特表 2023-541227 免疫調節製剤及び関連する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-29

(54)【発明の名称】免疫調節製剤及び関連する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/185 20060101AFI20230922BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230922BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20230922BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230922BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230922BHJP

【ＦＩ】

A61K36/185

A61K47/14

A61K47/22

A61K9/48

A61P31/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023510395

(86)(22)【出願日】2021-08-13

(85)【翻訳文提出日】2023-03-23

(86)【国際出願番号】 US2021046032

(87)【国際公開番号】W WO2022036278

(87)【国際公開日】2022-02-17

(31)【優先権主張番号】63/065,301

(32)【優先日】2020-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523049074

【氏名又は名称】ビッカーズ、アレクサンダー

【氏名又は名称原語表記】ＶＩＣＫＥＲＳ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 美樹

(72)【発明者】

【氏名】ビッカーズ、アレクサンダー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C088

【Ｆターム（参考）】

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC35

4C076DD46A

4C076DD52

4C076DD52Q

4C076DD60

4C088AB12

4C088BA08

4C088CA03

4C088MA37

4C088MA52

4C088NA14

4C088ZB33

(57)【要約】

免疫調節のための組成物及び対応する方法。組成物は、活性成分と混合された薬学的に許容される担体から形成されたエマルジョンを含む。薬学的に許容される担体は、組成物の１５～８５重量％である。活性成分は、外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のカンナビノイド増強剤、アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、不安を軽減するための有効量のカヴァ（ｋａｖａ）抽出物、及び上記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイドを含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

カンナビノイド受容体を標的とすることによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を治療するための組成物であって、
活性成分と混合された薬学的に許容される担体から形成されたエマルジョンを含み、前記薬学的に許容される担体は、前記組成物の１５～８５重量％であり、前記活性成分は、
外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、
カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のカンナビノイド増強剤、
アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、
不安を軽減するための有効量のカヴァ（ｋａｖａ）抽出物、及び
前記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイド
を含む組成物。

【請求項2】

前記薬学的に許容される担体は中鎖トリグリセリドであり、
前記カンナビノイド増強剤はオレアミドであり、
前記脂肪酸アミドはパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）であり、
前記アルカロイドはピペリンである、
請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ヘンプ抽出物の有効量は、前記組成物の５～４０重量％であり、
前記カンナビノイド増強剤の有効量は、前記組成物の１．５～６重量％であり、
前記脂肪酸アミドの有効量は、前記組成物の１．５～１１重量％であり、
前記アルカロイドの有効量は、前記組成物の０．２～３重量％である、
請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記活性成分の少なくとも一部はレシチンで少なくとも部分的にカプセル化されており、レシチンは前記組成物の約０．２～３重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記活性成分の前記少なくとも一部は前記アルカロイドを含む、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記ヘンプ抽出物は、カンナビジオール（ＣＢＤ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビゲロール、カンナビノール、テルペンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記ＣＢＤは前記ヘンプ抽出物中のカンナビノイドの９９．５％である、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記ヘンプ抽出物はＣＢＤを含み、前記ＣＢＤは全スペクトルＣＢＤ又はＣＢＤ単離物のいずれかである、請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

前記ＣＢＤはＣＢＤ単離物であり、前記ヘンプ抽出物の有効量は８重量％である、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記ヘンプ抽出物は、前記組成物の０．００５～０．０３重量％の量でβ－カリフィレンを含む、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を治療するための組成物を調製する方法であって、前記方法は、
薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせることで溶液を形成するステップであって、前記活性成分は、
外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、
カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のカンナビノイド増強剤、
アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、及び
前記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイド
を含む、前記溶液を形成するステップ、
前記溶液を約６０℃未満の温度に冷却するステップ、
冷却した前記溶液にカヴァ抽出物を添加するステップ、及び
前記冷却した溶液を約０℃未満の温度にさらに冷却することで前記組成物を形成するステップ
を含む方法。

【請求項12】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記活性成分を前記薬学的に許容される担体と組み合わせる前に、前記薬学的に許容される担体を少なくとも約８０℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記薬学的に許容される担体の温度が約８０℃～約９０℃のときに、レシチンを前記薬学的に許容される担体に溶解させることで、第１中間溶液を形成するをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記第１中間溶液の温度が約７０℃～約８０℃のときに、カンナビノイド増強剤を前記第１中間溶液に溶解させることで、第２中間溶液を形成することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記第２中間溶液の温度が約７０℃～約８０℃のときに、前記脂肪酸アミドを前記第２中間溶液に溶解させることで、第３中間溶液を形成することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記第３中間溶液の温度が約７０℃～約８５℃のときに、前記アルカロイドを前記第３中間溶液に溶解させることで、第４中間溶液を形成することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

第４中間溶液の温度が約７０℃～約８５℃のときに、ヘンプ抽出物を第４中間溶液に添加することで、溶液を形成することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記溶液を乳化することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記さらに冷却するステップは、約５時間～約１０時間にわたって行われ、前記冷却した溶液に前記カヴァ抽出物を添加することは、前記冷却した溶液を乳化することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記ヘンプ抽出物がカンナビジオール単離物であり、前記方法は、前記冷却した溶液にβ－カリフィレンを添加することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、コロナウイルス感染によって引き起こされる疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法及び組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）は、表面にエンベロープ及びスパイク様の突起を持つセンスＲＮＡウイルスである。コロナウイルスは、ヒトを含む広範囲の脊椎動物に感染することができる。コロナウイルスは、軽度から重度までのさまざまな症状（例えば、ウイルス性疾患、発熱、咳、疲労、息切れ、下気道の感染、肺炎、肺の小血管の血栓を伴う線維症など）を呈し、死亡に至ることさえある。コロナウイルスはまた、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などの、制御不能な免疫応答に関連する合併症を引き起こし得る。病気の重症度は、罹患した個人の免疫系の効率及び併存疾患の存在に依存し得る。共通の特徴は強い炎症反応であり、これは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇、炎症誘発性サイトカインの産生（Ｉｌ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１）、ＴＮＦ－αの上昇、好中球数の増加、Ｄダイマー及び血中尿素の上昇を通じて現れる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、通常のインフルエンザよりも高い０．８％～３％の割合で集団内に広がり、高い親和性でアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合してヒトに感染する。

