特表 2023-540636 ベンゾ酸素含有複素環化合物及びその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-25

(54)【発明の名称】ベンゾ酸素含有複素環化合物及びその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 317/54 20060101AFI20230915BHJP

   C07D 407/12 20060101ALI20230915BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230915BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230915BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20230915BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20230915BHJP

   C07D 317/66 20060101ALI20230915BHJP

【ＦＩ】

C07D317/54

C07D407/12 CSP

A61P3/10

A61P43/00 111

A61K31/36

A61K31/357

C07D317/66

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023516184

(86)(22)【出願日】2021-09-10

(85)【翻訳文提出日】2023-03-28

(86)【国際出願番号】 CN2021117623

(87)【国際公開番号】W WO2022053013

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】202010947909.3

(32)【優先日】2020-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516367073

【氏名又は名称】上海愛博医薬科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＡＢ ＰＨＡＲＭＡ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】１３３－９９ Ｇｕａｎｇ Ｚｈｏｎｇ Ｒｏａｄ Ｍｉｎｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001807

【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン－ユン・ツァン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC81

4C063DD76

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA13

4C086BA14

4C086GA02

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式Ｉｂ又はＩＩｂで表される化合物、そのシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びＧＰＲ４０アゴニストとして使用される前記化合物の使用を公開し、ここで、ｎ、Ｅ、Ｇ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｙ、Ｙ^１、Ｚ、Ｚ^１及び化合物における各元素の可能な同位体置換標識は、明細書で定義されている通りである。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉｂで示される化合物、そのシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物：

【化1】

（ここで、
ｎ＝０、１又は２であり；
ｎ＝０の場合、Ｙは存在せず、Ｙ^１と、Ｙに隣接するＺ^１とは単結合で直接結合して５員の複素環を形成し；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成していない場合、Ｅは、水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールから選択され；Ｇ^１はＣＨ、又はＣ（Ｒｂ）であり；ここで、Ｒｂは水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカンアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシであり、又はＲｂとＲ^４とは互いに結合してシクロアルキル又は複素環基を形成することができ；
ＥとＧ^１が結合して環状化合物を形成する場合、Ｇ^１は－Ｃ－であり；Ｅは－Ｏ－、－Ｃ（ＲｃＲｄ）－、－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－、－Ｃ（ＲｃＲｄ）Ｏ－、又は－ＮＲｅ－であり；ここで、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヒドロカルビル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシであり、ＲｃとＲｄとは互いに結合してシクロアルキル、又は複素環基を形成することができ；Ｒｅは水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルであり；
Ｌ^１及びＬ^２はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）_２-、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－ＯＣ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒｅ）－、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、又は－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）Ｎ（Ｒｅ）－であり；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇはそれぞれ水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じであり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールであり；ここで、式ＩｂにおけるＲ^２とＬ^１とは互いに結合して４～８員の複素環化合物を形成することができ、Ｌ^１は－ＣＨ－であり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５ｂはそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールであり；ここで、Ｒ^５とＲ^５ｂとは互いに結合してシクロアルキル、複素環基、又は複素環アリールを形成することができ；
Ｒ^６はカルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、複素環基、又は複素環アリールであり；又はＲ^６とオルト位の置換基Ｒ^５とは互いに結合して複素環基、又は複素環アリールを形成することができ；
Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロ原子に置換されたアルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、ヘテロ原子に置換されたアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、複素環アリール、複素環アリールオキシ、又は複素環アリールアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、複素環アリールであり、又はＲ_ｉとＲ_ｊとは互いに結合してヘテロ原子を１～３個含む３～８員の複素環を形成し；
Ｙ及びＹ^１はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、－ＣＣｌ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、又は－Ｎ（Ｒｅ）－であり；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの定義はそれぞれ前記Ｌ^１におけるＲ_ｆ及びＲ_ｇの定義と同じであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じであり；
Ｚ及びＺ^１はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－Ｎ（Ｒｅ）－、又は-Ｃ（Ｏ）-から選択され；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの定義はそれぞれ前記Ｌ^１におけるＲ_ｆ及びＲ_ｇの定義と同じであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じである）。

【請求項2】

前記化合物はＩＩｂの構造を有する、請求項１に記載の化合物、そのシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物：

【化2】

（ここで、
ｎ、Ｅ、Ｇ^１、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｙ、Ｙ^１、Ｚの定義は請求項１におけるｎ、Ｅ、Ｇ^１、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｙ、Ｙ^１、Ｚの定義と同じであり；
Ｒ^７はヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環アミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、複素環アリールオキシ、アリールアミノ、又は複素環アリールアミノであり；又はＲ^７とオルト位の置換基Ｒ^５とは互いに結合して複素環を形成することができる）。

【請求項3】

ｎ＝０又は１であり；
ｎ＝０の場合、Ｙは存在せず、Ｙ^１と、Ｙに隣接する酸素とは単結合で直接結合して５員の複素環を形成し；
ｎ＝１の場合、Ｙは－ＣＨ_２－であり；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成していない場合、Ｅは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はアルコキシであり；Ｇ^１は－ＣＨ－、又は－Ｃ（Ｒｂ）－であり；ここで、Ｒｂは水素、アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、アルコキシ、又はＲｂとＲ^４とが互いに結合して酸素を含む複素環基であり；Ｒ^４は水素、アルキル、アルコキシ、任意に置換されたアルキニル、又はＲ^４とＲｂとが互いに結合して酸素を含む複素環基であり；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成する場合、Ｅは－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－であり、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｒ^４は水素であり、ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素であり；
Ｌ^１は－ＣＨ_２－であり、又は式ＩＩｂにおけるＲ^２とＬ^１とが互いに結合して５～６員の複素環化合物を形成する場合、Ｌ^１は－ＯＣＨ－であり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^５ｂは水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^７はアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノ、又はシクロアルキルスルホニルアミノであり；
Ｘ^５は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、又はアリールオキシカルボニルアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はシクロアルコキシカルボニルであり；
Ｘ^６及びＸ^７はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノであり；
Ｙは－ＣＨ_２－、又はｎ＝０の場合、Ｙは存在しなく；
Ｙ^１は－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２－であり；
Ｚは－Ｏ－、又は－ＣＨ_２－である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

ｎ＝０であり、Ｙは存在しなく；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成していない場合、Ｅは水素、又はハロゲンであり；Ｇ^１は－ＣＨ－、又は－Ｃ（Ｒｂ）－であり、ここで、Ｒｂはアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシであり；Ｒ^４は水素、アルキル又はアルコキシであり；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成し、Ｅは－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－であり、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｒ^４は水素であり、ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素であり；
Ｌ^１は－ＣＨ_２－であり、又は式ＩＩｂにおけるＲ^２とＬ^１とが互いに結合して５～６員の複素環化合物を形成する場合、Ｌ^１は－ＯＣＨ－であり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又はアルコキシであり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^５ｂは水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^７はアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノ、又はシクロアルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｘ^５は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、又はアリールオキシカルボニルアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はシクロアルコキシカルボニルであり；
Ｘ^６は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノであり；
Ｘ^７は水素であり；
Ｙ^１は－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２－であり；
Ｚは－Ｏ－である、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

前記化合物は以下の群から選択される構造を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物：

【化3】

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される希釈剤及び／又は賦形剤を含む組成物。

【請求項7】

ＧＰＲ４０アゴニストとして使用される医薬の製造における請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。

【請求項8】

治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物を患者に投与することを含むことを特徴とする糖尿病又は関連するメタボリックシンドロームを治療又は予防する方法

【請求項9】

糖尿病又は関連するメタボリックシンドロームを治療又は予防するための医薬の製造における請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。

【請求項10】

前記糖尿病はＩＩ型糖尿病である、請求項９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は新規なベンゾ酸素含有複素環化合物、特にベンゾ５員酸素含有複素環化合物に関し、前記化合物はＧＰＲ４０標的のアゴニストとして使用でき、膵島β細胞を刺激してインスリンを放出させることにより血糖値を低下させ、ＩＩ型糖尿病などの疾患を安全かつ効果的に治療することができる。

【背景技術】

【0002】

糖尿病は、インスリン分泌の欠陥、インスリン抵抗性、又は、両方の併存によって引き起こされる高血糖値を特徴とする慢性内分泌及び代謝性疾患である。糖尿病は、身体の様々な主器官系に重大な損傷を与え、心臓病、脳卒中、神経損傷、腎不全、失明、及び切断につながる感染症を引き起こし、この疾患には多くの合併症があり、障害率及び死亡率が高い。

【0003】

ＩＩ型糖尿病は糖尿病症例の総数の約９０％を占め、患者は通常独自のインスリンを生成することができるが、十分なインスリンを生成することができないか、または適切に利用することができない。臨床的に一般的に使用される糖尿病治療薬として、既存の１線血糖降下薬であるインスリン分泌促進薬があり、このような医薬にはグリピジド等のスルホニルウレア、メトホルミン等の非スルホニルウレアがある。血糖降下薬の主な一般的な副作用は、胃腸の不快感、浮腫、低血糖などである。一部の患者では、低血糖の副作用により、強い空腹感、冷や汗、全身の脱力感、動悸、手足の震え、めまい、頭痛、眠気などの症状が現れ、重症の場合は昏睡状態になる。従って、安全性が高く、低血糖の副作用がなく、経口投与が便利で効果的である新規な抗ＩＩ型糖尿病薬の研究開発は、依然として科学者の努力の方向である。

【0004】

最近の研究では、遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）、又はＧタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）が、インスリン生成の刺激と調節において重要な役割を果たしていることがわかっている。食後に血中の葡萄糖と脂肪酸が上昇したときに、ＧＰＲ４０アゴニストは膵島β細胞を刺激し、インスリンを放出させることにより、血糖値を低下させる。従って、ＧＰＲ４０を活性化させる薬物は、糖尿病患者がより多くのインスリンを放出するのを助けることにより、血糖値を効果的に制御することができる。このタイプの薬物は、血糖値が高いときにのみインスリンの分泌を促進させることを特徴とするため、低血糖のリスクを大幅に軽減できる。このタイプの代表的な薬物は、日本の武田薬品工業株式会社が開発した選択的ＧＰＲ４０アゴニストであるＴＡＫ－８７５であり、第III相臨床試験に入っていたが、血糖値が正常な場合、ＴＡＫ－８７５はインスリンの分泌に効果がないという研究結果があった。臨床的には、１日１回、５０ｍｇの薬物投与量で、患者の治療効果が良好であり、耐性も良好であり、かつこれによる低血糖のリスクは対照群のスルホニルウレア薬物よりも有意に低下し、ＴＡＫ－８７５に誘導されたインスリン分泌が血糖値依存性であることが確認された。ＴＡＫ－８７５は優れた治療効果を示したが、日本の武田薬品工業株式会社は、その薬物によって産生される肝毒性の問題のため、２０１３年にその臨床研究を終了した。ＴＡＫ－８７５の肝毒性に関する研究には、薬剤の作用機序とは何の関係もなく、主にその分子構造設計が安全ではないという問題があることを示すことに言及する価値がある。従って、ＧＰＲ４０標的は依然として優れた開発アイデアであり、非常に重要な応用の見通しがある。

