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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-26
(54)【発明の名称】アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストの共結晶
(51)【国際特許分類】
C07D 473/12 20060101AFI20230919BHJP
A61K 31/52 20060101ALI20230919BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230919BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230919BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230919BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230919BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230919BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230919BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230919BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230919BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230919BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230919BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230919BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20230919BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230919BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230919BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230919BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230919BHJP
【ＦＩ】
C07D473/12 CSP
A61K31/52
A61P35/00
A61P29/00
A61P37/08
A61P25/28
A61P7/06
A61P19/02
A61P11/06
A61P9/04
A61P1/04
A61P11/00
A61P9/10
A61P3/10
A61P17/00
A61P21/00
A61P1/16
A61P1/00
A61P13/12
A61P17/10
A61P25/00
A61P25/16
A61P17/06
A61P29/00 101
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023514926
(86)(22)【出願日】2021-09-03
(85)【翻訳文提出日】2023-03-15
(86)【国際出願番号】 US2021049011
(87)【国際公開番号】W WO2022051589
(87)【国際公開日】2022-03-10
(31)【優先権主張番号】63/075,065
(32)【優先日】2020-09-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520342714
【氏名又は名称】テオン セラピューティクス，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】リュウ， ジウェン
(72)【発明者】
【氏名】オストビッチ， ドラゼン
(72)【発明者】
【氏名】カラボーニ， サミ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB07
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA11
4C086ZA01
4C086ZA16
4C086ZA36
4C086ZA45
4C086ZA55
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA68
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZC35
4C086ZC42
(57)【要約】
アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンの共結晶、共結晶の調製方法、共結晶の薬学的組成物、及び共結晶の使用が開示される。本開示によれば、共結晶は、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、またはフマル酸を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、またはフマル酸の共結晶：【化1】
【請求項2】
前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸の共結晶である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項3】
前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及び前記ベンゼンスルホン酸の共結晶が、１．０当量～１．４当量のベンゼンスルホン酸を含む、請求項２に記載の共結晶。
【請求項4】
前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及び前記ベンゼンスルホン酸の共結晶が、１．２当量のベンゼンスルホン酸を含む、請求項２に記載の共結晶。
【請求項5】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．８°±０．２°、１７．２°±０．２°、及び２３．６°±０．２°の特徴的なピークを含む、請求項２に記載の共結晶。
【請求項6】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される６．８°±０．１°、１７．２°±０．１°、及び２３．６°±０．１°の特徴的なピークを含む、請求項２に記載の共結晶。
【請求項7】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．９°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２２．３°±０．２°、及び２３．６°±０．２°の特徴的なピークを含む、請求項２に記載の共結晶。
【請求項8】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．９°±０．１°、１４．７°±０．１°、１５．６°±０．１°、１７．２°、１８．８°±０．１°、２２．３°±０．１°、及び２３．６°±０．１°の特徴的なピークを含む、請求項２に記載の共結晶。
【請求項9】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、１６１℃～１７１℃の融解開始温度を有する、請求項２に記載の共結晶。
【請求項10】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、１６６．３℃±０．５℃の融解開始温度を有する、請求項２に記載の共結晶。
【請求項11】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、６５Ｊ／ｇ～７５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、請求項２に記載の共結晶。
【請求項12】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、７０．１Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、請求項２に記載の共結晶。
【請求項13】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１８０℃～２００℃の温度で０．１％～０．３％の重量損失を有する、請求項２に記載の共結晶。
【請求項14】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１９０℃±５℃で０．２％±０．０５％の重量損失を有する、請求項２に記載の共結晶。
【請求項15】
前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項16】
前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及び前記パラ－トルエンスルホン酸の共結晶が、０．８当量～１．２当量～１．４当量のパラ－トルエンスルホン酸を含む、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項17】
前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及び前記パラ－トルエンスルホン酸の共結晶が、１．０当量のパラ－トルエンスルホン酸を含む、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項18】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される７．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°の特徴的なピークを含む、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項19】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される７．６°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°の特徴的なピークを含む、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項20】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°の特徴的なピークを含む、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項21】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７．６°±０．１°、８．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、２１．０°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°の特徴的なピークを含む、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項22】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、２０７℃～２１７℃の融解開始温度を有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項23】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、２１１．６℃±０．５℃の融解開始温度を有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項24】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、８３Ｊ／ｇ～９３Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項25】
前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、８７．７Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項26】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１７５℃～１８５℃の温度で０．１％～０．５％の重量損失を有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項27】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１８０℃±５℃で０．３％±０．０５％の重量損失を有する、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項28】
前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項29】
前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及び前記フマル酸の共結晶が、０．８当量～０．３当量～０．７当量のフマル酸を含む、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項30】
前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及び前記フマル酸の共結晶が、０．５当量のフマル酸を含む、請求項２８に記載の共結晶。
【請求項31】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、及び２５．７°±０．２°の特徴的なピークを含む、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項32】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的なピークを含む、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項33】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２５．７°±０．２°の特徴的なピークを含む、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項34】
前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、１３．４°±０．１°、２３．７°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的なピークを含む、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項35】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１４０℃～１６０℃の温度で、０．３％～０．７％の重量損失を有する、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項36】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１５０℃±５℃で０．５％±０．１％の重量損失を有する、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項37】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、２４０℃～２６０℃の温度で９％～１７％の重量損失を有する、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項38】
前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、２５０℃±５℃で１３％±１％の重量損失を有する、請求項２２に記載の共結晶。
【請求項39】
請求項１に記載の共結晶を調製する方法であって、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンと有機酸とを非極性溶媒中で組み合わせて懸濁液を形成することであって、前記有機酸が、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、及びフマル酸から選択される、前記形成することと、
前記懸濁液を加熱することと、
前記加熱された懸濁液を２０℃～３０℃の温度まで冷却し、前記冷却された懸濁液を撹拌することと、を含み、
対応する共結晶を提供する、前記方法。
