特表2023-539986呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療に有用なベンゾジアゼピン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-21
(54)【発明の名称】呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療に有用なベンゾジアゼピン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20230913BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230913BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230913BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230913BHJP
C07D 513/04 20060101ALI20230913BHJP
C07D 498/08 20060101ALI20230913BHJP
A61K 31/554 20060101ALI20230913BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20230913BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04
A61P31/14
A61K45/00
A61K39/395 S
C07D513/04 CSP
C07D498/08
A61K31/554
A61K31/553
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023501030
(86)(22)【出願日】2021-07-07
(85)【翻訳文提出日】2023-03-06
(86)【国際出願番号】 GB2021051732
(87)【国際公開番号】W WO2022008912
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】2010408.9
(32)【優先日】2020-07-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】バーレット，マシュー
(72)【発明者】
【氏名】コッカリル，ジョージ・スチュアート
(72)【発明者】
【氏名】グッド，ジェームズ
(72)【発明者】
【氏名】エイベリー，クレイグ・アレックス
(72)【発明者】
【氏名】コクラン，エドワード・ジェームズ
(72)【発明者】
【氏名】オニオンズ，スチュアート・トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ワーナー，アンドリュー・ジョセフ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072AA03
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072CC16
4C072EE06
4C072EE09
4C072EE19
4C072FF04
4C072GG09
4C072HH07
4C072UU01
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB33
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086CB30
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
式（Ｉｂ）のベンゾジアゼピン誘導体：［式中、Ｒ１はＨまたはハロ；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、Ｖ、ＷおよびＸのうちの１つまたは２つはＮまたはＣＨであり、他の１つまたは２つはＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲおよび－ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基であり、各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、（ａ）互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環、または（ｂ）以下の式（ｂ）のスピロ基のいずれかを形成し、Ｒ’’はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、ｍは１または２であり、ｎは０、１または２であり、Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）、ならびに以下の選択肢（ｉ）～（ｉｉｉ）：（ｉ）同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成すること、（ｉｉ）隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成すること、および（ｉｉｉ）隣接する炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成することから選択され、上記に列挙された各アルキル基または部分は、直鎖または分枝である］およびその薬学的に許容される塩はＲＳＶの阻害剤であり、したがってこれは、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために使用することができる。
【化１】
【化２】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉｂ）のベンゾジアゼピン誘導体：【化1】
Ｒ１はＨまたはハロであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、
Ｖ、ＷおよびＸのうちの１つまたは２つはＮまたはＣＨであり、他の１つまたは２つはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲおよび－ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基であり、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、いずれかの（ａ）互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環、または（ｂ）以下の式（ｂ）のスピロ基：
【化2】
Ｒ’’はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）、ならびに以下の選択肢（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成すること、
（ｉｉ）隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成すること、および
（ｉｉｉ）隣接する炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成すること
から選択され、
上記に列挙された各アルキル基または部分は、直鎖または分枝である］
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式（Ｉｂ）において、Ｒ１がＨまたはＦであり、
ＹがＯ、ＳまたはＳＯ２であり、
ＶおよびＸのそれぞれがＣＨであり、ＷがＮまたはＣＨであり、
Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＲ２および－ＮＨＲ’’から選択され、ＲおよびＲ’’が請求項１で定義された通りであり、
ｎが０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロおよび－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成するか、または
同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨであるか、または隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
以下の式（Ｉ’）：【化3】
【化4】
のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ３～Ｒ１０が以下の値を取る：－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ１０のうちの１つまたは２つは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロまたは－ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ３～Ｒ１０が以下の値を取る：－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０のうちの１つは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ８のそれぞれはＨであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨであり、Ｒ３およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはハロであるか、または
－ Ｒ７およびＲ８のうちの１つは－ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
ＹがＯである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１がＨまたはＦである、請求項１および３から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（５－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジオキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－４λ６－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド；
２－（６－エチルピリジン－３－イル）－６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－６－モルホリン－４－イル－Ｎ－［（３Ｒ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｒ＊）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｓ＊）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｒ＊）－Ｎ－（９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｓ＊）－Ｎ－（９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－（２－フルオロフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－（２－フルオロフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
から選択される請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項10】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
ＲＳＶ感染症の治療または予防における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
ＲＳＶ感染症の治療または予防における使用のための、医薬の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項13】
ＲＳＶ感染症を患っているまたは罹りやすい対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項14】
ＲＳＶ感染症を患っているまたは罹りやすい対象の治療における同時、別個または連続的な使用のための、（ａ）請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物；および
（ｂ）１種または複数のさらなる治療剤；
を含有する製品。
【請求項15】
さらなる治療剤が、（ｉ）ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質阻害剤；
（ｉｉ）タンパク質阻害剤、例えば、ホスホタンパク質（Ｐ）タンパク質および／もしくは巨大（Ｌ）タンパク質を阻害するタンパク質阻害剤；
（ｉｉｉ）抗ＲＳＶモノクローナル抗体、例えば、Ｆタンパク質抗体；
（ｉｖ）免疫調節ｔｏｌｌ様受容体化合物；
（ｖ）呼吸器ウイルスの抗ウイルス性の、例えば、抗インフルエンザおよび／もしくは抗ライノウイルス化合物；ならびに／または
（ｖｉ）抗炎症性化合物
である、請求項１４に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療または予防することにおけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＲＳＶは、パラミクソウイルス科の陰性センス、一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＳＶは、感染した人間からの分泌物により表面移動または手から手への移動を介して容易に伝達される。インフルエンザとは異なり、ＲＳＶは小粒子エアロゾルにより伝達されない。植菌が成功した後、インキュベーション期間は４～６日の間であり、この期間ウイルスは感染した細胞が未感染細胞を溶融し、および壊死性上皮が腐肉を形成することにより上咽頭から下気道へと拡散する。乳児においては、粘液分泌物および浮腫の増加と相まって、ウイルスは粘液閉塞をもたらし、細気管支炎を示す、過剰な膨張および末端肺組織の崩壊を引き起こす可能性がある。低酸素は一般的であり、供給能力は多くの場合呼吸窮迫のために損なわれる。ＲＳＶ肺炎において、気道の炎症性浸潤は単核細胞からなり、細気管支、気管支および肺胞の関与がより一般的に起きる。ウイルス排出の期間および程度は臨床的徴候および疾患重症度と相関することが判明している。
【0003】
ＲＳＶは、世界中の乳児および幼児において重篤な呼吸器感染症の主要な原因である。最も高い病的状態および死亡率は、早産で生まれたおよび慢性の肺または心疾患を有する乳児および幼児において生じるが、ＲＳＶ感染症で病院した多くの乳児はその他の点では健康である。乳児期の重篤なＲＳＶ感染症は数年繰り返される喘鳴をもたらし、後の喘息の発症に連結する可能性もある。
【0004】
ＲＳＶはまた、高齢者および免疫無防備状態である小児および成人ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する者において病的状態および死亡率の主な原因でもある。
【0005】
ＲＳＶは季節性の発症率を有する；ＲＳＶは極めて予測可能であり、両半球における冬、すなわち欧州および北アメリカでは９月から５月に生じて、１２月および１月にピークを迎え、熱帯の国では１年を通じて生じ得る。ＲＳＶは、２才の年齢までに＞９０％の乳児および幼児に影響を及ぼし、自然免疫は短命であり、多くは毎年再感染する。インフルエンザと同様に、高齢の人々において、ＲＳＶは冬季入院のおよそ１０％を占め、１０％の死亡率を伴う。
【0006】
現在の抗ＲＳＶ治療は、パリビズマブと呼ばれるＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用を含む。このようなパリビズマブの使用は、ＲＳＶの療法による治療というよりもむしろ予防的治療である。この抗体は多くの場合有効ではあるが、その使用は早産児およびハイリスクの乳児に限定される。実際に、その限定された有用性は、抗ＲＳＶ治療を必要とする多くの人々には利用不可能であることを意味する。したがって、既存の抗ＲＳＶ治療に対する有効な代替形態が緊急に必要とされる。
【0007】
小分子がＲＳＶの阻害剤として提案されている。これらにはベンゾイミダゾールおよびベンゾジアゼピンが含まれる。例えば、マイクロモル以下の抗ＲＳＶ活性を有するベンゾジアゼピン化合物であるＲＳＶ６０４の発見および初期の開発がＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００７年９月、３３４６～３３５３頁（Ｃｈａｐｍａｎら）に記載されている。ＲＳＶのベンゾジアゼピン阻害剤もまた、ＷＯ２００４／０２６８４３およびＷＯ２００５／０８９７７０（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；ＷＯ２０１６／１６６５４６およびＷＯ２０１８／０３３７１４（Ｄｕｒｈａｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；およびＷＯ２０１７／０１５４４９、ＷＯ２０１８／１２９２８７およびＷＯ２０１８／２２６８０１（Ｅｎａｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）を含む刊行物で開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
抗ＲＳＶ活性を有するさらなる化合物、特に強力な抗ウイルス活性と良好な薬物動態特性の組合せを有する化合物を同定する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
新規の一連のベンゾジアゼピン誘導体が、良好な薬物動態および良好な物理化学的特性と共に強力な抗ＲＳＶ活性を有することが現在までに判明している。したがって、本発明は、式（Ｉｂ）のベンゾジアゼピン誘導体：
【0010】
【化1】
【0011】
［式中、
Ｒ１はＨまたはハロであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、
Ｖ、ＷおよびＸのうちの１つまたは２つはＮまたはＣＨであり、他の１つまたは２つはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲおよび－ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基であり、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、（ａ）互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環、または（ｂ）以下の式（ｂ）のスピロ基：
Ｒ１はＨまたはハロであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、
Ｖ、ＷおよびＸのうちの１つまたは２つはＮまたはＣＨであり、他の１つまたは２つはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲおよび－ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基であり、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、（ａ）互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環、または（ｂ）以下の式（ｂ）のスピロ基：
【0012】
【化2】
【0013】
のいずれかを形成し、
Ｒ’’はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）、ならびに以下の選択肢（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成すること、
（ｉｉ）隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成すること、および
（ｉｉｉ）隣接する炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成すること
から選択され、
上記に列挙された各アルキル基または部分は、直鎖または分枝である］
である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ’’はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）、ならびに以下の選択肢（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成すること、
（ｉｉ）隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成すること、および
