特表 2023-539625 ＴＬＲアゴニストによるがんの処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-15

(54)【発明の名称】ＴＬＲアゴニストによるがんの処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4745 20060101AFI20230908BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230908BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4745

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023513704

(86)(22)【出願日】2021-08-26

(85)【翻訳文提出日】2023-04-21

(86)【国際出願番号】 US2021047826

(87)【国際公開番号】W WO2022047083

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】63/070,376

(32)【優先日】2020-08-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517071025

【氏名又は名称】バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リー， リーシン

(72)【発明者】

【氏名】アントバッカ， ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ファン， タオ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA66

4C086NA14

(57)【要約】

本明細書は、イミダゾキノリンアミン薬を使用するがんに対する単剤治療の方法を提供する。さらなる方法は、がんに対する免疫チェックポイント阻害剤治療との調整を提供する。本明細書では、イミダゾキノリンアミン薬、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、またはその薬学的に許容され得る塩、集合的に化合物Ａが（文脈で別のものが指示されない限り）、治療的有用性および許容され得る毒性をもつ、がんの処置のための単剤治療として全身に投与され得る、投与量および患者集団が開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、

【化2】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）を、単剤治療として、前記遊離塩基の０．１０ｍｇ／ｍ^２から１．２ｍｇ／ｍ^２という投与量で投与することを含む方法。

【請求項2】

化合物Ａの前記投与量が０．３０ｍｇ／ｍ^２から０．７５ｍｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

化合物Ａの前記投与量が約０．７５ｍｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者が以前に免疫チェックポイント阻害治療で処置されたことがある、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記患者のがんが前記以前の処置中に進行した、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

化合物Ａの単剤治療が、前記以前の処置の最後の投与後２週間から６ヶ月に開始される、請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

化合物Ａの単剤治療が、前記以前の処置の最後の投与後１２週間以内に開始される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記以前の処置が化学療法をさらに含んでいた、請求項４～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記化学療法が細胞傷害性治療であった、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記化学療法が標的治療であった、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記免疫チェックポイント阻害剤治療が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断であった、請求項４～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断が抗ＰＤ－１抗体の投与を含んでいた、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断が抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含んでいた、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

ベースラインレベルを確立するための化合物Ａの最初の投与の前、および応答レベルを決定するための化合物Ａの６回投与後の、血漿または全血中のインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）濃度または転写レベルの定量をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

化合物Ａの６回投与後のＩＰ－１０の前記血漿または全血濃度がＩＰ－１０の前記ベースラインレベルの少なくとも２倍以下である場合、化合物Ａの最初の投与量が０．９０ｍｇ／ｍ^２未満であれば化合物Ａの前記投与量を増加させる、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の化合物Ａを前記患者に投与して、
ａ．８ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；および／または
ｂ．３ｎｇ／ｍＬ＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、方法。

【請求項17】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の化合物Ａおよび抗ＰＤ－１抗体を前記患者に投与して、
ａ．７ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ^＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、方法。

【請求項18】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の化合物Ａおよび抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記患者に投与して、
ａ．１０ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ^＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、方法。

【請求項19】

Ｃ_ｍａｘまでの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）が前記投与後１５～９０分である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記化合物Ａが全身投与される剤形に含められている、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記剤形が、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または皮内を含む非経口注射経路を介して投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記静脈内経路が、静脈内ボーラスまたは静脈内注入を含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

少なくとも１～３用量の免疫チェックポイント阻害剤を投与し、その後に

【化3】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）を、０．１０ｍｇ／ｍ^２から１．２ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することを含む、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法。

【請求項24】

化合物Ａの最初の投与の後に、さらなる用量の前記免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記免疫チェックポイント阻害剤による処置が、化合物Ａによる処置と併せて継続される、請求項２３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年８月２６日付で出願された米国特許仮出願第６３／０７０，３７６号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
イミダゾキノリンアミン、例えばイミキモドおよび化合物Ａなどに治療潜在性があることは、長い間認識されてきた。その潜在性を実現することは困難であることが判明した。イミダゾキノリンアミンは、一般に、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７および／またはＴＬＲ８のアゴニストであり、インビトロで抗ウイルス活性と抗がん活性の両方を有する。イミキモドは、日光角化症ならびに生殖器および肛門周囲の疣贅の局所処置薬へと開発され、成功を収めている。しかし、イミダゾキノリンアミンは、用量制限毒性（ＤＬＴ）のために、全身投与薬としての開発にまだ成功していない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

概要
本明細書では、イミダゾキノリンアミン薬、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、またはその薬学的に許容され得る塩、集合的に化合物Ａが（文脈で別のものが指示されない限り）、治療的有用性および許容され得る毒性をもつ、がんの処置のための単剤治療として全身に投与され得る、投与量および患者集団が開示される。一部の実施形態では、化合物Ａは、遊離塩基または共役塩基の形態で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、薬学的に許容され得る塩の形態で投与される。さらなる実施形態には、その製剤が含まれる。本明細書に記載の投与量は、硫酸塩などの塩が投与されている場合でも（特に記載のない限り）、遊離塩基に基づく。一部の実施形態では、投与量は、投与される特定の種の分子量に基づいて調整される。

【0004】

一部の実施形態は、化合物Ａを０．１０～１．２ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与することを含む、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法である。一部の実施形態では、投与量は、少なくとも０．１０、０．１５、０．３０、０．４５、または０．６ｍｇ／ｍ^２である。一部の実施形態は、化合物Ａを０．７５、０．９、１．０、１．１、または１．２ｍｇ／ｍ^２を超えない投与量で投与することを含む。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの投与量は、これらの値のいずれかによって制限された範囲内である。一部の実施形態では、患者はヒトである。

【0005】

一部の実施形態では、化合物Ａは単剤治療として使用される。つまり、化合物Ａによる処置は、以前のがん治療の最後の投与の後まで開始されず、他の抗がん薬は化合物Ａが投与されているのと同じ時間枠で投与されない。一部の実施形態では、化合物Ａによる処置は、患者の体内の以前の抗がん薬の濃度が実質的に低下するかまたは除去されるまで開始されない。一部の実施形態では、化合物Ａによる処置は、以前の抗がん薬の最後の投与から少なくとも２週間または少なくとも４週間後まで開始されない。一部の実施形態では、化合物Ａによる処置は、以前の抗がん薬の最後の投与から３ヶ月または６ヶ月以内に開始される。一部の実施形態では、化合物Ａによる処置は、そのような処置が中止されていなかったら、以前の治療の次の投与が行われたであろう時点の後まで開始されない。

【0006】

一部の実施形態では、化合物Ａは、（たとえ他の治療で患者のがんが進行したとしても）別のがん治療の後のほうが効果的である。一部の実施形態では、以前の治療とは、化学療法、例えば細胞傷害性治療または標的治療であった。一部の実施形態では、以前の治療とは、免疫チェックポイント阻害治療、例えばＰＤ－１遮断であった。

【0007】

一部の実施形態は、免疫チェックポイント阻害剤の少なくとも１、２、３、４、５、または６回の投与（またはこれらの値によって限られた任意の範囲の投与）を含む一連の免疫チェックポイント阻害剤治療の処置の後に化合物Ａを投与することを含む、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤の投与は、化合物Ａによる処置が開始される頃、または開始される前に中止される。つまり、化合物Ａは免疫チェックポイント阻害剤の最後の投与の後に、しかしその後３ヶ月以内に投与される。一部の実施形態では、化合物Ａによる処置は、免疫チェックポイント阻害剤の最初の用量が投与された後に開始されるが、免疫チェックポイント阻害剤治療は中止されない。一部の実施形態では、患者のがんは最初の免疫チェックポイント阻害剤治療中に進行し、化合物Ａによる処置は、その進行が観察された後に開始される。免疫チェックポイント阻害剤治療とは、ＰＤ－１遮断である。

【0008】

一部の実施形態では、ＰＤ－１遮断は、抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。他の実施形態では、ＰＤ－１遮断は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含む。

【0009】

一部の実施形態は、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与して、
ａ．少なくとも８ｎｇ／ｍＬの化合物Ａ遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；または
ｂ．少なくとも３ｎｇ／ｍＬ＊日の化合物Ａ遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）；あるいは
ｃ．両方
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、がんを処置する方法であり、
これにより、血漿濃度プロファイルに達しない化合物Ａによる処置と比較して、臨床的利益の可能性が増加する。

【0010】

一部の実施形態は、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＰＤ－１抗体を患者に投与して、
ａ．化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が少なくとも７ｎｇ／ｍＬ；または
ｂ．化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）が少なくとも２ｎｇ／ｍＬ＊日；あるいは
ｃ．両方
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、がんを処置する方法であり、
これにより、血漿濃度プロファイルに達しない化合物Ａによる処置と比較して、臨床的利益の可能性が増加する。

【0011】

一部の実施形態は、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩、および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を患者に投与して、
ａ．少なくとも１０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａ遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；または
ｂ．少なくとも２ｎｇ／ｍＬ＊日の化合物Ａ遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）；あるいは
ｃ．両方
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、がんを処置する方法であり、
これにより、血漿濃度プロファイルに達しない化合物Ａによる処置と比較して、臨床的利益の可能性が増加する。

【0012】

一部の実施形態では、化合物Ａは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、非経口投与は、静脈内注射または注入を含む。一部の実施形態では、化合物Ａは、１５～９０分にわたり、または３０～６０分にわたり注入される。

【0013】

一部の実施形態は、化合物Ａの投与前から投与後のインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）の血漿または全血濃度の変化を測定することをさらに含む。一部の実施形態は、化合物Ａの投与前から投与後の血漿または全血中のＩＰ－１０転写物の変化を決定することをさらに含む。一部の実施形態では、化合物Ａの投与後のＩＰ－１０の濃度または転写レベルは、化合物Ａの３回または６回投与後に決定される。これらの実施形態の様々な態様では、ＩＰ－１０は、２倍、３倍、４倍、または５倍よりも大きく増加する。一部の実施形態では、血漿または全血中のＩＰ－１０濃度が閾値レベル、例えば、２倍、３倍、４倍、または５倍を超えて増加していない場合に、化合物Ａの投与量を増加させる。

【0014】

一部の実施形態では、化合物Ａは、患者において少なくとも９．４ｎｇ／ｍｌである血漿中の化合物Ａの遊離塩基のＣｍａｘを生じるのに十分な投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、患者において少なくとも２．０９ｎｇ／ｍＬ＊日である血漿中の化合物Ａの遊離塩基のＡＵＣを生成するのに十分な投与量で投与される。これらの閾値のいずれか一方が満たされない場合、化合物Ａの投与量を増加させてよい。一部の実施形態では、Ｔｍａｘは、投与後１５～９０分である。一部の実施形態では、Ｔｍａｘは、投与後６０分以内である。一部の態様では、投与後とは注入開始後を指す。

【0015】

一部の実施形態では、化合物Ａの投与量を増加させる場合、０．１５、０１、または０．０５ｍｇ／ｍ^２ずつ増加させる。

【0016】

化合物Ａは、２０～９０分間の静脈内注入により、３～６週間にわたって１～６回投与することができ、投与は週に１回より頻繁には行わない。特定の実施形態では、化合物Ａは３週間のサイクルで毎週、つまり、２１日サイクルの１、８、および１５日目に投与される。別の特定の実施形態では、化合物Ａは３週間のサイクルで１回、つまり、２１日サイクルの１日目に投与される。別の特定の実施形態では、化合物Ａは６週間のサイクルで１回、つまり、４２日サイクルの１日目に投与される。上に述べたパターンに一致するさらなる特定の実施形態も想定される。これらの実施形態は、がんの種類または以前の治療によるなど、投与量、用量調整、および患者集団をはじめとする、本明細書に開示される処置方法のその他の変動する態様と自由に組み合わせることができる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】図１は、最初の注入後のサイクル１の１日目の血漿中の化合物Ａの遊離塩基形態の濃度を経時的に測定することによる、漸増用量の化合物Ａの塩形態の薬物動態を示す。各サイクルは、質量分析により検出された化合物Ａの遊離塩基の平均血漿濃度を示す。血漿試料中の化合物Ａの定量は、用量レベル１（０．３０ｍｇ／ｍ^２；ｎ＝８）、２（０．４５ｍｇ／ｍ^２；ｎ＝８）、３（０．６０ｍｇ／ｍ^２；ｎ＝７）、および４（０．７５ｍｇ／ｍ^２；ｎ＝１１）の被験者について分析された。

