特表 2023-540795 がんを処置するための方法、治療、および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-26

(54)【発明の名称】がんを処置するための方法、治療、および使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230919BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230919BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230919BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230919BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230919BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20230919BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20230919BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20230919BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00 ZNA

A61K31/4439

A61P25/00

A61P43/00 121

A61K31/167

A61K31/573

A61K31/138

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023516052

(86)(22)【出願日】2021-09-10

(85)【翻訳文提出日】2023-04-18

(86)【国際出願番号】 IB2021058229

(87)【国際公開番号】W WO2022053990

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/078,211

(32)【優先日】2020-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/106,302

(32)【優先日】2020-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/185,357

(32)【優先日】2021-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】ナタリー アニー バーディー ブクサン

(72)【発明者】

【氏名】エロイーザ ヴァージニア バリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョン アンドリュー ブレーク－ハスキンス

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー― ウィン－リン チャン

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー チョウ

(72)【発明者】

【氏名】モハメッド エー． エルメリージー

(72)【発明者】

【氏名】ハイケ アイリス クラプカ

(72)【発明者】

【氏名】カイ シン リアウ

(72)【発明者】

【氏名】エーリク ルネ ヴァンデンドリース

(72)【発明者】

【氏名】アンドレア ヴィケイラ

(72)【発明者】

【氏名】ポール スティーヴン ウィッセル

(72)【発明者】

【氏名】アン イヴェール

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE01

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086DA10

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA05

4C206GA02

4C206GA31

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、がんおよび／またはがん関連疾患の処置のための、単剤および組合せ療法、ならびに使用を記載する。単剤および組合せの治療はＢＣＭＡ抗体を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象においてがんを処置する方法であって、以下の投薬レジメン：
（ａ）８０、１３０、２１５、３６０、６００もしくは１０００μｇ／ｋｇのＱ１Ｗの皮下（ＳＣ）、
（ｂ）８０、１３０、２１５、３６０、６００もしくは１０００μｇ／ｋｇのＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｃ）約１６～８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｄ）約１６～２０、４０～４４、もしくは７６～８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、
（ｅ）約１６～２０、４０～４４、もしくは７６～８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｆ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｇ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｈ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｉ）約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｊ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、もしくは約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｋ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｌ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、もしくは約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｍ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｎ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｏ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｐ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬。
（ｑ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｒ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２３週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｓ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２４週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬
（ｔ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｕ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、または
（ｖ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２３もしくは２４週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬
に従ってＰＦ－０６８６３１３５を対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

対象にＰＦ０６８６３１３５を、約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬で投与し、少なくとも２３週間のそのような第１の処置投薬を受けた後に、対象にＰＦ０６８６３１３５を７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で投与するか、または第１の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５を投与し続ける、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

対象においてがんを処置する方法であって、ＰＦ－０６８６３１３５を対象に皮下で、第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて第２の処置投薬を投与することを含み、
（ａ）第１の処置投薬が約４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が約４ｍｇのＱ２Ｗである、
（ｂ）第１の処置投薬が約１２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が約１２ｍｇのＱ２Ｗである、
（ｃ）第１の処置投薬が約２４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が約２４ｍｇのＱ２Ｗである、
（ｄ）第１の処置投薬が約３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が約３２ｍｇのＱ２Ｗである、
（ｅ）第１の処置投薬が約４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が約４４ｍｇのＱ２Ｗである、または
（ｆ）第１の処置投薬が約７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が約７６ｍｇのＱ２Ｗである、方法。

【請求項4】

第１の処置投薬の用量が３２ｍｇ以上である場合、対象にＰＦ０６８６３１３５をプライミング投薬において投与し、プライミング投薬を１週間の間投与し、第１の処置投薬における第１の用量を、プライミング投薬を投与する週の直後の週に投与することをさらに含み、
（１）プライミング投薬が単回のプライミング用量であり、単回のプライミング用量が約２４ｍｇである、
（２）プライミング投薬が約４ｍｇの第１のプライミング用量および約２０ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する、
（３）プライミング投薬が約８ｍｇの第１のプライミング用量および約１６ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する、
（４）プライミング投薬が約１２ｍｇの第１のプライミング用量および約１２ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する、
（５）プライミング投薬が約８ｍｇの第１のプライミング用量および約２４ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与するか、または
（６）プライミング投薬が約４ｍｇの第１のプライミング用量および約２８ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する、
請求項３に記載の方法。

【請求項5】

（ａ）１週目に開始する、約３２ｍｇ～約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、あるいは
（ｂ）１週目中のプライミング投薬および２週目に開始する第１の処置投薬であり、プライミング投薬が、（ｉ）約４ｍｇのＳＣ～約３２ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量および約１２ｍｇのＳＣ～約４４ｍｇのＳＣの第２のプライミング用量であり、第１のプライミング用量および第２のプライミング用量は１週目に連続的に投与するか、または（ｉｉ）約２４ｍｇ～約４４ｍｇのＳＣの単回のプライミング用量であり、第１の処置投薬は、２週目に開始する約３２ｍｇ～約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくは約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第１の処置投薬の用量が、単回のプライミング用量、第１のプライミング用量および第２のプライミング用量のそれぞれの用量よりも高い、処置投薬
のＰＦ－０６８６３１３５を対象に投与することを含み、
１週目、２週目、および任意の続く週数目は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および任意の続く週数目を指し、ＰＦ０６８６３１３５は、対象にＰＦ０６８６３１３５を含む医薬品として投与される、方法。

【請求項6】

対象にプライミング投薬を投与し、プライミング投薬が、１週目の、約２４ｍｇのＳＣ、約３２ｍｇのＳＣまたは約４４ｍｇのＳＣの単回のプライミング用量である、または、プライミング投薬が、（ｉ）約１２ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量および約３２ｍｇのＳＣの第２のプライミング用量、（ｉｉ）約４ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量および約２０ｍｇの第２のプライミング用量、（ｉｉｉ）約８ｍｇの第１のプライミング用量および約１６ｍｇの第２のプライミング用量、（ｉｖ）約１２ｍｇの第１のプライミング用量および約１２ｍｇの第２のプライミング用量、もしくは（ｖ）約８ｍｇの第１のプライミング用量および約２４ｍｇの第２のプライミング用量である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

第１の処置投薬が、約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくは約３２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、または約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣである、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

対象に第１の処置投薬を少なくともサイクル１の終わりまでまたは少なくともサイクル６の終わりまで投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目の１日目、２週目の１日目、または３週目の１日目に開始し、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および続くサイクル数を指す、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

対象にＰＦ０６８６３１３５を、対象がすでに第１の処置投与を受け終わった後に、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で投与することをさらに含み、第２の処置投薬はそれぞれの第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い用量を有する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

第１の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで対象に投与した後、ＰＦ０６８６３１３５の第２の処置投薬を対象に第１の処置投薬の代わりに投与するか、または対象に第１の処置投薬を投与し続けてよく、第２の処置投薬は、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い用量を有する、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

第１の処置投薬が、（ｉ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、（ｉｉ）約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、または（ｉｉｉ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣを３週間の間、続いて約１１６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣまたは（ｉｖ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣを３週間の間、続いて約１５２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣである、請求項５または６に記載の方法。

【請求項12】

対象に、少なくともサイクル１の終わり、少なくともサイクル３の終わり、または少なくともサイクル６の終わりまで第１の処置投薬を投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目の１日目、２週目の１日目、または３週目の１日目に開始し、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および続くサイクル数を指す、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

対象にＰＦ０６８６３１３５を、対象がすでに第１の処置投与を受け終わった後に、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で投与することをさらに含み、第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い用量を有する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

第１の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで対象に投与した後、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第２の処置投薬を対象に第１の処置投薬の代わりに投与するか、または対象に第１の処置投薬を投与し続けてよく、第２の処置投薬はそれぞれの第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬のものよりも低い用量を有する、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣまたは約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、請求項１３または１４に記載の方法。

【請求項16】

第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣまたは約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

対象に、サイクル１の終わりまで第１の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５を投与し、続いて第２の処置投薬を投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目の１日目、または２週目の１日目、または３週目の１日目に開始し、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２、および続くサイクル数を指す、請求項５から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

第２の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで投与し、その後、約７６ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣもしくは約７６ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第３の処置投薬を対象に第２の処置投薬の代わりに投与するか、または対象に第２の処置投薬を投与し続ける、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

第２の処置投薬をサイクル６の終わりまで投与し、第３の処置投薬における第１の用量をサイクル７に開始し、第３の処置投薬は１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣまたは１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

第１の処置投薬が約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬が約１１６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第３の処置投薬が約１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項21】

第１の処置投薬が約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬が約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第３の処置投薬が約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項22】

がんを処置する方法であって、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を対象に、以下に示す投薬スケジュールに従って投与することを含み、投薬スケジュールは、週数、用量、およびそれぞれの週数に対応する投与頻度によって記載され、
（ａ）

【表1】

、（ｂ）

【表2】

、（ｃ）

【表3】

、（ｄ）

【表4】

、（ｅ）

【表5】

、または（ｆ）

【表6】

表中、用量が１週目中に１２ｍｇ＋３２ｍｇである場合、１２ｍｇの用量をある日に投与し、続いて３２ｍｇの用量を別の日に投与し、Ａ＋Ｂは、４（Ａ）＋２０（Ｂ）、８（Ａ）＋１６（Ｂ）、１２（Ａ）＋１２（Ｂ）、または８（Ａ）＋２４（Ｂ）であり、用量が１週目中にＡｍｇ＋Ｂｍｇである場合、Ａｍｇの用量をある日に投与し、続いてＢｍｇの用量を別の日に投与する、方法。

【請求項23】

対象にエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を、以下に示す投薬スケジュールに従って投与する、請求項２２に記載の方法。
（ａ）

【表7】

、（ｂ）

【表8】

、（ｃ）

【表9】

、（ｄ）

【表10】

、（ｅ）

【表11】

、または（ｆ）

【表12】

【請求項24】

対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に従って投与し、投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度が、（ｉ）毎週、（ｉｉ）２週間毎、または（ｉｉｉ）毎週もしくは２週間毎である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

対象にエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を、以下に示す投薬スケジュールに従って投与する、請求項２２に記載の方法。
（ａ）

【表13】

、（ｂ）

【表14】

、（ｃ）

【表15】

、（ｄ）

【表16】

、（ｅ）

【表17】

、または（ｆ）

【表18】

【請求項26】

対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に従って投与し、投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度が、（ｉ）毎週、（ｉｉ）２週間毎、または（ｉｉｉ）毎週もしくは２週間毎である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

対象にエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を、以下に示す投薬スケジュールに従って投与する、請求項２４に記載の方法。
（ａ）

【表19】

、（ｂ）

【表20】

、（ｃ）

【表21】

、（ｄ）

【表22】

、（ｅ）

【表23】

、または（ｆ）

【表24】

【請求項28】

対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に従って投与し、投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度が、（ｉ）毎週、（ｉｉ）２週間毎、または（ｉｉｉ）毎週もしくは２週間毎である、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

１週目中の用量および投与頻度は、まとめてプライミング投薬と称され、対象にプライミング投薬において１回用量のみのエルラナタマブを投与する場合、そのような１回用量は単回のプライミング用量と称され、１週目中に対象に２回用量のエルラナタマブを連続的に投与する場合、２回用量はそれぞれ第１のプライミング用量および第２のプライミング用量と称され、それぞれの投薬スケジュール（ａ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）ならびに（ｃ）および（ｆ）におけるそれぞれ２～２４週目、２～２５週目および２～２６週目中の用量および投与頻度は、それぞれの投薬スケジュールにおいて、まとめて第１の処置投薬と称され、それぞれの投薬スケジュール（ａ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）ならびに（ｃ）および（ｆ）における２５週目中およびそれ以降、２６週目以降、ならびに２７週目以降の用量および投与頻度は、それぞれの投薬スケジュールにおいて、まとめて第２の処置投薬と称される、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

対象に第２の処置投薬のＰＦ０６８６３１３５を６～１８サイクルの間投与し、その後、対象にＰＦ０６８６３１３５の第３の処置投薬を皮下で投与し、第３の処置投薬は、３２ｍｇのＱ２Ｗ、３２ｍｇのＱ４Ｗ、４４ｍｇのＱ２Ｗ、４４ｍｇのＱ４Ｗ、７６ｍｇのＱ２Ｗ、７６ｍｇのＱ４Ｗ、１１６ｍｇのＱ２Ｗ、１１６ｍｇのＱ４Ｗ、１５２ｍｇのＱ２Ｗ、または１５２ｍｇのＱ４Ｗであり、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目１日目、２週目１日目、または３週目１日目に開始する、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ｉ）第１の処置投薬が３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が３２ｍｇのＱ１Ｗもしくは３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が３２ｍｇのＱ２Ｗもしくは３２ｍｇのＱ４Ｗである、（ｉｉ）第１の処置投薬が３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が３２ｍｇのＱ４Ｗである、（ｉｉｉ）第１の処置投薬が４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が４４ｍｇのＱ１Ｗもしくは４４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が４４ｍｇのＱ２Ｗもしくは４４ｍｇのＱ４Ｗである、（ｉｖ）第１の処置投薬が４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が４４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が４４ｍｇのＱ４Ｗである、（ｖ）第１の処置投薬が７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が７６ｍｇのＱ１Ｗもしくは７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が７６ｍｇのＱ２Ｗもしくは７６ｍｇのＱ４Ｗである、（ｖｉ）第１の処置投薬が７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が７６ｍｇのＱ４Ｗである、（ｖｉｉ）第１の処置投薬が１１６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が１１６ｍｇのＱ１Ｗもしくは１１６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が１１６ｍｇのＱ２Ｗもしくは１１６ｍｇのＱ４Ｗである、（ｖｉｉｉ）第１の処置投薬が１１６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が１１６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が１１６ｍｇのＱ４Ｗである、（ｉｘ）第１の処置投薬が１５２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が１５２ｍｇのＱ１Ｗもしくは１５２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬が１５２ｍｇのＱ２Ｗもしくは１５２ｍｇのＱ４Ｗである、または（ｘ）第１の処置投薬が１５２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬が１５２ｍｇ Ｑ２Ｗであり、第３の処置投薬が１５２ｍｇのＱ４Ｗである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

がんを処置する方法であって、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を対象に、以下に示す投薬スケジュールに従って投与することを含み、投薬スケジュールは、週数、用量、およびそれぞれの週数に対応する投与頻度によって記載され、

【表25】

表中、用量が１週目中に１２ｍｇ＋３２ｍｇである場合、１２ｍｇの用量をある日に投与し、続いて３２ｍｇの用量を別の日に投与し、Ａ＋Ｂは、４（Ａ）＋２０（Ｂ）、８（Ａ）＋１６（Ｂ）、１２（Ａ）＋１２（Ｂ）、または８（Ａ）＋２４（Ｂ）であり、Ａｍｇの用量をある日に投与し、続いてＢｍｇの用量を別の日に投与する、方法。

【請求項33】

対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する、請求項３２に記載の方法。

【表26】

【請求項34】

対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する、請求項３２に記載の方法。

【表27】

【請求項35】

１週目中の用量および投与頻度は、まとめてプライミング投薬と称され、対象にプライミング投薬において１回用量のみのエルラナタマブを投与する場合、そのような１回用量は単回のプライミング用量と称され、１週目中に対象に２回用量のエルラナタマブを連続的に投与する場合、２回用量はそれぞれ第１のプライミング用量および第２のプライミング用量と称され、２～４週目中の用量および投与頻度は、まとめて第１の処置投薬と称され、５～２４週目中の用量および投与頻度は、まとめて第２の処置投薬と称され、２５週目中およびそれ以降の用量および投与頻度は、まとめて第３の処置投薬と称される、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

がんを処置する方法であって、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を対象に、以下に示す投薬スケジュールに従って投与することを含み、投薬スケジュールは、週数、用量、およびそれぞれの週数に対応する投与頻度によって記載され、

【表28】

表中、用量が１週目中に１２ｍｇ＋３２ｍｇである場合、１２ｍｇの用量をある日に投与し、続いて３２ｍｇの用量を別の日に投与し、Ａ＋Ｂは、４（Ａ）＋２０（Ｂ）、８（Ａ）＋１６（Ｂ）、１２（Ａ）＋１２（Ｂ）、または８（Ａ）＋２４（Ｂ）であり、Ａｍｇの用量をある日に投与し、続いてＢｍｇの用量を別の日に投与する、方法。

【請求項37】

対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する、請求項３６に記載の方法。

【表29】

【請求項38】

対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する、請求項３６に記載の方法。

【表30】

【請求項39】

対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する、請求項３６に記載の方法。

【表31】

【請求項40】

対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する、請求項３６に記載の方法。

【表32】

【請求項41】

１週目中の用量および投与頻度は、まとめてプライミング投薬と称され、対象にプライミング投薬において１回用量のみのエルラナタマブを投与する場合、そのような１回用量は単回のプライミング用量と称され、１週目中に対象に２回用量のエルラナタマブを連続的に投与する場合、２回用量はそれぞれ第１のプライミング用量および第２のプライミング用量と称され、２～４週目中の用量および投与頻度ならびに５～１２週目中の用量および投与頻度は全て、まとめて第１の処置投薬と称され、１３～２４週目中の用量および投与頻度は、まとめて第２の処置投薬と称され、２５週目中以降の用量および投与頻度は、まとめて第３の処置投薬と称される、請求項３６から４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

がんが多発性骨髄腫である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

ササンリマブを対象に投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

レナリドミドを対象に投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

ダラツムマブを対象に投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

対象にイサツキシマブを投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

対象に、ＰＦ０６８６３１３５の単回のプライミング用量、第１のプライミング用量、第２のプライミング用量、または第１の処置用量の第１の用量を対象に投与する日に、少なくとも１つの前投薬の用量を投与することをさらに含み、前投薬が、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、またはデキサメタゾンである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

対象に第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

対象に放射線療法を投与することをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、がんおよび／またはがん関連疾患の処置に有用な、単剤および組合せ療法のどちらにも関する。具体的には、本発明は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を含む単剤および組合せ療法に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、またはＴＮＦＲＳＦ１７）は、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡは、ｔ（４；１６）転座を含有する悪性ヒトＴ細胞リンパ腫において同定された。この遺伝子はＢ細胞系統中で選択的に発現され、抗体分泌細胞である形質芽細胞および形質細胞中での発現が最も高い。ＢＣＭＡは、２つのリガンド、すなわちＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）（Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）およびＡＰＯＬ関連の白血球に発現されるリガンド（ＴＡＬＬ－１）とも称される）および増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）と、それぞれ１μＭおよび１６ｎＭの親和性で結合する。ＡＰＲＩＬまたはＢＡＦＦとＢＣＭＡとの結合は、ＮＦ－カッパＢ、Ｅｌｋ－１、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼおよびｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼが関与するシグナル伝達カスケードを促進し、これは細胞の生存および増殖のためのシグナルを生じる。ＢＣＭＡはまた、悪性Ｂ細胞、ならびに多発性骨髄腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、および慢性リンパ球性白血病を含めた、Ｂリンパ球が関与しているいくつかのがんでも発現される。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチなどの形質芽細胞が関与している自己免疫疾患では、抗体産生細胞を発現するＢＣＭＡは、自己を攻撃する自己抗体を分泌する。ＢＣＭＡはまた、多発性骨髄腫患者の末梢血中で可溶形（すなわち可溶性ＢＣＭＡまたはｓＢＣＭＡ）でも見つかり、ＢＣＭＡ特異的治療の沈没をもたらす場合がある。いくつかのＢＣＭＡ特異的治療が現在開発中であるが、多発性骨髄腫は依然として難病のままであり、ほとんど全ての患者がこれらの薬剤に対して耐性を発生し、最終的に再発する。

【0003】

プログラム死１（ＰＤ－１）受容体ならびにＰＤ－１リガンド１および２（それぞれＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は免疫調節において不可欠な役割を果たす。活性化Ｔ細胞上で発現されるＰＤ－１は、間質細胞、腫瘍細胞、または両方によって発現されるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１としても知られる）およびＰＤ－Ｌ２によって活性化され、Ｔ細胞死および局所的免疫抑制を開始させ（Ｄｏｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９；５：１３６５～６９、Ｆｒｅｅｍａｎら Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００；１９２：１０２７～３４）、腫瘍の発生および成長のための免疫寛容環境を潜在的に提供する。逆に、この相互作用の阻害は、非臨床的動物モデルにおいて局所的Ｔ細胞応答を増強させ、抗腫瘍活性を媒介することができる（Ｉｗａｉ Ｙら Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２；９９：１２２９３～９７）。がんを処置するために、ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のうちの一方または両方との相互作用を阻害するいくつかの抗体が現在開発中である。

【0004】

Ｎｏｔｃｈ経路は、細胞運命決定、増殖、血管形成、およびアポトーシスに寄与する保存的シグナル伝達経路である。Ｎｏｔｃｈ経路のユニークな特徴は、リガンド（Ｊａｇｇｅｄ－１、２およびデルタ－１、３、４）ならびに受容体（Ｎｏｔｃｈ－１、２、３、４）がどちらもＩ型膜タンパク質であることである。細胞間の直接接触の後、ｎｏｔｃｈ受容体はγ－セクレターゼによって切断され、核内に移行して転写をモジュレートする細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）を放出する。γ－セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）が、アルツハイマー病およびがんなどのいくつかの疾患のために開発されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

多発性骨髄腫などのがんおよび／またはがん関連疾患の処置のための、改善された治療の必要性が依然として残る。さらに、既存の治療よりも高い有効性を有する治療の必要性が存在する。本発明の好ましい組合せ療法は、いずれかの治療剤を単独で用いた処置よりも高い有効性を示す。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、がんおよび／またはがん関連疾患の処置のための、組合せ療法を含む治療に関する。対象においてがんおよび／またはがん関連疾患を処置する方法を、本明細書において提供する。また、悪性細胞を有する対象において腫瘍の成長または進行を阻害する方法も提供する。また、対象において悪性細胞の転移を阻害する方法も提供する。また、悪性細胞を有する対象において腫瘍回帰を誘導する方法も提供する。

【0007】

対象に第１の治療剤および第２の治療剤を含む併用療法を投与することを含む、対象においてがんおよび／またはがん関連疾患を処置する方法を、本明細書において開示する。本明細書において開示する本発明は、対象においてがんおよび／またはがん関連疾患の処置において使用するための、第１の治療剤および第２の治療剤を含む医薬にさらに向けられる。本発明は、対象においてがんおよび／またはがん関連疾患の処置において使用するための第１の治療剤にさらに向けられており、第１の治療剤は第２の治療剤と組み合わせて投与する。

【0008】

一部の態様では、第１の治療剤はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）特異的治療剤である。一部の態様では、第２の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、免疫調節剤、またはガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である。

【0009】

一部の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体である。一部の態様では、第２の治療剤は抗ＰＤ－１抗体である。別の態様では、第２の治療剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。別の態様では、第２の治療剤は免疫調節剤である。別の態様では、第２の治療剤はＧＳＩである。

【0010】

一部の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤は抗ＰＤ－１抗体である。別の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。別の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤は免疫調節剤である。別の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤はＧＳＩである。

【0011】

一部の態様では、併用療法は第３、第４または第５の治療剤をさらに含む。一部の態様では、併用療法は化学療法剤をさらに含む。一部の態様では、治療剤は、対象に同時に、別々に、または連続的に投与する。

【0012】

一部の態様では、ＢＣＭＡ二重特異性抗体はＰＦ－０６８６３１３５であり、抗ＰＤ－１抗体はササンリマブであり、免疫調節剤はレナリドミドもしくはポマリドミドであり、および／またはＧＳＩはニロガセスタットもしくは薬学的に許容されるその塩である。一態様では、ＢＣＭＡ二重特異性抗体はＰＦ－０６８６３１３５である。一態様では、抗ＰＤ－１抗体はササンリマブである。一態様では、免疫調節剤はレナリドミドである。別の態様では、免疫調節剤はポマリドミドである。一態様では、ＧＳＩはニロガセスタットまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0013】

一部の態様では、治療剤のうちの少なくとも１つを、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口用量で対象に投与する。

【0014】

一部の態様では、治療剤のうちの少なくとも１つを、約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０４μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０６μｇ／ｋｇ、０．０７μｇ／ｋｇ、０．０８μｇ／ｋｇ、０．０９μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇもしくは１４００μｇ／ｋｇまたはそれより高い用量で対象に投与する。

【0015】

一部の態様では、治療剤のうちの少なくとも１つを、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与する。

【0016】

一部の態様では、治療剤のうちの少なくとも１つを、約０．０５μｇ、０．２μｇ、０．５μｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、３５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇまたはそれより高い固定用量で対象に投与する。

