特表 2023-540017 治療用フェネチルアミン組成物およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-21

(54)【発明の名称】治療用フェネチルアミン組成物およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 323/32 20060101AFI20230913BHJP

   C07C 217/70 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20230913BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20230913BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230913BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230913BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20230913BHJP

【ＦＩ】

C07C323/32 CSP

C07C217/70

A61K31/137

A61P43/00 111

A61K9/72

A61P3/04

A61P25/00

A61K9/20

A61K47/36

A61K47/44

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/34

A61K47/04

A61P25/24

A61P29/00

A61P11/00

A61P9/00

A61K9/70 401

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023512063

(86)(22)【出願日】2021-08-18

(85)【翻訳文提出日】2023-04-14

(86)【国際出願番号】 EP2021072896

(87)【国際公開番号】W WO2022038170

(87)【国際公開日】2022-02-24

(31)【優先権主張番号】63/067,303

(32)【優先日】2020-08-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/131,974

(32)【優先日】2020-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

２．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】522452581

【氏名又は名称】サイビン アイアールエル リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(74)【代理人】

【識別番号】100204582

【弁理士】

【氏名又は名称】大栗 由美

(72)【発明者】

【氏名】ベルサー，アレックス

(72)【発明者】

【氏名】キャナル，クリントン，イー．

(72)【発明者】

【氏名】グリーン，ブレット，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ハートセル，ジョシュア

(72)【発明者】

【氏名】ニボロジキン，アレックス

(72)【発明者】

【氏名】パルフレイマン，マイケル，ギャビン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA38

4C076AA72

4C076AA93

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB22

4C076BB31

4C076CC01

4C076CC11

4C076CC15

4C076CC21

4C076DD21

4C076DD28

4C076EE06

4C076EE11

4C076EE16

4C076EE24

4C076EE30

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE36

4C076EE38

4C076EE51

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206FA08

4C206JA32

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA55

4C206MA72

4C206MA77

4C206MA83

4C206MA86

4C206NA12

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA02

4C206ZA08

4C206ZA12

4C206ZA36

4C206ZA59

4C206ZA70

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB20

4H006BJ20

4H006BJ50

4H006BM10

4H006BM30

4H006BM71

4H006BM73

4H006BM74

4H006TA04

(57)【要約】

重水素化２Ｃ－Ｘフェネチルアミン化合物、セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患の治療における当該化合物の使用、当該化合物を含有する例えば錠剤組成物などの医薬組成物およびキット、吸入を介してミスト中で当該化合物を送達する方法、ならびに例えば中枢神経系（ＣＮＳ）障害または心理学的障害などのセロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を、本発明化合物を用いて治療する方法、が開示される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの構造を有する化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^３は、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^ａのうちの少なくとも一つは、重水素を含み、および／またはＲ^４は、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２からなる群から選択される、化合物。

【請求項2】

Ｙ^１およびＹ^２が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^３が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ^１およびＸ^２が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ^１およびＸ^２が重水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

各Ｒ^ａが－ＣＨ_３または－ＣＤ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^４が、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

式（ＩＩ）の構造を有する請求項１の化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｘ^１およびＸ^２が水素である、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒである、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^４が、－ＳＭｅ、－Ｍｅ、－ＯＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕまたは－シクロペンチルである、請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

式（ＩＩＩ）の構造を有する請求項１に記載の化合物：

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｘ^１およびＸ^２が、水素であり、各Ｒ^ａが、－ＣＨ_３である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^４は、－ＳＣＤ_３、－ＣＤ_３、－Ｃ（ＣＤ_３）_３または－ＯＣＤ_３である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項15】

式（ＩＶ）の構造を有する請求項１に記載の化合物：

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

前記化合物が、セロトニン５－ＨＴ_２受容体のアゴニストである、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物が、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体のアゴニストである、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項20】

前記化合物が、前記医薬組成物中に存在する前記化合物のアイソトポログの総量に基づき、少なくとも５０重量％の純度で前記医薬組成物中に存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

重水素を有する前記化合物の任意の位置が、前記重水素化部位において少なくとも５０原子％の最小重水素取り込みを有する、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記化合物の他のアイソトポログを実質的に含まない、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項23】

経口投与用に製剤化された、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項24】

吸入を介した投与用に製剤化された、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項25】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項26】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する前記疾患または障害が、神経精神病的な疾患もしくは障害、または炎症性の疾患もしくは障害である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する前記疾患または障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害である、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、疼痛である、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、性機能障害である、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する前記疾患または障害が、自律神経系（ＡＮＳ）の障害である、請求項２５に記載の方法。

【請求項32】

前記自律神経系（ＡＮＳ）の障害が、肺障害または心血管系障害である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記化合物が、経口投与、舌下投与、口腔投与、局所投与、注射により投与、または吸入により投与される、請求項２５に記載の方法。

【請求項34】

請求項１に記載の化合物、およびポリマーを含む、単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項35】

前記組成物が、最大持続放出に適合される、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項36】

前記錠剤組成物が、（ｉ）水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクス、（ｉｉ）一つ以上の負荷電基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）前記化合物、の組み合わせを含む、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項37】

前記水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスは、単独の、またはデンプン、ワックス、中性ゴム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される構成要素と混合することによって強化された、セルロース系ポリマーから選択される、請求項３６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項38】

前記セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項３７に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項39】

前記一つ以上の負荷電基を担持するポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリレートカルボン酸塩、カチオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、アニオン性ゴム、それらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項40】

前記アニオン性ゴムが、天然物質および半合成物質からなる群から選択される、請求項３９に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項41】

前記天然物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、およびトラガカントゴムからなる群から選択される、請求項４０に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項42】

前記半合成物質が、カルボキシメチル－キチンおよびセルロースゴムからなる群から選択される、請求項４０に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項43】

疼痛治療を目的とした治療有効量の前記化合物を含む、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項44】

脳外傷治療を目的とした治療有効量の前記化合物を含む、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項45】

うつ病治療を目的とした治療有効量の前記化合物を含む、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項46】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害の治療における使用を目的とした治療有効量の前記化合物を含む、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項47】

前記疾患または障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満からなる群から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、請求項４６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項48】

前記疾患または障害が、自律神経系（ＡＮＳ）の状態である、請求項４６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項49】

前記疾患または障害が、肺障害である、請求項４６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項50】

前記疾患または障害が、心血管系障害である、請求項４６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項51】

前記組成物が、１０～５００ｎｇ／ｍｌの範囲の前記化合物の血漿統合濃度を達成し、この濃度を放出期間中、維持する、請求項４６に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項52】

前記ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【請求項53】

請求項１に記載の化合物、およびポリマーを含む、経口投与用に製剤化された錠剤組成物。

【請求項54】

前記ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、請求項５３に記載の錠剤組成物。

【請求項55】

前記ポリマーが、一つ以上の酸基を含む、請求項５３に記載の錠剤組成物。

【請求項56】

前記ポリマーが、水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスを含む、請求項５３に記載の錠剤組成物。

【請求項57】

前記水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスは、単独の、またはデンプン、ワックス、中性ゴム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される構成要素と混合することによって強化された、セルロース系ポリマーから選択される、請求項５６に記載の錠剤組成物。

【請求項58】

前記セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項５７に記載の錠剤組成物。

【請求項59】

１）請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）疼痛治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【請求項60】

前記ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、請求項５９に記載のキット。

【請求項61】

１）請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）脳外傷治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【請求項62】

前記ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、請求項６１に記載のキット。

【請求項63】

１）請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）うつ病治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【請求項64】

前記ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、請求項６３に記載のキット。

【請求項65】

１）請求項３４に記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害の治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【請求項66】

前記ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、請求項６５に記載のキット。

【請求項67】

ミストの液相に溶解した幻覚剤を吸入を介して投与することを含む、その必要のある患者に幻覚剤を送達する方法であって、前記幻覚剤が、請求項１に記載の化合物を含む、方法。

【請求項68】

前記幻覚剤が、前記患者の中枢神経系に送達される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記幻覚剤が、空気、酸素、またはヘリウムと酸素の混合物と共に送達される、請求項６７に記載の方法。

【請求項70】

前記幻覚剤が、ヘリウムと酸素の混合物と共に送達される、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記ヘリウムと酸素の混合物が、約５０℃～約６０℃に加熱される、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記ヘリウムが、約５０～９０％で、前記ヘリウムと酸素の混合物中に存在し、前記酸素が、約１０～５０％で、前記ヘリウムと酸素の混合物中に存在する、請求項７０に記載の方法。

【請求項73】

前記ヘリウムと酸素の混合物、および前記幻覚剤の投与の前に、前治療吸入療法を行うことをさらに含む、請求項７０に記載の方法。

【請求項74】

前記前治療が、吸入によって前記患者に約９０℃～約１２０℃に加熱されたヘリウムと酸素の混合物を投与することを含む、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

（ｉ）吸入によって前記患者に約９０℃～１２０℃に加熱されたヘリウムと酸素の混合物を投与すること、および（ｉｉ）吸入によって前記患者に約５０℃～６０℃に加熱されたヘリウムと酸素、および前記幻覚剤を含むミストを投与することをさらに含む、請求項６７に記載の方法。

【請求項76】

工程（ｉ）および（ｉｉ）を少なくとも１回繰り返すことをさらに含む、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記幻覚剤が、経口送達と比較して少なくとも２５％の薬剤生体利用効率の改善、経口送達と比較して少なくとも２５％のＣ_ｍａｘの増加、経口送達と比較して少なくとも５０％のＴ_ｍａｘの低下、またはそれらの組み合わせを伴い、前記患者の中枢神経系に送達される、請求項６７に記載の方法。

【請求項78】

吸入によって、ミスト中に溶解された幻覚剤を投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害または心理学的障害を治療する方法であって、前記幻覚剤が、請求項１に記載の化合物を含む、方法。

【請求項79】

前記幻覚剤が、空気、酸素、またはヘリウムと酸素の混合物と共に送達される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記幻覚剤が、前記ヘリウムと酸素の混合物とともに送達され、前記患者への前記幻覚剤の投与前に前記ヘリウムと酸素の混合物が約５０℃～約６０℃に加熱される、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記ＣＮＳの障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病または肥満である、請求項７８に記載の方法。

【請求項82】

請求項１に記載の化合物を含む、経皮パッチ。

【請求項83】

感圧性接着剤層、バッキング、および剥離ライナーをさらに備える、請求項８２に記載の経皮パッチ。

【請求項84】

前記化合物が、前記感圧性接着剤層全体に均一に分布される、請求項８３に記載の経皮パッチ。

【請求項85】

５ｍｇ～２５ｍｇの前記化合物を含む、請求項８２に記載の経皮パッチ。

【請求項86】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、
請求項８２に記載の経皮パッチを介して、治療有効量の前記化合物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項87】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する前記疾患または障害が、神経精神病的な疾患もしくは障害、または炎症性の疾患もしくは障害である、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する前記疾患または障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害である、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満からなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する前記疾患または障害が、自律神経系（ＡＮＳ）の障害である、請求項８６に記載の方法。

【請求項91】

前記自律神経系（ＡＮＳ）の障害が、肺障害または心血管系障害である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

５ｍｇ～２５ｍｇの前記化合物が、４～７２時間にわたって前記対象に投与される、請求項８６に記載の方法。

【請求項93】

セロトニン作動性であるが、精神活性濃度より低い濃度の前記化合物が投与される、請求項８６に記載の方法。

【請求項94】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、
自動注入デバイスを介して、前記対象に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を経皮投与、皮下投与、または筋肉内投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／０６７，３０３号、および２０２０年１２月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１３１，９７４号の利益を主張するものであり、各出願はその全体で参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は概して化合物に関するものであり、一部の実施形態では、セロトニン５－ＨＴ_２受容体アゴニストに関し、および５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患の治療における使用に関する。

【背景技術】

【0003】

本明細書において提供される「背景」に関する記述は、本開示の状況を一般的に提示する事を目的としている。本願の発明者らの研究は、当該背景技術の項に記載される限りにおいて、ならびに出願時に先行技術として適格とはなり得ない記述の態様において記載される限りにおいて、本発明に対する先行技術として明示的または黙示的にも認められない。

【0004】

セロトニン５－ＨＴ_２受容体（５－ＨＴ_２Ｒｓ）には、５－ＨＴ_２Ａ、５－ＨＴ_２Ｂ、および５－ＨＴ_２Ｃの三種類の密接に関連するサブタイプが存在し、それ受容体は古典的なセロトニン作動性の幻覚剤であるリセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）や２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）の主な標的である。古典的なセロトニン作動性の幻覚剤およびエンタクトゲンは、多くの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の緩和について、医学界で積極的に研究が行われている（Ｒｅｉｆｆ，Ｃ．Ｍ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｅ．Ｅ．，Ｎｅｍｅｒｏｆｆ，Ｃ．Ｂ．，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｌ．Ｌ．，Ｗｉｄｇｅ，Ａ．Ｓ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．Ｉ．，Ｋａｌｉｎ，Ｎ．Ｈ．，ａｎｄ ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｗ．Ｍ．，２０２０，Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １７７，３９１－４１０）。そのような研究としては、例えば、（ｉ）心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）（Ｊｅｒｏｍｅ，Ｌ．，Ｆｅｄｕｃｃｉａ，Ａ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｂ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｓ．，Ｙａｚａｒ－Ｋｌｏｓｉｎｓｋｉ，Ｂ．，Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ａ．，Ｍｉｔｈｏｅｆｅｒ，Ｍ．Ｃ．，ａｎｄ Ｄｏｂｌｉｎ，Ｒ．，２０２０，Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ＭＤＭＡ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰＴＳＤ：ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｉｘ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２３７，２４８５－２４９７）、（ｉｉ）大うつ病性障害（ＭＤＤ）、（ｉｉｉ）治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｓ．Ｂ．，Ｐａｃｅ，Ｂ．Ｔ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｃ．Ｒ．，Ｒａｉｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｒ．，２０２０，Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ ２８４，１１２７４９）、（ｉｖ）強迫神経症（ＯＣＤ）（Ｍｏｒｅｎｏ，Ｆ．Ａ．，Ｗｉｅｇａｎｄ，Ｃ．Ｂ．，Ｔａｉｔａｎｏ，Ｅ．Ｋ．，ａｎｄ Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｐ．Ｌ．，２００６，Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｉｎ ９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６７，１７３５－１７４０）、（ｖ）社会不安障害（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０２００８３９６）、（ｖｉ）限定されないがアルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、（ｖｉｉ）神経性無食欲症、（ｖｉｉｉ）神経性過食症（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｎｕｍｂｅｒｓ ＮＣＴ０４４５４６８４およびＮＣＴ０４０５２５６８）、（ｉｘ）アルツハイマー病（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０４１２３３１４）、ならびに（ｘ）群発頭痛および偏頭痛（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，２０１６，Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６８，２６４－３５５；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ，Ｐ．Ｓ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｆ．Ｓ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｒ．，２０１９， Ｃｌａｓｓｉｃ ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ：Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｍｙｓｔｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９７，８３－１０２；Ｓｅｗｅｌｌ，Ｒ．Ａ．，Ｈａｌｐｅｒｎ，Ｊ．Ｈ．，ａｎｄ Ｐｏｐｅ，Ｈ．Ｇ．，Ｊｒ．，２００６，Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ｔｏ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ａｎｄ ＬＳＤ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６６，１９２０－１９２２；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０４２１８５３９）がある。

【0005】

これらの薬剤は、特に肺障害（例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および心血管系障害（例えばアテローム性動脈硬化症）をはじめとする自律神経系の状態の緩和についても研究されている（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．，ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｃ．Ｄ．，２０１７，Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ ａｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｎｅｗ Ｐａｒａｄｉｇｍ，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １０１，２０９－２１９；Ｆｌａｎａｇａｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｓｅｂａｓｔｉａｎ，Ｍ．Ｎ．，Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ｄ．Ｍ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｔ．Ｐ．，Ｃｏｒｍｉｅｒ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｃ．Ｄ．，２０１９，５－ＨＴ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ａｓｔｈｍａ ｍｏｄｅｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２３６，１１６７９０；Ｆｌａｎａｇａｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｓｅｂａｓｔｉａｎ，Ｍ．Ｎ．，Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ｄ．Ｍ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｔ．Ｐ．，Ｍａｉｌｌｅｔ，Ｅ．Ｌ．，ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｃ．Ｄ．，２０１９，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ５－ＨＴ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｆａｔ Ｄｉｅｔ－Ｆｅｄ Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ９，１３４４４；Ｓｅｘｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｃ．Ｄ．，ａｎｄ Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ，Ｐ．Ｓ．，２０１９，Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ Ｄａｔａ Ｉｎｆｏｒｍｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｃｌａｓｓｉｃ ａｎｄ Ｎｏｖｅｌ Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ Ｌｙｓｅｒｇａｍｉｄｅ Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １０，８９６）。

【0006】

例えばＰＴＳＤ治療のための３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）の使用（Ｆｅｄｕｃｃｉａ，Ａ．Ａ．，Ｊｅｒｏｍｅ，Ｌ．，Ｙａｚａｒ－Ｋｌｏｓｉｎｓｋｉ，Ｂ．，Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ａ．，Ｍｉｔｈｏｅｆｅｒ，Ｍ．Ｃ．，ａｎｄ Ｄｏｂｌｉｎ，Ｒ．，２０１９，Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｆｏｒ Ｔｒａｕｍａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＭＤＭＡ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ａｎｄ Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １０，６５０）など、いくつかの研究は第ＩＩＩ相試験にまで進み、３，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（メスカリン）の第Ｉ相試験が開始された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０４２２７７５６）。

【0007】

機構的に、幻覚剤のフェネチルアミンの治療効果は、フェネチルアミンとセロトニン（５－ＨＴ）受容体、特に５－ＨＴ_２Ａ受容体との相互作用により介在されると考えられているが、５－ＨＴ_１Ａ受容体を含む他の標的も関与している可能性がある（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，２０１６，Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６８，２６４－３５５；Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，２０１８，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ，Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５２，２２７－２６０）。５－ＨＴ_２Ｃ受容体による関与は、古典的な幻覚剤に関して報告されている抗中毒性の原因である可能性がある（Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，ａｎｄ Ｍｕｒｎａｎｅ，Ｋ．Ｓ．，２０１７，Ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｏｎ－ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｃｌａｓｓｉｃ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３１，１２７－１４３）。エンタクトゲンのフェネチルアミンの効果は主にモノアミントランスポーター、特にセロトニン（ＳＥＲＴ）とドーパミン（ＤＡＴ）のトランスポーターとの相互作用によって介在される（Ｊａｙａｎｔｈｉ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｓ．，２００５，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ＡＡＰＳ Ｊ ７，Ｅ７２８－７３８）。

【0008】

幻覚剤およびエンタクトゲンの安全性は、臨床応用にとって未だ重要な課題となっている（Ｈａｓｌｅｒ，Ｆ．，Ｇｒｉｍｂｅｒｇ，Ｕ．，Ｂｅｎｚ，Ｍ．Ａ．，Ｈｕｂｅｒ，Ｔ．，ａｎｄ Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ，Ｆ．Ｘ．，２００４，Ａｃｕｔｅ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎｓ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｏｓｅ－ｅｆｆｅｃｔ ｓｔｕｄｙ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ） １７２，１４５－１５６；Ｃａｒｂｏｎａｒｏ，Ｔ．Ｍ．，Ｂｒａｄｓｔｒｅｅｔ，Ｍ．Ｐ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｆ．Ｓ．，ＭａｃＬｅａｎ，Ｋ．Ａ．，Ｊｅｓｓｅ，Ｒ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｒ．，２０１６，Ｓｕｒｖｅｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｇｅｓｔｉｎｇ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｍｕｓｈｒｏｏｍｓ：Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｅｎｄｕｒｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３０，１２６８－１２７８；Ｇａｒｃｉａ－Ｒｏｍｅｕ，Ａ．，Ｋｅｒｓｇａａｒｄ，Ｂ．，ａｎｄ Ａｄｄｙ，Ｐ．Ｈ．，２０１６，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ，Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２４，２２９－２６８；Ｍｏｒｇａｎ，Ｌ．，２０２０，ＭＤＭＡ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｅｏｐｌｅ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＰＴＳＤ：ｗｈａｔ ｉｔ ｉｓ ａｎｄ ｗｈａｔ ｉｔ ｉｓｎ’ｔ，Ａｎｎ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９，３３；Ｓｃｈｅｎｋ，Ｓ．，ａｎｄ Ｎｅｗｃｏｍｂｅ，Ｄ．，２０１８，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ （ＭＤＭＡ） ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ：Ｐｒｏｓ，Ｃｏｎｓ，ａｎｄ Ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３８，６３２－６３８）。

【0009】

この種の薬剤の安全な治療濃度域は明白に非常に狭く、長期的なセロトニン放出と５－ＨＴ_２Ｂ刺激の増加による心血管系の合併症（Ｈｕａｎｇ，Ｘ．－Ｐ．，Ｓｅｔｏｌａ，Ｖ．，Ｙａｄａｖ，Ｐ．Ｎ．，Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｒｏｇａｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｈａｎｓｏｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｃ．，Ｒｏｂｅｒｓ，Ｍ．，Ｄｏｕｃｅｔｔｅ，Ｃ．，ａｎｄ Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．，２００９，Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｖａｌｖｕｌｏｐａｔｈｏｇｅｎｓ Ａｒｅ Ｐｏｔｅｎｔ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（２Ｂ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７６，７１０－７２２；Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，ａｎｄ Ｂａｕｍａｎｎ，Ｍ．Ｈ．，２００９，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｖａｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ ８，３１７－３２９）、中枢セロトニン値の減少による抑うつ性の後遺症（Ｐａｒｒｏｔｔ，Ａ．Ｃ．，２０１４，Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄａｎｇｅｒｓ ｏｆ ｕｓｉｎｇ ＭＤＭＡ ｆｏｒ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ ４６，３７－４３）、ならびに不安感、恐怖感、頻脈、高血圧、体温上昇、悪心および嘔吐を含む他の多くの急性の副作用があり、多くの急性副作用は、経口投与後の急激な血中薬剤の高濃度（スパイク）が原因である（Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．Ｓ．，２０１３，３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ （ＭＤＭＡ）：ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ Ｒｅｈａｂｉｌ ４，８３－９９；Ｂａｙｌｅｎ，Ｃ．Ａ．，ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｈ．，２００６，Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＤＭＡ／ｅｃｓｔａｓｙ，Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ １０１，９３３－９４７；Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．，１９９１，Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｆ．Ｓ．，Ｂｒａｄｓｔｒｅｅｔ，Ｍ．Ｐ．，Ｌｅｏｕｔｓａｋｏｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｒ．，２０１６，Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｗｉｔｈ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｍｕｓｈｒｏｏｍｓ，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３０，１２７９－１２９５）。多くの幻覚剤やエンタクトゲンも長期作用型であるため、その狭い治療濃度域を考慮すると丸一日の監視が必要であり、これが臨床応用の主な障害となっている。

【0010】

幻覚剤のフェネチルアミンの一種は、フェネチルアミンの２Ｃ－Ｘファミリーである（２，４，５置換を含むフェネチルアミンであり、フェニル基の２位と５位にメトキシ基を有する）。例えば２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）など、このクラスの物質は、性機能障害（Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．，１９９１，Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）、ならびに神経精神病的な状態を治療するために使用されてもよく、知覚、認知、感情および心的状態に変化をもたらし、これが報告されている神経心理学的治療利益の基盤となる可能性がある（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ，Ｐ．Ｓ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｆ．Ｓ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｒ．，２０１９，Ｃｌａｓｓｉｃ ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ：Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｍｙｓｔｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９７，８３－１０２）。

【0011】

しかし、２Ｃ－Ｘ化合物について広く臨床検査を行うこと、および実用的な治療プロトコルを見出すことは、以下の要因によって困難である：１）経口での生体利用効率が低い、２）脳への浸透が低い、３）経口投与後の作用発現が遅い、４）治療効果を得るために高用量を必要とする、５）急性の精神病理的な有害事象（ＡＥ）、例えば、恐怖感、不安感および被害妄想、頻脈や高血圧を含む心血管系事象、ならびに悪心を含む消化管に対する作用、ならびに６）毒性。これらの特性は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）であるＭＡＯ－ＡおよびＭＡＯ－Ｂによる脱アミノ化／酸化、および例えばＣＹＰ２Ｄ６などのチトクロームＰ４５０酵素によるＯ－脱アルキル化を介した急速な初回通過代謝、ならびに比較的親水性（例えば、２，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（２Ｃ－Ｏ）は、０．９８のｌｏｇＰ値を有する）であることも原因と考えられており、これらによって脳への分布が制限される（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｏ．，Ｋａｔｓｕｍａｔａ，Ｙ．，ａｎｄ Ｏｙａ，Ｍ．，１９８１，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｂｙ ｂｏｔｈ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ：ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｏｆ ｅｉｇｈｔ ｓｐｅｃｉｅｓ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ３６，１２９８－１３０１；Ｍｏｎｔｅ，Ａ．Ｐ．，Ｍａｒｏｎａ－Ｌｅｗｉｃｋａ，Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｂ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，１９９６，Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ．３．Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ４－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ （２，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｒｉｇｉｄｉｆｉｅｄ ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐｓ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３９，２９５３－２９６１；Ｍｏｎｔｅ，Ａ．Ｐ．，Ｗａｌｄｍａｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｍａｒｏｎａ－Ｌｅｗｉｃｋａ，Ｄ．，Ｗａｉｎｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｂ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｓａｎｄｅｒｓ－Ｂｕｓｈ，Ｅ．，ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｅ．，１９９７，Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ．４．Ｍｅｓｃａｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０，２９９７－３００８）。例えば、２，４，５－トリメトキシフェネチルアミン（２Ｃ－Ｏ）は、経口投与後は不活性である（Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．Ｔ．，１９７８，Ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ ６，Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖ．１１－Ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ，ｐｐ ２４３－３３３，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。

【0012】

現在の２Ｃ－Ｘ化合物およびその製剤、ならびに他の幻覚剤およびエンタクトゲンフェネチルアミンの限界は明らかであり、薬剤暴露をコントロールし、安全で有効な範囲内に薬剤濃度を維持することは困難を伴うことが実証されている。

