℃に２８～３５日間にわたって曝露することを含む。最も好ましくは、製剤をコンディショニングすることは、製剤を６５％ＲＨ／３０℃に２８日間にわたって曝露することを含む。

【0076】

製剤は、乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填して、工程（ｉｉ）の実行前に乾燥粉末吸入器をトレイに置くことが好ましい。

【0077】

これに代えて、製剤は、乾燥粉末吸入器の製剤リザーバに装填され、乾燥粉末吸入器はトレイに置かれ、吸入器およびトレイは工程（ｉｖ）の実行前にポリエチレン包装で包装する。

【0078】

コンディショニング工程の間、吸入器およびトレイは包装無しとすることが好ましい。

【0079】

トレイはコンディショニング工程中に撹拌されるとしてもよい（吸入器内の製剤粒子が全て湿潤雰囲気に均等に曝露されるようにすることを主な目的とする）。攪拌することで、コンディショニング工程中に粒子が凝集することを回避または抑制することにつながる。

【0080】

また、本発明は、このプロセスによって得られる製品を提供する。

【0081】

第三の添加剤は、製剤に含まれる場合、第１の混合物および第２の混合物の調製に使用するためにα－ラクトース一水和物を分注する前に、α－ラクトース一水和物に添加することが最も好ましい。

【0082】

したがって、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物を含む乾燥粉末吸入製剤は、本明細書に開示するプロセスによって得ることができる。

【0083】

粉末の混合は、混合条件および混合装置がエアロゾル化性能に直接影響するため、乾燥粉末吸入式製剤を提供する際に慎重に考慮すべき事項であるこれは、乾燥粉末製剤が有効に作用できるかどうかは、接着性混合物が形成されるかどうかだけでなく、薬物の担体からの解放および担体への分配の両方によっても決まるためである。

【0084】

流体を混合させる場合は２つの成分の混合が単に濃度勾配に左右されるが、これとは異なり、粉末粒子を混合する場合には混合を促進するためにエネルギー（すなわち運動エネルギー）を投入する必要がある。そのため、粉体混合装置では、粉体または製剤が収容された容器を回転／並進運動させることによって、または、粉体混合容器内に設けられているインペラおよびチョッパーと接触させることで粉体や製剤を運動させることが必要となる。

【0085】

乾燥粉末吸入器に特化した混合方法として２つの方法が利用可能である。これらの混合方法は、低速での混合に使用されるタンブリングミキサー（「ブレンダー」と呼ばれることもある）（Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）およびＶ－ｂｌｅｎｄｅｒなど）と、混合アーム（インペラまたはチョッパーまたは両者の組み合わせなど）を使用する高速ミキサー（ＰｈａｒｍａＣｏｎｎｅｃｔ（登録商標）など）とを利用して実行される。

【0086】

低速タンブリングミキサー容器は通常、混合装置のフレーム内に取り付けられている。この容器は、軸を中心に回転可能に支持されている。運転時には、タンブリング動作によって容器内に円形の混合領域および混合経路が形成される。このように、タンブリングミキサーは、ミキサーがタンブリング（つまり回転）することにより、重力の作用下で粉体を混合する。粉体粒子同士、そして、粉体粒子とミキサーの壁との間の相互作用により、せん断混合が起こる。混合物中の粉体または基材が受けるせん断力の強さは、混合速度によって決まる。

【0087】

高速ミキサーは通常、容器を有しており、当該容器内にミキシングアームが設けられている。混合アームは、インペラブレード、チョッパーブレード、またはそれらの組み合わせであることが多い。インペラブレードは通常、ミキサーの容器の底の中央に取り付けられている。チョッパーブレードは通常、混合容器の側壁に設置されている。運転中、混合アームは有効成分の粒子および粗担体と直接接触し、粉体に力を加える。その際、混合アームは遠心力によって混合ボウルの中心から壁面に向かって粉を投げ出す。その後、粉体は上方に押し上げられて、混合アームの中心に向かって戻る。このようなパターンにしたがって粒子が移動することで、高速混合アームが粉体粒子に直接接触することで発生する高いせん断力のおかげで粉体が高速に混合される可能性が高い。

【0088】

せん断混合の原理は一般常識として公知であり、例えば、Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ，２００７に記載されている。

【0089】

本発明の製剤は、喘息またはＣＯＰＤの治療に使用するためのものである。喘息および／またはＣＯＰＤの長期治療ならびに喘息および／またはＣＯＰＤの急性増悪の治療に使用するためのものであって、本製剤が喘息の長期治療のためのメインテナンス薬として投与され、喘息の急性増悪の治療のためのレスキュー薬として必要に応じて（ｐ．ｒ．ｎ）投与されるとしてよい。

【0090】

本発明の製剤は、喘息の治療に使用することが好ましい。喘息の長期治療ならびに喘息の急性増悪の治療に使用するためのものであって、本製剤が喘息の長期治療のためのメインテナンス薬として投与され、喘息の急性増悪の治療のためのレスキュー薬として必要に応じて（ｐ．ｒ．ｎ）投与されるとしてよい。

【0091】

本発明の製剤は、グローバル・イニシアチブ・フォー・アズマ（ＧＩＮＡ）２００５ガイドラインで定義されたステップ２の喘息患者における喘息の治療に使用するのが好ましい。これらの患者は、軽度の持続性喘息であると見なされる。ステップ２はまた、ピークフロー量（ＰＥＦ）または１秒間の強制呼気量（ＦＥＶ₁）の測定に基づく患者の気流制限を参照して定義される（ＦＥＶ₁およびＰＥＦは通常、測定値のばらつきを最小限に抑えるために、少なくとも１つの短時間作用型吸入気管支拡張剤を適量投与した後に測定する）。

