特表 2023-539185 ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法のための抗コロナウイルス剤および処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-13

(54)【発明の名称】ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法のための抗コロナウイルス剤および処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/57 20060101AFI20230906BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230906BHJP

【ＦＩ】

A61K38/57

A61K45/00

A61K31/4965

A61P31/14

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023512654

(86)(22)【出願日】2020-12-17

(85)【翻訳文提出日】2023-04-05

(86)【国際出願番号】 RU2020000727

(87)【国際公開番号】W WO2022039619

(87)【国際公開日】2022-02-24

(31)【優先権主張番号】2020127969

(32)【優先日】2020-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】RU

(31)【優先権主張番号】2020127971

(32)【優先日】2020-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】RU

(31)【優先権主張番号】2020127975

(32)【優先日】2020-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】RU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513016895

【氏名又は名称】アレクサンドル・バシリエビッチ・イワシェンコ

(71)【出願人】

【識別番号】513016909

【氏名又は名称】ニコライ・フィリッポビッチ・サブチュク

(71)【出願人】

【識別番号】519311293

【氏名又は名称】イワシェンコ，アレナ・アレクサンドロブナ

(71)【出願人】

【識別番号】522425840

【氏名又は名称】ウラジーミル・グリゴリエビチ・ロギノフ

(71)【出願人】

【識別番号】522425851

【氏名又は名称】ミハイル・タプール

(71)【出願人】

【識別番号】509277338

【氏名又は名称】アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンドル・バシリエビッチ・イワシェンコ

(72)【発明者】

【氏名】ニコライ・フィリッポビッチ・サブチュク

(72)【発明者】

【氏名】イワシェンコ，アレナ・アレクサンドロブナ

(72)【発明者】

【氏名】ウラジーミル・グリゴリエビチ・ロギノフ

(72)【発明者】

【氏名】ミハイル・タプール

(72)【発明者】

【氏名】アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA44

4C084CA20

4C084DC34

4C084MA02

4C084NA14

4C084ZB33

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC48

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の組合せ療法のための新規の抗ウイルス剤の使用に関する。抗ウイルス剤は、アプロチニン（ＡＰＲ）またはそれをベースとした医薬製剤と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とを、治療的に有効な量および比率で含む。アプロチニンをベースとした医薬製剤は、である好ましくは、アプロテックス、ヴェロナルカップ、インヒトリル（Inhitril）、コントリカル、コントリセル（Contricel）、トラジロール（登録商標）、インヒプロール（Inhiprol）、アプロチムビン、ゴルドックス（登録商標）、コントリベン、トラスコラン、またはアエルスからなる群から選択される。ファビピラビル（ＦＶＰ）もしくはレムデシビル（ＲＭＤ）、またはそれをベースとした医薬製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤として使用することができる。ファビピラビルをベースとした医薬製剤は、好ましくは、アビガン、ファビピラビル、アビファビル、コロナビルまたはファビフルからなる群から選択される。新規の抗コロナウイルス剤の使用は、新規の相乗作用をもたらし、処置時間を有意に短くし、有害な副作用のリスクを減少させることを可能にする。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アプロチニン（ＡＰＲ）またはアプロチニンをベースとした医療用薬物と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とを、治療的に有効な量および比率で含む、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法のための抗コロナウイルス剤。

【請求項2】

アプロチニンをベースとした医療用薬物が、アプロテックス、ヴェロナルカップ、インギトリル、コントリカル、コントリセル、トラジロール（登録商標）、インギプロール、アプロチムビン、ゴルドックス（登録商標）、コントリベン、トラスコラン、またはアエルスからなる群から選択される、請求項１に記載の抗コロナウイルス剤。

【請求項3】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤が、ファビピラビルまたはファビピラビルをベースとした医療用薬物である、請求項１または２に記載の抗コロナウイルス剤。

【請求項4】

ファビピラビルをベースとした医療用薬物が、アビガン、ファビピラビル、アビファビル、コロナビル、またはファビフルからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗コロナウイルス剤。

【請求項5】

ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法であって、アプロチニン（ＡＰＲ）またはそれをベースとした医療用薬物と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とを、治療的に有効な量および比率で含む請求項１に記載の抗コロナウイルス剤を、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者に投与することを含む、療法。

【請求項6】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤が、ファビピラビルまたはファビピラビルをベースとした医療用薬物である、請求項５に記載の療法。

【請求項7】

ファビピラビルをベースとした医療用薬物が、アビガン、ファビピラビル、アビファビル、コロナビル、またはファビフルからなる群から選択される、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

アプロチニンをベースとした医療用薬物が、アプロテックス、ヴェロナルカップ、インギトリル、コントリカル、コントリセル、トラジロール（登録商標）、インギプロール、アプロチムビン、ゴルドックス（登録商標）、コントリベン、トラスコラン、またはアエルスからなる群から選択される、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

アプロチニン（ＡＰＲ）またはそれをベースとした医療用薬物と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とを、治療的に有効な量および比率で含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法のための抗コロナウイルス剤の使用。

