特表 2023-539573 安定な医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-15

(54)【発明の名称】安定な医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/045 20060101AFI20230908BHJP

   A61K 31/4152 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230908BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230908BHJP

   C07D 231/20 20060101ALI20230908BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230908BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230908BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230908BHJP

【ＦＩ】

A61K31/045

A61K31/4152

A61P9/10

A61P25/00

A61P21/00

C07D231/20 Z CSP

A61K9/08

A61K47/02

A61K47/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023512045

(86)(22)【出願日】2021-08-16

(85)【翻訳文提出日】2023-02-14

(86)【国際出願番号】 CN2021112813

(87)【国際公開番号】W WO2022037537

(87)【国際公開日】2022-02-24

(31)【優先権主張番号】202010827343.0

(32)【優先日】2020-08-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522052107

【氏名又は名称】先声▲薬▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＩＭＣＥＲＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

(71)【出願人】

【識別番号】522330120

【氏名又は名称】江蘇先声薬業有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＳＩＭＣＥＲＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＮＯ．６９９－１８， ＸＵＡＮＷＵ ＡＶＥＮＵＥ， ＸＵＡＮＷＵ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＮＡＮＪＩＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ， ２１００４２， ＰＥＯＰＬＥ’Ｓ ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】銭勇

(72)【発明者】

【氏名】王霞

(72)【発明者】

【氏名】朱溪

(72)【発明者】

【氏名】劉存存

(72)【発明者】

【氏名】王峰

(72)【発明者】

【氏名】任晋生

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC01

4C076CC11

4C076DD24

4C076DD38

4C076FF63

4C086AA01

4C086AA03

4C086BC36

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA03

4C086NA10

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA36

4C086ZA94

4C206AA01

4C206CA09

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA37

4C206MA86

4C206NA03

4C206NA10

4C206ZA01

4C206ZA02

4C206ZA36

4C206ZA94

(57)【要約】

安定な医薬組成物であって、それは医薬技術分野に属し、該有効成分がエダラボンとデクスボルネオールである医薬組成物は、予想外に、その特有の不純物ＳＣＲ－７５６と不純物ＳＣＲ－７５７の含有量をコントロールすることができ、不純物と製品品質をコントロールしにくく、貯蔵期間が短いなどの問題を根本的に解決した。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルであり、
好ましくは、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、共溶媒と、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルである、ことを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

前記エダラボンとデクスボルネオールとの重量比は１：１～４：１であり、
好ましくは、前記エダラボンとデクスボルネオールとの重量比は４：１であり、
好ましくは、前記医薬組成物におけるエダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムとの重量比は４：１：２である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物におけるエダラボンの含有量は１．０～３．０ミリグラム／ミリリットルであり、好ましくは、前記エダラボンの含有量は２．０ミリグラム／ミリリットルであり、
好ましくは、前記医薬組成物におけるデクスボルネオールの含有量は、０．２～１．０ミリグラム／ミリリットルであり、好ましくは０．５ミリグラム／ミリリットルであり、
好ましくは、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９７～１．０３ミリグラム／ミリリットルであり、さらに好ましくは、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は１．０ミリグラム／ミリリットルであり、
好ましくは、前記共溶媒と溶媒はそれぞれプロピレングリコールと注射用水である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記医薬組成物には、式Ｉ：

【化1】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩がさらに含まれ、
好ましくは、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と前記エダラボンとの重量比は０．３％以下である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記医薬組成物には、式ＩＩ：

【化2】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩がさらに含まれ、
好ましくは、前記式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩と前記エダラボンとの重量比は０．３％以下である、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物は、前記エダラボンとの重量比が０．３％以下である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、前記エダラボンとの重量比が０．３％以下である式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

式Ｉ：

【化3】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

式ＩＩ：

【化4】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物の、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症又は関連障害を治療する医薬製剤の製造における応用。

【請求項10】

請求項７に記載の式Ｉに示す化合物又はその薬学的に許容される塩及び／又は請求項８に記載の式ＩＩに示す化合物又はその薬学的に許容される塩の、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は医薬製剤の品質管理における応用。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本出願は、出願者により２０２０年８月１７日に中国国家知的財産局に提出された、特許出願番号が２０２０１０８２７３４３．０であり、発明名称が「安定な医薬組成物」である先願に基づく優先権を主張する。前記先願は、その全体が参照により本出願に組み込まれる。