【0092】

ＧＩＮＡで定義されたステップ２喘息の患者は、ＰＥＦまたはＦＥＶ₁の気流制限が予測値の８０％以上、ＰＥＦばらつきが２０～３０％である。

【0093】

ＧＩＮＡで定義されたステップ２喘息の患者はまた、症状がほぼ毎日、１週間に１回以上１日１回未満出る。

【0094】

ＧＩＮＡで定義されるステップ２喘息の患者はまた、夜間に症状が出ることが月に２回以上、週に１回以下である。

【0095】

本発明の製剤は、グローバル・イニシアチブ・フォー・クロニック・オブストラクティブ・ラング・ディズイーズ（ＧＯＬＤ）の委員会が２０１７ガイドラインで定義した内容によって気流制限が重度ＧＯＬＤ２にあたる患者のＣＯＰＤの治療に使用するのが好ましい。これらの患者は、中程度のＣＯＰＤと見なされる。ＧＯＬＤ２はまた、気管支拡張剤投与後のＦＥＶ₁の測定に基づく患者の気流制限を参照して定義される（患者のＦＥＶ₁は通常、測定値のばらつきを最小限に抑えるために、少なくとも１つの短時間作用型吸入気管支拡張剤を適量投与した後に測定する）。ＧＯＬＤ２のＣＯＰＤの患者は、気流制限が予測値の５０％≦ＦＥＶ₁＜８０％である。

【0096】

また、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物担体を、喘息またはＣＯＰＤを治療するための製剤を調製するべく使用する。また、プロピオン酸フルチカゾン、硫酸アルブテロールおよびα－ラクトース一水和物担体を含む乾燥粉末吸入製剤の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、喘息またはＣＯＰＤを治療する方法が提供される。この治療は喘息および／またはＣＯＰＤの長期治療ならびに喘息および／またはＣＯＰＤの急性増悪の治療であって、本製剤が喘息の長期治療のためのメインテナンス薬として投与され、喘息の急性増悪の治療のためのレスキュー薬として必要に応じて（ｐ．ｒ．ｎ）投与されるとしてよい。

【0097】

本発明が提供する製剤は、プロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールを単一の製剤で併用して治療することにより、患者は１回の処方量に毎日のメインテナンス薬とレスキュー薬とをまとめることが出来るという利点がある（「固定容量配合剤」または「ＦＤＣ」と呼ばれる）。患者の症状が悪化した場合（増悪時）には、同じデバイスをレスキュー薬として使用し、二次的服用方法（頻度指示）に従う。当該デバイスを複数回操作することで、患者は硫酸アルブテロールの投与量を増やし、気管支拡張を誘発することで症状を緩和し、同時に吸入コルチコステロイドを増量して、症状の悪化の原因となる炎症に対応する。このようなアプローチによって、多面的治療を１つのデバイスに集約することで、患者の利便性やコンプライアンスが改善する。第一に、本発明によれば、それぞれが異なる有効成分を含む別々の吸入器を２つ用意する場合とは対照的に、患者が持ち運ぶ吸入器は１つとなり、利便性が高い。第二に、レスキュー薬として使用する場合、患者は硫酸アルブテロールの投与により症状が緩和するだけでなく、プロピオン酸フルチカゾンも追加で摂取するという点で、患者のコンプライアンスは直に働きかけることで向上する。本発明のこの特徴は、患者がメインテナンス薬を服用しなかった場合に、特に重要で有益である。

【0098】

プロピオン酸フルチカゾンの１日総投与量が１０００μｇを超えず、硫酸アルブテロールの１日総投与量が８００μｇを超えないことが好ましい。好ましい値は、各有効成分の定量投与に基づく場合，１回の作動あたりプロピオン酸フルチカゾンが５５μｇまたは／および３０μｇ、ならびに硫酸アルブテロールが９０μｇである。

【0099】

本発明ではさらに、乾燥粉末吸入製剤でプロピオン酸フルチカゾンを安定化するために硫酸アルブテロールを使用する。すなわち、硫酸アルブテロールはプロピオン酸フルチカゾンと相互作用し、プロピオン酸フルチカゾンの粒度分布（すなわち、プロピオン酸フルチカゾンの物理的安定性）を経時的に維持する。

【0100】

乾燥粉末製剤は、カプセル、例えばゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに、当該カプセルが単位用量の有効成分を含むように計量充填するとしてよい。乾燥粉末が単位用量の有効成分を含むカプセルに入っている場合、組成物の総量は、カプセルの大きさおよびカプセルが使用される吸入デバイスの特性に応じて決まる。しかし、１カプセルあたりの乾燥粉末の総充填重量の例は通常、１～２５ｍｇである。これに代えて、本発明に係る乾燥粉末組成物は、マルチドーズ式乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）のリザーバに充填することができる。

【0101】

マルチドーズ式乾燥粉末吸入器は、有効成分および担体の凝集を分解するためのサイクロン型デアグロメレーターを含むことが好ましい。これは、患者が粉末を吸入する前に行われる。デアグロメレーターは、第１の端部から第２の端部まで軸に沿って延びる渦流室を画定する内壁と、乾燥粉末供給口と、注入口と、排出口とを含む。

【0102】

供給口は、吸入器の乾燥粉末送達路と渦流室の第１の端部との間で流体の連通が可能となるように、渦流室の第１の端部にある。注入口は、渦流室の第１の端部に隣接する渦流室の内壁に設けられており、デアグロメレーターの外部領域と渦流室との間で流体の連通を可能とする。排出口は、渦流室の第２の端部と、デアグロメレーターの外部領域との間で流体の連通を可能とする。

【0103】

呼吸により排出口が低圧になることで、乾燥粉末供給口および注入口から渦流室に空気が流れ込む。この空気の流れは、排出口から排出される前に、互いに、また、渦流室の壁と衝突し、有効成分が担体（乳糖）から分離する。デアグロメレーターはさらに、混入した粉体にさらに衝突および衝撃を与えるために、渦流室の第１の端部に羽根を持つ。

【0104】

第１の呼吸誘発空気流は、第１の端部と第２の端部との間に長手方向に延びるチャンバの第１の端部へと吸入器から乾燥粉末を混入させるように方向付けられ、第１の呼吸誘発空気流は長手方向に方向付けられる。

