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▶ エランコ・ティアゲゾンタイト・アーゲーの特許一覧

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-15
(54)【発明の名称】チュアブル製剤
(51)【国際特許分類】
   A61K 9/00 20060101AFI20230908BHJP
   A61K 47/02 20060101ALI20230908BHJP
   A61K 31/422 20060101ALI20230908BHJP
   A61K 31/365 20060101ALI20230908BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20230908BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20230908BHJP
   A61K 31/277 20060101ALI20230908BHJP
   A61P 33/10 20060101ALI20230908BHJP
   A61P 33/12 20060101ALI20230908BHJP
   A61P 33/14 20060101ALI20230908BHJP
【FI】
A61K9/00
A61K47/02
A61K31/422
A61K31/365
A61K31/4985
A61K31/506
A61K31/277
A61P33/10
A61P33/12
A61P33/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023514486
(86)(22)【出願日】2021-09-01
(85)【翻訳文提出日】2023-04-12
(86)【国際出願番号】 EP2021074169
(87)【国際公開番号】W WO2022049149
(87)【国際公開日】2022-03-10
(31)【優先権主張番号】20305978.7
(32)【優先日】2020-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521263308
【氏名又は名称】エランコ・ティアゲゾンタイト・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シェヴロー,クレマン・マクシム
(72)【発明者】
【氏名】グルニエ,パスカル
(72)【発明者】
【氏名】ライツ,クラウディア
【テーマコード(参考)】
4C076
4C086
4C206
【Fターム(参考)】
4C076AA48
4C076AA51
4C076BB01
4C076BB36
4C076CC34
4C076DD05X
4C076DD23T
4C076DD25B
4C076DD25V
4C076DD37S
4C076DD38
4C076DD55X
4C076DD67
4C076EE12H
4C076EE31
4C076EE38
4C076EE48H
4C076EE51T
4C076FF04
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF21
4C076FF33
4C076FF36
4C076FF51
4C076FF52
4C076FF53
4C076FF54
4C076FF57
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC42
4C086BC67
4C086CA03
4C086CB09
4C086GA04
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA14
4C086GA16
4C086GA17
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA36
4C086MA52
4C086NA03
4C086ZB37
4C086ZB39
4C086ZC61
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA10
4C206JA32
4C206KA01
4C206KA17
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA56
4C206MA72
4C206NA03
4C206ZB39
4C206ZC61
4C206ZC75
(57)【要約】
活性成分を含む軟質チュアブル剤形、及び崩壊剤としての炭酸塩化合物。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
チュアブル獣医学的組成物であって、
活性薬学的成分と、
炭酸塩化合物と、を含む、チュアブル獣医学的組成物。
【請求項2】
前記炭酸塩化合物が、重炭酸ナトリウムである、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
0.5%~40.0%(wt/wt)の重炭酸ナトリウムを含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項4】
1.0%~4.0%(wt/wt)の重炭酸ナトリウムを含む、請求項2又は3に記載の組成物。
【請求項5】
活性薬学的成分としてイソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
ロチラネル、フルララネル、アフォキサラネル(afoxalaner)、又はサロラネルを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
大環状ラクトンクラスの殺寄生虫剤を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
モキシデクチン又はミルベマイシンオキシムを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
プラジカンテルを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
ピランテルパモ酸塩を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
モネパンテルを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記炭酸塩化合物、好ましくは重炭酸ナトリウムの平均粒径が、10~250μm、20~200μm、30~150μm、又は40~100μmである、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記炭酸塩化合物、好ましくは重炭酸ナトリウムの平均粒径が30~150μmである、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記炭酸塩化合物、好ましくは重炭酸ナトリウムの平均粒径が、40~100μmである、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
前記プラジカンテルが、プラジカンテルでコーティングされたペレットとして剤形に組み込まれる、請求項9~14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
前記プラジカンテルでコーティングされたペレットが、(i)ペレット基材(例えば、微結晶性セルロースで構成される)と、(ii)前記ペレットの少なくとも一部分を覆い、プラジカンテルを含む、第1のコーティングと、任意選択的に、(iii)前記第1のコーティングの少なくとも一部分を覆い、生理学的に許容されるポリマー(例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート-コポリマー)を含む、第2のコーティングと、を含む、請求項15に記載の組成物。
【請求項17】
チュアブル獣医学的組成物であって、
0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)と、
0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチンと、
1%~10%(wt/wt)のプラジカンテルと、
5%~30%(wt/wt)のピランテルパモ酸塩と、
1.0%~10.0%(wt/wt)、好ましくは1.0%~5.0%(wt/wt)、より好ましくは4.0%(wt/wt)の重炭酸ナトリウムと、を含む、チュアブル獣医学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬化学、薬剤学、並びに獣医学及びヒト医学に関する。より具体的には、本開示は、寄生虫又は動物疾患に対して活性である1つ以上の薬剤を送達するために使用することができる、チュアブル組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬の分野では、医薬の経口投与は、臨床医又は獣医師の関与を伴わずに実行することができる場合が多いため、望ましい。チュアブル剤形は、薬物製品のヒト及び動物の受け入れを促進するのに特に有用である。しかしながら、いくつかのチュアブル医薬品は、好適な崩壊及び有効成分の溶解等の望ましい物理化学的属性を有していない。したがって、軟質チュアブル製剤が知られているが、改善された物理化学的属性を有する軟質チュアブル剤形に対する必要性が依然としてある。
【図面の簡単な説明】
【0003】
図1】例示的なチュアブル組成物からのロチラネル、ミルベマイシンオキシム、及びプラジカンテルの溶解を示す。
図2】例示的なチュアブル組成物からのロチラネル、モキシデクチン、及びプラジカンテルの溶解を示す。
図3】例示的なチュアブル組成物からのロチラネル、モキシデクチン、プラジカンテル、及びピランテルパモ酸塩の溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【0004】
本開示は、既存の組成物と比較して、改善された特性を有するチュアブル組成物を提供する。開示される軟質チュアブル剤形は、少なくとも1つの活性成分と、崩壊剤としての炭酸塩又は重炭酸塩化合物と、を含む。炭酸塩又は重炭酸塩化合物を含むことで、予想外に、有効な剤形の崩壊及び活性成分の治療に有用な溶解を促進する。
【0005】
従来の圧縮された錠剤は、溶解媒体にさらされると、崩壊を示す。薬物放出を増強するために、崩壊剤を錠剤製剤に添加することが一般的である。崩壊剤は、濡れると膨脹して溶解し、錠剤が生理学的媒体と接触するときに、より小さな断片へと迅速に分解し、溶解を容易にすることを確実にする。剤形の迅速な崩壊によって引き起こされる即時薬物放出は、錠剤の物理的特性の変化に対して、よりロバスト性である傾向がある。ほとんどの崩壊剤は、乾燥圧縮後、例えば、錠剤製造中にのみ有効である。
【0006】
軟質チュアブル剤形は、一般的に、圧縮によって製造されないか、又は乾燥条件下で処理されないため、この種類の剤形に有効な崩壊剤を特定することは困難である。軟質チュアブル剤形は、マトリックス型である。最終製品の特性(例えば、薬物放出)は、マトリックスの物理的特性によって強く決定される。液体溶解媒体にさらされている間に、マトリックス剤形は、時間経過に伴って侵食される傾向があり、これは、マトリックスサイズの連続的な低下を引き起こす表面の連続的な分解によって特徴付けられる。侵食の速度は、表面多孔性、質感、及び濡れ性等の異なるマトリックス特性によって影響を受ける可能性がある。したがって、例えば製造手順によって、又は貯蔵時の熟成によって引き起こされるマトリックス特性の変化が、マトリックスの侵食速度に影響を与え、したがって、薬物放出にも影響を及ぼし得るリスクが存在する。
【0007】
開示される軟質チュアブル剤形は、炭酸塩又は重炭酸塩化合物によって促進される崩壊機構によって、既存の軟質チュアブル薬物製品と比較して、急速な放出、改善された薬物曝露、及び薬物製品の物理的特性の変化にあまり敏感ではない薬物放出等の利点を提供する。軟質チュアブル剤形は、貯蔵に安定であり、製造プロセス、並びに活性成分及び賦形剤の変化に対してロバスト性である。
【0008】
崩壊剤としての重炭酸ナトリウムの適用可能性は、異なる種類の活性成分及び賦形剤を含む複数の軟質チュアブル剤形について本明細書で示される。理論に拘束されることを望まないが、炭酸塩又は重炭酸塩化合物の崩壊効果は、剤形と酸性溶解媒体とが接触した後の二酸化炭素の生成が引き金となり、剤形からより小さな断片への急速な分解を促進し、溶解を容易にすると考えられる。
【0009】
現在開示されている剤形の開発を通じて、特定の変数が炭酸塩又は重炭酸塩化合物の崩壊効率に影響を及ぼす可能性があることが発見された。これらの変数には、製剤中の含水量、製剤中の親油性含有量(例えば、脂肪粉末が寄与する)、製剤中の炭酸塩又は重炭酸塩崩壊剤の含有量、及び炭酸塩又は重炭酸塩化合物の粒径が含まれる。本開示に基づいて、当業者は、過度な実験を行わずに、これらの変数を容易に管理し、生理学的条件下で好適な崩壊及び活性成分の溶解を有するチュアブル剤形を製造することができる。
【0010】
好ましい実施形態では、本開示は、(i)イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、又はロチラネル)、(ii)大環状ラクトンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、ドラメクチン、又はセラメクチン)、並びに(iii)ピラジノイソキノリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、プラジカンテル)、及び/又はテトラヒドロピリミジンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の組み合わせを含む、軟質チュアブル剤形を提供する。本開示は、有効な剤形の崩壊及びこれらの活性成分の治療に有用な溶解を示す上述の活性物質を有する軟質チュアブル剤形を提供する。また、口当たりが良く、安定であり、処理可能なこれらの活性物質を有する軟質チュアブル剤形が提供される。
【0011】
1.定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するであろう。好ましい方法及び材料は、以下に記載されるが、本明細書に記載される方法及び材料と同様又は同等の方法及び材料は、本発明の実践又は試験で使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び例は、例示的のみであり、限定的であることを意図しない。
【0012】
「対象への投与」という用語には、皮膚、皮下、筋肉内、粘膜、粘膜下、経皮、経口又は鼻腔内投与が含まれるが、これらに限定されない。投与は、注射又は局所投与を含み得る。
【0013】
「チュアブル」という用語は、口から摂取され、飲み込む前により小さな破片へと粉砕することができる、固体形態を指す。
【0014】
「含む(comprise(s))」、「含む(include(s))」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」という用語及びそれらの変形は、本明細書で使用される場合、追加の行為又は構造の可能性を妨げない、オープンエンドな移行句、用語、又は語であることを意図する。単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の参照を含む。本開示はまた、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態又は要素を「含む」、「~からなる」、及び「本質的に~からなる」他の実施形態を企図する。
【0015】
「塩」という用語は、獣医学的又は薬学的に許容される有機酸及び塩基、又は無機酸及び塩基の塩を指す。かかる塩は、当該技術分野において周知であり、Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)に記載されているものを含む。
【0016】
当業者は、本発明の特定の化合物が異性体として存在することを理解するであろう。幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを含む本発明の化合物の全ての立体異性体は、任意の比率で、本発明の範囲内であることが企図される。
【0017】
当業者はまた、本発明の特定の化合物が互変異性体として存在することを理解するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内であることが企図される。
【0018】
本発明の化合物はまた、優位な原子質量の少なくとも1つの原子が、同一の原子番号を有するが、優位な原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられる、全ての同位体変化も含む。同位体変化(例えば、重水素、H)の使用は、より大きな代謝安定性を提供し得る。加えて、本発明の化合物の特定の同位体変化は、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用であり得る放射性同位体(例えば、トリチウム、H、又は14C)を組み込んでもよい。11C、18F、15O、及び13N等の陽電子放出同位体による置換は、陽電子放出トポグラフィー(PET)研究において有用であり得る。
【0019】
「本発明の化合物(compounds of the invention)」及び「本発明の化合物(a compound of the invention)」及び「本発明の化合物(compounds of the present invention)」等の用語は、式(I)の実施形態、及び本明細書に記載の式(I)によって包含される他のより特定の実施形態、並びに本明細書に記載の例示される化合物、及びこれらの実施形態の各々の塩を含む。
【0020】
「治療すること」、「治療するために」、「治療される」又は「治療」という用語は、限定されないが、既存の症状又は疾患の進行又は重症度を抑制し、遅らせ、停止させ、又は逆行させることを含む。
【0021】
「制御する」、「制御すること」又は「制御される」という用語は、限定されないが、症状、障害、状態、若しくは疾患のリスクを減少させ、低減させるか、又は軽減すること、並びに症状、障害、状態、若しくは疾患から動物を保護することを含むことを指す。制御は、治療的、抑止的、又は予防的な投与を指してもよい。例えば、幼虫又は未成熟の犬糸状虫感染は、幼虫又は未成熟の寄生虫に作用して、その感染が、成熟寄生虫による感染へと進行するのを防ぐことによって制御されるであろう。
【0022】
「予防する」という用語は、動物において発症する症状又は疾患の回避を指す。
【0023】
「対象」及び「患者」という用語は、ヒト及び非ヒト哺乳類動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタを指す含む。より特定の対象はヒトであることが理解される。また、より特定の対象は、イヌ及びネコ等の哺乳動物ペット又はコンパニオンアニマルであり、また、マウス、モルモット、フェレット、及びウサギでもある。
【0024】
「有効量」という用語は、対象に所望の利益をもたらし、治療又は制御のための投与を含む量を指す。この量は、個々の対象ごとに異なり、対象の全体的な身体状態及び治療される状態の根本的な原因の重症度、併用治療、並びに有益なレベルで所望の応答を維持するために使用される本発明の化合物の量を含む、いくつかの因子に依存する。
【0025】
有効量は、当業者として、既知の技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって、主治医によって容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際に、限定されないが、患者の種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康状態、関与する特定の状態、障害、感染、若しくは疾患、状態、障害、若しくは疾患の程度若しくは関与若しくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製剤のバイオアベイラビリティ特徴、選択される用量レジメン、併用医薬の使用、及び他の関連する状況を含め、いくつかの因子が、主治医によって考慮される。本開示の有効量、活性成分の治療投薬量は、0.5mg~100mgの範囲であってもよい。具体的な量は、当業者によって決定することができる。これらの投薬量は、約1kg~約20kgの質量を有する対象に基づいているが、診断医は、質量がこの重量範囲外になる対象のための適切な用量を決定することができるであろう。本開示の有効量、活性成分の治療投薬量は、例えば、対象の0.1mg~10mg/kgの範囲であってもよい。投薬レジメンは、1日1回、週1回、又は月1回の投与であると予想される。
【0026】
本明細書で使用される「経口バイオアベイラビリティ」及び「経口投与時のバイオアベイラビリティ」という語句は、患者に投与される所与量の活性物質の全身アベイラビリティ(すなわち、血液/血漿レベル)を指す。
【0027】
本明細書で使用される「クリアランス」という用語は、単位時間当たりに除去される物質の量を含有するであろう血液又は血漿の体積流量の観点から表される、例えば、腎排泄による、血液からの物質の除去を指す。
【0028】
本明細書で使用される「半減期」という用語は、生物学的プロセスを通じて物質の量の半分が失われるのに必要な期間を指す。
【0029】
本明細書で使用される「バイオアベイラビリティ」という用語は、その化学的効力とは異なる所与量の薬物の生理学的アベイラビリティを指す。この用語はまた、投与された用量のうち、血流に吸収される割合を指し得る。
【0030】
「動物」という用語は、ヒト、コンパニオンアニマル、及び家畜動物を含む全ての脊椎動物を含むために本明細書で使用される。また、胚及び胎児段階を含む全ての発達段階の個々の動物も含まれる。コンパニオンアニマルには、イヌ及びネコが含まれるが、これらに限定されない。家畜動物としては、ウシ、ラクダ科動物、ブタ、ヒツジ、ヤギ、及びウマが挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
本明細書で使用される「寄生虫」という用語は、宿主動物の中又はその上に生息し、宿主動物に負担をかけて栄養素を得ることによって利益を得る害虫を指す。この用語は、害虫のライフサイクルの全ての段階を包含する。「内部寄生虫」は、宿主動物の中に生息する寄生虫である。「外部寄生虫」は、宿主動物の上に生息する寄生虫である。
【0032】
「wt/wt」又は「w/w」という用語は、重量/重量を示す。「%wt/wt」という用語は、組成物の処方における成分の重量の割合を表す。
【0033】
「w/v」という用語は、重量/体積を示す。
【0034】
「mg/kg」という用語は、対象(例えば、イヌ又はネコ等のコンパニオンアニマル)の体重1キログラム当たりのミリグラム数を示す。
【0035】
本明細書の数値範囲の列挙のために、同じ程度の精度でその間に介在する各々の数が、明示的に企図される。例えば、6~9の範囲について、6及び9に加えて、数字7及び8が企図され、6.0~7.0の範囲について、数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、及び7.0が明示的に企図される。
【0036】
2.製剤
本開示の軟質チュアブル剤形は、活性成分と、炭酸塩又は重炭酸塩化合物と、を含む。軟質チュアブル剤形は、任意選択的に、1つ以上の許容される賦形剤を含む。「許容される賦形剤」という用語は、典型的には、獣医学的組成物及び薬学的組成物の調製に使用される賦形剤を指し、好ましくは、使用される量において純粋かつ非毒性である。許容される賦形剤は、一般に、凝集体が、活性成分のためのビヒクル又は媒体としての役割を果たすことができる、固体、半固体、又は液体の物質である。許容される賦形剤のいくつかの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、滑剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、防腐剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、色素、噴射剤、コーティング剤等を含む。特定の実施形態では、賦形剤が、例えば、使用される量、組成物の構成、及び製造プロセスに応じて、複数の機能を発揮し得ることを理解されたい。
【0037】
活性成分
特定の実施形態では、活性成分は、寄生虫又は害虫に対して活性なものを含む。このような例示的な活性成分としては、限定されないが、アフォキソラネル、フルララネル、ロチラネル、サロラネル、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パラベンダゾール、チアベンダゾール、トリクラベンダゾール、アミトラズ、デミジトラズ、クロルスロン、クロサンテル、オキシクロナジド、ラフォキサニド、シフェノトリン、フルメトリン、ペルメトリン、シロマジン、デルカンテル、ジアンフェネチド、ジシクロナリル、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアメトキサム、アブラメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム、エモデプシド、エプシプランテル、フィプロニル、フルアズロン、フルヘキサホン、インドキサカルブ、レバミゾール、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メトプレン、モネパンテル、モランテル、ニクロサミド、ニトロスカナート、ニトロキシニル、ノバルロン、オキサンテル、プラジカンテル、ピランテル、ピリプロール、ピリプロキシフェン、シサプロニル、スピノサド、スピネトラム及びトリフルメゾピリム、又は上述のいずれかの塩が挙げられる。
【0038】
活性薬剤は、外部寄生虫及び/又は内部寄生虫に対して作用し得る。一実施形態では、チュアブル組成物は、外部寄生虫に対して活性な化合物を含む。別の実施形態では、チュアブル組成物は、内部寄生虫に対して活性な化合物を含む。更なる実施形態では、チュアブル組成物は、外部寄生虫に対して活性な少なくとも1つの化合物と、内部寄生虫に対して活性な少なくとも1つの化合物の組み合わせを含む。
【0039】
活性薬剤は、殺ダニ剤であってもよく、例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベメクチン、ニッコーマイシン、セラメクチン、テトラナクチン、及びチューリンゲンシン(thuringiensin)等の殺ダニ剤;アゾベンゼン、ベンゾキシメート(benzoximate)、安息香酸ベンジル、ブロモプロピレート、クロルベンシド、クロルフェネトール、クロルフェンソン、クロルフェンスルフィド、クロロベンジレート、クロロプロピレート、ジコホル、ジフェニルスルホン、ドフェナピン(dofenapyn)、フェンソン、フェントリファニル(fentrifanil)、フルオルベンシド(fluorbenside)、プロクロノール、テトラジホン、及びテトラスル等の架橋ジフェニル殺ダニ剤;ベノミル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、フェノチオカルブ、メチオカルブ、メトルカルブ、プロマシル、及びプロポクスール等のカルバメート殺ダニ剤;アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム、及びチオファノックス等のオキシムカルバメート殺ダニ剤;ビナパクリル、ジネックス、ジノブトン、ジノカップ、ジノカップ-4、ジノカップ-6、ジノクトン、ジノペントン(dinopenton)、ジノスルホン、ジノテルボン、及びDNOC(4,6-ジニトロ-o-クレゾール)等のジニトロフェノール殺ダニ剤;アミトラズ、クロロジメホルム、クロロメブホルム(chloromebuform)、ホルメタネート、及びホルムパラネート等のホルムアミジン殺ダニ剤;クロフェンテジン、ドフェナピン(dofenapyn)、フルアズロン、フルベンジミン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、及びヘキシチアゾックス等のマイト成長調整因子;ブロモシクレン、カンフェクロル、ジエノクロル、及びエンドスルファン等の有機塩素殺ダニ剤;アゾシクロチン、シヘキサチン、及びフェンブタチンオキシド等の有機スズ殺ダニ剤;アセトプロール、フィプロニル、テブフェンピラド、及びバニリプロール等のピラゾール殺ダニ剤;アクリナトリン、ビフェントリン、シハロトリン、シペルメトリン、アルファ-シペルメトリン、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、タウ-フルバリネート、及びペルメトリン等のピレスロイドエステル殺ダニ剤、及びハルフェンプロックス等のピレスロイドエーテル殺ダニ剤を含む、ピレスロイド殺ダニ剤;キノメチオナート及びチオキノックス等のキノキサリン殺ダニ剤;プロパルギット等の亜硫酸エステル殺ダニ剤;スピロジクロフェン等のテトロン酸殺ダニ剤;並びにアセキノシル、アミドフルメト、酸化ヒ素、クロロメチウロン、クロサンテル、クロタミトン、ジアフェンチウロン、ジクロフルアニド、ジスルフィラム、フェナザフロール、フェナザキン、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルエネチル、メスルフェン、MNAF(2-フルオロ-N-メチル-N-1-ナフチルアセトアミド)、ニフルリジド、ピリダベン、ピリミジフェン、スルフィラム、スルフルラミド、硫黄、及びトリアラセン(triarathene)等の分類されていない形態の殺ダニ剤から選択されてもよい。
【0040】
活性薬剤は、成虫駆除薬又は昆虫成長調節剤(IGR)のいずれかとして作用する殺昆虫剤であってもよく、例えば、塩素化炭化水素、有機ホスフェート、カルバメート、ピレスロイド、ホルムアミジン、ボレート、フェニルピラゾール、及び大環状ラクトン等の異なる化学クラスから選択されてもよい。成虫駆除薬の代表例としては、イミダクロプリド、フェンチオン、フィプロニル、アレスリン、レスメトリン、フェンバレレート、ペルメトリン、及びマラチオンが挙げられる。IGRの代表例としては、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、ノヴィフルムロン(noviflumuron)、ヘキサフルムロン、トリフルムロン、及びテフルベンズロン等のベンゾイルフェニル尿素、又はフェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、メトプレン、キノプレン、ヒドロプレン、シロマジン、ブプロフェジン、及びピメトロジン等の物質が挙げられる。殺昆虫剤としては、ネオニコチノイドクラスの殺昆虫剤、例えば、アセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニテンピラム、チアクロプリド、及びチアメトキサムが挙げられる。
【0041】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤を含む。イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤は、以下の式を有していてもよく、
【化1】
