特表 2023-539336 ＧＰＲ５２モジュレーター化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-13

(54)【発明の名称】ＧＰＲ５２モジュレーター化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20230906BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230906BHJP

   C07D 491/044 20060101ALI20230906BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 5/06 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230906BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230906BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

C07D405/14

C07D491/044

A61K31/4439

A61P43/00 111

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/14

A61P25/24

A61P25/22

A61P25/20

A61P25/16

A61P5/06

A61P35/00

A61P3/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023514050

(86)(22)【出願日】2021-08-31

(85)【翻訳文提出日】2023-05-01

(86)【国際出願番号】 GB2021052247

(87)【国際公開番号】W WO2022043714

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】2013558.8

(32)【優先日】2020-08-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514120896

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】バックネル，サラ・ジョアン

(72)【発明者】

【氏名】ワトソン，スティーブン・ポール

(72)【発明者】

【氏名】オブライエン，マイケル・アリステア

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB06

4C050CC19

4C050EE03

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063CC42

4C063CC72

4C063CC73

4C063DD12

4C063DD42

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA18

4C086ZA29

4C086ZA70

4C086ZB26

4C086ZC02

4C086ZC04

4C086ZC08

(57)【要約】

本明細書における開示は、式（１）：

［式中、Ｑ、Ｖ、Ｌ、Ｗ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書中に定義の通り］の化合物又はその塩と、ＧＰＲ５２受容体と関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１ａ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；前記アルキル又はシクロアルキル基のいずれか一つの原子はＯと交換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｑは、－ＣＲ^３Ｒ^４－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＣＲ^７Ｒ^８－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＯＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６Ｏ－及び－ＣＲ^３Ｒ^４Ｏ－から選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから独立に選ばれ；
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ及びＯから選ばれ；
そしてＷは、６員の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環である］の化合物、又はその塩。

【請求項2】

Ｗが、

【化2】

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、及び１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシから独立に選ばれ、前記アルキル又はアルコキシ基のいずれか一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい］から選ばれる部分である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（２ａ）：

【化3】

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、及び１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシから独立に選ばれ、前記アルキル又はアルコキシ基のいずれか一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい］の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｑが、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｑが、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

式（３ａ）：

【化4】

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、及び１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシから独立に選ばれ、前記アルキル又はアルコキシ基のいずれか一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい］の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、オキセタン及びオキソランから選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

式（４ａ）：

【化5】

［式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、及び１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシから独立に選ばれ、前記アルキル又はアルコキシ基のいずれか一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい］の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

ＬがＣＨ_２である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２及びＯＣＦ_２Ｈから独立に選ばれる、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｗが

【化6】

からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

式（５）：

【化7】

の化合物又はその塩である、請求項１、７又は８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］プロパンアミド；
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
２－フルオロ－Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－（１－｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－２－イル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル）アセトアミド；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキソラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（フルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
（４Ｒ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
（４Ｓ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［（４Ｒ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［（４Ｒ）－１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

ＧＰＲ５２受容体モジュレーター活性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

ＧＰＲ５２受容体アゴニストとして使用するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれか１項に定義された化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項18】

医薬に使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神病性障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害(movement disorders)；運動障害(motor disorders)；多動性運動障害；緊張病；気分障害；抑鬱障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉症スペクトラム障害；抑鬱障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；心的外傷又はストレス関連障害；秩序破壊的・衝動制御又は素行障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉の機能低下；漏斗下垂体神経路、中脳辺縁系神経路、中脳皮質神経路、又は黒質線条体神経路の異常；線条体の活性低下；皮質機能障害；神経認知機能障害又はそれに関連する状態もしくは症状の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物。

【請求項20】

障害又は症状が、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、依存症／衝動制御障害、自閉症スペクトラム障害、サイコシス、アンヘドニア、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジア及び連合運動、アテトーゼ、運動失調、バリスムス、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ミラー運動障害、発作性運動誘発性ジスキネジア、むずむず脚症候群、けいれん、常同運動障害、常同症、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質又は医薬品誘発性精神病性障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した行動又は異常運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、物質又は医薬品誘発性の双極性障害及び関連障害、別の医学的状態による双極性障害及び関連障害、分離不安障害、場面緘黙症、限局性恐怖症、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質又は医薬品誘発性不安障害、別の医学的状態による不安障害、譫妄、認知症(major neurocognitive disorder)、軽度認知障害、健忘症、認知症(dementia)、発達性協調運動障害、常同運動障害、脳卒中後の影響、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減退、意欲消失、失語症及び非社会性（社会的引きこもり）から選ばれる、請求項１９に記載の使用のための化合物又は組成物。

【請求項21】

障害又は症状が、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、依存症／衝動制御障害、自閉症スペクトラム障害、サイコシス、神経認知障害、譫妄、アンヘドニア、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、肥満、及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選ばれる、請求項１９に記載の使用のための化合物又は組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、新規化合物、及びＧタンパク質共役型受容体５２（ＧＰＲ５２）モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。本明細書中に記載の化合物は、ＧＰＲ５２受容体が関与している又はＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患の治療又は予防に有用でありうる。本願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＧＰＲ５２受容体が関与している疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の製造及び使用にも向けられる。

【背景技術】

【0002】

Ｇタンパク質共役型受容体５２（ＧＰＲ５２）は、恒常的活性型のＧｓ共役型オーファン受容体で、線条体及び皮質に高発現している。線条体では、ＧＰＲ５２は、ドーパミンＤ２中型有棘ニューロン上だけに発現し、皮質では、ドーパミンＤ１受容体を発現している皮質錐体ニューロン上に見られる（Ｋｏｍａｔｓｕら，２０１４，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９０１３４）。その局在性と機能的カップリングに基づいて、ＧＰＲ５２は、前頭葉－線条体及び辺縁系ドーパミンの調節に役割を果たしていることが提示されているので、神経精神障害の治療に有用性を有するとみられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調症の治療に特に適切であると考えられており、Ｄ１シグナリングを増強することによって間接的に認知及び陰性症状を改善するが、線条体でＤ２媒介シグナリングを阻害することにより陽性症状を緩和するという仮説が立てられている。

【0003】

ＧＰＲ５２アゴニストは、中脳辺縁系神経路及び中脳皮質神経路の機能不全に関連する精神障害の治療に使用できる。例を挙げると、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知症状、鬱病、注意欠陥多動性障害、不安障害（全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害）、双極性障害、依存症／衝動制御障害及び自閉症スペクトラム障害の治療などである。神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）の神経精神症状（例えば、サイコシス（精神症）、アンヘドニア（快感消失）、激越など）もＧＰＲ５２アゴニストで治療できる。下垂体及び視床下部におけるＧＰＲ５２の発現は、下垂体障害及び視床下部の障害におけるＧＰＲ５２モジュレーターの有用性を示唆しており、ＧＰＲ５２アゴニストが高プロラクチン血症の治療に有用でありうることを示唆する前臨床エビデンスがある（Ｘｉｏｎｇら，２０１６，ＷＯ２０１６／１７６５７１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際特許公開第ＷＯ２０１６／１７６５７１号

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｋｏｍａｔｓｕら，２０１４，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９０１３４

【発明の概要】

【0006】

本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体５２（ＧＰＲ５２）モジュレーターとしての活性を有する化合物を提供する。

【0007】

提供されるのは、式（１）：

【0008】

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；前記アルキル又はシクロアルキル基のいずれか一つの原子はＯと交換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｑは、－ＣＲ^３Ｒ^４－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＣＲ^７Ｒ^８－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＯＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６Ｏ－及び－ＣＲ^３Ｒ^４Ｏ－から選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから独立に選ばれ；
Ｖは、６員の、メタ位がＬで置換された、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ及びＯから選ばれ；
そしてＷは、６員の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環である］の化合物、又はその塩である。