【0002】

〔技術分野〕
本発明は、医薬技術分野に属し、安定な医薬組成物に関し、具体的には、有効成分がエダラボン（３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン）とデクスボルネオールである医薬組成物に関する。

【0003】

〔背景技術〕
過去の１５年間、脳卒中は、死亡及び長期的且つ重篤な神経系疾患を引き起こす原因として、世界中で第２位、中国で第１位となっている。脳卒中医療品質評価研究（ＣＨＩＮＡ ＱＵＥＳＴ）は、中国における急性脳卒中の治療現状の疫学的状況を調査した。研究によると、中国の虚血性脳卒中患者は、発症から病院までの時間が平均で２０．１時間であり、相当数の患者の来院時間が２４時間後であり、この部分の患者がまだ有効な薬物治療を受けておらず、急性虚血性脳卒中の治療に臨床的に広く用いられているエダラボン注射液は、その説明書の用法や用量の部分に、発症後２４時間以内に投与を開始することが明記されている。

【0004】

それとともに、薬品品質に対する管理も次第に医薬品開発における重点と難点になっている。

【0005】

そのため、治療の時間窓が長く、治療効果が顕著であり、安定性に優れ、投薬の安全性が高いエダラボン医薬組成物を提供することは、当分野において早急な解決の待たれる技術課題となっている。

【0006】

〔発明の概要〕
本発明は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルである。

【0007】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、共溶媒と、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルである。

【0008】

いくつかの実施形態において、ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は、０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルであり、例えば、０．９７～１．０３ミリグラム／ミリリットルであり、例示的には、０．９５ミリグラム／ミリリットル、０．９６ミリグラム／ミリリットル、０．９７ミリグラム／ミリリットル、０．９８ミリグラム／ミリリットル、０．９９ミリグラム／ミリリットル、１．０ミリグラム／ミリリットル、１．０１ミリグラム／ミリリットル、１．０２ミリグラム／ミリリットル、１．０３ミリグラム／ミリリットル、１．０４ミリグラム／ミリリットル、１．０５ミリグラム／ミリリットルである。いくつかの実施形態において、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は、１．０ミリグラム／ミリリットルである。

【0009】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物におけるエダラボンとデクスボルネオールとの重量比は、１：１～４：１であり、例えば、２：１、２．５：１、３：１又は３．５：１である。

【0010】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物におけるエダラボンとデクスボルネオールとの重量比は４：１である。

【0011】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物におけるエダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムとの重量比は４：１：２である。

【0012】

本発明の技術案によれば、前記医薬組成物におけるエダラボンの含有量は、１．０～３．０ミリグラム／ミリリットルであり、例えば、１．５～２．５ミリグラム／ミリリットルである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物におけるエダラボンの含有量は２．０ミリグラム／ミリリットルである。

【0013】

本発明の技術案によれば、前記医薬組成物におけるデクスボルネオールの含有量は、０．２～１．０ミリグラム／ミリリットルであり、例えば、０．３～０．８ミリグラム／ミリリットルである。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物におけるデクスボルネオールの含有量は０．５ミリグラム／ミリリットルである。

【0014】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物において、エダラボンの含有量は２．０ミリグラム／ミリリットルであり、デクスボルネオールの含有量は０．５ミリグラム／ミリリットルであり、ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は１．０ミリグラム／ミリリットルである。

【0015】

いくつかの実施形態において、前記共溶媒は、プロピレングリコール、エタノール又はｔ－ブタノールから選択される。

【0016】

いくつかの実施形態において、前記溶媒は注射用水から選択される。

【0017】

いくつかの実施形態において、前記共溶媒と溶媒はそれぞれプロピレングリコールと注射用水である。

【0018】

本発明の技術案によれば、前記医薬組成物における共溶媒の含有量は、０．０１～０．１５ミリリットル／ミリリットルであり、例えば、０．０３～０．１２ミリリットル／ミリリットルであり、例示的には、０．０５ミリリットル／ミリリットル、０．０８ミリリットル／ミリリットル、０．１ミリリットル／ミリリットルである。

