特表 2023-539197 ＰＥＴ放射性トレーサとしての［１８Ｆ］標識イミダゾピリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-13

(54)【発明の名称】ＰＥＴ放射性トレーサとしての［１８Ｆ］標識イミダゾピリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230906BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20230906BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20230906BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 108A

C07D471/04 CSP

A61K31/437

A61P25/00

A61P25/16

A61P25/28

A61P21/02

A61K51/04 200

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023513123

(86)(22)【出願日】2021-08-20

(85)【翻訳文提出日】2023-04-19

(86)【国際出願番号】 IB2021057680

(87)【国際公開番号】W WO2022038572

(87)【国際公開日】2022-02-24

(31)【優先権主張番号】63/068,476

(32)【優先日】2020-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520116713

【氏名又は名称】ファースト・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】１ＳＴ ＢＩＯＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リ，ジンファ

(72)【発明者】

【氏名】ナム，ファジュン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA03

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH03

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL07

4C065PP03

4C065PP04

4C085HH03

4C085KA29

4C085KB39

4C085LL13

4C086AA01

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA94

(57)【要約】

本開示は、ストレスをシグナル伝達する非受容体チロシンキナーゼｃ－ａｂｌをイメージングするのに適した陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサとしての［^１８Ｆ］標識イミダゾピリジン誘導体又はその塩、並びにインビボ診断、前臨床及び臨床イメージング、ｃ－ａｂｌの変異状況に基づく患者の層別化、及び治療的処置への応答を評価することに関する。本開示はさらに、ＰＥＴ放射性トレーサとしての［^１８Ｆ］標識イミダゾピリジン誘導体の使用に関する。本開示はまた、［^１８Ｆ］標識イミダゾピリジン誘導体の放射性合成のための工程を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ_２が、－Ｈである場合に、Ｒ_１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆ若しくは－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆであるか、又は
Ｒ_２が、－Ｆである場合に、Ｒ_１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆ若しくは－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆである）で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

式（ＩＩＡ）：

【化2】

（式中、Ｒ_２は、－Ｈ又は－Ｆである）で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（ＩＩＢ）：

【化3】

（式中、Ｒ_２は、－Ｈ又は－Ｆである）で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－フルオロ－２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボ
キサミド；及び
（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－フルオロ－２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。

【請求項6】

神経変性疾患を処置するための方法であって、
それを必要とする対象に、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。

【請求項7】

前記神経変性疾患が、α－シヌクレイノパチー、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

酵素阻害活性を決定する方法であって、
請求項１に記載の化合物を生物学的試料に塗布すること；及び
前記化合物をイメージングして前記酵素阻害活性を決定すること、
を含む、方法。

【請求項9】

前記化合物が、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサとして用いられる、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

ＰＥＴイメージング方法である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

ＡＤ誘導マウスのＡＤモデル又はアルファ－シヌクレインＰＦＦ誘導マウスのＰＤモデルにおいて用いられる、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

脳内のｃ－ａｂｌ上方制御又は活性化を決定するために用いられる、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

ｃ－ａｂｌ治療又は予測バイオマーカとしての他の疾患修飾剤のためのコンパニオン診断用である、請求項８に記載の方法。

【請求項14】

神経変性疾患の患者のために用いられる、請求項８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月２１日出願の米国特許出願第６３／０６８，４７６号の優先権を主張するものである。この段落で識別された出願の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
本開示は一般に、フッ素－１８標識イミダゾピリジン化合物を含む酵素阻害活性をイメージングするための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサとしての該化合物、並びに診断及びイメージングのために該化合物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）は、陽電子を生成する放射性核種により間接的に放出される一対のガンマ線を検出する核イメージングの方法論である。放射性トレーサは、診断ツールとして、そして該当する分子の組織濃度をイメージングするために、ＰＥＴで用いられる。