【発明の概要】

【0013】

上述を鑑み、薬物動態特性、すなわち生体利用効率や脳浸透性が改善され、発現が早く、短期間作用型であり、精神医学的な有害事象と毒性を最小化しながら強い活性を示す、新規２Ｃ－Ｘフェネチルアミン化合物が求められている。さらに、神経学的に毒性のある（例えば精神異常作用がある）血漿濃度を生じさせない、効率的で、利便性が高く、そして制御可能なフェネチルアミン製剤も求められている。

【0014】

したがって、これらの基準を満たす新規化合物の提供が、本発明の一つの目的である。

【0015】

当該化合物を含有する新規医薬組成物の提供も、本開示のもう一つの目的である。

【0016】

当該化合物を用いて、セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象の治療方法の提供も、本開示のもう一つの目的である。

【0017】

例えば当該化合物を含有する単層経口投与用錠剤組成物などの新規錠剤組成物の提供も、本開示のもう一つの目的である。

【0018】

治療に使用するための当該化合物の製剤を含有する新規キットの提供も、本開示のもう一つの目的である。

【0019】

例えば中枢神経系（ＣＮＳ）障害または心理学的障害の治療など、ミスト中での吸入を介して当該化合物を送達する新規方法の提供も本開示のさらにもう一つの目的である。

【0020】

例えば中枢神経系（ＣＮＳ）障害または心理学的障害など、セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療するための化合物の新規用途の提供も本発明のさらにもう一つの目的である。

【0021】

以下の詳細な記述で明白となる、これら目的および他の目的は、部位特異的な重水素化／フッ素化を有する本明細書に記載される新規化合物（例えば、式（Ｉ）～式（ＩＶ）の化合物）が、例えば５－ＨＴ_２受容体などのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）への優先的な結合を維持していること、曝露が改善されたこと（例えば、投与後急激に観測される薬剤高濃度（スパイク）の予防）、および有益な酵素分解プロファイルを有しており、生体利用効率、脳浸透や毒性代謝物形成の予防／低下が改善されたこと、を本発明者らが発見したことにより達成された。

【0022】

したがって、本発明は、以下を提供する。

【0023】

（１）式Ｉの構造を有する化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^３は、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^ａのうちの少なくとも一つは、重水素を含み、および／またはＲ^４は、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２からなる群から選択される、化合物。

【0024】

（２）Ｙ^１およびＹ^２は、水素である、（１）に記載の化合物。

【0025】

（３）Ｒ^３は、水素である、（１）または（２）に記載の化合物。

【0026】

（４）Ｘ^１およびＸ^２は、水素である、（１）～（３）のいずれか一つに記載の化合物。

【0027】

（５）Ｘ^１およびＸ^２は、重水素である、（１）～（３）のいずれか一つに記載の化合物。

【0028】

（６）各Ｒ^ａは、－ＣＨ_３または－ＣＤ_３である、（１）～（５）のいずれか一つに記載の化合物。

【0029】

（７）Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒである、（１）～（６）のいずれか一つに記載の化合物。

【0030】

（８）式（ＩＩ）の構造を有する（１）の化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、化合物。

【0031】

（９）Ｘ^１およびＸ^２が、水素である、（８）に記載の化合物。

【0032】

（１０）Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒである、（８）または（９）に記載の化合物。

【0033】

（１１）Ｒ^４が、－ＳＭｅ、－Ｍｅ、－ＯＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、または－シクロペンチルである、（８）～（１０）のいずれか一つに記載の化合物。

【0034】

（１２）式（ＩＩＩ）の構造を有する（１）の化合物：

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、化合物。

【0035】

（１３）Ｘ^１およびＸ^２が、水素であり、各Ｒ^ａが、－ＣＨ_３である、（１２）に記載の化合物。

【0036】

（１４）Ｒ^４は、－ＳＣＤ_３、－ＣＤ_３、－Ｃ（ＣＤ_３）_３または－ＯＣＤ_３である、（１２）または（１３）に記載の化合物。

【0037】

（１５）式（ＩＶ）の構造を有する（１）の化合物：

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、化合物。

【0038】

（１６）以下からなる群から選択される、（１）～（１５）のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【0039】

（１７）当該化合物が、セロトニン５－ＨＴ_２受容体のアゴニストである、（１）～（１６）のいずれか一つに記載の化合物。

【0040】

（１８）当該化合物が、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体のアゴニストである、（１）～（１７）のいずれか一つに記載の化合物。

【0041】

（１９）（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【0042】

（２０）当該化合物が、当該医薬組成物中に存在する当該化合物のアイソトポログの総量に基づき、少なくとも５０重量％の純度で当該医薬組成物中に存在する、（１９）に記載の医薬組成物。

【0043】

（２１）重水素を有する当該化合物の任意の位置が、当該重水素化部位において少なくとも５０原子％の最小重水素取り込みを有する、（１９）または（２０）に記載の医薬組成物。

【0044】

（２２）当該化合物の他のアイソトポログを実質的に含まない、（１９）～（２０）のいずれか一つに記載の医薬組成物。

【0045】

（２３）経口投与用に製剤化された、（１９）～（２２）のいずれか一つに記載の医薬組成物。

【0046】

（２４）吸入を介した投与用に製剤化された、（１９）～（２２）のいずれか一つに記載の医薬組成物。

【0047】

（２５）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、

【0048】

（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を当該対象に投与することを含む、方法。

【0049】

（２６）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害が、神経精神病的な疾患もしくは障害、または炎症性の疾患もしくは障害である、（２５）に記載の方法。

【0050】

（２７）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害である、（２５）または（２６）に記載の方法。

【0051】

（２８）当該中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満からなる群から選択される、（２７）に記載の方法。

【0052】

（２９）当該中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、疼痛である、（２７）または（２８）に記載の方法。

【0053】

（３０）当該中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、性機能障害である、（２７）または（２８）に記載の方法。

【0054】

（３１）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害が、自律神経系（ＡＮＳ）の障害である、（２５）または（２６）に記載の方法。

【0055】

（３２）当該自律神経系（ＡＮＳ）の障害が、肺障害または心血管系障害である、（３１）に記載の方法。

【0056】

（３３）当該化合物が、経口投与、舌下投与、口腔投与、局所投与、注射により投与、または吸入により投与される、（２５）～（３２）のいずれか一つに記載の方法。

【0057】

（３４）（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物、およびポリマーを含む、単層経口投与用錠剤組成物。

【0058】

（３５）当該組成物が、最大持続放出に適合される、（３４）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0059】

（３６）当該錠剤組成物が、（ｉ）水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクス、（ｉｉ）一つ以上の負荷電基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）当該化合物、の組み合わせを含む、（３４）または（３５）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0060】

（３７）当該水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスは、単独の、またはデンプン、ワックス、中性ゴム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される構成要素と混合することによって強化された、セルロース系ポリマーから選択される、（３６）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0061】

（３８）当該セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、（３７）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0062】

（３９）一つ以上の負荷電基を担持するポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリレートカルボン酸塩、カチオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、アニオン性ゴム、それらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、（３６）～（３８）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0063】

（４０）当該アニオン性ゴムが、天然物質および半合成物質からなる群から選択される、（３９）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0064】

（４１）当該天然物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、およびトラガカントゴムからなる群から選択される、（４０）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0065】

（４２）当該半合成物質が、カルボキシメチル－キチンおよびセルロースゴムからなる群から選択される、（４０）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0066】

（４３）疼痛治療を目的とした治療有効量の当該化合物を含む、（３４）～（４２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0067】

（４４）脳外傷治療を目的とした治療有効量の当該化合物を含む、（３４）～（４２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0068】

（４５）うつ病治療を目的とした治療有効量の当該化合物を含む、（３４）～（４２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0069】

（４６）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害の治療における使用を目的とした治療有効量の当該化合物を含む、（３４）～（４２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0070】

（４７）当該疾患または障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満からなる群から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、（４６）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0071】

（４８）当該疾患または障害が、自律神経系（ＡＮＳ）の状態である、（４６）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0072】

（４９）当該疾患または障害が、肺障害である、（４６）または（４８）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0073】

（５０）当該疾患または障害が、心血管系障害である、（４６）または（４８）に記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0074】

（５１）当該組成物が、１０～５００ｎｇ／ｍｌの範囲の化合物の血漿統合濃度を達成し、この濃度を放出期間中、維持する、（３４）～（５０）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0075】

（５２）当該ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、（３４）～（５１）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物。

【0076】

（５３）（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物、およびポリマーを含む、経口投与用に製剤化された錠剤組成物。

【0077】

（５４）当該ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、（５３）に記載の錠剤組成物。

【0078】

（５５）当該ポリマーが、一つ以上の酸基を含む、（５３）または（５４）に記載の錠剤組成物。

【0079】

（５６）当該ポリマーが、水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスを含む、（５３）～（５５）のいずれか一つに記載の錠剤組成物。

【0080】

（５７）当該水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスは、単独の、またはデンプン、ワックス、中性ゴム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される構成要素と混合することによって強化された、セルロース系ポリマーから選択される、（５６）に記載の錠剤組成物。

【0081】

（５８）当該セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、（５７）に記載の錠剤組成物。

【0082】

（５９）１）（３４）～（５２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）疼痛治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【0083】

（６０）当該ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、（５９）に記載のキット。

【0084】

（６１）１）（３４）～（５２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）脳外傷治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【0085】

（６２）当該ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、（６１）に記載のキット。

【0086】

（６３）１）（３４）～（５２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）うつ病治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【0087】

（６４）当該ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、（６３）に記載のキット。

【0088】

（６５）１）（３４）～（５２）のいずれか一つに記載の単層経口投与用錠剤組成物、および２）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害の治療における使用を目的とした説明書、を含む、対象の治療用のキット。

【0089】

（６６）当該ポリマーが、一つ以上の負荷電基を含む、（６５）に記載のキット。

【0090】

（６７）ミストの液相に溶解した幻覚剤の吸入を介して投与することを含む、その必要のある患者に幻覚剤を送達する方法であって、当該幻覚剤が、（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物を含む、方法。

【0091】

（６８）当該幻覚剤が、患者の中枢神経系に送達される、（６７）に記載の方法。

【0092】

（６９）当該幻覚剤が、空気、酸素、またはヘリウムと酸素の混合物と共に送達される、（６７）または（６８）に記載の方法。

【0093】

（７０）当該幻覚剤が、ヘリウムと酸素の混合物と共に送達される、（６７）～（６９）のいずれか一つに記載の方法。

【0094】

（７１）当該ヘリウムと酸素の混合物が、約５０℃～約６０℃に加熱される、（７０）に記載の方法。

【0095】

（７２）当該ヘリウムが、約５０～９０％で、ヘリウムと酸素の混合物中に存在し、当該酸素が、約１０～５０％で、ヘリウムと酸素の混合物中に存在する、（７０）または（７１）に記載の方法。

【0096】

（７３）ヘリウムと酸素の混合物、および幻覚剤の投与の前に、前治療吸入療法を行うことをさらに含む、（７０）～（７２）のいずれか一つに記載の方法。

【0097】

（７４）当該前治療が、吸入によって患者に約９０℃～約１２０℃に加熱されたヘリウムと酸素の混合物を投与することを含む、（７３）に記載の方法。

【0098】

（７５）（ｉ）吸入によって患者に約９０℃～１２０℃に加熱されたヘリウムと酸素の混合物を投与すること、および（ｉｉ）吸入によって患者に約５０℃～６０℃に加熱されたヘリウムと酸素、および幻覚剤を含むミストを投与することをさらに含む、（６７）～（７４）のいずれか一つに記載の方法。

【0099】

（７６）工程（ｉ）および（ｉｉ）を少なくとも１回繰り返すことをさらに含む、（７５）に記載の方法。

【0100】

（７７）当該幻覚剤が、経口送達と比較して少なくとも２５％までの薬剤生体利用効率の改善、経口送達と比較して少なくとも２５％までのＣ_ｍａｘの増加、経口送達と比較して少なくとも５０％までのＴ_ｍａｘの低下、またはそれらの組み合わせを伴い、患者の中枢神経系に送達される、（６７）～（７６）のいずれか一つに記載の方法。

【0101】

（７８）吸入によって、ミスト中に溶解された幻覚剤を投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害または心理学的障害を治療する方法であって、当該幻覚剤が、（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物を含む、方法。

【0102】

（７９）当該幻覚剤が、空気、酸素、またはヘリウムと酸素の混合物と共に送達される、（７８）に記載の方法。

【0103】

（８０）当該幻覚剤が、ヘリウムと酸素の混合物とともに送達され、患者への幻覚剤の投与前に当該ヘリウムと酸素の混合物が約５０℃～約６０℃に加熱される、（７９）に記載の方法。

【0104】

（８１）当該ＣＮＳの障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病または肥満である、（７８）～（８０）のいずれか一つに記載の方法。

【0105】

（８２）（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物を含む、経皮パッチ。

【0106】

（８３）感圧性接着剤層、バッキング、および剥離ライナーをさらに備える、（８２）に記載の経皮パッチ。

【0107】

（８４）当該化合物が、感圧性接着剤層全体に均一に分布される、（８３）に記載の経皮パッチ。

【0108】

（８５）５ｍｇ～２５ｍｇの当該化合物を含む、（８２）～（８４）のいずれか一つに記載の経皮パッチ。

【0109】

（８６）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、

【0110】

（８２）～（８５）のいずれか一つの経皮パッチを介して、治療有効量の当該化合物を当該対象に投与することを含む、方法。

【0111】

（８７）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害が、神経精神病的な疾患もしくは障害、または炎症性の疾患もしくは障害である、（８６）に記載の方法。

【0112】

（８８）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害が、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害である、（８６）または（８７）に記載の方法。

【0113】

（８９）当該中枢神経系（ＣＮＳ）の障害が、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満からなる群から選択される、（８８）に記載の方法。

【0114】

（９０）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害が、自律神経系（ＡＮＳ）の障害である、（８６）または（８７）に記載の方法。

【0115】

（９１）当該自律神経系（ＡＮＳ）の障害が、肺障害または心血管系障害である、（９０）に記載の方法。

【0116】

（９２）５ｍｇ～２５ｍｇの当該化合物が、４～７２時間にわたって当該対象に投与される、（８６）～（９１）のいずれか一つに記載の方法。

【0117】

（９３）セロトニン作動性であるが、精神活性濃度より低い濃度の当該化合物が投与される、（８６）～（９２）のいずれか一つに記載の方法。

【0118】

（９４）セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、
自動注入デバイスを介して、当該対象に、（１）～（１８）のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を経皮投与、皮下投与、または筋肉内投与することを含む、方法。

【図面の簡単な説明】

【0119】

前述の段落は、一般的な導入を目的として提供されており、以下の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。記載される実施形態は、添付図面と併せて検討されるとき、以下の詳細な説明を参照することによってさらなる優位性をもって最も良く理解されるであろう。

【0120】

【図1】図１は、化合物ＩＩ－１を作製するための合成経路を示す。

【図2】図２は、化合物ＩＩ－２を作製するための合成経路を示す。

【図3】図３は、化合物ＩＩ－３を作製するための合成経路を示す。

【図4】図４は、化合物ＩＩ－４を作製するための合成経路を示す。

【図5】図５は、化合物ＩＩ－１４を作製するための合成経路を示す。

【図6】図６は、化合物ＩＩＩ－１を作製するための合成経路を示す。

【図7】図７は、化合物ＩＩＩ－２を作製するための合成経路を示す。

【図8】図８は、化合物ＩＶ－１を作製するための合成経路を示す。

【図9】図９は、化合物ＩＶ－２を作製するための合成経路を示す。

【図10】図１０は、化合物ＩＶ－３を作製するための合成経路を示す。

【図11】図１１は、化合物ＩＶ－５を作製するための合成経路を示す。

【図12】図１２は、化合物ＩＶ－１２を作製するための合成経路を示す。

【図13】図１３は、化合物Ｉ－１を作製するための合成経路を示す。

【図14】図１４は、Ｒ^４としてフルオロプロポキシ置換基またはフルオロチオプロポキシ置換基を含む式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５－Ｉ－６、Ｉ－７、ＩＩ－１６、ＩＩ－１７、ＩＩ－１８、ＩＩ－１９、ＩＩ－２０およびＩＩ－２１を作製するための合成経路を示す。

【図15】図１５は、参照化合物１を作製するための合成経路を示す。

【図16】図１６は、成獣オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体依存性の頭部－けいれん反応（ＨＴＲ：ｈｅａｄ－ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｃｅ）に対する、ビヒクル（Ｖｅｈ）対照および陽性対照であるセロトニン作動性幻覚剤の（±）２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ、１ｍｇ／ｋｇ）と比較した、ＣＹＢ２１０８（化合物Ｉ－１、３ｍｇ／ｋｇ）およびＣＹＢ２１０８Ｄ（化合物ＩＩ－１０、３ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。各被験化合物のデータは、２サイトモデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９）に対して最良適合されている。および

【図17】図１７は、ＣＹＢ２１０８（化合物Ｉ－１）およびＣＹＢ２１０８Ｄ（化合物ＩＩ－１０）を使用した、アンタゴニスト標識ヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体の放射性リガンド競合結合のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0121】

本開示の実施形態に関する以下の詳細な説明において、本開示の実施形態の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細を記載する。しかし、本開示の実施形態は、これらの具体的な詳細が無くとも実施され得ることは、当業者には明白であろう。他の例では、本開示の実施形態の態様を不必要に不明瞭にしないように、公知の方法、手順、構成要素、および回路は詳細には記載されていない。

【0122】

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0123】

「アルキル」とは、１～１０個の炭素原子、例えば１～６個の炭素原子、または１～５個、または１～４個、または１～３個、または１～２個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。当該用語には、例として、例えばメチル（ＣＨ_３－）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）（（ＣＨ_３）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２－）などの直鎖状および分岐状のヒドロカルビル基が含まれる。

【0124】

「置換アルキル」という用語は、アルキル鎖中の一つ以上の炭素原子が任意で例えば－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_ｎ－（式中、ｎは、０～２）、－ＮＲ－（式中、Ｒは水素またはアルキル）などのヘテロ原子で置換され、１～１０個の置換基を有する、本明細書に定義されるアルキル基を指し、当該置換基は、重水素、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、および－ＮＲ^’Ｒ’’からなる群から選択され、式中、Ｒ’およびＲ’’は、同じであっても異なっていてもよく、水素、任意で置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から選択される。

【0125】

「アルキレン」とは、１～６個、例えば１～３個の炭素原子を有する、二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指し、直鎖状または分岐状であってもよく、任意で－Ｏ－、－ＮＲ^１０－、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０－などから選択される一つ以上の基が割り込んでいる。当該用語には例として、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソ－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－）、（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－）などが含まれる。

【0126】

「置換アルキレン」とは、以下の「置換された」の定義において炭素について記載されるように、置換基で１～３個の水素が置換されたアルキレン基を指す。

【0127】

「アルカン」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基およびアルキレン基を指す。

【0128】

「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」、および「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’ＮＨＲ’ ’の基を指し、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキル基であり、Ｒ’ ’は、本明細書に定義されるアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基である。

【0129】

「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、－アルキレン－アリールおよび－置換アルキレン－アリールの基を指し、この場合においてアルキレン、置換アルキレン、およびアリールは、本明細書に定義される。

【0130】

「アルキルオキシ」とは、－Ｏ－アルキル基を指し、この場合においてアルキルは本明細書に定義されるとおりである。アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」という用語は、アルケニル－Ｏ－、シクロアルキル－Ｏ－、シクロアルケニル－Ｏ－、およびアルキニル－Ｏ－の基も指し、この場合においてアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは、本明細書に定義されるとおりである。

【0131】

「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル－Ｏ－、置換アルケニル－Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｏ－、および置換アルキニル－Ｏ－の基を指し、この場合において置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、および置換アルキニルは、本明細書に定義されるとおりである。

【0132】

「アルコキシアミノ」という用語は、－ＮＨ－アルコキシ基を指し、この場合においてアルコキシは本明細書で定義される。

【0133】

「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル－Ｏ－基を指し、この場合においてアルキル基上の一つ以上の水素原子はハロ基で置換され、例として、トリフルオロメトキシなどの基が挙げられる。

【0134】

「ハロアルキル」という用語は、上述の置換アルキル基を指し、この場合においてアルキル基上の一つ以上の水素原子は、ハロ基で置換されている。そのような基の例としては限定されないが、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。

【0135】

「アルキルアルコキシ」という用語は、－アルキレン－Ｏ－アルキル、アルキレン－Ｏ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｏ－アルキル、および置換アルキレン－Ｏ－置換アルキルの基を指し、この場合においてアルキル、置換アルキル、アルキレン、および置換アルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。

【0136】

「アルキルチオアルコキシ」という用語は、－アルキレン－Ｓ－アルキル、アルキレン－Ｓ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｓ－置換アルキル、および置換アルキレン－Ｓ－置換アルキルの基を指し、この場合において、アルキル、置換アルキル、アルキレン、および置換アルキレンは本明細書に定義されるとおりである。

【0137】

「アルケニル」とは、２～６個の炭素原子、例えば２～４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１～２個の二重結合不飽和部位を有する直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を指す。当該用語には、例えば、ビ－ビニル、アリル、およびブタ－３－エン－１－イルが含まれる。当該用語には、シス異性体およびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。

【0138】

「置換アルケニル」という用語は、１～５個の置換基、または１～３個の置換基を有する本明細書に定義されるアルケニル基を指し、当該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールから選択される。

【0139】

「アルキニル」とは、２～６個の炭素原子、例えば２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば、１～２個の三重結合不飽和部位を有する、直鎖状または分岐状の一価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

【0140】

「置換アルキニル」という用語は、１～５個の置換基、または１～３個の置換基を有する本明細書に定義されるアルキニル基を指し、当該置換基は、重水素、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールから選択される。

【0141】

「アルキニルオキシ」とは、－Ｏ－アルキニル基を指し、この場合においてアルキニルは、本明細書に定義されるとおりである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが含まれる。

【0142】

「アシル」とは、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－、および置換ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－の基を指し、この場合において、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、アシルは、「アセチル」基のＣＨ_３Ｃ（Ｏ）を含む。

【0143】

「アシルアミノ」とは、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）複素環、および－ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）置換複素環の基を指し、この場合においてＲ^２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0144】

「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２の基を指し、この場合においてＲ^２１およびＲ^２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２が任意でそれらが結合する窒素とともに連結して、複素環または置換複素環の基を形成し、この場合において、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0145】

「アミノカルボニルアミノ」とは、－ＮＲ^２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３基を指し、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３は独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルから選択されるか、または二つのＲ基が連結して、ヘテロシクリル基を形成する。

【0146】

「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、この場合において各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、この場合においてアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。

【0147】

「アシルオキシ」という用語は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、およびヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－の基を指し、この場合においてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。

【0148】

「アミノスルホニル」とは、－ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２基を指し、この場合においてＲ^２１およびＲ^２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は任意でそれらが結合する窒素とともに連結して、複素環または置換複素環の基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0149】

「スルホニルアミノ」とは、－ＮＲ^２１ＳＯ_２Ｒ^２２基を指し、この場合においてＲ^２１およびＲ^２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は任意でそれらが結合する原子とともに連結して、複素環または置換複素環の基を形成し、この場合においてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0150】

「アリール」または「Ａｒ」とは、一つの環を有する（例えば、フェニル基中に存在する）、または複数の縮合環を有する環系を有する（そのような芳香族環系の例としては、ナフチル、アントリルおよびインダニルが挙げられる）、６～１８個の炭素原子の一価芳香族炭素環式の基を指し、当該縮合環は、芳香族であっても無くてもよいが、ただし結合点は、芳香族環の原子を介するものである。当該用語には、例として、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール置換基に関する定義により特に制約されない限り、そのようなアリール基は任意で１～５個の置換基、または１～３個の置換基で置換されてもよく、置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択される。

【0151】

「アリールオキシ」とは、－Ｏ－アリール基を指し、この場合においてアリールは本明細書に定義されるとおりであり、例として、任意で置換されるアリールを含む、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられ、これも本明細書に定義されるとおりである。

【0152】

「アミノ」とは、－ＮＨ_２基を指す。

【0153】

「置換アミノ」という用語は、－ＮＲＲ基を指し、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるが、ただし少なくとも一つのＲは、水素ではない。

【0154】

「アジド」という用語は、－Ｎ_３基を指す。

【0155】

「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」とは、－ＣＯ_２Ｈまたはその塩を指す。

【0156】

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または「カルボキシアルキル」または「カルボキシアルキル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換複素環の基を指し、この場合においてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0157】

「（カルボキシエステル）オキシ」または「炭酸塩」とは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環、および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換複素環の基を指し、この場合においてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0158】

「シアノ」または「ニトリル」とは、－ＣＮ基を指す。

【0159】

「シクロアルキル」とは、縮合環、架橋環、およびスピロ環系を含む、一つまたは複数の環を有する３～１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基としては、例として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一環構造、または例えばアダマンタニルなどの複数の環構造が挙げられる。

【0160】

「置換シクロアルキル」という用語は、１～５個の置換基、または１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、当該基は、重水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールから選択される。

【0161】

「シクロアルケニル」とは、単一または複数の環を有し、少なくとも一つの二重結合、例えば１～２個の二重結合を有する、炭素数３～１０の非芳香族環状アルキル基を指す。

【0162】

「置換シクロアルケニル」という用語は、１～５個の置換基、または１～３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、当該基は、重水素、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールから選択される。

【0163】

「シクロアルキニル」とは、単一または複数の環を有し、少なくとも一つの三重結合を有する、炭素数５～１０の非芳香族シクロアルキル基を指す。

【0164】

「シクロアルコキシ」とは、－Ｏ－シクロアルキルを指す。

【0165】

「シクロアルケニルオキシ」とは、－Ｏ－シクロアルケニルを指す。

【0166】

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

【0167】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、－ＯＨ基を指す。

【0168】

「ヘテロアリール」とは、１～１５個の炭素原子、例えば１～１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～１０個の環内ヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、環系内に一つの環（例えばピリジニル、イミダゾリル、またはフリル）、または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチエニルなどの基にある）を有してもよく、この場合において環系内の少なくとも一つの環は、芳香族であり、環系内の少なくとも一つの環は、芳香族であるが、ただし結合点は、芳香族環の原子を介するものとする。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は任意で酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を提供する。この用語には、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。ヘテロアリール置換基に関する定義により特に制約されない限り、そのようなヘテロアリール基は任意で１～５個の置換基、または１～３個の置換基で置換されてもよく、置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択される。

