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特表2023-540096アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-21
(54)【発明の名称】アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 35/28 20150101AFI20230913BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230913BHJP
【ＦＩ】
A61K35/28
A61P25/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023514422
(86)(22)【出願日】2021-09-08
(85)【翻訳文提出日】2023-04-18
(86)【国際出願番号】 US2021071393
(87)【国際公開番号】W WO2022056528
(87)【国際公開日】2022-03-17
(31)【優先権主張番号】63/075,686
(32)【優先日】2020-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/134,535
(32)【優先日】2021-01-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/173,960
(32)【優先日】2021-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518274272
【氏名又は名称】ロングエバーオン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ヘア， ジョシュア エム．
(72)【発明者】
【氏名】オリバ， アンソニー エー．
【テーマコード（参考）】
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C087BB63
4C087NA14
4C087ZA16
(57)【要約】
アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療のための組成物及び方法が本明細書に開示される。治療の方法は、アロジェニック間葉系幹細胞の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを伴い、治療方法の有効性は、特定のバイオマーカーの測定及び認知機能の改善によって決定することができる。
【選択図】 図５Ａ
【選択図】 図５Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のアロジェニック間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてアルツハイマー病（ＡＤ）の症状を緩和するための方法。
【請求項2】
治療有効量のアロジェニック間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療するか、又はＡＤ疾患の進行を阻害するための方法。
【請求項3】
アロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与の前後に、ＡＤの症状に罹患している対象における１つ又は複数のバイオマーカーの濃度を測定するステップをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
アロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与の前後に、ＡＤの症状に罹患している対象の認知機能を測定するステップをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記バイオマーカーが、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１７、ｓＩＬ－２Ｒα又はそれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項6】
前記サイトカインの濃度が、治療有効量のアロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与後に、それを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で増加する、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記サイトカインの濃度の増加が、０．５％～１０％、５％～１０％、１０％～５０％、又は５０％超である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記バイオマーカーが、タウ、ホスホ－タウ、Ａβ－３８、Ａβ－４０、Ａβ－４２、ＮＦＬ、又はそれらの組み合わせからなる群から選択されるニューロン関連分子又はペプチドをさらに含む、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２の濃度が、治療有効量のアロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与後に、それを必要とする対象の血清、血漿、又は血液中で増加する、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記Ａβ－３８、Ａβ－４０又はＡβ－４２の濃度が、０．５％～１０％、５％～１０％、１０％～５０％、又は５０％を超えて増加する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記タウ、ホスホ－タウ又はＮＦＬの濃度が、治療有効量のアロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与後に、それを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で減少する、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記タウ、ホスホ－タウ又はＮＦＬの濃度が、０．５％～１０％、５％～１０％、１０％～５０％、又は５０％を超えて減少する、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記バイオマーカーが、プロＢＮＰ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組み合わせなどの炎症シグナル伝達分子をさらに含む、請求項３～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記プロＢＮＰ又はＴＮＦ－αの濃度が、治療有効量のアロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与後に、それを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で減少する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記プロＢＮＰ又はＴＮＦ－αの濃度が、０．５％～１０％、５％～１０％、１０％～５０％、又は５０％を超えて減少する、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記バイオマーカーが、ＶＥＧＦをさらに含む、請求項３～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＶＥＧＦの濃度が、治療有効量のアロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与後に、それを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で増加する、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ＶＥＧＦの濃度が、０．５％～１０％、５％～１０％、１０％～５０％、又は５０％を超えて減少する、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
アロジェニックＭＳＣを含む前記組成物の投与後に、前記対象の脳における領域のサイズの変化を決定するステップをさらに含む、請求項３～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記組成物の投与後にサイズが変化する前記対象の脳における領域が、扁桃体、皮質核、海馬、海馬小領域、及び／又は皮質扁桃体移行部からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
アロジェニックＨＭＣを含む前記組成物の投与後に、対象の皮質扁桃体移行部に変化が生じるかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項３～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記組成物が、２０×１０６個のＭＳＣを含む、請求項３～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記組成物が、１００×１０６個のＭＳＣを含む、請求項３～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
アロジェニックＨＭＣを含む前記組成物の投与の前後に、前記対象の脳脊髄液を検査するステップをさらに含む、請求項３～２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本出願は、各々の内容全体が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０２０年９月８日に出願された米国特許仮出願第６３／０７５，６８６号「アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療」、２０２１年１月６日に出願された米国特許仮出願第６３／１３４，５３５号「アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療」及び２０２１年４月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／１７３，９６０号「アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療」に関連し、その利益を主張するものである。
本出願は、各々の内容全体が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０２０年９月８日に出願された米国特許仮出願第６３／０７５，６８６号「アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療」、２０２１年１月６日に出願された米国特許仮出願第６３／１３４，５３５号「アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療」及び２０２１年４月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／１７３，９６０号「アロジェニック間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療」に関連し、その利益を主張するものである。