【発明の概要】

【0003】

開示される原理は、コロナウイルスに対する免疫調節のための組成物、前記組成物の製造方法、及び、コロナウイルスやコロナウイルスによる感染に起因するヒトに見られる症状と闘い、治療するための免疫調節方法を提供する。

【0004】

一実施形態では、前記組成物は、活性成分と混合された薬学的に許容される担体から形成されたエマルジョンを含む。薬学的に許容される担体は、前記組成物の１５～８５重量％である。前記活性成分は、外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のカンナビノイド増強剤、アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、不安を軽減するための有効量のカヴァ（ｋａｖａ）抽出物、及び前記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイドを含む。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、当業者の健全な判断の範囲内で、治療される状態の正の変化を有意に誘導できる化合物の十分な量であるが、望ましくない副作用を回避するのに十分低い量を意味する。化合物の有効量は、治療される特定の状態、治療される生物学的対象の年齢及び状態、その状態の重症度、治療期間、ならびに当業者の知識及び技量の範囲内の他の要因によって変化し得る。

【0005】

別の実施形態では、組成物を製造する方法は、薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせて溶液を形成するステップを含み得る。活性成分は、外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のカンナビノイド増強剤、アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、及び上記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイドを含む。この方法はまた、前記溶液を約６０℃未満の温度に冷却するステップ、冷却した前記溶液にカヴァ抽出物を添加するステップ、及び前記冷却した溶液を約０℃未満の温度にさらに冷却することで組成物を形成するステップを含む。

【図面の簡単な説明】

【0006】

本開示及びその利点をより完全に理解するために、以下の説明及び添付の図面を参照する。

【図1】例示的な実施形態に従って免疫調節組成物を形成するための方法のフローチャートを示す。

【図2】例示的な実施形態による、薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせて溶液を形成する方法のフローチャートを示す。

【図3】例示的な実施形態による免疫調節組成物を使用して病気を治療するための方法のフローチャートを示す。

【発明を実施するための形態】

【0007】

詳細な説明
以下の詳細な説明は、本開示の例示的な実施形態を含み、本願の一部を形成する添付の図面を参照する。ここでの図は、開示された原理が実施され得る実施形態を示すために示されている。本開示の範囲から逸脱することなくなされた構造上の変更及び修正を含み得る他の実施形態が利用され得る。

【0008】

現在、ＣＯＶＩＤ－１９のサポート治療は、このウイルスによって引き起こされる副作用、例えば炎症や肺線維症（最初に死因として認識された）、及び対症療法と呼吸支援（酸素療法と体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ））に焦点を当てている。状況によっては、回復期患者血漿と免疫グロブリンＧが患者に投与されている。インフルエンザウイルスに対して一般的に使用される抗ウイルス薬と全身性コルチコステロイド治療は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療には効果的ではない。このウイルスから個人を守るために開発されたワクチンは、感染を完全に防ぐほどの効果はない。さらに、一部のワクチンは、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスの突然変異に対して効果が低下していることが証明されている。

【0009】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが非常に「成功」している（すなわち危険である）理由の１つは、この非特異的免疫反応を抑制できることである。さらに、このウイルスはヒト細胞がウイルスタンパク質ＰＬｐｒｏ（パパイン様プロテアーゼ）を産生できるようにする。ＰＬｐｒｏには２つの機能がある。新しいウイルス粒子の成熟と放出に関与すること、及び、１型インターフェロンの発生を抑制することである。インターフェロン（ＩＦＮ）は、宿主細胞によって作られ、いくつかのウイルスの存在に応答して放出されるシグナル伝達タンパク質のグループである。ＩＦＮは、病原体を根絶するのに役立つ免疫系の保護防御を引き起こすために細胞間の伝達に使用される分子である、サイトカインとして知られる大きなクラスのタンパク質に属する。インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護することによってウイルスの複製を「妨害（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ）」する能力にちなんで名付けられた。ＩＦＮは他にもさまざまな機能を有する。ＩＦＮは、ナチュラルキラー細胞やマクロファージなどの免疫細胞を活性化する。ＩＦＮは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）抗原の発現を増加させることにより、抗原提示をアップレギュレートすることにより、宿主の防御を強化する。発熱、筋肉痛、「インフルエンザ様症状」などの感染症の特定の症状も、ＩＦＮやその他のサイトカインの産生によって引き起こされる。

【0010】

カンナビノイドは、サイトカイン及びケモカインの産生をダウンレギュレートすることができ、一部のモデルでは、制御性Ｔ細胞をアップレギュレートして炎症反応を抑制する。エンドカンナビノイドシステムは免疫調節にも関与している。例えば、エンドカンナビノイドの投与又はエンドカンナビノイドを分解する酵素の阻害剤の使用は、免疫抑制と、肝臓などの臓器に対する免疫介在損傷からの回復をもたらした。エンドカンナビノイドの操作及び／又はｉｎ ｖｉｖｏでの外因性カンナビノイドの使用は、炎症性疾患に対する強力な治療法を構成できる。

【0011】

本明細書に開示される化合物は、コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）に、ならびに多発性硬化症（ＭＳ）、ライム病、及びリンパ腫を含む他の自己免疫に関連する疾患の可能性に対抗し、治療するための免疫調節（免疫能ブースター）のマルチレセプター法として使用され得る。開示された化合物の成分の開示された調製物は、相乗作用して免疫機能を「免疫調節」又は調節／増強し、また高血圧を軽減することができる。開示された化合物は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ウイルスが体内に侵入する組織でのＡＣＥ２発現を調節すること、及び、ＴＭＰＲＳＳ２（これは、ウイルスによるＡＣＥ２部位でのＳタンパク質プライミングに使用される（Ｈｏｆｆｍａｎｎら、２０２０））をダウンレギュレートすることも示されている構成要素（すなわち成分）を含み得る。開示された構成要素は、１型インターフェロンの放出を刺激し、ウイルスによって生成されて新しいウイルスを生成及び放出し、１型インターフェロンの発生を抑制する物質であるＰｌＰｒｏ（Ｈｏｆｆｍａｎｎら、２０２０）に対抗することができる。開示された化合物は、ＣＢ_２アゴニストと共に、古典的カンナビノイド２型受容体すなわちＣＢ_２受容体を標的とすることでインターフェロンを放出し得る。

