特表 2023-539567 神経活性ステロイドを含有する医薬組成物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-15

(54)【発明の名称】神経活性ステロイドを含有する医薬組成物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/10 20060101AFI20230908BHJP

   A61K 31/57 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20230908BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20230908BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230908BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230908BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230908BHJP

【ＦＩ】

A61K9/10

A61K31/57

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/08

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/32

A61P25/34

A61K47/34

A61K47/12

A61K47/10

A61K47/26

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023510481

(86)(22)【出願日】2021-08-17

(85)【翻訳文提出日】2023-04-13

(86)【国際出願番号】 US2021046347

(87)【国際公開番号】W WO2022040216

(87)【国際公開日】2022-02-24

(31)【優先権主張番号】63/066,808

(32)【優先日】2020-08-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/109,847

(32)【優先日】2020-11-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

３．ｉＰｈｏｎｅ

４．ｉＰａｄ

５．ｉＷａｔｃｈ

(71)【出願人】

【識別番号】521491174

【氏名又は名称】ブリー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ジー

(72)【発明者】

【氏名】クラウス，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】スー，リャンホン

(72)【発明者】

【氏名】ジラルデ，ジーン－ラック

(72)【発明者】

【氏名】マ，ジ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA94

4C076BB11

4C076BB15

4C076CC01

4C076DD38D

4C076DD43Z

4C076DD67D

4C076EE23F

4C076FF04

4C076FF14

4C076FF16

4C076FF32

4C076FF61

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086GA15

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA23

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA10

4C086NA12

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZC39

(57)【要約】

本明細書には、方法並びに延長放出水性懸濁医薬組成物及びその使用が開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブレキサノロン並びにその薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物であって、前記神経活性ステロイドが、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を提供して、神経学的病態が治療される水性懸濁医薬組成物。

【請求項2】

前記神経活性ステロイドがブレキサノロンを含む、請求項１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項3】

３０ｍｇ～１０００ｍｇのブレキサノロンを含む、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項4】

ブレキサノロンの濃度が約３０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項5】

前記ブレキサノロンが、約１μｍ～約５μｍのＤｖ５０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項6】

前記ブレキサノロンが約３μｍのＤｖ５０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、請求項５に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項7】

前記ブレキサノロンが、約４μｍ～約８μｍのＤｖ９０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項8】

前記ブレキサノロンが、約６μｍのＤｖ９０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、請求項７に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項9】

１種以上の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項10】

前記１種以上の薬学的に許容できる賦形剤が、界面活性剤、緩衝剤、又は両方を含む、請求項９に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項11】

前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項１０に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項12】

前記界面活性剤がポリソルベート８０を含む、請求項１０に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項13】

前記界面活性剤が前記組成物の約０．２％～約１．０％ ｗ／ｖを構成する、請求項１０に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項14】

前記界面活性剤が前記組成物の約０．５％～約０．９％ ｗ／ｖを構成する、請求項１３に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項15】

前記界面活性剤が前記組成物の約０．６％～約０．８％ ｗ／ｖを構成する、請求項１４に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項16】

前記緩衝剤が前記組成物の約０．１％～約０．５％ ｗ／ｖを構成する、請求項１０に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項17】

前記緩衝剤がクエン酸緩衝剤を含む、請求項１０に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項18】

前記クエン酸緩衝剤がクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸一水和物を含む、請求項１７に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項19】

前記クエン酸ナトリウム二水和物が前記組成物の約０．１５％～約０．２％ ｗ／ｖである、請求項１８に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項20】

前記クエン酸一水和物が前記組成物の約０．０１０％～約０．０１５％ ｗ／ｖである、請求項１８に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項21】

懸濁化剤をさらに含む、請求項１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項22】

前記懸濁化剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項２１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項23】

前記ＰＥＧが高分子量ＰＥＧである、請求項２２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項24】

前記高分子量ＰＥＧが、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、又はＰＥＧ ６０００である、請求項２３に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項25】

前記高分子量ＰＥＧがＰＥＧ ３３５０である、請求項２４に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項26】

前記懸濁化剤が前記組成物の約０．２％～約１．０％ ｗ／ｖを構成する、請求項２１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項27】

前記懸濁化剤が前記組成物の約０．５％～約０．９％ ｗ／ｖを構成する、請求項２６に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項28】

前記懸濁化剤が前記組成物の約０．６％～約０．８％ ｗ／ｖを構成する、請求項２７に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項29】

等張化剤をさらに含む、請求項１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項30】

前記等張化剤が、デキストロース、マンニトール、及びグリセリンからなる群から選択される、請求項２９に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項31】

前記等張化剤がマンニトールである、請求項３０に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項32】

前記等張化剤が前記医薬組成物の約２％～約６％ ｗ／ｖを構成する、請求項２９に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項33】

前記等張化剤が前記医薬組成物の約３％～約４％ ｗ／ｖを構成する、請求項３２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項34】

前記医薬組成物がシクロデキストリンを実質的に含まない、請求項１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項35】

スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まない、請求項３４に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項36】

前記医薬組成物がヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を実質的に含まない、請求項３４に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項37】

前記神経活性ステロイドが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの以下のピーク、７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１ ２θ（°）の少なくとも２本を有することを特徴とするブレキサノロン結晶形（多形体Ａ型）を含む、請求項１に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項38】

前記医薬組成物が、１回以上の注射後に、約１０ｎｇ／ｍＬブレキサノロンより高い最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を与える、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項39】

ブレキサノロンの前記最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、１回以上の注射後に約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬの範囲である、請求項３８に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項40】

ブレキサノロンの前記最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、１回以上の注射後に約５０ｎｇ／ｍＬである、請求項３９に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項41】

１回以上の注射後のブレキサノロンの前記最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品のＣ_ｍａｘの９０％未満である、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項42】

前記最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも約５０％が、１回以上の注射後に約５０時間より長い期間維持される、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項43】

前記最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも約４０％が、１回以上の注射後に約１００時間より長い期間維持される、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項44】

前記最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも約３０％が、１回以上の注射後に約３００時間より長い期間維持される、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項45】

前記医薬組成物が、１回以上の注射後に、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品の平均定常状態曝露の約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露（Ｃ_ｓｓ）を与える、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項46】

前記医薬組成物が、１回以上の注射後に、５２ｎｇ／ｍＬ～約７９ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露を与える、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項47】

前記医薬組成物が、１回以上の注射後に、少なくとも約７２時間少なくとも約５０ｎｇ・時／ｍＬ／日であるブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣを与える、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項48】

前記組成物が、１回以上の注射後に約９時間より長いブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ_１／２）を達成する、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項49】

前記組成物が、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品のＴ_１／２より長いブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ_１／２）を達成する、請求項２に記載の水性懸濁医薬組成物。

【請求項50】

それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項51】

それを必要とする対象における神経学的病態を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療上有効な投与量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項52】

それを必要とする対象における神経学的病態を治療又は予防する方法であって、前記対象に、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物を投与することを含み、前記神経活性ステロイドが少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を与える方法。

【請求項53】

前記医薬組成物が、前記対象の投与前授乳と引き続く投与後授乳の間に前記対象に投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記医薬組成物が、前記投与前授乳の完了の１分から約３６０分後に前記対象に投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

前記医薬組成物が、前記投与後授乳を開始する約５分から約３６０分前に前記対象に投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項56】

前記対象が、子供を出産した１日から１２か月後の女性である、請求項５２に記載の方法。

【請求項57】

前記対象が、前記医薬組成物を投与する時点で前記神経学的病態と診断されていなかった、請求項５２に記載の方法。

【請求項58】

前記対象が、前記医薬組成物を投与する前の２年以内に前記神経学的病態と診断されている、請求項５２に記載の方法。

【請求項59】

前記対象が、前記医薬組成物を投与する前に、妊娠中に前記神経学的病態と診断されている、請求項５２に記載の方法。

【請求項60】

前記対象が、前記医薬組成物を投与する時点で前記神経学的病態の家族歴を有する、請求項５２に記載の方法。

【請求項61】

前記神経学的病態が、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、及び禁煙からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。

【請求項62】

前記神経学的病態が産後うつ病（ＰＰＤ）である、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記医薬組成物が筋肉内（ＩＭ）注射により前記対象に投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項64】

前記対象が、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、総ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも４ポイント低下又はモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値の少なくとも２ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項65】

前記対象が、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ又はＭＡＤＲＳ値の少なくとも４０％減少を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項66】

前記対象が、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ又はＭＡＤＲＳ寛解を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項67】

前記対象が、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも２区分変化を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項68】

前記対象が、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、疾患重症度サブスケール（ＣＧＩ－Ｓ）又は全般改善サブスケール（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される臨床全般印象度（ＣＧＩ）サブスケールスコアの１つ以上における少なくとも１ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項69】

前記対象が、最初の投与量の前記医薬組成物を投与してから２か月以内に、抑うつ症状質問票（ＳＤＱ）総スケールスコア又はＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、及びＳＤＱ－５のそれぞれのサブスケールのいずれかにおける少なくとも約１０％、２０％、又は３０％改善を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項70】

最初の投与量を投与した後、前記対象が、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）全般スコアの少なくとも１ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項71】

前記投与することが
（ａ）最初の投与量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、第２の投与量又はその後の投与量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与すること
を含み、
前記第２の投与量又はその後の投与量が、ブレキサノロンの治療上有効な血漿濃度を維持するのに必要と思われる時点で投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項72】

ブレキサノロンの前記最初の投与量とその後の投与量が同じである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

ブレキサノロンの前記最初の投与量とその後の投与量が異なる、請求項７１に記載の方法。

【請求項74】

ブレキサノロンの前記最初の投与量がその後の投与量より多い、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

ブレキサノロンの前記最初の投与量がその後の投与量より少ない、請求項７３に記載の方法。

【請求項76】

それを必要とする対象における産後うつ病（ＰＰＤ）を予防する方法であって、１）前記対象のうつ病診断データ及び妊娠データを含む前記対象のうつ病評価データを得るか又は得るようにさせること；２）前記うつ病評価データに基づいてリスク予測データを生成させること；並びに３）前記リスク予測データが前記対象におけるＰＰＤの高いリスクを示す場合、ＰＰＤの臨床的発症の前に、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記神経活性ステロイドが、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を提供して、神経学的病態が治療され；且つ、前記うつ病評価データが得られる時点で前記対象がＰＰＤと診断されていない方法。

【請求項77】

前記水性懸濁医薬組成物が、請求項１～４９のいずれか一項に記載の水性懸濁医薬組成物である、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記うつ病診断データが、前記対象の、もしあれば過去のうつ病診断データ、もしあれば以前の妊娠によるうつ病データ、現在のうつ病診断データ、過去のベックうつ病尺度（ＢＤＩ）値、現在のＢＤＩ値、過去のエジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）値、現在のＥＰＤＳ値、過去の産後うつ病予測尺度（ＰＤＰＩ）、現在のＰＤＰＩ値、過去のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、現在のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、過去のＤＳＭ－ＩＶのための構造化臨床面接（ＳＣＩＤ）評価、現在のＳＣＩＤ評価、過去のうつ症状尺度（ＩＤＳ）評価、現在のＩＤＳ評価、過去の簡易うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）評価、現在のＱＩＤＳ評価、臨床医ＩＤＳ（ＩＤＳ－Ｃ）、臨床医ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－Ｃ）、患者自己記入ＩＤＳ（ＩＤＳ－ＳＲ）、患者自己記入ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）、又はこれらの組合せを含む、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

前記うつ病評価データが、前記対象の妊娠中、妊娠の完了前１０週間～０日の範囲で、妊娠の完了後０日～２４週間の範囲で、又はこれらの組合せで得られるか又は得るようにされる、請求項７６に記載の方法。

【請求項80】

前記神経活性ステロイドが、前記対象の妊娠の完了後０日～２４週間の範囲で前記対象に投与される、請求項７６に記載の方法。

【請求項81】

神経学的病態を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項82】

前記神経学的病態が、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、及び禁煙からなる群から選択される、請求項８１に記載の使用。

【請求項83】

前記神経学的病態が産後うつ病（ＰＰＤ）である、請求項８２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[001] 本願は、２０２０年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０６６，８０８号及び２０２０年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１０９，８４７号の利益及び優先権を主張し、そのそれぞれを参照により全体として本明細書に組み込む。

【背景技術】

【0002】

背景
[002] 産後うつ病（ＰＰＤ）などの神経学的病態は重篤な病気である。例えば、ＰＰＤの有病率は、方法論によって１０～１５％であると推定されており、３０％に達し得る。女性のおよそ４０％は、産後の期間中にうつ病の彼女らの最初のエピソードを報告することになる。妊娠中又はその後の大うつ病のために紹介された２０９名の女性の試験において、１１．５％は妊娠中のうつ病の開始を報告し、６６．５％は出産（ｃｈｉｌｄｂｉｒｔｈ）後６週間以内（産後早期）のうつ病の開始を報告し、２２％は出産後６週間（産後後期）での発症を報告した。出産後２７週間より後でのうつ病の発症を有し得る者もいる(Cox JL, et al., Br J Psychiatry. p:163:27-31, July 1993)。

【0003】

[003] 出産後のアロプレグナノロンレベルの急速な変化が、傷つきやすい女性におけるＰＰＤの病因に寄与し得ることが一般的に考えられている。アロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）は、γアミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡ_Ａ）に対するＧＡＢＡ作用の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）として作用する神経活性ステロイド（ＮＡＳ）である。ＡＬＬＯは、ＧＡＢＡ_Ａクロライドチャネルの開口時間を長くして、抑制性神経伝達を増進する。妊娠は、血液及び脳の両方でのＡＬＬＯのレベル増加を伴う、プロゲステロンを含む女性ホルモンのレベルの大きな上昇と関連する。出産（ｇｉｖｉｎｇ ｂｉｒｔｈ）の直後、プロゲステロンレベル及びＡＬＬＯレベルの両方は急激に低下し、この突然の低下が傷つきやすい女性におけるＰＰＤを引き起こし得るという仮説が立てられてきた(Schiller, et al., Psychopharmacology (Berl). 231(17): 3557-3567, 2014, doi:10.1007/s00213-014-3599-x; McEvoy, et al., Curr Psychiatry Rep 20:78, 2018, https://doi.org/10.1007/s11920-018-0937-4 2018)。

【0004】

[004] ブレキサノロン静注製品（ブレキサノロンＩＶ、ZULRESSO（商標）はアメリカ食品医薬品局により２０１９年に産後うつ病（ＰＰＤ）の治療のために認可された。しかし、ZULRESSO（商標）は使用が不便であり、全体で約６０時間（２．５日）続く連続静脈内（ＩＶ）注入により患者に投与される。ZULRESSO（商標）使用に関する著しい制限がある：注入プロトコルの複雑さ（病院内で複数回のバッグ交換を伴う６０時間にわたる連続注入）、患者の不便さ（注入の間臨床監督を必要とし、長い注入の間拘束される）、並びに意識の喪失及び有害作用（ＡＥ）などの著しい安全性の問題。ZULRESSO（商標）の安全性プロファイルは、簡潔に言うと、ZULRESSO（商標）が、投与の間のモニタリングを与える医学的に監督された環境で患者に投与されるべきこと；認定された薬局及び医療環境のみがZULRESSO（商標）を調剤できること；患者が、過度の鎮静状態及び意識の喪失から生じる重篤な害のリスク並びにZULRESSO（商標）が投与されている間のモニタリングの必要性に関して教育されなければならないこと；並びに患者が登録台帳に登録されなければならないことを要求する、煩わしいリスク評価及び軽減戦略（ＲＥＭＳ）をもたらした。

【0005】

[005] したがって、既存製品の制限を克服できる、ブレキサノロンの注射剤形などのより良好な治療選択肢のアンメットニーズがある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

概要
[006] 神経活性ステロイドを含む新規な医薬組成物及びその使用が本明細書に開示される。一態様において、薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物であって、神経活性ステロイドが、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、少なくとも約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、又は３３６時間の期間にわたって治療上有効な血漿濃度を与えて、神経学的病態が治療される水性懸濁医薬組成物が開示される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、エルタノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、又はこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドは、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドはブレキサノロンを含む。いくつかの場合において、少なくとも約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、又は３３６時間が、１回以上の注射の最初の投与後の時間、例えば、１回以上の注射の最初の投与後少なくとも約７２時間である。いくつかの場合において、少なくとも約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、又は３３６時間が、神経活性ステロイドが治療上有効な血漿濃度に達した後の時間、例えば、神経活性ステロイドが治療上有効な血漿濃度に達した後少なくとも約７２時間である。

【0007】

[007] いくつかの場合において、水性懸濁医薬組成物は３０ｍｇ～１０００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの場合において、ブレキサノロンの濃度は約３０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの場合において、ブレキサノロンは、Ｄｖ５０が約１μｍ～約５μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。いくつかの場合において、ブレキサノロンは、Ｄｖ５０が約３μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。いくつかの場合において、ブレキサノロンは、Ｄｖ９０が約４μｍ～約８μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。いくつかの場合において、ブレキサノロンはＤｖ９０が約６μｍである粒径分布（ＰＳＤ）を有する。

【0008】

[008] いくつかの場合において、水性懸濁医薬組成物は１種以上の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む。いくつかの場合において、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤は、界面活性剤、緩衝剤、又は両方を含む。いくつかの場合において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。いくつかの場合において、界面活性剤はポリソルベート８０を含む。いくつかの場合において、界面活性剤は組成物の約０．２％～約１．０％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、界面活性剤は組成物の約０．５％～約０．９％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、界面活性剤は組成物の約０．６％～約０．８％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、緩衝剤は組成物の約０．１％～約０．５％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、緩衝剤はクエン酸緩衝剤を含む。いくつかの場合において、クエン酸緩衝剤はクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸一水和物を含む。いくつかの場合において、クエン酸ナトリウム二水和物は組成物の約０．１５％～約０．２％ ｗ／ｖである。いくつかの場合において、クエン酸一水和物は組成物の約０．０１０％～約０．０１５％ ｗ／ｖである。いくつかの場合において、水性懸濁医薬組成物は懸濁化剤をさらに含む。いくつかの場合において、懸濁化剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの場合において、ＰＥＧは高分子量ＰＥＧである。いくつかの場合において、高分子量ＰＥＧは、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、又はＰＥＧ ６０００である。いくつかの場合において、高分子量ＰＥＧはＰＥＧ ３３５０である。いくつかの場合において、懸濁化剤は組成物の約０．２％～約１．０％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、懸濁化剤は組成物の約０．５％～約０．９％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、懸濁化剤は組成物の約０．６％～約０．８％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、水性懸濁医薬組成物は、等張化剤(tonicity adjusting agent)をさらに含む。いくつかの場合において、等張化剤は、デキストロース、マンニトール、及びグリセリンからなる群から選択される。いくつかの場合において、等張化剤はマンニトールである。いくつかの場合において、等張化剤は医薬組成物の約２％～約６％ ｗ／ｖを構成する。いくつかの場合において、等張化剤は医薬組成物の約３％～約４％ ｗ／ｖを構成する。

【0009】

[009] いくつかの場合において、医薬組成物はシクロデキストリンを実質的に含まない。いくつかの場合において、水性懸濁医薬組成物はスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まない。いくつかの場合において、医薬組成物はヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を実質的に含まない。

【0010】

[010] いくつかの場合において、神経活性ステロイドは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの以下のピーク、７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１ ２θ（°）の少なくとも２つを有することを特徴とするブレキサノロン結晶形（多形体Ａ型）を含む。

【0011】

[011] いくつかの場合において、医薬組成物は、１回以上の注射後に約１０ｎｇ／ｍＬブレキサノロンより高い最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を与える。いくつかの場合において、ブレキサノロンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、１回以上の注射後に約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの場合において、ブレキサノロンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は１回以上の注射後に約５０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの場合において、１回以上の注射後のブレキサノロンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品のＣｍａｘの９０％未満である。いくつかの場合において、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の少なくとも約５０％が、１回以上の注射後に約５０時間より長い期間維持される。いくつかの場合において、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の少なくとも約４０％が、１回以上の注射後に約１００時間より長い期間維持される。いくつかの場合において、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の少なくとも約３０％が、１回以上の注射後に約３００時間より長い期間維持される。いくつかの場合において、医薬組成物は、１回以上の注射後に、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品の平均定常状態曝露の約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露（Ｃｓｓ）を与える。いくつかの場合において、医薬組成物は、１回以上の注射後に、５２ｎｇ／ｍＬ～約７９ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露を与える。いくつかの場合において、医薬組成物は、１回以上の注射後に少なくとも約７２時間、少なくとも約５０ｎｇ・時／ｍＬ／日であるブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣを与える。いくつかの場合において、組成物は、１回以上の注射後に約９時間より長いブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ１／２）を達成する。いくつかの場合において、組成物は、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品のＴ１／２より長いブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ１／２）を達成する。

【0012】

[012] 別の態様において、それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。別の態様において、それを必要とする対象における神経学的病態を治療又は予防する方法であって、対象に治療上有効な投与量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。別の態様において、それを必要とする対象における神経学的病態を治療又は予防する方法であって、対象に薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物を投与することを含み、神経活性ステロイドが少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を与える方法が開示される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、エルタノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、又はこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドは、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドはブレキサノロンを含む。

【0013】

[013] いくつかの場合において、医薬組成物は、対象の投与前(pre-admin)授乳と引き続く投与後(post-admin)授乳の間に対象に投与される。いくつかの場合において、医薬組成物は、投与前授乳の完了の１分から約３６０分後に対象に投与される。いくつかの場合において、医薬組成物は、投与後授乳を開始する約５分から約３６０分前に対象に投与される。いくつかの場合において、対象は、子供を出産した１日から１２か月後の女性である。いくつかの場合において、対象は、医薬組成物を投与する時点で神経学的病態と診断されていない。いくつかの場合において、対象は、医薬組成物を投与する前２年以内に神経学的病態と診断されている。いくつかの場合において、対象は、医薬組成物を投与する前に、妊娠中に神経学的病態と診断されている。いくつかの場合において、対象は、医薬組成物を投与する時点で神経学的病態の家族歴を有する。

【0014】

[014] いくつかの場合において、神経学的病態は、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、及び禁煙からなる群から選択される。いくつかの場合において、神経学的病態は産後うつ病（ＰＰＤ）である。いくつかの場合において、医薬組成物は筋肉内（ＩＭ）注射により対象に投与される。

【0015】

[015] いくつかの場合において、対象は、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、総ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも４ポイント低下又はモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値の少なくとも２ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの場合において、対象は、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ又はＭＡＤＲＳ値の少なくとも４０％減少を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの場合において、対象は、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ又はＭＡＤＲＳ寛解を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの場合において、対象は、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも２区分変化を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの場合において、対象は、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、臨床全般印象度（ＣＧＩ）サブスケールスコアの１つ以上における少なくとも１ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、ここで、ＣＧＩサブスケールは、疾患重症度サブスケール（ＣＧＩ－Ｓ）又は全般改善サブスケール（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される。いくつかの場合において、対象は、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、抑うつ症状質問票（ＳＤＱ）総スケールスコア又はＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、及びＳＤＱ－５のそれぞれのサブスケールのいずれかの少なくとも約１０％、２０％、又は３０％改善を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの場合において、最初の投与量を投与した後、対象は、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）全般スコアの少なくとも１ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する。

【0016】

[016] いくつかの場合において、投与することは、（ａ）最初の投与量の本明細書に開示される医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）任意選択で、第２の投与量又はその後の投与量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含み、ここで、第２の投与量又はその後の投与量は、ブレキサノロンの治療上有効な血漿濃度を維持するのに必要であると思われる時点で投与される。

【0017】

[017] いくつかの場合において、ブレキサノロンの最初の投与量とその後の投与量は同じである。いくつかの場合において、ブレキサノロンの最初の投与量とその後の投与量は異なる。いくつかの場合において、ブレキサノロンの最初の投与量はその後の投与量より多い。いくつかの場合において、ブレキサノロンの最初の投与量はその後の投与量より少ない。

【0018】

[018] 別の態様において、１）対象のうつ病評価データを得るか又は得るようにさせること、ここで、うつ病評価データは、対象のうつ病診断データ及び妊娠データを含む；２）うつ病評価データに基づいてリスク予測データを生成させること；並びに３）リスク予測データが対象におけるＰＰＤの高いリスクを示す場合、ＰＰＤの臨床的発症の前に、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物を対象に投与することを含む方法であって、神経活性ステロイドが、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、治療上有効な血漿濃度を、少なくとも約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間、１９２時間、２１６時間、２４０時間、又は３３６時間の期間にわたり与えて、神経学的病態が治療され；且つ、うつ病評価データが得られる時点で、対象がＰＰＤと診断されていない方法が本明細書に開示される。いくつかの場合において、水性懸濁医薬組成物は、本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物である。

【0019】

[019] いくつかの場合において、うつ病診断データは、前記対象の、もしあれば過去のうつ病診断データ、もしあれば以前の妊娠によるうつ病データ、現在のうつ病診断データ、過去のベックうつ病尺度（ＢＤＩ）値、現在のＢＤＩ値、過去のエジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）値、現在のＥＰＤＳ値、過去の産後うつ病予測尺度（ＰＤＰＩ）、現在のＰＤＰＩ値、過去のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、現在のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、過去のＤＳＭ－ＩＶのための構造化面接（ＳＣＩＤ）評価、現在のＳＣＩＤ評価、過去のうつ症状尺度（ＩＤＳ）評価、現在のＩＤＳ評価、過去の簡易うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）評価、現在のＱＩＤＳ評価、臨床医ＩＤＳ（ＩＤＳ－Ｃ）、臨床医ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－Ｃ）、患者自己記入ＩＤＳ（ＩＤＳ－ＳＲ）、患者自己記入ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）、又はこれらの組合せを含む。いくつかの場合において、うつ病評価データは、対象の妊娠中、妊娠の完了前１０週間～０日の範囲で、妊娠の完了後０日～２４週間の範囲で、又はこれらの組合せで得られるか又は得られるようにされる。いくつかの場合において、神経活性ステロイドは、対象の妊娠の完了後０日～２４週間の範囲で対象に投与される。

【0020】

[020] 別の態様において、神経学的病態を治療又は予防する医薬品を製造するための、本明細書に開示される医薬組成物の使用が本明細書に開示される。いくつかの場合において、神経学的病態は、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、及び禁煙からなる群から選択される。いくつかの場合において、神経学的病態は産後うつ病（ＰＰＤ）である。

【図面の簡単な説明】

【0021】

図面の簡単な説明

【図1A-D】[021]例示的な粒径分布の略図。図１Ａ：医薬組成物は、１％未満など最小量の小粒子及び主に大粒子を含む。図１Ｂ：医薬組成物は、いくらかの小粒子及び主に大粒子を含む。図１Ｃ：医薬組成物は、増加する量の小粒子及び大粒子を含む。図１Ｄ：医薬組成物は、同等な量の小粒子及び大粒子を含む。Ｄ５０＝質量中央径（ＭＭＤ）、ここで、粒子の５０％が所与の直径未満であり、粒子の５０％が所与の直径を超える。大の平均＝大粒子の平均粒径。小の平均＝小粒子の平均粒径。