【0004】

分子イメージングバイオマーカの開発は、治療薬の開発に密接に関連する。潜在的ターゲットのうち、チロシンキナーゼｃ－ａｂｌは、成長、生存及びストレス応答をはじめとする広範囲の細胞工程に関与する、緊密に調節された非受容体プロテインキナーゼであり（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００４， ５：３３－４４）、ｃ－ａｂｌは、複数の細胞工程の調節に関与し、神経生成を制御することによる中枢神経系の発達に関連づけられている。より近年になり、様々な実験モデル系からの増加するエビデンスにより、ｃ－ａｂｌがアルツハイマー病、パーキンソン病、ニーマン・ピック病Ｃ型及びタウオパチーなどの神経変性疾患において活性化されることも明らかとなった（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２０１４， Ｖｏｌ． ２３， Ｎｏ．１１）。

【0005】

ストレスをシグナル伝達する非受容体チロシンキナーゼｃ－ａｂｌは、チロシンリン酸化を介してＰａｒｋｉｎを孤発型のパーキンソン病に結びつける。ｃ－ａｂｌによるＰａｒｋｉｎのチロシンリン酸化は、Ｐａｒｋｉｎ機能の損失及び孤発性パーキンソン病の疾患進行につながる主要な翻訳後修飾である。ｃ－ａｂｌの阻害は、パーキンソン病進行を遮断するための新しい治療機会を提示する（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１１， ３１（１）：１５７－１６３）。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンの進行性死亡を特徴とする致命的神経変性疾患である。低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）でのｃ－ａｂｌのノックアウトも、ＡＬＳの運動ニューロン変性を動員した（Ｉｍａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． ９， ２０１７）。多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、稀な急速進行性神経変性疾患であり、いずれの現行処置もない。ＭＳＡでは、黒質、線条体、オリーブ橋小脳構造及び脊髄のニューロン及び乏突起膠細胞においてα－シヌクレインの蓄積が存在する（Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓ Ｖｉｅｎｎａ Ａｕｓｔｒｉａ １９９６． ２０１６；１２３（６））。

【0006】

チロシンキナーゼ阻害剤ニロチニブの投与は、トランスジェニック及びレンチウイルス遺伝子導入モデルにおいてｃ－ａｂｌ活性を低下させ、α－シヌクレインの自食浄化（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を好転させる。マウス前頭葉におけるｃ－ａｂｌの活性化は、海馬及び線条体において神経変性を誘導する。それゆえ、リン酸化を介
したｃ－ａｂｌの増加は、パーキンソン病及び他の神経変性疾患で検出されるα－シヌクレインの病理に関連づけられ得る（Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ． ２０１３ Ａｕｇ １５）。

【0007】

ｃ－ａｂｌは、α－シヌクレイノパチー、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、レビー小体型認知症、及びＭＳＡの潜在的な治療ターゲットである。近年の試験で、直接リン酸化を通したアルファ－シヌクレイン凝集の誘導、Ｐａｒｋｉｎの不活性化及び神経炎症の誘導など、パーキンソン病（ＰＤ）におけるｃ－ａｂｌの重大な役割が明らかとなった。Ｙ４１２及びＹ２１４リン酸化形態により測定された総ｃ－ａｂｌ及び活性化ｃ－ａｂｌの発現レベルが、様々な動物モデルのＰＤ発病の際に、そしてより重要なこととしてＰＤ患者からの死後全脳又は線条体試料などのヒト標本において、上方制御されることが知られている。

【0008】

しかし、生存するＰＤ患者の黒質又は線条体におけるｃ－ａｂｌレベルが上方制御されるか否かは、依然として探究されていない。ＰＤ患者の脳のｃ－ａｂｌ発現レベルを検査することにより、ＰＤにおけるｃ－ａｂｌのための病理生理学的役割と、疾患段階及び症状の状況との機能的つながりを理解することが、重大な意味を持つであろう。