【請求項40】
前記組み合わせることが、前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを、０．５～１．５当量のフマル酸と組み合わせることを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記非極性溶媒が、アセトンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
前記懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｅ）を加熱することが、４０℃～６０℃の温度で１２時間～３６時間加熱することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
前記冷却された懸濁液を撹拌することが、２４時間～７２時間撹拌することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項44】
請求項１に記載の共結晶を含む、薬学的組成物。
【請求項45】
前記薬学的組成物が、患者の疾患を治療するために治療上有効な量の前記共結晶を含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項46】
前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項47】
前記疾患ががんである、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項48】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項49】
前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項50】
患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の共結晶を投与することを含む、前記方法。
【請求項51】
前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記疾患ががんである、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項５０に記載の方法。
【請求項54】
前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項４４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項56】
前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記疾患ががんである、請求項５５に記載の方法。
【請求項58】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項59】
前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液及びリンパ癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、及び皮膚癌から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項61】
前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月４日に出願された米国仮出願第６３／０７５，０６５号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月４日に出願された米国仮出願第６３／０７５，０６５号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンの共結晶、その共結晶の調製方法、その共結晶を含有する薬学的組成物、及びその共結晶の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
経口投与される活性医薬成分の場合、水性溶解及び膜浸透プロセスは、律速ステップであり得る。
【0004】
胃腸液中の薬物の溶解度を増加させることは、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させることができる。
【0005】
薬学的共結晶は、活性医薬品成分が遊離形態であっても塩形態であってもよい、弱い相互作用による固定化学量論的比率での活性医薬品成分と共結晶形成剤との組み合わせの結晶形態である。
【0006】
共結晶は、活性薬学的成分の物理化学的特性を改善することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示によれば、共結晶は、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、またはフマル酸を含む。
【0008】
本開示によれば、共結晶の調製方法は、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンと、非極性溶媒中の有機酸とを合わせて懸濁液を形成することであって、有機酸は、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、及びフマル酸から選択される、懸濁液を形成すること、ならびにこの懸濁液を加熱すること、ならびに加熱した懸濁液を２０℃～３０℃の温度まで冷却し、冷却した懸濁液を撹拌し、対応する共結晶を提供することを含む。
【0009】
本開示によれば、薬学的組成物は、本開示による共結晶を含む。
【0010】
本開示によれば、患者の疾患を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、本開示による治療上有効な量の共結晶を投与することを含む。
【0011】
本開示によれば、患者の疾患を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、本開示による治療上有効な量の薬学的組成物を投与することを含む。
【0012】
本明細書に記載される図面は、例示のみを目的としている。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】化合物（１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図2】化合物（１）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンを示す。
【図3】化合物（１）の熱重量分析（ＴＧＡ）スキャンを示す。
【図4】本開示によって提供されるベンゼンスルホン酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図5】本開示によって提供されるベンゼンスルホン酸共結晶のＤＳＣスキャンを示す。
【図6】本開示によって提供されるベンゼンスルホン酸共結晶のＴＧＡスキャンを示す。
【図7】本開示によって提供されるベンゼンスルホン酸共結晶の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。
【図8】本開示によって提供されるベンゼンスルホン酸共結晶の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
【図9】本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図10】本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶のＤＳＣスキャンを示す。
【図11】本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶のＴＧＡスキャンを示す。
【図12】本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶のＰＬＭ画像を示す。
【図13】本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図14】本開示によって提供されるフマル酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図15】本開示によって提供されるフマル酸共結晶のＤＳＣスキャンを示す。
【図16】本開示によって提供されるフマル共結晶のＴＧＡスキャンを示す。
【図17】本開示によって提供されるフマル酸共結晶の偏光顕微鏡画像を示す。
【図18】本開示によって提供されるフマル酸共結晶の走査型電子顕微鏡画像を示す。
【図19】関連する生体流体中に３７℃で２４時間置いた後の、本開示によって提供される共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図20】関連する生体流体中に３７℃で２４時間置いた後の、本開示によって提供される共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図21】関連する生体流体中に３７℃で２４時間置いた後の、本開示によって提供される共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図22】関連する生体流体中に３７℃で２４時間置いた後の、本開示によって提供される共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図23】関連する生体流体中に３７℃で２４時間置いた後の、本開示によって提供される共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。
【図24】（１）給餌状態の模擬腸液バージョン１（ＦａＳＳＩＦ）／４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、（２）模擬胃液（ＳＧＦ）／４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、または（３）ＳＧＦにおける、化合物（１）及び本開示によって提供される共結晶の動態溶解度プロファイルをそれぞれ示す。
【図25】（１）給餌状態の模擬腸液バージョン１（ＦａＳＳＩＦ）／４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、（２）模擬胃液（ＳＧＦ）／４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、または（３）ＳＧＦにおける、化合物（１）及び本開示によって提供される共結晶の動態溶解度プロファイルをそれぞれ示す。
【図26】（１）給餌状態の模擬腸液バージョン１（ＦａＳＳＩＦ）／４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、（２）模擬胃液（ＳＧＦ）／４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、または（３）ＳＧＦにおける、化合物（１）及び本開示によって提供される共結晶の動態溶解度プロファイルをそれぞれ示す。
【図27】それぞれ２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量でビーグル犬に経口投与した後に本開示によって提供されるフマル酸共結晶の薬物動態プロファイルを示す。
【図28】それぞれ２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量でビーグル犬に経口投与した後に本開示によって提供されるフマル酸共結晶の薬物動態プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0014】
以下の詳細な説明の目的のために、本開示によって提供される実施形態は、反対のことが明示的に指定されない限り、様々な代替の変形及びステップの順番を想定し得ることが理解されるべきである。さらに、任意の動作例、または別途示される場合を除き、例えば、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表すすべての数は、すべての例で「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって取得される所望の特性に応じて変化し得る近似である。少なくとも、同等物の教義の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効桁の数に照らして、通常の四捨五入技術を適用することによって解釈されるべきである。
【0015】
本開示の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは近似であるが、特定の例において記載される数値はできる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定に見られる標準的な変動から必然的に生じる特定の誤差を固有に含有している。
【0016】
また、本明細書に列挙される任意の数値範囲が、その中に含まれるすべてのサブ範囲を含むことを意図されていることが理解されるべきである。例えば、「１～１０」の範囲は、列挙された最小値１と列挙された最大値１０との間の（及びこれらを含む）すべてのサブ範囲を含むことが意図され、すなわち、最小値が１以上であり、最大値が１０以下である。
【0017】
「即時放出」は、経口投与後１時間未満以内、例えば５０分未満以内、４０分未満以内、３０分未満以内、２０分未満以内、または経口投与後１０分未満以内に、実質的にすべての薬学的活性成分を患者の胃腸管に放出する薬学的組成物を指す。例えば、即時放出剤形は、経口投与後、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、または１０分未満以内などの１時間未満以内に、薬学的組成物中の薬学的活性成分の９０％超、９５％超、または９８％超を胃腸管に放出することができる。即時放出性の薬学的組成物は、胃腸管の上部から全身循環に吸収される薬学的に活性な成分を投与するために適切であり得る。
【0018】
「修飾放出」薬学的組成物としては、制御放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、持続放出製剤、時限放出製剤、パルス放出製剤、及びｐＨ依存放出製剤が挙げられる。これらの製剤は、患者による経口投与後の所望の速度及び／または所望の時間で、及び／または胃腸管内の特定の位置もしくは複数の場所で、及び／または胃腸管内の特定のｐＨで、薬学的組成物から薬学的に活性な成分を放出することを意図している。ＵＳＰは、薬物放出の時間経過または場所、またはその両方が、即時放出剤形によって達成されない治療有効性または利便性の目的を達成するために選択されるものとして、修飾放出システムを定義する。修飾放出経口剤形は、徐放性成分及び遅延放出成分を含み得る。遅延放出剤形は、投与後速やかにではなく、一度にすべての薬物を放出するものである。修飾放出製剤は、腸溶性コーティングを使用する遅延放出、結腸送達などの部位特異的または時限的放出、例えば、ゼロ次、一次、または二相放出プロファイルを提供することができる製剤を含む徐放放出、ならびにパルス性及び遅延持続放出などのプログラムされた放出を含むことができる。
【0019】
「持続放出」薬学的組成物及びコーティングは、経口投与後、長期間にわたる溶解速度を提供する。持続放出コーティングを有する顆粒を含む顆粒化は、持続放出顆粒化と称することができる。持続放出顆粒化を含む薬学的組成物は、持続放出薬学的組成物と称することができる。
【0020】
「ｐＨ放出」薬学的組成物及びコーティングは、意図されるｐＨでの溶解速度の増加をもたらす。
【0021】
「パルス放出」薬学的組成物及びコーティングは、放出間隔が時間、内部刺激への曝露、または外部刺激への曝露によって決定され得る間隔で、溶解速度の増加を示す。パルス放出系の例としては、カプセル系、浸透圧系、侵食性膜を有する系、及び破裂性コーティングを有する系が挙げられる。刺激の例としては、温度、化学物質、電気刺激、及び磁気刺激が挙げられる。
【0022】
「時限放出」薬学的組成物及びコーティングは、時間の関数である溶解速度を有する。時間放出性薬学的組成物またはコーティングは、例えば、遅延放出、持続放出、及び徐放性薬学的組成物及びコーティングを含む。
【0023】
「遅延放出」薬学的組成物及びコーティングは、投与後の意図される時間における溶解速度の増加を提供する。
【0024】
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
【0025】
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトにおける使用のために、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されるかもしくは承認可能であるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを指す。
【0026】