【0018】

【図2A】図２Ａ～Ｂは、様々な用量の化合物Ａに応答したインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）産生の分析を提示する。図２Ａは、化合物Ａの４つの用量レベル（１－０．３０ｍｇ／ｍ^２；２－０．４５ｍｇ／ｍ^２；３－０．６０ｍｇ／ｍ^２；４－０．７５ｍｇ／ｍ^２）に応答したベースラインＩＰ－１０産生からの誘導を対数スケールで示す。用量レベル表示の後の括弧内の数値は被験者の数である。四分位間の範囲は、垂直線で結ばれた各プロットの外側の水平線で示されている。長方形：四分位間の範囲；ブレース（brace）：最小／最大；水平線：１（ｕｎｉｔｙ）（ベースラインからの変化はなし。内部の水平線は中央値（下側の線）および幾何平均（上側の線）を示す。^＊はｐ＜０．０５を意味する（対数領域でのウィルコクソン順位和検定））。図２Ｂは、様々な化合物Ａの用量レベル（Ｄ１～Ｄ４、図１の１～４に対応）についてのＩＰ－１０産生のベースライン誘導の割合の比較を示す。計算は対数領域で実施された（ウィルコクソン順位和検定）。各水平線は、９５％信頼区間を表す。黒丸はＩＰ－１０産生の倍数変化の推定値である。Ｐ値は各水平線の右側に表示される。縦の破線はヌル値である。

【図2B】図２Ａ～Ｂは、様々な用量の化合物Ａに応答したインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）産生の分析を提示する。図２Ａは、化合物Ａの４つの用量レベル（１－０．３０ｍｇ／ｍ^２；２－０．４５ｍｇ／ｍ^２；３－０．６０ｍｇ／ｍ^２；４－０．７５ｍｇ／ｍ^２）に応答したベースラインＩＰ－１０産生からの誘導を対数スケールで示す。用量レベル表示の後の括弧内の数値は被験者の数である。四分位間の範囲は、垂直線で結ばれた各プロットの外側の水平線で示されている。長方形：四分位間の範囲；ブレース（brace）：最小／最大；水平線：１（ｕｎｉｔｙ）（ベースラインからの変化はなし。内部の水平線は中央値（下側の線）および幾何平均（上側の線）を示す。^＊はｐ＜０．０５を意味する（対数領域でのウィルコクソン順位和検定））。図２Ｂは、様々な化合物Ａの用量レベル（Ｄ１～Ｄ４、図１の１～４に対応）についてのＩＰ－１０産生のベースライン誘導の割合の比較を示す。計算は対数領域で実施された（ウィルコクソン順位和検定）。各水平線は、９５％信頼区間を表す。黒丸はＩＰ－１０産生の倍数変化の推定値である。Ｐ値は各水平線の右側に表示される。縦の破線はヌル値である。

【0019】

【図3】図３Ａ～Ｂは、化合物Ａの血漿濃度に対するＩＰ－１０変化の薬力学－薬物動態（ＰＤ－ＰＫ）分析を示す。図３Ａは、Ｃｍａｘ（左パネル）およびＡＵＥＣ四分位（右パネル）による、化合物ＡのＰＫについてのサイクル１の１日目および８日目（各被験者について線で結んだ白丸）のベースラインＩＰ－１０誘導の割合を示す。上記の括弧内の数字は、各四分位におけるサイクル１の１日目および８日目の被験者の数である。中央値（太い黒線）および幾何平均（正方形）は、四分位間の範囲（灰色のブレース）内に表示される。灰色の水平線は１（ｕｎｉｔｙ）（ベースラインからのＩＰ－１０誘導の変化なし）を表し、黒丸は誘導の倍数が１未満であることを示す。図３Ｂは、Ｃｍａｘ（左パネル）についての四分位およびＡＵＣ（右パネル）四分位の間で比較した、ベースラインＡＵＥＣからのベースライン誘導のＩＰ－１０の割合を示す。各水平線は、９５％信頼区間を表す。黒丸は推定値である。Ｐ値は各水平線の右側に表示される。縦の破線はヌル値である。計算は対数領域で実施された（ウィルコクソン順位和検定）。

【0020】

【図4】図４は、サイクル１での注入後の３２名の患者のＩＰ－１０サイトカイン誘導レベルが分析されたことを示す。ＩＰ－１０誘導レベルはベースラインからの誘導倍数として提示され、その後、化合物Ａの薬物動態パラメータＡＵＣに従って、低ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．０９ｎｇ／ｍＬ＊日を下回る）の１６名の患者と、高ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．０９を上回る）の１６名の患者の２つの群に分けられた。これらの２つの群のＩＰ－１０誘導レベルは、平均＋／－ＳＥＭとして計算され、２つの群間の統計学的差異はスチューデントＴ検定で分析された。ベースラインからのＩＰ－１０の誘導レベルの平均値は、低ＡＵＣ群と高ＡＵＣ群についてそれぞれ３．６８倍と２７．２倍であった。

【0021】

【図5】図５は、サイクル１での注入後の３２名の患者のＩＰ－１０サイトカイン誘導レベルが分析されたことを示す。ＩＰ－１０誘導レベルは、ベースラインからの誘導倍数として表され、化合物Ａの薬物動態パラメータＣｍａｘに従って２つの群に分けられ、それぞれ低Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが９．４ｎｇ／ｍＬを下回る）および高Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが９．４ｎｇ／ｍＬを上回る）にそれぞれ１６名の患者が分けられた。これらの２つの群のＩＰ－１０誘導レベルは、平均＋／－ＳＥＭとして計算され、２つの群間の統計学的差異はスチューデントＴ検定で分析された。誘導レベルの平均値は、低Ｃｍａｘ群と高Ｃｍａｘ群についてそれぞれ５．０９倍と３１．９倍であった。

【0022】

【図6A】図６Ａ～Ｃは、化合物Ａの単剤治療（図６Ａ）、化合物Ａと抗ＰＤ－１ ｍＡｂの併用治療（図６Ｂ）、および化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの併用治療（図６Ｃ）による処置の際の、血漿中の化合物Ａの遊離塩基のＡＵＣおよびＣｍａｘについての閾値を上回るおよび下回る、部分奏効または長期間安定疾患を達成している患者のパーセンテージを示す。

【図6B】図６Ａ～Ｃは、化合物Ａの単剤治療（図６Ａ）、化合物Ａと抗ＰＤ－１ ｍＡｂの併用治療（図６Ｂ）、および化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの併用治療（図６Ｃ）による処置の際の、血漿中の化合物Ａの遊離塩基のＡＵＣおよびＣｍａｘについての閾値を上回るおよび下回る、部分奏効または長期間安定疾患を達成している患者のパーセンテージを示す。

【図6C】図６Ａ～Ｃは、化合物Ａの単剤治療（図６Ａ）、化合物Ａと抗ＰＤ－１ ｍＡｂの併用治療（図６Ｂ）、および化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの併用治療（図６Ｃ）による処置の際の、血漿中の化合物Ａの遊離塩基のＡＵＣおよびＣｍａｘについての閾値を上回るおよび下回る、部分奏効または長期間安定疾患を達成している患者のパーセンテージを示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

詳細な説明
本明細書では、１－［４－アミノ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール、

【化1】

、またはその薬学的に許容され得る塩、集合的に化合物Ａを（文脈で別のものが指示されない限り）用いてがんを処置する方法が開示される。一部の実施形態では、化合物Ａは単剤治療として投与される。一部の実施形態では、患者は免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１／Ｌ１軸の免疫チェックポイント阻害剤で以前に処置されている。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤治療は、化合物Ａによる処置と併せて継続される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤治療は、化合物Ａによる処置の開始前に中止される。

【0024】

化合物Ａをがん治療に使用することに多くの関心および研究がなされてきたが、これは臨床診療に向けては成功していない。広く認識されているのは、化合物Ａは全身使用、特に静脈内投与では治療濃度域がない、つまり、毒性作用が治療的有用性を上回るということである。これらの問題は、化合物Ａの単剤治療において最も深刻である。それにもかかわらず、本明細書では、化合物Ａの単剤治療が許容されないレベルの毒性を引き起こすことなく治療的有用性を提供することのできる、化合物Ａ、特に薬学的に許容され得る塩の静脈内投与の投与量および投与スケジュール、ならびに好ましい患者集団が開示される。薬物間相互作用がなければ、この治療的有用性は他の治療と併用しても持続するはずである。

【0025】

一部の実施形態では、患者は、化合物Ａによる処置の開始前に、他のいくつかのがん治療によって処置されている。様々な実施形態では、他の治療は、免疫チェックポイント阻害剤、細胞傷害性薬剤または標的治療薬などの化学療法薬、または治療用モノクローナル抗体であり得る。様々な実施形態では、治療用モノクローナル抗体は、アンタゴニストまたはアゴニスト免疫チェックポイント阻害剤、抗がん抗原抗体、私を食べないでシグナル（don’t-eat-me signal）ブロッカー、またはＭ２マクロファージの枯渇を媒介する抗体であり得る。一部の実施形態では、上記のように、他の処置は、化合物Ａによる処置を開始する前に中止される。他の実施形態では、他の処置は、化合物Ａによる処置と併せて継続される。さらに他の実施形態では、化合物Ａによる処置が保留され、以前の他の処置が繰り返され、再び中止されて、化合物Ａによる処置が再開される。一部の実施形態は、具体的には、１またはそれを超える処置様式を含む。一部の実施形態は、具体的には、１またはそれを超える処置様式を除外する。

【0026】

本明細書において、単剤治療とは、単一の抗がん治療薬を利用するがん処置レジメンを指す。これは、別の治療薬による以前の（または以降の）治療を除外するものではなく、単剤治療剤の投与が別の抗がん治療の投与と時間的に一致していない、または調整されていないことを示しているにすぎない。少なくとも、単剤治療の開始は、以前の薬剤の最後の用量の投与後まで開始されない。一部の実施形態では、化合物Ａによる処置は、そのような処置が中止されていなかったら、以前の抗がん治療の次の投与が行われたであろう時点の後まで開始されない。一部の実施形態では、単剤治療の開始は、体内の以前の抗がん剤の存在が実質的に低下するかまたは除去されるまで開始されない。一部の実施形態では、単剤治療は、別の抗がん医薬剤、つまり、患者の体に投与される組成物に関するものである。そのような実施形態では、単剤治療は、外科的処置または放射線治療と時間的に重複するか、または調整されてよい。

【0027】

本明細書において、化学療法とは、がんの処置のための低分子薬の使用を指す。歴史的に、化学療法薬は、ＤＮＡを損傷するか、または細胞分裂の機構を破壊し、一般的に分裂細胞に対して細胞傷害性である薬物であった。そのような薬物は細胞傷害性またはＤＮＡ損傷化学療法薬と呼ばれることがある。最近になって、いわゆる標的療法が開発された。これらには低分子薬の使用も含まれる。しかし、これらの薬物は、細胞分裂の調節に関与する特定のタンパク質、多くの場合キナーゼに作用する。これらの薬物標的タンパク質は、通常、体の一部の細胞でのみ発現し、がん細胞で過剰発現することさえある。その結果、薬物の効果は従来の細胞傷害性化学療法薬よりも特異性が高い。一部の実施形態は、化学療法による前処置を受けた患者に関する。一部のそれらの実施形態では、その化学療法は、細胞傷害性またはＤＮＡ損傷化学療法であった。他のそれらの実施形態では、その化学療法は、細標的化学療法であった。その他の実施形態は、これらの化学療法の様式のいずれかまたはすべてによる前処置を特に除外する。

【0028】

免疫チェックポイント阻害治療は、Ｔ細胞の分化および活性化における調節経路に作用して、これらのチェックポイントを介してＴ細胞発生プログラムの通過を促進して、抗腫瘍（または他の治療）活性を実現することができる医薬、通常は生物製剤の使用を指す。免疫チェックポイント治療をもたらす薬剤は、一般に免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれており、阻害されるのはＴ細胞の発生に関するチェックであることが理解される必要がある。したがって、多くの免疫チェックポイント阻害剤は、受容体－リガンド対の相互作用（例えば、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）とプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）との相互作用）も阻害するが、他のチェックポイント阻害剤（例えば抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ１３７、抗ＣＤ１２２、抗ＣＤ４０、および抗ＩＣＯＳなど）は、Ｔ細胞発生のチェックを解除または阻害する標的のアゴニストとして作用し、最終的にエフェクター機能を促進し、かつ／または調節機能を阻害する。一部のチェックポイントの阻害が、場合によっては臨床的改善を媒介するのに十分であることは証明されているが、他のチェックポイントの阻害は併用することで最も効果的に作用する。最も一般的には、受容体－リガンド対の１つのメンバーに対する抗体が使用される。代替実施形態では、抗体は、免疫チェックポイント標的分子に同様に結合する別のタンパク質で置き換えられる。場合によっては、これらの非抗体分子は、免疫チェックポイント標的分子のリガンドまたは結合パートナーの細胞外部分を含む、つまり、免疫チェックポイント標的分子への結合を媒介するには少なくとも細胞外部分が必要である。一部の実施形態では、リガンドのこの細胞外結合部分は、融合タンパク質内のさらなるポリペプチドに結合される。一部の実施形態では、このさらなるポリペプチドは、抗体のＦｃまたは定常領域を含む。