【請求項10】

請求項１～４のいずれか一項に記載のコロナウイルス疾患ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の組合せ療法のための医薬品キットであって、
外部要因から薬物を保護する包装に入れられた、
Ａ．その投与に好適な、完成した医薬品の形態での、または完成した製品の成分の形態での、治療的に有効な量のアプロチニン（ＡＰＲ）；
Ｂ．完成した医薬品の形態での治療的に有効な量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤
を、ＡＰＲと複製阻害剤との治療的に有効な比率で含み、さらに、
Ｃ．使用説明書
を含む、医薬品キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法のための新規の抗コロナウイルス剤、ならびにＣＯＶＩＤ－１９の防止および処置方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２０１９年の中国武漢における新しいコロナウイルス（後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と命名）の突然の大発生は、すぐに世界的なパンデミックを引き起こし、人間社会への毒性コロナウイルスの３回目の導入を記録し、医療システムだけでなく世界経済にも影響を及ぼした。８月１９日の朝には、世界のコロナウイルス感染者総数は、１８８か国で２２０５万人を超え、１４１０万人が回復し、７７９，５５７人が死亡した。

【0003】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、流行期間中における高い変異率を特徴とする、いわゆるＲＮＡウイルスのグループに属する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は比較的低い変異率を有するという事実にもかかわらず、異なる免疫特徴および毒性を有する新しいコロナウイルスの突然変異が早くから報告されている。

【0004】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が深刻な脅威を世界の公衆衛生と経済性にもたらすことを考えれば、新規の有力な抗コロナウイルス薬を探し出すことが適切と思われる。

【0005】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）の防止および処置ならびに疫学的な制御への有効なアプローチは、それでもなお極めて不十分である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）の防止および処置のための治療剤の集中的な探索は、世界で進行中である。この目的を達成するために、世界保健機関および各国の健康問題の担当省は一時的に、以前は他のウイルス感染（インフルエンザ、ＡＩＤＳ、エボラなど）を対象とした既存の治療剤を使用するコロナウイルス感染の防止、診断および処置のためのガイドラインを絶えずアップデートしてきた。

【0006】

なかでも、ＣＯＶＩＤ－１９と戦うことが報告された最初の薬物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤であるファビピラビル（ＦＶＰ）［https://static-0.rosminzdrav.ru/ system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_ %D0%9CR_COVID-19_v7.pdf］およびレムデシビル（ＲＭＤ）［https://nypost.com/ 2020/05/01/fda-approves-remdesivir-as-emergency-coronavirus-treatment/］であり、加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２細胞侵入阻害剤であるアプロチニン（ＡＰＲ）も報告されている［可能性のあるＣＯＶＩＤ－１９治療として、A.Azimi.の、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤、ブロムヘキシン、アプロチニン、カモスタットおよびナファモスタット［file:///C:/Users/av/Downloads/ TMPRSS2inhibitors.pdf］。

【0007】

ＦＶＰ（６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド、ファビピラビル、ＲＮ：２５９７９３－９６－９ＣＡ）は、ＣＯＶＩＤ－１９に対する抗ウイルス活性を有し、２００ｍｇのＦＶＰを含有する錠剤の形態の多数の薬物の一部であり、その例としては、アビガン［https://www.cdc.gov.tw/File/ Get/ht８jUiB_MI-aKnlwstwzvw］、ファビピラビル［https://www. singlecare.com/blog/news/favilavir-for-coronavirus/］、アビファビル［https://medum.ru/avifavir］、アレプリビル［https://www.rbc.ru/rbcfreenews/５ef４f１２１９a７９４７ef １５c９３８９９］コロナビル（Coronavir）［https://www.rbc.ru/rbcfreenews/５f０５d１f６９a７９４７c３dcc６６cf７］、およびファビフル（FabiFlu）［https://myhep.com.ua/preparaty/oncology/fabiflu/］が挙げられる。

【0008】

ＣＯＶＩＤ－１９の成人用量は、体重＜７５ｋｇの患者の場合、初日（以降、１日目）に、１６００ｍｇを２回、それに続いて２～１０日（以降、２～１０日目）、６００ｍｇを２回、体重７５～９０ｋｇ（両端の値を含む）の患者の場合、１日目に、２０００ｍｇを２回、次いで２～１０日目に、８００ｍｇを１日２回、体重＞９０ｋｇの患者の場合、１日目に、２４００ｍｇを２回、２～１０日目に、１０００ｍｇを１日２回である。全ての用量は、４４ｍｇ／ｋｇ～６４ｍｇ／ｋｇの範囲である。療法期間は、ウイルスの排除が確認された場合、１０日またはそれ未満である［https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/ attaches/000/050/584/ original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf］。

【0009】

ウイルス感染（ＣＯＶＩＤ－１９）の処置において、ＲＭＤ（エチルブチル（２Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ（２，１－ｆ）（１，２，４）トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシアセトフェノン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－プロパノエート、すなわちレムデシビル、ＲＮ：１８０９２４９－３７－３ＣＡ）は、注射（１００ｍｇ）の場合、使い捨てのバイアル中の滅菌された保存剤非含有の凍結乾燥粉末として使用される。凍結乾燥粉末の未開封のバイアルは、３０℃（８６°Ｆ）未満の温度で貯蔵できる。凍結乾燥したＲＭＤ粉末は、使用前に１９ｍｌの滅菌注射用水に溶解および希釈され、加えて、輸注バッグ中で生理食塩水を用いて希釈される［https://www.fda.gov/ media/137566/download］。ＲＭＤは、注射（５ｍｇ／ｍｌ）の場合、単回用量バイアル中の濃縮溶液として使用される。ＣＯＶＩＤ－１９の場合の成人用量：静脈内に２００ｍｇ、１回の負荷用量（１日目）、次いで静脈内に１００ｍｇ、１日１回の維持用量（２日目～５または１０日目）。侵襲的な機械的人工呼吸および／または体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）を含む療法期間は、１０日であり；侵襲的な機械的人工呼吸および／またはＥＣＭＯが必要ではない場合、合計５～１０日である［https://www.drugs.com/dosage/ remdesivir.html］。