【0105】

第２の呼吸誘発気流は、実質的に横方向に方向付けられ、チャンバの第１の端部に流れ込み、気流同士が衝突して実質的に統合される。

【0106】

次に、統合された空気流の一部は、チャンバの第２の端部に向かって実質的に長手方向に偏向され、統合された空気流の残りの部分は、チャンバの第２の端部に向かって螺旋状の経路を描く。統合された空気流の全て、そして混入している乾燥粉末は、チャンバの第２の端部から患者の口へと送達される。

【0107】

デアグロメレーターにより、有効成分の粒子が確実且つ十分に細粒化され、患者が吸入すると肺の気管支領域に粉末が十分に浸透する。

【0108】

したがって、本発明の乾燥粉末製剤がマルチドーズ式乾燥粉末吸入デバイスと組み合わせて使用される場合、吸入デバイスのデアグロメレーターは、第１の端部から第２の端部まで軸に沿って延びる渦流室を画定する内壁と、吸入器の乾燥粉末送達路と渦流室の第１の端部との間で流体の連通を可能とするべく渦流室の第１の端部にある乾燥粉末供給口と、渦流室の第１の端部に隣接する渦流室の内壁に設けられている少なくとも１つの注入口であって、デアグロメレーターの外部領域と渦流室の第１の端部との間で流体の連通を可能とする少なくとも１つの注入口と、渦流室の第２の端部とデアグロメレーターの外部領域との間で流体の連通を可能とする排出口と、渦流室の第１の端部に設けられている複数の羽根であって、少なくとも一部が渦流室の軸から径方向外側に延在し、それぞれの羽根の斜面の少なくとも一部が軸を横切る方向に向いていることにより、呼吸によって排出口で低圧となると、乾燥粉末供給口および注入口を通じて渦流室に空気を流入させる、複数の羽根とを備えることが好ましい。

【0109】

吸入器は、製剤を収容するためのリザーバと、リザーバから定量の製剤を送達する送達部とを有することが好ましい。リザーバは通常、圧力システムである。吸入器は、分注口を含む密閉リザーバと、分注口と連通し、圧力開放口を含むチャネルと、密閉リザーバの内部とチャネルの圧力開放口との間で流体の連通を可能とするコンジットと、チャネル内に移動可能に収容されているカップアセンブリとを備えることが好ましい。カップアセンブリは、分注口と一致したときに製剤を受容するように適合されている凹部と、凹部が分注口と一致していない場合に分注口を封止するように適合されている第１の封止面と、凹部が分注口と一致したときに圧力解放口を封止し、凹部が分注口と一致していない場合には圧力解放口を封止しないように適合されている第２の封止面とを含む。

【0110】

吸入器は、ドーズカウンターを有することが好ましい。吸入器は、患者が吸入するためのマウスピースと、所定の経路に沿って移動可能な爪部を含む用量計量部であって、当該用量計量部によるマウスピースへの製剤の用量の計量中に移動する容量計量部と、ドーズカウンターと、を含む。

【0111】

好ましい態様において、ドーズカウンターは、ボビンと、回転可能なスプールと、ボビンの軸を中心に回転可能なロール状リボンであって、ボビン上に収容されたロール状リボンとを含む。リボンは、スプールに固定されたリボンの第１の端部とボビン上に配置されたリボンの第２の端部の間に連続的に設けられる指標を有する。ドーズカウンターはさらに、スプールから径方向外側に延在して爪部の所定の経路に到達する歯部を含む。このため、マウスピースへの用量の計量中に、スプールが爪部によって回転し、リボンがスプール上に前進する。

【0112】

好ましい形態の吸入器は、患者が吸入できるように乾燥粉末製剤を離散的な量または用量で分注する、簡素な構造で、正確性を有し、一貫性のある機械的用量計量システムと、用量を確実に一貫して吐出するリザーバ圧力システムと、吸入器に残っている回数を示すドーズカウンターとを含む。

【0113】

吸入器１０は一般的に、ハウジング１８と、ハウジング内に収容されたアセンブリ１２とを含む（図２参照）。ハウジング１８は、開口端２２および患者が吸入するためのマウスピース２４を有するケース２０と、ケース２０の開口端２２に固定されて開口端２２を塞ぐキャップ２６と、マウスピース２４を覆うためにケース２０に回動可能に取り付けられたカバー２８とを含む（図１、図２および図９参照）。ハウジング１８は、ポリプロピレン、アセタールまたは成型ポリスチレンなどのプラスチック製が好ましいが、金属または他の適切な材料で製造してもよい。

【0114】

内部のアセンブリ１２は、バルク状態で乾燥粉末製剤を収容するためのリザーバ１４と、送達路３４とマウスピース２４との間で製剤を分解するデアグロメレーター１０´と、リザーバをデアグロメレーターに接続するスペーサ３８とを含む。

【0115】

リザーバ１４は一般的に、折り畳み可能なベローズ４０と、ベローズ４０が少なくとも部分的に折り畳まれてリザーバの内部容積が減少することで製剤を吐出するための吐出口４４（図２から図５および図７から図８を参照）を有するホッパー４２とから構成される。

【0116】

ホッパー４２は、乾燥粉末製剤をバルク状態で保持するためのものであり、開口端４６を有する。開口端４６は、可撓性でアコーディオン状のベローズ４０によって実質的に気密に塞がれている。空気フィルタ４８は、ホッパー４２の開口端４６を被覆しており、ホッパー４２から乾燥粉末製剤が漏れないように防ぐ（図７参照）。

【0117】

ホッパー４２の基部５０はスペーサ３８に固定され、このスペーサ３８はデアグロメレーター１０´に固定される（図３から図５、図７から図８を参照）。ホッパー４２、スペーサ３８およびデアグロメレーター１０´は、ポリプロピレン、アセタールまたは成型ポリスチレンなどのプラスチック製が好ましいが、金属または他の適切な材料で製造してもよい。