【0019】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物において、エダラボンの含有量は２．０ミリグラム／ミリリットルであり、デクスボルネオールの含有量は０．５ミリグラム／ミリリットルであり、ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は１．０ミリグラム／ミリリットルであり、プロピレングリコールの含有量は０．０８ミリリットル／ミリリットルである。

【0020】

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物において、エダラボンの含有量は２．０ミリグラム／ミリリットルであり、デクスボルネオールの含有量は０．５ミリグラム／ミリリットルであり、ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は１．０ミリグラム／ミリリットルであり、プロピレングリコールの含有量は０．０８ミリリットル／ミリリットルであり、残りは注射用水である。

【0021】

本発明の例示的な実施形態によれば、前記医薬組成物の用量（単回用量）は、５ミリリットルの溶液であり、該溶液には、１０ミリグラムのエダラボンと、２．５ミリグラムのデクスボルネオールと、含有量が５ミリグラムであるピロ亜硫酸ナトリウムと、０．４ミリリットルのプロピレングリコールとが含まれ、残りが注射用水である。

【0022】

本発明の技術案によれば、前記医薬組成物の有効成分はエダラボンとデクスボルネオールである。

【0023】

本発明の技術案によれば、前記医薬組成物は、式Ｉ：

【0024】

【化1】

【0025】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに含んでもよい。

【0026】

更に、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と前記エダラボンとの重量比は、０．３％以下であり、例えば、０．２９％以下、０．２８％以下、０．２７％、０．２６％以下、０．２５％以下、０．２％以下、０．１５％以下、０．１％以下である。

【0027】

本発明の技術案によれば、前記医薬組成物は、式ＩＩ：

【0028】

【化2】

【0029】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに含んでもよい。

【0030】

更に、前記式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩と前記エダラボンとの重量比は、０．３％以下であり、例えば、０．２９％以下、０．２８％以下、０．２７％、０．２６％以下、０．２５％以下、０．２％以下、０．１５％以下、０．１％以下である。

【0031】

別の態様では、本発明は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、共溶媒と、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルであり、前記医薬組成物は、前記エダラボンとの重量比が０．３％以下である式Ｉ：

【0032】

【化3】

【0033】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに含む。

【0034】

別の態様では、本発明は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、共溶媒と、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルであり、前記医薬組成物は、前記エダラボンとの重量比が０．３％以下である式ＩＩ：

【0035】

【化4】

【0036】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに含む。

【0037】

別の態様では、本発明は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、エダラボンと、デクスボルネオールと、ピロ亜硫酸ナトリウムと、共溶媒と、溶媒とを含み、前記ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量は０．９５～１．０５ミリグラム／ミリリットルであり、前記医薬組成物は、前記エダラボンとの重量比が０．３％以下である前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、前記エダラボンとの重量比が０．３％以下である前記式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩とをさらに含む。

【0038】

本発明は、式Ｉ：

【0039】

【化5】

【0040】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。

【0041】

本発明は、式ＩＩ：

【0042】

【化6】

【0043】

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。

【0044】

本発明の技術案によれば、前記薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩又はリチウム塩である。

【0045】

本発明は、上記医薬組成物の、脳卒中を治療する医薬製剤の製造における応用をさらに提供する。

【0046】

本発明は、上記医薬組成物の、脳卒中の治療における用途をさらに提供する。

【0047】

本発明は、脳卒中を治療する上記医薬組成物をさらに提供する。

【0048】

本発明は、上記医薬組成物の、筋萎縮性側索硬化症又は関連障害を治療する薬剤の製造における応用をさらに提供する。

【0049】

本発明は、上記医薬組成物の、筋萎縮性側索硬化症又は関連障害の治療における用途をさらに提供する。

【0050】

本発明は、筋萎縮性側索硬化症又は関連障害を治療する上記医薬組成物をさらに提供する。

【0051】

本発明は、脳卒中を予防及び／又は治療する方法をさらに提供し、該方法は、治療有効量の医薬組成物又は医薬製剤を治療対象、例えば、ヒトに投与することを含む。

【0052】

本発明は、筋萎縮性側索硬化症又は関連障害を予防及び／又は治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の医薬組成物又は医薬製剤を治療対象、例えば、ヒトに投与することを含む。