【化1】

【0005】

現在公開されている一連のＧＰＲ４０アゴニストの特許出願には、Ｗ０２００５０８７７１０、Ｗ０２００７１０６４６９Ａ１、ＷＯ２００４１０６２７６Ａ１、Ｗ０２０１０１４３７３３Ａ１、ＣＮ１０３０３０６４６Ａ１、ＷＯ２０１３１０４２５７Ａ１、ＷＯ２０１５０６２４８６Ａ１などがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開２００５０８７７１０号

【特許文献2】国際公開２００７１０６４６９号

【特許文献3】国際公開２００４１０６２７６号

【特許文献4】国際公開２０１０１４３７３３号

【特許文献5】中国特許公開１０３０３０６４６号公報

【特許文献6】国際公開２０１３１０４２５７号

【特許文献7】国際公開２０１５０６２４８６号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

従って、この分野においてある程度の進歩が達成されていることにもかかわらず、当技術分野では、糖尿病及び関連する代謝性疾患の治療のためのＧＰＲ４０標的を特異的に活性化できるＧＰＲ４０アゴニス及び関連組成物、並びに疾患治療方法が依然として大きに必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、このニーズに対処し、他の関連する利点を提供する。

【0010】

本発明はＧＰＲ４０標的を活性化できる化合物、及び前記化合物のシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物に関する。本発明はまた、ＧＰＲ４０標的の活性化から有益な効果を得ることができる糖尿病及び関連する代謝性疾患などの疾患の治療のための、前記化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び関連方法に関する。

【0011】

本発明は、既存の構造とは異なるベンゾ酸素含有複素環化合物を提供する。本発明のベンゾ５員酸素含有複素環化合物は、ＩＩ型糖尿病に対してより優れた阻害活性を有し、ＩＩ型糖尿病患者の治療により効果的に使用することができ、かつより優れた安全性を有する。

【0012】

本発明の第１の形態は、式Ｉｂで示される化合物、そのシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物を提供する。

【化2】

ここで、
ｎ＝０、１又は２であり；
ｎ＝０の場合、Ｙは存在せず、Ｙ^１と、Ｙに隣接するＺ^１とは単結合で直接結合して５員の複素環を形成し；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成していない場合、Ｅは、水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールから選択され；Ｇ^１はＣＨ、又はＣ（Ｒｂ）であり；ここで、Ｒｂは水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカンアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシであり、又はＲｂとＲ^４とは互いに結合してシクロアルキル又は複素環基を形成することができ；
ＥとＧ^１が結合して環状化合物を形成する場合、Ｇ^１は－Ｃ－であり；Ｅは－Ｏ－、－Ｃ（ＲｃＲｄ）－、－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－、－Ｃ（ＲｃＲｄ）Ｏ－、又は－ＮＲｅ－であり；ここで、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヒドロカルビル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシであり、ＲｃとＲｄとは互いに結合してシクロアルキル、又は複素環基を形成することができ；Ｒｅは水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、又はアリールスルホニルであり；
Ｌ^１及びＬ^２はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）_２-、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－ＯＣ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒｅ）－、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、又は－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）Ｎ（Ｒｅ）－であり；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇはそれぞれ水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じであり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールであり；ここで、式ＩｂにおけるＲ^２とＬ^１とは互いに結合して４～８員の複素環化合物を形成することができ、Ｌ^１は－ＣＨ－であり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５ｂはそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールであり；ここで、Ｒ^５とＲ^５ｂとは互いに結合してシクロアルキル、複素環基、又は複素環アリールを形成することができ；
Ｒ^６はカルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、複素環基、又は複素環アリールであり；又はＲ^６とオルト位の置換基Ｒ^５とは互いに結合して複素環基、又は複素環アリールを形成することができ；
Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロ原子に置換されたアルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、ヘテロ原子に置換されたアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、複素環アリール、複素環アリールオキシ、又は複素環アリールアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、複素環アリールであり、又はＲ_ｉとＲ_ｊとは互いに結合してヘテロ原子を１～３個含む３～８員の複素環を形成し；
Ｙ及びＹ^１はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、－ＣＣｌ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、又は－Ｎ（Ｒｅ）－であり；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの定義はそれぞれ前記Ｌ^１におけるＲ_ｆ及びＲ_ｇの定義と同じであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じであり；
Ｚ及びＺ^１はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－Ｎ（Ｒｅ）－、又は-Ｃ（Ｏ）-から選択され；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの定義はそれぞれ前記Ｌ^１におけるＲ_ｆ及びＲ_ｇの定義と同じであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じである。

【0013】

本発明の第２の形態は式ＩＩｂの化合物を提供する。

【化3】

ここで、
ｎ、Ｅ、Ｇ^１、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｙ、Ｙ^１、Ｚの定義は請求項１におけるｎ、Ｅ、Ｇ^１、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｙ、Ｙ^１、Ｚの定義と同じであり；
Ｒ^７はヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環アミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、複素環アリールオキシ、アリールアミノ、又は複素環アリールアミノであり；又はＲ^７とオルト位の置換基Ｒ^５とは互いに結合して複素環を形成することができる。

【0014】

いくつかの好ましい実施形態において、ｎ＝０又は１であり；
ｎ＝０の場合、Ｙは存在せず、Ｙ^１と、Ｙに隣接する酸素とは単結合で直接結合して５員の複素環を形成し；
ｎ＝１の場合、Ｙは－ＣＨ_２－であり；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成していない場合、Ｅは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はアルコキシであり；Ｇ^１は－ＣＨ－、又は－Ｃ（Ｒｂ）－であり；ここで、Ｒｂは水素、アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、アルコキシ、又はＲｂとＲ^４とが互いに結合して酸素を含む複素環基であり；Ｒ^４は水素、アルキル、アルコキシ、任意に置換されたアルキニル、又はＲ^４とＲｂとが互いに結合して酸素を含む複素環基であり；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成する場合、Ｅは－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－であり、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｒ^４は水素であり、ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素であり；
Ｌ^１は－ＣＨ_２－であり、又は式ＩＩｂにおけるＲ^２とＬ^１とが互いに結合して５～６員の複素環化合物を形成する場合、Ｌ^１は－ＯＣＨ－であり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^５ｂは水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^７はアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノ、又はシクロアルキルスルホニルアミノであり；
Ｘ^５は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、又はアリールオキシカルボニルアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はシクロアルコキシカルボニルであり；
Ｘ^６及びＸ^７はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノであり；
Ｙ^１は－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２－であり；
Ｚは－Ｏ－、又は－ＣＨ_２－である。

【0015】

いくつかのより好ましい実施形態において、ｎ＝０であり、Ｙは存在しなく；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成していない場合、Ｅは水素、又はハロゲンであり；Ｇ^１は－ＣＨ－、又は－Ｃ（Ｒｂ）－であり、ここで、Ｒｂはアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシであり；Ｒ^４は水素、アルキル又はアルコキシであり；
ＥとＧ^１が直接結合して環状化合物を形成し、Ｅは－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－であり、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｒ^４は水素であり、ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立して水素であり；
Ｌ^１は－ＣＨ_２－であり、又は式ＩＩｂにおけるＲ^２とＬ^１とが互いに結合して５～６員の複素環化合物を形成する場合、Ｌ^１は－ＯＣＨ－であり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又はアルコキシであり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^５ｂは水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ^７はアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルスルホニルアミノ、又はシクロアルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｘ^５は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、又はアリールオキシカルボニルアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はシクロアルコキシカルボニルであり；
Ｘ^６は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノであり；
Ｘ^７は水素であり；
Ｙ^１は－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２－であり；
Ｚは－Ｏ－である。

【0016】

いくつかの具体的な実施形態において、本発明の化合物は以下の群から選択される構造を有する：

【化4】

【0017】

本発明のもう１つの実施形態は、（ｉ）治療有効量の少なくとも１つの式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物、そのシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物、並びに（ｉｉ）薬学的に許容される希釈剤及び／又は賦形剤を含む組成物を提供する。

【0018】

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニストとして使用される医薬の製造における前記化合物又は組成物の使用にも関する。

【0019】

本発明はまた、治療有効量の前記化合物又は組成物を患者に投与することを含む、糖尿病又は関連するメタボリックシンドロームを治療又は予防する方法を提供する。

【0020】

本発明はまた、糖尿病又は関連するメタボリックシンドロームを治療又は予防するための医薬の製造における前記化合物又は組成物の使用に関する。

【0021】

好ましい実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、ＩＩ型糖尿病の治療に特に適している。本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病患者の血糖値が高い場合にのみインスリンの分泌を促進するため、患者の低血糖のリスクを効果的に減らすことができる。同時に、市販薬と比較して、本発明の化合物はＧＰＲ４０標的の選択性及び安全性がより良好である。

【0022】

本発明の上記の実施形態及び他の形態は、以下の詳細な説明から明らかになる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物及び／又は組成物をより詳細に説明する様々な参考文献が本明細書に記載されており、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0023】

発明の詳細な説明

【0024】

以下の説明では、本発明の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、いくつかの特定の詳細が説明される。しかし、当業者は、本発明がこれらの詳細なしに実施され得ると理解されるべきである。文脈が別段の説明をしない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲全体を貫いて、「含む」という言葉及びその変形は、例えば、「含む」、「包括する」が、オープンで包括的である（即ち、「包括する（含む）が、限定されるものではない」）と理解される。

【0025】

本明細書に言及される「１つの実施形態」又は「１種の実施形態」は、その実施形態に関連して説明される具体的な特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書のさまざまな場所に現れる「１つの実施形態において」又は「１種の実施形態において」という語句は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、具体的な特徴、構造、又は特性は、１つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

【0026】

Ｉ．定義

【0027】

本発明において、特に指定のない限り、上記の「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみから構成される１～２０個の炭素原子を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましい実施形態において、前記アルキルは、１～１２個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、又は１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキル）を有し、分子の残りの部分に単結合で結合されている。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びそれらのさまざまな異性体等が挙げられる。前記アルキルは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アルキルウレイド、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、複素環アリールオキシ、縮合環アリール、縮合環複素環アリール、縮合環オキシ、縮合環アリールオキシ、縮合環複素環アリールオキシ、アリールウレイド、又は複素環アリールウレイドからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0028】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「アルキレン基」とは、ここで、「サブ」は、１～２０個の炭素原子を含むアルキル基から１個の水素原子をさらに除去することによって誘導される二次基、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデンなどを指す。