【0118】

ホッパー４２、スペーサ３８およびデアグロメレーター１０´は、部品間の気密性が確保されるように接続されている。このため、例えば、ヒートシールまたはコールドシール、レーザー溶接や超音波溶接を利用し得る。

【0119】

スペーサ３８およびホッパー４２によって、製剤送達路３４が画定され、当該送達路は、混入空気流を作り出すためのベンチュリ３６（図１６参照）を含むことが好ましい。スペーサ３８は、ホッパー４２の吐出口４４と連通しているスライドチャネル５２と、製剤送達路３４とデアグロメレーター１０´の供給口２２´との間で流体の連通を可能とするチムニー５４とを画定している（図７および図８参照）。スライドチャネル５２は、吸入器１０の軸「Ａ」に対して概ね垂直に延在している。

【0120】

デアグロメレーター１０´は、乾燥粉末がマウスピース２４を通って吸入器１０から放出される前に、乾燥粉末製剤の凝集を分解する。

【0121】

図１７から図２２を参照すると、デアグロメレーター１０´は、患者が製剤を吸入する前に、製剤の凝集、または、製剤および担体の凝集を分解する。

【0122】

デアグロメレーター１０´は概して、第１の端部１８´から第２の端部２０´まで軸線Ａ´に沿って延在する渦流室１４´を画定する内壁１２´を含む。軸Ａ´を横切る方向に配置された渦流室１４´の円形断面領域は、渦流室１４´の第１の端部１８´から第２の端部２０´に向かうにつれて小さくなり、渦流室の第１の端部から第２の端部に進む任意の空気流が細く絞られて少なくとも一部が渦流室の内壁１２´に衝突するようにする。

【0123】

渦流室１４´の断面積は単調減少することが好ましい。さらに、内壁１２´は、図２２が最も分かりやすいが、凸状、すなわち、軸Ａ´に向かって内向きに弧を描くことが好ましい。

【0124】

図１７、図１９および図２２に示すように、デアグロメレーター１０´は、吸入器の乾燥粉末送達路と渦流室１４´の第１の端部１８´との間で流体の連通を可能とするべく、乾燥粉末供給口２２´がさらに渦流室１４´の第１の端部１８´に設けられている。乾燥粉末供給口２２´は、軸Ａ´に実質的に平行な方向に向いていることが好ましい。図２２において矢印１´で示される、供給口２２´を通って渦流室１４´に入る空気流が、少なくとも最初は、渦流室の軸Ａ´に対して平行になっている。

【0125】

図１７から図２２を参照すると、デアグロメレーター１０´はさらに、渦流室の第１の端部１８´に隣接または近接して渦流室１４´の内壁１２´に少なくとも１つの注入口２４´を含む。これにより、デアグロメレーターの外部領域と渦流室１４´の第１の端部１８´との間に流体連通が得られる。この少なくとも１つの注入口は、径方向で対向する２つの注入口２４´、２５´を含むことが好ましい。注入口２４´、２５´は、軸Ａ´を実質的に横切る方向であって、渦流室１４´の円形断面に対して実質的に接線となる方向に延在している。このため、図１７および図２１において矢印２´および３´で示される空気流は、注入口を通って渦流室１４´へと入り、少なくとも初期は、渦流室の軸Ａ´を横切る方向に向かい、供給口２２´を通って入る空気流１´と衝突して、乱流を発生させる。このように混合した空気流は、図２１および図２２に矢印４´で示され、渦流室１４´の内壁１２´に衝突して渦を発生させ、渦流室の第２の端部２０´へと向かうことでさらなる乱流を生じさせる。

【0126】

図１７から図１９および図２２を参照すると、デアグロメレーター１０´は、渦流室１４´の第１の端部１８´に羽根２６´が設けられ、羽根２６´は、渦流室の軸Ａ´から少なくとも部分的に径方向外側に延びる。羽根２６´の斜面２８´はそれぞれ、少なくとも一部が渦流室の軸Ａ´を横切る方向に向いている。羽根２６´の大きさは、図２２に示すように、混合空気流４´の少なくとも一部４Ａ´が斜面２８´に衝突するように決まっている。羽根２６´は４つ設けられることが好ましく、それぞれは、軸Ａ´と整列しているハブ３０´と、渦流室１４´の壁１２´との間に延在している。

【0127】

図１７から図２２に示すように、デアグロメレーター１０´はさらに、渦流室１４´の第２の端部２０´とデアグロメレーターの外部領域との間の流体の連通を可能とする排出口３２´を含む。排出口３２´で呼吸により低圧が生じると、空気流１´が供給口２２´を通り、空気流２´、３´が注入口を通り、混合空気流４´が渦流室１４´を通り抜ける。そして、混合空気流４´は、排出口３２´を通ってデアグロメレーター１０から出る。空気流４´が排出口３２´の内壁に衝突してさらなる乱流を生じさせるように、排出口３２´は軸線Ａ´に対して実質的に横方向に延在することが好ましい。

【0128】

吸入器とデアグロメレーター１０´とを組み合わせて使用すると、排出口３２´で患者が吸入することによって、空気流１´、２´、３´がそれぞれ乾燥粉末供給口２２´および注入口を通って流入する。図示していないが、供給口２２´を通る空気流１´により、乾燥粉末が渦流室１４´に混入する。空気流１´および混入した乾燥粉末は供給口２２´によって長手方向に渦流室内へと導かれる一方、注入口からの空気流２´、３´は横方向に導かれて空気流同士が衝突して実質的に混合される。

【0129】

その後、混合空気流４´の一部および混入した乾燥粉末は、羽根２６´の斜面２８´に衝突して、乾燥粉末の粒子および凝集が斜面に衝突すると共に互いにぶつかり合う。渦流室１４´の形状により、混合空気流４´および混入した乾燥粉末は、渦流室を通る際に、乱流による螺旋状の経路、すなわち渦を描くことになる。渦流室１４´の断面が徐々に小さくなっていることにより、螺旋を描く混合空気流４´および混入した乾燥粉末は、方向が連続的に変わり、速度が増加すると理解されたい。したがって、乾燥粉末の粒子および凝集が継続的に、渦流室１４´の壁１２´に衝突すると共に互いに衝突し、粒子と凝集部分との間で互いに粉砕または破砕の作用が生じる。さらに、羽根２６´の斜面２８´から逸れた粒子および凝集部分が、さらなる衝撃および衝突を発生させる。