【0010】

ＡＰＲ（ＲＮ：９０８７－７０－１）は、ウシの肺から得られたポリペプチドである。アプロチニンは、カリクレイン－キニン系をブロックする。アプロチニンは、総タンパク質分解活性および個々のタンパク質分解酵素の活性の両方を阻害する。これは、プロテアーゼ（例えばプラスミン、キニノゲナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、カリクレイン、例えば線維素溶解を活性化するものなど）の多価阻害剤である。ＡＰＲは、血液の線維素溶解活性を低減し、線維素溶解を阻害し、凝固障害において止血作用を有する。ＡＰＲは、臨床において５０年を超えて使用されており、１００，０００～１，０００，０００ＫＩＵの静脈内、ジェットまたは滴下投与のための用量での使用が推奨されている。アプロチニン活性は、カリクレイン不活性化単位（ＫＩＵ）で表される。１００，０００ＫＩＵは、１４ｍｇのアプロチニンに相当する［A.V. OvcharenkoおよびO.P. Zhirnov. Antiviral Research 1994、23、107～118］。

【0011】

ＡＰＲは、静脈内投与のための溶液、静脈内および輸注投与のための溶液、および吸入のためのエアロゾルを調製するために凍結乾燥物として適用された多数の薬物の一部であり、その例としては、以下が挙げられる：アプロテックス（Aprotex）、凍結乾燥物、１３３，０００ＫＩＵ／バイアル、賦形剤（ＥＸＣ）：ラクトース、水酸化ナトリウム；ヴェロナルカップ（Vero-Narcap）、凍結乾燥物、３００００ＴＩＵ／バイアル（１ＴＩＵ＝１．３３ＫＩＵ）、ＥＸＣ：ラクトース、水酸化ナトリウム（http://www.webvidal.ru/2011/drug/LP_12027.htm］；インギトリル（Ingitril）、凍結乾燥物、１００００ＴＩＵ／バイアル［https://www.vidal.ru/drugs/ingitril_6970］；コントリカル（Contrykal）、１００００ＴＩＵ、ＥＸＣ：mannitol//www.vidal.ru/drugs/contrykal_37338sides；コントリセル（Kontrisel）、凍結乾燥物、１００００ＫＩＵ／バイアル、ＥＸＣ：注射の場合、アンプル中、溶媒として２ｍｌの０．９％塩化ナトリウム溶液と共に、乳糖一水和物、クエン酸三ナトリウム［https://medplaza.uz/drugs/drug/kontrisel］；トラジロール（Trasilol）（登録商標）、注射用の溶液、５０ｍｌのボトル当たり５００，０００ＫＩＵ）、ＥＸＣ：塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸溶液（ｐＨ調整のため）、注射用水［https://med.obozrevatel.com/lekarstva/trasilol.htm］；インギプロール（Ingiprol）、輸注のための溶液、１００００ＫＩＵ／ｍｌ、２ｍｌアンプル、および輸注のための溶液を調製するための凍結乾燥物［https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5562.htm；https://www.webapteka.ru/drugbase/name506.html］；アプロチムビン（Aprotimbin）、注射用の溶液、１００，０００ＫＩＵおよび５００，０００ＫＩＵ、１０ｍｌアンプル［http://dalinsaat.net/aprotimbin/］；ゴルドックス（Gordox）（登録商標）、注射用の溶液、１００，０００ＫＩＵ、１０ｍｌアンプル、ＥＸＣ：８５ｍｇの塩化ナトリウム、１００ｍｇのベンジルアルコール、１０ｍｌまでの注射用水［https://www.eapteka.ru/goods/id21876/；https://pharmacy-new.org/gordox-ampoules］；コントリベン（Contriven）、注射用水、１００００ＫＩＵ／ｍｌのアプロチニン、１ｍｌアンプル、ＥＸＣ：塩化ナトリウム、注射用水［https://tabletki.ua/%D0%9A%D0%BE%D0%BD%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%B2%D0%B5%D0%BD/#%D0%A1%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B2］；トラスコラン（Trascolan）、注射用水、１００，０００ＫＩＵおよび５００，０００ＫＩＵ、１０ｍｌアンプル［https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3198.htm］；アエルス（Aerus）、吸入投与されるエアロゾル、それぞれ容量３０または２０ｍｌの金属（アルミニウム）シリンダー中、投与デバイス（バルブ）を使用、３５０００ＫＩＵ（３５０用量）または２５０００ＫＩＵ（２５０用量）、ＥＸＣ：０．０４５ｍｌの噴射剤ＨＦＣ－１３４Ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）、０．００００４５ｍｌのペパーミントリーフ油、０．００７５ｍｌの９６％エタノール、０．００３５ｍｌの９６％グリセロール、および純水（EurPh）；１用量のエアロゾルのアエルス（登録商標）は、８５ＫＩＵであり、推奨される１日用量は２０００ＫＩＵを超えない［https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_44141.htm］。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf

【非特許文献2】https://nypost.com/2020/05/01/fda-approves-remdesivir-as-emergency-coronavirus-treatment/