【0053】

本発明は、上記式Ｉに示す化合物又はその薬学的に許容される塩の、前記医薬組成物又は医薬製剤の品質管理における応用をさらに提供する。

【0054】

本発明は、上記式ＩＩに示す化合物又はその薬学的に許容される塩の、前記医薬組成物又は医薬製剤の品質管理における応用をさらに提供する。

【0055】

本発明は、式Ｉの化合物又はその互変異性体の製造方法をさらに提供し、中間体２に対して還元反応を行って式Ｉの化合物又はその互変異性体を得ることを特徴とする。

【0056】

【化7】

【0057】

本発明は、式ＩＩの化合物又はその互変異性体の製造方法をさらに提供し、中間体２に対して還元反応を行って式ＩＩの化合物又はその互変異性体を得ることを特徴とする。

【0058】

【化8】

【0059】

本発明の技術案によれば、中間体２を、還元剤と溶媒の存在で反応させて式Ｉの化合物又はその互変異性体を得る。

【0060】

本発明の技術案によれば、中間体２を還元剤と溶媒の存在で反応させて式ＩＩの化合物又はその互変異性体を得る。

【0061】

いくつかの実施形態において、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び／又はシアノ水素化ホウ素リチウムから選択される。

【0062】

いくつかの実施形態において、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムから選択される。

【0063】

いくつかの実施形態において、前記溶媒は、プロトン性溶媒から選択される。

【0064】

いくつかの実施形態において、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから選択される一つ又は複数である。

【0065】

いくつかの実施形態において、前記溶媒は、メタノールから選択される。

【0066】

本発明は、中間体２の製造方法をさらに提供し、中間体１をスルホン化試薬と反応させて中間体２を得ることを特徴とする。

【0067】

【化9】

【0068】

いくつかの実施形態において、前記スルホン化試薬は、三酸化硫黄及び／又は三酸化硫黄の付加物である。

【0069】

いくつかの実施形態において、前記スルホン化試薬は、三酸化硫黄・ジオキサン付加物である。

【0070】

いくつかの実施形態において、前記中間体１は、以下の反応で製造して得られる。

【0071】

【化10】

【0072】

〔有益な効果〕
発明者は、医薬品開発過程において、有効成分のエダラボンとデクスボルネオールを含む医薬組成物には、不純物ＳＣＲ－７５６と不純物ＳＣＲ－７５７という二種類の斬新な構造の不純物が出現しやすいことを発見し、不純物ＳＣＲ－７５６と不純物ＳＣＲ－７５７は、一旦生成されると、その含有量が、通常、同定閾値を０．１％超え、両方の含有量を合理的な範囲内にコントロールすることが難しいが、より複雑なこととして、安定性試験により、不純物ＳＣＲ－７５６、不純物ＳＣＲ－７５７及びエダラボン総不純物の含有量は、貯蔵温度の上昇及び貯蔵時間の延長に伴って、増加速度が速くなり、プロセス段階において、温度、ｐＨ値、共溶媒及び配合時間などをコントロールするという一般的な方法だけでは上記問題を効果的に解決できないことが明らかになった。それに対して、発明者は、大量の試験から、ピロ亜硫酸ナトリウムの用量が医薬組成物における不純物ＳＣＲ－７５６、不純物ＳＣＲ－７５７及び総不純物の含有量に大きな影響を与え、ピロ亜硫酸ナトリウムの用量が低すぎるか又は高すぎると、不純物ＳＣＲ－７５６、不純物ＳＣＲ－７５７及び総不純物がいずれも効果的にコントロールできないことを意外に発見した。したがって、本発明は、ピロ亜硫酸ナトリウムを加え且つその用量を適切な範囲にコントロールすることによって、組成物自体に存在する不純物と製品品質をコントロールしにくく、不純物含有量が貯蔵温度の上昇又は貯蔵期の延長に伴って増加速度が速くなるなどの技術問題を効果的に解決し、特に、該医薬組成物における不純物ＳＣＲ－７５６、不純物ＳＣＲ－７５７及びエダラボン総不純物の含有量を予想外にコントロールすることができ、不純物と製品品質をコントロールしにくく、貯蔵期限が短く、投与安全性が低いなどの問題を根本的に解決した。