【0029】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「アリール」とは、各環に７個までの炭素原子を含む任意の安定な単環式、二環式、三環式又は四環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香族の炭化水素環系基であることを指す。例示的なアリールは、水素、６～９個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系基；水素、９～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系基；水素、１２～１５個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系基；又は水素、１５～１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系基である。本発明の目的のために、アリールは、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であることができ、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。アリール基には、ベンゼン、ビフェニル、アントラセン、アズレン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナントレン、ピレンなどから誘導されるアリール基が含まれるが、これらに限定されない。「任意に置換されたアリール」とは、アリール基又は置換されたアリール基を指す。前記アリールは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル－スルホニル－アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、縮合環アリール、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合環オキシ、未置換又は上記の任意の置換基を１～４個含むベンゼンもしくはビフェニルからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0030】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「複素環アリール」とは、各環に７個までの炭素原子を含む安定な単環式、二環式又は三環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香族環であり、かつ少なくとも１つの環がＯ、Ｎ、及び／又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むことを指す。この定義の範囲内の複素環アリールには、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。さらに、「複素環アリール」はまた、任意の窒素含有複素環アリールの第四級アンモニウム塩又はＮ－オキシド誘導体を含むと理解されるべきである。前記複素環アリールは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、縮合環アリール、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合環オキシ、未置換又は上記の任意の置換基を１～４個含むベンゼンもしくはビフェニルからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0031】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「縮合環アリール」は、各環が７個までの原子を含む安定な二環式又は三環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香環であることを指す。前記縮合環アリールは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、縮合環アリール、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合環オキシ、未置換又は上記の任意の置換基を１～４個含むベンゼンもしくはビフェニルからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0032】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「縮合環複素環アリール」は、各環が７個までの原子を含む安定な二環式又は三環式の環であって、少なくとも１つの環が芳香環で、かつＯ、Ｎ、及び／又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むことを指す。前記縮合環複素環アリールは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、縮合環アリール、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルキル、縮合環オキシ、未置換又は上記の任意の置換基を１～４個含むベンゼンもしくはビフェニルからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0033】

［段３３］

アルコキシ基の例には、－Ｏ－メチル（メトキシ）、－Ｏ－エチル（エトキシ）、－Ｏ－プロピル（プロポキシ）、－Ｏ－イソプロピル（イソプロポキシ）、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0034】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子を含み、１～３個の「炭素－炭素二重結合」を含む分岐鎖及び直鎖の不飽和脂肪族アルケニルを指し、好ましくは２～１０個の炭素原子を含み（Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル）、より好ましくは２～８個の炭素原子を含み（Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル）又は２～６個の炭素原子を含み（Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル）、及びそれらの様々な異性体などであり、分子の残り部分に単結合で結合されている。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。前記アルケニルは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アルキルウレイド、アリール、複素環アリール、縮合環アリール、縮合環複素環アリール、アリールウレイド、又は複素環アリールウレイドからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0035】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子を含み、１～２個の「炭素－炭素三重結合」を含む分岐鎖及び直鎖の不飽和脂肪族アルキニルを指し、好ましくは２～１０個の炭素原子を含み（Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル）、より好ましくは２～８個の炭素原子を含み（Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル）又は２～６個の炭素原子を含み（Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル）、及びそれらの様々な異性体などであり、分子の残り部分に単結合で結合されている。アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。前記アルキニルは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アルキルウレイド、アリール、複素環アリール、縮合環アリール、縮合環複素環アリール、アリールウレイド、又は複素環アリールウレイドからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。

【0036】

［段３６］

【0037】

［段３７］

【0038】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「アリールアミノ」は、「ＮＨ_３」中の１つの水素がアリールで置換されたアミンを指し、ここで、アリールの定義は上記のアリールと同じである。

【0039】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「複素環アリールアミノ」は「ＮＨ_３」中の１つの水素が複素環アリールで置換されたアミンを指し、ここで、複素環アリールの定義は上記の複素環アリールと同じである。

【0040】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「シクロアルキル」は各環が二重結合又は三重結合を含まない、全炭素の単環式又は多環式基を指す。環は、好ましくは３～２０個の炭素原子、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子、３～５個の炭素原子、４個の炭素原子、又は３個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。前記シクロアルキルは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アルキルウレイド、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、複素環アリールオキシ、縮合環アリール、縮合環複素環アリール、縮合環オキシ、縮合環アリールオキシ、縮合環複素環アリールオキシ、アリールウレイド、又は複素環アリールウレイドからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよく、ここで、アリールの定義は上記のアリールと同じである。

【0041】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「シクロアルケニル」は全炭素の単環式又は多環式基であって、１つの環又は各環が「二重結合」を１個又は複数個含むことを指す。環は、好ましくは、３～２０個の炭素原子、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子、３～５個の炭素原子、４個の炭素原子の環原子、又は３個の炭素原子を有する。シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。前記シクロアルケニルは、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（ＮＨ_２）、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、複素環基、アルキルウレイド、アリール、アリールオキシ、複素環アリール、複素環アリールオキシ、縮合環アリール、縮合環複素環アリール、縮合環オキシ、縮合環アリールオキシ、縮合環複素環アリールオキシ、アリールウレイド、又は複素環アリールウレイドからなる群から選択される基で任意に置換されていてもよい。シクロアルケニルの置換基が炭素－炭素二重結合に置換し、二重結合を飽和させると、シクロアルキルを形成することができる。

【0042】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「シクロエーテル基」は環にエーテル基を有するシクロアルキルを指す。

【0043】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「複素環基」はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個又は複数個含む芳香族又は非芳香族の複素環であり、二環式基を含むことを指す。従って、「複素環基」には、上記の複素環アリール及びそれらのジヒドロ又はテトラヒドロ類似体が含まれ、またベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフリル、ピリドピリジルが含まれるが、これらに限定されない。複素環基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して他の有機小分子基と結合して、薬効のある新しい化合物を形成することができる。

【0044】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「縮合環アリール」は、２個又は２個以上のアリール及び／又は複素環アリールが、縮合環により形成される多環式有機化合物を指し、前記縮合環アリールは、本発明で定義されるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニル、シクロエーテル基、アリール、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシル、複素環アリールなどの基に合理的な方式で置換されてもよく；ナフタレン、アントラセン、キノン、フェナントレン、フルオレン、ベンズイミダゾリル、フロフリル、チエノチエニル、アセナフチル、

【化5】

【0045】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「縮合シクロアルキル」は縮合環アリールにおける１つ又は複数の二重結合が還元された後に形成される非芳香族多環式環系であって、炭素数がＣ_１０－_２０であるものを指す。

【0046】

本発明において、特に指定のない場合、上記の「縮合シクロアルキルアリール」はアリールにおける炭素上の水素が縮合シクロアルキルで置換された後に形成される基であって、炭素数がＣ_１５－_２０であるものを指す。

【0047】

［段４７］

【0048】

［段４８］

【0049】

［段４９］

【0050】

［段５０］

【0051】

［段５１］

【0052】

［段５２］

【0053】

［段５３］

【0054】

［段５４］

【0055】

［段５５］

【0056】

［段５６］

【0057】

［段５７］

【0058】

［段５８］

【0059】

［段５９］

【0060】

［段６０］

【0061】

［段６１］

【0062】

［段６２］

【0063】

［段６３］

【0064】

［段６４］

【0065】

［段６５］

【0066】

本発明において、前記用語「ハロゲン」は「フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子」を指す。

【0067】

［段６７］

【0068】

［段６８］

【0069】

［段６９］

【0070】

［段７０］

【0071】

［段７１］

【0072】

［段７２］

【0073】

［段７３］

【0074】

［段７４］

【0075】

［段７５］

【0076】

用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

【0077】

ＩＩ．本発明の化合物

【0078】

［段７８］

（ここで、Ｒ^８はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、又は置換されていてもよい脱離基）を革新的に導入して設計し、ＩＩ型糖尿病を効果的に治療できる新規なＧＰＲ４０標的アゴニストとしてのベンゾ５員酸素含有複素環化合物を合成した。

【0079】

本発明は一般に、式Ｉｂに包含される化合物、そのシス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩もしくはそれらの混合物に関する：

【化6】

【0080】

式Ｉｂの化合物について、ｎ、Ｅ、Ｇ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｙ、Ｙ^１、Ｚ及びＺ^１は明細書で定義される通りである。

【0081】

Ｉｂの化合物の具体的な実施形態も以下に記載する。

【0082】

１つの実施形態において、ｎ＝０、Ｙは存在せず、Ｙ^１とＺ^１が単結合で直接結合している。

【0083】

１つの実施形態において、ＥとＧ^１が結合して環状化合物を形成する。１つの好ましい実施形態において、ＥとＧ^１が結合して５員の環状化合物を形成する。１つの好ましい実施形態において、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｅは－Ｏ－、－Ｃ（ＲｃＲｄ）－、－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－又は－Ｃ（ＲｃＲｄ）Ｏ－である。１つの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、重水素（Ｄ）、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシから選択される。もう１つの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは互いに結合してシクロアルキル或複素環基を形成できる。好ましい実施形態において、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｅは－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－又は－Ｃ（ＲｃＲｄ）Ｏ－であり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、重水素（Ｄ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル基、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、複素環基、複素環アリール、又は複素環アリールオキシから選択される。より好ましい実施形態において、Ｇ^１は－Ｃ－であり、Ｅは－ＯＣ（ＲｃＲｄ）－又は－Ｃ（ＲｃＲｄ）Ｏ－であり、ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ水素である。

【0084】

１つの実施形態において、Ｌ^１及びＬ^２はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＣＨ_２－、－Ｃ（ＲｆＲｇ）－、－ＯＣ（ＲｆＲｇ）－、－Ｃ（ＲｆＲｇ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒｅ）－、－Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（ＲｆＲｇ）－、又は－Ｃ（ＲｆＲｇ）Ｎ（Ｒｅ）－から選択される。１つの好ましい実施形態において、Ｌ^１及びＬ^２の一方は－ＣＨ_２－であり、もう一方は－Ｏ－である。もう１つの好ましい実施形態において、式ＩｂにおいてＲ^２とＬ^１は互いに結合して５－６員の複素環化合物を形成し、Ｌ^１及びＬ^２の少なくとも１つは－ＯＣＨ－である。

【0085】

１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、ヒドロキシル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、又は複素環アリールである。好ましい実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシである。

【0086】

１つの実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、又はアルコキシから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシである。

【0087】

１つの実施形態において、Ｒ^６は－ＣＯＲ^７である。１つの好ましい実施形態において、Ｒ^７は－ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環アミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールオキシ、複素環アリールオキシ、アリールアミノ、又は複素環アリールアミノであり；或いはＲ^７とオルト位の置換基Ｒ^５とは互いに結合して複素環を形成することができる。１つの好ましい実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_８アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルスルホニルアミノ、又はＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルスルホニルアミノである。

【0088】

１つの実施形態において、Ｙ^１は－酸素－、－硫黄－、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、－ＣＣｌ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、又は－Ｎ（Ｒｅ）－から選択される。好ましい実施形態において、Ｙ^１はＣＨ_２、－ＣＨＦ－、ＣＦ_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２から選択される。

【0089】

１つの実施形態において、Ｚ及びＺ^１は独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－ＣＦ_２－、－Ｃ（Ｒ_ｆＲ_ｇ）－、－Ｎ（Ｒｅ）－、又は-Ｃ（Ｏ）-から選択され；ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの定義分はそれぞれ上記Ｌ^１におけるＲ_ｆ及びＲ_ｇの定義と同じであり、Ｒｅの定義は前記ＥにおけるＲｅの定義と同じである。１つのより好ましい実施形態において、Ｚ及びＺ^１の少なくとも１つは－Ｏ－である。１つのより好ましい実施形態において、Ｚ及びＺ^１の両方は－Ｏ－である。

【0090】

１つの実施形態において、Ｚは－Ｏ－である。

【0091】

１つの実施形態において、Ｚ^１は－Ｏ－である。

【0092】

１つの実施形態において、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ）、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヘテロ原子に置換されたアルコキシ、アルキルアミノ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）、ヘテロ原子に置換されたアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、複素環アリール、複素環アリールオキシ、又は複素環アリールアミノであり；ここで、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊはそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、複素環アリールであり、或いはＲ_ｉとＲ_ｊは互いに結合してヘテロ原子を１～３個含む３～８員の複素環を形成する。

