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特表2023-539639ＳＳＡＯ阻害剤の多形

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-15

(54)【発明の名称】ＳＳＡＯ阻害剤の多形

(51)【国際特許分類】

C07D 401/04 20060101AFI20230908BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20230908BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230908BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20230908BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61P1/16

A61P43/00 105

A61K31/506

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023513750

(86)(22)【出願日】2021-08-24

(85)【翻訳文提出日】2023-03-01

(86)【国際出願番号】 US2021047363

(87)【国際公開番号】W WO2022046779

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】63/070,147

(32)【優先日】2020-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライリリーアンドカンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川永敏

(72)【発明者】

【氏名】レミック，デイビッドマイケル

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB02

4C063CC29

4C063DD10

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC42

4C086GA07

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB21

(57)【要約】

（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートの多形、その組成物、その調製の方法、およびそれらの使用の方法が本明細書において提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートの多形

【化1】

であって、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、多形。

【請求項2】

８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。

【請求項3】

図１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１または２に記載の多形。

【請求項4】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定されるように約１２３℃での吸熱開始および／または約１７４℃での吸熱開始を有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の多形。

【請求項5】

図２に実質的に示されるものであるＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の多形。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、
溶媒中の（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートの溶液を蒸発させることであって、前記溶媒がアセトニトリル（ＡＣＮ）および水を含む、蒸発させること、
（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートおよび溶媒を含む混合物を攪拌することであって、前記溶媒がＡＣＮおよび水を含み、もしくは前記溶媒が酢酸エチルを含む、攪拌すること、または
溶媒中の（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートの溶液に貧溶媒を加えることであって、前記溶媒がＡＣＮおよび水を含み、前記貧溶媒が２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を含む、加えること、を含む方法。

【請求項7】

ＡＣＮと水の体積比が約９５：５である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

請求項１～５のいずれか一項に記載の多形および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項9】

前記医薬組成物が、（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミンまたはその塩のその他の多形形態を実質的に含まない、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

肝障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の多形、または請求項８もしくは９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項11】

前記肝障害が、肝臓炎症、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

肝障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の多形の使用。

【請求項13】

前記肝障害が、肝臓炎症、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、ＰＳＣ、ＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、またはＮＡＳＨである、請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／０７０，１４７号の利益および優先権を主張するものであり、その開示はこれにより、すべての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートの多形、その組成物、その調製の方法、およびそれらの使用の方法が本明細書において提供される。

【背景技術】

【0003】

セミカルバジド感受性アミノオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）は、セミカルバジド感受性アミノオキシダーゼファミリーのメンバーである。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１は、別の方法ではＶＡＰ－１またはＳＳＡＯと呼ばれてきた。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１は、膜結合型アイソフォームおよび可溶性アイソフォームの両方として存在する酵素であり、主に、内皮細胞表面、血管平滑筋および脂肪細胞から発現される。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１は、グルコース処理、炎症反応、および白血球動員を含む、多くの細胞過程に関与する。この酵素の高い活性レベルは、他の障害の中でもとりわけ、糖尿病、アテローム性動脈硬化、脳卒中、慢性腎臓疾患、およびアルツハイマー病と関連している。最近になって、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１は、脂肪肝疾患などの肝障害の病因に関係があることが示された。米国特許第１０，２８７，２７０号の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれており、（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミン（本明細書では「化合物Ｉ」と称される）および（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートの多形形態（（２Ｅ）－３－フルオロ－２－（｛［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシ｝メチル）プロパ－２－エン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナートは、本明細書では「化合物Ｉトシラート」と称され、当該多形相は、本明細書では「形態Ｉ」と称される）を開示し、その構造は以下に提供される。