【0012】

ＡＣＥ２はアンジオテンシン変換酵素２の略称であり、これは、人体の多くの種類の細胞の表面に存在するタンパク質である。ＡＣＥ２受容体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＮＬ６３及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の３種のコロナウイルス株の細胞への侵入を仲介する。ＡＣＥ２受容体は心臓、血管、腸、肺（特に２型肺胞細胞及びマクロファージ）、腎臓、精巣及び脳の至る所に広く発現している。ＡＣＥ２はほとんどが細胞膜に結合しており、可溶型で循環中に存在することはほとんどない。膜結合型及び可溶性ＡＣＥ２の重要かつ有益な機能は、アンジオテンシンＩＩのアンジオテンシン１－７への分解である。その結果、ＡＣＥ２受容体は、アンジオテンシンＩＩのＡＴＩ受容体への結合に起因する、血管収縮、炎症及び血栓症の増強を含むいくつかの有害な影響を制限する。アンジオテンシン１－７の生成の増加は、Ｇタンパク質共役型Ｍａｓ受容体への結合を介して逆調節保護効果も引き起こす。

【0013】

残念ながら、膜融合によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の細胞への侵入は、ＡＣＥ２受容体を著しくダウンレギュレートし、膜の外部部位でのこれらの受容体の触媒効果が失われる。肺の炎症及び凝固の増加は、ＡＣＥ→アンジオテンシンＩＩ→ＡＴＩ受容体軸を介して増強された無競合のアンジオテンシンＩＩ効果の望ましくない効果として報告されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者は、感染及び疾患の重症度に関連するいくつかの特徴（例えば、高齢、高血圧、糖尿病、心血管疾患）が、さまざまな程度のＡＣＥ２欠乏症を共有していることを示す。開示された化合物に関して、ウイルス侵入によって誘発されるＡＣＥ２ダウンレギュレーションは、上記の状態に関連するベースラインＡＣＥ２欠乏症の人々に有害であり得る。ウイルス侵入後の追加のＡＣＥ２欠乏は、「有害な」ＡＣＥ→アンジオテンシンＩＩ→ＡＴＩ受容体軸及び「保護的な」ＡＣＥ２→アンジオテンシンｌ－７→Ｍａｓ受容体軸の間の調節不全を増幅する可能性がある。肺では、このような調節不全は、アンジオテンシン１－７によって競合されない局所的アンジオテンシンＩＩ活性過剰によって引き起こされる炎症及び血栓症のプロセスの進行を助長し得る（Ｈｏｆｆｍａｎｎら、２０２０）。ＡＣＥ２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が結合する場所であるという点で重要である。ＡＣＥ２アミノ酸は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクが収まる又は「結合する」溝のようなポケットを形成する。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が細胞を乗っ取り、複製を開始して、ＣＯＶＩＤ－１９を生成する感染をもたらす場所である。したがって、ＡＣＥ２の発現が多いほど、対象のコロナウイルスが侵入して拡散する必要のある結合部位が多くなる。ゲートウェイ組織のＡＣＥ２発現を調節することにより、コロナウイルスが細胞に侵入する能力を低下させることで、病気の感受性を低下させるとともに、感染中の個人における侵入ポイントを減少させる。

【0014】

ＡＣＥ２はウイルス侵入の受容体であるが、ＴＭＰＲＳＳ２はウイルスのスパイクタンパク質を刺激するため、宿主細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の侵入に不可欠である。最近の研究で、ＴＭＰＲＳＳ阻害剤がウイルスの侵入を阻止することが明らかになった。いくつかのアサ（Ｃ．ｓａｔｉｖａ）抽出物は、ＥｐｉＯｒａｌ組織及びＥｐｉＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ組織におけるＴＭＰＲＳＳ２遺伝子発現をダウンレギュレートすることが示されている（Ｗａｎｇら、２０２０）。

【0015】

開示された成分は、内因性インターロイキン－１受容体を刺激することでプロ抗炎症性サイトカインＩｌ－１Ｒａを放出し、抗炎症性サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１０、及びＩＬ－６ミオカインの放出を促進することも示されている。これは、ＣＯＶＩＤ－１９が生成する「サイトカインストーム」を停止する。

【0016】

開示された化合物は、さまざまな経路で免疫系を調節することにより、ＣＯＶＩＤ－１９の症状を軽減するために使用され得る。開示された化合物の少なくとも１つは、天然物、ＦＤＡによるＧＲＡＳ（一般に安全とみなされているもの（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ ｓａｆｅ））、栄養補助食品として販売されているもの、又は内因性神経化学物質を含む。開示された化合物はエンドカンナビノイドシステムに集中するものと考えられる。カンナビノイドはサイトカイン及びケモカインの産生をダウンレギュレートし、Ｔ制御細胞（Ｔｒｅｇ）をアップレギュレートすることで炎症反応を抑制する能力を示す。エンドカンナビノイドシステムは免疫調節にも関与している。例えば、エンドカンナビノイドの投与又はエンドカンナビノイドを分解する酵素の阻害剤の使用は、免疫抑制と、肝臓などの臓器への免疫介在損傷からの回復をもたらした。エンドカンナビノイドの操作及び／又はｉｎ ｖｉｖｏでの外因性カンナビノイドの使用は、炎症性疾患に対する強力な治療法を構成することができる。

【0017】

本明細書に開示される化合物は、ヒトカンナビノイドシステムを標的とするように製剤化することができる。例えば、化合物は、古典的カンナビノイド受容体１型（ＣＢ_１）及び２型（ＣＢ_２）、ＧＰＲ５５、及びＧＰＲ１１９を標的とし得る。さらに、開示された化合物は、ＩＬ－１ＢならびにＴＲＰＶイオンチャネルを標的とし得る。ｅＣＢＥの異なるタイプの例には、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）インヒビターが含まれる。これは、人体におけるカンナビノイドの効果及び持続時間を強化する。製剤中の選択されたカンナビノイド及びｅＣＢＥは、天然のものであり得る。開示された化合物は、ＣＢ_２受容体に対して高い親和性を有することが示されているカンナビノイドを使用し得る。ＣＢ_２の刺激は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者の炎症反応を軽減し、患者の全体的な状態を改善することが示されている。ＣＢ_２の刺激は、多数のサイトカインの産生を減少させる能力から考えて、いくつかのチェックポイントで炎症カスケードを制御する。さらに、複数の供給源からの複数のカンナビノイドを使用し、ｅＣＢＥと共にそれらの効果を高めることにより、一般に「アントラージュ効果」として知られるものを生み出す。アントラージュ効果は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）以外の大麻化合物が相乗的に（互いに）作用し、その植物（カンナビノイド）の全体的な効果を調節するという提案されたメカニズムである。カンナビノイドシステムに加えて、γ－アミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡＡＲ）を標的にすることで、高血圧を軽減し、幸福感を与える。