【0017】

一部の態様では、治療剤のうちの少なくとも１つを、少なくとも毎日１回、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日毎に１回、３日毎に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、３０日間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、または４カ月毎に１回、対象に投与する。

【0018】

一部の態様では、がんおよび／またはがん関連疾患は、Ｂ細胞関連がんおよび／またはがん関連疾患である。一部の態様では、Ｂ細胞関連がんおよび／またはがん関連疾患は、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞白血病、多発性骨髄腫を伴った骨および髄外性の形質細胞腫、固形骨および髄外性の形質細胞腫、意義不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型骨髄腫、軽鎖アミロイド症、骨硬化性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンストレームのマクログロブリン血症（ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｅｎｅｍｉａ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｔｙｉｃ）リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（下肢型）、高齢者のＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症に関連するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病を生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特長を有する未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特長を有する未分類のＢ細胞リンパ腫、ならびに他のＢ細胞関連リンパ腫から選択される。一部の態様では、Ｂ細胞関連がんは多発性骨髄腫である。一部の態様では、多発性骨髄腫は再発性／不応性の多発性骨髄腫である。

【0019】

また、対象に第１の治療剤および第２の治療剤を含む併用療法を投与することを含む、対象において多発性骨髄腫を処置する方法であって、第１の治療剤はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）二重特異性抗体であり、第２の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、免疫調節剤またはガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である、方法も本明細書において提供される。また、対象において多発性骨髄腫を処置する方法において使用するための第１の治療剤であって、第１の治療剤はＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）二重特異性抗体であり、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、免疫調節剤またはガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与する、治療剤も本明細書において提供される。一部の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤は抗ＰＤ－１抗体である。別の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。別の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤は免疫調節剤である。別の態様では、第１の治療剤はＢＣＭＡ二重特異性抗体であり、第２の治療剤はＧＳＩである。

【0020】

また、対象に第１の治療剤および第２の治療剤を含む併用療法を投与することを含む、対象において多発性骨髄腫を処置する方法であって、第１の治療剤はＰＦ－０６８６３１３５であり、第２の治療剤はササンリマブである、方法も提供する。

【0021】

また、対象に第１の治療剤および第２の治療剤を含む併用療法を投与することを含む、対象において多発性骨髄腫を処置する方法であって、第１の治療剤はＰＦ－０６８６３１３５であり、第２の治療剤はレナリドミドである、方法も提供する。

【0022】

また、対象に第１の治療剤および第２の治療剤を含む併用療法を投与することを含む、対象において多発性骨髄腫を処置する方法であって、第１の治療剤はＰＦ－０６８６３１３５であり、第２の治療剤はポマリドミドである、方法も提供する。

【0023】

また、対象に第１の治療剤および第２の治療剤を含む併用療法を投与することを含む、対象において多発性骨髄腫を処置する方法であって、第１の治療剤はＰＦ－０６８６３１３５であり、第２の治療剤はニロガセスタットである、方法も提供する。

【0024】

また、対象においてがんを処置する方法であって、投薬レジメンに従って対象にＰＦ－０６８６３１３５を投与することを含む、方法も提供する。

【0025】

一部の実施形態では、投薬レジメンは以下の通りである：
（ａ）０．１、０．３、１、３、１０、３０、５０もしくは１００μｇ／ｋｇの毎週（Ｑ１Ｗ）の静脈内（ＩＶ）、
（ｂ）０．１、０．３、１、３、１０、３０、５０もしくは１００μｇ／ｋｇの２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）のＩＶ、
（ｃ）約０．５～１０ｍｇのＱ１Ｗ ＩＶもしくはＱ２Ｗ ＩＶ、
（ｄ）約０．５、１、２、３、４、５、６、７、７．５もしくは８ｍｇのＱ１Ｗ ＩＶもしくはＱ２Ｗ ＩＶ、
（ｅ）約０．５、１、２、３、４、５、６、７．５もしくは８ｍｇのＱ１Ｗ ＩＶの単回のプライミング用量を１週間の間のプライミング投薬、続いて約６、７、７．５、８、９もしくは１０ｍｇのＱ１Ｗ ＩＶもしくはＱ２Ｗ ＩＶの第１の処置投薬であり、プライミング用量は処置投薬中の単回用量未満である、処置投薬、または
（ｆ）約０．５、１、２、３、４、５、６、７、７．５もしくは８ｍｇのＱ１Ｗの単回のプライミング用量を１週間の間のプライミング投薬、続いて約６、７、７．５、８、９もしくは１０ｍｇのＱ１Ｗ ＩＶの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約６、７、７．５、８、９もしくは１０ｍｇのＱ２Ｗ ＩＶの第２の処置投薬であり、プライミング用量は第１の処置投薬中の単回用量未満である、処置投薬。

【0026】

本発明の別の態様では、投薬レジメンは以下の通りである：
（ａ）８０、１３０、２１５、３６０、６００もしくは１０００μｇ／ｋｇのＱ１Ｗの皮下（ＳＣ）、
（ｂ）８０、１３０、２１５、３６０、６００もしくは１０００μｇ／ｋｇのＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｃ）約１６～８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｄ）約１６～２０、４０～４４、もしくは７６～８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、
（ｅ）約１６～２０、４０～４４、もしくは７６～８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｆ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｇ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｈ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｉ）約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣ、
（ｊ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、もしくは約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｋ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｌ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、もしくは約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｍ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１～４週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｎ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｏ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｐ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくはＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｑ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｒ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２３週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｓ）約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２４週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬
（ｔ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、
（ｕ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、または
（ｖ）約４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２３もしくは２４週間の間、続いて約８０ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬。

【0027】

一部の実施形態では、プライミング投薬は、４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、４０ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣまたは３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの単回のプライミング用量を１週間の間だけ投与する。

【0028】

また、対象にＰＦ０６８６３１３５を、（ａ）約３２ｍｇのＳＣもしくは約４４ｍｇのＳＣの単回のプライミング用量を１週目に、または約１２ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量および約３２ｍｇのＳＣの第２のプライミング用量の両方を１週目に、ならびに（ｂ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を、２週目に開始して投与することを含む、対象においてがんを処置する方法であって、１週目、２週目、および任意の続く週数目は、対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および任意の続く週数目を指し、ＰＦ６８６３１３５は、対象にＰＦ０６８６３１３５を含む医薬品として投与される、方法も提供する。

【0029】

一部の実施形態では、対象に、約４４ｍｇのＳＣの単回のプライミング用量のＰＦ０６８６３１３５を１週目に投与する。一部の実施形態では、対象に、約１２ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量を１週目の１日目に、および約３２ｍｇのＳＣの第２のプライミング用量を１週目の４日目に投与する。

【0030】

一部の実施形態では、本方法は、対象にＰＦ０６８６３１３５を、約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で２５週目またはサイクル７の１週目に開始して投与することをさらに含み、第１の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５は、２４週目の終わりまたはサイクル６の終わりまで投与し、１サイクルは２８日間であり、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および続くサイクル数を指す。

【0031】

一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を、約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬で投与し、少なくとも２３週間のそのような第１の処置投薬を受けた後に、対象にＰＦ０６８６３１３５を７６ｍｇのＱ２Ｗの第２の処置投薬で投与するか、または第１の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５を投与し続ける。一部の実施形態では、医薬品のそれぞれの規制ラベルに従って、または対象の応答に従って、少なくとも２３週間の第１の処置投薬を受けた後に、対象にＰＦ０６８６３１３５を第２の処置投薬において投与する。一部の実施形態では、対象が、少なくとも６サイクルの処置を受けた後に、部分奏効以上のＩＭＷＧ応答を実証し、応答が少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクルまたは少なくとも３サイクルの間持続しない限りは、対象に、少なくとも２３週間の第１の処置投薬を受けた後に、第１の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５を投与し続け、それぞれのサイクルは２８日間であり、第１のサイクルは、対象にＰＦ０６８６３１３５の単回のプライミング用量または第１のプライミング用量を投与した日に開始される。

【0032】

また、対象においてがんを処置する方法であって、以下の投薬レジメン：
（ａ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｂ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、
（ｃ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２～２０、２１、２２、２３、２４、２５～４６、４７もしくは４８週間の間、および約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬、または
（ｄ）約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２３もしくは２４週間の間、および約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬
に従って対象にＰＦ－０６８６３１３５を投与することを含む、方法も提供する。

【0033】

一部の実施形態では、ＰＦ－０６８６３１３５を対象に、約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬で１週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬で投与する。一部の実施形態では、ＰＦ－０６８６３１３５を対象に、約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣのプライミング投薬を１週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬を２３もしくは２４週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で投与する。

【0034】

また、対象においてがんを処置する方法であって、ＰＦ－０６８６３１３５を対象に皮下で、第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて第２の処置投薬を投与することを含む、方法も提供する。

【0035】

一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約４ｍｇのＱ１Ｗまたは約４ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約１２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約１２ｍｇのＱ１Ｗまたは約１２ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約２４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約２４ｍｇのＱ１Ｗまたは約２４ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約３２ｍｇのＱ１Ｗまたは約３２ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約４４ｍｇのＱ１Ｗまたは約４４ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗまたは約７６ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約４ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約１２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約１２ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約２４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約２４ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約３２ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約４４ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗである。

【0036】

一部の実施形態では、第１の処置投薬の用量が３２ｍｇ以上である場合、本方法は、対象にＰＦ０６８６３１３５をプライミング投薬において投与し、プライミング投薬を１週間の間投与し、第１の処置投薬における第１の用量を、プライミング投薬を投与する週の直後の週に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、プライミング投薬は単回のプライミング用量であり、単回のプライミング用量は約２４ｍｇである。一部の実施形態では、プライミング投薬は約４ｍｇの第１のプライミング用量および約２０ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する。一部の実施形態では、プライミング投薬は約８ｍｇの第１のプライミング用量および約１６ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する。一部の実施形態では、プライミング投薬は約１２ｍｇの第１のプライミング用量および約１２ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する。一部の実施形態では、プライミング投薬は約８ｍｇの第１のプライミング用量および約２４ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する。一部の実施形態では、プライミング投薬は約４ｍｇの第１のプライミング用量および約２８ｍｇの第２のプライミング用量を含み、２つのプライミング用量は２つの異なる日に投与し、第１のプライミング用量は、第２のプライミング用量を投与する前に投与する。

【0037】

一部の実施形態では、対象に第２の処置投薬のＰＦ０６８６３１３５を６～１８サイクルの間投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、その後、対象にＰＦ０６８６３１３５の第３の処置投薬を皮下で投与する。一部の実施形態では、第３の処置投薬は約４ｍｇのＱ２Ｗまたは約４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第３の処置投薬は約１２ｍｇのＱ２Ｗまたは約１２ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第３の処置投薬は約２４ｍｇのＱ２Ｗまたは約２４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第３の処置投薬は約３２ｍｇのＱ２Ｗまたは約３２ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第３の処置投薬は約４４ｍｇのＱ２Ｗ、約４４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第３の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗでありまたは約７６ｍｇのＱ４Ｗである。

【0038】

一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約１２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約１２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約１２ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約２４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約２４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約３２ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約２４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約４４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約４４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約７６ｍｇのＱ４Ｗである。

【0039】

また、対象においてがんを処置する方法であって、
（ａ）１週目に開始する、約３２ｍｇ～約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣの第１の処置投薬、あるいは
（ｂ）１週目中のプライミング投薬および２週目に開始する第１の処置投薬であり、プライミング投薬は、（ｉ）約４ｍｇのＳＣ～約３２ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量および約１２ｍｇのＳＣ～約４４ｍｇのＳＣの第２のプライミング用量であり、第１のプライミング用量および第２のプライミング用量は１週目に連続的に投与するか、または（ｉｉ）約２４ｍｇ～約４４ｍｇのＳＣの単回のプライミング用量であり、第１の処置投薬は、２週目に開始する約３２ｍｇ～約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣもしくは約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第１の処置投薬の用量は、単回のプライミング用量、第１のプライミング用量および第２のプライミング用量のそれぞれの用量よりも高い、処置投薬
のＰＦ－０６８６３１３５を対象に投与することを含み、
１週目、２週目、および任意の続く週数目は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および任意の続く週数目を指し、ＰＦ０６８６３１３５は、対象にＰＦ０６８６３１３５を含む医薬品として投与される、方法も提供する。

【0040】

一部の実施形態では、対象に、約２４ｍｇのＳＣ、約３２ｍｇのＳＣまたは約４４ｍｇのＳＣの単回のプライミング用量のプライミング投薬を１週目に投与する。一部の実施形態では、対象に、約１２ｍｇのＳＣの第１のプライミング用量および約３２ｍｇのＳＣの第２のプライミング用量のプライミング投薬を１週目に投与する。一部の実施形態では、対象に、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、または約２４ｍｇの単回のプライミング用量のプライミング投薬を１週目中に投与する。一部の実施形態では、対象に、第１のプライミング用量および第２のプライミング用量のプライミング投薬を投与する。一部の実施形態では、第１のプライミング用量は約４ｍｇであり、第２のプライミング用量は約２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１のプライミング用量は約８ｍｇであり、第２のプライミング用量は約１６ｍｇである。一部の実施形態では、第１のプライミング用量は約１２ｍｇであり、第２のプライミング用量は約１２ｍｇである。一部の実施形態では、第１のプライミング用量は約８ｍｇであり、第２のプライミング用量は約２４ｍｇである。

【0041】

一部の実施形態では、第１の処置投薬は約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣまたは約３２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、または約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、対象に第１の処置投薬を少なくともサイクル１の終わりまでまたは少なくともサイクル６の終わりまで投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目の１日目、２週目の１日目、または３週目の１日目に開始し、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および続くサイクル数を指す。

【0042】

一部の実施形態では、本方法は、対象にＰＦ０６８６３１３５を、対象がすでに第１の処置投与を受け終わった後に、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で投与することをさらに含み、第２の処置投薬はそれぞれの第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い用量を有する。一部の実施形態では、第１の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで対象に投与した後、ＰＦ０６８６３１３５の第２の処置投薬を対象に第１の処置投薬の代わりに投与するか、または対象に第１の処置投薬を投与し続けてよく、第２の処置投薬は、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約３２ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い用量を有する。一部の実施形態では、（ｉ）第１の処置投薬は約３２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約３２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、３２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、３２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣもしくは１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、または（ｉｉ）第１の処置投薬は約３２のＱ２Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約３２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、３２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣもしくは１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、（ｉ）第１の処置投薬は約４４ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、もしくは約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである、または（ｉｉ）第１の処置投薬は約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約３２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、１１６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、３２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、もしくは約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、医薬品のそれぞれの規制ラベルに従って第２の処置投薬を対象に投与する。一部の実施形態では、第１の処置投薬に対する対象の応答に従って第２の処置投薬を対象に投与する。一部の実施形態では、対象が第１の処置投薬を受けている間に、対象が部分奏効以上のＩＭＷＧ応答を実証し、応答が少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクルまたは少なくとも３サイクルの間持続しない限りは、対象に第１の処置投薬を投与し続ける。

【0043】

一部の実施形態では、第１の処置投薬は、（ｉ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣ、（ｉｉ）約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、または（ｉｉｉ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣを３週間の間、続いて約１１６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣまたは（ｉｖ）約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣを３週間の間、続いて約１５２ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、対象に、少なくともサイクル１の終わり、少なくともサイクル３の終わり、または少なくともサイクル６の終わりまで第１の処置投薬を投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目の１日目、２週目の１日目、または３週目の１日目に開始し、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および続くサイクル数を指す。一部の実施形態では、本方法は、対象にＰＦ０６８６３１３５を、対象がすでに第１の処置投与を受け終わった後に、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第２の処置投薬で投与することをさらに含み、第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬よりも低い用量を有する。一部の実施形態では、第１の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで対象に投与した後、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、または約４４ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第２の処置投薬を対象に第１の処置投薬の代わりに投与するか、または対象に第１の処置投薬を投与し続けてよく、第２の処置投薬はそれぞれの第１の処置投薬よりも低い頻度である投与頻度のものである、または第２の処置投薬は第１の処置投薬のものよりも低い用量を有する。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣまたは約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は、約４４ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣ、約４４ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約７６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣ、約１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣまたは約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第２の処置投薬は約７６ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、医薬品のそれぞれの規制ラベルに従って第２の処置投薬を対象に投与する。一部の実施形態では、第１の処置投薬に対する対象の応答に従って第２の処置投薬を対象に投与する。一部の実施形態では、対象が第１の処置投薬を受けている間に、対象が部分奏効以上のＩＭＷＧ応答を実証し、応答が少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクルまたは少なくとも３サイクルの間持続している場合は、第２の処置投薬を対象に投与する。

【0044】

一部の実施形態では、対象に、サイクル１の終わりまで第１の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５を投与し、続いて第２の処置投薬を投与し、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目の１日目、または２週目の１日目、または３週目の１日目に開始し、サイクル１、サイクル２および続くサイクル数は、それぞれ対象にＰＦ０６８６３１３５を投与する第１、第２および続くサイクル数を指す。一部の実施形態では、第２の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで投与し、その後、約７６ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣもしくは約７６ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第３の処置投薬を対象に第２の処置投薬の代わりに投与するか、または対象に第２の処置投薬を投与し続ける。一部の実施形態では、第２の処置投薬を少なくともサイクル６の終わりまで投与し、その後、約７６ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ３Ｗ ＳＣまたは約７６ｍｇ～約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの第３の処置投薬を投与する。一部の実施形態では、第２の処置投薬をサイクル６の終わりまで投与し、第３の処置投薬における第１の用量をサイクル７に開始し、第３の処置投薬は１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣまたは１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、医薬品のそれぞれの規制ラベルに従って、または対象の応答に従って、第２の処置投薬を少なくともサイクル６まで受けた後に、対象にＰＦ０６８６３１３５を第３の処置投薬において投与する。一部の実施形態では、対象が第２の処置投薬を受けている間に、対象が部分奏効以上のＩＭＷＧ応答を実証し、応答が少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクルまたは少なくとも３サイクルの間持続しない限りは、対象に第２の処置投薬におけるＰＦ０６８６３１３５を少なくともサイクル６まで投与し続ける。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は約１１６ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第３の処置投薬は約１１６ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は約７６ｍｇのＱ１Ｗ ＳＣであり、第２の処置投薬は約１５２ｍｇのＱ２Ｗ ＳＣであり、第３の処置投薬は約１５２ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣである。

【0045】

一部の実施形態では、本方法は、対象に、約３２ｍｇのＱ１Ｗの第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて約３２ｍｇのＱ１Ｗまたは約３２ｍｇのＱ２Ｗの第２の処置投薬を６～１８サイクルの間、続いて約３２ｍｇのＱ２Ｗまたは約３２ｍｇのＱ４Ｗの第３の処置投薬を投与することを含み、１サイクルは２１または２８日間である。一部の実施形態では、第２の処置投薬は約３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約３２ｍｇのＱ４Ｗである。

【0046】

一部の実施形態では、本方法は、対象に、約４４ｍｇのＱ１Ｗの第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて約４４ｍｇのＱ１Ｗまたは約４４ｍｇのＱ２Ｗの第２の処置投薬を６～１８サイクルの間、続いて約４４ｍｇのＱ２Ｗまたは約４４ｍｇのＱ４Ｗの第３の処置投薬を投与することを含み、１サイクルは２１または２８日間である。一部の実施形態では、第２の処置投薬は約４４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約４４ｍｇのＱ４Ｗである。

【0047】

一部の実施形態では、本方法は、対象に、約７６ｍｇのＱ１Ｗの第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて約７６ｍｇのＱ１Ｗまたは約７６ｍｇのＱ２Ｗの第２の処置投薬を６～１８サイクルの間、続いて約７６ｍｇのＱ２Ｗまたは約７６ｍｇのＱ４Ｗの第３の処置投薬を投与することを含み、１サイクルは２１または２８日間である。一部の実施形態では、第２の処置投薬は約７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約７６ｍｇのＱ４Ｗである。

【0048】

一部の実施形態では、本方法は、対象に、約１１６ｍｇのＱ１Ｗの第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて約１１６ｍｇのＱ１Ｗまたは約１１６ｍｇのＱ２Ｗの第２の処置投薬を６～１８サイクルの間、続いて約１１６ｍｇのＱ２Ｗまたは約１１６ｍｇのＱ４Ｗの第３の処置投薬を投与することを含み、１サイクルは２１または２８日間である。一部の実施形態では、第２の処置投薬は約１１６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約１１６ｍｇのＱ４Ｗである。

【0049】

一部の実施形態では、本方法は、対象に、約１５２ｍｇのＱ１Ｗの第１の処置投薬を２３、２４または２５週間の間、続いて約１５２ｍｇのＱ１Ｗまたは約１５２ｍｇのＱ２Ｗの第２の処置投薬を６～１８サイクルの間、続いて約１５２ｍｇのＱ２Ｗまたは約１５２ｍｇのＱ４Ｗの第３の処置投薬を投与することを含み、１サイクルは２１または２８日間である。一部の実施形態では、第２の処置投薬は約１５２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は約１５２ｍｇのＱ４Ｗである。

【0050】

一部の実施形態では、対象がＱ１ＷまたはＱ３Ｗの投薬頻度のＰＦ０６８６３１３５を受けている場合は、１サイクルは２１日間であり、対象がＱ２ＷまたはＱ４Ｗの投薬頻度のＰＦ０６８６３１３５を受けている場合は、１サイクルは２８日間である。一部の実施形態では、患者がＱ３Ｗの投薬頻度のＰＦ０６８６３１３５を受けていない限りは、１サイクルは２８日間である。一部の実施形態では、サイクル１および対象が第１の処置投薬を受けている最終サイクルの終わりまで、１サイクルは２１日間である。

【0051】

また、がんを処置する方法であって、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を対象に、以下に示す投薬スケジュールに従って投与することを含み、投薬スケジュールは、週数、用量、およびそれぞれの週数に対応する投与頻度によって記載される、方法も提供する。
（ａ）

【0052】

【表1】

【0053】

、（ｂ）

【0054】

【表2】

【0055】

、（ｃ）

【0056】

【表3】

【0057】

、（ｄ）

【0058】

【表4】

【0059】

、（ｅ）

【0060】

【表5】

【0061】

、または（ｆ）

【0062】

【表6】

【0063】

表中、用量が１週目中に１２ｍｇ＋３２ｍｇである場合、１２ｍｇの用量をある日に投与し、続いて３２ｍｇの用量を別の日に投与し、Ａ＋Ｂは、４（Ａ）＋２０（Ｂ）、８（Ａ）＋１６（Ｂ）、１２（Ａ）＋１２（Ｂ）、または８（Ａ）＋２４（Ｂ）であり、用量が１週目中にＡｍｇ＋Ｂｍｇである場合、Ａｍｇの用量をある日に投与し、続いてＢｍｇの用量を別の日に投与する。

【0064】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を、以下に示す投薬スケジュールに従って投与する。

【0065】

（ａ）

【0066】

【表7】

【0067】

、（ｂ）

【0068】

【表8】

【0069】

、（ｃ）

【0070】

【表9】

【0071】

、（ｄ）

【0072】

【表10】

【0073】

、（ｅ）

【0074】

【表11】

【0075】

、または（ｆ）

【0076】

【表12】

【0077】

一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に従って投与し、投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度は、（ｉ）毎週、（ｉｉ）２週間毎、（ｉｉｉ）３週間毎、（ｉｖ）４週間毎、（ｖ）毎週もしくは２週間毎、（ｖｉ）毎週もしくは３週間毎、または（ｖｉｉ）毎週もしくは４週間毎である。一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）に従って投与し、投薬スケジュール（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度は、（ｉ）２週間毎、（ｉｉ）３週間毎、（ｉｉｉ）４週間毎、（ｉｖ）２週間毎もしくは３週間毎、または（ｖ）２週間毎もしくは４週間毎である。

【0078】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を、以下に示す投薬スケジュールに従って投与する。

【0079】

（ａ）

【0080】

【表13】

【0081】

、（ｂ）

【0082】

【表14】

【0083】

、（ｃ）

【0084】

【表15】

【0085】

、（ｄ）

【0086】

【表16】

【0087】

、（ｅ）

【0088】

【表17】

【0089】

、または（ｆ）

【0090】

【表18】

【0091】

一部の実施形態では、対象に１２ｍｇのエルラナタマブを１週目の１日目に、続いて３２ｍｇのエルラナタマブを１週目の４日目に投与する。一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に従って投与し、投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度は、（ｉ）毎週、（ｉｉ）２週間毎、（ｉｉｉ）３週間毎、（ｉｖ）４週間毎、（ｖ）毎週もしくは２週間毎、（ｖｉ）毎週もしくは３週間毎、または（ｖｉｉ）毎週もしくは４週間毎である。一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）に従って投与し、投薬スケジュール（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度は、（ｉ）２週間毎、（ｉｉ）３週間毎、（ｉｉｉ）４週間毎、（ｉｖ）２週間毎もしくは３週間毎、または（ｖ）２週間毎もしくは４週間毎である。