【0002】
［分野］
本出願は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象におけるアルツハイマー病の治療のための方法及び組成物に関する。いくつかの実施形態は、全身性炎症の増加などのアルツハイマー病の症状を緩和するために使用される、治療有効量のアロジェニック（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）間葉系幹細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＭＳＣ））を含む組成物に関する。他の実施形態は、アルツハイマー病の症状に罹患している対象が、治療有効量のＭＳＣを含む組成物を投与される治療方法に関する。これらの治療の有効性は、ＭＳＣを含む組成物の投与後に対象における特定のバイオマーカーの濃度を測定すること、脳の活動又は形態の変化を調べること、及び治療後に認知機能が改善されたかどうかを決定することによって評価される。
本出願は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象におけるアルツハイマー病の治療のための方法及び組成物に関する。いくつかの実施形態は、全身性炎症の増加などのアルツハイマー病の症状を緩和するために使用される、治療有効量のアロジェニック（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）間葉系幹細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＭＳＣ））を含む組成物に関する。他の実施形態は、アルツハイマー病の症状に罹患している対象が、治療有効量のＭＳＣを含む組成物を投与される治療方法に関する。これらの治療の有効性は、ＭＳＣを含む組成物の投与後に対象における特定のバイオマーカーの濃度を測定すること、脳の活動又は形態の変化を調べること、及び治療後に認知機能が改善されたかどうかを決定することによって評価される。
【0003】
［背景］
アルツハイマー病（ＡＤ）は、複雑な病態を伴っており、β－アミロイド沈着及び神経原線維もつれに加えて多様なメカニズムを包含している［１］。炎症促進性状態がその後の認知症の一因であるという認識が高まっている［２～４］。この点で、炎症促進性サイトカインは、アミロイド沈着物及び神経原線維もつれの近くに豊富に存在し［５］、全身性炎症とβ－アミロイド蓄積との間に関連性が存在する［４］。ＡＤはさらに、有害な転帰に寄与する神経血管系の障害によって特徴付けられる［６］。結果として生じる血液脳関門（ＢＢＢ）の侵害により［７～１０］、内皮を介した交換が損なわれ、ＡβＰの非効率的なクリアランスと脳内の蓄積につながる可能性がある［１１、１２］。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、複雑な病態を伴っており、β－アミロイド沈着及び神経原線維もつれに加えて多様なメカニズムを包含している［１］。炎症促進性状態がその後の認知症の一因であるという認識が高まっている［２～４］。この点で、炎症促進性サイトカインは、アミロイド沈着物及び神経原線維もつれの近くに豊富に存在し［５］、全身性炎症とβ－アミロイド蓄積との間に関連性が存在する［４］。ＡＤはさらに、有害な転帰に寄与する神経血管系の障害によって特徴付けられる［６］。結果として生じる血液脳関門（ＢＢＢ）の侵害により［７～１０］、内皮を介した交換が損なわれ、ＡβＰの非効率的なクリアランスと脳内の蓄積につながる可能性がある［１１、１２］。
【0004】
ＡＤの進行が複雑な性質を持っているため、バイオマーカーを使用してＡＤの発症と進行を予測することは依然として困難である。β－アミロイド沈着及び神経原線維もつれの濃度は、ＡＤの発症を診断又は予測するために使用できるものの、剖検でかなりの量のアミロイド沈着及び神経原線維もつれを有しており、ＡＤの診断に値するとされた人の中には、認知症の病歴を示したことのない個人も存在することが示されている。現在承認されているアルツハイマー病の治療法（リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ））は、主に対症療法であるわずかな利点しかない；また、承認されている治療薬で、ＡＤを効果的に停止、逆転、予防できるものはない。当初有望視されていたリード化合物が一貫して失敗しているため、１０年以上にわたってＡＤの新薬が承認されていないという結果となっている。最近では、抗アミロイドモノクローナル抗体であるソラネズマブ（ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）（Ｅｌｙ Ｌｉｌｙ）及びアデュカヌマブ（ａｄｕｃａｎｕｍａｂ）（Ｂｉｏｇｅｎ／Ｅｉｓａｉ）が、軽度又は中等度のＡＤ及び軽度認知障害（ＭＣＩ）では無効であることが判明したことが、これらの中で失敗として挙げられる。これらの失敗に共通するテーマは、ＡＤの単一の病理学的特徴を標的にしていることである。
【0005】
同時にＡＤのこれらの神経病理学的特徴に対処することにより、治療的な利点が提供され、新しい治療戦略につながる可能性がある。医薬用シグナル伝達細胞（ＭＳＣ、間葉系幹細胞としても知られる）は、抗炎症特性、血管機能を改善する能力、並びに内因性組織の修復及び再生の促進など、多面的な作用機序（ＭＯＡ）を有する多能性細胞（インビトロ）である［１３、１４］。ＭＳＣは炎症及び損傷部位に移動するため、ＡＤの神経炎症部位を標的とする可能性がある。ＭＳＣはまた、パラクリン活性及びヘテロ細胞結合を介して宿主幹細胞のニッチを調節し、内因性修復及び再生を促進することもできる［１５］。最後に、ＭＳＣは免疫回避的／免疫特権的であり、アロジェニック使用が可能であり、臨床試験で許容可能な安全性プロファイルを持っている。これらの免疫特権的／免疫回避的な特性により、ＭＳＣは主要組織適合性複合体クラスＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）分子が検出不可能なレベルであり、ＭＨＣ－Ｉのレベルが低いため、幅広い患者集団が容易に利用できる「既製品の」治療法となる可能性を持っている。
【0006】
ＡＤにおけるＭＳＣの有効性を裏付ける前臨床データがいくつかある。動物モデルでは、ＭＳＣはＢＢＢを通過し、神経新生を促進し、β－アミロイドの沈着を阻害してクリアランスを促進し、アポトーシスを低減し、海馬の神経新生を促進し、樹状突起形態を改善し、行動及び空間記憶のパフォーマンスを改善する［１８～２０］。これらの有益な効果は、炎症の減少、Ａβ分解因子とＡβクリアランスの増加、過剰リン酸化タウの減少、及び代替的に活性化されたミクログリアマーカーの上昇と関連していた。これらの利点は、少なくとも部分的には、Ａβ沈着を減少させるために代替ミクログリアを脳に動員する化学誘引物質のＡβ誘導性ＭＳＣ放出によるものと思われる［２１］。ＭＳＣは、Ａβが蓄積する前の若いＡＤモデルマウスで効果的であることが報告されており、脳へのＡβ沈着の大幅な減少、及びシナプス前タンパク質の発現の大幅な増加をもたらす［２２］。興味深いことに、これらの効果は少なくとも２ヶ月間持続し、ＭＳＣが前駆期ＡＤの介入治療として潜在的に有効である可能性があることを示唆している。
【0007】
したがって、本願は、ＭＳＣを含む組成物の使用を含むＡＤの治療方法を提供することを目指すだけでなく、本願は、ＭＳＣの潜在的な安全性を正確に測定し、それを必要とする対象におけるＡＤ症状の緩和におけるその効力を評価し得る方法を提供しようとするものでもある。
【0008】
［概要］
本出願の目的は、ＡＤの症状を緩和するため、及び／又はＡＤの進行を治療するために、それを必要とする対象に治療量のアロジェニックＭＳＣを投与するステップを含む、ＡＤの治療又は緩和の方法を提供することである。本出願の別の目的は、ＡＤの進行及び治療方法の有効性を診断及び評価するための新規バイオマーカーを提供することである。これらのバイオマーカーは、扁桃体、皮質核、海馬、海馬小領域、及び／又は皮質扁桃体移行部（ｃｏｒｔｉｃｏａｍｙｇｄａｌｏｉｄ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）など、患者の脳の領域におけるサイズの変化とすることができる。
本出願の目的は、ＡＤの症状を緩和するため、及び／又はＡＤの進行を治療するために、それを必要とする対象に治療量のアロジェニックＭＳＣを投与するステップを含む、ＡＤの治療又は緩和の方法を提供することである。本出願の別の目的は、ＡＤの進行及び治療方法の有効性を診断及び評価するための新規バイオマーカーを提供することである。これらのバイオマーカーは、扁桃体、皮質核、海馬、海馬小領域、及び／又は皮質扁桃体移行部（ｃｏｒｔｉｃｏａｍｙｇｄａｌｏｉｄ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）など、患者の脳の領域におけるサイズの変化とすることができる。
【0009】
いくつかの実施形態では、ＡＤの進行を診断及び評価するための新規バイオマーカーは、サイトカイン濃度の変化とすることができ、ここで、サイトカインは、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１７、ｓＩＬ－２Ｒα又はそれらの組み合わせであってもよい。好ましい実施形態において、サイトカインの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しており、それを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液において増加する。サイトカイン濃度の増加は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、サイトカインの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて低下しない、安定した濃度レベルまで増加する。
【0010】
他の実施形態では、ＡＤの進行を診断及び評価するための新規バイオマーカーは、ニューロン関連分子又はペプチドの濃度の変化であってもよく、ここで、ニューロンシグナル伝達分子又はペプチドは、タウ、ホスホ－タウ、Ａβ－３８、Ａβ－４０、Ａβ－４２、ＮＦＬ、又はそれらの組み合わせであってもよい。好ましい実施形態では、Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２の濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、又は血液中で増加する。Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２濃度の増加は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２の濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて低下しない、安定した濃度レベルまで増加する。