【図2A-E】[022]ブレキサノロンを含む医薬組成物の例。図２Ａ：ブレキサノロン構造。図２Ｂ：小さいブレキサノロン粒径分布。図２Ｃ：大きいブレキサノロン粒径分布。図２Ｄ～２Ｅ：投与後の経時的なラット血漿ブレキサノロン濃度を示す、ラットでの薬物動態（ＰＫ）。凡例：白菱形、小粒子のブレキサノロン懸濁剤、２５ｍｇ／ｋｇ；白四角形、大粒子のブレキサノロン懸濁剤、２５ｍｇ／ｋｇ；塗りつぶしの四角形、ＩＶ液剤（比較用）１ｍｇ／ｋｇ；及び塗りつぶしの三角形、ＩＭ液剤（比較用）１２．５ｍｇ／ｋｇ。

【図3A-E】[023]ガナキソロンを含む医薬組成物の例。図３Ａ：ガナキソロン構造。図３Ｂ：４．１μｍガナキソロン粒子の分布。図３Ｃ：３．６μｍガナキソロン粒子の分布。図３Ｄ－Ｅ：投与後の経時的なラット血漿濃度を示す、ラットでの薬物動態（ＰＫ）。凡例：白菱形、１μｍ粒子のガナキソロン懸濁剤、２５ｍｇ／ｋｇ；白四角形、４μｍ粒子のガナキソロン懸濁剤、２５ｍｇ／ｋｇ；塗りつぶしの四角形、ＩＶ液剤（比較用）；及び塗りつぶしの菱形、ＩＭ液剤（比較用）。

【図4A-B】[024]粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの例。図４Ａ：位置１８．１５ ２θの１つの主要なピークを示す事前処理(pre-processing)市販ブレキサノロン。図４Ｂ：７．２５及び１８．１５ ２θに複数のピークを示す結晶形Ａブレキサノロン。

【図5】[025]単回Ｉ（１．０ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のスプラーグドーリーラットにおける平均±ＳＤブレキサノロン血漿濃度を示す血漿濃度－時間曲線。

【図6】[026]単回ＩＶ（２．０ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のビーグル犬における平均±ＳＤブレキサノロン血漿濃度を示す血漿濃度－時間曲線。

【図7】[027]単回ＩＭ投与後の雄のスプラーグドーリーラットにおける平均±ＳＤブレキサノロン血漿濃度を示す血漿濃度－時間曲線。

【図8】[028]単回ＩＭ投与後のビーグル犬における平均±ＳＤブレキサノロン血漿濃度を示す血漿濃度－時間曲線。

【図9】[029]ブレキサノロンの延長放出注射用懸濁製剤の単回筋肉内注射の二重経路吸収２コンパートメント線形母集団ＰＫモデルの概略図である。

【図10】[030]雄のスプラーグドーリーラット及びビーグル犬において、異なる延長放出注射用懸濁製剤を使用するブレキサノロンの筋肉内投与のＰＫプロファイルにフィッティングされた母集団ＰＫモデルを示す血漿濃度－時間曲線。

【図11】[031]イヌ－様又はラット－様吸収速度プロファイルに基づいた、健康な成人対象へのＥＲ（延長放出）ブレキサノロンの単回筋肉内投与後の予測されたヒトＰＫプロファイルを示す血漿濃度－時間曲線。

【図12】[032]第Ｉ相非盲検、単回投与量漸増（ＳＡＤ）拡大試験(escalation study)の試験コホート投与スケジュールを示すスキーム。

【図13】[033]ＥＲブレキサノロン－Ａ（ＩＭ）の３００ｍｇ／ｍＬ投与量の１．０ｍＬを投与されたコホート４対象の血漿濃度－時間曲線。

【図14】[034]ＥＲブレキサノロン－Ａ（ＩＭ）の３００ｍｇ／ｍＬ投与量の１．０ｍＬを投与された４名のコホート４対象（２名男性、２名女性）の重ね合わせた血漿濃度－時間曲線。

【図15】[035]ＥＲブレキサノロン－Ａの３００ｍｇ／ｍＬ投与量の１．０ｍＬを投与されたコホート４対象の経時的なブレキサノロン濃度を、ＥＲブレキサノロン－Ａの１００ｍｇ／ｍＬ投与量の３．０ｍＬを投与されたコホート２対象と比較する重ね合わせた血漿濃度－時間曲線。

【図16】[036]ＥＲブレキサノロン－Ｂ（ＩＭ）の３００ｍｇ／ｍＬ投与量の１．０ｍＬを投与されたコホート５対象の血漿濃度－時間曲線。

【図17】[037]ＥＲブレキサノロン－Ｂの１００ｍｇ／ｍＬ投与量の３．０ｍＬを投与された３名のコホート５対象の重ね合わせた血漿濃度－時間曲線。

【図18】[038]ＥＲブレキサノロン－Ｂの１００ｍｇ／ｍＬ投与量の３．０ｍＬを投与されたコホート５対象の経時的なブレキサノロン濃度を、ＥＲブレキサノロン－Ａの１００ｍｇ／ｍＬ投与量の１．０ｍＬを投与されたコホート３対象及びＥＲブレキサノロン－Ｂの１００ｍｇ／ｍＬ投与量の０．３ｍＬを投与されたコホート１対象と比較する重ね合わせた血漿濃度－時間曲線。

【図19A-B】[039]図１９Ａ：治療スケジュールの一例の代表的な図解。図１９Ｂ：治療スケジュールの別な例の代表的な図解。

【図20】[040]ヒト対象におけるブレキサノロンの６０時間ＩＶ注入のシミュレートされた血漿濃度－時間曲線。グラフは、それぞれ３つの期で投与された２つの用量（６０ｍｇ及び９０ｍｇ）をモデルにする：第１期（２４時間漸増期）；第２期：２８時間極量期；第３期：漸減期。影のついた部分は、１０００名の個人のシミュレートされた集団において各時点での９５％予測区間及び中央値（実線）を表す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

定義
[041] 下記は、本開示による方法及び装置に関連した種々の概念及びその実施形態のより詳細な説明である。主題が特定の実施方式に限定されないため、上記で導入され、より詳細に以下で議論される主題の種々の態様が、多くの方法のいずれにおいても実施され得ることが認識されるべきである。具体的な実施及び応用の例は、主として説明のために与えられる。

【0023】

[042] 本明細書で使用される通り、用語「γアミノ酪酸Ａ型受容体」、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体」、「ＧＡＢＡ_ＡＲｓ」、「ＧＡＢＡ_ＡＲ」、「ＧＡＢＡＡＲｓ」、「ＧＡＢＡＡＲ」、又はその文法的な変形体は、単数形でも複数形でも、神経伝達物質ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に反応する種類の受容体であるガンマ－アミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡ_ＡＲｓ）を指す。ＧＡＢＡは、神経細胞興奮を相殺する抑制状態を維持するために重要である大脳皮質中の主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の障害又はＧＡＢＡと神経興奮の不均衡は、不安レベル、パニック、ストレス応答、発作、睡眠、不眠症、及び記憶など、種々の行動状態にとって中心的であるＧＡＢＡ機能に関連する広範囲の脳の回路及び障害をもたらし得る。いくつかの天然及び合成の神経活性ステロイドはＧＡＢＡ_ＡＲｓに結合でき、それらの活性を調節できる。

【0024】

[043] 本明細書で使用される通り、用語「神経活性ステロイド」、「ＮＡＳ」、「複数の神経活性ステロイド（neuroactive steroids）」、「複数のＮＡＳ（ＮＡＳｓ）」、又はそれらの変形体は、神経伝達に対して、具体的にはＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して抑制作用を発揮する１種以上の神経ステロイド（ＮＳ）を指す。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、中枢神経系（ＣＮＳ）中でγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体複合体（ＧＲＣ）の調節物質として作用する。例としては、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、及びSAGE-217があるがこれらに限定されない。

【0025】

[044] 本明細書で使用される通り、用語「薬学的に許容できる塩」は、塩基として機能する活性化合物を、無機又は有機酸と反応させて、塩、例えば、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、カンファー－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（－Ｌ）マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸の塩を形成することにより得られるものを含む。当業者は、酸付加塩が、いくつかの公知の方法のいずれかにより化合物と適切な無機又は有機酸との反応により調製され得ることをさらに認識するだろう。

【0026】

[045] 本明細書で使用される通り、用語「誘導体」又はその文法的な変形体は、単数形でも複数形でも、類似化合物から化学反応により誘導される化合物を指し得る。例えば、ブレキサノロンの誘導体は、ブレキサノロンから化学反応により誘導できる。

【0027】

[046] 本明細書で使用される通り、用語「粒子(particles)」、「粒子(particle)」、又はその文法的な変形体は、単数形でも複数形でも、本明細書に開示される粒子を指し得て、いくつかの例において、０．１～２０時間、１～５０時間、２～７５時間、５～１００時間、１～５日、２～７日、３～１０日、４～２０日、またはそれ以上の範囲の期間などの延長された期間、その物理的又は化学的形態を変えずに生理的条件下で安定である安定化された粒子も指し得る。

【0028】

[047] 本明細書で使用される通り、用語「粒径」は、最小の粒径である一次粒子径又は結晶子サイズを指す。一次サイズの粒子が共に凝集すると、凝集体は、典型的には一次粒子径の倍数である凝集体粒径を有し得る。本明細書で使用される粒径は、一次粒子の最大の寸法、例えば、球状粒子の直径、竿状若しくは棒状粒子の最長の長さ、又は不規則な形状の粒子にわたり測定された最大サイズを指す。

【0029】

[048] 本明細書で使用される通り、用語「平均粒径」は、測定又は選択された粒子の粒径の平均を指す。一例において、平均粒径は、粒径の総和を、測定又は選択された粒子の数で割ることにより計算できる。

【0030】

[049] 本明細書で使用される通り、用語Ｄ１０（又はＤｖ１０）、Ｄ５０（又はＤｖ５０）、及びＤ９０（又はＤｖ９０）は、所与の試料の粒径の中点及び範囲を表すように通常使用される。用語「Ｄ１０」は、粒子の１０％が規定された測定値、例えば粒径未満であり、粒子の９０％が規定された測定値、例えば粒径を超えることを指す。用語「Ｄ５０」は、粒子の５０％が規定された測定値、例えば粒径未満であり、粒子の５０％が規定された測定値、例えば粒径を超える質量中央径（ＭＭＤ）を指す。用語「Ｄ９０」は、粒子の９０％が規定された測定値、例えば粒径未満であり、粒子の１０％が規定された測定値、例えば粒径を超えることを指す。いくつかの実施形態において、Ｄ５０＝１．５μｍは、粒子の５０％が１．５μｍ未満であり、粒子の５０％が１．５μｍを超えることを意味する。いくつかの実施形態において、Ｄ９０＝４．０μｍは、９０％粒子が直径４．０μｍ未満であり、粒子の１０％が直径４．０μｍを超えることを意味する。パーセンテージは、粒子の総体積、粒子の総重量、測定される粒子の総数若しくは総カウント、又は測定される粒子の総面積に基づき得る。いくつかの実施形態において、粒子の試料は、約１×１０^６粒子が測定される光散乱により測定される。Ｄ５０＝０．９μｍの測定データは、測定された粒子の約５０％が０．９μｍ未満であり、５０％が０．９μｍを超えることを意味し、パーセンテージは測定された粒子の総数に基づいている。いくつかの実施形態において、粒径は、顕微鏡法及び画像化技術又は光学的粒度分析技法を使用して測定され、特定の視野の粒子が測定される。これによると、パーセンテージは、測定される粒子の総数又は測定される所与の面積に基づき得る。例えば、句「約０．２～１５μｍの粒径中央値を有する１０％の粒子」は、測定された粒子の総数に基づいて約０．２～１５μｍの粒径中央値を有する、それらの粒子の１つ以上の試料から測定された粒子の１０％を指す。句「約０．２～１５μｍの平均粒径を有する１０％の粒子」は、測定された粒子の総数に基づいて約０．２～１５μｍの平均粒径を有する、それらの粒子の１つ以上の試料から測定された粒子の１０％を指す。特定されない限り、特定のサイズ又はある範囲のサイズを有する粒子のパーセンテージは、それらの粒子の１つ以上の試料から測定された粒子の総数に基づくパーセンテージを指す。非限定的な例が図１Ａ～図１Ｄに示される。

【0031】

[050] 本明細書で使用される通り、用語「Ｃ_ｍａｘ」、「Ｃｍａｘ」、又は「最高血漿濃度」は、薬物が投与された後であって第２の投与量の投与前に、薬物が体の特定されたコンパートメント又は部分において達する最高（又はピーク）血漿濃度を指す。いくつかの場合において、用語「Ｃ_{ｍａｘ，１}」及び「Ｃ_{ｍａｘ，２}」は、投与後の薬物の第１及び第２のピーク血漿濃度をそれぞれ指す。いくつかの場合において、Ｃ_ｍａｘは、対象からの血液試料又は血清試料など、対象からの検体から測定される。

【0032】

[051] 本明細書で使用される通り、用語「延長放出」又は「ＥＲ」は、（即放とは対照的に）長期間にわたり薬物を送達する機構を指す；それは、参照により本明細書に組み込まれる“Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics”, Sixth Edition; Shargel et al.の１７章に記載されるものを含む、即放性剤形又は製剤ではないあらゆる剤形又は製剤を含むものとする。いくつかの場合において、延長放出剤形は、本明細書に開示される通り対象に投与した後に、対象における血漿濃度を、Ｃｍａｘの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は７０％を超えるレベルで、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日より長く維持することができる。本明細書の目的には、ＥＲ剤形は、「持続放出」又は「ＳＲ」剤形も含む。

【0033】

[052] 本明細書で使用される通り、「有効量」は、治療上有効な量又は予防上有効な量を指す。「治療上有効な量」は、必要な用量及び期間で、所望の治療結果を達成するために有効である量を指す。いくつかの場合において、治療上有効な量は、原薬の治療上有効な血漿濃度及び／又は曝露を与える量を指す。化合物の治療上有効な量は、対象の病態、年齢、性別、及び体重、並びに化合物が対象において所望の応答を引き出す能力などの因子により変わり得る。投与計画は、最適な治療応答を与えるように調整できる。治療上有効な量は、化合物のあらゆる毒性又は有害な効果より治療上有益な効果が上回るものでもある。「予防上有効な量」は、必要な用量及び期間で、腫瘍の縮小、寿命の増加、平均余命の増加、又は前立腺癌の去勢抵抗性形態への進行の予防などの所望の予防効果を達成するために有効である量を指す。典型的には、予防的な投与量は、疾患の前又は疾患の早期に対象において使用されるので、予防上有効な量は治療上有効な量未満であり得る。

【0034】

[053] 本明細書で使用される通り、「治療すること」又は「治療」は、着目する疾患又は病態を有する哺乳動物、例えばヒトにおける着目する疾患又は病態の治療を網羅し、１）特に、哺乳動物がその病態になりやすいがそれを有するとまだ診断されていない場合、疾患若しくは病態がそのような哺乳動物に起こることを防ぐこと、；２）疾患若しくは病態を阻害すること、すなわちその発生を停止させること；３）疾患若しくは病態を軽減すること、すなわち疾患若しくは病態の退行を起こすこと（疾患若しくは病態の重症度を減少させることから、病態の疾患を治癒することまでにわたる）；又は４）疾患若しくは病態から生じた症状を軽減すること、すなわち、根源的な疾患若しくは病態に対処せずに疼痛を軽減することを含む（がこれらに限定されない）。

【0035】

[054] 本明細書で使用される通り、用語「予防すること」、「予防」、及び「予防的な治療」は、疾患又は障害を得るか又は発症するリスクの減少を指す（すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、疾患発症前に、まだ病原体に曝されていないか、又は疾患になりやすい対象に生じないようにすること）。用語「予防(prophylaxis)」は「予防(prevention)」に関連し、疾患を治療又は治癒するよりも予防することを目的とする措置又は処置を指す。

【0036】

[055] 本明細書で使用される通り、用語「疾患」と「病態」は互換的に使用できるか、又は特定の病気若しくは病態が既知の原因物質を有し得ず（そのため、病因がまだ解明されていない）、したがって、それがまだ疾患として認識されておらず、多少の具体的な症状のセットが臨床医により特定されている望ましくない病態又は症候群として認識されているだけであるという点で異なることもある。

【0037】

[056] 本明細書で使用される通り、「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、昆虫などである。対象は、産後うつ病（ＰＰＤ）などの神経学的病態を有すると疑われるか、又は有するリスクがあり得る。特にＰＰＤの場合、対象は、頻繁に又は日常的に乳児に授乳している乳汁分泌している女性であり得る。用語「授乳」又は文法的な変形体は、女性の母乳を乳児に直接与えること、装置を使用して女性から母乳を絞り、その後に乳児に与えること、装置を使用して女性から母乳を絞り、母乳を短期間保存して、その後に保存された母乳を乳児に与えること、又はこれらの組合せを指す。

【0038】

[057] 本明細書で使用される通り、対象の「家族歴」という用語は、両親、姉妹、兄弟、異父又は異母姉妹、異父又は異母兄弟、子供、祖父母、伯母叔母、伯父叔父、姪、及び甥を含む対象の家族の病気及び健康状態の記録を意味する。

【0039】

[058] 本明細書で使用される通り、値の範囲の列挙は、本明細書に特記されない限り、その範囲内のそれぞれの別な値に個別に言及する簡潔な表現方法として役立つように意図されるのみであり、それぞれの別な値は、個別に本明細書に列挙されるかのように本明細書に組み込まれる。全範囲の終点は範囲内に含まれ、独立に組み合わせることができる。

【0040】

[059] 本願に明示される種々の範囲中の数値の使用は、明らかに別様に特定されない限り、述べられた範囲内の最低及び最高値の両方が「約」という言葉により先行される(proceeded)かのように、近似値として述べられる。このようにして、述べられた範囲の上及び下のわずかな変動を使用して、その範囲内の値と実質的に同じ結果を達成することができる。また、これらの範囲の開示は、最低値と最高値の間の全値を含む連続的な範囲として意図される。

【0041】

[060] 本明細書で使用される通り、本明細書で使用される基準数値及びその文法的な等価物に関連する用語「約」及びその文法的な等価物は、その値からプラス又はマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の範囲の値など、その値のプラス又はマイナス１０％の範囲の値を含み得る。例えば、「約１０」という量は９～１１の量を含む。

【0042】

詳細な説明
[061] 神経活性ステロイドを含む新規な医薬組成物及びその使用が本明細書に開示される。いくつかの場合において、神経活性ステロイドはブレキサノロンであり得る。例えば、ブレキサノロンの水性懸濁医薬組成物は、ＰＰＤ及び他の神経学的病態の治療のために１回以上の注射として使用され得て、及び／又はZULRESSO（商標）の長期に及ぶＩＶ注入に代わり得る。水性懸濁医薬組成物は、約少なくとも約(about at least about)２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６、２４０、又は３３６時間の最低有効血漿曝露の継続期間を与える筋肉内注射用の延長放出ブレキサノロンであり得る。いくつかの場合において、延長放出ブレキサノロンは、ブレキサノロンＩＶ注入プロトコルと一致する２８～４８時間の最低有効血漿曝露の継続期間を与える。いくつかの場合において、ＩＭデポから体循環への延長放出ブレキサノロンは、より長い見かけの消失半減期により推進される、段階的且つ徐々に漸減し(slow taper)、したがって比較的より長い血漿曝露の継続期間（ブレキサノロンＩＶと比較して）をもたらし得る。現在の治療より勝る利点には、投与の容易さ、安全性プロファイルの改善、及び／又は患者の利便があり得る。いくつかの態様において、本明細書に開示される医薬組成物及び方法は以下の利点の１つ以上を提供し得る。

【0043】

[062] 最初に、投与の容易さ。方法は、単一用量を筋肉内注射により数秒で投与でき、いくつかの現在の治療における６～６０時間などの長時間にわたる複雑なＩＶ注入をなくすことができる。ZULRESSO（商標）のものなどのそれらのＩＶ注入とは異なり、単回注射延長放出ブレキサノロンは過量摂取のリスクを最低限にでき、計画的に、循環中のブレキサノロンの予期されないほど高いレベル又は突然の変化を回避する予測可能な曝露パターンを与えることができる。このプロファイルは、ＧＡＢＡ作動性離脱有害事象のリスクを減少させるはずであり、潜在的に長期有効性を改善し得る。

【0044】

[063] 第２に、患者の利便。１回以上の注射が、直接的な臨床的観察を要する６０時間注入のための入院患者（又は注入センター）の代わりに外来患者として、医療提供者により投与できる。延長放出ブレキサノロンにより、患者はより少ない注射及び注射の間のより長い間隔を有することができる。延長放出ブレキサノロンの単回注射は、アドヒアランスを減少させ得る認知機能障害及び無関心のために女性においてＰＰＤが発症するリスクを低減できる、患者アドヒアランス及びコンプライアンスの改善のために多くの女性にとって有益でもあり得る。

【0045】

[064] 第３に、より良好な医療資源利用。延長放出剤形のＩＭ又はＳＣ注射などの単一用量注射は、費用のかかる注入センター及び入院患者のケアの要件、ＩＶ配置及び注入装置の必要性、並びに医療提供者による断続的な観察の要件を減少させることができる。

【0046】

[065] 第４に、より良好な乳児安全性。延長放出剤形は出産（ｂｉｒｔｈ）の後すぐに投与され、それにより胎児への全身曝露を回避するだろう。さらに、母乳による乳児への曝露は、ブレキサノロンの非常に低い経口バイオアベイラビリティのためごくわずかである。

【0047】

医薬品
[066] 本開示は、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）、ブレキサノロン（合成のアロプレグナノロン）の延長放出注射製剤に関する。ブレキサノロンは、そのＩＵＰＡＣ化学名、１－（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エタン－１－オンにより、又は合成のアロプレグナノロンとしても知られており、化合物１の化学構造を有する：

【化1】

【0048】

[067] ブレキサノロンは、現在、６０時間にわたり投与される連続静脈内注入であるZULRESSO（商標）として販売されている。ZULRESSO（商標）はＦＤＡにより産後うつ病（ＰＰＤ）の治療のために認可されたが、薬物投与は複雑な注入プロトコルを要し、それには過度の鎮静状態及び突然の意識の喪失の警告が記載されている。そのため、ZULRESSO（商標）は、限定されたアクセスプログラムによってのみ利用可能であり、患者は注意深くモニタリングされなければならない。図２０は、ヒト対象でのZulresso（商標）の６０時間ＩＶ注入のシミュレートされた血漿濃度－時間曲線を示す(US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research 2018. Multi-disciplinary review and evaluation, NDA 211371, Zulresso^TM[brexanolone])。

【0049】

医薬組成物及び製剤
[068] 薬学的に有効な量の神経活性ステロイド、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体を含む水性懸濁医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を与えて、神経学的病態が治療される。

【0050】

[069] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、エルタノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、又はこれらの組合せから選択される、γアミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡ_Ａ）の１種以上の正のアロステリック調節因子を含む。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される。

【0051】

[070] 好都合には、いくつかの実施形態において、本医薬組成物は、ＩＭデポから体循環へのブレキサノロンの制御された緩徐な放出を与えることにより、等価な治療効能を達成する。これは、より長い見かけの終末相消失半減期により推進される、段階的且つ徐々に漸減し、その結果比較的より長い血漿曝露の継続期間（ブレキサノロンＩＶと比較して）をもたらす。特定の理論には拘束されないが、より長い終末相消失は、一部分ＰＰＤの開始の原因であると仮説が立てられている生理学的アロプレグナノロンレベルの急速な低下を回避し得る。

【0052】

神経活性ステロイド
[071] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）を約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇの範囲の量で含む。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の量は少なくとも約１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の量は多くても約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の量は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約６００ｍｇ、約３０ｍｇ～約８００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、又は約１，０００ｍｇ～約１，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の量は、全範囲及びそれらの間の値を含み、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、又は約１，５００ｍｇである。

【0053】

[072] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）を、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含む。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の濃度は少なくとも約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の濃度は高くても約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、又は約５００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の濃度は、全範囲及びそれらの間の値を含み、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ、又は約８００ｍｇ／ｍＬである。

【0054】

[073] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の量は、水性懸濁医薬組成物の約０．０１％～約９９％（ｗ／ｗ）、例えば、医薬組成物の約０．１％～１％、約０．１％～５％、約０．１～１０％、約０．１％～２０％、約０．５％～１％、約０．５％～５％、約０．５％～１０％、約０．５％～２０％、約１％～５％、約１％～１０％、約１％～２０％、約５％～１０％、約５％～２０％、約１０％～２０％、約１０％～３０％、約２０％～３０％、約２０％～４０％、約３０％～４０％、約３０％～５０％、約４０％～５０％、約４０％～６０％、約５０％～６０％、約５０％～７０％、約６０％～７０％、約６０％～８０％、約７０％～８０％、約７０％～９０％、約８０％～９０％、約８０％～９５％、又は９５％～９９％である。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドの量は、医薬組成物の約０．１％～約７０％、又は約１％～約３０％である。

【0055】

[074] いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物中の神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の単回投与量は体重のキログラム（ｋｇ）あたり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は体重のｋｇあたり少なくとも約０．５ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は体重のｋｇあたり多くても約５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約２ｍｇ、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ～約４ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ～約６ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ～約８ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ～約１０ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ～約２０ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ～約５０ｍｇ、体重のｋｇあたり約４ｍｇ～約６ｍｇ、体重のｋｇあたり約４ｍｇ～約８ｍｇ、体重のｋｇあたり約４ｍｇ～約１０ｍｇ、体重のｋｇあたり約４ｍｇ～約２０ｍｇ、体重のｋｇあたり約４ｍｇ～約５０ｍｇ、体重のｋｇあたり約６ｍｇ～約８ｍｇ、体重のｋｇあたり約６ｍｇ～約１０ｍｇ、体重のｋｇあたり約６ｍｇ～約２０ｍｇ、体重のｋｇあたり約６ｍｇ～約５０ｍｇ、体重のｋｇあたり約８ｍｇ～約１０ｍｇ、体重のｋｇあたり約８ｍｇ～約２０ｍｇ、体重のｋｇあたり約８ｍｇ～約５０ｍｇ、体重のｋｇあたり約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、体重のｋｇあたり約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、又は体重のｋｇあたり約２０ｍｇ～約５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は、体重のｋｇあたり約０．５ｍｇ、体重のｋｇあたり約２ｍｇ、体重のｋｇあたり約４ｍｇ、体重のｋｇあたり約６ｍｇ、体重のｋｇあたり約８ｍｇ、体重のｋｇあたり約１０ｍｇ、体重のｋｇあたり約２０ｍｇ、又は体重のｋｇあたり約５０ｍｇであり得る。特定の例において、単回投与量は体重のｋｇあたり約３．５ｍｇ～５ｍｇであり得る。体重は、ヒト患者又は動物対象などの対象の体重を指す。

