特表 2023-540370 ピリド［１，２－ａ］ピリミドン化合物の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-22

(54)【発明の名称】ピリド［１，２－ａ］ピリミドン化合物の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230914BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230914BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230914BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 38/48 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230914BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20230914BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20230914BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 111

C07D471/04 CSP

A61K31/519

A61P9/00

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K38/48

A61K39/395 N

A61P7/00

A61K31/675

A61K31/706

A61K31/475

A61K31/7048

A61K31/573

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023515603

(86)(22)【出願日】2021-09-15

(85)【翻訳文提出日】2023-04-04

(86)【国際出願番号】 CN2021118417

(87)【国際公開番号】W WO2022057812

(87)【国際公開日】2022-03-24

(31)【優先権主張番号】202010967168.5

(32)【優先日】2020-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】フォン， ファン

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シュンジァン

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ， イン

(72)【発明者】

【氏名】ハン， シー

(72)【発明者】

【氏名】チェン， リー

(72)【発明者】

【氏名】マー， ルイティン

(72)【発明者】

【氏名】ウー， ナイイン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA03

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD01

4C065EE02

4C065HH06

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL03

4C065LL04

4C065PP03

4C065PP12

4C084AA02

4C084AA19

4C084DC22

4C084NA14

4C084ZA36

4C084ZA51

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086CB21

4C086DA10

4C086DA35

4C086EA10

4C086EA11

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA51

(57)【要約】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するためのピリド［１，２－ａ］ピリミドン化合物又はその医薬組成物、及びピリド［１，２－ａ］ピリミドン化合物を用いて末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療する方法又は用途に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【化1】

【請求項2】

前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、再発性又は難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫から選ばれ、任意に、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法での治療を受けて客観的寛解が認められた後に、疾患が再び発生したか、又は前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法での治療を受けたことがあるが客観的寛解がない請求項１に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、又は節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（ＮＫＴＣＬ）から選ばれ、
任意に、前記非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、ＧＡＴＡ３過剰発現型、ＴＢＸ２１過剰発現型又は細胞傷害性遺伝子過剰発現型から選ばれる請求項１又は２に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に１つ又は２つ以上の療法での治療を受けたことがあり、任意に、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの療法での治療を受けたことがある請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前にはペグアスパラガーゼ又はＬ－アスパラギナーゼを含む１つ又は２つ以上の療法を受けたことがある患者である請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

前記以前の療法は、薬物治療、放射線療法、又は造血幹細胞移植を含む請求項４に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

前記薬物治療は、インターフェロン治療、化学療法又は標的薬物治療を含み、前記放射線療法は、全リンパ節照射及び亜全リンパ節領域照射から選ばれ、任意に、前記放射線療法は、照射野放射線療法、病変リンパ節放射線療法又は病巣部放射線療法を含み、前記造血幹細胞移植は、自家造血幹細胞移植、又は同種造血幹細胞移植を含む請求項６に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

前記薬物治療で使用される薬物は、ペグアスパラガーゼ、アスパラギナーゼ（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ビンデシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、エピルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、カルボプラチン、シスプラチン、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、プロカルバジン、ゲムシタビン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メスナ、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、アザシチジン、プララトレキサート、ロミデプシン、ベリノスタット、チダミド、ボルテゾミブ、レナリドミド、サリドマイド、ロイコボリン、リツキシマブ、ゲノリムズマブ（Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｇ－ＣＳＦ、又は前記１つ又は複数の薬物の組み合わせから選ばれる請求項７に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の投与期間は、２～６週間である請求項１～８のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の１日用量は、１～１００ｍｇから選ばれる請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の１日投与回数は、１回、２回又は３回である請求項１～１０のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療する薬物の製造における式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。

【化2】

【請求項13】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。

【化3】

【請求項14】

式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物。

【化4】

【請求項15】

患者に有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を与えることを含む末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療方法。

【化5】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願の相互参照＞
本願は、２０２０年９月１５日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０２０１０９６７１６８．５号の優先権と利益を主張し、前記出願で開示されている内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

＜技術分野＞
本願は、医薬品化学の分野に属し、ピリド［１，２－ａ］ピリミドン化合物の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための用途に関する。

【背景技術】

【0003】

ＰＩ３Ｋ経路は、ヒトのがん細胞で変異が最も頻繁に起きる場所であり、細胞の増殖、活性化及びシグナル増幅を引き起こすことができる。

【0004】

ＰＩ３Ｋキナーゼ（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ、ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－３－ｋｉｎａｓｅ、ＰＩ３Ｋ）は脂質キナーゼのファミリーに属し、調節サブユニットｐ８５又はｐ１０１と触媒サブユニットｐ１１０からなる脂質キナーゼで、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３’－ＯＨ末端をリン酸化することができ、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＩＰ２）を触媒してホスファチジルイノシトール３，４，５－トリスリン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３，４，５－ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＩＰ３）にリン酸化させることによって下流のＡｋｔなどを活性化して細胞の増殖、生存、代謝などに重要な役割を果たす。したがって、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼを阻害すると、ＰＩ３Ｋ経路に影響を与え、がん細胞の増殖と活性化を阻害することができる。

