特表 2023-541056 生体侵食性眼薬送達挿入物及び治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-27

(54)【発明の名称】生体侵食性眼薬送達挿入物及び治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/404 20060101AFI20230920BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20230920BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230920BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230920BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230920BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20230920BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230920BHJP

   A61K 47/30 20060101ALI20230920BHJP

【ＦＩ】

A61K31/404

A61K9/70

A61P27/02

A61P43/00 111

A61K45/00

A61K45/06

A61K47/32

A61K47/30

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023515802

(86)(22)【出願日】2021-09-13

(85)【翻訳文提出日】2023-05-02

(86)【国際出願番号】 US2021050085

(87)【国際公開番号】W WO2022056392

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/078,265

(32)【優先日】2020-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/176,430

(32)【優先日】2021-04-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/190,052

(32)【優先日】2021-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522129856

【氏名又は名称】アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】サイム， サイード

(72)【発明者】

【氏名】ハワード‐スパークス， ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】パッジャリーノ， ダリオ

(72)【発明者】

【氏名】カルゾウン， バーゼル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA73

4C076BB11

4C076CC10

4C076EE06

4C076FF31

4C076FF68

4C084AA17

4C084AA20

4C084AA24

4C084MA02

4C084MA58

4C084MA66

4C084NA12

4C084NA20

4C084ZA33

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC13

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA58

4C086NA12

4C086NA20

4C086ZA33

(57)【要約】

本発明は、活性医薬成分を眼に送達するための埋め込み可能な生体侵食性挿入物に関する。本発明はまた、そのような挿入物を使用する処置の方法及びそのような挿入物を製造する方法に関する。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マトリックスポリマー及びボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む固体マトリックスコアを含む眼薬送達挿入物であって、前記挿入物中の前記ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩の量が約１０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗであり、前記挿入物の薬物放出速度が少なくとも１４日間で約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日であり、前記挿入物が９５日以内に少なくとも２０％の侵食が可能である、眼薬送達挿入物。

【請求項2】

前記挿入物中の前記ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩の量が約６０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗである、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項3】

４４０日以内に少なくとも９０％の侵食が可能である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項4】

薬物放出速度が約０．１μｇ／日～約２０μｇ／日である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項5】

薬物放出速度が約０．１μｇ／日～約１０μｇ／日である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項6】

薬物放出速度が約０．１μｇ／日～約２μｇ／日である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項7】

前記コアが約２００μｇ～約２０００μｇのボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項8】

ボロラニブの放出の持続期間が少なくとも約９０日である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項9】

ボロラニブの放出の持続期間が約６０日～約２７０日である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項10】

前記コアが約１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗのＰＶＡを含む、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項11】

約１３０℃～約１５０℃で約３０分～約４時間硬化された、請求項１０に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項12】

およそゼロ次放出速度動態を有する、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項13】

円筒形の形状である、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項14】

２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されており、約１ｍｍ～約１０ｍｍの長さを有する、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項15】

２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されており、約１ｍｍ～約６ｍｍの長さを有する、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項16】

ＰＶＡを水溶液に溶解してＰＶＡ溶液を形成し、前記ＰＶＡ溶液をボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩と混合してマトリックス混合物を形成し、前記混合物を、分注先端を通して押し出して細長い形状のマトリックスを形成し、前記細長い形状のマトリックスを約１４０℃～約１６０℃の温度で約３０分～約２時間硬化させ、前記細長い形状のマトリックスを分割することにより作製される、請求項１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項17】

前記コアを実質的に囲むコーティングをさらに含む、請求項１又は２に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項18】

送達ポートをさらに含む、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項19】

４４０日以内に少なくとも９０％の侵食が可能である、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項20】

前記コアが約２００μｇ～約２０００μｇのボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項21】

薬物放出速度が約０．１μｇ／日～約２０μｇ／日である、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項22】

薬物放出速度が約０．１μｇ／日～約１０μｇ／日である、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項23】

薬物放出速度が約０．１μｇ／日～約２μｇ／日である、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項24】

ボロラニブの放出の持続期間が少なくとも約９０日である、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項25】

前記マトリックスポリマーがＰＶＡを含む、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項26】

前記コーティングがＰＶＡを含む、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項27】

前記コーティングがＰＶＡを含む、請求項２５に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項28】

前記コーティングが、前記マトリックスポリマーと異なるグレードのＰＶＡを含む、請求項２７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項29】

前記コーティングがＰＶＡを含む１つより多くの被膜を含み、少なくとも１つの被膜中の前記ＰＶＡのＤＨが前記マトリックスポリマーのＰＶＡのＤＨと異なる、請求項２７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項30】

前記コーティング中の前記ＰＶＡのＭＷが、前記マトリックスポリマーのＰＶＡのＭＷと異なる、請求項２７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項31】

前記コーティングがＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜を含み、前記被膜の少なくとも１つが、少なくとも１つの他の被膜と異なるグレードのＰＶＡを含む、請求項１７又は２５に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項32】

ＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜中の前記ＰＶＡがＤＨにおいて異なる、請求項３１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項33】

ＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜中の前記ＰＶＡがＭＷにおいて異なる、請求項３１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項34】

約１３０℃～約１５０℃で約３０分～約４時間硬化された、請求項１７～３３のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項35】

およそゼロ次放出速度動態を有する、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項36】

円筒形の形状である、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項37】

２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されており、約１ｍｍ～約１０ｍｍの長さを有する、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項38】

２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されている、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項39】

コーティングの量が前記挿入物の約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗである、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項40】

ＰＶＡを水溶液に溶解してＰＶＡ溶液を形成し、前記ＰＶＡ溶液をボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩と混合してマトリックス混合物を形成し、前記混合物を、分注先端を通して押し出して細長い形状のマトリックスを形成し、前記細長い形状のマトリックスをＰＶＡ溶液でコーティングし、前記細長い形状のマトリックスを約１４０℃～約１６０℃の温度で約３０分～約２時間硬化させ、前記細長い形状のマトリックスを分割することにより作製される、請求項１７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項41】

それを必要とする対象において眼の状態を処置又は防止する方法であって、請求項１～４０のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項42】

それを必要とする対象における眼において血管新生を阻害する方法であって、請求項１～４０のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項43】

それを必要とする対象の眼においてＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲを阻害する方法であって、請求項１～４０のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項44】

それを必要とする対象において黄斑変性を処置する方法であって、請求項１～４０のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項45】

治療有効量のＴｉｅ－２活性化剤を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記医薬組成物が請求項９４に記載の眼薬送達挿入物からなる、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記Ｔｉｅ－２活性化剤がラズプロタフィブ、又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

治療有効量のステロイド性抗炎症剤を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

ＰＶＡを水溶液に溶解してＰＶＡ溶液を形成するステップと、前記ＰＶＡ溶液をボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩と混合してマトリックス混合物を形成するステップと、前記混合物を、分注先端を通して押し出して細長い形状のマトリックスを形成するステップと、前記細長い形状のマトリックスを約１４０℃～約１６０℃の温度で約３０分～約６時間硬化させるステップと、前記細長い形状のマトリックスを分割するステップとを含む、眼薬送達挿入物を作製する方法。

【請求項50】

前記細長い形状のマトリックスが、前記細長い形状のマトリックスを硬化する前に、ＰＶＡを含むコーティングで覆われる、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

それを必要とする対象において、黄斑変性、網膜静脈閉塞及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブを前記対象の眼に直接投与するステップを含む方法。

【請求項52】

前記ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩が、ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む１つ又は複数の眼薬送達挿入物を前記眼に注射することにより送達される、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

挿入物が硝子体内注射により投与される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

１～６つの挿入物が注射される、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

挿入物の各々が約２００μｇ～約２０００μｇを含む、請求項５２に記載の方法。

【請求項56】

全ての挿入物中のボロラニブの総量が約６００μｇ～約６０００μｇである、請求項５２に記載の方法。

【請求項57】

前記１つ又は複数の眼薬送達挿入物の各々が、約０．１μｇ／日～約１００μｇ／日の薬物放出速度を少なくとも６０日間有する、請求項５２に記載の方法。

【請求項58】

前記１つ又は複数の眼薬送達挿入物が、約１μｇ／日～約５０μｇ／日のボロラニブの総平均１日用量を少なくとも３０日間送達する、請求項５２に記載の方法。

【請求項59】

前記１つ又は複数の眼薬送達挿入物が、約１μｇ／日～約２０μｇ／日のボロラニブの総平均１日用量を少なくとも３０日間送達する、請求項５２に記載の方法。

【請求項60】

前記対象が地図状萎縮を有するか、前記対象が地図状萎縮を発症するリスクがあるか、前記対象が視力喪失を有するか、前記対象が視力喪失を発症するリスクがあるか、前記対象が虚血性網膜静脈閉塞を有するか、又は前記対象が非虚血性網膜静脈閉塞を有する、請求項５１に記載の方法。

【請求項61】

それを必要とする対象において黄斑変性を処置する方法であって、前記対象の眼の硝子体液に１つ又は複数の眼薬送達挿入物を埋め込むステップを含み、投与手順中に投与される挿入物の数が１～６つの挿入物であり、前記１つ又は複数の挿入物の各々が約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブの薬物放出速度を少なくとも３０日間有する、方法。

【請求項62】

それを必要とする対象において糖尿病性網膜症を処置する方法であって、前記対象の眼の硝子体液に１つ又は複数の眼薬送達挿入物を埋め込むステップを含み、投与手順中に投与される挿入物の数が１～６つの挿入物であり、前記１つ又は複数の挿入物の各々が約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブの薬物放出速度を少なくとも３０日間有する、方法。

【請求項63】

前記対象が加齢性黄斑変性を有する、請求項４４又は６１に記載の方法。

【請求項64】

ＡＰＩ及び少なくとも２種の異なるグレードのＰＶＡを含む固体マトリックスコアからなる眼薬送達挿入物であって、挿入物の薬物放出速度が少なくとも３０日間で約０．０００１μｇ／日～約２００μｇ／日であり、前記挿入物が９５日以内に少なくとも２０％の侵食が可能であり、前記挿入物が２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されている、眼薬送達挿入物。

【請求項65】

前記２種の異なるグレードのＰＶＡが、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解及びＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、８８％加水分解及びＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解及びＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解及びＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、８８％加水分解及びＭＷ１２５，０００、８８％加水分解の混合物；並びにＭＷ６，０００、８０％加水分解及びＭＷ１２５，０００、８８％加水分解の混合物を含むリストから選択される混合物である、請求項６４に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項66】

（ａ）ＰＶＡ及びＡＰＩを含む固体マトリックスコア、並びに（ｂ）前記コアを実質的に囲むＰＶＡを含むコーティングを含む眼薬送達挿入物であって、少なくとも２種の異なるグレードのＰＶＡを含み、９５日以内に少なくとも２０％の侵食が可能であり、２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されている眼薬送達挿入物。

【請求項67】

前記コーティングが前記コアのＰＶＡと異なるグレードのＰＶＡを含む、請求項６６に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項68】

前記コーティング中の前記ＰＶＡのＤＨが前記コアのＰＶＡのＤＨと異なる、請求項６６又は６７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項69】

前記コーティング中の前記ＰＶＡのＭＷが前記コアのＰＶＡのＭＷと異なる、請求項６７に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項70】

前記コーティングがＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜を含み、前記被膜の少なくとも１つが、少なくとも１つの他の被膜と異なるグレードのＰＶＡを含む、請求項６６に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項71】

少なくとも２つの被膜中の前記ＰＶＡがＤＨにおいて異なる、請求項７０に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項72】

少なくとも２つの被膜中の前記ＰＶＡがＭＷにおいて異なる、請求項７０又は７１に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項73】

前記挿入物中の前記ＡＰＩの量が約６０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗである、請求項６４～７２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項74】

前記コアが約２０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗのＰＶＡを含む、請求項６４～７２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項75】

コーティングの量が、前記挿入物の約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗである、請求項６６～７３のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項76】

４４０日以内に少なくとも９０％の侵食が可能である、請求項６４～７５のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項77】

前記挿入物がおよそゼロ次放出速度動態を有し、前記挿入物の薬物放出速度が少なくとも３０日間で約０．０００１μｇ／日～約２００μｇ／日である、請求項６４～７５のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項78】

薬物放出速度が少なくとも３０日間で約０．００１μｇ／日～約１００μｇ／日である、請求項６４～７５のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項79】

前記ＡＰＩの放出の持続期間が少なくとも約９０日である、請求項６４～７８のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項80】

前記ＡＰＩの放出の持続期間が約６０日～約２７０日である、請求項６４～７９のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項81】

約１３０℃～約１５０℃で約３０分～約４時間硬化された、請求項６４～７９のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項82】

円筒形の形状である、請求項６４～８２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項83】

前記挿入物の少なくとも１つの末端が送達ポートを形成する、請求項８３に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項84】

約１ｍｍ～約１０ｍｍの長さを有する、請求項８３に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項85】

２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されている、請求項６４～８５のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項86】

（ａ）ＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、ＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解、及びこれらの混合物からなる群から選択されるＰＶＡ、並びにＡＰＩを含む固体マトリックスコア、並びに
（ｂ）前記コアを実質的に囲むＰＶＡを含む少なくとも１つのコーティングであり、前記コーティング中の前記ＰＶＡが、ＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、ＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解、及びこれらの混合物からなる群から選択されるＰＶＡから選択される、コーティング
を含む眼薬送達挿入物であって、
前記コア中の前記ＰＶＡ及び少なくとも１つのコーティング中の前記ＰＶＡが異なるグレードのＰＶＡである、眼薬送達挿入物。

【請求項87】

前記挿入物がＰＶＡの少なくとも２つの被膜を含み、最も外側の被膜中の前記ＰＶＡのＤＨが他の被膜の各々のいずれの前記ＰＶＡのＤＨよりも低い、請求項８６に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項88】

前記ＡＰＩが１０００ＡＭＵ以下の分子量及び２５℃で約２００μｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項89】

前記ＡＰＩがＶＥＧＦ阻害剤である、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項90】

前記ＡＰＩがＴＫＩ阻害剤である、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項91】

前記ＡＰＩがボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項92】

前記ＡＰＩがアキシチニブ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項93】

前記ＡＰＩがＴｉｅ－２活性化剤である、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項94】

前記ＡＰＩがラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである、請求項６４～８６のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物。

【請求項95】

それを必要とする対象において眼の状態を処置又は防止する方法であって、請求項６４～９２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項96】

それを必要とする対象における眼において血管新生を阻害する方法であって、請求項６４～９２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項97】

それを必要とする対象の眼においてＶＥＧＦＲを阻害する方法であって、請求項６４～９２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項98】

それを必要とする対象において黄斑変性を処置する方法であって、請求項６４～９２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項99】

それを必要とする対象において、黄斑変性、網膜静脈閉塞及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、請求項６４～９２のいずれか一項に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を投与するステップを含む方法。

【請求項100】

それを必要とする対象における眼において血管新生を阻害する方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項101】

それを必要とする対象において黄斑変性を処置する方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項102】

それを必要とする対象において、黄斑変性、網膜静脈閉塞及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を投与するステップを含む方法。

【請求項103】

治療有効量のＴｉｅ－２活性化剤を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項９５～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

治療有効量のステロイド性抗炎症剤を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項９５～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

それを必要とする対象の眼においてＶＥ－ＰＴＰを阻害する方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項106】

それを必要とする対象において緑内障を処置する方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項107】

それを必要とする対象において上昇したＩＯＰを処置する方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項108】

それを必要とする対象においてＩＯＰを低下させる方法であって、請求項９３又は９４に記載の眼薬送達挿入物のうちの１つ又は複数を前記対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法。

【請求項109】

ＶＥＧＦ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１０１～１０２及び１０５～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001][0002]本発明は、活性医薬品を眼に送達するための埋め込み可能な生体侵食性挿入物に関する。本発明はまた、そのような挿入物を使用して治療的軽減を必要とする患者を処置する方法、及びそのような挿入物を製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

[0003][0004]埋め込み可能な薬物送達挿入物には、経口投与又は静脈内注射などの従来の薬物送達方法を超えるある特定の利点がある。例えば、従来の投薬方法では、薬物（活性医薬成分）の濃度はかなり変動することがあり、投与直後に最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、その後、急に低下する。治療レベルを維持するために薬物を高い投与量で投与する必要があることがあり、潜在的に毒性である高い薬物濃度を一時的にもたらすことがある。薬物が身体により代謝又は排除されるにつれて、薬物濃度は安全なレベル及び治療レベルに低下する可能性がある。薬物レベルが治療量以下のレベルに下がる場合、別の用量を投与しなければならず、したがってサイクルが反復される。したがって、従来の投薬に関する問題は、ある特定の種類の薬物について、患者が、処置に必要とされる反復投薬サイクルから不必要に高いレベルの薬物に慢性的に曝露されることがあることである。加えて、頻繁な投薬が必要とされることがあり、患者の服薬遵守が低下する。

【0003】

[0005]埋め込み可能な薬物送達挿入物は、頻繁な投薬の必要を減らし、薬物の高い全身濃度を避けることができる。しかし、許容される持続期間に一定の投薬速度（いわゆるゼロ次放出）を達成することは困難である。

【0004】

[0006]加えて、多くの埋め込み可能な薬物送達挿入物は、薬物の全てが投与された後でさえ患者の身体内に永久的に残存する非生分解性材料を含有する。これは、特に容積が小さい解剖学的位置への薬物送達に問題となることがある。埋め込みによる反復治療的処置は、埋め込み可能な薬物送達デバイスの非生分解性部分の望ましくない蓄積ゆえに制限されることがある。

【0005】

[0007]加えて、最小の不快感で患者に埋め込むのに十分小さいが、治療レベルの薬物の持続送達を提供するのに十分な薬物を含有するのに十分大きいサイズの埋め込み可能な薬物送達デバイスを提供することは極めて困難である。