【0029】

プログラム死－１（ＰＤ－１）は、Ｔ細胞上のチェックポイントタンパク質である。ＰＤ－１とその結合パートナーであるプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の両方に対する抗体は、免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１遮断）として臨床的に使用されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を標的とするモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の限定されない例としては、抗ＰＤ－１ｍＡｂニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂｓデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６、ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、およびＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。これらは、ＰＤ－１遮断のための手段、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合を阻害するための手段、または免疫チェックポイント阻害のための手段と呼ばれることがある。

【0030】

ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の表面と、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋Ｔ制御（Ｔｒｅｇ）細胞に発現する免疫チェックポイント分子である。ＣＴＬＡ－４を標的とするモノクローナル抗体の限定されない例としては、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびトレメリムマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。これらは、ＣＴＬＡ－４を阻害するための手段、または免疫チェックポイント阻害のための手段と呼ばれることがある。

【0031】

ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３）は、ＩＦＮ－γ－産生ＣＤ４^＋Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）およびＣＤ８^＋Ｔ細胞傷害性１（Ｔｃ１）Ｔ細胞で選択的に発現する分子である。ＴＩＭ－３に対する限定されない例示的な抗体は、米国特許出願公開第２０１６００７５７８３号に開示されており、これは抗ＴＩＭ－３抗体に関するその内容すべてについて、参照により本明細書に組み込まれる。他の抗ＴＩＭ－３抗体としては、ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）が挙げられる。これらは、ＴＩＭ－３を阻害するための手段、または免疫チェックポイント阻害のための手段と呼ばれることがある。

【0032】

ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３；ＣＤ２２３）は、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１と同様の方法でＴ細胞の細胞増殖、活性化、およびホメオスタシスを負に調節し、Ｔｒｅｇ抑制機能において役割を果たす。ＬＡＧ－３に対する限定されない例示的な抗体としては、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ（ＢＭＳ－９８６０１６、ブリストルマイヤーズスクイブ）、および米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に開示される抗体が挙げられ、これは抗ＬＡＧ－３抗体に関するその内容すべてについて、参照により本明細書に組み込まれる。これらは、ＬＡＧ－３を阻害するための手段、または免疫チェックポイント阻害のための手段と呼ばれることがある。

【0033】

ＴＩＧＩＴ（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体）は、腫瘍の免疫監視に関与している免疫受容体阻害チェックポイントである。これは、ＣＤ１５５（ＰＶＲまたはポリオウイルス受容体）およびＣＤ１１２（ネクチン－２またはＰＶＲＬ２）という同じ組のリガンドについて、免疫活性化受容体ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）と競合する。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、前臨床モデルで抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体との共同作用を示した。Ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ（ＯｎｃｏＭｅｄ）、ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ（ＭＫ－７６８４；Ｍｅｒｃｋ）、およびＥＯＳ－４４８（ｉＴｅｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は抗ＴＩＧＩＴ抗体の限定されない例である。これらは、ＴＩＧＩＴを阻害するための手段、または免疫チェックポイント阻害のための手段と呼ばれることがある。

【0034】

ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）は、エフェクターＴ細胞機能を促進し、制御性Ｔ細胞による免疫応答の抑制を阻害する。前述のＯＸ－４０と同様に、チェックポイント阻害剤は、標的、この場合はＧＩＴＲのアゴニストである。アゴニスト抗体であるＴＲＸ５１８は、現在、がんを対象としたヒト臨床試験が行われている。それだけでは進行したがんの実質的な臨床的改善を媒介するのに十分ではないかもしれないが、ＰＤ－１遮断などの他のチェックポイント阻害との組合せは有望であった。

【0035】

他の免疫チェックポイント阻害剤の標的としては、限定されるものではないが、ＢおよびＴ細胞アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）、Ｓｉｇｌｅｃ－１５、Ｂ７Ｈ３、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ；ＣＤ４０およびＯＸ４０と同様に、チェックポイント阻害はアゴニストとともに達成される）などが挙げられ、これらは本開示の方法において潜在的に有用である。いくつかの抗ＯＸ４０アゴニストモノクローナル抗体が初期段階のがん臨床試験に入っており、それには、限定されるものではないが、ＭＥＤＩ０５６２およびＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＯＸＲ０９１６（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、およびＰＦ－０４５１８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられ；抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）も同様である。臨床研究中の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体としては、ダセツズマブ、ＣＰ－８７０，８９３（セリクレルマブ）、およびＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４が挙げられる。抗ｓｉｇｌｅｃ－１５抗体も公知である（例えば、米国特許第８，５７５，５３１号参照）。抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体としては、限定されるものではないが、ウレルマブおよびウトミルマブが挙げられる。さらに、ＣＤ１２２は、ベンペガルデスロイキン（ＮＫＴＲ－２１４、ＣＤ１２２バイアスアゴニストとして使用されるペグ化ＩＬ－２）を用いたがん臨床試験で標的にされている。Ｂ７Ｈ３は、エノブリツズマブ、^１３１Ｉ－オンブルタマブ、^１７７Ｌｕ－ＤＴＰＡ－オンブルタマブ、^１３１Ｉ－８Ｈ９、^１２４Ｉ－８Ｈ９、ＭＣＧ０１８、およびＤＳ－７３００ａなどの試薬を用いて、免疫チェックポイント阻害についておよび腫瘍抗原としての両方で標的にされている。これらは、免疫チェックポイント阻害のための手段、またはそれらのそれぞれの標的を阻害する（または必要に応じて活性化する（刺激する））ための手段と呼ばれることがある。

【0036】

化合物Ａによる治療は、他の種類の治療用モノクローナル抗体による処置に続いてもよい。一部の実施形態では、治療用モノクローナル抗体は、いわゆる「私を食べないで」シグナルを遮断する；これらには、ＩＬＴ２（例えば、ＢＮＤ－２２）、ＩＬＴ４（例えばＭＫ－４８３０）、ＣＤ４７（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）、およびＳＩＲＰα（例えば、ＫＷＡＲ２３）を認識する抗体が含まれる。私を食べないでシグナルは、ＳＩＲＰαとＣＤ４７の結合を遮断することにより抗ＣＤ４７抗体と同様に作用する、ＳＩＲＰタンパク質と抗体Ｆｃ領域の融合タンパク質であるＴＴＩ－６２１などの産物で遮断することもできる。

【0037】

一部の実施形態では、治療用モノクローナル抗体は、がん抗原、例えば、限定されるものではないが、Ｈｅｒ２、ＣＤ１３３／プロミニン、ＴＲＯＰ２、クローディン１８．２（例えば、クラウディキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ)（ＩＭＡＢ３６２）またはゾルベツキシマブ）、ＣＤ７３／ＮＴ５Ｅ（例えば、ＭＥＤＩ９４４７、ＢＭＳ９８６１７９、ＳＲＦ３７３／ＮＺＶ９３０、ＣＰＩ－００６／ＣＰＸ－００６、ＩＰＨ５３０１、またはＴＪ００４３０９；ＣＤ７３／ＮＴ５Ｅも免疫チェックポイントとみなされる）、ｃｒｙｐｔｏ－１、またはＣＥＡＣＡＭ５を認識する。一部の実施形態では、抗がん抗原抗体は、細胞傷害性薬剤に結合されている。限定されない例としては、ＣＥＡＣＡＭ５を標的とするヒト化抗体と強力な細胞傷害性メイタンシノイド誘導体ＤＭ４とを組み合わせた抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、ＳＡＲ４０８７０１；Ｔｒｏｐ－２を標的とし、アウリスタチン微小管阻害剤であるＡｕｒ０１０１を送達する抗体薬物複合体、ＰＦ－０６６６４１７８；Ｔｒｏｐ－２を標的とし、ＳＮ－３８を送達するＡＤＣ、サシツズマブゴビテカン（ＩＭＭＵ－１３２）；Ｔｒｏｐ－２を標的とし、トポイソメラーゼＩ阻害剤でエキサテカンの誘導体であるＤＸｄを送達するＡＤＣ、ＤＳ－１０６２ａ；および、強力な細胞傷害性薬物であるモノメチルアウリスタチンに結合したマウス抗ヒトＣＤ１３３抗体（ＡＣ１３３）、ＡＣ１３３－ｖｃＭＭＡＦが挙げられる。

【0038】

一部の実施形態では、抗ＣＤ２０６抗体などの治療用モノクローナル抗体は、Ｍ２マクロファージ枯渇に使用することができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０６抗体をジフテリア毒素などの毒素に結合させる。

【0039】

薬学的に許容され得る塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、塩化物、マレイン酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、およびグルコン酸塩が挙げられる。化合物Ａの塩の様々な実施形態は、これらの塩を含む属、その任意のサブセット、または任意の個々の種である。一部の実施形態では、この個々の化合物Ａの塩は、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、またはリン酸塩である。
投与量

【0040】

化合物Ａの塩形態の投与量は、主に便宜上、一般にｍｇ／ｋｇの単位で表される。しかし、これは実際には薬物曝露を推定するにはかなり不正確な方法である。治療係数（ヒトの場合、ＴＤ_５０／ＥＤ_５０、それぞれ集団の５０％についての耐用量（tolerated dose）と有効用量の比）が大きい場合、薬物曝露の変動は重要でないことがある。治療係数が小さい場合、容認できない毒性を回避すると同時に有効性を達成するには、より正確な投与が必要である。薬物曝露は被験者の体重よりも体表面積（ＢＳＡ）に、より密接に比例するため、ｍｇ／ｍ^２の単位で表される薬物の投与量は、このより高い精度を提供することができる。化合物Ａの曝露においてこのより高い精度を達成するために、化合物Ａの投与量は、本明細書においてｍｇ／ｍ^２の単位で表される。以下の例では、ＢＳＡについてモステラー式が使用された（ＢＳＡ（ｍ^２）＝√身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００）。しかし、他の式、例えば、デュボア＆デュボア式（ＢＳＡ（ｍ^２）＝０．２０２４７×身長（ｍ）^{０．７２５}×体重（ｋｇ）^{０．４２５}）が存在する。これらの式は十分に類似した結果をもたらすため、違いは重要ではない。

【0041】

様々な実施形態では、化合物Ａの投与量は、０．１０ｍｇ／ｍ^２～１．２ｍｇ／ｍ^２、または０．１５ｍｇ／ｍ^２～１．０ｍｇ／ｍ^２（硫酸塩の質量で０．２～１．３ｍｇ／ｍ^２）であり、毎週静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、投与量は、０．７５、０．８０、０．９０、または１．０ｍｇ／ｍ^２を超えない。一部の実施形態では、投与量は、少なくとも０．１５、０．３０、０．４５、または０．６０ｍｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、投与量は、これらの値の任意の対によって囲まれた範囲内である。他の実施形態では、化合物Ａは、毎週、隔週、３週間ごと、または毎週と３週間ごとの間の任意の整数の日数の間隔で投与される。

【0042】

一部の実施形態では、ＰＤ－１遮断と組み合わせて使用する場合、有効性は、０．５～０．９ｍｇ／ｍ^２（または硫酸塩の質量で０．６６～１．２ｍｇ／ｍ^２）の化合物Ａの投与量で達成することができる。

【0043】

平均ＢＳＡの推定値は、調査した集団によって異なる。ある編集物によると、米国の２０～７９歳男性の平均ＢＳＡは、２．０６０ｍ^２であり、同じ年齢の米国女性の平均ＢＳＡは１．８３０ｍ^２であった。英国の成人のがん患者の値は、男性と女性についてそれぞれ１．９１ｍ^２と１．７１ｍ^２で、約７％少なかった。ＢＳＡ推定値に基づく例示的な用量範囲を表１に示す。

【表1】

【0044】

一部の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、１００ｍＬの生理食塩水(normal saline）中で、静脈内注入によって投与される。適切な用量を得るために、適切な量のより濃縮された溶液を静脈内溶液に添加して、個々の患者に必要な投与量を得ることになる。したがって、製造された剤形は、例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５ｍｇ／ｍｌの濃度の、またはそれらの値の任意の対によって囲まれた範囲内の、化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩の溶液であり得る。一部の実施形態では、この溶液は、１～２ｍＬの溶液で満たされたバイアル（または同様の容器）に含まれる。