【0009】

本発明の化合物はＧＰＲ５２モジュレーターとして使用できる。本発明の化合物はＧＰＲ５２アゴニストとして使用できる。本発明の化合物は医薬の製造に使用できる。本化合物又は医薬は、ＧＰＲ５２受容体が関与する疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。本化合物又は医薬は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。本発明の化合物は、精神障害(psychiatric disorders)；神経精神障害；神経変性障害；精神病性障害(psychotic disorders)；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害(movement disorders)；運動障害(motor disorders)；多動性運動障害(hyperkinetic movement disorders)；緊張病（カタトニア）；気分障害；抑鬱障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉症スペクトラム障害；抑鬱障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；心的外傷又はストレス関連障害；秩序破壊的・衝動制御又は素行障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉の機能低下；漏斗下垂体神経路、中脳辺縁系神経路、中脳皮質神経路、又は黒質線条体神経路の異常；線条体の活性低下；皮質機能障害；神経認知機能障害又はそれに関連する状態もしくは症状の治療に有用でありうる。

【0010】

本発明の化合物は、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、依存症／衝動制御障害、自閉症スペクトラム障害、サイコシス、アンヘドニア、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジア（静座不能）及び連合運動、アテトーゼ、運動失調、バリスムス（バリズム）、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ミラー運動障害(mirror movement disorder)、発作性運動誘発性ジスキネジア、むずむず脚症候群、けいれん、常同運動障害、常同症、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質又は医薬品誘発性精神病性障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した行動又は異常運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、物質又は医薬品誘発性の双極性障害及び関連障害、別の医学的状態による双極性障害及び関連障害、分離不安障害、場面緘黙症、限局性恐怖症、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質又は医薬品誘発性不安障害、別の医学的状態による不安障害、譫妄、認知症(major neurocognitive disorder)、軽度認知障害、健忘症、認知症(dementia)、発達性協調運動障害、常同運動障害、脳卒中後の影響、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減退、意欲消失、失語症及び非社会性（社会的引きこもり）の治療に有用でありうる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、カフェイン誘導性の自発運動亢進活性に及ぼす実施例２の異性体１（０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）による急性処置の効果を示す。カフェインに対する有意差は、† ｐ＜０．０５、†† ｐ＜０．０１、††† ｐ＜０．００１として表されている。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は新規化合物に関する。本発明は、ＧＰＲ５２受容体のモジュレーターとしての新規化合物の使用にも関する。本発明はさらに、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用するための医薬の製造における新規化合物の使用にも関する。本発明の化合物はＧＰＲ５２アゴニストとして使用できる。本化合物又は医薬は、ＧＰＲ５２受容体が関与する疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。本化合物又は医薬は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。

【0013】

本発明はさらに、精神障害(psychiatric disorders)；神経精神障害；神経変性障害；精神病性障害(psychotic disorders)；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害(movement disorders)；運動障害(motor disorders)；多動性運動障害(hyperkinetic movement disorders)；緊張病；気分障害；抑鬱障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉症スペクトラム障害；抑鬱障害；プロラクチン関連障害；心的外傷又はストレス関連障害；秩序破壊的・衝動制御又は素行障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉の機能低下；漏斗下垂体神経路、中脳辺縁系神経路、中脳皮質神経路、又は黒質線条体神経路の異常；線条体の活性低下；皮質機能障害；神経認知機能障害又はそれに関連する状態もしくは症状の治療に有用でありうる化合物、組成物及び医薬に関する。

【0014】

提供されるのは、式（１）：

【0015】

【化2】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；前記アルキル又はシクロアルキル基のいずれか一つの原子はＯと交換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｑは、－ＣＲ^３Ｒ^４－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＣＲ^７Ｒ^８－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＯＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６Ｏ－及び－ＣＲ^３Ｒ^４Ｏ－から選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから独立に選ばれ；
Ｖは、６員の、メタ位がＬで置換された、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ及びＯから選ばれ；
そしてＷは、６員の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環である］の化合物、又はその塩である。

【0016】

また、提供されるのは、式（１ａ）：

【0017】

【化3】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；前記アルキル又はシクロアルキル基のいずれか一つの原子はＯと交換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈ、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｑは、－ＣＲ^３Ｒ^４－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＣＲ^７Ｒ^８－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＯＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６Ｏ－及び－ＣＲ^３Ｒ^４Ｏ－から選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから独立に選ばれ；
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ及びＯから選ばれ；
そしてＷは、６員の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環である］の化合物、又はその塩である。

【0018】

また、提供されるのは、式（１ａ）：

【0019】

【化4】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；前記アルキル又はシクロアルキル基のいずれか一つの原子はＯと交換されていてもよく；
Ｒ^２はＨであり；
Ｑは、－ＣＲ^３Ｒ^４－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＣＲ^７Ｒ^８－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＯＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６Ｏ－及び－ＣＲ^３Ｒ^４Ｏ－から選ばれ；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから独立に選ばれ；
Ｌは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ及びＯから選ばれ；
そしてＷは、６員の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール環である］の化合物、又はその塩である。

【0020】

本明細書に記載の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、オキセタン及びオキソランから選ぶことができる。Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、オキセタン及びオキソランから選ぶことができる。Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＣＨ_３でありうる。

【0021】

本明細書に記載の化合物において、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２及びＣＨ_２Ｆから選ぶことができる。Ｒ^２はＨでありうる。

【0022】

本明細書に記載の化合物において、Ｑは、－ＣＲ^３Ｒ^４－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＣＲ^７Ｒ^８－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＯＣＲ^５Ｒ^６－、－ＣＲ^３Ｒ^４ＣＲ^５Ｒ^６Ｏ－及び－ＣＲ^３Ｒ^４Ｏ－から選ぶことができ、前記式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はＨである。Ｑは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選ぶことができる。Ｑは－ＣＨ_２ＣＨ_２－でありうる。

【0023】

本明細書に記載の化合物において、ＬはＣＨ_２でありうる。ＬはＣＨＯＨでありうる。ＬはＯでありうる。

【0024】

本明細書に記載の化合物において、Ｖは、メタ位がＬで置換された、置換されていてもよいフェニル又はピリジル環でありうる。

【0025】

Ｖは、

【0026】

【化5】

からなる群から選ぶことができる。

【0027】

Ｖは、

【0028】

【化6】

でありうる。

【0029】

本明細書に記載の化合物において、Ｗは、

【0030】

【化7】

でありうる。上記式中、各Ｂは、Ｎ、ＣＲ^１１、ＣＲ^１２又はＣＲ^１３から独立に選ばれ；前記式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、及び１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシから独立に選ばれ、前記アルキル又はアルコキシ基のいずれか一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい。

【0031】

Ｗは、

【0032】

【化8】

から選ばれる部分でありうる。上記式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、及び１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシから独立に選ばれ、前記アルキル又はアルコキシ基のいずれか一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい。

【0033】

Ｗは、

【0034】

【化9】

からなる群から選ぶことができる。

【0035】

本明細書に記載の化合物において、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＦ_３、ＯＭｅ又はＳＯ_２Ｍｅでありうる。Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２及びＯＣＦ_２Ｈから独立に選ぶことができる。Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、Ｈ、Ｆ及びＣＦ_３から独立に選ぶことができる。