【化1】

【0004】

化合物Ｉは、肝障害に対する治療として開発された強力なＳＳＡＯ阻害剤である。化合物Ｉなどの薬剤候補を実用的な医薬品へと移行するためには、薬剤候補またはその塩形態が多形形態を有するかどうか、さらには大規模生産、輸送、貯蔵および使用前調製の際に遭遇する可能性が高い条件下でのこれらの形態の相対的な安定性および相互変換を理解することが重要であり得る。堅牢な製造過程により安定した多形を管理および生産する能力が、規制当局による承認および市販における鍵となり得る。高純度の化合物Ｉの大規模生産過程は、特定の多形形態を使用することによって改善され得る。したがって、異なる化学的安定性や物理的安定性を有する化合物Ｉまたはその塩形態の様々な新しい多形形態、ならびに同左の組成物および使用に対するニーズがある。

【発明の概要】

【0005】

一態様では、化合物Ｉトシラートの多形が本明細書において提供される。

【0006】

別の態様では、化合物Ｉトシラートの多形を調製する方法が本明細書において提供される。

【0007】

別の態様では、化合物Ｉトシラートの多形を含む組成物が本明細書において提供される。

【0008】

別の態様では、化合物Ｉトシラートの多形を使用して、肝障害の治療を必要とする対象を治療する方法が本明細書において提供される。肝障害を治療するための薬剤の製造における化合物Ｉトシラートの多形の使用も提供される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、化合物Ｉトシラートの多形形態ＩＩ（形態ＩＩ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図2】図２は、形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフおよび熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示す。

【図3】図３は、２５℃および５０℃で行われた競合スラリー実験の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形を含む。

【0011】

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者によって認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的には、値に関連して使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、指定された値の±１５％以内、±１０％以内、±５％以内、±４％以内、±３％以内、±２％以内、±１％以内、または±０．５％以内のばらつきを企図する。「約」値またはパラメータへの言及は、本明細書では、その値またはパラメータ自体に向けられた実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。

【0012】

本明細書で使用される場合、「多形」または「多形形態」という用語は、化合物の結晶性形態を指す。異なる多形は、結晶格子の分子またはイオンの配置または配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解性、溶解速度、および／または振動スペクトルなどの、異なる物理的特性を有し得る。多形によって示される物理的特性の差異は、貯蔵安定性、圧縮性、密度（調合および製品製造において重要）、および溶解速度（生物学的利用能における重要な要素）などの、薬学的パラメータに影響を及ぼし得る。

【0013】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という用語およびその同種のものは、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に好適な、当業者に既知の補助剤、結合剤、希釈剤などを指す。二つ以上の担体の組み合わせも企図される。本明細書に記載の、薬学的に許容可能な担体およびあらゆる追加の構成要素は、当業者によって認識されるであろう特定の剤形について意図された投与経路（例えば、経口または非経口）での使用に適合すべきである。

【0014】

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」とは、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。本開示の目的上、有益または望ましい結果には、疾患または障害から生じる一つ以上の症状を減少させること、疾患または障害の程度を減少させること、疾患または障害を安定させること（例えば、疾患または障害の悪化を防止するかまたは遅延させること）、疾患または障害の発生または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延させまたは遅くすること、疾患または障害状態を改善すること、疾患または障害の（部分的または完全いずれにしても）寛解を提供すること、疾患または障害を治療するために必要な一つ以上の他の薬剤の用量を減量すること、疾患または障害を治療するために使用される別の薬剤の効果を強化すること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または患者の生存を延長させることのうちの一つ以上を含むが、これらに限定されない。また、疾患または障害の病理的帰結の減少も「治療」に包含される。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか一つ以上を企図する。

【0015】

「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない、動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書で例えばヒトなどの哺乳動物の対象に関して互換可能に使用される。

【0016】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、指定された障害、状態、または疾患を治療するため、例えばその症状の一つ以上を改善し、和らげ、減少させ、および／または遅延させるために十分な化合物または組成物の量を指す。

【0017】

本明細書で使用される場合、「に実質的に示されるような」という用語は、例えばＸＲＰＤパターン、ＤＳＣグラフ、またはＴＧＡグラフを指す場合、本明細書に描写したものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される時に実験誤差または偏差の範囲内にあるパターンまたはグラフを含む。