【0056】

[075] いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物中の神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の単位投与量は約５０ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単一単位投与量は少なくとも約５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単一単位投与量は多くても約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単一単位投与量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単一単位投与量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、又は約８００ｍｇであり得る。単位投与量は、対象に単回投与量で投与できる医薬組成物の包装の一形態である。例えば、３００ｍｇ単位投与量の医薬組成物は、対象に１回以上の注射で注射できる注射用形態で、１ミリリットル体積など特定の体積で包装され得る。さらに他の例において、３００ｍｇ単位投与量の医薬組成物は、対象に単回の皮下注射で注射できる注射用形態で、０．５ミリリットル体積又は１ミリリットル体積などの特定の体積で包装され得る。

【0057】

[076] いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物中の神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の単回投与量は約５０ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は少なくとも約５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は多くても約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、単回投与量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、又は約８００ｍｇであり得る。

【0058】

[077] 単回投与量は、単位投与量を使用して医薬組成物を対象に投与する場合、対象の体重に基づいて調整できる。一例において、１ｍＬ注射液中の３００ｍｇの単位投与量は、６０ｋｇ～７０ｋｇの範囲の体重の対象への単回投与注射のために設計される。６０ｋｇ未満の体重を有する対象には、３００ｍｇ単位投与量の０．５ｍＬなどの調整された投与量が、１回の注射で対象に注射され得る。７０ｋｇを超える体重を有する対象には、３００ｍｇ単位投与量の１．５ｍＬなどの調整された投与量が、１回の注射で対象に注射され得る。単回投与量は、本明細書に開示される通り、体重のキログラム（ｋｇ）あたり要求されるｍｇの医薬組成物を有するように調整できる。

【0059】

[078] 開示される医薬組成物の単回投与量は体重のキログラム（ｋｇ）あたり約０．５～５０ｍｇの範囲であり得て、１つ以上の単位投与量又はその一部を組み合わせて製造することができるが、単位投与量のそれぞれは、単位投与量あたり５０ｍｇ～８００ｍｇの範囲であり得る。上記及び下記で開示される単回投与量、単位投与量、又はこれらの組合せの範囲は好適であり、例として組み込まれる。

【0060】

[079] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）は、Ｄ１０が約０．５μｍ～約３μｍの範囲である粒径分布（ＰＳＤ）を有する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ１０は少なくとも約０．５μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ１０は高くても約３μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ１０は、約０．５μｍ～約１μｍ、約０．５μｍ～約１．２μｍ、約０．５μｍ～約１．４μｍ、約０．５μｍ～約１．６μｍ、約０．５μｍ～約１．８μｍ、約０．５μｍ～約２μｍ、約０．５μｍ～約２．２μｍ、約０．５μｍ～約２．４μｍ、約０．５μｍ～約２．６μｍ、約０．５μｍ～約２．８μｍ、約０．５μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約１．２μｍ、約１μｍ～約１．４μｍ、約１μｍ～約１．６μｍ、約１μｍ～約１．８μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約１μｍ～約２．２μｍ、約１μｍ～約２．４μｍ、約１μｍ～約２．６μｍ、約１μｍ～約２．８μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約１．２μｍ～約１．４μｍ、約１．２μｍ～約１．６μｍ、約１．２μｍ～約１．８μｍ、約１．２μｍ～約２μｍ、約１．２μｍ～約２．２μｍ、約１．２μｍ～約２．４μｍ、約１．２μｍ～約２．６μｍ、約１．２μｍ～約２．８μｍ、約１．２μｍ～約３μｍ、約１．４μｍ～約１．６μｍ、約１．４μｍ～約１．８μｍ、約１．４μｍ～約２μｍ、約１．４μｍ～約２．２μｍ、約１．４μｍ～約２．４μｍ、約１．４μｍ～約２．６μｍ、約１．４μｍ～約２．８μｍ、約１．４μｍ～約３μｍ、約１．６μｍ～約１．８μｍ、約１．６μｍ～約２μｍ、約１．６μｍ～約２．２μｍ、約１．６μｍ～約２．４μｍ、約１．６μｍ～約２．６μｍ、約１．６μｍ～約２．８μｍ、約１．６μｍ～約３μｍ、約１．８μｍ～約２μｍ、約１．８μｍ～約２．２μｍ、約１．８μｍ～約２．４μｍ、約１．８μｍ～約２．６μｍ、約１．８μｍ～約２．８μｍ、約１．８μｍ～約３μｍ、約２μｍ～約２．２μｍ、約２μｍ～約２．４μｍ、約２μｍ～約２．６μｍ、約２μｍ～約２．８μｍ、約２μｍ～約３μｍ、約２．２μｍ～約２．４μｍ、約２．２μｍ～約２．６μｍ、約２．２μｍ～約２．８μｍ、約２．２μｍ～約３μｍ、約２．４μｍ～約２．６μｍ、約２．４μｍ～約２．８μｍ、約２．４μｍ～約３μｍ、約２．６μｍ～約２．８μｍ、約２．６μｍ～約３μｍ、又は約２．８μｍ～約３μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ１０は、全範囲及びその間の値を含み、約０．５μｍ、約１μｍ、約１．２μｍ、約１．４μｍ、約１．６μｍ、約１．８μｍ、約２μｍ、約２．２μｍ、約２．４μｍ、約２．６μｍ、約２．８μｍ、又は約３μｍである。

【0061】

[080] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）は、Ｄ５０が約１μｍ～約１０μｍの範囲である粒径分布（ＰＳＤ）を有する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ５０は少なくとも約１μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ５０は高くても約１０μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ５０は、約１μｍ～約２μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約６μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約８μｍ、約１μｍ～約９μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約３μｍ、約２μｍ～約４μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約６μｍ、約２μｍ～約７μｍ、約２μｍ～約８μｍ、約２μｍ～約９μｍ、約２μｍ～約１０μｍ、約３μｍ～約４μｍ、約３μｍ～約５μｍ、約３μｍ～約６μｍ、約３μｍ～約７μｍ、約３μｍ～約８μｍ、約３μｍ～約９μｍ、約３μｍ～約１０μｍ、約４μｍ～約５μｍ、約４μｍ～約６μｍ、約４μｍ～約７μｍ、約４μｍ～約８μｍ、約４μｍ～約９μｍ、約４μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約６μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約７μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約６μｍ～約９μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約８μｍ、約７μｍ～約９μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約８μｍ～約９μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、又は約９μｍ～約１０μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ５０は、全範囲及びその間の値を含み、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、又は約１０μｍである。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンのＤ５０は、約３μｍ、例えば、その間の全値を含み、約３μｍ、３．０５μｍ、３．１μｍ、３．２μｍ、３．３μｍ、又は３．４μｍである。

【0062】

[081] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）は、Ｄ９０が約４μｍ～約１５μｍの範囲である粒径分布（ＰＳＤ）を有する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ９０は少なくとも約４μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ９０は高くても約１５μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ９０は、約４μｍ～約５μｍ、約４μｍ～約６μｍ、約４μｍ～約７μｍ、約４μｍ～約８μｍ、約４μｍ～約９μｍ、約４μｍ～約１０μｍ、約４μｍ～約１１μｍ、約４μｍ～約１２μｍ、約４μｍ～約１３μｍ、約４μｍ～約１４μｍ、約４μｍ～約１５μｍ、約５μｍ～約６μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約１１μｍ、約５μｍ～約１２μｍ、約５μｍ～約１３μｍ、約５μｍ～約１４μｍ、約５μｍ～約１５μｍ、約６μｍ～約７μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約６μｍ～約９μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約１１μｍ、約６μｍ～約１２μｍ、約６μｍ～約１３μｍ、約６μｍ～約１４μｍ、約６μｍ～約１５μｍ、約７μｍ～約８μｍ、約７μｍ～約９μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約１１μｍ、約７μｍ～約１２μｍ、約７μｍ～約１３μｍ、約７μｍ～約１４μｍ、約７μｍ～約１５μｍ、約８μｍ～約９μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、約８μｍ～約１１μｍ、約８μｍ～約１２μｍ、約８μｍ～約１３μｍ、約８μｍ～約１４μｍ、約８μｍ～約１５μｍ、約９μｍ～約１０μｍ、約９μｍ～約１１μｍ、約９μｍ～約１２μｍ、約９μｍ～約１３μｍ、約９μｍ～約１４μｍ、約９μｍ～約１５μｍ、約１０μｍ～約１１μｍ、約１０μｍ～約１２μｍ、約１０μｍ～約１３μｍ、約１０μｍ～約１４μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１１μｍ～約１２μｍ、約１１μｍ～約１３μｍ、約１１μｍ～約１４μｍ、約１１μｍ～約１５μｍ、約１２μｍ～約１３μｍ、約１２μｍ～約１４μｍ、約１２μｍ～約１５μｍ、約１３μｍ～約１４μｍ、約１３μｍ～約１５μｍ、又は約１４μｍ～約１５μｍである。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）のＤ９０は、全範囲及びその間の値を含み、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、又は約１５μｍである。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンのＤ９０は、約６μｍ、例えば、その間の全値を含み、約６μｍ、６．０５μｍ、６．１μｍ、６．２μｍ、６．３μｍ、又は６．４μｍである。

【0063】

[082] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の粒径分布は単峰性である。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の粒径は、平均（Ｄ５０）粒径からの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、又は３０％以下の標準偏差を有する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の粒径は、平均（Ｄ５０）粒径からの１０％以下の標準偏差を有する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の粒径は、平均（Ｄ５０）粒径からの２０％以下の標準偏差を有する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の粒径は、平均（Ｄ５０）粒径からの３０％以下の標準偏差を有する。

【0064】

[083] 神経ステロイド（例えばブレキサノロン）を含む本明細書に開示される医薬組成物は、約０．０１％～約５０％の小粒子及び約５０％～約９９．９９％の大粒子を含み得て、パーセンテージは測定された粒子の総カウントに基づいている。神経ステロイドを含むそのような医薬組成物は、一実施形態において０．０１％～５０％、別の実施形態において０．１％～５０％、さらに別の実施形態において１．０％～５０％、さらに別の実施形態において２．０％～５０％、さらに別の実施形態において４．０％～５０％、さらに別の実施形態において６．０％～５０％、さらに別の実施形態において８．０％～５０％、一実施形態において１０％～５０％、別の実施形態において１５％～５０％、さらに別の実施形態において２０％～５０％、さらに別の実施形態において２５％～５０％、さらに別の実施形態において３０％～５０％、さらに別の実施形態において４０％～５０％、及びさらに別の実施形態において４５％～５０％の範囲の小粒子；並びに一実施形態において５０％～９９．９９％、別の実施形態において５５％～９９．９９％、さらに別の実施形態において６０％～９９．９９％、さらに別の実施形態において６５％～９９．９９％、さらに別の実施形態において７０％～９９．９９％、さらに別の実施形態において７５％～９９．９９％、さらに別の実施形態において８０％～９９．９９％、及びさらに別の実施形態において８５％～９９．９９％の範囲の大粒子の粒子を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１％～約１０％の小粒子及び約９０％～約９９．９９％の大粒子を含み得て、パーセンテージは測定された粒子の総カウントに基づいている。

【0065】

[084] 医薬組成物は粒子（例えばブレキサノロンの粒子）の集団を含み得て、粒子は約０．１～５０μｍの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、粒子は約０．１μｍ～約５０μｍの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、粒子は少なくとも約０．１μｍの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、粒子は高くても約５０μｍの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、粒子は、約０．１μｍ～約０．２μｍ、約０．１μｍ～約０．５μｍ、約０．１μｍ～約１μｍ、約０．１μｍ～約２μｍ、約０．１μｍ～約５μｍ、約０．１μｍ～約１０μｍ、約０．１μｍ～約２０μｍ、約０．１μｍ～約３０μｍ、約０．１μｍ～約４０μｍ、約０．１μｍ～約５０μｍ、約０．２μｍ～約０．５μｍ、約０．２μｍ～約１μｍ、約０．２μｍ～約２μｍ、約０．２μｍ～約５μｍ、約０．２μｍ～約１０μｍ、約０．２μｍ～約２０μｍ、約０．２μｍ～約３０μｍ、約０．２μｍ～約４０μｍ、約０．２μｍ～約５０μｍ、約０．５μｍ～約１μｍ、約０．５μｍ～約２μｍ、約０．５μｍ～約５μｍ、約０．５μｍ～約１０μｍ、約０．５μｍ～約２０μｍ、約０．５μｍ～約３０μｍ、約０．５μｍ～約４０μｍ、約０．５μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約３０μｍ、約２μｍ～約４０μｍ、約２μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約３０μｍ、約５μｍ～約４０μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、又は約４０μｍ～約５０μｍの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、粒子は、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、又は約５０μｍの平均粒径を有する。粒子は、一例において約１．５～１５μｍ、別の例において約３～５μｍ、さらに別の例において約０．２～１．５μｍ、及びさらに別の例において約０．５～０．９μｍの平均粒径を有する。

【0066】

[085] 医薬組成物は、約０．２～１５μｍの粒径を有する、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の粒子を含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．２～１．５μｍの平均粒径を有する約０．０１％～５０％の粒子及び約１．５～１５μｍの平均粒径を有する約５０％～９９．９９％の粒子を含む。粒子の集団の平均粒径は、測定される粒子の総数（カウント）に基づいて、粒子の１つ以上の試料から測定できる。

【0067】

[086] 開示される医薬組成物の粒径は、本開示の医薬組成物中の薬物の放出プロファイル特性を変化させるように（例えば、微粉砕又は当技術分野に公知である他の技法により）調整できる。いくつかの実施形態において、粒子は、粉砕／微粉砕により調製され得る。粉砕は、あらゆる好適な粉砕機で実施できる。粉砕／微粉砕用の好適なミルとしては、エアジェットミル、ローラーミル、ボールミル、アトライタミル、振動ミル、プラネタリーミル、サンドミル、及びビーズミルがある。小粒子が望まれる場合、高エネルギー媒体ミルが好ましい。ミルは回転シャフトを含み得る。粒子は湿式微粉砕によっても調製できる。

【0068】

[087] いくつかの実施形態において、開示される水性懸濁医薬組成物のブレキサノロンは、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムにおける以下のピーク、７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１ ２θ（°）の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、又は１０を有することを特徴とする、結晶形（多形体Ａ型）である。いくつかの実施形態において、ブレキサノロン結晶形は、５０％以上の相対強度を有する上述のピークの少なくとも２つを有し得る。いくつかの実施形態において、ブレキサノロン結晶形は、一例において５０％以上、別の例において６０％以上、さらに別の例において７０％以上、さらに別の例において８０％以上、又はさらに別の例において９０％以上の相対強度を有する７．２５及び１８．１５の上述のピークの少なくとも２つを有し得る。ブレキサノロン多形体Ａ型は、異なる製剤に使用できる１μｍ～１００μｍの範囲の粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物の注射製剤は、１μｍ～１５μｍ、１μｍ～１４μｍ、１μｍ～１３μｍ、１μｍ～１２μｍ、１μｍ～１１μｍ、１μｍ～１０μｍ、１μｍ～９μｍ、１μｍ～８μｍ、１μｍ～７μｍ、１μｍ～６μｍ、１μｍ～５μｍ、１μｍ～４μｍ、１μｍ～３μｍ、１μｍ～２μｍ、又は１μｍ～１．５μｍの範囲の粒径を有するブレキサノロン多形体Ａ型を有し得る。いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は本明細書で特性化されるブレキサノロン結晶形（多形体Ａ型）を含む。

【0069】

[088] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８％、又は９９％を超える化学純度を有し得るブレキサノロン多形体Ａ型を含み、パーセンテージはブレキサノロンの重量に基づいている（ｗ／ｗ）。いくつかの実施形態において、ブレキサノロン多形体Ａ型はＨＰＬＣにより定量化できる。いくつかの実施形態において、ブレキサノロン多形体Ａ型は約１７０～１８０℃の融点を有し得る。いくつかの実施形態において、ブレキサノロン多形体Ａ型は約１７４℃の融点を有し得る。

【0070】

[089] ブレキサノロン結晶形は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）（ｖ／ｖ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｎ－ヘプタン、エタノール、水、及びこれらの混和性組合せからなる群から選択される１種以上の溶媒から結晶化できる。本開示全体にわたり本明細書で使用される用語「混和性組合せ」は、共に混合して沈殿又は相分離なしに溶液を形成できる２種以上の溶媒を意味する。いくつかの実施形態において、１種以上の溶媒はアセトニトリル不含であり得る。

【0071】

薬学的に許容できる賦形剤
[090] いくつかの実施形態において、本開示は、薬学的に有効な量の神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む水性懸濁医薬組成物を提供する。

【0072】

[091] いくつかの実施形態において、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤は、１種以上の界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調整剤、懸濁化剤、緩衝剤、又はこれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤は、１種以上の界面活性剤、１種以上の懸濁化剤、１種以上の等張化剤、１種以上の緩衝剤、又はこれらの組合せを含む。

【0073】

[092] アメリカ食品医薬品局から利用可能な不活性成分データベース(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)からの薬学的な許容できる(Pharmaceutical acceptable)担体、賦形剤、又は不活性成分は好適であり得る。アメリカ食品医薬品局のＧＲＡＳ物質（ＳＣＯＧＳ）データベース(https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)から利用可能な一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）食品の一部も好適であり得る。

【0074】

[093] いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は薬学的に許容できる担体である。本開示の実施形態において、薬学的な許容できる賦形剤／担体は、アラビアゴム、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化蝋、エチレングリコールパルミトステアレート、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、含水(hydrous)、ヒスチジン、塩化水素酸、ヒドロクスプロピル(hydroxpropyl)セルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱油、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリイエチレン(polyyethylene)グリコール（ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Tween 20、Polysorbate 20）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Tween 80、Polysorbate 80）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、又はこれらの組合せを含み得る。

【0075】

[094] いくつかの実施形態において、薬学的な許容できる担体は、デキストロース、グリセリン、ヒスチジン、塩化水素酸、ヒドロクスプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Tween 20、Polysorbate 20）、ポリイエチレングリコール（ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Poloxamer 188、Poloxamer 407）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Tween 80、Polysorbate 80）、塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びこれらの組合せからなる群から選択される。

【0076】

[095] いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は１種以上の界面活性剤を含む。界面活性剤は、本明細書で使用される通り、製剤への薬物溶解度を増加させる可溶化剤として、開示される組成物に使用できる。好適な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、又は非イオン性界面活性剤であり得る。好適なアニオン性界面活性剤には、カルボキシレート、スルホネート、及びスルフェートイオンを含有又は含むものがあるがこれらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例には、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど、長鎖アルキルスルホネート及びアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのジアルキルナトリウムスルホスクシネート；ナトリウムビス－（２－エチルチオキシル）－スルホスクシネートなどのジアルキルナトリウムスルホスクシネート；並びにラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩がある。カチオン性界面活性剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリモニウムブロミド、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウム化合物、ポリオキシエチレン及びココナッツアミンがあるがこれらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、オレイン酸ポリグリセリル－４、ソルビタンアシレート(sorbitan acylate)、スクロースアシレート(sucrose acylate)、ＰＥＧ－１５０ラウレート、ＰＥＧ－４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Poloxamer（登録商標）401、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、及びポリオキシエチレン水素化牛脂アミドがある。両性界面活性剤の例には、Ｎ－ドデシル－β－アラニンナトリウム、Ｎ－ラウリル－β－イミノジプロピオネートナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン、及びラウリルスルホベタインがある。界面活性剤は、レシチン（ホスファチド）；トリオレイン酸ソルビタン及び他のソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（TWEEN 20、別名Polysorbate 20、ＣＡＳ登録番号９００５－６４－５）及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（TWEEN 80、別名Polysorbate 80（ＣＡＳ登録番号９００５－６５－６）などの市販のTWEEN）；ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるポロキサマー１８８（PLURONIC F68）及びポロキサマー３３８（PLURONIC F108）並びにプロピレングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールのトリブロックコポリマーであるポロキサマー４０７）；コレステロール硫酸ナトリウム又は他のコレステロール塩；及びデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、グリコール酸(glycholate)ナトリウム、デオキシコール酸の塩、グリコール酸(glycholic acid)の塩、ケノデオキシコール酸の塩、及びリトコール酸の塩などの胆汁酸塩などの化合物も含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤はポリソルベートを含む。いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０を含む。

【0077】

[096] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．２％～約１．５％の界面活性剤、例えば、全範囲及びその間の値を含み、組成物の体積あたり重量で約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、又は約１．５％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．２％～約１．０％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．５％～約０．９％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．６％～約０．８％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．６％～約０．７％の界面活性剤を含む。

【0078】

[097] いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は、１種以上の懸濁化（すなわち粘度調整）剤を含む。好適な懸濁化剤には、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポリエチレングリコール、例えば高分子量ＰＥＧがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物に含まれる懸濁化剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは高分子量ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、高分子量ＰＥＧは、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、又はＰＥＧ ６０００である。いくつかの実施形態において、高分子量ＰＥＧはＰＥＧ ３３５０である。

【0079】

[098] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．２％～約１．５％の懸濁化剤、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、又は約１．５％の懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．２％～約１．０％の懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．５％～約０．９％の懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．６％～約０．８％の懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．６％～約０．７％の懸濁化剤を含む。

【0080】

[099] いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、等張化剤は、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、及びグリセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、等張化剤は、デキストロース又はマンニトールである。いくつかの実施形態において、等張化剤はマンニトールである。

【0081】

[100] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約２％～約１０％の等張化剤、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％の等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約２％～約６％の等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約３％～約４％の等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約３．４％の等張化剤を含む。

【0082】

[101] いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は、非経口（例えばＩＭ）調合物のｐＨを調整及び安定化するために使用され得る緩衝剤を含む。酸緩衝剤の例としては、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、ヒスチジン、コハク酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などがある。いくつかの実施形態において、本開示の緩衝剤は、クエン酸、リン酸、又は酢酸緩衝剤である。いくつかの実施形態において、緩衝剤はクエン酸緩衝剤である。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝剤はクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸一水和物を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物のｐＨは約５～約９の範囲である。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物のｐＨは約６～約７の範囲である。いくつかの実施形態において、ｐＨは約６である。いくつかの実施形態において、ｐＨは約７である。

【0083】

[102] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１％～約１％の緩衝剤、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、又は約１％の緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１％～約０．５％の緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１％～約０．３％の緩衝剤を含む。

【0084】

[103] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１％～約１％のクエン酸ナトリウム二水和物、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、又は約１％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１％～約０．５％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１％～約０．３％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．１７％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。

【0085】

[104] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．００５％～約０．０２％のクエン酸一水和物、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約０．００５％、約０．００６％、約０．００８％、約０．０１０％、約０．０１２％、約０．０１４％、約０．０１６％、約０．０１８％、又は約０．０２％のクエン酸一水和物を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．００５％～約０．０１５％のクエン酸一水和物を含む。いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、組成物の体積あたり重量で約０．０１０％のクエン酸一水和物を含む。

【0086】

[105] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、ブレキサノロン、並びに界面活性剤、懸濁化剤、等張化剤、及び緩衝剤からなる群から選択される１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は単回筋肉内注射として投与される。

【0087】

[106] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、ブレキサノロン、１種以上の界面活性剤、１種以上の懸濁化剤、等張化剤、及び緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は単回筋肉内注射として投与される。

【0088】

[107] 本開示のいくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、ＥＲブレキサノロン－Ｂの以下の単位処方を含む。

【0089】

【表1】

【0090】

[108] 本開示のいくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物は、ＥＲブレキサノロン－Ａの以下の単位処方を含む：

【0091】

【表2】

【0092】

[109] いくつかの実施形態において、開示される組成物は保存剤をさらに含む。保存剤は、細菌成長を阻害し、又は活性薬剤の劣化を防ぐために使用され得る。非経口製剤に好適な保存剤には、アスコルビン酸、アセチルシステイン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、クロルブタノール(chlorbutanol)、クロルヘキシデン(chlorhexidene)、ｍ－クレゾール、２－エトキシエタノール、ヒト血清アルブミン、モノチオグリセロール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び組合せ）、フェノール、フェニル水銀塩（酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩）、ソルビン酸、亜硫酸塩（亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸塩）、及びチメロサールがある。いくつかの実施形態において、保存剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、又はアミノ酸などの酸化防止剤である。酸化防止剤として有用なアミノ酸には、メチオニン、システイン、及びＬ－アルギニンがある。

【0093】

[110] いくつかの実施形態において、医薬組成物はシクロデキストリンを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、医薬組成物はスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まない。「実質的に含まない」とは、医薬組成物が検出可能な量シクロデキストリン若しくはスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含まないか、又は一例において０．１％未満、別の例において０．０５％未満、さらに別の例において０．０１％未満、さらに別の例において０．００５％未満、さらに別の例において０．００１％未満などの０．１％未満のシクロデキストリン又はスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを含むことを意味し、パーセントは医薬組成物の総重量に基づいている。

【0094】

[111] いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物は、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）及び１種以上の薬学的な許容できる賦形剤を含む粒子を含み、神経活性ステロイドはγアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の正の調節因子であり；粒子は、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み；且つ、粒子の約０．０１％～約５０％は小粒子であり、粒子の約５０％～９９．９９％は大粒子であり、パーセンテージは測定される粒子の総カウントに基づいている。いくつかの実施形態において、大粒子は、一例において２．０～６．０μｍの範囲の平均粒径、別の例において３．０～５．０μｍの範囲の平均粒径、さらに別の例において０．４～１．３μｍの範囲の平均粒径、及びさらなる例において０．５～０．９μｍの範囲の粒径を有する。医薬組成物のいくつかの実施形態又は例において、粒子は本明細書に開示される安定化された粒子であり得る。

【0095】

薬物動態
[112] いくつかの実施形態において、約３０ｍｇのブレキサノロン（１００ｍｇ／ｍＬ）の単回筋肉内注射時に、本開示の医薬組成物は、投与後少なくとも約１６８時間から約３３６時間の間（例えば、全範囲及びその間の値を含んで、約１６８時間、約１９２時間、約２１６時間、約２４０時間、約２６４時間、約２８８時間、約３１２時間、又は約３３６時間）、少なくとも約１０ｎｇ・時／ｍＬ／日以上であるブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣを与えるように製剤される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣは、約１６８時間から約３３６時間の間、全範囲及びその間の値を含み、少なくとも１０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約３０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約３１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約３２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約３３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約３４ｎｇ・時／ｍＬ／日、又は約３５ｎｇ・時／ｍＬ／日である。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンは約３μｍの粒径を有する。