【0169】

「ヘテロアラルキル」という用語は、－アルキレン－ヘテロアリール基を指し、この場合においてアルキレンおよびヘテロアリールは、本明細書に定義される。この用語には、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが含まれる。

【0170】

「ヘテロアリールオキシ」とは、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。

【0171】

「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」とは、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和の基を指し、縮合架橋環系およびスピロ環系を含み、１～１０個のヘテロ原子を含む、３～２０個の環原子を有する。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、この場合において、縮合環系において、環の一つ以上が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、ただし結合点は、非芳香族環を介するものとする。特定の実施形態では、複素環基の窒素原子および／または硫黄原子は任意で酸化されて、Ｎ－オキシド部分、－Ｓ（Ｏ）－部分、または－ＳＯ_２－部分を提供する。

【0172】

複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チオモルホリニルとも呼称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ベンゾ［ｂ］［１，３］オキサチオール、ベンゾ［ｂ］［１，３］ジオキソ―ルなどが挙げられる。

【0173】

複素環置換基に関する定義により特に制約されない限り、そのような複素環基は任意で１～５個の置換基、または１～３個の置換基で置換されてもよく、置換基は、重水素、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、および縮合複素環から選択される。

【0174】

「ヘテロシクリルオキシ」とは、－Ｏ－ヘテロシクリル基を指す。

【0175】

「ヘテロシクリルチオ」という用語は、複素環－Ｓ－基を指す。

【0176】

「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で定義されるように、複素環から形成されるジラジカル基を指す。

【0177】

「ヒドロキシアミノ」という用語は、－ＮＨＯＨ基を指す。

【0178】

「ニトロ」とは、－ＮＯ_２基を指す。

【0179】

「オキソ」とは、原子の（＝Ｏ）を指す。

【0180】

「スルホニル」とは、ＳＯ_２－アルキル、ＳＯ_２－置換アルキル、ＳＯ_２－アルケニル、ＳＯ_２－置換アルケニル、ＳＯ_２－シクロアルキル、ＳＯ_２－置換シクロアルキル、ＳＯ_２－シクロアルケニル、ＳＯ_２－置換シクロアルケニル、ＳＯ_２－アリール、ＳＯ_２－置換アリール、ＳＯ_２－ヘテロアリール、ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、ＳＯ_２－複素環、およびＳＯ_２－置換複素環の基を指し、この場合においてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。スルホニルには、例として、メチル－ＳＯ_２－、フェニル－ＳＯ_２－、および４－メチルフェニル－ＳＯ_２－が含まれる。

【0181】

「スルホニルオキシ」とは、－ＯＳＯ_２－アルキル、ＯＳＯ_２－置換アルキル、ＯＳＯ_２－アルケニル、ＯＳＯ_２－置換アルケニル、ＯＳＯ_２－シクロアルキル、ＯＳＯ_２－置換シクロアルキル、ＯＳＯ_２－シクロアルケニル、ＯＳＯ_２－置換シクロアルケニル、ＯＳＯ_２－アリール、ＯＳＯ_２－置換アリール、ＯＳＯ_２－ヘテロアリール、ＯＳＯ_２－置換ヘテロアリール、ＯＳＯ_２－複素環、およびＯＳＯ_２－置換複素環の基を指し、この場合においてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0182】

「アミノカルボニルオキシ」という用語は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、この場合において各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、この場合においてアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書に定義されるとおりである。

【0183】

「チオール」とは、－ＳＨ基を指す。

【0184】

「チオキソ」または「チオケト」という用語は、原子の（＝Ｓ）を指す。

【0185】

「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、－Ｓ－アルキル基を指し、この場合においてアルキルは本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、硫黄は、－Ｓ（Ｏ）－に酸化されてもよい。スルホキシドは、一つ以上の立体異性体として存在し得る。

【0186】

「置換チオアルコキシ」という用語は、－Ｓ－置換アルキル基を指す。

【0187】

「チオアリールオキシ」という用語は、アリール－Ｓ－基を指し、この場合においてアリール基は、本明細書に定義されるとおりであり、任意で置換されるアリールを含み、これも本明細書に定義される。

【0188】

「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール－Ｓ－基を指し、この場合においてヘテロアリール基は、本明細書に定義されるとおりであり、任意で置換されるアリールを含み、これも本明細書に定義される。

【0189】

「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル－Ｓ－基を指し、この場合においてヘテロシクリル基は、本明細書で定義されるとおりであり、任意で置換されるヘテロシクリル基を含み、これも本明細書に定義される。

【0190】

本明細書の開示に加えて、特定の基またはラジカルを修飾するために使用されるとき、「置換される」という用語は、指定される基またはラジカルの一つ以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、以下に定義される同じ置換基または異なる置換基で置換されることを意味する場合もある。

【0191】

本明細書の個々の用語に関して開示される基に加えて、指定される基またはラジカル中の飽和炭素原子上の一つ以上の水素（一つの炭素上の任意の二つの水素が、＝Ｏ、＝ＮＲ^７０、＝Ｎ－ＯＲ^７０、＝Ｎ_２または＝Ｓと置換され得る）を置換するための置換基は、別段の指定がない限り、重水素、－Ｒ^６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、－ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、＝Ｎ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｒ^７０、－ＳＯ_２Ｏ^－Ｍ^＋、－ＳＯ_２ＯＲ^７０、－ＯＳＯ_２Ｒ^７０、－ＯＳＯ_２Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＳＯ_２ＯＲ^７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^-）_２（Ｍ^＋）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ^－Ｍ^＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ^＋、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、この場合においてＲ^６０は、任意で置換されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ^７０は独立して、水素またはＲ^６０であり、各Ｒ^８０は独立してＲ^７０であるか、あるいは二つのＲ^８０がそれら結合する窒素原子と一緒に５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、当該ヘテロシクロアルキルは任意で、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同じ、または異なる追加ヘテロ原子を１～４個含んでもよく、そのうちのＮは、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキル置換を有してもよく、および各Ｍ^＋は、正味の一正電荷とのカウンターイオンである。各Ｍ^＋は独立して例えばアルカリイオン、例えば、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋；アンモニウムイオン、例えば^＋Ｎ（Ｒ^６０）_４；またはアルカリ土類イオン、例えば［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５、または［Ｂａ^２＋］_０．５（「下付き０．５は、かかる二価アルカリ土類イオンのカウンターイオンの一つは本開示の化合物のイオン化型であり、他方は例えば塩化物などの典型的なカウンターイオンであり得ること、または本明細書に開示される二つのイオン化化合物が、かかる二価アルカリ土類イオンのカウンターイオンとしての役割を果たし得ること、または本開示の二重イオン化化合物が、かかる二価アルカリ土類イオンのカウンターイオンとしての役割を果たし得ること、を意味する）であってもよい。具体的な例として、－ＮＲ^８０Ｒ^８０は、－ＮＨ_２、－ＮＨ－アルキル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、およびＮ－モルホリニルを含むことが意図される。

【0192】

本明細書の開示内容に加えて、「置換される」アルケン基、アルキン基、アリール基およびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、重水素、－Ｒ^６０、ハロ、－Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、－Ｓ^－Ｍ^＋、－ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｒ^７０、－ＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＳＯ_３Ｒ^７０、－ＯＳＯ_２Ｒ^７０、－ＯＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＯＳＯ_３Ｒ^７０、－ＰＯ_３ ^－２（Ｍ^＋）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ^－Ｍ^＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、－ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＣＯ_２Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＯＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＯＣＯ_２Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、この場合においてＲ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は、上記に定義されるとおりであるが、ただし、置換アルケンまたは置換アルキンの場合、置換基は、－Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、または－Ｓ^－Ｍ^＋ではない。

【0193】

本明細書の個々の用語に関して開示される基に加えて、「置換される」ヘテロアルキル基およびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、－Ｒ^６０、－Ｏ－Ｍ^＋、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、－Ｓ－Ｍ^＋、－ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７０、－Ｓ（Ｏ）_２Ｏ－Ｍ^＋、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７０、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ－Ｍ^＋、－ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２（Ｍ^＋）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ－Ｍ^＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、この場合においてＲ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は、上記に定義されるとおりである。

【0194】

本明細書の開示内容に加えて、特定の実施形態では、置換される基は、１、２、３もしくは４個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。

【0195】

上記で定義される全ての置換基において、それ自体に対するさらなる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換基として置換アリールを有する置換アリールは、それ自体が置換アリール基で置換されており、さらに置換アリール基で置換される、など）を本明細書に含めることは、別段の指定がない限り、意図されていない。そのような場合、かかる置換の最大数は、３回である。例えば、本明細書で具体的に予期される置換アリール基の連続置換は、置換アリール－（置換アリール）－置換アリールに限定される。しかし、例えばポリエーテルなどとして定義される置換基は、３回より多い連続置換を含んでもよく、例えば、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｈの場合、ｎは、１、２、３またはそれ以上であってもよい。

【0196】

別段の示唆がない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分から結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって行われる。例えば、置換基の「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。

【0197】

一つ以上の置換基を含有する本明細書に開示される基のいずれについても、当然のことながら、そのような基は、立体的に非現実的である、および／または合成的に実現不可能であるいかなる置換または置換パターンも含まないことが理解される。さらに、対象化合物は、これらの化合物の置換から精製される全ての立体化学異性体を含む。

【0198】

置換基または基が、「重水素を含む」または「重水素を含むこと」と定義されるとき、置換基または基それ自体が重水素であってもよく、または置換基または基がその化学構造中に少なくとも一つの重水素置換を含有してもよいことを理解されたい。例えば、置換基の「－Ｒ」が重水素を含むように定義される場合、－Ｒは、－Ｄ（－重水素）であってもよく、または例えば－ＣＤ_３など、－Ｒに関して記載される他の要件に合致する基であってもよいことを理解されたい。

【0199】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、例えば哺乳動物などの患者に対する投与に許容可能な塩を意味する（所与の投与レジメンに対して許容可能な哺乳動物の安全性を有する対イオンを有する塩）。そのような塩は、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基から誘導されてもよく、および薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から誘導されてもよい。「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の薬学的に許容可能な塩を指し、当該塩は、当分野に公知の様々な有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどの塩が挙げられる。分子が塩基性官能基を含む場合には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が挙げられる。

【0200】

「それらの塩」という用語は、酸のプロトンが、例えば金属カチオンまたは有機カチオンなどのカチオンによって置換されるときに形成される化合物を意味する。適切な場合には、当該塩は薬学的に許容可能な塩であるが、患者への投与が意図されない中間体化合物の塩にはこれは必須ではない。例として、本発明化合物の塩としては、化合物が無機酸または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成する場合、塩のアニオン性成分として無機酸または有機酸のコンジュゲート塩基を含むものが挙げられる。

【0201】

「溶媒和物」とは、溶媒分子と、溶質の分子またはイオンの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれら両方の混合物であってもよい。溶媒のいくつかの例としては限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。

【0202】

「立体異性体」とは、同じ原子接続性を有するが、空間内での原子配置が異なる化合物を指す。立体異性体としては、シス－トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーが挙げられる。例えば、化合物のラセミ体および光学的に純粋な立体異性体など、すべての形態が本明細書において予期される。少なくとも一つの立体形成中心を有するが、立体化学を考慮せずに描かれる化学式および化合物は、ラセミ化合物、ならびに別個の立体異性体、例えば、Ｒ立体異性体および／またはＳ立体異性体、ジアステレオマーが幾何学的に実現可能である限りにおいてジアステレオマーの各配列のすべてを包含することが意図される。

【0203】

「互変異性体」とは、原子の電子的結合および／またはプロトンの配置においてのみ異なる、分子の別の形態を指し、例えば、エノール－ケト互変異性体およびイミン－エナミン互変異性体があり、または例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性型がある。当業者であれば、他の互変異性型の環原子配置も可能であることを認識するであろう。

【0204】

本明細書の化合物は、異なる塩、溶媒和物、および立体異性体の形態で存在することが可能であり、本開示は、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物など、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての配列を含むことが意図されることを認識されたい。

【0205】

本明細書で使用される場合、「最大持続放出」という文言は、放出期間を最大値まで増加させるように製剤化された本開示の特定の製剤に関する放出枠を記述するものであり、消化管が食物とともにすべての薬剤を自然に排泄する時間に最終的には限定される。

【0206】

「不正開封防止」という文言は、静脈内使用のために抜き出すことによって製剤の薬剤部分を乱用するような製剤使用が困難な薬剤の態様を記述すると当分野で認識されており、これにより、薬物乱用のリスクが低下する。

【0207】

本明細書で使用される場合、「定常」という用語は、分子濃度、例えば、本明細書に記載される任意の化合物の濃度の安定した、または定常状態のレベルを記述するものである。

【0208】

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、「製剤」という用語と同等である。

【0209】

本明細書で使用される場合、「投与イベント」という文言は、例えば、１０分未満などの短い時間枠内で、一つ以上の丸薬の形態で所与の投与量を対象に投与することを記述するものである。

【0210】

本明細書で使用される場合、「放出期間」という文言は、本明細書に記述される任意の化合物がマトリクスから放出されて、本明細書に記述される化合物の血漿濃度が得られる時間枠を記述するものである。放出期間の開始時刻は、対象への経口投与の時点からと定義され、胃への流入、および胃の酵素および酸による初期溶解とほぼ同等と考えられている。

【0211】

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、例えば哺乳動物などの患者（特にヒト）において、疾患もしくは医学的状態を処置すること、または治療することを意味し、例えば、患者において疾患もしくは医学的状態を消滅させること、または退縮を生じさせること、患者において疾患もしくは医学的状態の発現を減速または停止させることによって疾患または医学的状態を抑制すること、または患者において疾患もしくは医学的状態の症状を緩和することなど、疾患または医学的状態を改善することを含む。一部の実施形態では、予防的治療は、対象において、疾患または医学的状態の発生を防止することであってもよい。

【0212】

「患者」とは、ヒトおよび非ヒト対象を指し、特に哺乳動物対象を指す。

【0213】

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患、障害、もしくは状態の発症、再発、もしくは拡散の予防、またはそれらの一つ以上の症状の予防を指す。当該用語は、特定の疾患、障害、もしくは状態の症状の阻害または減少を包含する。特に疾患、障害または状態の家族歴を有する対象は、特定の実施形態において、予防レジメンの候補となる。さらに、再発性の症状の既往を有する対象も、予防の潜在的な候補となる。これに関して、「予防すること」という用語は、「予防的治療」と相互交換可能に使用され得る。

【0214】

本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用語は、疾患、障害もしくは状態、またはそれらの一つ以上の症状の進行、拡散または悪化を予防すること、または遅延させることを指す。多くの場合、予防的な剤および／または治療的な剤に由来する有益な効果は、疾患、障害または状態の治癒を生じさせるものではない。これに関して、「管理すること」という用語は、疾患、障害、または状態の再発を予防または最小限にする試みにおいて、特定の疾患、障害、または状態に罹患した対象を治療することを包含する。

【0215】

「薬学的に有効な量」および「治療有効量」とは、特定の障害もしくは疾患、またはその症状のうちの一つ以上を治療する、および／または疾患もしくは障害の発生を防止するのに充分な化合物の量を指す。

【0216】

本明細書で使用される場合、および別途指定されない限り、活性剤の「予防有効量」は、疾患、障害、もしくは状態を予防する、またはその再発を予防するのに充分な量である。「予防有効量」という用語は、全体的な予防効果を改善する、または別の予防剤の予防的有効果を強化する両を包含し得る。

【0217】

「神経学的に毒性のあるスパイク」という文言は、本明細書において、例えば幻覚、めまい、および悪心などの鎮静または精神異常生の副作用をもたらす、本明細書に記載される任意の化合物の濃度におけるスパイクを記述するために使用され、当該副作用は即時性の影響だけでなく、治療コンプライアンスにも影響を与え得る。特に副作用は、３００ｎｇ／Ｌを超える血中濃度レベルでさらに顕著となり得る。

【0218】

本明細書で使用される場合、および別段の指定がない限り、「神経精神学的な疾患または障害」は、公知の神経学的な状態に関連する行動上の問題または心理上の問題であり、典型的には共存する症状のクラスターとして定義される。神経精神学的な障害の例としては限定されないが、統合失調症、統合失調症の認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害および躁病、鬱病またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0219】

本明細書で使用される場合、「炎症性状態または炎症性疾患」とは、広く慢性的または急性的な炎症性疾患を指す。炎症状態および炎症性疾患としては限定されないが、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎）、脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群）、結晶性関節症（例えば、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症）、多発性硬化症、ライム病、リウマチ性多発性筋痛、結合組織疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群）、血管炎（例えば、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群）、外傷または虚血の結果を含む炎症状態、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化性血管疾患、アテローム性動脈硬化症および血管閉塞性疾患を含む血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患）、および血管ステント再狭窄、ブドウ膜炎、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎および白内障を含む眼疾患が挙げられる。

【0220】

本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、関連する列挙項目のうちの一つ以上のいずれか、およびすべての組み合わせを含む。本明細書の記述、および以下の特許請求の範囲の全体を通して使用される場合、文脈が別途明確に示唆しない限り、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の意味は、複数形ならびに単数形を含む。数値に関連する「約」という用語は、値が５％まで上下に変動することを意味する。例えば、約１００という値については、９５～１０５（または９５～１０５の間の任意の値）を意味する。

【0221】

化合物

【0222】

発明者らは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）、例えば５－ＨＴ_２受容体に対する優先的結合を示し、生物利用可能であり（例えば、経口的に生物利用可能であり）、脳に分布し、曝露が改善された（すなわち、投与後急激に観測される薬剤高濃度（スパイク）が予防される）、および有益な酵素分解プロファイルとクリアランスを有する、新規の２Ｃ－Ｘ型フェネチルアミン化合物を特定した。その結果として、本開示化合物は、副作用および／または毒性が少なく、患者間の変動が低く、発現が早く、そして比較的短期作用型であり、それによって臨床環境での実用的な使用が可能となった。経口投与経路に加えて、これら新規化合物は例えば経皮パッチの形態など、吸入や経皮経路を介しての投与を可能にする望ましい親油性などの性能も有し得る。新規の２Ｃ－Ｘ化合物は、例えば特定の部位での酵素分解を遅延または短絡させる重水素化および／またはフッ素化を含む特定の分子改変に基づいており、多くの場合、他の部位に代謝ソフトスポットを導入／維持する分子改変に基づいており、それら改変は、重要な研究の後でのみ、特定されるものであった。

【0223】

式（Ｉ）
本明細書において、式（Ｉ）に従う化合物：

【化12】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグが開示され、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^３は、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^ａのうちの少なくとも一つは、重水素を含み、および／またはＲ^４は、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２からなる群から選択される、化合物。

【0224】

Ｘ^１およびＸ^２は、同じであっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、重水素である。

【0225】

Ｙ^１およびＹ^２は、同一であっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、重水素である。

【0226】

一部の実施形態では、Ｒ^３は、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

【0227】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、例えば－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｉである。

【0228】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、その例としては限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。好ましい非置換アルキル基は、メチルおよびｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。好ましい置換基としては限定されないが、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えばヒドロキシル置換基またはポリエーテル置換基などの極性置換基が挙げられる。アルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよい。例えば、アルキル基がＣ_１アルキル基（すなわち、メチル基）である場合、置換Ｃ_１アルキル基は、－ＣＤＨ_２、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤ_３、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３等であってもよい。

【0229】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、その例としては限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。好ましい置換基としては限定されないが、アルキル、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えばヒドロキシル置換基またはポリエーテル置換基などの極性置換基が挙げられる。シクロアルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよい。

【0230】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、好ましくは置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、または非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基などである。

【0231】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、好ましくは置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、または非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基などである。

【0232】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－Ｍｅ、－ＯＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、または－シクロペンチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２からなる群から選択される。Ｒ^４が、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、または－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２である場合、他の置換基（すなわち、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^３、およびＲ^ａ）は、重水素を含んでも、含まなくてもよい。

【0233】

各Ｒ^ａは、同じであっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、同じである。各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、好ましくは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、好ましくは置換または非置換のＣ_１アルキルであってもよく、その例としては限定されないが、－ＣＨ_３、－ＣＤＨ_２、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤ_３、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３が挙げられる。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＤ_３である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは異なっており、例えば一つのＲ^ａは、－ＣＨ_３であり、他方は、－ＣＤ_３である。

【0234】

一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれ水素または重水素であり、Ｒ^３は水素である。Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ水素または重水素であり、各Ｒ^ａは、－ＣＨ_３または－ＣＤ_３であり、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、または－Ｂｒである。

【0235】

上述のように、式（Ｉ）の化合物の上記の実施形態のいずれかは、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^ａのうちの少なくとも一つは、重水素を含み、および／またはＲ^４は、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２からなる群から選択される限りにおいて、提供される。

【0236】

式（ＩＩ）
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：

【化13】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、化合物。

【0237】

Ｘ^１およびＸ^２は、同じであっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、重水素である。

【0238】

Ｙ^１およびＹ^２は、同一であっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、重水素である。

【0239】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、例えば－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｉである。

【0240】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、その例としては限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。好ましい非置換アルキル基は、メチルおよびｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。好ましい置換基としては限定されないが、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えばヒドロキシル置換基またはポリエーテル置換基などの極性置換基が挙げられる。アルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよい。例えば、アルキル基がＣ_１アルキル基（すなわち、メチル基）である場合、置換Ｃ_１アルキル基は、－ＣＤＨ_２、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤ_３、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３等であってもよい。

【0241】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、その例としては限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。好ましい置換基としては限定されないが、アルキル、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えばヒドロキシル置換基またはポリエーテル置換基などの極性置換基が挙げられる。シクロアルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよい。

【0242】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、好ましくは置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、または非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基などである。

【0243】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、好ましくは置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、または非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基などである。

【0244】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－Ｍｅ、－ＯＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、または－シクロペンチルからなる群から選択される。

【0245】

一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれ水素または重水素であり、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ水素または重水素であり、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒであり、好ましくはＲ^４は、－ＳＭｅ、－Ｍｅ、－ＯＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、または－シクロペンチルである。

【0246】

フェニル環の２位および５位の－ＯＣＤ_３基の形態で、重水素化を含有する式（ＩＩ）の化合物は、これらの位置のＯ－脱メチル化（主にＣＹＰ２Ｄ６酵素によって介在される）を減速または短絡することによって有益な効果をもたらすことができ、それによって、薬物動態、特に生体利用効率が改善され、毒性代謝物への曝露が少なくなる結果として安全性が改善される。

【0247】

式（ＩＩＩ）
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：

【化14】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、化合物。

【0248】

Ｘ^１およびＸ^２は、同じであっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２は、重水素である。

【0249】

Ｙ^１およびＹ^２は、同一であっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、重水素である。

【0250】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、その例としては限定されないが、一つ以上の重水素置換基を含有するメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル基が挙げられる。アルキル基は、一つ、または複数の重水素置換基を含んでもよく、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の重水素置換基を含んでもよい。一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基の例としては限定されないが、－ＣＤ_３および－Ｃ（ＣＤ_３）_３が挙げられる。

【0251】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、例えば一つ以上の重水素で置換されるアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロオクチル基が挙げられる。シクロアルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよく、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の重水素置換基を含んでもよい。

【0252】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＣＤ_３である。

【0253】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される一つ以上の重水素で置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基、または一つ以上の重水素で置換されるＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＳＣＤ_３である。

【0254】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＣＤ_３、－ＣＤ_３、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、および－ＯＣＤ_３からなる群から選択される。

【0255】

各Ｒ^ａは、同じであっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、同じである。各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、好ましくは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、好ましくは置換または非置換のＣ_１アルキルであってもよく、その例としては限定されないが、－ＣＨ_３、－ＣＤＨ_２、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤ_３、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３が挙げられる。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＤ_３である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは異なっており、例えば一つのＲ^ａは、－ＣＨ_３であり、他方は、－ＣＤ_３である。

【0256】

一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ水素または重水素であり、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれ水素または重水素であり、各Ｒ^ａは－ＣＨ_３であり、Ｒ^４は、－ＳＣＤ_３、－ＣＤ_３、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、または－ＯＣＤ_３である。

【0257】

フェニル環のＲ^４位に重水素化されたアルキル基／シクロアルキル基を含有する式（ＩＩＩ）の化合物は、脳透過性の改善のために親油性基を組み込ませることによって有益な効果を得たが、同時に当該位置で代謝が減速または短絡され、薬物動態、特に生体利用効率が改善され得る。

【0258】

式（ＩＶ）
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：

【化15】

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグの構造を有し、
式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、水素または重水素であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－ＯＲ^ｂ、または－ＳＲ^ｂであり、
各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および
Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、化合物。

【0259】

Ｙ^１およびＹ^２は、同一であっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、同じである。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２は、重水素である。

【0260】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲン、例えば－Ｂｒ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｉである。

【0261】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、その例としては限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。好ましい非置換アルキル基は、メチルおよびｔ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。好ましい置換基としては限定されないが、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えばヒドロキシル置換基またはポリエーテル置換基などの極性置換基が挙げられる。アルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよい。例えば、アルキル基がＣ_１アルキル基（すなわち、メチル基）である場合、置換Ｃ_１アルキル基は、－ＣＤＨ_２、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤ_３、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３等であってもよい。

【0262】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、その例としては限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。好ましい置換基としては限定されないが、アルキル、重水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、例えばヒドロキシル置換基またはポリエーテル置換基などの極性置換基が挙げられる。シクロアルキル基は、一つ、または複数の置換基を含んでもよい。

【0263】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、好ましくは置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、または非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基などである。

【0264】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＲ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、水素、重水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、好ましくは置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば上記に定義され、例示される置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、または非置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基などである。

【0265】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦＨ_２、－Ｃｌ、－Ｉ、または－Ｂｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＳＭｅ、－Ｍｅ、－ＯＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、または－シクロペンチルからなる群から選択される。