【0045】

一部の実施形態では剤形は、化合物Ａ硫酸塩を含む。一部の実施形態では、剤形溶液中の化合物Ａ硫酸塩の濃度は、１．０～２．５ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、剤形溶液中の化合物Ａ硫酸塩の濃度は、１．３１ｍｇ／ｍｌ（化合物Ａ遊離塩基１ｍｇ／ｍＬに相当）である。一部の実施形態では、剤形は、１．５ｍＬの剤形溶液を含有する２ｍＬの注射バイアルを包含する。一部の実施形態では、剤形溶液は、９．１ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、０．７１ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム二水和物（sodium citrate dehydrate）、ｐＨを４．０～５．０（両端を含む）に調整するのに十分なクエン酸二水和物（citrate dehydrate）またはクエン酸、および容量調整のための注射用水をさらに含む。

【0046】

投与スケジュールを確立する際には、通常、血流中または体内の他の部位で定常状態の濃度を達成しようとするか、または化合物Ａの遊離塩基形態の濃度をある最小レベルより上に少なくとも維持しようとすることが通常である。実施形態では、化合物Ａは、最大の投与量で使用しても、化合物Ａは２４時間以内に体内から実質的に除去されるという事実にもかかわらず、化合物Ａは毎週投与される。これは所望の免疫治療効果を得るのに十分であり、さらに、サイトカイン放出症候群または他の有害事象が原因で患者を高度の毒性に追い込むことを回避することが見出されている。

【0047】

一部の実施形態では、化合物Ａの投与量は、ＩＰ－１０誘導レベルに基づいて処置中に調整される。一部の実施形態では、ＩＰ－１０の誘導倍数が２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、または４０倍未満である場合、化合物Ａの投与量は増加される。一部の実施形態では、化合物Ａの投与量調整は、０．１５ｍｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、化合物Ａの投与量調整は、０．１０ｍｇ／ｍ^２または０．０５ｍｇ／ｍ^２である。１回を超える投与量調整を伴う一部の実施形態では、最初の投与量調整（複数可）は、０．１５ｍｇ／ｍ^２であるが、ＩＰ－１０の所望の誘導倍数に近づくにつれて、投与量調整の大きさは、例えば、０．１０ｍｇ／ｍ^２または０．０５ｍｇ／ｍ^２に減少する。
毒性および有害事象

【0048】

薬物の有効性と毒性との間の関係は、一般に、治療濃度域および治療係数で表される。治療濃度域は、検出可能な治療効果を示す最低用量から、最大耐量（ＭＴＤ）、つまり、許容されない毒性を生じることなく所望の治療効果を得る最大用量（the highest dose that will the desired therapeutic effect）までの用量範囲である。最も一般的な治療係数は、動物研究に基づく場合はＬＤ_５０：ＥＤ_５０の比として計算され、ヒトでの研究に基づく場合はＴＤ_５０：ＥＤ_５０の比率として計算される（ただし、この計算は動物研究から導き出すこともでき、保護係数と呼ばれることもある）。ここで、ＬＤ_５０、ＴＤ_５０、およびＥＤ_５０は、それぞれ、試験集団の５０％で致死性、毒性、そして効果のある用量である。

【0049】

一部の実施形態では、化合物Ａの投与量は、毒性および関連する有害事象の重症度または発生率を回避するかまたは減少させる。これらの実施形態の様々な態様では、毒性は、観察可能な毒性、実質的な毒性、重大な毒性、または許容され得る毒性、または用量制限毒性（例えば、限定されるものではないが、ＭＴＤなど）である。観察可能な毒性とは、変化が観察されている間、作用が無視できるかまたは軽度であることを意味する。実質的な毒性とは、患者の全体的な健康または生活の質に悪影響があることを意味する。場合によって、他の進行中の医療介入により、実質的な毒性が軽減または解消されることがある。重大な毒性とは、その作用が急性の医療介入および／または用量低減または処置の一時的停止を必要とすることを意味する。毒性の容認可能性は、治療されている特定の疾患とその重症度、および医療介入を軽減できるかどうかによって影響を受ける。

【0050】

毒性および有害事象は、５段階尺度によって段階分けされることがある。グレード１または軽度の毒性は無症候性であるか軽度の症状のみを引き起こし、臨床的観察または診断的観察のみによって特徴付けられることがあり、介入は指示されない。グレード２または中等度の毒性は、日常生活の活動（食事の準備、買い物、お金の管理、電話の使用など）に支障を来すことがあるが、最小限の、局所的な、または非侵襲的な介入のみが指示される。グレード３の毒性は医学的に重大であるが、すぐに生命を脅かすものではなく、入院または入院の延長が指示され、セルフケアに関連する日常生活の活動（入浴、衣類の着脱、自分で食べること、トイレの使用、薬の服用、寝たきりになっていないこと）が損なわれる可能性がある。グレード４の毒性は生命を脅かすものであり、緊急の介入が指示される。グレード５の毒性では、有害事象に関連した死亡が生じる。したがって、様々な実施形態において、本明細書に開示されるレジメンでの、または特定の投与量での化合物Ａの使用は、別のレジメンによる薬物の使用と比較して、処置に関連する毒性のグレードを少なくとも１段階低下させる。他の実施形態では、特定のレジメンまたは特定の投与量で化合物Ａを使用することにより、毒性はグレード２またはそれ未満、グレード１またはそれ未満に制限されるか、または毒性が観察されることがない。

【0051】

一部の実施形態では、許容されないレベルの毒性が観察された場合、化合物Ａの投与量を減らす。一部の実施形態では、化合物Ａの投与量は、０．１５ｍｇ／ｍ^２減少させる。一部の実施形態では、化合物Ａの投与量は、０．１０ｍｇ／ｍ^２または０．０５ｍｇ／ｍ^２減少させる。一部の実施形態では、注入時間は、有害反応を緩和するために延長される。
サイトカイン誘導

【0052】

本明細書に記載の化合物Ａの単剤治療は、いくつかのサイトカイン、中でも注目すべきは炎症性サイトカインのＩＦＮ－γおよびＩＰ－１０の発現を誘導する。本明細書において、誘導は、化合物Ａの単剤治療の開始前の発現のベースラインレベルの２倍以上の発現の増加を指す。代替実施形態では、誘導は、化合物Ａの単剤治療の開始前の発現のベースラインレベルの５倍以上の発現の増加を指す。一部の実施形態では、誘導倍数は、ＩＰ－１０のＡＵＣに基づく。一部の実施形態では、ＩＰ－１０誘導はＣｍａｘに基づく。

【0053】

観察により、より高いレベルのＩＰ－１０誘導は、以前の免疫チェックポイント阻害、特にＰＤ－１遮断治療（抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１のいずれかによる）と関連していたことが示されている。より大きなＩＰ－１０誘導は、以前の化学療法、特にＤＮＡ損傷化学療法にも関連していた。より大きなＩＰ－１０誘導は、以前の標的療法にも関連していた。さらに、ＩＰ－１０のベースラインレベルが高いほど、化合物Ａの単剤治療に対するさらなるＩＰ－１０誘導による応答の見込みがより高いことを示し得る。

【0054】

一部の実施形態では、化合物Ａの単剤治療の間、サイトカイン誘導がモニターされる。モニタリングには、ＩＦＮ－γおよびＩＰ－１０などのサイトカイン、またはＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）またはＣＸＣＬ１１などのＩＦＮ－γ誘導性遺伝子産物の血漿または血清レベルをアッセイすることが含まれ得る。モニタリングには、これらのタンパク質をコードする全血ＲＮＡ転写物の定量を含めることができる。ベースラインの読み取り値は、化合物Ａ単剤治療の最初の注入前に確立され、その後の特定の時点で試料を採取することができる。（好ましくは、ベースライン読み取り用の試料は、注入を開始する１～６時間前に採取されるが、注入前２４時間以内であればいつでも許容され得る。）サイトカイン誘導は、化合物Ａの初回注入後、化合物Ａの２回目の注入後、６週間の処置後、最初の有効性評価スキャンの時点、疾患の進行の時点、臨床応答の時点、有害事象の時点、または定期的なスケジュールで、例えば、処置の開始または処置の開始後の最初の測定から数えて３週間または６週間ごとに評価することができる。サイトカインレベル、例えばＩＰ－１０レベルの変化に応じて、化合物Ａの投与量を次の注入について変更して、応答の見込みを高め、および／または重大な有害事象のリスクを低下させることができ得る。
免疫応答に対するＩＰ－１０誘導の重要性およびＩＰ－１０誘導をがんにおける応答と相関させる方法

【0055】

ＩＰ－１０は、単球、ＣＤ４^＋Ｔｈ１ Ｔ細胞、エフェクターＣＤ８^＋Ｔ細胞、ＮＫ、および樹状細胞などの免疫細胞で発現するＣＸＣＲ３に結合することにより抗腫瘍免疫を発揮することが知られている。ＩＰ－１０は、ＩＦＮ－γとＩ型インターフェロンの両方によって誘導され、ＣＤ４^＋Ｔ細胞、ＮＫ／ＮＫＴ細胞、単球、樹状細胞、線維芽細胞、内皮細胞、および上皮細胞によって産生される。ＩＰ－１０誘導は、ＣＸＣＲ３を介したＴｈ１の分極を引き起こし、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＮＫおよびマクロファージの成熟および活性化ならびにそれらの腫瘍微小環境への遊走を促進する。ＩＰ－１０誘導は、ＣＸＣＲ３^＋ＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋Ｔ細胞を活性化して抗腫瘍免疫を強化することもできる。

【0056】

対照的に、がん細胞で発現するＣＸＣＲ３に結合したＩＰ－１０は、自己分泌シグナル伝達を通じて生存と転移を促進することができる。腫瘍微小環境におけるＩＰ－１０－ＣＸＣＲ３シグナル伝達の増強は、応答の負の予測因子とみなされるが、免疫細胞におけるＩＰ－１０－ＣＸＣＲ３パラクリンシグナル伝達軸は、抗腫瘍免疫応答を誘発する。したがって、血液中のＩＰ－１０誘導は、抗腫瘍免疫のパラクリンシグナル伝達の予測因子となり得る。しかし、ＩＰ－１０誘導と抗腫瘍応答を完全に相関させるためには、腫瘍微小環境における活性化免疫細胞の遊走とＣＸＣＲ３発現を評価する必要がある。

【0057】

ＩＰ－１０を含むＩＦＮ－γ媒介遺伝子シグネチャーは、がん患者の応答についてのよく研究された予測バイオマーカーである。ＩＦＮ－γ／ＩＰ－１０誘導は、抗腫瘍免疫の増加と関連しており、様々な固形腫瘍の臨床応答につながった。興味深いことに、これらの研究には、抗ＰＤ－（Ｌ）１ ｍＡｂ、抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂ、ＩＦＮ－α、ポリ－Ｉ：Ｃ、およびＤＮＡワクチンなどの免疫調節薬が関与してＩＦＮ－γ／ＩＰ－１０誘導を介する抗腫瘍免疫を誘発していた。さらに、ＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４遮断により、抗腫瘍免疫応答と相関するマクロファージ由来のＩＰ－１０が誘導された。ＩＰ－１０が間質細胞でまたは化学放射線治療後に誘導された他の例では、免疫活性を抑制するのにＴｒｅｇの動員が好まれた。したがって、免疫活性化 対 抑制としてのＩＦＮ－γ／ＩＰ－１０誘導の役割は、Ｔｒｅｇ媒介免疫細胞とＴｈ１媒介免疫細胞との間のバランスを変え得る腫瘍と処置タイプ（例えば、免疫治療 対 化学療法）に依存し得る。
処置方法

【0058】

本明細書では、単剤治療として静脈内注入によって化合物Ａを投与することを含む、哺乳動物、例えばヒトのがんを処置する方法が提供される。投与量は、患者の化合物Ａへの曝露をより正確に制御するために、ｍｇ／ｍ^２の単位で指定される。上記のように、投与量は、０．１０ｍｇ／ｍ^２～１．２ｍｇ／ｍ^２の範囲内であり得る。この量の薬物は、通常、２０～９０分、例えば３０分、または６０分、またはこれらの値の対によって囲まれた任意の範囲にわたって注入される。化合物Ａは、注入により、３～６週間にわたって１～６回投与され、投与は週に１回より多く頻繁には行われない。このような処置の単位を「サイクル」と呼ぶと便利であり得るが、１つのサイクルの終わりまたは次のサイクルの開始に結びつく必要なイベントはない。実際、処置は、１）疾患（がん）が進行し、薬物がその望ましい効果を達成できないために停止されるか、２）患者に毒性があり、処置を中止する必要があるか、３）患者および／または処置中の医師が、別の処置のほうが患者にとって良いと判断するか、または４）すべての疾患（がん）が消失し、患者および／または処置中の医師が治療を停止することを決定するまで、サイクルのスケジュールに従って中断することなく継続することができ、多くの場合継続されることになる。場合によっては、上記のように処置を中止する代わりに、無効性または毒性に応じて投与量を調整することが適した場合がある。