【0005】

がん抑制遺伝子ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｏｎ ｈｏｍｏｌｏｇ ｄｅｌｅｔｅｄ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｔｅｎ）はＰＩＰ３を脱リン酸化させてＰＩＰ２を生成することによって、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の負の調節を実現し、細胞の増殖を阻害しアポトーシスを促進する。がんにおいてＰＩ３Ｋ遺伝子変異と増幅が頻繁に発生することと、がんにおけるＰＴＥＮの欠失などは、ＰＩ３Ｋが腫瘍の発生に密接な関係があることを示している。

【0006】

ＷＯ２０１５１９２７６０では、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての一連の化合物が開示され、具体的には、次の構造を有する式Ｉ化合物が開示されている。

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１５／１９２７６０号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本願は、患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。

【化2】

【0009】

本願の別の態様において、患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療する薬物の製造における式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

【0010】

本願の別の態様において、患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

【0011】

本願の別の態様において、患者に有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を与えることを含む患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療方法を提供する。

【0012】

本願の一部の実施形態において、本願の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単一の活性剤として使用される。

【0013】

本願の一部の実施形態において、本願の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であってもよい。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、単位用量医薬組成物である。

【0014】

本願の別の態様において、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物を提供する。

【0015】

本願の別の態様において、患者に治療有効量の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を与えることを含む患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療方法を提供する。

【0016】

本願の別の態様において、末梢性Ｔ細胞リンパ腫を治療するためのキットを提供し、前記キットは、本願に記載の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物（好ましくは、単位用量の形態である）と、取扱説明書とを含む。

【0017】

「発明の詳細な説明」
末梢性Ｔ細胞リンパ腫：
本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、再発性又は難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫から選ばれる。

【0018】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に１つ又は２つ以上の療法での治療を受けたことがある。本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの療法での治療を受けたことがある。

【0019】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に第一選択、第二選択又は第三選択及びそれ以上の療法での治療を受けたことがある末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者である。

【0020】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法での治療を受けて客観的寛解が認められた後に、疾患が再び発生したか、又は前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法での治療を受けたことがあるが客観的寛解がない。本願の一部の実施形態において、前記客観的寛解がないとは、治療期間中に疾患が安定しているか又は疾患が進行していることを指す。

【0021】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に第一選択以上の全身療法を受けたことがあり、最後に受けた療法では客観的寛解がない（治療期間中に疾患が安定しているか又は疾患が進行している）ことが確認されているか、又は治療後に疾患が進行する末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者である。

【0022】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法での治療を受けたことがある再発性又は難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者である。

【0023】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前にはペグアスパラガーゼ又はＬ－アスパラギナーゼを含む１つ又は２つ以上の療法を受けたことがある患者である。

【0024】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法は、薬物治療、放射線療法、又は造血幹細胞移植を含む。

【0025】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の薬物治療は、インターフェロン治療、化学療法、又は標的薬物治療を含む。

【0026】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の化学療法で使用される薬物は、ペグアスパラガーゼ、アスパラギナーゼ（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ビンデシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、カルボプラチン、シスプラチン、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、プロカルバジン、ゲムシタビン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メスナ、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、又はアザシチジンを含む。

【0027】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の標的薬物治療は、抗腫瘍葉酸類似体治療、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤治療、プロテアソーム阻害剤治療、免疫調節阻害剤治療、又は免疫チェックポイント阻害剤治療を含む。

【0028】

本願の一部の実施形態において、前記抗腫瘍葉酸類似体は、プララトレキサートを含む。

【0029】

本願の一部の実施形態において、前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ロミデプシン、ベリノスタット、又はチダミドを含む。

【0030】

本願の一部の実施形態において、前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブを含む。

【0031】

本願の一部の実施形態において、前記免疫調節阻害剤は、レナリドミド、又はサリドマイドを含む。

【0032】

本願の一部の実施形態において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）阻害剤及びそのリガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤を含む。本願の一部の実施形態において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ゲノリムズマブ（Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、又はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）を含む。

【0033】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の標的薬物は、プララトレキサート、ロミデプシン、ベリノスタット、チダミド、ボルテゾミブ、レナリドミド、サリドマイド、ゲノリムズマブ（Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、又はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）を含む。