【0266】

各Ｒ^ａは、同じであっても、または異なってもよい。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、同じである。各Ｒ^ａは独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、好ましくは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル、好ましくは置換または非置換のＣ_１アルキルであってもよく、その例としては限定されないが、－ＣＨ_３、－ＣＤＨ_２、－ＣＤ_２Ｈ、－ＣＤ_３、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３が挙げられる。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＨ_３である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＤ_３である。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは異なっており、例えば一つのＲ^ａは、－ＣＨ_３であり、他方は、－ＣＤ_３である。

【0267】

一部の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれ水素または重水素であり、各Ｒ^ａは－ＣＨ_３または－ＣＤ_３であり、Ｒ^４は－ＳＭｅ、－ＳＣＤ_３、－ＳＣＦ_３、－ＳＥｔ、－Ｓｎ－Ｐｒ、－Ｍｅ、－ＣＤ_３、－ＣＦ_３、－ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＤ_３）_３、－シクロペンチル、－ＯＭｅ、－ＯＣＤ_３、－ＯＣＦ_３または－Ｂｒである。

【0268】

アミノ基とフェネチルアミン中のベンゼン環を連結させるエチレン断片において重水素化、例えばα－炭素の重水素化を含む式（ＩＶ）の化合物は、ＭＡＯ介在性の脱アミノ化／酸化プロセスに感受性であり得る化合物と比較して、酵素分解を有益に減速させ、それによって、治療用量を効果的に減少させて、投与後急激に観測される薬剤高濃度（スパイク）を予防する目的で生体利用効率を改善し、ならびに活性化合物の脳レベルをも向上させ得る。その結果として、かかる化合物は、例えば不安感、恐怖管、頻脈、高血圧、体温上昇、悪心および嘔吐などの急性の有害作用、ならびに心臓弁膜症に関連する５－ＨＴ_２Ｂ受容体の活性化によって生じる毒性などの副作用や毒性を低下させ得る。

【0269】

式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、立体中心を含有してもよい。その場合、式（Ｉ）～（ＩＶ）が立体化学を考慮せずに描かれていたとしても、化合物は様々な立体異性体型として存在し得る。したがって、本開示は、全ての可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー（エナンチオマー的に純粋な化合物）およびその非ラセミ混合物も同様に含む。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、立体特異的な合成によって、最終生成物もしくは任意の好適な中間体の分割によって、またはキラルクロマトグラフィー法によって当該化合物を取得してもよく、それら方法は当分野で公知である。最終製品、中間体、または出発材料の分割は、当分野で公知の任意の適切な方法によって行われてもよい。

【0270】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、ラセミである。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、エナンチオマー的に純粋である。

【0271】

一部の実施形態では、化合物は、セロトニン５－ＨＴ_２受容体のアゴニストである。

【0272】

一部の実施形態では、化合物は、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体のアゴニストであってもよい。

【0273】

一部の実施形態では、化合物、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、以下からなる群から選択される：

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグ。

【0274】

上記で特定される化合物の化合物番号、ＩＵＰＡＣ名、および置換基のリストを表１に示す。

【表1】

【表2】

【表3】

【0275】

治療用途および治療方法
本明細書において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）の治療有効量を対象に投与することを含む、疾患または障害を有する対象を治療する方法も開示される。

【0276】

投与される化合物の用量および頻度（単回または複数回の投与）は、様々な要因に応じて変化する場合があり、当該要因としては限定されないが、治療される疾患／状態、投与経路、レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、および食事、治療される疾患の性質および症状の程度、他の疾患の存在または他の健康に関連する問題、併用療法の種類、ならびに任意の疾患または治療レジメンに由来する合併症が挙げられる。他の治療レジメンまたは治療剤を、本明細書に開示される方法および化合物と併用して使用することができる。

【0277】

ヒトでの使用に対する治療有効量は、動物モデルから決定されてもよい。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが判明した濃度を実現するように策定されてもよい。ヒトでの用量は、治療に対する応答を監視し、用量を上向き、または下向きに調整することによって調節することができる。

【0278】

用量は、対象の要件、および採用される化合物に応じて変化し得る。本明細書に提示される医薬組成物の文脈において、対象に投与される用量は、対象において長い期間、有益な治療応答をもたらすのに充分な量でなければならない。投与量の多寡も、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。一般的に治療は少量の用量で開始され、開始用量は、化合物の最適用量よりも少ない。その後、その状況下で最適な効果が得られるまで、用量は少しずつ増加される。

【0279】

投与量および投与間隔は、治療される特定の臨床適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するために個別に調整することができる。これにより、個人の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供される。

【0280】

投与スケジュールは、採用される化合物、治療される状態などに応じて変化し得る。例えば、投与は、１日１回（ＱＤ）で行われてもよく、または例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、もしくは１日４回（ＱＩＤ）など、１日を通して分割された用量で行われてもよい。一部の実施形態では、投与は、毎晩（ＱＨＳ）行われてもよい。一部の実施形態では、化合物／医薬組成物は、必要に応じて（ＰＲＮ）投与されてもよい。

【0281】

一部の実施形態では、本開示の製剤使用は、単独で行われる治療として使用されてもよい。一部の実施形態では、本開示の製剤使用は、アジュバント／併用療法として使用されてもよい。

【0282】

本明細書に提供される教示を活用することによって、それほど毒性をもたらさず、それでも特定の患者によって示される臨床症状の治療には非常に有効な予防レジメンまたは治療レジメンを計画することができる。この計画には、例えば化合物の効力、相対的な生体利用効率、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を検討することにより、注意深く活性化合物を選択することを含まなければならない。

【0283】

本明細書において治療される対象は、セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を有し得る。

【0284】

一部の実施形態では、疾患または障害は、神経精神医学的な疾患もしくは障害、または炎症性の疾患もしくは障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害からなる群から選択され、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害（例えば、低性欲）、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満が挙げられる。一部の実施形態では、疾患または障害は、自律神経系（ＡＮＳ）の状態を含み得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ））を含み得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、心血管系障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）を含み得る。

【0285】

一部の実施形態では、本開示は、限定されないが、がんの疼痛、例えば難治性がんの疼痛；神経因性疼痛；術後疼痛；オピオイド誘導性痛覚過敏症およびオピオイド関連耐性；神経性疼痛；術後／外科手術後疼痛；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）；ショック；手足の切断；重度の化学火傷および熱傷；捻挫、靱帯裂傷、骨折、負傷、および他の組織外傷；歯科の手術、手技および病気；分娩；理学療法中；放射能中毒；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）；硬膜外線維症；整形外科的疼痛；背部疼痛；脊椎手術後疼痛および椎弓手術後疼痛；坐骨神経痛；痛みを伴う鎌状赤血球クリーゼ；関節炎；自己免疫性疾患；難治性の膀胱痛；特定のウイルスに関連する疼痛、例えば帯状疱疹の疼痛またはヘルペスの疼痛；急性の悪心、例えば悪心を引き起こし得る疼痛または頻繁に重度の悪心を伴う腹部疼痛；片頭痛、例えば前兆を伴う片頭痛；ならびにうつ病（例えば急性うつ病または慢性うつ病）、疼痛を伴ううつ病、アルコール依存症、急激な興奮、難治性喘息、急性喘息（例えば関連性のない疼痛状態が喘息を引き起こす場合がある）、てんかん、急性脳外傷、および脳卒中を含む他の状態、アルツハイマー病、ならびに他の障害を含む様々な種類の疼痛の管理を提供する。疼痛は、数週間から数年にわたる持続性の、または慢性的な疼痛であってもよく、一部の症例では、疼痛を引き起こした外傷や病気は治癒または治まっており、一部の症例では、過去に投薬および／または治療を受けている。さらに本開示は、これらのタイプの疼痛または状態の任意の組み合わせの治療／管理を含む。

【0286】

一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、急性の突出痛であり、または慢性的な疼痛状態で発生し得る締め括りに関連する疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、がんの疼痛、例えば、難治性がんの疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、術後疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、整形外科的な疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、背部疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、神経因性疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、歯の痛みである。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される状態は、うつ病である。本開示の一部の実施形態では、治療／管理される疼痛は、オピオイド耐性患者における慢性疼痛である。

【0287】

一部の実施形態では、本開示は、性機能障害の管理を提供するものであり、性機能障害としては限定されないが、性欲障害、例えば性欲低下；性的興奮障害、例えば、欲望の欠如、興奮の欠如、性交中の痛み、および無オーガズム症などのオーガズム障害を引き起こす障害；ならびに勃起障害；特に心理学的要因に起因する性機能障害が挙げられる。

【0288】

複数の実施形態において本開示は、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）活性を調節することによって疾患または状態を治療する方法に関し、当該方法は、本明細書に記載される化合物のいずれか（例えば、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか）の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む。複数の実施形態では、疾患または状態は、レボドパ誘導型運動障害；認知症（例えば、アルツハイマー型認知症）、耳鳴り、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、大うつ病性障害、神経因性疼痛、アルツハイマー病に起因する、もしくは関連する興奮、偽延髄麻痺作用（ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ ｅｆｆｅｃｔ）、自閉症、延髄機能（Ｂｕｌｂａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、全般性不安障害、アルツハイマー病、統合失調症、糖尿病性神経障害、急性疼痛、うつ病、双極性うつ病、自殺傾向、神経因性疼痛、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。複数の実施形態では、疾患または状態は、精神医学的障害（例えば、統合失調症、気分障害、物質誘導性精神病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、双極性うつ病（ＢＤｅｐ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自殺念慮、不安感、強迫性障害（ＯＣＤ）、および治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ））である。他の実施形態では、疾患または状態は、神経学的障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））である。

【0289】

例えば一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の経口投与用錠剤組成物、例えばマトリクス組成物を対象に投与して、当該対象が治療される工程を含む。

【0290】

投与を行う医師は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の量およびタイミングを、治療される障害または状態の一つ以上の症状の所見に基づき調整することによって、予防的または治療的である治療方法を提供することができる。

【0291】

本開示の一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。

【0292】

本開示の一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0293】

一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の連続的経口投与方法を提供する。本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤組成物、例えば単層錠剤に製剤化されてもよく、当該錠剤は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の血漿濃度において、例えば鎮静作用性または精神異常性の毒性スパイクなどの神経学的な毒性スパイクを伴うことなく、完全放出期間にわたって治療有効濃度の化合物を安定的に放出する。錠剤組成物は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の連続的な治療有効濃度が対象に提供されるように、対象に経口投与されてもよい。

【0294】

本開示の化合物は、有益な代謝分解プロファイルを有しており、当該プロファイルによって投与後急激に観測される高濃度薬剤を予防しながら、活性化合物の脳レベルを向上させ、一部の実施形態では治療用量が低下され得る。その結果として、化合物は、例えば心臓弁膜症に関連する５－ＨＴ_２Ｂ受容体の活性化に関連する毒性などの毒性が低下しており、長期的な治療利益を実現するマイクロドージングに適し得る（Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，ａｎｄ Ｂａｕｍａｎｎ，Ｍ．Ｈ．，２００９，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｖａｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ ８，３１７－３２９）。

【0295】

医薬組成物

【0296】

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）、または薬学的に許容可能な賦形剤を含む医学組成物も本明細書において開示される。

【0297】

化合物は、医薬組成物中に存在する化合物のアイソトポログの総重量に基づき、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９９重量％の純度で医薬組成物中に存在し得る。好ましい化合物および組成物において、重水素を有する化合物中の任意の位置は、重水素の部位で少なくとも１０原子％、少なくとも２０原子％、少なくとも２５原子％、少なくとも３０原子％、少なくとも４０原子％、少なくとも４５原子％、少なくとも５０原子％、少なくとも６０原子％、少なくとも７０原子％、少なくとも８０原子％、少なくとも９０原子％、少なくとも９５原子％、少なくとも９９原子％の最小重水素取り込みを有する。好ましい実施形態では、組成物は、化合物の他のアイソトポログを実施的に含まず、例えば組成物は、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１または０．５モルパーセント未満の化合物の他のアイソトポログを有する。

【0298】

医薬組成物は、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物などの本開示のエナンチオマー的に純粋な化合物、または化合物のラセミ混合物を用いて製剤化されてもよい。本明細書に記載されるように、式（Ｉ）～（ＩＶ）のラセミ化合物は、異性体のうちの一つのモル比（約４８～約５２モル％、または約１：１の比率）に基づき、約５０％のＲおよびＳ立体異性体を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物、薬剤、または治療方法は、別個に作製されたＲおよびＳ立体異性体の化合物を、およそ等しいモル比（約４８～５２％）で組み合わせることを含んでもよい。一部の実施形態では、薬剤または医薬組成物は、異なる比率でＲおよびＳ立体異性体の別個の化合物の混合物を含有してもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、過剰（５０％を超える）なＲ－エナンチオマーを含有する。Ｒ／Ｓの好適なモル比は、約１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、またはそれ以上であってもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、過剰なＳ－エナンチオマーを含有してもよく、Ｒ／Ｓに対する比は逆転する。他の適切な量のＲ／Ｓを選択してもよい。例えば、Ｒ－エナンチオマーは、少なくとも約５５％～１００％、または少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約９５％、約９８％、または１００％の量で存在してもよい。他の実施形態では、Ｓ－エナンチオマーは、高い割合で存在してもよく、例えば少なくとも約５５％～１００％の量、または少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、約９５％、約９８％、または１００％の量で存在してもよい。これらの例示的な実施形態のすべてと、それらよりも大きい、およびそれらよりも小さいが本開示の範囲内にある間の比は、すべて含まれる。組成物は、式（Ｉ）～（ＩＶ）のラセミ体と別個の化合物との混合物を、遊離塩基の形態および／または塩の形態で含有してもよい。

【0299】

「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、または担体を指し、それらとともに本開示の化合物は哺乳動物への投与用に製剤化される。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局に承認されている、または例えばヒトなどの哺乳動物での使用に関して米国薬局方に列記されている、または一般的に認識されている他の薬局方に列記されている希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは担体であってもよい。そのような薬学的に許容可能な賦形剤は、固体または液体であってもよく、例えば、石油、動物性油、植物性油、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、水や油であってもよい。薬学的に許容可能な賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。さらに、助剤、安定剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑材、風味剤、緩衝剤、および着色剤を使用してもよい。

【0300】

哺乳動物に投与されるとき、本開示の化合物および組成物は、滅菌されていてもよい。一部の例では、対象化合物が静脈内投与または吸入を介して投与される場合、例えば水、生理食塩水、および水性デキストロース、およびグリセロール溶液などの水性媒体がビヒクルとして採用される。

【0301】

医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、ペレット、トローチ、粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、溶液、懸濁液、エマルション、座薬、またはそれらの持続放出型製剤、または哺乳動物への投与に適した任意の他の形態の形態を取ることができる。一部の例では、医薬組成物は、ヒトへの経口投与または静脈内投与に適合された医薬組成物として、日常的な手順に従って、投与用に製剤化される。好適な医薬用ビヒクルの例、およびその製剤方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５のチャプター８６、８７、８８、９１および９２に記載されており、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。賦形剤の選択は、特定の化合物によって、ならびに組成物投与に使用される特定の方法によって部分的には決定される。したがって、対象医薬組成物について、様々な適切な処方がある。

【0302】

対象化合物の投与は、全身または局所であってもよい。特定の実施形態では、哺乳動物へ投与することによって、本開示の化合物は全身性の放出される（例えば血流内に放出される）。投与方法には、例えば経口、口腔、舌下、および直腸などの経腸経路；例えば経皮（例えば、本明細書の化合物の皮膚パッチ製剤を使用する）および皮内などの局所投与；例えば、ネブライザーまたは吸入器を介した吸入による投与、および非経口投与（例えば、注射による）が含まれ得る。静脈内注射に加えて、他の注射投与経路としては限定されないが、自動注入デバイスを使用した経皮、皮下、および筋肉内の投与が挙げられる。一部の好ましい実施形態では、本明細書の医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。一部の好ましい実施形態では、本明細書の医薬組成物は、吸入による投与用に製剤化される。一部の好ましい実施形態では、本明細書の医薬組成物は、経皮投与用の皮膚パッチの形態で製剤化される。

【0303】

一部の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物、およびポリマーを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクス、および（ｉｉ）一つ以上の負荷電基を担持するポリマー、を含む。

【0304】

一部の実施形態では、水不溶性の中性荷電非イオン性マトリクスは、単独の、またはデンプン、ワックス、中性ゴム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される構成要素と混合することによって強化された、例えばＨＰＭＣなどのセルロース系ポリマーから選択される。一部の実施形態では、セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

【0305】

一部の実施形態では、一つ以上の負荷電基を担持するポリマーは、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリレートカルボン酸塩、カチオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、アニオン性ゴム、それらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0306】

一部の実施形態では、アニオン性ゴムは、天然物質または半合成物質である。一部の実施形態では、天然物質は、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、およびトラガカントゴムからなる群から選択される。一部の実施形態では、半合成物質は、カルボキシメチル－キチンおよびセルロースゴムからなる群から選択される。

【0307】

一部の実施形態では、放出調節型経口製剤が提供される。一部の実施形態では、経口製剤は、本明細書に記載される化合物を使用して構築され得る低用量の維持療法用であり、本明細書に記載のフェネチルアミン型化合物がアニオン性ポリマーと結合する能力を有効利用している。

【0308】

一部の実施形態では、製剤は、肺障害（例えば、喘息）および心血管系障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）を含む、自律神経系障害の治療を目的とした、経口的に活性で、局所制限された５－ＨＴ_２アゴニストである、本開示の化合物を含有する。

【0309】

医薬組成物は、様々な用量製剤で調製および投与されてもよい。記載される化合物は、経口投与、局所投与（クリームまたはパッチ）、直腸投与、吸入を介して投与、または注射により投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、自動注入デバイスを介して投与されてもよい。

【0310】

自動注入デバイスによって、本明細書に開示される組成物の患者への送達方法が提供される。本明細書に開示される組成物は、多くの公知のデバイスを介して、自動注入デバイスを使用して患者に投与されてもよく、そのようなデバイスの非限定的な列記としては、経皮、皮下、および筋肉内の送達が挙げられる。

【0311】

一部の経皮、皮下、または筋肉内への用途において、本明細書に開示される組成物は、皮膚を通して吸収される。受動的な経皮パッチデバイスは多くの場合、皮膚の外層上に置かれる吸収層または膜を含む。膜は、典型的には、患者に組成物を送達するために皮膚を通して吸収されることが許容される用量の物質を含有する。典型的には、皮膚の外層を通して容易に吸収される物質のみが、かかる経皮パッチデバイスで送達され得る。

【0312】

本明細書に開示される他の自動注入デバイスは、皮膚浸透性を向上させて、開示組成物の送達を改善するように構成される。浸透性を増加させて皮膚内、皮膚を横切る、または筋肉内への組成物の移動を改善するために使用される構造物の非限定的な例としては、一つ以上の極微針の使用が挙げられ、一部の実施形態では、極微針は本明細書に開示される組成物でコーティングされてもよい。あるいは中空極微針を使用して、皮膚の外層の下に本開示組成物を送達するための流体チャネルを提供してもよい。本明細書に開示される他のデバイスとしては、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、リバースイオントフォレーシス、またはそれらの組み合わせによる経皮送達、ならびに皮膚浸透性を増加させて薬剤送達を促進することが当分野で知られている他の技術が挙げられる。

【0313】

本明細書に記載される化合物からの医薬組成物の調製について、薬学的に許容可能な賦形剤は、固体または液体のいずれであってもよい。固体の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー、座薬、および分散性顆粒が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としての機能も果たし得る一つ以上の物質であってもよい。

【0314】

粉末の場合、担体は、微粉化された活性成分と混合される、微粉化された固体であってもよい。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズで圧縮されてもよい。

【0315】

粉末および錠剤は、約５重量％～約７０重量％、または約１０重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％、または約３０重量％～約４０重量％の活性化合物を含有してもよい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、カプセルを提供するための担体として封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図され、この場合、活性成分は他の担体とともに、または他の担体は伴わずに、担体によって囲まれており、したがって担体と活性成分は関連付けられている。同様に、カシェーおよびトローチも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー、およびトローチは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

【0316】

座薬の調製に関しては、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、攪拌することによって、その中に活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を公的なサイズの型に注いで、冷却させ、固化させる。

【0317】

液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、およびエマルション、例えば、水、または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射については、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール水溶液中で、製剤溶液にしてもよい。

【0318】

経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、香味料、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製してもよい。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、粘性物質、例えば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の公知の懸濁剤などとともに水中に分散させることによって作製してもよい。

【0319】

また、使用直前に、経口投与用の液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

【0320】

医薬調製物は、単位剤形であってもよい。単位剤形の場合、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、例えば、包装された錠剤、カプセル、およびバイアルもしくはアンプル中の粉末などの、個々の量の調製物を含有するパッケージなど、包装された調製物であってもよい。また単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー、またはそれ自体のトローチなどであってもよく、または包装形態での適切な数のこれらのいずれかであってもよい。

【0321】

単位用量調製物中の活性成分の量は、例えば、０．００１ｍｇ～１００ｍｇ、または０．００１ｍｇ～７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ～５０ｍｇ、または０．００１ｍｇ～２５ｍｇ、または０．００１ｍｇ～１０ｍｇ、または０．０１ｍｇ～８ｍｇ、または０．１ｍｇ～５ｍｇ、または１ｍｇ～３ｍｇなどに変動または調整されてもよく、または特定の用途および活性成分の効力に従い合理的な医学的判断のもと適切とみなされるように変動または調整されてもよい。組成物は、所望の場合、他の適合性のある治療剤を含有してもよい。

【0322】

一部の化合物は、水への溶解度が限定的であり得るため、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒が必要となる場合がある。そのような共溶媒としては以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｆ－８４、およびＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。そのような共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで採用される。製剤を分注する際の変動を減少させるため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的な分離を減少させるため、および／または別段により製剤を改善するために、シンプルな水溶液の粘度よりも高い粘度が望ましい場合もある。そのような粘度増大剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチンおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに前述のものの組合せが挙げられる。そのような媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで採用される。

【0323】

医薬組成物は、持続放出および／または快適さを提供するための成分を追加的に含んでもよい。そのような成分としては、高分子量アニオン性の粘液様ポリマー、ゲル化多糖類、および微粉化された薬剤担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許 第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号において詳細に検討されている。これらの特許の全内容は、参照によりその全体で、すべての目的に対して本明細書に組み込まれる。

【0324】

医薬組成物は、静脈内使用を意図される場合もある。薬学的に許容可能な賦形剤としては、静脈内使用に対して望ましい範囲にｐＨを調整するための緩衝剤が挙げられる。例えばリン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩などの無機酸の塩を含む、多くの緩衝剤が公知である。

【0325】

医薬組成物は、有効成分が、治療有効量、すなわち意図される目的を実現するのに有効な量で含有される組成物を含んでもよい。特定の適用に対して有効な実際の量は特に、治療される状態に依存する。

【0326】

錠剤組成物（例えば、単層経口投与用錠剤組成物）

【0327】

また本明細書において、錠剤組成物、すなわち経口投与用に製剤化された医薬組成物、例えば、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、例えば丸薬、カプセル、カプレット、トローチ、薬用キャンディ、カシェー、ジェルカプセル、カプセル（ｃａｐｓ）、ペレット、ボーラス、芳香錠、経口崩壊錠、舌下錠、およびバッカル錠、例えば単層錠剤組成物が開示される。医薬組成物は、血漿濃度において鎮静または精神異常性の毒性スパイクを生じさせずに、本明細書に記載の化合物の治療有効量を安定的に放出させるよう製剤化されてもよい。血漿濃度において、そのようなスパイクは、重篤な精神異常指向性の副作用があることが充分に立証されており、そのような副作用としては限定されないが、幻覚、めまい、および悪心が挙げられる。それらは即時性の影響だけでなく、治療コンプライアンスにも有害な影響を与え得る。これに関し、本開示は、沈静および精神異常性の副作用を減少させながら、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を長期的に安定して放出させることが判明した最適マトリクスを含む、経口投与用の新規で発明性のある製剤を提供する。

【0328】

一部の実施形態では、医薬組成物（例えば、単層錠剤組成物など、経口投与用に製剤化された錠剤組成物）は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩、およびポリマーを含む。

【0329】

本開示の一部の実施形態では、錠剤組成物は、持続放出、好ましくは最大持続放出に適合された調節放出型錠剤である。

【0330】

本開示の一部の実施形態では、錠剤組成物は、不正開封防止に適合される。一部の実施形態では、錠剤組成物は、例えばＨＰＭＣと組み合わされて、約２，０００～約７，０００ｋＤａのＭＷのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。一部の実施形態では、錠剤組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ ８Ｋをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、錠剤組成物は、一つ以上の負荷電基、例えば、ポリアクリル酸を担持するポリマーをさらに含んでもよい。特定の実施形態では、ＰＥＯを含む錠剤組成物に、例えば押出成形などの、加熱／アニーリングがさらに行われる。

【0331】

本開示の一部の実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）水不溶性中性荷電非イオン性マトリクス、（ｉｉ）一つ以上の負荷電基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩、の組み合わせを含む。

【0332】

本開示の一部の実施形態では、一つ以上の負荷電基を担持するポリマーは、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリレートカルボン酸塩、カチオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、アニオン性ゴム、それらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アニオン性ゴムは、天然物質および半合成物質からなる群から選択される。一部の実施形態では、天然物質は、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラギーナン、ローカストビーンゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガム、およびトラガカントゴムからなる群から選択される。別の特定の実施形態では、半合成物質は、カルボキシメチル－キチンおよびセルロースゴムからなる群から選択される。

【0333】

さらに、理論に拘束されることは望まないが、一部の実施形態では、一つ以上の負荷電基、例えば、本明細書に記載の酸性ポリマーの部分のような酸性部分を担持するポリマーによって、驚くべきことに、マトリクス中に本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩が顕著に保持される。一部の実施形態では、この負荷電は、例えばｐＫａおよび特定のｐＨ条件下によるプロトン放出に基づきその位置で発生し、または静電相互作用／負荷電の発生を介して発生し得る。さらに、酸性ポリマーは、対応する弱酸の塩であってもよく、胃内で関連プロトン化酸となる。理論に拘束されることは望まないが、これによって電荷が中和され、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩と、マトリクスの相互作用が低下し得る。さらに放出マトリクスは、例えば充填剤、崩壊剤、流動性向上剤、潤滑剤、着色剤、味覚マスキング剤などの適切な固形剤形の調製を補助する他の不活性医薬品成分によってさらに補完されてもよい。