【0059】

以前の治療の後の化合物Ａの単剤治療は、以前の治療の最後の投与の後、新しい治療手段を採用することが決定された後にいつでも開始することができる。一部の実施形態では、化合物Ａ治療は、体内の以前の治療薬の量を実質的に減少させるかまたは排出させるため、手術から回復するため、または以前の治療によって生じた有害事象が解決するための休止期間の後に開始する。様々な実施形態では、以前の治療の最後の投与と化合物Ａ単剤治療の開始との間の間隔は、少なくとも２、３、または４週間、または１ヶ月である。一部の実施形態では、化合物Ａ単剤治療は、以前の治療からの毒性がグレード１またはそれ未満またはベースラインまで低下するまで開始しない。一部の実施形態では、以前の治療は器官に永続的な損傷を引き起こし、化合物Ａ単剤治療は、損傷した臓器の機能低下または機能喪失の緩和治療が確立されるまで開始されない。例えば、甲状腺または脳下垂体が損傷し、ホルモン補充治療が行われることがある。これらの実施形態の一態様では、この以前の治療は、免疫治療、例えば免疫チェックポイント阻害治療であった。これらの実施形態の別の態様では、以前の治療は化学療法、例えば細胞傷害性またはＤＮＡ損傷化学療法であった。

【0060】

観察により、以前の処置が化合物Ａ単剤治療に対する応答を偏らせる可能性があることが示されている。例えば、以前のＰＤ－１遮断免疫チェックポイント阻害は、より大きなＩＰ－１０誘導およびより良好な臨床応答と関連していた。したがって、一部の実施形態では、化合物Ａ単剤治療は、免疫チェックポイント阻害治療から外れた患者（例えば、進行性疾患または許容できない毒性による）を処置するために使用される。これらの実施形態の一態様では、患者は、化学療法、例えば、細胞傷害性化学療法またはＤＮＡ損傷化学療法を用いる以前の処置も受けている。一部のこれらの実施形態では、化合物Ａ単剤治療は、以前の治療の最後の投与から１２週間以内または２４週間以内（または３ヶ月以内または６ヶ月以内）に、あるいは以前の免疫チェックポイント阻害治療の最後の投与から１２週間以内または２４週間以内（または３ヶ月以内または６ヶ月以内）に開始される。一部の実施形態では、以前の免疫チェックポイント阻害治療は、抗ＰＤ－１治療、抗ＰＤ－Ｌ１治療、またはそのいずれかであった。一部の実施形態では、以前の免疫チェックポイント阻害治療は、抗ＣＴＬＡ－４治療であった。なおさらなる実施形態では、以前の免疫チェックポイント阻害治療は、抗ＬＡＧ－３、抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５、抗ＴＩＧＩＴ、または抗ＴＩＭ－３であった。さらなる実施形態では、以前の免疫チェックポイント阻害治療は、抗Ｂ７Ｈ３、抗ＣＤ１３７、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１２２、抗ＩＣＯＳ、または抗ＣＤ７３／ＮＴ５Ｅであってよい。

【0061】

他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害治療および化合物Ａによる処置は、化合物Ａによる処置が開始される前に少なくとも１～３用量の免疫チェックポイント阻害剤が投与される順次処置として行われる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害治療は、化合物Ａによる処置を開始する前に中止される。他の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤の投与は、化合物Ａによる処置と併せて継続される。これらの実施形態の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、その通常のスケジュールに従って投与される。

【0062】

様々な実施形態では、化合物Ａ単剤治療または順次治療が開始されるウィンドウは、最も早い投与およびそれを開始するべき期間に関する上記教示のいずれかによって定義される。

【0063】

処置の有効性は、処置の過程で監視することができる。モニタリングは、例えば、単純なＸ線、ＣＡＴまたはＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、またはＭＲＩで、１または複数の腫瘍を画像化することによって達成することができる。一部の実施形態では、これらのスキャン技術は、画像化のための手段と呼ぶことができ、そのようなスキャンを行うことは、画像化のためのステップと呼ぶことができる。

【0064】

がん治療の有効性は、通常、「応答」の点から測定される。応答を監視する技法は、限定されないが、以下のようながんを診断するために使用される試験と類似している場合がある。
・一部のリンパ節を含むしこりまたは腫瘍は、触診し、身体検査によって外部から測定することができる。
・一部の内部がん腫瘍は、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＰＥＴスキャン、ＣＴ／ＰＥＴスキャンまたはＭＲＩに現れ、ルーラーで測定することができる。
・臓器機能を測定するものを含む血液検査を実施することができる。
・特定のがんには腫瘍マーカー試験を行うことができる。

【0065】

血液検査、細胞数検査、または腫瘍マーカー試験など、使用する試験にかかわらず、同じタイプの以前の検査と結果を比較できるように、特定の間隔で検査が繰り返される。

【0066】

がんの処置に対する応答は、いくつかの方法で定義される：
・完全奏効－がんまたは腫瘍がすべて消失する；疾患のエビデンスはない。腫瘍マーカー（該当する場合）の発現レベルは正常範囲内に入り得る。
・部分奏効－がんは何％か縮小したが、疾患は残っている。腫瘍マーカー（該当する場合）のレベルは低下している可能性があるが（または、腫瘍量の減少の指標として、腫瘍マーカーに基づいて、増加）、疾患のエビデンスは残っている。
・安定疾患－がんは成長も縮小もしていない。疾患の量は変化していない。腫瘍マーカー（該当する場合）に有意に変化していない。
・疾患増悪－がんが成長している。今は処置前よりも疾患が増加している。腫瘍マーカー試験（該当する場合）は、腫瘍マーカーが上昇したことを示している。

【0067】

がんの処置の有効性の他の尺度には、全生存期間（診断からまたは評価中の処置の開始から測定された、何らかの原因による死亡までの期間）、無がん生存期間（完全奏効後にがんが検出されない期間）、および無増悪生存期間（疾患の安定化、部分奏効、または完全奏効後、腫瘍成長の再開が検出されない期間）の間隔が含まれる。

【0068】

腫瘍の大きさ（腫瘍量）に関して固形がんの処置応答を評価するために、ＷＨＯ基準とＲＥＣＩＳＴ基準という２つの標準的な方法がある。これらの方法は、固形腫瘍を測定して、現在の腫瘍を過去の測定値と比較したり、変化を将来の測定値と比較したり、処置レジメン計画を変更したりする。ＷＨＯ法では、固形腫瘍の長軸と短軸を測定した後、これらの２つの測定値の積を算出する。複数の固形腫瘍がある場合は、すべての積の合計を算出する。ＲＥＣＩＳＴ法では、長軸のみを測定する。複数の固形腫瘍がある場合は、すべての長軸の測定値の合計を算出する。しかし、リンパ節を含む場合は、長軸の代わりに短軸を測定する。

【0069】

血漿中の遊離塩基の濃度に基づいて、化合物Ａの臨床的利益と特定の薬物動態プロファイルとの間に有益な関連が観察された。化合物Ａの遊離塩基の血漿中のＣｍａｘが８．３ｎｇ／ｍＬ、および／または化合物Ａの遊離塩基の血漿中の曲線下面積（ＡＵＣ）が３．４ｎｇ／ｍＬ＊日であることは、化合物Ａの単剤治療からの臨床的利益の可能性が高いことに関連している。したがって一部の実施形態は、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与して、化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が＞８．３ｎｇ／ｍＬ、化合物Ａの遊離塩基のＡＵＣが＞３．４ｎｇ／ｍＬ＊日、またはその両方を含む、前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、がんを処置する方法である。一部の実施形態では、さらなる実施形態では、臨床的利益の可能性は、血漿濃度プロファイルを達成しない化合物Ａによる処置と比較して増加する。他の実施形態では、達成されるＣｍａｘプロファイルは、＞５、＞６、＞７、＞８、＞９、＞１０、＞１１、または＞１２ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態では、達成されるＡＵＣプロファイルは、＞１、＞２、＞３、＞４、または＞５ｎｇ／ｍＬ＊日である。

【0070】

化合物Ａの遊離塩基の血漿中のＣ_ｍａｘが７．６ｎｇ／ｍＬ、および／または化合物Ａの遊離塩基の血漿中のＡＵＣが２．２ｎｇ／ｍＬ＊日であることは、化合物Ａと抗ＰＤ１抗体の併用治療からの臨床的利益の可能性が高いことに関連している。したがって一部の実施形態は、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩と抗ＰＤ－１抗体を患者に投与して、化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が７．６ｎｇ／ｍＬ、化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）が２．２ｎｇ／ｍＬ＊日、またはその両方を含む、前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、がんを処置する方法である。さらなる実施形態では、臨床的利益の可能性は、血漿濃度プロファイルを達成しない化合物Ａによる処置と比較して増加する。他の実施形態では、達成されるＣｍａｘプロファイルは、＞５、＞６、＞７、＞８、＞９、または＞１０ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態では、達成されるＡＵＣプロファイルは、＞１、＞２、＞３、＞４、または＞５ｎｇ／ｍＬ＊日である。

【0071】

化合物Ａの遊離塩基の血漿中のＣ_ｍａｘが１０．５ｎｇ／ｍＬ、および／または化合物Ａの遊離塩基の血漿中のＡＵＣが２．１ｎｇ／ｍＬ＊日であることは、化合物Ａと抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用治療からの臨床的利益の可能性が高いことに関連している。したがって一部の実施形態は、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容され得る塩と抗ＰＤ－Ｌ１抗体を患者に投与して、化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が１０．５ｎｇ／ｍＬ、化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）が２．１ｎｇ／ｍＬ＊日、またはその両方を含む、前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、がんを処置する方法である。さらなる実施形態では、臨床的利益の可能性は、血漿濃度プロファイルを達成しない化合物Ａによる処置と比較して増加する。他の実施形態では、達成されるＣｍａｘプロファイルは、＞５、＞６、＞７、＞８、＞９、＞１０、＞１１、または＞１２ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態では、達成されるＡＵＣプロファイルは、＞１、＞２、＞３、＞４、または＞５ｎｇ／ｍＬ＊日である。

【0072】

特定の実施形態では、「臨床的利益」は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による、完全奏効、部分奏効、または１８週間を上回る安定疾患を意味する。

【0073】

「処置すること」または「処置」という用語は、ヒトまたは他の動物における疾患またはその態様の診断、緩和、または予防を含むあらゆる種類の処置活動、あるいはヒトまたは他の動物の体の構造またはあらゆる機能に他の方法で影響を与えるあらゆる活動を広く含む。処置活動には、医療専門家、患者自身、またはその他の人のいずれによるものであっても、特に本明細書に開示される様々な処置方法に従って、本明細書に記載されている薬剤、剤形、および医薬組成物を患者に投与することが含まれる。処置活動には、医師、フィジシャン アシスタント、ナースプラクティショナーなどの医療専門家の指示、指導、助言が含まれ、それは他の医療専門家または患者自身を含む他の人によって実行される。一部の実施形態では、処置活動の指示、指導、および助言の態様は、保険会社または医薬品給付管理会社などによって行われる可能性があるような、医薬品の保険適用を承認する、代替医薬品の適用範囲を認めない、薬剤処方集に医薬品を含める、または薬剤処方集から代替医薬品を除外する、または医薬品を使用するための報奨金を提供することなどによって、特定の医薬品またはその組合せが、状態の処置のために選択されることを奨励、誘導、または命令することも含むことができ、その医薬品は実際に使用される。一部の実施形態では、処置活動は、病院、診療所、健康維持組織、医療行為または医師団などによって確立される可能性のあるような方針または実践基準によって、特定の医薬品が状態の処置のために選択されることを奨励、誘導、または命令することを含むこともでき、その医薬品は実際に使用される。そのようなすべての指示、指導、および助言は、指導に従うことで処置の利益を受け取ることを条件づけるものとみなされる。場合によっては、そのような指示、指導、および助言を順守することで患者が金銭的利益を受けることもある。場合によっては、そのような指示、指導、および助言を順守することで医療専門家が金銭的利益を受けることもある。