【0092】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を、以下に示す投薬スケジュールに従って投与する。

【0093】

（ａ）

【0094】

【表19】

【0095】

、（ｂ）

【0096】

【表20】

【0097】

、（ｃ）

【0098】

【表21】

【0099】

、（ｄ）

【0100】

【表22】

【0101】

、（ｅ）

【0102】

【表23】

【0103】

、または（ｆ）

【0104】

【表24】

【0105】

一部の実施形態では、対象に３２ｍｇのエルラナタマブの単回用量を１週目中に投与する。一部の実施形態では、対象に１２ｍｇのエルラナタマブを１週目の１日目に、続いて３２ｍｇのエルラナタマブを１週目の４日目に投与する。一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に従って投与し、投薬スケジュール（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度は、（ｉ）毎週、（ｉｉ）２週間毎、（ｉｉｉ）３週間毎、（ｉｖ）４週間毎、（ｖ）毎週もしくは２週間毎、（ｖｉ）毎週もしくは３週間毎、または（ｖｉｉ）毎週もしくは４週間毎である。一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を投薬スケジュール（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）に従って投与し、投薬スケジュール（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）におけるそれぞれ２５週目以降、２６週目以降、および２７週目以降の投与頻度は、（ｉ）２週間毎、（ｉｉ）３週間毎、（ｉｉｉ）４週間毎、（ｉｖ）２週間毎もしくは３週間毎、または（ｖ）２週間毎もしくは４週間毎である。

【0106】

一部の実施形態では、１週目中の用量および投与頻度は、まとめてプライミング投薬と称され、対象にプライミング投薬において１回用量のみのエルラナタマブを投与する場合、そのような１回用量は単回のプライミング用量と称され、１週目中に対象に２回用量のエルラナタマブを連続的に投与する場合、２回用量はそれぞれ第１のプライミング用量および第２のプライミング用量と称され、それぞれの投薬スケジュール（ａ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）ならびに（ｃ）および（ｆ）におけるそれぞれ２～２４週目、２～２５週目および２～２６週目中の用量および投与頻度は、それぞれの投薬スケジュールにおいて、まとめて第１の処置投薬と称され、それぞれの投薬スケジュール（ａ）および（ｄ）、（ｂ）および（ｅ）ならびに（ｃ）および（ｆ）における２５週目中およびそれ以降、２６週目以降、ならびに２７週目以降の用量および投与頻度は、それぞれの投薬スケジュールにおいて、まとめて第２の処置投薬と称される。

【0107】

一部の実施形態では、対象に第２の処置投薬のＰＦ０６８６３１３５を６～１８サイクルの間投与し、その後、対象にＰＦ０６８６３１３５の第３の処置投薬を皮下で投与し、第３の処置投薬は、３２ｍｇのＱ２Ｗ、３２ｍｇのＱ４Ｗ、４４ｍｇのＱ２Ｗ、４４ｍｇのＱ４Ｗ、７６ｍｇのＱ２Ｗ、７６ｍｇのＱ４Ｗ、１１６ｍｇのＱ２Ｗ、１１６ｍｇのＱ４Ｗ、１５２ｍｇのＱ２Ｗ、または１５２ｍｇのＱ４Ｗであり、１サイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は１週目１日目、２週目１日目または３週目１日目に開始する。

【0108】

一部の実施形態では、第１の処置投薬は３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は３２ｍｇのＱ１Ｗまたは３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は３２ｍｇのＱ２Ｗまたは３２ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は３２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は３２ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は４４ｍｇのＱ１Ｗまたは４４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は４４ｍｇのＱ２Ｗまたは４４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は４４ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は４４ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は４４ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は７６ｍｇのＱ１Ｗまたは７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は７６ｍｇのＱ２Ｗまたは７６ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は７６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は７６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は７６ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は１１６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は１１６ｍｇのＱ１Ｗまたは１１６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は１１６ｍｇのＱ２Ｗまたは１１６ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は１１６ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は１１６ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は１１６ｍｇのＱ４Ｗである。一部の実施形態では、第１の処置投薬は１５２ｍｇのＱ１Ｗであり、第２の処置投薬は１５２ｍｇのＱ１Ｗまたは３２ｍｇのＱ２Ｗであり、第３の処置投薬は１５２ｍｇのＱ２Ｗまたは１５２ｍｇのＱ４Ｗである。

【0109】

また、がんを処置する方法であって、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を対象に、以下に示す投薬スケジュールに従って投与することを含み、投薬スケジュールは、週数、用量、およびそれぞれの週数に対応する投与頻度によって記載される、方法も提供する。

【0110】

【表25】

【0111】

表中、用量が１週目中に１２ｍｇ＋３２ｍｇである場合、１２ｍｇの用量をある日に投与し、続いて３２ｍｇの用量を別の日に投与し、Ａ＋Ｂは、４（Ａ）＋２０（Ｂ）、８（Ａ）＋１６（Ｂ）、１２（Ａ）＋１２（Ｂ）、または８（Ａ）＋２４（Ｂ）であり、Ａｍｇの用量をある日に投与し、続いてＢｍｇの用量を別の日に投与する。

【0112】

一部の実施形態では、対象に１２ｍｇのエルラナタマブを１週目の１日目に、続いて３２ｍｇのエルラナタマブを１週目の４日目に投与する。

【0113】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する。

【0114】

【表26】

【0115】

一部の実施形態では、２５週目中以降の投与頻度について、投与頻度は４週間毎である。

【0116】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する。

【0117】

【表27】

【0118】

一部の実施形態では、２５週目中以降の投与頻度は４週間毎である。

【0119】

一部の実施形態では、１週目中の用量および投与頻度は、まとめてプライミング投薬と称され、対象にプライミング投薬において１回用量のみのエルラナタマブを投与する場合、そのような１回用量は単回のプライミング用量と称され、１週目中に対象に２回用量のエルラナタマブを連続的に投与する場合、２回用量はそれぞれ第１のプライミング用量および第２のプライミング用量と称され、２～４週目中の用量および投与頻度は、まとめて第１の処置投薬と称され、５～２４週目中の用量および投与頻度は、まとめて第２の処置投薬と称され、２５週目中およびそれ以降の用量および投与頻度は、まとめて第３の処置投薬と称される。

【0120】

また、がんを処置する方法であって、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）を対象に、以下に示す投薬スケジュールに従って投与することを含み、投薬スケジュールは、週数、用量、およびそれぞれの週数に対応する投与頻度によって記載される、方法も提供する。

【0121】

【表28】

【0122】

表中、用量が１週目中に１２ｍｇ＋３２ｍｇである場合、１２ｍｇの用量をある日に投与し、続いて３２ｍｇの用量を別の日に投与し、Ａ＋Ｂは、４（Ａ）＋２０（Ｂ）、８（Ａ）＋１６（Ｂ）、１２（Ａ）＋１２（Ｂ）、または８（Ａ）＋２４（Ｂ）であり、Ａｍｇの用量をある日に投与し、続いてＢｍｇの用量を別の日に投与する。一部の実施形態では、対象に１２ｍｇのエルラナタマブを１週目の１日目に、続いて３２ｍｇのエルラナタマブを１週目の４日目に投与する。

【0123】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する。

【0124】

【表29】

【0125】

一部の実施形態では、１３～２４週目中の投与頻度は２週間毎である。一部の実施形態では、２５週目中およびそれ以降の投与頻度は４週間毎である。

【0126】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する。

【0127】

【表30】

【0128】

一部の実施形態では、１３～２４週目中の投与頻度は２週間毎である。一部の実施形態では、２５週目中以降の投与頻度は４週間毎である。

【0129】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する。

【0130】

【表31】

【0131】

一部の実施形態では、１３～２４週目中の投与頻度は２週間毎である。一部の実施形態では、２５週目中およびそれ以降の投与頻度は４週間毎である。一部の実施形態では、１３～２４週目中の投与頻度は２週間毎であり、２５週目中以降の投与頻度は２週間毎または４週間毎である。

【0132】

一部の実施形態では、対象にエルラナタマブを以下の投薬スケジュールに従って投与する。

【0133】

【表32】

【0134】

一部の実施形態では、１３～２４週目中の投与頻度は２週間毎である。一部の実施形態では、２５週目中以降の投与頻度は４週間毎である。

【0135】

一部の実施形態では、１週目中の用量および投与頻度は、まとめてプライミング投薬と称され、対象にプライミング投薬において１回用量のみのエルラナタマブを投与する場合、そのような１回用量は単回のプライミング用量と称され、１週目中に対象に２回用量のエルラナタマブを連続的に投与する場合、２回用量はそれぞれ第１のプライミング用量および第２のプライミング用量と称され、２～４週目中の用量および投与頻度ならびに５～１２週目中の用量および投与頻度は全て、まとめて第１の処置投薬と称され、１３～２４週目中の用量および投与頻度は、まとめて第２の処置投薬と称され、２５週目中以降の用量および投与頻度は、まとめて第３の処置投薬と称される。

【0136】

本発明は、本明細書中に定義した投薬レジメンを用いてがんを処置する方法において使用するためのエルラナタマブ（ＰＦ－０６８５３１３５）にさらに向けられる。

【0137】

一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは再発性または不応性の多発性骨髄腫である。

【0138】

一部の実施形態では、がんはトリプルクラス不応性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、対象の多発性骨髄腫は、以下の多発性骨髄腫治療の３種類全てに対して不応性である：（１）プロテアソーム阻害剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、（２）免疫調節剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、および（３）抗ＣＤ３８抗体を含む先行の多発性骨髄腫治療。

【0139】

一部の実施形態では、がんはダブルクラス不応性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、対象の多発性骨髄腫は、以下の３種類の多発性骨髄腫治療のうちの少なくとも２つに対して不応性である：（１）プロテアソーム阻害剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、（２）免疫調節剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、および（３）抗ＣＤ３８抗体を含む先行の多発性骨髄腫治療。

【0140】

一部の実施形態では、がんは新しく診断された多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、対象は幹細胞移植を受けている。一部の実施形態では、対象は自己幹細胞移植を受けている。一部の実施形態では、対象は自己幹細胞移植またはアロジェネイック幹細胞移植を受けている。一部の実施形態では、対象は、幹細胞移植後に微小残存病変陽性である。

【0141】

一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、一部の実施形態では、対象は進行性であり、または確立されている多発性骨髄腫治療に対して不耐性である。一部の実施形態では、確立されている多発性骨髄腫治療は、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉｄ薬物、および抗ＣＤ３８抗体からなる群から選択される少なくとも１つの薬物を含む。

【0142】

一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、対象は少なくとも４つの先行の治療を受けており、対象の多発性骨髄腫は、（１）プロテアソーム阻害剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、（２）免疫調節剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、および（３）抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む先行の多発性骨髄腫治療に対して不応性または再発性であり、対象は最終治療に対して疾患進行を実証している。これらの実施形態の一態様では、対象はＢＣＭＡ標的ＡＤＣまたはＢＣＭＡ標的ＣＡＲ－Ｔの先行の治療を受けている。これらの実施形態の別の態様では、対象は、ＢＣＭＡ標的ＡＤＣまたはＢＣＭＡ標的ＣＡＲ－Ｔのいかなる先行の治療も受けていない。

【0143】

一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、対象は少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの先行の多発性骨髄腫治療を受けており、対象の多発性骨髄腫は、（１）プロテアソーム阻害剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、（２）免疫調節剤を含む先行の多発性骨髄腫治療、および（３）抗ＣＤ３８抗体を含む先行の多発性骨髄腫治療に対して不応性または再発性であり、対象は最終多発性骨髄腫治療に対して疾患進行を実証している。本実施形態の一態様では、対象は少なくとも３つの先行の多発性骨髄腫治療を受けている。本実施形態の別の態様では、対象は少なくとも４つの先行の多発性骨髄腫治療を受けている。

【0144】

一部の実施形態では、対象が受けた先行の多発性骨髄腫治療はＢＣＭＡに向けられたＡＤＣ治療またはＢＣＭＡに向けられたＣＡＲ－Ｔ細胞治療を含む。一部の実施形態では、対象が受けた先行の多発性骨髄腫治療はＢＣＭＡに向けられた治療を含む。

【0145】

一部の実施形態では、対象が受けた先行の多発性骨髄腫治療はＢＣＭＡに向けられたＡＤＣ治療またはＢＣＭＡに向けられたＣＡＲ－Ｔ細胞治療を含まない。一部の実施形態では、対象が受けた先行の多発性骨髄腫治療はＢＣＭＡに向けられた治療を含まない。

【0146】

一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、対象は少なくとも１つまたは少なくとも２つの先行の多発性骨髄腫治療を受けており、対象の多発性骨髄腫は、（１）プロテアソーム阻害剤を含む先行の多発性骨髄腫治療および（２）免疫調節剤を含む先行の多発性骨髄腫治療に対して不応性または再発性である。一部の実施形態では、対象は最終多発性骨髄腫治療に対して疾患進行を実証している。

【0147】

一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、対象はいかなる先行の多発性骨髄腫治療も受けていない。一部の実施形態では、対象は多発性骨髄腫の診断後にいかなる先行の多発性骨髄腫治療も受けていない。一部の実施形態では、対象は幹細胞移植不適格である。一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫であり、対象は幹細胞移植不適格である。一部の実施形態では、対象は自己幹細胞移植不適格である。一部の実施形態では、対象はアロジェネイック幹細胞移植不適格である。一部の実施形態では、対象は自己幹細胞移植に不適格であり、アロジェネイック幹細胞移植にも不適格である。

【0148】

一部の実施形態では、（ｉ）対象が毎週もしくは３週間毎の投与頻度のＰＦ０６８６３１３５を受けている場合は、１サイクルは２１日間であり、対象が２週間毎もしくは４週間毎の投与頻度のＰＦ０６８６３１３５を受けている場合は、１サイクルは２８日間である、または（ｉｉ）患者が３週間毎の投与頻度のＰＦ０６８６３１３５を受けていない限りは、１サイクルは２８日間である。

【0149】

一部の実施形態では、本方法は、ササンリマブを対象に投与することをさらに含む。

【0150】

一部の実施形態では、ＰＦ－０６８６３１３５およびササンリマブの両方を、４週間の処置サイクルにおいて、少なくとも第１の処置サイクルの間投与し、ＰＦ－０６８６３１３５のプライミング投薬を投与する場合は、第１の処置サイクルは、単回のプライミング用量またはプライミング投薬の最終用量を投与した後の７日目に開始し、ササンリマブは３００ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの用量で投与する。

【0151】

一部の実施形態では、ササンリマブの第１の用量を第１の処置サイクルの１日目に投与する。一部の実施形態では、処置サイクルにおけるＰＦ－０６８６３１３５の第１の用量を、処置サイクルの１日目に投与する。

【0152】

一部の実施形態では、１週目およびサイクル１は、単回のプライミング用量もしくは第１のプライミング用量を対象に投与する日に開始する、または、対象にＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬もしくはプライミング用量を投与しない場合は、１週目およびサイクル１は、ＰＦ０６８６３１３５の第１の処置投薬における第１の用量を対象に投与する日に開始し、１サイクルは２８日間であり、ササンリマブは３００ｍｇのＱ４Ｗ ＳＣの用量で投与する。一部の実施形態では、対象にＰＦ６８６３１３５の少なくとも１つのプライミング用量を投与し、ササンリマブを対象にそれぞれのサイクルの８日目に投与する。

【0153】

一部の実施形態では、本方法は、レナリドミドを対象に投与することをさらに含む。

【0154】

一部の実施形態では、ＰＦ－０６８６３１３５およびレナリドミドの両方を、４週間の処置サイクルにおいて、少なくとも第１の処置サイクルの間投与し、ＰＦ－０６８６３１３５のプライミング投薬を投与する場合は、第１の処置サイクルは、単回のプライミング用量またはプライミング投薬の最終用量を投与した後の７日目に開始し、レナリドミドは、２５ｍｇの毎日経口の用量で、それぞれの処置サイクルの１日目～２１日目に投与する。

【0155】

一部の実施形態では、レナリドミドは、２５ｍｇの毎日経口の用量で、それぞれの処置サイクルの１日目～２１日目に、デキサメタゾンなしで投与する。

【0156】

一部の実施形態では、処置サイクルにおけるＰＦ－０６８６３１３５の第１の用量を処置サイクルの１日目に投与する。

【0157】

一部の実施形態では、ＰＦ６８６３１３５のプライミング投薬を投与し、１サイクルは２８日間であり、レナリドミドは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇまたは約２５ｍｇの毎日経口用量で、第１のサイクルの８～２８日目または１５～２８日目、ならびに第２および第３のサイクルの１～２８日目に投与し、その後、第４のサイクルに開始して、レナリドミドを、それぞれのサイクルの１～２８日目に、第３のサイクル中に投与したものよりも約５～１０ｍｇ高い毎日経口用量で投与するか、または第３のサイクルのものと同じ毎日経口用量で投与し続ける。

【0158】

一部の実施形態では、ＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬を投与し、レナリドミドは、約１０ｍｇ、または約１５ｍｇの毎日経口用量で、サイクル１の８日目に開始して、それぞれのサイクルにおいて少なくとも連続１０日間の間投与する。

【0159】

一部の実施形態では、ＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬を投与せず、レナリドミドは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇまたは約２５ｍｇの毎日経口用量で、それぞれのサイクルにおいて連続して少なくとも１０、少なくとも１４または少なくとも２１日間の間投与する。

【0160】

一部の実施形態では、対象にＰＦ０６８６３１３５を誘導相、続いて維持相で投与し、誘導相はＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬における第１の用量を投与する日に開始する、または、ＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬を投与しない場合は、誘導相はＰＦ０６８６３１３５の第１の処置投薬における第１の用量を投与する日に開始し、対象が第１の処置投薬を受けている場合、誘導相は最終週の最終日、または最終サイクルの最終日のどちらか遅い方に終わり、誘導相において、レナリドミドは、約５ｍｇ～約２５ｍｇの毎日経口用量のレナリドミド誘導相投薬で、誘導相におけるそれぞれのサイクル中の少なくとも連続１０日間の間投与し、維持相では、ＰＦ０６８６３１３５は第２の処置投薬で投与し、レナリドミドは、約５ｍｇ～約２５ｍｇの経口毎日用量のレナリドミド維持投薬で、１サイクル中の少なくとも連続１０日間の間投与し、それぞれのサイクルは２１日間または２８日間であり、誘導相は１～１０サイクル持続する。一部の実施形態では、本方法は、対象にデキサメタゾンを誘導相において、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの毎日経口のデキサメタゾン投薬で、誘導相における第１のサイクルの少なくとも１日目および８日目に投与することをさらに含む。

【0161】

一部の実施形態では、誘導相におけるそれぞれのサイクルは２１日間または２８日間であり、サイクル１は３週目１日目に開始し、レナリドミド誘導相投薬は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇまたは約２５ｍｇの毎日経口であり、誘導相におけるそれぞれのサイクル中の１日目～１４日目、または１～２１日目に投与し、デキサメタゾンを投与する場合は、これは約２０ｍｇの毎日の投薬で、誘導相の第１のサイクルおよび第２のサイクル中の１、８、および１５日目に投与し、維持相におけるそれぞれのサイクルは２８日間であり、維持レナリドミド投薬を、経口で約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、維持相におけるそれぞれのサイクルの１日目～２８日目に毎日行う。一部の実施形態では、誘導相は２４～２６週間後に終わる。一部の実施形態では、誘導相は１２～１４週間後に終わる。

【0162】

一部の実施形態では、本方法は、ポマリドミドを対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、ＰＦ０６８６３１３５およびポマリドミドの両方を、４週間の処置サイクルにおいて、少なくとも第１の処置サイクルの間投与し、ＰＦ－０６８６３１３５のプライミング投薬を投与し、第１の処置サイクルは、単回のプライミング用量またはプライミング投薬の最終用量を投与した後の７日目に開始し、ポマリドミドは、４ｍｇの毎日経口の用量で、それぞれの処置サイクルの１日目～２１日目に投与する。一部の実施形態では、ポマリドミドは、４ｍｇの毎日、３ｍｇの毎日、２ｍｇの毎日、または１ｍｇの毎日経口の用量で、それぞれの処置サイクルの１日目～２１日目に、デキサメタゾンなしで投与する。一部の実施形態では、処置サイクルにおけるＰＦ－０６８６３１３５の第１の用量を処置サイクルの１日目に投与する。

【0163】

一部の実施形態では、本方法は、ダラツムマブを対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、ダラツムマブは、約１８００ｍｇのダラツムマブ投薬で、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に皮下投与する。一部の実施形態では、ダラツムマブ投薬は、サイクル１中に約１８００ｍｇを毎週、約８用量で開始し、続いて約１８００ｍｇを２週間毎、約８～約１０用量の間、続いてそれ以降は約１８００ｍｇを４週間毎である。

【0164】

一部の実施形態では、本方法は、対象にイサツキシマブを投与することをさらに含む。一部の実施形態では、イサツキシマブは、約５ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのイサツキシマブ投薬で、Ｑ１Ｗ ＩＶ、Ｑ２Ｗ ＩＶ、Ｑ３Ｗ ＩＶまたはＱ４Ｗ ＩＶで投与する。一部の実施形態では、イサツキシマブを対象に投与するイサツキシマブ投薬は、対象がＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬、第１の処置投薬、第２の処置投薬、または第３の処置投薬を受けている間、同じまたは異なるものであることができる。

【0165】

一部の実施形態では、本方法は、対象に、ＰＦ０６８６３１３５の単回のプライミング用量、第１のプライミング用量、第２のプライミング用量、または第１の処置用量の第１の用量を投与する日に、少なくとも１つの前投薬の用量を対象に投与することをさらに含み、前投薬は、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンまたはデキサメタゾンである。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾン投薬で、毎日経口または静脈内で投与する。一部の実施形態では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ～約４０ｍｇのデキサメタゾン投薬で、毎日、経口、または静脈内で、少なくともＰＦ０６８６３１３５の第１の処置投薬の第１の用量を対象に投与する日に投与する。一部の実施形態では、デキサメタゾンを対象に前投薬として投与するデキサメタゾン投薬は、対象がＰＦ０６８６３１３５のプライミング投薬、第１の処置投薬、第２の処置投薬、または第３の処置投薬を受けている間、同じまたは異なるものであることができる。

【0166】

一部の実施形態では、本方法は、対象に第２の治療剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は抗がん剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はＧＳＩである。一部の実施形態では、第２の治療剤はニロガセスタットまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0167】

一部の実施形態では、本方法は、対象に放射線療法を投与することをさらに含む。

【0168】

本明細書中に記載の処置方法に言及する態様および／または実施形態において、そのような態様および／または実施形態は、その処置方法において使用するための治療剤または複数の治療剤、あるいは、その処置において使用するための医薬または複数の医薬の製造において使用するための、定義した治療剤または複数の治療剤の使用に関するさらなる態様および／または実施形態でもある。

【図面の簡単な説明】

【0169】

【図1】図１は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を用いた処置後のＣＤ８＋Ｔ細胞上でのＰＤ－１発現の誘導を描写する。

【図2】図２Ａおよび図２Ｂは、Ａ）同所性ＭＭ．１Ｓ－Ｌｕｃ－ＰＤＬ１多発性骨髄腫モデルおよびＢ）皮下ＭＭ．１Ｓ－ＰＤ－Ｌ１多発性骨髄腫モデルにおける抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体の治療活性を描写する。

【図3-1】

【図3-2】図３Ａ～図３Ｅは、ＧＳＩを用いた処置後の多発性骨髄腫細胞の細胞表面上のＢＣＭＡ発現の上方調節を描写する。

【図4-1】

【図4-2】図４Ａ～図４Ｅは、ＧＳＩを用いた処置後の、時間依存的様式での、多発性骨髄腫細胞の細胞表面上のＢＣＭＡ発現の上方調節を描写する。

【図5-1】

【図5-2】図５Ａ～図５Ｅは、ＧＳＩを用いた処置後の多発性骨髄腫細胞系中での可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）の放出の減少を描写する。

【図6-1】

【図6-2】図６Ａ～図６Ｅは、ＧＳＩを用いた処置が、多発性骨髄腫細胞系におけるＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体媒介性細胞死滅を改善することを描写する。

【図7】図７Ａ～図７Ｂは、Ａ）ＧＳＩを用いた処置後のＲａｊｉリンパ腫細胞の細胞表面上のＢＣＭＡ発現の上方調節およびＢ）上方調節が時間依存的様式であることを描写する。