【0096】

[113] いくつかの実施形態において、約１００ｍｇのブレキサノロン（１００ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬ）の単回筋肉内注射時に、本開示の医薬組成物は、投与後少なくとも約１６８時間から約３３６時間の間（例えば、全範囲及びその間の値を含んで、約１６８時間、約１９２時間、約２１６時間、約２４０時間、約２６４時間、約２８８時間、約３１２時間、又は約３３６時間）、少なくとも約５０ｎｇ・時／ｍＬ／日以上であるブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣを与えるように製剤される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣは、約１６８時間から約３３６時間の間、全範囲及びその間の値を含み、少なくとも５０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約５９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約６９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約７９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約８０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約８１ｎｇ・時／ｍＬ／日、又は約８２ｎｇ・時／ｍＬ／日である。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンは約３μｍの粒径を有する。

【0097】

[114] いくつかの実施形態において、約３００ｍｇのブレキサノロン（１００ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬ）の単回筋肉内注射時に、本開示の組成物は、投与後少なくとも約１６８時間から約３３６時間の間（例えば、全範囲及びその間の値を含んで、約１６８時間、約１９２時間、約２１６時間、約２４０時間、約２６４時間、約２８８時間、約３１２時間、又は約３３６時間）、少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬ／日以上であるブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣを与えるように製剤される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣは、全範囲及びその間の値を含み、約１９５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１９６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１９７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１９８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約１９９ｎｇ・時／ｍＬ／日、２００ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２０９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２１９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２２９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２３９ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４０ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４１ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４２ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４３ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４４ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４５ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４６ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４７ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４８ｎｇ・時／ｍＬ／日、約２４９ｎｇ・時／ｍＬ／日、又は約２５０ｎｇ・時／ｍＬ／日である。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣは約１６８時間から約３３６時間の間維持される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンは約３μｍの粒径を有する。

【0098】

[115] いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ～約３００ｍｇのブレキサノロン（１００ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬ）の筋肉内注射時に、本開示の組成物は、約１ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１９ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ、又は約５０ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンのＣ_{ｍａｘ，１}を与えるように製剤される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンは約３μｍの粒径を有する。

【0099】

[116] いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ～約３００ｍｇのブレキサノロン（１００ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬ）の筋肉内注射時に、本開示の組成物は、約１ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、又は約１５ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンのＣ_{ｍａｘ，２}を与えるように製剤される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンは約３μｍの粒径を有する。

【0100】

[117] いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ～約３００ｍｇのブレキサノロン（１００ｍｇ／ｍＬ又は３００ｍｇ／ｍＬ）の筋肉内注射時に、本開示の組成物は、約１ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、又は約１５ｎｇ／ｍＬの２週間にわたるブレキサノロンのＣ_ａｖｇを与えるように製剤される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンは約３μｍの粒径を有する。

【0101】

[118] いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は、筋肉内投与後に、参照リスト製品(reference listed product)（例えば、ZULRESSO（商標））の平均定常状態曝露の約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露（Ｃ_ｓｓ）を達成する。いくつかの実施形態において、組成物は、筋肉内投与後５２ｎｇ／ｍＬ～約７９ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露を達成する。

【0102】

[119] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物が約１００ｍｇのブレキサノロンを含む場合、組成物は、筋肉内投与後５２ｎｇ／ｍＬ～約７９ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露を達成する。

【0103】

[120] いくつかの実施形態において、水性懸濁医薬組成物が約３００ｍｇのブレキサノロンを含む場合、組成物は、筋肉内投与後５２ｎｇ／ｍＬ～約７９ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露を達成する。

【0104】

[121] いくつかの実施形態において、本開示の水性懸濁医薬組成物は、筋肉内投与後約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンの有効血漿濃度を達成する。いくつかの実施形態において、組成物は、筋肉内投与後約４５ｎｇ／ｍＬ～約６５ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンの有効血漿濃度を達成する。いくつかの実施形態において、組成物は、筋肉内投与後約３０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンの有効血漿濃度を達成する。いくつかの実施形態において、組成物は、筋肉内投与後約２０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンの有効血漿濃度を達成する。いくつかの実施形態において、組成物は、筋肉内投与後約５０ｎｇ／ｍＬのブレキサノロンの有効血漿濃度を達成する。

【0105】

[122] いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの有効血漿濃度の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、又は８５％が、単回投与量の本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物の筋肉内投与後約５０時間を超える期間の間維持される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの有効血漿濃度の少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、又は７５％が、単回投与量の本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物の筋肉内投与後約１００時間を超える期間の間維持される。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの有効血漿濃度の少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、又は６５％が、単回投与量の本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物の筋肉内投与後約３００時間を超える期間の間維持される。

【0106】

[123] いくつかの実施形態において、本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物は、筋肉内投与後約９時間を超えるブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ_１／２）を達成する。いくつかの実施形態において、組成物は、筋肉内投与後約１０時間を超えるブレキサノロンの平均終末相消失半減期を達成する。

【0107】

[124] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）は、少なくとも約３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、又は６０日間、Ｃ_ｍａｘの約１０％、１５％、２０％、２５％、又は３０％を超える血漿濃度を維持する。神経活性ステロイドは、一例において少なくとも約１０日間Ｃ_ｍａｘの約１０％超、別の例において少なくとも約１０日間Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約１０日間Ｃ_ｍａｘの２０％、さらに別の例において少なくとも約１０日間Ｃ_ｍａｘの２５％、さらに別の例において少なくとも約１０日間Ｃ_ｍａｘの３５％、別の例において少なくとも約２０日間Ｃ_ｍａｘの１０％、別の例において少なくとも約２０日間Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約２０日間Ｃ_ｍａｘの２５％、さらに別の例において少なくとも約２０日間Ｃ_ｍａｘの３５％、別の例において少なくとも約３０日間Ｃ_ｍａｘの１０％、別の例において少なくとも約３０日間Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約３０日間Ｃ_ｍａｘの２５％、さらに別の例において少なくとも約３０日間Ｃ_ｍａｘの３５％、別の例において少なくとも約４０日間Ｃ_ｍａｘの１０％、別の例において少なくとも約４０日間Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約４０日間Ｃ_ｍａｘの２５％、さらに別の例において少なくとも約４０日間Ｃ_ｍａｘの３５％、別の例において少なくとも約５０日間Ｃ_ｍａｘの１０％、別の例において少なくとも約５０日間Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約５０日間Ｃ_ｍａｘの２５％、さらに別の例において少なくとも約５０日間Ｃ_ｍａｘの３５％、別の例において少なくとも約６０日間Ｃ_ｍａｘの１０％、別の例において少なくとも約６０日間Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約６０日間Ｃ_ｍａｘの２５％、さらに別の例において少なくとも約６０日間Ｃ_ｍａｘの３５％、別の例において少なくとも約６０日以上Ｃ_ｍａｘの１０％、別の例において少なくとも約６０日以上Ｃ_ｍａｘの１５％、さらに別の例において少なくとも約６０日以上Ｃ_ｍａｘの２５％、又はさらに別の例において少なくとも約６０日以上Ｃ_ｍａｘの３５％の血漿濃度を維持できる。ある特定の例において、神経活性ステロイドは、少なくとも約３０日間Ｃ_ｍａｘの約１５％を超える血漿濃度を維持できる。いくつかの実施形態において、血漿濃度は、本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物の単回投与の後に維持される。いくつかの実施形態において、単回投与量は筋肉内注射により投与される。

【0108】

[125] いくつかの実施形態において、医薬組成物は対象に１回以上投与されて、対象における１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の神経活性ステロイドの血漿濃度に達することができる。一実施形態において、神経活性ステロイドは１回以上投与されて、血漿濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲に維持され得る。別の実施形態において、神経活性ステロイドは１回以上投与されて、血漿濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬの範囲に維持され得る。さらに別の実施形態において、神経活性ステロイドは１回以上投与されて、血漿濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲に維持され得る。さらに別の実施形態において、神経活性ステロイドは１回以上投与されて、血漿濃度が約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬの範囲に維持され得る。

【0109】

[126] いくつかの実施形態において、（例えばブレキサノロンの）Ｃ_ｍａｘは約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、Ｃ_ｍａｘは少なくとも約１ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、Ｃ_ｍａｘは高くても約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、又は約８０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、又は約１００ｎｇ／ｍＬである。特定の例において、Ｃ_ｍａｘは２０～９０ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの実施形態において、上述のＣ_ｍａｘ値は、本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物の単回投与の後に達成される。いくつかの実施形態において、単回投与量は筋肉内注射により投与される。

【0110】

[127] いくつかの実施形態において、単回投与量は体重のキログラムあたり３ｍｇ～約５ｍｇの範囲であり、及び／又は神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）は少なくとも約５日間約１０ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度を維持する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、又は６０日間、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度を維持する。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、一実施形態において少なくとも約１０日間１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約１０日間２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間９０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約１０日間１００ｎｇ／ｍＬ超、一実施形態において少なくとも約２０日間１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約２０日間２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間９０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約２０日間１００ｎｇ／ｍＬ超、一実施形態において少なくとも約３０日間１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約３０日間２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間９０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約３０日間１００ｎｇ／ｍＬ超、一実施形態において少なくとも約４０日間１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約４０日間２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間９０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約４０日間１００ｎｇ／ｍＬ超、一実施形態において少なくとも約５０日間１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約５０日間２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間９０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約５０日間１００ｎｇ／ｍＬ超、一実施形態において少なくとも約６０日間１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約６０日間２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間９０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日間１００ｎｇ／ｍＬ超、一実施形態において少なくとも約６０日以上１０ｎｇ／ｍＬ超、別の実施形態において少なくとも約６０日以上２０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上３０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上４０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上５０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上６０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上７０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上８０ｎｇ／ｍＬ超、さらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上９０ｎｇ／ｍＬ超、及びさらに別の実施形態において少なくとも約６０日以上１００ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を維持する。さらなる一実施形態において、神経活性ステロイドは、少なくとも約３０日間２０ｎｇ／ｍＬ超の血漿濃度を維持する。いくつかの実施形態において、上述の血漿濃度は、本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物の単回投与後に維持される。いくつかの実施形態において、単回投与量は筋肉内注射により投与される。

【0111】

[128] いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内又は皮下注射による医薬組成物の単回投与の約１時間以内に、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％未満を放出する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内又は皮下注射により対象に投与される医薬組成物の単回投与の約１時間以内に、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の約０．１％から約５０％を放出する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内又は皮下注射により対象に投与される医薬組成物の単回投与の約１時間以内に、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の約０．１％～約５０％を放出する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の多くても約５０％を放出する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内又は皮下注射により対象に投与される医薬組成物の単回投与の約１時間以内に、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の約０．１％～約０．５％、約０．１％～約１％、約０．１％～約５％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約５０％、約０．５％～約１％、約０．５％～約５％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約５０％、約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約２０％、約１％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約５０％、約１０％～約２０％、約１０％～約５０％、又は約２０％～約５０％を放出する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内又は皮下注射により対象に投与される医薬組成物の単回投与の約１時間以内に、神経活性ステロイド（例えばブレキサノロン）の約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約２０％、又は約５０％を放出する。放出のパーセンテージは、神経活性ステロイドの測定された血漿濃度及び対象に投与される医薬組成物の単回投与量中の神経活性ステロイドの総量に基づいている。

【0112】

[129] いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内又は皮下注射による単回投与後２４時間で、静脈内投与による同じ投与と比較して約２％～５０％の相対的バイオアベイラビリティ（バイオアベイラビリティ_{（ＩＭ／ＳＣ）}／バイオアベイラビリティ_ＩＶ）を有する。いくつかの実施形態において、相対的バイオアベイラビリティは約２％～約５０％である。いくつかの実施形態において、相対的バイオアベイラビリティは少なくとも約２％である。いくつかの実施形態において、相対的バイオアベイラビリティは高くても約５０％である。いくつかの実施形態において、相対的バイオアベイラビリティは、約２％～約５％、約２％～約１０％、約２％～約２０％、約２％～約３０％、約２％～約４０％、約２％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、又は約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態において、相対的バイオアベイラビリティは、約２％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、又は約５０％である。

【0113】

[130] いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度を、約１日～約１００日間、Ｃ_ｍａｘの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％を超えるレベルで維持できる。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度を、少なくとも約１日間、Ｃ_ｍａｘの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％を超えるレベルで維持できる。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度を、長くても約１００日間、Ｃ_ｍａｘの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％を超えるレベルで維持できる。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度を、約１日～約５日間、約１日～約１０日間、約１日～約２０日間、約１日～約３０日間、約１日～約５０日間、約１日～約１００日間、約５日～約１０日間、約５日～約２０日間、約５日～約３０日間、約５日～約５０日間、約５日～約１００日間、約１０日～約２０日間、約１０日～約３０日間、約１０日～約５０日間、約１０日～約１００日間、約２０日～約３０日間、約２０日～約５０日間、約２０日～約１００日間、約３０日～約５０日間、約３０日～約１００日間、又は約５０日～約１００日間、Ｃ_ｍａｘの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％を超えるレベルで維持できる。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、対象における血漿濃度を、約１日、約５日、約１０日、約２０日、約３０日、約５０日、又は約１００日間、Ｃ_ｍａｘの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％を超えるレベルで維持できる。

【0114】

投与
[131] いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、又は表皮投与（例えば、注射又は注入による）に好適である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は筋肉内投与に好適である。投与経路によっては、有効成分を、酸の作用及びそれを不活性にし得る他の天然の条件からそれを保護する材料中に被覆され得る。本明細書で使用される句「非経口投与」は、腸内及び外用投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入がある。医薬組成物は、滅菌された水溶液又は分散液の形態であり得る。医薬組成物は、マイクロエマルション、リポソーム、又は高い薬物濃度に好適な他の秩序だった構造中に製剤することもできる。

【0115】

[132] いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象に、ボーラス注入、連続単回注射、又はこれらの組合せなどの単回投与筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、又はこれらの組合せで投与される。医薬組成物は、対象に、１秒～約１８０分の範囲の期間内で投与できる。医薬組成物は、対象に、一例において約１秒～約１８０分、別の例において１分～約１８０分、さらに別の例において５分～約１８０分、さらに別の例において１０分～約１８０分、さらに別の例において２０分～約１８０分、さらに別の例において４０分～約１８０分、さらに別の例において５０分～約１８０分、さらに別の例において６０分～約１８０分の範囲の期間内、又は範囲内の任意の時間の１つの値(any time one value)で投与できる。さらなる例において、医薬組成物は、対象に、１秒～約１５０分、１秒～約１００分、１秒～約８０分、１秒～約６０分、１秒～約３０分、１秒～約１０分、１秒～約５分、及びさらに別の例において１秒～約１分の範囲の期間内に投与できる。特定の例において、医薬組成物は、対象にワンショット単回注射で投与できる。

【0116】

[133] いくつかの場合において、薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む医薬組成物は、対象に、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、又はこれらの組合せによる、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回の単回投与注射など、１回以上の注射で投与できる。１回以上の注射は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月ごとに１回の注射など、特定される時間間隔で投与できる。いくつかの場合において、医薬組成物は、対象に、６か月ごとに１つの単回投与ＩＭ又はＳＣ注射で投与できる。いくつかの場合において、医薬組成物は、対象に、６０日ごとに１つの単回投与ＩＭ又はＳＣ注射で投与できる。

【0117】

治療及び予防の方法
[134] 本開示は、それを必要とする対象における神経学的病態を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な投与量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0118】

[135] いくつかの実施形態において、神経学的病態は、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、焦点起始発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠損症（ＣＤＤ）、月経関連性てんかん、乳児けいれん、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、気分障害、統合失調症、及び他の神経性、精神性、又は神経筋疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、神経学的病態は産後うつ病（ＰＰＤ）である。

【0119】

[136] いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする対象における産後うつ病を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な投与量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0120】

[137] いくつかの実施形態において、医薬組成物は、前記対象に筋肉内（ＩＭ）注射により投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、全範囲及びその間の値を含み、約３０ｍｇ；約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は約３０ｍｇ～約５００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は約３０ｍｇ～約３００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、３０ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により２週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、３０ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により４週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、３０ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により６週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により２週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により４週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により６週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により２週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により４週ごとに１回投与される。いくつかの実施形態において、３００ｍｇのブレキサノロンが筋肉内注射により６週ごとに１回投与される。

【0121】

[138] 本方法のいくつかの実施形態において、投与することは、（ａ）最初の投与量の本開示の医薬組成物を対象に投与すること；及び（ｂ）任意選択で、第２の投与量又はその後の投与量の本開示の医薬組成物を投与することを含み、第２の投与量又はその後の投与量は、ブレキサノロンの治療上有効な血漿濃度を維持するのに必要と思われる時点で投与される。

【0122】

[139] いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの最初の投与量とその後の投与量は同じである。いくつかの実施形態において、投与量は、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、全範囲及びその間の値を含んで、約３０ｍｇ；約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、投与量は３０ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、投与量は１００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、投与量は３００ｍｇのブレキサノロンを含む。

【0123】

[140] いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの最初の投与量とその後の投与量は異なる。いくつかの実施形態において、ブレキサノロンの最初の投与量はその後の投与量より多い。いくつかの実施形態において、最初の投与量は、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、全範囲及びその間の値を含んで、約３０ｍｇ；約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、最初の投与量は３０ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、最初の投与量は１００ｍｇのブレキサノロンを含む。いくつかの実施形態において、最初の投与量は３００ｍｇのブレキサノロンを含む。

【0124】

[141] 本開示の対象は乳汁分泌中であり得て、例えば、乳汁分泌し、哺乳し、又は授乳している女性である。対象は、妊娠後の乳汁分泌中の女性であり得る。対象は乳汁分泌誘発中の女性でもあり得る。ＣＤＣガイドライン(https://www.cdc.gov/breastfeeding/breastfeeding-special-circumstances/maternal-or-infant-illnesses/postpartum-depression.html)及び最近の研究に基づくと、乳汁及び血漿中のアロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）濃度は低く、ＢＲＸは母乳で育てられている乳児への低リスクと関連する(Hoffmann, et al., Obstetrics & Gynecology, Volume 133, p 115S, May 2019及びHoffmann, et al., American Journal of Obstetrics & Gynecology, S554 Supplement to JANUARY 2019)。

【0125】

[142] いくつかの実施形態において、対象は産後１日～２４か月の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、対象は子供を出産した１日から１２か月後の女性であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、１～６時間ごと、１～５時間ごと、１～４時間ごと、１～３時間ごと、又は１～２時間ごとに乳児に授乳し得る。

【0126】

[143] いくつかの実施形態において、単回投与量のそれぞれは、対象の投与前授乳と引き続く投与後授乳の間に対象に投与され、ここで、引き続く投与後授乳は、投与前授乳の完了後約３０分～約３６０分の範囲である。引き続く投与後授乳は、投与前授乳の完了後、約３０分～約３６０分、３０分～約３００分、３０分～約２４０分、３０分～約１８０分、又は３０分～約１２０分、又は３０分～約６０分の範囲であり得る。

【0127】

[144] 治療スケジュールの例の代表的な図解は図１９Ａに示される。いくつかの場合において、女性は投与前授乳を彼女の乳児に自宅で与えることができる。投与前授乳後、女性は施設に行き、筋肉内（ＩＭ）注射又は皮下（ＳＣ）注射により単回投与量の医薬組成物の投与を受けることができる。注射は、数秒から２～５分の範囲など、数分で完了し得る。いくつかの場合において、単回投与量は、女性に、１秒から１分で、１分で、２分で、３分で、４分で、又は５分で投与できる。注射後に、女性は、自宅又は乳児が位置する場所に戻ることができる。女性は、投与前授乳の終了から６時間未満など、投与後授乳を乳児に与えることができる（図１９Ｂ）。

【0128】

[145] いくつかの場合において、疾患を治療する医薬品を製造するための、少なくとも１種の神経活性ステロイド及び１種以上の薬学的な許容できる賦形剤を含む粒子の使用が本明細書に開示され、ここで、前記疾患は、乳汁分泌している対象における産後うつ病（ＰＰＤ）を含み；医薬品は、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、又はこれらの組合せによる１つ以上の単回投与量で対象に投与され、単回投与量のそれぞれは、数秒から約３０分の範囲の期間で対象に投与され；神経活性ステロイドはガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体の正の調節因子であり；単回投与量のそれぞれは、対象の投与前授乳と引き続く投与後授乳の間に対象に投与され；単回投与量のそれぞれは、投与前授乳の完了後１分～約３６０分及び投与後授乳を開始する約５分から約３６０分前の範囲で対象に投与される。

【0129】

[146] 出産直後、プロゲステロンレベル及びＡＬＬＯレベルは両方とも急激に低下する。この突然の低下が傷つきやすい女性においてＰＰＤを引き起こし得ることが仮説とされてきた。出産でのＡＬＬＯの急速な減少が、少なくとも一部分、傷つきやすい女性におけるＰＰＤのリスクを増加し得るという仮説により、ＰＰＤの治療のための短期ＡＬＬＯ補充療法の開発に至った。特定の理論には拘束されないが、本明細書に開示される延長放出水性懸濁医薬組成物を投与することは、少なくともＰＰＤの発症に寄与すると考えられている生理学的アロプレグナノロンレベルの急速な低下を回避し得る有効量のブレキサノロンの長い継続期間を与える。

【0130】

[147] いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする対象における産後うつ病（ＰＰＤ）を予防する方法であって、対象のうつ病診断データ及び妊娠データを含む対象のうつ病評価データを得るか又は得るようにさせること；うつ病評価データに基づいてリスク予測データを生成させること；リスク予測データが対象におけるＰＰＤの高いリスクを示す場合、ＰＰＤの臨床的発症の前に、薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む医薬組成物（例えば本明細書に開示される水性懸濁医薬組成物）を対象に投与することを含み、神経活性ステロイドがガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体の正の調節因子であり；且つ、うつ病評価データが得られる時点で対象がＰＰＤと診断されていない方法を対象とする。

【0131】

[148] 患者などの対象のうつ病評価データは、医師、看護師、診療看護師、又は他の資格のある医療専門家などの医療専門家により得ることができる。うつ病評価データの一部は、医療専門家の指導の下に患者又は別の人物によっても得ることができる。妊娠データは、対象の尿検査結果、ホルモン検査結果、血液検査結果、超音波検査結果、妊娠のステージ、予測される分娩日（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｉｍｅ）、並びに健康及びバイタルデータなどの妊娠の徴候又は健康診断結果を含み得る。うつ病診断データは、過去及び現在のうつ病診断及び検査結果及びデータを含み得る。

【0132】

[149] いくつかの実施形態において、うつ病診断データは、対象の、もしあれば過去のうつ病診断データ、もしあれば以前の妊娠によるうつ病データ、現在のうつ病診断データ、過去のベックうつ病尺度（ＢＤＩ）値、現在のＢＤＩ値、過去のエジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）値、現在のＥＰＤＳ値、過去の産後うつ病予測尺度（ＰＤＰＩ）、現在のＰＤＰＩ値、過去のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、現在のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、過去のＤＳＭ－ＩＶのための構造化臨床面接（ＳＣＩＤ）評価、現在のＳＣＩＤ評価、過去のうつ症状尺度（ＩＤＳ）評価、現在のＩＤＳ評価、過去の簡易うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）評価、現在のＱＩＤＳ評価、臨床医ＩＤＳ（ＩＤＳ－Ｃ）、臨床医ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－Ｃ）、患者自己記入ＩＤＳ（ＩＤＳ－ＳＲ）、患者自己記入ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）、又はこれらの組合せを含み得る。

【0133】

[150] うつ病評価データが得られる時点で対象が産後うつ病（ＰＰＤ）と診断される場合、対象が、資格のある医療専門家により手当てを受け、そのような資格のある医療専門家により必要であると特定される適切な治療を受けるべきであることが理解される。

【0134】

[151] いくつかの実施形態において、対象は、うつ病評価データが得られる時点でＰＰＤと診断されておらず、リスク予測データはうつ病評価データに基づいて生成され得る。

【0135】

[152] いくつかの実施形態において、ＰＰＤを発症する高いリスクがある妊娠中の女性を特定できる。ＰＰＤを発症する危険因子の例は、とりわけ、社会階層、妊娠中の日常生活のストレス要因、複雑な妊娠／出産、家族又はパートナーとの難しい関係、家族又は友人からの支援の欠如、精神病理（うつ病、不安）の以前の病歴、産後の慢性ストレス要因（これは、子育て及び難しい乳児の気質の問題を含み得る）、失業又は不安定性、計画外妊娠、妊婦になることへのためらい、自身の母との乏しい関係、性的虐待の履歴、親友がいないこと、人工栄養法、妊娠中のうつ病（これは、ＰＰＤの最も強い予測因子である）を含み得る。Osbourneらにより記載される危険因子(Osbourne, et al., Arch Womens Ment Health, 18(1):41-60, 2015 (ePub 2014), doi: 10.1007/s00737-014-0475-y 2014)は好適であり得る。あるデータによれば、以前のＰＰＤの既往歴は、その後の出産の２６～５７％に起こる、その後の妊娠における再発性ＰＰＤの強い指標であり得ることが示される(Munk-Olsen, JAMA Psychiatry. 7(2):213-214, 2020 (2019 online), doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.3208)。

【0136】

[153] いくつかの方法及びスケールが、ＰＰＤのリスクがある女性を特定するために開発されてきた(Fisher SD, et al., Depress Anxiety. 2019;36:375-383. https://doi.org/10.1002/da.22879; Moreira MWL, et al., Information Fusion, 47:23-31, May 2019, https://doi.org/10.1016/j.inffus.2018.07.001)。産後うつ病予測尺度（ＰＤＰＩ）は、他の方法よりもより多いリスク分野を網羅して包括的であり得る(Beck, J Obstet Gynecol Neonatal Nurs., 31(4):394-402, 2002, doi: 10.1111/j.1552-6909.2002.tb00061.x)。抑うつ症状の重症度を評価するように設計された３０項目ＩＤＳ及び１６項目ＱＩＤＳなどのうつ症状尺度（ＩＤＳ）及び簡易うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）が使用できる。ＩＤＳ及びＱＩＤＳはどちらも、臨床医版（ＩＤＳ－Ｃ及びＱＩＤＳ－Ｃ）及び自己記入版（ＩＤＳ－ＳＲ及びＱＩＤＳ－ＳＲ）で利用できる。