（ｉｉｉ）隣接する炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成すること
から選択され、
上記に列挙された各アルキル基または部分は、直鎖または分枝である］
である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0014】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体：
【0015】
【化3】
【0016】
［式中：
Ｒ１はＨまたはハロであり、
Ｙは、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、
Ｖ、ＷおよびＸのうちの１つまたは２つはＮまたはＣＨであり、他の１つまたは２つはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲおよび－ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基であり、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、（ａ）互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環、または（ｂ）以下の式（ｂ）のスピロ基：
Ｒ１はＨまたはハロであり、
Ｙは、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、
Ｖ、ＷおよびＸのうちの１つまたは２つはＮまたはＣＨであり、他の１つまたは２つはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲおよび－ＮＲ１１Ｒ１２から選択される基であり、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、（ａ）互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環、または（ｂ）以下の式（ｂ）のスピロ基：
【0017】
【化4】
【0018】
のいずれかを形成し、
Ｒ’’はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲ、ならびに以下の選択肢（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成すること、
（ｉｉ）隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成すること、および
（ｉｉｉ）隣接する炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成すること
から選択され、上記に列挙された各アルキル基または部分は、直鎖または分枝である］
である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ’’はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＨＲ’’、－ＳＯｍＮＲ２、－ＳＯｍＲ、ニトロ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＮ、－ＣＯＮＲ２、－ＮＨＣＯＲ、ならびに以下の選択肢（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成すること、
（ｉｉ）隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成すること、および
（ｉｉｉ）隣接する炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成すること
から選択され、上記に列挙された各アルキル基または部分は、直鎖または分枝である］
である化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書で定義された任意の基、環、置換基または部分が置換されている場合、これは以下で定義されているＱで典型的に置換されている。
Ｃ１～６アルキル基または部分は直鎖または分枝である。Ｃ１～６アルキル基は典型的にはＣ１～４アルキル基、またはＣ４～６アルキル基である。Ｃ１～６アルキル基および部分の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル（すなわち３－メチルブタ－１－イル）、ｔ－ペンチル（すなわち２－メチルブタ－２－イル）、ネオペンチル（すなわち２，２－ジメチルプロパン－１－イル）、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル（すなわち４－メチルペンタン－１－イル）、ｔ－ヘキシル（すなわち３－メチルペンタン－３－イル）およびネオペンチル（すなわち３，３－ジメチルブタン－１－イル）が挙げられる。念のため書き添えると、基の中に２つのアルキル部分が存在する場合、これらのアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。Ｃ１～６アルキル基は、非置換であるか、または置換されており、典型的には以下で定義されているような１つまたは複数のＱ基で置換されている。例えば、Ｃ１～６アルキル基は非置換であるか、または以下で定義されている１、２または３つのＱ基で置換されている。
Ｃ１～６アルキル基または部分は直鎖または分枝である。Ｃ１～６アルキル基は典型的にはＣ１～４アルキル基、またはＣ４～６アルキル基である。Ｃ１～６アルキル基および部分の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル（すなわち３－メチルブタ－１－イル）、ｔ－ペンチル（すなわち２－メチルブタ－２－イル）、ネオペンチル（すなわち２，２－ジメチルプロパン－１－イル）、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル（すなわち４－メチルペンタン－１－イル）、ｔ－ヘキシル（すなわち３－メチルペンタン－３－イル）およびネオペンチル（すなわち３，３－ジメチルブタン－１－イル）が挙げられる。念のため書き添えると、基の中に２つのアルキル部分が存在する場合、これらのアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。Ｃ１～６アルキル基は、非置換であるか、または置換されており、典型的には以下で定義されているような１つまたは複数のＱ基で置換されている。例えば、Ｃ１～６アルキル基は非置換であるか、または以下で定義されている１、２または３つのＱ基で置換されている。
【0020】
Ｑは、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＮＲ’２、－ＳＲ’、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクリル、５～１２員アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択される。念のため書き添えると、これらの定義におけるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分はこれら自体典型的に非置換である。
【0021】
Ｃ１～６アルコキシ基は直鎖または分枝である。これは典型的にはＣ１～４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシ基である。Ｃ１～６アルコキシ基は、非置換であるか、または置換されており、典型的には上で定義されたような１つまたは複数のＱ基で置換されている。
【0022】
Ｃ１～６アルキルチオ基は直鎖または分枝である。これは典型的にはＣ１～４アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ－プロピルチオ、ｎ－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオまたはｔｅｒｔ－ブチルチオ基である。Ｃ１～６アルキルチオ基は、非置換であるか、または置換されており、典型的には上で定義されたような１つまたは複数のＱ基で置換されている。
【0023】
ハロゲンまたはハロ基はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。これは典型的にはＦまたはＣｌである。ハロゲンで置換されているＣ１～６アルキル基は「Ｃ１～６ハロアルキル」と表すことができ、これは１個または複数の水素がハロで置き換えられている、上で定義されたようなＣ１～６アルキル基を意味する。同様に、ハロゲンで置換されているＣ１～６アルコキシ基は「Ｃ１～６ハロアルコキシ」と表すことができ、これは１個または複数の水素がハロで置き換えられている、上で定義されたようなＣ１～６アルコキシ基を意味する。典型的には、Ｃ１～６ハロアルキルまたはＣ１～６ハロアルコキシは、１、２または３個の前記ハロゲン原子で置換されている。ハロアルキルおよびハロアルコキシ基としてペルハロアルキルおよびパーハロアルコキシ基、例えば、－ＣＸ３および－ＯＣＸ３（式中、Ｘはハロゲンである）、例えば－ＣＦ３－ＣＣｌ３－ＯＣＦ３および－ＯＣＣｌ３が挙げられる。
【0024】
Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基は、１個または複数のＯＨ基で置換されている上で定義されたようなＣ１～６アルキル基である。これは典型的には１つ、２つまたは３つのＯＨ基で置換されている。好ましくは、これは単一のＯＨ基で置換されている。
【0025】
Ｃ６～Ｃ１０アリール基は６～１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式基である。これは、単環系であるか、または芳香族環が別の芳香族炭素環に縮合している縮合二環系である。Ｃ６～Ｃ１０アリール基の例としてフェニルおよびナフチルが挙げられる。置換されている場合、アリール基は典型的には、上で定義されたようなＱ基、例えば、上で定義されたようなＱ基から選択される１、２または３つの基により置換されている。より具体的には、置換アリール基、例えば、置換フェニル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ８および－Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ８は、２つ存在する場合、同じまたは異なる）から選択される１または２つの基で置換されている。
【0026】
Ｃ３～１０シクロアルキル基は、３～１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素環である。Ｃ３～１０シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであってよい。これは典型的には、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一実施形態では、これはシクロブチルである。Ｃ３～１０シクロアルキル基は、非置換であるか、または置換されており、典型的には上で定義されたような１つまたは複数のＱ基で置換されている。
【0027】
４～１０員ヘテロアリール基または部分は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する４～１０員芳香族複素環基である。これは単環式または二環式である。これは典型的には１個のＮ原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含有する。これは、例えば、単環式５～７員ヘテロアリール基、例えば、５または６員のＮ含有ヘテロアリール基であってよい。例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基が挙げられる。フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジル基が好ましい。代わりに、これは二環式ヘテロアリール基、例えば、８～１０員二環式ヘテロアリール基であってもよい。例として、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリミジニルおよびピロロピリミジニルが挙げられる。置換されている場合、ヘテロアリール基（単環式または二環式）は典型的には、１つまたは複数の、例えば、Ｃ１～４アルキルから選択される１、２または３つの基および上で定義されたようなＱ基で置換されている。
【0028】
４～１０員ヘテロシクリル基は、５～１０個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される、より典型的にはＮまたはＯから選択される少なくとも１個の原子または基を含有する、単環式または二環式非芳香族、飽和または不飽和環系である。環系が二環式である場合、１つの環は飽和であってよく、１つの環は不飽和であってもよい。これは典型的には環内の炭素原子の１、２または３個がＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯおよびＮＨから選択される原子または基で置き換えられているＣ４～１０環系である。これは、より典型的には単環式環、好ましくは単環式Ｃ４～Ｃ６環である。例として、ピペリジル、ピペリジン－２，６－ジオニル、ピペリジン－２－オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾール－２－オニル、ピロリジン－２－オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル部分が挙げられる。
【0029】
念のため書き添えると、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の上記定義は環内に存在することができる「Ｎ」原子を指すが、熟練した化学者であれば、これが単結合を介してその隣接する環原子のそれぞれに結合している場合、このようなＮ原子のいずれかはプロトン化されることになる（または上で定義されたような置換基を保持することになる）ことは明らかである。このようなプロトン化形態はヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の本発明の定義内に包含されている。
【0030】
式（Ｉｂ）または（Ｉ）において、Ｒ１は典型的にはＨまたはＦである。Ｙは典型的にはＯ、ＳまたはＳＯ２である。より典型的にはＹはＯまたはＳＯ２である。最も典型的にはＹはＯである。
【0031】
式（Ｉｂ）または（Ｉ）において、基Ｒ２が－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、互いにパラに位置する２個の環炭素原子を連結している－ＣＨ２－基で場合によって架橋されているモルホリン環を形成する）である場合、基は以下の構造（ｃ）または（ｄ）：
【0032】
【化5】
【0033】
を有する。
上で定義されたような式（Ｉｂ）の一実施形態において、
Ｒ１がＨまたはＦであり、
ＹがＯ、ＳまたはＳＯ２であり、
ＶおよびＸのそれぞれがＣＨであり、ＷがＮまたはＣＨであり、
Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＲ２および－ＮＨＲ’’から選択され、ＲおよびＲ’’が式（Ｉ）に対して上で定義された通りであり、
ｎが０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロおよび－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成するか、または
同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨであるか、または隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨである、式（Ｉｃ）が本明細書で表される。
上で定義されたような式（Ｉｂ）の一実施形態において、
Ｒ１がＨまたはＦであり、
ＹがＯ、ＳまたはＳＯ２であり、
ＶおよびＸのそれぞれがＣＨであり、ＷがＮまたはＣＨであり、
Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＲ２および－ＮＨＲ’’から選択され、ＲおよびＲ’’が式（Ｉ）に対して上で定義された通りであり、
ｎが０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロおよび－ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、Ｒ１３およびＲ１４が、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成するか、または
同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨであるか、または隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨである、式（Ｉｃ）が本明細書で表される。
【0034】
式（Ｉｃ）において、Ｙは典型的にはＯである。
上で定義されたような式（Ｉ）の特定の実施形態では、
Ｒ１がＨまたはＦであり、
ＹがＯまたはＳＯ２であり、
ＶおよびＸのそれぞれがＣＨであり、ＷがＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＲ２および－ＮＨＲ’’から選択され、ＲおよびＲ’’が式（Ｉ）に対して上で定義された通りであり、
ｎが０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨであるか、または隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つがこれらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨである、式（Ｉａ）が本明細書で表される。
上で定義されたような式（Ｉ）の特定の実施形態では、
Ｒ１がＨまたはＦであり、
ＹがＯまたはＳＯ２であり、
ＶおよびＸのそれぞれがＣＨであり、ＷがＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、－ＮＲ２および－ＮＨＲ’’から選択され、ＲおよびＲ’’が式（Ｉ）に対して上で定義された通りであり、
ｎが０、１または２であり、
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つが、Ｃ３～Ｃ６スピロ環を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨであるか、または隣接しない炭素原子に結合しているＲ３～Ｒ１０のうちのいずれか２つがこれらが結合している炭素原子を連結するＣ１～Ｃ３橋頭基を形成し、Ｒ３～Ｒ１０の残りがＨである、式（Ｉａ）が本明細書で表される。
【0035】
式（Ｉａ）では、Ｙは典型的にはＯである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ’）：
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ’）：
【0036】
【化6】
【0037】
（式中、Ｒ１、ＹおよびＲ３～Ｒ１０のそれぞれは、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ）または（Ｉａ）に対して上で定義された通りであり、Ｚは、以下の構造：
【0038】
【化7】
【0039】
から選択され、ＲおよびＲ’’は式（Ｉｂ）または（Ｉ）に対して上で定義された通りである）を有する。典型的にはＲはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ’’はシクロプロピルである。
【0040】
式（Ｉ’）において、Ｒ１は典型的にはＨまたはＦである。Ｙは典型的にはＯ、ＳまたはＳＯ２である。より典型的にはＹはＯまたはＳＯ２である。最も典型的にはＹはＯである。
【0041】
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉ’）において、Ｒ３～Ｒ１０は以下の値を取ってもよい：
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ１０のうちの１つまたは２つは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロであり、典型的にはＦ、または－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）であり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ１０のうちの１つまたは２つは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロであり、典型的にはＦ、または－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）であり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