式中、B、B、Bが、各々独立して、C-R若しくはNであり;各Rが、独立して、H、ハロゲン、シアノ、-NO、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはアルコキシカルボニルであり;Rが、C~Cアルキル若しくはC~Cハロアルキルであり;Yが、任意選択的に置換されたフェニレン、ナフチレン、インダニレン、5若しくは6員環ヘテロアリーレン、又は8~10員環の縮合ヘテロビシクリレンであり、任意選択的な置換基が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-CN若しくは-NO、及びNH-C(=S)-からなる群から選択され;Qが、T-NR、基(-CH-)(-CH-)N-R、OH、NH、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、又は任意選択的に置換された5若しくは6員環カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環であり;Tが、(CH、CH(CH)、CH(CN)、C(=O)若しくはC(=S)であり;Rが、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、若しくはアルコキシカルボニルであり;Rが、H、OR、NR、若しくはQであるか;又はRから独立して選択される1つ以上の置換基で各々任意選択的に置換された、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、若しくはジアルキルアミノカルボニルであるか;又はR及びRが、それらが接続する窒素と共に、2~6個の炭素原子、及び任意選択的にN、S、及びOからなる群から選択される1個の追加の原子を含有する環を形成し、上述の環が、アルキル、ハロゲン、-CN、-NO及びアルコキシからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており;各Rが、独立して、ハロゲン;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-NH、-CN、若しくは-NOであるか;又はQであり;各Rが、独立して、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、-CN、若しくは-NOであり;各Rが、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-CN、-NO、フェニル、若しくはピリジニルであり;Rが、Hであるか;又は各々が多くのハロゲンのうちの1個で任意選択的に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはシクロアルキルアルキルであり;Rが、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、若しくはアルコキシカルボニルであり;Rが、Hであるか;Qであるか;又は、各々がRから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはシクロアルキルアルキルであるか;又はR及びRが、それらが接続する窒素と共に、2~6個の炭素原子、及び任意選択的にN、S、及びOからなる群から選択される1個の追加の原子を含有する環を形成し、上述の環が、アルキル、ハロゲン、-CN、-NO及びアルコキシからなる群から独立して選択される1~4個の置換基で任意選択的に置換されており;Qが、フェニル環、5若しくは6員環ヘテロ環式環、又は最大1個のO、最大1個のS、及び最大3個のNから選択される1~3個のヘテロ原子を任意選択的に含有する8、9若しくは10員環の縮合二環式環系であり、各環若しくは環系が、Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており;Qが、独立して、フェニル環、又は5若しくは6員環ヘテロ環式環であり、各環が、Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており;Qが、フェニル環、又は5若しくは6員環ヘテロ環式環であり、各環が、Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており;nが、1、2、又は3であり;アステリスクが、炭素原子が四級炭素原子であることを表す。例示的なイソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤としては、アフォキソラネル、フルララネル、ロチラネル、及びサロラネルが挙げられる。
【0042】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、駆虫薬を含む。駆虫薬は、大環状ラクトン、ベンズイミダゾール、プロ-ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機ホスフェート、ピペラジン、サリチルアニリド、及び環状デプシペプチドを含む、殺内部寄生虫剤及びエンデクトサイドから選択されてもよい。例示的な駆虫薬としては、ミルベマイシン(例えば、ミルベマイシンオキシム)、アベルメクチン(例えば、イベルメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、及びアバメクチン)、ベンズイミダゾール(例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、及びトリクラベンダゾール)、サリチルアニリド(例えば、クロサンテル及びオキシクロザニド)、置換フェノール(例えば、ニトロキシニル)、テトラヒドロピリミジン(例えば、ピランテル、モランテル、オキサンテル)、イミダゾチアゾール(例えば、レバミゾール)、シクロオクタデプシペプチド(例えば、エモデプシド)、並びにピラジノイソキノリン(例えば、プラジカンテル)が挙げられる。
【0043】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、大環状ラクトンクラスの駆虫薬を含む。大環状ラクトンとしては、アベルメクチン及びその誘導体、並びにミルベマイシン及びその誘導体が挙げられる。大環状ラクトンの代表例としては、遊離形態、又は生理学的に許容される塩の形態での、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ミルベメクチン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、ネマデクチン、及びこれらの誘導体が挙げられる。
【0044】
ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾールカルバメート、及びプロ-ベンズイミダゾールとしては、チアベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、ルクサベンダゾール、ネトビミン、パルベンダゾール、フルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、及びチオファネート等の化合物が挙げられる。イミダゾチアゾールとしては、テトラミゾール及びレバミゾール等の化合物が挙げられる。テトラヒドロピリミジンとしては、モランテル及びピランテル等の化合物が挙げられる。有機ホスフェートとしては、ジクロルボス、ハロクソン、及びトリクロルホン等の化合物が挙げられる。ピペラジンとしては、ピペラジン及びその誘導体、例えば、ジエチルカルバモジン(diethylcarbamozine)等の化合物が挙げられる。サリチルアニリドとしては、クロサンテル、トリブロムサラン、ジブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、及びブロモキサニド等の化合物が挙げられる。環状デプシペプチドとしては、環構造単位としてのアミノ酸及びヒドロキシカルボン酸、並びに6~30個の環原子からなる化合物、例えば、PF1022A及びエモデプシドが挙げられる。他の駆虫薬の例としては、クロルスロン、オキサムニキン、プラジカンテル、及びモネパンテルが挙げられる。
【0045】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、殺昆虫剤又は殺ダニ剤を含む。例示的な殺昆虫剤又は殺ダニ剤としては、例えば、アセフェート、アセタミプリド、アセトプロール、アミトラズ、アミドフルメト、アベルメクチン、アザジラクチン、アジンホス-メチル、ビフェントリン、ビフェナゼート、ブプロフェジン、ビストリフルロン、ブプロフェジン、カルボフラン、カルタップ、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロラントラニリプロール)、クロルピリホス、クロルピリホス-メチル、クロマフェノジド、クロチアニジン、シフルメトフェン、シフルチイン(cyfluthiin)、β-シフルトリン、シハロトリン、γ-シハロトリン λ-シハロトリン、シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ジアフェンチウロン、ダイアジノン、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジメフルトリン、ジメトエート、ジノテフラン、ジオフェノラン、エマメクチン、エンドスルファン、エスフェンバレレート、エチプロール、フェノチオカルブ、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルシトリネート、タウ-フルバリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、ホノホス、ハロフェノジド、ヘキサフルムロン、ヒドラメチルノン、イミダクロプリド、インドキサカルブ、イソフェンホス、ルフェヌロン、マラチオン、メタフルミゾン、メタアルデヒド、メタミドホス、メチダチオン、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メトフルトリン、モノクロトホス、メトキシフェノジド、モノクロトホス、ニテンピラム、ニチアジン、ノバルロン、ノヴィフルムロン(noviflumuron)、オキサミル、パラチオン、パラチオリ-メチル(parathiori-methyl)、ペルメトリン、ホレート、ホサロン、ホスメット;ホスファミドリ(phosphamidori)、ピリミカルブ、プロフェノホス、プロフルトリン、プロトリフェンブテ(protrifenbute)、ピメトロジン、ピラフルプロール、ピレトリン、ピリダリル、ピリフルキナゾン、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ロテノン、リアノジン、スピネトラム、スピノサド、スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルプロホス、テブフェノジド、テフルベンズロン、テフルトリン、テルブホス、テトラクロルビンホス、チアクロプリド、チアメトキサム、チオジカルブ、チオスルタップ-ナトリウム、トルフェンピラド、トラロメトリン、トリアザメート、トリクロルホン、及びトリフルムロンが挙げられる。
【0046】
活性薬剤はまた、抗菌活性成分、例えば、様々なペニシリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、セファロスポリン、セファマイシン、アミノグルコシド、トリメトプリム、ジメトリダゾール、エリスロマイシン、フラミセチン、フラゾリドン、様々なプレウロムチリン、例えば、チアムリン、バルネムリン、様々なマクロリド、ストレプトマイシン、並びに原生動物に対して作用する物質、例えば、クロピドール、サリノマイシン、モネンシン、ハロフジノン、ナラシン、及びロベニジンであってもよい。
【0047】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、以下の物質:アドレナリン作用薬;副腎皮質ステロイド;副腎脂質抑制剤;アルドステロン;アルキル化剤;アンタゴニスト;アミノ酸;アナボリック;中枢神経興奮剤;鎮痛薬;鎮痛性アゴニスト及びアンタゴニスト;麻酔薬;食欲不振誘発薬;抗ニキビ剤;抗アドレナリン作動薬;抗アレルギー薬;抗脱毛薬;抗アメーバ薬;抗貧血薬;抗狭心症薬;抗血管新生薬、抗不安薬;抗関節炎薬;抗ぜんそく薬;抗アテローム性動脈硬化薬;抗菌薬;抗生物質;抗がん薬;抗コリン薬;抗凝血薬;抗けいれん薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;下痢止め薬;抗利尿薬;抗運動障害薬;制吐薬;抗てんかん薬;抗線維素溶解薬;抗真菌薬;止血薬;抗ヒスタミン薬;抗高カルシウム血症薬、抗高コレステロール血症薬;抗脂質異常症薬;抗高血圧薬;抗高トリグリセリド血症薬;抗低血圧薬;抗感染薬;抗炎症薬;抗虚血薬;抗菌薬;抗片頭痛薬;抗有糸分裂薬;抗かび薬;制嘔吐薬;抗新生物薬;抗好中球減少薬;抗肥満剤;抗骨粗しょう症薬、抗寄生虫薬;抗増殖薬;抗精神病薬;抗レトロウイルス薬;骨吸収抑制薬;抗リウマチ薬;抗脂漏薬;抗分泌薬;鎮痙薬;抗多発性硬化症薬;抗血栓症薬;抗腫瘍薬;抗潰瘍薬;抗ウイルス薬;食欲抑制薬;ビスホスホネート;血糖調整薬;気管支拡張薬;心臓血管剤;中枢神経剤;避妊薬;コリン作動薬;濃縮助剤;抑制薬;診断助剤;利尿薬;DNA含有剤、ドーパミン作動剤;エストロゲン受容体アゴニスト;妊娠促進剤;線維素溶解薬;蛍光剤;遊離酸素ラジカルスカベンジャー;胃酸分泌抑制薬;胃腸運動エフェクター;糖コルチコイド;グルタミン酸作動剤;毛髪成長刺激薬;止血薬;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ホルモン;コレステロール低下薬;血糖降下薬;脂質低下薬;降圧薬;画像化剤;免疫剤;免疫調節薬;免疫刺激薬;免疫抑制薬;インターロイキン、角質溶解薬;LHRHアゴニスト;気分調整薬;粘液溶解薬;散瞳薬;鼻充血除去薬;神経筋遮断剤;神経保護薬;NMDAアンタゴニスト;非ホルモン性ステロール誘導体;向知性剤;オピオイド;副交感神経作用剤;プラスミノーゲン活性化薬;血小板活性化因子アンタゴニスト;血小板凝集阻害剤;白金含有剤、向精神薬;放射性剤;rafアンタゴニスト、RNA含有剤、抗疥癬薬;硬化剤;鎮静薬;鎮静催眠薬;選択的アデノシンA1アンタゴニスト;選択的エストロゲン受容体調整薬、セロトニンアンタゴニスト;セロトニン阻害剤;セロトニン受容体アンタゴニスト;ステロイド;刺激薬;血栓症剤;甲状腺ホルモン;甲状腺阻害剤;甲状腺ホルモン様薬;精神安定薬;血管収縮薬;血管拡張薬;創傷治癒剤;キサンチンオキシダーゼ阻害剤等のうちの1つ以上を含む。
【0048】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、以下の物質のうちの1つ以上を含む。アバカビル、アバカビル硫酸塩、アバタセプト、アカルボース、アセトアミノフェン、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アレンドロネート、アレンドロン酸ナトリウム、アルフゾシン、アリスキレン、アロプリノール、アルビモパン、アンブリセンタン、アミノカプロン酸、アミトリプチリン塩酸塩、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アモキシシリン(amoxicillin)、アモキシシリン(amoxicilline)、アンフェタミン、アナストロゾール、アリピプラゾール、アルモダフィニル、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトルバスタチンカルシウム、アトルバスタチン、アトロピン硫酸塩、アゼラスチン、アジスロマイシン、バルサラジド、ベナゼプリル、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゼプリル(Benzepril)塩酸塩、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビソプロロール、ビソプロロールフマル酸塩、ボセンタン、ボツリヌストキシン、ブデソニド、ブホルミン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブプロピオン臭化水素酸塩、ブプロピオン塩酸塩、カベルゴリン、カルシポトリオール、カルシトリオール、カンデサルタンシレキセチル、カペシタビン、カプトプリル、カルビドパ、カリソプロドール、カルベジロール、カスポファンギン、セフジニル、セフォペラゾン、セフォチアム、セフプロジル、セフロキシム、セレコキシブ、セファラキシン(cephalaxin)、セルトリズマブペゴル、セチリジン、セチリジン塩酸塩、セツキシマブ、クロルプロマジン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シクレソニド、シラスタチン、シメチジン、シナカルセト、シプロフロキサシン、シタロプラム臭化水素酸塩、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クリンダマイシン、クリンダマイシン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、クロニジン塩酸塩、クロピドグレル、クロピドグレル重硫酸塩、クロキサシリンナトリウム、コアモキシクラブ、コデインリン酸塩、コルヒチン、コレセベラム、シクロベンザプリン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダルベポエチンアルファ、ダリフェナシン、DCRM197タンパク質、デスロラタジン、デスロラタジン、デスモプレシン硫酸塩、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジエチルカルバマジンクエン酸塩、ジフルプレドナート、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、DL-メチオニン、ドセタキセル、ドネペジル、ドリペネム、ドルゾラミド、ドキサゾシン、ドキサゾシンメシル酸塩、ドキシシジン(doxycydine)、ドロスピレノン、デュロキセチン、デュタステリド、エクリズマブ、エファビレンツ、エムトリシタビン、エナラプリル、エナラプリルマレイン酸塩、エノキサパリンナトリウム、エプロサルタン、エルロチニブ、エリスロマイシン、エリスロポエチン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、エストロゲン、エスゾピクロン、エタネルセプト、エテンブトール(Ethembutol)塩酸塩、エトスクシミド、エチヌル(ethynl)エストラジオール、エトノゲストレル、エトリコキシブ、エトラビリン、エキセナチド、エゼチミブ、エゼチミブ、第VII因子、ファモチジン、ファモチジン、フェノフィブラート、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、硫酸第一鉄、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、フィルグラスチム、フィナステリド、フルコナゾール、フルオキセチン塩酸塩、フルチカゾン、フルバスタチン、葉酸、ホリトロピンアルファ、ホリトロピンベータ、ホルモテロール、ホシノプリルナトリウム、ガバペンチン、ガバペンチン、ゲムシタビン、グラルギンインスリン、グラチラマー、グリメピリド、ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒト成長ホルモン、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン塩酸塩、イバンドロネート、イマチニブ、イミグルセラーゼ、イミペネム、イミキモド、インジナビル硫酸塩、インフリキシマブ、インターフェロンベータ-1a、イプラトロピウム、イルベサルタン、イリノテカン、イソニアジド、一硝酸イソソルビド、イキサベピロン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラクトビオネート、ラミブジン、ラミブジン、ラモトリギン、ランレオチド酢酸塩、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラロピプラント、ラタノプロスト、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レバミソール塩酸塩、レベチラセタム、レボセチリジン二塩酸塩、レボドパ、レボフロキサシン、レボノルゲストレル、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リネゾリド、リスデキサンフェタミン二メシル酸塩、リシノプリル、リスプロインスリン、ロピナビル、ロラタジン、ロラゼパム、ロサルタンカリウム、マラビロク、マリノール、メクリジン塩酸塩、メロキシカム、メマンチン、メロペネム、メタキサロン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、メサドン、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータ、メチルフェニデート、メチルフェニデート塩酸塩、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、メトロニダゾール、メトロニダゾール、ミグリトール、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ミルタゼピン(mirtazepine)、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、モルヒネ、モキシフロキサシン、ミコフェノール酸モフェチル、ナロキソン、ナプロキセンナトリウム、ナタリズマブ、ネオスチグミンブロミド、ナイアシン、ニコチンアミド、ニフェジピン、ニフルチモックス、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ニトロフラントイン、ノルトリプチリン塩酸塩、ナイスタチン、オランザピン、オランゼピン(Olanzepine)、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン塩酸塩、オマリズマブ、オメガ-3酸エチルエステル、オメプラゾール、オンダンセトロン、オピオイド、オポイド(Opoid)アンタゴニスト、オルリスタット、オセルタミビル、オキサリプラチン、オクスカルバゼピン、塩化オキシブチニン、オキシコドン塩酸塩、パクリタキセル、パリビズマブ、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、パロキセチン塩酸塩、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、ペメトレキセド、ペニシラミン、ペニシリンVカリウム、フェンホルミン、フェニロイン(Phenyloin)ナトリウム、ピオグリタゾン、ピペラシリン、塩化カリウム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾロンクエチアピンフマル酸塩、プレガバリン、プリマキンリン酸塩、プロゲステロン、プロメタジン、プロメタジン塩酸塩、プロポノロール(Proponolol)塩酸塩、プロポキシフェン塩酸塩、プソイドエフェドリン、プソイドフェドリン(Pseudophedrine)塩酸塩、ピリドスチグミン臭化物、ピリドキシン塩酸塩、クエチアピン、クエチアピンフマル酸塩、キナプリル塩酸塩、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、ラニチジン、ラニチジン塩酸塩、組換え第VIII因子、レタパムリン、リモナバン、リセドロネート、リセドロン酸ナトリウム、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リバスチグミン酒石酸塩、リザトリプタン、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、ロスバスタチン、ロタウイルスワクチン、ロチゴチン、サルブタモール、サルブタモール硫酸塩、サルメテロール、サプロプテリン二塩酸塩、セルトラリン、セルトラリン塩酸塩、セベラマー、セボフルラン、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シンバスタチン、シタグリプチン、バルプロ酸ナトリウム、ソリフェナシン、ソマトスタチン、ソマトロピン、スタブジン、スルホメトキサゾール(Sulfomethoxazole)、スマトリプタン、スマトリプタンコハク酸塩、タクロリムス、タダラフィル、タモキシフェンクエン酸塩、タムスロシン、タムスロシン塩酸塩、テガセロド、テルミサルタン、テマゼパム、テモゾロミド、テムシロリムス、テノホビル、テラゾシン塩酸塩、テルビナフィン、テリパラチド、テストステロン、テトラサイクリン塩酸塩、サリドマイド、チモペンチン、チモロールマレイン酸塩、チオトロピウム、チプラナビル、トルテロジン、トルテロジン酒石酸塩、トピラマート、トポテカン、トラマドール、トラモドール(Tramodol)塩酸塩、トラスツズマブ、トラゾドン塩酸塩、トリメトプリム、バラシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、バルプロ酸セミナトリウム塩、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、バレニクリン、ベンラファキシン、ベンラファキシン塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ビルダグリプチン、ボグリボース、ボリコナゾール、ワルファリンナトリウムアセチルサリチル酸、ザレプロン、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロネート、ゾルピデム、又はこれらの薬学的に許容される塩;16-アルファフルオロエストラジオール、17-アルファジハイドロエキレニン、17-アルファエストラジオール、17-ベータエストラジオール、17-ヒドロキシプロゲストエロン、1-ドデクピロリジノン(dodecpyrrolidinone)、22-オキサカルシトリオール、3-イソブチル-ガンマ酪酸、6-フルオロウルソデオキシコール酸、7-メトキシタクリン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アバメクチン、アバノキル、アバタセプト、アベカルニル、アビラテロン、アブルカスト、アブルカストナトリウム、アカデシン、アカンプロサート、アカルボース、アセブトロール、アセカミド(Acecamide)塩酸塩、アセクリジン、アセクロフェナク、アセダプソン、アセダプソン、アセグルタミドアルミニウム、アセマンナン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトメプレゲノール、マレイン酸アセトフェナジン、アセトスルホンナトリウム、塩化アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチル-L-カルニチン、アセチルメタドール、アシクロビル、アシフラン、アシピモックス、アシテメート(acitemate)、アシトレチン、アシビシン、アクラルビシン、アクラトニウム、アコダゾール塩酸塩、アコニアジド、アクリゾルシン、アクリバスチン、アクロニン、アクチソミド、アクトジギン、アシクロビル、アシルフルベン、アダタンセリン塩酸塩、アダフェノキサート、アダリムマブ、アダパレン、アダタンセリン、アデシペノール、アデシペノール、アデホビル、アデルミドロール、アデメチオニン、アデノシン、アジナゾラム、アジフェイニン(Adipheinine)塩酸塩、アジポシン、アドゼレシン、アドラフィニル、アドレナロン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アイルブタミン(airbutamine)、アラセプリル、アラメシン、アラニン、アラプロクラート、アラプチド、アルベンダゾール、アルボラブリン(albolabrin)、アルブテロール、アルクロフェナエ(Alclofenae)、アルクロキサ、アルデカルマイシン(aldecalmycin)、アルデスロイキン、アルジオキサ、アレタミン塩酸塩、アレンドロネート、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレンテモール、アレンテモール臭化水素酸塩、塩化アリューロニウム(Aleuronium Chloride)、アレキシジン、アルファカルシドール、塩酸アルフェンタニル、アルフゾシン、アルゲストンアセトニド、アルグルセラーゼ、アリフルラン、アリナスチン、アリパミド、アリスキレン、アラントイン、アロバルビタール、アロプリノール、アロニミド、アロセトロン、アロセトロン塩酸塩、アロブジン、アルペルチン、アルファ-イドソン(alpha-idosone)、アルピデム、アルプラゾラム、アルプレノロール塩酸塩、アルプレノキシム塩酸塩、アルプロスタジル、アレルスタチンナトリウム、酒石酸アルタンセリン、アルテプラーゼ、アルチアジド、アルトレタミン、アルトロマイシンB、クエン酸アルベリンク(Alverinc Citrate)、アルビ
モパン、アルビルセプトスドトックス、酢酸アマジノン、アマンタジン塩酸塩、アムバムスチン(ambamustine)、アンボマイシン(Ambomycin)、アンブリセンタン、アムブルチシン(Ambruticin)、アンブフィリン、アンブシド、アムシナファル、アムシノニド、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アメダリン塩酸塩、アメロメタゾン、アメルトリド、アムセルジド(Amesergide)、酢酸アメタントロン、アメジニウムメチル硫酸塩、アンフェブタモン(amfebutamone)、アンフェナクナトリウム、アムフィウチゾール(Amfiutizole)、アミシクリン、アミデフリン(Amidephrine)メシル酸塩、アミドクス(amidox)、アミフロキサシン、アミホスチン、アミルカシン(Amilcacin)、アミロライド塩酸塩、塩酸アミナクリン、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ナトリウム、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノレブリン酸、アミノフィリン、アミノレックス、アミノサリチル酸ナトリウム、アミノサリチル酸、アミオダロン、塩酸アミプリロース、アミキンシン塩酸塩、アミスルプリド、アミトラズ、アミトリプチリン塩酸塩、アンレキサノクス、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アモバルビタールナトリウム、アモジアキン、アモジアキン塩酸塩、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アムフェクロラール(Amphecloral)、アンフェタミン、アンフェタミン硫酸塩、アンフォマイシン、アンフォテリンB、アンピシリン、アンピロキシカム、アンピジン硫酸塩、アムキナート、アムリノン、アムルビシン、アムサクリン、アミラーゼ、アミリン、アミチアミシン、酢酸アナゲストン、アナグレリド、アナキンラ、アナナイン、アナリチド、アナリチド酢酸塩、アナストロゾール、アナゾレンナトリウム、アンクロド、アンドログラホリド、アンドロステンジオン、アンギオテンシンアミド、アニドキシム(Anidoxime)、アニレリジン、アニロパム塩酸塩、アニラセタム、アニロラク、臭化メチルアニソトロピン、アニストレプラーゼ、アニトラザフェン、アノルドリン、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、リン酸アンタゾリン、アンテルマイシン、アントラリン、アントラマイシアンチアンドロゲン(Anthramyciantiandrogen)、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチピリン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アパドリン、アパファント、アパルシリンナトリウム、アパキシフィリン、アパゾン、アフィジコリングリシナート、アピキシフィリン(Apixifylline)、アポモルフィン塩酸塩、アプラクロニジン、アプラクロニジン塩酸塩、アプラマイシン、アプリンジン、アプリンジン塩酸塩、アプロスラートナトリウム、アプロチニン、アプタザピンマレイン酸塩、アプチガネル、アプリン酸、アプリン酸、アラニジピン、アラノチン、アルバプロスチル、アルベキシン(arbekicin)、アルビドール、アルブタミン塩酸塩、アルクロフェニン、アルデパリンナトリウム、アルガトロバン、アルギニン、タンニン酸アルギプレシン、アリルドン、アリピプラゾール、アルモダフィニル、アロチノロール、アルピノシド(Arpinocid)、アルテフレン、アルチリドフマル酸塩、アシマドリン、アスパラトン、アスパラギナーゼ、アスパラギン酸、アスパルトシン、アスペルフラン(asperfuran)、アスピリン、アスポキシシリン、アスプレリン(Asprelin)、アステミゾール、アストロマイシン硫酸塩、アスラクリン、アタメスタン、アタザナビル、アテノロール、アテビリジン、アチパメゾール、マレイン酸アチプロシン、アトリド、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、アトシバン、アトバコン、アトペニンB、ベシル酸アトラクリウム、アトリムスチン、アトリノシトール、アトロピン、アトロピン硫酸塩、オーラノフィン、オーレオバシジンA、アウロチオグルコース、アビラマイシン、アボパルシン、アブリジン、アキシド(Axid)、アキシナスタチン(axinastatin)1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザボン、アザシチジニエ(Azacitidinie)、アザクロルジン塩酸塩、アザコナゾール、アザジラクチン、アザランスタット二塩酸塩、フマル酸アザロキサン、マレイン酸アザナトル、アザニダゾール、アザペロン、アザリビン、アザセリン、アザセトロン、マレイン酸アザタジン、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、アザトキシン、アザチロシン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アゼピンドール、アゼテパ、アジミリド、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾリミン、アゾセミド、アゾトマイシン、アズトレオナム、アズモレンナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、バッカチンIII、バシトラシン、バクロフェン、バコシドA、バコシドB、バクトボラミン、バラノール、バラジポン、バルヒマイシン、バロフロキサシン、バルサラジド、バンベルマイシン、バンブテロール、バメタン硫酸塩、バミフィリン塩酸塩、バミダゾール(Bamidazole)、バオフオシド1、バルマスチン、バルニジピン、ベーシック(Basic)、バシフンギン(Basifungin)、バタノプリド塩酸塩、バテブラスト、バテラピン(Batelapine)マレイン酸塩、バチマスタット、ビューベリシン、塩酸ベカントン、ベカプレルミン、ベクリコナゾール、ジプロピオン酸べクロメタゾン、ベフロキサトン、ベインセラジド(Beinserazide)、ベルホスディル(Belfosdil)、ベラドンナ、ベロキサミド、ベメセトロン、ベミトラジン、ベモラダン、ベナプリジン塩酸塩、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラト、メシル酸ベンダカロール(Benda