【0018】

開示された化合物の成分のいくつかはエンドカンナビノイド増強剤（ｅＣＢＥ）であり得る。これは、エンドカンナビノイドの細胞外濃度を増加させることにより、エンドカンナビノイドシステムの活性を増強するために使用され得る。開示された化合物は、ＣＢ_２受容体に対して高い親和性を有するｅＣＢＥ及びカンナビノイドを組み込んでいてもよい。その理由は、ＣＢ_２受容体の刺激がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者の炎症反応を軽減し、インターフェロン（ＩＦＮ）を放出する可能性があるためである。アゴニストでカンナビノイド受容体を標的にすることで、重要な抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１ｒａ受容体が生成される。カンナビノイドシステムを標的とすることにより、開示された化合物はＩＬ－１ｒａの放出を増強し得、これは免疫系を刺激して抗炎症性サイトカインを産生させる。抗炎症性サイトカインの産生により、新しいウイルスの放出及び産生が停止する。開示された化合物はまた、「メッセンジャー」インターフェロンの放出を刺激することができ、それはどの細胞が感染しているかを体に伝えるとともに、隣接する細胞に防御力を高めるように知らせる。開示された化合物は、γ－アミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡ_ＡＲ）を標的とするように製剤化されてもよい。これは、高血圧を軽減し、幸福感をもたらす。

【0019】

炎症誘発性サイトカインは、感染性又は非感染性の起源の炎症性疾患において中心的な役割を果たす。ＰＡＭＰ及びＤＡＭＰは、最初は炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１８、及びＴＮＦ自体）で構成されるサイトカインカスケードを引き起こす（Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら、２０１７）。これらのサイトカインは、局所及び全身の炎症応答の活性化を通じて、炎症病巣を封じ込め、解消する働きをする。ＴＮＦはまた、炎症誘発性サイトカインの合成を阻止する抗炎症性サイトカインのサイトカインカスケード、ならびに炎症誘発性サイトカインの作用をブロックするサイトカインインヒビターの引き金となる。ほとんどの場合、炎症反応は正常に消退する。しかし、サイトカインの過剰な産生、又は、炎症誘発性サイトカインの産生を停止できないことは、体循環におけるサイトカイン濃度の増加につながる可能性がある（「サイトカインストーム」）。この継続的なサイトカイン産生は、低血圧、血管内血栓症、肺水腫、及び出血の発症により、宿主に有害な影響を与える可能性がある。このプロセスがチェックされないままだと、多臓器不全や死に至る可能性がある。この状態は、しばしば全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と呼ばれる。この用語は、血管透過性の上昇につながる広範な内皮炎症の臨床症状を表す。この状態は、細菌性敗血症、虚血、火傷、外傷及び組織損傷、出血性ショックなどの多様な障害のグループにおける病理学的プロセスの始まりである。

【0020】

炎症誘発性メディエーターと抗炎症性メディエーターの間の相互作用が炎症反応を調節することが明らかになっている。抗炎症性サイトカイン、特にＩＬ－１０は、特定のサイトカインインヒビターのレベルを増加させながら、炎症誘発性サイトカインの合成と接着分子の発現を阻害する。しかし、抗炎症性サイトカインの過剰産生は、免疫細胞機能の抑制を通じて微生物を除去する宿主の能力を損なう可能性がある。バランスが維持されていない場合、結果として過剰な炎症誘発性反応又は免疫抑制が起こり、二次感染に対する感受性が高まる。したがって、サイトカインカスケードは炎症反応を開始することにより、宿主にとって有益であり得る。ただし、炎症誘発性又は抗炎症性内因性メディエーターの過剰産生又は産生不足は、実際には宿主に有害である可能性がある（Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら、２０１７）。

【0021】

今日まで、ＴＮＦやＩＬ－１βなどの炎症誘発性サイトカインを標的とする治療戦略は、ＳＩＲＳの治療に効果がないことが証明されてきた。炎症誘発性メディエーターのアンタゴニストの多くの臨床試験は改善を示さず、場合によっては生存率を悪化させたのである。炎症誘発性サイトカインは炎症反応の開始に重要である。しかし、ＳＩＲＳの臨床徴候や症状が明らかになる前に、そのレベルがピークに達している可能性がある。さらに、過炎症反応が敗血症関連死の一部の原因である可能性があるが、他の多くの場合、特に新生児や高齢者などの免疫系が弱まっている集団では、優勢な抗炎症反応又は全体的なサイトカイン抑制が原因である可能性がある。その結果、最近の治療アプローチは、リンパ球の補充に重要な役割を果たしている顆粒球単球コロニー刺激因子又はＩＬ－７などの免疫調節メディエーター又は免疫刺激メディエーターにより重点を置いている。さらに、病気の進行の後期に現れるメディエーターは、重度の敗血症及び自己免疫疾患の状況で制御されていない炎症に対する治療的介入の可能性も秘めている可能性がある。ＨＭＧＢ１、ミトコンドリアＤＮＡ、熱ショックタンパク質、ミトコンドリアホルミルペプチドなどのＤＡＭＰは、重要な後期炎症誘発性メディエーターである。ＨＭＧＢ１はもともとＤＮＡ結合タンパク質として同定されていたが、現在では敗血症及びＳＩＲＳの後期メディエーターとして認識されている。ＨＭＧＢ１は、炎症反応中にマクロファージや内皮細胞から能動的に放出されるだけでなく、壊死細胞からも受動的に放出される。ＨＭＧＢ１は、局所的にも全身的にもさまざまな炎症誘発性作用を媒介する。ＨＭＧＢ１に対する抗体又はアンタゴニストは、敗血症及びＳＩＲＳの動物モデルにおいて保護作用をする。