【0011】
他の実施形態では、タウ、ホスホ－タウ、又はＮＦＬの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後にＡＤ症状に罹患しており、それを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液、又は血液中で減少する。タウ、ホスホ－タウ、又はＮＦＬ濃度の減少は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、タウ、ホスホ－タウ、又はＮＦＬの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて上昇しない、安定した濃度レベルまで減少する。
【0012】
他の実施形態では、ＡＤの進行を診断及び評価するための新規バイオマーカーは、炎症シグナル伝達分子の濃度の変化であってもよく、炎症シグナル伝達分子は、プロＢＮＰ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組み合わせであってもよい。好ましい実施形態において、ＴＮＦ－α又はプロＢＮＰの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で減少する。ＴＮＦ－α又はプロＢＮＰ濃度の減少は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、ＴＮＦ－α又はプロＢＮＰの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて上昇しない、安定した濃度レベルまで減少する。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＡＤの進行を診断及び評価するための新規バイオマーカーは、ＶＥＧＦの濃度の変化及び他の血管関連バイオマーカーであってもよい。好ましい実施形態において、ＶＥＧＦの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液において増加する。ＶＥＧＦの濃度の増加は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、ＶＥＧＦの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて低下しない、安定した濃度レベルまで増加する。
【0014】
アロジェニックＭＳＣは、アロジェニックヒト間葉系幹細胞のロンゲベロン（Ｌｏｎｇｅｖｅｒｏｎ）製剤であるロメセル－Ｂ（ＬＯＭＥＣＥＬ－Ｂ）（商標）細胞であってもよい。ロメセル－Ｂ（商標）ブランドの間葉系細胞を含む有用な幹細胞のさらなる使用及び製剤は、以下の米国特許出願公開に見出すことができ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる：米国特許出願第２０１９００３８７４２号Ａ１；米国特許出願第２０１９０２９０６９８号Ａ１；及び米国特許出願第２０２００１２９５５８号Ａ１。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】軽度のＡＤと診断された対象の治療におけるロメセル－Ｂの有効性を決定するために行われた第１相二重盲式無作為化プラセボ対照臨床試験を説明する図である。
【図2】第１相臨床試験で使用された実験群及び、対象がどのように各々の実験群に分けられたかを示す図である。
【0016】
［詳細な説明］
ＦＤＡが承認したＡＤに対する疾患修飾介入は１つしかないが（アデュカヌマブ（Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ））、これには議論の余地があり、ＡＤ患者の亜集団における認知症の進行を遅らせる可能性がある。他のＦＤＡ承認のＡＤ治療は、対症療法のみであり、疾患の進行を変化させるものではない。ＡＤの発生と発症はまだ完全には理解されておらず、この不確実性がこの分野での多くの論争の原因となっている。実際、アルツハイマー病の発症と治療の分野の大多数の研究者は、ＡβＰの蓄積が疾患の進行に関与していることを認めているが、ＡβＰの蓄積がアルツハイマー病の原因なのか、それとも単に老化の結果として、他の細胞経路が調節不全になった結果によるものなのかはまだわかっていない。
ＦＤＡが承認したＡＤに対する疾患修飾介入は１つしかないが（アデュカヌマブ（Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ））、これには議論の余地があり、ＡＤ患者の亜集団における認知症の進行を遅らせる可能性がある。他のＦＤＡ承認のＡＤ治療は、対症療法のみであり、疾患の進行を変化させるものではない。ＡＤの発生と発症はまだ完全には理解されておらず、この不確実性がこの分野での多くの論争の原因となっている。実際、アルツハイマー病の発症と治療の分野の大多数の研究者は、ＡβＰの蓄積が疾患の進行に関与していることを認めているが、ＡβＰの蓄積がアルツハイマー病の原因なのか、それとも単に老化の結果として、他の細胞経路が調節不全になった結果によるものなのかはまだわかっていない。
【0017】
ＡＤに罹患している患者は、不規則な免疫反応を誘発することが知られてきている。実際に、炎症促進性サイトカインが豊富にアミロイド沈着及び神経原線維もつれの近くに存在することが示されているため、全身性炎症とβ－アミロイド蓄積との間の関連が示唆されている。この証拠に照らしても、当業者は、ヒトにおける炎症促進性サイトカインの阻害とＡβＰの蓄積の減少との間に直接的な相関関係がないため、ＡＤの発症における免疫系の役割について懐疑的であることがたびたびであった。
【0018】
したがって、我々は驚くべきことに、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の使用が、ＡＤの症状と戦うことができることを発見した。アロジェニック幹細胞を含む組成物でＡＤ症状に罹患している対象を治療すると、対象の脳の形態が改善され、抗炎症及び血管修復に関連するバイオマーカーの発現が促進されることが発見された。我々はまた、アロジェニックＭＳＣが、ＡＤの症状に罹患している対象の神経炎症及び血管機能の改善を促進できることを発見した。上記の発見は、ＡＤの病因を取り巻くあいまいさ、並びにＭＳＣがβアミロイドを直接標的とできないこと、及び人体内での滞留時間が短いことから、ＡＤの治療においてＭＳＣを使用しても奏功しないと予想されていたために、当業者がＭＳＣの使用を一般的に留保していたため、驚くべきものである。また、その大きなサイズのため、血液脳関門を通過して炎症及び損傷部位に到達することができないと当業者は考えていたため、ＡＤ治療の効果が低いことが予想されていた。
【0019】
ＡＤの治療にＭＳＣを使用するもう１つの利点は、単一の経路を標的にすることや、ＡβＰの蓄積などのバイオマーカーを標的にすることを含まないことである。代わりに、ＡＤ治療にＭＳＣを使用することにより、一度に複数の経路を標的とすることができるため、ＡＤの進行を停止又は大幅に遅らせることができる。
【0020】
上記の驚くべき発見に続いて、本出願の一態様は、ＡＤの症状に罹患している対象にアロジェニックＭＳＣを含む組成物を投与するステップを含む、ＡＤを治療する方法又はＡＤの症状を緩和する方法に関する。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の投与前及び／又は投与後に、ＡＤの症状に罹患している対象におけるバイオマーカーの濃度を測定するステップをさらに含む。
【0022】
他の実施形態では、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の投与前及び／又は投与後に、ＡＤ認知機能の症状に罹患している対象を測定するステップをさらに含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、治療方法で使用されるＭＳＣは、ロメセル－Ｂ（Ｌｏｍｅｃｅｌ－Ｂ）（商標）ＭＳＣである。
【0024】
他の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１７、ｓＩＬ－２Ｒα又はそれらの組み合わせなどのサイトカインである。
【0025】
好ましい実施形態において、サイトカインの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液において増加する。サイトカインの濃度の増加は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、サイトカインの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて低下しない、安定した濃度レベルまで増加する。
【0026】
他の実施形態では、バイオマーカーは、タウ、ホスホ－タウ、Ａβ－３８、Ａβ－４０、Ａβ－４２、ＮＦＬ又はそれらの組み合わせなどのニューロン関連分子又はペプチドである。
【0027】
好ましい実施形態では、Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２の濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、又は血液中で増加する。Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２の濃度の増加は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。他の実施形態では、Ａβ－３８、Ａβ－４０、又はＡβ－４２の濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて低下しない、安定した濃度レベルまで増加する。
【0028】
他の実施形態では、タウ、ホスホ－タウ、又はＮＦＬの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液、又は血液中で減少する。タウ、ホスホ－タウ、又はＮＦＬ濃度の減少は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。他の実施形態では、タウ、ホスホ－タウ、又はＮＦＬの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて増加しない、安定した濃度レベルまで減少する。
【0029】
他の実施形態では、バイオマーカーは、プロＢＮＰ、ＴＮＦ－α、又はそれらの組み合わせなどの炎症シグナル伝達分子である。
【0030】
好ましい実施形態において、ＴＮＦ－α又はプロＢＮＰの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で減少する。ＴＮＦ－α又はプロＢＮＰの濃度の減少は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。他の実施形態では、ＴＮＦ－α又はプロＢＮＰの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて増加しない、安定した濃度レベルまで減少する。