【0042】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ’）において、Ｒ３～Ｒ１０は以下の値を取ってもよい：
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ１０のうちの１つまたは２つは、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロであり、典型的にはＦであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ１０のうちの１つまたは２つは、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロであり、典型的にはＦであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
【0043】
より典型的には、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉ’）において、Ｒ３～Ｒ１０は以下の値を取ってもよい：
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０のうちの１つはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ８のそれぞれはＨであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨであり、Ｒ３およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはハロであるか、または
－ Ｒ７およびＲ８のうちの１つは－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）であり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０のうちの１つはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ８のそれぞれはＨであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨであり、Ｒ３およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはハロであるか、または
－ Ｒ７およびＲ８のうちの１つは－ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが付加しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環を形成する）であり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０は、これらが結合している炭素原子を連結するＣ１またはＣ２橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
【0044】
特定の実施形態では、より典型的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ’）において、Ｒ３～Ｒ１０は、以下の値を取ってもよい：
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０のうちの１つはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ８のそれぞれはＨであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨであり、Ｒ３およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはハロであり、典型的にはＦであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０はＣ１またはＣ２橋頭基、典型的にはこれらが結合している炭素原子を連結するＣ１橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
－ Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれはＨであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０のうちの１つはＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ３～Ｒ１０の残りはＨであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ８のそれぞれはＨであり、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨであり、Ｒ３およびＲ１０のそれぞれはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、または
－ Ｒ３～Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはハロであり、典型的にはＦであるか、または
－ Ｒ３およびＲ１０はＣ１またはＣ２橋頭基、典型的にはこれらが結合している炭素原子を連結するＣ１橋頭基を形成し、Ｒ４～Ｒ９のそれぞれはＨである。
【0045】
Ｒ３～Ｒ１０のそれぞれを隣接するＣ原子に連結する結合は、七員環の平面の上または下に方向づけられてもよく、すなわち
【0046】
【化8】
【0047】
として示される。
例えば、上記に提示されたＲ３～Ｒ１０の値のいずれかを有する、上で定義されたような式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ’）のいずれかにおいて、Ｒ３は、
例えば、上記に提示されたＲ３～Ｒ１０の値のいずれかを有する、上で定義されたような式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ’）のいずれかにおいて、Ｒ３は、
【0048】
【化9】
【0049】
であってよい。同様におよび独立して、Ｒ１０は、
【0050】
【化10】
【0051】
であってよい。
Ｒ３～Ｒ１０の前述の値のいずれか、およびＲ３～Ｒ１０のいずれかの方向性を有する式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ’）において、Ｙは典型的にはＯ、ＳまたはＳＯ２である。より典型的にはＹはＯまたはＳＯ２である。最も典型的にはＹはＯである。
Ｒ３～Ｒ１０の前述の値のいずれか、およびＲ３～Ｒ１０のいずれかの方向性を有する式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ’）において、Ｙは典型的にはＯ、ＳまたはＳＯ２である。より典型的にはＹはＯまたはＳＯ２である。最も典型的にはＹはＯである。
【0052】
特定の本発明の化合物として、以下：
Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（５－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジオキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－４λ６－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド；
２－（６－エチルピリジン－３－イル）－６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－６－モルホリン－４－イル－Ｎ－［（３Ｒ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｒ＊）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｓ＊）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｒ＊）－Ｎ－（９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｓ＊）－Ｎ－（９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－（２－フルオロフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－（２－フルオロフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（５－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（５－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－５，８－メタノピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジオキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－４λ６－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド；
２－（６－エチルピリジン－３－イル）－６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
２－（２－フルオロフェニル）－６－モルホリン－４－イル－Ｎ－［（３Ｒ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｒ＊）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｓ＊）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－Ｎ－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｒ＊）－Ｎ－（９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（８Ｓ＊）－Ｎ－（９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－（２－フルオロフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－（２－フルオロフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｒ＊）－５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（５Ｓ＊）－５－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－４－（６－エチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｓ＊，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
（１Ｒ＊，８Ｓ＊）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－４－｛６－［（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－イル｝－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0053】
本発明の化合物は、非対称的またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性形態で存在してもよい。これらに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにこれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性形態が本発明の一部を形成することが意図される。１つまたは複数のキラル中心を含有する式（Ｉｂ）または（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として純粋な形態、または異性体の混合物の形態で使用することができる。
【0054】
本発明は、上で定義されたような本発明の化合物のすべての幾何学的および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－形態、ならびにこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体もおよび位置異性体混合物も本発明の範囲内にある。
【0055】
本発明の化合物は、非溶媒和ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和も非溶媒和の形態も包含することを意図する。
【0056】
本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在してもよく、すべてのこのような形態は本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギーバリアを介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知である）はプロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト－エノール互変を含む。原子価互変異性体は結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【0057】
本発明は上で定義されたような本発明の化合物のすべてのアイソトポローグを包含する。よって、上で定義されたような本発明の化合物、または任意の中間体もしくは出発化合物に存在する任意の原子は、任意の利用可能な天然由来の同位体形態で存在し得る。例えば、炭素原子は１２Ｃまたは１３Ｃであってもよい。水素原子は１Ｈまたは２Ｈ（重水素）であってもよい。よって、上で定義されたような本発明の化合物は、１つまたは複数の水素原子が２Ｈとして存在する重水素化された形態で調製されてもよい。あらゆる水素原子またはこれらの組合せは重水素として存在することができる。
【0058】
本発明の化合物は、以下に続く実施例に記載されている合成法により、または熟練した化学者が精通している適当な出発材料および方法論を使用して、このような方法から類推して調製することができる。調製物は典型的には、上で定義された式（Ｉｂ）または（Ｉ）において中心のアミド連結が形成されるアミドカップリング反応を最終ステップとして含む。よって、本発明の化合物は、実施例において手順Ａ、手順Ｂ、および手順Ｃと指定されたアミドカップリング反応、または適当な合成中間体を使用して、手順Ａ、手順Ｂ、および手順Ｃのいずれかと類推して調製することができる。このような中間体は、調製例に記載されている方法と類似の方法で調製することができる。
【0059】
式（Ｉｂ）または（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体は、その薬学的に許容される塩に変換することができ、塩は従来の方法により遊離化合物へと変換することができる。例えば、式（Ｉｂ）または（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体は、薬学的に許容される酸と接触させて、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。
【0060】
薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭水素酸または硝酸と、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸との両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンを含む。
【0061】
本発明の化合物は、生物学的試験において、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の阻害剤であることが判明している。本発明の化合物は、強力な抗ＲＳＶ活性と、良好なバイオアベイラビリティーおよび良好な物理化学的特性との組合せを保有する。この特性の組合せにより、本化合物は、これまでに論じられてきた、従来技術の参考文献において開示された多くの化合物に対して、治療に有用な、優れた薬物候補に挙げられている。
【0062】
したがって、本発明は、療法によるヒトまたは動物の身体を治療する方法における使用のための、上で定義されたような式（Ｉｂ）または（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩である化合物をさらに提供する。
【0063】
本発明はまた、ＲＳＶ感染症を治療または予防する方法における使用のための、上で定義されたような本発明の化合物を提供する。またさらには、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療または予防における使用のための、医薬の製造における上で定義されたような本発明の化合物の使用を提供する。ＲＳＶ感染症を患っているまたは罹りやすい対象は、上で定義されたような本発明の化合物の対象への投与を含む方法によりこうして治療することができる。対象の状態はこれにより改善され、または回復され得る。
【0064】
ＲＳＶ感染症は典型的には呼吸器感染症である。ＲＳＶ感染症は、子供における、例えば、１０才未満の年齢の子供または２才未満の年齢の乳児における感染症であり得る。一実施形態では本発明は、小児科の患者においてＲＳＶ感染症の治療または予防に使用するために、上で定義されたような化合物を提供する。代わりに、感染症は、成人または高齢者、例えば、６０才を超える年齢の成人、７０才を超える年齢の成人、または８０才を超える年齢の成人における感染症であってもよい。本発明は、老人の患者において、ＲＳＶ感染症の治療または予防に使用するために化合物をさらに提供する。
【0065】
ＲＳＶ感染症は、免疫無防備状態である個体またはＣＯＰＤもしくはＣＨＦを患っている個体における感染症であってもよい。別の実施形態では、ＲＳＶ感染症は、障害が起きていない個体、例えば、その他の点では健康な個体における感染症である。
【0066】
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコート錠剤、液体溶液または懸濁剤の形態で、または非経口的に、例えば、筋肉内、静脈内または皮下に投与することができる。したがって、化合物は、注射、点滴、または吸入もしくは噴霧化により付与されてもよい。化合物は好ましくは経口投与により付与される。
【0067】
用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路を含む様々な因子に依存する。１日投与量は広い限度内で変動し、それぞれ特定の個々の必要条件に対して調整することができる。しかし、典型的には、各投与経路に対して採用される用量は、化合物が単独で成人ヒトに投与される場合、０．０００１～６５０ｍｇ／ｋｇであり、最も一般的には０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば０．０１～１ｍｇ／ｋｇの範囲である。このような用量は、例えば、１日１～５回付与されてもよい。静脈内注射に対して適切な１日用量は０．０００１～１ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、好ましくは０．０００１～０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。１日投与量は、単回用量としてまたは分割用量スケジュールに従い投与することができる。
【0068】
単位用量形態、例えば、錠剤またはカプセル剤は普通１～２５０ｍｇの活性成分を含有する。例えば、式（Ｉｂ）または（Ｉ）の化合物は、１００～２５０ｍｇの間の用量で、１日１回、２回または１日３回のいずれかでヒト患者に投与することができる。例えば、式（Ｉｂ）または（Ｉ）の化合物は、１００～２５０ｍｇの間の用量で、１日１回、２回または１日３回のいずれかでヒト患者に投与することができる。
【0069】
式（Ｉｂ）または（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はこれら自体で使用することができる。代わりに、これらは医薬組成物の形態で投与されてもよい。したがって本発明はまた、本明細書で以前に定義されたような、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。適切な医薬製剤の選択および調製に対する慣習的手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ」、Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８年に記載されている。