calol)、ベンダムスチン塩酸塩、ベンダザック、ベンドロフルメチアジド、ベンフルメトール、ベニジピン、ベノルテロン、ベノキサプロフェン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート塩酸塩、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンチロミド、ベヌレスタット、ベンズブロマロン、ベンゼプリル(Benzepril)塩酸塩、塩化ベンゼトニウム、ベンゼチミド塩酸塩、臭化ベンジロニウム、ベンジンドピリン(Benzindopyrine)塩酸塩、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾカイン、ベンゾクロリン(benzochlorin)、ベンゾクタミン塩酸塩、ベンゾデパ、ベンゾイダゾキサン(benzoidazoxan)、ベンゾナテート、過酸化ベンゾイル、ベンゾイルスタウロスポリン、ベンズキンアミド、ベンツチアジド、ベンツトロピン、メシル酸ベンツトロピン、ベンジダミン塩酸塩、ベンジルペニシロイルポリリジン、ベプリジル、ベプリジル塩酸塩、ベラクタント、ベラプロスト、ベレフリン、ベルラフェノン、ベルトサミル、ベリスロマイシン、ベシピルジン、ベタアレチン(betaalethine)、ベタクラマイシンB、ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタキソロール、ベタキソロール塩酸塩、ベタネコール塩化物、ベタニジン硫酸塩、ベツリン酸、ベバシズマブ、ベバントロール、ベバントロール塩酸塩、ベザフィブラート、ビアラミコール塩酸塩、ビアペネム、ビカルタミド、ビシファジン塩酸塩、ビクロジル塩酸塩、ビジソミド、ビフェメラン、ビホナゾール、ビマカリム、ビマトプロスト、ビミチル(bimithil)、ビンダリット、ビニラマイシン(Biniramycin)、ビノスピロン、ビオキサロマイシン、ビペナモール塩酸塩、ビペリデン、ビフェナミン塩酸塩、ビリペロン、ビサントレン、ビサラミル、ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)、ビス-ベンゾイミダゾールA、ビス-ベンゾイミダゾールB、ビスナフィド、乳酸ビソブリン、ビソプロロール、ビソプロロールフマル酸塩、ビスピリチオンマグスルフェクス、ビストラミドD、ビストラミドK、ビストラテンA、ビチオノレートナトリウム、メシル酸ビトルテロール、ビバリルジン、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ボルジン、ジプロピオン酸ボランジオール、ボラステロン、ボルデノンウンデシレン酸塩、ボレノール、ボルマンタレート、ボピンドロール、ボセンタン、ボツリヌストキシン、ボキシジン、ブレフェルジン、ブレフレート(breflate)、ブレキナルナトリウム、ブレタゼニル、トシル酸ブレチリウム、ブリフェンタニル塩酸塩、ブリモニジン、ブリノラーゼ、ブロクレシン、ブロクリナト、ブロホキシン、マレイン酸ブロマドリン、ブロマゼパム、ブロムクロレノン、ブロメライン、ブロムフェナク、ブロミニジオン(Brominidione)、ブロモクリプチン、ブロモジフェンヒドラミン塩酸塩、ブロモキサニド、ブロムペリドール、デカン酸ブロムペリドール、マレイン酸ブロムフェニラミン、ブロペラモル(Broperamole)、ブロピリミン、ブロチゾラム、マレイン酸ブカミド(Bucamide Maleate)、ブシンドロール、塩酸ブクリジン、ブクロマーワン(Bucromar one)、ブデソニド、ブジピン、ブドチタン、ブホルミン、ブメタニド、ブナプロラスト、ブナゾシン、ブノロール塩酸塩、ブピコミド、ブピバカイン塩酸塩、ブプレノルフィン、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプロピオン、ブプロピオン臭化水素酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ブラメート、ブセレリン酢酸塩、ブスピロン塩酸塩、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタセチン、ブタクラモール塩酸塩、ブタルビタール、ブタムベン、ブタミレートクエン酸塩、ブタペラジン、ブタプロスト、ブテドロン酸四ナトリウム、ブテナフィン、ブテリジン、ブチオニンクスルホキシミン(buthioninc sulfoximine)、ブチカシン、ブチルフェニン、ブチロシン硫酸塩、ブチキシレート(Butixirate)、プロピオン酸ブチキソコルト、ブトコナゾール硝酸塩、ブトナート、ブトパミン、塩酸ブトプロジン、ブトルファノール、ブトキサミン塩酸塩、ブトリプチリン塩酸塩、カベルゴリン、カクチノマイシン、カデキソマーヨウ素、カフェイン、カラノリドA、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシトニン、カルシトリオール、ウンデシレン酸カルシウム、カルホスチンC、カルステロン、カムベンダゾール、カンモナム(Cammonam)ナトリウム、カモナグレル、カナリア痘IL-2、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンジシジン、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、カニグリボース(Caniglibose)、カンレノ酸カリウム、カンレノン、カペシタビン、カポベン酸ナトリウム、カポベン酸、カプレオマイシン硫酸塩、カプロマブ、カプサイシン、カプトプリル、カプリド(Capuride)、カルボシステイン、カラセミド、カルバコール、カルバドックス、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、カルバンテルラウリル硫酸塩、カルバスピリンカルシウム、カルバゼラン、カルバゾマイシンC、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルベチマー、カルベトシン、カルビドパ、カルボドパ-レボドパ、マレイン酸カルビノキサミン、カルビフェン塩酸塩、カルボクロラール、カルボール-フクシン、カルボプラチン、カルボプロスト、カルボビル、カルボキサミド-アミノ-トリアゾ-1e、カルボキシアミドトリアゾール、カルボキシメチル化ベータ-1,3-グルカン、カルブテロール塩酸塩、CaRest M3、クエン酸カルフェンタニル、カリソプロドール、カルマンタジン、カルムスチン、CARN 700、カルニダゾール、カロキサゾン、カルペリチド、カルフェナジンマレイン酸塩、カルプロフェン、コハク酸カルサトリン、カルタゾラート、カルテオロール、カルテオロール塩酸塩、カルビシン塩酸塩、カルベジロール、カルボトロリン、カルボトロリン塩酸塩、カルゼレシン、カスポファンギン、カスタノスペルミン、カウルモナム(caurumonam)、セバラセタム、セクロピンB、セデフィンゴール、セファクロル、セファドロキシル、セファマ
ンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフダロキシムペンテキシルトシレート、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェテコール、セフィキシム、セルフプレナム、セフィネノキシム(Cefinenoxime)塩酸塩、セフィネタゾール(Cefinetazole)、セフミンロクス(cefminlox)、セフォジジム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾン、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソオエ(ceftriaxooe)、セフロキシム、セラストロール、セレコキシブ、セリカリム、セリプロロール、セパシジイン(cepacidiine)A、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロシンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セリクラミン、セリバスタチン、セルレチド、セロナプリル、セルトリズマブペゴル、セルトパリンナトリウム、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、セタモロール塩酸塩、セツペラゾン(Cethuperazone)、セチエジル、セチリジン、セトフェニコール、セトラキサート塩酸塩、セトリジン(Cetrizine)塩酸塩、セトロレリクス、セツキシマブ、塩化セチルピリジニウム、ケノジオール、クロフェジアノール塩酸塩、クロラールベタイン、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルダントイン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロリン、酢酸クロルマジノン、クロロオリエンチシンA、クロロプロカイン塩酸塩、クロルプロパミド、クロロキン、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロロキシン、クロロキシレノール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプロマジン、クロルプロマジン塩酸塩、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、重硫酸クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン樹脂、塩酸クロモナール、シベンゾリン、シカプロスト、シクラフリン塩酸塩、シクラジンドール、シクレソニド、シクレタニン、シクロピロクス、シクロプロフェン、シクロプロロール、シドフォビル、シドキセピン塩酸塩、シフェンリン、シグリタゾン、シラドパ塩酸塩、シランセトロン、シラスタチン、シラスタチンナトリウム、シラザプリル、シルニジピン、メシル酸シロバミン、シロブラジン、シロフンギン(Cilofungin)、シロスタゾール、シマテロール、シメチジン、シメトロピウム臭化物、シナカルセト、シナルカスト、シナンセリン塩酸塩、マレイン酸シネパゼト、シンフルミド、シンゲストール、シニタプリド、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シンペレン(Cinperene)、シンロミド、シンタゾン、シントリアミド、シオテロネル、シパムフィリン、コハク酸シプレファドール、シプロシノニド、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シプロステン、シラマドール、シロレマイシン、シスプラチン、シサプリド、ベシル酸シサトラクリウム、シスコナゾール、cis-ポルフィリン、シスチネキシン(cistinexine)、シタロプラム、シタロプラム臭化水素酸塩、シテナミド、シチコリン、シトレアミシンアルファ、クラドリビン、クラモキシキン塩酸塩、クラリスロマイシン、クラウセンアミド、クラブラン酸カリウム、クラゾラム、クラゾリミン、クレボプリド、クレマスチン、クレンチアゼムマレイン酸塩、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クリンダマイシン塩酸塩、クリオキノール、クリオキサニド、クリプロフェン、クロバザム、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸クロコルトロン、クロダノレン、クロダゾン塩酸塩、クロドロン酸、クロファジミン、クロフィブラート、リン酸クロフィリウム、Cloge stone酢酸塩、リン酸クロマクラン、酢酸クロメゲストン、クロメテロン、クロメチアゾール、クロミフェン類似体、クロミノレックス、クロミフェン、クロミプラミン塩酸塩、クロナゼパム、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニトラート、クロニキセリル、クロニキシン、クロパミド、クロペンチキソール、クロペリドン塩酸塩、クロピドグレル、クロピドグレル重硫酸塩、クロピモジド、メシル酸クロピパザン、クロピラク、クロプレドノール、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロレサート(Clorethate)、クロレキソロン、クロロペロン塩酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、クロルスロン、クロルテミン(Clortemine)塩酸塩、クロサンテル、クロシラミンアセツレート、クロチアピン、クロチキサミドマレイン酸塩 プロピオン酸クロチカゾン、クロトリマゾール、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウム、クロキシキン、クロザピン、コアモキシクラブ、コカイン、コクシジオイジン(Coccidioidin)、コデイン、リン酸コデイン、コドキシム、コルヒチン、コレセベラム、コレスチミド、コレスチポール塩酸塩、コレストロン、コルホルシン、パルミチン酸コルホスセリル、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、コリスチン硫酸塩、コリスマイシンA、コリスマイシンB、メシル酸コルテロール、コンブレスタチンA4、コンプレスタチン、コナゲニン、塩酸コノルホン、コンチグナステロール、コントルトロスタチン、酢酸コルメタゾン、コルチコレリンヒツジトンフルテート(Corticorelin Ovine Tnflutate)、コルチコトロピン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール(Cortivazol)、コルトドキソン、コサラン、コスタトリド、コシントロピン、コチニン、クマジン、クーママイシン、クラムベスシジン(crambescidin)、クリルバスタチン、クリスナトール、クロミトリルナトリウム、クロモリンナトリウム、クロタミトン、クリプトフィシン、ククマリオシド、クプリミキシン、クラシンA、硫酸カードラン、クリオシン(curiosin)、シクラシリン、シクラゾシン(Cyclazocine)、シクラゾシン(cyclazosin)、シクリンドール、シクリラミンマレイン酸塩、シクリジン、シクロベンダゾール、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン塩酸塩、シクロブトA、シクロブトG、シクロカプロン、パモ酸シクログアニル、シクロヘキシミド、シクロペンタアントラキノン、シクロペンチアジド、シクロペントラート塩酸塩、シクロフェナジン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロプラタム(cycloplatam)、シクロプロパン、シクロセリン、シクロシン、シクロスポリン、シクロチアリジン、シクロチアジド、シクロチアゾマイシン、シヘプタミド、シペマイシン、シポナミン(Cyponamine)塩酸塩、シプラゼパム、シプロヘプタジン塩酸塩、シプロリドール塩酸塩、シプロテロン、シプロキシミド、システアミン、システイン塩酸塩、シスチン、シタラビン、シタラビン塩酸塩、シタラビンオクホスファート、サイトカラシンB、サイトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ(dacliximab)、ダクチミシン(dactimicin)、ダクチノマイシン、ダイゼイン、トシル酸ダレダリン、ダルフォプリスチン、ダルテパリンナトリウム、ダルトロバン、ダルバスタチン、ダナパロイド、ダナゾール、ダントロレン、ダフルノドリン(daphlnodorin)A、ダピプラゾール、ダピタント、ダポキセチン塩酸塩、ダプソン、ダプトマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダルグリタゾンナトリウム、ダリフェナシン、ダルルシンA、ダロジピン、ダルシドミン、ダウノルビシン塩酸塩、マレイン酸ダザドロール、ダゼピニル塩酸塩、ダズメグレル、フマル酸ダゾプリド、ダゾキシベン塩酸塩、DCRM197タンパク質、硫酸デブリソキン、デシタビン、デフェリプロン、デフラザコート、デヒドロコール酸、デヒドロジデムニンB、デヒドロエピアンドロステロン、デラプリル、デラプリル塩酸塩、デラビルジンメシル酸塩、デレクアミン、デルファプラジン(delfaprazine)、酢酸デルマジノン、デルモピノール、デルフィニジン、デメカリウムブロミド、デメクロサイクリン、デメサイクリン、デモキセパム、デノフンギン、デオキシピリジノリン、デパコテ、デプロドン、デプロスチル、デプシドマイシン(depsidomycin)、デラムシクラン、デルマタン硫酸、デスシクロビル、デシノロンアセトニド、デスフルラン、デシプラミン塩酸塩、デシルジン、デスラノシド、デスロラタジン、デスロレリン、デスモプレシン、デスモプレシン硫酸塩、デソゲストレル、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキソアミオダロン、酢酸デスオキシ-コルチコステロン、デタジミウム酒石酸水素塩、デテレノール塩酸塩、酢酸デチレリックス、デバゼピド、デキサメタゾン、デキサミソール、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、デキスクラモール塩酸塩、デキセチミド、デクスフェンフルラミン塩酸塩、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デキシマフェン、デクスケトプロフェン、デキスロキシグルミド、デクスメデトミジン、デキソルマプラチン、デキソキサドロール塩酸塩、デックスパンテノール、デクスペメドラク、デキスプロプラノロール塩酸塩、デクスラゾキサン、デキスソタロール、デキストリン2-サルフェート、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン塩酸塩、デキストロチロキシンナトリウム、デクスベラパミル、デザグアニン、デジナミド、デゾシン、ジアセトロール塩酸塩、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド(Diapamide)、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸、ジアベリジン、ジアゼパム、ジアジクオン、ジアゾキシド、塩酸ジベンゼピン、ジベンゾチオフェン、ジブカイン、ジクリオルボス(Dichliorvos)、ジクロラールフェナゾン、ジクロルフェンアミ、ジシレノン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジクラニン(dicranin)、ジクマロール、ジシクロミン塩酸塩、ジダノシン、ジデムニンB、ジドックス、ジエネストロール、ジエノゲスト、ジエチルカルバマジンクエン酸塩、ジエチルホモスペルミン、ジエチルノルスペルミン、塩酸ジエチルプロピオン、ジエチルスチルベストロール、ジフェノキシミド塩酸塩、ジフェノキシン、二酢酸ジフロラゾン、ジフロキサシン塩酸塩、ジフルアニン塩酸塩、ジフルコルトロン、ジフルミドン(Diflumidone)ナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヘキシベリン塩酸塩、ジヒドレキシジン、ジヒドロ-5-アザシチジン、酒石酸水素ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ジヒドロエストステロン(Dihydroestosterone)、ジヒドロストレプトマイシン硫酸塩、ジヒドロタキステロール、ジランチン、塩酸ジレバロール、ジルチアゼム塩酸塩、ジメファダン、塩酸ジメフリン、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール、ジメタジオン、マレイン酸ジメチンデン、ジメチステロン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホモスペルミン、ジメチルプロスタグランジンA1、ジミラセタム、ジモキサミン塩酸塩、ジノプロスト、ジノプロストン、塩酸ジオキサドロール、ジオキサマイシン、ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ジフェノキシラート塩酸塩、ジフェニルスピロムスチン、ジピベフィン(Dipivefin)塩酸塩、ジピベフリン、ジプリエンシプロン(dipliencyprone)、ジプラフェノン、ジプロピルノルスペルミン、ジピリダモール
、ジピリチオン、ジピロン、ジリスロマイシン、ジスコデルモリド、ジソブタミド、ジソフェニン(Disofenin)、ジソピラミド、ジソキサリル、ジスルフラム(disulfuram)、ジテキレン、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、DL-メチオニン、ドブタミン、ドカルパミン、ドセベノン(Docebenone)、ドセタキセル、ドコナゾール、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドリペネム、ドルゾラミド、ドキサゾシン、ドキサゾシンメシル酸塩、ドキシサイジン(doxycydine)、ドロスピレノン、デュロキセチン、デュタステリド、エバスチン、エビラチド、エブロチジン、エブセレン、エカバピド、エカベト、エカドトリル、エクジステロン、エチセチン(echicetin)、エチスタチン、エコチオパートヨウ化物、マレイン酸エクラナミン(Eclanamine Maleate)、エクラゾラスト、エコムスチン、エコナゾール、エクテイナシジン722、エクリズマブ、エダラボン、エダトレキサート、エデルフォシン、酢酸エジフォロン(Edifolone Acetate)、エドバコマブ、エドクスジ、エドレコロマブ、塩化エドロホニウム、酢酸エドロキシプロゲステロン、エファビレンツ、エフェガトラン、エフロルニチン、エホニジピン、エグアルセン(egualcen)、エラントリン、エレアトニン(eleatonin)、エレメン、エレトリプタン、エルゴジピン、エリプロジル、エルサミトルシン、エルテナエ(eltenae)、エルカイン、エマイルカリム(emailcalim)、エメダスチン、エメチン塩酸塩、エミグリタート、トシル酸エミリウム、エミテフール、エモクタキン(emoctakin)、エムトリシタビン、エナドリン塩酸塩、エナイルシレン(Enailciren)、エナラプリル、エナラプリルマレイン酸塩、エナザドレム、エンシプラート、メシル酸エンドララジン、エンドリソン、エンフルラン、エングリタゾン、エニルコナゾール、エニソプロスト、エンリモマブ、エンロプラチン、エノフェラスト、エノリカムナトリウム、エノキサシン、エノキサシン、エノキサパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、エノキシモン、リン酸エンピロリン、エンプロフィリン、エンプロマート、エンタカポン、エンテロスタチン、エンビラデン、エンビロキシム、エフェドリン、エピシリン、エピメストロール、エピネフリン、ホウ酸エピネフリル、エピプロピジン、エピリゾール、エピルビシン、エピテトラサイクリン塩酸塩、エピチアジド、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、エポキシメクセレノン、エプリステリド、エプロサルタン、エプタスチグミン、エキレニン、エクイリン、エルブロゾール、エルドステイン、メシル酸エルゴロイド、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エルロチニブ、エルセンチリド、エルソフェルミン、エリトリトール、四硝酸エリスリチル、エリスロマイシン、エリスロポエチン、エスシタロプラム、エスモロール塩酸塩、エソメプラゾール、エソルビシン塩酸塩、エスプロキン塩酸塩、エスタゾラム、エストラジオール、エストラムスチン、エストラジノール臭化水素酸塩、エストリオール、エストロフラート、エストロゲン、エストロン、エストロピペート、エスプロン、エスゾピクロン、エタフェドリン塩酸塩、エタネルセプト、エタニダゾール、エタンテロール(etanterol)、エタロテン、エタゾレート塩酸塩、エテロバルブ、エタシジン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、エタンブトール塩酸塩、エタミバン、エタノールアミンオレイン酸塩、エテホロビノール(Ethehlorvynol)、エテンブトール(Ethembutol)塩酸塩、エチニルエストラジオール、エチオダイズド油、エチオナミド、エトナム硝酸塩、塩酸エトプロパジン、エトスクシミド、エトスクシミド、エトトイン、塩酸エトキサゼン、エチベンズトロピン、塩化エチル、ジブナートエチル、エチルエストレノール、エチンジオール、エチネロン、エチヌルエストラジオール(ethynl estradiol)、二酢酸エチノジオール、エチベンダゾール(Etibendazole)、エチドカイン、エチドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸、エチフェニン、エチンチジン塩酸塩、エチゾラム、エトドラク、エトフェナメート、エトホルミン(Etoformin)塩酸塩、エトミダート、エトノゲストレル、エトペリドン塩酸塩、エトポシド、エトプリン、エトリコキシブ、エトキサドロール塩酸塩、エトゾリン、エトラバミン、エトラビリン、エトレチナート、酢酸エトリプタミン、オイカトロピン塩酸塩、オイゲノール、塩酸ユープロシン、エベミノミシン(eveminomicin)、エキサメタジム、エキサモレリン、エキサプロロール塩酸塩、エキセメスタン、エキセナチド、エゼチミブ、エゼチミブ、第VII因子、ファドロゾール、フェリエフンギン、ファムシクロビル、ファモチジン、ファンプリジン、ファントファロン、ファントリドン塩酸塩、ファロペネム、ファシドトリル、ファスジル、ファザラビン、フェドトジン、フェルバメート、フェルバメート、フェルビナク、フェロジピン、フェリプレシン、フェナラミド、フェナモール(Fenamole)、フェンベンダゾール、フェンブフェン、フェンシブチロール、フェンクロフェナク、フェンクロニン、フェンクロラク、フェンドサル、フェネストレル(Fenestrel)、フェネチリン塩酸塩、フェンフルラミン塩酸塩、フェンガビン、フェニミド、フェニソレックス、フェンメトゾール塩酸塩、フェンメトラミド、フェノバム、硫酸フェノクチミン、フェノフィブラート、フェノルドパム、フェノプロフェン、フェノテロール、フェンピパロン、フェンプリナスト塩酸塩、フェンプロスタレン、フェンキゾン、フェンレチニド、フェンスピリド、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、フェンチアザク、フェンチクロール、フェンチコナゾール、フェンリポール(Fenyripol)塩酸塩、フェプラジノール、フェルピホサートナトリウム、フェリステン、フェリキサン(ferrixan)、硫酸第一鉄、フェルモキシド、フェルモクスシル(ferumoxsil)、フェトキシラート塩酸塩、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、フマル酸フェゾラミン、フィアシタビン、フィアルウリジン、フィブモキセフ(fibmoxef)、フィブリノーゲン、フィルグラスチム、フィリピン(Filipin)、フィナステリド、フィオルフェニコール(fiorfenicol)、フィオリフェニン(fiorifenine)、フィオサチジル(fiosatidil)、フィウメシノール(fiumecinol)、フィウナリジン(fiunarizine)、フィウパロキサン(fiuparoxan)、フィウピルチン(fiupirtine)、フィウリスロマイシン(fiurithromycin)、フィウトリマゾール(fiutrimazole)、フィウバスタチン(fiuvastatin)、フィウボキサミン(fiuvoxamine)、マレイン酸フラボジロール、フラボピリドール、フラボキサート塩酸塩、フラザロン、フレカミド(flecamide)、フレロブテロール、フレロキサシン、フレシノキサン、硫酸フレストロール、フレタゼパム(Fletazepam)、フレゼラスチン、フロブフェン、フロクタフェニン、フロルジピン、フロセキナン、フロキサシリン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルアザコート(Fluazacort)、フルバニラート塩酸塩、フルベンダゾール、フルシンドール、フルクロロニド(Flucloronide)、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラニン、リン酸フルダラビン、塩化フルダゾニウム、フルデオキシグルコース、フルドレックス、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルマゼニル、フルメキン、フルメリドン、フルメタゾン、フルメトラミド、フルメザピン、フルミノレックス、フルミゾール、フルモキソニド、フルニダゾール、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルニキシン、フルオカルシトリオール、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレセイン、フルオロダウノルビシン塩酸塩、フルオロドパ、フルオロメトロン、フルオロウラシル、フルオトラセン塩酸塩、フルオキセチン、フルオキセチン塩酸塩、フルオキシメステロン、フルペラミド、酢酸フルペロロン、デカン酸フルフェナジン、フルプレドニゾロン、フルプロクアゾン、フルプロステノールナトリウム、フルクアゾン、フルラドリン塩酸塩、フルランドレノリド、フルラゼパム塩酸塩、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルオロシタビン(Fluorocitabine)、フルオロファミド、酢酸フルオロゲストン、フルオロチル、フルオロキセン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルトロリン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、フルジナミド、葉酸、卵胞調節タンパク質、フォリクロスタチン(Folliculostatin)、ホリトロピンアルファ、ホリトロピンベータ、ホメピゾール、メシル酸ホナジン、フォラサルタン、ホルフェニメクス、ホルフェニルメックス(forfenirmex)、フォルメスタン、ホルモコルタール、ホルモテロール、ホサリラート、フォサゼパム、ホスカルネットナトリウム、ホスホマイシン、ホスホネット(Fosfonet)ナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラト、ホスフェニロイン(fosphenyloin)、ホスキドン、ホステジル、フォストリエシン、フォテムスチン、フクシン、フモキシシリン(Fumoxicillin)、フンギマイシン、フラプロフェン(Furaprofen)、フラゾリド、塩化フラゾリウム、フレグレラートナトリウム、フロブフェン、フロダゾール、フロセミド、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガバペンチン、ガドベン酸メグルミン、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドリニウムテキサフィリン、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテリン酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガランタミン、ガルダンセトロン、ガルダンセトロン塩酸塩、ガラミントリエチオジド、硝酸ガリウム、ガロパミル、ガロシタビン(galocitabine)、ガムフェキシン(Gamfexine)、ガモレン酸、ガンシクロビル、ガニレリクス、ゲムカジオール、ゲムシタビン、ゲメプロスト、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲンチアナバイオレット、ゲピロン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ゲボトロリン(Gevotroline)塩酸塩、ギリソパム、グラルギンインスリン、グラスピモド(glaspimod)、グラチラマー、グラウコカリキシンA、グレマンセリン、グリアミリド、グリボルヌリド、グリセタニルナトリウム、グリフィウミド(Glifiumide)、グリメピリド、グリピジド、グロキシモナム、グルカゴン、グルタピロン、グルテチミド、グリブリド、グリコピン(glycopine)、グリコプリル(glycopril)、グリコピロラート、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリオクタミド、グリパラミド、金Au-198、ゴナドクトリニン(Gonadoctrinin)、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、グラミシジン、グラニセトロン、グラピプラント、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイアペート(Guaiapate)、グアイシリン、グアナベンズ、グアナベンズ酢酸塩、グアナドレル硫酸塩、グアンシジン(Guancydine)、グアネシジン(Guanethidine)一硫酸塩、グアンファシン塩酸塩、グアニソキン硫酸塩、硫酸グアノクロル、グアニジン塩酸塩、グアノキサベン、硫酸グアノキサン、硫酸グアノキシフェン(Guanoxyfen Sulfate)、グスペリムス三塩酸塩、ハラゼパム、ハルシノニド、ハリコンドリンB、ハロベタソールプロピオン酸塩、ハロファントリン、ハ