【0031】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＶＥＧＦ又は他の血管関連バイオマーカーである。
【0032】
好ましい実施形態において、ＶＥＧＦの濃度は、対象へのアロジェニックＭＳＣの投与後に、ＡＤ症状に罹患しているそれを必要とする対象の血清、血漿、脳脊髄液又は血液中で増加する。ＶＥＧＦ濃度の増加は、０％～１０％、０．５％～１０％、１．０％～１０％、３％～１０％、５％～１０％、７％～１０％、０％超～１０％以下、１０％～５０％、２０％～５０％、３０％～５０％、又は５０％超の範囲であり得る。好ましい実施形態では、ＶＥＧＦの濃度は、それを必要とする対象にＭＳＣを投与する前の濃度レベルとは異なる濃度レベルに達し、維持されると、０％～１０％、０％～５％、又は０％～１％を超えて低下しない、安定した濃度レベルまで増加する。
【0033】
他の実施形態において、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の投与後に、対象の脳の領域のサイズの変化を決定するステップをさらに含む。サイズが変化する対象の脳の領域は、扁桃体、皮質核、海馬、又はその他の構造体であってもよい。
【0034】
他の実施形態において、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の投与の前後に、対象の脳脊髄液を検査するステップをさらに含む。
【0035】
他の実施形態において、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の投与の前後に、対象の血清を検査するステップをさらに含む。
【0036】
他の実施形態において、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＭＳＣを含む組成物の投与の前後に、対象の血漿を検査するステップをさらに含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、ＡＤの治療又はＡＤの症状の緩和の方法は、アロジェニックＨＭＣを含む組成物の投与後に、対象の皮質扁桃体移行部の変化が生じたかどうかを決定するステップをさらに含む。
【0038】
他の実施形態では、組成物は、２０×１０６個のＭＳＣ、１００×１０６個のＭＳＣ、又は２０×１０６個と１００×１０６個との間のＭＳＣのいずれかを含有し得る。
【0039】
［実施例］
実施例１：ＡＤ症状の治療におけるＭＳＣの有効性を評価する二重盲検第Ｉ相臨床試験
試験デザイン：
第１相試験は、二重盲検、無作為化、及びプラセボ対照試験であり（図１）、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録され（ＮＣＴ０２６００１３０）、調査新薬申請（ＩＮＤ）に基づいて、単一の治験審査委員会、独立したデータ及び安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）、独立した臨床モニター、並びに食品医薬品局（ＦＤＡ）によって監視された。全ての対象及び介護者は、試験に参加することに同意した。対象のスクリーニングは、軽度のＡＤの可能性に関する臨床アセスメント、交絡因子を除外するためのＭＲＩ、及び軽度のＡＤ診断を確定するためのアミロイドトレーサーＰＥＴスキャンからなる３段階のプロセスで構成されていた。登録された対象は、低用量のロメセル－Ｂ ［２．０×１０７細胞（「２０Ｍ」）］、高用量のロメセル－Ｂ ［（１．０×１０８細胞（「１００Ｍ）］、又はプラセボの単回注入を受けることに無作為に割り付けられた。登録が完了した時点で、適格性を満たした全てのスクリーニングに参加した対象を登録した結果、３３名の対象が登録された（予想された３０に対して）。注入日は０日目と定義された。フォローアップ調査は、注入後２、４、１３、２６、３９、５２週目に行われた。
実施例１：ＡＤ症状の治療におけるＭＳＣの有効性を評価する二重盲検第Ｉ相臨床試験
試験デザイン：
第１相試験は、二重盲検、無作為化、及びプラセボ対照試験であり（図１）、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録され（ＮＣＴ０２６００１３０）、調査新薬申請（ＩＮＤ）に基づいて、単一の治験審査委員会、独立したデータ及び安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）、独立した臨床モニター、並びに食品医薬品局（ＦＤＡ）によって監視された。全ての対象及び介護者は、試験に参加することに同意した。対象のスクリーニングは、軽度のＡＤの可能性に関する臨床アセスメント、交絡因子を除外するためのＭＲＩ、及び軽度のＡＤ診断を確定するためのアミロイドトレーサーＰＥＴスキャンからなる３段階のプロセスで構成されていた。登録された対象は、低用量のロメセル－Ｂ ［２．０×１０７細胞（「２０Ｍ」）］、高用量のロメセル－Ｂ ［（１．０×１０８細胞（「１００Ｍ）］、又はプラセボの単回注入を受けることに無作為に割り付けられた。登録が完了した時点で、適格性を満たした全てのスクリーニングに参加した対象を登録した結果、３３名の対象が登録された（予想された３０に対して）。注入日は０日目と定義された。フォローアップ調査は、注入後２、４、１３、２６、３９、５２週目に行われた。
【0040】
ロメセル－Ｂとプラセボ：
ロメセル－Ｂは、連邦規則１２７１条のコードに準拠した健康な若年成人ドナーから採取したアロジェニックＭＳＣを、現行の適正製造基準（ｃＧＭＰ）及びＦＤＡが承認したＩＮＤの化学、製造及び管理（ＣＭＣ）セクションの下で、培養増殖した製剤である。プラセボは、ロメセル－Ｂ ＭＳＣを再懸濁したビヒクル（１％ヒト血清アルブミンを含むプラズマライト－Ａ（ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ－Ａ））から構成されていた。ロメセル－Ｂ及びプラセボは、同一の外観のラベルが貼られた同一の外観の注入バッグで調製され、外来患者のセッティングで末梢静脈内注入によって送達された。
ロメセル－Ｂは、連邦規則１２７１条のコードに準拠した健康な若年成人ドナーから採取したアロジェニックＭＳＣを、現行の適正製造基準（ｃＧＭＰ）及びＦＤＡが承認したＩＮＤの化学、製造及び管理（ＣＭＣ）セクションの下で、培養増殖した製剤である。プラセボは、ロメセル－Ｂ ＭＳＣを再懸濁したビヒクル（１％ヒト血清アルブミンを含むプラズマライト－Ａ（ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ－Ａ））から構成されていた。ロメセル－Ｂ及びプラセボは、同一の外観のラベルが貼られた同一の外観の注入バッグで調製され、外来患者のセッティングで末梢静脈内注入によって送達された。
【0041】
臨床アセスメント：
臨床アセスメントは、ベースライン、及び２、１３、２６、３９、及び５２週目に行われたが、ＭＭＳＥ［２４］は、ベースライン来院時の代わりにスクリーニング来院時（登録基準）に行われた。使用された臨床アセスメントは、１１部構成のアルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）、トレイルメイキングテスト・パートＡ及びＢ（ＴＭＴ－Ａ及びＴＭＴ－Ｂ）、神経精神医学的インベントリー（ＮＰＩ）、高齢者うつ評価（ＧＤＳ）のショートバージョン、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、アルツハイマー病関連クオリティ・オブ・ライフ（ＡＤＲＱＬ）、アメリカ医師会により開発された介護者の自己評価質問票、ＱＯＬ－ＡＤの患者版及び介護者版であった。
臨床アセスメントは、ベースライン、及び２、１３、２６、３９、及び５２週目に行われたが、ＭＭＳＥ［２４］は、ベースライン来院時の代わりにスクリーニング来院時（登録基準）に行われた。使用された臨床アセスメントは、１１部構成のアルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）、トレイルメイキングテスト・パートＡ及びＢ（ＴＭＴ－Ａ及びＴＭＴ－Ｂ）、神経精神医学的インベントリー（ＮＰＩ）、高齢者うつ評価（ＧＤＳ）のショートバージョン、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、アルツハイマー病関連クオリティ・オブ・ライフ（ＡＤＲＱＬ）、アメリカ医師会により開発された介護者の自己評価質問票、ＱＯＬ－ＡＤの患者版及び介護者版であった。
【0042】
バイオマーカー：
アッセイは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、Ｄダイマー、Ｎ末端ＰｒｏＢ型ナトリウム利尿ペプチド、トランスフォーミング成長因子－β１、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン（ＩＬ－）５、ＩＬ－１７、及び可溶性ＩＬ－２Ｒα（ｓＩＬ－２Ｒα）について、中央研究所（Ｃｅｎｅｔｒｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：オースティン、テキサス州）によって行われた。高感度電気化学発光イムノアッセイは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、ＴＮＦ－α刺激遺伝子６、インターフェロンガンマ、アミロイドベータ（Ａβ）ペプチド１～３８（Ａβ３８）、Ａβ４０、Ａβ４２、総タウ、ホスホ－タウＴ１８１、及びニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）について、ＭＥＳＯ ＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ １２０システム（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＬＬＣ：ロックビル、メリーランド州）を使用して、Ｌｏｎｇｅｖｅｒｏｎにより行われた。この安全性試験ではＣＳＦの採取は任意とされ、サンプルが限られていたため、正式な統計分析はできなかった。
アッセイは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、Ｄダイマー、Ｎ末端ＰｒｏＢ型ナトリウム利尿ペプチド、トランスフォーミング成長因子－β１、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン（ＩＬ－）５、ＩＬ－１７、及び可溶性ＩＬ－２Ｒα（ｓＩＬ－２Ｒα）について、中央研究所（Ｃｅｎｅｔｒｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：オースティン、テキサス州）によって行われた。高感度電気化学発光イムノアッセイは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、ＴＮＦ－α刺激遺伝子６、インターフェロンガンマ、アミロイドベータ（Ａβ）ペプチド１～３８（Ａβ３８）、Ａβ４０、Ａβ４２、総タウ、ホスホ－タウＴ１８１、及びニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）について、ＭＥＳＯ ＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ １２０システム（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＬＬＣ：ロックビル、メリーランド州）を使用して、Ｌｏｎｇｅｖｅｒｏｎにより行われた。この安全性試験ではＣＳＦの採取は任意とされ、サンプルが限られていたため、正式な統計分析はできなかった。