【0006】

[0008]これらの因子を考慮して、当技術分野では、所望の局所又は全身生理学的又は薬理学的効果を得るために、患者への薬物の制御及び持続放出を提供する埋め込み可能な薬物送達デバイスの設計及びそれを調製する方法を改善する必要性が依然としてある。

【0007】

[0009]薬物送達の改善が必要な眼科的状態の１つは加齢性黄斑変性（「ＡＭＤ」）である。ＡＭＤは世界的に失明の主な原因であり、世界保健機関は、約１４００万人がＡＭＤゆえに盲目である又は重度の障害があると推定している。ＡＭＤは、網膜の中心の特別な領域である黄斑における変性及び新生血管変化に起因する中心視力の進行性の喪失を引き起こす。一般的に、黄斑変性は、ゆっくり又は突然の視力喪失をもたらすことがある。

【0008】

[0010]２つの型のＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ及び湿潤型ＡＭＤが存在する。典型的には、ＡＭＤは、網膜色素上皮と下の脈絡膜の間に、黄斑における黄色の斑点様の沈着物であるドルーゼンが形成することにより特徴付けられる乾燥型ＡＭＤとして始まる。乾燥型ＡＭＤ患者の約１５％は、脈絡膜における新しい血管の形成（脈絡膜新生血管形成）及び視力喪失により特徴付けられる湿潤型ＡＭＤを発症する。

【0009】

[0011]乾燥型黄斑変性は、湿潤型ＡＭＤよりも一般的であり、ＡＭＤ患者の約９０％は乾燥型ＡＭＤと診断される。乾燥型のＡＭＤは、加齢及び黄斑組織が薄くなること、黄斑における色素の沈着、又は２つのプロセスの組合せから生じることがある。湿潤型の疾患は通常、より重篤な視力喪失につながる。湿潤型ＡＭＤでは、新しい血管が網膜の下に成長し、血液及び流体が漏出する。この漏出は、網膜細胞を死滅させ、中心視力に盲点を作る。

【0010】

[0012]ＡＭＤの治療法はないとは言え、湿潤型ＡＭＤのためのいくつかの処置が存在する、しかし、それらの多くは不便である又は重大な有害作用を有する。

【発明の概要】

【0011】

[0013]本発明の様々な実施形態に従い、且つ大規模な実験後に、本発明者らは、活性医薬成分（ＡＰＩ）及び生体侵食性ポリマーを含む新規の生体侵食性薬物送達挿入物を発明した。この挿入物は、眼への有効量のＡＰＩの局所送達に特に有用である。加えて、挿入物はＡＰＩの持続放出を提供する。一部の態様では、挿入物は、眼内での挿入物の完全な侵食に必要とされる期間とほぼ一致する期間の持続放出を提供する。

【0012】

[0014]これらの挿入物は、眼内に、例えば、硝子体内に、脈絡膜上に、及び前房内に、又は結膜下に投与されてもよい。例えば、挿入物は、針又はカニューレ、例えば硝子体内注射により設置されてもよい。したがって、一部の態様では、本発明は、低い全身濃度のＡＰＩを送達して、例えば、毒性又は他の望ましくない副作用のリスクを低減しながら、有効な眼内濃度のＡＰＩを送達することができる薬物送達挿入物に関する。

【0013】

[0015]一部の態様では、本発明は、ＡＰＩ又はその薬学的に許容できる塩の局所（例えば眼内）投与により、眼疾患を処置又は防止するための方法に関する。

【0014】

[0016]一実施形態では、本発明は、マトリックスポリマー及びボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む固体マトリックスコアを含む眼薬送達挿入物であって、挿入物中のボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩の量が約１０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗであり、挿入物の薬物放出速度が少なくとも１４日間で約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日であり、挿入物が９５日以内に少なくとも２０％の侵食が可能である、眼薬送達挿入物に関する。別の実施形態では、挿入物中のボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩の量は、約６０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗである。

【0015】

[0017]別の実施形態では、挿入物はコアを実質的に囲むコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、コーティングの量は挿入物の約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗである。追加の実施形態では、挿入物は送達ポートをさらに含む。

【0016】

[0018]別の実施形態では、挿入物は、２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形され、挿入物は約１ｍｍ～約１０ｍｍの長さを有する。さらに別の実施形態では、挿入物は、２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。さらなる実施形態では、挿入物は約１ｍｍ～約６ｍｍの長さを有する。

【0017】

[0019]一部の実施形態では、マトリックスポリマーはＰＶＡを含む。一部の実施形態では、マトリックスポリマーはＰＶＡからなる。一部の実施形態では、コーティングはＰＶＡを含む。一部の実施形態では、コーティングはＰＶＡからなる。

【0018】

[0020]一部の態様では、コーティングはマトリックスポリマーと異なるグレードのＰＶＡを含む。一部の実施形態では、コーティングはＰＶＡを含む１つより多くの被膜を含み、少なくとも１つの被膜中のＰＶＡのＤＨはマトリックスポリマーのＰＶＡのＤＨと異なる。一部の実施形態では、コーティング中のＰＶＡのＭＷは、マトリックスポリマーのＰＶＡのＭＷと異なる。さらなる実施形態では、コーティングはＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜を含み、被膜の少なくとも１つは、少なくとも１つの他の被膜と異なるグレードのＰＶＡを含む。さらに他の態様では、ＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜中のＰＶＡはＤＨにおいて異なる。挿入物の一部の実施形態では、ＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜中のＰＶＡはＭＷにおいて異なる。

【0019】

[0021]さらに別の実施形態では、挿入物は４４０日以内に少なくとも９０％の侵食が可能である。

【0020】

[0022]挿入物の一態様では、薬物放出速度は約０．１μｇ／日～約２０μｇ／日である。挿入物の別の態様では、薬物放出速度は約０．１μｇ／日～約１０μｇ／日である。挿入物のさらに別の態様では、薬物放出速度は約０．１μｇ／日～約２μｇ／日である。

【0021】

[0023]一実施形態では、コアは約２００μｇ～約２０００μｇのボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む。

【0022】

[0024]別の実施形態では、ボロラニブの放出の持続期間は少なくとも約９０日である。さらに別の実施形態では、ボロラニブの放出の持続期間は約６０日～約２７０日である。

【0023】

[0025]本発明の一態様では、コアは約１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗのＰＶＡを含む。

【0024】

[0026]本発明の別の態様では、挿入物は約１３０℃～約１５０℃で約３０分～約４時間硬化された。

【0025】

[0027]本発明のさらに別の態様では、挿入物はおよそゼロ次放出速度動態を有する。

【0026】

[0028]一実施形態では、挿入物は円筒形の形状である。さらなる実施形態では、挿入物の少なくとも１つの末端は送達ポートを形成する。

【0027】

[0029]別の実施形態では、挿入物は、ＰＶＡを水溶液に溶解してＰＶＡ溶液を形成し、ＰＶＡ溶液をボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩と混合してマトリックス混合物を形成し、混合物を、分注先端を通して押し出して細長い形状のマトリックスを形成し、細長い形状のマトリックスを約１４０℃～約１６０℃の温度で約３０分～約２時間硬化し、細長い形状のマトリックスを分割することにより作製される。

【0028】

[0030]他の実施形態では、挿入物は、ＰＶＡを水溶液に溶解してＰＶＡ溶液を形成し、ＰＶＡ溶液をボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩と混合してマトリックス混合物を形成し、混合物を、分注先端を通して押し出して細長い形状のマトリックスを形成し、細長い形状のマトリックスをＰＶＡ溶液でコーティングし、細長い形状のマトリックスを約１４０℃～約１６０℃の温度で約３０分～約２時間硬化し、細長い形状のマトリックスを分割することにより作製される。

【0029】

[0031]本発明はまた、それを必要とする対象において眼の状態を処置又は防止する方法であって、挿入物（複数可）のうちの１つ又は複数を対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法に関する。

【0030】

[0032]加えて、本発明は、それを必要とする対象において黄斑変性を処置する方法であって、挿入物（複数可）のうちの１つ又は複数を対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、処置される黄斑変性は加齢性黄斑変性である。

【0031】

[0033]別の態様では、本発明は、ＰＶＡを水溶液に溶解してＰＶＡ溶液を形成するステップと、ＰＶＡ溶液をボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩と混合してマトリックス混合物を形成するステップと、混合物を、分注先端を通して押し出して細長い形状のマトリックスを形成するステップと、細長い形状のマトリックスを約１４０℃～約１６０℃の温度で約３０分～約６時間硬化するステップと、細長い形状のマトリックスを分割するステップとを含む、眼薬送達挿入物を作製する方法を提供する。

【0032】

[0034]別の態様では、細長い形状のマトリックスは、マトリックスを硬化する前に、ＰＶＡを含むコーティングで覆われる。

【0033】

[0035]加えて、本発明は、それを必要とする対象において、黄斑変性、網膜静脈閉塞、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブを対象の眼に直接投与するステップを含む方法に関する。

【0034】

[0036]一実施形態では、ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩は、ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む１つ又は複数の眼薬送達挿入物を眼に注射することにより送達される。

【0035】

[0037]別の実施形態では、挿入物は硝子体内注射により投与される。

【0036】

[0038]一部の実施形態では、挿入物は２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通して注射される。一部の実施形態では、切開は注射に必要とされない。

【0037】

[0039]一部の態様では、１～６つ挿入物が注射される。

【0038】

[0040]一部の態様では、挿入物の各々は約２００μｇ～約２０００μｇを含む。

【0039】

[0041]一部の態様では、注射される全ての挿入物中のボロラニブの総量は約６００μｇ～約６０００μｇである。

【0040】

[0042]一部の実施形態では、１つ又は複数の眼薬送達挿入物の各々は、約０．１μｇ／日～約１００μｇ／日の薬物放出速度を少なくとも６０日間有する。

【0041】

[0043]一部の実施形態では、１つ又は複数の眼薬送達挿入物は、約１μｇ／日～約５０μｇ／日のボロラニブの総平均１日用量を少なくとも３０日間送達する。

【0042】

[0044]他の実施形態では、１つ又は複数の眼薬送達挿入物は、約１μｇ／日～約２０μｇ／日のボロラニブの総平均１日用量を少なくとも３０日間送達する。

【0043】

[0045]本発明は、ＡＰＩ及び少なくとも２種の異なるグレードのＰＶＡを含む固体マトリックスコアからなる眼薬送達挿入物であって、挿入物の薬物放出速度が、少なくとも３０日間で約０．０００１μｇ／日～約２００μｇ／日であり、挿入物が９５日以内に少なくとも２０％の侵食が可能であり、挿入物が２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されている、眼薬送達挿入物も提供する。この挿入物の一部の実施形態では、２種の異なるグレードのＰＶＡは、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解及びＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、８８％加水分解及びＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解及びＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解及びＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、８８％加水分解及びＭＷ１２５，０００、８８％加水分解の混合物；並びにＭＷ６，０００、８０％加水分解及びＭＷ１２５，０００、８８％加水分解の混合物を含むリストから選択される混合物である。

【0044】

[0046]加えて、本発明は、（ａ）ＰＶＡ及びＡＰＩを含む固体マトリックスコア、並びに（ｂ）コアを実質的に囲むＰＶＡを含むコーティングを含む眼薬送達挿入物であって、少なくとも２種の異なるグレードのＰＶＡを含み、９５日以内に少なくとも２０％の侵食が可能であり、２０～２７ゲージ針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形されている眼薬送達挿入物を提供する。

【0045】

[0047]挿入物の一部の実施形態では、コーティングは、コアのＰＶＡと異なるグレードのＰＶＡを含む。一部の実施形態では、コーティング中のＰＶＡのＤＨは、コアのＰＶＡのＤＨと異なる。他の実施形態では、コーティング中のＰＶＡのＭＷは、コアのＰＶＡのＭＷと異なる。さらに他の実施形態では、コーティングはＰＶＡを含む少なくとも２つの被膜を含み、被膜の少なくとも１つは、少なくとも１つの他の被膜と異なるグレードのＰＶＡを含む。さらなる実施形態では、少なくとも２つの被膜中のＰＶＡはＤＨにおいて異なる。一部の実施形態では、少なくとも２つの被膜中のＰＶＡはＭＷにおいて異なる。

【0046】

[0048]挿入物の他の態様では、挿入物中のＡＰＩの量は約６０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗである。さらに他の態様では、コアは約２０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗのＰＶＡを含む。さらなる実施形態では、コーティングの量は挿入物の約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗである。他の実施形態では、挿入物は４４０日以内に少なくとも９０％の侵食が可能である。

【0047】

[0049]一部の実施形態では、挿入物はおよそゼロ次放出速度動態を有し、挿入物の薬物放出速度は少なくとも３０日間で約０．０００１μｇ／日～約２００μｇ／日である。さらに他の実施形態では、薬物放出速度は少なくとも３０日間で約０．００１μｇ／日～約１００μｇ／日である。さらなる実施形態では、ＡＰＩの放出の持続期間は少なくとも約９０日である。追加の実施形態では、ＡＰＩの放出の持続期間は約６０日～約２７０日である。

【0048】

[0050]挿入物の一部の態様では、挿入物は約１３０℃～約１５０℃で約３０分～約４時間硬化された。

【0049】

[0051]他の態様では、挿入物は円筒形の形状である。別の実施形態では、挿入物の少なくとも１つの末端は送達ポートを形成する。さらなる実施形態では、挿入物は約１ｍｍ～約１０ｍｍの長さを有する、又は２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。

【0050】

[0052]本発明は、
（ａ）ＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、ＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解、及びこれらの混合物からなる群から選択されるＰＶＡ、並びにＡＰＩを含む固体マトリックスコア、並びに
（ｂ）コアを実質的に囲むＰＶＡを含む少なくとも１つのコーティングであり、コーティング中のＰＶＡがＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、ＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解、及びこれらの混合物からなる群から選択されるＰＶＡから選択される、コーティング
を含む眼薬送達挿入物であって、
コア中のＰＶＡ及び少なくとも１つのコーティング中のＰＶＡが、異なるグレードのＰＶＡである、眼薬送達挿入物も提供する。

【0051】

[0053]一部の実施形態では、挿入物はＰＶＡの少なくとも２つの被膜を含み、最も外側の被膜中のＰＶＡのＤＨは、他の被膜の各々のいずれのＰＶＡのＤＨよりも低い。

【0052】

[0054]本発明の挿入物の他の実施形態では、ＡＰＩは１０００ＡＭＵ以下の分子量及び２５℃で約２００μｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する。他の実施形態では、ＡＰＩはＶＥＧＦ阻害剤である。他の実施形態では、ＡＰＩはＴＫＩ阻害剤である。さらに他の実施形態では、ＡＰＩはボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩である。さらなる実施形態では、ＡＰＩはアキシチニブ又はその薬学的に許容できる塩である。さらに他の実施形態では、ＡＰＩはＴｉｅ－２活性化剤である。一部の実施形態では、ＡＰＩはラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである。

【0053】

[0055]本発明の方法の一部の態様では、対象は地図状萎縮を有するか、対象は地図状萎縮を発症するリスクがあるか、対象は視力喪失を有するか、対象は視力喪失を発症するリスクがあるか、対象は虚血性網膜静脈閉塞を有するか、又は対象は非虚血性網膜静脈閉塞を有する。

【0054】

[0056]本発明は、それを必要とする対象における眼において血管新生を阻害する方法であって、対象の眼の硝子体に１つ又は複数の眼薬送達挿入物を埋め込むステップを含み、投与手順中に投与される挿入物の数が１～６つの挿入物であり、１つ又は複数の挿入物の各々が約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブの薬物放出速度を少なくとも３０日間有する、方法も提供する。

【0055】

[0057]本発明は、それを必要とする対象の眼においてＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲを阻害する方法であって、対象の眼の硝子体に１つ又は複数の眼薬送達挿入物を埋め込むステップを含み、投与手順中に投与される挿入物の数が１～６つの挿入物であり、１つ又は複数の挿入物の各々が約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブの薬物放出速度を少なくとも３０日間有する、方法も提供する。

【0056】

[0058]加えて、本発明は、それを必要とする対象において黄斑変性を処置する方法であって、対象の眼の硝子体に１つ又は複数の眼薬送達挿入物を埋め込むステップを含み、投与手順中に投与される挿入物の数が１～６つの挿入物であり、１つ又は複数の挿入物の各々が約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日のボロラニブの薬物放出速度を少なくとも３０日間有する、方法を提供する。一部の実施形態では、処置される黄斑変性は加齢性黄斑変性である。

【0057】

[0059]一部の実施形態では、処置又は投与の方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップをさらに含む。さらなる実施形態では、Ｔｉｅ－２活性化剤はラズプロタフィブ、又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである。さらに他の実施形態では、処置の方法は、治療有効量のステロイド性抗炎症剤を含む医薬組成物を対象に投与するステップをさらに含む。

【0058】

[0060]加えて、本発明は、それを必要とする対象の眼においてＶＥ－ＰＴＰを阻害する方法であって、挿入物のうちの１つ又は複数を対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法を提供する。他の態様では、本発明は、それを必要とする対象において緑内障を処置する方法であって、挿入物のうちの１つ又は複数を対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において上昇したＩＯＰを処置する方法であって、挿入物のうちの１つ又は複数を対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＩＯＰを低下させる方法であって、挿入物のうちの１つ又は複数を対象の眼の硝子体内に注射するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法はＶＥＧＦ阻害剤を投与するステップをさらに含む。

【0059】

[0061]一部の態様では、本発明は、それを必要とする対象において眼の状態を処置又は防止するのに使用するための挿入物を提供する。

【0060】

[0062]他の態様では、本発明は、それを必要とする対象における眼において血管新生を阻害するのに使用するための挿入物を提供する。

【0061】

[0063]さらに他の態様では、本発明は、それを必要とする対象の眼においてＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲを阻害するのに使用するための挿入物を提供する。