【0070】
投与モードに応じて、医薬組成物は好ましくは、０．０５～９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．０５～８０％ｗ、さらにより好ましくは０．１０～７０％ｗ、さらにより好ましくは０．１０～５０％ｗの活性成分を含み、すべての重量パーセンテージは全組成物に対するものである。
【0071】
本発明は、本明細書で以前に定義されたような、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合するステップを含む、本発明の医薬組成物の調製のための方法をさらに提供する。
【0072】
本発明の化合物は様々な剤形で投与することができる。よって、これらは経口投与、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、液剤、分散性粉末剤または粒剤として経口投与されてもよい。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的に関わらず非経口的に、点滴技法によりまたは吸入もしくは噴霧化により投与されてもよい。化合物はまた坐剤として投与されてもよい。
【0073】
本発明の医薬組成物の固形経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、ブドウ糖、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル；ならびに一般的に、医薬製剤に使用される非有毒性および薬理学的に不活性な物質を含有することができる。このような薬学的調製物は、公知の方式、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティングプロセスの手段により製造することができる。
【0074】
経口投与用の液体分散液はシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースを、グリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールと共に含有することができる。
【0075】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望する場合、適切な量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。懸濁剤に対して適切なさらなる担体として、滅菌水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エアゾール剤ＡＯＴ（すなわち１，２－ビス（２－エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホネートナトリウム）、プルロニックＦ１２７および／またはカプチソール（すなわちスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）が挙げられる。
【0076】
本発明の化合物は、例えば、以下から選択される担体内の水性懸濁剤として製剤化することもできる：
（ｉ）０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／０．１％ｗ／ｖポリソルベート８０；
（ｉｉ）０．６７％ｗ／ｖポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）／０．３３％ｗ／ｖエアゾール剤ＡＯＴ（ナトリウムｌ，２－ビス（２－エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホネート）；
（ｉｉｉ）１％ｗ／ｖプルロニックＦ１２７；および
（ｉｖ）０．５％ｗ／ｖポリソルベート８０。
（ｉ）０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／０．１％ｗ／ｖポリソルベート８０；
（ｉｉ）０．６７％ｗ／ｖポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）／０．３３％ｗ／ｖエアゾール剤ＡＯＴ（ナトリウムｌ，２－ビス（２－エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホネート）；
（ｉｉｉ）１％ｗ／ｖプルロニックＦ１２７；および
（ｉｖ）０．５％ｗ／ｖポリソルベート８０。
【0077】
担体は、当業者に公知の標準的手順で調製することができる。例えば、担体（ｉ）～（ｉｖ）のそれぞれは、必要量の賦形剤を秤量して適切な容器に入れ、およそ８０％の最終容量の水を添加し、溶液が形成されるまで磁気撹拌することにより調製することができる。次いで、担体には水を容量まで足す。式（Ｉｂ）または（Ｉ）の化合物の水性懸濁剤は、必要量の式（Ｉｂ）または（Ｉ）の化合物を秤量して適切な容器に入れ、担体の必要量の１００％を添加し、磁気撹拌することにより調製することができる。
【0078】
注射または点滴用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有してもよいし、または好ましくはこれらは滅菌の、水性、等張生理食塩水の溶液であってもよい。
本発明の化合物はまた、ウイルス感染症の治療のために使用される他の化合物と併せて投与することもできる。よって、本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、ウイルス感染症、特にＲＳＶによる感染症の治療または予防のため、別の治療剤または薬剤と並行的にもしくは逐次的に投与される、または別の治療剤もしくは薬剤と組み合わせた調製物として投与される併用療法にさらに関する。
本発明の化合物はまた、ウイルス感染症の治療のために使用される他の化合物と併せて投与することもできる。よって、本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、ウイルス感染症、特にＲＳＶによる感染症の治療または予防のため、別の治療剤または薬剤と並行的にもしくは逐次的に投与される、または別の治療剤もしくは薬剤と組み合わせた調製物として投与される併用療法にさらに関する。
【0079】
本明細書で「組合せ」という用語が使用された場合、これは同時、別個または連続的な投与を指すことと理解されたい。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の別の態様では、「組合せ」は別個の投与を指す。本発明のさらなる態様では「組合せ」は連続的投与を指す。投与が連続的または別個である場合、第２の構成成分の投与が遅れても、例えば、組合せの有益な作用は失われるべきではない。
【0080】
併用療法における使用に対して適切な治療剤として以下が挙げられる
（ｉ）ＲＳＶ融合阻害剤
（ｉｉ）他のＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質阻害剤；
（ｉｉｉ）他のＲＳＶタンパク質阻害剤、例えば、ホスホタンパク質（Ｐ）タンパク質および巨大（Ｌ）タンパク質を阻害する阻害剤；
（ｉｖ）Ｌタンパク質を阻害するヌクレオシドもしくはポリメラーゼ阻害剤；
（ｖ）抗ＲＳＶモノクローナル抗体、例えば、Ｆ－タンパク質抗体；
（ｖｉ）免疫調節ｔｏｌｌ様受容体化合物；
（ｖｉｉ）他の呼吸器ウイルスの抗ウイルス性、例えば、抗インフルエンザおよび抗ライノウイルス化合物；ならびに／または
（ｖｉｉｉ）抗炎症性化合物。
（ｉ）ＲＳＶ融合阻害剤
（ｉｉ）他のＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質阻害剤；
（ｉｉｉ）他のＲＳＶタンパク質阻害剤、例えば、ホスホタンパク質（Ｐ）タンパク質および巨大（Ｌ）タンパク質を阻害する阻害剤；
（ｉｖ）Ｌタンパク質を阻害するヌクレオシドもしくはポリメラーゼ阻害剤；
（ｖ）抗ＲＳＶモノクローナル抗体、例えば、Ｆ－タンパク質抗体；
（ｖｉ）免疫調節ｔｏｌｌ様受容体化合物；
（ｖｉｉ）他の呼吸器ウイルスの抗ウイルス性、例えば、抗インフルエンザおよび抗ライノウイルス化合物；ならびに／または
（ｖｉｉｉ）抗炎症性化合物。
【0081】
ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質は、ゲノムＲＮＡとウイルスにコードされたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼとの間の相互作用を媒介して、ウイルス性転写および複製において中心的役割を果たしている。ＲＳＶＰ－およびＬ－タンパク質はＲＳＶウイルスにコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの構成成分である。
【0082】
本発明のさらなる態様に従い、ＲＳＶの治療において使用するために、本明細書で以前に定義されたような、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、上記（ｉ）～（ｖｉ）に列挙された１種または複数の治療剤と組み合わせて提供される。
【0083】
以下に続く実施例は本発明をさらに例示する役目を果たす。調製例は、実施例の化合物を調製するために使用される出発材料および中間体の調製に関する。実施例も、調製例も、本発明を決して制限するものではない。
【実施例】
【0084】
試薬を商業源から入手し、さらに精製せずに使用した。すべての温度は単位℃である。ＴＬＣは、２５４ｎＭにおいて蛍光標識を有するアルミニウムで裏打ちしたシリカゲルプレートで実施した（平均細孔サイズ６０Å）。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＫＰ－ＳｉｌもしくはＵｌｔｒａシリカゲルカラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ＯｎｅシステムまたはＦｌａｓｈＰｕｒｅもしくはＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ／ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄシリカゲルカラムを使用するＩｓｃｏコンビフラッシュＲｆを使用して実施した。
【0085】
分析用キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１Ａ）は、カラム周辺温度で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ（２３０ｎＭでのＵＶ検出）で、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＩＣカラム（２．１×１５０ｍｍ；粒径３μｍ）を用いて、流速０．４ｍＬ／分および１０分の作動時間で実施した。分取ＨＰＬＣは以下の方法によりカラム周辺温度で実施した。ＨＰＬＣ法１は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（１９×１００ｍｍ；５μｍ）カラムを有するＷａｔｅｒｓ精製システム（２１０～４００ｎｍでのＵＶ検出）で、２８ｍＬ／分で実施した。ＨＰＬＣ法２は、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＩＣ（２０×２５０ｍｍ；５μｍ）を有するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム（２３０ｎｍでのＵＶ検出）で、１５ｍＬ／分で実施した。ＨＰＬＣ法３は、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（３０×１００ｍｍ；５μｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（２１０～４００ｎＭでのＵＶ検出）で、４２ｍＬ／分で実施した。ＨＰＬＣ法４は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３０×１００ｍｍ；５μｍ）カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣシステム（２１０～４００ｎｍでのＵＶ検出）で、４２ｍＬ／分で実施した。
【0086】
分取キラルＳＦＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ｐｒｅｐ １５（２１０～４００ｎｍにおけるＤＡＤによるＵＶ検出；流速１５ｍＬ／分；カラム温度４０℃；１２０バール逆圧）および以下のカラムを使用して実施した：ＳＦＣ法１：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ（Ｄａｉｃｅｌ Ｌｔｄ．）（１×２５ｃｍ；５μｍ）；ＳＦＣ法２：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｌｔｄ．）（１×２５ｃｍ；５μｍ）；ＳＦＣ法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（１×２５ｃｍ；５μｍ）。
【0087】
分析用キラルＳＦＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＣ２（２２０～４００ｎｍにおけるＤＡＤによるＵＶ検出；流速１．５ｍＬ／分；カラム温度４０℃；１７５０ｐｓｉ逆圧）を使用して、別途明示されていない限り以下のカラムで、３分間の作動時間で実施した。ＳＦＣ法１Ａ：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＩＡ－３（Ｄａｉｃｅｌ Ｌｔｄ．）（２．１×１５０ｍｍ；３μｍ）；ＳＦＣ法２Ａ：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ ＩＣ－３（Ｄａｉｃｅｌ Ｌｔｄ．）（２．１×１５０ｍｍ、３μｍ）；ＳＦＣ法３Ａ：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）。ＳＦＣ法４Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、流速４ｍＬ／分。ＳＦＣ法５Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、流速４ｍＬ／分。
【0088】
ＮＭＲスペクトルは、４００または５００ＭＨｚ分光器上で、プローブ周辺温度（公称２９８Ｋ）で記録した。化学シフト（δ）はｐｐｍで付与され、溶媒の残存するピークを内部標準（ＣＤＣｌ３、δ＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ－ｄ６、δ＝２．５０ｐｐｍ）として使用することによって較正する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で付与される。ＡＰＣＩイオン源を備えたＡｄｖｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＬ 小型質量分析器を使用して、ＬＲＭＳを記録した。
【0089】
ＬＣＭＳ分析は、ＣＳＨ Ｃ１８またはＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ）のいずれかを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを、４０℃、０．７７ｍＬ／分で、化合物の親油性に適当な線形５～９５％アセトニトリル勾配で、１、３、または１０分間にわたり使用して実施した。移動相の水性部分は０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）または１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）であった。２１０～４００ｎｍの間でＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ フォトダイオードアレイ検出器を使用してＬＣ－ＵＶクロマトグラムを記録した。ポジティブイオンモードとネガティブイオンモード間で切り替える、ＥＳＩを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して質量スペクトルを記録した。
方法Ａ：３分間 酸性
方法Ｂ：１分間 酸性
方法Ｃ：１０分間 酸性
調製例（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンおよび（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンは、ＷＯ／２００４／０２６８４３、ＷＯ／２００５／０９０３１９、およびＷＯ／２０１７／０１５４４９に記載されている方法を使用して調製した。
方法Ａ：３分間 酸性
方法Ｂ：１分間 酸性
方法Ｃ：１０分間 酸性
調製例（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンおよび（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンは、ＷＯ／２００４／０２６８４３、ＷＯ／２００５／０９０３１９、およびＷＯ／２０１７／０１５４４９に記載されている方法を使用して調製した。
【0090】
【表A】
【0091】
調製例
１Ａ エチル３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
１Ａ エチル３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
【0092】
【化11】
【0093】
エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで水（９０ｍＬ）中酢酸ナトリウム（２２．５ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて臭素（８．２５ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に達するまで反応を行い、週末にかけて撹拌した。飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を分離した相に加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％、イソヘキサン中ＭＴＢＥ）で精製して、白色の固体を生成した（１０．３ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２９７．３／２９９．４／３０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１０分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0094】
２Ａ ５－［Ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンタン－２－イルメタンスルホネート
【0095】
【化12】
【0096】
塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（１．４５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を、ペンタン－１，４－ジオール（１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に加え、室温に戻し、１０分間撹拌した。反応物を１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、相分離器に通し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をそのまま次の反応に持ち越した。粗残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、冷却し（０℃）、およびＮＥｔ３（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．７５ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を相分離器に通し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～５０％ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、無色の油状物質を生成した（７８０ｍｇ、１７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【0097】
３Ａ ５－ブロモ－２－メチルペンタン－２－オール
【0098】
【化13】
【0099】
ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ；３．６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、エチル４－ブロモブタノエート（１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷却（－７８℃）溶液に滴下添加した。室温に達するまで反応を行い、終夜撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）による精製によって、褐色油状物質を生成した（６０４ｍｇ、６２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。
【0100】
４Ａ ４－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルブタンアミド
【0101】
【化14】
【0102】
ＮＥｔ３（１０．５ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．７１ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中冷却（０℃）懸濁液に加え、これに続いて４－ブロモブタノイル塩化物（７．２４ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）および追加のＮＥｔ３（１０．５ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の油状物質を生成した（１１ｇ、８０％）。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 2H)。
【0103】
５Ａ ６－ブロモヘキサン－３－オン
【0104】
【化15】
【0105】
ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ；３．５５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、中間体４Ａ（１．６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中冷却溶液（－７８℃）に加えた。反応物を０℃に温め、３時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の油状物質を生成した（１．１３ｇ、７９％）。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0106】
６Ａ （３－ヒドロキシシクロペンチル）４－メチルベンゼンスルホネート
【0107】
【化16】
【0108】
ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、シクロペンタン－１，３－ジオール（５００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（１２１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を１：１水／ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１０～６０％イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色のガム状物質を生成した（３０２ｍｇ、２２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
【0109】
７Ａ Ｓ－（４－ブロモブチル）エタンチオエート
【0110】
【化17】
【0111】
カリウムエタンチオエート（５７４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジブロモブタン（０．６ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～３０％ＭＴＢＥ）による精製によって、無色の油状物質を生成した（５１６ｍｇ、５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (tt, J = 9.9, 6.2 Hz, 2H)。
【0112】
８Ａ ２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチルメタンスルホネート
【0113】
【化18】
【0114】
塩化メタンスルホニル（１．５３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタノール（２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５．１１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、１Ｍ水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、無色の油状物質を生成した（２．８１ｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
【0115】
９Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0116】
【化19】
【0117】
４－ブロモブタン－１－オール（０．３１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）および中間体１Ａ（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を８０℃で７６時間加熱した。４－ブロモブタン－１－オール（０．６２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱を終夜継続した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、無色の油状物質を生成した（９１６ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３６９．２／３７１．３／３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６５分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0118】
１０Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－オキソペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0119】
【化20】
【0120】
Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および５－クロロペンタン－２－オン（０．７ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を、中間体１Ａ（１．２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～５０％ＭＴＢＥ）による精製によって、オレンジ色の油状物質を生成した（１．３８ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８１．５／３８３．５／３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３３分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0121】
１１Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－オキソヘキシル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0122】
【化21】
【0123】
Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および中間体５Ａ（１．１３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を、中間体１Ａ（１．４５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）で精製して、黄色の油状物質を生成した（１．７８ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３９５．２／３９７．２／３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６６分において。
【0124】
１２Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンタン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキシレート
【0125】
【化22】
【0126】
Ｋ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および中間体２Ａ（７８０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、中間体１Ａ（７８５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を８０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～２０％、イソヘキサン中ＭＴＢＥ）で精製して、無色の油状物質を生成した（６３７ｍｇ、４８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４９７．４／４９９．４／５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．２８分において。
【0127】
１３Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0128】
【化23】
【0129】
中間体１Ａおよび３Ａを用いて、中間体１２Ａに対して記載されている手順と類似の手順で調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H).ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３７９．６／３８１．６／３８３．６［Ｍ－ＯＨ］＋、１．３３分において。
【0130】
１４Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0131】
【化24】
【0132】
中間体１Ａおよび６Ａを用いて、中間体１２Ａに対して記載されている手順と類似の手順で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８１．１／３８３．１／３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２４分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0133】
１５Ａ エチル１－（４－アセチルスルファニルブチル）－３，５－ジブロモピラゾール－４－カルボキシレート
【0134】
【化25】
【0135】
Ｋ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および中間体７Ａ（６４６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、中間体１Ａ（７６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を７０℃で３日間加熱し、室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物質を生成した（１．０６ｇ、７２％）。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４２７．２／４２９．２／４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７２分において。
【0136】
１６Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチル］ピラゾール－４－カルボキシレート
【0137】
【化26】
【0138】
Ｋ２ＣＯ３（４．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および中間体８Ａ（２．８１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、中間体１Ａ（２．４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～６０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）で精製して、（２．９１ｇ、８１％）を無色の油状物質として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４２５．２／４２７．２／４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５３分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.29 (m, 4H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 9H)。
【0139】
１７Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（３，４－ジヒドロキシブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0140】
【化27】
【0141】
中間体１６Ａ（２．９１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物質を生成した（２．８０ｇ、８５％）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３８５．４／３８７．５／３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５０分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.34 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.41 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 3H)。
【0142】
１８Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－ヒドロキシブチル］ピラゾール－４－カルボキシレート
【0143】
【化28】
【0144】
中間体１７Ａ（２．８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（１．１１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に加え、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（ヘプタン中０～５０％ＭＴＢＥ）、淡黄色の油状物質を生成した（１．９１ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４９９．３／５０１．３／５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９６分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.36 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
【0145】
１９Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－オキソブチル］ピラゾール－４－カルボキシレート
【0146】
【化29】
【0147】
デス－マーチンペルヨージナン（５４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、中間体１８Ａ（０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。このワークアッププロセスをさらに２回繰り返し、次いで有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、無色の油状物質として生成した（４１４ｍｇ、９２％収率）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４９７．２／４９９．２／５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．００分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
【0148】
２０Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３，３－ジフルオロブチル］ピラゾール－４－カルボキシレート
【0149】
【化30】
【0150】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．７８ｍＬ、２１．０７ｍｍｏｌ）を、中間体１９Ａ（２．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）による精製によって、無色の油状物質を生成した（８０１ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ５１９．３／５２１．２／５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．１７分において。
４０Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－モルホリン－４－イルブチル］ピラゾール－４－カルボキシレート
４０Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－モルホリン－４－イルブチル］ピラゾール－４－カルボキシレート
【0151】
【化31】
【0152】
モルホリン（３９５μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、中間体１９Ａ（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８日間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮して、粗残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～１００％ＭＴＢＥ、次いでＭＴＢＥ中１０％ＭｅＯＨによる）で精製して、無色の油状物質を得た（１８３ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ５６８．２／５７０．２／５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３２分において。
【0153】
２１Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（５－ヒドロキシペンタン－２－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0154】
【化32】
【0155】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；１．４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、中間体１２Ａ（６３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０～７０％ＭＴＢＥ）による精製によって、薄黄色のガム状物質を生成した（４４９ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８３．２／３８５．２／３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２７分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 2H)。
【0156】
２１Ｂ エチル３，５－ジブロモ－１－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0157】
【化33】