【0130】

混合空気流４および混入乾燥粉末は、渦流室１４´を出ると、方向が再度変化して、軸Ａ´に対して横方向になり、排出口３２´を通る。混合空気流４´および混入乾燥粉末は、渦流成分を保持し、空気流４´および混入乾燥粉末が螺旋を描きながら排出口３２´を通る。渦流によって排出口３２´においてさらに衝突が発生し、患者が吸入する前に、残っていた凝集部分がさらに分解される。

【0131】

図１７から図２２に示すように、デアグロメレーターは、カップ状のベース４０´およびカバー４２´の２つの部品から成るアセンブリであることが好ましい。ベース４０´およびカバー４２´が連結されて、渦流室１４´が形成されている。カップ状のベース４０´は、渦流室の壁１２´および第２の端部２０´を持ち、排出口３２´を画定する。また、ベース４０´には、渦流室１４´の注入口も設けられている。カバー４２´は、羽根２６´を形成し、供給口２２´を画定する。

【0132】

デアグロメレーターのベース４０´およびカバー４２´は、ポリプロピレン、アセタールまたは成型ポリスチレンなどのプラスチック製が好ましいが、金属または他の適切な材料で製造してもよい。カバー４２´は帯電防止添加剤を含むことが好ましく、これによって乾燥粉末が羽根２６´に付着しないようにする。ベース４０´およびカバー４２´は、部品間を気密封止するように接続されている。このため、例えば、ヒートシールまたはコールドシール、レーザー溶接または超音波溶接を利用し得る。

【0133】

吸入器１０は、特定のデアグロメレーター１０´と共に図示されているが、図示されたデアグロメレーターと共に使用されることに限定されず、他の種類のデアグロメレーターまたは簡素な構造の渦流室と共に使用することができる。

【0134】

用量計量システムは、第１ヨーク６６および第２ヨーク６８を含む。第１ヨーク６６および第２ヨーク６８は、ハウジング１８内の内部アセンブリ１２に取り付けられ、吸入器１０の軸「Ａ」と平行な直線方向に移動可能である（図２参照）。作動バネ６９は、両ヨークをマウスピース２４に向かって第１の方向に付勢するために、ハウジング１８のキャップ２６と第１ヨーク６６との間に配置される。具体的には、作動バネ６９は、第１ヨーク６６をベローズ４０に対して、第２ヨーク６８をマウスピースカバー２８に取り付けられたカム７０に対して、付勢する（図９参照）。

【0135】

第１ヨーク６６には、ベローズ４０のクラウン７４を収容しつつ保持する開口７２がある。このため、第１のヨーク６６は、キャップ２６に向かって、すなわち作動バネ６９（図２参照）に抗して移動させると、ベローズ４０を引っ張って拡張させる。第２ヨーク６８は、第１ヨーク６６を収容するベルト７６と、ベルトから第１ヨーク６６と反対方向に（図３、図１１、図１２参照）マウスピースカバー２８のカム７０（図９、図１０）に向かって伸びる２つのカムフォロア７８とを含む。

【0136】

用量計量システムはさらに２つのカム７０を含む。カム７０は、マウスピースカバー２８（図９および図１０参照）に取り付けられ、カバー２８と共に開位置と閉位置との間で移動可能である。カム７０にはそれぞれ開口８０があり、外側に向けて延在するケース２０のヒンジ８２が開口８０を通過して、カバー２８の第１の凹部８４に収容される。カム７０にはさらにボス８６が設けられている。ボス８６は、外側に延在して、カバー２８の第２の凹部８８に収容されており、カバー２８がヒンジ８２を中心に枢動し、カム７０がヒンジを中心にカバー２８とともに移動する。

【0137】

各カム７０はさらに、第１、第２および第３のカム面９０、９２、９４を含み、第２ヨーク６８のカムフォロア７８は、作動バネ６９によってカム面に対し付勢される。カム面９０、９２、９４は、カムフォロア７８が、カバー２８が閉じられたときに第１カム面９０に、カバー２８が部分的に開かれたときに第２カム面９２に、カバー２８が完全に開かれたときに第３カム面９４に、順次係合するように配置される。第１カム面９０は、第２カム面および第３カム面よりもヒンジ８２から離間しており、第２カム面９２は、第３カム面９４よりもヒンジ８２から離間している。したがって、カム７０によって、カバー２８を開けると、作動バネ６９がヨーク６６、６８を、第１位置、第２位置および第３位置を経て、吸入器１０の軸「Ａ」と平行に第１方向（マウスピース２４の方向）へと、移動させる。また、カム７０は、カバー２８が閉じられると、第３位置、第２位置および第１位置を介して、ヨーク６６、６８を軸線「Ａ」と平行に第２方向に（作動バネ６９に抗して、ハウジング１８のキャップ２６に向かって）押す。

【0138】

用量計量システムはさらに、リザーバ１４の吐出口４４と送達路３４との間で移動可能なカップアセンブリ９６を含む。カップアセンブリ９６は、ホッパー４２の下方のスペーサ３８のスライドチャネル５２にスライド可能に収容されているそり部１００に取り付けられた製剤カップ９８を含む（図５および図６を参照）。製剤カップ９８には、リザーバ１４の吐出口４４から製剤を受け取るように適合されている凹部１０２が設けられている。凹部１０２のサイズは、充填されたときに所定量の乾燥粉末製剤を保持する大きさとなっている。カップそり部１００は、ホッパー４２に固定されたカップバネ１０４によって、ホッパー４２の吐出口４４から送達路３４に向かってスライドチャネル５２に沿って付勢されている（図４および図５参照）。