【0034】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の薬物治療で使用される薬物は、ペグアスパラガーゼ、アスパラギナーゼ（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ビンデシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、エピルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、カルボプラチン、シスプラチン、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、プロカルバジン、ゲムシタビン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メスナ、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、アザシチジン、プララトレキサート、ロミデプシン、ベリノスタット、チダミド、ボルテゾミブ、レナリドミド、サリドマイド、ロイコボリン、リツキシマブ、ゲノリムズマブ（Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｇ－ＣＳＦ、又は前記１つ又は複数の薬物の組み合わせを含み、好ましくは、前記以前の療法の薬物治療で使用される薬物は、ペグアスパラガーゼ、Ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ビンデシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン、カルボプラチン、シスプラチン、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、プロカルバジン、ゲムシタビン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メスナ、オキサリプラチン、５－フルオロウラシル、プララトレキサート、ロミデプシン、ベリノスタット、チダミド、ボルテゾミブ、レナリドミド、ゲノリムズマブ（Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、セミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、Ｇ－ＣＳＦ、又は前記１つ又は複数の薬物の組み合わせを含む。

【0035】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の化学療法は、ＡＯＥＰ療法、ＡＯＥＰ＋Ｇ－ＣＳＦ療法、ＡｓｐａＭｅｔＤｅｘ療法、Ｂ療法、ＢＡＣ療法、ＣＨＯＰ療法、ｍｉｎｉＣＨＯＰ療法、ＣＨＯＥＰ療法、ＣＨＯＥＰとチダミドの併用療法、ＣＩＦＯＸ療法、ＣＯＰ療法、ＣＯＥＰ－Ｌ療法、ＤＨＡＰ療法、ＤＤＧＰ療法、ＥＰＯＣＨ療法、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ療法、ＥＳＨＡＰ療法、ＧＤＰ療法、ＧＤＰＥ療法、ＧＥＭＯＸ療法、ＦＣ療法、ＦＭ療法、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ療法、ＩＣＥ療法、ＬＯＰ療法、ＭＡ療法、Ｐ－ＧＥＭＯＸ療法、ＳＭＩＬＥ療法、Ｖ－ＣＡＰ療法、又は前記療法とリツキシマブ（以下、「Ｒ」と略称することがある）の併用を含み、好ましくは、前記以前の療法の化学療法は、ＡＯＥＰ療法、ＡＯＥＰ＋Ｇ－ＣＳＦ療法、ＡｓｐａＭｅｔＤｅｘ療法、Ｒ－ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ療法、ＢＲ療法、ＣＨＯＰ療法、Ｒ－ＣＨＯＰ療法、Ｒ－ｍｉｎｉＣＨＯＰ療法、ＣＨＯＥＰ療法、ＣＯＰ療法、ＣＯＥＰ－Ｌ療法、ＤＨＡＰ療法、Ｒ－ＤＨＡＰ療法、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ療法、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ療法、ＤＤＧＰ療法、ＥＳＨＡＰ療法、ＦＣＲ療法、ＦＭＲ療法、ＧＤＰ療法、Ｒ^２療法、Ｒ－ＧＤＰ療法、Ｒ－ＧＤＰＥ療法、ＧＥＭＯＸ療法、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ療法、ＩＣＥ療法、Ｒ－ＩＣＥ療法、ＬＯＰ療法、ＶＲ－ＣＡＰ療法、Ｒ－ＧＥＭＯＸ療法、Ｐ－ＧＥＭＯＸ療法又はＲ－高用量シタラビン療法を含む。

【0036】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の放射線療法は、全リンパ節照射（ＴＬＩ）及び亜全リンパ節領域照射（ＳＴＬＩ）から選ばれる。本願の一部の実施形態において、前記放射線療法は、照射野放射線療法（ＩＦＲＴ）、病変リンパ節放射線療法（ＩＮＲＴ）又は病巣部放射線療法（ＩＳＲＴ）を含む。

【0037】

本願の一部の実施形態において、前記以前の療法の造血幹細胞移植は、自家造血幹細胞移植、又は同種造血幹細胞移植を含む。

【0038】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ、ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ａｎｇｉｏｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ、ＡＩＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ、ＡＬＣＬ）、又は節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（ＮＫ／Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ、ＮＫＴＣＬ）から選ばれる。

【0039】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）から選ばれる。

【0040】

本願の一部の実施形態において、前記非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、ＧＡＴＡ３過剰発現型、ＴＢＸ２１過剰発現型、又は細胞傷害性遺伝子過剰発現型から選ばれる。