ロファントリン塩酸塩、ハロフェネート、ハロフジノン 臭化水素酸塩、ハロモン、ハロペミド、ハロペリドール、ハロプレドン、ハロプロゲステロン、ハロプロギン、ハロタン、ハルキノール、ハマイシン、ハトマミシン、ハトマルビギンA、ハトマルビギンB、ハトマルビギンC、ハトマルビギンD、ヘパリンナトリウム、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘタシリン、臭化ヘテロオイウム(Heterooium Bromide)、ヘキサクロロフェン水素ペルオキシド、臭化ヘキサフルオレニウム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヘキセジン、ヘキソベンダイン、硫酸ヘキソプレナリン、ヘキシルレゾルシノール、ヒスタミンリン酸塩、ヒスチジン、ヒストプラスミン(Histoplasmin)、ヒストレリン、酢酸ヒストレリン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホキジル塩酸塩、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト成長ホルモン、ヒカントン、ヒドララジン塩酸塩、ヒドララジンポリスチレクス、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ヒドロキシフェナメート、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒメクロモン、ヒヨスチアミン、ヒペリシン、イバフロキサシン(Ibafloxacin)、イバンドロネート、イボガイン、イボパム(Ibopam)、イブジラスト、イブフェナック、イブプロフェン、フマル酸イブチリド、イカチバント酢酸塩、イクタモール、イコチジン、イダルビシン、イドキシフェン、イドクスリジン、イドラマントン、イフェトロバン、イホスファミド、イレペイミド(Ilepeimide)、イリマキノン、イルモホシン、イロマスタット、イロニダップ、イロペリドン、イロプロスト、イマフェン塩酸塩、イマチニブ、イマゾダン塩酸塩、イミダプリル、イミダゼニル、イミダゾアクリドン、ヨウ化イミデシル(Imidecyl Iodine)、イミドカルブ塩酸塩、イミドリン塩酸塩、イミド尿素、イミグルセラーゼ、イミロキサン塩酸塩、イミペネム、イミプラミン塩酸塩、イミキモド、イムプロミジン塩酸塩、インダクリノン、インダパミド、インデカミド(Indecamide)塩酸塩、塩酸インデロキサジン、インジゴチンジスルホン酸ナトリウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、インドシアニングリーン、インドラプリル塩酸塩、インドリダン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドラミン、インドレナート塩酸塩、インドキソール、インドリリン塩酸塩、インフリキシマブ、イノコテロン、イノガトラン、イノリモマブ、イノシトールニアシナート、インスリン、インターフェロンベータ-1a、イントラゾール、イントリプチリン塩酸塩、イオベングアン、イオベンザム酸、イオビトリドール、ヨウ素、ヨードアミロリド、ヨードドキソルビシン、イオフラトール、イオメプロール、イオペントール、イオプロミド、イオピロール(iopyrol)、イオトリシド(iotriside)、イオキシラン、イパジリド、イペノキサゾン、イピダクリン、イポダートカルシウム、イポメアノール、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、イプリフラボン、イプリンドール、イプロフェニン、イプロニダゾール、イプロプラチン、イプロキサミン塩酸塩、イプサピロン、イルベサルタン、イリノテカン、イルロキサシン、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン、イルテマゾール、イサルステイン、イサモキソール、イスボグレル、イセパマイシン、イソベンガゾール(isobengazole)、イソブタンベン、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソエタリン、イソフロキシテピン、酢酸イソフルプレドン、イソフルラン、イソフルオロフェート、イソホモハリコンドリンB、イソロイシン、イソマゾール塩酸塩、イソミルアミン塩酸塩、イソニアジド、ヨウ化イソプロパミド、イソプロピルアルコール、イソプロピルウノプロストン、イソプロテレノール塩酸塩、イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソチキミド、イソトレチノイン、イソキセパック、イソキシカム、イソクスプリン塩酸塩、イスラジピン、イタメリン、イタセトロン、イタジグレル、イトプリド、イトラコナゾール、イベルメクチン、イキサベピロン、ジャスプラキノリド、ジェメフロキサシン(Jemefloxacin)、ジェソピトロン(Jesopitron)、ジョサマイシン、カハラリドF、カラフンギン、カナマイシン硫酸塩、ケタミン、ケタンセリン、ケタゾシン、ケタゾラム、ケトキサール、ケチプラミンフマル酸塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトルファノール、ケトロラク、ケトチフェンフマル酸塩、キタサマイシン、ラベタロール塩酸塩、ラシジピン、ラシジピン、ラクチトール、ラクチビシン、ラクトビオネート、ラエンネック、ラフチジン、1-アルファヒドロキシビタミンD2、ラメラリン-Nトリアセタート、ラミフィバン、ラミブジン、ラモトリギン、ラノコナゾール、ラノキシン、ランペリゾン、ランレオチド、ランレオチド酢酸塩、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラロピプラント、ラタノプロスト、ラテリチン、ラウロカプラム、臭化ラウリルイソキノリニウム、コハク酸ラボルチジン、ラザベミド、レシミビド、レイナマイシン、レミルジピン、レミノプラゾール、レネルセプト、レニキンシン、レノグラスチム、レンペロン、硫酸レンチナン、レプチン、レプトルスタチン、レルカニジピン、レルゴトリル、レリセトロン(lerisetron)、レチミド塩酸塩、レトラズリル、レトロゾール、ロイシン、ロイコマイジン(leucomyzin)、ロイプロリド、ロイプロリド酢酸塩、リュープロレリン、レバルブテロール、コハク酸レバンフェタミン、レバミソール、ラクトビオン酸レブドブタミン、レベロマカリム(Leveromakalim)、レベチラセタム、レベイクロセリン(Leveycloserine)、レボベタキソロール、レボブノロール、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボカルニチン、レボセチリジン、レボセチリジン二塩酸塩、レボドパ、レボドロプロピジン、レボフロキサシン、レボフラルタゾン(Levofuraltadone)、レボロイコボリンカルシウム、酢酸レボメタジル、酢酸レボメタジル塩酸塩、レボモプロロール、レボナントラドール塩酸塩、レボノルデフリン、レボノルゲストレル、プロポキシフェンナプシレート、レボプロピルシリンカリウム、レボルメロキシフェン、酒石酸レボルファノール、レボシメンダン、レボスルピリド、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、レボキサドロール塩酸塩、レキシパファント(Lexipafant)、ロキシスロマイシン、リアロゾール、リベンザプリル、リダミジン塩酸塩、リドカイン、リドフェニン、リドフラジン、リファリジン(Lifarizin)、リフィブラート、リフィブロール、リナロテン、リンコマイシン、リネゾリド、リノグリリド、リノピルジン、リノトロバン、リンシドミン、リンチトリプト、リントプリド、リオチロニン1-125、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、リレキサプリド、リスデキサンフェタミン二メシル酸塩、リシノプリル、リスプロインスリン、リッソクリナミド、硫酸リキサジノン、ロバプラチン、ロベンザリットナトリウム、ロブカビル、ロカルメートメグルミン(locarmate Meglumine)、ロカルミン酸(locarmic Acid)、ロセタミン酸(locetamic Acid)、ロダミド(lodamide)、ロデラベン、ロジパミドメグルミン(lodipamide Meglumine)、ロジキサノール(lodixanol)、ヨードアンチピリンI-131、ヨードコレステロールI-131、ヨウ化ヒプル酸ナトリウムI-131、ヨードピラセットI-125、ヨードキノール、ヨードキサム酸メグルミン、ロドキサミド、ヨードキサム酸、ロフェミゾール塩酸塩、シュウ酸ロフェンタニル、ロフェプラミン塩酸塩、ロフェタミン塩酸塩I-123、ロフェキシジン塩酸塩、ログリシン酸(loglicic Acid)、ログルコール(loglucol)、ログルコミド(loglucomide)、ログリカミン酸(loglycamic Acid)、ログラミド(logulamide)、ロヘキシル(lohexyl)、ロンブリシン、ロメフロキサシン、ロメリジン、ロメチン(lomethin)I-125、ロメトラリン塩酸塩、ロメトレキソール、ロモフンギン、ロモキシカム(Lomoxicam)、ロムスチン、ロナパレン、ロナゾラク、ロニダミン、ロパミドール、ロパン酸(lopanoic Acid)、ロペラミド塩酸塩、ロフェンジラート(lophendylate)、ロピナビル、ロプロセム酸(loprocemic Acid)、ロプロン酸(lopronic Acid)、ロピドール(lopydol)、ロピドン(lopydone)、ロラカルベフ、ロラジュミン塩酸塩、ロラタジン、ロラゼパム、ロルバメート(Lorbamate)、ロルカミド(Lorcamide)塩酸塩、ロレクレゾール、ロレイナドール(Loreinadol)、ロルグルミド、ロルメタゼパム、ロルノキシカム、ロルノキシカム、ロルタラミン、ロルザホン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、ロセファム酸(losefamic Acid)、ロセル酸(loseric Acid)、ロシガモン、ロソキサントロン、ロスラミド(losulamide)メグルミン、ロスラジン塩酸塩、ロスメト酸(losumetic Acid)、ロタスル(lotasul)、ロテプレドノール、ロテト酸(lotetric Acid)、ロタラム酸ナトリウム(lothalamate Sodium)、ロタラム酸(lothalamic Acid)、ロトロラン(lotrolan)、ロトロクス酸(lotroxic Acid)、ロバスタチン、ロベルソール(loversol)、ロビリド、ロキサギエート(loxagiate)ナトリウム、ロキサグレート(loxaglate)メグルミン、ロキサグ酸(loxaglic Acid)、ロキサピン、ロキソリビン、ロキソトリゾン酸(loxotrizoic Acid)、ルベルゾール、塩酸ルカントン、ルフィロニル、メシル酸ルロセトロン、ルルトテカン、ルテチウム、酢酸ルトレリン、ルジンドール、リアポラートナトリウム、リセタミン、リジカマイシン、リジマイシン、リネストレノール、リプレッシン、リジン、リソフィリン、リゾスタフィン、マデュラマイシン、マフェニド、マガイニン2アミド(magainin 2 amide)、サリチル酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、マグノロール、マイタンシン、マレタメール(Malethamer)、マロトアポニン(mallotoaponin)、マロトクロメン、マロチラート、マロチラート、マンガフォジピル、マニジピン、マニワマイシンA、マンニトール、マンノスタチンA、マニュマイシンE、マニュマイシンF、マピナスチン(mapinastine)、マプロチリン、マラビロク、マリマスタット、マリノール、マソプロコール、マスピン、マッセトリド、マイタンシン、コハク酸マザペルチン、マジンドール、メベンダゾール、メべベリン塩酸塩、メブロフェニン、メブタメート、メカミルアミン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メクリジン塩酸塩、メクロサイクリン、メクロフェナメートナトリウム、メクロカロン、二酪酸メクロリゾン(Meclorisone Dibutyrate)、塩酸メダゼパム、メドリノン、メドロゲストン、メドロキサロール、メドロキシプロゲステロン、メドリソン、メエリジン(Meelizine)塩酸塩、メフェナム酸、メフェニジル、メフェノレックス塩酸塩、メフェキサミド、メフロキン塩酸塩、メフルシド、メガロマイシンカリウムフォスファート、酢酸メゲストロール、メグルミン、メグルトール、酢酸メレンゲストロール、メロキシカム、メルファラン、メマンチン、メモチン塩酸塩、メナビタン(Menabitan)塩酸塩、メノクトン、メノガリル、メノトロピン、硫酸メオベンチン
、メパルトリシン、メペンゾラート臭化物、メペリジン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メフェニロイン(Mephenyloin)、メホバルビタール、メピバカイン塩酸塩、メプロバメート、メプタジノール塩酸塩、メキドックス、メラレインナトリウム、メルバロン、メルカプトプリン、メルクフェノールクロリド、メリソプロール、メロペネム、メサラミン、メセクラゾン、メソリダジン、メステロロン、メストラノール、メスプリン塩酸塩、メタロール塩酸塩、メタプロテレノールポリスチレクス、酒石酸水素メタラミノール、メタキサロン、メテンプロスト、メテレリン、メトホルミン、メタコリンクロリド、メタサイクリン、メサドン、酢酸メタジル、メタルチアジド、メタンフェタミン塩酸塩、メタカロン、メタゾラミド、メトジラジン、メテナミン、酢酸メテノロン、メテトイン、メチシリンナトリウム、メチマゾール、メチオニナーゼ、メチオニン、メチサゾン、メチキセン塩酸塩、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトフォリン(Methopholine)、メトトレキサート、メトトリメプラジン、メトキサトン(methoxatone)、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータ、メトキシフルラン、メトスクシミド、メチクロチアジド、パルモキシル酸メチル、硝酸メチルアトロピン、塩化メチルベンゼトニウム、メチルドパ、メチルドーパート塩酸塩、メチレンブルー、マレイン酸メチルエルゴノビン、メチルヒスタミン、メチルイノシンモノホスフェート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチノジオールジアセレート(Methynodiol Diacelate)、メチセルジド、メチセルジドマレイン酸塩、メチアミド、メチアピン、メチオプリム、メチパミド、メチプラノロール、メチゾリン塩酸塩、酢酸メトケファミド、メトクロプラミド、メトクリンヨージド、メトゲスト、メトラゾン、メトピマジン、メトプリン、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、メトウイジン(Metouizine)、メトリホナート、メトリザミド、メトリゾ酸ナトリウム、メトロニダゾール、メツレデパ、メチラポン、メチロシン、メキシレチン塩酸塩、メクスレノン酸カリウム(Mexrenoate Potassium)、メズロシリン、ミアンセリン塩酸塩、ミべフラジル、ミべフラジル二塩酸塩、ミボレロン、ミケラミンB、ミコナゾール、ミクロコリンA、ミダフルール(Midaflur)、ミダゾラム塩酸塩、ミドドリン、ミフェプリストン、ミホベート(Mifobate)、ミグリトール、ミラセミド、ミラメリン、ミルドロネート、ミレンペロン、ミリペルチン、ミルナシプラン、ミルリノン、ミルテホシン、ミンバン塩酸塩、ミナプリン、ミナキソロン、ミノクロミル(Minocromil)、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ミノキシジル、ミオフラジン塩酸塩、ミオカマイシン、ミプラゴシド、ミルフェンタニル、ミリモスチム、ミリンカマイシン塩酸塩、マレイン酸ミリセトロン(Mirisetron Maleate)、ミルタザピン、ミソニダゾール、ミソプロストール、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン(Mitocromin)、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン(Mitomalcin)、マイトマイシン、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、塩化ミバクリウム、ミバゼロール、ミキサンプリル(mixanpril)、ミキシジン、ミゾラスチン、ミゾリビン、モクロベミド、モダフィニル、硫酸モダリン、モデカミド(Modecamide)、モエキシプリル、モファロテン、モフェギリン塩酸塩、モフェゾラク、モルグラモスチム、モリナゾン、モリンドン塩酸塩、モルシドミン、モメタゾン、モナテピルマレイン酸塩、モネンシン、モノクタノイン、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、モンチレリン、モピダモール、モラシジン、酒石酸モランテル、モリシジン(Moricizine)、モルニフルマート、モルヒネ、モルイン酸ナトリウム、モサプラミン、モサプリド、モチリド、モトレチニド、モキサラクタム二ナトリウム、モキサゾシン、モキシフロキサシン、モキシラプリン、モクスニダゾール(Moxnidazole)、モクソニジン、ムンプス皮膚検査抗原、ムゾリミン、マイカペルオキシド(mycaperoxide)B、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ミリアポロン、ナバゼニル、ナビロン、ナビタン塩酸塩、ナボクタート塩酸塩、ナブメトン、N-アセチルジナリン、ナダイト、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドロパリンカルシウム、ナファドトリド、ナファモスタット、ナファレリン、ナフシリンナトリウム、ナフェノピン、ナフィミドン塩酸塩、ナフロコルト、リンゴ酸ナホミン、ナフォキシジン塩酸塩、シュウ酸ナフロニル、ナフチフィン塩酸塩、ナフトピジル、ナグリバン(naglivan)、ナグレスチップ(nagrestip)、ナルブフィン塩酸塩、ナリジクス酸ナトリウム、ナリジクス酸、ナルメフェン、ナルメキソン(Nalmexone)塩酸塩、ナロキソン、ナルトレキソン、ナモキシラート、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ナントラドール塩酸塩、ナパクタジン塩酸塩、ナパジシレート、ナパメゾール塩酸塩、ナパビイン(napaviin)、ナファゾリン塩酸塩、ナフテルピン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ナプサガトラン、ナラノール塩酸塩(Naranol Hydrochloride)、ナラシン、ナラトリプタン、ナルトグラスチム、ナサルプラーゼ、ナタリズマブ、ナタマイシン、ナテプラーゼ、ナキサゴリド塩酸塩、ネビボロール、ネブラマイシン、ネダプラチン、ネドクロミル、ネファゾドン塩酸塩、ネフルモジド塩酸塩、ネフォパム塩酸塩、マレイン酸ネレザプリン(Nelezaprine Maleate)、ネマゾリン(Nemazoline)塩酸塩、ネモルビシン、パルミチン酸ネオマイシン、臭化ネオスチグミン、ネリドロン酸、硫酸ネチルマイシン、ニュートラマイシン、ネビラピン ネキセリジン塩酸塩、ナイアシン、ニブロキサンニカルジピン塩酸塩、ニセルゴリン、ニクロサミド、ニコランジル、ニコチンアミド、ニコチニルアルコール、ニフェジピン、ニフィルメロン(Nifirmerone)、ニフルリジド、ニフラデン、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド、ニフルピリノール、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニフルチモックス、ニロチニブ、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ニルタミド、ニルバジピン、ニマゾン(Nimazone)、ニモジピン、ニペロチジン、ニラボリン、ニリダゾール、ニサマイシン、メシル酸ニスブテロール、ナイシン、ニソバメート、ニソルジピン、ニソキセチン 酢酸ニステリム(Nisterime Acetate)、ニタルソン、ニタゾキサニド、ニテカポン、ニトラフダム塩酸塩、ニトララミン塩酸塩、ニトラミソール塩酸塩、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロシジン(Nitrocydine)、ニトロダン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニトロメルゾール、ニトロミド、クエン酸ニトロミフェン(Nitromifene Citrate)、亜酸化窒素、ニトロオキシド抗酸化剤、ニトルリン(nitrullyn)、ニバゾール、ニビメドンナトリウム、ニザチジン、ノベラスチン、ノコダゾール、ノガラマイシン、臭化ノリニウム、マレイン酸ノミフェンシン、ノルアシメタドール塩酸塩、ルボールエトン(Norbolethone)、酒石酸水素ノルエピネフリン、ノルエチンドロン、ノルティノドレル、ノルフラン(Norfurane)、ノルフロキサシン、ノルゲスチマート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、ノルトリプチリン塩酸塩、ノスカピン、ノボビオシン ニレストリオール、ナイスタチン、塩化オビドキシム、オカペリドン、オクフェンタニル塩酸塩、オシナプロン、オクタン酸、オクタザミド、オクテニジン塩酸塩、オクトドリン、オクトレオチド、リン酸オクトリプチリン、オフロキサシン、オフルニン(Ofornine)、オキセノン、オランゼピン(Olanzepine)、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オロパタジン塩酸塩、オルプリノン、オルサラジン、ルサラジンナトリウム、オルバニル、オマリズマブ、オメガ-3酸エチルエステル、オメプラゾール、オナプリストン、オンダンセトロン、オンタゾラスト、卵母細胞オピプラモール塩酸塩、オラシン(oracin)、エコナゾール硝酸塩、オルゴテイン、オルリスタット、オルマプラチン、オルメトプリム、オルニダゾール、オルパノキシン、クエン酸オルフェナドリン、オサテロン、オセルタミビル、オテンセパド(otenzepad)、オキサシリンナトリウム、オキサグレラート、オキサリプラチン、オキサマリン塩酸塩、オキサミソール、オキサムニキン、オキサンドロロン、パモ酸オキサンテル、オキサプロチリン塩酸塩、オキサプロジン、オキサルバゾール、オキサトミド、オキサウノマイシン(oxaunomycin)、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オキセンドロン、オキセサゼイン、フマル酸オキセトロン、オクスフェンダゾール、オクスフェニシン、オキシベンダゾール、オキシコナゾール、オキシドーパミン、オキシドロン酸、オキシフンギン塩酸塩、オキシロルファン、オキシモナ、オキシモナムナトリウム、オキシペロミド、オキシラセタム、オキシラミド、オキシスラン(Oxisuran)、オクスメチジン(Oxmetidine)塩酸塩、オキソジピン、オキソゲストンフェノプロピオネート(Oxogestone Phenopropionate)、オキソリン酸、オキシプレノロール塩酸塩、オクストリフィリン、オキシブチニン塩酸塩、オキシクロセン(Oxychlorosene)、オキシコドン、オキシコドン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、オキシメトロン、オキシモルホン塩酸塩、オキシペルチン、オキシフェンブタゾン、オキシプリノール、オキシテトラサイクリン、オキシトシン、オザグレル、オズリノン(Ozlinone)、パクリタキセル、パラウアミン、パルジマイシン(Paldimycin)、パリナビル、パリビズマブ、パルミトイルリゾキシン、パルモキシレートナトリウム、パマクエシド、パマトロール硫酸塩、パミコグレル(pamicogrel)、パミドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸、パナジプロン、パナメシン、パナキシトリオール、パンコプリド、パンクロニウム臭化物、パニペネム、パンノリン(pannorin)、パノミフェ、パンテチン、パントプラゾール、パパベリン塩酸塩、パラバクチン、パラセタモール、パラクロロフェノール、パラアルデヒド、酢酸パラメタゾン、塩酸パラニリン、パラペンゾレート臭化物(Parapenzolate Bromide)、パモ酸パラロザニリン(Pararosaniline Pamoate)、パルベンダゾール、パルコナゾール塩酸塩、パレゴリック、硫酸パレプチド、パルギリン塩酸塩、パルナパリンナトリウム、パロモマイシン硫酸塩、パロキセチン、パロキセチン塩酸塩、パルテノリド、パルトリシン、パウロマイシン、パゼリプチン、パジナクロン、パゾキシド、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペグアスパラガーゼ、ペゴルゴテイン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、ペランセリン塩酸塩、ペルデシン、ペリオマイシペルレチン(Peliomycipelretin)、ペルリノン塩酸塩、ペメドラク、ペメリド硝酸塩、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペモリン、ペナメシリン、硫酸ペンブトロール、ペンシクロビル、ペンフルリドール、ペニシラミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンVヒドラバミン、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVカリウム、ペンタバメート(Pentabamate)、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンタフシド、ペンタミジン、ペンタモルホン、ペンタムスチン(Pentamustine)、ペンタピペリウムメチルスルファート、ペンタゾシン、ペ