【図8】図８は、ＧＳＩを用いた処置が、リンパ腫細胞系におけるＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体媒介性細胞死滅を改善することを描写する。

【発明を実施するための形態】

【0170】

本出願は、がんおよび／またはがん関連疾患の処置に関する。ある特定の態様は、個体に、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体である第１の治療剤と、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはγ－セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、またはその薬学的に許容される塩である第２の治療剤との併用療法を投与することによる、がんまたはがん関連疾患を有する個体の処置に関する。

【0171】

Ｉ．定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の技術用語および科学用語を、以下で具体的に定義する。本文献中の他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される他の全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業界における通常の知識を有する者によって一般的に理解される意味を有する。

【0172】

添付の特許請求の範囲を含む、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、本文が別途明確に指示しない限り、その対応する複数の参照を含む。

【0173】

数字として定義されるパラメーター（例えば、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体の用量、または本明細書に記載の併用療法を用いた処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合の「約」は、そのパラメーターが、そのパラメーターに関する記述された数値の１０％程度下または上で変化してもよいことを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変化してもよい。

【0174】

「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内に位置した少なくとも１つの抗原認識部位によって標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる、免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される場合、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その断片（例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ＳｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ科抗体を含む）、および抗体を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成も包含する。抗体としては、任意のクラスの抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＭ（またはそのサブクラス）などが挙げられ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと称される。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および３次元構成は、周知である。

【0175】

本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」という用語は、所与の抗原に特異的に結合する能力を保持する無傷抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能を、無傷抗体の断片によって実行することができる。抗体の「抗原結合断片」という用語内に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ；Ｆａｂ’；Ｆ（ａｂ’）２；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４～５４６、１９８９）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。

【0176】

「二重特異性抗体」または「二特異性抗体」は、２つの異なる抗原結合部位を有するハイブリッド抗体である。二重特異性抗体の２個の抗原結合部位は、同じか、または異なるタンパク質標的上に存在してもよい、２つの異なるエピトープに結合する。

【0177】

「Ｂ細胞成熟抗原二重特異性抗体」または「ＢＣＭＡ二重特異性抗体」は、ＢＣＭＡおよび別の抗原に特異的に結合する二重特異性抗体である。

【0178】

「ヘテロ二量体」、「ヘテロ二量体タンパク質」、「ヘテロ二量体複合体」または「ヘテロ多量体ポリペプチド」は、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドとを含む分子であり、第２のポリペプチドは、少なくとも１個のアミノ酸残基が第１のポリペプチドとアミノ酸配列において異なる。

【0179】

標的（例えば、ＢＣＭＡタンパク質）に「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書では互換的に使用される）抗体、二重特異性抗体、またはポリペプチドは、当業界でよく理解された用語であり、そのような特異的または優先的結合を決定するための方法も、当業界で周知である。分子は、それが特定の細胞または物質と、それが代替の細胞または物質と反応または会合するより、頻繁に、急速に、長い継続時間で、および／または大きい親和性で反応または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を呈すると言われる。抗体または二重特異性抗体は、それが他の物質に結合するより、大きい親和性、アビディティーで、容易に、および／または長い継続時間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」、または「優先的に結合する」。例えば、ＢＣＭＡエピトープに特異的または優先的に結合する抗体は、それが他のＢＣＭＡエピトープまたはＢＣＭＡエピトープに結合するより、大きい親和性、アビディティーで、容易に、および／または長い継続時間でこのエピトープに結合する、抗体である。例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）は、第２の標的に特異的または優先的に結合することができる、または結合することができないことも、この定義を読むことによって理解される。そのため、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を必ずしも要求しない（しかし、これは排他的結合を含んでもよい）。一般に、しかし必ずしもではないが、結合への言及は、優先的結合を意味する。

【0180】

抗体の「可変領域」は、単独で、または組合せで抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当業界で公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られる３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４個のフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによってごく近くに一緒に保持されると共に、他の鎖に由来するＣＤＲは、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術が存在する：（１）種間配列可変性に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ））；および（２）抗原－抗体複合体の結晶学的研究に基づく手法（Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７～９４８）。本明細書で使用される場合、ＣＤＲは、いずれかの手法または両手法の組合せによって定義されるＣＤＲを指してもよい。

【0181】

可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、接触、および／またはコンフォメーション定義または当業界で周知のＣＤＲ決定の任意の方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲを、Ｋａｂａｔらによって元々定義された超可変領域として同定することができる。例えば、Ｋａｂａｔら、１９９２、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．を参照されたい。また、ＣＤＲの位置を、Ｃｈｏｔｈｉａその他によって元々記載された構造ループ構造として同定することもできる。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７～８８３、１９８９を参照されたい。ＣＤＲ同定に対する他の手法としては、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの妥協案であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して誘導される「ＡｂＭ定義」、またはＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２～７４５、１９９６に記載された、観察された抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」が挙げられる。ＣＤＲの「コンフォメーション定義」と本明細書で呼ばれる別の手法では、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー的寄与をする残基として同定することができる。例えば、Ｍａｋａｂｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６～１１６６、２００８を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記手法の１つに厳密には従わないが、それにもかかわらず、これらは、特定の残基または残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に有意に影響しないという予測または実験的知見を踏まえると短くまたは長くされ得るが、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部と重なるであろう。本明細書で使用される場合、ＣＤＲは、手法の組合せを含む、当業界で公知の任意の手法によって定義されるＣＤＲを指してもよい。本明細書で使用される方法は、これらの手法のいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用することができる。１つを超えるＣＤＲを含有する任意の所与の態様について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、接触、および／またはコンフォメーション定義のいずれかに従って定義され得る。

【0182】

「単離された抗体」および「単離された抗体断片」は、精製状態を指し、そのような文脈では、命名された分子が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などの他の生体分子、または細胞破片および増殖培地などの他の材料を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、それらが本明細書に記載の結合化合物の実験的または治療的使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、そのような材料の完全な非存在または水、緩衝剤、もしくは塩の非存在を指すことを意図しない。

【0183】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、実質的に均質な抗体の集団を指す、すなわち、集団を構成する抗体分子が、少量で存在してもよいあり得る天然に存在する突然変異を除いて、アミノ酸配列において同一であることを指す。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、異なるエピトープに特異的であることが多い、その可変ドメイン、特に、そのＣＤＲ中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができるか、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）によって作製することができる。「モノクローナル抗体」を、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４～６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１～５９７に記載された技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。

【0184】

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、または相同であるが、鎖の残りの部分が、別の種（例えば、マウス）に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、または相同である抗体、ならびに断片が所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片を指す。

【0185】

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス中で、マウス細胞中で、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生される場合、マウス炭水化物鎖を含有してもよい。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれ、マウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

【0186】

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体ならびにヒト抗体に由来する配列を含有する抗体の形態を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全部または実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全部または実質的に全部がヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全部を含むであろう。ヒト化抗体はまた、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含むであろう。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体と、親のげっ歯類抗体とを区別するために必要に応じて抗体クローン名に付加される。ヒト化形態のげっ歯類抗体は、一般に、親のげっ歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増大させるため、ヒト化抗体の安定性を増大させるため、または他の理由のために、ある特定のアミノ酸置換を含有させることができる。

【0187】

用語「がん」、「がん性」または「悪性」は、典型的には、調節されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指す、またはそれを記述する。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含んでもよい。がんの例としては、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、芽腫、および肉腫が挙げられる。がんは、限定されるものではないが、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーラー病および骨髄腫症、形質細胞白血病、多発性骨髄腫を伴う骨性および髄外性形質細胞腫、固形骨性および髄外性形質細胞腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型骨髄腫、軽鎖アミロイドーシス、骨硬化性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間型の未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間型の未分類のＢ細胞リンパ腫、および他のＢ細胞関連リンパ腫を含む、Ｂ細胞関連がんおよび／またはがん関連疾患を含む、がんおよび／またはがん関連疾患を含んでもよい。がんおよびがん関連疾患の例は、本明細書にさらに記載される。

【0188】

「化学療法剤」は、がんおよび／またはがん関連疾患の処置において有用な化学的化合物である。化学療法剤のクラスとしては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、および異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。化学療法剤は、本明細書にさらに記載される。

【0189】

本明細書で使用される場合、「化学療法」は、がんおよび／またはがん関連疾患の処置のための、上で定義された化学療法剤、または２、３もしくは４つの化学療法剤の組合せを指す。化学療法が１つより多い化学療法剤からなる場合、化学療法剤を、同じ処置サイクル中の同じ日に、または異なる日に患者に投与することができる。

【0190】

本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変形は、任意の記載された要素または要素群の含有、および特定の投薬量レジメン、方法、または組成物の基本的な、または新規の特性を実質的に変化させない、記載された要素以外の類似するか、または異なる性質の他の要素の必要に応じた含有を示す。

【0191】

「多発性骨髄腫療法」は、（１）多発性骨髄腫の処置に関して米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）もしくは欧州医薬品庁によって認可されている、または（２）多発性骨髄腫の処置に関して米国もしくは欧州において臨床試験中である、もしくはあった、１つの薬物、２つ以上の薬物の組合せを指す。

【0192】

「確立された多発性骨髄腫療法」は、１つの薬物、２つ以上の薬物の併用療法であってよい、ＵＳＦＤＡまたは欧州医薬品庁によって認可された多発性骨髄腫療法を指す。

【0193】

本明細書で使用される場合、「ＩＭｉＤ薬」、「ｉｍｉｄ薬」、または「免疫調節剤」は、互換的に、多発性骨髄腫の処置の文脈でＩＭｉＤ薬または免疫調節剤として多発性骨髄腫を処置する医師によって理解される薬物を指す。ＩＭｉｄ薬または免疫調節剤の例としては、限定されるものではないが、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドが挙げられる。

【0194】

「ＢＣＭＡ指向性ＡＤＣ療法」は、抗体がＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する、抗体薬物コンジュゲートを含む多発性骨髄腫療法を指す。ＢＣＭＡ指向性ＡＤＣの例としては、限定されるものではないが、ＵＳＦＤＡによって認可され、商標名ＢＬＥＮＲＥＰの下で上市された、ベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆが挙げられる。

【0195】

本明細書で使用される場合、「ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ－Ｔ細胞療法」または「抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞」は、互換的に、キメラ抗原受容体がＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を認識する、キメラ抗原受容体Ｔ細胞を含む多発性骨髄腫療法を指す。「ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔ療法」または「抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法」の例としては、限定されるものではないが、イデカブタジェンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ；またはｂｂ２１２１）およびＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍとしても知られるＪＮＪ－４５２８が挙げられる。

【0196】

「ＢＣＭＡ指向性療法」は、活性成分がＢ細胞成熟抗原に結合する成分を含む多発性骨髄腫療法を指す。ＢＣＭＡ指向性療法としては、ＢＣＭＡ指向性ＡＤＣ療法、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ－Ｔ療法、およびＢＣＭＡ二重特異性抗体を含む多発性骨髄腫療法が挙げられる。

【0197】

「新しく診断された多発性骨髄腫」は、患者（対象）が多発性骨髄腫の診断のためのいかなる処置もまだ受けたことがない多発性骨髄腫を指す。

【0198】

「相同性」は、２つのポリペプチド配列が最適にアラインメントされた場合の、それらの間の配列類似性を指す。２つの比較される配列の両方における位置が同じアミノ酸単量体サブユニットによって占有される場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ中の位置がアラニンによって占有される場合、２つのＡｂはその位置で相同である。相同性のパーセントは、比較される位置の総数で除算した、２つの配列によって共有される相同位置の数ｘ１００である。例えば、２つの配列中の１０個の位置のうちの８個が、配列を最適にアラインメントした場合に一致するか、または相同である場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、２つの配列をアラインメントさせて最大の相同性パーセントを得る場合に比較が行われる。例えば、アルゴリズムのパラメーターが、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致を得るように選択される、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって、比較を実施することができる。

【0199】

以下の参考文献は、配列分析のために使用されることが多いＢＬＡＳＴアルゴリズムに関するものである：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６～２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１～１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９～３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９～６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９～１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７～７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら、「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９７８）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３４５～３５２、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９７８）ｖｏｌ．５、ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、ｐｐ．３５３～３５８、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５～５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６～７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５～１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０～３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら(１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４～２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３～５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２～２０３９；および
Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．、「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」、Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ、編）（１９９７）ｐｐ．１～１４、Ｐｌｅｎｕｍ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。

【0200】

「患者」、「対象」または「個体」は、がんおよび／またはがん関連疾患などの、本明細書で提供される治療剤または組成物または組合せの投与によって防止または処置することができる状態に罹患する、またはその傾向がある任意の生物を指し、ヒトと動物との両方を含む。用語「患者」、「対象」および「個体」としては、限定されるものではないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、好ましくは、ヒトである。

【0201】

「持続的応答」は、本明細書に記載の治療剤、または併用療法を用いた処置の停止後の持続的治療効果を意味する。一部の態様では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じである、または処置期間よりも少なくとも１．５、２．０、２．５、もしくは３倍長い持続時間を有する。

【0202】

本明細書で使用される場合、「投与」は、当業者には公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用する、治療剤の対象への送達を指す。例示的な投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または例えば、注射もしくは輸注による、他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、通常は注射による、腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病変内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および輸注、ならびにｉｎ ｖｉｖｏでの電気穿孔が挙げられる。治療剤を、非経口経路により、または経口的に投与することができる。他の非経口経路としては、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻内、膣内、直腸、舌下または局所が挙げられる。投与を、例えば、１回、複数回、および／または１以上の延長期間にわたって実施することもできる。

【0203】

本明細書で使用される場合、がんおよび／またはがん関連疾患を「処置する」または「処置すること」は、がんを有する、またはがんと診断された対象、患者または個体に、本発明による併用療法を投与して、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢臓器へのがん細胞浸潤速度の減少、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の減少、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の逆転、軽減、その進行の阻害、または防止などの、少なくとも１つの正の治療効果を達成することを意味する。本明細書で使用される用語「処置」は、別途指摘しない限り、直上で定義される「処置すること」としての処置の行為を指す。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。本発明の目的に関して、有益な、または所望の臨床結果としては、限定されるものではないが、以下の１つまたは複数：新生物もしくはがん性細胞の増殖の減少（もしくは破壊）；転移もしくは新生物細胞の阻害；腫瘍サイズの縮小もしくは減少；がんの寛解；がんの結果生じる症状の減少；がんに罹患する者の生活の質の増大；がんを処置するのに必要とされる他の薬剤の用量の減少；がんの進行の遅延；がんの治癒；がんの１つもしくは複数の耐性メカニズムの克服；および／またはがん患者の生存の延長が挙げられる。がんにおける正の治療効果を、いくつかの方法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。一部の態様では、本発明の組合せによって達成される処置は、部分奏功（ＰＲ）、完全奏功（ＣＲ）、全奏功（ＯＲ）、客観的奏功率（ＯＲＲ）、無進行生存期間（ＰＦＳ）、放射線ＰＦＳ、無病生存期間（ＤＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。「腫瘍進行までの時間」とも称されるＰＦＳは、がんが増殖しない、処置中および処置後の時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間量、ならびに患者が安定疾患（ＳＤ）を経験した時間量を含む。ＤＦＳは、患者が疾患を有しないままである、処置中および処置後の時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブな、または未処置の対象または患者と比較した平均余命の延長を指す。一部の態様では、本発明の組合せに対する応答は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）の応答基準（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８～２４７（２００９））を使用して評価される、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲＲ、ＯＲまたはＯＳのいずれかである。一部の態様では、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準を使用する、全奏功率（ＯＲＲ）、奏功までの時間（ＴＴＲ）、完全奏功率（ＣＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、完全奏功期間（ＤｏＣＲ）、安定疾患期間（ＤＯＳＤ）、無進行生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）によって抗骨髄腫活性を評価することができる。がん患者を処置するのに有効である本明細書に提供される併用療法のための処置レジメンは、患者の疾患状態、年齢、および体重、ならびに療法が対象において抗がん応答を惹起する能力などの因子に応じて変化してもよい。本発明の態様のいずれかの態様は、全ての対象において正の治療効果を達成するのに有効でない場合もあるが、限定されるものではないが、Ｃｏｘのログランク検定、Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌのログランク検定、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定、カイ２乗検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａｔ検定およびＷｉｌｃｏｎ
ｏｎ検定などの、当業界で公知の任意の統計学的検定によって決定されるような、統計的に有意な数の対象においてそうすべきである。用語「処置」はまた、例えば、細胞の、試薬、診断化合物、結合化合物による、または別の細胞による、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏでの処置も包含する。

【0204】

本明細書で使用される場合、「医薬品」は、活性医薬成分を含み、ＵＳ ＦＤＡ、ＥＭＡまたは他の市場における他の対応する規制当局によって規制される製剤を指す。医薬品は、治験薬または規制当局によってすでに認可された製剤であってもよい。

【0205】

用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本発明の組合せ中のそれぞれの治療剤の用量および投与のタイミングを指すように互換的に使用される。

【0206】

本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投薬量」または「有効量」は、任意の１つまたは複数の有益な、または所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用に関して、有益な、または所望の結果としては、疾患、疾患の発達中に呈するその合併症および中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的、および／または行動的症状を含めた、疾患のリスクの排除もしくは低減、重症度の軽減、または発症の遅延が挙げられる。治療的使用に関して、有益な、または所望の結果としては、様々な疾患もしくは状態（例えば、がんなど）の１つもしくは複数の症状の発生の低減もしくは改善、疾患を処置するのに必要とされる他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、および／または疾患の進行の遅延などの臨床結果が挙げられる。有効投薬量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的に関して、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投薬量は、直接的にまたは間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況において理解されているように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて実現することができ、または実現されなくてもよい。かくして、「有効投薬量」は、１種または複数の治療剤の投与という状況で考慮することができ、単剤は、１種または複数の他の薬剤と併せて、望ましい結果が実現され得る、または実現されている場合、有効量で与えられていると見なすことができる。

【0207】

本明細書で使用される場合、「投薬」は、「投与量」、例えば、１ｍｇ、２０ｍｇと、「投与頻度」、例えば、１日１回（ＱＤ）、週１回（Ｑ１ＷまたはＱＷ）、２週毎（Ｑ２Ｗ）、３週毎（Ｑ３Ｗ）および４週毎（Ｑ４Ｗ）との両方を指す。投薬はまた、例えば、そう特定された場合、皮下（ＳＣ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）などの薬物の投与経路を含んでもよい。同様に、「プライミング投薬」、「１回目の処置投薬」、「２回目の処置投薬」などはそれぞれ、そのような投薬の投与量と投与頻度との両方を指し、必要に応じて、そう特定された場合、投与経路も含む。一部の実施形態では、投薬において１つの投与量と１つの投与頻度が存在する。一部の実施形態では、投薬において１より多い投与量、および／または１より多い投与頻度が存在する。

【0208】

本明細書で使用される場合、別途特定しない限り、「用量レベル」は、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５としても知られる）の投与量を記述するために使用される場合、以下の投与量の１つ：それぞれ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４４ｍｇ、７６ｍｇ、１１６ｍｇおよび１５２ｍｇを指し、ここで、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４４ｍｇ、７６ｍｇ、１１６ｍｇおよび１５２ｍｇはそれぞれ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４４ｍｇ、７６ｍｇ、および１１６ｍｇよりも高いそれぞれ１つの用量レベルである。

【0209】

本明細書で使用される場合、「医薬品のそれぞれの規制ラベル」は、医薬品の、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からの有効期限が切れていない米国添付文書（ＵＳＰＩ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）からの有効期限が切れていない製品概要（ＳＭＰＣ）または他の市場における規制当局からの医薬品の同様のラベルを意味する。一部の実施形態では、米国の特許または特許出願における「医薬品のそれぞれの規制ラベル」は、医薬品の有効期限が切れていないＵＳＰＩを指し、医薬品のＥＭＡ製造承認を採用する欧州各国の特許または特許出願におけるそれは、医薬品の有効期限が切れていないＳＭＰＣを指し、他の管轄においても同様である。

【0210】

本明細書で使用される場合、「対象の応答」は、単剤療法として、または第２の治療製品と共に、エルラナタマブ（ＰＦ００６８６３１３５）を含む医薬品で処置される対象の、基礎となる処置に対する臨床応答を指す。「対象の応答」は、完全奏功、部分奏功および奏功期間などの臨床有効性に関する１つまたは複数の態様を含む。「対象の応答」はまた、毒性および有害事象などのさらなる態様を含んでもよい。

【0211】

本明細書で使用される場合、「ＩＭＷＧ応答」は、多発性骨髄腫を処置するための医薬品に対する患者（対象）の臨床応答を指し、完全奏功、または部分奏功などの応答は、国際骨髄腫ワーキンググループからの最新の定義に従って定義される。

【0212】

本明細書で使用される場合、その使用、投薬、または投薬スケジュールを含む、がんを処置する方法を記載する文脈で使用される場合の「サイクル」および「週」は、持続時間を指す。別途特定しない限り、対象が治療剤、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）などのその医薬品、または単剤療法としての、もしくは第２の治療剤と組み合わせた、その医薬品で処置される場合、サイクルは２１日または２８日である。第１週は、別途特定しない限り、対象が方法の下、または投薬もしくは投薬スケジュールのいずれかの下で処置される場合の最初の週を指す。第２週は、第１週が終わる直後に開始し、第３週は、第２週が終わる直後に開始する、などである。別途特定しない限り、サイクル１は、第１週の最初の日、第２週の最初の日、または第３週の最初の日に開始する。別途記述しない限り、サイクル２は、サイクル１が終わる直後に開始し、サイクル３は、サイクル２が終わる直後に開始する、などである。

【0213】

本明細書で使用される場合、「幹細胞移植不適格」は、多発性骨髄腫と診断された患者が、多発性骨髄腫のための処置としての幹細胞移植に不適格であることを指す。

【0214】

「腫瘍」は、それが、がんと診断された、またはがんを有することが疑われる対象に適用される場合、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、通常は、嚢胞または液性領域を含有しない、組織の異常な成長または塊である。異なる型の固形腫瘍が、それらを形成する細胞型について命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は一般に、固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。多発性骨髄腫は、形質細胞のがんである。

【0215】

「腫瘍量」とも称される「腫瘍負荷」は、身体中に分布する腫瘍材料の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含む、身体中のがん細胞の総数または腫瘍の総サイズを指す。例えば、ノギスを使用して、対象からの除去時に、または体内にある間は、イメージング技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピューター断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャンを使用して、腫瘍の寸法を測定することによるなど、当業界で公知の様々な方法によって、腫瘍負荷を決定することができる。

【0216】

用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。例えば、ノギスを使用して、対象からの除去時に、または体内にある間は、イメージング技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して、腫瘍の寸法を測定することによるなど、当業界で公知の様々な方法によって、腫瘍サイズを決定することができる。

【0217】

用語「免疫療法」は、免疫応答を誘導すること、増強すること、抑制すること、またはそうでなければ改変することを含む方法による対象の処置を指す。

【0218】

本明細書で使用される用語「免疫エフェクター細胞」または「エフェクター細胞」は、標的細胞の生存能力に影響するように活性化することができるヒト免疫系中の細胞の天然のレパートリー内の細胞を指す。標的細胞の生存能力は、細胞の生存、増殖、および／または他の細胞と相互作用する能力を含んでもよい。

【0219】

「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書に記載の組成物中に含有させることができ、対象に対して有意な有害毒性効果を引き起こさない成分を指す。

【0220】

用語「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」は、本明細書で互換的に使用され、同時翻訳的または翻訳後修飾の長さに関係なく、アミノ酸の任意のペプチド結合した鎖を指す。

【0221】

本明細書で使用される場合、「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全部または完全、例えば、９５％またはそれより多い所与の量を意味する。

【0222】

用語「実質的に相同」または「実質的に同一」は、特定の対象配列、例えば、突然変異体配列が、１つまたは複数の置換、欠失、または付加によって参照配列から変化し、その正味の効果が、参照配列と対象配列との間で有害な機能的非類似性をもたらさないことを意味する。本明細書の目的に関して、所与の配列に対して９５パーセントより高い相同性（同一性）、同等の生物活性（必ずしも生物活性の同等の強度ではない）、および同等の発現特性を有する配列は、実質的に相同（同一）であると見なされる。相同性を決定する目的に関して、成熟配列のトランケーションは無視すべきである。