【0093】

１つの実施形態において、Ｘ^５は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、アミノ（ＮＨ_２）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルスルホニルアミノ、アリール、又はアリールオキシカルボニルアミノから選択される。好ましい実施形態において、Ｘ^５は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノから選択される。

【0094】

１つの実施形態において、Ｘ^６及びＸ^７はそれぞれ独立して水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノから選択される。好ましい実施形態において、Ｘ^６は水素、重水素（Ｄ）、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_８アルキルアミノ又はＣ_１－Ｃ_８アルコキシカルボニルアミノから選択され、Ｘ^７は水素から選択される。

【0095】

本発明の化合物は様々な異性体形態、ならびに２つの単一互変異性体及び互変異性体の混合物を含む１つ又は複数の互変異性体形態で存在することができる。「異性体」という用語は、前記化合物の互変異性体を含む、本発明の化合物のすべての異性体形態を包含することを意図している。

【0096】

本明細書に記載の化合物のいくつかは、不斉中心を有し、従って、異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在することができる。本発明の化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態であってもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、並びに本明細書に記載のそれらの光学異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）形態での使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、又は光学活性分割剤を用いた立体異性体の化学的分割などの既知の技術によって得ることができる。

【0097】

特に明記しない限り、「立体異性体」は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１つの立体異性体を指す。従って、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、当該化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満を含み、例えば、当該化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超、当該化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満を含み、又は当該化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超、当該化合物の他の立体異性体を約５重量％未満を含み、又は当該化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、当該化合物の他の立体異性体を約３重量％未満を含む。

【0098】

記述された構造と構造に付けられた名前との間に差異がある場合は、記述された構造を基準にする。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると理解されるべきである。ただし、複数のキラル中心が存在する場合には、関連する立体化学を説明するのに役立つように、構造と名前を単一のエナンチオマーで表す場合がある。有機合成の分野の技術者は、前記化合物がそれらの単一のエナンチオマーと同じ方法で調製される状況を認識している。

【0099】

本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機の酸又は塩基の塩である。典型的な薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性塩及び水不溶性塩、例えば酢酸塩、アミノスチルベンスルホン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、ラウリル硫酸塩プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸、グルタミン酸、グリコレートアサネート、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシノール塩、ハラミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素酸塩、イソチオ硫酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メチレン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクレート、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラナート、タンナート、酒石酸塩、８－クロロテオフィリン塩塩、トシラート、ヨウ化トリエチル、及びペンタノエートを含む。薬学的に許容される塩は、その構造に複数の荷電原子を持つことができる。そのような場合、薬学的に許容される塩は、複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数の対イオンを有することができる。

【0100】

本発明の化合物は、１つ又は複数の原子が異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される同位体で標識されることができる。式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素又はヨウ素の同位体が含まれる。このような同位体の例は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉである。これらの放射性標識化合物を使用して、生体内分布、組織濃度、及び生物学的組織（標識化合物を投与された被験者を含む）からの輸送及び排泄の動力学を測定できる。標識化合物は、治療効果、作用部位又は作用様式、及び薬理学的に重要な標的に対する候補治療薬の結合親和性を決定するためにも使用される。従って、式Ｉｂ又はＩＩｂの特定の放射性標識化合物は、薬物及び／又は組織分布研究において有用である。放射性同位体である三重水素即ち^３Ｈと、炭素－１４即ち^１４Ｃは、組み込みが容易で、検出手段がすぐに利用できるため、この目的に特に有用である。

【0101】

重水素、即ち^２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、重水素含有化合物の生体内半減期の延長）のため、特定の治療上の利点を与えることができる。水素を重水素に置換すると、治療効果を達成するために必要な投与量を減らすことができるため、発見又は臨床環境に好適に使用することができる。

【0102】

陽電子放出同位体（例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ）による置換は、例えば物質受容体占有率の検出のための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用な本発明の化合物の標識類似体を提供することができる。同位体で標識された式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物は、一般に、適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、又は以下に記載される調製及び実施例のセクションに記載される方法と同様の方法で調製することができる。

【0103】

本明細書に記載の本発明の実施形態はまた、式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物の生体内代謝産物を包含することを意図している。これらの産物は、例えば、本発明の化合物が投与された時に酵素活性に主に起因する酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの過程から生じ得る。従って、このような化合物は、本発明に包括され、これらは本発明の化合物を、代謝産物を生成させるように哺乳動物に十分な期間投与した後に、本発明の化合物に対する酵素活性又は非酵素活性の発揮に基づいて副産物の形態として生成される。代謝産物、特に医薬活性を有する代謝産物は、典型的には、ラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの対象に、放射性標識された本発明の化合物の検出可能な用量を投与し、このプロセスにおいて代謝産物を生成させるための十分な時間を持続し；及び、前記放射性標識化合物を投与された対象から得られた尿、血液、又はその他の生物学的サンプルから前記代謝産物を分離することによって同定される。

【0104】

本発明はまた、式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物の薬学的に許容される塩の形態を提供する。本発明の範囲は、薬学的に適切な酸又は薬学的に適切な塩基を本発明の化合物と接触させることによって形成される酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。

【0105】

「薬学的に許容される酸付加塩」とは、生物学的有効性及び遊離塩基の特性を保持し、生物学的又はその他の点で望ましくないものではなく、かつ無機酸及び有機酸を使用して形成される塩を指す。無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸には、例えば、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ラウリル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、ビスヒドロキシナフトエ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが含まれるが、これらに限定されない。

【0106】

「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的有効性及び遊離酸の特性を保持し、生物学的又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。有機塩基に由来する塩には、以下の物質の塩が含まれるが、これらに限定されない。即ち、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒバミン、コリン、ベタイン、フェネチルベンジルアミン、ベンザチンペニシリン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

【0107】

結晶化は、一般に、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つ又は複数の分子と溶媒とを含む１つ又は複数の分子凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物の形態、ならびに対応する溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の化合物は真の溶媒和物であってもよいが、他の場合には、本発明の化合物は、不特定の水のみを保持するもの、又は水と何らかの不特定の溶媒の混合物であってもよい。

【0108】

「立体異性体」とは、同じ原子が同じ結合で結合しているが、異なる三次元構造を持ち、互換性がない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を想定し、かつ「エナンチオマー」を含み、これは、２つの立体異性体の分子が互いに重ね合わせることができなく、鏡像を形成していることを指す。

【0109】

本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、それによってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して識別可能な他の立体異性体形態、例えば、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、或いはアミノ酸の場合の（Ｄ）－又は（Ｌ）－を生じさせる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、クロマトグラフィーや分別結晶化などの従来の技術によって分割することができる。個々の鏡像異性体の調製／分離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（又は塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に明記しない限り、当該化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体も含むことが意図される。

【0110】

ＩＩＩ．医薬組成物

【0111】

１つの実施形態において、式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物は、一定量の式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物を含む薬学的に許容される組成物の形態で処方され、医薬組成物を哺乳動物に投与した後、上記量は関心の特定の疾患又は症状を治療するのに有効である。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、式Ｉｂ又はＩＩｂの化合物を含んでもよい。

【0112】

この目的のために、「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」には、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。これらはすべて、米国食品医薬品局によってヒト又は家畜に許容されるものとして承認されている。

【0113】

さらに、「哺乳動物」には、ヒト及び家畜、例えば、実験動物及び家畜ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、及び非家畜、例えば、野生動物などが含まれる。

【0114】

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、かつ固体、半固体、液体又は気体の形態（例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、及びエアロゾル）の製剤に調製することができる。このような医薬組成物の典型的な投与経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、膣、及び鼻腔内が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与した後、その中に含まれる活性成分が生物学的に利用可能となるように処方される。対象又は患者に投与される組成物は、１つ又は複数の投与単位の形態であってもよく、例えば、錠剤は単一の投与単位であってもよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は複数の投与単位を含んであってもよい。そのような剤形を調製する実際の方法が知られているか、または当業者には明らかである。例えば、非特許文献１：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００を参照できる。任意の場合に投与される組成物は、本発明の教示に従って関心の疾患又は症状を治療するために、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0115】

本発明の医薬組成物は、固体又は液体の形態であってもよい。一態様では、担体は顆粒であり、それによって組成物は、例えば、錠剤又は粉末の形態である。担体は液体であってもよく、ここで、前記組成物は、例えば経口投与用のシロップ、注射用液体、又は例えば吸入による投与に使用できるエアロゾルである。経口投与を意図する場合、医薬組成物は好ましくは固体又は液体の形態であり、ここで、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態は、本明細書で企図される固体又は液体形態に含まれる。

【0116】

経口投与用の固体組成物として、当該医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、フレークなどに処方することができる。このような固体組成物は、一般に、１つ又は複数の不活性希釈剤又は食用担体を含む。さらに、次の物質の１つ又は複数が存在することができる：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガント、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、又はデキストリンなどの賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味料；ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味剤などの香料、及び着色剤。

【0117】

当該医薬組成物がカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）の形態である場合、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコール又は油などの液体担体を含むことができる。

【0118】

当該医薬組成物は、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液などの液体形態であってもよい。当該液体は、２つの例として、経口投与用又は注射による送達用であってもよい。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料／着色剤及び風味増強剤の１つ又は複数を含むことができる。注射による投与が意図される組成物については、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の１つ又は複数を含むことができる。

【0119】

本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の類似した形態であるかにかかわらず、以下のアジュバントの１つ又は複数を含むことができる：注射用水、塩水溶液（好ましくは生理食塩水）、リンゲル液、等張塩化ナトリウムなどの無菌希釈剤；溶媒又は懸濁媒体として使用できる合成モノグリセリド又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、又はその他の溶媒などの不揮発性油；ベンジルアルコール又はｐ－ヒドロキシル安息香酸メチルなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤酸；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はグルコースなどの張力を調節するための等張化剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス製もしくはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は無菌であることが好ましい。

【0120】

本発明の医薬組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせて溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液又は懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用して、水性送達系における前記化合物の溶解又は均一な懸濁を容易にする化合物である。

【0121】

ＩＶ．治療への使用

【0122】

治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されるが、前記治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の持続時間、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法と投与時間、排泄率、併用薬、特定の疾患又は症状の重症度、及び治療を受けている対象を含む様々な要因によって変化する。

【0123】

「有効量」又は「治療有効量」とは、（哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合に）当該哺乳動物（好ましくはヒト）におけるＭｎｋ関連症状又は疾患の有効な治療を提供するのに十分である本発明の化合物の一定量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、症状及びその重症度、投与方法、及び治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者の知識及び本発明の内容に基づいて通常に決定される。

【0124】

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の他の治療薬の投与前、投与と同時に、又は投与後に投与されることができる。このような併用療法には、本発明の化合物及び１つ又は複数の他の活性物質を含む単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに本発明の化合物及び各活性物質を別々の医薬投与製剤で投与することが含まれる。例えば、本発明の化合物及び他の活性物質は、単一の経口投与組成物（例えば錠剤又はカプセル）で一緒に患者に投与することができ、又は各物質を別々の経口投与製剤で投与することができる。別個の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物及び１つ又は複数の他の活性製剤は、実質的に同じ時間に（すなわち同時に）、又は別々の時間をずらして（すなわち順次に）投与されることができる。併用療法にはそのような全ての投与方式が含まれることが理解されるべきである。