【0022】

別の後期炎症誘発性メディエーターであるマクロファージ阻害因子は、もともとマクロファージ移動のモジュレーターとして同定されていたが、現在では炎症反応の重要な調節因子であることが認識されている。感染症及び敗血症の動物モデルでは、抗マクロファージ阻害因子療法は生存率を有意に改善した。したがって、これらの「後期」炎症誘発性メディエーターは、ＳＩＲＳの治療のための新しい治療標的を提供し得る。ＰＡＭＰに対する適切な免疫応答を可能にしながら、ＤＡＭＰ関連の炎症反応を選択的に標的とする戦略は、ＳＩＲＳ及び敗血症の状況において特に興味深いものである。外因性及び内因性の両方のカンナビノイドは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を介して刺激されるマクロファージによる炎症誘発性サイトカインの産生を阻害する。ＴＬＲは、マクロファージが危険を感知して炎症反応を引き起こすことに重要な役割を果たす。さらに、マヌカハニーの抗菌特性は、従来のハチミツとは一線を画しており、例示的な開示された配合物にも導入され得る。メチルグリオキサールはその活性成分であり、これらの抗菌効果を担っている可能性がある。さらに、マヌカハニーには、抗ウイルス、抗炎症、及び抗酸化の利点がある。

【0023】

組成物の製剤
全般的な実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体と混合された活性成分から形成されるエマルジョンである。活性成分には、ヘンプ抽出物、カンナビノイド増強剤、脂肪酸アミド、カヴァ抽出物、及びアルカロイドが含まれ得る。より具体的な実施形態では、薬学的に許容される担体は中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）であり、カンナビノイド増強剤はオレアミドであり、脂肪酸アミドはパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）であり、アルカロイドはピペリンである。いくつかの実施形態では、組成物はレシチンを含むことができる。

【0024】

ＭＣＴは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。本明細書に開示される化合物のためのＭＣＴは、当技術分野で知られているさまざまな分離技術によって、ヤシ油及び／又はパーム核油などの天然源から得ることができる。ＭＣＴは、本明細書に開示される化合物の調製のための溶媒として使用され得る。例えば、本明細書に開示される化合物は、ＭＣＴ中のチンキ剤の形態で調製され得る。舌下粘膜吸収を容易にするためにチンキ媒体を使用することが有利であり、これは患者が挿管されている場合に役立つ。

【0025】

カヴァ抽出物は、１つ以上のカヴァラクトンを含み得る。カヴァ抽出物中のカバラクトンは、デスメトキシヤンゴニン、メチスチシン、ヤンゴニン、ジヒドロメチスチシン、ジヒドロカバイン、カバイン、１０－メトキシヤンゴニン、１１－メトキシヤンゴニン、１１－ヒドロキシヤンゴニン、１１－メトキシ－１２－ヒドロキシデヒドロカバイン、７，８－ジヒドロヤンゴニン、５－ヒドロキシカバイン、５，６－ジヒドロヤンゴニン、７，８－ジヒドロカバイン、５，６，７，８－テトラヒドロヤンゴニン、５，６－デヒドロメチスチシン、７，８－ジヒドロメチスチシン、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。

【0026】

カバラクトンは、不安の軽減において有効性を示している。例えば、カバインは、サブユニットの組成に関係なく、すべての受容体を正に調節する能力を示している。カバインは、α４β２δＧＡＢＡＡＲでより強い増強を示している。カバラクトンはまた、脊髄上部位によって指示されるａ－及びｇ－脊髄運動系の減弱を誘発する能力を示しており、筋肉の弛緩を促進するＣＹＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４及び４Ａ９／１１）のインヒビターであるとも報告されている。さらに、カバラクトンはカルシウムチャネルを阻害することができ、さまざまなカバラクトンが相加的にそうすることで、カルシウム流入を７０％も減少させ得る。したがって、カバラクトンはニューロン発火の広範な阻害を促進する可能性がある。

【0027】

いくつかのカバラクトンもナトリウムチャネルを阻害することがわかっており、阻害効果にさらに貢献している。カバラクトンは、他の有益な精神活性特性を有し得る。カバラクトンは、血小板ＭＡＯＢ酵素を可逆的にブロックする能力も示している。カバインは、ヒトＭＡＯ－Ｂのｉｎ ｖｉｔｒｏインヒビターとして優れた効力を発揮する能力を示している。カバインは、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－Ｂと可逆的かつ競合的に相互作用する。ヤンゴニンは、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－Ｂの特に強力なＭＡＯインヒビターとなる能力を示している。したがって、カバラクトンの中枢効果（例えば、抗不安）の一部は、ＭＡＯ阻害によって媒介される可能性がある。カヴァ－カヴァ抽出物は、無傷の血小板及び破壊された血小板ホモジネートにおいて、ＭＡＯ－Ｂの可逆的インヒビターになる能力を有する。カバピロンの構造の違いにより、ＭＡＯ－Ｂ阻害の効力が異なる。少なくとも１つの例において、選択されたカバピロンの効力の順序は、デスメトキシヤンゴニン＞メチスチシン＞ヤンゴニン＞ジヒドロメチスチシン＞ジヒドロカバイン＞カバインであった。この例では、２つの最も強力なカバピロン（デスメトキシヤンゴニン及びメチスチシン）は、特に高い阻害パターンを促進した。したがって、向精神活性のあるカバピロンに富む抽出物を、ＭＡＯ－Ｂの阻害のために含めることが有利であり得る。

【0028】

主要な抗不安カバラクトン、ヒト組換え体のカバインの機能的特性には、２電極電圧クランプ技術を使用してアフリカツメガエル卵母細胞で発現されるα１β２、β２γ２Ｌ、αｘβ２γ２Ｌ（ｘ＝１、２、３、及び５）、α１βｘγ２Ｌ（ｘ＝１、２、及び３）、及びα４β２δＧＡＢＡＡＲが含まれ得る。カバインは、サブユニット組成に関係なく、すべての受容体を正に調節する能力を示したが、α１β２γ２ＬＧＡＢＡＡＲよりもα４β２δでより高度な増強を示した（Ｌｉｇｒｅｓｔｉら、２０１２）。ヤンゴニンは、ヒト組換えＣＢ_１受容体に対するＫ_ｉ＝０．７２μＭの親和性と、ＣＢ_２受容体に対する選択性（Ｋ_ｉ＞１０μＭ）を示した。ヤンゴニンのＣＢ_１受容体親和性は、エンドカンナビノイドシステムが、伝統的なカヴァ飲料及びカヴァ植物から得られる抗不安薬の複雑な人間の精神薬理学に寄与し得ることを示している。