【0137】

[154] いくつかの実施形態において、リスク予測データは、対象のもしあれば過去のうつ病診断データ、もしあれば以前の妊娠によるうつ病データ、現在のうつ病診断データ、過去のベックうつ病尺度（ＢＤＩ）値、現在のＢＤＩ値、過去のエジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）値、現在のＥＰＤＳ値、過去の産後うつ病予測尺度（ＰＤＰＩ）、現在のＰＤＰＩ値、過去のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、現在のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、過去のＤＳＭ－ＩＶのための構造化臨床面接（ＳＣＩＤ）評価、現在のＳＣＩＤ評価、過去のうつ症状尺度（ＩＤＳ）評価、現在のＩＤＳ評価、過去の簡易うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）評価、現在のＱＩＤＳ評価、臨床医ＩＤＳ（ＩＤＳ－Ｃ）、臨床医ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－Ｃ）、患者自己記入ＩＤＳ（ＩＤＳ－ＳＲ）、患者自己記入ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）、診断若しくはリスク予測のための臨床診断(clinician-administered)若しくは患者記入式尺度若しくは報告によりうつ病を評価するために使用される他の尺度若しくは方法又はこれらの組合せを含むうつ病診断データに基づいて生成され得る。

【0138】

[155] うつ病評価データは、対象の妊娠中、妊娠の完了前１０週間～０日の範囲、妊娠の完了後０日～２４週間の範囲、又はこれらの組合せで得られるか又は得るようにさせることができる。妊娠の完了は、出産又は対象の妊娠のあらゆる他の方法の完了であり得る。

【0139】

[156] いくつかの実施形態において、うつ病評価データは、最初に妊娠中に（本明細書で「第１うつ病評価データ」と称される）、次いで分娩後に（本明細書で「第２うつ病評価データ」と称される）得ることができる。第１うつ病評価データは、一例において第１三半期の間、別の例において第２三半期の間、及びさらに別の例において第３三半期の間など、妊娠中のあらゆる時に得ることができる。第２うつ病評価データは、一例において分娩後１週間、別の例において分娩後２～４週間、さらに別の例において分娩後４～８週間、さらに別の例において分娩後８～１２週間、さらに別の例において分娩後１２～１６週間、さらに別の例において分娩後１６～２４週間、さらに別の例において分娩後２０～２４週間、分娩後２４週間で、さらに別の例において分娩後２４～２８週間、又はさらに別の例において分娩後２８～４８週間など、分娩後のあらゆる時であり得る。

【0140】

[157] いくつかの実施形態において、リスク予測データは、同じ又は異なる方法に基づいて生成させることができる。一例において、ＢＤＩ値は妊娠中の産前うつ病評価に使用でき、ＥＰＤＳ値は産後うつ病評価に使用できる。いくつかの実施形態において、妊娠中の６を超えるＢＤＩ値は、ＰＰＤを発症する高いリスクの兆候として選択できる。いくつかの実施形態において、以前の妊娠による過去のうつ病は、ＰＰＤを発症する高いリスクの兆候であり得る。

【0141】

[158] いくつかの実施形態において、対象のリアルタイム行動モニタリングを実施して、リアルタイムうつ病評価データを得ることができる。データは気分障害データベースと比較されて、妊娠中、妊娠後、又はこれらの組合せのリアルタイムの対象のリスク予測データが生成され得る。生理学的データ及びパターン認識のための身体姿勢情報を得ることが可能な電極及びセンサーが一体化されたウェアラブルシステムを、リアルタイムうつ病評価データを得るために使用できる。Moreira,MWL.らにより記載される装置及びプロセス(Information Fusion, 2018, doi: 10.1016/j.inffus.2018.07.001)は好適であり得る。いくつかの実施形態において、次第に増加する気分障害不安定性は、ＰＰＤを発症する高いリスクの兆候であり得る。いくつかの実施形態において、ウェアラブルシステムは、スマートフォン、スマートフォンで操作できるアプリ、iPhone、iWatch、iPad、ラップトップ、コンピューター、ウェアラブルデジタルデバイス、又はこれらの組合せを含み得る。

【0142】

[159] いくつかの実施形態において、ＤＳＭ－ＩＶのための構造化臨床面接（ＳＣＩＤ）を実施してうつ病評価データを得ることができ、「非定型うつ病の付録つきハミルトンうつ病評価尺度のための構造化面接ガイド」（ＳＩＧＨ－ＡＤＳ）として知られる症状重症度を評価するために使用できる、ＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９、２９項目の臨床診断うつ病評価を利用できる。Williams及びTerman(New York: New York State Psychiatric Institute, 2003)及びWisnerら(Journal of Clinical Psychiatry, 78:1369-1375, 2017)により記載される方法は好適であり得る。いくつかの実施形態において、ＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価の次第に増加する重症度は、ＰＰＤを発症する高いリスクの兆候であり得る。

【0143】

[160] いくつかの実施形態において、本開示の方法は、対象のその後のうつ病評価データを得るか又は得るようにさせること、うつ病評価データ及びその後のうつ病評価データに基づいてその後のリスク予測データを生成させること、並びにその後の有効量の神経活性ステロイドを対象に投与するために医薬組成物の用量を調整することを含む。対象のその後のうつ病評価データは、うつ病評価データが得られた後１～２４週間の範囲で得ることができる。その後のうつ病評価データは、対象のその後のうつ病診断データ及びその後の妊娠データを含み得る。対象がその後のうつ病評価データに基づいてＰＰＤの臨床的発症と診断される場合、医薬組成物の用量は、ＰＰＤの治療に好適に調整されるものとする。その後のうつ病評価データがＰＰＤの発症の進行を示す場合、医薬組成物の用量は、資格のある医療専門家により決定される通り増加するように調整され得る。その後のうつ病評価データがＰＰＤの発症の進行を示さない場合、医薬組成物の用量は、資格のある医療専門家により決定される通り、維持されることも、減少するように調整されることもある。

【0144】

[161] いくつかの実施形態において、本方法は、治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ－Ｄ）の減少により測定される）を、４、３、２、１日；９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以下以内に与える。

【0145】

[162] いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の最後の（例えば、投与後１２、２４、４８時間；２４、４８、７２時間以上）ＨＡＭ－Ｄスコアのベースラインからの減少により測定される。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ－Ｄスコアのベースラインからの減少は、重度（例えば、２４以上のＨＡＭ－Ｄスコア）から症状なし（例えば、７以下のＨＡＭ－Ｄスコア；寛解）である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは約１０～５２（例えば、１０、１５、又は２０超；１０～５２、１２～５２、１５～５２、１７～５２、２０～５２、２２～５２）である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、又は２０である。いくつかの実施形態において、治療期間の最後のＨＡＭ－Ｄスコアは約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、１．８）である。いくつかの実施形態において、治療期間の最後のＨＡＭ－Ｄスコアは、１０、７、５、又は３未満である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ－Ｄスコアの減少は、約２０～３０（例えば、２２～２８、２３～２７、２４～２７、２５～２７、２６～２７）のベースラインスコアから、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、１．８）である治療期間の最後のＨＡＭ－Ｄスコアである。いくつかの実施形態において、治療期間の最後のＨＡＭ－Ｄスコアに対するベースラインＨＡＭ－Ｄスコアの減少は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、又は１００倍）である。いくつかの実施形態において、治療期間の最後のＨＡＭ－Ｄスコアに対するベースラインＨＡＭ－Ｄスコアの減少パーセントは少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％）である。いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の最後の（例えば、投与後１２、２４、４８時間；２４、４８、７２時間以上）ＨＡＭ－Ｄスコアのベースラインからの少なくとも１０、１５、又は２０ポイントの減少である。いくつかの実施形態において、治療効果は、プラセボ治療により与えられる治療効果に対する、治療期間の最後の（例えば、投与後１２、２４、４８時間；２４、４８、７２時間以上）ＨＡＭ－Ｄスコアのベースラインからの少なくとも５、７、又は１０ポイント以上の減少である。

【0146】

[163] いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、総ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも４ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、ＨＡＭ－Ｄ値の少なくとも４０％減少を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、ＨＡＭ－Ｄ寛解を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与の後に、患者は、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも２区分変化を特徴とするうつ病の減少を経験する。

【0147】

[164] いくつかの実施形態において、本方法は、治療効果（例えば、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の減少により測定される）を、４、３、２、１日；９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以下以内に与える。モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、気分障害を有する患者の抑うつエピソードの重症度を測定するために精神科医が使用する１０項目の診断質問票（見てわかる悲しみ、報告された悲しみ、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、倦怠感、感情を持てないこと、悲観的思考、及び自殺思考に関する）である。０～６は正常／症状が無いことを示し；７～１９は軽度うつ病を示し；２０～３４は中程度うつ病を示し；及び３４超は重度うつ病を示す。いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の最後の（例えば、投与後１２、２４、４８時間；２４、４８、６０、７２、９６時間以上）ベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの減少である。いくつかの実施形態において、ベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの減少は、重度（例えば、３０以上のＭＡＤＲＳスコア）から症状無し（例えば、２０以下のＭＡＤＲＳスコア）である。例えば、本明細書に記載される化合物による治療由来の、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの平均変化が、約－１５、－２０、－２５、－３０である一方で、プラセボによる治療由来の、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの平均変化は、約－１５、－１０、－５である。

【0148】

[165] いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値の少なくとも２ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、ＭＡＤＲＳ値の少なくとも４０％減少を特徴とするうつ病の減少を経験する。いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、ＭＡＤＲＳ寛解を特徴とするうつ病の減少を経験する。

【0149】

[166] いくつかの実施形態において、本方法は、治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の減少により測定される）を、４、３、２、又は１日；又は２４、２０、１６、１２、１０、又は８時間以下以内で与える。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳにより測定される改善である。

【0150】

[167] いくつかの実施形態において、対象は、スクリーニング方法によりリスクがあると特定される（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０以上のスコア、ＥＰＤＳで１３以上のスコア）。

【0151】

[168] いくつかの実施形態において、対象は、種々の形態の患者健康質問票（ＰＨＱ）又は病院不安抑うつ尺度又は高齢者用抑うつ尺度などのスクリーニング手段によりリスクがあると特定される。

【0152】

[169] いくつかの実施形態において、方法は、治療効果（例えば、臨床全般印象度－改善スケール（ＣＧＩ）の減少により測定される）を、４、３、２、１日；２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内に与える。いくつかの実施形態において、治療効果は、２以下のＣＧＩスコアである。

【0153】

[170] いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、臨床全般印象度（ＣＧＩ）サブスケールスコアの１つ以上の少なくとも１ポイント低下、２ポイント低下、又は３ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験するが、ＣＧＩサブスケールは、疾患重症度サブスケール（ＣＧＩ－Ｓ）又は全般改善サブスケール（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される。

【0154】

[171] いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、抑うつ症状質問票（ＳＤＱ）総スケールスコア又はＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、及びＳＤＱ－５のそれぞれのサブスケールのいずれかの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％の改善を特徴とするうつ病の減少を経験する。

【0155】

[172] いくつかの実施形態において、最初の又は単回投与量の投与後に、患者は、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）全般スコアの少なくとも１ポイント低下、２ポイント低下、又は３ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する。

【0156】

製造の方法
[173] 本明細書に開示される医薬組成物は、ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を１種以上の薬学的に許容できる賦形剤と混合すること；及びｂ）組成物を微粉砕して、粒子の集団を製造し、医薬組成物を製造することを含むプロセスにより製造できる。いくつかの場合において、プロセスは、ａ）神経活性ステロイドを含む組成物を微粉砕して、粒子の集団を製造すること；及びｂ）組成物を１種以上の薬学的に許容できる賦形剤と混合して、医薬組成物を製造することを含み得る。

【0157】

[174] いくつかの場合において、粒子を含む医薬組成物は、少なくとも１種の神経活性ステロイド及び１種以上の薬学的な許容できる賦形剤を含む粒子混合物を製造すること；粒子混合物の第１部分を微粉砕して、大粒子混合物を製造することであって、大粒子混合物の少なくとも５０％が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子であり、パーセンテージが粒子混合物の総重量に基づいている製造；及び約５０％～９９．９９％の大粒子を含む粒子を含む医薬組成物を製造することであって、パーセンテージが測定される粒子の総重量に基づいている製造を含むプロセスにより製造できる。粒子のサイズは、光散乱など、当産業に公知である方法を使用しても測定でき、パーセンテージは測定された粒子の総カウントに基づき得る。

【0158】

[175] 市販又は独自の神経活性ステロイドＡＰＩは、粒子混合物を製造する出発物質として好適であり得る。典型的には、市販の神経活性ステロイドＡＰＩは大きい粒径を有し得る。例えば、市販のブレキサノロンは、直径で約７～１０μｍの粒径を有し得る。別の例において、市販のガナキソロンは約４０～５０μｍの粒径を有し得る。微粉砕プロセスは、粒子を様々な好適なサイズに小さくし得る。

【0159】

[176] 微粉砕ビーズなどの典型的な微粉砕媒体が粒子の微粉砕に使用できる。微粉砕ビーズは、０．１ｍｍ～約１ｍｍの直径を有し得る。例において、３００～６００ｒｐｍの回転速度の回転微粉砕プロセスが好適であり得る。粒子は、１０～４０分間、１０～４０サイクル、又は所望のサイズ範囲の粒子を製造するのに充分な時間及びサイクルで微粉砕できる。微粉砕は、本明細書に開示される１種以上の賦形剤の存在下で実施できる。

【0160】

[177] 大粒子は、一例において１．５μｍ～約１５μｍ、別の例において１．５μｍ～１０μｍ、さらに別の例において１．５μｍ～８，０００μｍ、さらに別の例において１．５μｍ～６．０μｍ、及びさらに別の例において１．５μｍ～４．５μｍの範囲の平均粒径を有し得る。追加の例において、大粒子は、２．０～６．０μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらなる実施形態において、大粒子は、２．０～５．０μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらなる例において、大粒子は、約２．０μｍ～約４．５μｍの粒径を有し得る。

【0161】

[178] プロセス又は方法は、粒子混合物の第２部分を微粉砕して、小粒子混合物を製造することであって、小粒子混合物が約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含む製造をさらに含み得る。いくつかの場合において、医薬組成物は、大粒子混合物と小粒子混合物を混合して、約５０％～９９．９９％の大粒子及び０．０１％～５０％の小粒子を含む粒子を形成することにより製造され、パーセンテージは測定された粒子の総カウントに基づいている。

【0162】

[179] 第１部分と第２部分は、同じなことも、異なることもある。いくつかの例において、第１部分と第２部分は同じであり、粒子混合物は、大粒子及び小粒子を含むように微粉砕されるように構成される。いくつかのさらなる例において、第２部分は第１部分の一部であり、さらに微粉砕されて小粒子が製造され得る。さらなるいくつかの例において、第１部分及び第２部分は元の粒子混合物から分割され、別々に微粉砕されて、それぞれ大粒子及び小粒子が製造される。

【0163】

[180] 小粒子は、一例において０．２μｍ～約１．５μｍ、別の例において０．２μｍ～１．２μｍ、さらに別の例において０．２μｍ～１．０μｍ、さらに別の例において０．２μｍ～０．８μｍ、及びさらに別の例において０．２μｍ～０．７μｍの範囲の平均粒径を有し得る。さらなる例において、小粒子は０．４～１．３μｍの範囲の平均粒径を有し得る。追加の例において、小粒子は０．５～０．９μｍの範囲の平均粒径を有し得る。なおさらなる例において、小粒子は約０．７μｍの平均粒径を有し得る。

【0164】

参照による組込み
[181] 本明細書に引用された全参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、全目的のためにそれらの全体として組み込まれる。しかし、本明細書に引用されたあらゆる参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及は、それらが正当な従来技術を構成するか、又は世界中のいずれかの国での共通一般知識の一部を形成するという承認又はあらゆる形態の示唆ではなく、そのように解釈されるべきではない。

【実施例】

【0165】

実施例
[182] 本発明は以下の実施例においてさらに定義される。これらの実施例が、本発明の好ましい実施形態を示すが、実例として与えられるのみであることが理解されるべきである。上記の議論及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特性を解明でき、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更及び改変をなして、それを種々の使用及び条件に適合させることができる。

【0166】

実施例１：水性懸濁医薬組成物の製造
早期ＰＫ試験のためのブレキサノロン懸濁剤製造
[183] ブレキサノロンを商業的供給者から医薬品有効成分（ＡＰＩ）として購入した（図２Ａ）。市販のブレキサノロンの粒径は約７～８μｍである。

【0167】

[184] 市販のブレキサノロンを、水、塩水、デキストロース、ＨＰＭＣ、TWEEN 80、Poloxamer 407、及びグリセリンの存在下で、回転速度約３００～５００ｒｐｍで約２０～３０分間微粉砕した。微粉砕を、所望の粒径に応じて１～５サイクル実施した。使用した微粉砕媒体は、０．１～１．０ｍｍの直径を有するビーズであった。

【0168】

[185] 微粉砕パラメーターを制御することにより、２セットの粒子サイズを選択した。１つは約０．７μｍの平均粒径を有する小粒子であり（図２Ｂ）、もう１つは約４．０μｍの平均粒径を有する大粒子であった（図２Ｃ）。

【0169】

ＥＲブレキサノロン製剤製造
[186] 表１の単位投与量を、以下の製造プロセスに従って調製した：

【0170】

[187] 注射用のＥＲブレキサノロン懸濁剤の製造プロセスは、最初に製剤ビヒクルを調製することからなる。製剤ビヒクルを、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール３３５０、マンニトール、クエン酸一水和物、及びクエン酸ナトリウム二水和物を注射用水に溶解させることにより調製した。溶液を、最初の２００ｍＬの濾液を廃棄しながら、１つの滅菌された０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルターに通して濾過した。製剤ビヒクルのｐＨを確認して（目標ｐＨ範囲は６．０～７．０である）、記録した。必要な量のブレキサノロン原薬を秤量し、必要な量の製剤ビヒクルを有する容器にゆっくりと加えながら、ゆっくりと混合して原薬を完全に湿らせた。次いで、それを最低で１０分間３０００ＲＰＭで均質化して、凝集体が全く存在しない均一な懸濁液を得た。予備混合懸濁液を、高い密度及び硬さの清潔な脱パイロジェン１ｍｍイットリウム安定化酸化ジルコニウム粉砕ビーズを含むステンレススチル(stainless still)粉砕チャンバーに移し、目標粒径が達成されるまで微粉砕した。非限定的な例において、約５６０ｇの１ｍｍビーズを２５０ｍＬ微粉砕チャンバーに入れて、それに約１２０ｇの事前混合懸濁液を加えた。微粉砕を、粒径を定期的に確認しながら（レーザー光回折）２５０ＲＰＭで約８～１０分間実施した。スクリーンを使用してビーズを除去した後、微粉砕された懸濁液を充填容器に移した。懸濁液をゆっくりと混合して均質性を維持しながら、微粉砕された懸濁液を事前滅菌されたガラスバイアルに充填し、それに続いて栓をし、オーバーシールを圧着して、ストッパーを締め付けた。充填の間、充填重量を工程内チェックとして定期的に確認した。

【0171】

[188] 充填されたバイアルを、２６～５３ｋＧｙの内部線量範囲に相当する３８～４２ｋＧｙの外部線量範囲の電子線照射を使用して最後に滅菌した。

【0172】

[189] 全ての滅菌されたバイアルを、欠陥及び異物粒子に関して検査した。

【0173】

【表3】

【0174】

実施例２：ラットでの異なる粒径のブレキサノロン組成物の薬物動態（ＰＫ）試験
[190] ０．７μｍ粒子及び４．０μｍ粒子の懸濁剤を、筋肉内（ＩＭ）注射により、２５ｍｇ／ｋｇのブレキサノロンの用量で、ラットに別々に注射した。比較のため、比較用のブレキサノロン液剤を、筋肉内（ＩＭ）注射により１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、又は静脈内（ＩＶ）注射により１ｍｇ／ｋｇで注射した。血漿ブレキサノロン濃度を示された時点で測定した。データを図２Ｄ～図２Ｅに示す。液剤のＰＫを、比例した投与量を有するように調整した。

【0175】

実施例３：ガナキソロン懸濁剤の製造
[191] ガナキソロンを、商業的供給業者から医薬品有効成分（ＡＰＩ）として購入した（図３Ａ）。市販のブレキサノロンの物品サイズ(article size)は約４７μｍである。

【0176】

[192] 市販のガナキソロンを、水、塩水、１ｍｇ／ｍＬ TWEEN 80及び５ｍｇ／ｍＬ ＨＰＭＣの存在下で、約２００ｒｐｍの回転速度で約２０分間微粉砕した。粉砕を３サイクル実施した。使用した微粉砕媒体は、１．０ｍｍの直径を有するビーズであった。

【0177】

[193] 微粉砕された粒子は、１．５μｍ未満のサイズを有する１未満％の粒子を有し、２つのバッチで、平均サイズが約４．１μｍ（図３Ｂ）約３．６μｍであった（図３Ｃ）。約１．０μｍの平均粒径を有する粒子も製造した。

【0178】

実施例４：ラットでの異なる粒径のガナキソロン組成物の薬物動態（ＰＫ）試験
[194] １μｍ及び４．１μｍを有する粒子の懸濁剤を、筋肉内（ＩＭ）注射により、２５ｍｇ／ｋｇのガナキソロンの用量で、ラットに別々に注射した。比較のため、比較用のガナキソロン液剤を、筋肉内（ＩＭ）注射により１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、又は静脈内（ＩＶ）注射により１ｍｇ／ｋｇで注射した。血漿ブレキサノロン濃度を示された時点で測定した。データを図３Ｄ及び図３Ｅに示す。液剤のＰＫを、比例した投与量を有するように調製した。

【0179】

実施例５：ブレキサノロン結晶形の調製
[195] ブレキサノロンを商業的供給業者から購入し、穏やかに粉砕してスラリーを形成した。ブレキサノロン試料を以下の分析技法(tecniques)により分散した：ＦＴ－ラマン分光法、ＦＴ－ＩＲ分光法、走査型熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ－ＩＲ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）、及び粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）。試料を、大きな脆い塊を含む広範囲のサイズを有する不規則粒子からなる白色結晶性粉末であると決定した。ＤＳＣ分析は、１７４℃の融解吸熱を示した（ΔＨ＝１０１Ｊ／ｇ）。ＴＧＡ分析は、２５～１７４℃でごくわずかな（＜０．１％）重量減少を示し、ブレキサノロン材料が溶媒和されていないことを示した。

【0180】

[196] 結晶化を３つの方式で実施した：（１）４０℃と４５℃の間での２日間のブレキサノロンスラリーの温度サイクル熟成（ＴＣ）（ｎ＝４８）；（２）スラリーを４０℃に加熱し、それに続いて熱濾過、次いでブレキサノロン溶液を４℃で２日間まで保存する（ＲＣ）（ｎ＝４８）；（３）ブレキサノロン溶液の周囲条件での７日間までの蒸発（ＥＶ）（ｎ＝４８）。合計で４８種の溶媒系を結晶形成のためにスクリーニングした。

【0181】

[197] ブレキサノロンを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）（ｖ／ｖ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｎ－ヘプタン、エタノール、水、及びこれらの混和性組合せからなる群から選択される溶媒のそれぞれから結晶化させた。全結晶形を、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＰＬＭを含む分析方法の１つ以上を使用して分析した。

【0182】

[198] ブレキサノロン結晶形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムにおける以下のピーク、７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１ ２θ（°）の１０本を特徴とした。比較用の市販ブレキサノロンは、１８．１５の単一のピークを示した（図４Ａ）。本明細書で「多形体Ａ型」と称される１つのブレキサノロン結晶形は、それぞれ９１及び１００の相対強度を有する７．２５及び１８．１５ ２θ（°）の特徴的な２本のピークを示し（図４Ｂ）、本開示の医薬組成物における使用のために選択した。１８．３２、１８．６１、１７．７７、１４．７８、１９．９９、１４．５０、１１．４６、及び８．８８のピークの相対強度は、それぞれ、４０％、３１％、１９％、１８％、１８％、１６％、１６％、及び１４％であった。多形体Ａ型ブレキサノロンは、様々な製剤に好適であり得る１μｍ～１００μｍの範囲の粒径を有した。多形体Ａ型は、１７４℃のオンセット融点を示していた（ΔＨ＝１２７Ｊ／ｇ）。ＴＧＡ分析は、融解事象の前にごくわずかな（＜０．１％）重量減少を示し、Ａ型が溶媒和されていない形態であることを示した。

【0183】

実施例６：動物モデルでの単回投与筋肉内薬物動態評価
[199] ＥＲブレキサノロンの筋肉内（ＩＭ）バイオアベイラビリティを評価するために、単回ＩＶ投与後のブレキサノロンのＰＫを複数の動物モデルで評価した。３０分にわたるラット（１．０ｍｇ／ｋｇ）及びイヌ（２．０ｍｇ／ｋｇ）への単回ＩＶ注入の後、表２のＰＫパラメーターを得た。

【0184】

【表4】

【0185】

[200] 結果：ＩＶ投与の血漿濃度－時間曲線を図５及び図６に示す。表２に示される通り、単回ＩＶ注入投与の後、ブレキサノロンＣＬは、ラット及びイヌでそれぞれ５．６８及び７．２２Ｌ／時／ｋｇであり；それは、これらの２種で対応する肝臓血流に対して高かった。Ｖ_ｓｓは、ラット及びイヌでそれぞれおよそ２．０６及び２．９９Ｌ／ｋｇであり、体内でのブレキサノロンの中程度分布を示唆した。ラット及びイヌでの平均終末相消失半減期（Ｔ_１／２）はそれぞれ約０．２６６及び１．６９時間であった。

【0186】

ＥＲブレキサノロンのＩＭ投与
[201] ＥＲブレキサノロンを、単回投与量で、ラット及びイヌに、ＩＭ注射により、注射用水中０．６％ＰＳ８０、０．６％ＰＥＧ３３５０、３％マンニトール、並びに０．２％クエン酸ナトリウム二水和物、及び０．０１％クエン酸一水和物のｐＨ ６．０～７．０の製剤で投与した。

【0187】

【表5】

【0188】

[202] 結果：ラット及びイヌでの筋肉内投与ＰＫ試験において、ＥＲブレキサノロンの単回ＩＭ注射後に、用量依存的ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘ増加が両方の種で観察された。低投与量３０分ＩＶ注入試験の曝露と比較すると、ブレキサノロンの完全な吸収が、ラット及びイヌの両方で、試験された投与量で観察された。Ｔ_ｍａｘの高い標準偏差により証明される通り（表３）、２段階（高速及び緩徐）吸収プロファイルが両方の種で観察されたが、パターンはラットにおいてより著しく、恐らくは比較的緩徐な全身クリアランスにより推進されている（図７及び図８）。

【0189】

分析方法及び妥当性確認
[203] ブレキサノロンＩＶ注入及びＩＭ投与を含むラット及びイヌＰＫ試験において、ブレキサノロンを、感度がよく特異的な分析手順を使用してラット及びイヌ血漿中で定量化した。分析物を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により分離し、ブレキサノロンを、ポジティブモードエレクトロスプレータンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）により検出した。定量化の下限（ＬＬＯＱ）は１．０～３．０ｎｇ／ｍＬであった。ＧＬＰ試験において、ＬＬＯＱは、ラットで１．０ｎｇ／ｍＬであった。