【0125】

本発明はまた、構造－効果関係（ＳＡＲ）を通じてＧＰＲ４０標的アゴニスト化合物の式Ｉｂ?ＩＩｂの構造をさらに研究、最適化し、低血糖のリスクを効果的に低減し、ＩＩ型糖尿病をより安全かつ効果的に治療することができる。

【0126】

本発明のベンゾ酸素含有複素環化合物は、ＧＰＲ４０標的を活性化し、膵島β細胞を刺激し、インスリンを放出させることによって血糖値を低下させることができ、このような式Ｉｂ－ＩＩｂの化合物は、ＩＩ型糖尿病患者での血糖濃度が高い場合にのみ、インスリンの分泌を促進することを特徴とするため、患者の低血糖のリスクを効果的に減らすことができ、かつＧＰＲ４０標的の選択性及び安全性がより良好である。

【0127】

[発明を実施するための形態]

【0128】

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は前記実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例に具体的な条件が示されない実験方法は、従来の周知の方法及び条件に従って、又は商品の説明書に従って実施された。

【0129】

本発明の新規ベンゾ酸素含有複素環化合物を合成する過程における化学試薬及び溶媒の英語の略語及び注記は、実施例の機器及び原料の説明のセクションにすべてまとめて記載されている。

【0130】

本発明の重要な革新点は、以下のスキーム１及び２に示される合成反応ルート１又は２に従うことであり、まず原料ＲＭ－１ｂを原料ＳＭ－１（以下のＳＭ－１ａ又はＲＭ－１ｂ構造の試薬）とそれぞれ反応させ、目的生成物Ｉｂ－ＩＩｂ又は中間体ＲＭ－２ｂをそれぞれ調製し；Ｒ^７がアルコキシル基（例えばＲ^７＝ＯＣＨ_３又はＯＥｔ）である場合、さらにＬｉＯＨ加水分解反応により本発明の式ＩＩｂにおけるＲ^７がヒドロキシル基である各目的生成物を合成することができる。

【化7】

【0131】

上記合成反応ルート１ｂは以下の通りである：

【化8】

【0132】

上記合成反応スキーム１ｂにおいて、操作は以下の通りである：

【0133】

１．ＲＭ－２ｂの合成：原料ＲＭ－Ｉｂ（１．０ｅｑ）、ＳＭ－１ｂ（１．０ｅｑ）、及びＤＩＡＤとＰＰｈ_３（１．２ｅｑ）をそれぞれ丸底反応フラスコにＴＨＦ（５ｘ）に加え、窒素置換して保護し、反応が終了するまでＴＬＣ及び／又はＨＰＬＣによって反応を監視及び検出し、後処理などの通常の操作の後にＲＭ－２ｂ（又はＲＭ－ＩＩｂ）を得た。

【0134】

２．目的生成物Ｉｂ－ＩＩｂの合成：ＲＭ－Ｉｂ（又はＲＭ－ＩＩｂ、１ｅｑ）をそれぞれ丸底反応フラスコで、ＬｉＯＨのＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ混合溶液（１：１、１０Ｘ）中で加水分解し、反応が終了するまでＴＬＣ及び／又はＨＰＬＣによって検出し、後処理及び精製などの通常の操作を経て、目的生成物Ｉｂ－ＩＩｂを得た。

【0135】

合成反応ルート２ｂは以下の通りである：

【化9】

【0136】

上記合成反応スキーム２において、操作は以下の通りである：

【0137】

１．ＲＭ－２ｂの合成：原料ＲＭ－Ｉｂ（１．０ｅｑ）、ＳＭ－１ｂ（１．０ｅｑ）、及びアルカリ試薬（例えばリン酸カリウム又は炭酸カリウム、２－３ｅｑ）をそれぞれ丸底反応フラスコにＤＭＦ（５ｘ）に加え、窒素で置換して反応を保護し、反応が終了するまでＴＬＣ及び／又はＨＰＬＣによって監視及び検出し、反応溶液を撹拌しながら４０Ｘ氷水にゆっくりと注ぎ、後処理及び精製などの通常の操作の後にＲＭ－Ｉｂ（又はＲＭ－ＩＩｂ）を得た。

【0138】

２．目的生成物ＩＩｂの合成：ＲＭ－Ｉｂ（又はＲＭ－ＩＩｂ）をそれぞれ丸底反応フラスコでＬｉＯＨのＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ混合溶液（１：１、１０Ｘ）中で加水分解し、反応が終了するまでＴＬＣ及び／又はＨＰＬＣによって検出し、後処理及び精製などの通常の操作を経て、目的生成物Ｉｂ－ＩＩｂを得た。

【0139】

上記合成の式Ｉｂ－ＩＩｂ化合物におけるｎ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｙ、Ｙ^１、及びＺは、本発明の請求項１～４に記載のｎ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｙ、Ｙ^１、及びＺの定義と同じである。

【0140】

本発明の式Ｉｂ－ＩＩｂの化合物の合成反応例はそれぞれ以下の３に示され、構造の異なる各特定化合物の製造工程では、それぞれ次の表１のベンゾ酸素含有複素環原料ＲＭ－１ｂ及び表２の原料ＳＭ－１を採用して合成した。

【0141】

【表1】

【0142】

【表2】

【0143】

上記原料ＲＭ－１ｂとＳＭ１を用いて、下記スキーム３の合成反応ルートを経て中間体ＲＭ－２ｂを合成し、最後に加水分解反応により式Ｉｂ～ＩＩｂの各特定化合物をそれぞれ合成した。具体的な反応例は以下の通りである。

【0144】

【化10】

【0145】

上記スキーム３の合成反応例において：

【0146】

第１ステップの反応：まず、原料ＲＭ－Ｉｂ－０１と他の原料ＳＭ１－０１とを無機塩基（例えばＫ_３ＰＯ_４）の作用下で、溶媒（例えばＤＭＳＯ又はＤＭＦ）に反応させ、重要な中間体化合物（ＲＭ－Ｉｂ－０１）を得た；

【0147】

第２ステップの反応：次に、中間体（ＲＭ－２ｂ－０１）を溶媒（例えばＭｅＯＨ又はメタノールと水の混合溶媒）中、無機塩基（例えばＬｉＯＨ）の作用下で加水分解して、目的生成物Ｉｂ－０１を得た。

【0148】

上記スキーム１、２、３の合成反応ルートの第１ステップの反応でそれぞれ得られた中間体化合物ＲＭ－２ｂの中間体構造はそれぞれ以下のＲＭ－２ｂ構造式シリーズに示されており；そして第２ステップの加水分解反応でそれぞれ得られた式ＩＩｂの目的生成物の構造は、それぞれ次の式ＩＩｂの構造式シリーズに示されている。

【0149】

【表3】

【0150】

【表4】

【0151】

各ステップの反応の具体的な実験条件と生成物分析結果は、それぞれ実施例に記載されている。

【0152】

具体的には、上記の各式Ｉｂ～ＩＩｂの新規な構造化合物の合成及び分析結果について、詳細については本発明の最後の実施例を参照し、各化合物の化学的性質及びキラル不斉純度は、キラルクロマトグラフィーカラムＨＰＬＣによって決定され、対応する化学構造は、それぞれＬＣ－ＭＳ及び／又は水素核磁気共鳴（^１Ｈ－ＮＭＲ）分析によって決定された。

【0153】

以下、実施例により本発明の様々な中間体及び化合物の合成及び効果を説明する。

【0154】

実施例に係わる機器及び原材料の説明は、以下の通りである：

【0155】

赤外スペクトルデータはＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ会社のＦｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ＡＶＡＴＡＲ（商標） ３６０ Ｅ．Ｓ．Ｐ（商標）赤外線装置によって分析され、単位としてｃｍ^－１で表された。

【0156】

プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００（４００ＭＨｚ）核磁気分析装置によって分析された。化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として、単位としてｐｐｍで表された（ＣＨＣｌ_３：δ＝７．２６ｐｐｍ）。記録されたデータ情報は次の通りである：化学シフトとその分裂定数及び結合定数（ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｂｒ：ブロードなピーク；ｍ：多重項）。

【0157】

質量分析データは、他のニーズ以外に、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ会社のＬＣ／ＭＳ機器を使用して分析した。本発明における式Ｉｂ－ＩＩｂの有機カルボン酸（－ＣＯＯＨ）化合物の分子量は、主にアニオンモードＥＳＩ－ＭＳ［（ＭＨ）^＋］であるが、式ＲＭ－ＩＩｂのエステル系中間体化合物及びＩｂ－ＩＩｂにおいていくつかのアミノなどを含む化合物の分子量は、陽イオンモードＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］であった。

【0158】

本発明に係わる特別な原材料及び中間体は賛南科技有限会社などにより加工、提供され、他のすべての化学試薬は、上海試薬会社、アルドリッチ会社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、アクロス会社（Ａｃｒｏｓ）などの試薬サプライヤーから購入された。合成過程の反応に必要な中間体又は生成物が、次のステップなどの試験に十分でない場合は、十分な量が得られるまで何度も合成を繰り返した。本発明で調製された化合物のＧＰＲ４０活性試験及び薬理学的、毒物学的試験は、上海、北京及び他の場所のＣＲＯサービスユニットによって完了された。

【0159】

本発明及びその実施例に係わる関連する化学原料、試薬及び溶媒の英語の略語や注記は以下の通りである：

【0160】

ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
Ｅｔ：エチル
ＥＤＣＩ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＨＭＴＡ：ヘキサメチレンテトラミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｙ：ピリジン
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：氷酢酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル

【実施例1】

【0161】

化合物ＩＩｂ－１の合成

【0162】

合成反応は次の一般式１の通りである：

【化11】

【0163】

第１ステップ：
原料ＲＭ－Ｉｂ－１（０．０５１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びＳＭ１－１（０．０５０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、撹拌しながら炭酸カリウム（０．０５０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を加え、窒素保護下で９０℃に加熱し、一晩反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、濃縮して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１（０．１ｇ）を得た。
質量分析による確認の結果、ＲＭ－ＩＩｂ－１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４３．１、実測値３４３．０。

【0164】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を順次加え、室温で１時間攪拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ約４に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－１（０．０４０ｇ）を得た。２ステップの収率：５０．７％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３２７．１、実測値３２７．０。

【実施例2】

【0165】

化合物ＩＩｂ－２の合成

【0166】

合成反応は次の一般式２の通りである：

【化12】

【0167】

第１ステップ：
原料ＲＭ－Ｉｂ－２（０．０４３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＳＭ１－１（０．０３９ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）及びＰＰｈ_３（０．１４６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を４ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素保護下、氷水浴で冷却し、撹拌しながらＤＩＡＤ（０．１１３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を加え、添加終了後、氷水浴で１時間撹拌し、２０－３０度で一晩反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、ＤＣＭを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、濃縮して粗生成物を得；粗生成物をＴＬＣスクレーパーで分離して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２を得た。
質量分析による確認の結果、ＲＭ－ＩＩｂ－２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４２１．０、実測値４２１．１。

【0168】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－２（０．０２５ｇ）を得た。２ステップの収率：３３％。
検出後、生成物ＩＩｂ－２の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４０５．０、実測値４０５．２。