【0158】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、中間体２０Ａ（２２１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～１００％ＭＴＢＥ）による精製によって、（１０５ｍｇ、５９％）を無色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４０５．５／４０７．５／４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２９分において。
２１Ｃ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
２１Ｃ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0159】
【化34】
【0160】
中間体２１Ａに対して記載されている手順と類似の手順で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４５４．２／４５６．１／４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６７分において。
２２Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
２２Ａ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシペンチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0161】
【化35】
【0162】
ＮａＢＨ４（４０８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、中間体１０Ａ（４．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に加えた。反応物を１０分間にわたり室温に温め、１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の油状物質を生成した（３．８４ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８３．２／３８５．２／３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２５分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【0163】
２２Ｂ エチル３，５－ジブロモ－１－（４－ヒドロキシヘキシル）ピラゾール－４－カルボキシレート
【0164】
【化36】
【0165】
中間体１１Ａを用いて、中間体２２Ａに対して記載されている手順と類似の手順で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３９７．２／３９９．５／４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６４分において。
２３Ａ エチル２－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
２３Ａ エチル２－ブロモ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0166】
【化37】
【0167】
水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、中間体２２Ａ（１．２６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、３日間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、分離した水性画分をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～５０％ＭＴＢＥ）による精製によって、白色の固体を生成した（６６４ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３０３．２／３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２８分において。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 14.6, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
表１に列挙された以下の中間体化合物は、同じ一般的手順で調製した。
表１に列挙された以下の中間体化合物は、同じ一般的手順で調製した。
【0168】
【表1】
【0169】
２４Ａ エチル２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキシレート
【0170】
【化38】
【0171】
中間体１５Ａ（１．０６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色の油状物質を生成した（６７３ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３０５．２／３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６４分において。
【0172】
２５Ａ エチル２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0173】
【化39】
【0174】
反応容器に、中間体２３Ｂ（１４０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓＰｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１７０；１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を投入した。反応容器を真空排気し、Ｎ２を充填し、ＴＨＦ：水（約４：１；５ｍＬ）を加え、混合物をＮ２でスパージし、６５℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０～７０％イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製によって、白色の固体（１８６ｍｇ、９４％）を生成した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３１分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0175】
以下の調製例を中間体２５Ａと類似の方式で調製した。調製例２５Ｅ、２５Ｆ、および２５Ｇに対しては、ＴＨＦ：水（約４：１）の代わりに、ＴＨＦを反応溶媒として使用した。
【0176】
【表B】
【0177】
２６Ａ エチル２－（５－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0178】
【化40】
【0179】
反応容器に、中間体２３Ｂ（１４０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、５－メチルピリジン－３－ボロン酸（１３３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ－１７０（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を投入した。反応容器を真空排気し、Ｎ２を充填し、ＴＨＦ：水（約４：１；５ｍＬ）を加え、混合物をＮ２でスパージし、６５℃に終夜加熱した。さらなるＰｄ－１７０（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および５－メチルピリジン－３－ボロン酸（１３３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これをＮ２でスパージし、６５℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、シリカ－プロピルスルホン酸固相抽出カートリッジ（アイソリュートＳＣＸ－２、２ｇ）に通し、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、これに続いて生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中０．７Ｍ ＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色の油状物質を生成した（１５４ｍｇ、８４％）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７２分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0180】
２７Ａ エチル５－エチル－２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0181】
【化41】
【0182】
ＴＨＦ：水（３：２；１０ｍＬ）中の中間体２３Ｃ（２６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（２３７ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１７０（４３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３４ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）から、７０℃で１８時間加熱して、中間体２５Ｂに対して記載されている手順と類似の手順で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６８分において。
２８Ａ ２－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
２８Ａ ２－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
【0183】
【化42】
【0184】
酢酸カリウム（６３３ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０１ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－エチルピリジン（４００ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．３ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物をＮ２でスパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、赤色の油状物質を生成した（５０１ｍｇ、１００％収率）。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
２９Ａ エチル６，６－ジフルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
２９Ａ エチル６，６－ジフルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0185】
【化43】
【0186】
中間体２３Ｆ（４１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の３：２ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２でスパージし、Ｐｄ－１７０（８．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＭＴＢＥ）による精製によって、無色の油状物質を生成した（３２ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４２分において。
【0187】
以下の調製例を中間体２８Ａと類似の方式で調製した。調製例２９Ｃおよび４２Ｂは対応するピナコールエステル中間体２８Ａから調製した。
【0188】
【表C】
【0189】
３０Ａ エチル２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0190】
【化44】
【0191】
反応容器に、中間体２３Ｂ（１８７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５６ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ ＰｄＧ２（２５．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を投入した。反応容器を真空排気し、Ｎ２を充填し、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、Ｎ２でスパージし、６５℃で終夜加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、白色の固体を生成した（１８６ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２８分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0192】
３１Ａ エチル５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0193】
【化45】
【0194】
反応容器に、中間体２３Ｃ（２６９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３７２ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３４ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を投入した。ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、混合物をＮ２でスパージし、次いでＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１８時間加熱した。中間体に対して記載されているワークアップと類似のワークアップ、これに続くフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中０～１００％ＭＴＢＥ）による精製によって、白色の固体を生成した（１８６ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４６分において。
３２Ａ エチル２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキシレート
３２Ａ エチル２－（２－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキシレート
【0195】
【化46】
【0196】
中間体２４Ａ（１３５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４１ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の３：２ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）中溶液をＮ２でスパージし、Ｐｄ－１７０（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間加熱した。中間体に対して記載されているワークアップと類似のワークアップ、これに続くフラッシュクロマトグラフィー［０～１００％（酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）イソヘキサン中］による精製によって、無色の油状物質を生成した（５４ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６６分において。
４３Ａ エチル４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキシレート
４３Ａ エチル４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキシレート
【0197】
【化47】
【0198】
反応容器に、中間体２３Ｇ（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４３４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を投入した。容器を真空排気し、Ｎ２（３×）を再充填した。ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水性；１．３３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）は両方ともＮ２で脱気しておき、これらを加え、反応物を８０℃で終夜加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の固体を生成した（１４５ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
３３Ａ エチル２－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボン酸
【0200】
【化48】
【0201】
ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１９５μＬ、２．８１５ｍｍｏｌ）を、中間体２５Ｂ（１６２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却した、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［０～６０％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）イソヘキサン中］による精製によって、エチル２－［２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロピリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレートを微量生成物として生成した［ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３７分において］。これに続いて主要生成物、中間体３３Ａを白色の固体として生成した（８０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２６分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 0.48 - 0.41 (m, 2H)。
【0202】
３４Ａ エチル２－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0203】
【化49】
【0204】
ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ；４ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を、中間体２５Ｃ（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に加え、反応物をＭＷＩで、１３０℃で３０分間加熱した。中間体３３Ａに対して記載されているワークアップと類似のワークアップ、これに続くフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、薄黄色の固体を生成した（２０６ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．３４分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.62 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (q, J = 7.3 Hz, 3H)。
【0205】
３４Ｂ エチル２－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0206】
【化50】
【0207】
中間体３４Ａに対して記載されている手順と類似の手順で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４４分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.61 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 9H).