疾患の「治癒」とは、疾患もしくは障害を除去すること、または疾患もしくは障害の症状を除去することを指す。
【0027】
疾患または障害の「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状の重症度を軽減すること、疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状の発症を遅延させること、及び／または疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状を軽減することを指す。
【0028】
疾患もしくは障害の「治療すること」または「治療」とは、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状を阻害すること、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状の発症を阻止すること、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状を緩和すること、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状の退縮を引き起こすこと、及び／または疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の１つ以上の臨床症状を安定化させることを指す。疾患または障害の「治療すること」または「治療」とは、基礎疾患または障害を治癒させることなく、臨床的に有益な効果をもたらすことを指す。
【0029】
「治療上有効な量」とは、疾患、または疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために患者に投与されるとき、疾患またはその症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分である、化合物または共結晶、例えば、薬学的に活性な成分の量を指す。「治療上有効な量」は、例えば、化合物、疾患及び／または疾患の症状、疾患及び／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重、及び／または健康、ならびに担当医の判断に応じて変化してもよい。任意の所与の例での治療上有効な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験による決定が可能であり得る。
【0030】
「治療上有効な用量」は、患者の疾患または障害の効果的な治療を提供する用量を指す。治療上有効な用量は、化合物ごとに、及び患者ごとに変化する可能性があり、患者の状態及び送達経路などの要因に依存し得る。治療上有効な用量は、当業者に知られている通常の薬理学的手順に従って決定され得る。
【0031】
「ビヒクル」は、それとともに化合物が患者に投与される、希釈剤、賦形剤、または担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容されるビヒクルであり得る。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で知られている。
【0032】
ここで、共結晶、共結晶の作製方法、共結晶を含む薬学的組成物、及び共結晶の使用を参照する。開示される共結晶、薬学的組成物、方法、及び使用は、特許請求の範囲を限定することを意図しない。反対に、特許請求の範囲は、すべての代替手段、改変、及び等価物を包含することが意図される。
【0033】
ここで、化合物、組成物、及び方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図しない。反対に、特許請求の範囲は、すべての代替手段、改変、及び等価物を包含することが意図される。
【0034】
３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンは、喘息及びがん治療等の疾患の治療のために開発されているアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストである。この化合物は、不十分な水溶性を有し、これは、最適以下の薬物動態をもたらし得る。
【0035】
３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンならびにベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、及びフマル酸の共結晶は、高い水溶性を有し、臨床的に関連する培体において安定である。
【0036】
３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（化合物（１））は、式（１）の構造を有する。
【化1】
【0037】
化合物（１）の合成方法及び化合物（１）の特性は、米国出願公開第２００４／０１７６３９９号及び国際公開第ＷＯ２０１９／１７３３３８０号に提供される。
【0038】
化合物（１）は、関連する生理学的範囲にわたってｐＨには実質的に依存しない１μｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する。
【0039】
化合物（１）は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストである。
【0040】
化合物（１）は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、少なくとも６．８°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１７．１±０．２°、及び２１．４±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0041】
化合物（１）は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、少なくとも６．８°±０．１°、１０．３°±０．１°、１３．６°±０．１°、１７．１±０．１°、及び２１．４±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0042】
化合物（１）は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、少なくとも６．８°±０．２°、１０．３°±０．２°、１１．６、１３．６°±０．２°、１５．４±０．２°、１７．１±０．２°、２１．４±０．２°、２２．３±０．２°、２４．８±０．２°、及び２７．４±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0043】
化合物（１）は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、少なくとも６．８°±０．１°、１０．３°±０．１°、１１．６、１３．６°±０．１°、１５．４±０．１°、１７．１±０．１°、２１．４±０．１°、２２．３±０．１°、２４．８±０．１°、及び２７．４±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0044】
化合物（１）は、図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【0045】
化合物（１）は、例えば、２５４℃～２６０℃、例えば、２５５℃～２５９℃、または２５６℃～２５８℃の融解開始温度を有することができ、ここで、融解開始温度は、示差走査熱量測定によって決定される。
【0046】
化合物（１）は、例えば、２５７．２℃±０．５℃、例えば、２５７．２℃±０．２５℃または２５７．２℃±０．１℃の融解開始温度を有することができ、ここで、融解開始温度は、示差走査熱量測定によって決定される。
【0047】
化合物（１）は、例えば、９１Ｊ／ｇ～１０１Ｊ／ｇ、９３Ｊ／ｇ～９９Ｊ／ｇ、または９５Ｊ／ｇ～９７Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することができ、ここで、融解エンタルピーは、示差走査熱量測定によって決定される。
【0048】
化合物（１）は、例えば、９６．０Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇ、例えば、９６．０Ｊ／ｇ±０．２５Ｊ／ｇ、または９６．０Ｊ／ｇ±０．１Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することができ、ここで、融解エンタルピーは、示差走査熱量測定によって決定される。
【0049】
化合物（１）は、実質的に図２に示されるように、示差走査熱量測定曲線を示すことができる。
【0050】
化合物（１）は、例えば、２５５℃～２６５℃の温度で０．９％～１．３％、例えば、２５７℃～２６２℃の温度で０．９５％～１．２５％、または２５９℃～２６１℃の温度で１．０％～１．２％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0051】
化合物（１）は、例えば、２６０℃±５℃で１．１％±０．０５％、例えば、２６０℃±２．５℃で１．１％±０．０２％、または２６０℃±１℃で１．１％±０．０１％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0052】
本開示によって提供される化合物（１）は、実質的に図３に示されるような示差熱量測定曲線を示すことができる。
【0053】
化合物（１）は、例えば、２５℃／６０％ＲＨの開放バイアル内で２週間、４０℃／７５％ＲＨの開放バイアル内で２週間、及び６０℃または１．２Ｍルクス時間の閉鎖バイアル内で２週間、安定である。
【0054】
本開示によって提供される化合物（１）の共結晶としては、化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶、化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶、及び化合物（１）のフマル酸共結晶が挙げられる。
【0055】
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、１．０当量～１．４当量、例えば、１．０５当量～１．３５当量、１．１当量～１．３当量、または１．１５当量～１．２５当量のベンゼンスルホン酸を含むことができ、化学量論は、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される。
【0056】
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、１．２当量のベンゼンスルホン酸を含むことができる。
【0057】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴付けられ、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定することができる。
【0058】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、６．８°±０．１°、１７．２°±０．１°、及び２３．６°±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0059】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、６．９°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２２．３°±０．２°、及び２３．６°±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0060】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、６．９°±０．１°、１４．７°±０．１°、１５．６°±０．１°、１７．２°、１８．８°±０．１°、２２．３°±０．１°、及び２３．６°±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0061】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、６．９°±０．２°、９．９°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．３°±０．２°、２３．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、２８．６６°±０．２°、及び３１．４°±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0062】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、６．９°±０．１°、９．９°±０．１°、１４．７°±０．１°、１５．６°±０．１°、１７．２°±０．１°、１８．８°±０．１°、２０．４°±０．１°、２２．３°±０．１°、２３．６°±０．１°、２５．０°±０．１°、２６．０°±０．１°、２７．２°±０．１°、２８．６６°±０．１°、及び３１．４°±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0063】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、図４に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0064】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、１６１℃～１７１℃、例えば、１６１℃～１７０℃、１６２℃～１６９℃、１６３℃～１６８℃、または１６４℃～１６７℃の融解開始温度を有することができ、ここで、融解開始温度は、示差走査熱量測定によって決定される。
【0065】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、１６６．３℃±０．５℃、例えば、１６６．３℃±０．２５℃、または１６６．３℃±０．１℃の融解開始温度を有することができ、ここで、融解開始温度は、示差走査熱量測定によって決定される。
【0066】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、６５Ｊ／ｇ～７５Ｊ／ｇ、６６Ｊ／ｇ～７４Ｊ／ｇ、６７Ｊ／ｇ～７３Ｊ／ｇ、６８Ｊ／ｇ～７２、または６９Ｊ／ｇ～７１Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することができ、ここで、融解エンタルピーは、示差走査熱量測定によって決定される。
【0067】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、７０．１Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇ、例えば、７０．１Ｊ／ｇ±０．２５Ｊ／ｇ、または７０．１Ｊ／ｇ±０．１Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することができ、ここで、融解エンタルピーは、示差走査熱量測定によって決定される。
【0068】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、図５に実質的に示されるような示差走査熱量測定曲線を示すことができる。
【0069】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、１８０℃～２００℃の温度で０．１％～０．３％、例えば、１８５℃～１９５℃の温度で０．１５％～０．２５％、または１８８℃～１９２℃の温度で０．１７５％～０．２２５％の重量損失を有し得、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0070】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、１９０℃±５℃で０．２％±０．０５％、例えば、１９０℃±２．５℃で０．２％±０．０２％、または１９０℃±１℃で０．２％±０．０１％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0071】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、図６に実質的に示されるような示差熱量測定曲線を示すことができる。
【0072】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて決定されるように、柱状形態及び１０μｍ～５０μｍの粒径分布（Ｄ５０）を有することができ、共結晶は、実施例２に記載される方法に従って調製される。
【0073】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）を用いて決定されるように、柱状形態及び１０μｍ～４０μｍの粒径分布（Ｄ５０）を有することができ、共結晶は、実施例２に記載される方法に従って調製される。