【0041】

本願の一部の実施形態において、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、再発性又は難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫から選ばれ、任意に、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前に１つ又は２つ以上の療法での治療を受けたことがあり、任意に、前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法での治療を受けて客観的寛解が認められた後に、疾患が再び発生したか、又は前記末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者は、以前の療法を受けたことがあるが客観的寛解がなく、任意に、前記以前の療法は、薬物治療、放射線療法、又は造血幹細胞移植を含む。

【0042】

投与計画：
本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の投与期間は、２～６週間である。本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の投与期間は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、又は前記いずれかの値から形成された範囲である。本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の投与期間は、３週間である。

【0043】

本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の１日用量は、１～１００ｍｇから選ばれる。本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の１日用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、又は前記いずれかの値から形成された範囲から選ばれる。本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の１日用量は、１～５０ｍｇ、５～５０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、又は２０～４０ｍｇから選ばれる。

【0044】

本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の１日投与回数は、１回、２回又は３回である。

【0045】

本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の投与は、２日毎に１回投与することであってもよい。

【0046】

本願の一部の実施形態において、前記患者の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療の投与計画は次のことを含む。投与期間は、２～６週間であり、１日用量は、１～４０ｍｇであり、１日投与回数は、１～３回である。

【0047】

本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内を含むが、それらに限定されない様々な経路で投与することができる。特定の療法において、経口で投与する。

【0048】

投与の方法は、薬物の活性、毒性、患者の忍容性などの要因から総合的に決定することができる。一部の実施形態において、間隔投与の方式で本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を与える。

【0049】

医薬組成物：
本願の医薬組成物は、本願の式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される適切な添加物／担体を組み合わせて製造することができ、例えば、固体、半固体、液体又は気体の製剤として製造される。

【0050】

本願の一部の実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滴丸、ペースト剤、散剤などの経口投与に適する製剤であり、好ましくは、錠剤、カプセル剤である。前記経口製剤は、本分野で周知される薬学的に許容される担体を使用して通常の方法で製造することができる。薬学的に許容される担体は、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤などを含む。

【0051】

本願の一部の実施形態において、前記医薬組成物は、単位用量医薬組成物である。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、１～５０ｍｇの本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３５ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４５ｍｇ、４８ｍｇ若しくは５０ｍｇ、又は前記いずれかの値を端点として構成された範囲又はその中のいずれかの値であって、例えば、２～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、５～３０ｍｇ、５～２０ｍｇなどの本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。

【発明の効果】

【0052】

本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫の増殖の低減、さらには腫瘍の解消に関して良好な有効性があり、被治療患者に良好な疾患制御率（ＤＣＲ）が得られるため、被治療患者はより長い生存期間（例えば、生存期間中央値、無増悪生存期間又は全生存期間）、より長い寛解持続期間（ＤＯＲ）を有する。また、本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫の増殖を低減しながらも良好な安全性を有する。

【0053】

「定義と説明」
特に説明がない限り、本願で使用する用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、本分野の通常の意味で理解する。本願で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。

【0054】

本明細書では、特に説明がない限り、用語「含む、含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいことを意味する。

【0055】

本明細書には、説明と開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物が参照により全体として組み込まれる。本明細書でこれらの刊行物が参照されることが、当該刊行物が本分野で周知される常識になると認めるものではない。

【0056】

用語「薬学的に許容される」とは、人間又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。

【0057】

用語「薬学的に許容される塩」は、塩基イオンと遊離酸が形成した塩、酸性イオンと遊離塩基が形成した塩を含む。

【0058】

本願にいう式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の量、例えば、投与量、用量、医薬組成物中の含有量は、その遊離塩基の形態で計算する。

【0059】

本願に係る薬物の組み合わせの中の化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性コアを有している場合に、酸付加塩を形成できる。所望により、塩基性コアをさらに有する別の酸付加塩を形成することができる。少なくとも１つの酸性官能基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物は塩基と塩を形成できる。化合物が、例えば、カルボキシ基とアミノ基の両方を含む場合に、分子内塩を形成できる。

【0060】

用語「患者」とは哺乳動物である。一部の実施形態において、前記患者はヒトである。

【0061】

用語「医薬組成物」とは１種又は複数種の本願の式Ｉ化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又はその薬物の組み合わせと薬学的に許容される添加物／担体からなる混合物を指す。医薬組成物は、患者に本願の化合物又はその薬物の組み合わせを投与しやすいようにしたものである。

【0062】

用語「単位用量」とは、所定量の薬物を含有する分割不能の包装単位を指す。例えば、１錠の薬物が単位用量になる。薬箱に７つのカプセルがある場合、各カプセルが単位用量になる。又は、１瓶の注射液が単位用量になる。