３５Ａ エチル６，６－ジフルオロ－２－［６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
３５Ａ エチル６，６－ジフルオロ－２－［６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキシレート
【0208】
【化51】
【0209】
ＤＩＰＥＡ（５９７μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアミン（１４７μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および中間体２９Ｂ（１１７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。中間体３３Ａに対して記載されているワークアップと類似のワークアップ、これに続くフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＭＴＢＥ）による精製によって、無色の油状物質を生成した（４４ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７９分において。
４４Ａ エチル４－［６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキシレート
４４Ａ エチル４－［６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキシレート
【0210】
【化52】
【0211】
中間体４２Ａ（２５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３８９ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（６８５μＬ、７．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、ＭＷＩで、１３０℃で８時間加熱した。さらなるイソプロピルアミン（３４３μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＭＷＩで、１３０℃で８時間加熱した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色の固体を生成した（２４１ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７０分において。
３６Ａ エチル２－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキシレート
３６Ａ エチル２－（２－フルオロフェニル）－４，４－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキシレート
【0212】
【化53】
【0213】
メタクロロ過安息香酸（８１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、中間体３２Ａ（４２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、１０％ｗ／ｖの水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）でクエンチした。分離した有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、無色の油状物質を生成した（４５ｍｇ、９４％）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６１分において。
３７Ａ ２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボン酸
３７Ａ ２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボン酸
【0214】
【化54】
【0215】
ＬｉＯＨ（１．５Ｍ水性、３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、中間体２５Ａ（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）中溶液に加え、反応物を４０℃で週末にかけて撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（約３：１、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色の固体を生成した（１２０ｍｇ、９７％）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９４分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 4.26 - 4.14 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H).
以下の中間体は、中間体３７Ａと類似の手順で調製した。
以下の中間体は、中間体３７Ａと類似の手順で調製した。
【0216】
【表D】
【0217】
３８Ａ ２－（２－フルオロフェニル）－８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボン酸
【0218】
【化55】
【0219】
ＬｉＯＨ（８５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、中間体３０Ａ（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１：１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（３ｍＬ）中溶液に加え、反応物を５０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２０ｍＬ）を含有する相分離器に通し、加圧下で濃縮して、白色の固体を生成した（１２２ｍｇ、９６％）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０４分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
以下の中間体は、中間体３８Ａの手順と類似の手順により調製した。
以下の中間体は、中間体３８Ａの手順と類似の手順により調製した。
【0220】
【表E】
【0221】
３９Ａ ２－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボン酸
【0222】
【化56】
【0223】
ＬｉＯＨ（１．５Ｍ水性；１．２９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、中間体３３Ａ（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液に加え、反応物を４０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（１．３ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を生成した（６４．５ｍｇ、１００％）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４９分において。
４５Ａ ４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボン酸
４５Ａ ４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボン酸
【0224】
【化57】
【0225】
中間体４３Ａ（１４０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および５Ｍ水性ＮａＯＨ（０．５７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃に終夜加熱した。揮発物を減圧下で除去し、１Ｍ水性ＨＣｌで（ｐＨ約２）に酸性化し、ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（３：１；３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブライン（１５ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、オフホワイト色の固体を生成した（１２９ｍｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 1.88 (m, 5H).ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0226】
実施例１
Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド（手順Ａ）
Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド（手順Ａ）
【0227】
【化58】
【0228】
ＮＥｔ３（６４μＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（５５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、中間体３７Ａ（５７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、反応物を４０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（３：１；３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％ＭｅＯＨ）で精製して、白色の固体を生成した（６９ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、４．２７分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H).
以下の本発明の化合物は、（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンまたは（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを用いて、実施例１の化合物に対して記載されている手順と類似の手順により調製した。
以下の本発明の化合物は、（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンまたは（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを用いて、実施例１の化合物に対して記載されている手順と類似の手順により調製した。
【0229】
【表2】
【0230】
実施例５
２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド（手順Ｂ）
２－（２－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド（手順Ｂ）
【0231】
【化59】
【0232】
ＮＥｔ３（３０μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（２５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、中間体３８Ｆ（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶解し、ブライン（１０ｍＬ）を含有する相分離器に通し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０～６０％ＭｅＯＨ）による精製によって、白色の固体を生成した（４１ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４．６５分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
【0233】
以下の本発明の化合物は、実施例５の化合物に対して記載されている手順と類似の手順により調製した。
【0234】
【表3】
【0235】
以下の本発明の化合物は、実施例５の化合物に対して記載されている手順と類似の手順で、ジアステレオマーの１：１混合物として調製した。０．５Ｈは、１Ｈ ＮＭＲ帰属におけるジアステレオマーピークの１Ｈに対応する。実施例１６および１７は、アミドカップリングステップにおいて５当量のＮＥｔ３を使用して調製した。
【0236】
【表4-1】
【0237】
【表4-2】
【0238】
【表4-3】
【0239】
２０． Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］チアゼピン－３－カルボキサミド（手順Ｃ）
【0240】
【化60】
【0241】
中間体３２Ａ（４２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（６３ｍｇ、２．６２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ；水（１：１：１；１２ｍＬ）中溶液を、６０℃で７２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（９１μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。実施例５の化合物に対して記載されているワークアップと類似のワークアップ、これに続くフラッシュクロマトグラフィー［０～１００％（酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）イソヘキサン中］による精製によって、白色の固体を生成した（４０ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４．４０分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 5H), 7.44 - 7.38 7.41 (m, 1H), 7.30 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 4.1, 2.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.82 (s, 2H)。
【0242】
以下の本発明の化合物は、実施例２０の化合物に対して記載されている手順と類似の手順により調製した。
【0243】
【表5】
【0244】
以下の本発明の化合物は、実施例２０の化合物に対して記載されている手順と類似の手順により、ジアステレオマーの１：１混合物として調製した。０．５Ｈは、１Ｈ ＮＭＲ帰属におけるジアステレオマーピークの１Ｈに対応する。
【0245】
【表6-1】
【0246】
【表6-2】
【0247】
２８． ６，６－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド
【0248】
【化61】
【0249】
中間体２９Ａ（３２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ；水（１：１：１；１２ｍＬ）中溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（６６μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー［０～１００％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）ヘプタン中］による精製によって、白色の固体を生成した（３０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４．４４分において。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.38 (m, 8H), 7.31 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 5.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 2.60 (d, J = 9.3 Hz, 2H)。
【0250】
２９． ２－（２－フルオロフェニル）－６－モルホリン－４－イル－Ｎ－［（３Ｒ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－カルボキサミド
【0251】
【化62】
【0252】
実施例２８に対して記載されている手順と類似の手順により、追加のＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ法４：水（０．１％ギ酸）中１０～１００％ＭｅＣＮ］による精製を用いて調製した。ジアステレオマー混合物。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、２．３６および２．４７分において。
【0253】
３２． ４－（２－フルオロ－４－メチルスルホニルフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－７－オキサ－２，３－ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ－３，５－ジエン－５－カルボキサミド
【0254】
【化63】
【0255】
中間体４５Ａ（１２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、生成した沈殿物を濾過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中６０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体を生成した（１７３ｍｇ、８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 0.5H), 10.96 (s, 0.5H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.64 - 7.39 (m, 6H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 1H), 5.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.31 - 2.04 (m, 5H).ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0256】