【非特許文献3】file:///C:/Users/av/Downloads/TMPRSS2inhibitors.pdf

【非特許文献4】https://www.cdc.gov.tw/File/Get/ht8jUiB_MI-aKnlwstwzvw

【非特許文献5】https://www.singlecare.com/blog/news/favilavir-for-coronavirus/

【非特許文献6】https://medum.ru/avifavir

【非特許文献7】https://www.rbc.ru/rbcfreenews/5ef4f1219a7947ef15c93899

【非特許文献8】https://www.rbc.ru/rbcfreenews/5f05d1f69a7947c3dcc66cf7

【非特許文献9】https://myhep.com.ua/preparaty/oncology/fabiflu/

【非特許文献10】https://www.drugs.com/dosage/remdesivir.html

【非特許文献11】A.V.OvcharenkoおよびO.P.Zhirnov. Antiviral Research 1994、23、107～118

【非特許文献12】http://www.webvidal.ru/2011/drug/LP_12027.htm

【非特許文献13】https://www.vidal.ru/drugs/ingitril_6970

【非特許文献14】mannitol//www.vidal.ru/drugs/contrykal_37338sides

【非特許文献15】https://medplaza.uz/drugs/drug/kontrisel

【非特許文献16】https://med.obozrevatel.com/lekarstva/trasilol.htm

【非特許文献17】https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5562.htm

【非特許文献18】https://www.webapteka.ru/drugbase/name506.html

【非特許文献19】http://dalinsaat.net/aprotimbin/

【非特許文献20】https://www.eapteka.ru/goods/id21876/;https://pharmacy-new.org/gordox-ampoules

【非特許文献21】https://tabletki.ua/%D0%9A%D0%BE%D0%BD%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%B2%D0%B5%D0%BD/#%D0%A1%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B2

【非特許文献22】https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3198.htm

【非特許文献23】https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_44141.htm

【発明の概要】

【0013】

本発明者らは、驚くべきことに、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とアプロチニン（ＡＰＲ）またはそれをベースとした薬物とを、治療的に有効な量および比率で含む、抗ウイルス剤と組み合わされた薬剤の使用が、処置の効能を著しく増加させることを発見した。特定には、そのような使用は、処置を有意に促進し、不要な副作用のリスクを低減することができる。

【0014】

迅速な使用、外部要因からの保護のために、加えてウイルスを含む様々な疾患の処置のための組み合わされた薬物の貯蔵寿命を延長するために、医薬品キットは、包装されて使用されることが公知である。これは、このようなキットの使用方法を記載する（例えば、特許ＲＵ２６６１０２８Ｃ２およびＲＵ２５７１６８７Ｃ２を参照）。

【0015】

発明の変化形の１つは、ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）組合せ療法のための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とアプロチニン（ＡＰＲ）またはそれをベースとした薬物とを、治療的に有効な量および比率で含む、抗ウイルス剤と組み合わされた薬剤の使用であり、それにより、患者ケアの有効性の有意な増加がもたらされる。特定には、そのような使用は、処置時間を有意に短くし、不要な副作用のリスクを低減することができる。

【0016】

したがって、本発明の主題は、特定された新しい組み合わされた抗コロナウイルス剤、および前記抗コロナウイルス剤を使用してＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を有する患者を処置するための方法である。

【0017】

組合せ療法における新しい抗コロナウイルス剤の使用は、当業界公知ではなく、当業者に明白ではない新しい相乗作用をもたらす。

【0018】

本発明の変化形の１つは、コロナウイルス疾患ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の組合せ療法のための新しい医薬品キットであって、
外部要因から薬物を保護する包装に入れられた、
Ａ．その投与に好適な、完成した医薬品の形態での、または完成した製品の成分の形態での、治療的に有効な量のアプロチニン（ＡＰＲ）と；
Ｂ．その投与に好適な、完成した医薬品の形態での、または既製の薬物の成分の形態での、治療的に有効な量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤と
を、ＡＰＲと複製阻害剤との治療的に有効な比率で含み：さらに、
Ｃ．使用説明書
を含む、医薬品キットである。

【0019】

したがって、本発明の主題は、上述した新しい抗コロナウイルス剤の組合せ、および前記抗コロナウイルス剤を使用してＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を有する患者を処置するための方法である。本発明の主題はまた、コロナウイルス疾患ＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の組合せ療法のための特定された医薬品キットを使用する方法であって、治療的に有効な量および比率でのキットの成分、すなわち、アプロチニン（ＡＰＲ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤またはそれをベースとした完成した薬物との、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者への同時のまたは逐次的な投与からなる、方法でもある。

【0020】

組合せ療法における新しい抗コロナウイルス剤の使用は、最先端技術でまだ知られておらず当業者に明白ではない新しい相乗作用をもたらす。

【0021】

したがって、この発明の組合せ剤を使用すると、ＣＯＶＩＤ－１９で入院した臨床ステータス４の患者の、２ポイントの臨床的改善の中央値が５日で達成され、すなわちＦＶＰ処置の場合（８日）より１．６倍速く、ＡＰＲ処置の場合（１１日）より２．２倍速く、さらに、Ｃ反応性タンパク質濃度の正常化の中央値（ＣＲＰは、体内の急性炎症プロセスの存在または非存在を示す）が１日で達成され、すなわちこれは、ＦＶＰ処置の場合の１３分の１の短さであり、ＡＰＲ処置の場合の９分の１の短さであった（表１）。

【0022】

患者の血液におけるＣＲＰ指標の正常化にかかる時間は大幅に低減され、これは、この発明の組合せ剤を使用した場合の相乗効果の存在を示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