【0018】

本明細書で使用される場合、「を実質的に含まない」という用語は、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満の量で示される物質を組成物が含有することを意味する。

【0019】

多形
一態様では、以下に示す構造を有する、化合物Ｉトシラートの多形が本明細書において提供される。

【化2】

【0020】

化合物Ｉまたはその塩の多形は、生物学的利用能および安定性の利点を提供してもよく、医薬組成物中の活性剤としての使用に適し得る。調合薬物質の結晶構造のバリエーションは、医薬製剤の溶解速度（生物学的利用能などに影響を及ぼし得る）、製造可能性（例えば、取り扱いの容易さ、精製の容易さ、既知の強度の用量をむらなく調製できることなど）、および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命（分解に対する耐性を含む）など）に影響を及ぼし得る。こうしたバリエーションは、錠剤およびカプセルを含む固形経口剤形などの異なる剤形または送達形態における、医薬組成物の調製または調合の方法に影響を及ぼし得る。非結晶性形態またはアモルファス形態などの他の形態と比較して、多形は、望ましいかまたは適切な吸湿性、粒子サイズ制御、溶解速度、溶解性、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収量、再現性、および／またはプロセス制御を提供し得る。したがって、化合物Ｉの多形は、活性剤の製造過程、もしくは活性剤の製剤形態の安定性もしくは貯蔵可能性を改善する利点、または活性剤としての適切な生物学的利用能および／または安定性を有する利点を提供し得る。

【0021】

異なる溶媒および／または温度の使用などの特定の条件の使用は、本明細書に記載される多形形態ＩＩを含む、化合物Ｉまたはその塩の異なる多形を生成することが見出されており、これは、本明細書に記載される一つ以上の好ましい特徴を示し得る。

【0022】

形態ＩＩ
一部の実施形態では、化合物Ｉトシラートの多形形態ＩＩが本明細書において提供される。

【0023】

一部の実施形態では、形態ＩＩは、図１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用して形態ＩＩについて観察され得る、角度２シータおよび相対的なピーク強度を表１に示す。

【表1】

【0024】

一部の実施形態では、形態ＩＩは、図１に示すように、または表１に提供するように、ＸＲＰＤパターンにおける最大強度を有する角度２シータにおけるピークの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、または少なくとも２０個を表示する、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、取り付け、ならびにスペクトルを得るために使用される器械ならびに分析手順およびセッティングを含む、いくつかの要素に応じて変化し得ることが理解されるべきである。相対的なピーク強度およびピーク配置は、実験誤差内で変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、±０．６度、±０．４度、±０．２度、または±０．１度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、形態ＩＩについて含む本明細書に列記されたピーク配置は、±０．６度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、±０．４度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、±０．２度２シータだけ変化し得る。一部の実施形態では、本明細書に列記されたピーク配置は、±０．１度２シータだけ変化し得る。

【0025】

一部の実施形態では、形態ＩＩは、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、１９．６±０．２度、２０．６±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、１９．６±０．２度、１９．９±０．２度、２０．６±０．２度、２１．４±０．２度、２５．５±０．２度、および２７．０±０．２度の角度２シータにおけるピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。

【0026】

一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２に実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１２３℃での吸熱開始および／または約１７４℃での吸熱開始を有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように１２３±５℃、１２３±４℃、１２３±３℃、１２３±２℃、または１２３±１℃での吸熱開始を有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態ＩＩは、１７４±５℃、１７４±４℃、１７４±３℃、１７４±２℃、または１７４±１℃での吸熱開始を有することを特徴とする。

【0027】

一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２に実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有する。