【0073】

本明細書では、「互変異性体」という用語は、低エネルギー障壁（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性が可能な場合（例えば、溶液の中にある場合）に、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏ ｐｉｃｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケトエノール異性化及びイミンエナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。特に示さない限り、本発明の化合物は、全ての互変異性体形態がいずれも本発明の範囲内にある。

【0074】

当業者であれば分かるように、α－Ｈ含有のカルボニル化合物にはケト型－エノール型互変異性現象が存在し、互変異性体は、相互変換可能であり、一般的には平衡形態で存在する。そのため、当業者であれば分かるように、本発明の式Ｉ及び式ＩＩの化合物には、いずれも互変異性現象が存在し、互変異性体の間は相互変換可能である。本発明のいくつかの実施形態において、記述及び表現を容易にするために、互変異性現象が存在する化合物は、ケト型（例えば、式Ｉ又は式ＩＩの化合物）のみで表してもよいし、エノール型（例えば、式Ｉ’又は式ＩＩ’化合物）のみで表してもよい。本明細書では、式Ｉ又は式ＩＩで示す化合物は、ケト型化合物も含み、対応するエノール型化合物も含む。

【0075】

【化11】

【0076】

〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕ＳＣＲ－７５６のＣＯＳＹスペクトルである。

【0077】

〔図２〕ＳＣＲ－７５６のＨＳＱＣスペクトルである。

【0078】

〔図３〕ＳＣＲ－７５６のＨＭＢＣスペクトルである。

【0079】

〔図４〕ＳＣＲ－７５７のＣＯＳＹスペクトルである。

【0080】

〔図５〕ＳＣＲ－７５７のＨＳＱＣスペクトルである。

【0081】

〔図６〕ＳＣＲ－７５７のＨＭＢＣスペクトルである。

【0082】

〔発明を実施するための形態〕
以下は、具体的な実施例を結び付けながら、本発明の技術案をさらに詳細に説明する。理解すべきこととして、以下の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の保護範囲内に含まれる。

【0083】

特に説明されていない限り、以下の実施例に使用される原料と試薬は、いずれも市販品であり、又は既知の方法によって製造できるものである。

【0084】

実施例１：ピロ亜硫酸ナトリウムの用量と関連物質の考察
プロピレングリコールを５０～６０℃に加熱し、エダラボンを加え、完全に溶解するまで撹拌し、薬液を得て、薬液を２５℃以下に降温させ、それにデクスボルネオール（構造は

【0085】

【化12】

【0086】

である）を加え、完全に溶解するまで撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウムを適量の２５℃以下の水に加え、完全に溶解するまで撹拌し、ピロ亜硫酸ナトリウム溶液を撹拌しながら薬液にゆっくりと加え、処方量近くまでゆっくりと水を加え続けた。０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸と水酸化ナトリウム溶液でｐＨを４．５±０．２に調整し、最終的に水を加えて処方量まで定容し、薬液を濾過し、窒素を充填して注入封止し、滅菌した。

【0087】

以上の方法により、ピロ亜硫酸ナトリウムの含有量がそれぞれ０．５ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬの医薬組成物を製造して得られ、その具体的な処方は、表１に示すとおりである。

【0088】

【表1】

【0089】

表１における医薬組成物の関連物質を分析し、温度６０℃の条件で０日及び１０日間放置した後のサンプルの不純物ＳＣＲ－７５６、不純物ＳＣＲ－７５７及びエダラボン総不純物の含有量状況をそれぞれ検出した。具体的には表２に示すとおりである。