【0074】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．２重量％～３．２重量％の水、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．４重量％～３．０重量％の水、１．６重量％～２．８重量％の水、１．８重量％～２．６重量％の水、または２．０重量％～２．４重量％の水を吸着することができ、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0075】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／８０％ＲＨで２．２重量％±０．５％の水を吸着することができ、ここで、水吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0076】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／９５％ＲＨで５５重量％～７５重量％の水、例えば、５７重量％～７３重量％の水、５９重量％～７１重量％の水、６１重量％～６９重量％の水、または２５℃／９５％ＲＨで６３重量％～６７重量％の水を吸着することができ、水の吸着は、示差蒸気脱離によって決定される。
【0077】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、２５℃／９５％ＲＨで６５重量％±５重量％の水を吸着することができ、水の吸着は、示差蒸気脱着により決定される。
【0078】
実施例６に記載されるように、ベンゼンスルホン酸共結晶は、いくつかの生物学的に関連する培体中で、遊離形態よりも高い溶解度を示す。
【0079】
本開示によって提供される化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／６０％ＲＨの開放バイアル内で２週間、または６０℃または１．２Ｍの流束時間の閉鎖バイアル内で２週間、安定であり、２週間、４０℃／７５％ＲＨの開放バイアル内で形態変化（ｆｏｒｍ ｃｈａｎｃｅ）を示し始めた。
【0080】
化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、０．８当量～１．２当量、例えば、０．８５当量～１．１５当量、０．９当量～１．１当量、または０．９５当量～１．０５当量のパラ－トルエンスルホン酸を含むことができ、化学量論は、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される。
【0081】
化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、１．０当量のパラ－トルエンスルホン酸を含むことができ、化学量論は、１Ｈ－ＮＭＲによって決定される。
【0082】
本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、７．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°での特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0083】
本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、７．６°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°での特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0084】
本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°で特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0085】
本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、７．６°±０．１°、８．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、２１．０°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°で特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0086】
本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．１°±０．２°、１７．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、２４．９°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°で特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0087】
本開示によって提供されるパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２θ角として表され、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、７．６°±０．１°、８．６°±０．１°、１３．４°±０．１°、１６．１°±０．１°、１７．７°±０．１°、１９．３°±０．１°、２０．３°±０．１°、２１．０°±０．１°、２４．９°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°で特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0088】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、図９に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0089】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、２０７℃～２１７℃、例えば、２０８℃～２１６℃、２０９℃～２１５℃、２１０℃～２１４℃、または２１１℃～２１３℃の融解開始温度を有することができ、ここで、融解開始温度は、示差走査熱量測定によって決定される。
【0090】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、２１１．６℃±０．５℃、例えば、２１１．６℃±０．２５℃、または２１１．６℃±０．１℃の融解開始温度を有することができ、ここで、融解開始温度は、示差走査熱量測定によって決定される。
【0091】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、８３Ｊ／ｇ～９３Ｊ／ｇ、８４Ｊ／ｇ～９２Ｊ／ｇ、８５Ｊ／ｇ～９１Ｊ／ｇ、８６Ｊ／ｇ～９０、または８７Ｊ／ｇ～８９Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することができ、ここで、融解エンタルピーは、示差走査熱量測定によって決定される。
【0092】
本開示によって提供される化合物（１）のｐ－トルエンスルホン酸共結晶は、８７．７Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇ、例えば、８７．７Ｊ／ｇ±０．２５Ｊ／ｇ、または８７．７Ｊ／ｇ±０．１Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有することができ、ここで、融解エンタルピーは、示差走査熱量測定によって決定される。
【0093】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、１７５℃～１８５℃の温度で０．１％～０．５％、例えば、１７７℃～１８３℃の温度で０．１５％～０．４５％、または１７８℃～１８２℃の温度で０．２％～０．４％の重量損失を有し得、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0094】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、１８０℃±５℃で０．３％±０．０５％の重量損失、例えば、１８０℃±２℃で０．３％±０．０２５％、または１８０℃±１℃で０．３％±０．０１％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0095】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して決定されるように、柱状形態及び５μｍ～３０μｍの粒径分布（Ｄ５０）を有することができ、ここで共結晶は、実施例１に記載される方法に従って調製される。
【0096】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）を使用して決定されるように、柱状形態及び１０μｍ～２０μｍの粒径分布（Ｄ５０）を有することができ、ここで共結晶は、実施例１に記載される方法に従って調製される。
【0097】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／８０％ＲＨで０．６重量％～１．６重量％の水、例えば、２５℃／８０％ＲＨで０．７重量％～１．５重量％の水、０．８重量％～１．４重量％の水、０．９重量％～１．３重量％の水、または１．０重量％～１．２重量％の水を吸着することができ、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0098】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．１重量％±０．３重量％の水を、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．１重量％±０．２重量％の水、または２５℃／８０％ＲＨで１．１重量％±０．１重量％の水を吸着することができ、ここで、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0099】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／９５％ＲＨで０．６重量％～１．６重量％の水を、例えば、２５℃／９５％ＲＨで０．７重量％～１．５重量％の水、０．８重量％～１．４重量％、０．９重量％～１．３重量％、または１．０重量％～１．２重量％の水を吸着することができ、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0100】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２５℃／９５％ＲＨで１．１重量％±０．３重量％の水、例えば、２５℃／９５％ＲＨで１．１重量％±０．２重量％の水、または２５℃／９５％ＲＨで１．１重量％±０．１重量％の水を吸着することができ、ここで、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0101】
実施例３に記載されているように、パラ－トルエンスルホン酸共結晶は、いくつかの生物学的に関連する培体中で遊離形態よりも高い溶解度を示す。
【0102】
本開示によって提供される化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、例えば、２５℃／６０％ＲＨの開放バイアル内で２週間、４０℃／７５％ＲＨの開放バイアル内で２週間、及び６０℃または１．２Ｍルクス時間の閉鎖バイアル内で２週間、安定である。
【0103】
化合物（１）のフマル酸共結晶は、例えば、０．３当量～０．７当量、例えば、０．３５当量～０．６５当量、０．４当量～０．６５当量、または０．４５当量～０．６当量のフマル酸を含むことができる。
【0104】
化合物（１）のフマル酸共結晶は、０．５当量のフマル酸を含むことができる。
【0105】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角で表される、７６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、及び２５．７°±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0106】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角で表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0107】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角として表される、６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２５．７°±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0108】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、１３．４°±０．１°、２３．７°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0109】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角として表される、６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、８．２°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．４°、１６．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．１°±０．２°、２１．２°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２５．７°±０．２°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0110】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、８．２°±０．１°、１１．９°±０．１°、１３．４°、１６．０°±０．１°、１６．３°±０．１°、１９．７°±０．１°、２０．１°±０．１°、２１．２°±０．１°、２３．７°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的な回折ピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0111】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、図１４に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。
【0112】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、示差走査熱量測定を使用して決定されるように、融解前に分解する。
【0113】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、１４０℃～１６０℃の温度で０．３％～０．７％、例えば、１４５℃～１５５℃の温度で０．３５％～０．６５％、または１４７℃～１５３℃の温度で０．４％～０．６％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0114】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、１５０℃±５℃で０．５％±０．１％、例えば、１５０℃±２．５℃で０．５％±０．０５％、または１５０℃±１℃で０．５％±０．０２％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0115】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、２４０℃～２６０℃の温度で９％～１７％、例えば、２４５℃～２５５℃の温度で１０％～１６％、または２４７℃～２５３℃の温度で１１％～１５％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0116】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、２５０℃±５℃で１３％±１％の重量損失、例えば、２５０℃±２℃で１３％±０．５％、または２５０℃±１℃で１３％±０．５％の重量損失を有することができ、ここで、重量損失は、熱重量分析によって決定される。