【0028】

形態ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｅ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、またはすべてが適用される。
（ａ）形態ＩＩは、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、１９．６±０．２度、２０．６±０．２度、および２５．５±０．２度の角度２シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターン、または、８．３±０．２度、１３．７±０．２度、１８．０±０．２度、１８．３±０．２度、１９．６±０．２度、１９．９±０．２度、２０．６±０．２度、２１．４±０．２度、２５．５±０．２度、および２７．０±０．２度の角度２－シータにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、
（ｂ）形態ＩＩは、図１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有し、
（ｃ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定されるように約１２３℃での吸熱開始および／または約１７４℃での吸熱開始を有することを特徴とし、
（ｄ）形態ＩＩは、図２に実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有し、ならびに、
（ｅ）形態ＩＩは、図２に実質的に示されるようなＴＧＡグラフを有する。

【0029】

組成物
別の態様では、本明細書に開示される多形形態を含む組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、形態ＩＩを含む。一部の実施形態では、組成物は、医薬組成物である。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。一部の実施形態では、形態ＩＩを含む組成物は、形態Ｉを実質的に含まない。一部の実施形態では、組成物は、化合物Ｉのアモルファス形態または非結晶性形態を実質的に含まない。

【0030】

形態ＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、総組成物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＩである。形態ＩＩを含む組成物の一部の実施形態では、化合物Ｉの少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．８重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約５．０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または少なくとも９９．９重量％が、形態ＩＩで存在する。

【0031】

一部の実施形態では、実質的に純粋な形態ＩＩを含む錠剤またはカプセル、および薬学的に許容可能な担体が提供される。

【0032】

調製方法
形態ＩＩ
一部の実施形態では、溶媒中の化合物Ｉトシラートの溶液を蒸発させることを含む、形態ＩＩを調製する方法が提供され、溶媒はアセトニトリル（ＡＣＮ）および水を含む。一部の実施形態では、ＡＣＮと水の体積比は、約９５：５～約５：９５である。一部の実施形態では、ＡＣＮと水の体積比は、約９５：５、約９０：１０、約８０：２０、約７０：３０、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約３０：７０、約２０：８０、約１０：９０、または約５：９５である。一部の実施形態では、ＡＣＮと水の体積比は、約９５：５である。

【0033】

一部の実施形態では、化合物Ｉトシラートおよび溶媒を含む混合物を攪拌することを含む、形態ＩＩを調製する方法が提供され、溶媒はＡＣＮおよび水を含み、または溶媒は酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、溶媒はＡＣＮおよび水を含む。一部の実施形態では、ＡＣＮと水の体積比は、約９５：５～約５：９５である。一部の実施形態では、ＡＣＮと水の体積比は、約９５：５、約９０：１０、約８０：２０、約７０：３０、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約３０：７０、約２０：８０、約１０：９０、または約５：９５である。一部の実施形態では、ＡＣＮと水の体積比は、約９５：５である。

【0034】

一部の実施形態では、溶媒中の化合物Ｉトシラートの溶液に貧溶媒を加えることを含む、形態ＩＩを調製する方法が提供され、溶媒はＡＣＮおよび水を含み、貧溶媒は２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を含む。

【0035】

使用方法
別の態様では、治療有効量の形態ＩＩを投与することを含む、肝障害を治療することを、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において行う方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、肝障害は、肝臓炎症、肝線維症、アルコール性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨである。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＦＬＤである。一部の実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。一部の実施形態では、患者は肝生検を受けている。一部の実施形態では、方法は、肝生検の結果を得ることをさらに含む。

【0036】

一部の実施形態では、治療有効量の形態ＩＩを投与することを含む、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を妨げるかまたは遅らせることを、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において行う方法が提供される。

【0037】

薬剤の製造方法
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法で使用するための薬剤の製造における形態ＩＩの使用が提供される。

【0038】

キット
本明細書において提供される多形形態または組成物のいずれかを含む、製造物品およびキットも提供される。製造物品は、ラベルを有する容器を含んでもよい。適切な容器は、ボトル、バイアル、および試験管を含むが、これらに限定されない。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、本明細書において提供される医薬組成物を保持してもよい。容器上のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載される状態を治療するために使用されることを示してもよく、インビボまたはインビトロ使用のいずれかのための指示も示してもよい。