【実施例3】

【0169】

化合物ＩＩｂ－３の合成

【0170】

化合物ＩＩｂ－３を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３（０．４８ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－３（０．０３９ｇ）を得た。２ステップの収率：２０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４０５．０、実測値４０４．８。

【実施例4】

【0171】

化合物ＩＩｂ－４の合成

【0172】

化合物ＩＩｂ－４を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに、化合物ＲＭ－Ｉｂ－４（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－４（０．０６０ｇ）を得た。２ステップの収率：７６％。
検出後、生成物ＩＩｂ－４の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３２７．１、実測値３２７．０。

【実施例5】

【0173】

化合物ＩＩｂ－５の合成

【0174】

化合物ＩＩｂ－５を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－５（０．５４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５（０．０６８ｇ）を得た。２ステップの収率：３４．８％。
検出後、生成物ＩＩｂ－５の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３６１．１、実測値３６０．９。

【実施例6】

【0175】

化合物ＩＩｂ－６の合成

【0176】

化合物ＩＩｂ－６を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－６が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－６（０．４１ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－６を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－６（０．０９０ｇ）を得た。２ステップの収率：６３．６％。
検出後、生成物ＩＩｂ－６の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．１０－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４４（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１２０．４７。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－６のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４５．１、実測値３４５．０。

【実施例7】

【0177】

化合物ＩＩｂ－７の合成

【0178】

化合物ＩＩｂ－７を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－７が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－６（０．３５ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．３５ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－７を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－７（０．０８５ｇ）を得た。２ステップの収率：７０．８％。
検出後、生成物ＩＩｂ－７の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－１１９．９５。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－７のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４５．１、実測値３４５．２。

【実施例8】

【0179】

化合物ＩＩｂ－８の合成

【0180】

化合物ＩＩｂ－８を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－８が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－７（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－８を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－８（０．０５９ｇ）を得た。２ステップの収率：６５．５％。
検出後、生成物ＩＩｂ－８の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，５Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－８のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４１９．０、実測値４１８．９。

【実施例9】

【0181】

化合物ＩＩｂ－９の合成

【0182】

化合物ＩＩｂ－９を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－９が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－８（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－９を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－９（０．０３５ｇ）を得た。２ステップの収率：４５％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－９のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４１９．０、実測値４１８．８。

【実施例10】

【0183】

化合物ＩＩｂ－１０の合成

【0184】

化合物ＩＩｂ－１０を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１０が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－９（０．６５ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１０を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１０（０．１９６ｇ）を得た。２ステップの収率：５３．２％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１０の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，５Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１０のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７５．１、実測値３７４．９。

【実施例11】

【0185】

化合物ＩＩｂ－１１の合成

【0186】

化合物ＩＩｂ－１１を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１１が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１０（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１１を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１１（０．０３３ｇ）を得た。２ステップの収率：３７％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３５９．１、実測値３５９．０。

【実施例12】

【0187】

化合物ＩＩｂ－１２の合成

【0188】

化合物ＩＩｂ－１２を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１２が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１１（０．６３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１２を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－１２（０．０２８ｇ）を得た。２ステップの収率：１２．８％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４５．１、実測値３４４．９。

【実施例13】

【0189】

化合物ＩＩｂ－１３の合成

【0190】

化合物ＩＩｂ－１３を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１３が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１２（０．４３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１３を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－１３（０．０６０ｇ）を得た。２ステップの収率：４０％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１３の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３９（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４５．０、実測値３４５．０。

【実施例14】

【0191】

化合物ＩＩｂ－１４の合成

【0192】

化合物ＩＩｂ－１４を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１４が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１３（０．２２ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１４を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１４（０．０４５ｇ）を得た。２ステップの収率：５１．３％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１４の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９５．１、実測値３９５．０。

【実施例15】

【0193】

化合物ＩＩｂ－１５の合成

【0194】

化合物ＩＩｂ－１５を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１５が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１４（０．４２ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１５を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１５（０．０７２ｇ）を得た。２ステップの収率：５４％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１５の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１５のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３５２．１、実測値３５２．０。

【実施例16】

【0195】

化合物ＩＩｂ－１６の合成

【0196】

化合物ＩＩｂ－１６を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１６が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１５（０．３９ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１６を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１６（０．０３２ｇ）を得た。２ステップの収率：１９．７％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１６の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１６のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４０５．０，実測値４０４．８。

【実施例17】

【0197】

化合物ＩＩｂ－１７の合成

【0198】

化合物ＩＩｂ－１７を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１７が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．２８ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１７を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１７（０．０２０ｇ）を得た。２ステップの収率：１５．８％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１７の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－４９．７４。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１７のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３６３．１、実測値３６２．９。

【実施例18】

【0199】

化合物ＩＩｂ－１８の合成

【0200】

化合物ＩＩｂ－１８を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１８が得られた。ここで、在反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、及び化合物ＳＭ１－１反応の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．２２ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１８を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－１８（０．００９ｇ）を得た。２ステップの収率：１１．４％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１８の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－４９．６３。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１８のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３６３．１、実測値３６３．１。

【実施例19】

【0201】

化合物ＩＩｂ－１９の合成

【0202】

化合物ＩＩｂ－１９を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－１９が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１７（０．９１ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－１９を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－１９（０．２３１ｇ）を得た。２ステップの収率：７２．８％。
検出後、生成物ＩＩｂ－１９の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－１９のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４１．１、実測値３４１．０。

【実施例20】

【0203】

化合物ＩＩｂ－２０の合成

【0204】

化合物ＩＩｂ－２０を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２０が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１８（０．６４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２０を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－２０（０．１６６ｇ）を得た。２ステップの収率：７１．２％。
検出後、生成物ＩＩｂ－２０の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２０のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３５５．１、実測値３５５．０。

【実施例21】

【0205】

化合物ＩＩｂ－２１の合成

【0206】

化合物ＩＩｂ－２１を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２１が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１９（０．５７ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２１を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－２１（０．０７２ｇ）を得た。２ステップの収率：２８．４％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４１．０、実測値４４０．８。

【実施例22】

【0207】

化合物ＩＩｂ－２２の合成

【0208】

化合物ＩＩｂ－２２を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２２が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２０（０．４３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２２を得、中間体を加水分解して淡黄色の油状物質ＩＩｂ－２２（０．１５０ｇ）を得た。２ステップの収率：８０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４３５．０、実測値４３４．９。

【実施例23】

【0209】

化合物ＩＩｂ－２３の合成

【0210】

化合物ＩＩｂ－２３を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２３が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２１（０．１３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２３を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－２３（０．００３３ｇ）を得た。２ステップの収率：６．２％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９７．０、実測値３９７．３。

【実施例24】

【0211】

化合物ＩＩｂ－２４の合成

【0212】

化合物ＩＩｂ－２４を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２４が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２２（０．３８ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２４を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－２４（０．０２８ｇ）を得た。２ステップの収率：１８．８％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９７．０、実測値３９７．４。

【実施例25】

【0213】

化合物ＩＩｂ－２５の合成

【0214】

化合物ＩＩｂ－２５を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２５が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－５（０．５４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．５４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２５を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－２５（０．０８５ｇ）を得た。２ステップの収率：４４％。
検出後、生成物ＩＩｂ－２５の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４５（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２５のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３６１．０，実測値３６１．０。

【実施例26】

【0215】

化合物ＩＩｂ－２６の合成

【0216】

化合物ＩＩｂ－２６を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２６が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－３（０．２２ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２６を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－２６（０．０４５ｇ）を得た。２ステップの収率：２１％。
検出後、生成物ＩＩｂ－２６の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８４５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２６のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４１．０，実測値４４１．０。

【実施例27】

【0217】

化合物ＩＩｂ－２７の合成

【0218】

化合物ＩＩｂ－２７を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２７が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－４（０．２２ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２７を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－２７（０．０７０ｇ）を得た。２ステップの収率：２８％。
検出後、生成物ＩＩｂ－２７の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ－４９．６８。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２７のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値５２０．９，実測値５２０．９。

【実施例28】

【0219】

化合物ＩＩｂ－２８の合成

【0220】

化合物ＩＩｂ－２８を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２８が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．４８ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－５（０．４８ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２８を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－２８（０．０７０ｇ）を得た。２ステップの収率：３６％。
検出後、生成物ＩＩｂ－２８の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２８のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９７．０，実測値３９７．０。

【実施例29】

【0221】

化合物ＩＩｂ－２９の合成

【0222】

化合物ＩＩｂ－２９を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－２９が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（１．０ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－６（１．０ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－２９を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－２９（０．０７０ｇ）を得た。２ステップの収率：１８％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－２９のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３８１．１，実測値３８１．０。

【実施例30】

【0223】

化合物ＩＩｂ－３０の合成

【0224】

原料ＩＩｂ－１７（０．１８８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＭＴＢＥに溶解し、窒素保護下、ドライアイスアセトン浴で－７８度に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌し、ＴＭＳＣｌ（０．１４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌し、ＮＢＳ（０．１１ｇ，０，６２ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温まで上昇させ、５時間反応し、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液に水を加え、塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨ２程度に中和し、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－３０（０．０５５ｇ）を得た。１ステップの収率：２４％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３０のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４１．０、実測値４４０．９。

【実施例31】

【0225】

化合物ＩＩｂ－３１の合成

【0226】

原料ＩＩｂ－３０（０．０３５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を濃アンモニア水（３ｍＬ）に加え、１００℃の油バスで加熱して２．５時間反応し、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を減圧で濃縮乾燥して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－３１（０．０２５ｇ）を得た。１ステップの収率：８３％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３８０．１、実測値３８０．０。

【実施例32】

【0227】

化合物ＩＩｂ－３２の合成

【0228】

第１ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－１７（０．２９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素保護下、ドライアイスアセトン浴で－７０度に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌し、（ＰｈＳＯ_２）ＮＦ／ＴＨＦ（０．２９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、ゆっくりと室温まで上昇させ２時間反応し、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液に水を加え、塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨ２程度に中和し、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３０（０．０４３ｇ）を得た。

【0229】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３０にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、白色固体生成物ＩＩｂ－３２（０．０１８ｇ）を得た。２ステップの収率：６％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７９．１、実測値３７９．０。

【実施例33】

【0230】

化合物ＩＩｂ－３３の合成

【0231】

第１ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－１７（０．２４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素保護下、ドライアイスアセトン浴で－７０度に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌し、（ＰｈＳＯ_２）ＮＦ／ＴＨＦ（０．２４ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、ゆっくりと室温まで上昇させ２時間反応し、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液に水を加え、塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨ２程度に中和し、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３１及びＲＭ－ＩＩｂ－３２（０．０４５ｇ）を得た。

【0232】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３１及びＲＭ－ＩＩｂ－３２にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－３３及びＩＩｂ－３４（０．０３０ｇ）を得た。２ステップの収率：１２％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３８１．１、実測値３８１．０。

【実施例34】

【0233】

化合物ＩＩｂ－３４の合成

【0234】

化合物ＩＩｂ－３４を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３４が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．３６ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－７（０．３６ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３２を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－３４（０．０２１ｇ）を得た。２ステップの収率：１４％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９９．０、実測値３９９．０。

【実施例35】

【0235】

化合物ＩＩｂ－３５の合成

【0236】

化合物ＩＩｂ－３５を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３５が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－６（０．２７ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－８（０．２７ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３３を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－３５（０．０５６ｇ）を得た。２ステップの収率：６０％。
検出後、生成物ＩＩｂ－３５の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３５のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４３．１、実測値３４３．０。