この発明を説明するために使用される用語の定義を以下に列挙する。

【0024】

用語「薬物療法剤」は、確立された薬理活性を有する物質または物質の混合物を指し、防止的または治療的な目的のために使用される。

【0025】

用語「医療用薬物」は、完成した剤形での薬物療法剤を指す。

【0026】

用語「医薬組成物」は、医薬的に許容され、薬理学的に適合性を有する増量剤、溶媒、希釈剤、担体、賦形剤、分配剤および受容剤、送達のための物質、例えば保存剤、安定剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、甘味料、矯味矯臭剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、および長期送達のための制御剤からなる群から選択される薬物療法剤および少なくとも１つの追加の成分を含む組成物を指し、これらの選択および比率は、投与および投薬の性質および経路によって決まる。好適な懸濁化剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物である。微生物からの防御は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸などを使用して提供することができる。前記組成物はまた、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含んでいてもよい。組成物の持続的な作用は、活性成分の吸収を減速させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンを使用して達成することができる。好適な担体、溶媒、希釈剤、および送達のための物質の例としては、注射の場合、水、エタノール、多価アルコールおよびそれらの混合物、天然油（例えばオリーブ油）、ならびに有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。増量剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分配剤の例は、デンプン、アルギン酸およびその塩、ならびにケイ酸塩である。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量のポリエチレングリコールである。

【0027】

用語「不活性増量剤」は、本明細書で使用される場合、医薬組成物を形成するために使用され、概して安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以外の方式でも別段の問題がない化合物を指し、動物およびヒトの医薬的使用のための許容できる賦形剤を含む。

【0028】

この発明の化合物は、個々に投与してもよいが、それらは、一般的に、予期される薬物投与経路および標準的な製薬上の実施に応じて選ばれる１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物で投与されると予想される。

【0029】

用語「治療的に有効な量」は、本明細書で使用される場合、対象における疾患の症状を軽減するのに必要な物質または薬物の量を指す。物質または薬物の用量は、それぞれの特定のケースにおいて個々の要求を満たすものと予想される。前記用量は、処置しようとする疾患の重症度、患者の年齢および全身状態、患者の処置のために使用される他の薬物療法、投与の様式および経路、ならびに担当医師の経験のような多数の要因に応じて広範囲に変更することができる。

【0030】

概して、ウイルスを軽減または排除するために、処置の開始時に、より高い負荷用量が与えられ、それに続き用量は、感染爆発を防止するのに十分なレベルに低減される。

【0031】

用語「対象」は、哺乳動物を指し、その例としては、これらに限定されないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、シチメンチョウ、スイギュウ、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコ、およびヒトなどが挙げられ、ヒト対象が最も好ましい。

【0032】

以下はこの発明の具体的な実施態様の詳細な説明であるが、これらのデータは、出願人の特許請求の範囲を限定することなく本発明を例示するものである。述べられた特許請求の範囲内で本発明の様々な改変が可能である。

【0033】

ＣＯＶＩＤ－１９で入院した臨床ステータス４の患者の２ポイントの臨床的改善の中央値が５日で達成され（表１）、これは、すなわちＦＶＰ処置の場合（８．０日）より１．６倍より速く、ＡＰＲ処置の場合（１１日）より２．２倍速かった。

【0034】

体内の急性炎症プロセスの存在または非存在を明らかにする重要なインジケーターの１つは、患者の血液中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度である。正常なＣＲＰ濃度は、５ｍｇ／ｌであり、これは年齢または性別に依存しない［https://sosudinfo.ru/krov/c-reaktivnyj-belok/］。ＣＯＶＩＤ－１９患者では、ＣＲＰ濃度の有意な増加が観察され、これは、患者の体内における急性炎症プロセスの存在を示す。

【0035】

表５からわかるように、ＦＶＰで処置した患者は、初期のＣＲＰ＝６７．５（４５．３～１０８．６）ｍｇ／ｌを有し、ＣＲＰ正常化の中央値は８日であった（表１）。

【0036】

ＡＰＲで処置した患者は、初期のＣＲＰ＝２１．５±８．２ｍｇ／ｌを有し（表８）、ＣＲＰ正常化の中央値は１１日であった（表１）。

【0037】

この発明の組合せ剤で処置した患者は、類似の初期のＣＲＰ値＝３８．７±７．５ｍｇ／ｌを有し（表２）、ＣＲＰ正常化の中央値はちょうど１日であり、すなわち、この発明の組合せ剤を使用した場合、ＣＲＰ正常化は、ＦＶＰおよびＡＰＲそれぞれでの処置の場合より８倍および１１倍速く起こった。これは、ことを示すこの発明の組合せ剤での患者の処置において、患者の体内における急性炎症プロセスの抑制は、組合せ剤（ＦＶＰおよびＡＰＲ）の個々の成分での処置の場合よりはるかに有効であり、すなわち抗炎症性作用の相乗効果がある。

【0038】

ＣＯＶＩＤ－１９の重度の経過を予測する重要なマーカーの１つは、血餅の主成分である繊維状タンパク質であるフィブリンの破壊中に形成されたＤダイマーである。Ｄダイマーの濃度増加は、体内での小さい血餅の形成の指標である。Ｄダイマー試験は、２つの因子すなわち凝血（血液凝固）および線維素溶解（血餅の溶解）を１回で評価することを可能にする。マーカーは、循環系疾患（静脈瘤、血栓形成傾向、肺塞栓症など）の症例においてそれらの間の不均衡を時期的に適切に検出することを可能にする。Ｄダイマー濃度の有意な増加は、死亡率の強い予測変数である。このインジケーターは、初期の有用なマーカーであり、疾患の危険なフェーズに入りつつある患者において決定されなければならない。通常、Ｄダイマーは、２５０ｎｇ／ｍｌ（０．５５μｇ ＦＥＵ／ｍｌ）を超えないと予想される［https://aif.ru/health/coronavirus/pokazateli_smerti_uchenye_obnaruzhili_markery_tyazhelogo_techeniya_covid-19. http://cardiobook.ru/d-dimer/. https://www.diagnos.ru/procedures/analysis/koagulogramma/d-dimer］。