【0062】

[0064]一部の態様では、本発明は、それを必要とする対象において加齢性黄斑変性を処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0063】

[0065]一部の態様では、本発明は、それを必要とする対象の眼において網膜静脈閉塞を処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0064】

[0066]一部の態様では、本発明は、それを必要とする対象の眼において糖尿病性網膜症を処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0065】

[0067]一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼においてＶＥ－ＰＴＰを阻害するのに使用するための挿入物を提供する。

【0066】

[0068]一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼において緑内障を処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0067】

[0069]他の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼において上昇したＩＯＰを処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0068】

[0070]さらに他の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼においてＩＯＰを低下させるのに使用するための挿入物を提供する。

【0069】

[0071]追加の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼においてぶどう膜炎を処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0070】

[0072]さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼において後眼部に影響を及ぼす慢性非感染性ぶどう膜炎を処置するのに使用するための挿入物を提供する。

【0071】

[0073]一部の実施形態では、挿入物は２５ゲージよりも小さい針又はカニューレを通して注射される。一部の実施形態では、切開は注射に必要とされない。

【図面の簡単な説明】

【0072】

【図1】本発明の例示的な眼薬送達挿入物を表す図である。

【図2】ＰＢＳ中での２４時間の浸漬後の異なるグレードのＰＶＡのフィルムの平均重量変化を示すグラフである。

【図3】評価されたフィルムの相対的なフィルム強度を示すスケールを表す図である。

【図4A】１４０℃で４時間硬化されたコーティングされた製剤である製剤Ａインプラントからの薬物放出累積パーセントを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表す図である。

【図4B】製剤Ａインプラントから放出された薬物の累積量（μｇ）を示すｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表す図である。

【図5】溶解媒体中での３１４及び４４７日間の浸漬後に取り出された侵食された製剤Ａインプラントの写真であり、４４７日のインプラントの写真は比較のために無傷のインプラントを含む。

【図6】コーティングがないことを除いて製剤Ａと同じであるコーティングされていない製剤Ａインプラントのｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表す図である。

【図7】溶解媒体中での２８７及び３５２日間の浸漬後に取り出された、侵食されたコーティングされていない製剤Ａインプラントの写真であり、３５２日のインプラントの写真は比較のために無傷のインプラントを含む。

【図8A】１４０℃／３０分で硬化されたコーティングされた製剤である製剤Ｂインプラントからの薬物放出累積パーセントを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表す図である。

【図8B】製剤Ｂインプラントからの薬物放出累積量（μｇ）を示すｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表す図である。

【図9】溶解媒体中での５９、８８及び１５５日間の浸漬後に取り出された侵食された製剤Ｂインプラントの写真である。

【図10】硬化されていないコーティングされた製剤である製剤Ｃのｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルを表す図である。

【図11】溶解媒体中での３７℃で９８日間、次いで室温で１１３日間の浸漬後に取り出された侵食された製剤Ｃインプラントの２つの試料の写真である。

【図12】製剤Ａ、Ｂ及びＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出プロファイルの比較を表す図である。

【図13A】ウサギの眼に埋め込まれた挿入物を様々な時点で取り出し、挿入物中に残存するボロラニブの量（μｇ）を決定するためにアッセイしたｉｎ ｖｉｖｏ研究についての、時間に対する挿入物中に残存する薬物の平均量を表すグラフである。一方の曲線は、３つの挿入物が埋め込まれた眼からの挿入物についてのレベルを示し、他方は、６つの挿入物が埋め込まれた眼からの挿入物についてのレベルを示す。

【図13B】同じｉｎ ｖｉｖｏ研究からの取り出された挿入物についての時間に対する放出された薬物の累積パーセントを表すグラフである。一方の曲線は、３つの挿入物が埋め込まれた眼からの挿入物についてのレベルを示し、他方は、６つの挿入物が埋め込まれた眼からの挿入物についてのレベルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0073】

１．活性医薬成分（ＡＰＩ）
[0090]本発明の挿入物は活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む。ＡＰＩは、本明細書において「薬物」と称されることがある。

【0074】

[0091]一部の実施形態では、本発明の挿入物及び方法のためのＡＰＩは、１０００ＡＭＵ以下の分子量及び２５℃で約２００μｇ／ｍＬ未満の水溶性を有するＡＰＩである。他の実施形態では、ＡＰＩの水溶性は、２５℃で約１００μｇ／ｍＬ未満、２５℃で約７５μｇ／ｍＬ未満、２５℃で約５０μｇ／ｍＬ未満、２５℃で約１０μｇ／ｍＬ未満、又は２５℃で約５μｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、２５℃でのＡＰＩの水溶性は、約０．１μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約７５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、又は約０．５μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬである。

【0075】

[0092]本発明の眼の挿入物を使用して、様々なクラスのＡＰＩを送達することができる。これらのクラスのＡＰＩ及び特定のＡＰＩの例は以下を含む。

【0076】

[0093]一部の実施形態では、ＡＰＩは血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（抗ＶＥＧＦと称されることもある）、チロシンキナーゼ（ＴＫＩ）阻害剤などのキナーゼ阻害剤、血管内皮タンパク質チロシンホスファターゼ（ＶＥ－ＰＴＰ）阻害剤、Ａｎｇ－１阻害剤、Ａｎｇ－２阻害剤、Ｔｉｅ－２活性化剤、Ｔｉｅ－２アゴニスト、又はｍＴＯＲ阻害剤である。これらの活性のうちの１つ又は複数を有するＡＰＩは、アルチラチニブ、レバスチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、ＡＳＰ－３０２６、アキシチニブ、バフェチニブ、バリシチニブ、ビニメチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、ＣＥＰ－１１９８１、ＣＥＰ－３７４４０、セリチニブ、コビメチニブ、コパンリシブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ＣＹＴ３８７、ダブラフェニブ、ダムナカンタール、ダサチニブ、ドラマピモド、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、フィルゴチニブ、フォレチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、グランジニン、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ＩＰＩ－１４５、ＪＳＩ－１２４、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、リニファニブ、マシチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パクリチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ペリホシン、ペクスメチニブ、ＰＦ－０６４６３９２２、ポナチニブ、ＰＸ－８６６、キザルチニブ、ラドチニブ、ラズプロタフィブ（ＡＫＢ－９７７８）、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、セマクサニブ、シロリムス、ソラフェニブ、トシル酸ソラフェニブ、スタウロスポリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＳＵ６６５６、テムシロリムス、ＴＧ１０１３４８、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、ＴＳＲ－０１１、バンデタニブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、ボロラニブ、及びＸ－３９６を含む。

【0077】

[0094]一部の実施形態では、ＡＰＩは、ステロイド又はコルチコステロイドなどのステロイド性抗炎症剤であってもよく、ステロイド性抗炎症剤の非限定的な例は、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１－リン酸、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン及びベタメタゾンである。

【0078】

[0095]他の実施形態では、ＡＰＩは、プロスタグランジン又はビマトプロスト、ラタノプロスト、ラタノプロステンブノド、タフルプロスト、若しくはトラボプロストなどのプロスタグランジン類似体若しくはアゴニストである。

【0079】

[0096]さらに他の実施形態では、ＡＰＩは、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、又はパモ酸ブリモニジンなどのアルファ－２アドレナリン作動性受容体アゴニストである。

【0080】

[0097]一部の態様では、ＡＰＩは、チモロールなどのベータ－遮断薬である。

【0081】

[0098]他の態様では、ＡＰＩは、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、又はメタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）である。

【0082】

[0099]他の態様では、ＡＰＩは、ネタルスジルなどのｒｈｏキナーゼ阻害剤である。

【0083】

[00100]非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も考えられる。ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、モラゾン、ナプロキセン、ペリソキサール、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、スキシブゾン、トロペシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジロイトン、及びゾメピラクを含む。バルデコキシブ、ロフェコキシブ、及びセレコキシブなどのＣＯＸ－２阻害剤も考えられる。

【0084】

[00101]一部の実施形態では、ＡＰＩは、ニモジピンなどの神経保護薬；テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、若しくはエリスロマイシンなどの抗生物質；又はスルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、ニトロフラゾン若しくはプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌薬である。

【0085】

[00102]別の実施形態では、ＡＰＩは、Ｃ３阻害剤、例えばＡＰＬ－２（ペグセタコプラン）、又はＣ５阻害剤などの補体阻害剤である。

【0086】

[00103]リドカイン及び関連化合物などの麻酔薬及び鎮痛剤も考えられる。

【0087】

[00104]一部の実施形態では、挿入物は１種より多くのＡＰＩを含む。

【0088】

[00105]加えて、本発明は、ＡＰＩの類似体、誘導体、薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、共薬（ｃｏｄｒｕｇ）、及びそれらの保護形態の使用も考える。

【0089】

[00106]所与の化合物の用語「薬学的に許容できる塩」は、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない塩を指す。

【0090】

[00107]薬学的に許容できる塩は、無機酸又は有機酸との塩、及び無機塩基又は有機塩基との塩を含む。当業者は、非毒性の薬学的に許容できる塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識しているであろう。

【0091】

[00108]塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む無機酸から誘導され得る。塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、パモ酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などを含む有機酸から誘導され得る。

【0092】

[00109]一部の実施形態では、塩はアセトニド塩である。

【0093】

[00110]薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含むが、これらに限定されない。

【0094】

[00111]加えて、薬学的に許容できる塩は、コリン、グルコサミン、トリス、メグルミン、リジン、アルギニン、トリブチルアミン、及びベンザチン塩などの有機塩を含む。

【0095】

[00112]一部の実施形態では、ＡＰＩは、非晶質形態、結晶形態、多形、水和物、又は溶媒和物である。

【0096】

[00113]特に指定されない限り、本出願に記載の用量（例えば１００μｇ）は、所与のＡＰＩ塩又はＡＰＩエステルの重量ではなく、薬理学的に活性な部分の重量を指す。したがって、例えば、挿入物がＡＰＩの薬学的に許容できる塩又はエステル、例えばラズプロタフィブナトリウムを含有する場合、重量は、本明細書に記載のＡＰＩの量に等しいＡＰＩ塩の量を提供するように調整されなければならない。例えば、１００μｇのラズプロタフィブナトリウムを含有する挿入物への本明細書における言及は、挿入物が１００μｇのラズプロタフィブ分子に等しい塩の量を含有することを意味する。別の例では、１００μｇ／日の薬物放出速度は、挿入物が１００μｇ／日の薬理学的に活性な部分（例えばボロラニブ）を放出することを意味する。

【0097】

[00114]本発明の一部の実施形態では、ＡＰＩはボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩である。

【0098】

[00115]ボロラニブは化学名称（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを有する。類義語は用語「Ｘ－８２」を含む。分子式はＣ_２３Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_３である。水中でのボロラニブの溶解性は０．１μｇ／ｍＬ未満である。ボロラニブは以下の構造を有する。

【0099】

【化1】

【0100】

[00116]本明細書で使用される場合、「ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩」は、ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩の非晶質及び結晶形態、多形、水和物並びに溶媒和物を含む。

【0101】

[00117]ボロラニブは、経口活性マルチキナーゼ阻害剤であり、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）及び血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性化を阻害することができる。

【0102】

[00118]ボロラニブを製造するための方法は、例えば、各々がその全体において参照により組み込まれる米国特許第７，６８３，０５７号、同第８，５２４，７０９号、同第８，０３９，４７０号、及び米国公開出願第２０１９／０２３３４０３号に記載されている。

【0103】

[00119]一部の実施形態では、ＡＰＩは、ラズプロタフィブ（ＡＫＢ－９７７８）、又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオン、例えば、ラズプロタフィブナトリウム、ラズプロタフィブコリン、ラズプロタフィブグルコサミン、ラズプロタフィブトリス、ラズプロタフィブメグルミン、ラズプロタフィブリジン、ラズプロタフィブアルギニン、ラズプロタフィブトリブチルアミン、ラズプロタフィブベンザチンである。ラズプロタフィブは、ＶＥ－ＰＴＰ（血管内皮タンパク質チロシンホスファターゼ）の触媒活性の強力で選択的な阻害剤である。ラズプロタフィブはＴＩＥ２活性化を促進し、ＡＮＧ１誘発性ＴＩＥ２活性化を増強し、ＡＫＴ、ｅＮＯＳ、及びＥＲＫを含むＴＩＥ２経路におけるシグナル伝達分子のリン酸化を刺激する。

【0104】

[00120]ラズプロタフィブは化学名称［４－［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニルアミノ）－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－２－（２－チオフェン－２－イル－１，３－チアゾール－４－イル）エチル］フェニル］スルファミン酸を有する。分子式はＣ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_３である。ラズプロタフィブのＣＡＳ登録番号は１００８５１０－３７－９である。化学構造は、

【0105】

【化2】

である。

【0106】

[00121]ラズプロタフィブを製造するための方法は、例えば、その全体において参照により組み込まれる米国特許第７，６２２，５９３号に記載されている。

【0107】

[00122]本発明の一部の実施形態では、ＡＰＩは、アキシチニブ又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルである。

【0108】

[00123]アキシチニブは、化学名称Ｎ－メチル－２－［３－（（Ｅ）－２－ピリジン－２－イル－ビニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イルスルファニル］－ベンズアミドを有する。分子式はＣ_２２Ｈ_１８Ｎ_４ＯＳであり、分子量は３８６．４７ダルトンである。化学構造は、

【0109】

【化3】

である。

【0110】

アキシチニブは４．８のｐＫａを有する。ｐＨ１．１～ｐＨ７．８の範囲にわたる水性媒体中でのアキシチニブの溶解性は０．２μｇ／ｍＬを超える。

【0111】

アキシチニブを製造するための方法は、例えば、各々がその全体において参照により組み込まれる米国特許第６，８９１，０４４号及び同第８，７９１，１４０号に記載されている。

【0112】

[00124]挿入物の製剤化の前に、ＡＰＩを粉砕して微細な粒径を生じさせることができる。一部の実施形態では、挿入物を製造するのに使用するためのＡＰＩのＤ_９０は、２００μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、又は１５μｍ未満である。一部の実施形態では、Ｄ_９０は、約０．０１μｍ～約１００μｍ、約０．０１μｍ～約８０μｍ、約０．１μｍ～約５０μｍ、約０．１μｍ～約２０、約０．１μｍ～約１５μｍ、約０．１μｍ～約１２μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約２５μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約１５μｍ、約１μｍ～約１２μｍ、約５μｍ～約１０、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、又は約１２μｍである。

【0113】

２．眼薬送達挿入物
[00125]「眼薬送達挿入物」は、眼に埋め込むことができ、薬物を含有し、埋め込み後に眼内で薬物を放出することができるデバイスである。「眼薬送達挿入物」は、本明細書に記載の全ての挿入物を包含する。

【0114】

[00126]眼薬送達挿入物は、固体マトリックスに分散したＡＰＩを含むコアを含む。一部の実施形態では、コアはコーティングにより少なくとも部分的に覆われている。挿入物は生体侵食性である。

【0115】

[00127]他の実施形態では、挿入物はコアのみからなる。コアはコーティング又はコアを囲む任意の種類のバリアにより囲まれていない。

【0116】

[00128]一部の実施形態では、挿入物は、コア及びコーティングの両方を含む。コーティングは、コアを部分的又は完全に囲む層である。コーティングは、コアの周りに設置される前に所望の形状（例えば、所望の形状はチューブであってもよい）に予め形成されてもよい外層であるか、又はコーティングは、例えば、コア及びコーティングの共押し出し、コーティングをコアに噴霧すること、若しくはコアをコーティング材料に１回若しくは複数回浸漬すること（例えば１～１０個の被膜）により形成されてもよい。コアがコーティングされる場合、コーティングは、コアを完全に囲んでもよく、又はコアを部分的にのみ囲んでもよい。

【0117】

[00129]挿入物は、様々な異なる形状、例えば、円筒、棒、球、又は円盤であってもよい。一部の実施形態では、挿入物は円筒形の形状であり、コーティングは棒又は円筒の末端を除いて、円筒の表面全体を覆う。棒の末端は送達ポートとして作用することができる。一部の実施形態では、円筒の一方の末端はコーティングにより覆われ、他方は覆われない。一部の実施形態では、末端のうちの１つは、シリコーンキャップなどの薬物不透過性キャップにより覆われる。棒は平行な辺を有する固体の幾何学的な形であり、辺の長さは直径又は断面の形状の最も長い辺よりも長い。断面形状は、円形、楕円形、四角形、長方形、三角形、又は六角形などの多角形であってもよい。当業者は、製造プロセスゆえに、挿入物形状は正確でないことがあり、例えば、外側は滑らかでなく、完全には均一でないことがあることを認識するであろう。例えば、円筒又は棒の辺は、完全にはまっすぐでない、又は完全には平行でないことがある。円筒の断面は、完全な円形又は楕円形ではないことがある。他の形状の断面は、それらの形状の定義を正確に満たさないことがある。例えば、四角い断面は、完全にまっすぐな辺を有していないことがあり、角の角度は正確に９０度でないことがある。球又はペレットは、完全には球形でないことがある。

【0118】

ａ．マトリックス
[00130]一部の実施形態では、コアは、マトリックス全体に分散した粉末、粒子、又は顆粒などの固体形態で存在し得るマトリックスポリマー及びＡＰＩを含む固体マトリックスである。マトリックス成分及びＡＰＩは、ＡＰＩが分散した均質な混合物を形成する。マトリックスは室温で固体であり、生体侵食性である。マトリックスはＡＰＩの放出速度を制御し、したがって、製剤化されていないＡＰＩと比較して、ＡＰＩ放出速度を調整する。一部の実施形態では、マトリックスは薬物放出速度を遅くし、薬物の長期送達及びより少ない頻度の投薬を提供する。