【0043】
脳ＭＲＩは、スクリーニング時、１３、２６、３９、及び５２週目に、安全性を評価するために行われ（ＡＲＩＡを含む）、構造的な脳の変化を評価するために、さらに使用された。
【0044】
スクリーニングＰＥＴにはフロルベタベン（１８Ｆ）が使用された（Ｌｉｆｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ：ボストン、マサチューセッツ州）。スクリーニング前にアミロイドトレーサーＰＥＴスキャンが陽性であった患者は、このスキャンを必要とせずに、登録が許可された（登録基準を満たしている場合）。
【0045】
統計分析：
サンプルサイズは、５％以上の割合で発生する有害事象（ＡＥ）を７９％の確率で検出できるように選択された。分析は、独立した第三者の統計グループによって行われた。両側検定を使用して０．０５有意水準で統計検定を行い、必要に応じて９５％信頼区間を計算した。複数分析の調整は行わなかった。
サンプルサイズは、５％以上の割合で発生する有害事象（ＡＥ）を７９％の確率で検出できるように選択された。分析は、独立した第三者の統計グループによって行われた。両側検定を使用して０．０５有意水準で統計検定を行い、必要に応じて９５％信頼区間を計算した。複数分析の調整は行わなかった。
【0046】
主要評価項目は、注入後最初の３０日以内の重篤な有害事象（ＳＡＥ）（治療下で発現した重篤な有害事象、又はＴＥ－ＳＡＥとして定義される）の発生についてのベイジアン動機付き安全停止規則の発動であった。境界は１０．０％の推定ＴＥ－ＳＡＥレートに基づいて計算され、ＴＥ－ＳＡＥレートが４０％を超えると停止規則が発動される。停止規則は、タイプＩエラーの可能性が１９％で、９１％のパワーであった。
【0047】
追加の安全性評価には以下が含まれ、ＡＥ及びＳＡＥは研究全体で評価された。臨床研究室検査（血液学、血液化学、凝固、及び尿検査）は、スクリーニング、ベースライン、及び注入の来院時、並びに４、１３、２６、３９、及び５２週目に行われた。身体検査及び神経学的検査も行われた。心電図（ＥＣＧ）は、スクリーニングと注入の来院時、及び４週目と５２週目に行われた。
【0048】
全体的なフォローアップのコンプライアンスは、注入後１３週目までは１００％、２６週目までは８５％であった［低用量のロメセル－Ｂ投与群については１５人中１３人（８７％）、高用量のロメセル－Ｂ群については１０人中８人（８０％）、プラセボについては８人中７人（８８％）］。その後、フォローアップのコンプライアンスが低下し、低用量のロメセル－Ｂ投与群では５人の患者（３３％）、高用量のロメセル－Ｂでは６人の患者（６０％）、プラセボでは２人の患者（１３％）が５２週間のフォローアップ来院の前に中止した（５２週間で６１％の全体的なコンプライアンス）。１３人の中止のうち６人（４６％）は、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの期間であった。そのため、有効性は２６週までしか提供されない。
【0049】
研究母集団：
４つの臨床施設で５０人の対象をスクリーニングし、２０１６年１１月３日から２０１９年９月１９日の間に３３人（６６％）を登録して、無作為化した（図２）。スクリーニング失敗の２つの主な理由は、アミロイドトレーサーＰＥＴスキャンの陰性（スクリーニング失敗の５２％）又は同時発生的なＭＲＩ所見（スクリーニング失敗の２９％）であった。登録された対象は、２０Ｍのロメセル－Ｂ（Ｎ＝１５）、１００Ｍのロメセル－Ｂ（Ｎ＝１０）、又はプラセボ（Ｎ＝８）の単回静脈内注入を受けた。
４つの臨床施設で５０人の対象をスクリーニングし、２０１６年１１月３日から２０１９年９月１９日の間に３３人（６６％）を登録して、無作為化した（図２）。スクリーニング失敗の２つの主な理由は、アミロイドトレーサーＰＥＴスキャンの陰性（スクリーニング失敗の５２％）又は同時発生的なＭＲＩ所見（スクリーニング失敗の２９％）であった。登録された対象は、２０Ｍのロメセル－Ｂ（Ｎ＝１５）、１００Ｍのロメセル－Ｂ（Ｎ＝１０）、又はプラセボ（Ｎ＝８）の単回静脈内注入を受けた。
【0050】
ベースラインの集団統計を表１に示す。平均年齢は７１．２±８．４歳であり、４８．５％が女性であった。少なくとも１９人の対象（５７．６％）が少なくとも１つのＡｐｏＥ４対立遺伝子を保有していた（２人の対象は遺伝子検査を辞退した）。
【0051】
【表1】
【0052】
主要評価項目－安全性：
主要評価項目は、ＴＥ－ＳＡＥ停止規則の発動であった。停止規則は発動されたことはなく、主要安全評価項目を満たしている。ＴＥ－ＳＡＥは１件のみ発生し、１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群で、注入後２７日目に背中の痛みのために２４時間の入院となったが（表２）、これは試験薬とは無関係と判断された。ロメセル－Ｂ投与群における注入後３０日以内のＡＥ（治療下で発現したＡＥ、すなわちＴＥ－ＡＥ）の発生率は、プラセボ投与群と差がなかった（組み合わせたロメセル－Ｂ投与群における対象の１６．０％に対して、プラセボ投与群における対象の２５．０％、ｐ＜０．１６０６）。
主要評価項目は、ＴＥ－ＳＡＥ停止規則の発動であった。停止規則は発動されたことはなく、主要安全評価項目を満たしている。ＴＥ－ＳＡＥは１件のみ発生し、１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群で、注入後２７日目に背中の痛みのために２４時間の入院となったが（表２）、これは試験薬とは無関係と判断された。ロメセル－Ｂ投与群における注入後３０日以内のＡＥ（治療下で発現したＡＥ、すなわちＴＥ－ＡＥ）の発生率は、プラセボ投与群と差がなかった（組み合わせたロメセル－Ｂ投与群における対象の１６．０％に対して、プラセボ投与群における対象の２５．０％、ｐ＜０．１６０６）。
【0053】
【表2】
【0054】
試験薬に関連すると判断されたＡＥ又はＳＡＥはなかった。試験でのＳＡＥの発生率は、プラセボ投与群に対する各々のロメセル－Ｂ治療投与群において、低かった（組み合わせたロメセル－Ｂ投与群における対象の１６．０％に対して、プラセボ投与群における対象の３７．５％）。しかしながら、これらのＳＡＥのうち３例が注入前に発生した（全てプラセボ投与群において）。試験中の死亡は１例で、１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群で注入後１４４日目に発生した。ＡＥの発生率は、プラセボに対するロメセル－Ｂ投与群において、低かった（組み合わせたロメセル－Ｂ投与群における対象の６０．０％に対して、プラセボ投与群における対象の８７．０％）。１名のみの対象が重度のＡＥ（背中の痛み）を経験し、これは高用量ロメセル－Ｂ投与群であった。
【0055】
注入は、中断されることはなく、時期尚早に中止されることもなく、関連するＡＥ又はＳＡＥもなかった。ＭＲＩによる評価では、ＡＲＩＡの報告事象はなかった。血液学、凝固、血液化学、バイタルサイン、尿検査、及びＥＣＧデータは、独立したファーマコビジランスモニター及びＤＳＭＢによって評価され、懸念の傾向や原因は観察されなかった。
【0056】
神経認知及び神経精神医学的アセスメント：
神経認知的及び神経精神医学的アセスメントは、事前に指定された副次評価項目として評価された。２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群では、ＭＭＳＥの低下はプラセボに対して有意に遅かった（図３Ａ）。プラセボ投与群のスコアは、１３週目に２．９９±１．１２ポイント低下した（ｐ＝０．０３３７；両側９５％ ＣＩ －５．８４～－０．３１）。対照的に、２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群はベースラインから有意な変化を示さず、１３週でプラセボとの差は、２．６９±１．３９ポイント有意に高かった（良好であった）（ｐ＝０．０１８２；両側９５％ ＣＩ ０．５１～４．９７）。１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群では、ベースラインから有意差に達していないＭＭＳＥの減少傾向が示されたが、プラセボと比較して統計的な差はなかった。
神経認知的及び神経精神医学的アセスメントは、事前に指定された副次評価項目として評価された。２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群では、ＭＭＳＥの低下はプラセボに対して有意に遅かった（図３Ａ）。プラセボ投与群のスコアは、１３週目に２．９９±１．１２ポイント低下した（ｐ＝０．０３３７；両側９５％ ＣＩ －５．８４～－０．３１）。対照的に、２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群はベースラインから有意な変化を示さず、１３週でプラセボとの差は、２．６９±１．３９ポイント有意に高かった（良好であった）（ｐ＝０．０１８２；両側９５％ ＣＩ ０．５１～４．９７）。１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群では、ベースラインから有意差に達していないＭＭＳＥの減少傾向が示されたが、プラセボと比較して統計的な差はなかった。
【0057】
ＡＤＡＳ－ｃｏｇ－１１では、プラセボ投与群は悪化（増加）する傾向を示した（図３Ｂ）。ロメセル－Ｂ投与群はより安定しているように見えたものの、これらはプラセボからは有意ではなかった。
【0058】
ＴＭＴ－Ａのどの投与群でもベースラインからの有意な変化はなく、ロメセル－Ｂ投与群とプラセボとの間に差はなかった（図３Ｃ）。ＴＭＴ－Ｂについては、プラセボ投与群は悪化傾向（より長い完了時間）を示した一方で、両方のロメセル－Ｂ投与群については改善傾向を示したが、統計的な有意差には達していなかった（図３Ｄ）。
【0059】
ＧＤＳにおいては、いずれの投与群においても、又はプラセボに対するロメセル－Ｂ投与群においても、ベースラインからの有意な差は生じなかった（図３Ｅ）。
【0060】
クオリティ・オブ・ライフ及び日常生活動作のアセスメント：