【実施例36】

【0237】

化合物ＩＩｂ－３６の合成

【0238】

化合物ＩＩｂ－３６を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３６が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－６（０．２７ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－９（０．２７ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３４を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－３６（０．０７２ｇ）を得た。２ステップの収率：７５％。
検出後、生成物ＩＩｂ－３６の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３６のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４５．１、実測値３４５．０。

【実施例37】

【0239】

化合物ＩＩｂ－３７の合成

【0240】

化合物ＩＩｂ－３７を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３７が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－６（０．２７ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－１０（０．２７ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３５を得、中間体を加水分解して淡黄色の固体生成物ＩＩｂ－３７（０．０５５ｇ）を得た。２ステップの収率：５３％。
検出後、生成物ＩＩｂ－３７の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．０３－６．０１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３７のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７５．１、実測値３７４．９。

【実施例38】

【0241】

化合物ＩＩｂ－３８の合成

【0242】

化合物ＩＩｂ－３８を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３８が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２３（０．１６ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．１６ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３６を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－３８（０．０４０ｇ）を得た。２ステップの収率：４４％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３８のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値５６７．２、実測値５６７．０。

【実施例39】

【0243】

化合物ＩＩｂ－３９の合成

【0244】

化合物ＩＩｂ－３９を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－３９が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－５（０．３５ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－７（０．３５ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３７を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－３９（０．０２１ｇ）を得た。２ステップの収率：１５％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－３９のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９７．０、実測値３９７．０。

【実施例40】

【0245】

化合物ＩＩｂ－４０の合成

【0246】

化合物ＩＩｂ－４０を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４０が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２４（０．３１ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．３１ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３８を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－４０（０．０６７ｇ）を得た。２ステップの収率：４７％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４０のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４５３．０、実測値４５３．０。

【実施例41】

【0247】

化合物ＩＩｂ－４１の合成

【0248】

化合物ＩＩｂ－４１を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４１が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２５（０．１０ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．１０ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－３９を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－４１（０．０１４ｇ）を得た。２ステップの収率：３６％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７２．１、実測値３７２．１。

【実施例42】

【0249】

化合物ＩＩｂ－４２の合成

【0250】

化合物ＩＩｂ－４２を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４２が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２６（０．１３ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．１３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４０を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－４２（０．０２９ｇ）を得た。２ステップの収率：５８％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７２．１、実測値３７２．１。

【実施例43】

【0251】

化合物ＩＩｂ－４３の合成

【0252】

化合物ＩＩｂ－４３を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４３が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２７（０．０９ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．０９ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４１を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－４３（０．０１２ｇ）を得た。２ステップの収率：３１％。
検出後、生成物ＩＩｂ－４３の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０６－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４２．１、実測値４４２．２。

【実施例44】

【0253】

化合物ＩＩｂ－４４の合成

【0254】

化合物ＩＩｂ－４３（０．０１７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６Ｎ，２ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌し、反応の完了を検出した後、濃縮して白色固体生成物ＩＩｂ－４４（０．０１５ｇ）を得た。１ステップの収率：９１％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３４４．１、実測値３４４．１。

【実施例45】

【0255】

化合物ＩＩｂ－４５の合成

【0256】

化合物ＩＩｂ－４５を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４５が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２８（０．１４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．１４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４２を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－４５（０．０３５ｇ）を得た。２ステップの収率：６６％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４５のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３５７．３、実測値３５７．２。

【実施例46】

【0257】

化合物ＩＩｂ－４６の合成

【0258】

化合物ＩＩｂ－４６を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－４６が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２９（０．１２ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．１２ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４３を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－４６（０．０３０ｇ）を得た。２ステップの収率：５２％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４６のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４７８．４、実測値４７８．３。

【実施例47】

【0259】

化合物ＩＩｂ－４７の合成

【0260】

第１ステップ：
化合物ＲＭ－ＩＩｂ－４１（０．６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６Ｎ，１２ｍＬ）に加え、室温で一晩撹拌し、反応の完了を検出した後、濃縮して白色固体中間生成物ＲＭ－ＩＩｂ－４４（０．５ｇ）を得た。

【0261】

第２ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－４４（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却し、クロロギ酸メチル（０．０１５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応溶液を処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４５（０．０４９ｇ）を得た。

【0262】

第３ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４５にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、白色固体生成物ＩＩｂ－４７（０．０４７ｇ）を得た。２ステップの収率：９２％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４７のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４００．４、実測値４００．３。

【実施例48】

【0263】

化合物ＩＩｂ－４８の合成

【0264】

第１ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－４４（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却し、クロロギ酸シクロペンチル（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応溶液を処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４６（０．０５０ｇ）を得た。

【0265】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４６にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、白色固体生成物ＩＩｂ－４８（０．０４０ｇ）を得た。２ステップの収率：７０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４８のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４５４．５、実測値４５４．５。

【実施例49】

【0266】

化合物ＩＩｂ－４９の合成

【0267】

第１ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－４４（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却し、クロロギ酸フェニル（０．０２４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応溶液を処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（０．０５０ｇ）を得た。

【0268】

第２ステップ：
中間体を２ｍＬのＤＭＦに再溶解し、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）和ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．０１５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応溶液を処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４７（０．０４０ｇ）を得た。

【0269】

第３ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４７にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、白色固体生成物ＩＩｂ－４９（０．０２０ｇ）を得た。３ステップの収率：３５％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－４９のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４１．５、実測値４４１．４。

【実施例50】

【0270】

化合物ＩＩｂ－５０の合成

【0271】

第１ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－４４（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却し、クロロギ酸シクロペンチル（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応溶液を処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４８（０．０４５ｇ）を得た。

【0272】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４８にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、白色固体生成物ＩＩｂ－５０（０．０２０ｇ）を得た。２ステップの収率：４６％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５０のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４２６．７、実測値４２６．４。

【実施例51】

【0273】

化合物ＩＩｂ－５１の合成

【0274】

第１ステップ：
原料ＲＭ－ＩＩｂ－４４（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＡＰ（０．０３９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で冷却し、イソプロピルスルホニルクロリド（０．０２２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し反応させ、反応を完了させた。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応溶液を処理し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４９（０．０１５ｇ）を得た。

【0275】

第２ステップ：
中間体ＲＭ－ＩＩｂ－４９にＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ，１ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了を確認後、反応液を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４程度に中和し、水を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した後に乾燥し、最後にカラムクロマトグラフィーで分離精製して、白色固体生成物ＩＩｂ－５１（０．００９ｇ）を得た。２ステップの収率：１６％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４８．５、実測値４４８．３。

【実施例52】

【0276】

化合物ＩＩｂ－５２の合成

【0277】

化合物ＩＩｂ－５２を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５２が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３０（０．０６ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．０６ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５０を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５２（０．００４ｇ）を得た。２ステップの収率：１５％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４１１．１、実測値４１１．２。

【実施例53】

【0278】

化合物ＩＩｂ－５３の合成

【0279】

化合物ＩＩｂ－５３を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５３が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３１（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５１を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５３（０．０１８ｇ）を得た。２ステップの収率：１９％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９５．１、実測値３９５．２。

【実施例54】

【0280】

化合物ＩＩｂ－５４の合成

【0281】

化合物ＩＩｂ－５４を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５４が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５２を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５４（０．０２８ｇ）を得た。２ステップの収率：２７％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４３１．０、実測値４３１．１。

【実施例55】

【0282】

化合物ＩＩｂ－５５の合成

【0283】

化合物ＩＩｂ－５５を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５５が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３３（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５３を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５５（０．０２０ｇ）を得た。２ステップの収率：２２％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５５のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３８１．１、実測値３８１．２。

【実施例56】

【0284】

化合物ＩＩｂ－５６の合成

【0285】

化合物ＩＩｂ－５６を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５６が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３４（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５４を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５６（０．０２８ｇ）を得た。２ステップの収率：３０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５６のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３９７．０、実測値３９７．１。

【実施例57】

【0286】

化合物ＩＩｂ－５７の合成

【0287】

化合物ＩＩｂ－５７を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５７が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３５（０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－１１（０．２３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５５を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５７（０．０１８ｇ）を得た。２ステップの収率：２１％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５７のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３６３．１、実測値３６３．２。

【実施例58】

【0288】

化合物ＩＩｂ－５８の合成

【0289】

化合物ＩＩｂ－５８を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５８が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－３６（０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－１１（０．２３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５６を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５８（０．０２６ｇ）を得た。２ステップの収率：３０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５８のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７９．０、実測値３７９．１。

【実施例59】

【0290】

化合物ＩＩｂ－５９の合成

【0291】

化合物ＩＩｂ－５９を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－５９が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２７（０．２３ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－１１（０．２３ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５７を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－５９（０．０１６ｇ）を得た。２ステップの収率：３０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－５９のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４６０．１、実測値４６０．２。

【実施例60】

【0292】

化合物ＩＩｂ－６０の合成

【0293】

化合物ＩＩｂ－６０を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－６０が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２７（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－８（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５８を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－６０（０．０２１ｇ）を得た。２ステップの収率：２０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－６０のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４４２．２、実測値４４２．１。

【実施例61】

【0294】

化合物ＩＩｂ－６１の合成

【0295】

化合物ＩＩｂ－６１を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－６１が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－８（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－５９を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－６１（０．０２６ｇ）を得た。２ステップの収率：３０％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－６１のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３６１．１、実測値３６１．２。

【実施例62】

【0296】

化合物ＩＩｂ－６２の合成

【0297】

化合物ＩＩｂ－６２を調製するための合成方法は実施例１と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－６２が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－１の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－１６（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－１２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－６０を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－６２（０．０１５ｇ）を得た。２ステップの収率：１６％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－６２のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値３７３．１、実測値３７３．１。

【実施例63】

【0298】

化合物ＩＩｂ－６３の合成

【0299】

化合物ＩＩｂ－６３を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－６３が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２９（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－８（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－６１を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－６３（０．０２０ｇ）を得た。２ステップの収率：１７％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－６３のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４７６．２、実測値４７６．２。

【実施例64】

【0300】

化合物ＩＩｂ－６４の合成

【0301】

化合物ＩＩｂ－６４を調製するための合成方法は実施例２と同様であり、エーテル化と加水分解反応により生成物ＩＩｂ－６４が得られ、ここで、反応において化合物ＲＭ－Ｉｂ－２の代わりに化合物ＲＭ－Ｉｂ－２９（０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、化合物ＳＭ１－１の代わりに化合物ＳＭ１－１２（０．２４ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＲＭ－ＩＩｂ－６２を得、中間体を加水分解して白色固体生成物ＩＩｂ－６４（０．０１５ｇ）を得た。２ステップの収率：１３％。
質量分析による確認の結果、ＩＩｂ－６４のＥＳＩ－ＭＳ［（Ｍ－Ｈ）^＋］：ｍ／ｚ理論値４８８．２、実測値４８８．３。

【実施例65】

【0302】

化合物のＧＰＲ４０活性検出方法：

【0303】

本発明で製造された化合物は、以下の前臨床インビトロ阻害活性試験実験を通じてＧＰＲ４０に対する効果を予備的に測定及びスクリーニングし、臨床試験を通じて治療効果及び安全性をさらに確認することができる。他の方法も当分野の普通の技術者には明らかである。日本の武田薬品工業株式会社によって以前に開発されたＧＰＲ４０アゴニストＴＡＫ－８７５の前臨床試験及び臨床試験の結果は、インビトロ試験の結果が関連する生体内活性試験の結果と一致することを示している。