【0036】

本明細書に記載の化合物において、Ｒ^１１はＨでありうる。Ｒ^１１はＣＮでありうる。Ｒ^１１はハロでありうる。Ｒ^１１はＦ又はＣｌでありうる。Ｒ^１１はＦでありうる。Ｒ^１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり得、前記Ｃ_１－６アルキル基の一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい。Ｒ^１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１１はＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１１はＯＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１１はＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基でありうる。Ｒ^１１はＣ_３－６シクロアルキル基でありうる。Ｒ^１１はＨでありうる。Ｒ^１１はＣＮでありうる。Ｒ^１１はＦでありうる。Ｒ^１１はＣｌでありうる。Ｒ^１１はメチルでありうる。Ｒ^１１はシクロプロピルでありうる。Ｒ^１１はＣＦ_３でありうる。Ｒ^１１はＯＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１１はＳＯ_２Ｍｅでありうる。Ｒ^１１はＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１１はＣＨ_２Ｆでありうる。Ｒ^１１はＯＭｅでありうる。Ｒ^１１は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２又はＯＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１１は、Ｈ、Ｆ又はＣＦ_３でありうる。

【0037】

本明細書に記載の化合物において、Ｒ^１２はＨでありうる。Ｒ^１２はＣＮでありうる。Ｒ^１２はハロでありうる。Ｒ^１２はＦ又はＣｌでありうる。Ｒ^１２はＦでありうる。Ｒ^１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり得、前記Ｃ_１－６アルキル基の一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい。Ｒ^１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１２はＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１２はＯＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１２はＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基でありうる。Ｒ^１２はＣ_３－６シクロアルキル基でありうる。Ｒ^１２はＨでありうる。Ｒ^１２はＣＮでありうる。Ｒ^１２はＦでありうる。Ｒ^１２はＣｌでありうる。Ｒ^１２はメチルでありうる。Ｒ^１２はシクロプロピルでありうる。Ｒ^１２はＣＦ_３でありうる。Ｒ^１２はＯＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１２はＳＯ_２Ｍｅでありうる。Ｒ^１２はＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１２はＣＨ_２Ｆでありうる。Ｒ^１２はＯＭｅでありうる。Ｒ^１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２又はＯＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１２は、Ｈ、Ｆ又はＣＦ_３でありうる。

【0038】

本明細書に記載の化合物において、Ｒ^１３はＨでありうる。Ｒ^１３はＣＮでありうる。Ｒ^１３はハロでありうる。Ｒ^１３はＦ又はＣｌでありうる。Ｒ^１３はＦでありうる。Ｒ^１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり得、前記Ｃ_１－６アルキル基の一つの原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれるヘテロ原子と交換されていてもよい。Ｒ^１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１３はＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１３はＯＣ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１３はＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基でありうる。Ｒ^１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基でありうる。Ｒ^１３はＣ_３－６シクロアルキル基でありうる。Ｒ^１３はＨでありうる。Ｒ^１３はＣＮでありうる。Ｒ^１３はＦでありうる。Ｒ^１３はＣｌでありうる。Ｒ^１３はメチルでありうる。Ｒ^１３はシクロプロピルでありうる。Ｒ^１３はＣＦ_３でありうる。Ｒ^１３はＯＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１３はＳＯ_２Ｍｅでありうる。Ｒ^１３はＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１３はＣＨ_２Ｆでありうる。Ｒ^１３はＯＭｅでありうる。Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２又はＯＣＦ_２Ｈでありうる。Ｒ^１３は、Ｈ、Ｆ又はＣＦ_３でありうる。

【0039】

特別な化合物は、式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：

【0040】

【化10】

の化合物、又はそれらの塩を含む。上記式中、Ｑ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記定義の通りである。

【0041】

特別な化合物は、式（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｃ）：

【0042】

【化11】

の化合物、又はそれらの塩を含む。上記式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記定義の通りである。

【0043】

特別な化合物は、式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）：

【0044】

【化12】

の化合物、又はそれらの塩を含む。上記式中、Ｌ、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記定義の通りである。

【0045】

特別な化合物は、式（５）：

【0046】

【化13】

の化合物、又はその塩を含む。上記式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記定義の通りである。

【0047】

特別な化合物は、式（６ａ）、（６ｂ）又は（６ｃ）：

【0048】

【化14】

の化合物、又はそれらの塩を含む。上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記定義の通りである。

【0049】

特別な化合物は、式（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）又は（７ｅ）：

【0050】

【化15】

の化合物、又はそれらの塩を含む。上記式中、Ｑ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記定義の通りである。

【0051】

また、式（１ｉ）及び（１ii）：

【0052】

【化16】

の化合物及びそれらの塩も含まれる。上記式中、Ｑ、Ｖ、Ｌ、Ｗ、Ｒ^１及びＲ^２は、上記定義の通りである。

【0053】

また、式（１ａｉ）及び（１ａii）：

【0054】

【化17】

の化合物及びそれらの塩も含まれる。上記式中、Ｑ、Ｌ、Ｗ、Ｒ^１及びＲ^２は、上記定義の通りである。

【0055】

本化合物は、表１に示されているような実施例１～２１のいずれか一つ又はその塩から選ぶことができる。

【0056】

本化合物は、
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］プロパンアミド；
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
２－フルオロ－Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－（１－｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－２－イル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル）アセトアミド；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキソラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（フルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル］アセトアミド；
３－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－オキセピノ［３，４－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－８－アミン；
Ｎ－［３－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，６，７，８－テトラヒドロ－３Ｈ－オキセピノ［３，４－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－８－イル］アセトアミド；
１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル］アセトアミド；
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン；
（４Ｒ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
（４Ｓ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－アミン；
Ｎ－［（４Ｒ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－１－（４－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［（４Ｒ）－１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
Ｎ－［（４Ｓ）－１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－イル］アセトアミド；
又はそれらの塩からなる群から選ぶことができる。

【0057】

本発明の更なる態様は、式（１）の化合物もしくはその塩又は式（１）の化合物を含む医薬組成物の、ＧＰＲ５２受容体モジュレーター又はＧＰＲ５２受容体アゴニストとしての使用を含む。本発明の化合物はＧＰＲ５２モジュレーターとして使用できる。本発明の化合物はＧＰＲ５２アゴニストとして使用できる。本発明の化合物は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患の治療又は予防に有用でありうる。

【0058】

本発明の化合物は、精神障害(psychiatric disorders)；神経精神障害；神経変性障害；精神病性障害(psychotic disorders)；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害(movement disorders)；運動障害(motor disorders)；多動性運動障害(hyperkinetic movement disorders)；緊張病（カタトニア）；気分障害；抑鬱障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉症スペクトラム障害；抑鬱障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；心的外傷又はストレス関連障害；秩序破壊的・衝動制御又は素行障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉の機能低下；漏斗下垂体神経路、中脳辺縁系神経路、中脳皮質神経路、又は黒質線条体神経路の異常；線条体の活性低下；皮質機能障害；神経認知機能障害又はそれに関連する状態もしくは症状の治療に使用できる。

【0059】

本発明の化合物は、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、依存症／衝動制御障害、自閉症スペクトラム障害、サイコシス、アンヘドニア、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジア（静座不能）及び連合運動、アテトーゼ、運動失調、バリスムス（バリズム）、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ミラー運動障害(mirror movement disorder)、発作性運動誘発性ジスキネジア、むずむず脚症候群、けいれん、常同運動障害、常同症、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質又は医薬品誘発性精神病性障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した行動又は異常運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性II型障害、気分循環性障害、物質又は医薬品誘発性の双極性障害及び関連障害、別の医学的状態による双極性障害及び関連障害、分離不安障害、場面緘黙症、限局性恐怖症、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質又は医薬品誘発性不安障害、別の医学的状態による不安障害、譫妄、認知症(major neurocognitive disorder)、軽度認知障害、健忘症、認知症(dementia)、発達性協調運動障害、常同運動障害、脳卒中後の影響、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減退、意欲消失、失語症及び非社会性（社会的引きこもり）の治療に使用できる。

【0060】

本発明の化合物は、統合失調症、鬱病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、依存症／衝動制御障害、自閉症スペクトラム障害、サイコシス、神経認知障害、譫妄、アンヘドニア、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、肥満及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療に使用できる。本発明の化合物は、統合失調症の治療に使用できる。