【0074】

開示される方法によって処置することのできるがんの限定されない例としては、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、小脳星状細胞腫；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫脳腫瘍、テント上原始脳腫瘍、神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部の神経膠腫など）、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、癌（副腎皮質癌、胃腸癌、膵島細胞癌、皮膚癌、原発不明癌など）；子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、腱鞘の明細胞肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、上衣腫、上皮がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、眼内黒色腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、膵島細胞癌（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、原発性肝がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、原発性転移性扁平上皮頸部がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、中咽頭がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫陰茎がん、松果体およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイングファミリー腫瘍、カポジ肉腫、骨肉腫／骨、軟部組織の悪性線維性組織球腫など）、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、絨毛性腫瘍、膣がん、外陰がん、またはウィルムス腫瘍を挙げることができる。一部の実施形態は、固形腫瘍を処置する方法である。一部の実施形態は、癌、または肉腫、または血液悪性腫瘍を処置する方法である。

【0075】

本明細書に開示される処置方法はそれぞれ、がんの処置における使用のための対応する組成物、がんの処置における組成物の使用、またはがんを処置するための医薬品の製造における組成物の使用などと表現されることがある。
製剤

【0076】

化合物Ａを含む医薬組成物は、必要に応じて、限定されないが、他の薬学的に許容され得る成分（または医薬成分）を含むことができ、それには、限定されないが、バッファー、保存料、張度調整剤、塩、抗酸化剤、重量オスモル濃度調整剤、生理学的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または香味剤などが含まれる。ｐＨを調整するための様々なバッファーおよび手段を、得られる調製物が薬学的に許容され得るという条件で使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製することができる。そのようなバッファーとしては、限定されないが、酢酸バッファー、ホウ酸バッファー、クエン酸バッファー、リン酸バッファー、中性緩衝食塩水、およびリン酸緩衝食塩水が挙げられる。必要に応じて、組成物のｐＨを調整するために、酸または塩基を使用することができることが理解される。薬学的に許容され得る抗酸化剤には、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な保存料としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物、例えば、亜塩素酸ナトリウムなど、およびキレート剤、例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ－ビスアミド、ＤＴＰＡカルシウム、およびＣａＮａＤＴＰＡ－ビスアミドなどが挙げられる。医薬組成物に有用な張度調整剤には、限定されないが、塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリンなど、および他の薬学的に許容され得る張度調整剤が含まれる。

【0077】

注入に適した液体製剤は、生理学的に許容され得る滅菌水性液剤または非水性液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤と、滅菌注入液剤または分散液剤に再構成するための滅菌粉剤を含み得る。適した水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、限定されるものではないが、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールなど）、それらの適した混合物、植物油（オリーブ油など）、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、ナノミセル製剤、ペグ化、アルミニウムゲル、アルブミンなどの関連タンパク質またはポリペプチド、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液剤の場合は必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0078】

化合物Ａの医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を薬学的に許容され得る組成物に加工することを容易にする薬学的に許容され得る担体を含むことができる。そのような担体は、一般に活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入することが許容されている。限定されないが、例えば、水、食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などのような水性媒体；溶媒；分散媒；ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、ナノミセル製剤、ペグ化、アルミニウムゲル；アルブミンなどの関連タンパク質またはポリペプチド；抗菌剤および抗真菌剤；等張剤および吸収遅延剤；あるいは任意の他の不活性成分をはじめとする、様々な薬学的に許容され得る担体のいずれかを使用することができる。

【0079】

一部の実施形態では、患者のＢＳＡに基づく適切な投与量の化合物Ａは、注入用に１００ｍｌの生理食塩水に希釈される。

【0080】

一部の実施形態では、化合物Ａの注射用液剤は、静脈内使用のための、化合物Ａと不活性成分、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含有する、無菌で保存料を含まない無色の液剤である。一次包装は、１．５ｍＬの化合物Ａ注射用液剤を含有する２ｍＬのガラス製バイアルからなる。化合物Ａの遊離塩基の濃度は、１．０ｍｇ／ｍｌであってよく（ただし、この液剤は、硫酸塩などの薬学的に許容され得る塩を溶解することによって作製されてもよい）、１００ｍＬの生理食塩水に添加されるバイアル内の薬液の容量は、バイアル内１．０ｍｇ／ｍＬと、患者の大きさ（mass）またはＢＳＡに基づいて計算される。使用法は、薬局マニュアルまたは処方情報（添付文書）に、投与液剤の調製および注入要件について記載することができる。

【0081】

一部の実施形態では、化合物Ａ注射用液剤のバイアルは、１回限りの使用のためのものであり、２ｍｌの透明なバイアルで供給することができる。バイアルは１３ｍｍのゴム栓で蓋をされ、１３ｍｍのプラスチックアルミニウムシールで密封される。プラスチック製のフリップオフキャップ付きのアルミニウムシールは、クロージャーを所定の位置に固定するために使用することができる。バイアルは、複数のバイアル、例えばそれぞれ６本のバイアルが収まる小型の段ボール箱で出荷することができる。バイアルは室温（１５～２５℃）で保管され、安全で温度管理された、利用が制限された区域で光から保護される。最終の化合物Ａ硫酸塩濃度は、約１．３ｍｇ／ｍＬとなり得る。これは、約１．０ｍｇ／ｍＬの遊離塩基に相当する。

【実施例】

【0082】

以下の限定されない例は、現在企図される代表的な実施形態のより完全に理解を容易にするために、説明のみを目的として提供される。これらの例は、本明細書に記載される実施形態のいずれかを限定すると解釈されるべきではない。
実施例１
化合物Ａの薬物動態および安全性

【0083】

単剤としての化合物Ａ硫酸塩の多施設、非盲検、用量漸増／用量拡大第１相試験は、再発したかまたは標準的治療に対して難治性である、組織学的に確認された、切除不能または転移性の固形腫瘍を有する被験者に、あるいは承認された治療のない被験者について進行中である。被験者は、静脈内注入として、１００ｍｌの生理食塩水中の化合物Ａ塩を投与される。処置サイクルは２１日間で、１日目、８日目、および１５日目に毎週３回の注入が行われる。

【0084】

進行中の第１相用量漸増試験には、これまでに、単剤治療として少なくとも１つの用量の化合物Ａ塩で処置された３６名の被験者が登録された。被験者集団の要約（表２）は、スクリーニング時に記録された人口統計、および以前の治療ラインを示す。（１つの治療ラインは、単剤の１以上の完全なサイクル、数種類の薬物の組合せからなるレジメン、または様々なレジメンの計画的な順次治療からなる。）登録された被験者の固形腫瘍には、１５種類のタイプがあり、最も多かったのはＮＳＣＬＣ、子宮内膜癌／肉腫、および卵巣がんであった。

【表2】

【0085】

化合物Ａの投与量は、最初はｍｇ／ｋｇで指定されていたが、問題があることが分かった。体重および薬物曝露の被験者間変動を考慮して、体表面積（ＢＳＡ）ベースの投与量（ｍｇ／ｍ^２）に基づく投与量が採用された。モステラー式が使用された：ＢＳＡ＝√身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００。５つの漸増投与量（０．３０ｍｇ／ｍ^２、０．４５ｍｇ／ｍ^２、０．６０ｍｇ／ｍ^２、０．７５ｍｇ／ｍ^２、および０．９０ｍｇ／ｍ^２）を静脈内投与したところ、化合物Ａの遊離塩基曝露の用量依存的増加が観察され、おおよその半減期は４時間であった（図１）。化合物Ａは、すべての投与量について注入後約２４時間までに血流から効果的に排除され、サイクル１の１日目から８日目に薬物の蓄積の徴候は観察されなかった。

【0086】

この試験では、明らかな用量依存的な毒性の増加はなかった。化合物Ａの単剤治療は全体的に忍容性が高く、グレード４または５の有害事象（ＡＥ）がなく、３６名中１１名（３１％）の被験者が薬物関連のＡＥを経験しなかった。最も一般的な薬物関連のＡＥは、免疫活性化に関連していた。

【0087】

患者のＩＰ－１０誘導倍数は、安全性プロファイルとの相関が観察されなかった。全体的な安全性プロファイルは、実質的なＩＰ－１０誘導を有する被験者とＩＰ－１０誘導が最小の被験者との間で同等であったためである（表３）。しかし、ＩＰ－１０誘導は、化合物Ａ単剤治療を受けている患者に対する臨床的利益と相関することが示されている。

【表3】

【0088】

ＩＰ－１０誘導（＞５倍増加）は、以前に抗ＰＤ－（Ｌ）１ ｍＡｂおよび／または化学療法処置を受けた被験者でより可能性が高かった（表３）。しかし、そのような免疫活性化は、以前に抗ＰＤ－（Ｌ）１ ｍＡｂ処置を受けた被験者の臨床応答に有利に働いた。
実施例２
サイトカインバイオマーカーアッセイ

【0089】

少なくとも１つの用量の化合物Ａ塩単剤治療で処置した各被験者について、サイクル１の１日目、サイクル１の８日目、およびサイクル３の１日目の投与前と注入後０．５、１、２、４、６、８、１２、および２４時間（サイクル３の１日目では投与前と注入後１時間および４時間のみ）に血液試料を採取した。化合物Ａの薬力学解析には、サイトカイン定量および全血ＲＮＡ転写プロファイリングが含まれていた。

【0090】

収集した血漿試料は、炎症応答、免疫系調節、およびその他の生物学的プロセスに関与するサイトカインバイオマーカーについて定量された。サイトカイン定量のためのアッセイは、ＩＬ－５、ＩＬ－１７Ａ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＰ－１０に対する捕捉抗体でプレコートされたＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）Ｖ－ＰＬＥＸおよびＵ－ＰＬＥＸプレートを用いて、Ｆｒｏｎｔａｇｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって行われた。血漿試料をプレートに直接加えて、試料中の分析物を捕捉抗体に結合させた。次に、電気化学発光標識（ＭＳＤ ＳＯＬＦＯ－ＴＡＧ（商標））結合検出抗体を添加し、ＭＳＤプレートリーダーによってプレートを視覚化した。発光強度を測定して、各試料において捕捉された分析物の量（またはサイトカインレベル）を定量した。

【0091】

全血試料から抽出されたＲＮＡを、予め設計されたＨｕｍａｎ Ｐａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇパネルの遺伝子を使用して遺伝子発現を定量するように設計されたハイプレックスアッセイのＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒプラットフォームによって分析した。様々な時点での患者内比較も行った。サイトカインの定量からのデータに基づいて、選択した遺伝子の相対的な転写レベルを分析した。

【0092】

被験者試料の取り扱いおよび実験室分析は、医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）および優良試験所基準（ＧＬＰ）に準拠して実施された。

【0093】

サイトカイン定量のデータ分析により、化合物Ａ単剤治療が血中ＩＰ－１０レベル（図２Ａ）およびＩＦＮ－γ（データは示さず）を有意に増加させることが明らかになった。最も強力なサイトカイン誘導は、試験した化合物Ａの最高用量レベルである、０．７５ｍｇ／ｍ^２用量レベル４に応答して観察された。ＩＦＮ－γおよびＩＰ－１０レベルの増加は、化合物Ａが、抗腫瘍免疫の周知のマーカーであるインターフェロン誘導性遺伝子シグネチャーをアップレギュレートすることを強く示唆している。化合物Ａに誘導されたＩＰ－１０およびＩＦＮ－γの発現、ならびにインターフェロン誘導性遺伝子転写物の増加は、臨床応答と相関していた（実施例４を参照）。
実施例３
化合物Ａ塩の投与に応答したサイトカインの薬動力学

【0094】

化合物Ａ塩の静脈内投与のサイトカイン産生への影響を評価するために、市販のＭＳＤ Ｖ－ｐｌｅｘアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ）を製造業者の指示に従って使用して、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、インターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）およびＴＮＦ－αの血漿レベルを定量した。血漿試料はサイクル１、サイクル３、およびサイクル６で採取した。定量されたサイトカインのうち、ＩＰ－１０、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、およびＴＮＦ－αは検出可能なレベルであった。ピークのサイトカインレベルをサイクル１の１日目のベースラインに対して各被験者について正規化し、化合物Ａの用量レベルに基づいて比較した（表４）。サイクル１の１日目または８日目のいずれかのより大きいピークサイトカインレベルを、すべての被験者を含むように分析するために選択した。ＩＰ－１０およびＩＦＮ－γに用量依存的増加があり、化合物Ａによる免疫活性化が示された。各用量レベルからのピークサイトカインレベル／ベースラインの中央値および範囲を表４に示す。サイトカイン誘導は、化合物Ａのピーク血漿濃度とも相関していた（図３）。