【0029】

レシチンは、糖脂質、トリグリセリド、及びリン脂質を含むことが当技術分野で知られている。適切なリン脂質の例は、リン酸－ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジル－ノシトールであり得る。大豆レシチンは、カプセル化、制御放出、及び治療因子の細胞内領域への送達の成功に影響を与える能力を示しており、これらの特性は、大きな水性中心（ａｑｕｅｏｕｓ ｃｅｎｔｅｒ）や生体適合性脂質、自己組織化、調整可能な特性、及び高い担持容量などの柔軟な物理化学的及び生物物理学的特性から獲得される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、複製する動力源として肺を使用する。大豆レシチンは、肺を標的とするエアロゾル製品又は気化可能な製品の半減期及び送達を増やすために使用され得る。

【0030】

大豆レシチンリポソームは、薬物担体として、結核（ＴＢ）を治療する能力を示している。大豆レシチンリポソームは、結核菌株の薬剤耐性メカニズムを回避しながら、低用量かつ最小限の副作用で抗ＴＢ薬の標的投与を達成する追加の生物学的メカニズムを提供することができる。リポソームなどのナノデバイスは、結核菌株の薬剤耐性メカニズムを回避しながら、低用量かつ最小限の副作用で抗ＴＢ薬の標的投与を達成するために切望されていた生物学的メカニズムを提供する。場合によっては、吸入薬が治療戦略として好ましい場合がある。これは、細菌が明白に存在し、結核菌株が急速に増殖している気管支樹の空洞病変に到達できるためである。リポソームの助けを借りて、リポソームを含まない吸入可能な乾燥粉末製剤と比較した場合、抗ＴＢ療法の半減期及び標的化効率を高めることができる。しかし、以前の研究では、リポソームへの抗ＴＢ薬の閉じ込めに関する特定の問題が記録されている。一例では、脂質膜に組み込むためにエチオナミドを使用すると、捕捉効率は４２％に増加したが、薬物：脂質の等価モル比は０．０４と低すぎて、期待される治療効果を達成できなかった。リポソームは、天然のリン脂質と無毒のコレステロールから生成できる、より小さな球形の人工小胞である（Ｃｒｕｚら、２００９）。これは、体内の特定の場所での化合物の体内分布を改善するために開発された。したがって、それらは、それらと関連する化合物の活性を増強及び／又は改変する能力を有する、生物学的に活性な化合物の担体として認識されるようになった。この効果は、化学組成及びリン脂質構造に依存する（Ｍａｃｈａｄｏら、２０１４）。脱水及び再水和プロセスに基づくリポソームＤＲＶタイプの調製の１つの方法は、小さな空のリポソーム（水中で調製）の懸濁液を混合し、混合後に凍結乾燥することを含む。温度（＞Ｔｔ）及び脂質濃度の特定の条件下でのこの再水和の準備は、ＤＲＶ（「脱水再水和小胞」）と呼ばれるカプセル化率の高いリポソームの取得につながり、高いカプセル化率を可能にする（Ｆｒｅｚａｒｄら、２００５）。ナノサイズのリポソームを製造するための脂質膜水和の古典的な方法は、単純さと低コストの点から使用され続けている（Ｍｅｒｔｉｎｓ、２００４）。本開示では、噴霧化、凍結乾燥、攪拌、超音波処理、及び凍結融解押し出しを適用して、補完的な技術として構造を標準化した。

【0031】

ヘンプ抽出物は、１つ以上のカンナビノイドを含み得る。カンナビノイドはグリア細胞及びニューロンに作用して、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、及び一酸化窒素（ＮＯ）を含む炎症誘発性分子の放出を阻害し（Ｍｏｌｉｎａ－Ｈｏｌｇａｄｏら、１９９７，２００２；Ｓｈｏｈａｍｉら、１９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂａｒｇｅｒら、２０００；Ｃａｂｒａｌら、２００１）、また、抗炎症性サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１０（Ｋｌｅｉｎら、２０００）、及びＩＬ－６（Ｍｏｌｉｎａ－Ｈｏｌｇａｄｏら、１９９８）の放出を促進する。具体的には、カンナビノイド受容体をアゴニストで標的化すると、重要な抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１ｒａが生成される。しかしながら、ＣＢ_１受容体及びＣＢ_２受容体の両方が内因性ＩＬ－１ｒａの放出を調節することは注目に値する。ＣＢの神経保護作用機序は、ＣＢ_１及びＣＢ_２の両方の受容体依存性経路によって媒介される炎症性又は興奮毒性の傷害に応答して使用される場合がある。さらに、抗炎症性サイトカインＩＬ－１ｒａはニューロン及びグリアに対するＣＢ作用の必須メディエーターであり、ＣＢ_１受容体及びＣＢ_２受容体の両方が初代培養グリア細胞からのＩＬ－１ｒａの放出を調節する。したがって、カンナビノイドシステムを標的とすることにより、免疫系を刺激して新しいウイルスの放出と産生を停止するＰＬｐｒｏの作用を媒介する抗炎症性サイトカインを産生し、Ｉｌ１－ｒａの放出を促進することにより、Ｉｌ－１を媒介することができる。開示された化合物及び／又は製剤は、どの細胞が感染しているかを体に伝えるとともに隣接する細胞に防御を強化するように伝える体の細胞の「メッセンジャー」インターフェロンの放出を刺激することができる。