【0223】

用語「相乗作用」または「相乗的」は、２つ以上の化合物、成分または標的薬剤の組合せの結果が、それぞれの薬剤の一緒の合計よりも高いことを意味するために使用される。用語「相乗作用」または「相乗的」はまた、２つ以上の化合物、成分または標的薬剤を使用するが、それぞれの化合物、成分または標的薬剤を個別に使用する場合よりも、処置される疾患状態または障害が改善されることを意味する。処置される疾患状態または障害のこの改善は、「相乗効果」である。「相乗量」は、「相乗的」が本明細書で定義される場合、相乗効果をもたらす２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの量である。１つまたは２つの成分の間の相乗的相互作用の決定、その効果のための最適範囲およびその効果のためのそれぞれの成分の絶対用量範囲を、様々なｗ／ｗ（重量あたりの重量）比範囲および用量にわたる、処置を必要とする患者への成分の投与によって明確に測定することができる。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルは、本明細書に記載のように、相乗効果を測定するために存在し、そのような試験の結果を使用して、薬物動態／薬力学的方法の適用によってヒトおよび他の種において必要とされる有効用量および血漿濃度比範囲および絶対用量および血漿濃度を予測することもできる。

【0224】

本明細書で使用される場合、ＰＦ－０６８６３１３５は、エルラナタマブと互換的に使用される。ＰＦ０６８６３１３５は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体である。ＰＦ－０６８６３１３５は、例えば、米国特許第９，９６９，８０９号に記載されている。ＰＦ－０６８６３１３５の選択された配列は、表１５に示される。

【0225】

別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。本明細書および特許請求の範囲にわたって、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べた整数または整数の群の含有を暗示するが、任意の他の整数または整数の群の除外を暗示しないことが理解されるであろう。文脈によって別途要求されない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。

【0226】

例示的な方法および材料を本明細書に記載するが、本明細書に記載のものと類似するか、または等価な方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができる。材料、方法、および例は、例示に過ぎず、限定的であることを意図したものではない。

【0227】

ＩＩ．方法、使用および医薬
少なくとも第１の治療剤と、第２の治療剤とを含む併用療法を含む、対象におけるがんおよび／またはがん関連疾患を処置するための方法および組成物が、本明細書に提供される。

【0228】

ＢＣＭＡ特異的治療剤
一部の態様では、治療剤は、ＢＣＭＡ特異的治療剤であってもよい。別の態様では、ＢＣＭＡ特異的治療剤は、ＢＣＭＡ多特異性抗体（例えば、二特異性および三特異性）、ＢＣＭＡ抗体薬物コンジュゲートまたはＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ細胞療法であってもよい。Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＴＮＦＲＳＦ１７およびＣＤ２６９としても知られる）は、二重特異性抗体に基づく免疫療法のための候補である。ＢＣＭＡ発現は、形質芽細胞および形質細胞へのＢ細胞成熟中に上方調節されるが、それは、ナイーブなＢ細胞、造血幹細胞または心臓、肺、腎臓、もしくは扁桃腺などの正常組織上では発現されない。多発性骨髄腫では、ＢＣＭＡ発現は、それぞれの疾患段階で、および異なる細胞遺伝学的リスクを有する患者上で同定された。さらに、ＢＣＭＡ発現は、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）または化学療法を用いた処置によって影響されなかった。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＢＣＭＡに対する二重特異性抗体は、Ｔ細胞活性化を誘導し、腫瘍負荷を低減し、生存を延長させることが示されている。

【0229】

本発明の併用療法において有用であり得るＢＣＭＡ多特異性抗体の例としては、限定されるものではないが、ＡＭＧ４２０（ＢＣＭＡｘＣＤ３二特異性Ｔ細胞エンゲージャー、ＢｉＴＥ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ７０１（ＢＣＭＡｘＣＤ３ ＢｉＴＥ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ＣＣ－９３２６９（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＪＮＪ－６４００７９５７（Ｊａｎｓｅｅｎ）、ＰＦ－０６８６３１３５（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＴＮＢ－３８３Ｂ（ＴｅｎｅｏＢｉｏ／ＡｂｂＶｉｅ）、ＲＥＧＮ５４５８（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡｘＣＤ１６四価二重特異性抗体、Ａｆｆｉｍｅｄ ＧｍｂＨ）、ＨＰＮ２１７（ＢＣＭＡｘＡＬＢｘＣＤ３三特異性、Ｈａｒｐｏｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。

【0230】

一部の態様では、ＢＣＭＡ特異的治療剤は、ＢＣＭＡ二重特異性抗体分子である。ＢＣＭＡ二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原（例えば、ＢＣＭＡおよびＣＤ３）に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。

【0231】

一部の態様では、ＢＣＭＡ二重特異性抗体は、第１の抗体可変ドメインと、第２の抗体可変ドメインとを含み、第１の抗体可変ドメインは、ＣＤ３に特異的に結合し、第２の抗体可変ドメインは、ＢＣＭＡに特異的に結合する。

【0232】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤は、ＢＣＭＡ二重特異性抗体である。一部の態様では、ＢＣＭＡ二重特異性抗体は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６１６６６２９に提供されたＢＣＭＡ二重特異性抗体のいずれかの特徴または特性のいずれかを有してもよい。

【0233】

一部の態様では、第１の抗体可変ドメインは、ＣＤ３に特異的に結合する。ＣＤ３に関する情報は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＃Ｐ０７７６６を介して提供される。一部の態様では、第１の抗体可変ドメインは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）の３個のＣＤＲ、および／または配列番号９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個のＣＤＲを含む。一部の態様では、ＶＨは、配列番号２、３もしくは４に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５もしくは６に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号７に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、および／またはＶＬは、配列番号１０に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、配列番号１２に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の態様では、ＶＨは、配列番号１に示される配列を含む、および／またはＶＬは、配列番号９に示される配列を含む。一部の態様では、例えば、第１の抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0234】

一部の態様では、第２の抗体可変ドメインは、ＢＣＭＡに特異的に結合する。ＢＣＭＡに関する情報は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ＃Ｑ０２２２３を介して提供される。一部の態様では、第２の抗体可変ドメインは、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）の３個のＣＤＲ、および／または配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個のＣＤＲを含む。一部の態様では、ＶＨは、配列番号１５、１６もしくは１７に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８もしくは１９に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号２０に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、および／またはＶＬは、配列番号２３に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号２４に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、配列番号２５に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の態様では、ＶＨは、配列番号１４に示される配列を含む、および／またはＶＬは、配列番号２２に示される配列を含む。一部の態様では、第２の抗体は、配列番号２１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２６に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0235】

一部の態様では、ＢＣＭＡ二重特異性抗体は、エルラナタマブとしても知られる、ＰＦ－０６８６３１３５である。本明細書に開示される実施例において使用されるＢＣＭＡ二重特異性抗体は、別途指摘しない限り、ＰＦ－０６８６３１３５であった。ＰＦ－０６８６３１３５は、ヒンジ突然変異技術によって対形成した、１つのＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）結合アームと、１つの分化抗原群（ＣＤ３）結合アームとを含むヘテロ二量体ヒト化完全長二重特異性抗体である。それは、改変されたヒトＩｇＧ２Δａ断片結晶化可能（Ｆｃ）領域を利用する。ＰＦ－０６８６３１３５は、例えば、あらゆる目的で本明細書に組み込まれる米国特許第９，９６９，８０９号に記載されている。ＰＦ－０６８６３１３５の配列は、表１９に示される。

【0236】

ＢＣＭＡ特異的治療剤の有効量を、本明細書に記載の用量に従って投与することができる。

【0237】

抗ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１抗体治療剤
一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であってよい。プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体ならびにＰＤ－１リガンド１および２（それぞれ、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は、免疫調節において統合的な役割を果たしている。活性化Ｔ細胞上で発現される、ＰＤ－１は、間質細胞、腫瘍細胞、またはその両方によって発現されるＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１としても知られる）およびＰＤ－Ｌ２によって活性化され、Ｔ細胞死および局在化免疫抑制を開始し（Ｄｏｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９；５：１３６５～６９；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００；１９２：１０２７～３４）、潜在的には、腫瘍の発生および成長のための免疫寛容環境を提供する。逆に、この相互作用の阻害は、局部Ｔ細胞応答を増強し、非臨床動物モデルにおける抗腫瘍活性を媒介することができる（Ｉｗａｉ Ｙら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２；９９：１２２９３～９７）。

【0238】

本発明の併用療法において有用であり得る抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、限定されるものではないが、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、Ｂｒｉｓｔｒｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７５、ラムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ＢＣＤ－１００（ＢＩＯＣＡＤ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１、ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８、Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＢＰ３１５５（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、ＢＩ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＣＡ－１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）、ＲＥＧＮ２８１０、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＪＮＪ－６３７２３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＡＮ－２００５（Ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅ）、ＡＮＡ０１１（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）、ＡＮＢ０１１（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）、ＡＵＮＰ－１２（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ Ｓ．Ａ．）、ＢＢＩ－８０１（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）、ＢＩＯＮ－００４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＡ－３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＫ－３０１（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．）、ＦＰＴ１５５（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＦＳ１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ａｌｐｈａ Ｌｔｄ．）、ｈＡｂ２１（Ｓｔａｉｎｗｅｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、Ｊ４３（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｓ．Ａ．）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．）、ＫＹ－１００３（Ｋｙｍａｂ Ｌｔｄ．）、ＭＣＬＡ－１３４（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．）、ＭＣＬＡ－１４５（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．）、ＰＲＳ－３３２（Ｐｉｅｒｉｓ ＡＧ）、ＳＨＲ－１３１６（Ａｔｒｉｄｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．）、ＳＴＩ－Ａ１０１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｖｉｅｒ）、およびＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。

【0239】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／０９２４１９に提供された抗体のいずれかの特徴または特性のいずれかを有してもよい。

【0240】

一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）の３個のＣＤＲ、および／または配列番号３１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）の３個のＣＤＲを含む。一部の態様では、ＶＨは、配列番号２８に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２９に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３０に示される配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、および／またはＶＬは、配列番号３２に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３３に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、配列番号３４に示される配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の態様では、ＶＨは、配列番号２７に示される配列を含む、および／またはＶＬは、配列番号３１に示される配列を含む。

【0241】

一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１）である。ササンリマブは、ＰＤ－１受容体に結合するヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２とのその相互作用を遮断することによって、免疫応答のＰＤ－１経路媒介性阻害が放出され、抗腫瘍免疫応答をもたらす。ササンリマブに関する臨床抗腫瘍活性は、非小細胞肺がんおよび尿路上皮癌などの抗ＰＤ１感受性固形腫瘍型のパネルにおいて見られている。ササンリマブは、例えば、あらゆる目的で本明細書に組み込まれる米国特許第１０，１５５，０３７号に記載されている。本明細書に開示される実施例で使用される抗ＰＤ－１抗体は、別途指摘しない限り、社内で調製された治療用ヒト化抗ヒトＰＤ－１抗体（ｈＩｇＧ２ａ－Ｄ２６５Ａ）であった。

【0242】

抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の有効量を、本明細書に記載の用量に従って投与することができる。

【0243】

ガンマセクレターゼ阻害剤治療剤
本発明の併用療法における使用のための治療剤は、ガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）であってよい。用語「ガンマセクレターゼ阻害剤」、「γ－セクレターゼ阻害剤」および「ＧＳＩ」は、本明細書では互換的に使用され、ガンマセクレターゼの生物活性を阻害する、または低減させる化合物（薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含む）または他の薬剤を指す。膜結合型ＢＣＭＡは、腫瘍細胞表面からのガンマセクレターゼのプロテアーゼ活性によって能動的に切断され、ガンマセクレターゼ媒介性放出を受けることができる。これは、ＢＣＭＡ特異的治療剤の腫瘍細胞上での標的密度を減少させ、ＢＣＭＡ特異的治療剤を阻害することができる可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）断片を放出することができる。ガンマセクレターゼを阻害することによって、膜結合型ＢＣＭＡは保持され、ｓＢＣＭＡのレベルを低下させながら、標的密度を増加させることができる。かくして、ＧＳＩの投与は、ＢＣＭＡ特異的治療剤の活性を増強することができる。

【0244】

本発明の併用療法において有用であり得る低分子ＧＳＩの例としては、限定されるものではないが、ジペプチドクラスのＧＳＩ、スルホンアミドクラスのＧＳＩ、遷移状態模倣体クラスのＧＳＩ、ベンゾカプロラクタムクラスのＧＳＩ、および当業界で公知の他のＧＳＩが挙げられる。例えば、ＧＳＩは、ＭＫ－０７５２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ＭＲＫ－００３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ニロガセスタット（ＰＦ－０３０８４０１４、ＳｐｒｉｎｇＷｏｒｋｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＯ４９２９０９７（Ｒｏｃｈｅ）、セマガセスタット（ＬＹ４５０１３９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＢＭＳ－９０６０２４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＤＡＰＴ、または薬学的に許容されるそれらの塩から選択することができる。ＧＳＩのさらなる例としては、１－（Ｓ）－エンド－Ｎ－（１，３，３）－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－４－フルオロフェニルスルホンアミド、ＷＰＥ－ＩＩＩ－３１Ｃ、（Ｓ）－３－［Ｎ’－（３，５－ジフルオロフェニル－アルファ－ヒドロキシアセチル）－Ｌ－アラニニル］アミノ－２，３－ジヒドロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン、および（Ｎ）－［（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－ブチリル］－１－（Ｌ－アラニニル）－（Ｓ）－１－アミノ－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－３－ベンザゼピン－２－オンが挙げられる。Ｄｅ Ｋｌｏｅ ＆ Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ（２０１４）、Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｔｈａｔ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｎｏｔｃｈ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｂｅｌｌｅｎ ＆ Ｙａｍａｍｏｔｏ（編）、Ｎｏｔｃｈ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、ｖｏｌ１ １８７（ｐｐ３１１～３２２）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａを参照されたい。

【0245】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤は、ＧＳＩである。一部の態様では、ＧＳＩは、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０９２８６４に提供されたＧＳＩのいずれかの特徴または特性のいずれかを有してもよい。一部の態様では、ＧＳＩは、ニロガセスタット（ＰＦ－０３０８４０１４、ＳｐｒｉｎｇＷｏｒｋｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、または薬学的に許容されるその塩である。ニロガセスタットは、構造式：

【0246】

【化1】

を有する経口、選択的、低分子ＧＳＩである。

【0247】

ニロガセスタットは、例えば、あらゆる目的で本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３４２，１１８号、米国特許第７，７９５，４４７号および米国特許第７，９５１，９５８号に記載されている。本明細書に開示される実施例において使用されるＧＳＩは、別途指摘しない限り、ニロガセスタットであった。

【0248】

ＧＳＩの有効量を、本明細書に記載の用量に従って投与することができる。一部の態様では、ＧＳＩは、腫瘍細胞上でのＢＣＭＡの表面発現を上方調節するのに十分な用量で投与される。一部の態様では、ＧＳＩは、腫瘍細胞上でのＢＣＭＡの放出を減少させるのに十分な用量で投与される。一部の態様では、ＧＳＩは、ｓＢＣＭＡのレベルを低下させるのに十分な用量で投与される。一部の態様では、ＧＳＩは、ＢＣＭＡ特異的治療剤の活性を改善するのに十分な用量で投与される。

【0249】

治療剤
一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤は、生物治療剤、化学療法剤、免疫調節剤（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミドおよびアプレミラスト）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブ）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンおよびプレドニゾン）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）、および核外搬出阻害剤（例えば、セリネクソル）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。本発明の併用療法における使用のためのさらなる治療剤としては、がんワクチン、免疫細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞に基づく療法）、放射線療法、ワクチン、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および造血増殖因子などの免疫応答を刺激する種々のシグナル伝達タンパク質を含む免疫刺激サイトカイン）、標的サイトカイン、他の免疫抑制経路の阻害剤、血管新生の阻害剤、Ｔ細胞アクチベーター、代謝経路の阻害剤、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤（例えば、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、およびデフォロリムス）、アデノシン経路の阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、ニロガセスタット）、限定されるものではないが、ＩＮＬＹＴＡ（登録商標）、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤（例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、およびスニチニブ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブおよびダブラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＰＫ１阻害剤、エピジェネティック修飾剤、Ｔｒｅｇ細胞および／または骨髄由来抑制細胞の阻害剤または枯渇剤、ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブおよびトファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、およびウパダシチニブ）、ＳＴＡＴ（転写シグナル伝達因子および活性化因子）阻害剤（例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ５阻害剤、例えば、フルダラビン）、サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）または他の細胞周期阻害剤、免疫原性薬剤（例えば、弱毒化がん性細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸をパルスされた樹状細胞などの抗原提示細胞、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびセルメチニブ）、ＧＬＳ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ）、腫瘍溶解ウイルス、直接的に、またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）もしくはナノ粒子により送達されるＤＮＡ、ＲＮＡを含む遺伝子療法、自然免疫応答モジュレーター（例えば、ＴＬＲ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ）、ＩＤＯ（インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＰＲＲ（パターン認識受容体）アゴニスト、および限定されるものではないが、ＧＭ－ＣＳＦなどの免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）が挙げられる。

【0250】

一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤は、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＬ－７Ｒアルファ（ＣＤ１２７）抗体、抗ＩＬ－８抗体、抗ＩＬ－１５抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、抗ＣＳＦ１抗体、抗ＩＬ－７Ｒ抗体、抗ＭＡＲＣＯ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ１抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＴＮＦＲ１抗体、抗ＴＮＦＲ２抗体、抗ＣＤ３二重特異性抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＣＣＲ８抗体、抗ＣＤ２００Ｒ抗体、抗ＶＩＳＧ４抗体、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＬＩＬＲｂ２抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＣＤ２０６抗体、抗ＣＤ１６３抗体、抗ＫＬＲＧ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、ＫＬＲＧ１抗体、ＢＴＮ１Ａ１抗体、ＢＣＭＡ抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ａｖｂ８抗体、抗ＣＤ８０抗体または抗ＧＩＴＲ抗体を含む抗体を含んでもよい。

【0251】

一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤の他の例は、５Ｔ４；Ａ３３；アルファ葉酸受容体１（例えば、ミルベツキシマブソラブタンシン）；Ａｌｋ－１；ＢＣＭＡ（例えば、ＷＯ２０１６１６６６２９および本明細書に開示されるその他を参照されたい）；ＢＴＮ１Ａ１（例えば、ＷＯ２０１８２２２６８９を参照されたい）；ＣＡ１９－９；ＣＡ－１２５（例えば、アバゴボマブ）；カルボアンヒドラーゼＩＸ；ＣＣＲ２；ＣＣＲ４（例えば、モガムリズマブ）；ＣＣＲ５（例えば、レロンリマブ）；ＣＣＲ８；ＣＤ３［例えば、ブリナツモマブ（ＣＤ３／ＣＤ１９二特異性）、ＰＦ－０６６７１００８（ＣＤ３／Ｐ－カドヘリン二特異性）、ＰＦ－０６８６３１３５（ＣＤ３／ＢＣＭＡ二特異性）］；ＣＤ１９（例えば、ブリナツモマブ、ＭＯＲ２０８）；ＣＤ２０（例えば、イブリツモマブチウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ウブリツキシマブ）；ＣＤ２２（イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトクス）；ＣＤ２５；ＣＤ２８；ＣＤ３０（例えば、ブレンツキシマブベドチン）；ＣＤ３３（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン）；ＣＤ３８（例えば、ダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ、ならびにイサツキシマブ）、ＣＤ４０；ＣＤ－４０Ｌ；ＣＤ４４ｖ６；ＣＤ４７（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＳＲＦ２３１、Ｂ６Ｈ１２）；ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）；ＣＤ５６；ＣＤ６３；ＣＤ７９（例えば、ポラツズマブベドチン）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ１２３；ＣＤ２７６／Ｂ７－Ｈ３（例えば、オムブルタマブ）；ＣＤＨ１７；ＣＥＡ；ＣｌｈＣＧ；ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、ＣＸＣＲ４；デスモグレイン４；ＤＬＬ３（例えば、ロバルピツズマブテシリン）；ＤＬＬ４；Ｅ－カドヘリン；ＥＤＡ；ＥＤＢ；ＥＦＮＡ４；ＥＧＦＲ（例えば、セツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン、ネシツムマブ、パニツムマブ）；ＥＧＦＲｖＩＩＩ；エンドシアリン；ＥｐＣＡＭ（例えば、オポルツズマブモナトクス）；ＦＡＰ；胎児アセチルコリン受容体；ＦＬＴ３（例えば、ＷＯ２０１８／２２０５８４を参照されたい）；４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）［例えば、ウトミルマブ／ＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ２０１２／０３２４３３を参照されたい）またはウレルマブ／ＢＭＳ－６６３５１３］、ＧＤ２（例えば、ジヌツキシマブ、３Ｆ８）；ＧＤ３；ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）；ＧｌｏｂｏＨ；ＧＭ１；ＧＭ２；ＨＥＲ２／ｎｅｕ［例えば、マルゲツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ；アド－トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデュオカルマジン、ＰＦ－０６８０４１０３（ＵＳ８８２８４０１を参照されたい）］；ＨＥＲ３；ＨＥＲ４；ＩＣＯＳ；ＩＬ－１０；ＩＴＧ－Ａｖ８６；ＬＡＧ－３（例えば、レラトリマブ、ＩＭＰ７０１）；Ｌｅｗｉｓ－Ｙ；ＬＧ；Ｌｙ－６；Ｍ－ＣＳＦ［例えば、ＰＤ－０３６０３２４（ＵＳ７３２６４１４を参照されたい）］；（膜結合型）ＩｇＥ；ＭＣＳＰ；メソテリン；ＭＩＳ受容体ＩＩ型；ＭＵＣ１；ＭＵＣ２；ＭＵＣ３；ＭＵＣ４；ＭＵＣ５ＡＣ；ＭＵＣ５Ｂ；ＭＵＣ７；ＭＵＣ１６；Ｎｏｔｃｈ１；Ｎｏｔｃｈ３；ネクチン－４（例えば、エンホルツマブベドチン）；ＯＸ４０［例えば、ＰＤ－０４５１８６００（ＵＳ７９６０５１５を参照されたい）］；Ｐ－カドヘリン［例えば、ＰＦ－０６６７１００８（ＷＯ２０１６／００１８１０を参照されたい）］；ＰＣＤＨＢ２；ＰＤ－１［例えば、ＢＣＤ－１００、カムレリズマブ、ペムブロリズマブ、ササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１、ＷＯ２０１６／０９２４１９を参照されたい）、シンチリマブ、スパルタリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、チスレリズマブ、ＴＳＲ－０４２、および本明細書に開示される他のもの］；ＰＤ－Ｌ１（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＬＹ３３０００５４、および本明細書に開示される他のもの）；ＰＤＧＦＲＡ（例えば、オララツマブ）；形質細胞抗原；ポリＳＡ；ＰＳＣＡ；ＰＳＭＡ；ＰＴＫ７［例えば、ＰＦ－０６６４７０２０（ＵＳ９４０９９９５を参照されたい）］；Ｒｏｒ１；ＳＡＳ；ＳＬＡＭＦ７（例えば、エロツズマブ）；ＳＨＨ；ＳＩＲＰａ（例えば、ＥＤ９、Ｅｆｆｉ－ＤＥＭ）；ＳＴＥＡＰ；ｓＴｎ；ＴＧＦ－ベータ；ＴＩＧＨＴ；ＴＩＭ－３；ＴＭＰＲＳＳ３；ＴＮＦ－アルファ前駆体；ＴＲＯＰ－２（例えば、サシツズマブゴビテカン）；ＴＳＰＡＮ８；ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ、ブロルシズマブ）；ＶＥＧＦＲ１（例えば、ラニビズマブ）；ＶＥＧＦＲ２（例えば、ラムシルマブ、ラニビズマブ）；ならびにＷｕｅ－１に対するものであるか、またはそれらを標的としてもよい。

【0252】

一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤は、任意の好適な形式を有する治療抗体であってもよい。例えば、治療抗体は、本明細書の他の箇所に記載される任意の形式を有してもよい。一部の態様では、治療抗体は、裸の抗体であってもよい。一部の態様では、治療抗体は、薬物／薬剤に連結されていてもよい（「抗体－薬物コンジュゲート」（ＡＤＣ）としても知られる）。ＡＤＣ形式の抗体に連結することができる薬物または薬剤は、例えば、細胞傷害剤、免疫調節剤、イメージング剤、治療タンパク質、生体ポリマー、またはオリゴヌクレオチドを含んでもよい。ＡＤＣ中に組み込むことができる例示的な細胞傷害剤としては、アントラサイクリン、アウリスタチン、ドラスタチン、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノ－ベンゾジアゼピン二量体、エネジイン、ゲルダナマイシン、メイタンシン、ピューロマイシン、タキサン、ビンカアルカロイド、カンプトテシン、チューブリシン、ヘミアステルリン、スプリセオスタチン、プラジエノリド、およびその立体異性体、等量式、アナログ、または誘導体が挙げられる。