【0009】

本発明は、インビトロ及びインビボ画像研究のためのＰＥＴトレーサとしてｃ－ａｂｌを標的化するために選択性がある新しいフッ素－１８放射性標識化合物を提供する。

【0010】

各非放射性化合物：式ＩＩＡ及びＩＩＢのｃ－ａｂｌ触媒阻害のためのＩＣ_５０は、０．５９ｎＭ～１０ｎＭの範囲内である。本発明者らは、対応する低温化合物を利用して、ＰＥＴ用の^１８Ｆ放射性トレーサを合成する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本開示は、ｃ－ａｂｌキナーゼ阻害活性を有する化合物、該化合物を含む組成物、及び神経変性疾患を処置するのに有用な方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0012】

一実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、以下に定義される通りである）で示される化合物である。

【0013】

別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を提供する。

【0014】

さらに別の実施形態において、本開示は、脳の異常、細胞死及び神経傷害を神経イメージングの多様な景観で視覚化するために該化合物を使用する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例１のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝９．５０４分）。

【0016】

【図2】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの前駆体である化合物５のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝２９．８７６分）。

【0017】

【図3】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例１のジアステレオマーＡのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１１．６９０分）。

【0018】

【図4】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例１のジアステレオマーＢのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１１．６８４分）。

【0019】

【図5】ＨＰＬＣ法１を利用した、配合された［^１８Ｆ］実施例１のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝９．６３３分）。

【0020】

【図6】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例３のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝８．９８７分）。

【0021】

【図7】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの前駆体である化合物８のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝２７．５０２分）。

【0022】

【図8】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例３のジアステレオマーＡのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１０．９８８分）。

【0023】

【図9】ＨＰＬＣ法１を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例３のジアステレオマーＢのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１０．９９３分）。

【0024】

【図10】ＨＰＬＣ法１を利用した、配合された［^１８Ｆ］実施例３のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝９．１９９分）。

【0025】

【図11】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例１のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１０．７１０分）。

【0026】

【図12】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの前駆体である化合物５のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１２．３９２分）。

【0027】

【図13】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例１のジアステレオマーＡのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１１．１１４分）。

【0028】

【図14】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例１のジアステレオマーＢのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１１．１１６分）。

【0029】

【図15】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例３のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１０．６３７分）。

【0030】

【図16】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの前駆体である化合物８のＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１２．３３１分）。

【0031】

【図17】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例３のジアステレオマーＡのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１１．０１９分）。

【0032】

【図18】ＨＰＬＣ法２を利用した２５４ｎｍのＵＶでの実施例３のジアステレオマーＢのＨＰＬＣクロマトグラムである（ＲＴ＝１１．０１１分）。

【発明を実施するための形態】

【0033】

以下の記載は、本質的に例示に過ぎず、本開示、適用又は使用を限定するものではない。

【0034】

定義
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、医薬調製物中での使用に適すること、一般にそのような使用に安全と見なされること、そのような使用のために国若しくは州の規制当局により公式に認可されていること、又は米国薬局方若しくは動物での、より特にヒトでの使用のための他の一般に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。

【0035】

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される担体」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤若しくは担体、又は医薬的に許容でき、本発明の化合物と共に投与される他の原材料をいう。

【0036】

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、所望の薬学活性を増強し得る塩をいう。医薬的に許容される塩の例としては、無機又は有機酸で形成された酸付加塩、金属塩及びアミン塩が挙げられる。無機酸で形成された酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸での塩が挙げられる。酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－（４－ヒドロキシ－ベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチル－ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ）酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル－酢酸、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩。金属塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及び亜鉛イオンでの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニア、及びカルボン酸での塩を形成するのに充分強い有機窒素性塩基での塩が挙げられる。

【0037】

本明細書で用いられる、本発明の化合物に適用される場合の用語「治療有効量」の意味は、障害若しくは疾患状態の進行、又は障害若しくは疾患の症状の進行を好転させる、緩和する、安定化させる、回復させる、緩徐化する、又は遅延させるのに充分な化合物の量を表すものとする。一実施形態において、本発明の方法は、化合物の併用での投与を提供する。そのような例では、「治療有効量」は、予定される生物学的効果を引き起こすのに充分となる併用での本発明の化合物の量である。