【0190】

実施例７：二重経路吸収２コンパートメント線形母集団ＰＫモデル
概要
[204] ラット及びイヌでの、異なる粒径及び濃度を含むブレキサノロンの種々の延長放出注射用懸濁製剤の単回ＩＭ注射後のブレキサノロンのＰＫプロファイルを特性化するために母集団ＰＫモデルが開発された（図９；ER Brexanolone-NC-203）。ＰＫモデルにおいて、ラット及びイヌＩＭ ＰＫ試験における観察された２相吸収プロセスは、２つの別個の経路により特性化された。ＰＫモデルにおいて経路－１と記載される、ブレキサノロン懸濁製剤のＩＭ注射時の第１吸収期はＫＡ１及びＦ１により特性化された。より緩徐でより持続した第２吸収期は、トランジットコンパートメントモデルを使用してＰＫモデルにおいて経路－２と記載された。現在のモデルにおいて、第２インビボ吸収プロファイルは、６までのトランジットコンパートメントにより特性化された。図１０に示されるように、ラット及びイヌでの延長放出注射用懸濁製剤の単回ＩＭ注射後に観察されるＰＫプロファイル（実施例１参照）は、確立された母集団ＰＫモデルにより詳細に特徴づけられた。

【0191】

非臨床試験データ
[205] ブレキサノロンの静脈内投与を、３０分注入により、ラットでは頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）又は外側尾静脈内に配置された一時的な経皮的カテーテルにより、イヌでは橈側皮静脈により実施した。異なる懸濁製剤を、試験施設標準操作手順書に従って、ラット及びイヌの筋肉内にも投与した。指定された時点で、ラットでは橈側皮静脈又は頸静脈の直接静脈穿刺により、イヌでは橈側皮静脈又は伏在静脈により血液を収集した。血液を、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む収集チューブに移し、処理まで氷上で保存した。血液を、遠心分離により血漿に関して処理した。次いで、血漿を９６ウェル容器に移し、およそ－７０℃に維持されたフリーザー中で保存した。生じた血漿試料の定量的な分析は、適格なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を使用して実施した。

【0192】

モデリング及びシミュレーション分析
[206] 本明細書での分析は、the United States (US) Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics, US Guidance for Industry: Exposure Response及びthe European Union (EU) Guidance on Reporting the Results of Population Pharmacokinetic Analysesに従って実施した。

【0193】

[207] Ｒソフトウェア（バージョン４．０）を使用して、溶出データをモデル化した。ラット及びイヌＰＫデータを、ＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．３以降）を使用してモデル化した。特に、一般動的モデル、及び薬物動態（ＰＫ）モデル、及び薬物動態－薬力学（ＰＫ－ＰＤ）モデルをシミュレートするためのＲパッケージであるＲｘＯＤＥパッケージを、曝露指標を誘導するためのシミュレーションに使用した。Ｒを、データの全グラフィカル分析及びモデルアウトプットに使用した。

【0194】

ＰＫモデル
[208] 全体的な戦略は下記であった：１）ヒトでのブレキサノロンＩＶの既知の２－コンパートメント線形ＰＫモデルで始めること。ＩＶモデルをアロメトリー的にラット及びイヌ用に拡大し、次いで、モデルをＩＶラット及びイヌデータにフィッティングして、必要に応じて、それぞれの種のＩＶ ＰＫを補正すること；２）分散パラメーター（ＣＬ、Ｑ、ＶＣ、ＶＰ）をＩＶモデルから固定した状態で、ＥＲブレキサノロンとしてラット及びイヌに投与された場合のブレキサノロンのＩＭ吸収のモデルを、種々の粒径Ｄｖ５０及び製剤濃度を有する、ある範囲のＩＭ投与量（１２～６０ｍｇ／ｋｇ）にフィッティングすることにより作製する。モデルの吸収成分をもたらす(effecting)共変量をこのモデリング工程で考察した。これらは、種（ラット、イヌ）、製剤粒径Ｄｖ５０（０．７～３．１μｍの範囲）及び製剤濃度（１００～３６０ｍｇ／ｍＬの範囲）であった；並びに３）既知の全身ＰＫパラメーターを、ブレキサノロンＩＶモデルから保持し、ヒトＩＭ吸収が、イヌ様かラット様のいずれかであると仮定することによりブレキサノロンヒトＰＫプロファイルを予測すること。

【0195】

吸収モデル
[209] 種々の水性懸濁製剤をイヌ及びラットで使用してブレキサノロンのＩＭ投与から得られた早期のＰＫデータに基づいて、２ピークＰＫプロファイルが期待された。この２ピークプロファイルを特性化できたモデルは、典型的には二重経路（高速及び緩徐）吸収に基づいており、緩徐経路は、モデル中で複数のトランジットコンパートメントとして公式化し、高速経路は１次として、血管外吸収プロセスに典型的として公式化した。０次と１次吸収の組合せを含む他の二重経路選択肢も考察した。

【0196】

ヒトＰＫモデル
[210] NDA-211317 ZULRESSO（商標）（静脈内使用のためのブレキサノロン注射、ＣＩＶ）の多分野検討から得た、産後うつ病を有するヒト対象でのブレキサノロンＩＶの、対象間変動性を含むＰＫモデルパラメーターを分析した。SAGE-547注射の投与後の乳汁分泌している成人女性の母乳中のブレキサノロンの濃度を評価する非盲検試験(Study 547-CLP-108)から得られたデータに基づく母集団ＰＫモデル分析は、健康な成人女性とＰＰＤ患者の間の有意差を明らかにしなかった。追加の臨床薬理学試験も、ブレキサノロン血漿ＰＫプロファイルの軽微な性差を示した。したがって、このモデル及びパラメーターを、ラットかイヌのいずれかに関して仮定された吸収関連パラメーターを加えて、ＥＲブレキサノロンとして投与された場合の健康な成人対象におけるブレキサノロンヒトＩＭ ＰＫの予測に使用した。

【0197】

シミュレーション
[211] ブレキサノロンヒトＰＫのモンテカルロシミュレーションを、健康な成人対象での種々のＥＲブレキサノロン製剤の単回ＩＭ注射後に実施した。予測された中央値及び５～９５パーセンタイルブレキサノロン血漿濃度－時間プロファイルを、ＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂの選択された用量段階で予測した。

【0198】

[212] ３０、１００、及び３００ｍｇの用量段階でのＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂの単回ＩＭ注射後のヒトでのブレキサノロン血漿曝露の時間推移を評価するためにシミュレーションを実施した。予測されたブレキサノロン曝露は、非臨床毒性データと組み合わせて、第１相臨床試験における提案される用量段階の安全域を推定するために適用されるだろう。

【0199】

[213] ４００名の対象を、それぞれの提案された投与シナリオでシミュレートした。対象間変動性のモデル推定は、シミュレーション対象の変動性を与えた。予測されたブレキサノロン濃度時間推移の中央値及び５～９５パーセンタイルをコンピューターにより計算し、時間に対してプロットした。

【0200】

[214] ２種の製剤（ＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂ）の３０、１００、及び３００ｍｇの合計で３つの用量段階が、健康な成人対象での第１相臨床試験で提案された：１）３０ｍｇ：ＥＲブレキサノロン－Ｂ；２）１００ｍｇ：ＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂ；及び３）３００ｍｇ：ＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂ。両水性懸濁製剤は３μｍの粒径Ｄｖ５０を有する。ブレキサノロン濃度は、ＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂで、それぞれ３００及び１００ｍｇ／ｍＬである。ブレキサノロン血漿濃度を、計画された用量段階でのＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂの単回ＩＭ注射後２週間にわたりシミュレートした。

【0201】

結果
[215] 非臨床ＰＫデータの非線形混合効果モデリングを、ＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．４）を使用して実施した。他のモデリング、シミュレーション、及びプロッティングは全てＲバージョン４．０を使用して実施した。

【0202】

[216] ＰＫモデリングから利用可能な非臨床データは、ブレキサノロンを静脈内投与により投与された３匹のラット及び３匹のイヌ、並びにある範囲の投与量の種々の延長放出水性懸濁製剤の単回ＩＭ注射によりブレキサノロンを投与された３６匹のラット及び１９匹のイヌからなっていた。懸濁製剤は、粒径Ｄｖ５０及び製剤濃度が様々であった。

【0203】

ラット及びイヌでのＩＶ ＰＫモデル
[217] ブレキサノロン延長放出水性懸濁製剤のＰＫモデルを決定する第１工程は、個別の動物の体重によりラット及びイヌに調整した、ヒトでのＩＶブレキサノロンの現在利用可能な２－コンパートメント線形ＰＫモデルで始めることであった。次の工程は、必要に応じて補正因子を試験してＩＶ ＰＫをそれぞれの種に関して補正しながら、モデルをラット及びイヌＩＶデータにフィッティングすることであった。

【0204】

[218] ラットＩＶモデルパラメーターは、体重を考慮した後、ヒトＰＫパラメーターと著しくは異ならなかった。イヌのＣＬ及びＱパラメーターは、データに最適にフィットするために、それぞれ４倍及び２．７倍の補正を必要とした。これは、イヌでのＰＫデータのノンコンパートメント解析から報告された高い全身クリアランス及び分布容積と一致する。生じたモデルは、限定されたラット及びイヌＩＶデータと良好にフィットする。

【0205】

ラット及びイヌでのＩＭ ＰＫモデル
[219] 種々の延長放出水性懸濁製剤の単回ＩＭ注射後のラット及びイヌでのブレキサノロンＰＫプロファイルを特性化する好適なＰＫモデルを決定するために、体内動態パラメーターを、ＩＶ ＰＫモデルで確立されたものに固定した。これにより、種々の粒径Ｄｖ５０及び製剤濃度を有するある範囲のＩＭ投与量（１２～６０ｍｇ／ｋｇ）からの利用可能なデータにフィッティングすることにより、モデリングがラット及びイヌでのブレキサノロン水性懸濁製剤のＩＭ注射後の吸収速度プロファイルの特性化に集中することが可能であった。このモデリング工程において吸収プロセスに対するその効果に関して考察される共変量は、種（ラット、イヌ）、製剤粒径Ｄｖ５０、製剤濃度、及び投与量（ｍｇ／ｋｇ）であった。

【0206】

[220] 最終バージョンのモデルは、薬物が「高速経路」に入るフラクションＦ１及び「緩徐経路」に入るＦ１－１であるフラクションＦ２を有する二重経路吸収を有し、それは一連の６つのトランジットコンパートメントにより最適に表された。吸収モデルは、３つのパラメーターを加えて表された：Ｆ１、ＫＡ１、高速経路吸収速度定数、及びＭＴＴ、緩徐経路の平均通過時間（ここで、Ｋｔｒ＝６／ＭＴＴであり、Ｋｔｒは全トランジットコンパートメントの通過速度定数である）。

【0207】

[221] 最終モデルは、ラット及びイヌでの全ての利用可能なＩＭ ＰＫデータへのモデルのフィットを表し、吸収速度プロファイルに対する粒径Ｄｖ５０及び製剤ブレキサノロン濃度の効果並びにラットとイヌの間の吸収プロファイルの差異を強調した。

【0208】

[222] 二重経路吸収モデリングからの所見には下記がある：
・高速経路フラクションＦ１は
〇ラットで観察されたものと比べてイヌで高かった
〇投与量（ｍｇ／ｋｇとして特定される）の増加と共に減少した
〇粒径Ｄｖ５０の増加と共に減少した
・高速経路吸収速度定数ＫＡ１は
〇ラットで観察されたものと比べてイヌで緩徐だった
〇ブレキサノロン水性懸濁製剤濃度の増加と共に減少した
・平均通過時間（ＭＴＴ）により記載される緩徐経路吸収は
〇ラットで観察されたものと比べてイヌで速かった
〇ＭＴＴに対して粒径Ｄｖ５０又は製剤濃度の効果はなかった。

【0209】

[223] モデルが、信頼できるラット及びイヌＩＭ ＰＫ試験からのＰＫデータを特性化する能力をさらに評価するために、視覚的事後予測性能評価を使用して、観察されたデータを、３．０μｍの粒径Ｄｖ５０及び２００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン製剤濃度を有する、イヌにおける１２及び３６ｍｇ／ｋｇ並びにラットにおける３０及び６０ｍｇ／ｋｇ；並びに３．０μｍの粒径Ｄｖ５０及び１００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン製剤濃度を有する、ラットにおける５０ｍｇ／ｋｇの濃度に関する予測された中央値及び５～９５パーセンタイルと比較した。全体として、予測性能評価は、モデルが、ラット及びイヌでの種々の水性懸濁製剤の単回ＩＭ注射後のブレキサノロン血漿濃度－時間推移及び変動性を、ある範囲の用量段階及び粒径Ｄｖ５０にわたって特性化できることを示す。

【0210】

実施例８：健康な成人対象でのブレキサノロンＰＫプロファイルの予測
[224] ＩＭ吸収プロファイルは、特に粒径及び懸濁剤濃度の点で、ブレキサノロンの種々の延長放出注射用水性懸濁製剤を使用して、ラットとイヌの間で異なる（図１１）。ラットとイヌでのブレキサノロンの全身クリアランスの差異に加えて、ＩＭ注射部位での種に依存する生理学的差異も、インビボの吸収プロファイルに影響を及ぼし得る。したがって、ＫＡ１、ＫＡ２（Ｋｔｒ）、Ｆ１及びＦ２を含む、ラット及びイヌでの異なる製剤の吸収速度プロファイルのモデルパラメーターは著しく異なる。ZULRESSO（商標）母集団ＰＫモデル(FDA multi-discipline review for NDA-211317, (ZULRESSO^TM [brexanolone injection for intravenous use, CIV]; US Food and Drug Administration 2018)参照）と組み合わせて、ラット及びイヌモデルからのＩＭ吸収速度パラメーターを、カスタマイズされたＥＲブレキサノロンヒト母集団ＰＫモデルに組み込み、その後に健康な成人対象での第１相臨床試験を支持するために適用した。

【0211】

[225] 選択されたＥＲブレキサノロン臨床製剤は、健康な成人対象での第１相臨床試験のために、１００（ＥＲブレキサノロン－Ｂ）及び３００ｍｇ／ｍＬ（ＥＲブレキサノロン－Ａ）のブレキサノロン濃度で、およそ３μｍのＤｖ５０の粒径分布を有した。確立されたヒト母集団ＰＫモデルを使用して、モンテカルロシミュレーションを、各シミュレーションにおいて１０００名までの仮想対象を使用して、ＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂにより投与された３０、１００、及び３００ｍｇのブレキサノロンの計画された臨床用量段階に関して実施した（図１１）。

【0212】

[226] ラット及びイヌでの非臨床ＰＫ試験における観察結果と一致して、３０、１００、又は３００ｍｇの同じ用量段階で、ＥＲブレキサノロンは、イヌデータの代わりにラットＩＭ吸収速度パラメーターが使用された場合、より速くより早い吸収を有することが予測される。同様に、１００又は３００ｍｇの同じ用量段階で、ＥＲブレキサノロン－Ｂのより低い製剤濃度が、より高いＣ_{ｍａｘ，１}及びより早いＴ_{ｍａｘ，１}を有することが予測される（表４）。

【0213】

【表6】

【0214】

実施例９：毒物学試験
[227] 単回投与(single does)ＩＭ注射の毒物学を試験するために、ＥＲブレキサノロンを、注射用水中０．６％ＰＳ８０、０．６％ＰＥＧ３３５０、３％マンニトール、並びに０．２％クエン酸ナトリウム二水和物及び０．０１％クエン酸一水和物のｐＨ ６．０～７．０の製剤でラットに投与した（表４）。

【0215】

[228] 比較のため、ブレキサノロンを、ＩＶ注入により、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ；Captisol（登録商標））の製剤でラット及びイヌに投与した。ＳＢＥＣＤは、ラット及びイヌの腎尿細管空胞化並びに肝臓及び肺中の泡沫状マクロファージを含む既知の動物毒物学所見を有する賦形剤である（表５）。

【0216】

【表7】

【0217】

ブレキサノロンＩＭ試験
[229] ラットでの単回投与ＩＭ試験：ＥＲブレキサノロンを、１３日評価期間を有する、スプラーグドーリーラットでの２８日ＧＬＰ単回投与毒性試験で評価した(Study ER Brexanolone-NC-301[3174-013])。１０の匹ラット／性の群に、ビヒクル又はＥＲブレキサノロンを３０ｍｇ／ｋｇ（０．０８３ｍＬ／ｋｇ又は０．２５６ｍＬ／ｋｇ）若しくは６０ｍｇ／ｋｇ（０．１６６ｍＬ／ｋｇ）で単回ＩＭ注射として投与した。ラットの別なコホート（３匹／ＶＣ及びＥＲブレキサノロン処置群で９匹／性）をＴＫ評価に使用し、主要な試験動物と同じ処置を与えた。５匹のラット／性の群を２８日目の最終評価のために加えた。ＴＫ評価のための血液を、１日目の単回ＩＭ注射後０．２５、０．５、１、３、８、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２４０、２８８、及び３３６時間で収集した。

【0218】

[230] この毒性試験に使用したＥＲブレキサノロン－Ａ及びＥＲブレキサノロン－Ｂ ＧＬＰ製剤を表６に与える。

【0219】

【表8】

【0220】

[231] 観察結果：
[232] 右後肢の小結節及び／又は赤色皮膚変色のＥＲブレキサノロン関連観察結果が、１日目の投与後早くも９０分から１４日目にわたり、３０ｍｇ／ｋｇ（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ）の１匹の雄及び１匹の雌に、６０ｍｇ／ｋｇ（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ）の５匹の雄及び５匹の雌に、並びに３０ｍｇ／ｋｇ（１１７ｍｇ／ｍＬ）の３匹の雄に認められた。

【0221】

[233] １４日目の最終剖検(terminal necropsy)でのＥＲブレキサノロン関連所見は、３０ｍｇ／ｋｇ以上（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ及び１１７ｍｇ／ｍＬ投与群の両方を含む）の雄雌の注射部位で起こり、単核細胞浸潤を伴う異物の中心コアを有する限局性肉芽腫性炎症及び線維症からなっていた。これらの顕微鏡的所見は、６０ｍｇ／ｋｇ（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ）で、終末剖検時に１０匹の雄のうち４匹及び１０匹の雌のうち１匹の、並びに回復剖検(recovery necropsy)時に５匹の雄のうち１匹及び５匹の雌のうち１匹の右後肢の小結節及び／又は赤色皮膚変色の臨床的観察と相関していた。これらの変化は、より低い発生率及び／又は重症度で２９日目回復間隔(recovery interval)に雄雌両方に起こったため、６０ｍｇ／ｋｇ（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ）用量段階で部分的に回復したと考えられた。変化は、両３０ｍｇ／ｋｇ投与群で、２９日目回復で完全に回復した。注射部位での全被験物質関連効果は、組織変性又は壊死がないこと、変化の局所的性質、及び筋への機能的変化がないことのため忍容性が良好であると考えられた。

【0222】

[234] 結論：３６２．２５ｍｇ／ｍＬ製剤による３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ並びに１１７ｍｇ／ｍＬ製剤による３０ｍｇ／ｋｇの用量段階での雄雌のラットへのＥＲブレキサノロンの単回筋肉内投与は、忍容性が良好であった。ＥＲブレキサノロン関連所見は、全用量段階での小結節及び／又は赤色皮膚変色の限定された観察結果であり、場合によって、最終剖検時の単核細胞浸潤を伴う異物の中心コア及び線維症の局所的な注射部位所見と相関した。これらの顕微鏡的観察結果は、関連する組織変性／壊死又は筋への機能的変化なしに起こり、３６２．２５及び１１７ｍｇ／ｍＬ濃度を有する３０ｍｇ／ｋｇで投与された群の間で類似であり、回復間隔の最後までに、６０ｍｇ／ｋｇ投与群で部分的に、３０ｍｇ／ｋｇ投与群で完全に回復した。これらの所見に基づくと、評価されたあらゆる用量段階／濃度で、局所注射部位での有害作用は全くなかった。雄雌合わせた３０ｍｇ／ｋｇ（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ）でのＥＲブレキサノロンの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－３３６ｈｒ}値は、それぞれ６３．５ｎｇ／ｍＬ及び２９１０時・ｎｇ／ｍＬであった。雄雌合わせた６０ｍｇ／ｋｇ（３６２．２５ｍｇ／ｍＬ）でのＥＲブレキサノロンの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－３３６ｈｒ}値は、それぞれ５８．３ｎｇ／ｍＬ及び５８２０時・ｎｇ／ｍＬであった。雄雌合わせた３０ｍｇ／ｋｇ（１１７ｍｇ／ｍＬ）でのＥＲブレキサノロンの平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－３３６ｈｒ}値は、それぞれ８２．２ｎｇ／ｍＬ及び４５１０時・ｎｇ／ｍＬであった（表７）。

【0223】

【表9】

【0224】

ブレキサノロンＩＶ試験（比較データ）
[235] ラットでの単回投与ＩＶ試験：投与量が５０ｍｇ／ｋｇ以下の単回投与ＩＶ試験（緩徐ボーラス）を実施した。１０ｍｇ／ｋｇ以上の単回ボーラス投与で急速麻酔（１分以内）が観察され、緩徐ボーラス投与の最大耐用量（ＭＴＤ）は、ボーラス投与の５分以内の５０ｍｇ／ｋｇで投与された１匹の雄の浅い呼吸及び死亡のため、３０ｍｇ／ｋｇであると考えられた。

【0225】

[236] イヌでの単回投与ＩＶ試験：投与量が３０ｍｇ／ｋｇ以下の単回投与ＩＶ試験（緩徐ボーラス）を実施した。７．５ｍｇ／ｋｇ以上の単回ボーラス投与で急速麻酔（１分以内）が観察され、緩徐ボーラス投与のＭＴＤは、３０ｍｇ／ｋｇでの４匹のイヌのうち１匹の不規則な呼吸のため、２０ｍｇ／ｋｇであると考えられた。

【0226】

[237] ラットでの反復投与ＩＶ試験：２０ｍｇ／ｋｇでの単回緩徐ボーラスＩＶ試験、それに続いて、８～１２ｍｇ／ｋｇ／時の投与量で１日あたり６～１２時間、３日間の連続ＩＶ注入、２４０ｍｇ／ｋｇ／日以下の投与量の５日間連続ＩＶ注入試験、及び９６ｍｇ／ｋｇ／日以下の投与量の１４日間連続ＩＶ注入試験をラットで実施した。麻酔緩徐ボーラス投与（２０ｍｇ／ｋｇ）後の８～１２ｍｇ／ｋｇ／時の連続注入への反応は可変的で予測不可能であり、ＭＴＤは決定できなかった；ラットの一部は覚醒を示した一方で、他のラットは、嗜眠／活動性低下、不安定歩行、異常呼吸、及び呼吸促迫の徴候を示し、数匹には注入の間酸素補給が必要であった。５日間連続ＩＶ注入試験のＭＴＤは、１８０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量での死亡をもたらす鎮静状態の徴候又は臨床状態不良による早期の安楽死のため１２０ｍｇ／ｋｇ／日であった。振戦及びけいれんもこの投与量で観察された。１４日間試験において、臨床状態不良（恐らくは鎮静状態のためであり、努力性呼吸／浅い呼吸、わずかな協同運動失調、活動性低下、下垂、全身の蒼白、及び衰弱を含む）が、９６ｍｇ／ｋｇ／日で１匹の雄及び１匹の雌に観察され、１１日目でのこの投与群の、及び４８ｍｇ／ｋｇ／日の１匹の雄の早期の安楽死をもたらした。早期の安楽死をもたらす臨床状態不良（恐らくは鎮静状態による）の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は１８ｍｇ／ｋｇ／日であった（雄でＡＵＣ０ ２４ｈ＝２９１０ｎｇ・時／ｍＬ及び雌で１７９０ｎｇ・時／ｍＬ；雄でＣ_ｍａｘ＝１９６ｎｇ／ｍＬ及び雌で１１１ｎｇ／ｍＬ）。

【0227】

イヌでの反復投与ＩＶ試験
[238] ２０ｍｇ／ｋｇでの単回緩徐ボーラスＩＶ試験と、それに続く８～４８ｍｇ／ｋｇ／時の投与量で８～１０時間の連続ＩＶ注入、及び２４０ｍｇ／ｋｇ／日以下の投与量の５日間連続ＩＶ注入試験をイヌで実施した。麻酔緩徐ボーラス投与（２０ｍｇ／ｋｇ）後の８～４８ｍｇ／ｋｇ／時の連続注入に対する反応は可変的で予測不可能であった（イヌの一部は浮腫に至った投与量で軽く麻酔がかかったままである一方、他のイヌは麻酔から回復できず、安楽死させた；１匹のイヌは、注入終了後５時間より長く深い鎮静状態のままであった）。５日間連続ＩＶ注入試験のＭＴＤは、１２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量での早期の安楽死をもたらす鎮静状態の徴候のため、６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。振戦及び震えが２４０ｍｇ／ｋｇ／日で観察され、振戦及び震えを有する１匹のイヌは５日間注入が完了した２日後に痙攣した。１４日間連続ＩＶ注入試験のＮＯＡＥＬは、７２ｍｇ／ｋｇ／日で投与された１匹の雌に、１５日目に投与が停止したおよそ７時間後に起こった痙攣のため３６ｍｇ／ｋｇ／日であった（雄でＡＵＣ_{０－２４ｈ}＝３５６０ｎｇ・時／ｍＬ及び雌で３８４０ｎｇ・時／ｍＬ；雄でＣｍａｘ＝２０１ｎｇ／ｍＬ及び雌で２１０ｎｇ／ｍＬ）。

【0228】

ラットでの２８日間連続ＩＶ注入試験
[239] ブレキサノロンを、２８日の回復期間を有するスプラーグドーリーラットでの２８日間ＧＬＰ反復投与毒性試験で評価した(Study SSN-01272)。１０匹のラット／性の群に、ビヒクル（３０００ｍｇ／ｋｇ／日 ＶＣ高投与量；５００ｍｇ／ｋｇ／日 低投与量；及び１５００ｍｇ／ｋｇ／日 中投与量の０．９％塩水に希釈したＳＢＥＣＤ［塩水対照、（ＳＣ）］）又は１０、３０、若しくは６０ｍｇ／ｋｇ／日のブレキサノロンを、２４時間／日のＩＶ連続注入として、２ｍＬ／ｋｇ／時の速度で投与した。６匹のラット／性の群を、回復動物として、５００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＣを除く全投与群に加えた。ラットの別なコホート（３匹／性／ＳＣ及びＶＣ並びにブレキサノロン処置群に６匹／性）をＴＫ評価に使用し、主要な試験動物と同じ処置を与えた。ＴＫ評価（表８）用の血液を、１日目の注入開始後２４、９６、２４０、３８４、５２８、及び６７２時間並びに２９日目の注入の終了後２及び２４時間で収集した。