【0061】

定義
本願においては、別段の指示がない限り、下記の定義が適用される。

【0062】

本明細書中で使用されている用語“ＧＰＲ５２モジュレーター”は、ＧＰＲ５２受容体に結合し、その機能を調節する任意の化合物を指す。用語“モジュレーター”は、アゴニスト、部分アゴニスト及び逆アゴニスト（これらに限定されない）を含む様式による調節を含むと解釈されるべきである。

【0063】

式（１）の化合物を含む本明細書中に記載の化合物のいずれかの使用に関連して、用語“治療”は、問題の疾患又は障害に罹患している、又は罹患するリスクがある、又は潜在的に罹患するリスクがある対象に化合物を投与する何らかの形態の介入を記載するために使用される。従って、用語“治療”は、予防的(preventative,prophylactic)治療と、疾患又は障害の測定可能な又は検出可能な症状が呈示されている場合の治療の両方をカバーする。

【0064】

用語“有効治療量”(例えば、疾患又は状態の治療法に関連して）は、所望の治療効果を生ずるために有効な化合物の量のことを言う。例えば、状態が疼痛の場合、有効治療量は、所望レベルの疼痛緩和を提供するのに足る量である。所望レベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全除去又は疼痛の重症度の軽減でありうる。

【0065】

“アルキル”、“アルコキシ”、“アリール”、“ヘテロアリール”、及び“シクロアルキル”などの用語は、別段の指示がない限り、すべてそれらの従来の意味で使用される(例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義のような）。任意の基に適用される“置換されていてもよい”とは、所望であれば前記基が、同じでも又は異なっていてもよい一つ又は複数の置換基で置換されていてもよいことを意味する。

【0066】

ヘテロ原子による炭素原子の交換の例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖の炭素原子を酸素又は硫黄と交換してエーテル－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－又はチオエーテル－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－を得る、基ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－Ｈの炭素原子を窒素と交換してニトリル（シアノ）基ＣＨ_２－Ｃ≡Ｎを得る、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－の炭素原子をＣ＝Ｏと交換してケトン－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－を得る、基－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ_２の炭素原子をＣ＝Ｏと交換してアルデヒド－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）Ｈを得る、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_３の炭素原子をＯと交換してアルコール－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２ＯＨを得る、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_３の炭素原子をＯと交換してエーテル－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３を得る、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_３の炭素原子をＳと交換してチオール－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２ＳＨを得る、基－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－の炭素原子をＳ＝Ｏ又はＳＯ_２と交換してスルホキシド－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_２－又はスルホン－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_２－を得る、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖の炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨと交換してアミド－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を得る、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖の炭素原子を窒素と交換してアミン－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－を得る、そして－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－鎖の炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏと交換してエステル（又はカルボン酸）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を得る、などである。そのような各交換において、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子は残らなくてはならない。

【0067】

記載されている任意の化合物がキラル中心を有する限り、本発明は、そのような化合物のすべての光学異性体にまで及び、それがラセミ化合物の形態であるか又は分割されたエナンチオマーの形態であるかを問わない。本明細書中に記載されている発明は、開示化合物のいずれかのすべての結晶形、溶媒和物及び水和物に関する（どのように製造されようとも）。本明細書中に開示された任意の化合物がカルボン酸又はアミノ基などの酸又は塩基中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形は本発明に包含される。製薬学的用途の場合、その塩は薬学的に許容可能な塩と見なされるべきである。

【0068】

言及されうる塩又は薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は従来手段によって形成できる。例えば、化合物の遊離酸又は遊離塩基形を、１当量以上の適当な酸又は塩基と、任意に溶媒中、又は塩が不溶性の媒体中で反応させた後、前記溶媒又は前記媒体を標準技術を用いて（例えば、真空下で、凍結乾燥により、又はろ過により）除去することによる。塩は、塩の形態の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによって製造することもできる。

【0069】

薬学的に許容可能な塩の例は、鉱酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、及びナトリウム、マグネシウム、カリウム及びカルシウムなどの金属から誘導される塩を含む。

【0070】

酸付加塩の例は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えばＬ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えばＤ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）－Ｌ－乳酸及び（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸と形成される酸付加塩を含む。

【0071】

化合物の任意の溶媒和物及びそれらの塩も包含される。好適な溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容可能な溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例は、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドなどである。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化することによって製造できる。溶媒和物が任意の所与の場合に形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶構造解析などの周知の標準的な技術を用いて分析に付すことによって決定できる。

【0072】

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物でありうる。特別な溶媒和物は水和物であり得、水和物の例は、半水和物、一水和物及び二水和物を含む。溶媒和物ならびにその製造及び特徴付けに使用される方法のより詳細な解説については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、出版ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ，米国インディアナ州ウェストラファイエット、１９９９、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３参照。

【0073】

本発明の文脈において、用語“医薬組成物”は、活性薬を含み、追加的に一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体も含む組成物を意味する。前記組成物はさらに、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選ばれる成分も含有しうる。前記組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液を含む液体製剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、エマルション剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとりうる。

【0074】

本発明の化合物は一つ又は複数の同位体置換を含有していてもよく、特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）をその範囲内に含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃならびに^１６Ｏ及び^１８Ｏをそれらの範囲内に含む。同様に、特定の官能基への言及も、文脈上別の指示がない限り、同位体変化をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基又はメトキシ基などのアルコキシ基への言及も、例えば、全５個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）又は全３個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、基内の１個又は複数個の水素原子がジュウテリウム又はトリチウム同位体の形態である変化をカバーする。同位体は放射性でも又は非放射性でもよい。

【0075】

治療用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。特定の状況に対する適正な用量の決定は当該技術分野の技能の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、用量は、状況下での最適効果に到達するまで少しずつ増量される。便宜上、総日用量は、所望であれば、その一日の中で分割し、分割量で投与されてもよい。

【0076】

化合物の有効量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質、ならびに特定の化合物及びその投与経路に応じて変動する。適切な投与量の選択は、過度の負担なく当業者の能力の範囲内である。一般に、日用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１ｍｇでありうる。

【0077】

医薬製剤
活性化合物は、単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供するのが好ましい。

【0078】

そこで、上記定義の式（１）の少なくとも一つの化合物と共に少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0079】

本組成物は錠剤組成物でありうる。本組成物はカプセル組成物でありうる。

【0080】

薬学的に許容可能な賦形剤（一つ又は複数）は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体の担体)、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤；溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤)、造粒剤、バインダ、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延(retarding又はdelaying)ポリマー又はワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、フレーバー剤、甘味剤、色素、可塑剤、味マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用される任意のその他の賦形剤から選ぶことができる。

【0081】

本明細書中で使用されている用語“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症なしに対象（例えばヒト対象）の組織と接触させて使用するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。各賦形剤は、製剤のその他の成分とも適合性があるという意味においても“許容可能”でなければならない。

【0082】

式（１）の化合物を含有する医薬組成物は公知技術に従って製剤化できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ペンシルベニア州イーストン）参照。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内、又は経皮投与に適切な任意の形態でありうる。

【0083】

経口投与に適切な医薬剤形は、錠剤（コーティング錠又は非コーティング錠（素錠））、カプセル剤（硬質又は軟質シェル）、カプレット剤、ピル剤、トローチ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁液剤、舌下錠、ウェハース剤又はバッカル（口内）パッチのようなパッチ剤などである。

【0084】

錠剤組成物は、単位用量の活性化合物と共に、不活性希釈剤又は担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールなどの糖又は糖アルコール；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びコーンスターチなどのデンプンを含有できる。錠剤は、結合剤及び顆粒化剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、保存剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えばクエン酸塩／炭酸水素塩混合物のような標準成分も含有しうる。そのような賦形剤は周知であるので、本明細書で詳細に解説する必要はない。