ＱＯＬ－ＡＤの患者バージョンにおいては、２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、２６週目にプラセボに対して３．８５±１．９４３ポイントの有意な改善を示した（ｐ＝０．０４４４；両側９５％ ＣＩ ０．１３～９．１２）（図４Ａ）。１００ＭのロメセルＢ及びプラセボ投与群の間に有意差はなく、ベースラインからこれらの投与群に有意な変化はなかった。ＱＯＬ－ＡＤの介護者バージョンは、全ての投与群において改善傾向を示しており、プラセボ投与群は２週目にベースラインからの有意な変化を示した（３．９±４．６１ポイント；ｐ＝０．０４９１；９５％ ＣＩ ０．０２～７．７３）（図４Ｂ）。プラセボでの変化と比較して、ロメセル－Ｂ投与群ではベースラインからの有意な変化はなかった。
ＱＯＬ－ＡＤの患者バージョンにおいては、２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、２６週目にプラセボに対して３．８５±１．９４３ポイントの有意な改善を示した（ｐ＝０．０４４４；両側９５％ ＣＩ ０．１３～９．１２）（図４Ａ）。１００ＭのロメセルＢ及びプラセボ投与群の間に有意差はなく、ベースラインからこれらの投与群に有意な変化はなかった。ＱＯＬ－ＡＤの介護者バージョンは、全ての投与群において改善傾向を示しており、プラセボ投与群は２週目にベースラインからの有意な変化を示した（３．９±４．６１ポイント；ｐ＝０．０４９１；９５％ ＣＩ ０．０２～７．７３）（図４Ｂ）。プラセボでの変化と比較して、ロメセル－Ｂ投与群ではベースラインからの有意な変化はなかった。
【0061】
ＡＤＣＳ－ＡＤＬにおいては、プラセボ投与群は、２６週目に９．２７±２．７８２ポイント有意に低下（悪化）した（ｐ＝０．０２１１；両側９５％ ＣＩ －１７．８３～－２．１０）（図４Ｃ）。この変化は、２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群と比較して、２６週で６．９５±３．４６ポイント有意であった（ｐ＝０．０１１８；９５％ ＣＩ １．９９～１３．９４）。同様に、この差は、プラセボの変化に対して、組み合わせたロメセル－Ｂ投与群においても、２６週目で６．９６±３．１２５ポイント有意であった（ｐ＝０．００８０；両側９５％ ＣＩ ２．２６～１３．６７）。いずれのロメセル－Ｂ投与群も、ベースラインからの低下を示さなかった。
【0062】
ＡＤＲＱＬでは、１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群において、２週目でベースラインから有意に改善（増加）した（４．３３±５．８８ポイント；ｐ＝０．０４４９；９５％ ＣＩ ０．１２～８．５４）。プラセボ投与群はまた、１３週目（２．２１±８．４４ポイント；ｐ＝０．０３０８；９５％ ＣＩ ０．５３～８．０４）及び２６週目（４．２８±４．４９ポイント；ｐ＝０．０２２５；９５％ ＣＩ ０．９７～８．８３）で有意な増加を示した（図４Ｄ）。２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、ベースラインから有意な変化を示さず、プラセボに対してロメセルＢ投与群のいずれも有意な変化はなかった。
【0063】
血清ベースのバイオマーカー：
治療後の血管関連バイオマーカーは、プラセボに対するロメセル－Ｂ投与群において、有意に高かった。ＶＥＧＦについては、プラセボ投与群は、２０Ｍのロメセル－Ｂ（ｐ＜０．０１２８）及び１００Ｍのロメセル－Ｂ（ｐ＜０．００１２）投与群の両方に対して、２６週まで有意な減少を示した（図５Ａ）。同様に、ＩＬ－４は、２０Ｍ（ｐ＜０．００５４）及び１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群（ｐ＜０．０１８０）の両方に対して、プラセボ投与群において有意に減少した（図５Ｂ）。ＩＬ－６もまた、１００Ｍのロメセル－Ｂに対するプラセボ投与群において、有意に減少した（ｐ＜０．００１４）（図５Ｃ）。プラセボに対する１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群において、Ｄ－ダイマーの有意な増加が見られたが（図５Ｄ）、プラセボに対する２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群では有意性は見られなかった。
治療後の血管関連バイオマーカーは、プラセボに対するロメセル－Ｂ投与群において、有意に高かった。ＶＥＧＦについては、プラセボ投与群は、２０Ｍのロメセル－Ｂ（ｐ＜０．０１２８）及び１００Ｍのロメセル－Ｂ（ｐ＜０．００１２）投与群の両方に対して、２６週まで有意な減少を示した（図５Ａ）。同様に、ＩＬ－４は、２０Ｍ（ｐ＜０．００５４）及び１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群（ｐ＜０．０１８０）の両方に対して、プラセボ投与群において有意に減少した（図５Ｂ）。ＩＬ－６もまた、１００Ｍのロメセル－Ｂに対するプラセボ投与群において、有意に減少した（ｐ＜０．００１４）（図５Ｃ）。プラセボに対する１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群において、Ｄ－ダイマーの有意な増加が見られたが（図５Ｄ）、プラセボに対する２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群では有意性は見られなかった。
【0064】
治療後の抗炎症性バイオマーカーは、プラセボに対するロメセル－Ｂ投与群において、有意に高かった。ｓＩＬ－２Ｒαは、プラセボに対する１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群において、有意に増加した（ｐ＜０．００４９）（図５Ｅ）。２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、プラセボに対してＩＬ－１０（ｐ＜０．０３４９）（図５Ｆ）並びにＩＬ－１２（ｐ＜０．００１５）（図９Ｅ）を有意に増加させた。
【0065】
Ａβ３８、Ａβ４０、及びＡβ４２の血清レベルは、プラセボに対するロメセル－Ｂ投与群において、より高い傾向にあった（表３）。
【0066】
【表3】
【0067】
海馬容積測定：
脳容積測定は、プラセボにおける変化に対する１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群において、１３週目に左海馬容積の有意な増加を明らかにした（ｐ＝０．０３１１）（図６Ａ）。２６週目までに、この増加は低くなり、プラセボに対して統計的に有意ではなくなった。２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、プラセボに対して有意な差を示さなかった。対照的に、プラセボに対するロメセル－Ｂのいずれについても、右海馬に有意な変化は見られなかった（図６Ｂ）。この分析では、頭蓋のサイズの差異を補正するために、海馬のサイズを海馬溝の容積に正規化した。
脳容積測定は、プラセボにおける変化に対する１００Ｍのロメセル－Ｂ投与群において、１３週目に左海馬容積の有意な増加を明らかにした（ｐ＝０．０３１１）（図６Ａ）。２６週目までに、この増加は低くなり、プラセボに対して統計的に有意ではなくなった。２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、プラセボに対して有意な差を示さなかった。対照的に、プラセボに対するロメセル－Ｂのいずれについても、右海馬に有意な変化は見られなかった（図６Ｂ）。この分析では、頭蓋のサイズの差異を補正するために、海馬のサイズを海馬溝の容積に正規化した。
【0068】
結果：
本プラセボ対照試験の主要な新たな知見は、軽度のＡＤ患者におけるロメセル－Ｂの静脈内注入が安全で忍容性が高く、治療を受けた患者の神経認知及びクオリティ・オブ・ライフを改善する可能性があり、血清バイオマーカーに生物学的にもっともらしい変化を生じさせるということである。さらに、本試験では、細胞の投与量と効果の持続時間に関する重要な洞察が明らかになり、低用量が高用量よりも効果的である可能性が示唆された。本試験の結果を総合すると、臨床的有効性のエンドポイントを検出するために強化される、将来の大規模な臨床試験への道を開くものである。
本プラセボ対照試験の主要な新たな知見は、軽度のＡＤ患者におけるロメセル－Ｂの静脈内注入が安全で忍容性が高く、治療を受けた患者の神経認知及びクオリティ・オブ・ライフを改善する可能性があり、血清バイオマーカーに生物学的にもっともらしい変化を生じさせるということである。さらに、本試験では、細胞の投与量と効果の持続時間に関する重要な洞察が明らかになり、低用量が高用量よりも効果的である可能性が示唆された。本試験の結果を総合すると、臨床的有効性のエンドポイントを検出するために強化される、将来の大規模な臨床試験への道を開くものである。
【0069】
本試験は、前臨床的結果によって裏付けられており、ＡＤ病因の神経炎症及び血管障害仮説に対処するという、確固たる病態生理学的治療理論に基づくものである。ＭＳＣの抗炎症効果と血管効果が十分に特徴付けられていることを考慮して、我々は、軽度のＡＤにおいて評価するためのプラセボ対照試験を設計した。
【0070】
事前に指定された指標から得られたいくつかの証拠から、神経認知及び神経心理学、ＱＯＬ及びＡＤＬ、バイオマーカーといった研究された全ての有効性ドメインにおける改善を通じて、ロメセル－Ｂは、ＡＤの疾患修飾介入であることが推奨される。臨床効果ドメインでは、２０Ｍのロメセル－Ｂ投与群は、ＭＭＳＥ、患者のＱＯＬ－ＡＤ、及びＡＤＲＱＬにおいて、プラセボに対して有意な利益を示したが、この結果は副次的な結果であり、慎重に扱わなければならない。さらに重要なことには、ロメセル－Ｂ投与群のいずれも、全ての臨床アセスメントにおいてもベースラインからの有意な悪化を示さなかったが、これはプラセボの場合とは異なっており、ロメセル－Ｂの安全性をさらに支持するものである。
【0071】
バイオマーカーに関しては、我々は、血管関連（ＶＥＧＦ、ＩＬ－４、ＩＬ－６）及び抗炎症性（ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びｓＩＬ－２Ｒα）の２つのカテゴリーにおいて、循環バイオマーカーの有意な変化を検出した。これらの変化は主に用量依存的であって、そこではプラセボは低下し、１００Ｍの用量は最大の有意な増加を示し、２０Ｍの用量は１００との中間であるか、又は同様であった。
【0072】
血管関連バイオマーカーの変化は、神経血管の改善と一致している。重要な変化を示したＶＥＧＦは、神経保護効果及び神経回復効果を持ち、本研究でも観察された海馬容積の増加と積極的に関連している。ＩＬ－４は、血管機能、細胞増殖及びアポトーシスを調節し、ミクログリアを含むさまざまな細胞型の炎症促進性プロファイルを減少させ、アストロサイトからのＢＤＮＦ産生を誘導できる多面的なサイトカインである。また、ＩＬ－４は、Ｍ１ミクログリアの活性化によるＩＬ－１βのＡβ誘導アップレギュレーションを抑制することにより、Ａβ阻害による長期増強（ＬＴＰ）を改善することもできる。ＩＬ－４はまた、ミクログリアにおけるＡβ分解酵素ＣＤ１０の発現を増加させることにより、オリゴマーＡβペプチドのクリアランスももたらす。さらに、ＩＬ－４はＭ２ミクログリア表現型を活性化することができ、それが神経新生及びオリゴデンドロジェネシスを促進し、軽度認知障害患者の左海馬台容積と正の相関がある。ＡＰＰ２３ ＡＤマウスモデルにＩＬ－４をインビボ注射すると、Ａβレベルが低下し、記憶障害が有意に改善された。また、ＩＬ－６は、運動条件下などで有益な効果を発揮し、血管新生促進－骨形成活性を持ち、ＶＥＧＦシグナル伝達を介してグルコース毒性から保護することができる多面的なサイトカインでもある。