【0253】

一部の態様では、特定の抗原に対する治療抗体を、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体または三特異性抗体）中に組み込むことができる。二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。一部の態様では、二重特異性抗体は、第１の抗体可変ドメインと第２の抗体可変ドメインとを含み、第１の抗体可変ドメインは、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原に特異的に結合することによってヒト免疫エフェクター細胞の活性を動員することができ、第２の抗体可変ドメインは、本明細書に提供されるような標的抗原に特異的に結合することができる。一部の態様では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の態様では、抗体は、免疫学的に不活性なＦｃ領域を含む。一部の態様では、抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。

【0254】

ヒト免疫エフェクター細胞は、当業界で公知の様々な免疫エフェクター細胞のいずれかであってもよい。例えば、免疫エフェクター細胞は、限定されるものではないが、Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）、Ｂ細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、ヒトリンパ球系列のメンバーであってもよい。免疫エフェクター細胞はまた、例えば、限定されるものではないが、単球、好中球性顆粒細胞、および樹状細胞を含む、限定されるものではないが、ヒト骨髄細胞系列のメンバーであってもよい。そのような免疫エフェクター細胞は、エフェクター抗原の結合による活性化の際に標的細胞に対する細胞傷害効果もしくはアポトーシス効果または他の所望の効果を有してもよい。

【0255】

エフェクター抗原は、ヒト免疫エフェクター細胞上で発現される抗原（例えば、タンパク質またはポリペプチド）である。ヘテロ二量体タンパク質（例えば、ヘテロ二量体抗体または二重特異性抗体）が結合することができるエフェクター抗原の例としては、限定されるものではないが、ヒトＣＤ３（またはＣＤ３（分化抗原群）複合体）、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ４６、ＣＤ２、ＣＤ２８、ＣＤ２５、ＣＤ６４、およびＣＤ８９が挙げられる。標的抗原は、典型的には、疾患状態の標的細胞（例えば、がん細胞）上で発現される。二重特異性抗体における使用のための標的抗原の例は、本明細書に開示される。

【0256】

一部の態様では、本明細書で提供される二重特異性抗体は、同じ標的細胞上の２つの異なる標的抗原（例えば、同じ腫瘍細胞上の２つの異なる抗原）に結合する。そのような抗体は、例えば、目的の標的細胞（例えば、目的の２つの特定の腫瘍関連抗原を発現する腫瘍細胞）に対する増大した特異性を有するため、有利であり得る。例えば、一部の態様では、本明細書で提供される二重特異性抗体は、第１の抗体可変ドメインと、第２の抗体可変ドメインとを含み、第１の抗体可変ドメインは、本明細書で提供される第１の標的抗原に特異的に結合することができ、第２の抗体可変ドメインは、本明細書で提供される第２の標的抗原に特異的に結合することができる。

【0257】

一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤は、対象における免疫応答を刺激することができる、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミドおよびアプレミラストなどの免疫調節剤を含んでもよい。さらなる免疫調節剤としては、パターン認識受容体（ＰＲＲ）アゴニスト、免疫刺激サイトカイン、免疫細胞療法およびがんワクチンが挙げられる。

【0258】

パターン認識受容体（ＰＲＲ）は、免疫系の細胞によって発現され、病原体および／または細胞損傷もしくは細胞死と関連する種々の分子を認識する受容体である。ＰＲＲは、自然免疫応答と、適応免疫応答との両方に関与する。ＰＲＲアゴニストを使用して、対象における免疫応答を刺激することができる。ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、およびインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質を含む、複数のクラスのＰＲＲ分子が存在する。

【0259】

本明細書で提供される例示的なＴＬＲアゴニストとしては、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９のアゴニストが挙げられる。本発明の処置方法、医薬、および使用において有用であるＲＬＲアゴニストの例としては、例えば、キャップされていない５’三リン酸を有する短い二本鎖ＲＮＡ（ＲＩＧ－Ｉアゴニスト）；ポリＩ：Ｃ（ＭＤＡ－５アゴニスト）、およびＢＯ－１１２（ＭＤＡ－Ａアゴニスト）が挙げられる。本発明の処置方法、医薬、および使用において有用であるＮＬＲアゴニストの例としては、例えば、リポソームムラミルトリペプチド／ミファムルチド（ＮＯＤ２アゴニスト）が挙げられる。本発明の処置方法、医薬、および使用において有用であるＣＬＲアゴニストの例としては、例えば、ＭＤ画分（グリフォラ・フロンドーサ（Ｇｒｉｆｏｌａ ｆｒｏｎｄｏｓａ）からの精製可溶性ベータグルカン抽出物）およびＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（酵母由来ベータ１，３／１，６－グルカンＰＡＭＰ）が挙げられる。本発明の処置方法、医薬、および使用において有用であるＳＴＩＮＧアゴニストの例としては、種々の免疫刺激核酸、例えば、合成二本鎖ＤＮＡ、環状ジＧＭＰ、環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、合成環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、例えば、ＭＫ－１４５４およびＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）、ならびにＰ０－４２４などの低分子が挙げられる。他のＰＲＲとしては、例えば、ＩＦＮ調節因子のＤＮＡ依存的アクチベーター（ＤＡＩ）およびＡｂｓｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ ２（ＡＩＭ２）が挙げられる。

【0260】

免疫刺激サイトカインとしては、限定されるものではないが、インターフェロン、インターロイキン、および造血増殖因子などの免疫応答を刺激する種々のシグナル伝達タンパク質が挙げられる。一部の態様では、例示的な免疫刺激サイトカインとしては、限定されるものではないが、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＩＬ－２（例えば、デニロイキンジフィトクス）、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、およびＴＮＦαが挙げられる。免疫刺激サイトカインは、任意の好適な形式を有してもよい。一部の態様では、免疫刺激サイトカインは、野生型サイトカインの組換えバージョンであってもよい。一部の態様では、免疫刺激サイトカインは、対応する野生型サイトカインと比較して、１つまたは複数のアミノ酸変化を有する突然変異タンパク質であってもよい。一部の態様では、免疫刺激サイトカインを、サイトカインと、少なくとも１つの他の機能性タンパク質（例えば、抗体）とを含有するキメラタンパク質中に組み込むことができる。一部の態様では、免疫刺激サイトカインを、薬物／薬剤（例えば、あり得るＡＤＣ成分として本明細書の他の箇所に記載される任意の薬物／薬剤）に共有結合により連結することができる。一部の態様では、サイトカインはＰＥＧ化されている。

【0261】

免疫細胞療法は、がん細胞を標的とすることができる免疫細胞を用いて患者を処置することを含む。免疫細胞療法としては、例えば、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）が挙げられる。

【0262】

がんワクチンは、腫瘍関連抗原を含有し（または対象において腫瘍関連抗原を生成するために使用することができる）、かくして、腫瘍関連抗原を含有する腫瘍細胞を指向する、対象における免疫応答を誘発するために使用することができる種々の組成物を含む。がんワクチンに含有させることができる例示的な材料としては、弱毒化がん性細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば、腫瘍由来抗原または腫瘍関連抗原をコードする核酸をパルスされた樹状細胞などが挙げられる。一部の態様では、がんワクチンを、患者自身のがん細胞を用いて調製することができる。一部の態様では、がんワクチンを、患者自身のがん細胞に由来しない生物材料を用いて調製することができる。がんワクチンとしては、例えば、シプリューセルＴおよびタリモジェンラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ）が挙げられる。

【0263】

本明細書で提供される併用療法は、１つまたは複数の化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパなど；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールオメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３～１８６（１９９４）を参照；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；フロリン酸などの葉酸補充剤；フォリン酸、５－ＦＵおよびオキサリプラチンを含むＦＯＬＦＯＸ；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エルフォルミチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサミトシンなど；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２、２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、カルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体が挙げられる。

【0264】

一部の態様では、本発明の併用療法における使用は、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節する、または阻害するように作用する抗ホルモン剤；例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなどの、副腎におけるエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤であってもよい。

【0265】

一部の態様では、本発明の併用療法における使用のための治療剤は、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、フルリジル、アパルタミド、エンザルタミド、シメチジンおよびゴセレリンなど；ＫＲＡＳ阻害剤；ＭＣＴ４阻害剤；ＭＡＴ２ａ阻害剤；チロシンキナーゼ／血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、チボザニブなど；ａｌｋ／ｃ－Ｍｅｔ／ＲＯＳ阻害剤、例えば、クリゾチニブ、ロルラチニブなど；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、テムシロリムス、ゲダトリシブなど；ｓｒｃ／ａｂｌ阻害剤、例えば、ボスチニブなど；サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、パルボシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、アベマシクリブおよびリボシクリブなど；ｅｒｂ阻害剤、例えば、ダコミチニブなど；ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブなど；ＳＭＯ阻害剤、例えば、グラスデギブ、ＰＦ－５２７４８５７など；ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ阻害剤、例えば、ＰＦ－０６７４７７７５など；ＥＺＨ２阻害剤または他のエピジェネティック修飾剤、例えば、ＰＦ－０６８２１４９７など；ＰＲＭＴ５、例えば、ＰＦ－０６９３９９９９阻害剤など；ＴＧＦＲβｒ１阻害剤、例えば、ＰＦ－０６９５２２２９など；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体であってもよい。

【0266】

処置
本発明の併用療法におけるそれぞれの治療剤を、標準的な薬務に従って、単独で、または治療剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および希釈剤とを含む医薬（本明細書では、医薬組成物とも称される）中で投与することができる。

【0267】

本発明の併用療法におけるそれぞれの治療剤を、同時的に（すなわち、同じ医薬中で）、併用的に（すなわち、任意の順序で他方の直後に投与される別々の医薬中で）、または任意の順序で逐次的に投与することができる。逐次的投与は、併用療法における治療剤が異なる剤形中にある（一方の薬剤が錠剤もしくはカプセル剤であり、他方の薬剤が滅菌液体である）および／または異なる投薬スケジュールで投与される場合に特に有用であり、例えば、化学療法剤は少なくとも毎日投与され、治療剤はそれより少ない頻度で、例えば、週１回、２週毎に１回、または３週毎に１回などで投与される。

【0268】

一部の態様では、併用療法における治療剤を、薬剤が同じがんを処置するための単剤療法として使用される場合に典型的に用いられるのと同じ投薬量レジメン（用量、頻度および処置期間）を使用して投与することができる。他の態様では、患者は、薬剤が単剤療法として、例えば、より小さい用量、より低頻度の用量、および／またはより短い処置期間で使用される場合よりも、併用療法における少なくとも１つの治療剤の低い総量を受けてもよい。

【0269】

本発明の併用療法における治療剤を、任意の好適な腸内経路または非経口投与経路によって投与することができる。投与の用語「腸内経路」は、胃腸管の任意の部分を介する投与を指す。腸内経路の例としては、経口、粘膜、頬、および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。投与の「非経口経路」は、腸内経路以外の投与経路を指す。非経口投与経路の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、気管内、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下、または局所投与が挙げられる。本開示の治療剤を、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、輸注、埋込み型輸注ポンプ、および浸透圧ポンプなどの任意の好適な方法を使用して投与することができる。投与の好適な経路および方法は、使用される特定の治療剤、所望される吸収速度、使用される特定の製剤または剤形、処置される障害の型または重症度、特定の作用部位、および患者の状態などのいくつかの因子に応じて変化してもよい。非経口投与経路の例としては、骨内および胸膜内も挙げられる。

【0270】

治療剤の固体剤形の経口投与は、例えば、それぞれ、所定量の少なくとも１つの治療剤を含有する、硬質または軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤などの個別単位で提供することができる。別の態様では、経口投与は、粉末または顆粒形態であってもよい。別の態様では、経口剤形は、例えば、トローチ剤などの舌下である。そのような固体剤形では、治療剤は通常、１つまたは複数のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよいか、または腸溶コーティングを用いて調製することができる。

【0271】

別の態様では、治療剤の経口投与は、液体剤形であってもよい。経口投与のための液体剤形としては、例えば、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味料）、および／または芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。

【0272】

一部の態様では、治療剤は、非経口剤形で投与される。「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および輸注が挙げられる。注射可能調製物（すなわち、滅菌注射水性または油性懸濁液）は、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができ、デポー製剤を含む。

【0273】

一部の態様では、治療剤は、局所剤形で投与される。「局所投与」としては、例えば、経皮パッチまたはイオントフォレシスデバイスなどによる経皮投与、眼内投与、または鼻内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与のための組成物としては、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の罹患した領域を介する活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含んでもよい。治療剤が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔膜型の、または固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成されるであろう。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング剤、気泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、線維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５～９５８（１９９９）を参照されたい。

【0274】

製薬業界で公知の他の担体材料および投与様式を、治療剤と共に使用することもできる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考慮は、当業界で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３．ｓｕｐ．ｒｄ．Ｅｄ．）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で考察されている。

【0275】

本発明の併用療法のための投薬量レジメン（本明細書では投与レジメンとも称される）の選択は、実体の血清または組織回転率、症状のレベル、実体の免疫原性、および処置される対象中での標的細胞、組織または臓器の接近可能性を含む、いくつかの因子に依存してもよい。好ましくは、投薬量レジメンは、許容されるレベルの副作用と一致して、患者に送達されるそれぞれの治療剤の量を最大化する。したがって、組合せ中のそれぞれの治療剤または化学療法剤の投与量および投薬頻度は、特定の治療剤、処置されるがんの重症度、および患者特性に一部依存する。抗体、サイトカイン、および低分子の適切な用量の選択における指針が利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１～６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６～１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３～７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３～６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４～３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４～１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２）を参照されたい。医師であれば、適切な投薬量レジメンの決定を、例えば、処置に影響する、または処置に影響すると予測される、当業界で公知の、または疑われるパラメーターまたは因子を使用して行うことができ、それは例えば、患者の病歴（例えば、先行の療法）、処置されるがんの型およびステージならびに併用療法における１つまたは複数の治療剤に対する応答のバイオマーカーに依存するであろう。

【0276】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤を、約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０４μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０６μｇ／ｋｇ、０．０７μｇ／ｋｇ、０．０８μｇ／ｋｇ、０．０９μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、または１４００μｇ／ｋｇ以上の用量で対象に投与することができる。

【0277】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤を、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。

【0278】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤を、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重以上の用量で対象に投与することができる。例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７～４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２～１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１～４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３～１４４を参照されたい。

【0279】

一部の態様では、約または少なくとも約０．０５μｇ、０．２μｇ、０．５μｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、３５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇ以上の治療剤の固定用量を患者に投与することができる。固定用量を、例えば、毎日、１日置き、週３回、または各週、２週、３週、月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回などの間隔で投与することができる。

【0280】

経口投与のために、治療剤（例えば、典型的には、低分子化学療法剤）を、錠剤の形態で、本明細書に記載の治療剤の用量で提供することができる。

【0281】

一部の態様では、本発明の併用療法における治療剤を、少なくとも毎日１回、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日毎に１回、３日毎に１回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、３０日毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、月１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、または４カ月毎に１回、経口、ＩＶまたはＳＣ用量で投与することができる。

【0282】

本明細書に記載の処置方法は、患者のケアを監督する医師が、処置方法が有効であると見なす限り、継続することができる。処置方法が有効であることを示す非限定的なパラメーターとしては、以下：腫瘍縮小（重量および／または体積を単位とする）；個々の腫瘍コロニー数の減少；腫瘍除去；および無進行生存期間のうちのいずれか１つまたは複数が挙げられる。腫瘍サイズの変化を、イメージングなどの任意の好適な方法によって決定することができる。コンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）、二重エネルギーＣＤＴ、ポジトロン放射断層撮影、超音波、ＣＡＴスキャンおよびＭＲＩなどの、当業界で周知の様々な診断イメージングモダリティを用いることができる。一部の態様では、本発明の併用療法は、触診によって、またはＭＲＩ、超音波、もしくはＣＡＴスキャンなどの、当業界で周知のイメージング技術によって発見するのに十分な大きさである腫瘍を処置するために使用される。

【0283】

療法の経過と関連する時間の例示的な長さとしては、約１週間；約２週間；約３週間；約４週間；約５週間；約６週間；約７週間；約８週間；約９週間；約１０週間；約１１週間；約１２週間；約１３週間；約１４週間；約１５週間；約１６週間；約１７週間；約１８週間；約１９週間；約２０週間；約２１週間；約２２週間；約２３週間；約２４週間；約７カ月間；約８カ月間；約９カ月間；約１０カ月間；約１１カ月間；約１２カ月間；約１３カ月間；約１４カ月間；約１５カ月間；約１６カ月間；約１７カ月間；約１８カ月間；約１９カ月間；約２０カ月間；約２１カ月間；約２２カ月間；約２３カ月間；約２４カ月間；約３０カ月間；約３年間；約４年間および約５年間が挙げられる。

【0284】

本明細書に記載される組合せおよび方法を使用して、がんおよび／またはがん関連疾患などの、本明細書で提供される方法によって治療または防止することができる任意の状態に罹患している患者を処置することができる。

【0285】

一部の態様では、状態は、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、芽腫、および肉腫を含むがんである。一部の態様では、がんは、限定されるものではないが、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーラー病および骨髄腫症、形質細胞白血病、形質細胞腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型骨髄腫、軽鎖アミロイドーシス、骨硬化性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間型の未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間型の未分類のＢ細胞リンパ腫、および他のＢ細胞関連リンパ腫を含む、Ｂ細胞関連がんおよび／またはがん関連疾患を含む、がんおよび／またはがん関連疾患を含んでもよい。

【0286】

一部の態様では、がんは、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、小腸がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、胸腺がん、上皮がん、唾液腺がん、肝臓がん、胆管がん、神経内分泌腫瘍、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、甲状腺がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、中皮腫、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、食道がん、膵がん、グリオーマ、腎がん（例えば、腎細胞癌）、膀胱がん、子宮頸がん、子宮がん、外陰がん、子宮内膜がん、陰茎がん、精巣がん、肛門がん、絨毛癌、結腸がん、結腸直腸がん、口腔がん、皮膚がん、メルケル細胞癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、骨がん、眼がん、黒色腫、または高頻度マイクロサテライト不安定性がん（ＭＳＩ－Ｈ）である。

【0287】

本発明の併用療法を、腫瘍を除去するための外科手術の前または後に使用することができ、放射線療法の前、間または後に使用することができる。

【0288】

一部の態様では、本発明の併用療法は、治療剤または化学療法剤で以前に処置されたことがない、すなわち、処置にナイーブである患者に投与される。他の態様では、併用療法は、治療剤または化学療法剤を用いた療法の前後に持続的応答を達成することができなかった、すなわち、処置を経験した患者に投与される。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための先行の療法を受けたことがあり、腫瘍は再発しているか、または不応性である。

【0289】

望ましくない、または有害な効果を低減させる、または回避しながら、付加的効力または付加的治療効果を有する併用療法が、本明細書で提供される本発明によって包含される。本発明はまた、望ましくない、または有害な効果が低減されるか、または回避されながら、治療有効性が付加的なものよりも大きい相乗的組合せも包含する。ある特定の態様では、本明細書で提供される方法および組成物は、疾患および障害の処置または防止を可能にし、処置は、ｉ）処置の有効性を少なくとも維持しながら、治療剤の別々の投与によって引き起こされる望ましくない、または有害な効果の発生を低減させるため；ｉｉ）患者のコンプライアンスを増大させるため、およびｉｉｉ）抗腫瘍処置の有効性を改善するため、のうちの少なくとも１つのために、併用療法における少なくとも治療剤のより低いおよび／またはより少ない頻度の用量を使用して増強された抗腫瘍応答によって改善される。

【0290】

キット
本発明の併用療法の治療剤は、組成物の同時投与にとって好適なキットの形態で都合良く組み合わせることができる。

【0291】

一態様では、キットは、少なくとも第１の容器および第２の容器および添付文書を含む。第１の容器は、併用療法の、少なくとも１用量の第１の治療剤を含有し、第２の容器は、少なくとも１用量の第２の治療剤を含有する。添付文書／ラベルは、治療剤を使用してがんおよび／またはがん関連疾患に関して患者を処置するための使用説明書を含む。第１および第２の容器は、同じか、または異なる形状（例えば、バイアル、シリンジおよびボトル）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）を含んでもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジなどの治療剤を投与するのに有用であり得る他の材料をさらに含んでもよい。

【0292】

臨床試験
標準療法から再発した、またはそれに対して不応性である進行性多発性骨髄腫を有する成人患者における、ＰＦ－０６８６３１３５の第１相、非盲検、多用量、多施設、用量漸増、安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学試験が進行中である（ＮＣＴ０３２６９１３６）。これは、パート１においてはＰＦ－０６８６３１３５の用量レベルの増加の安全性おおび忍容性を評価するため、ならびにパート２においては推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立するための２パート試験である。この第１相試験は、実施例１０に記載される。ＰＦ０６８６３１３５（エルラナタマブ）単剤療法の２つのさらなる臨床試験は、実施例１１および実施例１２に記載される。

【0293】

本明細書に開示される治療剤のいずれかと組み合わせたＰＦ－０６８６３１３５のさらなる臨床評価を行うことができる：抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ササンリマブ／ＰＦ－０６８０１５９１）と組み合わせたＰＦ－０６８６３１３５、免疫調節剤（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミドおよびアプレミラスト）と組み合わせたＰＦ－０６８６３１３５、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、ニロガセスタット）と組み合わせたＰＦ－０６８６３１３５、他の処置、例えば、生物治療剤（例えば、ＣＤ３８抗体ダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ、およびイサツキシマブ、およびＳＬＡＭＦ７抗体エロツズマブ）、化学療法剤（例えば、メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、リポソーム性ドキソルビシン、およびデンダムスチン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブ）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンおよびプレドニゾン）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）、ならびに核外搬出阻害剤（例えば、セリネキソル）などと組み合わせたＰＦ－０６８６３１３５。実施例１２～１６は、ＰＦ－０６８６３１３５（エルラナタマブ）のいくつかの計画された併用療法臨床試験を記載する。

【0294】

一般的方法
分子生物学における標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９、第２版、２００１、第３版）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、Ｖｏｌ．２１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡに記載されている。標準的な方法は、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１～４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹにも見られ、細菌細胞中でのクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母中でのクローニング（Ｖｏｌ．２）、糖コンジュゲートおよびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）、ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

【0295】

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学的修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、ｐｐ．１６．０．５～１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；ｐｐ．４５～８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、ｐｐ．３８４～３９１を参照されたい）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の生産、精製、および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、上掲）。リガンド／受容体相互作用を特徴付けるための標準的な技術は、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。

【0296】

モノクローナル、ポリクローナル、およびヒト化抗体を調製することができる（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、ｐｐ．１３９～２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１～２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８～１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７～８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７～４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。

【0297】

ヒト化に対する代替手段は、トランスジェニックマウス中のファージまたはヒト抗体ライブラリー上にディスプレイされるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９～３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７～８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６～１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１～３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７～３９９）。

【0298】

抗原の精製は、抗体の生成にとって必須ではない。動物を、目的の抗原を担持する細胞で免疫することができる。次いで、脾細胞を免疫した動物から単離し、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合して、ハイブリドーマを生産することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３～２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３～２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら、上掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７～５１６４を参照されたい）。

【0299】

抗体を、例えば、低分子量薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートすることができる。抗体は、治療、診断、キットまたは他の目的にとって有用であり、例えば、染料、放射性同位体、酵素、または金属、例えば、コロイド金に結合させた抗体が挙げられる（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９～１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１～３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４～２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３～８８９を参照されたい）。

【0300】

蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪを参照されたい）。例えば、診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブ、ポリペプチド、ならびに抗体を含む、核酸を修飾するのに好適な蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。

【0301】

免疫系の組織学の標準的な方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい）。

【0302】

例えば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１～７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１～７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７～１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７～２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３～４６９０を参照されたい）。

【実施例】

【0303】

（実施例１）
ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体で処置したＭＭ．１Ｓ多発性骨髄腫細胞と同時培養したＣＤ８＋Ｔ細胞上でのＰＤ－１誘導のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を用いた処置が、ＣＤ８^＋Ｔ細胞上でＰＤ－１発現を誘導することを示す。