ンテト酸、マレイン酸ペンチアピン、ペンチゲチド、ペンチソミシン、ペンチジドンナトリウム、ペントバルビタール、ペントモン、ペントプリル、ペントサン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペントロゾール、ペプロマイシン硫酸塩、ペプスタチン、パーフルブロン、ペルホファミド(perfofamide)、ペルホスファミド、ペルゴリド、マレイン酸ペルヘキシリン、ペリリルアルコール、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ペルラピン ペルメトリン、ペロスピロン、ペルフェナジン、フェナセミド、フェナリジン、フェナジノマイシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、フェンカルバミド(Phencarbamide)、フェンシクリジン塩酸塩、フェンジメトラジン酒石酸塩、硫酸フェネルジン、フェンホルミン、フェンメトラジン塩酸塩、フェノバルビタール、フェノキシベンズアミン塩酸塩、フェンプロクモン、フェンセリン、フェンスクシナル(phensuccinal)、フェンスクシミド、フェンテルミン、フェンテルミン塩酸塩、フェントラミンメシル酸塩、フェントキシフィリン(Phentoxifylline)、アミノサリチル酸フェニル、酢酸フェニル、フェニルアラニン、フェニルアラニルケトコナゾール、フェニルブタゾン、フェニレフリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニルプロパノールアミンポリスチレクス、フェニラミドール塩酸塩、フェニロイン(Phenyloin)、フェニロインナトリウム、フィゾスチグミン、ピセナドール、ピシバニール、ピコトリンジオラミン(Picotrin Diolamine)、ピクロリブ、ピクメテロール、ピドチモド、ピファルニン、ピロカルピン、ピルシカミド(pilsicamide)、ピマゲジン、ピメチン塩酸塩、ピミルプロスト、ピモベンダン、ピモジド、ピナシジル、ピナドリン、ピンドロール、ピンネノール(pinnenol)、ピノセブリン(pinocebrin)、ピノキセピン(Pinoxepin)塩酸塩、ピオグリタゾン、ピパンペロン、ピパゼテート、臭化ピペクロニウム、ピペラセタジン、ピペラシリン、ピペラシリンナトリウム、マレイン酸ピペラミド、ピペラジンク(piperazinc)、ピポブロマン、ピポスルファン、パルミチン酸ピポチアジン、ピポキソラン塩酸塩、ピプロゾリン、ピキンドン塩酸塩、ピキジル塩酸塩、ピラセタム、ピランダミン塩酸塩、ピラルビシン、ピラズモナムナトリウム、ピラゾラク、ピルベニシリン(Pirbenicillin)ナトリウム、酢酸ピルブテロール、ピレンペロン、ピレンゼピン塩酸塩、ピレタニド、ピルフェニドン、ピリジシリンナトリウム、ピリドロン酸ナトリウム(Piridronate Sodium)、ピリプロスト、ピリトレキシム、ピルリマイシン塩酸塩、ピルリンドール、ピルマグレル、ピルメノール塩酸塩、ピルナビン、ピロクトン、ピロダビル、ピロドマスト、ピログリリド酒石酸塩、ピロレート、ピロラザミド、ピロキサントロン塩酸塩、ピロキシカム、ピロキシモン、ピルプロフェン、ピルキノゾール、ピルシドミン(Pirsidomine)、ピバンピシリン塩酸塩、ピボプリル、ピゾチリン、プラセチンA、プリカマイシン、プロメスタン、ポビルカストエダミン、ポドフィロクス(Podofilox)、ポイズンオーク抽出物、メチル硫酸ポルジン、ポリグルサ、ポリグナートナトリウム、ポリミキシンB硫酸塩、ポリチアジド、ポナルレスタット、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、ポビドンヨード、プラクトロール、塩化プラリドキシム、プラミペキソール、プラミラセタム塩酸塩、プラモキシン塩酸塩、塩化プラノリウム、マレイン酸プラバドリン、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プラゼパム、プラゾシン、プラゾシン塩酸塩、プレドナザート、プレドニカルバート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾロンクエチアピンフマル酸塩、プレドニゾン、プレドニバル(Prednival)、プレガバリン、コハク酸プレグネノロン、プレナルテロール塩酸塩、プレニルアミン、プリデフィン塩酸塩、プリフェロン、プリロカイン塩酸塩、プリロセック、プリマキンリン酸塩、プリミドロール、プリミドン、プリニビル、プリノミドトロメタミン、プリノキソダン、プリトスフロキサシン(pritosufloxacin)、プリジジロール塩酸塩、プロアジフェン塩酸塩、プロベネシド、プロビクロミル(Probicromil)カルシウム、プロブコール、プロカインアミド塩酸塩、プロカイン塩酸塩、プロカルバジン塩酸塩、プロカテロール塩酸塩、プロクロルペラジン、プロシノニド、プロクロノール、プロサイクリジン塩酸塩、プロジリジン塩酸塩、プロドリン酸、プロファドール塩酸塩、プロガビド、プロゲステロン、プログルミド、プロインスリン(ヒト)、プロリン、プロリンタン塩酸塩、プロマジン塩酸塩、プロメタジン、プロメタジン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、プロパゲルマニウム、プロパニジド、プロパンテリン臭化物、プロパラカイン塩酸塩、硝酸プロパチル、プロペントフィリン、プロペンゾラート塩酸塩、プロピカシン、プロピオマジン、プロピオン酸、プロピオニルカルニチン、プロピラム、プロピラム、プロピベリン、プロポフォール、プロポノロール(Proponolol)塩酸塩、プロポキシカイン塩酸塩、プロポキシフェン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、プロプルシド、プロピルビス-アクリドン、プロピルヘキセドリン、プロピルイオドン、プロピルチオウラシル、プロカゾン、プロレノアートカリウム、プロロキサン塩酸塩、プロシラリジン、プロスタレン、プロストラチン、プロタミン硫酸塩、プロテグリン、プロチレリン、プロトリプチリン塩酸塩、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、プロキシクロミル、プロキソルファン酒石酸塩、プルリフロキサシン、プソイドエフェドリン、プソイドフェドリン(Pseudophedrine)塩酸塩、ピューロマイシン、ピラブロム(Pyrabrom)、ピランテルパモ酸塩、ピラジナミド、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、ピリドスチグミン臭化物、ピリドキシン塩酸塩、ピリラミンマレイン酸塩、ピリメタミン、ピリノリン、ピリチオンナトリウム、ジンクピリチオン、ピロバレロン塩酸塩、マレイン酸ピロキサミン、ピロカイン、ピロリフェン塩酸塩、ピロールニトリン、パモ酸ピルビニウム、メシル酸クァダゾシン、クアゼパム、クアジノン、クアゾジン、クアゾラスト、クエチアピン、クエチアピンフマル酸塩、キフラポン、キナゴリド、キナルジンブルー、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナゾシン塩酸塩、キンボロン、キンクトレート(Quinctolate)、酢酸キンデカミン、臭化キンドニウム、塩酸キネロラン、キネストロール、キンファミド、キンゲスタノールアセタート、キンゲストロン、グルコン酸キニジン、キニエロラン(Quinielorane)塩酸塩、キニーネ硫酸塩、クインピロール塩酸塩、キンテレノール硫酸塩、臭化キヌクリウム、キヌプリスチン、マレイン酸キパジン、ラベプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、ラセフェニコール、ラセピネフリン(Racepinephrine)、ラフォキサニド、ラリトリン、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラルチトレキセド、ラマトロバン、ラミプリル、ラモプラニン、ラモセトロン、ラネル酸、ラニマイシン(Ranimycin)、ラニチジン、ラニチジン塩酸塩、ラノラジン、Rauwolfia Serpentina、レカイナム、塩酸レカイナム、レクラゼパム、組換え第VIII因子、レガビルマブ、レグラモスチム、レラキシン、レロマイシン、レマセミド塩酸塩、レミフェンタニル塩酸塩、レミプロストール、レモキシプリド、レピリナスト、レプロマイシン、レプロテロール塩酸塩、レセルピン、レシニフェラトキシン、レゾルシノール、レタパムリン、脱メチル化レテルリプチン(retelliptine demethylated)、レティキュロン、レビパリンナトリウム、レビジノン(revizinone)、エチドロン酸レニウム、リゾキシン、RIレチナミド、リバミノール、リバビリン、リボプリン、リカセトロン、リドグレル、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファムピン、リファペンチン、リファキシミン、リロピロックス、リルゾール、リマンタジン、リムカゾール塩酸塩、リメキソロン、リミテロール臭化水素酸塩、リモナバント、リモプロギン、リオジピン、リオプロスティル、リパゼパム、リピサルタン、リセドロネート、リセドロネートナトリウム、リセドロン酸、リソカイン、リソチリド塩酸塩、リスペンゼピン、リスパダール、リスペリドン、リタンセリン、リチペネム、リトドリン、リトルカスト、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、酒石酸リバスチグミン、リザトリプタン、リザトリプタン安息香酸塩、ロカスチン塩酸塩、ロクロニウム臭化物、ロドカイン、ロフルラン、ログレチミド、ロヒツキン(rohitukine)、ロキタマイシン、ロレタミシド(Roletamicide)、ロルガミジン、ロリシプリン、ロリプラム、ロリテトラサイクリン、ロロジン、ロマザリット、ロムルチド、ロニダゾール、ロピニロール、ロピトイン塩酸塩、ロピバカイン、ロピジン、ロキニメックス、ロザラミシン、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、ロソキサシン、ロスバスタチン、ロタウイルスワクチン、ロチゴチン、ロトキサミン、ロキサイチジン(roxaitidine)、ロキサルソン、ロキシンドール、ロキシスロマイシン、ルビギノンB1、ルボキシル(ruboxyl)、ルフロキサシン、ルパチジン(rupatidine)、ルタマイシン、ルザドラン、サベルゾール、サフィンゴール、サフィロニル、サイントピン、サルブタモール、サルブタモール硫酸塩、サルコレックス(Salcolex)、サレタミドマレアート、サリチルアルコール、サリチルアミド、サリチル酸メグルミン、サリチル酸、サルメテロール、サルナセジイン(Salnacediin)、サルサラート、サメリジン、サムパトリアト(sampatrilat)、サンサイクリン、サンフェトリネム、塩化サングイナリウム、サペルコナゾール、サプリサルタン、サプロプテリン、サプロプテリン二塩酸塩、サキナビル、サラフロキサシン塩酸塩、酢酸サララシン、サルコフィトールA、サルグラモスチム、サルモキシシリン、サルピシリン、サルポグレラート、サルプラーゼ、サテリノン、サチグレル、サツモマブペンデチド、スコパフンギン、スコポラミン臭化水素酸塩、スクラザイピン(Scrazaipine)塩酸塩、セカルシフェロール、セコバルビタール、シールゾン(Seelzone)、セギリン(segiline)、酢酸セグリチド、セレギリン塩酸塩、硫化セレン、セレノメチオニンSe-75、セルフォテル、セマチリド、センデュラマイシン、セモチアジル、セムスチン、塩化セパゾニウム、セペリドール塩酸塩、セプリロース、セプロキセチン塩酸塩、酢酸セラクチド、マレイン酸セルゴレキソール、セリン、セルメタシン、酢酸セルモレリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セルトラリン塩酸塩、S-エチニルウラシル、セチプチリン、セロペロン、セベラマー、セビルマブ(sevirumab)、セボフルラン、セゾラミド、シボピルジン、シブトラミン塩酸塩、シランドロン、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、シリピド、シルテプラーゼ、硝酸銀、シメンダン、シムトラゼン、シンバスタチン、シンカリド、シネフンギン、シニトロジル、シンナビドール、シパトリギン、シロリムス、シソマイシン、シタグリプチン、シトグルシド、シゾフラン(sizofuran)、ソブゾキサン、ナトリウムアミロスルファート、ヨウ化ナトリウムI-123、ニトロプルシドナトリウム、オキシベートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ソリフェナシン、ソルベロール(solverol)、ソリペルチン酒石酸塩、ソモラポル(Somalapor)、ソマ
ンタジン(Somantadine)塩酸塩、ソマトメジンB、ソマトメジンC、ソマトスタチン、ソマトレム、ソマトロピン、ソメノポル、ソミドボブ(Somidobove)、ソルビニル、ソリブジン、ソタロール、ソテレノール塩酸塩、スパルフィオキサシン(Sparfioxacin)、スパルホサートナトリウム、スパルフォス酸(sparfosic acid)、スパーソミー(Sparsomy)、硫酸スパルテイン、スペクチノマイシン塩酸塩、スピカマイシンD、スピペロン、メシル酸スピラドリン、スピラマイシン、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラット、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロノラクトン、スピロプラチン、スピロキサゾン(Spiroxasone)、スプレノペンチン、スポンギスタチン、スプロジアミド、スクアラミン、スタリマイシン塩酸塩、ピロリン酸スズ、スズ硫黄コロイド、スタノゾロール、スタトロン、スタウロスポリン、スタブジン、ステフィマイシン、酢酸ステンボロン、ステプロニン、ヨウ化スチルバジウム、ヨウ化スチロニウム、スチピアミド、スチリペントール、ストバジン、ストレプトマイシン硫酸塩、ストレプトニコジド、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、塩化ストロンチウムSr-89、スクシブン(succibun)、サクシマー、塩化サクシニルコリン、スクラルファート、スクロソファートカリウム、スドキシカム、スフェンタニル、スホチジン、スラゼパム、スルバクタムピボキシル、スルコナゾール硝酸塩、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメタール、スルファメサジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニラート亜鉛、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファザメト、スルフィナロール塩酸塩、スルフィノシン、スルフィンピラゾン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルホミキシン、塩酸スルホンテロール、スルホキサミン、スリンダク、スルマリン、スルニダゾール、スロクチジル、スロフェヌル、スロペネム、シュウ酸スロキシフェン、スルピリド、スルプロストン、スルタミシリン、スルチアム、スルトプリド、スルカスト、スマロテン、スマトリプタン、スマトリプタンコハク酸塩、サンシリンナトリウム、スプロクロン、スプロフェン、スラジスタ(suradista)、スラミン、スルホマー(Surfomer)、マレイン酸スリカミド(Suricamide Maleate)、スリトゾール、マレイン酸スロナクリン、スキセメリド硫酸塩、スワインソニン、シマカリム(symakalim)、シンクロセン、シメチン塩酸塩、タシアミン(Taciamine)塩酸塩、タクリン塩酸塩、タクロリムス、タダラフィル、タランピシリン塩酸塩、タレラノール、タリソマイシン、タリムスチン、タルメタシン、タルニフルマート、タロプラム(Talopram)塩酸塩、タロサラート、タメトラリン塩酸塩、タモキシフェン、タモキシフェンクエン酸塩、フマル酸タンプラミン、タムスロシン、タムスロシン塩酸塩、タンダミン塩酸塩、タンドスピロン、タプゲン(tapgen)、タプロステン、タソサルタン、タウロムスチン、タキサン、タキソイド、コハク酸タザドレン、タザノラスト、タザロテン、タジフィリン塩酸塩、タゾバクタム、タゾフェロン、タゾロール塩酸塩、テブフェロン、テブキン、テクロザン、テコガラン(Tecogalan)ナトリウム、テーセロイキン(Teecleukin)、テフルラン、テガフール、テガセロド、テグレトール、テイコプラニン、テレンゼピン、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テルメステイン、テルミサルタン、テロキサントロン塩酸塩、テルジピン塩酸塩、テマフロキサシン塩酸塩、テマトロピウムメチルサルフェート(Tematropium Methyl sulfate)、テマゼパム、テメラスチン、テモカプリル、テモシリン、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニダップ、テニポシド、テノホビル、テノサール(tenosal)、テノキシカム、テピリンドール、テポキサリン、テプロチド、テラゾシン、テラゾシン塩酸塩、テルビナフィン、テルブタリン硫酸塩、テルコナゾール、テルフェナジン、テルフィアボキサート(terfiavoxate)、テルグリド、テリパラチド、テリパラチド酢酸塩、テルラキレン、テルリプレシン、テロジリン、テロキサレン塩酸塩、テロキシロン、テルタトロール、テシカム、テシミド、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テトラクロロデカオキシド、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、テトラミゾール塩酸塩、テトラゾラスト(Tetrazolast)メグルミン、テトラゾミン、テトロホスミン、テトロキノン、テトロキソプリム、テトリダミン、タリブラスチン、サリドマイド、テオフィブラート、テオフィリン、チアベンダゾール、チアミプリン、チアンフェニコール、チアミラール、チアゼシム塩酸塩、塩化チアジナミウム、チエチルペラジン、チイチキセン(Thiithixene)、チメルホナートナトリウム、チメロサール、チオコラリン、チオフェドリン(thiofedrine)、チオグアニン、チオマリノール、チオペンタールナトリウム、チオペルアミド、チオリダジン、チオテパ、チフェナミル塩酸塩、チフェンシリンカリウム、チラム、トザリノン、トレオニン、トロンビン、トロンボポエチン、チマルファシン、チモペンチン、チモトリナン、チロメダン塩酸塩、チロキシン、チアクリラスト(Tiacrilast)、チアクリラストナトリウム、チアガビン、チアメニジン、チアネプチン、チアパファント(tiapafant)、チアパミル塩酸塩、チアラミド塩酸塩、チアゾフリン、チベネラストナトリウム、チボロン、チブル酸、プロピオン酸チカベソン、チカルボジン、チカルシリンクレシルナトリウム、チクラトン、チクロピジン、チクリナフェン、チエノキソロール、チフラクナトリウム、チゲモナムジコリン、チゲストール、チレタミン塩酸塩、チリジン塩酸塩、チリソロール、チルノプロフェナルバメル(tilnoprofenarbamel)、チロロン塩酸塩、チルドロネート二ナトリウム、チルドロン酸、チメフロン、チモベソンアセタート、チモロール、チモロールマレイン酸塩、チナビノール、チミダゾール(Timidazole)、チンザパリンナトリウム、チオコナゾール、チオダゾシン、塩化チオドニウム(Tiodonium Chloride)、チオペリドン(Tioperidone)塩酸塩、チオピナック、チオスピロン塩酸塩、チオチジン、チオトロピウム、チオトロピウム臭化物、チオキシダゾール(Tioxidazole)、チペントシン塩酸塩、チプラナビル、チプレダン、チプレノロール塩酸塩、チプリナスト(Tiprinast)メグルミン、チプロピジル塩酸塩、チクエシド、チキナミド(Tiquinamide)塩酸塩、チランダリジギン、チラパザミン、チリラザド(tirilazad)、チロフィバン、チロプラミド、二塩化チタノセン、チキサノクス、チキソコルトールピバラート、チザニジン塩酸塩、トンメトベンズアミド(Tnmethobenzamide)塩酸塩、トブラマイシン、トカミド(Tocamide)、トカンフィル、トフェナシン塩酸塩、トラモロール、トラザミド、トラゾリン塩酸塩、トルブタミド、トルカポン、トルシクレート、トルファミド、トルガビド、トリミドン、トリンダート、トルメチン、トルナフタート、トルポビドン、トルピラミド、トルレスタット、トルテロジン、トルテロジン酒石酸塩、トメルカスト、トモキセチン(Tomoxetine)塩酸塩、メシル酸トナゾシン(Tonazocine Mesylate)、トピラマート、トポテカン、トポテカン塩酸塩、トプセンチン、トプテロン、トキジン、トラセミド、トレミフェン、トラセミド、トシフェン(Tosifen)、トスフロキサシン、全能性幹細胞因子(TSCF)、トラカゾレート、トラフェルミン、トラロニド、トラマドール、トラマドール塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トランスカミド(Transcamide)、トラスツズマブ、トラキサノクス、トラゾドン塩酸塩、トレベンゾミン塩酸塩、トレフェンタニル塩酸塩、トレロキシナート、マレイン酸トレピパム、酢酸トレストロン(Trestolone Acetate)、トレチノイン、トリアセチン、トリアセチルウリジン、トリアフンギン、トリアムシノロン、トリアムピジン(Triampyzine)硫酸塩、トリアムテレン、トリアゾラム、トリベノシド、トリカプリリン、トリセタミド、トリクロルメチアジド、トリコヒアリン、トリシリビン、トリシトレート(Tricitrate)、トリクロフェノールピペラジン、トリクロホスナトリウム、トリエンチン、トリフェナグレル、トリフラビン、トリフロシン、トリフルバザム、トリフルミダート、トリフルオペラジン塩酸塩、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルプロマジン塩酸塩、トリフルリジン、トリヘキシフェニジル塩酸塩、トリロスタン、トリマゾシン塩酸塩、トリメゲストン、酒石酸トリメプラジン、トリメタジオン、カンシル酸トリメタファン、トリメトプリム、トリメトジン、トリメトレキサート、トリミプラミン、トリモプロスチル、トリモキサミン塩酸塩、トリオレイン、メシル酸トリオキシフェン、トリパミド、トリペレナミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリプトレリン、トリスルファピリミジン、トロクロセンカリウム、トログリタゾン、トロラミン、トロレアンドマイシン、トロンボジピン、トロメタモール、トロパンセリン塩酸塩、トロピカミド、トロピン、トロピセトロン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、トロビルジン、トリプトファン、ツベルクリン、塩化ツボクラリン、ツブロゾール塩酸塩、ツカルクソール(tucarcsol)、ツロブテロール、ツロステリド、チバメート、チロゲニン、チロパノエートナトリウム、チロシン、チロトリシン、チルホスチン、ウベニメクス、ウルダゼパム、ウンデシレン酸、ウラシルマスタード、ウラピジル、尿素、ウレデパ、ウリジン三リン酸、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、ウルソジオール、バラシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、バリン、バルノクタミド、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸、バルサルタン、バミカミド、バナデイン(vanadeine)、バンコマイシン、バミノロール(vaminolol)、バピプロスト塩酸塩、バプレオチド、バルデナフィル、バレニクリン、バリオリンB、バソプレシン、ベクロニウム臭化物、バラレソール(velaresol)、マレイン酸ベルナクリン、ベンラファキシン、ベンラファキシン塩酸塩、ベラドリン塩酸塩、ベラミン(veramine)、ベラパミル塩酸塩、ベルジン、ベリロパム(Verilopam)塩酸塩、ベルルカスト、ベロフィリン、ベロキサン(veroxan)、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ベキシビノール、ビダラビン、ビガバトリン、ビルダグリプチン、ビロキサジン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、クエン酸ビンブルニン(vinburnine citrate)、ビンコホス、ビンコナート、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン(Vinepidine)硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビントペロール、ビンキサルチン(vinxaltine)、ビンゾリジン(Vinzolidine)硫酸塩、ビプロストール、バージニアマイシン、ビリドフルビン(Viridofulvin)、ビロキシム、ビタキシン、ボグリボース、ボラゾシン、ボリコナゾール、ボロゾール、ボキセルゴリド、ワーファリン、キサモテロール、キサノメリン、キサノキサートナトリウム、ナイアシン酸キサンチノール(Xanthinol Niacinate)、キセミロフルバン(xemil
oflban)、キセナリピン、キセンブシン、キシロバム、キシモプロフェン、キシパミド、キソルファノールメシル酸塩、トシル酸キシラミジン、キシラジン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、キシロース、ヤナガンビン(yangambin)、ザビシプリル(zabicipril)、ザコプリド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザロスピロン、ザルチジン塩酸塩、ザルトプロフェン、ザナミビル、ザンキレン、ザノテロン、ザンタック、ザリルルカスト(Zarirlukast)、ザテブラジン、ザトステロン、マレイン酸ザトセトロン、ザナレスタット(zenarestat)、メシル酸ゼナゾシン(Zenazocine Mesylate)、ゼニプラチン、ゼラノール、ジドメタシン、ジドブジン、ジフロシロン、ジランテル、ジラスコルブ、ジロイトン、ジメルジン塩酸塩、ウンデシレン酸亜鉛、ジンドトリン、ジノコナゾール塩酸塩、ジノスタチン、ジンテロール塩酸塩、ジンビロキシム、ジプラシドン、ゾボルト(Zobolt)、ゾフェノプリルカルシウム、ゾフェノプリラト、ゾラミン塩酸塩、ゾラゼパム塩酸塩、ゾレドロネート、ゾレルチン塩酸塩、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾメピラク、ゾメタピン、ゾニクレゾール塩酸塩、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾポルレスタト(Zopolrestat)、ゾルバマイシイン(Zorbamyciin)、ゾルビシン塩酸塩、ゾテピン、ズカプサイシン、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【0049】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.005%~80%(wt/wt)の範囲の1つ以上の活性成分を含む。特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、1%~50%(wt/wt)、5%~50%(wt/wt)、10%~50%(wt/wt)、15%~50%(wt/wt/)、20%~50%(wt/wt)、25%~50%(wt/wt)、30%~50%(wt/wt)、35%~50%(wt/wt)、40%~50%(wt/wt)、45%~50%(wt/wt)、1%~40%(wt/wt)、1%~35%(wt/wt)、1%~30%(wt/wt)、1%~25%(wt/wt)、1%~20%(wt/wt)、1%~15%(wt/wt)、1%~10%(wt/wt)、1%~5%(wt/wt)、10%~40%(wt/wt)、10%~30%(wt/wt)、10%~25%(wt/wt)、10%~20%(wt/wt)、10%~15%(wt/wt)、15%~30%(wt/wt)、15%~25%(wt/wt)、又は15%~20%(wt/wt)で1つ以上の活性成分を含む。
【0050】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、各活性成分について独立して、対象の1kg当たり0.001mg~1000mg、好ましくは対象の1kg当たり0.01mg~100mg、より好ましくは対象の1kg当たり0.1mg~50mg、及び更により好ましくは対象の1kg当たり0.1mg~10mgの投薬量を提供する。
【0051】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、各活性成分について独立して、0.01mg~1000mgの活性成分、好ましくは0.1~500mgの活性成分、より好ましくは0.5mg~100mgの活性成分を含む。
【0052】
好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、活性成分の組み合わせを含む。別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、又はロチラネル)、大環状ラクトンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、ドラメクチン、又はセラメクチン)、及びピラジノイソキノリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、プラジカンテル)の組み合わせを含む。別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、又はロチラネル)、大環状ラクトンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、ドラメクチン、又はセラメクチン)、及びテトラヒドロピリミジンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の組み合わせを含む。別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル、又はロチラネル)、大環状ラクトンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、又はセラメクチン)、ピラジノイソキノリンクラスの殺寄生虫剤(例えば、プラジカンテル)、及びテトラヒドロピリミジンクラスの殺寄生虫剤(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の組み合わせを含む。
【0053】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、ロチラネル、モキシデクチン、及びプラジカンテルの組み合わせを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、ロチラネル、モキシデクチン、プラジカンテル、及びピランテル又はその塩の組み合わせを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、サロラネル、モキシデクチン、及びピランテル又はその塩(例えば、ピランテルパモ酸塩)の組み合わせを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、サロラネル及びセラメクチンの組み合わせを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、フルララネル及びモキシデクチンの組み合わせを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、アフォキソラネル及びミルベマイシンオキシムの組み合わせを含む。
【0054】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)の大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、ドラメクチン、又はセラメクチン)、及び1%~10%(wt/wt)のピラジノイソキノリン(例えば、プラジカンテル)の組み合わせを含む。
【0055】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.001mg/kg~15mg/kgの大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、ドラメクチン、又はセラメクチン)、及び1mg/kg~100mg/kgのピラジノイソキノリン(例えば、プラジカンテル)の投薬量を提供する。
【0056】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)の大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、ドラメクチン、又はセラメクチン)、及び5%~30%(wt/wt)のテトラヒドロピリミジン(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の組み合わせを含む。
【0057】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.001mg/kg~15mg/kgの大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、ドラメクチン、又はセラメクチン)、及び1mg/kg~100mg/kgのテトラヒドロピリミジン(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の投薬量を提供する。
【0058】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)の大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、ドラメクチン、又はセラメクチン)、1%~10%(wt/wt)のピラジノイソキノリン(例えば、プラジカンテル)、及び5%~30%(wt/wt)のテトラヒドロピリミジン(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の組み合わせを含む。
【0059】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.001mg/kg~15mg/kgの大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、ドラメクチン、又はセラメクチン)、1mg/kg~100mg/kgのピラジノイソキノリン(例えば、プラジカンテル)、及び1mg/kg~100mg/kgのテトラヒドロピリミジン(例えば、ピランテルパモ酸塩、ピランテル酒石酸塩、モランテル酒石酸塩、又はオキサンテルエンボン酸塩)の投薬量を提供する。
【0060】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)のミルベマイシンオキシム、及び1%~10%(wt/wt)のプラジカンテルの組み合わせを含む。
【0061】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.05mg/kg~3mg/kgのミルベマイシンオキシム、及び1mg/kg~30mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。
【0062】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のロチラネル、0.005%~1%(wt/wt)のミルベマイシンオキシム、及び1%~10%(wt/wt)のプラジカンテルの組み合わせを含む。
【0063】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのロチラネル、0.05mg/kg~3mg/kgのミルベマイシンオキシム、及び1mg/kg~30mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。
【0064】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20~1,000mgのロチラネル、0.1~150mgのミルベマイシンオキシム、及び5~250mgのプラジカンテルを含む。
【0065】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチン、及び1%~10%(wt/wt)のプラジカンテルの組み合わせを含む。