【0090】

【表2】

【0091】

関連物質の分析方法は以下のとおりであり、適量のサンプルを取り、溶媒であるメタノール－水（体積比３２：６８）を加えて希釈して、１ｍＬあたりに約０．５ｍｇのエダラボンを含む溶液を作り、供試品溶液とし、精密に適量を量り取り、溶媒で希釈して１ｍＬあたりに約５μｇのエダラボンを含む溶液を作り、対照溶液とした。不純物対照品ＳＣＲ－７５６ ５ｍｇ、ＳＣＲ－７５７ ５ｍｇを精密に秤り取って、１００ｍＬのメスフラスコに入れ、溶媒を加えて超音波で溶解させてスケールまで希釈し、よく振って、不純物貯蔵溶液とし、また、エダラボン対照品１０ｍｇを精密に秤り取って、２０ｍＬのメスフラスコに入れ、メタノール５ｍＬを加えて溶解させ、不純物貯蔵溶液１ｍＬを加え、溶媒を加えてスケールまで希釈し、よく振って、システム適合性溶液とした。高速液体クロマトグラフィ（中国薬典２０１５年版四部通則０５１２）試験に従い、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）とし、０．５％トリエチルアミン（リン酸でｐＨ値を６．３に調整する）を移動相Ａとし、メタノールを移動相Ｂとし、以下の表に従って線形勾配溶出を行い、検出波長は２４８ｎｍである。システム適合性溶液１０μＬを精密に量り取り、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、不純物ＳＣＲ－７５６、不純物ＳＣＲ－７５７及びエダラボンは、順にピークになり、エダラボンピークの保持時間は約６分間である。供試品溶液と対照溶液をそれぞれ１０μＬ精密に量り取り、それぞれ液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。

【0092】

【表3】

【0093】

実施例２
プロピレングリコールを５０～６０℃に加熱し、エダラボンを加え、完全に溶解するまで撹拌し、薬液を得て、薬液を２５℃以下に降温させ、それにデクスボルネオールを加え、完全に溶解するまで撹拌した。酸化防止剤（ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－システイン塩酸塩、単独使用又は二つ併用可能）を適量の２５℃以下の水に加え、溶解するまで撹拌し、上記酸化防止剤溶液を撹拌しながら薬液にゆっくりと加え、処方量近くまでゆっくりと水を加え続けた。０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸と水酸化ナトリウム溶液でｐＨを４．５±０．２に調整し、最終的に水を加えて処方量まで定容し（表３に示すように）、薬液を濾過し、窒素を充填して注入封止し、滅菌した。サンプルの性状及びエダラボン不純物の状況を重点的に考察し、結果は表４に示すとおりである。

【0094】

【表4】

【0095】

【表5】

【0096】

処方１、２は、処方３に比べて、そのエダラボン関連不純物の量が有意に低い。

【0097】

関連物質の分析方法は以下のとおりであり、
高速液体クロマトグラフィ（中国薬典２０１０年版二部付録ＶＩ Ｅ）アッセイに従い、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤（Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５．０μｍ）とし、０．０２ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウム溶液（氷酢酸でｐＨ値を４．０に調整する）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、以下の表に従って線形勾配溶出を行い、
検出波長：２５４ｎｍ；
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；
サンプル投入量：２０μｌ；
溶媒：０．０２ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（氷酢酸でｐＨ値を４．０に調整する）－アセトニトリル（体積比８０：２０）；
供試品溶液：本品を５ｍｌ取って２０ｍｌのメスフラスコに入れ、溶媒を加えてスケールまで希釈すれば得られ、
対照溶液：供試品溶液１ｍｌを精密に量り取って２００ｍｌのメスフラスコに入れ、溶媒を加えてスケールまで希釈すれば得られる。

【0098】

【表6】

【0099】

実施例３化合物ＳＣＲ－７５６及びＳＣＲ－７５７の製造

【0100】

【化13】

【0101】

合成ステップ：
（１）中間体１の製造
３９．９２ｇのＮａを、分割して１．２５Ｌの無水エタノールに加え、２５～４０℃のまま維持し、Ｎａが完全に溶解して透明になるまで５０℃で撹拌し、光が通らない暗所で、０～５℃で２５０ｇのエダラボン固体を分割して加え、撹拌して濁った液体を得て、Ｎ_２バルーンで保護し、黒いビニール袋で光を避け、２０３．１１ｇのクロロアセトンを７５０ｍＬの無水エタノールに溶解させてエタノール溶液になり、滴下ホッパーに直接加え、－５～０℃で上記エタノール溶液を滴下し、Ｎ_２バルーンで保護し、黒いビニール袋で光を避け、０～５℃で２ｈ撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、大部分のエダラボン原材料が消耗されたことを監視し、撹拌状態で、反応液を４Ｌの氷水に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを水で６００ｍＬ＊３洗浄し、酢酸エチル２００ｍＬで叩解し、濾過して合計３７ｇの中間体１を得た。