【0039】

入院した臨床ステータス４のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の血液におけるベースラインのＤダイマー濃度値は５５．５±１４２．５ｎｇ／ｍｌであり（表２）、この発明の組合せ剤での処置のちょうど５日後に正常に戻った。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の排除も迅速であり（中央値３．５日）、体温は１日で正常化した（表１）。

【0040】

コンピューター断層撮影データによれば、１４日目に、この発明の組合せ剤で処置した全ての患者（１００％）が肺損傷における改善を示したが、ＦＶＰで処置した患者の場合、数値は７２．７％であり、肺損傷を有する患者の９．１％が不変であり、患者の１８．２％が肺損傷の悪化を示した。ＡＰＲで処置した患者の場合、この数値は６０．０％であり、肺損傷を有する患者の４０．０％が不変であった（表１）。

【0041】

結果として、この発明の薬剤は、ヒトコロナウイルスの組合せ療法において、その成分の効能を著しく超える高い効能を実証した。

【0042】

研究中に重篤な有害事象は報告されなかった。一部のケースで記録された有害反応の重症度は軽度または中程度であり、ほとんどの場合追加の処置を必要としなかった。

【0043】

【表1】

【0044】

投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤とＡＰＲとの有効量は、上記で列挙され、これらの化合物にとって一般的な量である。薬剤成分の臨床的な投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および疾患ステータスに応じて変更することができる。成分の有効な比率は、患者に投与しようとする対応する活性成分の有効量によって決定されることになる。

【0045】

ヒトコロナウイルス疾患の組合せ療法で使用される薬剤は、周知の薬物療法剤：アプロテックス、ヴェロナルカップ、インギトリル、コントリカル、コントリセル、トラジロール（登録商標）、インギプロール、アプロチムビン、ゴルドックス（登録商標）、コントリベン、トラスコラン、またはアエルスから選択されるＡＰＲを含有する完成した剤形であってもよい。

【0046】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製阻害剤は、アビガン、ファビピラビル、アビファビル、アレプリビル、コロナビル、またはファビフルなどのＦＰＶまたはＦＰＶを含有する完成した剤形であってもよい。

【0047】

ＦＰＶは、患者に、経口的に投与され、ＡＰＲおよびＲＭＤは、非経口的に投与される（例えば、静脈内に、皮下に、腹腔内に、吸入によって、スプレーまたは点滴として）。

【0048】

ＡＰＲの場合、好ましい１日用量は、疾患の重症度および投与経路によって決まり、５００，０００ＫＩＵ～１，０００，０００ＫＩＵの範囲で様々である。

【0049】

ＦＰＶの場合、好ましい成人用量は、疾患の重症度に応じて、体重＜７５ｋｇの患者の場合、１日目に１２００～１６００ｍｇを２回、それに続いて２～１０日目に４００～６００ｍｇを１日２回であり、体重７５～９０ｋｇ（両端の値を含む）の患者の場合、１日目に２０００ｍｇを２回、それに続いて２～１０日目に８００ｍｇを１日２回であり、体重＞９０ｋｇの患者の場合、１日目に２４００ｍｇを２回、２～１０日目に１０００ｍｇを１日２回である。全ての用量は、４４ｍｇ／ｋｇ～６４ｍｇ／ｋｇの範囲である。療法期間は、ウイルスの排除が確認された場合、１０日またはそれ未満である。

【0050】

ＲＭＤの場合、好ましい成人用量は、静脈内に２００ｍｇを１日目に１回、それに続いて、静脈内に１００ｍｇを１日１回の維持用量（２日目～５または１０日目）である。

【0051】

抗コロナウイルス成分の用量の範囲は、緩和しようとする状態の重症度に応じて変更してもよい。それぞれ個々の対象につき、個体の要求および組合せ療法に供される患者を処置したり、または追跡したりする人の専門的な判断に従って、具体的な投薬レジメンおよびスケジュールを長期にわたり調整できることが理解されるものとする。

【0052】

組合せ療法は、逐次的であってもよく、これは、最初に、一方の成分で患者を処置し、次いで、例えば、各処置段階が本発明の異なる成分を含むか、または両方の成分を同時に投与できる場合、別の成分で処置することを意味する。

【0053】

逐次的な療法は、１つの成分での処置の終わりから、第２の成分での処置の開始までに、かなり時間をおいてもよい。両方の成分での同時の処置は、１種の１日用量で行ってもよいし、または異なる用量で行ってもよい。

【0054】

抗コロナウイルス成分であるＡＰＲおよびＦＰＶを治療的に有効な量で含む薬剤がより好ましい。

【0055】

コロナウイルス疾患の組合せ療法のために、併存する治療薬物は、この発明の抗コロナウイルス剤と組み合わせて、それと適合する場合、有用であり得るものを使用することができる。