【0066】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.001mg/kg~5mg/kgのモキシデクチン、及び1mg/kg~30mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。
【0067】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のロチラネル、0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチン、及び1%~10%(wt/wt)のプラジカンテルの組み合わせを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、14~16%(wt/wt)のロチラネル、0.025%~0.045%(wt/wt)のモキシデクチン、及び3%~5%(wt/wt)のプラジカンテルの組み合わせを含む。
【0068】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのロチラネル、0.001mg/kg~5mg/kgのモキシデクチン、及び1mg/kg~30mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、15mg/kg~45mg/kgのロチラネル、0.025mg/kg~0.50mg/kgのモキシデクチン、及び1mg/kg~15mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20mg/kg~40mg/kgのロチラネル、0.05mg/kg~0.10mg/kgのモキシデクチン、及び5mg/kg~10mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、組成物は、20mg/kg~40mg/kgのロチラネル、0.02mg/kg~0.04mg/kgのモキシデクチン、及び5mg/kg~10mg/kgのプラジカンテルの投薬量を提供する。
【0069】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20~1,000mgのロチラネル、0.001~200mgのモキシデクチン、及び5~250mgのプラジカンテルを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、55~57mgのロチラネル、0.1~0.2mgのモキシデクチン、及び13~15mgのプラジカンテルを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、111~113mgのロチラネル、0.2~0.3mgのモキシデクチン、及び28~30mgのプラジカンテルを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、224~226mgのロチラネル、0.5~0.6mgのモキシデクチン、及び56~58mgのプラジカンテルを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、449~451mgのロチラネル、1.1~1.2mgのモキシデクチン、及び113~115mgのプラジカンテルを含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、899~901mgのロチラネル、2.2~2.3mgのモキシデクチン、及び227~229mgのプラジカンテルを含む。
【0070】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチン、及び5%~30%(wt/wt)のピランテルパモ酸塩の組み合わせを含む。
【0071】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.001mg/kg~5mg/kgのモキシデクチン、及び1mg/kg~30mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。
【0072】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のロチラネル、0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチン、及び5%~30%(wt/wt)のピランテルパモ酸塩の組み合わせを含む。
【0073】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのロチラネル、0.001mg/kg~5mg/kgのモキシデクチン、及び1mg/kg~30mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。
【0074】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20~1,000mgのロチラネル、0.001~200mgのモキシデクチン、及び5~250mgのピランテルパモ酸塩を含む。
【0075】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチン、1%~10%(wt/wt)のプラジカンテル、及び5%~30%(wt/wt)のピランテルパモ酸塩の組み合わせを含む。
【0076】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのイソオキサゾリン(例えば、ロチラネル、サロラネル、フルララネル、又はアフォキソラネル)、0.001mg/kg~5mg/kgのモキシデクチン、1mg/kg~30mg/kgのプラジカンテル、及び1mg/kg~30mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。
【0077】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)のロチラネル、0.005%~1%(wt/wt)のモキシデクチン、1%~10%(wt/wt)のプラジカンテル、及び5%~30%(wt/wt)のピランテルパモ酸塩の組み合わせを提供する。
【0078】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、1mg/kg~100mg/kgのロチラネル、0.001mg/kg~5mg/kgのモキシデクチン、1mg/kg~30mg/kgのプラジカンテル、及び1mg/kg~30mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、15mg/kg~45mg/kgのロチラネル、0.01mg/kg~0.05mg/kgのモキシデクチン、1mg/kg~15mg/kgのプラジカンテル、及び1mg/kg~15mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20mg/kg~41mg/kgのロチラネル、0.02mg/kg~0.041mg/kgのモキシデクチン、5mg/kg~10.4mg/kgのプラジカンテル、及び5mg/kg~10.4mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20mg/kg~40mg/kgのロチラネル、0.02mg/kg~0.04mg/kgのモキシデクチン、5mg/kg~10mg/kgのプラジカンテル、及び5mg/kg~10mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。
【0079】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20.8~28.1mg/kgのロチラネル、0.021~0.028mg/kgのモキシデクチン、5.28~7.13mg/kgのプラジカンテル、及び5.28~7.13mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20.8~40.2mg/kgのロチラネル、0.021~0.040mg/kgのモキシデクチン、5.28~10.18mg/kgのプラジカンテル、及び5.28~10.18mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20.0~40.9mg/kgのロチラネル、0.020~0.041mg/kgのモキシデクチン、5.07~10.36mg/kgのプラジカンテル、及び5.07~10.36mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20~39.8mg/kgのロチラネル、0.020~0.040mg/kgのモキシデクチン、5.07~10.09mg/kgのプラジカンテル、及び5.07~10.09mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20.8~39.8mg/kgのロチラネル、0.020~0.040mg/kgのモキシデクチン、5.07~10.09mg/kgのプラジカンテル、及び5.07~10.09mg/kgのピランテルパモ酸塩の投薬量を提供する。
【0080】
更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、20~1,000mgのロチラネル、0.001~200mgのモキシデクチン、5~250mgのプラジカンテル、及び5~250mgのピランテルパモ酸塩を含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、55~57mgのロチラネル、0.05~0.06mgのモキシデクチン、13~15mgのプラジカンテル、及び13~15mgのピランテルパモ酸塩を含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、111~113mgのロチラネル、0.1~0.2mgのモキシデクチン、28~30mgのプラジカンテル、及び28~30mgのピランテルパモ酸塩を含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、224~226mgのロチラネル、0.2~0.3mgのモキシデクチン、56~58mgのプラジカンテル、及び56~58mgのピランテルパモ酸塩を含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、449~451mgのロチラネル、0.4~0.5mgのモキシデクチン、113~115mgのプラジカンテル、及び113~115mgのピランテルパモ酸塩を含む。更に別の好ましい実施形態では、軟質チュアブル剤形は、899~901mgのロチラネル、0.85~0.95mgのモキシデクチン、227~229mgのプラジカンテル、及び227~229mgのピランテルパモ酸塩を含む。
【0081】
保護された活性成分
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形の1つ以上の活性物質は、活性物質でコーティングされた基材及び/又は活性物質を含有する基材を介して、剤形に組み込まれてもよい。活性物質は、例えば、口当たりが良くない成分を味マスキングするか、又は剤形マトリックス中の他の活性物質若しくは賦形剤から不安定な活性成分を遮蔽するために、基材によって、剤形に組み込まれてもよい。
【0082】
好ましい実施形態では、基材は、ペレットである。軟質チュアブル剤形の1つ以上の活性物質は、活性物質でコーティングされたペレットを介して、剤形に組み込むことができる。例示的な活性物質でコーティングされたペレットは、(i)ペレット(例えば、微結晶性セルロースで構成される)と、(ii)ペレットの少なくとも一部分を覆い、1つ以上の活性物質(例えば、プラジカンテル)を含む、第1のコーティングと、任意選択的に、(iii)第1のコーティングの少なくとも一部分を覆い、生理学的に許容されるポリマー(例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート-コポリマー)を含む、第2のコーティングと、を含む。
【0083】
ペレットを製造するための好適な生理学的に許容される担体材料としては、限定されないが、セルロース、デンプン、サッカロース、ラクトース、又は他の異なる種類の糖が挙げられる。微結晶性セルロースから作製される例示的なペレットとしては、Celphere(登録商標)マークの下で市販されているもの(例えば、Celphere(登録商標)CP203)、又はCellets(登録商標)マークの下で市販されているもの(例えば、Cellets(登録商標)100(100~200μm)、若しくはCellets(登録商標)200(200~355μm))が挙げられる。
【0084】
ペレットを活性成分でコーティングするために、活性物質を、任意選択的に追加の構成要素を含む溶媒(水、アルコール、及びこれらの混合物)に溶解し、スプレープロセスによってペレットに適用することができる。更なる好適な溶媒は、当業者に既知であり、容易に揮発する溶媒が好ましい。スプレー手順の後、揮発性構成要素を除去してもよい(例えば、高減圧下で)。乾燥プロセスの後で、ペレットを、更にふるい分けしてもよい。
【0085】
活性物質でコーティングされたペレットを、生理学的に許容されるポリマーマトリックスを含む第2の層(例えば、保護層)で更にコーティングすることができる。好適なクラスのポリマーとしては、限定されないが、シェラック、セルロース上のポリマー、アクリル酸若しくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコール系が挙げられる。他のポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース又は酢酸セルロース-N,N-ジ-n-ブチルヒドロキシプロピルエーテルから生成されるセルロース系のポリマーも考慮され得る。アクリル酸又はメタクリル酸系のポリマーの出発物質は、メタクリレート/メタクリル酸コポリマー、2-メチル-5-ビニル-ピリジン/メタクリレート/メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル/無水マレイン酸コポリマー、又はメタクリル酸メチル/無水マレイン酸コポリマーであってもよい。
【0086】
アクリル酸又はメタクリル酸系のポリマー、例えば、四級アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸及びアクリル酸エステルの重合生成物、例えば、Rohm,Darmstadt(Germany)社からEudragit(登録商標)E、L、又はSの名称で市販されているものが好ましく使用される。Eudragit(登録商標)Eは、ジメチルアミノエチルメタクリレート及び中性メタクリル酸エステルのカチオン性ポリマーである。Eudragit(登録商標)L及びSは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのアニオン性コポリマーである。Eudragit(登録商標)E100は、最大pH5.0の酸性pH値で胃液中で溶解する、pH依存性カチオン性ポリマーである。pH5.0を超えると、膨脹する可能性がある。粉末形態では、Eudragit(登録商標)EPOとして知られており、市販されている。Eudragit(登録商標)EPOは、水性媒体中で、及び任意選択的に有機溶媒を含まずにプロセスを実行することができるという利点を有する。
【0087】
活性物質でコーティングされたペレットの第2のコーティングは、溶媒又はビヒクルにシェラック又はポリマーを溶解し、溶液又は懸濁液を、活性物質でコーティングされたペレットにスプレーすることによって、影響を受ける場合がある。その後、揮発性構成要素(例えば、溶媒)を除去してもよい(例えば、高減圧下で)。乾燥プロセスの後で、ペレットを、更にふるい分けしてもよい。
【0088】
二次ポリマーの溶解に好適な溶媒は、例えば、比較的容易に揮発する溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フェノール、アセトン、酢酸、無水酢酸、ニトロメタン、エチレンジアミン、酢酸セロゾルブ、例えば、アセトン-エタノール混合物、例えば、1:1の比率の混合物のうちの1つ以上である。水性懸濁液又は溶液を使用してもよく、例えば、コーティングは、水性分散液からEudragit(登録商標)EPOを用いて行われてもよい。このプロセスによれば、安全面、環境保護、経済上の利点が最適に組み合わされる。
【0089】
任意選択的に、1つ以上の材料が、活性物質を含有する二重コーティングされた粒子に適用されてもよい。例えば、親水性ヒュームドシリカ(例えば、Aerosil(登録商標)200)を、二重コーティングされた粒子に適用してもよい。
【0090】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形が、プラジカンテルを活性物質として含む場合、二重コーティングされたペレットを介して剤形に組み込まれる。このような二重コーティングされたプラジカンテルペレットの製造のためのプロセスは、以下のように行われてもよい。(a)直径が100~1000μm、例えば、好ましくは平均直径が200~250μmの中性の味の生理学的に許容される個体ペレットを、プラジカンテルでコーティングし、(b)(a)で得られたプラジカンテルでコーティングされたペレットを、生理学的に許容されるポリマーマトリックスを含む第2の層で更にコーティングする。
【0091】
ペレットをコーティングするために、プラジカンテルを、好適な溶媒又はビヒクル(例えば、精製水、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ポリビニルピロリドン)に溶解し、スプレープロセスによってペレットに適用することができる。スプレー手順の後、揮発性構成要素を除去してもよい(例えば、高減圧下で)。乾燥プロセスの後で、プラジカンテルでコーティングされたペレットは、ふるい分けされてもよい。プラジカンテルでコーティングされたペレットを、生理学的に許容されるポリマーマトリックスを含む第2のコーティング(例えば、味マスキングのために)で更にコーティングすることができる。プラジカンテルでコーティングされたペレットに対して第2のコーティングを適用するために、ポリマー(例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート-コポリマー、Eudragit(登録商標)EPOとも称される)を、好適な溶媒又はビヒクル(例えば、水、SDS、セバシン酸ジブチル、及び多孔性シリカゲル(例えば、Syloid(登録商標)244FPシリカ))に溶解又は懸濁させ、スプレープロセスによってペレットに塗布することができる。スプレー手順の後、揮発性構成要素を除去してもよい(例えば、高減圧下で)。乾燥プロセスの後で、二重コーティングされたペレットは、ふるい分けされてもよい。任意選択的に、1つ以上の材料が、プラジカンテルを含有する二重コーティングされた粒子に適用されてもよい。例えば、親水性ヒュームドシリカ(例えば、Aerosil(登録商標)200)を、二重コーティングされた粒子に適用してもよい。
【0092】
このような二重コーティングされた粒子(例えば、まず、プラジカンテルでコーティングされ、次いでポリマーマトリックスでコーティングされたもの)は、1つ以上の追加の活性物質(例えば、イソオキサゾリンクラスの殺寄生虫剤、アベルメクチン、又はテトラヒドロピリミジン)を用いて、又は好適な薬学的に許容される賦形剤(例えば、充填剤、崩壊剤、滑剤及び/又は潤沢剤)を用いて更に処理され、最終的な軟質チュアブル剤形へと更に処理するためのブレンドを得てもよい。
【0093】
ペレット中のプラジカンテルの量は、例えば、最終的な活性物質でコーティングされた基材の重量に基づいて、10~50%、20~40%、又は25~35%であり得る。ペレット中のプラジカンテルの量は、例えば、最終的な活性物質でコーティングされた基材の重量に基づいて、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、又は50%であり得る。ペレット中のプラジカンテルの量は、例えば、最終的な活性物質でコーティングされた基材の重量に基づいて、約30%であり得る。
【0094】
一態様によれば、全ての賦形剤の粒径は、下流の剤形性増中の分離を回避するために、コーティングされたペレット又は二重コーティングされたペレットの平均直径に近似するように、例えば、200μm~400μm、200μm~350μm、又は200μm~250μmのサイズに調整されてもよい。
【0095】
好ましくは、活性物質でコーティングされた基材(例えば、ペレット)が、チュアブル剤形に組み込まれる場合、固体粒子は、均質な分布及び内容物均一性を有する状態で、剤形マトリックスに埋め込まれる。開示される製造方法は、このような粒子が均質な分布及び内容物均一性を有するチュアブル剤形を提供する。
【0096】
炭酸塩又は重炭酸塩化合物
本発明のチュアブル組成物は、炭酸塩又は重炭酸塩化合物を含む。炭酸塩又は重炭酸塩化合物は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸リジン、炭酸アルギニン、炭酸カルシウム、炭酸水素塩、炭酸リチウム、重炭酸リチウム、又はこれらの組み合わせから選択されてもよい。好ましい実施形態では、炭酸塩又は重炭酸塩化合物は、重炭酸ナトリウムである。好ましい実施形態では、組成物は、2.5~30%(wt/wt)の炭酸塩又は重炭酸塩化合物を含む。更なる実施形態では、組成物は、2.5~30%(wt/wt)の重炭酸ナトリウム、好ましくは5~30%(wt/wt)の重炭酸ナトリウム、より好ましくは5~27%(wt/wt)の重炭酸ナトリウムを含む。
【0097】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~40%(wt/wt)の炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%(wt/wt)の炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。好ましくは、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、3%~25%(wt/wt)、より好ましくは3%~15%(wt/wt)、より好ましくは3%~10%(wt/wt)、更により好ましくは3%~5%(wt/wt)の炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。
【0098】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%~25%、0.5%~24%、0.5%~23%、0.5%~22%、0.5%~21%、0.5%~20%、0.5%~19%、0.5%~18%、0.5%~17%、0.5%~16%、0.5%~15%、0.5%~14%、0.5%~13%、0.5%~12%、0.5%~11%、0.5%~10%、0.5%~9%、0.5%~8%、0.5%~7%、0.5%~6%、0.5%~5%、0.5%~4%、0.5%~3%、0.5%~2%、0.5%~1%、1%~25%、1%~24%、1%~23%、1%~22%、1%~21%、1%~20%、1%~19%、1%~18%、1%~17%、1%~16%、1%~15%、1%~14%、1%~13%、1%~12%、1%~11%、1%~10%、1%~9%、1%~8%、1%~7%、1%~6%、1%~5%、1%~4%、1%~3%、1%~2%、2%~25%、2%~24%、2%~23%、2%~22%、2%~21%、2%~20%、2%~19%、2%~18%、2%~17%、2%~16%、2%~15%、2%~14%、2%~13%、2%~12%、2%~11%、2%~10%、2%~9%、2%~8%、2%~7%、2%~6%、2%~5%、2%~4%、2%~3%、3%~25%、3%~24%、3%~23%、3%~22%、3%~21%、3%~20%、3%~19%、3%~18%、3%~17%、3%~16%、3%~15%、3%~14%、3%~13%、3%~12%、3%~11%、3%~10%、3%~9%、3%~8%、3%~7%、3%~6%、3%~5%、3%~4%、4%~25%、4%~24%、4%~23%、4%~22%、4%~21%、4%~20%、4%~19%、4%~18%、4%~17%、4%~16%、4%~15%、4%~14%、4%~13%、4%~12%、4%~11%、4%~10%、4%~9%、4%~8%、4%~7%、4%~6%、4%~5%、5%~25%、5%~24%、5%~23%、5%~22%、5%~21%、5%~20%、5%~19%、5%~18%、5%~17%、5%~16%、5%~15%、5%~14%、5%~13%、5%~12%、5%~11%、5%~10%、5%~9%、5%~8%、5%~7%、5%~6%、6%~25%、6%~24%、6%~23%、6%~22%、6%~21%、6%~20%、6%~19%、6%~18%、6%~17%、6%~16%、6%~15%、6%~14%、6%~13%、6%~12%、6%~11%、6%~10%、6%~9%、6%~8%、6%~7%、7%~25%、7%~24%、7%~23%、7%~22%、7%~21%、7%~20%、7%~19%、7%~18%、7%~17%、7%~16%、7%~15%、7%~14%、7%~13%、7%~12%、7%~11%、7%~10%、7%~9%、7%~8%、8%~25%、8%~24%、8%~23%、8%~22%、8%~21%、8%~20%、8%~19%、8%~18%、8%~17%、8%~16%、8%~15%、8%~14%、8%~13%、8%~12%、8%~11%、8%~10%、8%~9%、9%~25%、9%~24%、9%~23%、9%~22%、9%~21%、9%~20%、9%~19%、9%~18%、9%~17%、9%~16%、9%~15%、9%~14%、9%~13%、9%~12%、9%~11%、9%~10%、10%~25%、10%~24%、10%~23%、10%~22%、10%~21%、10%~20%、10%~19%、10%~18%、10%~17%、10%~16%、10%~15%、10%~14%、10%~13%、10%~12%、10%~11%、11%~25%、11%~24%、11%~23%、11%~22%、11%~21%、11%~20%、11%~19%、11%~18%、11%~17%、11%~16%、11%~15%、11%~14%、11%~13%、11%~12%、12%~25%、12%~24%、12%~23%、12%~22%、12%~21%、12%~20%、12%~19%、12%~18%、12%~17%、12%~16%、12%~15%、12%~14%、12%~13%、13%~25%、13%~24%、13%~23%、13%~22%、13%~21%、13%~20%、13%~19%、13%~18%、13%~17%、13%~16%、13%~15%、13%~14%、14%~25%、14%~24%、14%~23%、14%~22%、14%~21%、14%~20%、14%~19%、14%~18%、14%~17%、14%~16%、14%~15%、15%~25%、15%~24%、15%~23%、15%~22%、15%~21%、15%~20%、15%~19%、15%~18%、15%~17%、15%~16%、16%~25%、16%~24%、16%~23%、16%~22%、16%~21%、16%~20%、16%~19%、16%~18%、16%~17%、17%~25%、17%~24%、17%~23%、17%~22%、17%~21%、17%~20%、17%~19%、17%~18%、18%~25%、18%~24%、18%~23%、18%~22%、18%~21%、18%~20%、18%~19%、19%~25%、19%~24%、19%~23%、19%~22%、19%~21%、19%~20%、20%~25%、20%~24%、20%~23%、20%~22%、20%~21%、21%~25%、21%~24%、21%~23%、21%~22%、22%~25%、22%~24%、22%~23%、23%~25%、23%~24%、又は24%~25%の炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。
【0099】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、又は25%の炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。好ましくは、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、3%、4%、又は5%の炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。
【0100】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、10mg~500mgの炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムを含む。
【0101】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、選択された平均粒径での炭酸塩又は重炭酸塩化合物を含む。炭酸塩又は重炭酸塩材料の存在は、剤形の崩壊及び活性成分の溶解を促進するが、特定の実施形態では、平均粒径が大きすぎる炭酸塩又は重炭酸塩化合物は、十分な剤形の崩壊及び溶解を促進しないことが発見されている。したがって、特定の実施形態では、チュアブル組成物を調製するために使用される炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムは、500μm以下、450μm以下、400μm以下、350μm以下、300μm以下、250μm以下、200μm以下、150μm以下、100μm以下、50μm以下の平均粒径を有する。特定の実施形態では、チュアブル組成物を調製するために使用される炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムは、10~250μm、20~200μm、30~150μm、又は40~100μmの平均粒径を有する。特定の実施形態では、チュアブル組成物を調製するために使用される炭酸塩又は重炭酸塩化合物、好ましくは、重炭酸ナトリウムは、約10μm、約20μm、約30μm、約40μm、約50μm、約60μm、約70μm、約80μm、約90μm、約100μm、約110μm、約120μm、約130μm、約140μm、約150μm、約160μm、約170μm、約180μm、約190μm、又は約200μmの平均粒径を有する。
【0102】
香味剤
本発明のチュアブル組成物は、口当たりの良さを更に改善するために香味剤を含んでもよい。特に、組成物は、肉香味料を含んでもよい。例示的な香味剤としては、限定されないが、Flavorpal(登録商標)香味剤、Desiccated Pork Liver Powder(商標)、Provesta(登録商標)356、Provesta(登録商標)400、PC-0125、Symtripal(登録商標)香味剤、例えば、Symtripal(登録商標)調理鶏肉乾燥フレーバー、Symtripal(登録商標)挽肉型乾燥フレーバー、Symtripal(登録商標)肝臓型乾燥フレーバー、及びSymtripal(登録商標)鶏皮肉乾燥フレーバーが挙げられる。例示的な実施形態で使用される肉又は牛肉香味剤は、肉又は牛肉のフレーバーを有するように、天然に由来してもよく、又は人工的に配合されてもよい。天然香味剤は、多くの場合、雌牛又は雄牛等のウシ、ブタ、シカ、ヒツジ、ヤギ、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒル等を含み得る家禽を含む家畜肉動物から得られ得る、乾燥され、粉砕されるか、又は粉末化された肉で構成される。動物ではない、多くの場合には植物由来の香味剤としては、大豆、ピーナッツ、果物、甘味料、蜂蜜、砂糖、メープルシロップ及びフルクトース、パセリ、セロリ、ペパーミント、スペアミント、ニンニク等が挙げられる。
【0103】
特定の実施形態では、チュアブル組成物は、天然香味剤を含む。特定の実施形態では、チュアブル組成物は、合成香味剤を含む。特定の実施形態では、チュアブル組成物は、天然香味剤と合成香味剤の組み合わせを含む。
【0104】
例示的な実施形態では、香味剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、0.5%~40%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。好ましい実施形態では、香味剤は、Symtripal(登録商標)挽肉型乾燥フレーバー又はSymtripal(登録商標)肝臓型乾燥フレーバーである。好ましい実施形態では、組成物は、剤形の合計重量に基づいて、0.5~20%(wt/wt)の香味剤、好ましくは、0.5~10%(wt/wt)の香味剤、より好ましくは0.5~7%の香味剤を含む。更なる実施形態では、組成物は、剤形の合計重量に基づいて、0.5~10%(wt/wt)のSymtripal(登録商標)挽肉型乾燥フレーバー又はSymtripal(登録商標)肝臓型乾燥フレーバーを含む。