【0073】
ロメセル－Ｂ投与群における抗炎症性バイオマーカーの増加は、全身性炎症及び神経炎症の減少と一致している。認知症の発現には神経炎症が必要であると思われるため、抗炎症性サイトカインプロファイルの増加は、臨床アセスメントの改善と一致している。ＩＬ－１０は、十分に実証された抗炎症特性を有する。ＩＬ－１２は、状況に依存した抗炎症及び炎症促進性活性を有しており、抗炎症の役割の一部としてＩＬ－１０の発現を誘導する。ＡＤの状況において、ＩＬ－１２は、ＡＤ患者のＣＳＦにおいて正常な対象と比較して著しく低くなっており、本研究ではロメセル－Ｂ治療後にＩＬ－１０及びＩＬ－１２の両方が増加した。ｓＩＬ－２Ｒα及びＩＬ－４の抗炎症の役割の最高点において、これらの結果は、ロメセル－Ｂ治療に応答した抗炎症の相乗効果を示唆している。
【0074】
Ａβペプチドの循環レベルは、プラセボに対するロメセル－Ｂ投与群において、高レベルの傾向を示した。血漿Ａβ４２は前臨床／前駆ＡＤ段階で中等度の減少であり、ＡＤにおいて、Ａβ４０及びＡβ４２はさらに大きな有意な減少を示す。ロメセル－Ｂ投与群で見られるＡβの傾向は、患者で見られる認知状態の改善と一致している。
【0075】
最後に、ＡＤでは成人の神経新生が大幅に低下する。海馬容積の増加は、これらの患者の神経新生の増加、及び他の有効性ドメインの改善と一致していると思われる。
【0076】
参考文献
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１９． Ｋｉｍ Ｓ， Ｃｈａｎｇ ＫＡ， Ｋｉｍ Ｊ， Ｐａｒｋ ＨＧ， Ｒａ ＪＣ， Ｋｉｍ ＨＳ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｉｃｅ． ＰｌｏＳ ｏｎｅ． ２０１２；７（９）：ｅ４５７５７． ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４５７５７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３０４９８５４； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３４５８９４２．
２０． Ｓｈｉｎ ＪＹ， Ｐａｒｋ ＨＪ， Ｋｉｍ ＨＮ， Ｏｈ ＳＨ， Ｂａｅ ＪＳ， Ｈａ ＨＪ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｅｎｈａｎｃｅ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌｓ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ． ２０１４；１０（１）：３２－４４． ｄｏｉ： １０．４１６１／ａｕｔｏ．２６５０８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４１４９８９３．
２１． Ｌｅｅ ＪＫ， Ｓｃｈｕｃｈｍａｎ ＥＨ， Ｊｉｎ ＨＫ， Ｂａｅ ＪＳ． Ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＣＬ５ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ． ２０１２；３０（７）：１５４４－５５． ｄｏｉ： １０．１００２／ｓｔｅｍ．１１２５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２２５７０１９２．
２２． Ｂａｅ ＪＳ， Ｊｉｎ ＨＫ， Ｌｅｅ ＪＫ， Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＪＣ， Ｃａｒｔｅｒ ＪＥ． Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｄｅｐｏｓｉｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｅ－ｄｅｍｅｎｔｉａ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１０（５）：５２４－３１． ｄｏｉ： １０．２１７４／１５６７２０５０１１３１０９９９００２７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３０３６０２０．
１． Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｏ， Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｅｔｉｏｌｏｇｙ， Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｉｎ： Ｈｕａｎｇ Ｘ， ｅｄｉｔｏｒ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｂｒｉｓｂａｎｅ （ＡＵ）２０２０． ｐ． ６．
２． Ｌｕｅ ＬＦ， Ｂｒａｃｈｏｖａ Ｌ， Ｃｉｖｉｎ ＷＨ， Ｒｏｇｅｒｓ Ｊ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， Ａ ｂｅｔａ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ， ａｎｄ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ． １９９６；５５（１０）：１０８３－８． Ｅｐｕｂ １９９６／１０／０１． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ８８５８００５．
３． Ｐｉｍｐｌｉｋａｒ ＳＷ． Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｏ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４；３４ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ６４－９． Ｅｐｕｂ ２０１４／０４／０９． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ１０８７５－０１４－００３２－５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４７１１００６．
４． Ｈｅｎｅｋａ ＭＴ， Ｃａｒｓｏｎ ＭＪ， Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ Ｊ， Ｌａｎｄｒｅｔｈ ＧＥ， Ｂｒｏｓｓｅｒｏｎ Ｆ， Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ ＤＬ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１５；１４（４）：３８８－４０５． Ｅｐｕｂ ２０１５／０３／２１． ｄｏｉ： １０．１０１６／Ｓ１４７４－４４２２（１５）７００１６－５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２５７９２０９８．
５． Ｍｏｎｓｏｎ ＮＬ， Ｉｒｅｌａｎｄ ＳＪ， Ｌｉｇｏｃｋｉ ＡＪ， Ｃｈｅｎ Ｄ， Ｒｏｕｎｄｓ ＷＨ， Ｌｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｅｌｅｖａｔｅｄ ＣＮＳ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． ２０１４；３４（１）：３０－３． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｊｃｂｆｍ．２０１３．１８３． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４１４９９３２； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３８８７３５７．
６． Ｓｔｅｉｎｍａｎ Ｊ， Ｓｕｎ ＨＳ， Ｆｅｎｇ ＺＰ． Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０２０；１４：６１８９８６． ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｎｃｅｌ．２０２０．６１８９８６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ３３５３６８７６； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ７８４９０５３．
７． Ｍａｒｑｕｅｓ Ｆ， Ｓｏｕｓａ ＪＣ， Ｓｏｕｓａ Ｎ， Ｐａｌｈａ ＪＡ． Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ－ｂａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ． ２０１３；８：３８． ｄｏｉ： １０．１１８６／１７５０－１３２６－８－３８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４１４８２６４； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ４０１５２７５．
８． Ｚｈａｏ Ｚ， Ｎｅｌｓｏｎ ＡＲ， Ｂｅｔｓｈｏｌｔｚ Ｃ， Ｚｌｏｋｏｖｉｃ ＢＶ． Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ． Ｃｅｌｌ． ２０１５；１６３（５）：１０６４－７８． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．１０．０６７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２６５９０４１７； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ４６５５８２２．
９． Ｔａｒａｓｏｆｆ－Ｃｏｎｗａｙ ＪＭ， Ｃａｒａｒｅ ＲＯ， Ｏｓｏｒｉｏ ＲＳ， Ｇｌｏｄｚｉｋ Ｌ， Ｂｕｔｌｅｒ Ｔ， Ｆｉｅｒｅｍａｎｓ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ－ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１５；１１（８）：４５７－７０． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｎｒｎｅｕｒｏｌ．２０１５．１１９． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２６１９５２５６； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ４６９４５７９．