【0032】

ヘンプ抽出物中のカンナビノイドは、任意のＮ－アシルエタノールアミン、ケンフェロール、任意のＮ－アルキルアミド、ルタマリン、３，３’－ジインドリルメタン、ビロダミン、ギニーシン（ｇｕｉｎｅｅｓｉｎｅ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、任意のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）異性体、任意のテルペン、フムレン、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。Ｎ－アシルエタノールアミンに結合する官能基のいくつかの例には、リノレオイル、オレオイル、及びパルミトイルが含まれ得る。Ｎ－アシルエタノールアミンは、ＦＡＡＨインヒビターとして作用し得る。Ｎ－アシルエタノールアミンもＧＰＲ５５受容体を標的とし得る。ケンフェロールは、さまざまな濃度でＭＡＧＬ及びＦＡＡＨインヒビターとして作用し得る。例えば、ケンフェロールは、ＩＣ_５０＜１００ｎＭの濃度でＭＡＧＬインヒビターとして治療上有効であり得る。さらに、ケンフェロールは、ＩＣ_５０＜１μＭの濃度でＦＡＡＨインヒビターとして治療上有効であり得る。Ｎ－アルキルアミドは、さまざまな濃度でＣＢ_２受容体に対して選択的親和性を示す。例えば、Ｎ－アルキルアミドは、Ｋ_ｉ値＜１００ｎＭの濃度でＣＢ_２受容体を選択する際に治療上有効であり得る。Ｎ－アルキルアミドは、（ＥＣＳ）ＰＰＡＲ、イオンチャネル、ＡＥＡ輸送の阻害、部分的なＦＡＡＨインヒビターを標的とする能力も示す。ルタマリンは、さまざまな濃度でＣＢ_２受容体に対して選択的親和性を示す。例えば、ルタマリンは、Ｋｉ値＜１０μＭの濃度でＣＢ２受容体を選択する際に治療上有効であり得る。３，３’－ジインドリルメタンは、さまざまな濃度でＣＢ_２受容体に対して選択的親和性を示す。例えば、３，３’－ジインドリルメタンは、Ｋｉ値＝１μＭの濃度でＣＢ２受容体を選択する際に治療上有効であり得る。３，３’－ジインドリルメタンはＣＢ２受容体の部分アゴニストである。ビロダミン（Ｏ－アラキドノイルエタノールアミン；Ｏ－ＡＥＡ）はエンドカンナビノイドであり、非古典的なエイコサノイドである。エンドカンナビノイド増強剤（ｅＣＢＥ）は、エンドカンナビノイドの細胞外濃度を上昇させることによってエンドカンナビノイドシステムの活性を高めるカンナビノイド作動薬の一種である。異なるタイプのｅＣＢＥの例には、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）インヒビターが含まれる。これにより、人体におけるカンナビノイドの効果及び持続時間が強化される。

【0033】

Ｏ－アラキドノイルエタノールアミンは、アラキドン酸とエタノールアミンがエステル結合で結合したもので、アナンダミドに見られるアミド結合とは反対である。ビロダミンは、ＣＢ_１受容体のアンタゴニスト及びＣＢ_２受容体のアゴニストとして作用する。ヒトの海馬におけるビロダミンの濃度はアナンダミドの濃度と似ているが、ＣＢ_２を発現する末梢組織では２～９倍高い可能性がある。Ｏ－ＡＥＡはＣＹＰ２Ｊ２エポキシゲナーゼのインヒビターである。合わせて、ＣＹＰ２Ｊ２のｅＣＢインヒビターとしてのＯ－ＡＥＡの役割は、ｉｎ ｖｉｖｏで心血管のＣＹＰ２Ｊ２の活性を制御し、心血管エンドカンナビノイドとシトクロムＰ４５０システムとの間の潜在的なクロストークを制御する可能性がある。ギニーシンは、カンナビノイド輸送モジュレーターとして作用し得る。ギニーシンは、アナンダミドと２－アラキドノイルグリセロールの細胞再取り込みを阻害し得る。これにより、カンナビノイドに分類される２つの神経伝達物質の活性を増すことができる。ギニーシンは用量依存的にカンナビミメティック効果を生み出すことができ、これは強力なカタトニック効果、鎮痛、運動機能低下及び体温低下効果によって示される。ギニーシンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏではさまざまな濃度でモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）にもなる。例えば、ギニーシンはＩＣ_５０＝１３９．２μＭで治療上有効であり得る。ギニーシンは、エンドトキシン血症における炎症誘発性サイトカインの産生を阻害する能力を示している。したがって、開示された化合物にギニーシンを含めることは有利である。

【0034】

ＣＢＤは、ＣＢ_２依存的メカニズムを通じて炎症プロセスを調節する能力を示す。ＣＢＤは、ＡＥＡレベルを上昇させることにより、間接的にＣＢ_２活性化を誘導することができる。ＣＢＤは、炎症誘発性サイトカインを減少させることにより、抗炎症特性を発揮する。ＣＢＤは、さまざまな免疫細胞タイプの活性化の直接的な抑制、アポトーシスの誘導、及び調節細胞の促進を行い、それらが次いで他の免疫細胞標的を制御するというメカニズムによるものであり得る免疫抑制剤として作用する能力を示す。抑制の標的には、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－１７Ａなどのサイトカイン、及びＣＣＬ－２などのケモカインが含まれ得る。総じて、ＣＢＤは、キナーゼカスケードやさまざまな転写因子の抑制を通じて、エフェクターＴ細胞やミクログリア細胞などの標的細胞を抑制するように作用する。例えば、リン酸化されたｐ３８のＣＢＤ誘導抑制は、ＡＰ－１又はＮＦ－κＢ活性の低下につながる可能性がある。標的細胞の直接的な抑制には、ＮＦ－κＢ活性の低下に寄与する可能性のあるＩκＢの誘導も含まれる場合がある。ＣＢＤによる制御性細胞誘導の関与は、ＣＢＤが免疫応答を制御するメカニズムの主要な部分でもあり、ＣＢＤはＴｒｅｇ及びＭＤＳＣを誘導することが示されている。最後に、ＣＢＤに誘導されるアポトーシスは、多くの標的細胞において重要なメカニズムである可能性が高い。さらに、Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（Δ^９－ＴＨＣ）はＴＲＰＶ２で強力に作用し、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８、及びＣｂ１を中程度に調節する。ＴＨＣの値：ＣＢ_１親和性（Ｋｉ）＝１０ｎＭ部分アゴニスト；ＣＢ_２親和性（Ｋｉ）＝２４ｎＭ部分アゴニスト。表１は、カンナビジオール効果の媒介に関与する受容体を示している。