【0063】

用語「治療」とは一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的な効果を得ることを指す。当該効果は疾患及び／又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させるか又は治癒することである場合に、治療を目的とする。本明細書で使用する用語「治療」は、患者の疾患に対するあらゆる治療として、（ａ）疾患の症状の阻害、即ちその進展の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち疾患若しくは症状の解消を含む。

【0064】

用語「有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、症状又は障害を治療若しくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患、症状又は障害の１種又は複数種の症状を軽減、改善若しくは解消するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状若しくは障害の１種又は複数種の症状の発生を予防又は遅延させる、本願の化合物の用量を指す。本願の化合物の「治療有効量」は当該化合物自体、疾患の状態とその重症度、投与方式及び被治療哺乳動物の年齢によって変わるものであるが、当業者がその知識や本開示の内容に基づいて決定することができる。

【0065】

がんを取り扱う文脈において、用語「難治性」とは、特定のがんは特定の治療薬を使用する療法に耐性があるか又は反応がないことを指す。特定の治療薬を使用する療法では治療しにくいがんは、当該特定の治療薬での治療を始める時（即ち、当該治療薬に初めて曝露される時）に反応がないか、又は、当該治療薬を使用して１回目に治療する間に若しくは当該治療薬を使用して後続の治療を行う間に、当該治療薬への耐性が生じるものである。

【0066】

がんを取り扱う文脈において、用語「再発」とは、特定の療法での治療を受けて客観的寛解が認められた後に、疾患が再び発生することを指す。「客観的寛解」は、完全寛解及び部分寛解を含む。

【0067】

がんを取り扱う文脈において、用語「第一選択治療」（ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）とは、疾患に対する最初の治療を指す。一般には、一連の標準療法の一部であり、例えば、手術後に行われる化学療法と放射線療法である。第一選択療法が単独で用いられるのは、最良の療法とされている。疾患を治癒できないか又は深刻な副作用を引き起こしている場合に、他の療法を追加又は採用することができる。

【0068】

本願にいう以前の療法で使用される薬物としては、次の内容、又は、治療ガイドライン若しくは関連の医学・薬学教科書を参照することができる。
ＡＯＥＰ療法：シタラビン、ビンデシン、エトポシド、及びデキサメタゾン。
ＡｓｐａＭｅｔＤｅｘ療法：アスパラギナーゼ、メトトレキサート、及びデキサメタゾン。
Ｂ療法：ベンダムスチン。
ＢＡＣ療法：ベンダムスチン、及びシタラビン。
ＢＲ療法：ベンダムスチン、及びリツキシマブ。
ＣＨＯＰ療法：シクロホスファミド、アドリアマイシン／エピルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン。前記ＣＨＯＰ療法は、ＣＨＯＰ－２１日療法又はＣＨＯＰ－１４日療法を含むが、それらに限定されない。
ｍｉｎｉＣＨＯＰ療法：用量低減ＣＨＯＰ（用量は基準用量の１／２から１／３に低減）。
ＣＨＯＥＰ療法：シクロホスファミド、アドリアマイシン／エピルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ療法とエトポシドの併用）。
ＣＩＦＯＸ療法：５－フルオロウラシル、及びオキサリプラチン。
ＣＯＥＰ－Ｌ療法：シクロホスファミド、ビンクリスチン（又はビンデシン）、エトポシド、プレドニゾン（又はデキサメタゾン）、及びペグアスパラガーゼ。
ＣＯＰ療法：シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン。
ＥＰＯＣＨ療法：エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びアドリアマイシン。
ＤＡ－ＥＰＯＣＨ療法（Ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ＥＰＯＣＨ、即ち、用量調整ＥＰＯＣＨ）：エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、及びアドリアマイシン。
ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ療法（Ｄｏｓｅ－ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ＥＰＯＣＨ－Ｒ、即ち、用量調整ＥＰＯＣＨ－Ｒ）：エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン、及びリツキシマブ。
ＤＤＧＰ療法：デキサメタゾン、シスプラチン、ゲムシタビン、及びペグアスパラガーゼ。
ＤＨＡＰ療法：デキサメタゾン、高用量シタラビン、及びシスプラチン。
ＥＳＨＡＰ療法：エトポシド、メチルプレドニゾロン、高用量シタラビン、及びシスプラチン。
ＦＣ療法：フルダラビン、及びシクロホスファミド。
ＦＣＲ療法：フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ。
ＦＭ療法：フルダラビン、及びミトキサントロン。
ＦＭＲ療法：フルダラビン、ミトキサントロン、及びリツキシマブ。
Ｇ－ＣＳＦ（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－Ｃｏｌｏｎｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）：顆粒球コロニー刺激因子。
ＧＤＰ療法：ゲムシタビン、デキサメタゾン、及びシスプラチン。
ＧＤＰＥ療法：ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン、及びエトポシド。
ＧＥＭＯＸ療法：ゲムシタビン、及びオキサリプラチン。
ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ療法：Ａ療法：シクロホスファミド、メスナ、ビンクリスチン、アドリアマイシン、及びデキサメタゾン。Ｂ療法：メトトレキサート、及びシタラビン。
ＩＣＥ療法：イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド。
ＬＯＰ療法：ペグアスパラガーゼ、ビンクリスチン、及びプレドニゾン。
ＭＡ療法：メトトレキサート、及びシタラビン。
Ｐ－ＧＥＭＯＸ療法：ペグアスパラガーゼ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン。
Ｒ療法：リツキシマブ。
Ｒ^２療法：リツキシマブ＋レナリドミド。
Ｒ－：リツキシマブと療法の併用を指す。以下を含むが、それらに限定されない。
Ｒ－ＣＨＯＰ療法：リツキシマブ、シクロホスファミド、アドリアマイシン／エピルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン。
Ｒ－ｍｉｎｉＣＨＯＰ療法：リツキシマブ、用量低減ＣＨＯＰ（用量は基準用量の１／２から１／３に低減）。
Ｒ－ＤＨＡＰ療法：リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、及びシスプラチン。
Ｒ－ＧＤＰ療法：リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、及びシスプラチン。
Ｒ－ＧＤＰＥ療法：リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン、及びエトポシド。
Ｒ－ＧＥＭＯＸ療法：リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン。
Ｒ－ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ療法：Ａ療法：リツキシマブ、シクロホスファミド、メスナ、ビンクリスチン、アドリアマイシン、及びデキサメタゾン。Ｂ療法：リツキシマブ、メトトレキサート、及びシタラビン。
Ｒ－ＩＣＥ療法：リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド。