【0056】

本発明による併存する治療薬物としては、鎮痛薬（アセチルサリチル酸、パラセタモール）、血管強化薬（ジオスミン）、全身性の使用のための抗菌薬（アベロックス、アジスロマイシン、アモキシリン）、酵素阻害剤と組み合わせたアモキシリン（レボフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、セファゾリン、セフトリアキソン）、全身性作用のための抗ヒスタミン剤、抗凝血剤（フラキシパリン、エノキサパリン）、ベータブロッカー（ビソプロロール、メトプロロール）、カルシウムチャンネル遮断薬（アムロジピン、チフェジピン（tifedipine））、ビタミン（アスコルビン酸、ビタミンＣ）、脂質低下薬（ロスバスタチン）、利尿薬（スピロノラクトン、ヒポチアジド（hypothyazide）、インダパミド、フロセミド）、免疫抑制剤（トシリズマブ、エタネルセプト）、全身性の使用のためのコルチコステロイド（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン）、血漿交換および灌流溶液（グルコース、塩化ナトリウム、ステロファンディン（sterofundin）等張液）、胃酸の異常に関連する疾患の処置のための薬物（オメプラゾール）、心疾患の処置のための薬物（カルディケット（cardiket）、ニトログリセリン）、甲状腺疾患の処置のための薬物（Ｌ－チロキシン）、閉塞性呼吸器疾患の処置のための薬物（フェノテロール）、レニン－アンジオテンシン系に影響を与える薬物（バルサルタン、ロサルタン、ロリスタ、エナラプリル）、全身性の使用のための抗ウイルス薬（ロピナビル、リトナビル）、止瀉剤（アシポール（Acipol）、ディオスメクチトール（diosmectitol）、スルファサラジン（sulfosalazine））、鎮咳薬および風邪の処置のための療法剤（アンブロキソール、アセチルシステイン、ムカルチン（mucaltin））、抗腫瘍性ホルモン薬（タモキシフェン）、胃腸疾患および代謝性疾患の処置のための他の薬物（アデメチオニン）、糖尿病の処置のための薬物（アピドラ（apidra）、レベミル、メトホルミン、ノボミックス）などが挙げられる。

【0057】

この発明は、これらに限定されないが、以下の実施例によって例示される。

【実施例1】

【0058】

実施例１．中程度のＣＯＶＩＤ－１９および臨床ステータス４で入院した患者におけるこの発明の組合せ剤での処置の効能
この臨床研究では、別々に静脈内ＡＰＲおよび経口ＦＰＶを受けた、中程度のＣＯＶＩＤ－１９および臨床ステータス４で入院した１０人の患者を扱った。表２に、患者の人口統計学的特徴および他のベースラインの特徴を示す。

【0059】

【表2】

【0060】

臨床治験は、臨床治験プロトコールに従って、ロシアのスモレンスク診療所で実行された。

【0061】

基本の目標：以下のパラメーターを使用して、ＣＯＶＩＤ－１９および臨床ステータス４で入院した患者における抗コロナウイルス剤（静脈内ＡＰＲ＋経口ＦＰＶ）の効能を評価し比較すること：
・１０日目までのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの排除にかかる時間；
・１０日目までのＣＲＰ正常化にかかる時間；
・１０日目までのＤダイマー正常化にかかる時間。

【0062】

追加の目的：ＣＯＶＩＤ－１９で入院した患者における以下の薬物の効能および安全性のパラメーターの評価：
・体温の正常化にかかる時間（＜３７℃）；
・ベースライン値に対する４日目、５日目、６日目、１０日目、および１４日目における実験パラメーターにおける変化の動力学：総血球数（好中球、白血球の数、およびそれらの比率、血小板の数）、ＣＲＰ、凝固グラフ（Ｄダイマー、フィブリノーゲン、クイック値、ＩＮＲ）；
・ベースライン値に対する４日目、５日目、６日目、１０日目および１４日目における実験パラメーターにおける変化の動力学：総血球数（好中球および白血球の数ならびにそれらの比率、血小板の数）、ＣＲＰ、凝固グラフ（Ｄダイマー、フィブリノーゲン、クイック値、ＩＮＲ）；
・臨床的改善の順序尺度における２ポイントでの臨床ステータス改善の頻度または１４日目前の病院からの退院；
・集中治療室（ＩＣＵ）への移動の頻度、非侵襲的換気（ＮＩＶ）の頻度、人工肺換気（ＡＬＶ）の頻度、および死亡率；
・自覚症状、身体検査、生命徴候、実験室試験、およびＥＣＧに基づく様々な重症度の有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の頻度。

【0063】

研究設計：
１０人全ての患者が組合せ薬物を受けた（表３）。錠剤でのＦＰＶに加えて、患者の状態に応じて、５００，０００ＫＩＵ～１，０００，０００ＫＩＵのＡＰＲを、５日間にわたり１日１回、点滴によって静脈内投与した（１５～２０分間ゆっくり）：７５ｋｇ未満の体重の患者の場合、状態に応じて、１日目に、１２００～１６００ｍｇを２回、それに続いて、２～１０日目に、４００～６００ｍｇを１日２回；体重７５ｋｇ～９０ｋｇの患者の場合（両端の値を含む）、１日目に、２０００ｍｇを２回、それに続いて、２～１０日目に、８００ｍｇを１日２回；９０ｋｇを超える体重の患者の場合、１日目に、２４００ｍｇを２回、次いで２～１０日目に、１０００ｍｇを１日２回（表３）。

【0064】

【表3】

【0065】

患者の状態に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９疾患と併存して、患者は、それぞれの併存する療法を受けた（表４）。