【0038】

本明細書で用いられる用語「処置」又は「処置すること」は、疾患若しくは障害の進行若しくは重症度を好転若しくは回復させること、又はそのような疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状若しくは副作用を好転若しくは回復させることを意味する。本明細書で用いられる「処置」若しくは「処置すること」はまた、疾患若しくは障害のシステム、状態若しくは状況の進行を阻害又は遮断する、つまり遅らせること、停止させること、抑制すること、妨害すること、又は阻害することを意味する。本発明の目的では、「処置」又は「処置すること」はさらに、有益な、又は所望の臨床結果を得るためのアプローチを意味し、ここで「有益な、又は所望の臨床結果」は、部分的又は全体のどちらかにかかわ
らず、症状の軽減、障害又は疾患の程度の減少、安定化した（即ち、増悪していない）疾患又は障害状況、疾患又は障害状況の遅延又は緩徐化、疾患又は障害状況の好転又は緩和、及び疾患又は障害の寛解を包含するが、これらに限定されない。

【0039】

別の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プロテインキナーゼｃ－ａｂｌの活性を調整するために用いられる。

【0040】

本明細書で用いられる用語「調整すること」又は「調整」は、プロテインキナーゼの触媒活性の改変をいう。特に調整することは、プロテインキナーゼが暴露される化合物若しくは塩の濃度に応じたプロテインキナーゼの触媒活性の活性化若しくは阻害、又はより好ましくはプロテインキナーゼの触媒活性の阻害をいう。本明細書で用いられる用語「触媒活性」は、プロテインキナーゼの直接的又は間接的な影響の下でのチロシン、セリン、又はトレオニンのリン酸化の割合をいう。

【0041】

キナーゼ活性の薬理学的阻害剤が類別される３種の主な分類は、（１）ＡＴＰ結合部位でＡＴＰと直接拮抗するＩ型又は「ＤＦＧ－ｉｎ」ＡＴＰ拮抗阻害剤（即ち、二重ＳＲｒｃＡＢＬ阻害剤ダサチニブ）、（２）ＡＴＰ結合部位に結合することに加え、キナーゼが不活性化構成にある（即ち、活性化ループが、基質結合を遮断する立体配座で配列されている）場合のみアクセス可能な隣接する疎水性結合部位にもエンゲージするＩＩ型又は「ＤＦＧ－ｏｕｔ」ＡＴＰ拮抗阻害剤（即ち、イマチニブ、ニロチニブ）、及び（３）キナーゼの活性に影響を及ぼすＡＴＰ結合部位の外側の部位に結合する非ＡＴＰ拮抗阻害剤（即ち、ＧＮＦ－２）、である。

【0042】

本明細書で用いられる語句「この／本開示の化合物」は、式（Ｉ）で示される任意の化合物（複数可）及びそのクラスレート、水和物、溶媒和物、又は多形を包含する。そして、用語「本開示の化合物」が、医薬的に許容される塩に言及していないとしても、その用語は、その塩を包含する。一実施形態において、本開示の化合物は、立体化学的に純粋な化合物、例えば他の立体異性体を実質的に含まない（例えば、８５％ｅｅを超える、９０％ｅｅを超える、９５％ｅｅを超える、９７％ｅｅを超える、又は９９％ｅｅを超える）それらのものを包含する。即ち、本開示による式（Ｉ）で示される化合物又はその塩が、互変異性体及び／又は立体異性体（例えば、幾何異性体及び立体配座異性体）であるなら、そのような単離された異性体及びそれらの混合物もまた、本開示の範囲に含まれる。本開示の化合物又はその塩が、構造内に不斉炭素を有するなら、それらの活性光学異性体及びそれらのラセミ混合物もまた、本開示の範囲に含まれる。