【0117】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて決定されるように、ふわふわの形態及び１０μｍ～３０μｍの粒径分布（Ｄ５０）を有することができ、共結晶は、実施例４に記載の方法に従って調製される。
【0118】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）を使用して決定されるように、ふわふわの形態及び１０μｍ～３０μｍの粒径分布（Ｄ５０）を有することができ、共結晶は、実施例４に記載の方法に従って調製される。
【0119】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．２重量％～２．２重量％の水、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．３重量％～２．１重量％の水、１．４重量％～１．９重量％の水、１．５重量％～１．８重量％の水、または１．６重量％～１．７重量％の水の吸着を吸着することができ、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0120】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．７重量％±０．５重量％の水、例えば、２５℃／８０％ＲＨで１．７重量％±０．２５重量％の水、または２５℃／８０％ＲＨで１．７重量％±０．１重量％の水を吸着することができ、ここで、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0121】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、例えば、２５℃／９５％ＲＨで２重量％～６重量％の水を、例えば、２．５重量％～５．５重量％の水、３重量％～５重量％の水、または２５℃／９５％ＲＨで３．５重量％～４．５重量％の水を吸着することができ、水の吸着は、差動蒸気脱着によって決定される。
【0122】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、例えば、２５℃／９５％ＲＨで４．０重量％±１重量％の水を、例えば、２５℃／９５％ＲＨで４．０重量％±０．５重量％の水を、または２５℃／９５％ＲＨで４．０重量％±０．２重量％の水を吸着することができ、ここで、水の吸着は、示差蒸気脱着によって決定される。
【0123】
実施例４に記載されるように、フマル酸共結晶は、いくつかの生物学的に関連する培体中で、遊離形態よりも高い溶解度を示す。
【0124】
本開示によって提供される化合物（１）のフマル酸共結晶は、例えば、２５℃／６０％ＲＨの開放バイアル内で２週間、４０℃／７５％ＲＨの開放バイアル内で２週間、及び６０℃または１．２Ｍルクス時間の閉鎖バイアル内で２週間、安定である。
【0125】
化合物（１）のベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、及びフマル酸共結晶は、化合物（１）及び約１当量の酸をアセトニトリル中に懸濁させることによって調製することができる。懸濁液は、例えば、４０℃～６０℃などの３０℃～７０℃の温度で、１２時間～３６時間、例えば、１８時間～３０時間加熱し、次いで、例えば、２３℃～２７℃などの２０℃～３０℃の温度で、約６００ｒｐｍの速度で、２４時間～７２時間、例えば、３６時間～６０時間撹拌して、対応する化合物（１）の共結晶を提供することができる。
【0126】
共結晶は、例えば、２５℃～３５℃の温度で、１時間～３時間乾燥させることができる。
【0127】
本開示によって提供される薬学的組成物は、化合物（１）の共結晶または化合物（１）の共結晶の組み合わせ、例えば、ベンゼンスルホン酸と化合物（１）の共結晶、パラ－トルエンスルホン酸と化合物（１）の共結晶、フマル酸と化合物（１）の共結晶、または前述のいずれかの組み合わせを含む。
【0128】
薬学的組成物は、患者の疾患を治療するために、治療上有効な量の化合物（１）の共結晶を含むことができる。
【0129】
薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤希釈剤、または前述のいずれかの組み合わせを含むことができる。
【0130】
提供される薬学的組成物は、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、経口、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む任意の好適な投与の経路に対して製剤化することができる。
【0131】
本開示によって提供される薬学的組成物は、経口投与のために製剤化することができる。
【0132】
経口投与のために製剤化された薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、サシェ、ボトル、スティックパック、分散液、及び懸濁液を含む、任意の適切な経口剤形を含むことができる。
【0133】
経口投与のために製剤化された薬学的組成物は、制御放出プロファイル、持続放出プロファイル、ｐＨ放出プロファイル、パルス放出プロファイル、時限放出プロファイル、または遅延放出プロファイルなどの、胃腸管における修飾放出プロファイルを提供することができる。経口投与のために製剤化された薬学的組成物は、摂取後の意図された期間にわたって、及び／または胃腸管の意図された領域内で、化合物（１）の共結晶を放出するように構成され得る。
【0134】
経口投与のために製剤化された薬学的組成物は、即時放出プロファイルを提供することができる。
【0135】
したがって、本開示によって提供される化合物（１）の共結晶は、化合物（１）を含まないものと比較して、増強された経口バイオアベイラビリティを提供する。
【0136】
例えば、経口投与後、本開示によって提供される化合物（１）の共結晶は、化合物（１）の経口投与後の患者の血漿中の化合物（１）の濃度よりも高い、患者の血漿中の共結晶の濃度を提供する。
【0137】
化合物（１）の共結晶は、例えば、遊離形態の化合物（１）の経口バイオアベイラビリティの２倍超、５倍超、１０倍超、または１０倍超である経口バイオアベイラビリティを示すことができる。
【0138】
化合物（１）の共結晶及び化合物（１）の共結晶を含む薬学的組成物は、疾患の病因がアデノシンＡ２Ｂ受容体活性化に関連する疾患を治療するために使用され得る。
【0139】
本開示によって提供される方法は、がん、炎症性疾患、神経学的疾患、及び他の疾患を治療するために、治療上有効な量の化合物（１）の共結晶またはその薬学的組成物を患者に投与する方法を含む。
【0140】
がんは、固形腫瘍または転移性癌であり得る。
【0141】
がんの例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄腫瘍、脳幹癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、頭頸部癌、中枢神経系胚性胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管癌、染料癌（ｄｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、膵内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、膠芽細胞腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、リンパ系の造血管腫瘍、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部及び視覚伝導路の神経膠腫、ＩＤ関連リンパ腫、眼内黒色腫、島細胞腫、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、男性乳癌、悪性線維性組織球腫、悪性胚細胞性腫瘍、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成性、骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫）、乳頭腫症、傍神経節腫、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、潜伏を伴う原発性転移性扁平頸部癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓細胞癌、腎盂及び尿管癌、気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌（非黒色腫）、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、視覚経路及び視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前述のいずれかの全身性及び中心性転移が挙げられる。
【0142】
いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液及びリンパ癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、または皮膚癌である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。
【0143】
炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【0144】
炎症性疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患、喘息、花粉症（アレルギー性鼻炎）、アトピー性湿疹、結膜炎、血管性浮腫、アナフィラキシー、じんましん（ｈｉｖｅｓ）、及び皮膚の掻痒（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）などの１型過敏性疾患が挙げられる。
【0145】
他の疾患の例としては、慢性及び急性肝疾患、肺疾患、腎疾患、肥満、胆管炎、湿潤性黄斑変性症、鎌状赤血球疾患、心筋梗塞後心膜炎などの心筋梗塞後疾患、及び心不全が挙げられる。
【0146】
本開示によって提供される化合物（１）の共結晶またはその薬学的組成物は、治療目的のために患者に化合物を投与するために使用され得るキットに含まれてもよい。キットは、患者への投与に適した化合物（１）の共結晶、及び薬学的組成物を患者に投与するための説明書を含むことができる。キットは、例えば、がんを治療するため、または炎症性疾患を治療するために使用することができる。キットは、本開示によって提供される化合物（１）の共結晶、その共結晶を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、及びその共結晶を含む製剤を患者に投与するための説明書を含むことができる。
【0147】
薬学的組成物は、投与のための説明書とともに容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
【0148】
キットとともに提供される説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷及び／または提供されてもよく、あるいはインターネットウェブサイトに公開されてもよく、または電子通信として患者及び／または医療提供者に配布されてもよい。
【0149】
本開示の態様
本開示は、以下の態様によってさらに定義される。
態様１．３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、またはフマル酸の共結晶。
態様２．前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸の共結晶である、態様１に記載の共結晶。
態様３．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸の共結晶が１．０当量～１．４当量のベンゼンスルホン酸を含む、態様２に記載の共結晶。
態様４．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸の共結晶が１．２当量のベンゼンスルホン酸を含む、態様２に記載の共結晶。
態様５．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．８°±０．２°、１７．２°±０．２°、及び２３．６°±０．２°での特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様６．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される６．８°±０．１°、１７．２°±０．１°、及び２３．６°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様７．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．９°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２２．３°±０．２°、及び２３．６°±０．２°で特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様８．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．９°±０．１°、１４．７°±０．１°、１５．６°±０．１°、１７．２°、１８．８°±０．１°、２２．３°±０．１°、及び２３．６°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様９．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、１６１℃～１７１℃の融解開始温度を有する、態様２～８のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１０．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、１６６．３℃±０．５℃の融解開始温度を有する、態様２～８のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１１．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、６５Ｊ／ｇ～７５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様２～１０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１２．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、７０．１Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様２～１０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１３．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１８０℃～２００℃の温度で０．１％～０．３％の重量損失を有する、態様２～１２のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１４．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１９０℃±５℃で０．２％±０．０５％の重量損失を有する、態様２～１２のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１５．前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶である、態様１に記載の共結晶。
態様１６．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶が、０．８当量～１．２当量～１．４当量のパラ－トルエンスルホン酸を含む、態様１５に記載の共結晶。
態様１７．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶が、１．０当量のパラ－トルエンスルホン酸を含む、態様１５に記載の共結晶。