【0334】

本開示の一部の実施形態では、錠剤組成物は、不正開封防止に適合される。一部の実施形態では、錠剤組成物は、例えば約２，０００～約７，０００ＫＤａのＭＷのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。特定の実施形態では、ＰＥＯを含む錠剤組成物に、例えば押出成形などの加熱／アニーリングがさらに行われる。

【0335】

本開示の一部の実施形態では、非イオン性マトリクスは、単独の、またはデンプン、ワックス、中性ゴム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される構成要素と混合することによって強化された、例えばＨＰＭＣなどのセルロース系ポリマーから選択される。

【0336】

本開示の一部の実施形態では、セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、錠剤組成物は、約２０～６０重量％もしくは約３０～５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１０～３０重量％もしくは約１５～２０重量％のデンプン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0337】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、疼痛の治療を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。一部の実施形態では、治療される疼痛は、がんの疼痛、例えば、難治性がんの疼痛である。一部の実施形態では、治療される疼痛は、術後の疼痛である。一部の実施形態では、治療される疼痛は、整形外科的な疼痛である。一部の実施形態では、治療される疼痛は、背部疼痛である。一部の実施形態では、治療される疼痛は、神経因性疼痛である。一部の実施形態では、治療される疼痛は、歯の痛みである。一部の実施形態では、治療される疼痛は、慢性疼痛である。一部の実施形態では、治療される疼痛は、オピオイド耐性患者における慢性疼痛である。

【0338】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、うつ病の治療を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0339】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、脳外傷の治療を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0340】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、脳卒中の治療を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0341】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、片頭痛、例えば前兆を伴う片頭痛における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0342】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、難治性喘息における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0343】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、アルコール依存症の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0344】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0345】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、うつ病（例えば、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）または双極性うつ病）の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0346】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0347】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、不安感（例えば全般性不安障害）の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0348】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、統合失調症の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0349】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、双極性障害の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0350】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、自殺傾向または自殺念慮の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0351】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、自閉症の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0352】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、糖尿病性神経障害の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0353】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、神経因性疼痛の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0354】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、急性疼痛（例えば、急性外傷痛）の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0355】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、慢性疼痛の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0356】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、レボドパ誘導型運動障害の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0357】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、偽延髄麻痺作用（ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ ｅｆｆｅｃｔ）もしくは延髄機能（ｂｕｌｂａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の治療または調節における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0358】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病関連状態（例えば、アルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による興奮）の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0359】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、耳鳴りの治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0360】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害の治療における使用を目的とした本明細書に記載の化合物のいずれかの治療有効量を含む。

【0361】

一部の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害からなる群から選択され、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満が挙げられる。

【0362】

一部の実施形態では、疾患または障害は、自律神経系（ＡＮＳ）の状態を含む。

【0363】

一部の実施形態では、疾患または障害は、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を含む肺障害を含む。

【0364】

一部の実施形態では、疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症を含む心血管系障害を含む。

【0365】

一部の実施形態では、錠剤組成物は、１２～２４時間、例えば２４時間にわたって、０．０５～２ｍｇ／ｋｇ／時の速度でマトリクスから放出される量の本明細書に記載される化合物のいずれかを含む。

【0366】

本開示の一部の実施形態では、組成物は、約１０～５００ｎｇ／ｍｌの範囲で、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の血漿統合濃度を実現し、この濃度を放出期間の間、維持する。一部の実施形態では、組成物は、約１０～３００ｎｇ／ｍｌの範囲で、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の血漿統合濃度を実現し、この濃度を放出期間の間、維持する。一部の実施形態では、組成物は、約１０～１００ｎｇ／ｍｌまたは約５０～１００ｎｇ／ｍｌの範囲で、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の血漿統合濃度を実現し、この濃度を放出期間の間、維持する。一部の実施形態では、組成物は、約１０～２０ｎｇ／ｍｌの範囲で、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の血漿統合濃度を実現し、この濃度を放出期間の間、維持する。

【0367】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、４時間超である。

【0368】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約８時間超である。

【0369】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約１２時間超である。

【0370】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約１６時間超である。

【0371】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約２０時間超である。

【0372】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約２４時間以上である。

【0373】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約２８時間以上である。

【0374】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約３２時間以上である。

【0375】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約３６時間以上である。

【0376】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約４８時間未満である。

【0377】

本開示の一部の実施形態では、本開示の製剤中の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の放出期間は、約３６時間未満である。

【0378】

本開示の一部の実施形態では、本開示の錠剤組成物は、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、または１日４回（ＱＩＤ）の適用として利用される。

【0379】

本開示の一部の実施形態では、本開示の錠剤組成物は、１日１回（ＱＤ）の適用として利用される。

【0380】

本開示の一部の実施形態では、本開示の錠剤組成物は、毎晩（ＱＨＳ）の適用として利用される。

【0381】

本開示の一部の実施形態では、本開示の錠剤組成物は、必要に応じて（ＰＲＮ）の適用として利用される。

【0382】

本開示の一部の実施形態では、経口医薬組成物が強化される。一部の実施形態では、投与効率に起因して、医薬組成物は、治療を目的として少ない活性化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を用いて製剤化され、本開示に記載されない比較用経口錠剤と同等の効果を達成し得る。

【0383】

本開示の一部の実施形態では、適切な単一単位用量を提供する経口投与事象は、一回の一錠剤または複数錠剤を含み得る。

【0384】

さらに、胃内の酸性環境から錠剤を保護し、長期的な放出を維持するために、一部の実施形態では様々なタイプの腸溶性コーティングが使用されてもよい。

【0385】

本開示の一部の実施形態では、単層の錠剤またはカプレットを、不活性医薬成分の保護層でコーティングして調節放出型製剤を形成することにより、例えば、マトリクスから薬剤を安定的に放出させ、早期放出時点での濃度バーストを回避する。

【0386】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の製剤を、調節放出型製剤として提供するものであり、当該製剤は、当該化合物の血漿濃度において、沈静または精神異常性の毒性スパイクを伴うことなく、かかる経口調節放出型製剤から治療有効濃度のいずれか化合物を安定的に放出するものである。この製剤は、錠剤、カプレットまたは顆粒などの浸透圧制御放出型医薬組成物中に製剤化された、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。これらの製剤では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、本明細書に記載される他の錠剤製剤により定義される）を含有する単一コア層は、薬物送達孔を有する、または有さない半透過膜により囲まれる。理論に拘束されることは望まないが、これらシステムは活性物質の制御送達のために水浸透圧を使用するため、送達速度は消化管の状態とは無関係であることが予測される。本開示の新規および発明性のある態様との組み合わせにおいて、浸透性非対称膜技術（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ－ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）またはＡＭＴ（例えば、制御された相分離によって生成される不溶性で非対称性の微多孔膜でコーティングされた単層の錠剤、カプレットまたは顆粒を対象とする技術）を使用して、本明細書に記載される治療方法およびキットに有用な製剤を作製してもよい。

【0387】

本開示の一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物のいずれかは、例えば塩酸塩、アスパラギン酸塩、コハク酸塩などの薬学的に許容可能な塩として製剤化されてもよく、それによって、対イオンは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～式（ＩＶ）の化合物）のいずれかに関し、本明細書に記載される製剤に重大な影響は与えず、または当該化合物のいずれかによる望ましい治療効果の実現に重大な影響を与えない。すなわち、例えば錠剤、カプレット、カプセル、ジェルカプセル、カプセル（ｃａｐ）または顆粒などの経口医薬組成物から（適応症に基づく）治療有効量が同様に安定的に放出され、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～式（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の濃度において、沈静または精神異常性の毒性スパイクを伴わない。当該範囲内にある塩の例としては限定されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸などの無希さんとの塩；および例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸との塩；および当業者に公知の他のミネラルおよびカルボン酸との塩が挙げられる。追加的な例としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などの無機カチオンとの塩；および例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカインなどの薬学的に許容可能なアミンで形成される塩が挙げられる。特定の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。

【0388】

一般的な錠剤製剤

【0389】

本開示の製剤は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルカプセル、およびカプセル（ｃａｐ）組成物などの経口投与型医薬組成物を含み、それらはコーティングされていない錠剤またはコーティングされた錠剤、カプレットおよびカプセル（フィルムコーティング、糖衣錠および消化管耐性／腸溶コーティング錠剤を含む）を含み得る。経口使用のための経口医薬組成物は、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉体流改善剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤などの薬学的に許容可能な不活性賦形剤と混合された、例えば本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれかなどの有効成分を含んでもよい。さらに、本開示の経口医薬組成物は、例えば、粉末もしくは顆粒の単回または複数回の圧縮を伴う乾式造粒によって得られる、経口投与が意図される固形剤形である。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、湿式造粒技術を使用して取得されてもよい。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、成形、加熱／アニーリング、または押出成形技術によって取得されてもよい。

【0390】

一部の実施形態では、経口錠剤は、固体直円柱であり、その端面は平坦または凸状であり、その縁は傾斜していてもよい。一部の実施形態では、表面は、凸状である。さらに、線または割れ目マーク（ｂｒｅａｋ－ｍａｒｋ）（掠痕（ｓｃｏｒｉｎｇ））、記号、または他のマークを有してもよい。

【0391】

一部の実施形態では、割れ目マークは、錠剤を正確に再分割して１錠未満の用量を提供することが意図される。本開示の一部の実施形態では、錠剤組成物は、例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、消化管内の剤形および有効成分の挙動を改変することができる物質、適切な国または地域当局によって認可された着色物質、および香味物質などの一つ以上の賦形剤を含む。そのような賦形剤を使用する場合、それらが有効成分の安定性、溶解速度、生体利用効率、安全性または有効性に悪影響を及ぼさないことが確保される必要がある。剤形の構成要素のいずれかの間にも不適合があってはならない。

【0392】

コーティングされた錠剤は、例えば天然または合成の樹脂、ポリマー、ゴム、充填剤、糖類、可塑剤、ポリオール、ワックス、適切な国または地域当局によって認可された着色物質、および香味物質などの物質の混合物の一つ以上の層で覆われた錠剤である。そのようなコーティング物質は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含有しない。錠剤は、例えばマトリクスからのバースト放出、空気、湿気または光からの有効成分の保護、不快な味覚および臭気のマスキング、または外観の改善など、様々な理由のためにコーティングされてもよい。コーティングに使用される物質は、溶液または懸濁液として塗布されてもよい。

【0393】

一部の実施形態では、例えば錠剤などの経口医薬組成物の製造工程は、製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）の要件を満たす。一部の実施形態では、経口医薬組成物の製造に以下から選択される一つ以上の措置が講じられる：賦形剤との混合が、均質性を確保する方法で実施されることを確保する；経口医薬組成物が、例えばコーティング、保管および分配などのその後の処理で崩壊したり破壊したりしないように適切な機械的強度を保有することを確保する；有効成分の分解を最小限にする；微生物汚染のリスクを最小限にする；交差汚染のリスクを最小限にする。さらに、１錠未満の用量を提供するために再分割が意図されている、掠痕付きの錠剤（割れ目マークまたはマークがついた錠剤）の製造において、以下の措置が講じられる：患者が意図される用量を得るように、適宜、再分割された部分の質量または含量の均一性に関し、割れ目マークの有効性を確保する。

【0394】

一般的に、適切な用量は、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり、約０．０１～約１０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり、体重１キログラム当たり、約０．１～約５ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり、体重１キログラム当たり、約０．５～約３ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり、体重１キログラム当たり、約１～約２ｍｇの範囲である。製剤技術および投与技術に関する追加の詳細は、科学文献および特許文献に詳細に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照のこと。医薬組成物が許容可能な担体中で製剤化された後、それを適切な容器に入れ、適応症の治療用にラベル貼付してもよい。本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む製剤の投与について、そのようなラベルは、例えば、量、頻度、投与方法、治療レジメンおよび適応症に関する指示を含む。

【0395】

キット
本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本明細書に記載される製剤のいずれか一つで丸薬のような経口投与用医薬組成物などの医薬組成物、および本明細書に記載される例えば疼痛などの疾患、傷害もしくは状態の治療、予防または管理における使用を目的とした説明書、を含む。

【0396】

本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、がんの疼痛、例えば、難治性がんの疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、術後疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、整形外科的な疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、背部疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、神経因性疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、歯の痛みである。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、慢性疼痛である。本開示の一部の実施形態では、治療される疼痛は、オピオイド耐性患者における慢性疼痛である。

【0397】

一部の実施形態では、疾患または障害は、セロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害である。

【0398】

一部の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害からなる群から選択され、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満が挙げられる。一部の実施形態では、疾患または障害は、自律神経系（ＡＮＳ）の状態を含む。

【0399】

一部の実施形態では、疾患または障害は、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）を含む肺障害を含む。

【0400】

一部の実施形態では、疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症を含む心血管系障害を含む。

【0401】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の製剤のいずれか一つで丸薬のような経口投与用錠剤医薬組成物などの医薬組成物、および脳外傷の治療における使用を目的とした説明書、を含む。

【0402】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の製剤のいずれか一つで丸薬のような経口投与用錠剤医薬組成物などの医薬組成物、およびうつ病の治療における使用を目的とした説明書、を含む。

【0403】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の製剤の丸薬のような経口投与用錠剤医薬組成物などの医薬組成物、および片頭痛、例えば前兆を伴う片頭痛の治療における使用を目的とした説明書、を含む。

【0404】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の丸薬のような経口投与用錠剤医薬組成物などの医薬組成物、および難治性喘息の治療における使用を目的とした説明書、を含む。

【0405】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の製剤のいずれか一つで丸薬のような経口投与用錠剤医薬組成物などの医薬組成物、および脳卒中の治療における使用を目的とした説明書、を含む。

【0406】

本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて対象を治療するためのキットを提供するものであり、当該キットは、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の製剤のいずれか一つで丸薬のような経口投与用錠剤医薬組成物などの医薬組成物、およびアルコール依存症の治療における使用を目的とした説明書、を含む。

【0407】

一部の実施形態では、使用説明書は、錠剤組成物用の包装に統合された構成要素を形成する。

【0408】

複数の実施形態では、本開示は、例えばフェネチルアミン治療が適応、検討または推奨され得る疾患、障害または状態と診断された、罹患している、または感受性のある対象を治療を目的とした、対象に経口投与するための経口調節放出型医薬組成物を特徴としており、この場合において、当該対象は、当該経口調節放出型医薬組成物を用いた治療を必要としており、当該経口調節放出型医薬組成物は、
（ａ）対象において、疾患、障害もしくは状態を治療、予防および／または管理するのに有効な量である、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される薬剤、および
（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤、を含み、
それにより、当該対象に当該調節放出型医薬組成物が経口投与されたとき、当該調節放出型医薬組成物からの当該薬剤の安定的な放出が維持されるため、当該医薬組成物からの当該薬剤の放出期間中、対象の血漿において神経学的に毒性のあるスパイクが発生しない。

【0409】

医薬品承認基準の順守
一部の実施形態では、本開示の製剤は、特定の業界で認められた医薬品承認基準に準拠し、連邦食品医薬品化粧品法を順守する。特に、本開示の製剤は、外観検査、質量分析の均質性、含有量分析での均質性、および／または溶解／崩壊解析のもと、準拠し、許容可能であるとみなされる。それら分析はすべて、関連医薬品承認基準により確立されたものである。

【0410】

一部の実施形態では、製造全体を通して、特定の手順は適切な工程内管理を実施することによって検証および監視される。これらは、製造の各段階の有効性を保証するように設計されている。錠剤製造中の工程内管理には、最終潤滑混合物の水分含量、顆粒のサイズ、最終混合物の流量、および関連する場合にはコーティング前の錠剤コアの質量の均一性が含まれ得る。錠剤製造中の工程内管理には、最終剤形の寸法（厚さ、直径）、質量の均一性、硬度および／または粉砕力、摩損度、壊変率、または溶解率（例えば、調節放出型錠剤について）も含まれ得る。これらの特性のいくらかを実証するために使用され得る適切な試験方法が、当分野に公知である。

【0411】

一部の実施形態では、包装は、錠剤を含む医薬組成物を、輸送中の光、水分、および損傷から保護するためにおそらく適切であり、または適切であることが求められる。

【0412】

追加の実施形態において、市販の製剤（例えば、キット）は、製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）のもと確立された表示要件を順守する。そのような表示には、以下が含まれる。
（１）医薬品の名称；
（２）有効成分の名称；可能な限り国際一般的名称（ＩＮＮ）を使用しなければならない；
（３）各錠剤中の有効成分の量および容器中の錠剤の数；
（４）製造業者が割り当てたバッチ番号（ロット番号）；
（５）有効期限、および必要に応じて製造日；
（６）必要とされ得る何らかの特別な保管条件または取り扱い上の注意事項；
（７）必要とされ得る使用指示、警告、および注意事項；
（８）製品を市場販売する際の製造業者または責任者の指名および住所；
（９）掠痕付きの錠剤については、使用に関する指示に１錠未満の用量を提供するための再分割が含まれる場合、ラベルには以下を含まなければならない：ただちには摂取されない、または投与されない再分割部分についての保管条件および使用期間。

【0413】

一部の実施形態では、例えば錠剤などの医薬組成物は、その完全性を失うことなく、包装および輸送を含む取り扱いに耐えることができる。

【0414】

一部の実施形態は、本開示は、当該化合物のいずれかの血漿濃度において、例えば鎮静または精神異常性の毒性スパイクをなどの神経学的な毒性スパイクを伴うことなく、経口錠剤からの治療有効濃度の当該化合物のいずれかの安定的放出を確保するために、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を製剤化する方法を提供するものである。一部の実施形態では、方法は、（ｉ）水不溶性中性荷電非イオン性マトリクス、（ｉｉ）一つ以上の負荷電基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩、を組み合わせて、例えば単層の経口投与用錠剤組成物を作製する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、（ｉ）ＨＰＭＣを含む、例えば、約２，０００～約７，０００ＫＤａのＭＷのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、および（ｉｉ）本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩、を組み合わせて、例えば、単層の経口投与用錠剤組成物を作製する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、ＨＰＭＣを含むポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）と、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその医薬的に許容可能な塩とを組み合わせる工程を含み、当該錠剤組成物はさらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ ８Ｋ、一つ以上の負荷電基を担持するポリマー、例えば、ポリアクリル酸を含んでもよく、および／またはさらに加熱／アニーリング状態、例えば押出成形が行われてもよい。一部の実施形態では、本開示の製剤は、他の活性治療剤、例えば疼痛を低下させるためのオピオイドと組み合わせて投与されてもよい。一部の実施形態では、本開示の製剤は、オピオイド倹約医薬品という目的を果たすものであり、すなわち、患者の治療に必要なオピオイドの量を低下させる。

【0415】

一部の実施形態では、本開示の製剤は、他の活性治療剤と組み合わせて投与されない。

【0416】

一部の実施形態では、本開示の製剤は、別のフェネチルアミン製剤またはその誘導体、例えばフェネチルアミンの高速放出製剤またはその誘導体と組み合わせて投与されてもよい。

【0417】

一部の実施形態は、本開示は、当該化合物のいずれかの血漿濃度において、鎮静または精神異常性の毒性スパイクを伴うことなく、経口錠剤からの治療有効濃度の当該化合物のいずれかの安定的放出を確保するために、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を製剤化する方法を提供するものである。方法は、浸透圧制御放出型錠剤での、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩の製剤を含む。これらの製剤では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する単一コア層は、薬物送達孔を有する、または有さない半透過膜により囲まれる。一部の実施形態では、本開示の新規および発明性の医薬組成物（例えば、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～式（ＩＶ）の化合物）のいずれかを含有する）と、浸透性非対称膜技術（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ－ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）またはＡＭＴ（例えば、制御された相分離によって生成される不溶性で非対称性の微多孔膜でコーティングされた単層の錠剤を対象とする技術）の組み合わせを使用して、本明細書に記載される方法およびキットに有用な製剤を作製してもよい。

【0418】

吸入投与
また、本明細書において、幻覚剤のミスト吸入投与方法が開示される。例えば、ＤＭＴ（塩形態）を含む大部分の幻覚剤は水溶解性が良好であり、このためミスト吸入が可能な投与経路となる。

【0419】

ミスト吸入投与に使用され得る幻覚剤としては、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

【0420】

幻覚剤（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む）の用量は、変化し得る。医薬組成物は、幻覚剤が治療有効量で含有される組成物を含み得る。「有効量」または「治療有効量」は、状態、障害もしくは疾患を治療または改善するのに充分な量の薬剤である。特定の適用に対して有効な実際の量は特に、治療される状態に依存し得る。投与される幻覚剤の用量および頻度（単回または複数回の投与）は、投与経路を含む様々な要因に応じて変化し得、当該要因としては、レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、および食事、治療される疾患の性質および症状の程度、他の疾患の存在または他の健康に関連する問題、併用療法の種類、ならびに任意の疾患または治療レジメンに由来する合併症が挙げられる。他の治療レジメンまたは治療剤を、本明細書に開示される方法および化合物と併用して使用することができる。

【0421】

ヒトでの使用に対する治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが判明した濃度を実現するように策定されてもよい。ヒトでの用量は、治療に対するヒトの応答を監視し、用量を上向き、または下向きに調整することによって調節することができる。

【0422】

用量は、対象の要件、および使用される幻覚剤に応じて変化し得る。本明細書に提示される幻覚剤の文脈において、対象に投与される用量は、対象において長い期間、有益な治療応答を誘導するのに充分な量でなければならない。投与量の多寡も、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度により決定される。治療は少量の用量で開始され、開始用量は、幻覚剤の最適用量よりも少ない。その後、当該状況下で最適な効果が得られるまで、投薬量は少しずつ増加され得る。

【0423】

投与量および投与間隔は、治療される臨床適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するために個別に調整することができる。これにより、個人の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供される。

【0424】

それほど毒性をもたらさず、それでも患者によって示される臨床症状の治療には非常に有効な予防レジメンまたは治療レジメンを計画することができる。この計画には、例えば化合物の効力、相対的な生体利用効率、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、投与方法、ならびに選択された幻覚剤の毒性プロファイルなどの要因を検討することにより、幻覚剤を選択することを含んでもよい。

【0425】

幻覚剤は、１回の吸入セッション当たり、約１μｇ～約１０．０ｍｇ、またはそれ以上（または約１μｇ～約１０．０ｍｇの間の任意の範囲）、例えば、約１μｇ、２μｇ、５μｇ、６μｇ、１０μｇ、１３μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、１６０μｇ、１７０μｇ、１８０μｇ、１９０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．０ｍｇ、８．０ｍｇ、９．０ｍｇ、１０．０ｍｇまたはそれ以上で投与されてもよい。一部の実施形態では、対象は、１日あたり約１、２、３、４、５またはそれ以上の吸入セッションを受けてもよい。一部の実施形態では、対象は、１日おき、週に２回、または週に３回、約１、２、３、４、５またはそれ以上の吸入セッションを受けてもよい。一部の実施形態では、対象は、１月おき、月に２回、月に３回、または月に４回、約１、２、３、４、５またはそれ以上の吸入セッションを受けてもよい。

【0426】

幻覚剤を含む医薬組成物は、様々な用量製剤で調製および投与されてもよい。液体形態の調製物には、溶液、およびエマルション、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液、または有機溶媒が含まれる。

【0427】

吸入使用に適した水性溶液は、活性幻覚剤またはその誘導体を水に溶解することによって調製され得る。適切な安定剤および増粘剤を添加してもよい。吸入使用に適した水性エマルションは、液体幻覚剤またはその誘導体を、粘性物質、例えば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の懸濁剤などとともに水中に分散させることによって作製してもよい。

【0428】

一部の幻覚剤は、水への溶解度が限定的であり得るため、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒が必要となる場合がある。そのような共溶媒としては以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｆ－８４、およびＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。そのような共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで採用される。製剤を分注する際の変動を減少させるため、製剤のエマルションの成分の物理的な分離を減少させるため、および／または別段により製剤を改善するために、シンプルな水溶液の粘度よりも高い粘度が望ましい場合もある。そのような粘度増大剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチンおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに前述のものの組合せが挙げられる。そのような媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで採用される。

【0429】

塩形態の場合、幻覚剤またはその誘導体は、有機溶媒に溶解されてもよい。有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロメタン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエチレン、またはキシレンであってもよい。有機溶媒は、例えば、エステル溶媒、ケトン溶媒、アルコール溶媒、アミド溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒などの官能基カテゴリーに属してもよく、それら各々を使用することができる。

【0430】

ミスト
一部の実施形態では、ミスト吸入によって幻覚剤を送達する方法が提供される。ミストは、空気、酸素、および／または酸素とヘリウムの混合物を使用して送達されてもよい。空気、酸素、および／または酸素とヘリウムの混合物は、室温で、または加熱されて送達されてもよい。一部の実施形態では、幻覚剤またはその誘導体を含むミストは、加熱されたヘリウム－酸素（ＨＥＬＩＯＸ）混合物を使用した吸入を介して送達される。ヘリウムの粘度は非常に低いため、ヘリウム－酸素の混合物によって、層流を特徴とする気体流が生じる。吸入を介した用量送達にとっての大きな障害の一つに薬剤の気道沈着があるが、層流は、これを減少させ、肺深部領域に到達させるという非常に望ましい特性がある。患者は、幻覚剤もしくその誘導体の溶解遊離塩基または塩の製剤をミストとして、患者の肺の肺胞領域内に吸入することができる。幻覚剤または誘導体は、肺の肺胞領域の被覆液（ｆｌｕｉｄ ｌｉｎｉｎｇ）に送達されてもよく、患者の血液循環内に全身性に吸収されてもよい。これら製剤は有益なことに、肺の肺胞領域に吸入された時点で血流に効率的に送達されることができる。

【0431】

加熱もしくは非加熱の空気、酸素、またはヘリウム－酸素混合物の送達に適したデバイスとしては例えば、連続モードネブライザーのＦｌｏ－Ｍｉｓｔ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ社）およびＨｏｐｅ（Ｂ＆Ｂ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、ならびに例えばＭｅｄｉｐｕｒｅ（商標） Ｈｅｌｉｏｘ－ＬＣＱ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｒａｘＡｉｒ）などのレギュレーターといった装身具、および例えばＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｆｌｏｗ（ＰｒａｘＡｉｒ社）などの制御ボックスが挙げられる。一部の実施形態では、完全送達セットアップは、例えば、ロシア特許第ＲＵ１９９８２３Ｕ１号に記載されるデバイスであってもよい。