【0043】

本明細書で用いられる用語「多形」は、本開示の化合物又はその複合体の固形結晶形態をいう。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を呈し得る。異なる物理的特性としては、安定性（例えば、熱又は光に対して）、圧縮性及び密度（配合及び製品製造において重要）、並びに溶解率（生物学的利用度に影響を及ぼし得る）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差は、化学反応性（例えば、投与剤形が１つの多形で構成された場合に別の多形で構成された場合より急速に変色するような識別される酸化）、又は機械的特徴（例えば、動力学的に好適な多形は熱力学的により安定した多形に変換するため、錠剤は貯蔵時に崩壊する）、又はその両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度では破砕をより受け易い）の変化から生じ得る。多形の異なる物理的特性は、それらの処理に影響を及ぼし得る。例えば１つの多形は、例えばその粒子の形状又はサイズ分布により、別の多形より、溶媒和物を形成する可能性が高くなり得るか、又は不純物を含まずに濾過若しくは洗浄することが困難になり得る。

【0044】

本明細書で用いられる用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力により結合された溶媒の理論量又は非理論量をさらに含む本開示による化合物又はその塩を意味する。好まし
い溶媒は、揮発性及び非毒性であり、並びに／又は微量でのヒトへの投与に許容され得る。

【0045】

本明細書で用いられる用語「水和物」は、非共有結合の分子間力により結合された水の理論量又は非理論量をさらに含む本開示による化合物又はその塩を意味する。

【0046】

本明細書で用いられる用語「クラスレート」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えば、チャネル）を含有する結晶格子の形態の化合物又は塩を意味する。

【0047】

本開示の化合物
本開示は、式（Ｉ）：

【化2】

【0048】

（式中、Ｒ_２が、－Ｈである場合に、Ｒ_１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆ若しくは－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆであるか、又はＲ_２が、－Ｆである場合に、Ｒ_１は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆ若しくは－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ ^１８Ｆである）による化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【0049】

一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＡ）：

【化3】

【0050】

（式中、Ｒ_２は、－Ｈ又は－Ｆである）による化合物及びその医薬的に許容される塩から選択される。

【0051】

一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＢ）：

【化4】

【0052】

（式中、Ｒ_２は、－Ｈ又は－Ｆである）による化合物及びその医薬的に許容される塩から選択される。

【0053】

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される
塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。

【0054】

別の実施形態において、神経変性疾患又は障害を処置するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。即ち、式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩の医薬使用が提供され、ここで式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩は、活性剤として用いられる。幾つかの実施形態において、該神経変性疾患は、α－シヌクレイノパチー、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される。

【0055】

一実施形態において、本開示は、フッ素－１８標識イミダゾピリジン化合物を含む酵素阻害活性をイメージングするための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサとしての該化合物、並びに診断及びイメージングのために該化合物を使用する方法に関する。一実施形態において、神経変性疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする対象に、上記化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。

【0056】

別の実施形態において、酵素阻害活性を決定する方法が提供され、該方法は、上記化合物を生物学的試料に塗布すること、及び該化合物をイメージングして該酵素阻害活性を決定すること、を含む。様々な実施形態において、該化合物は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサとして用いられる。該方法は、ＰＥＴイメージング方法であり得る。同じく該方法は、ＡＤ誘導マウスのＡＤモデル又はアルファ－シヌクレインＰＦＦ誘導マウスのＰＤモデルにおいて用いられ得る。該方法は、脳内のｃ－ａｂｌ上方制御又は活性化を決定するために用いられ得る。幾つかの実施形態において、該方法は、ｃ－ａｂｌ治療又は予測バイオマーカとしての他の疾患修飾剤のためのコンパニオン診断用である。該方法は、神経変性疾患の患者のために用いられ得る。

【実施例】

【0057】

本明細書の以後において、本開示は、当業者による本開示の理解を支援するために実施例を用いてかなり詳細に記載されている。しかし、以下の実施例は、例示として提示されており、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の主旨及び範囲を逸脱することなく、又は本質的利点の全てを犠牲にすることなく、様々な変更が施され得ることは、明白である