態様１８．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される７．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°での特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１９．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される７．６°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°での特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２０．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°で特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２１．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７．６°±０．１°、８．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、２１．０°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２２．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、２０７℃～２１７℃の融解開始温度を有する、態様１５～２１のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２３．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、２１１．６℃±０．５℃の融解開始温度を有する、態様１５～２１のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２４．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、８３Ｊ／ｇ～９３Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様１５～２３のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２５．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、８７．７Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様１５～２３のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２６．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１７５℃～１８５℃の温度で０．１％～０．５％の重量損失を有する、態様１５～２５のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２７．前記共結晶が、１８０℃±５℃で０．３％±０．０５％の重量損失を有し、熱重量分析によって決定される、態様１５～２５のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２８．前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶である、態様１に記載の共結晶。
態様２９．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶が、０．８当量～０．３当量～０．７当量のフマル酸を含む、態様２８に記載の共結晶。
態様３０．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶が０．５当量のフマル酸を含む、態様２８に記載の共結晶。
態様３１．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、及び２５．７°±０．２°での特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３２．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３３．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２５．７°±０．２°で特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１項に記載の共結晶。
態様３４．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、１３．４°±０．１°、２３．７°±０．１°、及び２５．７°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１項に記載の共結晶。
態様３５．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１４０℃～１６０℃の温度で０．３％～０．７％の重量損失を有する、態様２８～３４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３６．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１５０℃±５℃で０．５％±０．１％の重量損失を有する、態様２８～３４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３７．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、２４０℃～２６０℃の温度で９％～１７％の重量損失を有する、態様２８～３６のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３８．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、２５０℃±５℃で１３％±１％の重量損失を有する、態様２８～３６のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３９．態様１に記載の共結晶を調製する方法であって、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンと有機酸とを非極性溶媒中で組み合わせて懸濁液を形成することであって、前記有機酸が、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、及びフマル酸から選択される、前記形成することと、前記懸濁液を加熱することと、前記加熱された前記懸濁液を２０℃～３０℃の温度まで冷却し、前記冷却された前記懸濁液を撹拌することと、を含み、対応する共結晶を提供する、前記方法。
態様４０．前記組み合わせることが、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを０．５～１．５当量のフマル酸と組み合わせることを含む、態様３９に記載の方法。
態様４１．前記非極性溶媒がアセトンである、態様３９～４０のいずれか１つに記載の方法。
態様４２．前記懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｅ）を加熱することが、４０℃～６０℃の温度で１２時間～３６時間加熱することを含む、態様２８～４１のいずれか１つに記載の方法。
態様４３．前記冷却懸濁液を撹拌することが、２４時間～７２時間撹拌することを含む、態様２８～４２のいずれか１つに記載の方法。
態様４４．態様１の共結晶を含む、薬学的組成物。
態様４５．前記薬学的組成物が、患者の疾患を治療するために治療上有効な量の前記共結晶を含む、態様４４の薬学的組成物。
態様４６．前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、態様４５に記載の薬学的組成物。
態様４７．前記疾患ががんである、態様４５の薬学的組成物。
態様４８．前記疾患が炎症性疾患である、態様４５の薬学的組成物。
態様４９．前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、態様４８の薬学的組成物。
態様５０．患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の態様１の共結晶を投与することを含む、前記方法。
態様５１．前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、態様５０に記載の方法。
態様５２．前記疾患ががんである、態様５０に記載の方法。
態様５３．前記疾患が炎症性疾患である、態様５０に記載の方法。
態様５４前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、態様５３に記載の方法。
態様５５．患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の態様４４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
態様５６．前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、態様５５に記載の方法。
態様５７．前記疾患ががんである、態様５５に記載の方法。
態様５８．前記疾患が炎症性疾患である、態様５５に記載の方法。
態様５９．前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、態様５８の方法。
態様６０．前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液及びリンパ癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、及び皮膚癌から選択される、態様５７に記載の方法。
態様６１．前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、態様５７に記載の方法。
本開示は、以下の態様によってさらに定義される。
態様１．３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、またはフマル酸の共結晶。
【化2】
態様３．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸の共結晶が１．０当量～１．４当量のベンゼンスルホン酸を含む、態様２に記載の共結晶。
態様４．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びベンゼンスルホン酸の共結晶が１．２当量のベンゼンスルホン酸を含む、態様２に記載の共結晶。
態様５．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．８°±０．２°、１７．２°±０．２°、及び２３．６°±０．２°での特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様６．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される６．８°±０．１°、１７．２°±０．１°、及び２３．６°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様７．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．９°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．８°±０．２°、２２．３°±０．２°、及び２３．６°±０．２°で特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様８．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．９°±０．１°、１４．７°±０．１°、１５．６°±０．１°、１７．２°、１８．８°±０．１°、２２．３°±０．１°、及び２３．６°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様２～４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様９．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、１６１℃～１７１℃の融解開始温度を有する、態様２～８のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１０．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、１６６．３℃±０．５℃の融解開始温度を有する、態様２～８のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１１．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、６５Ｊ／ｇ～７５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様２～１０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１２．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、７０．１Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様２～１０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１３．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１８０℃～２００℃の温度で０．１％～０．３％の重量損失を有する、態様２～１２のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１４．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１９０℃±５℃で０．２％±０．０５％の重量損失を有する、態様２～１２のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１５．前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶である、態様１に記載の共結晶。
態様１６．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶が、０．８当量～１．２当量～１．４当量のパラ－トルエンスルホン酸を含む、態様１５に記載の共結晶。
態様１７．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びパラ－トルエンスルホン酸の共結晶が、１．０当量のパラ－トルエンスルホン酸を含む、態様１５に記載の共結晶。
態様１８．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される７．６°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°での特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様１９．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンは、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される７．６°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°での特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２０．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２６．７°±０．２°で特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２１．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７．６°±０．１°、８．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、２１．０°±０．１°、２５．０°±０．１°、及び２６．７°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様１５～１７のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２２．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、２０７℃～２１７℃の融解開始温度を有する、態様１５～２１のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２３．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、２１１．６℃±０．５℃の融解開始温度を有する、態様１５～２１のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２４．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、８３Ｊ／ｇ～９３Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様１５～２３のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２５．前記共結晶が、示差走査熱量測定によって決定される、８７．７Ｊ／ｇ±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを有する、態様１５～２３のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２６．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１７５℃～１８５℃の温度で０．１％～０．５％の重量損失を有する、態様１５～２５のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２７．前記共結晶が、１８０℃±５℃で０．３％±０．０５％の重量損失を有し、熱重量分析によって決定される、態様１５～２５のいずれか１つに記載の共結晶。