【0139】

用量計量システムはさらに、カップそり部１００のボス１１０に係合する、第２ヨーク６８のカムフォロア７８の１つに設けられたラチェット１０６およびプッシュバー１０８を含む（図５、図１１および図１２参照）。ラチェット１０６は、可撓性フラップ１１２に取り付けられており、そり部１００のボス１１０がプッシュバー１０８に係合すると、ボス１１０が沈んでラチェット１０６の上を通過できるような形状を持つ。用量計量システムの動作については、後述する。

【0140】

リザーバ圧力システムは、リザーバ１４の内部と流体連通する圧力解放コンジット１１４（図７および図８を参照）と、スライドチャネル５２（図５および図８参照）の壁に形成されており、ホッパー４２の圧力解放コンジット１１４と流体連通する圧力解放口１１６とを含む。

【0141】

製剤カップアセンブリ９６は、カップアセンブリが送達路３４に移動すると吐出口４４を封止するように適合されている第１封止面１１８を含む（図５および図６参照）。封止バネ１２０が、そり部１００とカップ９８との間に設けられており、リザーバ１４の吐出口４４を封止するべくホッパー４２の底面に対して製剤カップ９８を付勢する。カップ９８は、当該カップをリザーバに対して付勢しつつ当該カップをそり部１００内に保持するクリップ１２２を含む。

【0142】

そり部１００は、カップ９８の凹部１０２が吐出口４４に一致したときに圧力解放口１１６を封止するように適合されている第２の封止面１２４と、第１の封止面１１８が吐出口４４に一致したときに圧力解放口１１６を封止しないように適合されているくぼみ１２６（図６参照）とを含む。圧力システムの動作については後述する。

【0143】

用量計量システム１６は、ホッパー４２に取り付けられており、連続する数字またはその他の適切な指標が印刷されているリボン１２８を含む。リボン１２８は、ハウジング１８（図２参照）に設けられた透明窓１３０と一致している。用量計量システム１６は、回転可能なボビン１３２と、一方向に回転可能なインデックススプール１３４と、ボビン１３２に巻きつけられるように収容されているリボン１２８であって、第１の端部１２７がスプール１３４に固定されているリボン１２８とを含む。スプール１３４が回転または前進するにつれて指標が連続的に表示されるように、リボン１２８はボビン１３２から繰り出される。

【0144】

スプール１３４は、リザーバ１４から送達路３４へと一定量の製剤を送達するべくヨーク６６、６８が移動すると回転するように配置され、リボン１２８上の数字が前進して吸入器１０が一定量を吐出したことを示す。リボン１２８は、スプール１３４の回転に伴って数字または他の適切な指標が増加または減少するように配置することができる。例えば、リボン１２８は、吸入器１０に残っている投与回数を示すために、スプール１３４が回転すると数字または他の適切な指標が減少するように配置することができる。

【0145】

これに代えて、リボン１２８は、スプール１３４が回転すると数字または他の適切な指標が増加し、吸入器１０が一定容量を吐出した回数を示すように配置することができる。

【0146】

インデックススプール１３４は、径方向に延在する歯部１３６を含むことが好ましい。歯部１３６は、第２ヨーク６８が移動してインデックススプール１３４を回転または前進させると、第２ヨーク６８のカムフォロア７８（図３および図１１を参照）のうちの１つから延在する爪部１３８に係合する。より詳細に説明すると、爪部１３８は、マウスピース２４のカバー２８が閉じられ、ヨーク６６、６８がハウジング１８のキャップ２６に向かって戻されたときにのみ、歯部１３６に係合してインデックススプール１３４を進めるように形成され配置されている。

【0147】

用量計量システム１６はさらに、用量計量システムをホッパー４２に固定するシャーシ１４０を含み、ボビン１３２およびインデックススプール１３４を収容するためのシャフト１４２、１４４を含む。ボビンシャフト１４２は、フォーク状であることが好ましく、シャフト１４２に設けられるボビン１３２の回転に対して弾力的な抵抗を生じさせるための径方向のナブ１４６を含む。クラッチバネ１４８は、インデックススプール１３４の端部に収容されており、シャーシ１４０にロックされて一方向（図１４に示すように反時計方向）のみにスプール１３４の回転を可能にする。用量計量システム１６の動作については後述する。

【0148】

図１３は、マウスピースカバー２８の開閉に伴い、カップそり部１００のボス１１０と、第２ヨーク６８のラチェット１０６およびプッシュバー１０８とが相対的に動く様子を説明する図である。ヨーク６６、６８の第１の位置（カバー２８が閉じられ、カムフォロア７８がカム７０の第１のカム面９０に接触している）では、ラチェット１０６は、カップバネ１０４がカップそり部１００を送達路３４に移動させないように抑制する。用量計量システムは、両ヨークが第１の位置にあるとき、製剤カップ９８の凹部１０２がリザーバ１４の吐出口４４とぴったりと一致するように、そして、スペーサ３８の圧力解放口１１６がカップそり部１００の第２の封止面１２４によって封止されるように、配置される。

【0149】

カム７０の第２のカム面９２がカムフォロア７８に係合するようにカバー２８を部分的に開くと、作動バネ６９は、ヨーク６６、６８をマウスピース２４に向かって直線状に第２の位置まで移動させ、製剤リザーバ１４のベローズ４０を部分的に縮める。部分的に縮められたベローズ４０は、リザーバ１４の内部を加圧し、リザーバの吐出口４４から吐出された製剤で製剤カップ９８の凹部１０２を充填させ、所定用量を投与する。しかし、第２の位置では、ラチェット１０６により、カップそり部１００が送達路３４へと移動しないように抑制され、製剤カップ９８の凹部１０２がリザーバ１４の吐出口４４と一致したままとなり、スペーサ３８の圧力解放口１１６がカップアセンブリ９６の第２の封止面１２４によって封止されたままとなる。