【0432】

本明細書で使用される場合、「Ｈｅｌｉｏｘ」という用語は、ヘリウムガス（Ｈｅ）と酸素ガス（Ｏ_２）の呼吸ガス混合物を指す。一部の実施形態では、Ｈｅｌｉｏｘ混合物は、ヘリウムと酸素の混合物中、ヘリウムを約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％で含有してもよく、およびヘリウムと酸素の混合物中、酸素を約５０％、４０％、３０％、または１０％で含有してもよい。したがって、ｈｅｌｉｏｘ混合物は、ヘリウムと酸素を、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０の比率、またはその間の任意の比率で含有してもよい。一部の実施形態では、ｈｅｌｉｏｘは、層流性の増加および乱流における抵抗性の減少を通じて、気道抵抗が低くする場合がある。

【0433】

ｈｅｌｉｏｘ混合物を加熱することで、薬剤吸収にとって重要な物理的障壁の透過性を増加させ、薬剤送達をさらに向上させることができる。粘膜表面を加熱することで、末梢血液循環が向上し、間質接合部を弛緩させ、ならびに他の機序によって、透過性を増加させることができる。ヘリウムは、酸素や窒素よりもほぼ１０倍高い熱伝導率を有しており、より効率的に熱伝達を促進することができる。無水ｈｅｌｉｏｘ混合物は、１１０℃もの高さまで加熱されても、前治療工程として安全に使用することができる。そのため、無水ｈｅｌｉｏｘ混合物は、肺および気道の粘膜表面をより効率的に加熱することができる。

【0434】

様々なタイプの個人用吸入器が当分野で公知である。一般的に個人用吸入器は、固体の薬剤または化合物を加熱することを特徴とする。吸入器は、固体の薬剤または化合物を薄煙点（ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）まで直接加熱することによって作動する。固体または固体濃縮物の蒸気化は、コンダクション（ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）上の対流によって行われる。固体濃縮物の対流加熱は、発熱素子が水または別の液体と接触し、次いで蒸気化することを伴う。次に高温蒸気が固体または固体濃縮物を薄煙点まで直接加熱し、蒸気を放出してユーザーに吸入させる。コンダクション加熱は、固体または固体濃縮物と発熱体との間の直接接触を伴うもので、これによって固体は薄煙点に到達し、蒸気が放出されてユーザーが吸入する。吸入器は肺損傷という観点では喫煙よりも有益であるが、蒸気化される薬剤／活性剤が気化熱によって相当に劣化する場合がある。

【0435】

蒸気は、その臨界温度よりも低い温度での気相中の固形物質であり、これは蒸気が、温度を低下させずに圧力を増加させることによって、液体へと液化され得ることを意味する。

【0436】

本明細書で使用される場合、ミストとは、蒸気とは異なり、気相（例えば、空気、酸素、ヘリウム、およびそれらの混合物）中に懸濁された液滴（液相）の分散である。ミストの液滴は、水性液体または有機溶媒に溶解された幻覚剤またはその誘導体を含むことができる。ミスト液滴の液相は、数千または数百万の分子を含有することができる。ミストの気相は、空気、酸素、ヘリウム、およびそれらの混合物を含有することができる。ミストは固形粒子を含まない。ミストは、例えば、吸入器またはネブライザーの使用を含む、任意の適切な方法によって作製することができる。

【0437】

一部の実施形態では、幻覚剤は、ネブライザーを介して送達される。ネブライザーは幻覚剤を含有する水滴ミストを形成し、幻覚剤は任意で加熱されたヘリウム－酸素混合物と組み合わされる。例えば幻覚剤の調製物は液性媒体中に置かれ、ネブライザーなどのデバイスによってミスト内に入れられてもよい。一部の実施形態では、ネブライザーは、例えば、圧縮空気コンプレッサーネブライザー、超音波ネブライザー、振動メッシュもしくはホーン型ネブライザー、またはマイクロプロセッサ制御型呼気作動式ネブライザーであってもよい。一部の実施形態では、ネブライザーデバイスは、例えば、ロシア特許第ＲＵ１９９８２３Ｕ１号に記載されるデバイスであってもよい。

【0438】

ネブライザーは、例えば幻覚剤などの薬剤の溶液または懸濁液を微細ミストにして肺に送達するデバイスである。ネブライザーは、アトマイザーと呼称される場合もある。霧化とは、溶解した薬剤を霧状にすることである。噴霧によって薬剤を送達するために、薬剤は、例えば水、エタノール、またはプロピレングリコールなどの液性媒体に分散されてもよい。さらに幻覚剤またはその誘導体は、例えば、リポソーム、ポリマー、エマルション、ミセル、ナノ粒子、またはポリエチレンイミン（ＰＥＩ）などのビヒクル中で輸送されてもよい。ネブライザー用の液体薬剤の構造は、例えば、水溶液または粘性溶液であってもよい。強制分散（例えばガスのジェット、超音波またはメッシュの振動）を行った後、溶解した幻覚剤は、液滴内に含有され、次いでこれが吸入される。ミストは空気中または別の期待混合物（例えば、ヘリウムと酸素の混合物）中に薬剤を含有する液滴であってもよい。

【0439】

ジェットネブライザー（圧縮空気式ネブライザーまたはコンプレッサーネブライザーとしても知られる）は、ミスト作製に圧縮ガスを使用する。一部の実施形態では、ジェットネブライザーは、マイクロプロセッサ制御型の呼気作動式ネブライザーであり、呼気作動式ネブライザーとも呼ばれる。呼気作動式ネブライザーは、患者が継続的にミストを生じるのではなく、吸入しているときにのみミストを生じる。ミストは、例えば、ネブライザーのボウルまたはカップ内のベンチュリに空気の流れを通過させることによって作製されてもよい。ベンチュリは、円すい形の管に流体を詰め込むことによって流体の流れを速めるシステムである。その制限下では流体は速度を増加させ、それによって圧力を減少させて、部分真空を作らなければならない。流体が圧縮点から出ると、その圧力増加は大気圧またはパイプレベルの圧力に戻る。これによって低圧ゾーンが形成され、低圧ゾーンによってネブライザーボウル内の薬剤溶液から供給管を通して液滴が引っ張られて、続いて霧状液滴の流れが発生し、マウスピースへと流れる。空気の流れが大きくなると、粒子サイズが減少し、アウトプットが増加する。液滴および溶媒が放出気体を飽和させるため、ジェットネブライザーはネブライザー内の薬液を冷却し、残留体積中の溶質濃度を増加させることができる。ネブライザーボウルまたはカップ内のバッフルにはより大きな粒子が詰め込まれ、それらを保持し、ネブライザーボウルまたはカップ内の溶液に戻して、再度霧状化させることができる。対象が吸入した際にネブライザーボウルを通して空気が混入すると、吸気中のミスト出力を増加させることができる。粒子サイズの分布が小さいとミスト生成が発生し得るが、粒子サイズを小さくすると、噴霧時間も長くなり得る。

【0440】

一般的に液滴サイズに使用される測定単位は、質量メジアン直径（ＭＭＤ）であり、これは質量による平均液滴直径として定義される。この単位は、質量平均空気力学的直径、またはＭＭＡＤと呼称される場合もある。ジェットネブライザーのＭＭＤ液滴サイズは、約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０μｍ以上（または約１．０～１０．０μｍの任意の範囲）であってもよく、当該範囲は、超音波ネブライザーよりも小さい場合がある。

【0441】

超音波ネブライザーは、交流電流を高周波（約１～約３ＭＨｚ）音響エネルギーに変換する圧電性結晶の振動を使用してミストを生成する。溶液は表面で液滴に分解され、その結果生じるミストは患者の吸入によってデバイスから引き出され、またはデバイスを通じて小さなコンプレッサーによって生成された気流によって押し出される。超音波ネブライザーは、大容量超音波ネブライザーおよび小容量超音波ネブライザーを含み得る。液滴サイズは、ジェットネブライザーよりも超音波ネブライザーの方が大きくなる傾向がある。超音波ネブライザーのＭＭＤ液滴サイズは、約２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、１０．０μｍ以上（または約２．０～１０．０μｍの任意の範囲）であってもよい。超音波ネブライザーは、約１００、１５０、２００、２５０、３００μｍ／Ｌ以上の液滴で、高密度ミストを生成することができる。

【0442】

メッシュネブライザーデバイスは、圧電性結晶の振動を使用して、間接的にミストを生成する。メッシュネブライザーとしては、例えば、能動的メッシュネブライザーおよび受動的メッシュネブライザーが挙げられる。能動的メッシュネブライザーは圧電素子を使用し、圧電素子は、電流の印加を縮小および拡張させて、薬液と接触している精密な穴の開いたメッシュを振動させてミストを生成する。圧電性結晶の振動を使用して、数千の穴が開いた薄い金属板を振動させることができる。プレートの一方の面は霧化される液体と接触し、穴を通じてこの液体に振動が伝わり、小さな液滴のミストが形成される。受動的メッシュネブライザーはホーン型振動子を使用して、先細の穴の開いたプレートに受動振動を誘導してミストを形成する。能動的メッシュネブライザーの例としては、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ社、アイルランド・ゴールウェー）およびｅＦｌｏｗ（登録商標）（ＰＡＲＩ社、ドイツ・シュタルンベルク）が挙げられ、一方でＭｉｃｒｏａｉｒ ＮＥ－Ｕ２２（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ社、イリノイ州バノックバーン）は受動的メッシュネブライザーである。メッシュネブライザーは精密であり、カスタマイズ可能である。メッシュの孔サイズを変更することによって、デバイスは様々な粘度の薬液の使用に調整することができ、出力速度は変化する。この霧化方法を使用することで、いくつかの利点が得られる。メッシュ内の穴のサイズ（用途に合わせてカスタマイズされ得る）によって液滴サイズが決定されるため、液滴サイズはきわめて正確であり得る。例えば電着、電気めっきおよびレーザー切断などの方法を使用して呼吸に適した範囲の液性粒子を気体中に生成するネブライザーメッシュを製造することができる。メッシュは、金属合金から作製することができる。メッシュ製造に使用される金属としては、プラチナ、パラジウム、ニッケル、およびステンレス鋼が挙げられる。液滴のサイズは、メッシュ穴の約二倍のサイズである。したがって、メッシュ穴は、約０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０μｍ以上（または約０．１～５．０μｍの任意の値）であってもよい。メッシュネブライザーでのミストの生成は、メッシュの形状、メッシュが作製された材料、およびメッシュが生成された方法に基づいて変化し得る。言い換えれば、様々なメッシュが、様々なサイズの液性粒子を気体中に懸濁させて生成することができる。一般的に、メッシュネブライザー用のＭＭＤ液滴サイズは、約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５．、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０μｍ以上（約１．０～７．０μｍの任意の値）であってもよい。

【0443】

さらに、液滴サイズは、プログラム可能である。特に、ネブライザーに幾何学的変更を加えて、特定の望ましい液滴サイズを提供することができる。さらに、液滴サイズは、液滴の速度とは無関係に制御することができる。霧化される液体の体積、および液滴の速度も、メッシュ振動の周波数および振幅を調整することによって正確に制御することができる。さらに、メッシュ内の穴の数、およびメッシュ上のそれらのレイアウトをカスタマイズすることができる。メッシュネブライザーは、電気または電池のいずれでも電力供給され得る。

【0444】

（本明細書に記載される任意の霧化方法に対し）、１分当たりの定常雲（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｃｌｏｕｄ）１ｍＬにおけるミスト出力速度は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９ｍＬ／分以上（または約０．１～０．９ｍＬ／分の任意の範囲）の範囲であってもよく、および任意のタイプのネブライザーリザーバ中の残留体積は、約０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０ｍＬ以上（または約０．０１～２．０ｍＬの任意の範囲）の範囲であってもよい。正確に液滴サイズを制御できることは、液滴サイズが薬物放出動態（ＫＤＲ）に直接相関し得るという点で有利である。ＫＤＲの正確な制御は、液滴サイズの正確な制御によって実現可能である。幻覚剤またはその誘導体は、任意の方法を使用して約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０μｍ以上（または約０．５～１０．０μｍの任意の範囲）のＭＭＤ液滴サイズを伴うミストによって、送達することができる。

【0445】

一部の実施形態では、幻覚剤は、連続的な陽圧気道圧（ＣＰＡＰ）または他の圧力補助呼吸装置を介して送達することができる。圧力補助呼吸装置は、マウスまたは鼻キャップを着用している患者の顔および鼻に対して、固定された指定圧力で、連続的な柱状の圧縮空気または他の気体を押し出す。吸入するために患者の声門が開くとき、気道全体に圧力が伝達され、声門が開くのを補助する。患者が息を吐き出すと、収縮する肺と胸壁からの圧力は、二つの圧力が等しくなるまで連続的な圧力に対して空気を押し出す。呼気の最後で気道内の気圧は、機械の外気圧と等しくなり、「スプリント」が気道を開くのを補助し、酸素化と気道の確保が改善される。圧力補助呼吸装置は、呼吸回路内の気流にミスト粒子を導入するための手段、および／または患者が息を吐くときに呼吸回路へのミスト粒子導入を中断する手段と連結されてもよい。例えば、米国特許 第７，２６７，１２１号を参照のこと。

【0446】

一部の実施形態では、ミストは、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）等のデバイスによって送達されてもよい。ＭＤＩは、幻覚剤を含有する有機溶媒－液滴ミストを生成し、当該ミストは任意で加熱されたヘリウム－酸素混合物を組み合わせられる。一部の実施形態では、幻覚剤またはその誘導体は、定量吸入器のＭＤＩを介して送達されてもよい。ＭＤＩデバイスは、幻覚剤またはその誘導体および推進剤を含有するキャニスター、キャニスターから薬剤を分注する計量弁、キャニスターを受容し、経口吸入のための開口部を形成するアクチュエータ本体、ならびにキャニスターから薬剤を受容し、アクチュエータ本体の開口部に薬剤を誘導するアクチュエータステムを含んでもよい。アクチュエータ本体およびアクチュエータステムに対して薬剤キャニスターを移動させることによって、計量弁は所定量の薬剤を放出する。一部の実施形態では、幻覚剤またはその誘導体は、ＭＤＩの加圧容器に貯蔵された液体推進剤混合物（少量の揮発性有機溶媒を含む場合もある）に溶解されてもよい。「定量用量」は、単回用量吸入器に予めパッケージされた用量であり、または複数回用量吸入器の場合には、吸入用調製においてリザーバから自動的に測定される用量である。ＭＤＩデバイスは、スペーサーを用いて補助されてもよい。ＭＤＩスペーサーは、ＭＤＩとＭＤＩのユーザーの口の間にあるスペーサーである。ＭＤＩスペーサーによって、霧化された用量中の液滴が少し沈殿し、空気または他の気体と混合する。それによって、吸入された際にユーザーの肺に効率的に定量用量が送達されるようになる。ＭＤＩでは用量が非常に速く移動しているため、肺に定量用量の薬剤が送達されるように設計されているにもかかわらず、ＭＤＩからの霧化スプレーの液滴はユーザーの肺に吸入されるのではなく、ユーザーの喉の後部に当たってくっ付いてしまう。そこで、ＭＤＩスペーサーは、ユーザーがＭＤＩから直接定量用量を吸入してしまわないように補助する。ＭＤＩデバイスは、定期的投与の利点を提供するものであり、定期的投与は薬剤の製造において制御することができる。

【0447】

幻覚剤およびヘリウム酸素混合物の送達
本明細書に開示される方法は、低用量の幻覚剤またはその誘導体の全身送達を提供する。特に、幻覚剤またはその誘導体を、患者のＣＮＳに送達することができる。用量は、個々の患者の代謝および治療ニーズに対して最適化することができる。高用量は有害または望ましくない副作用を伴うため、低用量を使用することによって回避される場合がある。様々な中枢神経系（ＣＮＳ）疾患および他の状態を治療する方法が本明細書に記述される。方法は、薬剤、および例えば空気、酸素、ヘリウム、またはヘリウムと酸素の混合物（すなわち、ｈｅｌｉｏｘ混合物）などの気体を含むミストの吸入を介して、その必要のある患者に、幻覚剤またはその誘導体を送達することを含む。一部の実施形態では、空気、酸素、ヘリウム、またはヘリウムと酸素の混合物を加熱してもよい。方法は、気体または空気の接続管によって互いに接続されたレデューサーとマスクを備えた、酸素－ヘリウム混合物を含むバルーンを含有するデバイスを使用することをさらに含んでもよく、当該デバイスは、最大１２０℃までｔガスを加熱することができる追加的な加熱素子、振動する多孔性のプレートまたはメッシュを備えて５ミクロン未満のサイズの液滴の通過を確保するネブライザー、および消毒ユニットを含む。

【0448】

一部の実施形態では、幻覚剤またはその誘導体は、例えば、肺胞、肺胞管および／または細気管支などの肺区画などの下気道に送達される。そこから薬剤は血流に入り、中枢神経系に移動することができる。本開示の一部の実施形態では、ミストの吸入を介して、その必要のある患者へ幻覚剤を送達することによって、肝臓を通過することなく患者のＣＮＳに幻覚剤を送達することができる。吸入を介して投与することによって、気体状の薬剤、または液体やミストに分散した薬剤は、初回通過代謝をバイパスして幻覚剤またはその誘導体を迅速に血流に送達させることができる。「初回通過効果」または「前全身性代謝」としても知られる初回通過代謝とは、薬剤が肝臓に入り、大きな生体内変化を受けることを記載するものである。

【0449】

一部の実施形態では、方法は、治療工程を提供し、当該工程において、幻覚剤は、約５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃以上（または５０℃～６０℃の任意の範囲）に加熱されたヘリウムと酸素の混合物と、霧化された幻覚剤またはその誘導体を吸入を介して投与することにより、その必要のある患者に投与することができる。一部の実施形態では、幻覚剤のミストまたは蒸気は、約０．１ミクロン～約１０ミクロン（例えば、約１０、５、４、３、２、１、０．１またはそれ以下のミクロン）の粒子サイズを有してもよい。一部の実施形態では、幻覚剤またはその誘導体は、ネブライザーを介して霧化されることができ、ネブライザーは、溶解した幻覚剤を含むミストとして吸入薬を生成する。一部の実施形態では、霧化された幻覚剤は、患者が吸入することによって、患者送達ラインが引き下げられる。一部の実施形態では、霧化された幻覚剤は、搬送ガスを使用して患者が吸入することによって、患者送達ラインが引き下げられる。搬送ガスは、空気、酸素、酸素とヘリウムの混合物、加熱空気、加熱酸素、または加熱されたヘリウムと酸素の混合物であってもよい。

【0450】

一部の実施形態では、治療工程は、前治療工程が先行してもよい。一部の実施形態では、前治療工程は、幻覚剤またはその誘導体のミストの投与前に、前治療吸入療法を最初に投与することを含んでもよい。一部の実施形態では、前治療吸入工程は、（ｉ）吸入を介して、約９０℃、９１℃、９２℃、９３℃、９４℃、９５℃、９６℃、９７℃、９８℃、９９℃、１００℃、１０１℃、１０２℃、１０３℃、１０４℃、１０５℃、１０６℃、１０７℃、１０８℃、１０９℃、１１０℃、１１１℃、１１２℃、１１３℃、１１４℃、１１５℃、１１６℃、１１７℃、１１８℃、１１９℃、１２０℃以上（または９０℃～１２０℃の任意の範囲）まで加熱された空気、酸素またはヘリウムと酸素の混合物を投与し、幻覚剤は投与しないこと、次いで（ｉｉ）空気、酸素、酸素とヘリウムの混合物、加熱空気、加熱酸素、または加熱されたヘリウムと酸素の混合物を吸入する治療工程を投与すること、を含んでもよい。加熱空気、加熱酸素、または加熱されたヘリウムと酸素の混合物は、霧化された幻覚剤またはその誘導体と組み合わされて、約５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃以上（または約５０℃～６０℃の任意の範囲）に加熱されてもよい。

【0451】

本開示の一部の実施形態では、前治療工程（ｉ）および治療工程（ｉｉ）を、０、１、２、３、４、５回、またはそれ以上繰り返してもよい。本開示の一部の実施形態では、工程（ｉ）および（ｉｉ）は、０、１、２、３、４、５回、またはそれ以上繰り返され、その後に治療工程が続き、治療工程は、０、１、２、３、４、５回、またはそれ以上繰り返されてもよい。本開示の一部の実施形態では、治療工程は、前治療工程を伴わずに、０、１、２、３、４、５回、またはそれ以上繰り返されてもよい。

【0452】

治療は、任意で前治療を伴い、週に１回、週に２回、１日１回、１日２回、１日３回またはそれ以上投与されてもよい。各治療は、約１分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分またはそれ以上であってもよい。

【0453】

薬物送達手順には、プライミング用の薬剤を含まない熱いｈｅｌｉｏｘ混合物を吸入し、効率的に粘膜床を予熱すること、続いて低温で加熱されたｈｅｌｉｏｘにより再度運ばれた霧化幻覚剤を吸入すること、を含んでもよく、霧化幻覚剤を吸入するための、吸入プライミング用の薬剤を含まない熱いｈｅｌｉｏｘ混合物を含んでもよい。これは、無水吸入ガス流と比較して、湿潤吸入ガス流に対する耐熱性の低さにより決定される。結果として、この手順は複数回の反復サイクルで実施されてもよく、この場合において標的ＰＫおよび薬剤曝露は、薬剤の濃度、温度、ヘリウム酸素混合物の流量、混合物の組成、サイクルの数および持続期間、時間、および上記の組み合わせによって制御される。

【0454】

本明細書に記載される送達方法は、特定の疾患および障害を治療するために使用されてもよい。治療および処置と、状態、障害、疾患、または状態、障害、もしくは疾患の一つ以上の症状、またはそれらの組み合わせを軽減または消滅させる方法を指す。治療または処置には、状態、障害、疾患の進行の部分的もしくは完全な停止、または状態、障害、疾患の部分的もしくは完全な反転を含み得る。治療は、根底にある状態、疾患または障害に関連する生理学的または心理学的な症状のうちの一つ以上の根絶または改善などの治療利益を提供することができ、たとえ患者がまだ当該状態に影響を受けていたとしても、当該患者において改善は観察される。

【0455】

したがって、本明細書において、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害または心理学的障害を治療する方法が提供され、当該方法は、吸入を介して、ヘリウムと加熱酸素の加熱混合物と、霧化された幻覚剤を投与することを含む。治療によって、障害の一つ以上の症状を軽減することができる。

【0456】

一部の実施形態では、幻覚剤は、ＣＮＳ疾患または他の障害の治療のために投与されてもよい。一部の実施形態では、幻覚剤は大うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病または気分変調症を含むうつ病を治療するために投与されてもよい。一部の実施形態では、幻覚剤は、不安障害、強迫性障害、中毒（麻薬中毒、タバコ中毒、オピオイド中毒）、アルコール依存症、うつ病および不安感（慢性的であるか、または生命を脅かす疾患もしくは末期疾患の診断に関連する）、強迫行動、または関連する症状を含む心理学的障害を治療するために投与されてもよい。

【0457】

一部の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害からなる群から選択され、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満が挙げられる。一部の実施形態では、疾患または障害は、自律神経系（ＡＮＳ）の状態を含み得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ））を含み得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、心血管系障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）を含み得る。

【0458】

ネブライザーを介して（例えば、加熱されたヘリウム－酸素混合物を使用することを含む）、ＣＮＳ（全身性薬剤送達）に幻覚剤を送達する方法は、経口送達と比較して複数のＰＫパラメータに有益な改善をもたらし得る。特に、幻覚剤は血液脳関門を通過し、脳に送達されることができる。経口送達と比較して、任意選択的に加熱されたｈｅｌｉｏｘ混合物とともにネブライザーを介して幻覚剤をＣＮＳに送達する方法は、経口送達と比較して、少なくとも２５％まで生体利用効率を増加させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるようにネブライザーを介してＣＮＳに幻覚剤を送達する方法は、生体利用効率を約１０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、またはそれ以上増加させることができる。本明細書に記載されるようにネブライザーを介してＣＮＳに幻覚剤を送達する方法は、経口送達と比較して、Ｔ_ｍａｘを少なくとも５０％まで低下させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるようにネブライザーを介してＣＮＳに幻覚剤を送達する方法は、Ｔ_ｍａｘを約３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、またはそれ以上減少させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるようにネブライザーを介してＣＮＳに幻覚剤を送達する方法は、経口送達と比較して、Ｃ_ｍａｘを少なくとも２５％まで増加させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるようにネブライザーを介してＣＮＳに幻覚剤を送達する方法は、Ｃ_ｍａｘを約１０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、またはそれ以上増加させることができる。さらに、本明細書に記載されるようにネブライザーを介してＣＮＳに幻覚剤を送達する方法によって、用量漸増と、さらに曝露制御が可能な臨床プロトコルとすることができる。曝露制御によって、患者の曝露歴を調整し、全体的な治療転帰の改善をもたらすことができる。

【0459】

一部の実施形態では、幻覚剤（またはその塩）を投与するためのシステムが提供され、当該システムは、幻覚剤（またはその誘導体もしくは塩）化合物製剤の溶液を含有する容器、および当該容器に物理的に連結または同梱され、約０．１ミクロン～約１０ミクロン（例えば、約１０、５、４、３、２、１、０．１ミクロン以下）の粒子サイズを有する溶液のミストを生成するように適合されるネブライザーを含む。

【0460】

局所剤形または経皮剤形および投与
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）の局所投与または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な賦形剤、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、吸収促進剤、または推進剤と混合されてもよい。

【0461】

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本開示の活性化合物に加えて、例えば動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。

【0462】

本開示の化合物に加えて、粉末およびスプレーは、例えばラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーはさらに、例えばクロロフルオロ炭化水素などの通例の推進剤、および例えばブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有してもよい。

【0463】

経皮パッチは、本開示の化合物を身体へと制御された送達を行うという追加的利点を有する。すなわち、本開示の化合物は、定常濃度で経皮パッチを介して投与されてもよく、それによって当該化合物は長期間、徐々に投与されることになり、関連する薬剤スパイクおよび毒性が回避される。