【0039】

一態様では、本明細書に記載される多形形態または組成物、および使用のための指図を含むキットが本明細書において提供される。キットには、バイアル、シリンジ、またはＩＶバッグなどの、多形形態または組成物の投与において使用され得る任意の材料または機器を追加的に含んでもよい。キットはまた、滅菌包装を含んでもよい。

【実施例】

【0040】

以下の実施例は、本出願に開示された実施形態の理解をさらに助けるために提供され、実施例が属する分野の当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。下記に記載される特定の材料および条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を例示することを意図するものであり、その合理的な範囲を限定すると解釈されるべきではない。

【0041】

本明細書では、以下の略語が使用され得る。

【表2】

【0042】

化合物Ｉトシラートの多形形態は、以下に記載される手順を使用して、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡを含む様々な分析技術によって特徴付けられた。

【0043】

ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析は、ＣｕＫ－アルファ線放射を用いて当該分野で既知の技術および機器を用いて行われた。

【0044】

ＤＳＣ
ＤＳＣ分析は、当該分野で既知の技術および機器を用いて行われた。各試料を、３０℃から３００℃に１０℃／分の速度で加熱した。

【0045】

ＴＧＡ
ＴＧＡ実験は、当該分野で既知の技術および機器を用いて行われた。各試料を、ＲＴから３００℃に１０℃／分の速度で加熱した。

【0046】

実施例１．形態ＩＩの調製
異なる溶媒中の化合物Ｉトシラートの溶液を、室温で調製し、清潔な容器へ０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。溶媒をヒュームフード内で３日間蒸発させた。すべての固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。結果を表２に提供する。

【表3】

【0047】

異なる溶媒中の化合物Ｉトシラートの溶液を、室温（アセトンについては５０℃）で調製し、清潔な容器へ０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。異なる貧溶媒を加えて、固体を析出させた。混合物を、ヒュームフード内に３日間置いた。試料を遠心分離し、上澄みを除去した。すべての固体をＸＲＰＤによって特徴付けた。結果を表３に提供する。

【表4】

【0048】

形態ＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡによって分析した。図１は、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図２は、形態ＩＩのＤＳＣグラフを示す。ＤＳＣグラフに示されるように、約１２３℃での吸熱開始および約１７４℃での吸熱開始が観察された。図２は、形態ＩＩのＴＧＡグラフも示す。

【0049】

実施例２．形態ＩＩの大規模調製
ＥＡ中の化合物Ｉ溶液（２０．７０ｋｇ、１０．７％ｗ／ｗ）を、１０００Ｌのガラスライニングされた反応器に充填した。（１３．６０ｋｇのＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏおよび７５ｋｇのＥＡを５００Ｌのガラスライニングされた反応器に充填することによって調製され、３５～４０℃で３０～６０分間攪拌された）ＥＡ中のＴｓＯＨ溶液を、２０～２５℃で２～４時間でゆっくりと充填した。混合物を、２０～２５℃で５～８時間攪拌し、次いで２５０Ｌのハステロイ合金乾燥機を介して濾過した。ウェットケーキをＥＡでリンスし、乾燥させた。得られる固体をＸＲＰＤによって特徴付け、形態ＩＩであることを確認した。

【0050】

実施例３．競合スラリー研究
競合スラリー実験を、２５℃および５０℃で行った。２５℃および５０℃のＡＣＮおよびアセトン中の形態Ｉの飽和溶液を調製した。それぞれ溶液内へ約１５ｍｇの形態Ｉおよび形態ＩＩの重さを計り、懸濁液を８００ｒｐｍで１日間または３日間スラリー化した。ＸＲＰＤによって決定されるように、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物は、両方の温度で形態ＩＩに完全に変換することができ、５０℃以下の温度において形態ＩＩがより熱力学的に安定していたことを示した。結果を表４に要約する。

【表5】