【0229】

結果：
[240] 試験の間、被験物質関連又はビヒクル関連の死亡はなかった。被験物質関連の臨床観察は認められなかった。ビヒクル関連の活動性低下が、４日目に始まり、回復期の７日間続いて認められた。ビヒクル関連又は処置関連の後肢の限定的使用及び／又は円背姿勢は、注入部位で観察された腫瘤及び／又は他の処置関連病変（炎症及び／又は細菌敗血症）の存在と関連していた。

【0230】

[241] 体重増加の増加(Increased body weight gain)は、ビヒクル対照と比較して、試験の最初の７日間１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量で雄に（１０、３０、及び６０ｍｇ／ｋｇ／日で、それぞれ１２６％、１２６％、及び１３２％）、及び試験全体にわたり、３０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量で雌に（３０及び６０ｍｇ／ｋｇ／日で、それぞれ１６０％及び１９３％、－１日目～７日目；３０及び６０ｍｇ／ｋｇ／日で、それぞれ１３８％及び１２３％、７日目～２８日目）観察された。体重増加の減少は、投与の残りの期間にわたり６０ｍｇ／ｋｇ／日で雄に（６０ｍｇ／ｋｇ／日で７１％、７日目～２８日目）、及び回復期の最初の７日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量で雌に観察された。全身曝露はほぼ用量比例的であり、雄と比べて雌では曝露がわずかに少なかった（表６）。

【0231】

[242] ＮＯＡＥＬは６０ｍｇ／ｋｇ／日であると考えられ、雄及び雌でそれぞれ、Ｃ_ｓｓは４１５ｎｇ／ｍＬ及び３３８ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}は９９６０ｎｇ・時／ｍＬ及び８１１０ｎｇ・時／ｍＬであり、それは、９０μｇ／ｋｇ／時のブレキサノロンＩＶのＭＲＨＤでのヒト曝露（１８００ｎｇ・時／ｍＬのＡＵＣ_{０－２４ｈ}；７４．３ｎｇ／ｍＬのＣ_ｓｓ）の５倍であった（表８）。

【0232】

【表10】

【0233】

イヌでの２８日間連続ＩＶ注入試験
[243] ブレキサノロンを、２８日の回復期間を有する、ビーグル犬での２８日間ＧＬＰ反復投与毒性試験で評価した(Study SSN-01273)。４匹／性の群に、ビヒクル（３６００ｍｇ／ｋｇ／日 ＶＣ高投与量；６００ｍｇ／ｋｇ／日 低投与量；１８００ｍｇ／ｋｇ／日 中投与量の０．９％ＳＣに希釈されたＳＢＥＣＤ）又は１２、３６、若しくは７２ｍｇ／ｋｇ／日のブレキサノロンを、２４時間／日のＩＶ連続注入として２ｍＬ／ｋｇ／時の速度で投与した。２匹のイヌ／性の群を、回復動物として、６００ｍｇ／ｋｇ／日のＶＣ以外の全投与群に加えた。ＴＫ評価（表９）用の血液を、１日目の注入開始後２４、１６８、３３６、５０４、及び６７２時間で収集した。

【0234】

結果：
[244] 試験の間、被験物質関連又はビヒクル関連の死亡はなかった。被験物質関連の臨床徴候は、２８日間注入完了の４日後に痙攣を起こした、３６ｍｇ／ｋｇで投与された１匹の雄に限定された。速度２ｍＬ／ｋｇ／時の２８日間の連続ＩＶ注入の最後に、注入速度を、８時間１．５ｍＬ／ｋｇ／時に低下させ、次いで８時間１ｍＬ／ｋｇ／時に低下させ、次いで８時間０．５ｍＬ／ｋｇ／時に低下させてから投与を停止した。ＳＢＥＣＤ（ビヒクル）関連の腎尿細管空胞化の重症度の増加が、３６ｍｇ／ｋｇ以上の雄及び７２ｍｇ／ｋｇの雌に観察された。被験物質関連の効果はなく、ＳＢＥＣＤ（ビヒクル）関連の所見の発生率及び重症度は回復期間の後に減少した。さらに、ＳＢＥＣＤ（ビヒクル）関連の所見には、臨床徴候、血液及び臨床化学パラメーターの変化、腎臓、肝臓、及び脾臓の重量増加があり、シクロデキストリンの既知の知見と一致した。

【0235】

[245] ＮＯＡＥＬは、１匹の３６ｍｇ／ｋｇイヌにおける投与完了後の痙攣及び３６ｍｇ／ｋｇ以上でのＳＢＥＣＤ関連の腎尿細管空胞化の重症度の増加に基づいて１２ｍｇ／ｋｇ／日と考えられ、Ｃ_ｓｓは、雄及び雌でそれぞれ６９．９ｎｇ／ｍＬ及び７５．９ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}は１６８０ｎｇ・時／ｍＬ及び１８２０ｎｇ・時／ｍＬであり、９０μｇ／ｋｇ／時のＭＲＨＤでのヒト曝露（Ｃ_ｓｓ ７４．３ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ_{０－２４ｈ} １８００ｎｇ・時／ｍＬ）に等しかった（表９）。

【0236】

【表11】

【0237】

[246] 結論：ＩＶブレキサノロン投与と比べて、ＥＲブレキサノロンの筋肉内投与は、反復投与での動物モデルで忍容性が良好であり、望ましいＰＫプロファイルを示した。

【0238】

実施例１０：健康な対象でのＥＲブレキサノロンの安全性、忍容性、及び薬物動態を評価する第Ｉ相試験
概要
[247] ＥＲブレキサノロン（ブレキサノロン、合成のアロプレグナノロン）のこの第１相非盲検、安全性、忍容性、及び薬物動態的（ＰＫ）試験は、ＥＲブレキサノロンの単回筋肉内（ＩＭ）注射が、静脈内（ＩＶ）使用のためのZulresso（商標）（ブレキサノロン）(ZULRESSO^TMPrescribing Information, 2019)の曝露プロファイルに基づいたＰＰＤにおける有効性と関連するブレキサノロン曝露プロファイルを達成できるかを評価する概念実証として役立った。試験において、最適な濃度及び見込みのある治療量がＰＰＤを有する女性でのその後の試験で評価され得るように、ＥＲブレキサノロン延長放出水性懸濁製剤を、３つの用量段階（３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び３００ｍｇまでのブレキサノロン）で、３種までの異なるブレキサノロン濃度、すなわちＥＲブレキサノロン－Ａ（３００ｍｇ／ｍＬ）、ＥＲブレキサノロン－Ｂ（ＥＲブレキサノロン－Ａの３倍希釈体、１００ｍｇ／ｍＬ）及びＥＲブレキサノロン－Ｃ（任意選択の中間濃度）を使用して特性化した。

【0239】

試験設計
[248] この試験は、ＩＭ注射により健康な成人対象に投与される場合のＥＲブレキサノロンの安全性、忍容性、及びＰＫを評価する第Ｉ相非盲検、単回投与量漸増（ＳＡＤ）拡大試験であった。３種の用量段階（３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び３００ｍｇまで）を、２種の計画されたブレキサノロン濃度（ＥＲブレキサノロン－Ａ）［より高い濃度のブレキサノロン、３００ｍｇ／ｍＬ］及びＥＲブレキサノロン－Ｂ［より低い濃度のブレキサノロン、１００ｍｇ／ｍＬ］）と共に含めた。追加の任意選択の中間濃度（ＥＲブレキサノロン－Ｃ）も試験に含めた。用量段階をスキーム（図１２）に示される通り投与コホートで評価した。投与量は、コホート安全性／忍容性データの安全性審査委員会（ＳＲＣ）検討に基づいて調整され得る。合計で５つの計画されたコホート及び２つの任意選択のコホート群を試験に含めた。

【0240】

[249] 最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、及び見かけの消失半減期などの典型的なＰＫパラメーター、並びに初期の薬物吸収速度、治療上効能のある血漿濃度の継続期間、及び終末相薬物消失プロファイルなどの重要な薬物曝露特性を評価した。ブレキサノロンの目標血漿濃度を、妊娠後期のアロプレグナノロンレベルの観察結果に基づいて選択し（およそ５０ｎｇ／ｍＬ[Sage Therapeutics, Inc 2018; Kanes 2017a]）、これらの目標レベルを、さらなる試験で(Kanes 2017b; Meltzer-Brody 2018; Sage Therapeutics, Inc 2018)、プラセボと比較してＰＰＤにおける有効性と関連すると確認した。

【0241】

主要な目的
・健康な成人対象での単回投与のＥＲブレキサノロン濃度の安全性及び忍容性を評価すること
・健康な成人対象でのＥＲブレキサノロンの単回投与後のブレキサノロンのＰＫプロファイルを特性化すること

【0242】

エンドポイント
・有害事象（ＡＥ）の発生率及び重症度
・バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）読取り、臨床検査結果、シーハン自殺傾向追跡尺度（Ｓ－ＳＴＳ）（自己報告）を含む臨床評価
・ＥＲブレキサノロンの単回投与後のブレキサノロンのＰＫパラメーターには、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、０から最終濃度測定可能時間までの曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）、０から無限時間までの曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）、ＩＭ注射後の吸収速度（Ｋａ）、見かけの終末相消失半減期（Ｔ_１／２）、クリアランス（ＣＬ）、及び分布容積（Ｖｄ）がある。
・安全性及び忍容性は、ＡＥ及び臨床検査による評価を含む関連する全パラメーターの臨床的検討により見積もられるだろう。全ＡＥは、適切なバージョンの医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）によりコード化され、下記に従って表にされるだろう：
〇器官別大分類（ＳＯＣ）及び好ましい用語（ＰＴ）
〇重症度及び重篤度
〇治験薬との関連

【0243】

対象
[250] 適格な対象を各コホート群に割り付け、各コホートはコホートあたり少なくとも３０％の女性対象を含む１０名までの対象で構成された。

【0244】

継続期間
[251] ５つの投与コホートを計画し、２つの投与コホートは任意選択であった（図１２）。各対象の推定された総試験参加期間は、スクリーニング期間（４週間まで）、投与期間（１日目）、及び投与後経過観察期間（２週間）を含む６週間までであった。可能性がある延長経過観察期間（１４日目の後に実施される１回のリモート来院）を、ＥＲブレキサノロンの見かけの終末相消失半減期に基づいて、必要な場合含めた。

【0245】

投与レベル及び濃度
[252] ３種の用量段階（３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び３００ｍｇまで）コホートを、２つの計画された濃度（ＥＲブレキサノロン－Ａ［より高い濃度のブレキサノロン、３００ｍｇ／ｍＬ］及びＥＲブレキサノロン－Ｂ［より低い濃度のブレキサノロン、１００ｍｇ／ｍＬ］）で含めた。より低い濃度（ＥＲブレキサノロン－Ｂ）を、賦形剤を含むがブレキサノロンを含まない提供された透明な滅菌溶液による３倍希釈を使用して３００ｍｇ／ｍＬ濃度の現場での希釈により調製した（希釈の詳細な指示は調剤マニュアル［ＰＭ］に含まれている）。追加の任意選択の中間濃度（ＥＲブレキサノロン－Ｃ）を、必要な場合試験に含めた（図１２参照：試験コホート投与スケジュール）。
・コホート１：ＥＲブレキサノロン－Ｂ ３０ｍｇ、１日目の単回ＩＭ注射（１００ｍｇ／ｍＬ投与量の０．３ｍＬ注射）
・コホート２：ＥＲブレキサノロン－Ａ １００ｍｇ、１日目の単回ＩＭ注射（３００ｍｇ／ｍＬ投与量の０．３４ｍＬ注射）
・コホート３：ＥＲブレキサノロン－Ｂ １００ｍｇ、１日目の単回ＩＭ注射（１００ｍｇ／ｍＬ投与量の１ｍＬ注射）
・コホート４：ＥＲブレキサノロン－Ａ ３００ｍｇまで、１日目の単回ＩＭ注射（３００ｍｇ／ｍＬ投与量の１ｍＬ注射）
・コホート５：ＥＲブレキサノロン－Ｂ ３００ｍｇまで、１日目の単回ＩＭ注射（１００ｍｇ／ｍＬ投与量の３ｍＬ注射）
・コホート６：ＥＲブレキサノロン－Ｃ １００ｍｇ、１日目の単回ＩＭ注射（任意選択）
・コホート７：ＥＲブレキサノロン－Ｃ ３００ｍｇまで、１日目の単回ＩＭ注射（任意選択）

【0246】

[253] この第１相試験の３０ｍｇの開始投与量の選択は、主として、動物毒物学データ並びにヒト最大推奨用量（ＭＲＨＤ）、安全性、及びＰＫを含むZULRESSO（商標）の現在利用可能な臨床結果に基づいていた。ヒト等価用量（ＨＥＤ）に基づく安全域を、優良試験所基準（ＧＬＰ）ラット単回ＩＭ投与試験から得た無毒性量（ＮＯＡＥＬ）、並びにZULRESSO（商標）プログラム結果(US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research 2018. Multi-disciplinary review and evaluation, NDA 211371, ZULRESSO^TM[brexanolone])から要約された他の毒性試験を使用して計算した。現在の試験に登録された健康な成人対象での３０ｍｇの臨床の開始投与量で、安全域は、ＥＲブレキサノロンＧＬＰラット毒性試験に基づいて２４倍であり、安全域は、ＩＶ投与によるＧＬＰ毒性試験に基づいて６～２４倍の範囲である。ＥＲブレキサノロンラット毒性試験に基づいた安全域は、３００ｍｇの計画された最高の投与量で２．４倍であった。安全域を、毒性試験からのブレキサノロン血漿曝露（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）に基づいても見積もった。さらに、開始投与量は、ZULRESSO（商標）ＭＲＨＤの３００ｍｇ累積投与量のおよそ１０分の１であった。３００ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬへの３倍希釈のＥＲブレキサノロン製剤は、ZULRESSO（商標）の同じ用量段階で、より低いＣｍａｘ及びより低い又は同等なＡＵＣを有するとも予測された。したがって、安全域評価は、妊婦における既知の内因性レベル(Sage Therapeutics, Inc 2018; Kanes 2017a; Kanes 2017b; Meltzer-Brody 2018)及び現在利用可能な臨床安全性情報と共に、健康な成人対象での計画された投与量でのＥＲブレキサノロンの臨床試験を支持した。

【0247】

[254] 投与期間（１日目）：投与は、安全性、忍容性、及びＰＫ評価を可能にするために入院患者に対するものであった。適格な対象が登録されて、投与スケジュールに従ってＥＲブレキサノロン－Ａ（１００ｍｇ又は３００ｍｇまで）、ＥＲブレキサノロン－Ｂ（３０ｍｇ、１００ｍｇ、又は３００ｍｇまで）、又はＥＲブレキサノロン－Ｃ（任意選択）（１００ｍｇ又は３００ｍｇまで）を服用した。１日目に実施した安全性評価には、バイタルサイン、パルスオキシメトリー、並びにＡＥ及び併用薬の見直しがあった。ＰＫ血液試料を収集し、Ｓ－ＳＴＳ（自己報告）評価を投与前に実施した。

【0248】

[255] 投与後経過観察期間（２日目～１４日目）：対象は、臨床研究施設に、対面評価のために１４日間とどまった。以下の評価をこの期間の間に実施した：簡単な／完全な身体診察（バイタルを含む）、パルスオキシメトリー、１２誘導心電図、臨床検査、尿検査、妊娠可能な女性の妊娠検査、ＡＥ及び併用薬の見直し、並びにＰＫ血液試料収集。Ｓ－ＳＴＳ（自己報告）をこの期間の間に実施した。対象を、入院患者期間の最後に解放した。

【0249】

[256] 延長経過観察期間（１４日目の後に実施される１回のリモート来院）：可能性のある延長経過観察リモート来院を、ＥＲブレキサノロンの見かけの終末相消失半減期に基づいて、必要な場合１４日目の後に実施した。ＡＥ評価をこのリモート来院の間に実施した。

【0250】

組入れ基準
[257] 対象は、以下の基準の全てが当てはまる場合のみ試験への組入れに適格であった：
・年齢－インフォームドコンセントに署名する時点で１８歳（１８歳を含む）（又は法的同意の年齢、いずれか遅い方）から５０歳（５０歳を含む）まででなくてはならない
・対象の種類及び疾患特性
ａ．病歴、身体診察、臨床検査、及び１２誘導心電図を使用する心臓モニタリングを含む医学的評価により決定されて健康である
ｂ．プロトコルに従って血液サンプリングを可能にするのに充分な静脈アクセスを有する
・体重－１８．０～３５ｋｇ／ｍ２（両端含む）の範囲内のボディマス指数（ＢＭＩ）として、及び、治験担当医師の意見により、対象の体形は、注射部位で筋肉内に正確に注射する能力を阻まないだろう。
・性別－男性及び女性
・男性又は女性による避妊薬使用は、臨床試験に参加する人々にとって、避妊の方法に関する施設の規制と一貫しているべきである。
・男性対象：妊娠の可能性がある女性パートナーがいる男性対象は、治験薬投与の時から試験の最後まで、以下の避妊要件のうち１つを満たすことに同意した：
ａ．全禁欲、又は
ｂ．無精子の書類（対象の自己報告）がある精管切除術又は
ｃ．殺精子剤を伴うバリア形態の避妊（コンドーム）又は
ｄ．男性が説明同意文書（ＩＣＦ）に署名する前１２週間以内の、子宮内避妊器具又は経口、埋込式、注射可能、若しくは経皮避妊薬を含むホルモン避妊薬の女性パートナー使用者。
・男性対象は、投与後９０日まで精子提供しないことにも同意した。
・女性対象：女性対象は、下記の場合参加するのに適格であった
ａ．初経前、又は書類がある（対象の自己報告）子宮摘出術、若しくは両側卵管結紮術若しくは卵巣摘出術を有する閉経期前として定義される通り、妊娠の可能性がない、
ｂ．妊娠の可能性があり、授乳しておらず、試験の終了まで以下の許容できる避妊方法の１つを使用することに同意した：
〇全禁欲、又は
〇殺精子剤を伴うコンドーム若しくは閉塞キャップなどのバリア形態の避妊又は
〇ＩＣＦに署名する少なくとも１２週間前に開始する子宮内避妊器具、又は経口、埋込式、注射可能、若しくは経皮避妊薬を含むホルモン避妊薬。妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、スクリーニング時に陰性の血清妊娠検査及び治験薬投与の前－１日目に陰性の尿妊娠検査を有さなければならない。
・インフォームドコンセント－ＩＣＦ及びプロトコルに列記された要件及び制限の順守を含む署名済みインフォームドコンセントを与えることが可能である。
・他の組入れ基準
ａ．試験の継続期間の間に献血をしないことに同意した
ｂ．治験薬投与後２週間身体的活動を増加させないことに同意した。

【0251】

[258] 除外基準
[259] 以下の基準のいずれかが当てはまる場合、対象を試験から除外した：
・医学的状態
ａ．薬物の吸収を著しく変更しかねない；試験医薬品を服用する場合リスクを構成しかねない；又はデータの解釈を妨害しかねない、あらゆる代謝、アレルギー性、皮膚科、肝臓、腎臓、血液、肺、感染性、心血管、胃腸、新生物（基底又は扁平上皮癌を除く）、神経学的、又は精神障害（治験担当医師により決定される）の著しい既往歴又は臨床徴候
ｂ．試験の１日目の前６か月以内又は試験の間のあらゆる外科大手術又は入院、但し治験担当医師により臨床的に重要でないと考えられる場合を除く。
ｃ．あらゆる薬物化合物、食品、又は他の物質に対する著しい過敏症、不耐性、又はアレルギーの既往歴、但し、治験担当医師により承認される場合は除く。
ｄ．治験担当医師の意見において臨床的に重要である異常な心電図の既往歴又は存在。少なくとも１０分間の安静後の三連のスクリーニング心電図からの平均として得られた４５０ｍｓを超えるＱＴｃ間隔期間（バゼットかフリデリシアのいずれか）。
ｅ．スクリーニングの前１年以内の、アメリカ精神医学会精神障害の診断と統計マニュアル（第５版）基準に従ったアルコール若しくは他の物質の使用障害の既往歴又は薬物の乱用の最近の使用若しくはスクリーニング時の薬物乱用の陽性尿スクリーン。
ｆ．スクリーニングの前１年以内のうつ病又は自殺思考及び／又は行動の既往歴。
ｇ．ＩＭ注射に対する不耐性の既往歴。
ｈ．腹水、肝性脳症及び／又は食道若しくは胃の静脈瘤を含む肝代償不全の既往歴。
ｉ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２曝露歴又は－１日目（検査は－２日目に投与される）の陽性ＣＯＶＩＤ－１９ ＲＮＡ検査結果を含むＣＯＶＩＤ－１９の病歴。
ｊ．１日目の前１４日以内にワクチンを受けたか、又は試験の間の任意の時にワクチンを受ける予定である。
・以前の／付随する療法
ｋ．１日目の前１４日以内又は試験全体にわたる処方薬の使用、但し、安定な投与量の１）胃腸逆流、喘息、アレルギー、高コレステロール血症、及び高血圧などの既存の病状を治療するための処方薬は除く。高血圧は、１種の医薬品で６か月より長くコントロール良好でなくてはならない。喘息は、平均で週に２回以下のレスキュー気管支拡張剤の使用を要し、コントロール良好でなくてはならない。ホルモン補充療法及び経口、注射可能、皮下、膣内、又は埋込み式避妊薬、並びに子宮内避妊器具、及び子宮内ホルモン放出システムは避妊のために許可される。吸入及び外用ステロイドは許可される。
ｌ．１日目の前３０日以内及び試験全体にわたる抗血小板剤、抗凝固剤、又は抗てんかん医薬の使用。
ｍ．１日目の前１４日以内及び試験全体にわたるベンゾジアゼピンなどの抗うつ剤、オピオイド、又は中枢神経系作用薬の使用。
ｎ．１日目の前１４日以内及び試験全体にわたる処方箋不要の（ＯＴＣ）医薬品又は生薬、例えば中薬の使用、但し、許可されたＯＴＣ医薬を以下の通り除く：パラセタモール（アセトアミノフェン）≦２ｇ／日、アスピリン≦３ｇ／日、又はイブプロフェン＜１．２ｇ／日；又は局所薬。
ｏ．１日目の前７２時間以内及び試験全体にわたるクランベリー、パイナップル、セビリアオレンジ、グレープフルーツ、又はカフェイン（キサンチン含有製品）を含む食品又はジュースの摂取、但し、治験担当医師により許容されると考えられる場合を除く。
ｐ．１日目の前１４日以内及び試験全体にわたるハーブティー、エナジードリンク、ハーブ製品（例えば、セントジョーンズワート、オオアザミ）、又は補完的な超治療量のビタミン類の摂取、但し、治験担当医師、メディカルモニター、及び／又は治験依頼者により承認されるものを除く。
・以前の／同時の臨床試験経験
ｑ．治験薬投与の前９０日以内に治験のモノクローナル抗体、若しくは９０日若しくは５半減期以内（どちらか長い方）の他の治験薬を服用したか、又は介入性治療を含む別の臨床試験の経過観察期中で活動中(active)である。対象は、経過観察期間を含みこの試験への参加の間いつでも、他の試験に参加しないことにも同意した。
・診断評価
ｒ．スクリーニング時におよそ１０分間の安静の後で、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧又は９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧。
ｓ．標準化された施設の臨床方法を使用して、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）による６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過量計算値。
・他の除外基準
ｔ．スクリーニング前３０日以内に、週あたり２１単位のアルコール（５０歳までの男性）又は週あたり１４単位（５０歳を超える男性及び女性）を超える平均の週あたりのアルコール摂取を有した。１単位：５オンス又は１５０ｍＬの１杯のワイン；１２オンス又は３６０ｍＬのビール；１．５オンス又は４５ｍＬの蒸留酒。
ｕ．１日目の前７２時間以内及び試験の継続期間の間にアルコール摂取をやめる意欲がない（アルコール呼気スクリーンにより確認）。
ｖ．１日目の前６か月以内及び試験の間のタバコ、電子タバコ（あらゆる種類）、パイプ、葉巻、噛みタバコ、ニコチンパッチ、ニコチンロゼンジ、又はニコチンガムを含むがこれらに限定されないあらゆるタバコ含有又はニコチン含有製品の使用。
ｗ．特別な食事制限が必要である、但し、制限が、治験担当医師、メディカルモニター、及び／又は治験依頼者により承認される場合を除く。
ｘ．治験担当医師の意見により、対象を登録に不適にするか、又は対象の試験への参加若しくは試験の完了を妨げ得るあらゆる状態。
ｙ．治験薬投与の前９０日以内に５００ｍＬを超える献血をした。

【0252】

治験薬
[260] ＥＲブレキサノロンは、３００ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＩＭ注射用の滅菌された水性懸濁製剤として供給された（表１０）。それは、２～８℃で施設に輸送された単回使用バイアル中で供給され、施設で、２～８℃で保存された。ＥＲブレキサノロンバイアルは、バイアルを光から保護するため元の箱内で保存された。各バイアルは、２ｍＬの透明な茶色ガラスバイアル中に１．３ｍＬの懸濁剤（ブレキサノロン３００ｍｇ／ｍＬ）を含んでいた。賦形剤を含有するがブレキサノロンを含有しない透明な滅菌溶液が、透明な茶色ガラスバイアル中で希釈のために提供された（バイアルあたり２．２ｍＬ）。

【0253】

【表12】

【0254】

安全性評価
[261] 安全性関連評価には、身体診察、１２誘導心電図、バイタルサイン、ＡＥ、パルスオキシメトリー、臨床検査（表１１）、及びＳ－ＳＴＳ（自己報告）があった。これらの評価は、スクリーニング時、及び試験の間の特定の時に（入院患者観察期間の間）実施された。ＡＥ評価は、延長経過観察期間リモート来院が必要であった場合、その間に実施された。試験のどの期間の間でも、過度の鎮静状態／傾眠、ＬＯＣ、又は失神／失神寸前状態を含む特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）が報告された場合、詳細な臨床観察データが収集され、予定されていないＰＫサンプリングが実施された。注射部位反応（ＩＳＲ）もこの試験においてＡＥＳＩであると特定された。
・身体診察－心血管、呼吸器、胃腸、及び神経系。身長、体重、及びＢＭＩも、スクリーニング来院に測定され、記録されるだろう。
・バイタルサイン－血圧、脈拍数、呼吸数、及び体温は、スクリーニング来院時、並びに－１日目から８日目、１０日目、１２日目、１４日目、及び早期中止時に評価された。
・パルスオキシメトリー－パルスオキシメトリーは、１日目に連続的に実施された。
・心電図－三連の１２誘導心電図が、心拍数を自動的に計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴｃ間隔を測定する心電図装置を使用して得られた（１日目、１４日目）。
・臨床安全性の臨床検査による評価（表１１参照）。