【0102】

（２）中間体２の製造
３７ｇの中間体１を３Ｌの三口フラスコに入れ、Ｎ_２バルーンで保護し、６５０ｍＬのジクロロエタンと３２５ｍＬの無水ジオキサンを投入ホッパーによって加え、真空を引き、完全に溶解するまで撹拌し、０～５℃の撹拌状態で、１００ｇの４Ａ型モレキュラシーブと６９．４１ｇの三酸化硫黄・ジオキサン付加物を順に分割して加え、１００℃に昇温し８時間反応させ、８ｈ後に２５℃に降温させ、濾過し、無水ジクロロメタンで濾過ケーキを二回洗浄し、濾過ケーキと６００ｍＬの無水ジクロロメタンを撹拌し、濾過して大粒のモレキュラシーブを除去し、濾液を５分間撹拌してから濾過し、濾過ケーキを無水ジクロロメタンで二回洗浄して粗物を得て、粗物をエタノールで叩解し、濾過して３０ｇの固体（中間体２）を得た。

【0103】

（３）化合物ＳＣＲ－７５６及びＳＣＲ－７５７の製造
３０ｇの中間体２を２Ｌの三口フラスコに加え、Ｎ_２バルーンで保護し、６００ｍＬの無水ＭｅＯＨを投入ホッパーによって加え、真空を引き、ドライアイス浴で撹拌し、０～５^ｏＣに維持し、８．８５ｇのＮａＢＨ_４を分割して加え、反応液を６０℃で３ｈ撹拌した後に、溶媒をスピンドライさせ、ＨＰＬＣ単離（クロマトグラフカラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：０％～２８．５％、１９ｍｉｎｓ）によって、化合物ＳＣＲ－７５６と化合物ＳＣＲ－７５７を得た。

【0104】

化合物ＳＣＲ－７５６と化合物ＳＣＲ－７５７の構造を核磁気共鳴により実証した。

【0105】

核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
計器：ＢＲＵＫＥＲ ＡＶ－４００型核磁気共鳴装置
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ_６
内部標準：ＴＭＳ
温度：３００Ｋ。

【0106】

ＳＣＲ－７５６の水素スペクトル、炭素スペクトル核磁気データは、表５－１と表５－２に示すとおりである。

【0107】

【化14】

【0108】

【表7】

【0109】

【表8】

【0110】

ＳＣＲ－７５７の水素スペクトル、炭素スペクトル核磁気データは、表６－１と表６－２に示すとおりである。

【0111】

【化15】

【0112】

【表9】

【0113】

【表10】

【0114】

また、ＳＣＲ－７５６とＳＣＲ－７５７のＣＯＳＹスペクトル、ＨＳＱＣスペクトル及びＨＭＢＣスペクトルは、それぞれ図１～図６に示すとおりである。

【0115】

その結果、ＳＣＲ－７５６は式Ｉに示すような構造を有し、ＳＣＲ－７５７は式ＩＩに示すような構造を有することが分かった。

【0116】

以上、本発明の実施形態を説明した。しかし、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本発明の趣旨と原則を逸脱しない限り、なされたいかなる修正、等価変更、改善などは、いずれも本発明の特許請求の範囲に含まれるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0117】

【図1】ＳＣＲ－７５６のＣＯＳＹスペクトルである。

【図2】ＳＣＲ－７５６のＨＳＱＣスペクトルである。

【図3】ＳＣＲ－７５６のＨＭＢＣスペクトルである。

【図4】ＳＣＲ－７５７のＣＯＳＹスペクトルである。

【図5】ＳＣＲ－７５７のＨＳＱＣスペクトルである。

【図6】ＳＣＲ－７５７のＨＭＢＣスペクトルである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】