１０． Ｅｒｉｃｋｓｏｎ ＭＡ， Ｂａｎｋｓ ＷＡ． Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ａ ｃａｕｓｅ ａｎｄ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． ２０１３；３３（１０）：１５００－１３． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｊｃｂｆｍ．２０１３．１３５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３９２１８９９； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ３７９０９３８．
１１． Ｈａｙａｓｈｉ Ｓ， Ｓａｔｏ Ｎ， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ａ， Ｉｋｅｇａｍｅ Ｙ， Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｓ， Ｏｇｉｈａｒａ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ， ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ４０， ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｕｔｏｐｈａｇｙ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ． ２００９；２９（１１）：１９０９－１５． Ｅｐｕｂ ２００９／１０／１０． ｄｏｉ： １０．１１６１／ＡＴＶＢＡＨＡ．１０９．１８８５１６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： １９８１５８１８．
１２． Ｋｌｏｈｓ Ｊ． Ａｎ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｖｉｅｗ ｏｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ Ｄｉｓ． ２０１９；１９（３－４）：１０９－２７． ｄｏｉ： １０．１１５９／０００５０５６２５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ３２０６２６６６．
１３． Ｏｌｉｖａ ＡＡ， ＭｃＣｌａｉｎ－Ｍｏｓｓ Ｌ， Ｐｅｎａ Ａ， Ｄｒｏｕｉｌｌａｒｄ Ａ， Ｈａｒｅ ＪＭ． Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ： Ａ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｇｅｒｏｓｃｉｅｎｃｅ． Ａｇｉｎｇ Ｍｅｄ （Ｍｉｌｔｏｎ）． ２０１９；２（３）：１４２－６． ｄｏｉ： １０．１００２／ａｇｍ２．１２０７９． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ３１６６７４６２； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ６８２０７０１．
１４． Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ ＭＦ， Ｄｉｓｃｈｅｒ ＤＥ， Ｐｅａｕｌｔ ＢＭ， Ｐｈｉｎｎｅｙ ＤＧ， Ｈａｒｅ ＪＭ， Ｃａｐｌａｎ ＡＩ． Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ： ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓ． ＮＰＪ Ｒｅｇｅｎ Ｍｅｄ． ２０１９；４：２２． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｓ４１５３６－０１９－００８３－６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ３１８１５００１； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ６８８９２９０．
１５． Ｅｇｇｅｎｈｏｆｅｒ Ｅ， Ｌｕｋ Ｆ， Ｄａｈｌｋｅ ＭＨ， Ｈｏｏｇｄｕｉｊｎ ＭＪ． Ｔｈｅ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｆａｔｅ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４；５：１４８． ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１４．００１４８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４９０４５６８； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ４０３２９０１．
１６． Ｌａｌｕ ＭＭ， ＭｃＩｎｔｙｒｅ Ｌ， Ｐｕｇｌｉｅｓｅ Ｃ， Ｆｅｒｇｕｓｓｏｎ Ｄ， Ｗｉｎｓｔｏｎ ＢＷ， Ｍａｒｓｈａｌｌ ＪＣ， ｅｔ ａｌ． Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ （ＳａｆｅＣｅｌｌ）： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ． ＰｌｏＳ ｏｎｅ． ２０１２；７（１０）：ｅ４７５５９． ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４７５５９． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３１３３５１５； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ３４８５００８．
１７． Ｋａｒａｎｔａｌｉｓ Ｖ， Ｓｃｈｕｌｍａｎ ＩＨ， Ｂａｌｋａｎ Ｗ， Ｈａｒｅ ＪＭ． Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ： ａ ｎｅｗ ｐａｒａｄｉｇｍ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ． ２０１５；１１６（１）：１２－５． ｄｏｉ： １０．１１６１／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１４．３０５４９５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２５５５２６８８； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣＰＭＣ４４１１６３４．
１８． Ｎｅｖｅｓ ＡＦ， Ｃａｍａｒｇｏ Ｃ， Ｐｒｅｍｅｒ Ｃ， Ｈａｒｅ ＪＭ， Ｂａｕｍｅｌ ＢＳ， Ｐｉｎｔｏ Ｍ． Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｒｅｄｕｃｅｓ Ｔａｕ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ３ｘＴｇ－ＡＤ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０２１：１１３７０６． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｎｅｕｒｏｌ．２０２１．１１３７０６． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ３３７５７７６５．
１９． Ｋｉｍ Ｓ， Ｃｈａｎｇ ＫＡ， Ｋｉｍ Ｊ， Ｐａｒｋ ＨＧ， Ｒａ ＪＣ， Ｋｉｍ ＨＳ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｓｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｉｃｅ． ＰｌｏＳ ｏｎｅ． ２０１２；７（９）：ｅ４５７５７． ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４５７５７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３０４９８５４； ＰｕｂＭｅｄ Ｃｅｎｔｒａｌ ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ３４５８９４２．
２０． Ｓｈｉｎ ＪＹ， Ｐａｒｋ ＨＪ， Ｋｉｍ ＨＮ， Ｏｈ ＳＨ， Ｂａｅ ＪＳ， Ｈａ ＨＪ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｅｎｈａｎｃｅ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌｓ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ． ２０１４；１０（１）：３２－４４． ｄｏｉ： １０．４１６１／ａｕｔｏ．２６５０８． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２４１４９８９３．
２１． Ｌｅｅ ＪＫ， Ｓｃｈｕｃｈｍａｎ ＥＨ， Ｊｉｎ ＨＫ， Ｂａｅ ＪＳ． Ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＣＬ５ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ． ２０１２；３０（７）：１５４４－５５． ｄｏｉ： １０．１００２／ｓｔｅｍ．１１２５． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２２５７０１９２．
２２． Ｂａｅ ＪＳ， Ｊｉｎ ＨＫ， Ｌｅｅ ＪＫ， Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＪＣ， Ｃａｒｔｅｒ ＪＥ． Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｄｅｐｏｓｉｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｅ－ｄｅｍｅｎｔｉａ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１０（５）：５２４－３１． ｄｏｉ： １０．２１７４／１５６７２０５０１１３１０９９９００２７． ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２３０３６０２０．
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6A】
【図6B】
【国際調査報告】