態様２８．前記共結晶が、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶である、態様１に記載の共結晶。
態様２９．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶が、０．８当量～０．３当量～０．７当量のフマル酸を含む、態様２８に記載の共結晶。
態様３０．前記３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン及びフマル酸の共結晶が０．５当量のフマル酸を含む、態様２８に記載の共結晶。
態様３１．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、７６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、及び２５．７°±０．２°での特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３２．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、及び２５．７°±０．１°の特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３３．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．２°、８．０°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．４°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２５．７°±０．２°で特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１項に記載の共結晶。
態様３４．前記共結晶のＸ線粉末回折パターンが、Ｃｕ Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）放射線を使用して決定される２θ角として表される、６．３°±０．１°、８．０°±０．１°、１１．９°±０．１°、１３．４°±０．１°、２３．７°±０．１°、及び２５．７°±０．１°で特徴的なピークを含む、態様２８～３０のいずれか１項に記載の共結晶。
態様３５．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１４０℃～１６０℃の温度で０．３％～０．７％の重量損失を有する、態様２８～３４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３６．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、１５０℃±５℃で０．５％±０．１％の重量損失を有する、態様２８～３４のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３７．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、２４０℃～２６０℃の温度で９％～１７％の重量損失を有する、態様２８～３６のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３８．前記共結晶が、熱重量分析によって決定される、２５０℃±５℃で１３％±１％の重量損失を有する、態様２８～３６のいずれか１つに記載の共結晶。
態様３９．態様１に記載の共結晶を調製する方法であって、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンと有機酸とを非極性溶媒中で組み合わせて懸濁液を形成することであって、前記有機酸が、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、及びフマル酸から選択される、前記形成することと、前記懸濁液を加熱することと、前記加熱された前記懸濁液を２０℃～３０℃の温度まで冷却し、前記冷却された前記懸濁液を撹拌することと、を含み、対応する共結晶を提供する、前記方法。
態様４０．前記組み合わせることが、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを０．５～１．５当量のフマル酸と組み合わせることを含む、態様３９に記載の方法。
態様４１．前記非極性溶媒がアセトンである、態様３９～４０のいずれか１つに記載の方法。
態様４２．前記懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｅ）を加熱することが、４０℃～６０℃の温度で１２時間～３６時間加熱することを含む、態様２８～４１のいずれか１つに記載の方法。
態様４３．前記冷却懸濁液を撹拌することが、２４時間～７２時間撹拌することを含む、態様２８～４２のいずれか１つに記載の方法。
態様４４．態様１の共結晶を含む、薬学的組成物。
態様４５．前記薬学的組成物が、患者の疾患を治療するために治療上有効な量の前記共結晶を含む、態様４４の薬学的組成物。
態様４６．前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、態様４５に記載の薬学的組成物。
態様４７．前記疾患ががんである、態様４５の薬学的組成物。
態様４８．前記疾患が炎症性疾患である、態様４５の薬学的組成物。
態様４９．前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、態様４８の薬学的組成物。
態様５０．患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の態様１の共結晶を投与することを含む、前記方法。
態様５１．前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、態様５０に記載の方法。
態様５２．前記疾患ががんである、態様５０に記載の方法。
態様５３．前記疾患が炎症性疾患である、態様５０に記載の方法。
態様５４前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、態様５３に記載の方法。
態様５５．患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の態様４４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
態様５６．前記疾患が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することによって治療することができる疾患である、態様５５に記載の方法。
態様５７．前記疾患ががんである、態様５５に記載の方法。
態様５８．前記疾患が炎症性疾患である、態様５５に記載の方法。
態様５９．前記炎症性疾患が、アレルギー、アルツハイマー病、鎌状赤血球貧血などの貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、強皮症、脳卒中、外科合併症、及び潰瘍性大腸炎から選択される、態様５８の方法。
態様６０．前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液及びリンパ癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、及び皮膚癌から選択される、態様５７に記載の方法。
態様６１．前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、態様５７に記載の方法。
【実施例】
【0150】
以下の実施例は、３－エチル－１－プロピル－８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンの共結晶の調製方法、その共結晶の特性、及び本開示によって提供される共結晶の使用方法を詳細に説明する。材料及び方法の両方に対する多くの改変が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかである。
【0151】
特性評価のための器具及び方法
１Ｈ－ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－ＡＶ（登録商標）４００Ｍ機器を使用して、４００ＭＨｚの周波数で、５ｍｍ ＰＡＢＢＯ ＢＢ－１Ｈ／Ｄプローブを用いて、２９７．６Ｋの温度で、１秒の緩和速度で実施した。
１Ｈ－ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－ＡＶ（登録商標）４００Ｍ機器を使用して、４００ＭＨｚの周波数で、５ｍｍ ＰＡＢＢＯ ＢＢ－１Ｈ／Ｄプローブを用いて、２９７．６Ｋの温度で、１秒の緩和速度で実施した。
【0152】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｌｙｎｘｅｙｅ（登録商標）ＸＥ Ｔ（１Ｄモード）検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（登録商標）機器を使用して、Ｃｕ／Ｋ－α（λ－１．５４１８Å）源を使用して連続走査モードで２．９４°の開放角度で実施した。回折パターンは、０．０２°ステップ、０．１２のステップ持続時間、及び１５ｒｐｍのサンプル回転速度で３°～４０°のスキャン範囲にわたって得られた。
【0153】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００またはＱ２０００機器を使用して、３０℃～３００℃の温度範囲で、１０℃／分の加熱速度及び５０ｍＬ／分の窒素流量で、１ｍｇ～２ｍｇの試料質量を使用して実施した。
【0154】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５０００またはＱ５０００機器を使用して、３５℃未満～４００℃の温度範囲にわたって、１０℃／分の加熱速度で、１０ｍＬ／分のバランス及び２５ｍＬ／分の試料に対する窒素流量で、２ｍｇ～１０ｍｇの試料質量を使用して実施した。
【0155】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）は、Ａｄｖａｎｔａｇｅ器具を使用して、２００ｓｃｃｍの総ガス流量、２５℃のオーブン温度で、溶媒として水を用いて実施した。湿度サイクルは、０．００２ｄｍ／ｄｔ（％／分）の平衡化、最大、ｄｍ／ｄｔの安定性持続時間６０分、及び最大ｄｍ／ｄｔのステージ時間３６０分を用いて、１０％ＲＨのステップ間隔で４０－０－９５－０－４０％ＲＨであった。
【0156】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、ＢＳＤフル検出器を用いたＰｈｅｎｏｍ（登録商標）Ｐｒｏｘ ＳＥＭ－ＥＤＳ機器を使用して、２００倍～１０，０００倍の倍率で実施した。
【0157】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）は、交差偏光子を用いたＮｉｋｏｎ ＬＶ１００ＰＯＬ機器を使用して実施した。
【0158】
実施例１
化合物（１）の調製
化合物（１）を、米国出願公開第２００４／０１７６３９９号の実施例１４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物（１）の調製
化合物（１）を、米国出願公開第２００４／０１７６３９９号の実施例１４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【0159】
化合物（１）のＸＲＰＤは、図１に示され、Ｃｕ／Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）源を使用して決定されるように、少なくとも６．８２°、１０．３２°、１１．５６°、１３．６４°、１５．３８°、１５．８９°、１７．１２°、１８．２０°、２１．４１°、２１．９２°、２４．７６°、２７．４３°の２θ角で特徴的な回折ピークを示す。
【0160】
示差走査熱量測定を使用して決定した化合物１ａｄのベンゼンスルホン酸共結晶の熱流を図２に示す。ＤＳＣ曲線は、９５．１４℃での第１の融解開始、１０４．５４℃のピーク温度、３．９２Ｊ／ｇの正規化されたエンタルピー、２５７．２℃での第２の融解開始、２５８．８℃のピーク温度、及び９６．１Ｊ／ｇの正規化されたエンタルピーを示す。
【0161】
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶の熱重量分析スキャンを図３に示し、２６０℃で１．１１％の重量損失を示す。
【0162】
実施例２
ベンゼンスルホン酸共結晶
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶を、化合物（１）の４００ｍｇを秤量すること、及び１５７．５ｍｇのベンゼンスルホン酸（約１．０当量）を４０ｍＬのガラスバイアルに入れることによって調製した。アセトニトリル（７．３ｍＬ）を添加し、この懸濁液を、最初に５０℃で２４時間加熱し、次いで、６００ｒｐｍの速度で、２５℃で２日間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離して、化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶を得た。この固形物を３０℃の真空乾燥機で２時間乾燥させた。ベンゼンスルホン酸共結晶をオフホワイト固形物として得、収率８３．１％、純度９９．９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５５（ｂｒ．ｍ、２Ｈ＋過剰ＢＳＡによる重ね合わせからの３Ｈ）、７．３５－７．２８（過剰ＢＳＡによる２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ、ＢＳＡ×Ｈ２ＯからのＨ２Ｏによって部分的に重ね合わされる）、４．１０－４．０４（ｍ、２Ｈ、ＢＳＡｘＨ２ＯからのＨ２Ｏによって部分的に重ね合わされる）、３．９０－３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ベンゼンスルホン酸共結晶
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶を、化合物（１）の４００ｍｇを秤量すること、及び１５７．５ｍｇのベンゼンスルホン酸（約１．０当量）を４０ｍＬのガラスバイアルに入れることによって調製した。アセトニトリル（７．３ｍＬ）を添加し、この懸濁液を、最初に５０℃で２４時間加熱し、次いで、６００ｒｐｍの速度で、２５℃で２日間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離して、化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶を得た。この固形物を３０℃の真空乾燥機で２時間乾燥させた。ベンゼンスルホン酸共結晶をオフホワイト固形物として得、収率８３．１％、純度９９．９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５５（ｂｒ．ｍ、２Ｈ＋過剰ＢＳＡによる重ね合わせからの３Ｈ）、７．３５－７．２８（過剰ＢＳＡによる２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ、ＢＳＡ×Ｈ２ＯからのＨ２Ｏによって部分的に重ね合わされる）、４．１０－４．０４（ｍ、２Ｈ、ＢＳＡｘＨ２ＯからのＨ２Ｏによって部分的に重ね合わされる）、３．９０－３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【0163】