【0304】

本発明の化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、エステル化もしくはアミド化されたプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩及び混合物は、化合物ＩＩｂ－０１～ＩＩｂ－６４及び１つの参照化合物Ｒｅｆ－１（ＴＡＫ－８７５）によるＧＰＲ４０活性を評価することによって試験され、試験結果の比較により、多くの化合物の阻害活性（ＥＣ_５０）が参照化合物よりも優れていることが分かった。

【0305】

ＣＨＯ－Ｋ１／ＧＰＲ４０細胞を１００００細胞／ウェルの播種密度で３８４ウェルプレートに播種した。細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ_２インキュベーターで２４時間インキュベートした。実験後、細胞培養液を捨て、２．５ ｍＭ ｍＭＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含む１Ｘ ＦＬＩＰＲ（登録商標） Ｃａｌｃｉｕｍ ６色素３０μｌを各ウェルにすばやく加え、３７℃、２時間、暗所でインキュベートした。測定の時、異なる濃度の薬物（１５μｌ／ウェル）をウェルに添加し、蛍光値を読み取った。蛍光励起波長は４９４ｎｍ、発光波長は５１６ｎｍであった。ＦＬＩＰＲ機器データは、式Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＥＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）に従ってＥＣ_５０を得た。

【0306】

各式ＩＩｂの新規構造化合物のＧＰＲ４０アゴニスト活性試験結果を以下の表３及び表２に列挙する。ここで、本発明における化合物のＧＰＲ４０アゴニストの活性効果範囲（ＥＣ_５０）は、＜１０ｎＭであると「Ａ」としてマークし、活性範囲が１０－１００ｎＭであると「Ｂ」としてマークし、活性範囲が＞１００ｎＭであると「Ｃ」としてマークした。

【0307】

【表5】

【実施例66】

【0308】

化合物毒性スクリーニング試験

【0309】

新しい化合物（ＩＩｂ－０１～ＩＩｂ－６４）におけるいくつかの活性が比較的に高い（ＥＣ_５０＜１０ｎＭ）化合物（ＩＩｂ－１８、ＩＩｂ－２５及びＩＩｂ－４３）の毒性を試験するために、本発明は１８～２２ｇの健康なマウスを採用し、すべて６００ｍｇ／ｋｇの単回用量を強制経口投与で１回投与し、連続５日以内に実験動物が引き起こす毒性反応を観察して被験物質の身体への毒性を評価し、急性毒性（Ａｃｕｔｅ Ｔｏｘｏｃｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ、ＭＴＤ）試験を実施すると、結果はこのタイプの化合物の全体的な毒性が非常に小さい（ＬＤ_５０：＞６００）ことを示し、投与後のマウスの生存率は１００％であり、服用期間及び５日間の回復期間中、体重と生体内外の観察に異常はなく、剖検の結果も心臓、肝臓、肺、腎臓、腸などの各臓器に異常な変化は認められなかった。試験された化合物は、適切な用量で安全で無毒であると一般に考えられている。

【0310】

従って、本発明のいくつかの高活性化合物は、インビトロ実験によって試験され、ＩＩ型糖尿病に対して良好な治療効果を有するだけでなく、安全で信頼できるものでもある。

【実施例67】

【0311】

化合物ＢＳＥＰ（Ｂｉｌｅ Ｓａｌｔ Ｅｘｐｏｒｔ Ｐｕｍｐ）胆汁塩輸送効果の検出方法：

【0312】

本実験では、基質であるタウロコール酸（Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ、以下ＴＣＡと略称する）に対するＢＳＥＰ胆汁塩トランスポーターの吸収能をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて検出する方法によって、候補化合物がトランスポーターの輸送過程に阻害作用を有するか否かを予備的に研究した。逆吸収能を有するＢＳＥＰタンパク質マイクロカプセルは、Ｈｉ５細胞にＢＳＥＰ遺伝子をトランスフェクトすることにより得られ、このマイクロカプセルはタウロコール酸ＴＣＡを吸収・摂取することができる。この実験の原理は、エネルギーＡＴＰ、基質であるタウロコール酸ＴＣＡ、及び試験対象の候補化合物が同時に存在する条件下で、ＢＳＥＰタンパク質マイクロカプセルの基質吸収実験を行い、一定時間の輸送後、マイクロカプセル外の残りのエネルギー、基質、候補化合物を完全に洗い流し、除去した後、マイクロカプセルを切断し、吸収された基質タウロコール酸ＴＣＡを放出し、ひいてはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用してタウロコール酸ＴＣＡを検出し、候補化合物がＴＣＡ輸送過程を抑制するかどうかを判断した。

【0313】

サンプルの処理：
１．化合物を１００％ＤＭＳＯで１００ｍＭになるように溶解し、－２０°Ｃの冷蔵庫に保存し、すべての化合物が完全に溶解した。
２．サンプルの初期濃度は１００ｍＭで、Ｂｒａｖｏ装置を使用して２倍連続希釈し、合計１１の濃度勾配があり；最低点濃度は９７．６５μＭであった。
３．対照化合物（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）の初期濃度は２０ｍＭで、Ｂｒａｖｏ装置で２倍連結希釈し、合計１１の濃度勾配があり；最低点濃度は１９．５３μＭであった。
４．ＥＣＨＯオートサンプラーを使用して、３００ｎｌの化合物を中央のプレートに移した。
５．陽性対照（ＨＰＥ）ウェル及び陰性対照（ＺＰＥ）ウェルにもそれぞれ３００ ｎｌのＤＭＳＯを移した。

【0314】

実験操作ステップ：
１．ＡＴＰ緩衝液１４．７μｌを、化合物とＺＰＥの対応するウェルにそれぞれ加えた。
２．ＡＭＰ緩衝液１４．７μｌをＨＰＥの対応するウェルに加えた。
３．プレートを２５°Ｃで１０分間振とうした。
４．ＢＳＥＰ－Ｈｉ５－ＶＴ Ｖｅｓｉｃｌｅ溶液１５μｌをすべてのウェルに加え、プレートを２５°Ｃで４０分間振とうした。
５．直ちにすべてのウェルに０．５Ｍ ＥＤＴＡ溶液５μｌを加え、次に６５μｌの緩衝液Ｂを加えて、すべての反応を完了した。
６．ピペッティング装置を使用して、反応完了後の化合物プレートからフィルタープレートに９５ μｌの液を移した。
７．受液プレートをフィルタープレートの下に置いた後、遠心分離機を使用して液を除去し、受プレートに受けた液を廃棄した。
８．９０μｌの緩衝液Ｂをフィルタープレートに加え、ステップ７を繰り返し、ステップ７と８を繰り返し、フィルタープレートを合計３回洗浄した。
９．フィルタープレートを一晩乾燥させた。
１０．翌日、８０％メタノール／水溶液８１μｌをフィルタープレートに加えた。
１１．フィルムを貼り付けた後、フィルタープレートを１５分間振動させた。
１２．新しい受液プレートをフィルタープレートの下に置き、５分間遠心分離して、フィルタープレート内のすべての液体を受プレートにろ過した。
１３．受液プレートの各ウェルに内部標準溶液１３．５μｌを加え、シールフィルムでプレートをシールした。
１４．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、受プレート内のタウロコール酸の含有量を測定した。

【0315】

【表6】

注：表４に示す化合物のＢＳＥＰに対する阻害結果（ＩＣ５０）が２５μＭより低い場合［例えば：Ｒｅｆ－１（ＴＡＫ－８７５）の値は７．１であり、２５よりも有意に低い］、当該化合物のＢＳＥＰ阻害性副作用は、体内の肝臓障害の潜在的なリスクがある。

【0316】

上記の表３及び表４の活性試験結果は、以下の事実を示している：（１）本発明の各タイプの新規なベンゾ複素環化合物のうち、酸素原子を１～２個含む５員複素環化合物の活性（ＥＣ５０）は、類似構造を有する酸素原子が１～２個含む６員複素環化合物よりも明らかに優れている；（２）本発明の式ＩＩｂ化合物において、Ｚ^１が「酸素（Ｏ）」である場合のベンゾ酸素含有５員複素環化合物の活性は、類似構造におけるＺ^１が「ＣＨ_２」である場合の対応する化合物の活性よりも優れている；（３）本発明のベンゾ酸素含有５員複素環化合物ＩＩｂ－１８、ＩＩｂ－２５、ＩＩｂ－４３及びＩＩｂ－４６は、ＧＰＲ４０標的に対して非常に良好な活性（ＥＣ_５０：＜１０ｎＭ）を示し、同種の対照化合物ＴＡＫ－８７５よりも優れ、現在、この研究分野において比較的良好な活性を有し、かつ活性及び安全性などの面で薬学的に有利な新しいタイプのＧＰＲ４０アゴニストである。

【0317】

上記の表４に記載されている３つのベンゾ酸素含有５員複素環化合物は、良好な活性を示すだけでなく、肝障害を引き起こす可能性があるＢＳＥＰの副作用結果はすべて２５を超えており、肝毒性の問題により第III相臨床試験を終了した日本の武田薬品会社の新薬ＴＡＫ－８７５よりも明らかに優れており、また、完了した急性毒性（Ａｃｕｔｅ Ｔｏｘｏｃｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ、ＭＴＤ）の試験結果は、表４に記載されている３つの高活性化合物ＩＩｂ－１８、ＩＩｂ－２５及びＩＩｂ－４３の安全性がより優れていることを示しており、マウスに新化合物を６００ｍｇ／１ｋｇの用量で５日間強制経口投与した後の生存率は１００％であり、服用期間及び５日間の回復期間中に異常はなく、剖検の結果にも異常は認められなかった。よって、本発明が設計、合成した新規なベンゾ酸素含有５員複素環化合物ＩＩｂ中のいくつかの高活性化合物は、さらに動物実験及び臨床実験を行い、ならびに普及・応用する価値がある。

【0318】

従って、本発明は、ＧＰＲ４０標的アゴニストの革新的な研究において、より優れた活性及び効果を有するいくつかの化合物（例えばＩＩｂ－１８、ＩＩｂ－２５及びＩＩｂ－４３）を発見し、ＴＭＤ高用量（６００ｍｇ／ｋｇ／日）の急性毒性試験の毒性が非常に低く、ＢＳＥＰ（＞２５ｕＭ）、ｈＥＲＧ（＞３０ｕＭ）及びＡｍｅｓなどの試験結果から、関連する副作用がないことが示され、関連する結果がすべて現在知られている参照化合物ＴＡＫ－８７５よりも優れており、より優れたＧＰＲ４０標的選択性を持つ、ＩＩ型糖尿病患者を安全かつ効率的に治療できる新しいＧＰＲ４０標的アゴニスト医薬の発明の基礎を築くことが分かる。

【0319】

上記の詳細な説明に基づいて、実施形態に対してこれら及び他の変更を行うことができる。一般に、特許請求の範囲で使用される用語は、特許請求の範囲を明細書及び特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではなく、記載された特許請求の範囲の均等物の全範囲に従うすべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は本開示の内容によって限定されない。

【国際調査報告】