【0085】

錠剤は、薬物を、胃液に接触するとすぐに放出するか（即時放出錠）又は長時間にわたってもしくはＧＩ管の特定領域で制御された様式で放出する（制御放出錠）ように設計することができる。

【0086】

医薬組成物は、典型的にはおよそ１％（ｗ／ｗ）～およそ９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば上記定義のような）又はそのような賦形剤の組合せとを含む。好ましくは、該組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）～およそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤又は賦形剤の組合せとを含む。医薬組成物は、およそ１％～およそ９５％、好ましくはおよそ２０％～およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤又はカプセル剤の形態などの単位剤形でありうる。

【0087】

錠剤及びカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／又は増量剤（投薬量に応じて）を含有しうる。それらは、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダ、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の色素も含有しうる。徐放性錠剤はさらに、典型的には０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマー（投薬量に応じて）を含有することになろう。錠剤又はカプセル剤のフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／又は０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0088】

非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量に応じて、及び凍結乾燥されている場合）。筋肉内デポ製剤は０～９９％（ｗ／ｗ）のオイルも含有しうる。

【0089】

医薬製剤は、単一パッケージ、通常ブリスターパックに治療の全コースを含有する“患者パック(patient packs)”にして患者に提供されてもよい。

【0090】

式（１）の化合物は、一般的に単一剤形中に提供され、従って典型的には所望の生物活性レベルを提供するのに足る化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの範囲内で化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より通常的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、又は１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

【0091】

経口組成物の場合、単位剤形は１ミリグラム～２グラム、さらに典型的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有しうる。

【0092】

活性化合物は、それを必要とする患者（例えばヒト又は動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに足る量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って監督医師が決定できる。

【実施例】

【0093】

次に、本発明を表１に示された下記実施例を参照しながら非制限的に説明する。ＮＭＲとＬＣＭＳ特性は表３に示す。使用された中間体は表２に掲載する。

【0094】

表１ － 実施例

【0095】

【表1-1】

【0096】

【表1-2】

【0097】

【表1-3】

実施例１、２及び１３は、キラル分離後、単一エナンチオマーとして得た（異性体１及び異性体２）。各個別エナンチオマーのデータを表３及び表４に提供する。しかしながら、単離種の絶対立体化学は当てがわなかった。他のすべての実施例化合物はエナンチオマーの混合物として得られ、キラル分離には付さななかった。実施例の構造が絶対立体化学を示さずに描かれている場合、両エナンチオマーとも開示の範囲内に含まれる。

【0098】

従って、実施例１－異性体１及び２の一方は、

【0099】

【化18】

であり、他方は、

【0100】

【化19】

である。

【0101】

実施例２－異性体１及び２の一方は、

【0102】

【化20】

であり、他方は、

【0103】

【化21】

である。

【0104】

実施例１３－異性体１及び２の一方は、

【0105】

【化22】

であり、他方は、

【0106】

【化23】

である。

【0107】

本発明の化合物の製造
式（１）の化合物は当業者に公知の合成法に従って製造できる。本発明も上記式（１）に定義の化合物の製造法を提供する。中間体が市販品の場合、それらは表３のケミカル・アブストラクツ・サービス（ＣＡＳ）登録番号によって識別される。市販品でない場合、標準的変換を用いる中間体の合成を本明細書において詳述する。市販試薬はそれ以上の精製をせずに利用した。

【0108】

一般的手順
室温（ｒｔ）はおよそ２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に明記されない限り、典型的には４００ＭＨｚ、周囲温度で記録した。化学シフト値は百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表される。ＮＭＲシグナルの多重度については標準的な略語又はそれらの組合せが使用される。例えば、ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線（クインテット）又はｐ＝五重線（ペンテット）、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数はＨｚで測定されたＪ値として記載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正された。クロマトグラフィーは、シリカ又はＣ１８シリカを用いて実施され、陽圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されたカラムクロマトグラフィーを指す。

【0109】

ＬＣＭＳ法
ＬＣＭＳ実験は、エレクトロスプレー条件を用い、下記条件下で実施された（溶媒：Ａ１＝Ｈ_２Ｏ中２ｍＭ酢酸アンモニウム及び０．１％ギ酸；Ａ２＝Ｈ_２Ｏ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；Ａ３＝２．５ＬのＨ_２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ_２Ｏ中２８％アンモニア溶液；Ａ５＝Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ａ６＝０．２％のＨ_２Ｏ中２８％アンモニア溶液；Ａ７＝Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ；Ａ８＝Ｈ_２Ｏ中５ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ａ９＝Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム；Ｂ１＝ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；Ｂ２＝ＭｅＣＮ；Ｂ３＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ_２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ_２Ｏ中２８％アンモニア溶液）。ＬＣＭＳデータは、質量イオン、エレクトロスプレーモード（ポジティブ又はネガティブ）、リテンションタイム（実験テキスト及び表２）；質量イオン、エレクトロスプレーモード（ポジティブ又はネガティブ）、リテンションタイム、およその純度（表３）のフォーマットで示される。

【0110】

方法１．機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００、Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤ付き、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．００／９５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０～４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0111】

方法２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ ＬＣ、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア付き、ダイオードアレイ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ 四重極 ＭＳ、ＡＰＣＩ及びＥＳ源付き；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２×３０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．０／９５、１０．１／２、１２．０／２；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０－４００ｎｍ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0112】

方法３．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ－Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ７中Ｂ２（％）］：０．０／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。

【0113】

方法４．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ ＬＣ、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア付き、ダイオードアレイ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ 四重極 ＭＳ、ＡＰＣＩ及びＥＳ源付き；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２×３０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０－４００ｎｍ；カラム温度４０℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0114】

方法５．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ２中Ｂ２（％）］：０．００／２、２．００／２、７．００／５０、８．５０／８０、９．５０／２、１０．０／２；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流速０．３ｍＬ／分。

【0115】

方法６．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ、６１２５ 四重極 ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８、５ミクロン；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ４中Ｂ２（％）］：０．００／５、２．５０／９５、４．００／９５、４．５０／５、６．００／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０－４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流速１．５ｍＬ／分。

【0116】

方法７．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ、６１２５ 四重極 ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ１中Ｂ１（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；１．５ｍＬ／分。

【0117】

方法８．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ、６１２５ 四重極 ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８、５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ９中Ｂ２（％）］：０．０／１０、４．０／９５、５．０／９５、５．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０－４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流速１．２ｍＬ／分。

【0118】

方法９．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ検出器、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ２中Ｂ２（％）］：０．００／５、０．２５／５、１．５０／３５、２．５０／９５、３．２０／９５、３．６０／５、４．００／５；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３５℃；流速３．２０分まで０．６ｍＬ／分、その後０．８ｍＬ／分。

【0119】

方法１０．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ Ｃｌａｓｓ、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器。ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ１中Ｂ１（％）］：０．００／５、０．６０／７０、０．８／９０、１．１／１００、１．７０／１００、１．７１／５、２．００／５；注入量１μＬ；検出波長２００－４００ｎｍ；カラム温度ＲＴ；流速０．６０分まで０．５５ｍＬ／分、その後０．８０分まで０．６０ｍＬ／分、その後１．７１分まで０．６５ｍＬ／分、その後０．５５ｍＬ／分。

【0120】

ＧＣＭＳ法
ＧＣＭＳデータは、質量イオン、エレクトロスプレーモード（ポジティブ又はネガティブ）、リテンションタイムのフォーマットで示される。

【0121】

方法１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣＭＳ ７８９０Ｂ；カラム：ＨＰ－５ｍｓ ＵＩ （３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；入口温度：２５０℃；スプリット比：７５：１；オーブン温度：５０℃、保持時間３分；ランプ１：３００℃まで４０℃／分、保持時間２分；検出器温度：３１０℃；カラムフロー：２ｍＬ／分；エアフロー：３００ｍＬ／分；Ｈ_２フロー：４０ｍＬ／分；メイクアップフロー（Ｈｅ）：２５ｍＬ／分；ソース温度：２３０℃。