【表4】

【0095】

ＩＰ－１０およびＩＦＮ－γ誘導は、より高い化合物Ａ塩用量で最も強力であることが明らかであり（表４）、そのようなＩＰ－１０およびＩＦＮ－γ誘導は統計学的に有意であった（それぞれ、ｐ＝０．００２およびｐ＝０．０１３）。ＩＰ－１０転写物の用量依存的増加は、全血ＲＮＡでも観察された（データは示さず）。さらに、ベースラインからのＩＰ－１０の変化がＡＵＥＣレベルで示された場合でも、ＩＰ－１０誘導の用量依存的増加が観察された（図２Ａ）。化合物ＡによるＩＰ－１０の用量依存的増加は、図２Ｂに見られるように、ＩＰ－１０誘導が０．７５ｍｇ／ｍ^２で最も大きく（Ｄ４；用量レベル４）、統計学的に有意であった。

【0096】

ＩＰ－１０／ＩＦＮ－γ変化の中央値は、部分奏効および長期安定疾患（ＳＤ）の被験者においてより高く（データは示さず）、ＩＰ－１０およびＩＦＮ－γ誘導が化合物Ａに対する臨床応答と相関することが示された。このことは、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ分析によるＲＮＡ転写プロファイリングによって確認され、レスポンダー（部分奏効および安定疾患＞１８週間）におけるＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、およびインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）のＩＦＮ誘導性遺伝子転写レベルの増加が示された（データは示さず）。応答に必要な免疫活性化のウィンドウは、ＰＲ（２名中２名）および長期ＳＤ被験者（７名中６名）に見られた、５～４０倍増加のＩＰ－１０誘導によって定義され得る。１００倍増加を上回るＩＰ－１０のウィンドウ外の誘導は、サイトカイン放出症候群などの毒性のリスクを最小限にするために、代わりに用量を減らす必要性があり得る。
実施例４
化合物Ａ塩の単剤治療の有効性

【0097】

ｉｒＲＥＣＩＳＴによると、６３％の病勢コントロール率（２例の部分奏効［ＰＲ］＋１８例の安定疾患［ＳＤ］）が達成された。７名の被験者（２２％）が長期の病勢コントロール（研究期間＞１８週間）を得、そのうちの１名は、化合物Ａ塩の単剤治療処置で研究期間が６８週間と最長であった。進行性疾患（ＰＤ、３８％）の１２名の被験者の反応が最も良かった。部分奏効の被験者は両名とも０．７５ｍｇ／ｍ^２の高用量の化合物Ａ塩を投与された。
実施例５
化合物Ａ塩の薬物動態、薬動力学、ＩＰ－１０誘導のマーカー、および臨床的有効度の相関

【0098】

分析を行って、化合物Ａの遊離塩基形態の薬物動態パラメータ、およびベースラインからの血漿ＩＰ－１０誘導レベルとの関係、および臨床応答との相関関係を調査した。応答は、最良の総合効果－免疫関連部分奏効（ｉｒＰＲ）、研究期間が１８週間を上回るまたは下回る免疫関連安定疾患（ｉｒＳＤ）、および未確認の免疫関連進行性疾患（ｕｉｒＰＤ）で定義された。臨床的利益は、部分奏効（ｉｒＰＲ）または１８週間を超えるｉｒＳＤと定義された。有効性の評価が可能な３２名の患者のＩＰ－１０サイトカイン誘導レベルを、サイクル１の投与量に関して分析した。個々の患者のＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）の患者間変動のために、同じ投与量を投与される患者でも、化合物Ａ（遊離塩基として測定）のＡＵＣまたはＣｍａｘ値が非常に異なることがあり、これは次にＩＰ－１０誘導など、非常に異なる下流の薬力学的効果を生じる。例えば、代謝の遅い用量レベル２を投与された患者Ａは、用量レベル３を投与された患者Ｂよりも高いＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを有し得、その結果、患者Ａはベースラインよりも高いＩＰ－１０誘導レベルを生じ得る。最終的には、化合物Ａの投与量は、薬物動態（ＡＵＣまたはＣｍａｘ）または薬動力学（例えば、ＩＰ－１０誘導）因子に基づいて調整することが適切であり得る。

【0099】

図４に示されるように、ベースラインからの誘導として示されるＩＰ－１０誘導レベルを、化合物ＡのＡＵＣに従って２つの群に分け、１６名の患者を低ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．０９ｎｇ／ｍＬ＊日を下回る）、１６名の患者を高ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．０９ｎｇ／ｍＬ＊日を上回る）群とした。ＩＰ－１０の誘導レベルの平均値は、低ＡＵＣ群では３．６８倍であるが、高ＡＵＣ群では２７．２倍であり、ＩＰ－１０を誘導して次に患者において臨床的利益をもたらすためには、最低でもＡＵＣ ２．０９ｎｇ／ｎｇ／ｍＬ＊日が必要であることを示している。この差はｐ＜０．０５で統計学的に有意である。実際、最良の応答に基づくと、低ＡＵＣ群（ｉｒＳＤ＞１８週）では２名の患者しか臨床的利益を得られなかったのに対し、高ＡＵＣ群（ｉｒＰＲ２名、ｉｒＳＤ５名＞１８週）では７名の患者が治療的利益を得ている。このことは、高ＡＵＣ群の患者のほうが臨床的利益を得る可能性が有意に高いことを明確に示していた。

【0100】

図５に示されるように、ＩＰ－１０誘導レベルをベースラインからの誘導として示し、化合物ＡについてのＣｍａｘに従って２つの群に分け、１６名の患者を低Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが９．４ｎｇ／ｍＬ＊日を下回る）、１６名の患者を高ＡＵＣ群（Ｃｍａｘが９．４ｎｇ／ｍＬ＊日を上回る）群とした。ＩＰ－１０の誘導レベルの平均値は、低Ｃｍａｘ群では５．０９倍であるが、高Ｃｍａｘ群では３１．９倍であり、十分なＩＰ－１０を誘導して次に患者において臨床的利益をもたらすためには、最低でも９．４ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが必要であることを示している。この差はｐ＜０．０５で統計学的に有意である。実際、最良の応答に基づくと、低Ｃｍａｘ群（ｉｒＳＤ＞１８週）では２名の患者しか臨床的利益を得られなかったのに対し、高Ｃｍａｘ群（ｉｒＰＲ２名、ｉｒＳＤ５名＞１８週）では７名の患者が治療的利益を得ている。このことは、高ＡＵＣ群の患者のほうが臨床的利益を得る可能性が有意に高いことを明確に示していた。

【0101】

ＩＰ－１０誘導がより高いことと有効性との間には相関があり、これはＩＦＮ－γよりも高かった。ＩＰ－１０誘導の中央値（Ｃ１Ｄ１～Ｃ１Ｄ８の間のピーク濃度）は、臨床的利益のある被験者（ｉｒＰＲ＋ｉｒＳＤ＞１８週間）についてのベースラインに対して１３．５倍であったのに対して、ｉｒＳＤ＜１８週間およびｕｉｒＰＤの被験者ではそれぞれ４．０倍および３．４倍であった。同様に、ＩＦＮ－γ誘導の中央値は、臨床的利益のある被験者（ｉｒＰＲ＋ｉｒＳＤ＞１８週間）についてのベースラインに対して７．５倍であったのに対して、ｉｒＳＤ＜１８週間およびｕｉｒＰＤの被験者ではそれぞれ３．０倍および２．５倍であった。用量レベルが高いほど、ＩＰ－１０またはＩＦＮ－γの誘導が大きくなり、それがひいてはより良好な臨床的有効度と相関することは明らかである。
実施例６
化合物Ａの硫酸塩注射用液剤

【0102】

剤形を製造して、１．３１ｍｇ／ｍＬ（１ｍＬあたり１ｍｇの遊離塩基）の濃度の化合物Ａ硫酸塩の液剤１．５ｍＬを２ｍＬの注射バイアル内に得た。この液剤を作製するためのマスター式は（１ｍＬあたり）以下であった：
・化合物Ａ硫酸塩 １．３１ｍｇ
・塩化ナトリウム ９．１ｍｇ
・クエン酸ナトリウム二水和物 ０．７１ｍｇ
・ｐＨを４．０～５．０に調整するためのクエン酸二水和物（citrate dehydrate）またはクエン酸
・容量を１ｍＬに調整するための注射用水

【0103】

化合物Ａ硫酸塩は、Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２・Ｈ_２ＳＯ_４、分子量４１２．４６である。結晶形態が製造の間に確認された（参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８２３２７２５号に特定される結晶形態Ａ）。

【0104】

投与するためには、適切な容量を注射バイアルから抜き取り、静脈内溶液用容器に注入し（例えば、１００ｍＬの生理食塩水）、これを患者に静脈内注入する。例えば、ＢＳＡが１．８０の患者に０．７５ｍｇ／ｍ^２の化合物Ａの遊離塩基、すなわち、１．３５ｍｇの用量を投与する場合、１．３５ｍＬの容量の化合物Ａ硫酸塩溶液を注射バイアルから抜き取り、静脈内溶液用容器に注入することになる。
実施例７
単剤治療におけるまたは抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１治療との併用治療における化合物Ａと臨床的有効度の相関

【0105】

化合物Ａを、進行性固形腫瘍を有する被験者において、単剤治療で、そして抗ＰＤ－１ ｍＡｂ（ペンブロリズマブ）または抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（アテゾリズマブ）との併用治療で評価した。分析は、単剤治療で、または抗ＰＤ－１ ｍＡｂまたは抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂと併用して投与された化合物Ａの遊離塩基形態の臨床的利益と薬物動態パラメータの相関関係を調査するために行われた。臨床的利益は、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に基づいて、Ｘ線検査による完全奏効、部分奏効または１８週間を超える安定疾患として定義された。

【0106】

図６Ａに示されるように、３２名の進行性固形がんの患者において、化合物Ａを単剤治療で評価した。化合物ＡのＡＵＣに従って患者を２つの群に分け、１８名の患者を低ＡＵＣ群（ＡＵＣが３．４２ｎｇ／ｍＬ＊日を下回る）、１４名の患者を高ＡＵＣ群（ＡＵＣが３．４２ｎｇ／ｍＬ＊日を上回る）とした。処置に対する臨床的利益は、低ＡＵＣ群で１１％の患者に観察されたのに対し、高ＡＵＣ群では５０％の患者に観察され、最低でも３．４２ｎｇ／ｍＬ＊日のＡＵＣが患者において臨床的利益をもたらす可能性が高いことを示している。同じ患者におけるＣｍａｘの評価を、化合物ＡについてのＣｍａｘに従って２つの群に分け、１７名の患者を低Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが８．３８ｎｇ／ｍＬを下回る）、１５名の患者を高Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが８．３８ｎｇ／ｍＬを上回る）とした。処置に対する臨床的利益は、低Ｃｍａｘ群で１２％の患者に観察されたのに対し、高Ｃｍａｘ群では４７％の患者に観察され、最低でも８．３８ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが患者において臨床的利益をもたらす可能性が高いことを示している。

【0107】

図６Ｂに示されるように、２６名の進行性固形がんの患者において、化合物Ａをペンブロリズマブとの併用治療で評価した。化合物ＡのＡＵＣに従って患者を２つの群に分け、１１名の患者を低ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．１９ｎｇ／ｍＬ＊日を下回る）、１５名の患者を高ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．１９ｎｇ／ｍＬ＊日を上回る）とした。処置に対する臨床的利益は、低ＡＵＣ群で２７％の患者に観察されたのに対し、高ＡＵＣ群では４７％の患者に観察され、最低でも２．１９ｎｇ／ｍＬ＊日のＡＵＣが患者において臨床的利益をもたらす可能性が高いことを示している。同じ患者におけるＣｍａｘの評価を、化合物ＡについてのＣｍａｘに従って２つの群に分け、１０名の患者を低Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが７．６５ｎｇ／ｍＬを下回る）、１６名の患者を高Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが７．６５ｎｇ／ｍＬを上回る）とした。処置に対する臨床的利益は、低Ｃｍａｘ群で３０％の患者に観察されたのに対し、高Ｃｍａｘ群では４４％の患者に観察され、最低でも７．６５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが患者において臨床的利益をもたらす可能性が高いことを示している。