【0464】

本明細書の経皮パッチ剤形は、治療される疾患／状態に応じて、様々な量の活性剤を含んで製剤化され得る。単位用量調製物中の有効成分の量は、例えば、５ｍｇ～２５ｍｇ、または１０ｍｇ～２０ｍｇ、または１２ｍｇ～１８ｍｇ、または１３ｍｇ～１６ｍｇ、または１４ｍｇ～１５ｍｇなどに変動または調整されてもよく、または特定の用途および有効成分の効力に従い合理的な医学的判断のもと適切とみなされるように変動または調整されてもよい。開示化合物を用いて製剤化された経皮パッチは、毒性の低下を伴う長期的な治療利益を実現するマイクロドージングに適し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば２４時間以上などの長期間にわたり、セロトニン作動性であるが、精神活性濃度より低い濃度で、経皮パッチを介して投与されてもよい。

【0465】

本開示の化合物および任意の任意の任意選択の薬学的に許容可能な賦形剤に加えて、経皮パッチは、当業者に公知であるように、感圧性接着剤層、バッキング、および剥離ライナーのうちの一つ以上を含んでもよい。

【0466】

経皮パッチ剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、感圧性接着剤層を形成するポリマーマトリクスに直接溶解／分散されてもよい。そのような経皮パッチは、薬剤含有接着剤型（ＤＩＡ：ｄｒｕｇ－ｉｎ－ａｄｈｅｓｉｖｅ）パッチと呼ばれる。好ましいＤＩＡパッチ型は、活性化合物が、感圧性接着剤ポリマーマトリクス全体にわたって均一に分布しているものである。一部の実施形態では、本開示の化合物は、活性化合物に加えて、感圧性接着剤層とは別れているポリマーマトリクスを含有する層において提供されてもよい。いずれの場合でも、本開示の化合物は、例えば担体および浸透剤／吸収促進剤などの適切な賦形剤を用いて任意で製剤化され、皮膚への化合物の流動を増加させてもよい。

【0467】

担体物質の例としては限定されないが、例えばオレイン酸、ウンデカン酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、およびエイコサペンタエン酸などのＣ_８－Ｃ_２２脂肪酸；例えば、オクタノール、ノナノール、オレイルアルコール、デシルアルコール、およびラウリルアルコールなどのＣ_８－Ｃ_２２脂肪アルコール；例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリル酸メチルなどのＣ_８－Ｃ_２２脂肪酸の低級アルキルエステル；例えば、アジピン酸ジイソプロピルなどのＣ_６－Ｃ_２２のジ（低級）アルキルエステル；例えば、モノラウリン酸グリセリルなどのＣ_８－Ｃ_２２脂肪酸のモノグリセリド；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエーテル；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；Ｎ－アルキルピロリドン；シクロデキストリン、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、または例えば２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどの誘導体；ならびにテルペン／テルペノイド、例えば、リモネン、リナロール、ミルセン、ピネン、例えば、α－ピネン、カリオフィレン、シトラール、ユーカリプトール（ｅｕｃｏｌｙｐｔｏｌ）などが、それらの混合物も含み、挙げられる。

【0468】

浸透剤／吸収促進剤の例としては限定されないが、例えば、ドデシルメチルスルホキシド、オクチルメチルスルホキシド、ノニルメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ウンデシルメチルスルホキシド、２－ヒドロキシデシルメチルスルホキシド、２－ヒドロキシ－ウンデシルメチルスルホキシド、２－ヒドロキシドデシルメチルスルホキシドなどのスルホキシド；界面活性剤－レシチンオルガノゲル（ＰＬＯ）、例えば、ポロキサマー、ＣＡＲＢＯＰＯＬおよびＰＥＭＵＬＥＮのうちの一つ以上を含む水層、ならびにパルミチン酸イソプロピルおよびＰＰＧ－２ミリスチルエーテルプロピオン酸塩のうちの一つ以上から形成される脂質層と、レシチンから形成されるもの；などが、それらの混合物を含み、挙げられる。

【0469】

感圧性接着剤層は、限定されないが、アクリル酸（アクリル酸アルキルを含むポリアクリレート）、ポリビニルアセテート、天然および合成ゴム（例えば、ポリイソブチレン）、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン－ブタジエンゴムブロックコポリマー、およびそれらの混合物をはじめとするポリマーから形成されてもよい。本開示の経皮パッチに使用される感圧性接着剤層は、アクリルポリマー感圧性接着剤、好ましくはアクリルコポリマー感圧性接着剤から形成されてもよい。アクリルコポリマー感圧性接着剤は、一つ以上のアルキル（メタ）アクリレート（例えば、２－エチルヘキシルアクリレート；アリール（メタ）アクリレート；アリールアルキル（メタ）アクリレート；および（メタ）アクリレートを、例えばヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート（例えば、ヒドロキシエチルアクリレート、２－ヒドロキシプロピルアクリレート、３－ヒドロキシプロピルアクリレート、４－ヒドロキシブチルアクリレート、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、２－ヒドロキシプロピルメタクリレート、３－ヒドロキシプロピルメタクリレート、および４－ヒドロキシブチルメタクリレート）、（メタ）アクリレート（例えば、アクリル酸）を含有するカルボン酸、およびアルコキシ（メタ）アクリレート（例えば、メトキシエチルアクリレート）などの官能基と、任意で一つ以上の共重合体可モノマー（例えば、ビニルピロリドン、酢酸ビニルなど）とともに共重合体化させることにより取得されてもよい。アクリル感圧性接着剤の具体的な例としては限定されないが、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ製品（Ｈｅｎｋｅｌ社）、例えば、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－９００Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－９３０１、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４０９８、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２０７４、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２３５Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２５１０、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－４２８７、およびＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－２５１６が挙げられる。

【0470】

本開示の経皮パッチで使用されるバッキングとしては、例えばフィルム、不織布、和紙、綿織物、ニット織物、織物、および不織布とフィルムの積層複合体などの柔らかいバッキングが挙げられる。そのようなバッキングは、皮膚と近接して接触して、皮膚の動きに寄り添うことができる柔らかい材料、およびパッチを長期間使用した後の皮膚の発疹および他の不快症状を抑制することができる材料から構成されることが好ましい。バッキング材料の例としては限定されないが例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、綿、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリルポリウレタン、エステルポリウレタン、エーテルポリウレタン、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー、スチレン－ブタジエン－スチレンコポリマー、スチレン－エチレン－プロピレン－スチレンコポリマー、スチレンブタジエンゴム、エチレン－ビニルアセテートコポリマー、またはセロファンが挙げられる。好ましいバッキングは、活性剤を吸着または放出しない。活性剤の吸着および放出を抑制し、活性剤の経皮被吸収性を改善し、および皮膚の発疹や他の不快症状を抑制するために、バッキングは、上記材料から構成される一つ以上の層を含み、水蒸気の浸透性を有するのが好ましい。バッキングの具体的な例としては限定されないが、３Ｍ ＣＯＴＲＡＮ製品、例えば、３Ｍ ＣＯＴＲＡＮ エチレンビニルアセテート膜フィルム９７０２、３Ｍ ＣＯＴＲＡＮ エチレンビニルアセテート膜フィルム９７１６、３Ｍ ＣＯＴＲＡＮ ポリエチレン膜フィルム９７２０、３Ｍ ＣＯＴＲＡＮ エチレンビニルアセテート膜フィルム９７２８が挙げられる。

【0471】

本開示の経皮パッチに使用される剥離ライナーとしては限定されないが、片面または両面が、剥離コーティングで処理されたポリエステルフィルム、剥離コーティングで処理されたポリエチレンラミネート加工高品質紙、および剥離コーティングで処理されたグラシン紙が挙げられる。剥離コーティングは、フルオロポリマー、シリコン、フルオロシリコン、または当業者に公知の任意の他の剥離コーティングであってもよい。剥離ライナーは、パッケージから経皮パッチを簡単に取り出すために、凹凸のある表面を有してもよい。剥離ライナーの例としては限定されないが、３Ｍ社のＳＣＯＴＣＨＰＡＫ製品、例えば、３Ｍ ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ ９７４４、３Ｍ ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ ９７５５、３Ｍ ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ ９７０９、および３Ｍ ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ １０２２が挙げられる。

【0472】

経皮パッチ剤形を使用する本明細書に開示される方法は、好ましくは例えば最大７２時間、または最大６０時間、または最大４８時間、または最大３６時間、例えば、２～７２時間、または４～２４時間、または１０～１８時間、または１２～１４時間などの長期間にわたり、低用量の薬剤の全身送達を提供する。特に本開示の化合物は、低用量および安定的で一貫して送達することができ、有害な、または望ましくない副作用を回避することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、セロトニン作動性であるが、精神活性濃度よりも低い濃度で経皮投与される。

【0473】

したがって本明細書において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を経皮パッチを介して投与することを含む、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、心理学的障害、または自律神経系（ＡＮＳ）傷害などのセロトニン５－ＨＴ_２受容体に関連する疾患または障害を治療する方法が提供される。ここで、本開示の化合物は、経皮パッチのマトリクスから（例えば、感圧性接着剤層から）から対象の皮膚に浸透して、対象の血流内に拡散することができる化合物である。

【0474】

一部の実施形態では、化合物は、ＣＮＳ疾患または他の障害の治療のために投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物は、大うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病または気分変調症を含むうつ病を治療するために投与されてもよい。一部の実施形態では、幻覚剤は、不安障害、強迫性障害、中毒（麻薬中毒、タバコ中毒、オピオイド中毒）、アルコール依存症、うつ病および不安感（慢性的であるか、または生命を脅かす疾患もしくは末期疾患の診断に関連する）、強迫行動、または関連する症状を含む心理学的障害を治療するために投与されてもよい。

【0475】

一部の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害からなる群から選択され、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、自殺念慮、自殺行動、自殺念慮または自殺行動を伴う大うつ病性障害、非自殺性自傷障害（ＮＳＳＩＤ）、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害および関連障害、気分循環性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、アルコール使用障害、オピオイド使用障害、アンフェタミン使用障害、ニコチン使用障害、およびコカイン使用障害を含む物質使用障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、アルツハイマー病、群発頭痛および片頭痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛および神経因性疼痛、アファンタジア、小児期発症流ちょう症、認知症、軽度認知症、性機能障害、慢性疲労症候群、ライム病、ならびに肥満が挙げられる。一部の実施形態では、疾患または障害は、自律神経系（ＡＮＳ）の状態を含み得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ））を含み得る。一部の実施形態では、疾患または障害は、心血管系障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）を含み得る。

【実施例】

【0476】

Ｉ．合成経路
本開示の化合物および参照化合物は概して、図１～１５に示される、以下の合成手順に従って、または以下の合成手順と同様に、調製され得る。

【0477】

実施例１．
２－（２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－１）の合成。
２－（２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－１）の合成は、図１に従って実施された。フェノールの出発材料ＩＩ－１ａを、炭酸カリウムのＤＭＦ溶液を用いて脱プロトン化し、重水素化ヨウ化メチルの存在下において、ビス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒド中間体（ＩＩ－１ｂ、８５％）を得た。ビス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒド（ＩＩ－１ｂ）を、臭素の氷酢酸溶液を用いて臭素処理を行い、ベンズアルデヒド中間体（ＩＩ－１ｃ、３７％）を得て、これをホウ化水素ナトリウムを使用してアルコールに還元した（ＩＩ－１ｄ、９２％）。アルコールを置換して、臭化ベンジル中間体（ＩＩ－１ｅ、９４％）を得て、続いてシアン化カリウムで置換して、シアン化ベンジル（ＩＩ－１ｆ、３２％）を得た。ブロモベンジルシアニドＩＩ－１ｆとメタンチオラートナトリウムとの間のＰｄ_２（ｄｂａ）_３／キサンホス触媒クロスカップリングによって、中間体ＩＩ－１ｇ（４４％）を得た。次いで水素化リチウムアルミニウムで還元を行い、酸性を上げた後、ＨＣｌ塩としてＩＩ－１（７５％）を得た。生成物の構造を^１Ｈ ＮＭＲにより確認した。総収率２．９％。

【0478】

実施例２
２－（２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－２）の合成。
２－（２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－２）の合成は、Ｓｈｕｌｇｉｎ （Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１） Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ （Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４） Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して、図２に従い実施される。ＣＤ_３Ｉを用いた２，５－ジヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒドＩＩ－２ａのビスアルキル化によって、中間体ＩＩ－２ｂが得られ、次いで緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いてニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＩ－２ｃが形成される。続いて、メタノール含有塩酸中で、亜鉛細粉を用いたニトロ基とアルケンのビス還元により、最終生成物（ＩＩ－２）をＨＣｌ塩として得る。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0479】

実施例３
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－３）の合成。
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－３）の合成は、図３に従い実施された。ＣＤ_３Ｉを用いた開始材料（ＩＩ－３ａ）のビス－アルキル化によって、中間体ＩＩ－３ｂ （７８％）を得た。ＰＯＣｌ_３およびＮ－メチルホルムアニリドを用いた選択的ホルミル化により、ベンズアルデヒド中間体ＩＩ－３ｃ（６３％）を得た。得られたベンズアルデヒドＩＩ－３ｃに、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＩ－３ｄ（７２％）が形成された。続いてＰｄ／Ｃ、Ｈ_２、エタノール含有塩酸を用いたニトロ基およびアルケンのビス還元を行い、最終生成物（ＩＩ－３、３２％）をＨＣｌ塩として得る。生成物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認された。

【0480】

実施例４
２－（４－シクロペンチル－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－４）の合成
２－（４－シクロペンチル－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－４）の合成は、図４に従い実施された。ヨードベンズアルデヒド出発物質ＩＩ－４ａとボロン酸エステルＩＩ－４ｂとの間のＰｄ（ＯＡｃ）_２／Ｓｐｈｏｓ－触媒クロスカップリングによって、中間体ＩＩ－４ｃ（７８％）を得て、次いでこれに緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＩ－４ｄが形成された。次いでＰｄ／Ｃを用いた複数部位の水素化を行い、ＨＣｌ塩として最終生成物（ＩＩ－４、５２％）を得た。生成物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認された。

【0481】

実施例５
２－（４－ブロモ－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－アミン（ＩＩ－１４）の合成。
２－（４－ブロモ－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－アミン（ＩＩ－１４）の合成は、Ｓｈｕｌｇｉｎ （Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１） Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ （Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４） Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して図５に従い実施される。ＣＤ_３Ｉを用いた２，５－ジヒドロキシベンゾニトリル（ＩＩ－１４ａ）のビス－アルキル化により中間体ＩＩ－１４ｂが形成され、次いでこれに、Ｃｈａ （Ｃｈａ，Ｊ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｓ．Ｅ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｈ．Ｓ．，１９９２，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｎｉｔｒｉｌｅｓ ｔｏ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｂｙ Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｔｒｉｓ（Ｄｉｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｈｙｄｒｉｄｅ，Ｏｒｇ Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃｅｄ Ｉｎｔ ２４，３３１－３３４）により開発された方法を使用して、リチウム トリス（ジヘキシルアミノ）アルミニウム重水素化物（Ｌｉ（ｈｅｘ---_２Ｎ）_３ＡｌＤ）を使用した還元により重水素化を行い、重水素化ベンズアルデヒドＩＩ－１４ｃとした。β－ニトロスチレンＩＩ－１４ｄは、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を使用して形成される。続いて重水素化ホウ素ナトリウムおよび二酸化シリコンを用いた処理によりアルケンを還元して、中間体ＩＩ－１４ｅ（Ｓｉｎｈａｂａｂｕ，Ａ．Ｋ．，ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｔ．（１９８３） Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ ｔｏ ２－Ａｒｙｌ－１－Ｎｉｔｒｏａｌｋａｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｓｏｄｉｕｍ－Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２４，２２７－２３０）を得て、続いてＹａｍａｄａ （Ｙａｍａｄａ，Ｔ．，Ｋｕｗａｔａ，Ｍ．，Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｒ．，Ｍｏｎｇｕｃｈｉ，Ｙ．，Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓａｗａｍａ，Ｙ．（２０１８） Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｎｉｔｒｏａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－Ｌａｂｅｌｉｎｇ，Ａｄｖ Ｓｙｎｔｈ Ｃａｔａｌ ３６０，６３７－６４１）により開発された、塩基性樹脂ＷＡ３０および重水を使用したα位の重水素交換を行い、中間体ＩＩ－１４ｆが形成される。メタノール含有塩酸中での亜鉛細粉を用いたニトロ基の還元により、中間体ＩＩ－１４ｇを得る。次いで、選択的臭素化により、最終生成物（ＩＩ－１４）を得る。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0482】

実施例６
２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩＩ－１）の合成
２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩＩ－１）の合成は、Ｓｈｕｌｇｉｎ （Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１） Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ （Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４） Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して、図６に従い実施される。リチウムアルミニウム重水素化物（ＬＡＤ）を用いた２，５－ジメトキシ安息香酸メチル（ＩＩＩ－１ａ）の還元によって、ベンジルアルコール中間体ＩＩＩ－１ｂが得られ、続いてこれをＰＢｒ_３との反応で臭化ベンジル中間体ＩＩＩ－１ｃへと転換する。ＬＡＤとさらに反応させることで、中間体ＩＩＩ－１ｄを得て、これをＮ－メチルホルムアニリドおよびＰＯＣｌ_３を用いて選択的ホルミル化する。得られたベンズアルデヒドＩＩＩ－１ｅに、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＩＩ－１ｆが形成される。続いて、メタノール含有塩酸中で、亜鉛細粉を用いたニトロ基とアルケンのビス還元により、最終生成物（ＩＩＩ－１）をＨＣｌ塩として得る。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0483】

実施例７
２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩＩ－２）の合成
２－（２，５－ジメトキシ－４－（２－（メチル－ｄ３）プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩＩ－２）の合成は、図７に従い行われた。出発材料（ＩＩＩ－２ａ）のフリーデル・クラフツアルキル化を、ｔ－ブチル臭化物－ｄ９および塩化アルミニウムを使用して実施し、中間体ＩＩＩ－２ｂを得て、これをｎ－ブチルリチウムを用いてリチウム化し、ＤＭＦでクエンチした。得られたベンズアルデヒドＩＩＩ－２ｃに、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＩＩ－２ｄが形成された。続いてＰｄ／Ｃ、Ｈ_２、エタノール含有塩酸を用いたニトロ基およびアルケンのビス還元を行い、最終生成物（ＩＩＩ－２）をＨＣｌ塩として得る。生成物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認された。

【0484】

実施例８
２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（ＩＶ－１）の合成
２－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（ＩＶ－１）の合成は、図８に従い行われた。ホウ化水素ナトリウムを用いた出発物質ＩＶ－１ａの還元によって、ベンジルアルコール（ＩＶ－１ｂ、９５％）を得て、次いでこれをＰＢｒ_３を用いて臭化ベンジル（ＩＶ－１ｃ、９６％）に変換した。次いで、シアン化カリウムを用いた置換により、シアン化ベンジル（ＩＶ－１ｄ、１４％）を得た。ナトリウムメタンチオラートを用いたＰｄ_２（ｄｂａ）_３／キサンホス－触媒クロスカップリングによって、中間体ＩＶ－１ｅ（４４％）を得て、次いでこれを塩化アルミニウムの存在下でリチウムアルミニウム重水素化物を用いて還元し、最終生成物（ＩＶ－１、２７％）を得た。生成物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認された。

【0485】

実施例９
２－（２，５－ジメトキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（ＩＶ－２）の合成。
２－（２，５－ジメトキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（ＩＶ－２）の合成は、Ｓｈｕｌｇｉｎ （Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１）Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ（Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４）Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して図９に従い実施される。４－メルカプト－２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（ＩＶ－２ａ）は、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液を使用して、最初にチオールを脱プロトン化することによりアルキル化され、次いでｎ－プロピル臭化物を添加した。得られたベンズアルデヒドＩＶ－２ｂに、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＶ－２ｃが形成される。続いてホウ化水素ナトリウムおよび二酸化シリコンを用いた処理を行い、アルケンを選択的に還元して中間体ＩＶ－２ｄを形成し、続いてＹａｍａｄａ （Ｙａｍａｄａ，Ｔ．，Ｋｕｗａｔａ，Ｍ．，Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｒ．，Ｍｏｎｇｕｃｈｉ，Ｙ．，Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓａｗａｍａ，Ｙ．（２０１８） Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｎｉｔｒｏａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－Ｌａｂｅｌｉｎｇ，Ａｄｖ Ｓｙｎｔｈ Ｃａｔａｌ ３６０，６３７－６４１）により開発された、塩基性樹脂ＷＡ３０と重水を使用したα位の重水素交換を行い、中間体ＩＶ－２ｅを形成する。メタノール含有塩酸中で、亜鉛細粉を用いたニトロ基の還元により、最終生成物（ＩＶ－２）をＨＣｌ塩として得る。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0486】

実施例１０
２－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（ＩＶ－３）の合成。
２－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（ＩＶ－３）の合成は、図１０に従い行われた。出発物質ＩＶ－３ａへのヨウ素の導入は、ＡｇＮＯ_３とＩ_２を用いて行われ、ヨードアレーン中間体（ＩＶ－３ｂ、８１％）を得て、次いでこれを触媒量のＣｕＩの存在下、７５℃でＦＳＯ_２ＣＦ_２ＣＯＯＭｅのＤＭＦ溶液を用いて触媒反応でトリフルオロメチル化し、中間体ＩＶ－３ｃ（６６％）を得た。ホウ化水素ナトリウムを用いた還元により、ベンジルアルコール（ＩＶ－３ｄ、９７％）を得て、次いでこれをＰＢｒ_３で臭化ベンジル（ＩＶ－３ｅ、６２％）に変換した。次いで、シアン化カリウムを用いた置換によりシアン化ベンジル（ＩＶ－３ｆ、１３％）を得て、次いでこれを塩化アルミニウムの存在下で重水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、酸性を上げた後、最終生成物（ＩＶ－３、６０％）をＨＣｌ塩として得た。生成物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認された。

【0487】

実施例１１
２－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１，１－ｄ_２－１－アミン（ＩＶ－５）の合成。
２－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１，１－ｄ_２－１－アミン（ＩＶ－５）の合成は、Ｓｈｕｌｇｉｎ（Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１）Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ （Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４）Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して図１１に従い実施される。２，５－ジメトキシベンズアルデヒド（ＩＶ－５ａ）に、緩衝酸性条件下でニトロメタンを使用してニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＩＶ－５ｂが形成される。続いてホウ化水素ナトリウムおよび二酸化シリコンを用いた処理を行い、アルケンを選択的に還元して中間体ＩＶ－５ｃを形成し、続いてＹａｍａｄａ （Ｙａｍａｄａ，Ｔ．，Ｋｕｗａｔａ，Ｍ．，Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｒ．，Ｍｏｎｇｕｃｈｉ，Ｙ．，Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓａｗａｍａ，Ｙ．（２０１８） Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｎｉｔｒｏａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－Ｌａｂｅｌｉｎｇ，Ａｄｖ Ｓｙｎｔｈ Ｃａｔａｌ ３６０，６３７－６４１）により開発された、塩基性樹脂ＷＡ３０と重水を使用したα位の重水素交換を行い、中間体ＩＶ－５ｄを形成する。メタノール含有塩酸中での亜鉛細粉を用いたニトロ基の還元により、中間体ＩＶ－５ｅを得る。次いで、選択的臭素化により、最終生成物（ＩＶ－５）を得る。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0488】

実施例１２
２－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－アミン（ＩＶ－１２）の合成。
２－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－アミン（ＩＶ－１２）の合成は、Ｓｈｕｌｇｉｎ （Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１） Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ （Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４） Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して、図１２に従い実施される。出発物質ＩＶ－１２ａは、Ｃｈａ （Ｃｈａ，Ｊ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｓ．Ｅ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｈ．Ｓ．，１９９２，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｎｉｔｒｉｌｅｓ ｔｏ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｂｙ Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｔｒｉｓ（Ｄｉｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｈｙｄｒｉｄｅ，Ｏｒｇ Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃｅｄ Ｉｎｔ ２４，３３１－３３４）により開発された方法を使用して、重水素化ベンズアルデヒドＩＶ－１２ｂへと、トリス（ジヘキシルアミノ）アルミニウム重水素化物（Ｌｉ（ｈｅｘ---_２Ｎ）_３ＡｌＤ）を使用した還元により重水素化される。β－ニトロスチレンＩＶ－１２ｃは、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を使用して形成される。続いて重水素化ホウ素ナトリウムおよび二酸化シリコンを用いた処理によりアルケンを還元して、中間体ＩＶ－１２ｄ（Ｓｉｎｈａｂａｂｕ，Ａ．Ｋ．，ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｔ．（１９８３）Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ ｔｏ ２－Ａｒｙｌ－１－Ｎｉｔｒｏａｌｋａｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｓｏｄｉｕｍ－Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２４，２２７－２３０）を得て、続いてＹａｍａｄａ（Ｙａｍａｄａ，Ｔ．，Ｋｕｗａｔａ，Ｍ．，Ｔａｋａｋｕｒａ，Ｒ．，Ｍｏｎｇｕｃｈｉ，Ｙ．，Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｓａｗａｍａ，Ｙ．（２０１８）Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｎｉｔｒｏａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－Ｌａｂｅｌｉｎｇ，Ａｄｖ Ｓｙｎｔｈ Ｃａｔａｌ ３６０，６３７－６４１）により開発された、塩基性樹脂ＷＡ３０および重水を使用したα位の重水素交換を行い、中間体ＩＶ－１２ｅが形成される。メタノール含有塩酸中での亜鉛細粉を用いたニトロ基の還元により、中間体ＩＶ－１２ｆを得る。次いで、選択的臭素化により、最終生成物（ＩＶ－１２）を得る。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0489】