【0150】

第３のカム面９４がカムフォロア７８に係合するようにカバー２８を全開させると、作動バネ６９は、ヨーク６６、６８をマウスピース２４に向かってさらに第３の位置まで移動させる。第３の位置に移動すると、ラチェット１０６は、カップそり部１００のボス１１０と係合しなくなるか、または、下方に外れるので、カップばね１０４がカップそり部１００を移動させ、満杯になっているカップ９８の凹部１０２が送達路３４のベンチュリ３６に移動し、リザーバ１４の吐出口４４がカップアセンブリ９６の第１の封止面１１８によって封止される。さらに、圧力解放口１１６は、そり部１００の側面のくぼみ１２６によって覆われておらず、リザーバ１４から圧力を解放し、ベローズ４０がさらに縮んでヨーク６６、６８の第３位置への移動が可能となる。そして、吸入器１０を使って患者が送達路３４にある所定用量の製剤を吸入する準備が整う。

【0151】

図１６に示すように、呼吸によって発生した空気流４´は、迂回して送達路３４を通り、ベンチュリ３６を通過して、製剤を混入させ、製剤を吸入器１０のデアグロメレーター１０´へと運搬する。呼吸によって発生した別の２つの空気流２´、３´（図示しているのは１つのみ）は、径方向に対向する注入口２４´、２５´を通ってデアグロメレーター１０´に入り、送達路３４からの製剤が混入している空気流１５０と混合する。そして、混合空気流４´および混入した乾燥粉末製剤は、デアグロメレーターの排出口３２´に移動し、患者が吸入できるようマウスピース２４を通過する。

【0152】

吸入が完了すると、マウスピースカバー２８を閉じることができる。カバー２８を閉じると、トリガーカム７０はヨーク６６、６８を上方に移動させ、第１のヨーク６６がベローズ４０を広げ、第２のヨーク６８の爪部１３８が用量計量システム１６のインデックススプール１３４を前進させて、所定用量が吐出されたことを視覚で分かるように表示する。さらに、カップアセンブリ９６は、上方に移動する第２ヨーク６８（図１３参照）のプッシュバー１０８によって第１位置へ強制的に戻される。そして、カップそり部１００のボス１１０が第２ヨーク６８のラチェット１０６に係合して保持される。

【0153】

次に本発明を以下の実施例を参照して説明する。以下の例は本発明を限定することを意図していない。

【0154】

実施例１
混合物７（高強度－Ｆｐ／Ａｌｂ／α－ラクトース一水和物）の調製
プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｐ）とα－ラクトース一水和物とを、ＴａｎｇｏＭｉｘブレンダーを用いて０．４ｋｇスケールで７５０ｒｐｍ（回転数／分）の高速混合プロセスで混合した。硫酸アルブテロール（Ａｌｂ）とα－ラクトース一水和物担体とを、ＴａｎｇｏＭｉｘブレンダーを使用して０．４ｋｇスケールで７５０ｒｐｍの高速混合プロセスで混合した。次に、Ｆｐ含有混合物およびＡｌｂ含有混合物を等量ずつ加え、手動でタンブリングして（３６０度回転／５０回）、０．４ｋｇスケールで０．５２％のプロピオン酸フルチカゾン（サイズ４用量カップで５１μｇの投与に適切）および１．１３％の硫酸アルブテロール（サイズ４用量カップで９０μｇの投与に適切）を含む最終混合物を得た。そして、最終混合物を乾燥粉末吸入デバイスのリザーバに充填した。このデバイスを３０℃／６５％ＲＨの環境下で４週間にわたって包装無しでトレイに置いてコンディショニングを行い、安定性評価を行った。ＡｒｍｏｎＡｉｒのデータと比較する際には、１ヶ月使用時データを時刻０とした。これは、ＡｒｍｏｎＡｉｒ製品は３０℃／６５％ＲＨで６週間にわたって平衡化（コンディショニング）するためである。本実施例に関するデータは、図２４、図２５、表１、表２（混合物７として）に掲載する。

【0155】

実施例２
混合物１０（低強度－Ｆｐ／Ａｌｂ／α－ラクトース一水和物）の調製
プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｐ）とα－ラクトース一水和物とを、ＴａｎｇｏＭｉｘブレンダーを用いて０．５ｋｇスケールで７５０ｒｐｍの高速混合プロセスで混合した。硫酸アルブテロール（Ａｌｂ）とα－ラクトース一水和物担体とを、ＴａｎｇｏＭｉｘブレンダーを使用して０．５ｋｇスケールで７５０ｒｐｍの高せん断混合プロセスで混合した。次に、Ｆｐ含有混合物およびＡｌｂ含有混合物を等量ずつ加え、手動でタンブリングして（３６０度回転／５０回）、０．５ｋｇスケールで０．２５％のプロピオン酸フルチカゾン（サイズ４用量カップで２５μｇの投与に適切）および１．１３％の硫酸アルブテロール（サイズ４用量カップで９０μｇの投与に適切）を含む最終混合物を得た。そして、最終混合物を乾燥粉末吸入デバイスのリザーバに充填した。このデバイスを３０℃／６５％ＲＨの環境下で４週間にわたって包装無しでトレイに置いてコンディショニングを行い、安定性評価を行った。ＡｒｍｏｎＡｉｒのデータと比較する際には、１ヶ月使用時データを時刻０とした。これは、ＡｒｍｏｎＡｉｒ製品は３０℃／６５％ＲＨで６週間にわたって平衡化（コンディショニング）するためである。本実施例に関するデータは、図２６、図２７、表２（混合物１０として）に掲載する。