【0069】

ＳＭＩＬＥ療法：デキサメタゾン、メトトレキサート、ロイコボリン、メスナ、イホスファミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、及びエトポシド（臨床上の実際の薬物使用状況から、ＳＭＩＬＥ療法は、デキサメタゾン、メトトレキサート、イホスファミド、ペグアスパラガーゼ、及びエトポシドであってもよい）。

【0070】

Ｖ－ＣＡＰ療法：ボルテゾミブ、シクロホスファミド、アドリアマイシン、及びプレドニゾン。

【0071】

ＶＲ－ＣＡＰ療法：ボルテゾミブ、リツキシマブ、シクロホスファミド、アドリアマイシン、及びプレドニゾン。

【0072】

Ｒ－高用量シタラビン療法：リツキシマブ、及び高用量シタラビン。

【0073】

本願では、プレドニゾロンはプレドニゾンとも言い、両者は入れ替えて使用される。

【0074】

本願では、アドリアマイシンはドキソルビシンとも言い、両者は入れ替えて使用される。

【0075】

本願にいう化学療法は、本分野の従来技術である。当業者は従来技術における治療ガイドライン又は関連の医学・薬学教科書（例えば、２０１９年版中国臨床腫瘍学会（ＣＳＣＯ）リンパ腫診療ガイドライン）を参照して化学療法の詳細な内容（使用薬物、投与用量又は投与期間を含むが、それらに限定されない）を得ることができる。本願で挙げられる化学療法で使用される薬物は例示的なもので、化学療法に関する詳細な内容（使用薬物、投与用量又は投与期間を含むが、それらに限定されない）は治療ガイドライン又は関連の医学・薬学教科書に準拠する。

【発明を実施するための形態】

【0076】

以下、具体的な実施例で本発明を詳しく説明する。下記の実施例は説明の目的で提供され、決して本発明を限定するためのものではない。

【0077】

実施例１：式Ｉ化合物の錠剤

【表1】

【0078】

製造方法：
１）式Ｉ化合物、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムをこの順に解砕整粒機に通し、ふるい分けした後に材料を収集し、次に、予混合して、予混合材料を得た。