【0066】

【表4】

【0067】

表１に、この発明の組合せ剤で処置した、中程度のＣＯＶＩＤ－１９、臨床ステータス４で入院した患者の治癒速度を示す。

【実施例2】

【0068】

実施例２．臨床ステータス４で入院したＣＯＶＩＤ－１９患者に適用したファビピラビル（ＦＰＶ）での処置の効能。

【0069】

この臨床研究では、経口ＦＰＶを受けた１１人の患者を扱った。治験は、臨床治験プロトコールに従って、ロシアのスモレンスク診療所で実行された。治験は、全ての試験で、全ての患者に対して同一のプロトコールを使用した。表５に、患者の人口統計学的な特徴および他のベースラインの特徴を示す。

【0070】

【表5】

【0071】

基本の目標：ＣＯＶＩＤ－１９および臨床ステータス４で入院した患者におけるファビピラビル（ＦＰＶ）の効能を評価するために、以下のパラメーターを使用した：
・１０日目までのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの排除にかかる時間；
・１０日目までのＣＲＰ正常化にかかる時間。

【0072】

・追加の目的は、実施例１の場合と同じである。

【0073】

研究設計：
全ての１１人の患者が、以下のように経口ＦＰＶを錠剤の形態で受けた：７５ｋｇ未満の体重の患者の場合、患者の状態に応じて、１日目に、１２００～１６００ｍｇを２回、それに続いて、２～１０日目に、４００～６００ｍｇを１日２回；体重７５ｋｇ～９０ｋｇの患者の場合（両端の値を含む）、１日目に、２０００ｍｇを２回、それに続いて、２～１０日目に、８００ｍｇを１日２回；９０ｋｇを超える体重の患者の場合、１日目に、２４００ｍｇを２回、それに続いて、２～１０日目に、１０００ｍｇを１日２回（表６）。

【0074】

【表6】

【0075】

患者の状態に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９疾患と併存して、患者は、それぞれの併存する療法を受けた（表７）。

【0076】

【表7】

【0077】

表１に、ファビピラビルで処置したＣＯＶＩＤ－１９で入院した臨床ステータス４の患者の治癒速度を示す。

【実施例3】

【0078】

実施例３．ＣＯＶＩＤ－１９および臨床ステータス４で入院した患者に適用されたアプロチニン（ＡＰＲ）での処置の効能。

【0079】

この臨床研究では、ＩＶ ＡＰＲを受けた１０人の患者を扱った。表８に、患者の人口統計学的な特徴および他のベースラインの特徴を示す。

【0080】

【表8】

【0081】

臨床治験は、臨床治験プロトコールに従って、ロシアのスモレンスク診療所で実行された。治験は、全ての試験で、全ての患者に対して同一のプロトコールを使用した。

【0082】

基本の目標：臨床ステータス４で入院したＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＩＶ ＡＰＲの効能を評価するために、以下のパラメーターを使用した：
・１０日目までのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの排除にかかる時間；
・１０日目までのＣＲＰ正常化にかかる時間；
・１０日目までのＤダイマー正常化にかかる時間。

【0083】

追加の目的：実施例１の場合と同じ。

【0084】

研究設計：
１０人全ての患者が、１，０００，０００ＫＩＵのＡＰＲを、３日間にわたり１日１回、点滴によって静脈内で投与された（１５～２０分間ゆっくり）（表９）。

【0085】

【表9】

【0086】

患者の状態に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９疾患と併存して、患者は、それぞれの併存する療法を受けた（表１０）。

【0087】

【表10】

【0088】

表１に、アプロチニンで処置した、ＣＯＶＩＤ－１９で入院した臨床ステータス４の患者の治癒速度を示す。

【実施例4】

【0089】

実施例４．コロナウイルス疾患の組合せ療法のための薬物のキット。

【0090】

コロナウイルス疾患の組合せ療法のための薬物のキットは、外部要因から薬物を保護する包装に入れられた、必要な治療的に有効な量および比率（表２）での完成した薬物で構成され、さらに使用説明書を含有する。ＡＰＲ凍結乾燥物を、以下のＡＰＲ：アプロテクス（Aproteks）、インギトリル、コントリカル（Kontrikal）、コントリセルを含有する完成した医薬品として；注射および輸注のための溶液として［トラジロール（登録商標）、インギプロール、アプロチムビン、ゴルドックス（登録商標）、コントリベン、トラスコラン（Traskolan）］；または吸入のためのエアロゾルとして［アエルス；およびそれらのアナログ］使用した。ＦＶＰを含有する完成した医薬品として、アビガン、アビファビル、ファビピラビル、コロナビル、ファビフルおよびそれらのアナログを使用した。［https://myhep.com.ua/preparaty/oncology/fabiflu/］。

【0091】

【表11-1】

【0092】

【表11-2】

【0093】

臨床研究は、以下を含むＣＯＶＩＤで入院した患者の３つのグループで構成された：静脈内ＡＰＲ＋経口ＦＰを受けた１０人の患者（グループ１）、経口ＦＰを受けた１１人の患者（グループ２）、静脈内ＡＰＲを受けた１０人の患者（グループ３）。患者は、キット番号１～番号３の組み合わされた薬剤を受けた。表に、患者の人口統計学的および他のベースラインの特徴を提示する。表１に、ＣＯＶＩＤ－１９および臨床ステータス４を有する入院患者の、この発明の抗コロナウイルス剤と組み合わされた処置の効能およびその成分を示す。

【産業上の利用可能性】

【0094】

本発明は、医薬および獣医学分野で使用することができる。

【国際調査報告】