【0108】

図６Ｃに示されるように、２５名の進行性固形がんの患者において、化合物Ａをアテゾリズマブとの併用治療で評価した。化合物ＡのＡＵＣに従って患者を２つの群に分け、１５名の患者を低ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．１４ｎｇ／ｍＬ＊日を下回る）、１０名の患者を高ＡＵＣ群（ＡＵＣが２．１４ｎｇ／ｍＬ＊日を上回る）とした。処置に対する臨床的利益は、低ＡＵＣ群で２０％の患者に観察されたのに対し、高ＡＵＣ群では５０％の患者に観察され、最低でも２．１４ｎｇ／ｍＬ＊日のＡＵＣが患者において臨床的利益をもたらす可能性が高いことを示している。同じ患者におけるＣｍａｘの評価を、化合物ＡについてのＣｍａｘに従って２つの群に分け、１５名の患者を低Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが１０．５ｎｇ／ｍＬを下回る）、１０名の患者を高Ｃｍａｘ群（Ｃｍａｘが１０．５ｎｇ／ｍＬを上回る）とした。処置に対する臨床的利益は、低Ｃｍａｘ群で２７％の患者に観察されたのに対し、高Ｃｍａｘ群では４０％の患者に観察され、最低でも１０．５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが患者において臨床的利益をもたらす可能性が高いことを示している。

【0109】

最後に、本明細書の態様は特定の実施形態を参照することによって強調されているが、当業者は、これらの開示される実施形態が本明細書に開示される主題の原理の例示にすぎないことを容易に理解することを理解されたい。そのため、開示される主題が本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、および／または試薬などに決して限定されないことは当然理解される。したがって、開示される主題の様々な修正または変更または代替構成は、本明細書の精神から逸脱することなく、本明細書の教示に従って行うことができる。最後に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、正確に示され記載されたものに限定されない。

【0110】

本発明を実施するための本発明者らに公知の最良の態様を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載される実施形態の変形形態は、前述の説明を読めば当業者には明らかとなるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形形態を必要に応じて採用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載された以外の方法で本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって容認されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正および等価物を含む。さらに、すべての可能なその変形形態における上記の実施形態の任意の組合せは、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。

【0111】

本発明の代替実施形態、要素、またはステップのグループ化は、限定として解釈されるものではない。各グループメンバーは、個別に、または本明細書に開示される他のグループメンバーとの任意の組合せで参照され特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、グループの１またはそれを超えるメンバーがグループに含まれる、またはグループから削除される可能性があることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書はそのグループを変更された通りに含むものとみなされ、したがって、添付される特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの記述を満たす。

【0112】

他に指示がなければ、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表すすべての数字は、いかなる場合も「約」という用語によって修飾されると理解される。本明細書において、「約」という用語は、そのように限定された特徴、項目、量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特徴、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の上下プラスまたはマイナス１０パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、他にそうでないことが示されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、そして均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値表示は少なくとも、報告された有効数字の数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにもかかわらず、具体的な例に示される数値範囲および値は可能な限り正確に報告される。しかし、任意の数値範囲および値には、それぞれの試験測定で見出された標準偏差から必然的に生じる特定の誤差が本質的に含まれる。値の数値範囲の記述は、本明細書において、その範囲内に入る各個々の数値を個別に参照する略記法として機能することを意図しているにすぎない。本明細書で別段の指示がない限り、数値範囲の各個々の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

【0113】

本発明を説明する文脈で（特に以下の特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈される。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）は、単に本発明をよりよく明らかにすることを意図しており、別途特許請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。

【0114】

本明細書に開示される特定の実施形態は、特許請求の範囲において、からなる、または、から本質的になるという言語を使用してさらに限定されてよい。特許請求の範囲で使用される場合、出願時であろうと補正毎に追加されていようと、「からなる」という移行語は、特許請求の範囲で指定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行語は、特許請求の範囲を、指定された材料またはステップ、および１または複数の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。そのように特許請求された本発明の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明示的に記載され、可能にされる。

【0115】

本明細書において参照され特定されるすべての特許、特許公報、およびその他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用されるかもしれないそのような刊行物に記載の組成物および方法論を記載および開示する目的で、参照によりその全体が個別にかつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の提出日以前に開示されたものについてのみ提供されている。この点に関して、本発明者らが先行発明またはその他の理由により、かかる開示に先行する権利を有していないことを認めるものと解釈されるべきではない。日付に関するすべての記述またはこれらの文書の内容に関する表現は、出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付または内容の正確性に関していかなる承認も行うものではない。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【手続補正書】

【提出日】2023-04-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法において使用するための、

【化2】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）を含む組成物であって、前記方法は、前記組成物を、単剤治療として、前記遊離塩基の０．１０ｍｇ／ｍ^２から１．２ｍｇ／ｍ^２という投与量で投与することを含む、組成物。

【請求項2】

化合物Ａの前記投与量が０．３０ｍｇ／ｍ^２から０．７５ｍｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

化合物Ａの前記投与量が約０．７５ｍｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記患者が以前に免疫チェックポイント阻害治療で処置されたことがある、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項5】

前記患者のがんが前記以前の処置中に進行した、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

化合物Ａの単剤治療が、前記以前の処置の最後の投与後２週間から６ヶ月に開始される、請求項４または５に記載の組成物。

【請求項7】

化合物Ａの単剤治療が、前記以前の処置の最後の投与後１２週間以内に開始される、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記以前の処置が化学療法をさらに含んでいた、請求項４～７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項9】

前記化学療法が細胞傷害性治療であった、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記化学療法が標的治療であった、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

前記免疫チェックポイント阻害剤治療が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断であった、請求項４～１０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項12】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断が抗ＰＤ－１抗体の投与を含んでいた、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断が抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含んでいた、請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

前記方法が、ベースラインレベルを確立するための化合物Ａの最初の投与の前、および応答レベルを決定するための化合物Ａの６回投与後の、血漿または全血中のインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）濃度または転写レベルの定量をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項15】

化合物Ａの６回投与後のＩＰ－１０の前記血漿または全血濃度がＩＰ－１０の前記ベースラインレベルの少なくとも２倍以下である場合、化合物Ａの最初の投与量が０．９０ｍｇ／ｍ^２未満であれば化合物Ａの前記投与量を増加させる、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、化合物Ａを含む組成物であって、前記患者に投与されて、
ａ．８ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；および／または
ｂ．３ｎｇ／ｍＬ＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組成物。

【請求項17】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、化合物Ａおよび抗ＰＤ－１抗体を含む組合せ物であって、前記患者に投与されて、
ａ．７ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ^＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組合せ物。

【請求項18】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、化合物Ａおよび抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む組合せ物であって、前記患者に投与されて、
ａ．１０ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ^＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組合せ物。

【請求項19】

Ｃ_ｍａｘまでの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）が前記投与後１５～９０分である、請求項１６に記載の組成物または請求項１７もしくは１８に記載の組合せ物。

【請求項20】

前記化合物Ａが全身投与される剤形に含められている、請求項１６に記載の組成物または請求項１７もしくは１８に記載の組合せ物。

【請求項21】

前記剤形が、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または皮内を含む非経口注射経路を介して投与される、請求項２０に記載の組成物または組合せ物。

【請求項22】

前記静脈内経路が、静脈内ボーラスまたは静脈内注入を含む、請求項２１に記載の組成物または組合せ物。

【請求項23】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、免疫チェックポイント阻害剤および

【化3】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）を含む組合せ物であって、前記免疫チェックポイント阻害剤が、少なくとも１～３用量で投与されて、前記化合物Ａが、０．１０ｍｇ／ｍ^２から１．２ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与されることを特徴とする、組合せ物。

【請求項24】

化合物Ａの最初の投与の後に、さらなる用量の前記免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、請求項２３に記載の組合せ物。

【請求項25】

前記免疫チェックポイント阻害剤による処置が、化合物Ａによる処置と併せて継続される、請求項２３に記載の組合せ物。

【請求項26】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、化合物Ａを含む組成物であって、前記患者に抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与されて、
ａ．７ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ ^＊ 日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組成物。

【請求項27】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、抗ＰＤ－１抗体を含む組成物であって、前記患者に化合物Ａと組み合わせて投与されて、
ａ．７ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ ^＊ 日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組成物。

【請求項28】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、化合物Ａを含む組成物であって、前記患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて投与されて、
ａ．１０ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ ^＊ 日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組成物。

【請求項29】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む組成物であって、前記患者に化合物Ａと組み合わせて投与されて、
ａ．１０ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ ^＊ 日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを特徴とする、組成物。

【請求項30】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、０．１０ｍｇ／ｍ ^２ から１．２ｍｇ／ｍ ^２ の投与量で投与される、

【化4】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）と組み合わせて、少なくとも１～３用量の免疫チェックポイント阻害剤で投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項31】

がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、

【化5】

またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、少なくとも１～３用量の免疫チェックポイント阻害剤での免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、０．１０ｍｇ／ｍ ^２ から１．２ｍｇ／ｍ ^２ の投与量で投与されることを特徴とする、組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0115】

本明細書において参照され特定されるすべての特許、特許公報、およびその他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用されるかもしれないそのような刊行物に記載の組成物および方法論を記載および開示する目的で、参照によりその全体が個別にかつ明示的に本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の提出日以前に開示されたものについてのみ提供されている。この点に関して、本発明者らが先行発明またはその他の理由により、かかる開示に先行する権利を有していないことを認めるものと解釈されるべきではない。日付に関するすべての記述またはこれらの文書の内容に関する表現は、出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付または内容の正確性に関していかなる承認も行うものではない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、

【化2】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）を、単剤治療として、前記遊離塩基の０．１０ｍｇ／ｍ ^２ から１．２ｍｇ／ｍ ^２ という投与量で投与することを含む方法。
（項目２）
化合物Ａの前記投与量が０．３０ｍｇ／ｍ ^２ から０．７５ｍｇ／ｍ ^２ である、項目１に記載の方法。
（項目３）
化合物Ａの前記投与量が約０．７５ｍｇ／ｍ ^２ である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記患者が以前に免疫チェックポイント阻害治療で処置されたことがある、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記患者のがんが前記以前の処置中に進行した、項目４に記載の方法。
（項目６）
化合物Ａの単剤治療が、前記以前の処置の最後の投与後２週間から６ヶ月に開始される、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
化合物Ａの単剤治療が、前記以前の処置の最後の投与後１２週間以内に開始される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記以前の処置が化学療法をさらに含んでいた、項目４～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記化学療法が細胞傷害性治療であった、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記化学療法が標的治療であった、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記免疫チェックポイント阻害剤治療が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断であった、項目４～１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断が抗ＰＤ－１抗体の投与を含んでいた、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断が抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含んでいた、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
ベースラインレベルを確立するための化合物Ａの最初の投与の前、および応答レベルを決定するための化合物Ａの６回投与後の、血漿または全血中のインターフェロン誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）濃度または転写レベルの定量をさらに含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
化合物Ａの６回投与後のＩＰ－１０の前記血漿または全血濃度がＩＰ－１０の前記ベースラインレベルの少なくとも２倍以下である場合、化合物Ａの最初の投与量が０．９０ｍｇ／ｍ ^２ 未満であれば化合物Ａの前記投与量を増加させる、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の化合物Ａを前記患者に投与して、
ａ．８ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．３ｎｇ／ｍＬ＊日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、方法。
（項目１７）
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の化合物Ａおよび抗ＰＤ－１抗体を前記患者に投与して、
ａ．７ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ ^＊ 日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、方法。
（項目１８）
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、治療有効量の化合物Ａおよび抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記患者に投与して、
ａ．１０ｎｇ／ｍＬを超える化合物Ａの遊離塩基の最大血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）；および／または
ｂ．２ｎｇ／ｍＬ ^＊ 日を超える化合物Ａの遊離塩基の曲線下面積（ＡＵＣ）
を含む前記患者における血漿濃度プロファイルを得ることを含む、方法。
（項目１９）
Ｃ _ｍａｘ までの平均時間（Ｔ _ｍａｘ ）が前記投与後１５～９０分である、項目１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物Ａが全身投与される剤形に含められている、項目１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記剤形が、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または皮内を含む非経口注射経路を介して投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記静脈内経路が、静脈内ボーラスまたは静脈内注入を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
少なくとも１～３用量の免疫チェックポイント阻害剤を投与し、その後に

【化3】

またはその薬学的に許容され得る塩、（化合物Ａ）を、０．１０ｍｇ／ｍ ^２ から１．２ｍｇ／ｍ ^２ の投与量で投与することを含む、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法。
（項目２４）
化合物Ａの最初の投与の後に、さらなる用量の前記免疫チェックポイント阻害剤が投与されない、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記免疫チェックポイント阻害剤による処置が、化合物Ａによる処置と併せて継続される、項目２３に記載の方法。

【国際調査報告】