【0079】

２）結合剤として、ヒプロメロースの水溶液を調製した。

【0080】

３）ステップ１）の予混合材料を湿式造粒機に移して、ステップ２）の結合剤を加えて造粒を開始した。

【0081】

４）調製した軟質湿材を整粒し、乾燥させて、ステアリン酸マグネシウムを加えて総混合した。

【0082】

５）打錠。

【0083】

任意に、錠剤をコーティングした。

【0084】

なお、式Ｉ化合物は、ＷＯ２０１５１９２７６０で開示されている方法に従って製造した。

【0085】

実施例２：末梢性Ｔ細胞リンパ腫に関する臨床試験
２．１ 投与計画
投与方法：１日１回で１５ｍｇ又は２０ｍｇ経口投与し、２１日間の連続服用を１クールとする。

【0086】

薬物：式Ｉ化合物の錠剤であり、仕様は、５ｍｇ又は２０ｍｇである。

【0087】

２．２ 組み入れ基準
１）病理組織学的に確認された再発／難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）であり、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、及び節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（ＮＫＴＣＬ）の４種類のサブタイプを含む。
２）以前に少なくとも第一選択全身療法を受けたことがあり、最後の治療期間中に又は完了後に疾患が進行しているか又は充分な治療後に客観的寛解がないことが確認されている。
３）測定可能な標的病変を少なくとも１つ有する（２０１４年版Ｌｕｇａｎｏ有効性評価基準で評価する）。
４）年齢は１８歳以上であり、ＥＣＯＧ（ＰＳ）スコアは０～２点であり、想定生存期間は３か月以上である。
５）スクリーニング期間中で主要臓器の機能は次の基準に合致する。
血液一般検査基準（１４日以内に成長因子の使用又は輸血なし）：
好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０^９／Ｌ、
リンパ球数（ＬＹＭ）≧０．５×１０^９／Ｌ、
ＣＤ４＋Ｔリンパ球数≧０．２×１０^９／Ｌ、
血小板（ＰＬＴ）≧７５×１０^９／Ｌ（リンパ腫の骨髄浸潤のある患者は≧５０×１０^９／Ｌまで）、
ヘモグロビン（Ｈｂ）≧８０ｇ／Ｌ。
血液生化学検査基準：
アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（リンパ腫が肝臓に及んでいるか又は胆道閉塞がある場合は、≦５×ＵＬＮ）、
総ビリルビン（ＴＢＩＬ）≦１．５×ＵＬＮ、
凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、国際標準化比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ、
血清クレアチニン（Ｃｒ）≦１．５×ＵＬＮ、又はクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／ｍｉｎ。
６）女性は、研究期間中及び研究終了後から６か月以内に避妊手段（例えば、子宮内避妊用具（ＩＵＤ）、避妊薬又はコンドーム）を使用することに同意し、研究群に組み入れる前の７日以内に血清又は尿による妊娠検査は陰性で、且つ非授乳期の患者である。男性は、研究期間中及び研究終了後から６か月以内に避妊手段を使用することに同意する。
７）患者は自分の意思で本研究に参加し、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良い。

【0088】

２．３ 評価方法及び指標
２０１４年修正版Ｌｕｇａｎｏ有効性評価基準で有効性を評価する。

【0089】

主要有効性評価指標：客観的奏効率（ＯＲＲ）（即ち、ＣＲ＋ＰＲ例数／総例数であり、完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）の例が含まれる）。

【0090】

副次的有効性評価指標：無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）。

【0091】

２．４ 試験結果
１群の試験では、これまでに、組み入れた６例の末梢性Ｔ細胞リンパ腫患者に対して有効性評価を行ったところ、客観的奏効率（ＯＲＲ）は５０％（３／６）であった。結果は、式Ｉ化合物が末梢性Ｔ細胞リンパ腫に良好な治療効果を有することを示す。また、式Ｉ化合物を治療に用いる場合、良好な安全性を有する。

【0092】

また１群の試験では、これまでに、患者に対する有効性に関しては、同様に、式Ｉ化合物は末梢性Ｔ細胞リンパ腫に良好な治療効果を有することが示される。具体的には、次のとおりである。
例１：
患者は３８歳の男性である。右頚部に２×２ｃｍの腫瘤が見られた。リンパ節切除による生検の免疫組織化学：ＣＫｐａｎ（－），ＥＭＡ（－），ＬＣＡ（＋），ＣＤ２０（＋），ＣＤ７９α（＋），ＣＤ３（＋），ＣＤ４３（＋），ＣＤ１５（＋），ＣＤ５（－），ＣＤ３０（＋），ＣＤ３８（＋），ＣＤ１３８（－），ＣＤ２１（－），ｃ－ｍｙｃ（＋），ＡＬＫ（－），Ｂｃｌ２－２（弱＋），Ｂｃｌ６（－），Ｍｕｍ－１（＋），ＰＤ－Ｌ１（＋），Ｐａｘ－５（－），Ｋｉ－６７（＋，６０％），ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：ＥＢＥＲ（＋），右頸部リンパ節：ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫に該当。頸部、胸部及び腹部ＣＴ：両側の頚部、両側の鎖骨上窩及び腋窩に腫大リンパ節が多発。