【0105】
保湿剤
例示的な保湿剤としては、限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、アルギン酸アンモニウム、乳酸ナトリウム、ソルビトール、トリアセチン、キシリトール、転化糖、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリグリセロール、キサンタンガム、カラギーナン、アルギネート、シクロメチコン、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トラセチン、トリエタノールアミン、コーンシロップ、及びこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、保湿剤は、限定されないが、1つ以上の脂肪(天然及び合成の両方)を含む、1つより多い油を含んでもよい。軟質チューイング物の中の成分として使用される油は、飽和若しくは不飽和液体脂肪酸、そのグリセリド誘導体、又は植物若しくは動物由来の脂肪酸誘導体、又はこれらの混合物であってもよい。典型的な動物脂肪又は油の供給源は、魚油、鶏脂、タロー、選択された白色グリース、プライムスチームラード、及びこれらの混合物である。しかしながら、他の動物脂肪も、軟質チューイング物に使用するのに好適である。植物脂肪又は油のための好適な供給源は、誘導されたパーム油、パーム水素化油、トウモロコシ胚芽水素化油、ヒマシ水素化油、綿実油、大豆油、オリーブ油、ピーナッツ油、パームオレイン油、ココナッツ油、カカオバター、マーガリン、バター、ショートニング及びパームステアリン油、並びにこれらの混合物であり得る。加えて、動物油若しくは植物油、又は脂肪の混合物は、マトリックスでの使用に好適である。
【0106】
例示的な実施形態では、保湿剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約1%~約25%(wt/wt)、約1%~約20%(wt/wt)、約1%~約15%(wt/wt)、又は5%~約15%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。より典型的には、組成物は、約1%~約10%(wt/wt)の保湿剤を含有するであろう。
【0107】
界面活性剤
本発明のチュアブル組成物は、界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤(表面活性剤としても知られる)は、2つの液体間の界面、又は液体と固体との間の界面での表面張力を下げる構成要素である。好適な界面活性剤は、REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(20thed.,Mack Publishing Co.,2001)中に見出すことができる。例示的な界面活性剤としては、限定されないが、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレエート(Span(登録商標)20)を含むソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、ポリソルベート20及びポリソルベート80を含むポリソルベート、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)、ビタミンE TPGS(D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えば、Poloxamer124、188、338、及び407、及びLUTROL(登録商標)F87等のポロキサマー)、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)、ポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)を含むポリエチレングリコールヒマシ油誘導体;プロピレングリコールモノラウレート(LAUROGLYCOL(登録商標));グリセロールカプリレート/カプレート(CAPMUL(登録商標)MCM)、ポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標)、例えば、Gelucire(登録商標)44/14)、PEG300カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Softigen(登録商標)767)、PEG400カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol(登録商標))、PEG300オレイン酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEG300リノール酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-2125CS)を含むグリセリドエステル;ポリオキシル8ステアレート(PEG 400モノステアレート)、ポリオキシル40ステアレート(PEG1750モノステアレート)、PEG3350を含む、ポリエチレングリコールステアレート及びポリエチレングリコールヒドロキシステアレート等が挙げられる。ポリエチレングリコールステアレート(同義語には、マクロゴールステアレート、ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、エトキシル化ステアレート、CAS番号9004-99-3、9005-08-7が含まれる)は、混合ポリオキシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステル及びジステアリン酸エステルの混合物である。ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールとのモノエステル及びジエステルの混合物である。組成物に使用され得るポリエチレングリコールヒドロキシステアレートの一種は、ポリエチレングリコール12-ヒドロキシステアレートである。組成物は、12-ヒドロキシステアリン酸と15モルのエチレンオキシドとのモノエステル及びジエステルの混合物である、界面活性剤ポリエチレングリコール15 12-ヒドロキシステアレート(BASFからのSolutol(登録商標)HS15)を含んでもよい。組成物は、界面活性剤としてポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)を含んでもよい。組成物は、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)、又はポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)を界面活性剤として含んでもよい。
【0108】
例示的な実施形態では、界面活性剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約0.1%~約10%(wt/wt)、又は約1%~約10%(wt/wt)、又は5%~約10%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。より典型的には、界面活性剤は、約0.1%~約5%(wt/wt)、又は約1~約5%(wt/wt)の濃度で存在し得る。好ましい実施形態では、組成物は、0.5~10%の界面活性剤を含む。好ましい実施形態では、組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。更なる実施形態では、組成物は、0.5~5%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウム、より好ましくは、約1~2%(w/w)のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【0109】
溶媒
例示的な溶媒としては、限定されないが、無水グリセロール(CAS56-81-5)、PEG200、PEG300、PEG400及びPEG540を含む様々なグレードの液体ポリエチレングリコール(PEG);プロピレンカーボネート;プロピレングリコール;限定されないが、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド(例えば、MIGLYOL(登録商標)810及び812)、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート等を含むトリグリセリド;水、ソルビトール溶液、グリセロールカプリレート/カプレート、及びポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、又はこれらの組み合わせが挙げられる。更なる例示的な溶媒としては、中鎖トリグリセリド(MCT)、及び長鎖トリグリセリド(LCT)と呼ばれる植物油が挙げられる。中鎖トリグリセリド又はMCTとして知られる、中鎖脂肪酸のトリグリセリドは、C8又はC10の炭素鎖長の脂肪酸でグリセロールをエステル化することによって合成することができる。MCTは、通常、C8(オクタン酸又はカプリル酸)及びC10(デカン酸又はカプリン酸)脂肪酸のグリセロールエステルの混合物として市販されており、少量(各々1%未満)のC6(ヘキサン酸又はカプロン酸)及びC12(ドデカン酸又はラウリン酸)脂肪酸のグリセロールエステルを含む。
【0110】
例示的な実施形態では、溶媒は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約1~約50%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。他の実施形態では、溶媒の濃度は、約1~約40%(wt/wt)、約1~約30%(wt/wt)、又は約1~約20%(wt/wt)であろう。より典型的には、溶媒は、約5%~約20%(wt/wt)、又は約5%~約15%(wt/wt)の濃度で組成物中にあり得る。
【0111】
特定の実施形態では、チュアブル組成物は、溶媒としての添加に寄与する水を含まない。特定の実施形態では、製剤に水を添加すると、炭酸塩又は重炭酸塩崩壊剤の効率を低下させることが発見されている。理論によって拘束されることを望まないが、添加された水が、チュアブル製剤中に存在する炭酸塩又は重炭酸塩と反応する場合があり、それによって、生理学的媒体との反応に利用可能な炭酸塩又は重炭酸塩化合物の含有量が減るため、剤形の崩壊及び溶解が低下すると考えられる。
【0112】
充填剤
本発明のチュアブル組成物は、充填剤を含んでもよい。例示的な充填剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、アルファデンプン化されたトウモロコシデンプン、大豆タンパク質微粉、トウモロコシ穂軸、トウモロコシグルテンミール、リン酸二塩基性カルシウム(dibasic caclcium phosphate)の水和物又は無水物、微結晶性セルロース(MCC)、及びラクトースの水和物又は無水物が挙げられる。デンプン構成要素は、任意の供給源からのデンプンを含んでもよく、軟質チューイング物の中の結合剤として作用してもよい。組成物中で使用されるデンプン構成要素は、修飾されていなくてもよく、又は誘導体化及び/若しくはアルファ化されていてもよい。誘導体化のための基剤デンプンとして機能し得るデンプンとしては、通常のトウモロコシ、ワックス状トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカ、米等が挙げられる。デンプンのための好適な種類の誘導体化剤としては、限定されないが、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、無水酢酸、及び無水コハク酸、並びにこのような化学物質を単独で、又は互いに組み合わせて導入する、他の食品承認されたエステル又はエーテルが挙げられる。
【0113】
本発明のチュアブル組成物は、親水性充填剤を含んでもよい。「親水性充填剤」は、組成物の質量を増加させるために使用される親水性構成要素である。好適な親水性充填剤としては、限定されないが、マンニトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール及びデキストロースが挙げられる。
【0114】
例示的な実施形態では、充填剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約5%~約80%(wt/wt)、約10%~約70%(wt/wt)、約10%~約60%、約10%~約50%(wt/wt)、又は10%~約40%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。より典型的には、充填剤は、約30%~約70%(wt/wt)、約30%~約60%(wt/wt)、約30%~約50%(wt/wt)、又は約35%~約55%(wt/wt)の濃度で存在してもよい。
【0115】
形成剤
例示的な形成剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、微結晶性ワックス、セチルアルコール、及びポリビニルピロリドン(PVP)が挙げられる。組成物の所望な一貫性に応じて、異なる分子量のPEGが利用されてもよい(例えば、PEG 8000より高分子量又は低分子量、しかし、好ましくは600より高分子量)。
【0116】
例示的な実施形態では、形成剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、組成物の約2%~約30%wt/wtの濃度で組成物中に含まれてもよい。
【0117】
結合剤
本発明のチュアブル組成物は、結合剤を含んでもよい。結合剤は、凝集性を高める構成要素である。好適な結合剤は、REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(20thed.,Mack Publishing Co.,2001)中に見出すことができる。
【0118】
例示的な結合剤としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン(例えば、Povidone及びPlasdone(登録商標)K-29/32)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、PEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000、及び更にはPEG20,000を含む様々なグレードのポリエチレングリコール等;ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー(例えば、Copovidone)、例えば、Kollidon(登録商標)VA64等の商標名によって、BASFによって販売される製品;ジャガイモデンプン、タピオカデンプン又はコーンスターチ等のデンプン;糖蜜、コーンシロップ、蜂蜜、メープルシロップ、及び様々な種類の糖類;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びアルギネートが挙げられる。
【0119】
例示的な実施形態では、結合剤は、任意選択的に、例えば、約1%~約30%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。より典型的には、組成物は、剤形の合計重量に基づいて、約1%~約20%(wt/wt)、約1%~約15%(wt/wt)、約1%~約10%(wt/wt)、約5%~約15%(wt/wt)、約5%~約10%(wt/wt)、又は約1%~約5%(wt/wt)の濃度で結合剤を含むであろう。
【0120】
抗酸化剤
本発明のチュアブル組成物は、抗酸化剤を含んでもよい。「抗酸化剤」は、酸素にさらされた場合に安定ではない活性成分の安定性を高めるための防腐剤として機能する構成要素である。好適な抗酸化剤は、REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(20thed.,Mack Publishing Co.,2001)中に見出すことができる。好適な抗酸化剤としては、限定されないが、Tenox(登録商標)2;Tenox(登録商標)PG;Tenox(登録商標)s-1;BHA(2-t-ブチル-4-メトキシフェノール);BHT(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール);メタ重亜硫酸ナトリウム還元剤;抗酸化剤相乗剤、例えば、トコフェロール(アルファ、ベータ、又はデルタ-トコフェロール、トコフェロールエステル、アルファ-トコフェロールアセテート)、没食子酸アルキル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、無水クエン酸及び水和クエン酸、エデト酸及びその塩、レシチン、酒石酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸n-プロピル、モノチオグリセロール、レスベラトロール、ケルセチン、安息香酸、ジメチルチオ尿素(DMTU)、ヘスペレチン、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミン、及びTrolox(N-アセチルシステイン、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸)が挙げられる。好ましい実施形態では、抗酸化剤は、BHAである。
【0121】
例示的な実施形態では、抗酸化剤は、任意選択的に、軟質チュアブル剤形の合計重量に基づいて、例えば、約0.01~約2.0%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよく、約0.05~約1.0%、又は約0.1%~約0.2%(wt/wt)が特に好ましい。好ましい実施形態では、組成物は、0.01~0.2%(w/w)の抗酸化剤を含む。更なる実施形態では、組成物は、0.01~0.2%(w/w)のBHA、好ましくは約0.1%のBHAを含む。
【0122】
防腐剤
例示的な防腐剤としては、限定されないが、パラベン(メチルパラベン及び/又はプロピルパラベン)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、アスコルビン酸、カルシウムが挙げられる。
【0123】
例示的な実施形態では、防腐剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約0.01~約5.0%(wt/wt)、約0.01~約2%(wt/wt)、又は約0.05~約1.0%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。
【0124】
安定剤
例示的な安定剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。pH安定剤(緩衝剤とも称される)としては、例えば、酢酸/酢酸塩、リンゴ酸/リンゴ酸塩、クエン酸/クエン酸塩、酒石酸/酒石酸塩、乳酸/乳酸塩、リン酸/リン酸塩、グリシン/グリシン酸塩、トリス、グルタミン酸/グルタミン酸塩、及び炭酸ナトリウムが挙げられる。
【0125】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン又はドラメクチン)の分解を防止するか、又は低減するために、安定剤又は安定剤の組み合わせを含んでもよい。好適な安定剤としては、グリセロールホルマール、アミノ糖(例えば、グルコサミン、トロメタミン、メグルミン等)、グリコールエーテル、修飾デンプン、例えば、ヒドロキシプロピルデンプンホスフェート;セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシネート、カルボキシメチルセルロース等);並びに非イオン性トリブロックコポリマー(例えば、Poloxamer-101、-108、-124、-188、-215、-284、-338、-407等)が挙げられ、これらは全て、大環状ラクトンを物理的に安定化させるために使用されてもよい。特定の実施形態では、大環状ラクトン(例えば、モキシデクチン)を、安定化剤及び任意選択的に少なくとも1つの抗酸化剤の組み合わせを用いて安定化することができる。例えば、モキシデクチン等の大環状ラクトンを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメグルミンを用いて安定化してもよく、抗酸化剤(例えば、BHT)を用いて更に安定化してもよい。
【0126】
例示的な実施形態では、安定剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約0.1~約5%(wt/wt)、約0.1~約3%(wt/wt)、又は約0.1~約2%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。
【0127】
潤沢剤
例示的な潤沢剤としては、限定されないが、PEG3350(Dow Chemical)及びPEG4000を含む様々な分子量範囲のポリエチレングリコール、トウモロコシ油、鉱油、水素化植物油(STEROTEX又はLUBRITAB)、ピーナッツ油及び/又はヒマシ油が挙げられる。特定の実施形態では、潤沢剤は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む、中鎖トリグリセリド(MCT)又はプロピレングリコール脂肪酸エステルを含む中性油である。中性油の非限定的な例は、MIGLYOL(登録商標)810、MIGLYOL(登録商標)812、MIGLYOL(登録商標)818、MIGLYOL(登録商標)829、及びMIGLYOL(登録商標)840を含むMIGLYOL(登録商標)の商標によって知られている。更なる潤沢剤としては、長鎖トリグリセリド(LCT)、ステアリン酸マグネシウム(MgSt)、ステアリン酸、及びステアリルフマル酸ナトリウムと呼ばれる植物油が挙げられる。
【0128】
例示的な実施形態では、潤沢剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、約1%~約50%(wt/wt)、約1%~約20%(wt/wt)、約1%~約15%(wt/wt)、約1%~約10%(wt/wt)、又は約1%~約5%(wt/wt)の濃度で組成物中に含まれてもよい。
【0129】
滑剤
例示的な流動助剤又は滑剤としては、限定されないが、二酸化ケイ素(CARBOSIL)、又はシリカゲル(SYLOID)、タルク、デンプン、カルシウム、ステアレート、ステアリン酸マグネシウム、及びケイ酸マグネシウムアルミニウム(NEUSILIN)が挙げられる。
【0130】
例示的な実施形態では、滑剤は、任意選択的に、合計組成物の重量に基づいて、例えば、約0.01~約25%の濃度で組成物中に含まれてもよい。
【0131】
口当たりの良さ向上剤
本発明のチュアブル組成物は、1つ以上の口当たりの良さ向上剤を含んでもよい。本発明のチュアブル組成物は、口当たりの良さ向上剤として塩化ナトリウムを含んでもよい。好ましい実施形態では、組成物は、1~2%(w/w)の塩化ナトリウム、好ましくは約1.5%(w/w)の塩化ナトリウムを含む。
【0132】
甘味料
本発明のチュアブル組成物は、口当たりの良さを更に改善するために甘味料を含んでもよい。粉糖、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース若しくはフルクトース、又はこれらの任意の混合物を含む、任意の天然糖を使用してもよい。サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム-k、及びRebaten(登録商標)を含む、人工甘味料も使用されてもよい。好ましい実施形態では、甘味料は、Rebaten(登録商標)である。好ましい実施形態では、組成物は、0.5~5%(w/w)の甘味料、好ましくは0.5%~2%(w/w)の甘味料、より好ましくは約1%(w/w)の甘味料を含む。更なる実施形態では、組成物は、約1%(w/w)のRebaten(登録商標)を含む。
【0133】
着色剤
本発明のチュアブル組成物は、着色剤を含んでもよい。着色剤は、アゾ色素、有機若しくは無機の顔料、又は天然由来の着色剤から選択されてもよい。好ましい実施形態では、組成物は、0.05~0.25%(w/w)の着色剤を含む。
【0134】
可塑剤
本発明のチュアブル組成物は、可塑剤を含んでもよい。「可塑剤」は、組成物の可塑性特性を増加させるように作用する構成要素である。好適な可塑剤としては、限定されないが、グリセロール、アルコール(例えば、クロロブタノール若しくはソルビトール)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール若しくはプロピレングリコール)、フタレート(例えば、フタル酸ジエチル)、ラノリン、羊毛脂、液体パラフィン、ペトロラタム、ギ酸ベンジルフェニル、トリアセチン、ポリ(乳酸-コ-グリコール)酸(PLGA)、メタクリレート、クエン酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、又はMyvacet(登録商標)9-45 K NF、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態では、可塑剤は、グリセロールである。好ましい実施形態では、組成物は、2~30%(w/w)の可塑剤を含む。更なる実施形態では、組成物は、2~30%(w/w)のグリセロール、好ましくは3~23%(w/w)のグリセロール、より好ましくは6~20%(w/w)のグリセロールを含む。
【0135】
追加の崩壊剤
例示的な追加の崩壊剤としては、限定されないが、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、コーンスターチ、ベントナイト、ビーガム、アルファ化デンプン、修飾デンプン、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリシン、クロスポビドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、及びキトサンが挙げられる。
【0136】
例示的な実施形態では、追加の崩壊剤は、任意選択的に、剤形の合計重量に基づいて、例えば、0%(wt/wt)~約10%(wt/wt)、約1%~約10%(wt/wt)、約1%~約7%(wt/wt)、約1%~約5%(wt/wt)、又は約2%~約4%(wt/wt)の1つ以上の崩壊剤の濃度で組成物中に含まれてもよい。
【0137】
特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形中の唯一の崩壊剤は、重炭酸ナトリウムである。特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、重炭酸ナトリウム以外の追加の崩壊剤の包含を除外する。
【0138】
3.作製方法
本開示の組成物は、当業者に既知の方法に従って製造され得る。例えば、乾式ブレンド、乾式造粒、湿式造粒、直接圧縮、及び溶融押出成形の方法を使用して、開示される組成物を製造することができる。
【0139】
例示的な実施形態では、固体成分の粉末ブレンドを調製し、この粉末ブレンドに液体成分を添加し、造粒し、造粒された粉末ブレンドを押出成形して、押出成形体を提供することによって、組成物を製造することができる。別の例示的な実施形態では、固体成分の粉末ブレンドを調製し、この粉末ブレンドに液体成分を添加し、造粒し、造粒された粉末ブレンドを押出成形して、押出成形体を提供することによって、組成物を製造することができる。
【0140】
別の例示的な実施形態では、固体成分の粉末ブレンドを調製し[例えば、粉末材料を計量し、粉末材料をふるいに通し、粉末材料を(例えばブレンダー中で)混合し]、液体成分の液体溶液を調製し(例えば、液体材料を計量し、液体成分を組み合わせ)、造粒し(例えば、粉末ブレンドを、撹拌しながら、Hobart遊星型ミキサーに注ぎ、液体を、造粒のために粉末ブレンドに添加する)、顆粒状物を押出成形する(例えば、最終的な造粒されたブレンドを押出成形機に移し、ダイを通して押出成形する)ことによって、組成物を製造することができる。
【0141】
別の例示的な実施形態では、組成物は、以下の手順に従って製造することができる。(a)粉末ブレンドを調製する:粉末材料を計量し、ふるい(例えば、1000μmふるい)を通過させる。粉末を瓶(例えば、ガラス瓶)に注ぎ、ブレンダーで好適な時間(例えば、Turbulaブレンダーで15分間)混合する。(b)造粒:粉末ブレンドを、ミキサー(例えば、Hobart遊星型ミキサー)のボウルに注ぐ。液体成分を計量し、液体溶液に調製する。撹拌下で、造粒のために液体溶液を粉末ブレンドに添加する。(c)押出成形:最終的な造粒されたブレンドを押出成形機(例えば、Gabler Extruder DE40)に移し、ダイ(例えば、13mmの丸型ダイ)を通して押出成形する。押出成形体を単一ユニットに切断し、選択された条件で梱包し、貯蔵することができる。特定の実施形態では、チュアブル組成物の製造に使用される押出成形機は、GABLER GmbH製のスクリュー直径40mm、スクリュー長さのL/D比が10Dである共回転ツインスクリュー押出成形機DE40/10D型であってもよい。特定の実施形態では、Haake(後にThermoFisher)製の冷却器/加熱器を使用して、押出成形機の二重ジャケットを40℃に維持することができる。
【0142】
別の例示的な実施形態では、組成物は、以下の手順に従って製造することができる。ビンブレンダーを使用して、活性薬学的成分及び着色剤と、デンプンとを予めブレンドする。予めブレンドしたものと、残りの固体材料を、ビンブレンダーのドラムに移す。例えば、15分間ブレンドする。粉末ブレンドをふるい分けし、ビンブレンダーのドラムに移す。例えば、15分間ブレンドする。粉末ブレンドをふるい分けし、K-Tron Powderフィーダに移す。グリセリンを、任意選択的に抗酸化剤溶液及び/又は水と混合し、液体フィーダのタンクに移す。押出プロセスパラメータを設定し、押出成形機を開始させる。液体混合物を押出成形機に圧送する。粉末ブレンドを押出成形機に投入する。自動化された切断プロセスを開始する。押出成形機の切断デバイスを、適切な重量のチュアブル剤形を得るように調整する。押出成形の後に、チュアブル剤形を収集し、トレイに移す。周囲条件で、チュアブル剤形を少なくとも24時間硬化させる。硬化させた後、チュアブル剤形を梱包する。
【0143】
別の例示的な実施形態では、乾燥成分をブレンドして、チューイング混合物を提供し、チューイング混合物に液体構成要素(例えば、油、保湿剤、又は溶媒)を添加し、乾燥成分/液体成分混合物をブレンドして、十分にブレンドされた混合物を形成することによって、組成物を製造することができる。ブレンド後、手作業によって、又は好ましくは形成機を用い、個々の投薬単位へと処理するために、得られた軟質チューイング混合物を、ブレンダーを通ってポートから好適な容器に排出させることができる。様々な形成装置を利用してもよいが、使用のために特に好ましいものは、成型された食品製品を製造する際に使用するために開発された成型機である。例えば、好適な形成装置としては、Formax Corporationによって作製されたFormax F6(登録商標)成型機が挙げられる。チュアブル剤形の各バッチは、バルクで包装されてもよく、又は好ましくは、次いで、各軟質チューイング物を、他のために個々に包装する。好適な包装材料の例としては、HDPEボトル、ブリスター、又は箔/箔包装が挙げられる。
【0144】
活性物質でコーティングされたペレットが製剤中に含まれる場合、好ましくは、このようなペレットは、製造中に乾燥成分と共に投与される。
【0145】
別の例示的な実施形態では、ブレンド、粉砕/ふるい分け、押出成形、及び混合のステップは、表1に列挙される装置を使用して達成することができる。
【表1】
【0146】
4.製剤特性
開示される組成物は、1つ以上の特性によって特徴付けられ得る。例えば、酸性、接着性、噛み応え、凝集性、破壊時の圧縮、圧縮押出成形、崩壊、溶解、親油性含有量、水分含有量、口当たりの良さ、pH、弾力性、表面多孔性、質感、水分活性、又は濡れ性について、組成物を特性決定することができる。
【0147】
崩壊
本開示は、急速な崩壊プロファイルを有するチュアブル組成物を提供する。開示される組成物の崩壊は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)に従って評価することができる。
【0148】