【0119】

[00131]一部の実施形態では、マトリックスは他の薬学的に許容できる成分も含む。他の実施形態では、マトリックスを形成するために使用される唯一の材料は、１種又は複数のマトリックスポリマーである。

【0120】

[00132]マトリックス（「マトリックスポリマー」）を形成するために使用されるポリマーは、以下のうちの１種又は複数を含んでもよい：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ｄｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、又はこれらのコポリマー。

【0121】

[00133]ある特定の実施形態では、マトリックスポリマーはＰＶＡを含む。一部の実施形態では、マトリックス中の唯一の不活性医薬成分はＰＶＡである。

【0122】

[00134]様々なグレードのＰＶＡが使用され得る。ＰＶＡの加水分解度（ＤＨ）は約７０％～約９９^＋％であってもよく、分子量（ＭＷ）は約６０００～２００，０００であってもよく、すなわちマトリックスポリマーは、約６，０００～２００，０００の分子量を有する、約７０モル％～約９９^＋モル％加水分解ＰＶＡである。例えば、ＤＨは約８０％～約９０％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約８８％～約９０％、約９０％～約９９^＋％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９^＋％、又は約９８～約９９^＋％であってもよく、ＭＷは約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１０，０００、約１５，０００、約１８，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約７５，０００、約７８，０００、約８０，０００、約８５，０００、約９０，０００、約１００，０００、約１０８，０００、約１１０，０００、約１２０，０００、約１２５，０００、約１３０，０００、約１３３，０００、約１４０，０００、約１４６，０００、約１５０，０００、約１６０，０００、約１７０，０００、約１８０，０００、約１８６，０００、約１９０，０００又は約２００，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＭＷは約５０００～１０，０００、約６０００～１０，０００、約９０００～１０，０００、約１０，０００～２５，０００、約２５，０００～５０，０００、約３０，０００～７０，０００、約６０，０００～８０，０００、約７０，０００～８０，０００、約７５，０００～８０，０００、約７５，０００～１００，０００、約８９，０００～９８，０００、約８５，０００～１２４，０００、又は約１４６，０００～１８６，０００であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＶＡはＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、又はＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解である。

【0123】

[00135]他の実施形態では、マトリックスポリマーは、２、３、又は４種の異なるグレードのＰＶＡの混合物を含む。一部の実施形態では、ＰＶＡは、２種のグレードのＰＶＡの混合物である。一部の実施形態では、混合物中の２種のグレードの比は１：１～１：１５である。一部の実施形態では、２種のグレードの比は、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１又は１：１２のよりゆっくり侵食されるＰＶＡ対より速く侵食されるＰＶＡである。ＰＶＡ侵食速度は実施例１に記載される通りに測定され得る。例えば、一部の実施形態では、ＰＶＡの混合物は、１：９の６０００ＭＷ、８０％ＤＨ対１２５，０００ＭＷ、８８％ＤＨを有する。他の実施形態では、混合物中の２種のグレードの比は、１：１～１：１５、例えば、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１又は１：１２のより速く侵食されるＰＶＡ対よりゆっくり侵食されるＰＶＡである。

【0124】

[00136]ＰＶＡ混合物の例は、ＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ７８，０００、９９^＋％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、９８％加水分解とＭＷ７８，０００、９９^＋％加水分解の混合物；及びＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ１２５，０００、８８％加水分解の混合物を含む。

【0125】

[00137]ＭＷ及びＤＨは、特定の薬物に望まれる薬物放出速度、眼薬送達挿入物が使用される適応症、望まれる薬物放出の持続期間及び望まれる侵食速度を提供するように選択されるべきである。

【0126】

[00138]マトリックスを形成するために使用されるポリマー溶液は、水又はエタノールなどの溶媒中に約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ又は約１５％ｗ／ｗのＰＶＡなどのポリマーを含んでもよい。

【0127】

[00139]ポリマー溶液及びＡＰＩは、例えば、約０．５：１、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、又は約１：２ｗ／ｗのＡＰＩ：ポリマー溶液の比で組み合わされてもよい。

【0128】

[00140]一部の実施形態では、コアはボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩及びＰＶＡを含む。一部の実施形態では、コアはボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩及びＰＶＡからなる。

【0129】

[00141]一部の実施形態では、コアはアキシチニブ又はその薬学的に許容できる塩及びＰＶＡを含む。一部の実施形態では、コアはアキシチニブ又はその薬学的に許容できる塩及びＰＶＡからなる。

【0130】

[00142]さらなる実施形態では、ＰＶＡ溶液及びＡＰＩは、約１：１ｗ／ｗのＡＰＩ：ＰＶＡ溶液の比で組み合わされる。

【0131】

[00143]一部の実施形態では、ＰＶＡ溶液及びＡＰＩは、約１：２ｗ／ｗのＡＰＩ：ＰＶＡ溶液の比で組み合わされる。

【0132】

[00144]一部の実施形態では、コアは、約０．１％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、又は約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗのマトリックスポリマーなどの不活性（非ＡＰＩ）成分を含む。これらの重量パーセンテージは、コアの乾燥重量（すなわち、加工中の任意の乾燥ステップ後）に基づく。

【0133】

[00145]一部の実施形態では、コア中のマトリックスポリマーの量は、約０．１％～約９０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、若しくは約３％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、又は約１％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、３．５％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、４．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、５．５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、６．５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、７．５％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、８．５％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、９．５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１０．５％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１１．５％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、１８％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６５％ｗ／ｗ、若しくは７０％ｗ／ｗである。これらの重量パーセンテージは、コアの乾燥重量（すなわち、加工中の任意の乾燥ステップ後）に基づく。

【0134】

[00146]用語「挿入物は、固体マトリックス及びＡＰＩを含むコアからなる」は、挿入物全体が固体マトリックス及びＡＰＩの形態であることを意味する。マトリックスは追加の成分も含んでもよいが、挿入物はシェル、コーティング、キャップ、覆い、又はチューブ又は他の外層を有せず、そのため、眼の硝子体液又はｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出媒体などの流体環境に浸漬された場合、コアの外側はこの流体と直接接触する。

【0135】

ｂ．コーティング
[00147]本発明の一部の実施形態では、挿入物は、（ａ）ＡＰＩ及び固体マトリックスを含むコア、並びに（ｂ）コーティングを含む又はこれらからなる。他の実施形態では、挿入物はコーティングを含まない。

【0136】

[00148]一部の実施形態では、コーティングは、ＡＰＩの移動に対して透過性であり、活性医薬成分の拡散膜として作用する。拡散膜は、マトリックスのＡＰＩ放出速度を調整することができる。拡散膜は、例えば、マトリックス内への流体の流れを調整すること及び／又はマトリックスの外へのＡＰＩの移動を制限することで作動することができる。他の実施形態では、コーティングは、例えば、用量の加工、包装、及び／又は運搬中に、コーティングされていないコアと比較して、挿入物の耐久性を増加させる。ある特定の実施形態では、コーティングは、ＡＰＩ放出速度を調整し、且つ挿入物の耐久性を増加させる。

【0137】

[00149]コーティングは、コアを完全に囲んでもよく、又はコアを部分的にのみ囲んでもよい。一部の実施形態では、コーティングはコアを実質的に覆い、これはコーティングがコアの表面積の少なくとも７０％を覆うことを意味する。一部の実施形態では、コーティングは、コアの表面積の少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、約７０％～約１００％、約７０％～約９５％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９９％、約９０％～約９９％、又は約９０％～約９８％を覆う。他の実施形態では、コーティングは、コアの表面積の約４０％～約９８％、約５０％～約９８％、約６０％～約９８％、約７０％～約９８％、又は約８０％～約９８％を囲む。円筒形の挿入物について、表面積ＡはＡ＝２πｒＬ＋２πｒ２として計算され、式中、ｒは半径であり、Ｌは挿入物の長さである。一部の実施形態では、コアの、ある領域はコーティングにより覆われないままにされて送達ポートを形成する。一部の実施形態では、１つより多くの領域が覆われないままにされて１つより多くの送達ポートを形成する。

【0138】

[00150]送達ポートはＡＰＩに対して透過性である。

【0139】

[00151]一部の実施形態では、挿入物は棒形状、例えば円筒形であり、棒／円筒の２つの末端だけがコーティングされていない。

【0140】

[00152]本発明の眼薬送達挿入物の実施形態の例示を提供するために、図１は、本発明の一実施形態による眼薬送達挿入物１００の縦の断面図を示す。挿入物１００は固体マトリックスコア１０５を含む。挿入物１００は、コア１０５を実質的に囲むコーティング１１０をさらに含む。挿入物１００は、挿入物１００の向かい合う末端に位置する２つの送達ポート１１５も特色とする。この特定の実施形態において、送達ポート１１５の少なくとも１つは、コア１０５に含有されるＡＰＩに対して透過性の膜を含み、ＡＰＩが送達ポート（複数可）１１５から放出されることを可能にする。

【0141】

[00153]一部の実施形態では、マトリックスのように、コーティングは生体侵食性である。

【0142】

[00154]コーティングはポリマー及び／又は非ポリマー成分を含んでもよい。一部の実施形態では、コーティングは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ｄｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、又はこれらのコポリマーなどの１種又は複数のポリマーを含む。

【0143】

[00155]コアがコーティングされる実施形態では、コーティングは、ポリマーの１～１０個の被膜から形成されてもよい。例えば、コアは１つの被膜、２つの被膜、３つの被膜、４つの被膜、５つの被膜、６つの被膜、７つの被膜、８つの被膜、９つの被膜、又は１０個の被膜でコーティングされてもよい。一部の実施形態では、被膜の各々は他の被膜と同じポリマーを含む。ある特定の実施形態では、被膜の各々は他の被膜と同じポリマーからなる。コーティングが１つより多くの被膜から形成される他の実施形態では、被膜の少なくとも２つは異なるポリマーを含む。

【0144】

[00156]ある特定の実施形態では、コーティングはＰＶＡを含む。他の実施形態では、コーティングはＰＶＡからなる。一部の実施形態では、コーティング中の唯一の不活性医薬成分はＰＶＡである。他の実施形態では、マトリックスポリマーがＰＶＡを含み、且つコーティングがＰＶＡを含む。

【0145】

[00157]様々なグレードのＰＶＡが使用され得る。ＰＶＡの加水分解度（ＤＨ）は約７０％～約９９^＋％であってもよく、分子量（ＭＷ）は約６０００～２００，０００であってもよく、すなわちマトリックスポリマーは、約６，０００～２００，０００の分子量を有する約７０モル％～約９９^＋モル％加水分解ＰＶＡである。例えば、ＤＨは約８０％～約９０％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約８８％～約９０％、約９０％～約９９^＋％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９^＋％、又は約９８～約９９^＋％であってもよく、ＭＷは約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１０，０００、約１５，０００、約１８，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約７５，０００、約７８，０００、約８０，０００、約８５，０００、約９０，０００、約１００，０００、約１０８，０００、約１１０，０００、約１２０，０００、約１２５，０００、約１３０，０００、約１３３，０００、約１４０，０００、約１４６，０００、約１５０，０００、約１６０，０００、約１７０，０００、約１８０，０００、約１８６，０００、約１９０，０００又は約２００，０００であってもよい。一部の実施形態では、ＭＷは約５０００～１０，０００、約６０００～１０，０００、約９０００～１０，０００、約１０，０００～２５，０００、約２５，０００～５０，０００、約３０，０００～７０，０００、約６０，０００～８０，０００、約７０，０００～８０，０００、約７５，０００～８０，０００、約７５，０００～１００，０００、約８９，０００～９８，０００、約８５，０００～１２４，０００、又は約１４６，０００～１８６，０００であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＶＡはＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、又はＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解である。

【0146】

[00158]他の実施形態では、ＰＶＡは２、３、又は４種の異なるグレードのＰＶＡの混合物である。一部の実施形態では、ＰＶＡは２種の異なるグレードのＰＶＡの混合物である。一部の実施形態では、混合物中の２種のグレードの比は１：１～１：１５である。一部の実施形態では、２種のグレードの比は、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１又は１：１２のよりゆっくり侵食されるＰＶＡ対より速く侵食されるＰＶＡである。ＰＶＡ侵食速度は、実施例１に記載の通りに測定され得る。例えば、一部の実施形態では、ＰＶＡの混合物は、１：９の６０００ＭＷ、８０％ＤＨ対１２５，０００ＭＷ、８８％ＤＨの比を有する。他の実施形態では、混合物中の２種のグレードの比は、１：１～１：１５、例えば、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１又は１：１２のより速く侵食されるＰＶＡ対よりゆっくり侵食されるＰＶＡである。

【0147】

[00159]ＰＶＡ混合物の例は、ＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ７８，０００、８８％加水分解の混合物；ＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ７８，０００、９９^＋％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、８８％加水分解とＭＷ７８，０００、９８％加水分解の混合物；ＭＷ７８，０００、９８％加水分解とＭＷ７８，０００、９９^＋％加水分解の混合物；及びＭＷ６，０００、８０％加水分解とＭＷ１２５，０００、８８％加水分解の混合物を含む。

【0148】

[00160]ある特定の実施形態では、コアは２種の異なるグレードのＰＶＡの混合物を含む。一部の実施形態では、コーティングは２種の異なるグレードのＰＶＡの混合物を含む。さらに他の実施形態では、コア及びコーティングの両方が２種の異なるグレードのＰＶＡの混合物を含む。コーティングがＰＶＡの１つより多くの被膜を含む場合、被膜のうちの１つ又は複数は、２種の異なるグレードのＰＶＡの混合物を含んでもよい。

【0149】

[00161]コア及びコーティングの両方がＰＶＡを含む実施形態では、コアのＰＶＡ及びコーティングのＰＶＡは、同じ又は異なるグレードのＰＶＡであってもよい。本明細書で使用される用語「異なるグレードのＰＶＡ」は、ＰＶＡが分子量（ＭＷ）、加水分解度（ＤＨ）又はＭＷ及びＤＨの両方において異なることを意味する。加えて、本明細書で使用される場合、混合物が比較されるＰＶＡが、正確に同じＰＶＡグレードの混合物でない場合、ＰＶＡのグレードの混合物は「異なるグレードのＰＶＡ」であり、例えば、６，０００、８０％加水分解ＰＶＡとＭＷ７８，０００、９８％加水分解ＰＶＡの混合物は、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解ＰＶＡのみを含有するＰＶＡ組成、又はＭＷ６，０００、８０％加水分解ＰＶＡとＭＷ１２５，０００、８８％加水分解ＰＶＡの混合物を含有するＰＶＡ組成と異なるグレードのＰＶＡと考えられる。

【0150】

[00162]したがって、コアのＰＶＡ及びコーティングのＰＶＡは、同じＭＷ及びＤＨを有してもよく、又はＭＷ若しくはＤＨにおいて異なっていてもよく、又はＭＷ及びＤＨの両方において異なっていてもよい。一部の実施形態では、コアはＰＶＡを含み、挿入物はＰＶＡを含むコーティングを含み、コーティングのＰＶＡのＭＷはコアのＰＶＡのＭＷと同じであり、コーティングのＰＶＡのＤＨは、コアのＰＶＡのＤＨよりも低い。一部の実施形態では、コーティングのＰＶＡのＭＷ及びＤＨは各々、コアのＰＶＡのＭＷ及びＤＨよりも低い。

【0151】

[00163]一部の実施形態では、コーティングは１つより多くの被膜から形成される。挿入物コーティングがＰＶＡの１つより多くの被膜を含む場合、同じＭＷ及びＤＨを有するＰＶＡがコア及び被膜（複数可）の少なくとも１つに使用されてもよい。他の実施形態では、コアは、少なくとも１つの被膜中のＰＶＡとＭＷ及び／又はＤＨにおいて異なるＰＶＡを含む。一部の実施形態では、コアは、少なくとも１つの被膜中のＰＶＡとＭＷ及びＤＨの両方において異なるＰＶＡを含む。他の実施形態では、コア中のＰＶＡ及び少なくとも１つの被膜中のＰＶＡは、同じＭＷを有するが、ＤＨにおいて異なる。一部の実施形態では、少なくとも１つの被膜中のＰＶＡのＤＨは、コア中のＰＶＡのＤＨよりも低い。他の実施形態では、コア中のＰＶＡ及び少なくとも１つの被膜中のＰＶＡは、ＭＷにおいて異なるが、同じＤＨを有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの被膜中のＰＶＡのＭＷは、コア中のＰＶＡのＭＷよりも低い。

【0152】

[00164]一部の実施形態では、挿入物コーティングは、ＰＶＡを含む単一の被膜を含む。他の実施形態では、挿入物コーティングは、ＰＶＡを含む１つより多くの被膜を含み、各コーティング中のＰＶＡは、同じＭＷ及びＤＨを有する。一部の実施形態では、少なくとも１つの被膜は、少なくとも１つの他の被膜中のＰＶＡとＭＷ及び／又はＤＨにおいて異なるＰＶＡを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの被膜は、少なくとも１つの他の被膜中のＰＶＡとＭＷ及びＤＨの両方において異なるＰＶＡを含む。一部の実施形態では、２つの被膜は同じグレードのＰＶＡを含まず、すなわち、各被膜中のＰＶＡは、他の被膜の各々とＭＷ及び／又はＤＨにおいて異なる。

【0153】

[00165]挿入物コーティングが、ＰＶＡを含む１つより多くの被膜を含む実施形態では、最も外側の被膜中のＰＶＡは、いずれの他の被膜中のＰＶＡよりも可溶性である（ＰＢＳ中）。一部の実施形態では、被膜の少なくとも１つにおけるＰＶＡは、コアのＰＶＡよりも可溶性である。