表されたジアステレオマーの親混合物からのキラル分離により、以下の本発明の化合物を示された方法により調製し、未知の絶対立体化学の単一の立体異性体として単離した。示された分析用条件下でそれぞれ分割されたジアステレオマーに対する保持時間はｔＲで表されている。これらの化合物の立体化学的立体配置はＲ＊またはＳ＊と指定され、任意に定義された立体中心にアスタリスク記号が付けられている。
【0257】
【表7】
【0258】
【表8-1】
【0259】
【表8-2】
【0260】
【表8-3】
【0261】
【表8-4】
【0262】
【表8-5】
【0263】
【表8-6】
【0264】
【表8-7】
【0265】
【表8-8】
【0266】
実施例３３：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの有効性
以下のプロトコルに従い、化合物をＲＳＶプラーク減少アッセイ対象下においた。
プラーク減少アッセイ。
Ｈｅｐ－Ｇ２細胞（ＥＣＡＣＣ、８５０１１４３０）をフラスコ内で継代させ、２４ウェルプレート内で抗生剤を含有し、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中に播種した。植菌およびその後のインキュベーションの間、２％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で細胞を培養した。ＲＳＶ（ＲＳＶ Ａ２ ＥＣＡＣＣ、０７０９１６１ｖ）の単位／ウェルを形成する１００個のプラークを化合物の８段階希釈と混合した。続いて、１００μＬのウイルス／化合物混合物を集密的Ｈｅｐ－Ｇ２細胞単層に加えた。細胞およびウイルス／化合物混合物を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で２時間インキュベートしてから、種菌を除去し、化合物の希釈物を含有する、１ｍＬのオーバーレイ（２％ＦＢＳおよび０．８％ＣＭＣを含有するＤＭＥＭ）を加えた。細胞を、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で２日間インキュベートした。
以下のプロトコルに従い、化合物をＲＳＶプラーク減少アッセイ対象下においた。
プラーク減少アッセイ。
Ｈｅｐ－Ｇ２細胞（ＥＣＡＣＣ、８５０１１４３０）をフラスコ内で継代させ、２４ウェルプレート内で抗生剤を含有し、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中に播種した。植菌およびその後のインキュベーションの間、２％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で細胞を培養した。ＲＳＶ（ＲＳＶ Ａ２ ＥＣＡＣＣ、０７０９１６１ｖ）の単位／ウェルを形成する１００個のプラークを化合物の８段階希釈と混合した。続いて、１００μＬのウイルス／化合物混合物を集密的Ｈｅｐ－Ｇ２細胞単層に加えた。細胞およびウイルス／化合物混合物を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で２時間インキュベートしてから、種菌を除去し、化合物の希釈物を含有する、１ｍＬのオーバーレイ（２％ＦＢＳおよび０．８％ＣＭＣを含有するＤＭＥＭ）を加えた。細胞を、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で２日間インキュベートした。
【0267】
細胞をＰＢＳで３分間洗浄してから、７５／２５％ｖ／ｖＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを加えた。固定剤を除去し、プレートをＰＢＳで洗浄した。予め滴定した量の一次抗体を２００μＬのＰＢＳ／２％ミルク粉末に加え、プレートを３７℃で９０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄してから、２００μＬＰＢＳ／２％ミルク粉末中のウサギ抗－ヤギホースラディッシュペルオキシダーゼを加え、３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２００μＬによる３回の洗浄ステップ後、すぐに使えるＴｒｕｅＢｌｕｅを加え、プレートを室温で１０～１５分間インキュベートしてから、水で洗浄した。水の除去後、プレートを暗所で風乾した。
【0268】
プレートをスキャンし、Ｉｍｍｕｎｏｓｐｏｔ Ｓ６マクロ分析器を使用して分析した。この分析器は免疫染色したプラーク（ｖｉｒｏｓｐｏｔｓ）のカウンティング用ＢｉｏＳｐｏｔ分析ソフトウエアを備えている。プラークカウント数を使用して、ＲＳＶに対して、ウイルスの対照ウェルにおけるプラークカウント数の平均値に対する感染％を計算した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓにおいて可変の傾きを有する４パラメーター非線形回帰でフィットした阻害曲線の内挿により、ＥＣ５０値をシグナルにおける５０％減少としてそれぞれ計算した。プラークＥＣ５０および細胞毒性ＣＣ５０値は、少なくとも２つの実験の平均値であり、数字は全単位に対して四捨五入したものである。
【0269】
結果
【0270】
【表F-1】
【0271】
【表F-2】
【0272】
実施例３４：水性製剤
実施例１の化合物を、以下の手順に従い、ｐＨ４で、３０％ｗ／ｖカプチソール中溶液（すなわちスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）として製剤化する。
実施例１の化合物を、以下の手順に従い、ｐＨ４で、３０％ｗ／ｖカプチソール中溶液（すなわちスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）として製剤化する。
【0273】
必要量のカプチソールを秤量して適切な容器に入れることで３０％ｗ／ｖカプチソール（すなわちスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）の担体を準備し、およそ最終容量の水の８０％を加え、溶液が形成されるまで磁気撹拌する。次いで、担体には容量まで水を足す。
【0274】
１７５ｍｇの化合物を秤量して適切な容器に入れることで実施例１の化合物の水溶液を準備し、必要量の担体のおよそ８０％を加える。塩酸の水溶液を使用して、ｐＨをｐＨ２に調節し、生成した混合物を、溶液が形成されるまで磁気撹拌する。次いで、製剤に容量まで担体を足し、水酸化ナトリウムの水溶液を使用して、ｐＨをｐＨ４に調節する。
【0275】
実施例３５：錠剤製剤
それぞれの重さが０．１５ｇであり、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤を以下の通り製造する：
１０，０００錠剤に対する組成
本発明の化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
本発明の化合物、ラクトースおよび半分のトウモロコシデンプンを混合する。次いで混合物を、篩０．５ｍｍメッシュサイズを介して押し出す。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁させる。生成したペーストを使用して、粉末を造粒する。粒状体を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で砕いて小さな断片にする。デンプン、タルクおよびマグネシウムの残りの量を加え、慎重に混合し、加工して錠剤にする。
それぞれの重さが０．１５ｇであり、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤を以下の通り製造する：
１０，０００錠剤に対する組成
本発明の化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
本発明の化合物、ラクトースおよび半分のトウモロコシデンプンを混合する。次いで混合物を、篩０．５ｍｍメッシュサイズを介して押し出す。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁させる。生成したペーストを使用して、粉末を造粒する。粒状体を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で砕いて小さな断片にする。デンプン、タルクおよびマグネシウムの残りの量を加え、慎重に混合し、加工して錠剤にする。
【0276】
実施例３６：注射用製剤
【0277】
【表G】
【0278】
本発明の化合物を大部分の水（３５℃～４０℃）に溶解し、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを４．０～７．０の間になるように調節する。次いで、バッチに水を容量まで足し、滅菌微小孔フィルターを介して滅菌１０ｍＬ琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）へと濾過し、滅菌の密閉およびオーバーシールで密閉する。
【0279】
実施例３７：筋肉注射
【0280】
【表H】
【0281】
本発明の化合物をグリコフロールに溶解する。次いで、ベンジルアルコールを加え、溶解し、水を３ｍＬまで加える。次いで、混合物を、滅菌微小孔フィルターを介して濾過し、滅菌３ｍＬガラスバイアル（タイプ１）に入れて密閉する。
【0282】
実施例３８：シロップ剤製剤
【0283】
【表I】
【0284】
本発明の化合物をグリセロールと大部分の精製水の混合物に溶解する。次いで、安息香酸ナトリウムの水溶液を溶液に加え、これに続いてソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）溶液を加え、最後に香味料を加える。容量まで精製水を足して、よく混合する。
【0285】
実施例３９：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物動態
化合物を以下のアッセイの対象下におき、肝臓ミクロソームの安定性を調べた。
ミクロソームのインキュベーション：実験手順
プールした肝ミクロソームを信頼できる業者から購入し、使用前－８０℃で貯蔵した。ミクロソーム（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４および試験化合物（最終基質濃度１μΜ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％）を３７℃で予備インキュベートしてから、ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を加え、反応を開始させた。最終インキュベーション容量は５０μＬであった。対照インキュベーションは試験した化合物ごとに含まれており、この場合、ＮＡＤＰＨの代わりに０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４が加えられた（マイナスＮＡＤＰＨ）。２つの対照化合物が種ごとに含まれていた。すべてのインキュベーションは各試験化合物に対して単独で実施した。各化合物は０、５、１５、３０および４５分間インキュベートした。対照（マイナスＮＡＤＰＨ）は４５分間のみインキュベートした。適当な時間点で、１：３の比で、インキュベートをアセトニトリルに移すことにより反応を停止した。停止プレートを３，０００ｒｐｍで、４℃で２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。タンパク質の沈殿に続き、４種までの化合物の試料の上澄み液をカセット内で合わせ、内部標準を加え、試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。時間に対するｌｎピーク面積比（化合物ピーク領域／内部標準ピーク領域）のプロットから線の勾配を決定した。続いて、半減期（ｔ１／２）および内因性クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を計算した。
化合物を以下のアッセイの対象下におき、肝臓ミクロソームの安定性を調べた。
ミクロソームのインキュベーション：実験手順
プールした肝ミクロソームを信頼できる業者から購入し、使用前－８０℃で貯蔵した。ミクロソーム（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４および試験化合物（最終基質濃度１μΜ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％）を３７℃で予備インキュベートしてから、ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）を加え、反応を開始させた。最終インキュベーション容量は５０μＬであった。対照インキュベーションは試験した化合物ごとに含まれており、この場合、ＮＡＤＰＨの代わりに０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４が加えられた（マイナスＮＡＤＰＨ）。２つの対照化合物が種ごとに含まれていた。すべてのインキュベーションは各試験化合物に対して単独で実施した。各化合物は０、５、１５、３０および４５分間インキュベートした。対照（マイナスＮＡＤＰＨ）は４５分間のみインキュベートした。適当な時間点で、１：３の比で、インキュベートをアセトニトリルに移すことにより反応を停止した。停止プレートを３，０００ｒｐｍで、４℃で２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。タンパク質の沈殿に続き、４種までの化合物の試料の上澄み液をカセット内で合わせ、内部標準を加え、試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。時間に対するｌｎピーク面積比（化合物ピーク領域／内部標準ピーク領域）のプロットから線の勾配を決定した。続いて、半減期（ｔ１／２）および内因性クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を計算した。
【0286】
【表J】
【0287】
実施例４０：ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態
化合物の薬物動態をラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）および１０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）の用量でｉｎ ｖｉｖｏで研究した。
化合物の薬物動態をラットにおいて１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）および１０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）の用量でｉｎ ｖｉｖｏで研究した。
【0288】
方法
頸静脈カニューレを用いて外科的準備を施した雄のラット［Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）］を静脈内投与（ＩＶ；ｎ＝３；１ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（ＰＯ；ｎ＝３；１０ｍｇ／ｋｇ）を介して実験化合物で処置した。化合物を４０：６０ジメチルアセトアミド：生理食塩水中溶液（ＩＶ投与）および１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモフォールの水（８０％）中溶液（ＰＯ投与）として製剤化した。任意の明白な臨床的徴候または症状について動物を観察した。化合物のＩＶ投薬後の０．０２、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間において、連続的な血液試料を、カニューレを介して収集し、化合物の経口投薬から０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、血漿を遠心分離で準備し、直ちに－８０℃で貯蔵した。続いて試料を解凍し、アセトニトリルによるタンパク質沈殿による分析に対して準備し、マトリックスを合致させた標準曲線を使用したエレクトロスプレーイオン化を使用して直列ＬＣＭＳで分析した。生成したデータからＰＫパラメーターを計算した。
頸静脈カニューレを用いて外科的準備を施した雄のラット［Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）］を静脈内投与（ＩＶ；ｎ＝３；１ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（ＰＯ；ｎ＝３；１０ｍｇ／ｋｇ）を介して実験化合物で処置した。化合物を４０：６０ジメチルアセトアミド：生理食塩水中溶液（ＩＶ投与）および１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモフォールの水（８０％）中溶液（ＰＯ投与）として製剤化した。任意の明白な臨床的徴候または症状について動物を観察した。化合物のＩＶ投薬後の０．０２、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間において、連続的な血液試料を、カニューレを介して収集し、化合物の経口投薬から０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、血漿を遠心分離で準備し、直ちに－８０℃で貯蔵した。続いて試料を解凍し、アセトニトリルによるタンパク質沈殿による分析に対して準備し、マトリックスを合致させた標準曲線を使用したエレクトロスプレーイオン化を使用して直列ＬＣＭＳで分析した。生成したデータからＰＫパラメーターを計算した。
【0289】
【表K】
【国際調査報告】