本開示の好ましい組成物は、European Pharmacopoeia 8.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、水中で50分未満、及び/又は0.1M HCl中で30分未満で崩壊する。本開示のより好ましい組成物は、European Pharmacopoeia 8.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、水中で25分未満、及び/又は0.1M HCl中で20分未満で崩壊する。本開示の更により好ましい組成物は、European Pharmacopoeiaの崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、水中で15分未満、及び/又は0.1M HCl中で15分未満で崩壊する。
【0149】
組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、水中で測定される60分以内、55分以内、50分以内、45分以内、40分以内、35分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、又は10分以内の崩壊時間を有し得る。組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、水中で測定される60分、59分、58分、57分、56分、55分、54分、53分、52分、51分、50分、49分、48分、47分、46分、45分、44分、43分、42分、41分、40分、39分、38分、37分、36分、35分、34分、33分、32分、31分、30分、29分、28分、27分、26分、25分、24分、23分、22分、21分、20分、19分、18分、17分、16分、15分、14分、13分、12分、11分、又は10分の崩壊時間を有し得る。
【0150】
組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、0.1M HCl中で測定される60分以内、55分以内、50分以内、45分以内、40分以内、35分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、又は10分以内の崩壊時間を有し得る。組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、0.1M HCl中で測定される60分、59分、58分、57分、56分、55分、54分、53分、52分、51分、50分、49分、48分、47分、46分、45分、44分、43分、42分、41分、40分、39分、38分、37分、36分、35分、34分、33分、32分、31分、30分、29分、28分、27分、26分、25分、24分、23分、22分、21分、20分、19分、18分、17分、16分、15分、14分、13分、12分、11分、又は10分の崩壊時間を有し得る。
【0151】
特定の実施形態では、組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、アルミニウム箔バッグ、アルミニウムブリスターパック、又は同様の保管容器中、40℃、大気圧で少なくとも5日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、又は少なくとも50日間の保管後に、水中で測定される60分以内、55分以内、50分以内、45分以内、40分以内、35分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、又は10分以内の崩壊時間を有し得る。組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、アルミニウム箔バッグ、アルミニウムブリスターパック、又は同様の保管容器中、40℃、大気圧で少なくとも5日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、又は少なくとも50日間の保管後に、水中で測定される60分、59分、58分、57分、56分、55分、54分、53分、52分、51分、50分、49分、48分、47分、46分、45分、44分、43分、42分、41分、40分、39分、38分、37分、36分、35分、34分、33分、32分、31分、30分、29分、28分、27分、26分、25分、24分、23分、22分、21分、20分、19分、18分、17分、16分、15分、14分、13分、12分、11分、又は10分の崩壊時間を有し得る。
【0152】
特定の実施形態では、組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、アルミニウム箔バッグ、アルミニウムブリスターパック、又は同様の保管容器中、40℃、大気圧で少なくとも5日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、又は少なくとも50日間の保管後に、0.1M HCl中で測定される60分以内、55分以内、50分以内、45分以内、40分以内、35分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、又は10分以内の崩壊時間を有し得る。組成物は、European Pharmacopoeia 6.0の崩壊方法2.9.1(試験B)によって決定される場合、アルミニウム箔バッグ、アルミニウムブリスターパック、又は同様の保管容器中、40℃、大気圧で少なくとも5日間、少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも35日間、少なくとも40日間、少なくとも45日間、又は少なくとも50日間の保管後に、0.1M HCl中で測定される60分、59分、58分、57分、56分、55分、54分、53分、52分、51分、50分、49分、48分、47分、46分、45分、44分、43分、42分、41分、40分、39分、38分、37分、36分、35分、34分、33分、32分、31分、30分、29分、28分、27分、26分、25分、24分、23分、22分、21分、20分、19分、18分、17分、16分、15分、14分、13分、12分、11分、又は10分の崩壊時間を有し得る。
【0153】
溶解
開示される組成物の溶解は、Ph.Eur.2.9.3.「固体剤形の溶解試験」に従って評価することができる。開示される組成物は、Ph.Eur.2.9.3に従って決定されるように、60分以内に、1つ以上の活性成分の少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%を放出し得る。開示される組成物は、Ph.Eur.2.9.3に従って決定されるように、45分以内に、1つ以上の活性成分の少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%を放出し得る。開示される組成物は、Ph.Eur.2.9.3に従って決定されるように、30分以内に、1つ以上の活性成分の少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%を放出し得る。開示される組成物は、Ph.Eur.2.9.3に従って決定されるように、15分以内に、1つ以上の活性成分の少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、又は少なくとも90%を放出し得る。開示される組成物のためのPh.Eur.2.9.3の崩壊試験の関連するパラメータを、表2に提供する。
【0154】
親油性含有量
特定の実施形態では、本開示の組成物は、口当たりの良さを増強するために、親油性含有量(例えば、脂肪粉末及び/又は香味剤が寄与する)を含む。親油性材料(例えば、脂肪粉末)の存在により、口当たりの良さを増強することができるが、親油性含有量が高すぎると、好適な剤形の崩壊及び活性成分の溶解を妨げる可能性があることが発見されている。理論によって拘束されることを望まないが、剤形中の過剰な親油性含有量が、剤形内の炭酸塩又は重炭酸塩化合物に対する生理学的媒体のアクセスを制限することによって、急速な崩壊及び溶解を妨げる可能性があると考えられている。したがって、特定の実施形態では、本開示は、口当たりの良さと崩壊性能のバランスをとるように構成された有利な親油性含有量を有する組成物を提供する。特定の実施形態では、軟質チュアブル剤形は、剤形の合計重量に基づいて、0%~15%、0%~14%、0%~13%、0%~12%、0%~11%、0%~10%、0%~9%、0%~8%、0%~7%、0%~6%、0%~5%、0%~4%、0%~3%、0%~2%、0%~1%、1%~15%、1%~14%、1%~13%、1%~12%、1%~11%、1%~10%、1%~9%、1%~8%、1%~7%、1%~6%、1%~5%、1%~4%、1%~3%、1%~2%、2%~15%、2%~14%、2%~13%、2%~12%、2%~11%、2%~10%、2%~9%、2%~8%、2%~7%、2%~6%、2%~5%、2%~4%、2%~3%、3%~15%、3%~14%、3%~13%、3%~12%、3%~11%、3%~10%、3%~9%、3%~8%、3%~7%、3%~6%、3%~5%、3%~4%、4%~15%、4%~14%、4%~13%、4%~12%、4%~11%、4%~10%、4%~9%、4%~8%、4%~7%、4%~6%、4%~5%、5%~15%、5%~14%、5%~13%、5%~12%、5%~11%、5%~10%、5%~9%、5%~8%、5%~7%、5%~6%、6%~15%、6%~14%、6%~13%、6%~12%、6%~11%、6%~10%、6%~9%、6%~8%、6%~7%、7%~15%、7%~14%、7%~13%、7%~12%、7%~11%、7%~10%、7%~9%、7%~8%、8%~15%、8%~14%、8%~13%、8%~12%、8%~11%、8%~10%、8%~9%、又は9%~10%の脂肪粉末含有量(wt/wt)を含む。
【0155】
口当たりの良さ
本開示は、口当たりの良い組成物を提供する。組成物は、Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products,effective February 2015[EMA/CVMP/EWP/206024/2011(2014)],Committee for Medicinal Products for Veterinary Use(CVMP)に従って測定される場合、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、又は95%以上の口当たりの良さを有し得る。組成物は、Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products,effective February 2015[EMA/CVMP/EWP/206024/2011(2014)],Committee for Medicinal Products for Veterinary Use(CVMP)に従って測定される場合、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約100%の口当たりの良さを有し得る。
【0156】
安定性
本開示は、貯蔵に安定な組成物を提供する。組成物は、少なくとも12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、又は36ヶ月の保管寿命を提供する、許容される物理的安定性及び化学的安定性を有していてもよい。
【0157】
質感
本開示は、チュアブルである組成物を提供する。チュアブルとは、動物がその組成物を噛むことができることを意味し、動物が組成物を噛んだときに破壊され、又は割れるほど脆くないものでなくてはならず、動物が組成物を噛んだときに形状が完全に失われるほど柔らかくなければならない。本開示の好ましい組成物の場合、直径8mm、速度1mm/秒の球体が組成物内の2mmを貫通するのに必要なピーク力は、押出成形から1時間後に室温で5~40N、より好ましくは5~25N、最も好ましくは10~25Nである。
【0158】
チュアブル製剤の質感(柔らかさ/硬度)は、例えば、Stable Micro Systems Ltd.(本社:Stable Micro Systems Ltd.、Vienna Court,Lammas Road;UK)から市販されているTEXTURE ANALYSERのTA-XT2 iHR/25型を使用することによって測定することができる。チュアブル組成物内の1又は2mmを貫通するために、速度1mm/秒で球を押し出すのに必要なピーク力(N)を測定する。球は、8mmの直径を有する。測定は、押出後の選択された時間(例えば、1時間)に行うことができる。
【0159】
内容物均一性
本開示は、内容物均一性を有する組成物を提供する。内容物均一性は、Ph.Eur.2.9.40(投薬単位の均一性)に従って評価することができる。
【0160】
5.使用方法
本開示の組成物を使用して、動物において外部寄生虫の感染又は侵入を治療及び/又は制御することができる。組成物を、外部寄生虫殺虫剤、特に、殺ダニ剤及び殺昆虫剤として使用することができる。これらは、特に、獣医学的医薬、家畜動物飼育、及び公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に、コンパニオンアニマル、家畜動物及び家禽を含む脊椎温血動物、並びに魚類等の冷血脊椎動物に対して寄生性である、コナダニ、昆虫、及びカイアシに対して使用されてもよい。外部寄生虫の非限定的な例としては、ダニ(例えば、Ixodes spp.、(例えば、I.ricinus、I.hexagonus)、Rhipicephalus spp.(例えば、R.sanguineus)、Boophilus spp.、Amblyomma spp.(例えば、A.americanum、A.maculatum、A.triste、A.parvum、A.cajennense、A.ovale、A.oblongoguttatum、A.aureolatum、A.cajennense)、Hyalomma spp.、Haemaphysalis spp.、Dermacentor spp.(例えば、D.variabilis、D.andersoni、D.marginatus)、Ornithodorus spp.等)、マイト(例えば、Dermanyssus spp.、Sarcoptes spp.(例えば、S.scabiei)、Psoroptes spp.(例えば、P.bovis)、Otodectes spp.、Chorioptes spp.、Demodex spp.、(例えば、D.folliculorum、D.canis、及びD.brevis)等)、吸血吸汁シラミ(例えば、Damalinia spp.、Linognathus spp.、Cheyletiella spp.、Haematopinus spp.、Solenoptes spp.、Trichodectes spp.、Felicola spp.等)、ノミ(例えば、Siphonaptera spp.、Ctenocephalides spp.等)、サシバエ、ミジ、及び蚊(例えば、Tabanidae spp.、Haematobia spp.、Musca spp.、Stomoxys spp.、Dematobia spp.、Cochliomyi a spp.、Simuliidae spp.、Ceratopogonidae spp.、Psychodidae spp.、Aedes spp.、Culex spp.、Anophles spp.、Lucilia spp.、Phlebotomus spp.、Lutzomyia spp.等)、トコジラミ(例えば、Cimex属及びCimicidae科内の昆虫)、及び地虫(例えば、Hypoderma bovis、H.lineatum)、並びにカイアシ(例えば、Lepeophtheirus属及びCaligus属を含むSiphonostomatoida目を有するウオジラミ)が挙げられる。
【0161】
本開示の組成物を使用して、内部寄生虫、例えば、犬糸状虫、回虫、鉤虫、鞭虫、肝吸虫、及び条虫を含む、蠕虫(例えば、吸虫、条虫、及び線虫)を治療及び/又は制御することができる。胃腸回虫としては、例えば、Ostertagia ostertagi(抑制された幼虫を含む)、O.lyrata、Haemonchus placei、H.similis、H.contortus、Toxocara canis、T.leonina、T.cati、Trichostrongylus axei、T.colubriformis、T.longispicularis、Cooperia oncophora、C.pectinata、C.punctata、C.surnabada(syn.mcmasteri)、C.spatula、Ascaris suum、Hyostrongylus rubidus、Bunostomum phlebotomum、Capillaria bovis、B.trigonocephalum、Strongyloides papillosus、S.ransomi、Oesophagostomum radiatum、O.dentatum、O.columbianum、O.quadrispinulatum、Trichuris spp.等が挙げられる。他の寄生虫としては、鉤虫(例えば、Ancylostoma caninum、A.tubaeforme、A.braziliense、Uncinaria stenocephala);肺虫(例えば、Dictyocaulus viviparus、及びMetastrongylus spp);眼虫(例えば、Thelazia spp.);寄生虫性段階の地虫(例えば、Hypoderma bovis、H.lineatum、Dermatobia hominis);腎臓虫(例えば、Stephanurus dentatus);スクリューワーム(例えば、Cochliomyia hominivorax(幼虫);Filarioidea上科及びOnchocercidae科の糸状線虫が挙げられる。Onchocercidae科の糸状線虫の非限定的な例としては、Brugia spp.属(すなわち、B.malayi、B.pahangi、B.timori等)、Wuchereria spp.属(すなわち、W.bancrofti等)、Dirofilaria spp.属(D.immitis、D.repens、D.ursi、D.tenuis、D.spectans、D.lutrae等)、Dipetalonema spp.属(すなわち、D reconditum、D.repens等)、Onchocerca spp.属(すなわち、O.gibsoni、O.gutturosa、O.volvulus等)、Elaeophora spp.(E.bohmi、E.elaphi、E.poeli、E.sagitta、E.schneideri等)、Mansonella spp.(すなわち、M.ozzardi、M.perstans等)、及びLoa spp.属(すなわち、L.loa)が挙げられる。
【0162】
組成物 本開示は、特に、哺乳動物及び家禽の重篤な疾患の原因となり得る内部寄生虫線虫及び吸虫である蠕虫の治療及び/又は制御に使用することができる。この適応の典型的な線虫は、Filariidae、Setariidae、Haemonchus、Trichostrongylus、Ostertagia、Nematodirus、Cooperia、Ascaris、Bunostonum、Oesophagostonum、Charbertia、Trichuris、Strongylus、Trichonema、Dictyocaulus、Capillaria、Heterakis、Toxocara、Ascaridia、Oxyuris,Ancylostoma、Uncinaria、Toxascaris、及びParascarisである。吸虫としては、特に、Fasciolideaeの科、特に、Fasciola hepaticaが含まれる。
【0163】
Nematodirus、Cooperia、及びOesophagostonum種の特定の寄生虫は、宿主細胞の腸管に侵入し、一方で、Haemonchus及びOstertagia種のその他の寄生虫は、胃において寄生性であり、Dictyocaulus種の寄生虫は、肺組織において寄生性である。上述の科の寄生虫、並びに内部細胞組織及び臓器、例えば心臓、血管、リンパ管及び皮下組織中に見出され得る。特に注目すべき寄生虫は、イヌの犬糸状虫であるDirofilaria iminitisである。
【0164】
本開示の組成物によって治療及び/又は制御され得る寄生虫としては、Cestodaの種からのもの(線虫)、例えば、Mesocestoidae科、特に、Mesocestoides属、特に、M.lineatus;Dipylidiidae、特に、Dipylidium caninum、Joyeuxiella spp.、特に、Joyeuxiella pasquali、及びDiplopylidium spp.、及びTaeniidae、特に、Taenia pisformis、Taenia cervi、Taenia ovis、Taeneia hydatigena、Taenia multiceps、Taenia taeniaeformis、Taenia serialis、及びEchinococcus spp.、最も特定的には、Taneia hydatigena、Taenia ovis、Taenia multiceps、Taenia serialis;Echinococcus granulosus、及びEchinococcus multilocularisが挙げられる。
【0165】
更に、本開示の組成物は、ヒト病原性寄生虫の治療及び/又は制御に使用することができる。これらのうち、消化管に現れる典型的な代表例は、Ancylostoma、Necator、Ascaris、Strongyloides、Trichinella、Capillaria、Trichuris、及びEnterobius属のものである。本開示の組成物はまた、特に胃腸管に感染する、Dracunculus科からのWuchereria、Brugia、Onchocerca及びLoa属の寄生虫、並びにStrongyloides及びTrichinella属の寄生虫に対しても好適である。
【0166】
本開示の組成物によって治療及び/又は及び制御される特定の寄生虫は、犬糸状虫(Dirofilaria immitis)である。そのような治療のための特定の対象は、イヌ及びネコである。
【0167】
本開示の組成物は、ダニ(Ixodes hexagonus、Ixodes ricinus、及びRhipicephalus sanguineus、Dermacentor reticulatus)の侵入に対する治療及び/又は制御のために、ノミ(Ctenocephalides felis及びCtenocephalides canis)の侵入の治療及び/又は制御のために使用することができる。
【0168】
本開示の組成物は、8週齢以上かつ4.4ポンド(2kg)以上の体重を有するイヌにおける、成虫のノミの治療及び/又は制御、及び新たなノミ(Ctenocephalides felis)の侵入の予防:ダニの侵入[Dermacentor variabilis(アメリカイヌダニ)、Ixodes scapularis(クロアシダニ)、Rhipicephalus sanguineus(クリイロイヌダニ)、Amblyomma americanum(ローンスターダニ)、Dermacentor reticulatus、Ixodes ricinus、及びIxodes hexagonus]の治療及び/又は制御;線虫:犬糸状虫症(Dirofilaria immitis)、未成熟成虫(L5)Angiostrongylus vasorumの感染のレベルを低減させることによる、広東住血線虫症、成虫鉤虫(Ancylostoma caninum)、成虫回虫(Toxocara canis Toxascaris leonina)及び成虫鞭虫(Trichuris vulpis)感染、及び条虫(Dipylidium caninum、Taenia pisiformis、Echinococcus multilocularis、及びEchinococcus granulosus)感染の治療及び/又は制御のために使用することができる。
【0169】
本開示は、寄生虫を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の活性成分と重炭酸ナトリウムを含むチュアブル組成物を投与することを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物を更に含む、方法を提供する。
【0170】
本開示は、寄生虫を制御するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の活性成分と重炭酸ナトリウムを含むチュアブル組成物を投与することを含み、本方法が、任意選択的に有効量の少なくとも1つの追加の活性化合物を更に含む、方法を提供する。
【0171】
本開示は、寄生虫を治療するためのチュアブル組成物の製造であって、この組成物が、活性成分と、重炭酸ナトリウムと、を含む、製造を提供する。特定の実施形態では、本開示は、寄生虫を制御するためのチュアブル組成物の製造であって、この組成物が、活性成分と、重炭酸ナトリウムと、を含む、製造を提供する。
【0172】
本開示は、療法に使用するための本発明のチュアブル組成物を提供する。本開示は、動物内又は動物上の寄生虫を制御する際に使用するための、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本発明のチュアブル組成物を提供する。本開示は、寄生虫によって伝播される疾患の予防及び/又は治療の際に使用するための、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本発明のチュアブル組成物を更に提供する。
【0173】
本開示は、動物内又は動物上の寄生虫を制御するための医薬の製造のための、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本発明のチュアブル組成物の使用を提供する。本開示は、寄生虫によって伝播される疾患を予防及び/又は治療するための医薬の製造のための、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本発明のチュアブル組成物の使用を更に提供する。
【0174】
本開示は、寄生虫を制御することを必要とする動物内又は動物上の寄生虫を制御する方法であって、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本開示のチュアブル組成物を投与することを含む、方法を提供する。本開示は、寄生虫によって伝播される疾患を予防及び/又は治療することを必要とする動物において、それを行う方法であって、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本開示のチュアブル組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
【0175】
本開示は、動物内又は動物上の寄生虫を制御する際の、寄生虫に対して活性である有効量の1つ以上の薬剤を含む本発明のチュアブル組成物の使用を提供する。
【0176】
本開示の組成物は、寄生虫の治療を含め、1つ以上の障害、疾患又は状態の治療のために、1つ以上の他の活性化合物又は療法と組み合わされ得る。本開示の組成物は、寄生虫又は他の障害を治療するための1つ以上の化合物又は療法と組み合わせて、同時に、順次、又は別々に投与され得る。
【0177】
6.実施例
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される、複数の態様を有する。
【0178】
実施例1
表1は、ロチラネル、プラジカンテル、及びミルベマイシンオキシム(milbemycine oxime)を活性物質として、また、重炭酸ナトリウムを崩壊剤として含有する7種類のチュアブル製剤(LS7_01、02、04、05、06、07、及び08)、並びに重炭酸ナトリウムを欠く1種類の参照製剤(LS_03)を示す。重炭酸ナトリウムを0.5%~4.0%のレベルで添加した。製剤を、製剤からの好適な薬物放出に影響を与えるような、重炭酸ナトリウムの有効レベルについて評価した。
【表2】
【0179】
8つの製剤を全て、以下の手順に従って調製した。粉末材料を計量し、1000μmふるいを通過させた。粉末をガラス瓶に注ぎ、Turbulaブレンダーで15分間混合した。粉末ブレンドを、Hobart遊星型ミキサーのボウルに注いだ。液体成分を計量し、液体溶液に調製した。撹拌下で、造粒のために液体を粉末ブレンドに添加した。最終的な造粒されたブレンドをGabler Extruder DE40に移し、13mmの丸型ダイを通して押出成形した。押出成形体を単一ユニットに切断し、定義された条件で梱包し、貯蔵した。
【0180】
8つの製剤を全て、表2に記載される溶解手順に従って評価した。3つの活性成分(ロチラネル、プラジカンテル、ミルベマイシンオキシム)の全ての薬物放出は、チュアブル製剤中の重炭酸ナトリウムのレベルによって有意に影響を受けた。図1に示すように、製剤中の重炭酸ナトリウム含有量が高いほど、より迅速な薬物放出をもたらした。3.0%を超えると、更なる増加は検出することができなかった。3%の重炭酸ナトリウムの存在下で、活性成分のほぼ80%が、30分後に放出された。
【表3】
【0181】
実施例2
表3の製剤(LS_01-08)を、実験室の安定性試験で評価した。試料を、密封されたアルミニウムパウチに梱包し、25℃/60%rH及び40℃/75%rHで、制御された条件で貯蔵した。表2の手順に従って、1、3、4、及び6ヶ月の時点で溶解プロファイルを評価した。3%又は4%の重炭酸ナトリウムを含む製剤は、全ての貯蔵条件で、時間経過に伴って安定な変化しない溶解プロファイルを示した。重炭酸ナトリウムの崩壊効果は、3%以上の重炭酸ナトリウムレベルで6ヶ月間の加速条件で貯蔵された、熟成製剤において有効である。
【表4】
【0182】
4つの製剤を全て、以下の手順に従って調製した。全ての粉末材料を計量し、1000μmふるいを通過させた。粉末をガラス瓶に注ぎ、Turbulaブレンダーで15分間混合した。粉末ブレンドを、Hobart遊星型ミキサーのボウルに注いだ。液体成分を計量し、液体溶液に調製した。撹拌下で、造粒のために液体を粉末ブレンドに添加した。最終的な造粒されたブレンドをGabler Extruder DE40に移し、13mmの丸型ダイを通して押出成形した。押出成形体を単一ユニットに切断し、定義された条件で梱包し、貯蔵した。
【0183】
表2に従って評価されるように、3種類の全ての活性成分の薬物放出は、チュアブル製剤中の重炭酸ナトリウムのレベルによって有意に影響を受けた。製剤中の重炭酸ナトリウム含有量が高いほど、より迅速な薬物放出をもたらした。3.0%を超えると、更なる増加は検出することができなかった。3%の重炭酸ナトリウムの存在下で、活性成分のほぼ80%が、30分後に放出された。
【0184】
実施例3
表4は、ロチラネル、モキシデクチン、及びプラジカンテルを活性物質として含有し、重炭酸ナトリウムを崩壊剤として含有する、チュアブル製剤を示す。プラジカンテルは、二重コーティングされたペレット(プラジカンテルでコーティングされ、Eudragit(登録商標)EPO味マスキング性の第2のコーティングを有する、微結晶性セルロース基材)を介して、LS14_04中に存在する。活性成分の薬物放出は、200~400μmのより大きな粒径の画分の重炭酸ナトリウムを含むLS14_03において、悪影響を与えた。図2は、LS14_04が、全ての活性成分の急速な溶解を示すことを示す。
【表5】
【0185】
実施例4
表5は、ロチラネル、モキシデクチン、プラジカンテル味マスキングされたペレット、及びピランテルパモ酸塩を活性物質として含有し、重炭酸ナトリウムを崩壊剤として含有する、チュアブル製剤を示す。重炭酸ナトリウムを4.0%のレベルで添加した。製剤を、崩壊及び溶解性能について評価した。図3は、LS16_04が、全ての活性成分の急速な溶解を示すことを示す。
【表6】
【0186】
実施例5
表6は、ロチラネル、モキシデクチン、プラジカンテル味マスキングされたペレット、及びモネパンテルを活性物質として含有し、重炭酸ナトリウムを崩壊剤として含有する、チュアブル製剤を示す。重炭酸ナトリウムを4.0%のレベルで添加した。
【表7】
【0187】
前述の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないことが理解される。
【0188】
開示される実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤、又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更及び修正は、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。
図1
図2-1】
図2-2】
図2-3】
図2-4】
図3-1】
図3-2】
図3-3】
【国際調査報告】