【0154】

[00166]ある特定の実施形態では、挿入物は、（ａ）ＰＶＡ及びＡＰＩを含む固体マトリックスコア、並びに（ｂ）コアを実質的に囲むＰＶＡを含むコーティングを含み、コーティング中のＰＶＡのＤＨはコア中のＰＶＡのＤＨよりも低い。この挿入物の一実施形態では、挿入物はＰＶＡを含む２つの被膜を含む。他の実施形態では、挿入物はＰＶＡを含む３つの被膜を含む。さらに他の実施形態では、挿入物はＰＶＡを含む４つの被膜を含む。さらなる実施形態では、挿入物はＰＶＡを含む５つの被膜を含む。さらに他の実施形態では、挿入物はＰＶＡを含む６つの被膜を含む。

【0155】

[00167]１つより多くの被膜を有する実施形態では、コアに塗布される最初の被膜は最も内側の被膜であり、塗布される最後の被膜は最も外側の被膜である。ＰＶＡの１つより多くの被膜を有するこれらの挿入物の一部の実施形態では、最も内側の被膜中のＰＶＡのＤＨは、最も外側の被膜中のＰＶＡのＤＨよりも高い。ＰＶＡの１つより多くの被膜を有するこれらの挿入物の他の実施形態では、最も内側の被膜中のＰＶＡのＭＷは、最も外側の被膜中のＰＶＡのＭＷよりも高い。一部の実施形態では、最も外側の被膜中のＰＶＡのＤＨは、他の被膜の各々におけるＰＶＡのＤＨよりも低い。他の実施形態では、最も外側の被膜中のＰＶＡのＭＷ及びＤＨは、いずれの他の被膜中のＰＶＡのＭＷ及びＤＨよりも低い。

【0156】

[00168]一部の態様では、挿入物は、（ａ）ＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、ＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解、及びこれらの混合物からなる群から選択されるＰＶＡ、並びにＡＰＩを含む固体マトリックスコア、並びに（ｂ）コアを実質的に囲むＰＶＡを含む少なくとも１つのコーティングを含み、コーティング中のＰＶＡは、ＭＷ６，０００、８０％加水分解、ＭＷ９，０００～１０，０００、８０％加水分解、ＭＷ２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ２５，０００、９８％加水分解、ＭＷ３０，０００～７０，０００、８７～９０％加水分解、ＭＷ７８，０００、８８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９８％加水分解、ＭＷ７８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８９，０００～９８，０００、９９＋％加水分解、ＭＷ８５，０００～１２４，０００、８７～８９％加水分解、ＭＷ１０８，０００、９９^＋％加水分解、ＭＷ１２５，０００、８８％加水分解、ＭＷ１３３，０００、９９％加水分解、ＭＷ１４６，０００～１８６，０００、９９＋％加水分解、及びこれらの混合物からなる群から選択されるＰＶＡから選択され、コア中のＰＶＡ及び少なくとも１つのコーティング中のＰＶＡは異なるグレードのＰＶＡである。この挿入物の他の態様では、挿入物はＰＶＡの少なくとも２つの被膜を含み、最も外側の被膜中のＰＶＡのＤＨは、他の被膜の各々のいずれのＰＶＡのＤＨよりも低い。

【0157】

[00169]本発明は、眼の挿入物を製造するために使用されるＰＶＡグレードを合わせる能力を提供する。コア及びコーティングのＰＶＡのＭＷ及びＤＨは、特定の薬物に望まれる薬物放出速度、眼の挿入物が使用される適応、望まれる薬物放出の持続期間、及び望まれる侵食速度を提供するように選択されるべきである。薬物放出の異なる持続期間が、異なる眼疾患又は状態に望まれる可能性がある。例えば、薬物放出の１２カ月の持続期間（製剤Ａにより提供されるような）は、糖尿病性網膜症の処置に望ましい可能性があるが、１カ月未満の持続期間が、損傷又は手術により引き起こされる眼の炎症を阻害するための挿入物に望ましい可能性がある。

【0158】

[00170]コーティングを形成するために使用されるポリマー溶液は、水又はエタノールなどの溶媒中に約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１０．５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１１．５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ又は約１５％ｗ／ｗのＰＶＡなどのポリマーを含んでもよい。

【0159】

[00171]ＰＶＡコーティングを含む挿入物について、挿入物はＰＶＡの溶液の１～１０個の被膜で覆われてもよく、すなわち挿入物は１～１０個のＰＶＡコーティングを含んでもよい。例えば、挿入物はＰＶＡの１つの被膜、２つの被膜、３つの被膜、４つの被膜、５つの被膜、６つの被膜、７つの被膜、８つの被膜、９つの被膜、又は１０個の被膜を含んでもよい。

【0160】

[00172]一部の実施形態では、挿入物コーティングの重量は、挿入物の約０．１％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約１８％ｗ／ｗ、又は約１２％ｗ／ｗ～約１８％ｗ／ｗである。これらの重量パーセンテージは挿入物の乾燥重量（すなわち、加工中の任意の乾燥ステップ後）に基づく。

【0161】

[00173]一部の実施形態では、挿入物中の不活性成分の総量は、約１％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗ、又は約１８％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗである。これらの重量パーセンテージは挿入物の乾燥重量（すなわち、加工中の任意の乾燥ステップ後）に基づく。

【0162】

[00174]一部の実施形態では、挿入物中のＰＶＡの量は、約１％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗ、又は約１８％ｗ／ｗ～約２２％ｗ／ｗである。これらの重量パーセンテージは挿入物の乾燥重量（すなわち、加工中の任意の乾燥ステップ後）に基づく。

【0163】

[00175]一部の実施形態では、本発明は、挿入物中の不活性成分と比べて非常に高い薬物含有量を有する挿入物を提供し、これは、長期間にわたる薬物の放出を提供する挿入物の能力を考慮すると驚くべきことである。一部の実施形態では、挿入物中のＡＰＩの量は、約５％ｗ／ｗ～約９８％、約１０％ｗ／ｗ～約９８％、約１５％ｗ／ｗ～約９８％、約２０％ｗ／ｗ～約９８％、約３０％ｗ／ｗ～約９８％、約４０％ｗ／ｗ～約９８％、約５０％ｗ／ｗ～約９８％、約６０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗ、又は約８０％ｗ／ｗ～約９０％ｗ／ｗである。これらの重量パーセンテージは挿入物の乾燥重量（すなわち、加工中の任意の乾燥ステップ後）に基づく。

【0164】

[00176]一部の実施形態では、挿入物中の唯一の不活性成分はＰＶＡなどのポリマーである。

【0165】

[00177]コアの周りの被膜の厚みは、例えば、約２０μｍ～約４００μｍ、約２０μｍ～約３００μｍ、約２０μｍ～約２００μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約５μｍ～約７５μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、又は約５μｍ～約２５μｍであってもよい。

【0166】

ｃ．挿入物の形状及び寸法
[00178]一部の実施形態では、挿入物が眼の硝子体内への埋め込みのために調製される場合、挿入物は、いずれの方向においても約１５ｍｍを超えない又は好ましくは約１０ｍｍを超えず、そのため、挿入物は１５ｍｍ以下の切開により挿入され得る。

【0167】

[00179]一部の実施形態では、挿入物は注射用に成形され、サイズ調整されてもよい。一部の実施形態では、挿入物は、２０ゲージ以下のカニューレ又は針を通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。これは、挿入物が、異常な量の力なしに、記載されているゲージを有するカニューレ又は針のいずれかを通して注射され得ることを意味する。この文脈におけるフレーズ「以下」は、より小さい外径を有することを意味する。より小さい外径は、より大きいゲージサイズ数に対応し、例えば、２５ゲージ針は２２ゲージ針よりも小さい外径を有する。

【0168】

[00180]一部の実施形態では、挿入物は、２０～２７ゲージ針若しくはカニューレ、２１～２７ゲージ針若しくはカニューレ、２２～２７ゲージ針若しくはカニューレ、２３～２７ゲージ針若しくはカニューレ、２４～２７ゲージ針若しくはカニューレ、２５～２７ゲージ針若しくはカニューレ、又は２５．５～２７ゲージ針若しくはカニューレを通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。

【0169】

[00181]他の実施形態では、挿入物は、２０ゲージ以下、２２ゲージ以下、２３ゲージ以下、２４ゲージ以下、２５ゲージ以下、２５．５ゲージ以下、２６ゲージ以下、又は２６．５ゲージ以下のカニューレ又は針を通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。好ましくは、挿入物は、２５ゲージよりも小さい、２６ゲージよりも小さい、又は２７ゲージよりも小さいカニューレ又は針を通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。一部の実施形態では、挿入物は、約２９ゲージ～約２５．５ゲージ、例えば、約２８ゲージ～約２５．５ゲージ、又は約２８ゲージ～約２６ゲージのカニューレ又は針を通り抜けるようにサイズ調整及び成形される。一部の実施形態では、針又はカニューレは約２２、２２ｓ、２３、２４又は２５ゲージであるが、好ましくは約２５．５、２６、２６．５、２６ｓ、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０又は３０．５ゲージである。

【0170】

[00182]一部の実施形態では、挿入物は棒形状、円筒形又は球形であり、約１２ｍｍ未満の長さ及び直径約１ｍｍ未満であってもよい。

【0171】

[00183]一部の実施形態では、挿入物は、棒形状又は円筒形であってもよく、長さ８ｍｍ及び直径３ｍｍを超えない。

【0172】

[00184]一部の実施形態では、挿入物は約１ｍｍ～１０ｍｍ、２ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～４ｍｍ、４ｍｍ～８ｍｍ、６ｍｍ～１０ｍｍ、８ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～１２ｍｍ、２ｍｍ～１２ｍｍ、又は４ｍｍ～１２ｍｍ、約１ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７ｍｍ、約７．５ｍｍ、約８ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９ｍｍ、約９．５ｍｍ、約１０ｍｍ、約１０．５ｍｍ、約１１ｍｍ、約１１．５ｍｍ、約１２ｍｍ、約１２．５ｍｍ、約１３ｍｍ、約１３．５ｍｍ、約１４ｍｍ、約１４．５ｍｍ、又は約１５ｍｍの長さを有する。

【0173】

[00185]一部の実施形態では、挿入物は約０．１ｍｍ～約２ｍｍ、約０．１ｍｍ～約１ｍｍ、約０．１ｍｍ～約０．８ｍｍ、約０．１ｍｍ～約０．６ｍｍ、約０．１ｍｍ～約０．５ｍｍ、約０．３ｍｍ～約０．５ｍｍ、約０．３ｍｍ～約０．４ｍｍ、約０．２ｍｍ～０．４ｍｍ、約０．１ｍｍ～０．２ｍｍ、又は約０．４ｍｍ～約０．６ｍｍ、約０．５７ｍｍ、約０．５０ｍｍ、約０．４１ｍｍ、約０．４２ｍｍ、約０．３７ｍｍ、約０．３４ｍｍ、約０．３１ｍｍ、約０．２６ｍｍ、又は約０．１５ｍｍの直径を有する。

【0174】

ｄ．挿入物の製造
[00186]挿入物は、ＡＰＩをマトリックスポリマーと混合することにより製造され得る。一部の実施形態では、マトリックスポリマーは、溶媒、例えば、水又はエタノール中のポリマーの溶液である。ＡＰＩ、マトリックスポリマー溶液、及び任意の他のマトリックス成分は混合されて、分注先端を通した押し出しに適したペーストを形成する。ペーストは、１８～２５ゲージのカニューレ又は分注先端を通して押し出され得る。一部の実施形態では、２１～２３ゲージのカニューレ又は分注先端が使用される。例えば、カニューレ又は分注先端のゲージは、２０、２１、２２又は２３であってもよい。押し出されたペーストは、本明細書では押し出し物、細長い形状のマトリックス、又は棒と称される。棒は長さ約４～５インチ（約１０～１３ｃｍ）であってもよい。押し出し物は室温で固体である。押し出し物は１つ又は複数の追加の層でコーティングされてもよい。一部の実施形態では、押し出し物は、コーティング前に少なくとも２４時間室温で乾燥される。

【0175】

[00187]押し出しプロセスにおいて、流体圧力、流速、及び押し出される材料の温度などの押し出しパラメーターは制御され得る。適切な押し出し機は、分割される場合に、本明細書に記載の通りの針又はカニューレを通して注射され得る生成物を生産するダイヘッド及び出口ポート又は分注先端のサイズで生成物を形成するのに十分な圧力及び流速で、共押し出しされた材料を送達する能力について選択され得る。

【0176】

[00188]ポリマー溶液が使用され、押し出し物がコーティングされる場合、押し出されたＡＰＩ－ポリマー混合物はコーティング前に乾燥される。例えば、押し出し物は、コーティング前に室温で約３０分～約４８時間乾燥されてもよい。

【0177】

[00189]押し出し物は１つ又は複数の層でコーティングされてもよいが、一部の実施形態では、コーティングは塗布されない。好ましくは、コーティングは、所望の挿入物の長さに分割する前に塗布される。コーティングは、押し出し物を液体コーティング材料に浸漬し、それを乾燥させる又は固まらせることにより塗布されてもよい。このプロセスを反復して追加のコーティング層を付加することができる。或いは、コーティングは押し出し物に噴霧されてもよい。

【0178】

[00190]他の実施形態では、コーティング／外層は、例えばチューブ形状に予め形成されてもよく、ＡＰＩ－ポリマーペーストはチューブに押し出されてもよい。

【0179】

[00191]マトリックスに使用されるポリマーに応じて、押し出された棒は硬化されてもよい。硬化は、例えば、オーブン中での加熱、マイクロ波加熱又は化学処理により行われてもよい。

【0180】

[00192]一部の実施形態では、マトリックス棒は硬化されない又は８０℃未満の温度での加熱により硬化される。他の実施形態では、マトリックス棒は、約８０℃～約１６０℃の温度で約１５分～約４時間硬化される。一部の実施形態では、マトリックス棒は、約１２０℃～約１６０℃で約１５分～約４時間硬化される。さらに他の実施形態では、マトリックス棒は約１３０℃～約１５０℃、例えば、約１３０℃～約１４０℃又は約１４０℃～約１５０℃で約１０分～約４時間硬化される。さらに他の実施形態では、マトリックス棒は約１３０℃～約１５０℃で約３０分～約４時間硬化される。例えば、硬化時間は、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、又は約１２０分であってもよく、硬化温度は、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、約１５５℃又は約１６０℃であってもよい。硬化後、他の製造ステップが行われる前に、棒は室温に冷却され得る。挿入物がコーティングされる場合、コーティングは硬化前又は後に塗布され得る。

【0181】

[00193]薬物放出速度は、コーティングされていない挿入物及びＰＶＡコーティングされたＰＶＡマトリックス挿入物の両方について評価された。本発明者らは、一般的に、硬化温度が高いほど及び硬化期間が長いほど、薬物放出速度がゆっくりであるだけでなく、侵食もゆっくりであることを見出した。

【0182】

[00194]全ての硬化、冷却並びに／又はコーティング及び乾燥ステップが完了したら、棒は約１ｍｍ～約１５ｍｍの長さの挿入物、例えば、約１ｍｍ～約１０ｍｍ又は約２ｍｍ～約６ｍｍの挿入物に分割される。例えば、棒は約１ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７ｍｍ、約７．５ｍｍ、約８ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９ｍｍ、約９．５ｍｍ、約１０ｍｍ、約１０．５ｍｍ、約１１ｍｍ、約１１．５ｍｍ、約１２ｍｍ、約１２．５ｍｍ、約１３ｍｍ、約１３．５ｍｍ、約１４ｍｍ、約１４．５ｍｍ、又は約１５ｍｍの挿入物に分割されてもよい。

【0183】

[00195]生成物が硬化されたか、硬化されていないか、又は部分的に硬化されたかどうかに応じて変わり得る、棒を切断するための任意の適切な技術により、棒は一連のより短い生成物に分割又はそうでなければ切断され得る。例えば、分割ステーションはピンセット、剪断機、スライス刃、又は任意の他の技術を用いてもよい。適用される技術は、生成物の各切断部分に望まれる輪郭に応じて変わり得る。例えば、開いた末端が望まれる場合、剪断行為が適当であり得る。しかし、切断が行われるときに各末端を閉じることが望まれる場合、ピンセットが使用され得る。

【0184】

[00196]一部の実施形態では、押し出し物は、約１％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、又は約１０％ｗ／ｗのＰＶＡの濃度を有する水中のＰＶＡの溶液中で浸漬コーティングされる。

【0185】

[00197]コーティングされた押し出し物は、次いで空気乾燥され得る。浸漬コーティングのプロセスは、さらに１～１０回、好ましくはさらに１～６又は１～５回反復されてもよく、各コーティングの間に空気乾燥される。次いで、コーティングされた押し出し物は、上記の通りに硬化され得る。冷却後、次いで押し出し物は挿入物に切断される。

【0186】

ｅ．挿入物特性
[00198]上記のものを含む一部の眼の疾患は、患者の生涯にわたって処置を必要とすることがある。現在利用可能な療法は、反復治療的処置を必要とする。しかし、眼内への薬物送達デバイスの埋め込みによる反復療法は、デバイスの非生分解性残留物が眼に蓄積するので、非生分解性材料を含有するデバイスについて制限される。したがって、次のデバイスが埋め込まれる必要がある時期の前後に又はその直後に完全に侵食される埋め込み可能な薬物送達デバイスを提供することは、患者にとって非常に有益である。

【0187】

[00199]しかし、かなりの期間にわたって治療レベルの薬物の制御放出を提供し、例えば、数カ月以内又は約１年以内に完全に侵食されることも可能な薬物送達デバイスを設計することは極めて困難である。かなりの期間にわたって薬物放出を制御するのに有効である多くの材料は、生体侵食性でない又はあまりにもゆっくり侵食される。