【0122】

方法２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣＭＳ ７８９０Ｂ；カラム：ＨＰ－５ｍｓ ＵＩ （３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；入口温度：２５０℃；スプリット比：７５：１；オーブン温度：１２０℃、保持時間１分；ランプ１：３００℃まで４０℃／分、保持時間４分；検出器温度：３１０℃；カラムフロー：２ｍＬ／分；エアフロー：３００ｍＬ／分；Ｈ_２フロー：４０ｍＬ／分；メイクアップフロー（Ｈｅ）：２５ｍＬ／分；ソース温度：２３０℃。

【0123】

ＭＳ法
方法１．データは、緩衝液を用いてＵＰＬＣカラムに４～６分間通した後、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤＡ又はＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ機器のいずれかで取得した。

【0124】

分取ＨＰＬＣ法
溶媒条件についてはＬＣＭＳ法のセクション参照。

【0125】

方法１．機器：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ 自動精製；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ Ｃ１８ １０ミクロン １９×２５０ｍｍ；グラジエント２０分、溶媒Ａ２中Ｂ２（％）は各実験ベースで変動（詳細については例示された手順参照）。

【0126】

方法２．機器：Ｇｉｌｓｏｎ セミ分取ＨＰＬＣシステム － ３２１ポンプ／１７１ダイオードアレイ検出器／ＧＸ－２７１液体ハンドラー；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ５ミクロン ３０×１００ｍｍ；グラジエント１２．５分、溶媒Ａ６中Ｂ２（％）は各実験ベースで変動（詳細については例示された手順参照）。

【0127】

方法３．機器：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ 自動精製；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅヘキシルフェニル １０ミクロン １９×２５０ｍｍ；グラジエント１８分、溶媒Ａ７中Ｂ２（％）は各実験ベースで変動（詳細については例示された手順参照）。

【0128】

方法４．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ／６１２５ 四重極 ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ５ミクロン １９×１５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ５中Ｂ２（％）］：０．０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。

【0129】

キラルＳＦＣ法
方法１．機器：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００制御ソフトウェア及びＵＶ／Ｖｉｓ検出器付き；カラム：Ｌｕｘ Ｃ１ ５ミクロン、２１．２×２５０ｍｍ；共溶媒ＥｔＯＨ；カラム温度４０℃；５０ｍＬ／分。

【0130】

方法２．機器：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００制御ソフトウェア及びＵＶ／Ｖｉｓ検出器付き；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ５ミクロン、２１．２×２５０ｍｍ；共溶媒ＩＰＡ中０．２％ＮＨ_３；カラム温度４０℃；５０ｍＬ／分。

【0131】

方法３．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア、ＰＤＡ検出器及びＱＤａ質量検出器付き；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ３ミクロン、２×５０ｍｍ；共溶媒ＥｔＯＨ；カラム温度４５℃；１．５ｍＬ／分。

【0132】

方法４．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア、ＰＤＡ検出器及びＱＤａ質量検出器付き；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ３ミクロン、２×５０ｍｍ；共溶媒ＩＰＡ；カラム温度４５℃；１．５ｍＬ／分。

【0133】

方法５．機器：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００制御ソフトウェア及びＵＶ／Ｖｉｓ検出器付き；カラム：Ｌｕｘ Ｃ１ ５ミクロン、２１．２×２５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ中０．２％ＮＨ_３；カラム温度４０℃；５０ｍＬ／分。

【0134】

方法６．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア、ＰＤＡ検出器及びＱＤａ質量検出器付き；カラム：Ｌｕｘ Ｃ１ ３ミクロン、２×５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ_３；カラム温度４５℃；１．５ｍＬ／分。

【0135】

略語
ａｑ＝水性
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤａｖｅＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ＝１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ＝ｉ－プロピルアルコール
Ｌ＝リットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＡｌＨ_４＝水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ ＝分
ＭＳ＝ 質量分析
ＮＭＰ＝１－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
Ｐｅｔ－ｅｔｈｅｒ＝石油エーテル
ｐｉｎ＝ピナコラト
ＲＴ＝室温
ＳＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｓ＝パラ－トルエンスルホニル
接頭辞のｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－及びｔｅｒｔ－は、それらの通常の意味、すなわちノルマル、セカンダリー、イソ及びターシャリーの意味を持つ。

【0136】

中間体の合成
中間体１：１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン

【0137】

【化24】

工程１．（２－クロロピリジン－４－イル）ボロン酸（２４．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物をＮ_２で１０分間パージした。炭酸カリウム（６４．５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（６．３５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過した後、それをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０－１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－クロロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを無色油として得た（３４．５ｇ、７７％）。
LCMS (方法10): m/z 290.3, 292.3 (ES+), 1.39分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H)。

【0138】

工程２．２－クロロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（２５．０ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）を、３－アミノシクロヘキサ－２－エン－１－オン（１１．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物をＮ_２で１０分間パージし、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．９５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３．３９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７０．３ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を順に反応混合物に加えた。反応混合物を８０℃で８時間加熱した後、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３－（（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オンを褐色固体として得た（１３．５ｇ、４３％）。
LCMS (方法10): m/z 365.3 (ES+), 1.26分時。
^１H NMR: (400 MHz, CDCl_３) δ: 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.11 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H)。

【0139】

工程３．３－（（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．９６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中懸濁液にＲＴで加えた。トシルアジド（５．４２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、水（６００ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンをオフホワイト色固体として得た（５．６ｇ、５２％）。データは表２。

【0140】

中間体２：２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン

【0141】

【化25】

１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中懸濁液に加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（６ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）との間で分配させ、有機層を除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（フェーズセパレーター）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりｉ－ヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを黄色液体として得た（１６７ｍｇ、７４％）。データは表２。

【0142】

中間体３：１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン

【0143】

【化26】

工程１．ヨウ素（０．２６０ｇ、１ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサノン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と１，２－ジフェニルジスルファン（１．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中撹拌混合物に加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチングし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、２－（フェニルチオ）シクロヘキサ－２－エン－１－オンを黄色液体として得た（４．５ｇ、粗製物）。この粗生成物はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
MS (方法1): m/z 205 (ES+)。

【0144】

工程２．過ヨウ素酸ナトリウム（９．３９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２－（フェニルチオ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチングし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中３０－３５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２－（フェニルスルフィニル）シクロヘキサ－２－エン－１－オンをオレンジ色ゴムとして得た（２．１ｇ、４３％）。
MS (方法1): m/z 221 (ES+)。

【0145】

工程３．アジ化ナトリウム（３２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、２－（フェニルスルフィニル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１７ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１９ｍＬ）を使用してｐＨ２に酸性化し、水（１００ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンをオフホワイト色固体として得た（２２０ｍｇ、３５％）。データは表２。

【0146】

中間体４：ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート

【0147】

【化27】

工程１．ＫＯｔＢｕ（４７．７ｇ、４２６．０ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）と３－アミノシクロヘキサ－２－エン－１－オン（２３．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（４×５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）との間で分配させた。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、３－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（５．１ｇ、１３％）をオフホワイト色固体として得た。
LCMS (方法6): m/z 267.0 (ES+), 1.38分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 9.33 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.00-1.58 (m, 2H)。

【0148】

工程２．ＴｓＮ_３（１．７ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（２．１５ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、３－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中０－２５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（１．１ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
LCMS (方法6): m/z 293.0 (ES+), 1.74分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 8.58-8.56 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H)。

【0149】

工程３．ＮＨ_４ＯＡｃ（２．６２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ（２．６２ｇ）を、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（０．６４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で濯いだ。ろ液を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（１．０１ｇ、粗製物）を褐色ゴムとして得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
LCMS (方法6): m/z 294.0 (ES+), 1.03分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 8.51-8.49 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.20-1.89 (m, 6H)。