【0156】

実施例３
混合物１１（低強度－Ｆｐ／Ａｌｂ／α－ラクトース一水和物／ステアリン酸マグネシウム）の調製
α－ラクトース一水和物担体を、０．５ｋｇスケールで０．５％のステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）と共に手動でタンブリングした（３６０度回転／５０回）。プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｐ）と０．５％のＭＳ／α－ラクトース一水和物担体とを、０．５ｋｇスケールで７５０ｒｐｍの高速混合プロセスで混合した。硫酸アルブテロール（Ａｌｂ）と０．５％のＭＳ／α－ラクトース一水和物とを、０．５ｋｇスケールで７５０ｒｐｍの高速混合プロセスで混合した。次に、Ｆｐ含有混合物およびＡｌｂ含有混合物を等量ずつ加え、手動でタンブリングして（３６０度回転／５０回）、０．５ｋｇスケールで０．２５％のプロピオン酸フルチカゾン（サイズ４用量カップで２５μｇの投与に適切）、１．１３％の硫酸アルブテロール（サイズ４用量カップで９０μｇの投与に適切）、０．５％のＭＳを含む最終混合物を得た。そして、最終混合物を乾燥粉末吸入デバイスのリザーバに充填した。このデバイスを３０℃／６５％ＲＨの環境下で４週間にわたって包装無しでトレイに置いてコンディショニングを行い、安定性評価を行った。ＡｒｍｏｎＡｉｒのデータと比較する際には、１ヶ月使用時データを時刻０とした。これは、ＡｒｍｏｎＡｉｒ製品は３０℃／６５％ＲＨで６週間にわたって平衡化（コンディショニング）するためである。本実施例に関するデータは、図２６、図２７、表１（混合物１１として）に掲載する。

【0157】

比較例１
ＲＤ１４０４（高強度－Ｆｐ／α－ラクトース一水和物）の調製
プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｐ）と、α－ラクトース一水和物担体とを１２０ｒｐｍのブレンダーで高速混合プロセスで混合し、プロピオン酸フルチカゾン０．４９％（サイズ４用量カップで５１ｍｃｇの投与に適切）を含む単剤を得た。そして、最終混合物である単剤を乾燥粉末吸入デバイスのリザーバに充填した。デバイスは、ポリエチレン袋で包装したトレイに載せ、３０℃／６５％ＲＨで６週間にわたってコンディショニングを行った。コンディショニング後にデバイスをＣＲＴ（乾燥剤と共に包装、２５℃／６０％ＲＨ）に６ヶ月間にわたって載置し、１ヶ月後と２ヶ月後に使用中評価（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）を実施した。本比較例に関するデータは、図２４、図２５、表１、表２（ＲＤ１４０４、ＡｒｍｏｎＡｉｒレジストレーションバッチを参照）に掲載する。

【0158】

比較例２
ＲＤ１１１９（低強度－Ｆｐ／α－ラクトース一水和物）の調製
プロピオン酸フルチカゾン（Ｆｐ）と、α－ラクトース一水和物担体とを１２０ｒｐｍのブレンダーで高速混合プロセスで混合し、プロピオン酸フルチカゾン０．４９％（サイズ３用量カップで２５ｍｃｇの投与に適切）を含む単剤を得た。そして、最終混合物である単剤を乾燥粉末吸入デバイスのリザーバに充填した。デバイスは、ポリエチレン袋で包装したトレイに載せ、３０℃／６５％ＲＨで６週間にわたってコンディショニングを行った。コンディショニング後にデバイスをＣＲＴ（乾燥剤と共に包装、２５℃／６０％ＲＨ）に６ヶ月間にわたって載置し、１ヶ月後と２ヶ月後に使用中評価（３０℃／６５％ＲＨ、包装無し）を実施した。本比較例に関するデータは、図２６、図２７、表１（ＲＤ１１１９）に掲載する。

【0159】

実施例および比較例で示した％はすべて、全組成物に対する重量％である。

【0160】

図表において上から下へと読むことは、棒（ｂａｒ）を左から右へと読むことに対応する。

【0161】

表１は、実施例１から３および比較例１から２の混合物の安定性の相対的変化をそれぞれ示す。これらのデータは、使用中条件（３０℃／６５％相対湿度で包装なし）でのＴ₁（１ヶ月）および６ヶ月後にそれぞれの混合物内に残っているプロピオン酸フルチカゾンの量を示す。同一条件下でＴ０（６週間にわたって平衡化）および６ヶ月後のＡｒｍｏｎＡｉｒＲｅｓｐｉｃｌｉｃｋ単剤と比較している。

【0162】

表２は、プロピオン酸フルチカゾンの量が相対的に変化する様子を、比較例１（有効成分としてプロピオン酸フルチカゾンのみを含有）については２カ月間にわたって、実施例１／混合物７（有効成分としてプロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールの両方を含有）については５ヶ月間にわたって示す。

【0163】

有効成分量は、高速液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）を用いて算出した。

【0164】

ＵＰＬＣクロマトグラフは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨフェニルヘキシル１．７μｍ、５０ｍｍｘ２．１ｍｍカラムとインラインフィルターとを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いて実施した。試料をＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ：水（４０：４０：２０）希釈液に溶解させ、移動相Ａおよび移動相Ｂという２つの移動相でグラジエント溶出を行うことで精製した。移動相Ａは、１００％緩衝液（２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム、８５％オルトリン酸でｐＨｐｆ３．１に調整）であり、移動相Ｂは１００％アセトニトリルである。検出器セットのＵＶ波長は２３８ｎｍに設定した。

【0165】

表１。実施例１から３および比較例１から２で説明した混合物におけるプロピオン酸フルチカゾンの量の相対的な変化。（ＲＤ１４０４およびＲＤ１１１９はプロピオン酸フルチカゾンを唯一の有効成分として含有。混合物７（実施例１）、混合物１０（実施例２）および混合物１１（実施例３）はそれぞれ、プロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールの両方を有効成分として含有）。表１において「ＭＯＣ」はマイクロオリフィスコレクターを意味する。

【0166】

【表1】

【0167】

表２。比較例１（有効成分としてプロピオン酸フルチカゾンのみを含有）および混合物７（有効成分としてプロピオン酸フルチカゾンおよび硫酸アルブテロールの両方を含有）におけるプロピオン酸フルチカゾンの量の相対的な変化。表２において「ＭＯＣ」はマイクロオリフィスコレクターを意味する。

【0168】

【表2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【国際調査報告】