【0188】

[00200]加えて、最小の不快感で患者の眼内に埋め込むのに十分小さいが、薬物の持続送達を提供するのに十分な薬物負荷を含有することができる薬物送達デバイスを提供することは、上記の困難を著しく増加させる。重大な破損なしにそのようなデバイスを取り扱うこと及び加工することの難しさも困難を増す。

【0189】

[00201]本発明者らは、これらの困難を克服して、数カ月間の薬物の持続送達を提供することができる一方で、デバイスの薬物送達期間が終了してからしばらくして完全に侵食もされる、最小の不快感で眼内に埋め込まれるのに十分小さい薬物送達デバイスを提供した。加えて、本発明者らは、異なる薬物送達期間／持続期間及び送達速度を有するデバイスを提供する方法を見出した。さらに、これらのデバイスは、薬物送達の初期バースト後、薬物の本質的に線形の放出を提供する。加えて、挿入物は、挿入物中の不活性成分と比べて非常に高い薬物含有量を有し、これは長期間にわたり薬物の放出を提供する挿入物の能力を考慮すると驚くべきことである。

【0190】

ｉ．挿入物の侵食：
[00202]一部の実施形態では、挿入物は３６５日以内に完全に侵食され得る。所与の期間内に侵食される挿入物の能力は、以下の侵食評価プロトコールを使用して評価され得る。試料挿入物を、５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む１０ｍＬのガラスバイアルに入れ、バイアルを３７℃でインキュベートし、バイアル中のＰＢＳを対象の期間（例えば、３６５日、２００日、１１０日）の各日について２４時間ごとに１回交換する。この期間の終了時に、挿入物をバイアルから取り出し、乾燥させ、次いで視覚的に検査し、秤量する。元の重量と比較した重量の減少は以下の通りに計算される。

【0191】

【数1】

【0192】

[00203]例えば、元々５００μｇの重さがある挿入物が、侵食評価プロトコールに従って、２００日間のＰＢＳ中でのインキュベーション後に２００μｇの重さがある場合、挿入物はその元の重量の４０％の重さがあり、その重量の６０％を失った。挿入物は２００日で６０％の侵食を受けた。挿入物の元の重量の１０％未満が残存している場合、挿入物は完全に侵食されたと考えられる。一部の実施形態では、挿入物は、侵食評価プロトコールを使用して測定された、９５日以内に少なくとも２０％の侵食、９５日以内に少なくとも２５％の侵食、９５日以内に少なくとも３０％の侵食、１１０日以内に少なくとも３０％の侵食、１１０日以内に少なくとも４０％の侵食、１８０日以内に少なくとも３０％の侵食、１８０日以内に少なくとも４０％の侵食、１８０日以内に少なくとも５０％の侵食、１８０日以内に少なくとも６０％の侵食、２２０日以内に少なくとも４０％の侵食、２２０日以内に少なくとも５０％の侵食、２２０日以内に少なくとも６０％の侵食、２２０日以内に少なくとも７０％の侵食、２８０日以内に少なくとも６０％の侵食、２８０日以内に少なくとも７０％の侵食、２８０日以内に少なくとも８０％の侵食、３６５日以内に少なくとも６０％の侵食、３６５日以内に少なくとも７０％の侵食、３６５日以内に少なくとも８０％の侵食、３６５日以内に少なくとも９０％の侵食、４００日以内に少なくとも７０％の侵食、４００日以内に少なくとも８０％の侵食、４００日以内に少なくとも９０％の侵食、４４０日以内に少なくとも７０％の侵食、４４０日以内に少なくとも８０％の侵食、又は４４０日以内に少なくとも９０％の侵食が可能である。

【0193】

ｉｉ．薬物放出速度：
[00204]本発明者らは、硬化温度、硬化期間及び挿入物表面積が全て、放出速度に影響を与えることを見出した。長さを一定に維持した直径の増加は、放出速度を増加させた。直径を一定に維持した場合、長さを増加させることは放出速度を増加させた。

【0194】

[00205]一部の実施形態では、挿入物は、約０．０１μｇ／日～約１００μｇ／日、約０．０１μｇ／日～約９０μｇ／日、約０．０１μｇ／日～約８０μｇ／日、約０．０１μｇ／日～約７０μｇ／日、０．０１μｇ／日～約５０μｇ／日、０．０１μｇ／日～約２０μｇ／日、０．０１μｇ／日～約１０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約６０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約５０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約４０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約３０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約２０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約１０μｇ／日、約０．１μｇ／日～約５μｇ／日、約０．１μｇ／日～約２μｇ／日、約０．１μｇ／日～約１μｇ／日、約１μｇ／日～約４０μｇ／日、約１μｇ／日～約３０μｇ／日、約１μｇ／日～約２０μｇ／日、又は約１μｇ／日～約１０μｇ／日の薬物放出速度を有する。一部の実施形態では、この薬物放出速度は、定常状態放出が達成された後の放出速度である。一部の実施形態では、この薬物放出速度は、２日、３日、５日、８日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１０５日又は１１０日の薬物放出後の放出速度である。

【0195】

[00206]一部の実施形態では、挿入物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出方法により測定して、この放出速度を少なくとも１４日、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも９０日、少なくとも１００日、少なくとも１２０日、少なくとも１８０日、少なくとも２００日、少なくとも２４０日、少なくとも２７０日、少なくとも３００日、又は少なくとも３６５日間有する。

【0196】

[00207]放出された薬物の量を評価するために以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出方法が使用される。挿入物を１０ｍＬのガラス管に入れ、５ｍＬのＰＢＳを管に添加する。管を３７℃の水浴中でインキュベートする。媒体の試料を定められた期間の各日に取り出し、放出媒体を新しいＰＢＳと交換する。放出されたＡＰＩの量は、実施例２Ｂに記載の通りのＨＰＬＣにより定量的に測定され得る。

【0197】

[00208]挿入物がＡＰＩを放出する持続期間（時間の全長）は、約９０日～約３６５日、約９０日～約２６０日、約９０日～約２００日であってもよく、又は少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、又は少なくとも約５２週間である。上記のｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出試験を使用して、挿入物がこの持続期間中に薬物を放出するかどうかを決定することができる。

【0198】

[00209]一部の実施形態では、本発明の挿入物は、定常状態速度を達成する前の期間に、ｉｎ ｖｉｖｏで薬物の初期の迅速な放出又はバーストを提供する。本発明の好ましい実施形態では、迅速な放出の初期期間は、ＡＰＩ放出の総持続期間よりはるかに短い（例えば１０％未満）。一部の実施形態では、この初期期間は、例えば、１～１２０日、２０～１２０日、８０～１２０日、１～２０日、２～５０日、３～４０日、５～６０日、１日、２日、３日、４日、５日、８日、１０日、１２日、１５日、２０日、２５日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１０５日、１１０日である。ウサギの眼で行われたｉｎ ｖｉｔｒｏ研究において、本発明者らは、薬物放出の驚くほど高い初期バーストを見出し、これは挿入物からのＡＰＩの初期放出が、定常状態に安定する前で、予想より早かったことを意味する。このバーストは、Ｃ_ｍａｘ及び平衡を素早く達成させ、したがって、眼に治療有効量を局所的に素早く提供するので有益であり得る。このバースト後、ＡＰＩ放出速度は安定して、治療有効量のＡＰＩを各日に提供する。

【0199】

[00210]好ましい実施形態では、本発明の挿入物はＡＰＩを実質的に一定の速度で（すなわちゼロ次薬物放出動態、Ｒ^２は０．７～１である）、埋め込み後の規定の持続期間にわたり、例えば、１４日、２８日、４２日、５６日、１６８日、１８０日、２２４日、３００日、又は３６５日間放出する。

【0200】

[00211]挿入物からの実質的に一定のＡＰＩ放出の持続期間は、約１～約４８カ月、約２～約３６カ月、約２～約２４カ月、約２～約１２カ月又は約３～約９カ月の期間内にあってもよい。一部の実施形態では、持続期間は少なくとも約１２週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間、又は少なくとも約５２週間である。

【0201】

３．治療方法
ａ．眼薬送達挿入物の投与
[00212]「眼薬送達挿入物」は埋め込み可能なデバイスである。「眼薬送達挿入物」は本明細書に記載の全ての挿入物を包含する。

【0202】

[00213]眼薬送達挿入物は、それを必要とする対象における眼の状態又は眼の疾患を防止又は処置するために投与され得る。一部の実施形態では、眼薬送達挿入物は、前眼の状態を処置するために投与される。他の実施形態では、眼薬送達挿入物は、後眼の状態を処置するために投与され得る。一部の実施形態では、眼薬送達挿入物は、前眼の状態を防止するために投与される。他の実施形態では、眼薬送達挿入物は、後眼の状態を防止するために投与され得る。

【0203】

[00214]「前眼の状態」は、水晶体包の後壁又は毛様体筋の前方に位置する、眼周囲筋又は眼瞼又は流体などの前（すなわち前部とも称される眼の前方）眼領域又は構造に影響を及ぼす又はこれらを巻き込む疾患、病気、又は状態である。したがって、前眼の状態は、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（虹彩と水晶体の間に位置する）、水晶体又は水晶体包並びに前眼領域又は部位を血管形成又は神経支配する血管及び神経に影響を及ぼすことがある又はこれらを巻き込むことがある。

【0204】

[00215]前眼の状態は、これに限定されないが緑内障などの疾患、病気又は状態を含み得る。

【0205】

[00216]「後眼の状態」は、主に、脈絡膜又は強膜（水晶体包の後壁全体にわたる面の後方の位置）、硝子体、硝子体眼房、網膜、視神経又は視神経円板、並びに後眼領域又は部位を血管形成又は神経支配する血管及び神経などの後（すなわち後部とも称される眼の後方）眼領域又は構造に影響を及ぼす又はこれらを巻き込む疾患、病気又は状態である。

【0206】

[00217]後眼の状態は、これらに限定されないが、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；地図状萎縮；脈絡膜新生血管形成；糖尿病性ぶどう膜炎；ヒストプラズマ症；真菌、細菌、又はウイルスにより引き起こされる感染症などの感染症；新生血管黄斑変性、急性黄斑変性、非滲出型加齢性黄斑変性及び滲出型加齢性黄斑変性などの黄斑変性；黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫などの浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部位又は位置に影響を及ぼす眼の外傷；眼腫瘍；網膜静脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、高血圧性網膜症、網膜中心動脈閉塞（ＣＲＡＯ）及び網膜動脈分枝閉塞（ＢＲＡＯ）などの網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ぶどう膜炎網膜疾患などの網膜障害；交感性眼炎；フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）症候群；ぶどう膜拡散；眼のレーザー処置により引き起こされた又は影響を受けた後眼の状態；又は光線力学的療法、光凝固、放射線網膜療法により引き起こされた又は影響を受けた後眼の状態、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、及び網膜色素変性症などの疾患、病気又は状態を含み得る。治療目標は網膜細胞又は視神経細胞への損傷又はその喪失に起因する視力喪失を防止すること又は視力喪失の発生を減少させることであるので（例えば神経保護による）、緑内障も後眼の状態と考えることができる。

【0207】

[00218]したがって、本発明は、眼薬送達挿入物を、それを必要とする対象の眼に投与することにより、様々な眼の状態を防止又は処置する方法を提供する。

【0208】

[00219]特定の眼の状態又は疾患のために投与される挿入物中のＡＰＩは、その眼の状態に対するＡＰＩの適性に基づいて選択される。したがって、例えば、眼内圧を低下させるために投与される挿入物は、眼内圧を下げるのに有効なＡＰＩを含有する。

【0209】

[00220]ある特定の実施形態では、挿入物は、それを必要とする対象において黄斑変性、例えば、乾燥型ＡＭＤ及び湿潤型ＡＭＤなどの加齢性黄斑変性（「ＡＭＤ」）を防止又は処置するために投与される。挿入物は、網膜色素上皮細胞の死滅を防止するために投与され得る。挿入物は血管新生を阻害するために投与され得る。一部の実施形態では、挿入物は、対象において黄斑変性に関連する視力喪失などの視力喪失を防止又は処置するために投与される。加えて、挿入物は、乾燥型ＡＭＤの湿潤型ＡＭＤへの進行を防止する又は遅らせるために投与され得る。一部の実施形態では、挿入物は、それを必要とする対象において、網膜静脈閉塞、例えば、網膜中心静脈閉塞（「ＣＲＶＯ」）又は網膜静脈分枝閉塞（「ＢＲＶＯ」）を防止又は処置するために投与される。他の実施形態では、挿入物は、非虚血性網膜静脈閉塞又は虚血性網膜静脈閉塞を防止又は処置するために投与され得る。さらに他の実施形態では、挿入物は、それを必要とする対象の眼において糖尿病性網膜症を処置するために投与される。これらの方法の一部の実施形態では、挿入物は、ＶＥＧＦ阻害剤、ＴＫＩ阻害剤などのキナーゼ阻害剤、ＶＥ－ＰＴＰ阻害剤、Ａｎｇ－１阻害剤、Ａｎｇ－２阻害剤、及び／又はＴｉｅ－２活性化剤を含む。一部の実施形態では、挿入物はボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む。他の実施形態では、挿入物はアキシチニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む。さらに他の実施形態では、挿入物はラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンを含む。

【0210】

[00221]一部の態様では、挿入物は、それを必要とする対象の眼においてＶＥＧＦＲ及び／又はＰＤＧＦＲを阻害するために投与される。一部の実施形態では、ＶＥＧＦＲ及び／又はＰＤＧＦＲを阻害するために投与される挿入物は、ボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩を含む。他の実施形態では、挿入物はアキシチニブを含む。

【0211】

[00222]他の実施形態では、挿入物はＴｉｅ－２を活性化するために投与される。この方法の一部の実施形態では、挿入物はＴｉｅ－２活性化剤を含む。さらなる実施形態では、Ｔｉｅ－２活性化剤はラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである。

【0212】

[00223]本発明は、薬物送達挿入物を投与するステップを含む、それを必要とする対象において緑内障を処置する方法も提供する。一部の実施形態では、挿入物は、それを必要とする対象の眼において、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を処置するために投与される。他の実施形態では、挿入物は、それを必要とする対象の眼において眼内圧を低下させるために投与される。さらなる実施形態では、対象は上昇した眼内圧を有する。別の実施形態では、対象は高眼圧を有する。別の実施形態では、対象は緑内障を有する。ＩＯＰの低下は、処置前ベースラインの対象のＩＯＰと比べた挿入物の埋め込み後６０日での対象のＩＯＰ（水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で）の差異を決定することにより評価され得る。これらの方法の一部の実施形態では、挿入物はＴｉｅ－２活性化剤を含む。さらなる実施形態では、Ｔｉｅ－２活性化剤はラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである。これらの方法の他の実施形態では、挿入物はアルファ２－アドレナリン作動性受容体を含む。さらなる実施形態では、アルファ２－アドレナリン作動性受容体はブリモニジン又はその薬学的に許容できる塩である。

【0213】

[00224]さらに他の実施形態では、挿入物はぶどう膜炎を処置するために投与される。さらなる実施形態では、挿入物は、後眼部に影響を及ぼす慢性非感染性ぶどう膜炎を処置するために投与される。一部の実施形態では、挿入物は、眼における術後炎症を処置するために投与される。これらの方法の一部の実施形態では、挿入物はステロイド性抗炎症剤を含む。

【0214】

[00225]一部の実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦ阻害剤を含む本発明の眼薬送達挿入物を投与するステップを含む処置の方法を提供する。これらの方法の一部の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤はボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩である。本発明は、ＶＥＧＦ阻害剤及びＴｉｅ－２活性化剤による対象の処置又はＶＥＧＦ阻害剤及びステロイド性抗炎症剤による対象の処置などの併用処置も包含する。

【0215】

[00226]したがって、ＶＥＧＦ阻害剤が投与される方法の一部の実施形態では、方法は、ラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンなどのＴｉｅ－２活性化剤を投与するステップをさらに含む。この方法の一部の実施形態では、Ｔｉｅ－２活性化剤は本発明の眼薬送達挿入物で投与される。

【0216】

[00227]ＶＥＧＦ阻害剤が投与される方法の他の実施形態では、方法は、フルオシノロンアセトニドなどのステロイド性抗炎症剤を投与するステップをさらに含む。この方法の一部の実施形態では、ステロイド性抗炎症剤は、本発明の眼薬送達挿入物で投与される。

【0217】

[00228]さらに他の実施形態では、本発明は、Ｔｉｅ－２活性化剤を含む本発明の眼薬送達挿入物を投与するステップを含む処置の方法を提供する。この方法の他の実施形態では、方法はＶＥＧＦ阻害剤を投与するステップをさらに含む。この方法の一部の実施形態では、Ｔｉｅ－２活性化剤はラズプロタフィブ又はその薬学的に許容できる塩若しくは双性イオンである。この方法の追加の実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤はボロラニブ又はその薬学的に許容できる塩である。さらなる実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤はアフリベルセプト、ベバシズマブ、又はラニビズマブである。

【0218】

[00229]本発明の併用処置では、すなわち１種より多くのＡＰＩが処置される対象に投与される方法では、投与される異なるＡＰＩは、同じ眼薬送達挿入物で、別々の挿入物で投与されてもよく、又は１種のＡＰＩは本発明の眼薬送達挿入物で送達されてもよく、他のＡＰＩ（複数可）は、異なる種類の剤形であってもよい別の医薬製剤で投与されてもよい。例えば、剤形は、異なる種類の眼のインプラント、点眼薬、注射用液剤、又は注射用懸濁剤であってもよい。加えて、投与される異なるＡＰＩは、同じ注射で同時に、又は同じ手順中に若しくは異なる時間に別々の注射で投与されてもよい。異なるＡＰＩが異なる時間に投与される場合、最初のＡＰＩを送達するために使用される剤形又は挿入物は、他のＡＰＩを含有する剤形又は挿入物が投与されるときに最初のＡＰＩを依然として放出／送達していることが考えられる。