【0058】

式（ＩＩＡ）化合物の合成

【0059】

本開示の例示的化合物が、スキーム１に記載される。

【化5】

【0060】

実施例１．（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－フルオロ－２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0061】

ステップ１） ２－（２－ブロモ－６－フルオロフェノキシ）エタン－１－オール

【0062】

ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモエタノール（６．５４ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ、３．７２ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．６０ｇ、５４．９７ｍｍｏｌ、２．１当量）が添加された。混合物が、８０℃で１２時間撹拌された。反応混合物が濾過され、減圧濃縮されて、残渣を与えた。残渣がシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－１０：１）により精製された。化合物２（６．０ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ、収率９７．５１％）が、黄色油状物として得られた。

【0063】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４６ （ｔｄ， Ｊ
＝ １．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．４，
８．４， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ２３６．０５ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0064】

ステップ２） （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0065】

ジオキサン（０．４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物３（１．７６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下でＮａ_２ＣＯ_３（９０１．８４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５５．６５ｍｇ、２１２．７２μｍｏｌ、０．０５当量）が添加された。混合物が、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌された。反応混合物が水２００ｍＬで希釈され、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出された。ひとまとめにされた有機層がブライン１００ｍＬで洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水され、濾過されて減圧濃縮され、残渣を与えた。残渣が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）により精製された。化合物４（７７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率４８．４８％）が、黄色固体として得られた。

【0066】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ －
７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２
－ ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．０８
（ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．０７ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３７４．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0067】

ステップ３） ２－（２－フルオロ－６－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェノキシ）エチル ４－メチルベンゼンスルホナート

【0068】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４（６９０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４６７．５２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、６４３．０９μＬ、２．５当量）、ＤＭＡＰ（２２．５８ｍｇ、１８４．８１μｍｏｌ、０．１当量）及びＴｓＣｌ（７０４．６８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、２当量）が添加された。混合物が、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌された。反応混合物が減圧濃縮され、水２００ｍＬで希釈され、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブライン１００ｍＬで洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水され、濾過されて減圧濃縮され、残渣を与えた。残渣が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－８５：１５）により精製された。化合物５（４７０ｍｇ、８９０．９３μｍｏｌ、収率４８．２１％）が、黄色固体として得られた。

【0069】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ －
４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１２
（ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ５２８．５４ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0070】

ステップ４） （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－フルオロ－２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0071】