【0150】

工程４．ＴＥＡ（１．４２ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）を、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、次いで（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．４８ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（７５０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。データは表２。

【0151】

中間体５：１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン

【0152】

【化28】

工程１．ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ジメチル ５－フルオロイソフタレート（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ約７にまで中和し、反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、メチル ３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（１．１２ｇ、４３％）を無色液体として得た。
GCMS (方法1): m/z 184.0 (ES+), 7.34分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 3H)。

【0153】

工程２．Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、メチル ３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（５１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル ３－フルオロ－５－ホルミルベンゾエート（４１０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
GCMS (方法1): m/z 182.0 (ES+), 6.76分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 10.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。

【0154】

工程３．ＤＡＳＴ（０．４４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を、メチル ３－フルオロ－５－ホルミルベンゾエート（４１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７にまで中和し、反応混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、８７％）を無色液体として得た。
GCMS (方法2): m/z 204.0 (ES+), 2.36分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-6.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)。

【0155】

工程４．ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、メチル ３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゾエート（３９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ約７にまで中和した後、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）メタノール（２３０ｍｇ、７２％）を無色液体として得た。
GCMS (方法2): m/z 176.0 (ES+), 6.36分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 7.39 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。

【0156】

工程５．塩化チオニル（３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を、（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）メタノール（１７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで加え、得られた反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７になるまで中和した後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）溶媒を真空下で除去して、１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン（１７０ｍｇ、粗製物）を無色液体として得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。データは表２。

【0157】

中間体６：１－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－（フルオロメチル）ベンゼン

【0158】

【化29】

標記化合物（２２０ｍｇ、１９％）を、ジメチル ５－フルオロイソフタレート（２．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）から、中間体５の工程１、３、４及び５の方法を用い、４工程で製造した。工程４の完了後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）との間で分配させることにより標記化合物を無色油として単離した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。データは表２。

【0159】

実施例の合成
実施例の製造のための典型的な手順は、以下の実施例の製造の手順１～９によって例示されているとおりである。

【0160】

手順１：
実施例１、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン

【0161】

【化30】

酢酸アンモニウム（１．１８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（中間体１、４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１９３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中３－６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（２００ｍｇ、４７％）を褐色半固体として得た。少量（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し（方法２ － ４０～７０％グラジエント）、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。データは表３。

【0162】

手順２：
実施例２、Ｎ－（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド

【0163】

【化31】

ピリジン（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びＡｃ_２Ｏ（０．１ｍＬ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（実施例１、７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏとヘキサンで粉砕して精製し、Ｎ－（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド（２１ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。データは表３。

【0164】

手順３：
実施例３、Ｎ－（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）プロピオンアミド

【0165】

【化32】

１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（実施例１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、Ｎ－（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）プロピオンアミド（３２ｍｇ、５６％）を得た。データは表３。

【0166】

手順４：
実施例６、Ｎ－（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド

【0167】

【化33】

工程１．３－アミノシクロヘキサ－２－エン－１－オン（６３２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３７１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３．６２ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（１１７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した後、水（２０ｍＬ）でクエンチングし、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、３－（（４－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（４００ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
LCMS (方法9): m/z 207.1 (ES+), 1.18分時。

【0168】

工程２．３－（（４－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中溶液を、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）中懸濁液に滴加した。ＲＴで３０分間撹拌後、トシルアジド（３７３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中３０－４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（２００ｍｇ、５７％）を褐色固体として得た。LCMS (方法9): m/z 233.2 (ES+), 1.38分時。

【0169】

工程３．Ｋ_２ＣＯ_３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次に１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（２３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
LCMS (方法9): m/z 393.0 (ES+), 2.36分時。

【0170】

工程４．酢酸アンモニウム（１４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチングした。水性層をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（実施例２２）（７３ｍｇ、粗製物）を褐色ゴムとして得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
LCMS:記録せず
工程５．ピリジン（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＡｃ_２Ｏ（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中７０－８０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ－（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド（１５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。データは表３。

【0171】

手順５：
実施例７、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン

【0172】

【化34】

Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（中間体１、７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とメチルアミンヒドロクロリド（３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７．２ｍＬ）でクエンチングした。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１ － １０～７５％グラジエント）により精製し、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（４７ｍｇ、６５％）を白色半固体として得た。データは表３。

【0173】

手順６：
実施例９、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン

【0174】

【化35】

１０％パラジウム担持炭素（１３ｍｇ）及び酢酸（０．０２ｍＬ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３－オキセタンアミン（１１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７８ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物をＨ_２下ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、それをＥｔＯＨで２回洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１ － １０～８５％グラジエント）により精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（１９ｍｇ、１７％）を無色半固体として得た。データは表３。

【0175】

手順７：
実施例１１、Ｎ－（１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド

【0176】

【化36】

工程１．２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体２、４６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（中間体３、２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（１００ｍｇ、粗製物）を得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
MS (方法1): m/z 373 (ES+)。

【0177】

工程２．ＺｎＣｌ_２（４９３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（９２４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物をＲＴで７時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（２２４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（実施例２３）（４００ｍｇ、粗製物）を褐色ゲルとして得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
MS (方法1): m/z 374 (ES+)。

【0178】

工程３．ピリジン（０．８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＡｃ_２Ｏ（１．０１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３ － ４０～５０％グラジエント）により精製して、Ｎ－（１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、６％）を白色固体として得た。データは表３。

【0179】

手順８：
実施例１２、Ｎ－（１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド

【0180】

【化37】

工程１．ＫＯＡｃ（２６４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び［Ｂ（ｐｉｎ）］_２（３５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（４２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで加え、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（９００ｍｇ、粗製物）を褐色ゴムとして得た。この粗材料はそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
LCMS (方法6): m/z 360.1 (ES+), 1.70分時。

【0181】

工程２．Ｋ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を、（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（１４０ｍｇ、粗製物）と１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゼン（９９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中脱気溶液に加え、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３１ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、これを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中０－４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、４２％）を褐色ゴムとして得た。
LCMS (方法6): m/z 490.1 (ES+), 2.69分時。
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.00 (m, 5H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.06-2.90 (m, 2H), 1.99-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。

【0182】

工程３．ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中２０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中懸濁液をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（実施例２４）（５５ｍｇ、８７％）を無色ゴムとして得た。
LCMS (方法7): m/z 390.0 (ES+), 2.23分時
^１H NMR: (400 MHz, DMSO-d_６) δ: 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.00 (m, 3H), 4.16 (s, 2 H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。２つの交換可能なプロトンは観察されず。

【0183】

工程４．ＴＥＡ（１４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン（５５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、次いで塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去して、Ｎ－（１－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド（１４ｍｇ、２３％）をオフホワイト色固体として得た。データは表３。

【0184】

手順９：
実施例１３、Ｎ－（１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド

【0185】

【化38】

工程１及び２．ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、４７％）を、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（中間体４、４２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン（中間体５、２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から、手順８の工程１及び２の方法を用いて製造した。
LCMS (方法6): m/z 474.1 (ES+), 2.60分時。
^１H NMR: (400 MHz, CDCl_３) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.63 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 4H), 1.13 (s, 9H)。１つの交換可能なプロトンは観察されず。

【0186】

工程３．１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に加え、得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン塩化水素（実施例１５）（８０ｍｇ、７７％）を無色ゴムとして得た。
LCMS (方法8): m/z 374.1 (ES+), 1.35分時。
^１H NMR: (300 MHz, DMSO-d_６) δ: 8.55-8.45 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.03 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H)。

【0187】

工程４．Ｎ－（１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－イル）アセトアミド（１６ｍｇ、２０％）を、１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－アミン塩化水素（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、手順８の工程４の方法を用いて製造した。データは表３。