実施例１３
２－（２，５－ジメトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－１）の合成
２－（２，５－ジメトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－１）の合成は、図１３に従い行われた。ヨードベンズアルデヒド出発材料Ｉ－１ａとＡｇＳＣＦ_３との間のＰｄ／ＸＰｈｏｓ－触媒クロスカップリングを、ヨウ化フェニルトリエチルアンモニウムの存在下で（１，５－シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）触媒を使用して実施し、中間体（Ｉ－１ｂ、４６％）を得た。次に、ニトロアルドール縮合を、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いて行い、β－ニトロスチレン（Ｉ－１ｃ、４８％）を形成した。続いて、メタノール含有塩酸中で、亜鉛細粉を用いたニトロ基とアルケンのビス還元により、最終生成物（Ｉ－１、３３％）をＨＣｌ塩として得た。生成物の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認された。

【0490】

実施例１４～２５
実施例１４～２５は、Ｓｈｕｌｇｉｎ（Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｕｌｇｉｎ，Ａｎｎ．（１９９１） Ｐｉｈｋａｌ：ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｖｅ ｓｔｏｒｙ，Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）により報告され、後にＭａｒｅｓｈ （Ｍａｒｅｓｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｒａｌｋｏ，Ａ．Ａ．，Ｓｐｅｌｔｚ，Ｔ．Ｅ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｓｋｅｌｌ，Ｚ．，Ｇｉｒｅｌ，Ｊ．Ｋ．，Ｔｅｒｒａｎｏｖａ，Ｅ．，Ｒｉｃｈｔｓｃｈｅｉｄｔ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｚｅｓｚｏｗｉｅｃ，Ｍ．（２０１４） Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｚｉｎｃ／ＨＣｌ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｂｅｔａ－Ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ ２５，２８９１－２８９４）により改変された改変一般手順を使用して概略的な図１４に従い調製される。適切な出発材料（Ａ）は、最初にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを使用したチオールの脱プロトン化を行うことによってアルキル化され、続いて適切なフルオロアルキルハロゲン化物（Ｒ^ｂＺ）が添加される。得られた中間体Ｂに、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いたニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレンＣを形成する。続いてメタノール含有塩酸中で亜鉛細粉を用いてニトロ基とアルケンにビス還元を行い、最終生成物（Ｄ）をＨＣｌ塩として得る。

【0491】

実施例１４：
２－（２，５－ジメトキシ－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）チオ）フェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－２）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0492】

実施例１５：
２－（４－（（３，３－ジフルオロプロピル）チオ）－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－３）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0493】

実施例１６：
２－（４－（（３－フルオロプロピル）チオ）－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－４）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0494】

実施例１７：
２－（２，５－ジメトキシ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－５）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0495】

実施例１８：
２－（４－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－６）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0496】

実施例１９：
２－（４－（３－フルオロプロポキシ）－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－７）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0497】

実施例２０：
２－（２．５－ビス（メトキシ－ｄ３）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）チオ）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－１６）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0498】

実施例２１：
２－（４－（（３，３－ジフルオロプロピル）チオ）－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－１７）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0499】

実施例２２：
２－（４－（（３－フルオロプロピル）チオ）－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－１８）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0500】

実施例２３：
２－（２．５－ビス（メトキシ－ｄ３）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－１９）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0501】

実施例２４：
２－（４－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－２０）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0502】

実施例２５：
２－（４－（３－フルオロプロポキシ）－２，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）エタン－１－アミン（ＩＩ－２１）。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0503】

参照化合物１
２－（２．５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（参照化合物１）（２Ｃ‐Ｄ）の合成。
２－（２．５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン（参照化合物１）の合成は、図１５に従い実施される。２，５－ジメトキシ－４－メチルベンズアルデヒド（Ｅ）に、緩衝酸性条件下でニトロメタンを用いてニトロアルドール縮合を行い、β－ニトロスチレン（Ｆ）を形成する。続いて、メタノール含有塩酸中で、亜鉛細粉を用いたニトロ基とアルケンのビス還元により、最終生成物（参照化合物１）をＨＣｌ塩として得た。製品の構造は、^１Ｈ ＮＭＲによって確認される。

【0504】

参照化合物２
２－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（参照化合物２）（２Ｃ‐Ｂ）は、市販されており、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入した。

【0505】

ＩＩ．製剤
イオン交換樹脂複合体の調製
化合物の遊離塩基は、強力なカチオン交換樹脂（ナトリウム型、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６９、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ社、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、医薬グレードＵＳＰ、粒子径７５～１５０ミクロン）と複合体化される。上記樹脂の最大負荷量は、約５ｍｅｑｖ／ｇであることが知られている。典型的な手順では、化合物の遊離塩基（１０ｍｍｏｌ）は、２０ｍｌのエタノールに溶解される。この溶液に、２ｇのＩＲＰ６９樹脂（３×５０ｍｌのエタノールで洗浄）を、磁気攪拌器を使用して室温で加え、２時間攪拌し続ける。次いで樹脂をろ過し、エタノール（２×２０ｍｌ）で洗浄する。樹脂複合体からの化合物放出は、ｐＨ１（０．１Ｍ ＨＣｌ）および７．４（０．１Ｍ リン酸緩衝液）で、Ｉ型（ｂａｓｋｅｔ）溶解装置を使用して試験される。

【0506】

化合物（ＩＩ－１４）とのイオン交換樹脂複合体：化合物（ＩＩ－１４）とのイオン交換樹脂複合体を調製し、上記の手順に従って放出プロファイルを調べた。酸性環境において放出は高速プロセスであり、薬剤の９０％超が３０分以内に溶出する。中性ｐＨでは、放出は相当に遅くなり、薬剤の約５０％が１時間で放出され、８０％が２時間で放出された。薬物濃度は、Ａｇｉｌｕｘ １１００セットアップおよびＵＶ検出を使用してＨＰＬＣによって決定された。

【0507】

腸溶コーティングによりコーティングされたイオン交換樹脂複合体のビーズ調製
シールコーティング
化合物－イオン交換樹脂複合ビーズは、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングモジュール（ボトムフィード）を備えたＮｉｒｏ－Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＳＴＲＥＡ １流動床装置上で、水－アルコール溶媒系（８８：１２、イソプロパノール：水）中、Ｏｐａｄｒｙ ０３Ｋ１９２２９コーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社、米国ニュージャージー州、６％固体で再構成）を使用して２重量％でシールコーティングされる。

【0508】

腸溶コーティング
次いで得られたビーズを、Ｏｐａｄｒｙ Ｅｎｔｅｒｉｃ ９４Ｏ白色コーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社、米国ニュージャージー州）を使用してコーティングする。コーティング分散体は、水－アルコール溶媒系（８８：１２、イソプロパノール：水）中で１０％固体で再構成され、５％または１２％の重量増加のいずれかに適用される。プラセボ錠剤の腸溶コーティングは、先行するシールコーティング工程を行わずに実施される。サンプルは、５、６、７、８、１０、および１２％の重量増加で採取される。

【0509】

薬物放出試験
低ｐＨでの薬物放出は、１００ｒｐｍで、Ｉ型装置１（バスケット）を使用して決定される。最初の段階では、溶解媒体は、３７℃（±０．５℃）で、１０００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌであり、ビーズ負荷量は２ｇである。この媒体中で１時間の動作後、分注物が回収され、ＨＰＬＣにより薬剤含有量が合計１％未満であると判定される。これにより、塗布された腸溶コーティングの完全性が確認される。中性ｐＨでの薬物放出は、１００ｒｐｍで、Ｉ型装置１（バスケット）を使用して決定される。第二の段階では、溶解媒体は、ｐＨ７．４、３７℃（±０．５℃）で、１０００ｍＬの０．１Ｍ リン酸緩衝液であり、２ｇのビーズ負荷量である。媒体分注物は、１５分、３０分、６０分、９０分、および１２０分で回収され、薬物含有量は、Ａｇｉｌｕｘ １１００セットアップおよびＵＶ検出を使用してＨＰＬＣにより決定される。薬剤の放出は、１時間で約５０％、２時間で８０％であることが判明し、非コーティング樹脂ビーズと同様の経時的な放出プロファイルであった。

【0510】

経口崩壊錠の製造
経口崩壊錠剤は、持続的な放出特性を有する薬剤－イオン交換樹脂複合体のマイクロビーズを、高速経口崩壊成分のマトリクス内に組み込むことにより設計される。当該マトリクスは、薬剤のより簡便な投与を目的としており、口腔内への活性物質の分散を補助し、続いて水を用いずに嚥下できるようにする。

【0511】

化合物は、経口崩壊性放出錠剤形態である組成物ＰＩ－ＯＤＴ－１に製剤化される。当該組成物は、糖ベースの高速崩壊マトリクスであるＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ ５００（ＳＰＩ、ＰＡ、ＵＳＡ）を使用した乾燥造粒により調製される。１００ｇのＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ ５００は、２０ｇの腸溶コーティングされた化合物－イオン交換樹脂複合体ビーズと混合し、４０枚のメッシュふるいによりふるいにかけられ、塊が破砕される。その後、４００ｍｌのチューブブレンダー中で、混合物を１５分間、２００ｒｅｖ／分で混合する。混合後、ステアリン酸マグネシウム（２００ｍｇ）を加え、さらに３分間混合する。約２０ｍｇの活性化合物を含有する２５０ｍｇの凸状錠剤は、ＴＤＰ錠剤プレスおよび９ｍｍ染料を使用して圧縮される。８ｋＮの圧縮力を与えることによって、１０～１５ｋＰの範囲の硬度の錠剤が生成される。錠剤崩壊時間は、６０～７５秒と決定される。錠剤溶解は、１ｘＰＢＳ緩衝液、ｐＨ＝６．８を浸漬媒体として使用し、１００ｒｐｍ、３７℃で、ＩＩ型溶解装置（パドル（ｐａｄｄｌｅ））（Ｄｉｓｔｅｋ Ｐｒｅｍｉｅｒｅ ５１００溶解システム、Ｄｉｓｔｅｋ Ｉｎｃ．、米国ノースブランスウィック）で実施される。所定の間隔で１ｍｌの試料を回収し（交換はない）、ろ過し、分析する。放出された化合物の量は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００セットアップを使用してＨＰＬＣにより測定される（Ｎａｇｙ，Ｊ．，ａｎｄ Ｖｅｒｅｓｓ，Ｔ．，２０１６，ＨＰＬＣ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｉｃ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ （Ｐｓｉｌｏｃｉｎ ａｎｄ Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ） Ａｐｐｌｙｉｎｇ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ （ＨＩＬＩＣ），Ｊ Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｒｅｓ ７，３５６）。濃度が判明している化合物溶液を使用して、放出された薬物の量を計算する。

【0512】

化合物の脂肪酸塩
化合物の遊離塩基（１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのアセトンに溶解し、１０ｍｍｏｌのデカン酸を加え、５分間混合する。 混合物を一晩冷蔵庫で冷却することによって、１：１塩の白色結晶性沈殿物が形成される。塩の組成は、元素分析によって確認される。

【0513】

経皮皮膚パッチの調製およびインビトロ浸透試験
化合物Ｉ－１を薬剤含有接着剤型（ＤＩＡ）パッチで製剤化することによって、長期間にわたり、精神活性用量よりも低い用量を安定的に送達させることが可能になる。製剤は、１日１回の適用（２４時間の薬物放出）に対して最適化された。ＤＩＡパッチは、薬剤、感圧性アクリル系接着剤、バッキングフィルム、および剥離ライナーから構成された。調製物中、１．５ｇの化合物Ｉ－１および６．０ｇのＤＵＲＯ－ＴＡＫ ８７－９００Ａ（アクリレートコポリマー感圧性接着剤；Ｈｅｎｋｅｌ社）を３０ｍｌのメタノールに溶解し、溶液を室温で３０分間攪拌し、マイクロメーターで調整可能なフィルムアプリケーターを用いてシリコンコーティング剥離ライナー（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ；３Ｍ社、米国セントポール）に拡げて、３００ミクロンの厚さの湿潤フィルムを得た。それらを室温で５分間維持し、次いで７５℃のオーブンで３０分間維持して、残留溶媒をすべて除去した。次いでパッチをバッキング膜（ＣＯＴＲＡＮ；３Ｍ社、米国セントポール）を用いて積層させ、適切なサイズに切断し、アルミホイルで放送して、室温で保存した。ＤＩＡマトリクスの最終乾燥厚さは９０ｍｍであった。

【0514】

ヒトの死体の皮膚（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ社、米国）に対する薬剤パッチのインビトロ浸透を、Ｆｒａｎｚ拡散セルを使用して評価した。円形の経皮パッチを、接着側が角質層に面するように皮膚に押し付けた。レセプターセルを、６％（ｗ／ｖ）のＢｒｉｊ ９８を含有するＰＢＳで満たした。すべてのインビトロ試験に対し、拡散セル面積は、１．７７ｃｍ^２とした。拡散セルを３２℃に維持し、レセプターセル中の溶液を６００ｒｐｍで連続的に攪拌した。指定された時点（２、４、６、８、１０、１２、および２４時間）で、レセプターセル中の０．５ｍｌの溶液を回収し、同体積の新鮮なレセプター培地と交換した。サンプル中のＦＸの濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により決定した。２０～２５マイクロｇ／ｈ／ｃｍ^２の範囲の流れが達成された。これはヒト対象において治療的な暴露と解釈されるはずである。

【0515】

ＩＩＩ．試験
５－ＨＴ セロトニン受容体の薬理学的試験
化合物の結合アフィニティ（Ｋ_ｉ）および機能的効力（ＥＣ_５０）の値が測定される。重水素化は、重要な受容体標的でのアフィニティおよび機能性にほとんど影響を与えないことが判明する。受容体アフィニティアッセイ：過去に報告された（Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，Ｃｏｒｄｏｖａ－Ｓｉｎｔｊａｇｏ，Ｔ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｇ．，２０１３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｒｅｖｅａｌ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－ＨＴ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｉｍｐａｃｔｓ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ４－ｐｈｅｎｙｌ－２－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４７，７０５－７１６；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｌ．，Ｃａｓｅｙ，Ａ．Ｂ．，Ｓａｒａｆ，Ｔ．Ｓ．，Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｍ．，Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｇ．，ａｎｄ Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，２０２０，（Ｓ）－５－（２’－Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ａｍｉｎｅ，ａ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，Ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ，Ｐｒｏｓｏｃｉａｌ，ａｎｄ Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ－ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ ａｎ Ｆｍｒ１ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＣＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ ３，５０９－５２３）ように、５－ＨＴ_１Ａ、５－ＨＴ_{２（Ａ，Ｂ，Ｃ）}受容体のアフィニティが放射性リガンド競合結合により決定される。簡潔に述べると、セロトニン作動性受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞またはＨＥＫ２９３細胞から膜を収集し、Ｋ _ｄ濃度の放射性リガンドと、受容体結合部位について競合する被験化合物とともに、アッセイ緩衝液中でインキュベートする。平衡化後、反応を、リガンド－受容体－膜複合体（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を収集することによって終了させ、シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）によって放射能を測定する。データを非線形曲線に適合させ、Ｋ_ｉ値はＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式に従って計算される。

【0516】

受容体機能アッセイ：５－ＨＴ_１Ａ受容体介在性のＧｉ刺激（環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの減少）および５－ＨＴ_{２（Ａ、Ｂ、Ｃ）}受容体介在性のＧｑ刺激（イノシトールリン酸塩１（ＩＰ１）の産生をもたらすホスホイノシチド加水分解）は、標準的なシグナル伝達経路であり、過去に報告される（Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，Ｃｏｒｄｏｖａ－Ｓｉｎｔｊａｇｏ，Ｔ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｇ．，２０１３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｒｅｖｅａｌ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－ＨＴ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｉｍｐａｃｔｓ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ４－ｐｈｅｎｙｌ－２－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４７，７０５－７１６；Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．，Ｆｅｌｓｉｎｇ，Ｄ．，Ｋｏｎｄａｂｏｌｕ，Ｋ．，Ｒｏｗｌａｎｄ，Ｎ．Ｅ．，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｓａｋｈｕｊａ，Ｒ．，ａｎｄ Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｇ．，２０１４，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎ－Ｔｙｐｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ （５－ＨＴ） （２Ｃ） Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ５－ＨＴ２Ａ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ／５－ＨＴ２Ｂ Ｉｎｖｅｒｓｅ Ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４９，５３３）ように測定され、例えば、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）技術（例えば、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ＴＲ－ＦＲＥＴ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）やＩＰ－Ｏｎｅ ＨＴＲＦ （Ｃｉｓｂｉｏ社）キット）を採用する市販キットを使用して、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）が可能なマイクロプレートリーダー（例えば、Ｍｉｔｈｒａｓ ＬＢ ９４０、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ社）を用いて測定される。簡潔に述べると、セロトニン作動性受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞またはＨＥＫ２９３細胞を、刺激緩衝液中、被験化合物とともにインキュベートする。平衡化後、溶解緩衝液中のドナーおよびアクセプターの蛍光コンジュゲートを用いて反応を終了させ、ＦＲＥＴを測定する。データを非線形曲線に適合させ、陽性対照（例えば、セロトニン）と比較した効力（例えば、ＥＣ_５０）および有効性（例えば、Ｅ_ＭＡＸ）を計算する。

【0517】

インビトロでの肝臓代謝および重水素同位体の速度効果
化合物（２μＭ溶液を１０μｌ）を、１００ｍｇのラット肝ミクロソーム、ＮＡＤＰＨ再生系（１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、５ｍＭのイソクエン酸、５ｍＭの塩化マグネシウム）、および２５ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含有する２００μｌの培地中でインキュベートする。様々な時点（０～６０分）で、３００μｌのアセトニトリルを添加することによって反応を終了させる。生成物の分析については、沈殿した塩およびタンパク質を遠心分離機上でスピンアウトし、残留溶液を３００μｌの水で希釈して、ＬＣ／ＭＳ（ＡＢＳ Ｓｃｉｅｘ ４０００ ＱＴＲＡＰ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計と接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００システム）に注入する。代謝の安定性は、主要親ピークの消失速度を評価することによって推定され得る。

【0518】

参照化合物２（２Ｃ－Ｂ）と化合物ＩＩ－１４の比較
上記のプロトコルに続いて、化合物ＩＩ－１４は、参照化合物２（２Ｃ－Ｂ）よりも５０％長い半減期であることが判明した。

【0519】

ラットおよびマウスにおけるＰＫ試験
重水素化フェネチルアミンの薬物動態をラットで試験する。典型的な実験において、カセットドージングとしての実験は、外科的に挿入された内頸静脈カテーテルを有するＷｉｓｔａｒのメスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社、マサチューセッツ州アンドーバー）（２００～２５０ｇ）５匹の２群を１２時間絶食させ、次いで５ｍｇ／ｋｇの重水素化アナログ、および５ｍｇ／ｋｇの関連非重水素化アナログを各群にカテーテルを介してまたは強制経口投与で投与するものとする。０、１５、３０、６０分、ならびに２、４、８、および２４時間の時点で、得られた血漿を、ＬＣ／ＭＳ分光法を使用して親分子について分析する。血液と血漿の比（ＢＰＲ）を決定するために、５匹の動物の二つの別個の群を使用する。各群は、それぞれ１５分および３０分の時点で安楽死され、脳および血漿中の親薬剤の濃度をＬＣ／ＭＳ分光法によって決定される。

【0520】

頭部－けいれん反応（ＨＴＲ）
過去に報告されるように（Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．，２０１２，Ｈｅａｄ－ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ ２，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｉｏｄｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｉｓｔｏｒｙ，ａ ｒｅ－ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｕｔｉｌｉｔｙ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ，Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔ Ａｎａｌ ４，５５６－５７６；Ｓａｒａｆ，Ｔ．Ｓ．，Ｆｅｌｓｉｎｇ，Ｄ．Ｅ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｌ．，Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｇ．，ａｎｄ Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，２０２１，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ ａｓ ａｎ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｉｎ ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｆｍｒ１ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ １７５，１０６６７７）、ＨＴＲアッセイを成獣のオスＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて実施した。当該マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（メーン州バーハーバー）から入手された。マウスは標準的な実験用ケージで飼育され、食物および水は自由に摂取させた。処置室で試験を行う前の少なくとも一週間、動物施設に馴化させた。試験当日、マウスは被験化合物の投与前に６０分間以上、自分のホームケージ内で処置室に馴化された。マウスに皮下注射し、その後すぐに透明のポリカーボネートボックス（４６×２０×２０ｃｍ）に移された。ＨＴＲは、処置に関して盲検化された二名の訓練を受けた観察者によって、携帯数取り器を使用して連続する１５分間計数された。

【0521】

化合物Ｉ－１およびＩＩ－１０はＨＴＲを惹起させたこと、ビヒクルとは統計的な差異があったこと、および陽性対照のＤＯＩとは統計的な差異はなかったことが判明した（図１６）。さらに、２，５－メトキシ基を重水素化することによって、ＨＴＲ反応が増加した。これはおそらく、重水素化化合物の代謝安定性の改善によるものであろう。これらのデータからは、非重水素化アナログ（化合物Ｉ－１）および重水素化アナログ（化合物ＩＩ－１０）の両方が、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体にインビボで係合し、活性化することが確認される。

【0522】

放射性リガンドの競合結合
放射性リガンドの競合結合は、過去に報告されたように（Ｓａｒａｆ，Ｔ．Ｓ．，Ｆｅｌｓｉｎｇ，Ｄ．Ｅ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｌ．，Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｇ．，ａｎｄ Ｃａｎａｌ，Ｃ．Ｅ．，２０２１，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ ａｓ ａｎ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｉｎ ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｆｍｒ１ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ １７５，１０６６７７）、わずかな改変を加えて実施された。ヒトセロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体ｃＤＮＡをコードするプラスミドを、ｃＤＮＡリソースセンターから調達した。ヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５７３）を、１０％ウシ胎児血清を含有し、抗生物質を含まないダルベッコ改変イーグル培地を含む１００ｍｍディッシュにおいて、セルインキュベーターで増殖させた。細胞を、約８５％コンフルエンシーで、ＴｒａｎｓＩＴ－２０２０試薬（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ社、ウィスコンシン州マディソン）を使用して、５～１５μｇのｃＤＮＡをトランスフェクトした。約４８時間後、細胞膜を遠心分離により収集した。すべての実験について、陽性対照としてセロトニン（５－ＨＴ）塩酸塩を使用し、非特異的結合を定義するためにミアンセリン塩酸塩（１０μＭ）を使用した。５－ＨＴ_２Ａ受容体を発現する各細胞膜ホモジネートを、緩衝液中に被験化合物を含む、または含まない状態で、［^３Ｈ］ケタンセリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、マサチューセッツ州ウォルサム）、約１．６ｎＭ（ヒト５－ＨＴ_２Ａ受容体でのＫ_ｄ）とともに９６ウェルプレート中でインキュベートした。平衡化後、各サンプルを真空下で、緩衝液中に予め浸漬されたファイバーガラスフィルターを通して急速濾過し、細胞ハーベスタを使用して氷冷緩衝液で数回リンスした。フィルターをシンチレーション液に浸漬し、光検出器を使用して毎分の数を検出した。ＩＣ_５０値は、非線形、最小二乗回帰分析を使用してコンピューター計算され、その後、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９．０、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してＫ_ｉ値に変換された。

【0523】

化合物Ｉ－１およびＩＩ－１０の両方が、セロトニン５－ＨＴ_２Ａ受容体の明白なアゴニストであることが見出された（図１７）。重水素化化合物と非重水素化化合物との間にアフィニティに有意差はなかったことから、重水素化は薬力学的な変化をもたらさないことが示唆される。

【0524】

本明細書の任意の場所において言及される全ての特許、特許出願、および他の科学文献または技術文献が、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に説明的に記載される実施形態は、本明細書において具体的に開示される、または具体的には開示されない任意の要素や限定が存在しない場合でも実施することができる。したがって、例えば本明細書のそれぞれの例において、「含む」、「本質的に～からなる」、および「～からなる」という用語はいずれも、その通常の意味を保持しながら、他の二つの用語のいずれにも置換され得る。採用された用語および表現は、限定ではなく、説明の用語として使用される。示される、および記載される特性、またはその一部の任意の均等を除外するような用語および表現の使用において意図はないが、特許請求の範囲内で様々な改変が可能であることは認識される。したがって、本発明の方法および組成物は、実施形態および任意の特性によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の改変および変形は、当業者によって再分類されてもよく、そのような改変および変形は、明細書および添付の特許請求の範囲によって定義される組成物および方法の範囲内であるとみなされることが理解されよう。

【0525】

本明細書に記載される任意の一つの用語、一つの要素、一つの文言、用語の群、文言の群、または要素の群はそれぞれ、特許請求の範囲から具体的に除外されることができる。

【0526】

例えば、温度範囲、時間範囲、組成、または濃度範囲などの範囲が本明細書に提示される場合、全ての中間範囲および下位範囲、ならびに提示される範囲に含まれる全ての個々の値が、本開示に含まれることが意図される。本明細書の記述に含まれる範囲または下位範囲の任意の下位範囲または個々の値は、本明細書の態様から除外されることが理解されよう。本明細書の記述に含まれる任意の要素または工程が、請求される組成物または方法から除外されることが理解されよう。

【0527】

さらに、組成物および方法の特性または態様がマーカッシュ群または他の代替的な群で記述される場合、当業者は、当該組成物および方法が、マーカッシュ群または他の群の任意の個々の構成要素または構成要素の下位群に関しても記述されていると認識するであろう。
したがって、前述の内容は単に方法および組成物の主旨を例示しているに過ぎない。当業者は、本明細書に明示的に記述または示されてはいないが、本開示の主旨を具現化し、その精神および範囲内に含まれる様々な配置を考案し得ることが理解されよう。さらに、本明細書に列挙されるすべての例および条件付き文言は主に、本開示の主旨、および本発明者らが当分野の促進に貢献した概念の理解において、読み手を補助することが意図されており、そのような具体的に列挙される例および条件に限定されるものではないと解釈されるべきである。さらに、本開示の主旨、態様、および実施形態ならびにその具体的な実施例を列挙する本明細書のすべての記述は、その構造的および機能的な均等を包含することが意図される。さらに、そのような均等には、現在公知の均等、および将来開発される均等の両方が含まれること、すなわち構造に関係なく、同じ機能を実行するよう開発されたすべての要素が含まれることが意図される。したがって、本開示の範囲は、本明細書に示され、記述される例示的な実施形態に限定されることは意図されない。むしろ、本開示の範囲および精神は、以下によって具体化される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【国際調査報告】