【0304】

ＰＢＭＣ由来ＣＤ３＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｔ細胞富化キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して陰性選択した。ルシフェラーゼを発現する１０，０００個の標的多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞（ＭＭ．１Ｓ－ｌｕｃ）を、透明の９６ウェルＶ底プレート中に、５０，０００個のＣＤ３^＋Ｐａｎ Ｔ細胞と共に播種した。細胞を１ｎＭのＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体で処置し、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体の添加後、３、２４、４８および７２時間でＰＤ－１発現を分析した。特定の時点で、細胞をウェルから収集し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄し、室温で２０分間、ＰＢＳ中のＺｏｍｂｉｅＮＩＲ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ色素（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した後、ヒトＣＤ８およびＰＤ－１に対する抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。試料を、ＦｌｏｗＪｏフローサイトメトリー分析ソフトウェアを使用して分析した。ＺｏｍｂｉｅＮＩＲ陰性集団をゲーティングすることによって、死滅した細胞を分析から除去した。試料を、ＣＤ８^＋陽性集団上でさらにゲーティングした。ＰＤ－１^＋細胞のパーセンテージを、ＣＤ８^＋集団内のＰＤ－１陽性細胞として表す。図１および表１にまとめられる結果は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体によるＢＣＭＡを発現するＭＭ．１Ｓ多発性骨髄腫細胞の処置が、ＣＤ８＋Ｔ細胞上でＰＤ－１発現を誘導することを示す。

【0305】

【表33】

【0306】

（実施例２）
ＭＭ．１Ｓ－ＰＤＬ１同所性および皮下マウスモデルにおける抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体のｉｎ ｖｉｖｏ試験
本実施例は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二特異性または抗ＰＤ－１抗体のみと比較した、（Ａ）同所性ＭＭ．１Ｓ－Ｌｕｃ－ＰＤ－Ｌ１および（Ｂ）ＭＭ．１Ｓ－ＰＤ－Ｌ１多発性骨髄腫モデルにおける、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体の併用有効性を示す。

【0307】

Ａ．同所性マウスモデル
ＭＭ．１Ｓ－Ｌｕｃ多発性骨髄腫細胞を遺伝子操作して、ＰＤ－Ｌ１を発現させた。これをＭＭ．１Ｓ－Ｌｕｃ－ＰＤ－Ｌ１と称する。ＭＭ．１Ｓ－Ｌｕｃ－ＰＤ－Ｌ１細胞を、ＮＳＧマウスへの静脈内（ＩＶ）接種のために５ｘ１０^６個の細胞の単一細胞懸濁液として調製した。

【0308】

ＤＰＢＳ中のルシフェリン溶液の腹腔内（ＩＰ）注射による発光イメージングによって腫瘍成長をモニタリングし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍカメラシステムを使用してイメージングした。腫瘍細胞接種の１９日後、２ｘ１０^７個の拡大されたヒトＴ細胞をＩＶにより動物に投与した。Ｔ細胞投与の２日後、単回用量のＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体（１０μｇ／ｋｇ）を、ボーラスＩＶ注射として投与した。抗ＰＤ－１抗体を、合計６回の注射について５ｍｇ／ｋｇでのボーラスＩＰ注射として週２回投与した。

【0309】

腫瘍成長を、週２回収集されたイメージング測定によりモニタリングした。自動パラメーター決定および３分の最大イメージング時間を用いるＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍカメラシステムを使用して、マウスをイメージングした。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェアを使用して、データを収集した。対象領域（ＲＯＩ）を、マウスの全身の周りに集め、尾をできるだけ多く除いた。麻酔マニホールド上で測定したバックグラウンド光束を、それぞれのＲＯＩから差し引く。腫瘍測定値を、光子／ｓｅｃ（ｐ／ｓ）で表した全光束として表す。腫瘍接種後４０日目に試験を終了させた。図２Ａおよび表２にまとめられる結果は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体および抗ＰＤ－１抗体を用いた処置が、二重特異性抗体での処置または抗体処置のみと比較してより有効であることを示す。

【0310】

【表34】

【0311】

Ｂ．皮下マウスモデル
ＭＭ．１Ｓ多発性骨髄腫細胞を操作して、ＰＤ－Ｌ１を発現させた。これをＭＭ．１Ｓ－ＰＤ－Ｌ１と称する。ＭＭ．１Ｓ－ＰＤＬ１腫瘍細胞の皮下（ＳＣ）接種後、１９日目に、予め活性化し、拡大されたＴ細胞（２０ｘ１０^６個）を投与した。ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体（０．３もしくは１ｍｇ／ｋｇ）または陰性二重特異性抗体（１ｍｇ／ｋｇ）を、２１日目にＩＶ投与し、Ｑ７Ｄｘ３で投薬した。抗ＰＤ－１ ｍＡｂを、２１日目に開始して週２回、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）投与した。腫瘍測定値を、デジタルノギスを使用して、週２～３回記録した。Ｎ（試験開始時）は、１群あたり５～１２匹の動物である。図２Ｂおよび表３にまとめられる結果は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体および抗ＰＤ－１抗体を用いた処置が、二重特異性抗体での処置または抗体処置のみと比較してより有効であることを示す。

【0312】

【表35】

【0313】

（実施例３）
ガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）で処置した多発性骨髄腫細胞系における細胞表面ＢＣＭＡ発現を検出するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、ＧＳＩで処置した多発性骨髄腫細胞系における細胞表面ＢＣＭＡの上方調節を示す。

【0314】

多発性骨髄腫細胞（ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、ＲＰＭＩ８２２６）を、４０，０００細胞／ウェルで９６ウェルＵ底プレート中に播種した。ＲＰＭＩ（０．１％ＤＭＳＯ）中で希釈したＧＳＩの存在下で２４時間にわたって細胞をインキュベートした。以下の濃度のＧＳＩを試験した：１０００ｎＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２．５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ。２４時間後、細胞を収集し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄した後、室温で２０分間、ＰＢＳ中で１／５００希釈したＺｏｍｂｉｅＮＩＲ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。次に、細胞をＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄し、４℃で３０分間、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に希釈した抗ＢＣＭＡ ＰＥ標識抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。細胞を、ＢＤ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ上で獲得し、ＦｌｏｗＪｏフローサイトメトリー分析ソフトウェアを使用して分析した。ＺｏｍｂｉｅＮＩＲ陰性集団をゲーティングすることによって、死滅した細胞を分析から除去した。ＢＣＭＡ平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、ＧＳＩ濃度に対してプロットして、ＥＣ５０を確立した。

【0315】

図３Ａ～図３Ｅおよび表４にまとめられる結果は、ＧＳＩ処置が、それぞれ、多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、およびＲＰＭＩ８２２６の細胞表面上でのＢＣＭＡ発現を上方調節することを示す。

【0316】

【表36】

【0317】

（実施例４）
ＧＳＩで処置した多発性骨髄腫細胞系における時間依存的様式での細胞表面ＢＣＭＡ発現を検出するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、多発性骨髄腫細胞系のＧＳＩによる処置が、時間依存的様式でＢＣＭＡ細胞表面発現を増加させること、およびＧＳＩを培養物から除去した後、ＢＣＭＡ表面レベルがベースラインに戻ることを示す。

【0318】

多発性骨髄腫細胞（ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、およびＲＰＭＩ８２２６）を、ＲＰＭＩ培地（０．１％ＤＭＳＯを含む）中で１μＭに希釈したＧＳＩと共に、８００，０００細胞／２ｍｌ／ウェルで６ウェルプレート中に播種した。細胞を収集して、ベースライン、次いで、ＧＳＩの添加後、３時間、６時間および２４時間での細胞表面ＢＣＭＡ発現を評価した。ＧＳＩと共に２４時間インキュベートした後、細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、新鮮な６ウェルプレート中に再播種した。ＧＳＩを洗浄除去した後、３時間、６時間および２４時間で、染色のために細胞をさらに収集した。示された時点で、室温で２０分間、ＰＢＳ中で１／５００に希釈したＺｏｍｂｉｅＮＩＲ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ色素（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で試料を染色し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄し、４℃で３０分間、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に希釈した抗ＢＣＭＡ ＰＥ標識抗体でさらに染色した。試料を、ＢＤ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ上で獲得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。ＺｏｍｂｉｅＮＩＲ陰性集団をゲーティングすることによって、死滅した細胞を分析から除去した。ＢＣＭＡ ＭＦＩを、ヒストグラムとしてプロットした。

【0319】

図４Ａ～図４Ｅおよび表５にまとめられる結果は、ＧＳＩが、時間依存的様式で、それぞれ、ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、およびＲＰＭＩ８２２６細胞上で細胞表面ＢＣＭＡ発現を上方調節すること、ならびに上方調節された表面ＢＣＭＡ発現が、培養物からＧＳＩを除去した後は持続しないことを示す。

【0320】

【表37】

【0321】

（実施例５）
ＧＳＩで処置した多発性骨髄腫細胞系における可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）レベルを検出するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、ＧＳＩで処置した多発性骨髄腫細胞系におけるｓＢＣＭＡの放出の減少を示す。

【0322】

多発性骨髄腫細胞（ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、ＲＰＭＩ８２２６）を、４０，０００細胞／ウェルで９６ウェルＵ底プレート中に播種した。ＲＰＭＩ培地（０．１％ＤＭＳＯ）中で希釈したＧＳＩの存在下で２４時間にわたって細胞をインキュベートした。以下の濃度のＧＳＩを試験した：１０００ｎＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２．５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ。２４時間後、細胞培養培地を収集し、製造描写の使用説明書に従ってＨｕｍａｎ ＢＣＭＡ／ＴＮＦＲＳＦ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、上清中のｓＢＣＭＡの濃度を測定した。

【0323】

図５Ａ～図５Ｅおよび表６にまとめられる結果は、ＧＳＩ処置が、それぞれ、多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓ、ＯＰＭ２、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８およびＲＰＭＩ８２２６中でのｓＢＣＭＡの放出を遮断することを示す。

【0324】

【表38】

【0325】

（実施例６）
多発性骨髄腫におけるＧＳＩと組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体
本実施例は、ＧＳＩと組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を用いた処置が、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体のみと比較して、ヒトＴ細胞と共に培養した多発性骨髄腫細胞中で細胞死滅の増強を示すことを示す。

【0326】

ＰＢＭＣ由来ＣＤ３^＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｔ細胞富化キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して陰性選択した。ルシフェラーゼを発現する多発性骨髄腫細胞（ＭＭ．１Ｓ－ｌｕｃ、ＯＰＭ２－ｌｕｃ、Ｈ９２９－ｌｕｃ、Ｍｏｌｐ８－ｌｕｃ、ＲＰＭＩ８２２６－ｌｕｃ）を、１μＭのＧＳＩ １０，０００で処置した。２４時間後、透明な９６ウェルＶ底プレート中、細胞を５０，０００個のＣＤ３^＋ ｐａｎ Ｔ細胞と共に播種した。１μＭのＧＳＩを含む、または含まない一定範囲の濃度のＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体で細胞をさらに処置した。処置の６０時間後、処置した細胞中のルシフェラーゼ活性を、ＮｅｏＬｉｔｅ試薬キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析し、ＶｉｃｔｏｒＸマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で獲得した。処置した細胞のルシフェラーゼ活性を未処置の対照（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を添加しない）のルシフェラーゼ活性で除算することによって細胞生存能力を算出した。

【0327】

図６Ａ～図６Ｅおよび表７～表８にまとめられる結果は、ＧＳＩによる処置が、ヒトＴ細胞と共に培養した場合、多発性骨髄腫細胞系（それぞれ、ＭＭ．１Ｓ（２１ｘ）、ＯＰＭ２（２１ｘ）、Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、ＲＰＭＩ８２２６（２４ｘ））におけるＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体（表７および表８における「ＢＣＭＡｘＣＤ３」）媒介性細胞死滅を増強することを示す。

【0328】

【表39】

【0329】

【表40】

【0330】

（実施例７）
ＧＳＩで処置したリンパ腫細胞系における細胞表面ＢＣＭＡ発現を検出するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、ＧＳＩで処置したリンパ腫細胞における細胞表面ＢＣＭＡ発現の上方調節を示す。

【0331】

リンパ腫細胞（Ｒａｊｉ細胞系）を、４０，０００細胞／ウェルで９６ウェルＵ底プレート中に播種した。ＲＰＭＩ培地（０．１％ＤＭＳＯ）中で希釈したＧＳＩの存在下で２４時間にわたって細胞をインキュベートした。以下の濃度のＧＳＩを試験した：１０００ｎＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２．５ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ。２４時間後、細胞を収集し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄した後、室温で２０分間、ＰＢＳ中で１／５００希釈したＺｏｍｂｉｅＮＩＲ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。次に、細胞をＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄し、４℃で３０分間、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に希釈した抗ＢＣＭＡ ＰＥ標識抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。細胞を、ＢＤ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ上で獲得し、ＦｌｏｗＪｏフローサイトメトリー分析ソフトウェアを使用して分析した。ＺｏｍｂｉｅＮＩＲ陰性集団をゲーティングすることによって、死滅した細胞を分析から除去した。ＢＣＭＡ ＭＦＩを、ＧＳＩ濃度に対してプロットして、ＥＣ５０を確立した。

【0332】

図７および表９にまとめられる結果は、ＧＳＩ処置が、Ｒａｊｉリンパ腫細胞の細胞表面上でのＢＣＭＡ発現を上方調節することを示す。

【0333】

【表41】

【0334】

（実施例８）
ＧＳＩで処置したリンパ腫細胞系における時間依存的様式での細胞表面ＢＣＭＡ発現を検出するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本実施例は、リンパ腫細胞系のＧＳＩによる処置が、時間依存的様式でＢＣＭＡ細胞表面発現を増加させること、およびＧＳＩを培養物から除去した後、ＢＣＭＡ表面レベルがベースラインに戻ることを示す。

【0335】

リンパ腫細胞（Ｒａｊｉ）を、ＲＰＭＩ培地（０．１％ＤＭＳＯを含む）中、１μＭに希釈したＧＳＩと共に、８００，０００細胞／２ｍｌ／ウェルで６ウェルプレート中に播種した。細胞を収集して、ベースライン、次いで、ＧＳＩの添加後、３時間、６時間および２４時間での細胞表面ＢＣＭＡ発現を評価した。ＧＳＩと共に２４時間インキュベートした後、細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、新鮮な６ウェルプレート中に再播種した。ＧＳＩを洗浄除去した後、３時間、６時間および２４時間で、染色のために細胞をさらに収集した。示された時点で、室温で２０分間、ＰＢＳ中で１／５００に希釈したＺｏｍｂｉｅＮＩＲ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ色素（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で試料を染色し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳで洗浄し、４℃で３０分間、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に希釈した抗ＢＣＭＡ ＰＥ標識抗体でさらに染色した。試料を、ＢＤ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ上で獲得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。ＺｏｍｂｉｅＮＩＲ陰性集団をゲーティングすることによって、死滅した細胞を分析から除去した。ＢＣＭＡ平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、ヒストグラムとしてプロットした。

【0336】

図７Ｂおよび表１０にまとめられる結果は、ＧＳＩが、時間依存的様式でＲａｊｉ細胞上で細胞表面ＢＣＭＡ発現を上方調節すること、ならびに上方調節された表面ＢＣＭＡ発現が、培養物からＧＳＩを除去した後は持続しないことを示す。

【0337】

【表42】

【0338】

（実施例９Ａ）
リンパ腫細胞におけるＧＳＩと組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体
本実施例は、ＧＳＩと組み合わせたＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を用いた処置が、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体のみと比較して、ヒトＴ細胞と共に培養した低ＢＣＭＡ発現リンパ腫細胞中で細胞死滅の増強を示すことを示す。

【0339】

ＰＢＭＣ由来ＣＤ３^＋Ｔ細胞（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｔ細胞富化キット（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して陰性選択した。ルシフェラーゼを発現する１０，０００個の標的リンパ腫細胞（Ｒａｊｉ－ｌｕｃ）を、１μＭのＧＳＩで処置した。２４時間後、透明な９６ウェルＶ底プレート中、細胞を５０，０００個のＣＤ３^＋ ｐａｎ Ｔ細胞と共に播種した。１μＭのＧＳＩを含む、または含まない一定範囲の濃度のＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体で細胞をさらに処置した。処置の６０時間後、処置した細胞中のルシフェラーゼ活性を、ＮｅｏＬｉｔｅ試薬キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析し、ＶｉｃｔｏｒＸマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で獲得した。処置した細胞のルシフェラーゼ活性を未処置の対照（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体を添加しない）のルシフェラーゼ活性で除算することによって細胞生存能力を算出した。

【0340】

図８および表１１Ａにまとめられる結果は、ＧＳＩによる処置が、ヒトＴ細胞と共に培養した場合、リンパ腫細胞系（Ｒａｊｉ）中でＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体媒介性細胞死滅を増強することを示す。

【0341】

【表43】

【0342】

（実施例９Ｂ）
ガンマセクレターゼ阻害剤作用は同時培養アッセイにおいて多発性骨髄腫細胞に対するＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体ＰＦ０６８６３１３５のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞傷害効果を増加させる
本実施例は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ同時培養アッセイにおいて細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）中のＢＣＭＡｘＣＤ３抗体のみと比較してＧＳＩおよびＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体ＰＦ０６８６３１３５（エルラナタマブ）で多発性骨髄腫細胞を処置する併用利益を示す。

【0343】

ルシフェラーゼを発現する多発性骨髄腫細胞系（Ｈ９２９－Ｌｕｃ、Ｍｏｌｐ８－Ｌｕｃ、ＯＰＭ２－Ｌｕｃ、およびＲＰＭＩ８２２６－Ｌｕｃ）を、１ｍＭのＧＳＩと共に３７℃および５％ＣＯ_２で２４ｈ培養したか、または未処置のまま放置した。次いで、骨髄腫細胞を回収し、陰性選択Ｐａｎ Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用してヒトＰＢＭＣから富化した５０，０００個のＣＤ３^＋Ｔ細胞／ウェルと共に１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルＵ底プレート上に移した。ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体ＰＦ０６８６３１３５の連続希釈液を含有する、１ｍＭのＧＳＩを含む、または含まない培地をウェルにさらに添加した後、３７℃および５％ＣＯ_２で７２ｈ、プレートをインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダー上で発光を測定した。それぞれの試験ウェルについて発光シグナル値を取り、抗体で処置しない対照ウェルに由来する平均シグナルで除算した後、１００を掛けることによって、細胞生存率（％）を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して細胞生存能力データの４パラメーター用量応答曲線適合対抗体用量濃度を生成することによって、ＥＣ_５０値をさらに算出した。表１１Ｂは、ＧＳＩによる処置が、ヒトＴ細胞との同時培養物中で処置された多発性骨髄腫細胞（Ｈ９２９、Ｍｏｌｐ８、ＯＰＭ２、およびＲＰＭＩ８２２６）のＢＣＭＡｘＣＤ３抗体媒介性死滅を改善することを示す。

【0344】

【表44】

【0345】

（実施例１０）
ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体エルラナタマブ（ＰＦ－０６８６３１３５）の最初のヒト第１相臨床試験
本実施例は、標準療法から再発したか、または標準療法に対して不応性である進行性多発性骨髄腫を有する成人患者における、単剤療法としての、およびササンリマブ、レナリドミドまたはポマリドミドと組み合わせた、ＰＦ－０６８６３１３５（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体）の進行中の第１相非盲検、多施設臨床試験を示す。この試験は、識別子ＮＣＴ０３２６９１３６と共にＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ上に登録され、２０１７年８月に初めて掲載された。治験のパート１および試験の追加治療群に関する試験結果が、本実施例に記載される。

【0346】

試験治療群および初期投薬設計は、表１２に簡単に記載される。それぞれの試験治療群について、薬物による処置は、疾患進行、患者の拒絶（同意の撤回）または許容できない毒性が生じるまで継続する。

【0347】

【表45】

【0348】

次いで、パート１の臨床転帰に基づいてＲＰ２Ｄ用量を決定し、最初の維持用量の１週間前に投与された４４ｍｇ ＳＣの単回プライミング用量と共に７６ｍｇ Ｑ１Ｗ ＳＣの維持投薬となるように選択した。

【0349】

パート１の併用用量発見において、対象は、プライミング用量の１週間後に開始する維持用量と共に、固定用量のＰＦ０６８６３１３５を投与され、出発用量は、単剤ＲＰ２Ｄの１レベル下であり、ＲＰ２Ｄ用量に上昇させるか、またはＲＰ２Ｄ－２レベルに漸減させることが決定された。表１２Ａは、ＰＦ０６８６３１３５と第２の治療剤との併用試験における潜在的な固定用量レベルを記載する。パート１Ｃについて、レナリドミドの出発用量を、ＰＦ０６８６３１３５のプライミング用量の７日後に開始する２８日サイクルの１～２１日目に１５ｍｇ ＱＤ経口に改変した。

【0350】

【表46】

【0351】

試験のパート１は、静脈内（ＩＶ）投与による０．１、０．３、１、３、１０、３０、および５０μｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗの用量レベル、ならびに皮下（ＳＣ）投与による８０、１３０、２１５、３６０、６００および１０００μｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗの用量レベルでＰＦ－０６８６３１３５単剤用量漸増群である。最大耐量（ＭＴＤ）／最大投与量（ＭＡＤ）の到達時に、患者を、この段落に記載された前記用量レベルから選択される用量レベルで、Ｑ２Ｗ投与についてはＭＴＤ／ＭＡＤより下の用量レベルで、ＩＶとＳＣとの両方で処置して、推奨された第２相用量（ＲＰ２Ｄ）決定をさらに支援した。試験のために、用量制限毒性観察期間を、Ｑ１Ｗ投薬については２１日およびＱ２Ｗ投薬については２８日に設定する。Ｑ１Ｗ投薬についての処置サイクル、別名サイクルは、３週間であり、Ｑ２Ｗ投薬については４週間である。

【0352】

試験のパート１の臨床転帰。２０２０年４月１５日の時点で、合計２３人の患者が試験のパート１に登録され、０．１（Ｎ＝２）、０．３（Ｎ＝３）、１（Ｎ＝２）、３（Ｎ＝３）、１０（Ｎ＝２）、３０（Ｎ＝５）、および５０（Ｎ＝６）μｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与されるＰＦ－０６８６３１３５で処置した。２０２０年８月２１日の時点で、合計３０人の患者が試験のパート１に登録され）、８０（Ｎ＝３）、１３０（Ｎ＝４）、２１５（Ｎ＝４）、３６０（Ｎ＝４）、６００（Ｎ＝６）、および１０００（Ｎ＝６）μｇ／ｋｇで皮下（ＳＣ）投与されるＰＦ－０６８６３１３５で処置した。安全性および有効性データは、ＩＭＷＧ（国際骨髄腫ワーキンググループ）基準に従う２３人のＩＶおよび３０人のＳＣ処置された患者において入手可能であった。

【0353】

ＩＶコホートの患者のうち、２人の患者（３０μｇ／ｋｇコホートの１人の患者および５０μｇ／ｋｇコホートの１人の患者）は、等級３の発熱性好中球減少症の用量制限毒性（ＤＬＴ）および等級１の心電図ＱＴ延長を経験した。ＳＣコホートの患者はＤＬＴを経験しなかった。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が、最も一般的な有害事象として報告された。ＩＶコホートでは、ＣＲＳは、１０、３０、および５０μｇ／ｋｇコホートの１人（５０．０％）、４人（８０．０％）、および６人（１００％）の患者において観察された。全てのＩＶ処置患者のうち、６人（２６．１％）が、最大で等級１のＣＲＳを経験したが、５人（２１．７％）が最大で等級２のＣＲＳを経験した。ＣＲＳは、ＣＲＳを有する１１人の患者のそれぞれについて投薬の最初の２日以内に始まった。５０μｇ／ｋｇの３人の患者においては、ＣＲＳはまた、１人の患者については第２の用量後、１人の患者については第２および第３の用量後、および１人の患者については第３および第４の用量後に生じた。

【0354】

ＳＣコホートでは、ＣＲＳは、それぞれ、８０、１３０、２１５、３６０、６００および１０００μｇ／ｋｇ群において、３人（５０．０％）、２人（５０．０％）、３人（７５．０％）、３人（７５．０％）、６人（１００％）および６人（１００％）の患者において観察された。全てのＳＣ処置患者のうち、１８人（６０．０％）が、最大で等級１のＣＲＳを経験したが、５人（１６．７％）が最大で等級２のＣＲＳを経験した。ＣＲＳは主に、投薬の最初の２日以内に始まった。表１３は、ＳＣコホートにおけるＣＲＳのさらなる詳細を記載する。

【0355】

【表47】

【0356】

ＩＶコホートでは、２人の患者が、３μｇ／ｋｇおよび５０μｇ／ｋｇ ＩＶで最小応答を達成し、１人の患者が、５０μｇ／ｋｇ ＩＶで完全奏功を達成した。ＩＶコホート（０．３～５０μｇ／ｋｇ）の１０人の対象は、安定疾患の最良応答を達成した。