【0219】

[00230]本発明の様々な実施形態は、一般的に、治療有効濃度のＡＰＩを局所的に、例えば対象の眼に送達するために提供される。ある特定の実施形態では、眼の状態を処置するための方法は、挿入物を眼の表面上又は眼内に、例えば、眼の硝子体又は房水に配置するステップを含む。ある特定の実施形態では、本発明の挿入物は、眼内又は眼上の任意の部位、例えば、前部又は後部に送達されてもよい。

【0220】

[00231]挿入物を投与するステップは、挿入物を対象の眼内に挿入すること、例えば、挿入物を房水内に、又は好ましくは眼の硝子体液内に挿入することを含んでもよい。挿入物を投与するステップは、強膜インプラント、結膜下インプラント、脈絡膜上インプラント、強膜上インプラント、又は硝子体内インプラントなど、挿入物を眼内又は眼上に外科的に埋め込むことを含んでもよい。挿入物は、対象の眼内に、例えば、眼の硝子体内に、網膜下に、又は強膜上に外科的に埋め込まれてもよい。一部の実施形態では、挿入物は、針又はカニューレを通して注射により設置されてもよい。挿入物は眼の中でＡＰＩを徐々に放出し、したがって、薬物の痛みがある頻繁な投与を回避することができる。

【0221】

[00232]ある特定の実施形態では、挿入物は対象の眼内に、好ましくは切開を必要とすることなく注射される。ある特定の態様では、挿入物は眼の硝子体内に注射される。好ましい実施形態では、挿入物を投与するステップは硝子体内注射を含む。

【0222】

[00233]一部の実施形態では、２０～２７のゲージサイズを有する針又はカニューレが注射に使用される。他の実施形態では、２５～２７のゲージサイズを有する針又はカニューレが使用される。好ましい実施形態では、２５ゲージよりも小さい針、例えば、２５．５、２６、２６．５又は２７のゲージを有する針が注射に使用される。

【0223】

[00234]本発明の投与の方法の一部の実施形態では、挿入物の注射前に、局部及び／又は結膜下麻酔が注射部位に投与されてもよい。加えて、広域スペクトル殺菌薬が下円蓋内に投与されてもよい。挿入物は、視神経円板の下方及び眼の赤道の後方に設置されてもよい。針を抜いた後に結膜及び強膜の針侵入部位が並ばないように、結膜は動かされ得る。挿入物を注射するために使用される針は、アプリケーターのポジティブストップまで結膜及び強膜を通して挿入することができ、挿入物を眼の後ろに送達するためにプランジャーが押し下げられる。

【0224】

ｂ．対象
[00235]対象は、齧歯類、ウサギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、及び霊長類から選択され得る。好ましい実施形態では、対象はヒトである。本明細書で提供される処置の方法の一部の実施形態では、対象は処置される状態を有するので、対象は記載される処置を必要とする。本明細書で提供される防止の方法の一部の実施形態では、対象は状態のリスクがあるので、対象は記載される状態の予防を必要とする。

【0225】

ｃ．用量
[00236]一部の実施形態では、送達されるＡＰＩの総用量は、約０．０００１μｇ／日～約２００μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１５０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１００μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約８０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約５０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約３０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約５μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約２００μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約１５０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約１００μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約８０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約６０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約４０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約３０μｇ／日、約１μｇ／日～約２５μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約２０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約１５μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約１０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約８μｇ／日、約０．０００５μｇ／日～約１５μｇ／日、又は約０．００５μｇ／日～約１０μｇ／日である。一部の実施形態では、これは定常状態が達成された後に送達される用量である。

【0226】

[00237]一部の実施形態では、ＡＰＩはボロラニブであり、送達されるボロラニブの総用量は、約０．１μｇ／日～約１００μｇ／日、約０．５μｇ／日～約８０μｇ／日、約１μｇ／日～約５０μｇ／日、約１μｇ／日～約４０μｇ／日、約１μｇ／日～約３０μｇ／日、約１μｇ／日～約２５μｇ／日、約１μｇ／日～約２０μｇ／日、約１μｇ／日～約１５μｇ／日、約１μｇ／日～約１０μｇ／日、約１μｇ／日～約８μｇ／日、約４μｇ／日～約１５μｇ／日、又は約５μｇ／日～約１０μｇ／日である。一部の実施形態では、これは定常状態が達成された後に送達される用量である。

【0227】

[00238]一部の実施形態では、ＡＰＩはアキシチニブであり、送達されるアキシチニブの総用量は、約０．０００１μｇ／日～約１００μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約８０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約５０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約４０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約３０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約２５μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約２０μｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１５μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約１０μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約８μｇ／日、約０．００１μｇ／日～約１５μｇ／日、又は約０．００５μｇ／日～約１０μｇ／日である。一部の実施形態では、これは定常状態が達成された後に送達される用量である。

【0228】

[00239]この用量は、例えば、１つの眼において１～６つの挿入物を１回で、すなわち単一の処置として投与することにより達成され得る。したがって、１つの処置は、対象の眼当たり１回で１つの挿入物、２つの挿入物、３つの挿入物、４つの挿入物、５つの挿入物、又は６つの挿入物を投与することを必要とすることがある。一部の実施形態では、対象は１つだけの眼又は両方の眼の処置を受けることができる。１つより多くの挿入物が単一の処置として注射される場合、挿入物は別々の注射で個々に注射されてもよく、又はいくつかの挿入物が１つの注射で注射されてもよい。例えば、１、２又は３つの挿入物が、単一の注射で注射されてもよい。１つより多くの挿入物が単一の処置として注射される場合、挿入物はいくつかの注射に分けられてもよい。例えば、４～６つの挿入物が単一の処置として注射される場合、挿入物は２～３つの挿入物／注射の２又は３つの注射で投与されるように分けられてもよい。

【0229】

[00240]各挿入物は、約１μｇ～約３０００μｇ、約１０μｇ～約２０００μｇ、約１０μｇ～約１０００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約１０μｇ～約８００μｇ、約５０μｇ～約６００μｇ、約２００μｇ～約２０００μｇ、約６００μｇ～約２０００μｇ、約８００μｇ～約２０００μｇ、約８００μｇ～約１５００μｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約３００μｇ、又は約３００μｇ～約５５０μｇのボロラニブを含んでもよい。例えば、各挿入物は、約４００μｇ、約４２０μｇ、約４４０μｇ、約４８０μｇ、約５００μｇ、約５２０μｇ、約５４０μｇ、約５６０μｇ、約５８０μｇ、約６００μｇ、約６２０μｇ、約６４０μｇ、約６６０μｇ、約６８０μｇ、約７００μｇ、約７２０μｇ、約７４０μｇ、約７８０μｇ、約８００μｇ、約８２０μｇ、約８４０μｇ、約８６０μｇ、約８８０μｇ、約９００μｇ、約９２０μｇ、約９４０μｇ、約９６０μｇ、約９８０μｇ、約１０００μｇ、約１０２０μｇ、約１０４０μｇ、約１０４５μｇ、約１０６０μｇ、約１０８０μｇ、又は約２０００μｇのＡＰＩ、例えばボロラニブを含んでもよい。

【0230】

[00241]全体としての全ての挿入物中のＡＰＩ、例えばボロラニブの総量（総ペイロード）は、約２００μｇ～約６０００μｇ、約６００μｇ～約６０００μｇ、約８００μｇ～約６０００μｇ、約６００μｇ～約５０４０μｇ、約６００μｇ～約４５００μｇ、約１０００μｇ～約５４００μｇ、約１０００μｇ～約３０００μｇ、又は約２０００μｇ～約４０００μｇであってもよい。例えば、全ての挿入物の総ＡＰＩ量は、約１４００μｇ、約１４２０μｇ、約１５００μｇ、約１６００μｇ、約１８００μｇ、約１９００μｇ、約１９８０μｇ、約２０００μｇ、約２０４０μｇ、約２０８０μｇ、約３０００μｇ、約３１２０μｇ、約３１８０μｇ、約３２４０μｇ、約３４００μｇ、約３６００μｇ、約３８００μｇ、約４０００μｇ、約４１４０μｇ、約４１６０μｇ、約４１８０μｇ、約４２００μｇ、約４４００μｇ、約４６００μｇ、約５０００μｇ、又は約５０４０μｇであってもよい。

【0231】

４．定義
[00242]本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、以下の単語及びフレーズは、それらが使用される文脈がそうでないことを示す場合を除き、以下に記載されるような意味を有することが一般的に意図される。

【0232】

[00243]単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明らかに指示しない限り複数の参照物を含む。例えば、「マトリックスポリマー」は１種又は複数のマトリックスポリマーを意味する。

【0233】

[00244]用語「生体侵食される」、「生体侵食」、「生分解する」、及び「生分解」は、本明細書で使用される場合、例えば、１種又は複数の物理的又は化学的分解プロセス、例えば、酵素作用、加水分解、イオン交換、又は可溶化、エマルジョン形成、若しくはミセル形成による溶解による、生物学的系における、ある期間にわたる挿入物の漸進的な崩壊、溶解、又は分解を指す。

【0234】

[00245]用語「防止すること」は、状態に関連して使用される場合、薬物を受けない対象と比べて、対象において医学的状態の症状の頻度を減少させる又はその開始を遅らせるための薬物の投与を指す。したがって、黄斑変性の防止は、例えば、処置されない対照集団に対して処置される集団において黄斑変性の診断数を減少させること、及び／又は処置されない対照集団に対して処置される集団において黄斑変性の症状の開始を遅らせることを含む。乾燥型黄斑変性の防止は、例えば統計的及び／又は臨床的に有意な量で、例えば、処置されない対照集団と比べて予防的処置を受けている対象の集団において検出可能なドルーゼンの数を減少させること、及び／又は処置されない対照集団に対して処置される集団において検出可能なドルーゼンの出現を遅らせることを含む。視力喪失の防止は、例えば、処置されない対照集団に対して処置される集団において対象により経験される視力喪失の規模を減少させる又は代替的に視力喪失を遅らせることを含む。

【0235】

[00246]用語「処置」は、既存の望ましくない状態を減らすか、改善するか、又は安定させることを意味する。

【0236】

[00247]用語「室温」は２２℃を意味する。「室温で固体」は２２℃の温度で固体を意味する。

【0237】

[00248]用語「約」は、数値又は範囲と共に使用される場合、記載された数値の上及び下に境界を広げることにより、その値又は範囲を修飾する。一般的に、用語「約」は、異なる変動が示されない限り（例えば、±３０％、±２０％、±５％、±１％、±０．５％など）、数値を定められた値の上及び下に、値の１０パーセント上又は下の（より高い又はより低い）変動、すなわち±１０％だけ修飾するために本明細書で使用される。

【0238】

[00249]用語「及び／又は」は、列挙された事項の各々を個々に、及び列挙された事項のうちの１つ又は複数のありとあらゆる可能な組合せを指し、包含する。

【0239】

[00250]用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる」及び「から本質的になる」は、特許法に従うそれらの通常の許容される意味を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が請求項において移行語として用いられる場合に解釈されるように、その用語と同様の様式で包含的であることが意図される。

【0240】

[00251]用語「任意選択」及び「任意選択で」は、その後に記載される状況が発生してもよく又は発生しなくてもよいことを意味し、そのため記載は、状況が発生する場合及び発生しない場合を含む。

【0241】

[00252]本開示又は特許請求の範囲の特色又は態様がマーカッシュ群で記載される場合、記載される群は、任意の個々のメンバー及びマーカッシュ群のメンバーの亜群を含む。

【0242】

[00253]当業者により理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などの全ての言葉は、記載された数を含み、後に部分範囲に分けられ得る範囲を指す。最後に、当業者により理解されるように、範囲は各々の個々のメンバーを含み、範囲の終点を含む。例えば、１～３つのメンバーを有する群は、１、２、又は３つのメンバーを有する群を指す。同様に、１～５つのメンバーを有する群は、１、２、３、４、又は５つのメンバーを有する群を指すなどである。

【0243】

[00254]用語「実質的に全て」は、本明細書で使用される場合、総量のほとんど、例えば、総量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％を指す。

【0244】

[00255]用語％ｗ／ｗは、重量又は質量で測定されるような、混合物内の特定の物質の割合を意味する。したがって、例えば、コアが少なくとも約８％ｗ／ｗの不活性成分を含む挿入物について、コア中の不活性成分の総重量は、コアの総重量の少なくとも約８％である。例えば、総コア重量が１００ｍｇである場合、このコア中の不活性成分は少なくとも８ｍｇの重さである。

【0245】

[00256]用語％ｗ／ｖは、溶液の総体積中の成分（溶質など）の重量のパーセントを意味する。２％ｗ／ｖＰＶＡ溶液は、１００ｍＬの溶液中２グラムのＰＶＡを意味する。２％ｗ／ｗＰＶＡ溶液は１００ｍｇの溶液に対して２グラムのＰＶＡを意味する。

【0246】

[00257]全ての引用された特許、出願公開、科学刊行物及び書籍は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。

【0247】

[00258]様々な態様及び実施形態が本明細書に開示されてきたが、他の態様及び実施形態は当業者に明らかであろう。

【実施例】

【0248】

実施例１
[00259]下記の表に列挙されたグレードのＰＶＡをフィルムにし、次いでフィルムを侵食速度及び強度について評価した。

【0249】

[00260]フィルムを形成するために、水中のＰＶＡの４．５％溶液をトレイに注ぎ、室温で空気乾燥することにより成型した。フィルムが乾燥したら、フィルムを１×１の正方形の試料に切断した。次いで、下記の表に記載される通りに、各フィルムの６つの試料を１００℃で３時間、１４０℃で３０分又は１４０℃で４時間硬化した。試料フィルムの正方形は、硬化した後、秤量し、画像化した。次いで、各試料をＰＢＳに室温で２４時間浸漬した。次いで試料をＰＢＳから取り出し、下記の表に記載される通りに、４つの各グレードのＰＶＡを５０℃で２時間オーブン乾燥させ、２つの各グレードのＰＶＡをペーパータオル上で、室温で空気乾燥させた。次いで試料を再び秤量し、画像化した。

【0250】

【表1】

【0251】

[00261]ＰＢＳ中での２４時間の浸漬後の重量平均重量変化を計算し、図２にグラフで示す。ＰＶＡ加水分解度（ＤＨ）及び分子量（ＭＷ）は、フィルムの溶解性を決定する。６０００／８０％、２５，０００／８８％、１２５，０００／８８％、及び６０００／８０％－１２５，０００／８８％ミックスＰＶＡフィルムは各々、試験された全ての硬化条件において１日目の終了までに溶解した。７８，０００／９８％フィルムが最も長く残った。試験されたフィルムの相対的なフィルム強度を図３に表す。

【0252】

実施例２Ａ
[00262]挿入物を以下の表のパラメーターに従って作製した。

【0253】

【表2】

【0254】

【表3】

【0255】

[00263]上記の表で指定されたｗ／ｗボロラニブ：ＰＶＡ溶液比で、ボロラニブを水中の７８，０００／９８％ＰＶＡの溶液と混合することにより挿入物を製造した。次いで混合物を２０、２１又は２３ゲージの分注先端から押し出し、室温で乾燥させた。

【0256】

[00264]コーティングされた挿入物について、次いで押し出し物を７８，０００／９８％ＰＶＡ溶液中で浸漬コーティングし、空気乾燥させた。浸漬コーティングのプロセスを反復して、上の表で指定されたコーティングの数を達成した。コーティングプロセスは、始めの層間で５分の室温乾燥、次いで最後の層／被膜を形成するために浸漬する前に少なくとも１０分の乾燥時間を伴う、押し出し物をＰＶＡ溶液に浸漬することを含んだ。次いで、コーティングされた押し出し物を表に記載の通りに硬化した。周囲温度に冷却した後、押し出し物を２ｍｍ、３．５ｍｍ、５ｍｍ又は６ｍｍ又は８ｍｍの長さの挿入物に切断した。

【0257】

実施例２Ｂ
[00265]挿入物の薬物放出速度をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。各挿入物試料を１０ｍＬのガラス管に入れ、５ｍＬのＰＢＳを管に添加する。管を３７℃の水浴中でインキュベートした。放出媒体の試料を１２～２４時間間隔で取り出し、放出媒体を新しいＰＢＳと交換した。放出されたボロラニブの量を実施例２Ｂに記載の方法に従うＨＰＬＣにより定量的に測定した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出速度を試験し、平均放出速度を時間に対する累積放出から決定した。

【0258】

実施例２Ｃ
[00266]挿入物の試料をＡＰＩ含有量についてアッセイした。含有量について試験される挿入物を４片に切断し、全ての４片を標識されたシンチレーションバイアルに入れた。３．０ｍＬのメタノールをバイアルにピペットで入れ、バイアルをキャビネットに入れた。この手順を全ての試料について反復した。試料バイアルを超音波処理器に入れ、適当な量の水を添加し、試料を３０分間超音波処理した。超音波処理器を各超音波処理の間に冷却して、超音波処理をさらに５回反復した。ＡＰＩが完全に溶解することを確実にするために、必要に応じて追加の超音波処理を行うことができる。ＨＰＬＣを以下のパラメーターで行った：カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８；４．６×１５０ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水＋０．１％リン酸；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％リン酸；勾配方法；停止時間３０分；ＵＶ：２１４ｎｍ。

【0259】

実施例２Ｄ
[00267]試料挿入物の侵食を評価した。５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む１０ｍＬのガラスバイアルに試料挿入物を入れ、撹拌なしにバイアルを３７℃でインキュベートした。バイアル中のＰＢＳを対象期間の各日に２４時間ごとに１回交換した。期間の終了時に、試料をバイアルから取り出し、秤量し、写真撮影した。