［^１８Ｆ］フッ化物が、［^１８Ｏ］Ｈ_２Ｏリキッドターゲット（ｌｉｑｕｉｄ ｔａｒｇｅｔ）を利用したＩＢＡ Ｃｙｃｌｏｎｅ（登録商標）１８／９サイクロトロン中での^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により生成された。照射の後、ターゲットの水が、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ ４５ｍｇ ＰＳ－ＨＣＯ_３－^１８Ｆ分離カートリッジに通された。捕捉された［^１８Ｆ］フッ化物が、水性Ｋ_２ＳＯ_４溶液（５００μＬ、０．１Ｍ）で溶出されて、ＤＭＦ（８５０μＬ）を含有するバイアルに入れられた。ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１５０μＬ、０．１Ｍ）の溶液が添加され、温度が４０℃に設定された。形成された［^１８Ｆ］トリフリルフルオリドが、ドライングカラム（Ｐ_２Ｏ_５）で蒸留されてＤＣＢ（８５０μＬ）及びＫ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１００μＬ ＭｅＣＮ中の１２μｍｏｌ Ｋ_２２２及び１２μｍｏｌ Ｋ_２ＣＯ_３）を含有
するバイアル中に入れられ、遊離［^１８Ｆ］フッ化物を得た。蒸留物を受け取ったバイアルは、蒸留の間に－５℃に冷却されて、［^１８Ｆ］トリフリルフルオリドを効率的に捕捉した。蒸留は、およそ５分後に終了した。その後、ＤＣＢ（５０μＬ）中の前駆体の化合物５（０．５ｍｇ）が添加された。混合物が１２０℃で１０分間加熱され、その後、冷却された後にペンタン（１．５ｍｌ）で希釈された。希釈された混合物がシリカカートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、Ｗａｔｅｒｓ）ですすがれて、ＤＣＢを除去し、未反応の［^１８Ｆ］Ｆ^－を捕捉した。生成物がＭｅＣＮ（１ｍｌ）で溶出され、水（１ｍｌ）で希釈された後、０．１％ＴＦＡを含む水中でのイソクラティック４０％ＭｅＣＮを用いたＡｌｔｉｍａ Ｃ１８ ５μｍカラムでの流速４ｍｌ／分で３０分のセミ分取ＨＰＬＣにより精製された。これらの条件により、［^１８Ｆ］実施例１が、３．４％±１．０％（ｎ＝３）のＲＣＹ（ｄ．ｃ．）及び９９±３５ＧＢｑ／μｍｏｌ（ｎ＝３）のＡ_ｍで単離された。実施例１の単離画分が水（５０ｍｌ）で希釈され、生成物がｔＣ１８カートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８ Ｐｌｕｓ Ｓｈｏｒｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、Ｗａｔｅｒｓ）に捕捉された。ＥｔＯＨが真空下、８０℃で１０分間のＨｅ（１５ｍｌ／分）流れにより除去された。残渣が冷却された後、動物試験のために適当な容量のＥｔＯＨ／生理食塩水に再配合された。放射性標識、精製、単離及び再配合を含む合計合成時間は、５９～６５分であった。

【0072】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ －
４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１
－ ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ９．１， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）。； ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３７５．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0073】

実施例２． （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0074】

合成方法は、実施例１と同様である。

【化6】

【0075】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４７．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２９．７， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８－１．１３
（ｍ， １Ｈ）。；ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３５７．３６ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0076】

式（ＩＩＢ）化合物の合成

【0077】

本開示の例示的化合物が、スキーム２に記載される。

【化7】

【0078】

実施例３． （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0079】

ステップ１） （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0080】

ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１６ｍＬ）中の化合物６（２．５４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物３（１．４８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下でＮａ_２ＣＯ_３（１．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５３８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．１当量）が添加された。混合物がＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌された。反応混合物が濾過され、水（２０ｍＬ）で希釈され、その後、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出されて、ひとまとめにされた有機層がＮａ_２ＳＯ_４で脱水され、濾過されて減圧濃縮され、残渣を与えた。残渣がシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）により精製されて、化合物７（９９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を褐色固体として与えた。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．１７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ），
５．０１ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５２ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝
７．２７ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１７ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３４０．１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0082】

ステップ２） ２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カル
ボキサミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェネチル４－メチルベンゼンスルホナート

【0083】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物７（９４０．００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴｓＣｌ（３．１７ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ、６当量）及びＴＥＡ（１．９６ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ、７当量）及びＤＭＡＰ（１０１．５２ｍｇ、８３０．９７μｍｏｌ、０．３当量）がＮ_２の下、０℃で一度に添加され、その後、混合物が０℃で１０分間撹拌され、その後、２０℃に加熱されて、４時間撹拌された。反応混合物が０℃のＨ_２Ｏ ２０ｍＬの添加によりクエンチされ、その後、ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ×２）で洗浄された。有機層が飽和ＮａＣｌ溶液 ４０ｍＬで洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水され、濾過されて減圧濃縮され、残渣を与えた。残渣が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１－１／３）により精製された。化合物８（８６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率６２．９１％）が、白色固体として得られた。

【0084】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ，
１Ｈ）， １．２０ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ４９４．１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0085】