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶のＸＲＰＤは、図１に示されており、Ｃｕ／Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）源を使用して決定したように、少なくとも６．８６°、９．９３°、１４．７１°、１５．６０°、１７．２４°、１８．８１°、２０．４１°、２２．３３°、２３．６４°、２５．０２°、２６．０４°、２７．１９°、２８．６６°、及び３１．４２°の２θ角で特徴的な回折ピークを示す。
【0164】
示差走査熱量測定を用いて決定した化合物１ａｄのベンゼンスルホン酸共結晶の熱流を図５に示す。ＤＳＣ曲線は、１６６．２８℃の融解開始、１６７．９７℃のピーク温度、及び７０．０８Ｊ／ｇの正規化エンタルピーを示す。
【0165】
化合物（１）のベンゼンスルホン酸共結晶の熱重量分析スキャンを図６に示し、１３９℃で０．１５％の重量損失、及び１９０℃で０．０８％のさらなる重量損失を示す。
【0166】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定すると、ベンゼンスルホン酸共結晶は、２５℃で８０％ＲＨ未満でわずかに吸湿性であり、その後、高吸湿性になり、９５％ＲＨで吸水率が６５％に達する。ＤＶＳ後の形態変化は観察されなかった。
【0167】
【0168】
実施例３
ｐ－トルエンスルホン酸共結晶
化合物（１）のｐ－トルエンスルホン酸共結晶を、化合物（１）の４００ｍｇを秤量すること、及び４０ｍＬのガラスバイアルに１７３．１ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸（約１．０当量）を入れることによって調製した。アセトニトリル（７．３ｍＬ）を添加し、この懸濁液を、最初に５０℃で２４時間加熱し、次いで、６００ｒｐｍの速度で、２５℃で２日間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離して、化合物（１）のｐ－トルエンスルホン酸共結晶を得た。固形物を３０℃の真空乾燥機で２時間乾燥させた。ｐ－トルエンスルホン酸共結晶をオフホワイト固形物として得、収率９３．７％、純度９９．９％とした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、１．２当量 ｐ－ＴＳＡ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、１．２当量 ｐ－ＴＳＡ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ．ｓ、ｐ－ＴＳＡ×Ｈ２Ｏからの水）、４．１３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ、１．２当量 ｐ－ＴＳＡ）、１．７０－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ｐ－トルエンスルホン酸共結晶
化合物（１）のｐ－トルエンスルホン酸共結晶を、化合物（１）の４００ｍｇを秤量すること、及び４０ｍＬのガラスバイアルに１７３．１ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸（約１．０当量）を入れることによって調製した。アセトニトリル（７．３ｍＬ）を添加し、この懸濁液を、最初に５０℃で２４時間加熱し、次いで、６００ｒｐｍの速度で、２５℃で２日間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離して、化合物（１）のｐ－トルエンスルホン酸共結晶を得た。固形物を３０℃の真空乾燥機で２時間乾燥させた。ｐ－トルエンスルホン酸共結晶をオフホワイト固形物として得、収率９３．７％、純度９９．９％とした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、１．２当量 ｐ－ＴＳＡ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、１．２当量 ｐ－ＴＳＡ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ．ｓ、ｐ－ＴＳＡ×Ｈ２Ｏからの水）、４．１３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ、１．２当量 ｐ－ＴＳＡ）、１．７０－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【0169】
化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶のＸＲＰＤは、図９に示され、Ｃｕ／Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）源を使用して決定されるように、少なくとも７．６０°、８．６４°、１３．３６°、１６．１４°、１７．６９°、１９．２６°、２０．２８°、２０．９６°、２４．９４°、２４．９６°、及び２６．７２°の２θ角で特徴的な回折ピークを示す。
【0170】
示差走査熱量測定を使用して決定される化合物１ａｄのパラ－トルエンスルホン酸共結晶の熱流を図１０に示す。ＤＳＣ曲線は、２１１．６℃の融解開始、２１３．７℃のピーク温度、及び８７．７Ｊ／ｇの正規化されたエンタルピーを示す。
【0171】
化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶の熱重量分析スキャンを図１１に示し、１８０℃で０．３４％の重量損失を示す。
【0172】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を用いて測定すると、パラ－トルエンスルホン酸共結晶は、２５℃で８０％ＲＨ未満でわずかに吸湿性であり、その後わずかに吸湿性になり、９５％ＲＨで吸水率が１１％に達する。ＤＶＳ後の形態変化は観察されなかった。
【0173】
化合物（１）のパラ－トルエンスルホン酸共結晶の形態を、それぞれ図１２及び１３に示されるＰＬＭ画像及びＳＥＭ画像に示す。
【0174】
実施例４
フマル酸共結晶
化合物（１）のフマル酸共結晶を、化合物（１）の４００ｍｇを秤量すること、１１０．３ｍｇフマル酸（約１．０当量）を４０ｍＬのガラスバイアルに入れることによって調製した。アセトニトリル（７．３ｍＬ）を添加し、この懸濁液を、最初に５０℃で２４時間加熱し、次いで、２５℃で６００ｒｐｍの速度で２日間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離して、化合物（１）のフマル酸共結晶を得た。この固形物を真空乾燥機で３０℃で２時間乾燥させた。フマル酸共結晶をオフホワイト固形物として得、収率９５％、純度９９．８％とした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．６５－７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９－３．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
フマル酸共結晶
化合物（１）のフマル酸共結晶を、化合物（１）の４００ｍｇを秤量すること、１１０．３ｍｇフマル酸（約１．０当量）を４０ｍＬのガラスバイアルに入れることによって調製した。アセトニトリル（７．３ｍＬ）を添加し、この懸濁液を、最初に５０℃で２４時間加熱し、次いで、２５℃で６００ｒｐｍの速度で２日間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離して、化合物（１）のフマル酸共結晶を得た。この固形物を真空乾燥機で３０℃で２時間乾燥させた。フマル酸共結晶をオフホワイト固形物として得、収率９５％、純度９９．８％とした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．６５－７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９－３．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【0175】
化合物（１）のフマル酸共結晶のＸＲＰＤは、図１４に示され、Ｃｕ／Ｋ－α（λ＝１．５４１８Å）源を使用して決定されるように、少なくとも６．３３°、８．００°、８．２３°、１１．９０°、１３．４４°、１５．９７°、１６．３２°、１９．７５°、２０．１０°、２１．２４°、２３．６６°、及び２５．６６°の２θ角で特徴的な回折ピークを示す。
【0176】
示差走査熱量測定を用いて決定した化合物１のフマル酸共結晶の熱流を図１５に示す。ＤＳＣ曲線は、１６０．８℃の融解開始、３２９．５℃のピーク温度、及び１３０．８Ｊ／ｇの正規化されたエンタルピーを示す。
【0177】
化合物（１）のフマル酸共結晶の熱重量分析スキャンを図１６に示し、１５０℃で０．５１％の重量損失、２５０℃で１３．０％の二次重量損失を示す。
【0178】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を使用して決定されるように、フマル酸共結晶は、２５℃で９０％ＲＨ未満でわずかに吸湿性であり、次いで吸湿性になり、吸水性は９５％ＲＨで４％に達する。ＤＶＳ後の形態変化は観察されなかった。
【0179】
化合物（１）のフマル酸共結晶の形態を、それぞれ図１７及び１８に示すＰＬＭ画像及びＳＥＭ画像に示す。
【0180】
実施例５
生物学的に関連する流体の溶解度
遊離型化合物（１）及び３つの共結晶の溶解度－時間プロファイルを、異なる水性媒体で評価した。
生物学的に関連する流体の溶解度
遊離型化合物（１）及び３つの共結晶の溶解度－時間プロファイルを、異なる水性媒体で評価した。
【0181】
動態溶解度実験を、遊離形態及び３つの共結晶について、以下の媒体で実施した。（１）ｐＨ１．０（０．１Ｎ）ＨＣｌ溶液、（２）ｐＨ４．５（５０ｍＭ）酢酸緩衝液、（３）ｐＨ６．８（５０ｍＭ）リン酸緩衝液、（４）ＦｅＳＳＩＦ－ｖ１（給餌状態刺激腸液バージョン１）（ｐＨ５．０）、（５）ＦａＳＳＩＦ－ｖ１（絶食状態刺激腸液バージョン１）（ｐＨ６．５）、（６）ＳＧＦ（模擬胃液）（ｐＨ２．０）、及び（７）ＦａＳＳＩＦ－ｖ１／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及び（８）ＳＧＦ／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）。
【0182】
３７℃でそれぞれの媒体と組み合わせた後、遊離形態または共結晶及びＸＲＰＤの濃度を、０．５時間、２時間、及び２４時間で測定した。
【0183】
溶解度－時間プロファイルを図２４～２６に示し、ＸＲＰＤパターンを図１９～２３に示す。図１９～２３に示されるＸＲＰＤパターンは、表１に記載される水性培体、ならびに遊離形態（化合物（１）、ＦＦ）、ベンゼンスルホン酸共結晶（ＢＳＡ ＣＣ）、パラ－トルエンスルホン酸共結晶（ｐＴＳＡ ＣＣ）、及びフマル酸共結晶（ＦＡ ＣＣ）に関連付けられる。
【表1】
【0184】
ｐＨ１．０ ＨＣｌ溶液、ｐＨ４．５酢酸緩衝液、ｐＨ６．８リン酸緩衝液、ＦｅＳＳＩＦ－ｖ１、及びＦａＳＳＩＦ－ｖ１を含む特定の水性媒体において、遊離形態と３つの共結晶の両方の溶解度は、３つの異なる時点（０．５時間、２時間、及び２４時間）での定量レベル（ＬＯＱ）を下回った。
【0185】
水性媒体中で２４時間、３７℃で平衡化した後、遊離形態（化合物（１））は、形態の変化を示さず、ベンゼンスルホン酸共結晶及びパラ－トルエンスルホン酸共結晶は、遊離形態に完全に解離し、フマル酸共結晶は、ｐＨ４．５酢酸緩衝液中、ＦｅＳＳＩＦ－ｖ１中、及びＦａＳＳＩＦ－ｖ１中で、遊離形態まで部分的に解離したのみであり、ｐＨ１．０ ＨＣｌ溶液中のＸＲＰＤパターンにおいて、いかなる形態変化も示さず、非晶質ハロも示さず、フマル酸共結晶が、酸溶液中の遊離形態に解離しなかったことを示唆した。
【0186】
図２４～２６に示されるように、３つの共結晶は、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ－ｖ１／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、及びＳＧＦ／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）における遊離形態の溶解度よりも全体的に高い溶解度を示した。パラ－トルエンスルホン酸共結晶の溶解度は、ＦａＳＳＩＦ－ｖ１／４％Ｓｏｌｕｐｌｕ（登録商標）及びＳＧＦ／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）において最初に増加し、次に減少した。フマル酸共結晶のＳＧＦ／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）中の溶解度もまた同様のプロファイルを示した。遊離形態及びベンゼンスルホン酸共結晶の溶解度は、ＦａＳＳＩＦ－ｖ１／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）及びＳＧＦ／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）において経時的に増加した。ＦａＳＳＩＦ－ｖ１／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）におけるフマル酸共結晶の溶解度は、同様のプロファイルを示した。遊離塩基及びこれらの３つの共結晶の溶解度は、ＳＧＦ中で同じ大きさを維持した。溶解度試験後、遊離形態は、形態変化を示さず、ＢＳＡ共結晶及びｐ－ＴＳＡ共結晶は、遊離形態に解離したのに対して、一方、フマル酸共結晶は、ＦａＳＳＩＦ－ｖ１／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）及びＳＧＦ／４％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）中の共結晶及び非晶質状態（遊離形態）の混合物に変換したが、ＳＧＦ中の遊離形態に解離した。
【0187】
実施例６
バルク安定性
遊離形態及び共結晶のバルク安定性は、化合物を温度、湿度及び／または放射線フラックスの条件に曝露させ、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤによって化合物を評価することによって決定した。
バルク安定性
遊離形態及び共結晶のバルク安定性は、化合物を温度、湿度及び／または放射線フラックスの条件に曝露させ、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤによって化合物を評価することによって決定した。
【0188】
開放バイアル内で２５℃／６０％ＲＨ、開放バイアル内で４０℃／７５％ＲＨ、閉鎖バイアル内で６０℃、または１２０万ルクス時間を２週間曝露した後、パラ－トルエンスルホン酸共結晶、及びフマル酸共結晶はいかなる有意な分解も示さなかった。
【0189】
開放バイアル中の２５℃／６０％ＲＨ、または閉鎖バイアル中の６０℃、または１．２Ｍルクス時間に２週間曝露した後、ベンゼンスルホン酸共結晶は安定であった。４０℃／７５％ＲＨの開放バイアル中の２週間で、ベンゼンスルホン酸共結晶は、いくらかの解離を示し始めた。
【0190】
実施例７
フマル酸共結晶のイヌにおける薬物動態
イヌへの経口投与後に、実施例４のフマル酸共結晶の薬物動態を評価した。
フマル酸共結晶のイヌにおける薬物動態
イヌへの経口投与後に、実施例４のフマル酸共結晶の薬物動態を評価した。
【0191】
オスのビーグル犬は、３匹のイヌの２つのグループに分けられた。
【0192】
グループＩについては、イヌは、５ｍＬ／ｋｇの用量体積で２ｍｇ／ｋｇ（給餌）の単回経口用量を受けた。投薬製剤は、微粒子の均質な不透明懸濁液として、ｐＨ２．０の模擬胃液（ＳＧＦ）中の４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）中の０．４０ｍｇ／ｍＬのフマル酸共結晶から成っていた。
【0193】
グループＩＩについては、イヌは５ｍＬ／ｋｇの用量体積で１０ｍｇ／ｋｇ（給餌）の単回経口用量を受けた。投薬製剤は、微粒子の均質な不透明懸濁液として、ｐＨ２．０の模擬胃液（ＳＧＦ）中の４％ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）中の２ｍｇ／ｍＬのフマル酸共結晶から成っていた。
【0194】
化合物（１）のフマル酸共結晶の経口投与後の薬物動態パラメータを表２に提供する。
【表2】
【0195】
給餌イヌへの２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの経口投薬後のフマル酸共結晶の濃度の薬物動態プロファイルを、それぞれ図２７及び２８に提供する。
【0196】
最後に、本明細書に開示される実施形態を遂行する代替的な方法があることに留意するべきである。したがって、本実施形態は、例示とみなされるべきであり、限定されるべきではなく、特許請求の範囲は、本明細書に示される詳細に限定されるべきではないが、その範囲及び等価物内で改変されてもよい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【国際調査報告】