【0255】

【表13】

【0256】

【表14】

【0257】

有害事象
[262] 有害事象（ＡＥ）が対象により報告された。

【0258】

[263] 治験担当医師及び資格のある被指名人は、ＡＥ又はＳＡＥの定義を満たす事象を検出し、文書化し、記録する責任があり、重篤であり、治験薬若しくは試験処置に関連すると考えられ、又は対象に試験を中止させたＡＥの経過観察に責任を持ち続ける。

【0259】

薬物動態
・全血試料を、ＥＲブレキサノロンの血漿濃度の測定のために収集した。
・治験担当医師と治験依頼者の間で認可され合意された場合、追加の試料を試験の間の他の時点で収集した。試料収集のタイミングを、新たに利用可能なデータに基づいて試験の過程の間で変更して（例えば、ピーク血漿濃度の時間のより近くでデータを得るために）、適切なモニタリングを確実にした。
・生体試料の収集及び取扱いの指示は治験依頼者により与えられた。各試料の実際の日付及び時間（２４時制の時間）を記録した。
・試料を使用してＥＲブレキサノロンのＰＫを評価した（表１２）。試料の処理、輸送、及び分析に関する詳細は、薬物動態マニュアルに与えられていた。ＥＲブレキサノロン血漿濃度の分析のために収集された試料は、試験中又はその後に生じる懸念に関する安全性側面を評価するためにも使用した。
・ＥＲブレキサノロンの複数の側面、例えば臨床検査及びＰＫの決定のための全血試料が採取される来院では、充分な体積の１つの試料を使用した。

【0260】

【表15】

【0261】

結果
[264] ＰＫ分析－コホート４：
[265] コホート４の対象に、１ｍＬの３００ｍｇ／ｍＬ投与量のＥＲブレキサノロンを筋肉内注射により投与した。コホート４の対象のうち４名（２名の女性及び２名の男性対象）のＰＫ分析を表１３に与える。

【0262】

【表16】

【0263】

[266] 図１３によると、ブレキサノロンの血漿濃度は２１６時間までわずかに増加し、次いで試験の継続期間の間一定レベルで維持された。

【0264】

[267] 図１４の重ねられたデータにより示される通り、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－３１２ｈ}の観察値に基づくと、対象間変動性は低かった（ＣＶ＜３０％）。３つの漸増する投与量の図１５中の結果は、３０～３００ｍｇの範囲におよそ線形の曝露増加（ＡＵＣ_{０－３１２ｈ}）があったため比例性を示す。１４日目に、平均血漿濃度は、平均投与前ベースラインレベルの約１４倍であった。さらに、どの対象にも薬物ダンピング(drug-dumping)が観察されなかった。

【0265】

[268] ＰＫ分析－コホート５：
[269] コホート５の対象（２名の女性及び２名の男性対象）に、３ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬ（全体で３００ｍｇ）投与量のＥＲブレキサノロンを筋肉内注射により投与した。コホート５の対象のうち３名のＰＫ分析を表１４に与える。

【0266】

【表17】

【0267】

[270] 図１６によると、ブレキサノロンの血漿濃度は、約２６４時間一定レベルに維持された後にわずかに減少した。

【0268】

[271] 図１７の重ねられたデータにより示される通り、対象間変動性は、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－３１２ｈ}の観察値に基づくと低かった（ＣＶ＜３０％）。３つの漸増する投与量の図１８中の結果は、３０～３００ｍｇの範囲でおよそ線形の曝露増加（ＡＵＣ_{０－３１２ｈ}）があったので比例性を示す。１４日目に、平均血漿濃度は平均投与前ベースラインレベルの約９倍であった。さらに、どの対象にも薬物ダンピングが観察されなかった。

【0269】

実施例１１：女性参加者における産後うつ病の予防のためのＥＲブレキサノロンを評価する第２相臨床試験
[272] ＰＰＤを発症するリスクがある成人女性での産後うつ病（ＰＰＤ）の予防におけるＥＲブレキサノロンの安全性、忍容性、及び有効性を評価するための第２相ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験。

【0270】

試験設計
[273] これは、ＰＰＤのリスクがある成人女性にＩＭ注射により投与されたＥＲブレキサノロンの第２相ランダム化、二重盲検、プラセボ対照治験である。試験は、単回投与量のＥＲブレキサノロンの安全性、忍容性、及び有効性を評価するように設計されている。

【0271】

[274] 適格な対象は産後すぐに臨床試験相においてランダム化され、ＥＲブレキサノロン又はプラセボを単回投与として分娩後２４～４８時間に投与されるだろう。

【0272】

[275] ＰＰＤのエピソードがある対象は下記の通り定義されるだろう：
１週空けた２回の機会に１５以上のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）_１７総スコアを有する対象は盲検化された精神科医により評価されて、ＤＳＭ－５基準大うつ病（ＰＰＤ）の存在が確認されるだろう。

【0273】

[276] 治療群：ＥＲブレキサノロン又はプラセボ

【0274】

目的
[277] ＰＰＤを発症するリスクがある成人女性に筋肉内注射（ＩＭ）により投与された単回投与量のＥＲブレキサノロンの安全性及び忍容性を評価すること。

【0275】

[278] ＰＰＤを発症するリスクがある成人女性にＩＭ投与された単回投与量のＥＲブレキサノロンの有効性を評価すること。

【0276】

患者集団
[279] この治験は、ＰＰＤを発症するリスクがあるうつ病でない妊娠中の成人女性を登録するだろう。

【0277】

[280] 参加者の数：臨床試験は、合計で５０名までの対象を含むように計画されている；アームあたりｎ＝２５、ＥＲブレキサノロン対プラセボに１：１でランダム化。

【0278】

[281] 組入れ基準：女性対象は、この臨床試験への参加に適格であるために以下の基準を満たさなければならない：
・インフォームドコンセントに署名する時点で、１８歳（１８歳を含む）（又は法的同意の年齢、いずれか遅い方）から４５歳（４５歳を含む）でなくてはならない。
・インフォームドコンセント及びプロトコルに列記された要件及び制限の順守を含む、プロトコルに記載された署名済みインフォームドコンセントを与えることが可能である。
・スクリーニングの前５年以内に医療介入を要する産後発症大うつ病の少なくとも１つの過去のエピソードを有する、うつ病でない（ＨＡＭ－Ｄ_１７≦７）妊娠中の女性（３５週間以下の妊娠期間）。
・病歴、身体診察、１２誘導心電図を使用する心臓モニタリング、及び臨床検査を含む医学的評価により決定して健康である。
・プロトコルに従った血液サンプリングを可能にするのに充分な静脈アクセスを有する。
・試験の継続期間の間献血しないことに同意する。
・１８．０ｋｇ／ｍ^２以上で３５ｋｇ／ｍ^２以下の範囲内のボディマス指数（ＢＭＩ）を有し、治験担当医師の意見により、対象の体形は、注射部位で筋肉内に正確に注射する能力を阻まないだろう。

【0279】

[282] 除外基準：下記の基準のいずれかを満たす女性対象（特定されない限り）はこの臨床試験から除外されるだろう：
・薬物の吸収を著しく変更しかねない；試験医薬品を服用する場合リスクを構成しかねない；又はデータの解釈を妨害しかねない、あらゆる代謝、アレルギー性、皮膚科、肝臓、腎臓、血液、肺、感染性、心血管、胃腸、新生物（基底又は扁平上皮癌を除く）、神経学的、又は精神障害（治験担当医師により決定される）の著しい既往歴又は臨床徴候
・他の第Ｉ軸診断（全般性不安又はパニック障害を除く）又は反社会性若しくは境界性パーソナリティ障害のＤＳＭ－５基準を満たし、精神病又は双極性障害を有する者。
・試験の１日目の前６か月以内又は試験の間のあらゆる外科大手術又は入院、但し治験担当医師により臨床的に重要でないと考えられる場合を除く。
・あらゆる薬物化合物、食品、又は他の物質に対する著しい過敏症、不耐性、又はアレルギーの既往歴、但し、治験担当医師により承認される場合は除く。
・治験担当医師の意見において臨床的に重要である異常な心電図の既往歴又は存在。スクリーニング時に少なくとも１０分間の安静後の三連のスクリーニング心電図からの平均として得られた４５０ｍｓを超えるＱＴｃ間隔期間（バゼットかフリデリシアのいずれか）。
・スクリーニング時に、およそ１０分の安静後に、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧又は９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧。
・標準化された施設の臨床方法を使用して、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）による６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満の糸球体濾過量計算値。
・スクリーニングの前１年以内の、アメリカ精神医学会精神障害の診断と統計マニュアル第５版基準に従ったアルコール若しくは他の物質の使用障害の既往歴又は薬物乱用の最近の使用若しくはスクリーニング時の薬物乱用の陽性尿スクリーン。
・スクリーニングの前１年以内のうつ病又は自殺思考及び／又は行動の既往歴。
・治験薬投与の前９０日以内に治験のモノクローナル抗体、若しくは９０日若しくは５半減期以内（どちらか長い方）の他の治験薬を服用したか、又は介入性治療を含む別の臨床試験の経過観察期中で活動中である。対象は、経過観察期間を含みこの試験への参加の間いつでも、他の試験に参加しないことにも同意しなければならない。
・ＩＭ注射に対する不耐性の既往歴。
・治験担当医師の意見により、対象を登録に不適にするか、又は対象の試験への参加若しくは試験の完了を妨げ得るあらゆる状態。
・あらゆる原因、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体、又はヒト免疫不全ウイルス抗体の存在による臨床的に重要な慢性肝臓疾患の既往歴。

【0280】

[283] 除外される医薬品及び食品
・１日目の前１４日以内又は試験全体にわたる処方薬の使用、但し、安定な投与量の１）胃腸逆流、喘息、アレルギー、高コレステロール血症、及び高血圧などの既存の病状を治療するための処方薬は除く。高血圧は、１種の医薬品で６か月より長くコントロール良好でなければならない。喘息は、平均で週に２回以下のレスキュー気管支拡張剤の使用を要し、コントロール良好でなければならない。ホルモン補充療法及び経口、注射可能、皮下、膣内、又は埋込み式避妊薬、並びに子宮内避妊器具、及び子宮内ホルモン放出システムは避妊のために許可される。吸入及び外用ステロイドは許可される。
・１日目の前３０日以内及び試験全体にわたる抗血小板剤、抗凝固剤、又は抗てんかん医薬の使用。
・妊娠の第１三半期後のあらゆる心理療法又は抗精神性医薬品の使用。

【0281】

[284] 治験薬：ＥＲブレキサノロン（ブレキサノロン、合成のアロプレグナノロン）は、天然の神経活性ステロイド（ＮＡＳ）ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体の正の調節因子である。ＥＲブレキサノロンは、ＩＭ使用のために延長放出水性懸濁剤として製剤される。

【0282】

[285] この臨床試験に使用されるＥＲブレキサノロン製剤は表１５に与えられる。

【0283】

【表18】

【0284】

[286] 対照製品：プラセボ（ＥＲブレキサノロン製品を含まず賦形剤を含有する水溶液）

【0285】

試験手順
[287] 試験の継続期間：
[288] 各対象の推定された総継続期間は、スクリーニング期間（４週間）、投与期間（１日）、投与後ＰＰＤ予防的治療期間（１６週間）を含み２０週間までである。

【0286】

[289] スクリーニング期間（４週間まで）：
[290] スクリーニングは、投与（１日目）前に４週間以内で実施され、書面によるインフォームドコンセント、適格性の決定、人口統計及び病歴の収集、完全な身体診察（バイタルを含む）、臨床検査、ウイルス血清検査のスクリーニング、尿検査、１２誘導心電図、シーハン自殺傾向追跡尺度（Ｓ－ＳＴＳ；自己報告）、及びプロトコルに従った他の評価を含むだろう。スクリーニング活動に関連した有害事象を、同意の時点以降収集しなければならない；スクリーニング期間の間に起こるあらゆる他の事象を、病歴として報告すべきである。全ＳＡＥを、同意の時点以降収集しなければならない。

【0287】

[291] 投与期間（１日；１日目）：
[292] 投与は、安全性及び忍容性評価を可能にするために入院患者に対するものだろう。適格な対象は、投与スケジュールに従って単回投与量のＥＲブレキサノロン又はプラセボを服用するようにランダム化されるだろう。１日目に実施される安全性評価には、バイタルサイン、連続的なパルスオキシメトリー、並びにＡＥ及び併用薬の見直しがある。安全性及び有効性の評価並びに時点の完全な列挙に関しては、完全なプロトコルを参照されたい。

【0288】

[293] 投与後ＰＰＤ予防的治療期間（１６週間）：

【0289】

主要評価項目
[294] １６週間ＰＰＤ予防的治療期間の間にＰＰＤエピソードが発生する対象のパーセンテージ（ＰＰＤエピソード基準に関しては試験設計セクションを参照されたい）。

【0290】

統計分析
[295] 各治療群に関して、１６週間ＰＰＤ予防的治療期間の間にＰＰＤエピソードが発生する対象のパーセンテージが報告されるだろう。

【0291】

[296] 記述統計学が連続変数に関して表され、頻度及びパーセンテージがカテゴリー変数及び順序変数に関して表されるだろう。パーセンテージは、治療群中の非欠損値の数に基づくだろう。詳細は統計解析計画書に与えられるだろう。

【0292】

追加の実施形態
１．ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物であって、神経活性ステロイドが、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を与えて、神経学的病態が治療される、水性懸濁医薬組成物。
２．神経活性ステロイドがブレキサノロンを含む、実施形態１の水性懸濁医薬組成物。
３．３０ｍｇ～１０００ｍｇのブレキサノロンを含む、実施形態１又は２の水性懸濁医薬組成物。
４．ブレキサノロンの濃度が約３０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、実施形態１～３のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
５．ブレキサノロンが、約１μｍ～約５μｍのＤｖ５０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、実施形態１～４のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
６．ブレキサノロンが、約３μｍのＤｖ５０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、実施形態５の水性懸濁医薬組成物。
７．ブレキサノロンが、約４μｍ～約８μｍのＤｖ９０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、実施形態１～６のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
８．ブレキサノロンが、約６μｍのＤｖ９０を有する粒径分布（ＰＳＤ）を有する、実施形態７の水性懸濁医薬組成物。
９．１種以上の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、実施形態１～８のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
１０．１種以上の薬学的に許容できる賦形剤が、界面活性剤、緩衝剤、又は両方を含む、実施形態９の水性懸濁医薬組成物。
１１．界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、実施形態１０の水性懸濁医薬組成物。
１２．界面活性剤がポリソルベート８０を含む、実施形態１０又は１１の水性懸濁医薬組成物。
１３．界面活性剤が組成物の約０．２％～約１．０％ ｗ／ｖを構成する、実施形態１０～１２のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
１４．界面活性剤が組成物の約０．５％～約０．９％ ｗ／ｖを構成する、実施形態１３の水性懸濁医薬組成物。
１５．界面活性剤が組成物の約０．６％～約０．８％ ｗ／ｖを構成する、実施形態１４の水性懸濁医薬組成物。
１６．緩衝剤が組成物の約０．１％～約０．５％ ｗ／ｖを構成する、実施形態１０～１５のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
１７．緩衝剤がクエン酸緩衝剤を含む、実施形態１０～１６のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
１８．クエン酸緩衝剤がクエン酸ナトリウム二水和物及びクエン酸一水和物を含む、実施形態１７の水性懸濁医薬組成物。
１９．クエン酸ナトリウム二水和物が組成物の約０．１５％～約０．２％ ｗ／ｖである、実施形態１８の水性懸濁医薬組成物。
２０．クエン酸一水和物が組成物の約０．０１０％～約０．０１５％ ｗ／ｖである、実施形態１８の水性懸濁医薬組成物。
２１．懸濁化剤をさらに含む、実施形態１～２０のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
２２．懸濁化剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、実施形態２１の水性懸濁医薬組成物。
２３．ＰＥＧが高分子量ＰＥＧである、実施形態２２の水性懸濁医薬組成物。
２４．高分子量ＰＥＧが、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、又はＰＥＧ ６０００である、実施形態２３の水性懸濁医薬組成物。
２５．高分子量ＰＥＧがＰＥＧ ３３５０である、実施形態２４の水性懸濁医薬組成物。
２６．懸濁化剤が組成物の約０．２％～約１．０％ ｗ／ｖを構成する、実施形態２１～２５のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
２７．懸濁化剤が組成物の約０．５％～約０．９％ ｗ／ｖを構成する、実施形態２６の水性懸濁医薬組成物。
２８．懸濁化剤が組成物の約０．６％～約０．８％ ｗ／ｖを構成する、実施形態２７の水性懸濁医薬組成物。
２９．等張化剤をさらに含む、実施形態１～２８のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
３０．等張化剤が、デキストロース、マンニトール、及びグリセリンからなる群から選択される、実施形態２９の水性懸濁医薬組成物。
３１．等張化剤がマンニトールである、実施形態３０の水性懸濁医薬組成物。
３２．等張化剤が医薬組成物の約２％～約６％ ｗ／ｖを構成する、実施形態２９～３１のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
３３．等張化剤が医薬組成物の約３％～約４％ ｗ／ｖを構成する、実施形態３２の水性懸濁医薬組成物。
３４．医薬組成物がシクロデキストリンを実質的に含まない、実施形態１～３３のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
３５．スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンを実質的に含まない、実施形態３４の水性懸濁医薬組成物。
３６．医薬組成物がヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を実質的に含まない、実施形態３４又は３５の水性懸濁医薬組成物。
３７．神経活性ステロイドが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの以下のピーク、７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１ ２θ（°）の少なくとも２本を有することを特徴とするブレキサノロン結晶形（多形体Ａ型）を含む、実施形態１～３６のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
３８．医薬組成物が、１回以上の注射後に約１０ｎｇ／ｍＬブレキサノロンより高い最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を与える、実施形態１～３７のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
３９．ブレキサノロンの最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、１回以上の注射後に約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬの範囲である、実施形態３８の水性懸濁医薬組成物。
４０．ブレキサノロンの最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、１回以上の注射後に約５０ｎｇ／ｍＬである、実施形態３９の水性懸濁医薬組成物。
４１．１回以上の注射後のブレキサノロンの最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品のＣ_ｍａｘの９０％未満である、実施形態１～４０のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４２．最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも約５０％が、１回以上の注射後に約５０時間より長い期間維持される、実施形態１～４１のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４３．最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも約４０％が、１回以上の注射後に約１００時間より長い期間維持される、実施形態１～４１のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４４．最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）の少なくとも約３０％が、１回以上の注射後に約３００時間より長い期間維持される、実施形態１～４１のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４５．医薬組成物が、１回以上の注射後に、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品の平均定常状態曝露の約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露（Ｃ_ｓｓ）を与える、実施形態１～４４のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４６．医薬組成物が、１回以上の注射後に、５２ｎｇ／ｍＬ～約７９ｎｇ／ｍＬの約８０％～約１２５％の範囲内のブレキサノロンの平均定常状態曝露を与える、実施形態１～４５のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４７．医薬組成物が、１回以上の注射後に、少なくとも約７２時間少なくとも約５０ｎｇ・時／ｍＬ／日であるブレキサノロンの平均の１日あたりのＡＵＣを与える、実施形態１～４６のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４８．組成物が、１回以上の注射後に約９時間より長いブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ_１／２）を達成する、実施形態１～４７のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
４９．組成物が、実質的に同じ量のブレキサノロンを含有するＩＶ注入により投与された先発品のＴ_１／２より長いブレキサノロンの平均終末相消失半減期（Ｔ_１／２）を達成する、実施形態１～４８のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物。
５０．それを必要とする対象に、治療上有効な投与量の実施形態１～４９のいずれか１つの医薬組成物を投与することを含む方法。
５１．それを必要とする対象における神経学的病態を治療又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な投与量の実施形態１～４９のいずれか１つの医薬組成物を投与することを含む方法。
５２．医薬組成物が、対象の投与前授乳と引き続く投与後授乳の間に対象に投与される、実施形態５０又は５１の方法。
５３．医薬組成物が、投与前授乳の完了の１分から約３６０分後に対象に投与される、実施形態５０～５２のいずれか１つの方法。
５４．医薬組成物が、投与後授乳を開始する約５分から約３６０分前に対象に投与される、実施形態５０～５３のいずれか１つの方法。
５５．対象が、子供を出産した１日から１２か月後の女性である、実施形態５０～５４のいずれか１つの方法。
５６．対象が、医薬組成物を投与する時点で神経学的病態と診断されていなかった、実施形態５０～５５のいずれか１つの方法。
５７．対象が、医薬組成物を投与する前２年以内に神経学的病態と診断されている、実施形態５０～５６のいずれか１つの方法。
５８．対象が、医薬組成物を投与する前に、妊娠中に神経学的病態と診断されている、実施形態５０～５７のいずれか１つの方法。
５９．対象が、医薬組成物を投与する時点で神経学的病態の家族歴を有する、実施形態５０～５８のいずれか１つの方法。
６０．神経学的病態が、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、及び禁煙からなる群から選択される、実施形態５０～５９のいずれか１つの方法。
６１．神経学的病態が産後うつ病（ＰＰＤ）である、実施形態６０の方法。
６２．医薬組成物が筋肉内（ＩＭ）注射により対象に投与される、実施形態５０～６１のいずれか１つの方法。
６３．対象が、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、総ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも４ポイント低下又はモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値の少なくとも２ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６２のいずれか１つの方法。
６４．対象が、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ又はＭＡＤＲＳ値の少なくとも４０％減少を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６３のいずれか１つの方法。
６５．対象が、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ又はＭＡＤＲＳ寛解を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６４のいずれか１つの方法。
６６．対象が、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも２区分変化を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６５のいずれか１つの方法。
６７．対象が、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、疾患重症度サブスケール（ＣＧＩ－Ｓ）又は全般改善サブスケール（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される臨床全般印象度（ＣＧＩ）サブスケールスコアの１つ以上における少なくとも１ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６６のいずれか１つの方法。
６８．対象が、最初の投与量の医薬組成物を投与してから２か月以内に、抑うつ症状質問票（ＳＤＱ）総スケールスコア又はＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、及びＳＤＱ－５のそれぞれのサブスケールのいずれかの少なくとも約１０％、２０％、又は３０％改善を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６７のいずれか１つの方法。
６９．最初の投与量を投与した後、対象が、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）全般スコアの少なくとも１ポイント低下を特徴とするうつ病の減少を経験する、実施形態５０～６８のいずれか１つの方法。
７０．投与することが、
（ａ）最初の投与量の実施形態１～４９のいずれか１つの医薬組成物を投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、第２の投与量又はその後の投与量の実施形態１～４９のいずれか１つの医薬組成物を投与すること
を含み、
第２の投与量又はその後の投与量が、ブレキサノロンの治療上有効な血漿濃度を維持するのに必要と思われる時点で投与される、実施形態５０～６９のいずれか１つの方法。
７１．ブレキサノロンの最初の投与量とその後の投与量が同じである、実施形態７０の方法。
７２．ブレキサノロンの最初の投与量とその後の投与量が異なる、実施形態７０の方法。
７３．ブレキサノロンの最初の投与量がその後の投与量より多い、実施形態７２の方法。
７４．ブレキサノロンの最初の投与量がその後の投与量より少ない、実施形態７２の方法。
７５．それを必要とする対象における産後うつ病（ＰＰＤ）を予防する方法であって、１）対象のうつ病診断データ及び妊娠データを含む対象のうつ病評価データを得るか又は得るようにさせること；２）うつ病評価データに基づいて、リスク予測データを生成させること；並びに３）リスク予測データが対象におけるＰＰＤの高いリスクを示す場合、ＰＰＤの臨床的発症の前に、ブレキサノロン、その薬学的に許容できる塩及び誘導体からなる群から選択される薬学的に有効な量の神経活性ステロイドを含む水性懸濁医薬組成物を対象に投与することを含み、神経活性ステロイドが、１回以上の注射でそれを必要とする対象に投与される場合、少なくとも約７２時間の期間にわたり治療上有効な血漿濃度を提供して、神経学的病態が治療され；且つ、うつ病評価データが得られる時点で対象がＰＰＤと診断されていない方法。
７６．水性懸濁医薬組成物が実施形態１～４９のいずれか１つの水性懸濁医薬組成物である、実施形態７５の方法。
７７．うつ病診断データが、前記対象の、もしあれば過去のうつ病診断データ、もしあれば以前の妊娠によるうつ病データ、現在のうつ病診断データ、過去のベックうつ病尺度（ＢＤＩ）値、現在のＢＤＩ値、過去のエジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）値、現在のＥＰＤＳ値、過去の産後うつ病予測尺度（ＰＤＰＩ）、現在のＰＤＰＩ値、過去のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、現在のＳＩＧＨ－ＡＤＳ２９評価値、過去のＤＳＭ－ＩＶのための構造化臨床面接（ＳＣＩＤ）評価、現在のＳＣＩＤ評価、過去のうつ症状尺度（ＩＤＳ）評価、現在のＩＤＳ評価、過去の簡易うつ症状尺度（ＱＩＤＳ）評価、現在のＱＩＤＳ評価、臨床医ＩＤＳ（ＩＤＳ－Ｃ）、臨床医ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－Ｃ）、患者自己記入ＩＤＳ（ＩＤＳ－ＳＲ）、患者自己記入ＱＩＤＳ（ＱＩＤＳ－ＳＲ）、又はこれらの組合せを含む、実施形態７５又は７６の方法。
７８．うつ病評価データが、対象の妊娠中、妊娠の完了前１０週間～０日の範囲で、妊娠の完了後０日～２４週間の範囲で、又はこれらの組合せで得られるか又は得るようにされる、実施形態７５～７７のいずれか１つの方法。
７９．神経活性ステロイドが、対象の妊娠の完了後０日～２４週間の範囲で対象に投与される、実施形態７５～７８のいずれか１つの方法。
８０．神経学的病態を治療又は予防する医薬品を製造するための、実施形態１～４９のいずれか１つの医薬組成物の使用。
８１．神経学的病態が、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ振戦－失調症候群、リソソーム蓄積症（ニーマン・ピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、及び禁煙からなる群から選択される、実施形態８０の使用。
８２．神経学的病態が産後うつ病（ＰＰＤ）である、実施形態８１の使用。

【0293】

[297] 上述の種々の実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供できる。本明細書に言及された、及び／又は出願データシートに列記された米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て参照により全体として本明細書に組み込まれている。実施形態の態様は、必要な場合改変されて、種々の特許、出願、及び刊行物の概念が利用されて、なおさらなる実施形態を提供できる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図20】

【国際調査報告】