【0188】

上記手順によって製造された更なる実施例についての詳細は表３に示す。

【0189】

表２ － 中間体

【0190】

【表2-1】

【0191】

【表2-2】

表３ － 実施例

【0192】

【表3-1】

【0193】

【表3-2】

【0194】

【表3-3】

【0195】

【表3-4】

【0196】

【表3-5】

生物活性
ＧＰＲ５２アゴニスト機能的ｃＡＭＰアッセイ
ＨＥＫｆ懸濁細胞に、０．１％ｖ／ｖのヒトＧＰＲ５２発現ＢａｃＭａｍウイルス（哺乳動物遺伝子発現用に設計された改変バキュロウイルス）を２４時間感染させた。ＢａｃＭａｍ感染後、細胞を遠心分離（３３５ｇ、５分）によりペレット化し、細胞凍結培地（Ｓｉｇｍａ）中に再懸濁し、必要になるまで－１５０℃で凍結した。実験当日、ＤＭＳＯ中に調製されたＧＰＲ５２化合物希釈液をＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯ音響ディスペンサーによりプロキシプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にスタンピングした。凍結細胞を解凍し、０．５ｍＭの３－イソ－ブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａ）を含有するアッセイ刺激緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）中に再懸濁し、ウェルあたり２０００細胞の密度を達成した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて１０μｌの細胞をアッセイプレートに加えた後、遠心分離にかけた（３３５ｇ、１分）。細胞を化合物と共に３７℃で３０分間インキュベートした後、製造業者の説明書に従って調製されたｃＡＭＰ検出試薬（ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）を加えた。プレートを室温で１時間振盪した後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で標準的なＨＴＲＦ設定を用いて読み取った。ＨＴＲＦ比は、アクセプター発光（６６５ｎｍ）をドナー発光（６２０ｎｍ）で割って１０，０００をかけることによって求めた。データをＤＭＳＯ（０％）及び最大３－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（化合物７ｍ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，５２２６収載）応答（１００％）に対して正規化し、４パラメータロジスティックフィットに当てはめて、アゴニストのｐＥＣ_５０及び最大応答を生成した。これらを以下の表４に示す。

【0197】

表４ － ＧＰＲ５２ ｐＥＣ _５０ データ

【0198】

【表4】

薬物動態プロファイル
実施例２の薬物動態プロファイルを雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットで静脈内（ＩＶ）及び経口（ｐｅｒ ｏｓ、ＰＯ）送達経路により評価した。本発明の実施例２の薬物動態データ（平均値±標準偏差）の詳細は表５に示す。

【0199】

方法：薬物動態分析のために、体重２００～２３０ｇの範囲の３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、表５に明記されている用量、用量体積及びビヒクルを用いて、実施例２をＩＶ又はＰＯ経路により単回投与した。投与後、血液サンプルを、連続的な尾静脈採血により、数回の時点で採取し（ＩＶ投与の場合、投与前、２分、５分、１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間及び２４時間、ＰＯ投与の場合、投与前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間）、遠心分離して血漿を分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ８．２統計ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国カリフォルニア州）を用い、ノンコンパートメント解析を用いて薬物動態パラメータを生成した。

【0200】

脳移行性
ＩＶ投与後の実施例２の脳移行性を評価するために、血漿と脳暴露について評価した。ラットの血漿及び脳ホモジネートにおける結合を実験的に決定した後、脳血漿間非結合型濃度比(unbound brain-to-plasma ratio)（Ｋ_ｐ，ｕｕ）を計算した。詳細を表５に示す。

【0201】

方法：脳移行性を評価するために、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に、ＩＶ経路で１ｍｇ／ｋｇ用量（１０％ＤＭＡＣ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋８０％生理食塩水中に調剤）を１回投与した。投与１０分後、動物を屠殺し、脳を摘出して２体積（ｗ／ｖ）の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。血液サンプルを尾静脈採血により同じ時点で取り出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより血漿を分析した。

【0202】

脳血漿間非結合型濃度比（Ｋ_ｐ，ｕｕ）の計算を可能にするために、ラットの血漿及び脳ホモジネートにおける試験化合物の結合を迅速平衡透析法(Rapid Equilibrium Dialysis)（ＲＥＤ）を用いて実施した。ＤＭＳＯ中に調製された試験化合物（最終１μＭ、０．２％ＤＭＳＯ）を、（ｉ）希釈されていない雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット血漿及び（ii）２体積（ｗ／ｖ）のリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズされたラット脳組織に加え、リン酸緩衝液に対して３７℃で５時間透析した。インキュベーション後、各血漿／脳及び緩衝液コンパートメントの中身を取り出し、等量の対照透析緩衝液又は血漿／脳と混合して、分析のためにマトリックス類似性を維持した。次に、分析用内部標準（試験化合物対内部標準の比率の導出を可能にする）を含有するアセトニトリルを添加してタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。血漿及び脳の非結合型分率（Ｆ_ｕ）を下記式を用いて計算した後、それを使用して全血漿及び脳濃度を補正し、Ｋ_ｐ，ｕｕを導き出した。
結合型分率＝（全血漿又は脳比率）－（全緩衝液比率）／全血漿又は脳比率
非結合型分率（Ｆ_ｕ，脳又は血漿）＝１－結合型分率
脳結合アッセイにおける希釈の補正：
非希釈Ｆ_ｕ，脳＝（１／希釈倍率）／（（１／Ｆ_ｕ希釈））－１）＋（１／希釈倍率）
ここで、希釈倍率＝４
表５ － 実施例２の薬物動態データ

【0203】

【表5】

ラットにおけるカフェイン誘導性自発運動活性の減退
非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるカフェインは、主にＡ_２Ａ受容体の遮断によって齧歯類の自発運動活性(locomotor activity)を増大させる精神刺激薬である（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，１４６５）。これらの受容体は、大脳基底核の間接経路のＧＡＢＡ作動性線条体淡蒼球ニューロンの終末に密に発現しており、そこにはドーパミンＤ２受容体も共発現している（Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９８，４０１，１６３；Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，４３１，３３１）。Ａ_２Ａ受容体の強直活性化(Tonic activation)は、Ｄ２受容体のドーパミンに対する親和性を低下させるので、Ａ_２Ａ受容体のアンタゴニズムはドーパミン作動性シグナリングを促進する（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２００８，１４，１４６８）。いくつかの抗精神病薬は、カフェインによって誘導される自発運動亢進(hyperlocomotion)を遮断することが示されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１９９４，４７，８９；Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１６，３８９，１１）。

【0204】

雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２００～２５０ｇ）をグループに分け、１２時間の明／暗サイクル（０７：００に点灯）、２１±２℃の周囲温度、標準的なペレット飼料及び自由摂取水で飼育した。試験は（明暗サイクルの）明期で実施した。実験当日、動物を自発運動ケージに６０分間慣らした。その後、動物にビヒクル又は実施例２の異性体１（０．１、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ）を経口経路により投与し、適切な自発運動ケージに戻した。実施例２の異性体１は、１０％ＤＭＡＣ、１０％ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５）及び８０％水（ｖ／ｖ／ｖ）のビヒクル中に調剤された。６０分後、動物にビヒクル（生理食塩水）又はカフェイン（１５ｍｇ／ｋｇ）を皮下経路により投与した。自発運動活性はカフェイン処置後２時間の間評価した。データは、逆変換平均(back-transformed means)であり、試験化合物又はビヒクルによる処置前３０分間間の（運動）活性における処置群間の差を調整した（ｎ＝１０～１２）。解析は、一般線形モデルにより、処置、コホート及びラックを因子として用いて実施した。ＳＥＭは統計モデルの残差から計算した。実施例２の異性体１をウィリアムズ検定によりカフェインと比較した。

【0205】

図１に示されているように、実施例２の異性体１による処置は、カフェイン誘導性の自発運動亢進応答に用量依存性の低下を引き起こし、３及び１０ｍｇ／ｋｇで全時点にわたって統計学的有意に達している。

【図1】

【国際調査報告】