【0260】

[00268]製剤Ａと称される、１４０℃で４時間硬化されたコーティングされた４．５％ＰＶＡ製剤についての薬物放出速度曲線を図４Ａ（薬物放出累積％）及び４Ｂ（累積薬物放出（μｇ））に示す。コーティングされていない製剤Ａインプラントの薬物放出速度曲線を図６に示す。３１４及び４４７日間の溶解媒体中への浸漬後に撮られた侵食された製剤Ａインプラントの写真を図５に示す。無傷のインプラントは、比較のために４４７日の写真に含める。２８７及び３５２日間の溶解媒体中への浸漬後に撮られた侵食されたコーティングされていない製剤Ａインプラントの写真を図７に示す。無傷のインプラントは、比較のために３５２日の写真に含める。

【0261】

[00269]製剤Ｂと称される、１４０℃で３０分間硬化されたコーティングされた４．５％ＰＶＡ製剤の薬物放出速度曲線を図８（薬物放出累積％）及び８Ｂ（累積薬物放出（μｇ））に示す。５９、８８及び１５５日間の溶解媒体中への浸漬後に撮られた侵食された製剤Ｂインプラントの写真を図９に示す。

【0262】

[00270]製剤Ｃと称される、硬化されていないコーティングされた４．５％ＰＶＡ製剤の薬物放出速度曲線を図１０に示す。３７℃で９８日間、次いで室温で１１３日間の溶解媒体中への浸漬後に撮られた侵食された製剤Ｃインプラントの異なる試料を各々示す２つの写真を図１１に示す。

【0263】

[00271]製剤Ａ、Ｂ及びＣの薬物放出曲線の比較を図１２に示す。

【0264】

[00272]製剤Ａは、製剤Ｂ及びＣよりもゆっくり薬物を放出し、ゆっくり侵食される。製剤Ｃは、製剤Ａ及びＢよりも素早く薬物を放出し、素早く侵食される。

【0265】

実施例３
[00273]１種より多くのグレードのＰＶＡを含む挿入物を以下の表のパラメーターに従って作製した。

【0266】

【表4】

【0267】

[00274]１：１ｗ／ｗのボロラニブ：ＰＶＡ溶液比で、ボロラニブを水中のＰＶＡの溶液と混合してペーストを形成することにより挿入物を製造した。次いで混合物を２１ゲージの分注先端から押し出して、およそ４～５インチの長さの棒を形成し、室温で乾燥させた。押し出し物の棒を上記の表に記載の通りに硬化した。

【0268】

[00275]押し出し物を水中のＰＶＡの溶液中で浸漬コーティングして室温で乾燥させた。１つより多くの被膜を有する挿入物について、コーティングプロセスは、始めの層間で５分の室温乾燥、次いで最後の層／被膜を形成するために浸漬する前に少なくとも１０分の乾燥時間を伴う、押し出し物をＰＶＡ溶液に浸漬することを含んだ。

【0269】

[00276]最後の被膜後、コーティングされた棒を上記の表に記載の条件に従って硬化した。周囲温度に冷却後、かみそり刃を使用して、コーティングされた棒を８ｍｍの長さの挿入物に切断した。

【0270】

[00277]ＡＰＩ放出を実施例２Ｂに記載の方法に従って測定した。

【0271】

[00278]ＡＰＩ含有量を実施例２Ｃに記載の方法に従って測定した。

【0272】

[00279]インプラントの侵食を実施例２Ｄに記載の方法に従って評価した。

【0273】

[00280]１種より多くのグレードのＰＶＡを含む挿入物を以下の表のパラメーターに従って作製する。

【0274】

【表5】

【0275】

【表6】

【0276】

[00281]１：１ｗ／ｗのボロラニブ：ＰＶＡ溶液比で、ボロラニブを水中のＰＶＡの溶液と混合してペーストを形成することにより挿入物を製造する。次いで混合物を２１ゲージの分注先端から押し出しておよそ４～５インチの長さの棒を形成し、室温で乾燥させる。押し出し物の棒を上記の表に記載の通りに硬化する。

【0277】

[00282]押し出し物を水中のＰＶＡの溶液中で浸漬コーティングし、室温で乾燥させる。１つより多くの被膜を有する挿入物について、コーティングプロセスは、始めの層間で５分の室温乾燥、次いで最後の層／被膜を形成するために浸漬する前に少なくとも１０分の乾燥時間を伴う、押し出し物をＰＶＡ溶液に浸漬することを含む。

【0278】

[00283]最後の被膜後、コーティングされた棒を上記の表に記載の条件に従って硬化する。周囲温度に冷却後、かみそり刃を使用して、コーティングされた棒を８ｍｍの長さの挿入物に切断する。

【0279】

[00284]ＡＰＩ放出は実施例２Ｂに記載の方法に従って測定する。

【0280】

[00285]ＡＰＩ含有量は実施例２Ｃに記載の方法に従って測定する。

【0281】

[00286]インプラントの侵食は実施例２Ｄに記載の方法に従って評価する。

【0282】

実施例４
[00287]挿入物を以下の表のパラメーターに従って作製する。

【0283】

【表7】

【0284】

【表8】

【0285】

【表9】

【0286】

[00288]表で指定されるＡＰＩ：ＰＶＡ溶液比でＡＰＩを水中のＰＶＡの溶液と混合してペーストを形成する。２０～２３のゲージを有する分注先端を通してペーストを押し出して、およそ４～５インチの長さの棒を形成し、室温で乾燥させる。上記の表に記載の通りに、コーティング前又は後に押し出し物の棒を硬化する。

【0287】

[00289]押し出し物を水中のＰＶＡの溶液中で浸漬コーティングする。コーティングプロセスは、始めの層間で５分の室温乾燥、次いで最後の層／被膜を形成するために浸漬する前に少なくとも１０分の乾燥時間を伴う、押し出し物をＰＶＡ溶液に浸漬することを含む。最後の被膜後、コーティングされた棒を上記の表に従って硬化する又は室温で２４時間乾燥させる。

【0288】

[00290]かみそり刃を使用して、コーティングされた棒を２ｍｍ、３．５ｍｍ、５ｍｍ又は６ｍｍの長さの挿入物に切断する。

【0289】

[00291]ＡＰＩ放出を実施例２Ｂに記載の方法に従って測定する。

【0290】

[00292]ＡＰＩ含有量を実施例２Ｃに記載の方法に従って測定する。

【0291】

[00293]インプラントの侵食は実施例２Ｄに記載の方法に従って評価する。

【0292】

実施例５－薬物動態研究
[00294]硝子体内薬物動態研究を雄のＤｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギにおいて行った。この研究の目的は、１日目の両側硝子体内注射後のボロラニブ挿入物の血漿及び眼組織薬物動態を特徴付けることであった。硝子体内挿入物の設置後最大２４カ月まで動物を評価した。

【0293】

[00295]下記の表は、群の割り当て用量レベル及び処置を記載する。

【0294】

【表10】

【0295】

[00296]麻酔の投与後、薬物を少なくとも６カ月間放出するように設計された直径０．３７ｍｍ×長さ３．５ｍｍの大きさのボロラニブ挿入物を、注射器を使用して、硝子体内に、５２匹の雄のＤｕｔｃｈ－ｂｅｌｔｅｄウサギの各眼内に注射した。低用量群（１）は、眼当たり６３０μｇの総用量として、眼当たり３つの挿入物を受けた。高用量群（２）動物は、眼当たり１，２６０μｇの総用量として、２つの別々の注射（注射当たり３つの挿入物）で与えられる眼当たり６つの挿入物を受けた。

【0296】

[00297]各予定屠殺点前に、辺縁耳静脈の穿刺により、１つの全血試料を群当たり標的の２匹の動物から採取した。試料をボロラニブ及びその代謝産物のレベルについて試験した。群当たり２匹の動物を１日目に６、１２、２４及び４８時間で、７及び１４日目に、並びに１、２、４、６、８、１６及び２４カ月で安楽死させた。眼組織薬物分布の分析のために、硝子体液及び眼組織を両方の眼から採取し、挿入物を回収し、組織分布の評価のために肝臓及び腎臓の試料を採取した。

【0297】

[00298]結果：定常状態で、ボロラニブの硝子体レベルは、６３０μｇの低用量について５６ｎｇ／ｍＬ及び１，２６０μｇの高用量について９７ｎｇ／ｍＬ（ほぼ用量比例）であった。網膜／脈絡膜レベルは４９ｎｇ／ｇ及び８９ｎｇ／ｇであった。最初の９０日間に薬物放出のバースト期間、続いて定常状態があった。定常状態は１０５日目までに到達した。硝子体及び網膜／脈絡膜における最大観察濃度は、ほぼ用量比例的であるようである。９９日後に血漿レベルにおいて明らかな変化は見出されなかった。１８０日目まで、６３０μｇの用量について、硝子体Ｃ_ｍａｘは２３２ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍａｘは３３６時間であり、ＡＵＣ_ｌａｓｔは３１５．５μｇ・ｈ／ｍＬであった。１８０日目まで、１２６０μｇの用量について、硝子体Ｃ_ｍａｘは１６９７ｎｇ／ｍＬであり、Ｔ_ｍａｘは７２０時間であり、ＡＵＣ_ｌａｓｔは１５８３．２μｇ・ｈ／ｍＬであった。

【0298】

[00299]図１３Ａは、様々な時点で取り出され、挿入物中に残存するボロラニブの量を決定するためにアッセイされた挿入物についての、時間に対する挿入物中に残存する薬物の平均量を表す。図１３Ｂは、取り出された挿入物についての、時間に対する放出された薬物の累積パーセントを表す。

【0299】

実施例６－毒物学及び薬物動態研究
[00300]８０匹のＤｕｔｃｈ Ｂｅｌｔｅｄウサギ（４０匹の雄及び４０匹の雌）において、挿入物の１８カ月硝子体内毒性研究も行った。硝子体内挿入物の設置後に、動物を６及び１８カ月の期間評価した。目的は、両側硝子体内注射後に、ボロラニブ挿入物の眼毒性、血漿薬物動態及び生分解を特徴付けることであった。

【0300】

[00301]下記の表は、群の割り当て及び用量レベルを記載する。毒物学群について、動物を６カ月及び１８カ月で屠殺した。血漿薬物動態分析のために、血液試料を１、３、及び７日目、次いで１、２、３、４、５、６、１２、１４、１６及び１８カ月で採取した。

【0301】

【表11】

【0302】

[00302]麻酔の投与後、薬物を少なくとも６カ月間放出するように設計された直径０．３７ｍｍ×長さ３．５ｍｍの大きさのボロラニブ挿入物を、注射器を使用して、硝子体内に、各Ｄｕｔｃｈ－ｂｅｌｔｅｄウサギの各眼内に注射した。プラセボ群（１）動物は、２つのプラセボ挿入物を注射により各眼に受けた。低用量群（２）動物は、２つの挿入物を各眼に受けた。中用量群（３）動物は、２つの別々の注射で与えられる３つの挿入物を各眼に受けた。高用量群（４）動物は、２つの別々の注射（２つの挿入物／注射）で与えられる４つの挿入物を各眼に受けた。最高用量群（５）動物は、２つの別々の注射（３つの挿入物／注射）で与えられる６つの挿入物を各眼に受けた。

【0303】

[00303]各予定時点で、全血を辺縁耳静脈の穿刺により採取した。試料を臨床病理及び血漿薬物動態について分析した。動物を上記の予定に従って安楽死させた。屠殺された又は研究中に死亡しているのが見つかった全ての動物に完全な肉眼的剖検を行った。臓器を秤量し、組織を採取した。眼組織を組織病理検査のためだけに採取した。

【0304】

[00304]結論：血漿薬物動態及び毒物学研究は、それぞれ１８及び２４カ月の期間の曝露にわたる硝子体Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣに関して安全性の証拠を提供する。加えて、試験された時点で、硝子体及び網膜／脈絡膜内のボロラニブレベルは、ＶＥＧＦＲのためのＩＣ_５０を著しく上回ったままであった。

【0305】

[00305]有害な所見はボロラニブに起因せず、有害な所見は最大６つの挿入物までなかった。挿入物の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、６つの挿入物／眼（１２６０μｇ／眼）であると決定された。

【0306】

[00306]最高観察事象は、用量に関連し、ＡＰＩの色に起因するようである水晶体の黄変である。水晶体変色に関連する組織病理学的／顕微鏡的所見はなかった。２番目に高い観察事象は限局性、点状又は線状水晶体混濁であり、大部分は注射の数、及びより低い程度で挿入物の数に関連するようである。

【0307】

[00307]軽度の炎症（＜２＋房水又は硝子体細胞）が初期に全ての群で観察された。全ての炎症細胞は、次第に消散し、３カ月までに消えた。炎症の最高観察事象はプラセボ群（薬物を含まない２つの挿入物）に見られた。

【0308】

[00308]ベースラインからの眼内圧（ＩＯＰ）の変化はなかったが、いくつかの一過性の変化が観察された。

【0309】

[00309]ボロラニブ血漿レベルは低いｐｇ／ｍＬ範囲であった。

【0310】

実施例７－安全性及び有効性
[00310]ボロラニブ挿入物の安全性及び有効性は、レーザー誘発性脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）のブタ（ミニブタ）モデルにおいて評価した。この研究の主目的は、ブタでボロラニブ挿入物を使用して、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）のレーザー誘発性モデルにおける長期安全性並びに血管透過性及び新生血管形成の阻害を評価することであった。

【0311】

[00311]実験設計は以下の表に記載する。

【0312】

【表12】

【0313】

[00312]レーザー照射の日に（群１～４）、間接検眼鏡を通して送達される８１０ｎｍダイオードレーザーで動物を処置した。およそ６つの単一レーザースポットを網膜静脈間に設けた。両方の眼が上記の表の予定に従ってレーザー処置を受けた。

【0314】

[00313]硝子体内注射の日に、動物に麻酔し、眼を無菌で準備した。結膜をコリブリ鑷子で優しくつかみ、注射（２５Ｇ注射器針）を上方角膜輪部の２～３ｍｍ後方に（扁平部を通して）、針を水晶体との接触を避けるためにちょうどわずかに後方にして行った。動物を手順から正常に戻した。ブタに、４～６時間後に抗生物質点眼液の局部滴下、次いで、少なくとも６時間の投薬間隔でＢＩＤをさらに２日間与えた。レーザーＣＮＶ誘発の直後の０日目又はレーザーＣＮＶ誘発の７日前に、上記の表の予定に従って動物に投薬した。群５～６の動物は、レーザーＣＮＶ手順を受けず、０日目に埋め込んだ。

【0315】

[00314]順化中及び研究の間に、動物を死亡率及び罹患率並びに全体的な健康について、眼に特別な注意をはらって評価した。体重を処置前及び剖検前に量り、群５及び６の動物は毎月秤量した。

【0316】

[00315]眼の表面形態、前部及び後部炎症、白内障形成、並びに網膜変化を評価するための、スリットランプ生体顕微鏡及び間接検眼鏡を使用する完全な眼検査（ＯＥ）（改変Ｈａｃｋｅｔｔ及びＭｃＤｏｎａｌｄ）が、実験設計表に示される通りの時点で獣医眼科医により行われた。局部１％トロピカミドＨＣＬを使用して眼検査のための散瞳を行った。

【0317】

[00316]実験設計表に示される通りの時点で、フルオレセイン血管造影法を、麻酔をかけた動物の両方の眼において行った。

【0318】

[00317]全視野網膜電図（ＥＲＧ）を動物の両方の眼で、ベースライン及び投薬後３カ月（群５～６のみ）で行った。ＥＲＧ測定の日に、暗順応後に動物に麻酔をかけた。ミニ全視野光刺激装置を用いて最大強度で送達される０．３３Ｈｚの短いフラッシュによりＥＲＧを引き出した。２０個の応答を各動物について増幅し、フィルタリングし、平均化した。動物は、暗所視（０．０１カンデラ）、暗所視（３カンデラ）、及び明所視（２５カンデラ）測定を含むＩＳＣＥＶ基準により規定される通りの標準ＥＲＧ測定を受けた。

【0319】

[00318]実験設計表により示される時点で、最終データ収集後に動物を安楽死させた。組織学を群５～６からの眼について評価した。

【0320】

[00319]結果：全体として、用量関連有効性が見出され、臨床的に観察される毒性はなかった。全ての群（１～４）におけるフルオレセイン血管造影法分析は、７日目～２８日目に補正総病変蛍光（ＣＴＬＦ）値の減少を有し、アフリベルセプト処置動物はＣＴＬＦ値の最大の減少を有し、次に高用量が続き、残りの群はＣＴＬＦ値の同様の減少を有した。ＥＲＧｂ波振幅は、ＥＲＧを受けている両方の群においてベースライン～８４日目に減少したが、これはＥＲＧ取得の難しさに起因し得る。

【0321】

[00320]組織学的検査を受けている眼は、なんらかの炎症を示し、これは高用量のインプラントを投薬された動物においてより重度であった可能性がある。インプラント手順は、高用量群で観察された炎症の増加の原因であった可能性がある。

【0322】

[00321]アフリベルセプト及びプラセボインプラントは予想通りに働き、アフリベルセプトはこのモデルにおいて正常量の有効性を有し、プラセボインプラントは十分に忍容された。

【0323】

[00322]結論：
[00323]ＰＫ研究におけるボロラニブ血漿レベルは低いｐｇ／ｍＬ範囲であった。用量関連有効性が見出され、臨床的に観察される毒性はなかった。したがって、本発明の挿入物は、安全で治療的に有効な定常状態レベルのボロラニブを持続期間にわたり局所的に送達することができた一方で、ごくわずかな全身レベルのボロラニブをもたらした。さらに、挿入物は完全に生体侵食性である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【国際調査報告】