【0357】

ＳＣコホートにおける、有効性の結果は、下の表１４にまとめられる。

【0358】

【表48】

【0359】

これらの結果は、６００および１０００μｇ／ｋｇ ＳＣの最高用量レベルで、多くの患者において臨床有効性が見られ、毒性が許容可能かつ管理可能であり、ＩＶ処置患者に対してＳＣ処置患者において全用量曝露が高いにもかかわらず、ＳＣ処置患者において生じるＣＲＳの重症度が低かったことを示す。

【0360】

試験のパート１．１は、ＰＦ－０６８６３１３５単剤に関する代替的な維持用量漸増群である。過剰の毒性が生じるか、または最大耐量（ＭＴＤ）／最大投与用量（ＭＡＤ）が上記の試験のパート１において望まれたものよりも早い用量レベルに到達する場合、プライミング用量は、この用量レベルで、およびパート１．１のために開始される用量漸増における全てのその後の用量レベルについて、用量（維持用量）のサイクル１の投与の１日目の１週間前に投与されるであろう。プライミング投薬は、維持用量よりも低い用量レベルであろう。

【0361】

試験のパート１．１の臨床転帰。２０２１年２月４日の時点で、合計２０人の患者が登録され、試験のパート１．１における処置は、６００μｇ／ｋｇのプライミング用量、次いで、１０００μｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗの投薬の７人の患者コホート、および６００μｇ／ｋｇのプライミング用量、次いで、１０００μｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの投薬の１３人の患者コホートに関するものであった。これらの２つのコホートにおけるＣＲＳは、表１３に記載されている。プライミング用量の導入は、ＣＲＳの中間持続期間を、４日から２日まで、５０％ずつ減少させた。試験のパート１．１における投与頻度（Ｑ１ＷとＱ２Ｗ）は、ＣＲＳに対して影響しなかった。試験のパート１．１の患者応答は、表１４に記載されている。

【0362】

試験のパート２Ａは、ＰＦ－０６８６３１３５単剤の用量拡大群である。単剤用量漸増臨床データに基づくと、プライミングおよび維持用量、ならびにＱ１ＷまたはＱ２Ｗ投薬のいずれかを含む、ＩＶまたはＳＣ投与のいずれかが、試験のパート２Ａのために選択されるであろう。特に、プライミング用量を含まない、Ｑ１ＷもしくはＱ２Ｗで２１５、３６０、６００もしくは１０００μｇ／ｋｇの用量レベルでのＳＣ投与、または維持用量のものよりも低い用量レベルでのサイクル０の１日目でのプライミング用量を含む、Ｑ１ＷもしくはＱ２Ｗで２１５、３６０、６００もしくは１０００μｇ／ｋｇの維持用量レベルでのＳＣ投与は、第２Ａ相試験のためのＲＰ２Ｄとして有望と思われる。

【0363】

予備的薬物動態（ＰＫ）分析により、体重がＰＦ－０６８６３１３５曝露に関して臨床的に関連する因子ではないことが示された。したがって、ＰＦ－０６８６３１３５の投薬にとっては、固定用量が好適である。試験のパートＩから得られた有望な有効性データおよび安全性データに基づくと、試験のパート２Ａのための有望なＲＰ２Ｄは、Ｑ１ＷまたはＱ２ＷのいずれかでのＰＦ－０６８６３１３５の１０００μｇ／ｋｇに相当する固定用量（すなわち、７６ｍｇ）であり得た。６００μｇ／ｋｇに相当する固定用量（すなわち、４４ｍｇ）はおそらく、サイクル０の１日目にプライミング用量として使用されるであろう。４４ｍｇの初期用量は、プライミング用量として働き、より後の７６ｍｇ用量のＣＲＳ症状を軽減するように設計されている。試験のパート１の結果に基づくと、ＣＲＳは主に、初期用量の後に生じる。その後、４４ｍｇ（プライミング）および７６ｍｇ（維持）を、単剤ＲＰ２Ｄ用量として選択した。患者は、４４ｍｇ ＳＣのＰＦ０６８６３１３５の単回プライミング用量、次いで、７６ｍｇ Ｑ１Ｗ ＳＣまたは単回プライミング用量の７日後に開始する、７６ｍｇ Ｑ２Ｗの維持用量を投与される。

【0364】

試験のパート１Ｂおよびパート２Ｂは、ＰＦ－０６８６３１３５と、ＰＤ－１抗体であるササンリマブとの併用療法である。処置サイクルは２８日である。ササンリマブは、サイクル１の１日目に開始して、３００ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗで投与される。ＰＦ－０６８６３１３５は、サイクル１の１日目の１週間前のプライミング用量を用いて、または用いずに、サイクル１の１日目に開始して、Ｑ１ＷまたはＱ２Ｗで、選択された用量でＳＣまたはＩＶ投与される。

【0365】

パート１Ｂでは、ＰＦ－０６８６３１３５の用量は、上記の試験のパート２Ａについて記載されたＲＰ２Ｄ、またはＭＴＤ／ＭＡＤ－１レベルの、いずれか低い方で開始して、試験のパート１およびパート１．１の結果に基づいて決定される。併用レジメンが良好に忍容されない場合、より低い用量レベルへのＰＦ－０６８６３１３５の漸減を行って、パート２Ｂのための用量レベルを選択する。

【0366】

パート２Ｂでは、ＰＦ０６８６３１３５は、パート１Ｂの結果に基づく用量レベルで投与される。

【0367】

試験のパート１Ｃおよびパート２Ｃは、ＰＦ－０６８６３１３５とレナリドミドとの併用療法である。処置サイクルは２８日である。レナリドミドは、サイクル１の１日目に開始して、デキサメタゾンを用いずに、２５ｍｇの経口（ＰＯ）で１～２１日目に毎日投与される。ＰＦ－０６８６３１３５は、サイクル１の１日目の１週間前のプライミング用量を用いて、または用いずに、サイクル１の１日目に開始して、Ｑ１ＷまたはＱ２Ｗで、選択された用量でＳＣまたはＩＶ投与される。

【0368】

パート１Ｃでは、ＰＦ－０６８６３１３５の用量は、試験のパート１およびパート１．１の結果に基づいて決定され、初期計画は、上記の試験のパート２Ａについて記載されたＲＰ２Ｄ、またはＭＴＤ／ＭＡＤの、いずれか低い方で開始することであった。併用レジメンが良好に忍容されない場合、より低い用量レベルへのＰＦ－０６８６３１３５の段階的縮小を行って、パート２Ｃのための用量レベルを選択する。次いで、表１２Ａに記載された単剤ＲＰ２Ｄの１レベル下であるＰＦ０６８６３１３５の用量レベルで開始することが決定された。レナリドミドの出発用量を、ＰＦ０６８６３１３５のプライミング用量の７日後に開始する２８日サイクルの１～２１日目に１５ｍｇ ＱＤ経口に改変した。

【0369】

パート２Ｃでは、ＰＦ－０６８６３１３５は、パート１Ｃの結果に基づく用量レベルで投与される。

【0370】

試験のパート１Ｄおよびパート２Ｄは、ＰＦ０６８６３１３５とポマリドミドとの併用療法である。処置サイクルは２８日である。ポマリドミドは、サイクル１の１日目に開始して、デキサメタゾンを用いずに、４ｍｇのＰＯで１～２１日目に毎日投与される。ＰＦ－０６８６３１３５は、サイクル１の１日目の１週間前のプライミング用量を用いて、または用いずに、サイクル１の１日目に開始して、Ｑ１ＷまたはＱ２Ｗで、選択された用量でＳＣまたはＩＶ投与される。

【0371】

パート１Ｄでは、ＰＦ－０６８６３１３５の用量は、上記の試験のパート２Ａについて記載されたＲＰ２Ｄ、またはＭＴＤ／ＭＡＤの、いずれか低い方で開始して、試験のパート１およびパート１．１の結果に基づいて決定される。併用レジメンが良好に忍容されない場合、より低い用量レベルへのＰＦ０６８６３１３５の段階的縮小を行って、パート２Ｄのための用量レベルを選択する。次いで、表１２Ａに記載された単剤ＲＰ２Ｄの１レベル下であるＰＦ０６８６３１３５の用量レベルで開始することが決定された。

【0372】

パート２Ｄでは、ＰＦ－０６８６３１３５は、パート１Ｄの結果に基づく用量レベルで投与される。

【0373】

患者登録基準。本明細書に記載の試験の全治療群について、患者登録基準は、患者が、組み合わせて、または単剤として認可され、入手可能である場合、プロテアソーム阻害剤、免疫調節性ｉｍｉｄ薬（ＩｍｉＤ）および抗ＣＤ３８ ｍＡｂを含む、多発性骨髄腫において臨床利益を提供することが知られる確立された療法上で進行したに違いないか、またはそれに耐えられないこと、ならびに患者が、治験担当医師の判断に基づく再発性または不応性多発性骨髄腫において臨床利益を提供することが知られるレジメンの候補であってはならないことを含む。

【0374】

試験の主目的および副次的目的は、（１）ＲＰ２ＤでのＰＦ－０６８６３１３５の予備的臨床有効性を評価すること、（２）安全性および忍容性をさらに特徴付けること、（３）ＲＰ２ＤでのＰＦ－０６８６３１３５のＰＫを評価すること、（４）ＰＦ－０６８６３１３５の免疫原性を評価すること、（５）全身可溶性免疫因子に対するＰＦ－０６８６３１３５の影響を特徴付けることを含み、（１）～（５）はそれぞれ、単剤療法としての、およびササンリマブ、レナリドミド、またはポマリドミドと併用したＰＦ－０６８６３１３５に関するものである。

【0375】

（実施例１１）
少なくとも１つのプロテアソーム阻害剤、１つのＩＭｉＤおよび１つの抗ＣＤ３８モノクローナル抗体に不応性である多発性骨髄腫を有する参加者におけるＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体ＰＦ－０６８６３１３５の第２相臨床試験
この試験は、少なくとも１つのプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、１つのＩＭｉＤおよび１つの抗ＣＤ３８ ｍＡｂに不応性である再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）参加者におけるＰＦ－０６８６３１３５の有効性および安全性を評価するための非盲検、多施設、非無作為化、第２相試験である。ＰＦ－０６８６３１３５単剤療法への応答に対する以前のＢＣＭＡ指向性療法の効果を決定するために、この試験は、一方はＢＣＭＡ指向性療法に対してナイーブである参加者を含み（コホートＡ；約９０人の参加者）、他方は認可されたか、または治験薬である、以前のＢＣＭＡ指向性ＡＤＣまたはＢＣＭＡ指向性ＣＡＴ－Ｔ細胞療法を受けたことがある参加者を含む（コホートＢ；約６０人の参加者）、２つの独立した、並行コホートを登録する。それぞれの独立したコホートのための主目的は、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）によって定義された、盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）によって評価される、ＰＦ－０６８６３１３５の有効性（すなわち、ＯＲＲ）を決定することである。試験設計スキームは、以下の表１５に示される。

【0376】

【表49】

【0377】

投薬：それぞれのコホートにおける参加者は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）にＰＦ－０６８６３１３５の４４ｍｇの初期用量を皮下注射（ＳＣ）によって投与される。それぞれの処置サイクルは２８日である。４４ｍｇの初期用量は、プライミング用量として働き、初期用量後に主に予想される、ＣＲＳ症状を軽減すると予想される。プライミング用量は、１２ｍｇのＰＦ０６８６３１３５がＣ１Ｄ１に投与され、次いで、３２ｍｇのＰＦ０６８６３１３５がＣ１Ｄ４に投与されるように後に改変された。ＰＦ－０６８６３１３５の用量は、参加者が以下に記載される３つの基準の全てを満たす限り、サイクル１の８日目に開始して、７６ｍｇ ＳＣ Ｑ１Ｗに増加させるべきである：
（１）ＡＮＣ≧１．０ｘ１０^９／Ｌ；
（２）血小板数≧２５ｘ１０^９／Ｌ；および
（３）処置関連非血液毒性のベースラインまたは等級１以下（もしくは、参加者にとって安全性のリスクがないと考えられる場合、治験担当医師の裁量で、等級２以下）の重症度への回復。

【0378】

参加者がサイクル１の８日目にこれらの基準を満たさない場合、これらの基準が満たされるまで、７６ｍｇを用いる投薬の開始を延期すべきである。参加者が少なくとも６サイクルにわたってＱ１Ｗの投薬を受け、少なくとも２カ月間持続する応答と共にＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を達成した場合、これらの参加者における疾患負荷の低減を考慮すると、応答を維持するためにはより低い用量強度で十分であり得るため、用量の間隔をＱ１ＷからＱ２Ｗに変更すべきである。しかしながら、参加者は、治験担当医師の医学的判断に基づいて、および治験出資者との相談後に、Ｑ１Ｗスケジュールに留まってもよい。Ｑ２Ｗの間隔への変更後、治験担当医師の医学的判断に従って、投薬間隔をＱ１Ｗに戻してもよい。

【0379】

それぞれの試験コホートについて、ＰＦ－０６８６３１３５を用いた処置は、疾患進行、患者の拒絶（同意の撤回）または許容されない毒性が生じるまで継続する。全ての参加者が試験介入を中止し、その後、少なくとも２年間にわたって全生存期間（ＯＳ）があった場合、試験を完了する。

【0380】

主要評価項目：国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）による盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）による全奏功率（ＯＲＲ）を決定すること。

【0381】

副次的評価項目：（１）ＩＭＷＧによるＢＩＣＲおよび治験担当医師による奏功期間（ＤＯＲ）；（２）ＩＭＷＧによるＢＩＣＲおよび治験担当医師による累積完全奏功率（ＣＣＲＲ）；（３）ＩＭＷＧによる治験担当医師によるＯＲＲ；（４）ＩＭＷＧによるＢＩＣＲおよび治験担当医師による累積完全奏功期間（ＤＯＣＣＲ）；（５）ＩＭＷＧによるＢＩＣＲおよび治験担当医師による無進行生存期間（ＰＦＳ）；（６）全生存期間（ＯＳ）；（７）ＩＭＷＧによるＢＩＣＲおよび治験担当医師による奏功までの時間（ＴＴＲ）；（８）ＩＭＷＧによる微小残存病変（ＭＲＤ）陰性率（中央検査室）；（９）ＮＣＩ有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０によって等級付けられるＡＥおよび検査値異常；（１０）米国移植・細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）基準に従って評価されるＣＲＳおよび免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の重症度；（１１）ＰＦ－０６８６３１３５の投薬前後の濃度ならびに（１２）ＰＦ－０６８６３１３５に対するＡＤＡおよびＮＡｂ。

【0382】

（実施例１２）
再発性／不応性多発性骨髄腫を有する参加者におけるエルラナタマブ（ＰＦ－０６８６３１３５）単剤療法の２つの漸増プライミング用量およびより長い投薬間隔を評価するための第１／２相、非盲検、多施設試験
この試験の目的は、エルラナタマブを２つの漸増プライミング用量および前投薬の投薬レジメンを用いて投与する場合の等級２またはそれより高いＣＲＳの比率を評価することである。さらに、この試験は、再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する参加者において異なる投薬間隔（ＱＷ、Ｑ２ＷおよびＱ４Ｗ）を用いて７６ｍｇより高い用量のエルラナタマブの安全性、忍容性、ＰＫおよび予備的抗骨髄腫活性を評価する。６サイクルにわたる７６ｍｇ ＱＷ、次いで、Ｑ２Ｗ（パート２）のエルラナタマブ完全用量のレジメンも評価する。サイクル１は、１回目のプライミング用量が参加者に投与される日に始まる。

【0383】

エルラナタマブの全用量を、皮下（ＳＣ）投与する。

【0384】

エルラナタマブ処置の最初のサイクル（Ｃ１）においては、試験の全ての参加者について以下のレジメンを評価する：

【0385】

Ｃ１Ｄ１：前投薬＋エルラナタマブ１２ｍｇ；Ｃ１Ｄ４：前投薬＋エルラナタマブ３２ｍｇ；Ｃ１Ｄ８：前投薬＋エルラナタマブ７６ｍｇ；Ｃ１Ｄ１５およびＣ１Ｄ２２：エルラナタマブ７６ｍｇ。

【0386】

エルラナタマブのプライミング用量（Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ４）と、１回目の完全用量（Ｃ１Ｄ８）との両方の約６０分前に、前投薬が必要である。使用される前投薬は、アセトアミノフェン６５０ｍｇ（またはパラセタモール５００ｍｇ）、ジフェンヒドラミン２５ｍｇ、経口またはＩＶ、およびデキサメタゾン２０ｍｇ（または等価物）経口またはＩＶである。

【0387】

サイクル２以降について、以下を評価する：

【0388】

パート１Ａ。用量レベル１のコホートにおいては、参加者は、Ｃ２～Ｃ６については１１６ｍｇ Ｑ２Ｗを投与され、必要に応じて、Ｑ２Ｗで少なくとも２サイクルにわたってＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を示す参加者については、１１６ｍｇ Ｑ４Ｗに切り替える。用量レベル１が忍容される場合、用量レベル２のコホートにおいて、参加者に、Ｃ２～Ｃ６については１５２ｍｇ Ｑ２Ｗを投与し、必要に応じて、Ｑ２Ｗで少なくとも２サイクルにわたってＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を示す参加者については、１５２ｍｇ Ｑ４Ｗに切り替える。用量レベル１と用量レベル２との両方について、Ｑ４Ｗ間隔に切り替えた後、参加者が続いてＩＭＷＧ基準によるＰＤとしてまだ定性化されていない疾患負荷の増加を有し始める場合、投薬間隔は同じ用量レベルでＱ２Ｗに戻すべきである（例えば、１５２ｍｇ Ｑ４Ｗから１５２ｍｇ Ｑ２Ｗに）。

【0389】

パート１Ｂ。それは、潜在的なＭＴＤ／ＲＰ２Ｄがパート１Ａから同定されたら開始し、選択された用量レベルの用量拡大コホートである。

【0390】

パート１Ｃ。それは、パート１Ａにおける用量レベル１と用量レベル２との両方が忍容される場合にのみ開始する。ここで、Ｃ２～Ｃ３について、参加者は、１１６ｍｇ Ｑ１Ｗまたは１５２ｍｇ Ｑ１Ｗを投与される。Ｃ４～Ｃ６について、Ｃ２およびＣ３でＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を示す参加者については、１１６ｍｇまたは１５２ｍｇ Ｑ２Ｗが投与される。Ｃ７以降について、Ｑ２Ｗで少なくとも２サイクルにわたってＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を示す参加者については、１１６ｍｇまたは１５２ｍｇ Ｑ４Ｗが投与される。

【0391】

パート２：７６ｍｇ Ｑ１Ｗが、Ｃ２からＣ６まで投与される。Ｑ１Ｗで少なくとも２サイクルにわたってＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を示す参加者については、７６ｍｇ Ｑ２ＷがＣ７以降について投与される。Ｑ２Ｗ間隔に切り替えた後、参加者が続いてＩＭＷＧ基準によるＰＤとしてまだ定性化されていない疾患負荷の増加を有し始める場合、投薬間隔は７６ｍｇでＱ１Ｗに戻すべきである。

【0392】

（実施例１３）
再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する参加者におけるエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）およびダラツムマブの有効性および安全性を評価するための非盲検、多施設、無作為化第３相試験
この試験のパート１の目的は、組合せのためのＲＰ３Ｄを選択するためにエルラナタマブ＋ダラツムマブのＤＬＴ、安全性および忍容性を評価することである。パート２の目的は、エルラナタマブ（Ａ群）、およびエルラナタマブ＋ダラツムマブの組合せ（Ｂ群）と、それぞれ、対照群であるダラツムマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾンの併用療法（Ｃ群）との有効性を比較することである。この試験のパート１の目的はまた、エルラナタマブのみ、または組合せが、前投薬と共に２つの漸増プライミング用量で投与される場合の等級２およびそれより上のＣＲＳの比率を評価することも含む。試験処置は、表１６に記載される。サイクルは２８日である。

【0393】

【表50】

【0394】

エルラナタマブ投薬：パート１、用量レベル－１では、参加者はサイクル６の終わりまで４４ＱＷにあった後、少なくとも２サイクルにわたって持続するＰＲまたはそれより良いＩＭＷＧ応答を示す参加者については、その後、４４ｍｇ Ｑ２Ｗを投薬すべきである。同様に、７６ｍｇ ＱＷを、パート１、用量レベル１において、７６ｍｇ Ｑ２Ｗパート１に切り替え、同様に、パート２においては、ＱＷをＡ群およびＢ群においてＱ２Ｗに切り替える。続いて、疾患負荷の増加（ＩＭＷＧ基準によるＰＤとして定性化されていない）が観察される場合、投薬間隔をＱＷに戻すべきである。

【0395】

ダラツムマブ投薬：ＦＤＡに認可されたダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ製品のＵＳＰＩ投薬スケジュールに従って、Ｑ１Ｗ、次いで、Ｑ２Ｗ、次いで、Ｑ４Ｗで、１８００ｍｇの皮下注射を使用する。

【0396】

エルラナタマブのプライミング用量（Ｃ１Ｄ１およびＣ４Ｄ１）と、１回目の完全用量（Ｃ１Ｄ８）との両方の約６０分前に、前投薬が必要である。また、処置レジメンのデキサメタゾン成分をダラツムマブの前に投与すべきであり、前投薬として働く、パート２のＣ群を除いて、ダラツムマブの各用量の１～３時間前に前投薬が必要である。エルラナタマブおよびダラツムマブを同じ日に投与しようとする場合、エルラナタマブとダラツムマブとの両方の投薬の前のその日に１回だけ前投薬を与えるべきである。使用される前投薬は、アセトアミノフェン６５０～１０００ｍｇ（もしくはパラセタモール５００ｍｇ）、ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ、経口もしくはＩＶ、またはデキサメタゾン２０ｍｇ（もしくは等価物）経口もしくはＩＶである。

【0397】

（実施例１４）
自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けた後に微小残存病変（ＭＲＤ）陽性である新しく診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）を有する患者におけるエルラナタマブ（ＰＦ－０６８６３１３５）＋レナリドミド対レナリドミドの無作為化、２群間、第３相試験
この試験の目的は、エルラナタマブ＋レナリドミド併用療法（Ａ群）とレナリドミド（Ｂ群）との有効性を比較すること、ならびにエルラナタマブ＋レナリドミド併用療法の安全性および忍容性を決定することを含む。試験の参加者は、自家幹細胞移植を受けた後に微小残存病変（ＭＲＤ）陽性である、新しく診断された多発性骨髄腫を有する者である。以下の表１６は、試験のそれぞれの治療群に関する計画された投薬レジメンを記載する。

【0398】

【表51】

【0399】

エルラナタマブのプライミング用量（Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ４）と、１回目の完全用量（Ｃ１Ｄ８）との両方の約６０分前に、前投薬が必要である。使用される前投薬は、アセトアミノフェン６５０ｍｇ（またはパラセタモール５００ｍｇ）、ジフェンヒドラミン２５ｍｇ、経口またはＩＶ、およびデキサメタゾン２０ｍｇ（または等価物）経口またはＩＶである。

【0400】

（実施例１５）
幹細胞移植に不適格である新しく診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）を有する患者におけるエルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）およびレナリドミド対対照の無作為化、対照、２群間第３相試験
この試験の目的は、エルラナタマブ＋レナリドミド併用療法（Ａ群）と、レナリドミド対照群との有効性を比較すること、ならびにエルラナタマブの安全性および忍容性を決定することを含む。試験の参加者は、幹細胞移植に不適格である新しく診断された多発性骨髄腫を有する者である。以下の表１７は、試験のそれぞれの治療群に関する計画された投薬レジメンを記載する。

【0401】

【表52】

【0402】

（実施例１６）
再発性／不応性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する参加者における、他の抗がん処置と組み合わせた、エルラナタマブ（ＰＦ０６８６３１３５）の第１ｂおよび２相、非盲検、アンブレラ型試験
試験の目的は、組合せのためのＲＰ２Ｄを選択するためにＲＲＭＭを有する参加者における他の抗がん療法と併用したエルラナタマブの安全性および忍容性を評価することを含む。表１８は、この試験のいくつかの例示的な併用療法試験設計を記載する。

【0403】

【表53】

【0404】

配列
表１９は、ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体ＰＦ－０６８６３１３５およびＰＤ－１抗体ササンリマブの配列、ならびに本明細書に記載の対応する配列番号を列挙する。配列番号１～１３は、ＰＦ－０６８６３１３５のＣＤ３群の配列であり、配列番号１４～２６は、ＰＦ－０６８６３１３５のＢＣＭＡ群の配列である。配列番号２７～３４は、ＰＤ－１抗体ササンリマブの配列である。

【0405】

【表54-1】

【0406】

【表54-2】

【0407】

【表54-3】

【図1】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5-1】

【図5-2】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【配列表】

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【国際調査報告】