【0093】

臨床診断後に、患者にＣＨＯＥＰ療法（具体的には、シクロホスファミド１ｇ、ドキソルビシンリポソーム５０ｍｇ、ビンクリスチン２ｍｇ、エトポシド０．１ｇ、プレドニゾン０．１ｇである）を実施し、化学療法は４クールであった。腫瘍が完全に寛解されないため、ＣＨＯＥＰとチダミドの併用療法に変えて化学療法を実施し、化学療法は順調であった。患者はＣＨＯＥＰとチダミドの併用による化学療法の終了後から約１か月に明らかな誘因なしに左耳介前及び耳介後にリンパ節腫大が見られ、疾患が進行していた。

【0094】

組み入れた後、式Ｉ化合物の錠剤での治療を始め、毎日１５ｍｇの式Ｉ化合物を与え、２１日間を１クールとした。ベースラインＳＰＤ（複数の病変の最大垂直径の積の和）は７１７ｍｍであり、２クール投与後にＳＰＤは４９５ｍｍであり、４クール投与後にＳＰＤは４０９ｍｍであった。ベースラインＰＥＴ－ＣＴ：縦隔ＳＵＶｍａｘ（最大標準摂取量）１．９、肝臓ＳＵＶｍａｘ ２．６、最大摂取病変は左腮腺領域のＳＵＶｍａｘ ７．０、４クール投与後にＰＥＴ－ＣＴは縦隔ＳＵＶｍａｘ １．５、肝臓ＳＵＶｍａｘ ２．５を示し、最大摂取病変は左腮腺領域のＳＵＶｍａｘ １．５であり、全体的な有効性は完全寛解（ＣＲ）であり、新しい病変が見られなかった。

【0095】

例２：
患者は３３歳の女性である。病理診断では、（左鼻腔）節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型と示され、免疫組織化学は、ＣＫ（－），ＣＤ２０（＋），ＣＤ２（＋），ＣＤ３（＋），ＣＤ４（－），ＣＤ８（－），ＣＤ４３（＋），ＣＤ５６（＋），ＧｒａｎｚｙｍｅＢ（＋），ＴＩＡ－１（＋），Ｋｉ－６７（３０％＋），ＥＢＥＲ／ＩＳＨ（＋）と腫瘍細胞であることを示す。

【0096】

臨床診断後に、患者にＣＯＥＰ－Ｌ療法（ビンデシン４ｍｇ、シクロホスファミド１．２ｇ、ペグアスパラガーゼ３７５０ＩＵ、エトポシド０．１ｇ、デキサメタゾン１５ｍｇ）での治療を実施し、約４週間後にＳＭＩＬＥ療法（臨床上の実際の薬物使用状況から、デキサメタゾン４０ｍｇ、メトトレキサート３ｇ、イホスファミド２．３ｇ、ペグアスパラガーゼ３７５０ＩＵ、エトポシド０．１５ｇに調整）での治療に変え、約１か月後にＰ－ＧＥＭＯＸ療法（ペグアスパラガーゼ注射液３７５０ＩＵ＋注射用ゲムシタビン塩酸塩１．９ｇ＋オキサリプラチン注射液６０ｍＬ）での治療に変え、約５週間後にＡＯＥＰ化学療法＋Ｇ－ＣＳＦ療法での治療に変え、約６週間後にＳＭＩＬＥ療法（デキサメタゾン４０ｍｇ、メトトレキサート３ｇ、イホスファミド２．３ｇ、ペグアスパラガーゼ３７５０ＩＵ、エトポシド０．１５ｇ）での治療に変えると同時に、（メトトレキサート１０ｍｇ、デキサメタゾン５ｍｇ、シタラビン５０ｍｇ）を髄腔内投与して治療し、約３週間後に自家造血幹細胞移植術を行って治療し、自家造血幹細胞移植術による治療後から約２か月より、約４か月間連続で持続的にチダミド錠を服用し、１日１回で週２日服用し、１回あたり４錠であった。組み入れる前にＣＴ結果は患者に疾患進行を示す。

【0097】

組み入れた後、式Ｉ化合物の錠剤での治療を始め、毎日１５ｍｇの式Ｉ化合物を与える。投与治療前に副鼻腔強化ＭＲＩは、測定可能な標的病変（右鼻腔の前部と外側壁）のＳＰＤは２８０ｍｍであり、肝臓は正常であり、脾臓の垂直径は１２ｃｍであることを示す。投与後に、定期的に副鼻腔の強化ＭＲＩ検査を行い、２クール治療後に、ＳＰＤは１１７ｍｍに低減し、有効性評価は部分寛解（ＰＲ）であり、低減率は５８．２％であり、肝臓は正常であり、脾臓の垂直径は１１．５ｃｍであり、新しい病変が見られなかった。

【国際調査報告】