ステップ３） （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0086】

［^１８Ｆ］フッ化物が、［^１８Ｏ］Ｈ_２Ｏリキッドターゲットを利用したＩＢＡ Ｃｙｃｌｏｎｅ（登録商標）１８／９サイクロトロン中での^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により生成された。照射の後、ターゲットの水が、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ ４５ｍｇ ＰＳ－ＨＣＯ_３－^１８Ｆ分離カートリッジに通された。捕捉された［^１８Ｆ］フッ化物が、水性Ｋ_２ＳＯ_４溶液（５００μＬ、０．１Ｍ）で溶出されて、ＤＭＦ（８５０μＬ）を含有するバイアルに入れられた。ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１５０μＬ、０．１Ｍ）の溶液が添加され、温度が４０℃に設定された。形成された［^１８Ｆ］トリフリルフルオリドが、ドライングカラム（Ｐ_２Ｏ_５）で蒸留されてＭｅＣＮ（９００μＬ）及びＫ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１００μＬ ＭｅＣＮ中の１２μｍｏｌ Ｋ_２２２及び１２μｍｏｌ Ｋ_２ＣＯ_３）を含有するバイアル中に入れられ、遊離［^１８Ｆ］フッ化物を得た。蒸留物を受け取ったバイアルは、２０℃の温度を有した。蒸留は、およそ５分後に終了した。その後、ＭｅＣＮ（１００μＬ）中の前駆体の化合物８（１ｍｇ）が添加された。混合物が８０℃で１０分間加熱され、その後、冷却された後に水（１ｍＬ）が希釈のために添加され、その後、精製された。希釈された混合物が、２０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ（ｐＨ４）中の４５％ＭｅＣＮを用いたＬｕｎａ Ｃ１８ ５μｍでのセミ分取ＨＰＬＣにより精製された。これらの条件により、［^１８Ｆ］実施例３が、６．７％±３．５％（ｎ＝４）のＲＣＹ（ｄ．ｃ．）及び１３２±６０ＧＢｑ／μｍｏｌ（ｎ＝４）のＡ_ｍで単離された。単離画分が水（６０ｍｌ）で希釈され、生成物がｔＣ１８カートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ ｔＣ１８ Ｐｌｕｓ Ｓｈｏｒｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、Ｗａｔｅｒｓ）に捕捉された。カートリッジが水（２５ｍＬ）で洗浄され、［^１８Ｆ］実施例３がＥｔＯＨ（１ｍＬ）で溶出された。ＥｔＯＨが真空下、８０℃で１０分間の
Ｈｅ（１５ｍｌ／分）流れにより除去された。残渣が冷却された後、動物試験のために適当な容量のＥｔＯＨ／生理食塩水に再配合された。放射性標識、精製、単離及び再配合を含む合計合成時間は、６２～６８分であった。

【0087】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ），
２．２１ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ９．２， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）。；ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３４１．１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0088】

実施例４． （１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－フルオロ－２－（２－（フルオロ－^１８Ｆ）エチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド

【0089】

合成方法は、実施例３と同様である。

【化8】

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４６．９， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．０， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．１２ （ｍ， １Ｈ）。；ＬＣＭＳ （エレクトロスプレー） ｍ／ｚ ３５９．３５ （Ｍ＋Ｈ）＋。

【0091】

分析ＨＰＬＣクロマトグラム
２種の分析ＨＰＬＣ法、つまりイソクラティックの１種（ＨＰＬＣ法１）と勾配の１種（ＨＰＬＣ法２）が、確立された。ＨＰＬＣ法１は、トレーサ例のＡ_ｍを決定するために用いられた。表１は、ＨＰＬＣ法１の条件、並びに実施例１、実施例３及び異性体の滞留時間である。ＨＰＬＣクロマトグラム（ＵＶ及び放射能検出）は、図１～１０に示された。

【0092】

【表1】

【0093】

表２は、ＨＰＬＣ法２の条件、並びに実施例１、実施例３及び異性体の滞留時間である。ＨＰＬＣクロマトグラム（ＵＶ及び放射能検出）は、図１１～１８に示された。

【0094】

【表2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】