【0035】

【表1】

【0036】

組成物に含まれ得るテルペンのいくつかの例は、ベータ－カロフィレン（（Ｅ）－ＢＣＰ）及び／又はアルファ－フムレンであり得る。（Ｅ）－ＢＣＰはＣＢ２受容体に選択的に結合し（Ｋ_ｉ＝１５５±４ｎＭ）、（Ｅ）－ＢＣＰを機能的なＣＢ２アゴニストにすることができる。ＣＢ２受容体に結合すると、（Ｅ）－ＢＣＰはアデニル酸シクラーゼを阻害し、これが細胞内カルシウムトランジェントを引き起こし、初代ヒト単球のマイトジェン活性化キナーゼＥｒｋ１／２及びｐ３８を弱く活性化する。（Ｅ）－ＢＣＰはまた、末梢血におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性炎症誘発性サイトカインの発現を阻害し、単球におけるＬＰＳ刺激によるＥｒｋ１／２及びＪＮＫ１／２リン酸化を弱める。（Ｅ）－ＢＣＰは、食品中の機能的な非精神活性ＣＢ２受容体リガンドであり、大環状抗炎症性カンナビノイドである。（Ｅ）－ＢＣＰは、経口でのバイオアベイラビリティがあることが実証されている。したがって、経口摂取のために（Ｅ）－ＢＣＰを含めることは有利であろう。α－カリオフィレン又はα－フムレンとしても知られるフムレンは、β－カリオフィレンの開環異性体である。フムレンには、効果的な抗炎症作用があることが実証されている。フムレンは、局所及び全身の両方の抗炎症特性を有し（Ｃｈａｖｅｓら、２００８）、局所、経口、又はエアロゾルで摂取すると効果的な鎮痛剤である（Ｒｏｇｅｒｉｏら、２００９）。フムレンは、アポトーシスを誘導することにより、抗腫瘍効果をもたらすことができる。β－カリオフィレンは相乗的に使用できる（ＬｅｇａｕｌｔとＰｉｃｈｅｔｔｅ、２００７）。α－カリオフィレンとしても知られるフムレンは、β－カリオフィレンの開環異性体である。フムレンは、動物モデルにおいてデキサメタゾンと同等の強力な抗炎症活性を有する（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓら、２００７）。フムレンは、血管新生の促進を含むさまざまな機能を持つケモカインであるＩＬ－８の分泌を増加させる能力を示しており、創傷治癒に役立つが、抗がん化合物との関連は特にない（Ｓａｔｓｕら、２００４）。

【0037】

ピペリンは、化学予防及び抗酸化活性を示している。さらに、ピペリンは、免疫調節、抗発がん、刺激、肝保護、抗炎症（ＤａｒｓｈａｎとＤｏｒｅｓｗａｍｙ ２００４）、抗菌（Ｙａｎｇら ２００２）、及び抗潰瘍活性（ＢａｉとＸｕ ２０００）も示している。ピペリンはバイオトランスフォーメーション効果も示しており、リファンピシン、スルファジアジン、テトラサイリン、フェニトインなどのさまざまな薬物のバイオアベイラビリティを、それらの吸収を増加させるか、薬物の代謝を遅くするか、又はこれら２つの組み合わせによって高めることができる（Ａｔａｌら １９８５；Ｗｕ ２００７）。ピペリンは、膵臓の消化酵素を刺激し、酸化的損傷から保護し、脂質過酸化を低下させ、多くの治療薬のバイオアベイラビリティを高め得る。さらに、ピペリンの抗炎症活性は、カラギーナン誘発ラット足浮腫、コットンペレット誘発肉芽腫、及びクロトン油誘発肉芽腫嚢のラットモデルで実証されている。パイパー種の成分は、ロイコトリエン及びプロスタグランジンの生合成にそれぞれ関与する酵素である５－リポキシゲナーゼ及びＣＯＸ－１に対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性を示している。したがって、激しい痛みを伴う炎症性疾患を治療するためにピペリンを組み込むことは有利である。ピペリンによる刺激の成分は、痛みを感じる神経細胞である侵害受容器上の、熱及び酸を感知するＴＲＰＶイオンチャネルであるＴＲＰＶ１及びＴＲＰＡ１の活性化に起因する。ピペリンは、さまざまな濃度で用量依存的にＩＬ６及びＭＭＰ１３の発現を阻害し、ＰＧＥ_２の産生を減少させる能力を示している。例えば、ピペリンは、約１０～約１００μｇ／ｍｌの間の濃度で治療上有効であり得る。別の例では、ピペリンは、約１０μｇ／ｍｌのピぺリンの濃度でＰＧＥ_２の阻害において治療上有効である。したがって、ピペリンは、Ｉｌ－１ｂ（サイトカインのＩＬファミリーのメンバー）を介して、抗炎症、抗侵害受容、及び抗関節炎効果を生み出す実証済みの能力を有する。さらに、ピペリンは、さまざまな薬物のバイオアベイラビリティを３０％から２００％まで高めることができる。したがって、ＳＡＲＳＣｏＶ－２などの病気の悪影響を止めることを意図して、免疫機能の調節を助けるためにピペリンを治療用化合物に組み込むことは有利である。

【0038】

ピペリンは、ＴＰＲＶイオンチャネルを活性化することもできる。これらのチャネルはイオンの侵入を調節し、温度、圧力、ｐＨ、ならびに嗅覚、味覚、視覚、及び痛みの知覚に関与するさまざまな神経信号伝達プロセスを仲介する。多くの疾患には、神経因性疼痛、炎症、呼吸器疾患などの、ＴＲＰチャネルの機能不全が関与している。カンナビノイドは、ＴＲＰチャネルの特定のサブセットを調節する能力を示す。ＴＲＰバニロイド（ＴＲＰＶ）、ＴＲＰアンキリン（ＴＲＰＡ）、及びＴＲＰメラスタチン（ＴＲＰＭ）サブファミリーはすべて、いくつかの内因性、植物性、及び合成カンナビノイドによって調節できるチャネルを含むことがわかっている。上記の３つのサブファミリーから少なくとも６つのＴＲＰチャネルがカンナビノイド活性を媒介すると報告されている：ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＡ１、及びＴＲＰＭ８。ピペリンは水にわずかに溶ける（１８℃で４０ｍｇ／Ｌ、ＶａｓａｖｉｒａｍａとＵｐｅｎｄｅｒ ２０１４）。ピペリンの水への可溶性が低く、溶解度が低いことが、ピペリンの吸収プロセスの律速となっている。ピペリンは水溶性が低く、高濃度で使用すると中枢神経系及び生殖器系に毒性を示す可能性があるため、ピペリンの薬学的活性は制限される可能性がある（Ｖｅｅｒａｒｅｄｄｙら ２００４；Ｐａｃｈａｕｒｉら ２０１５）。本明細書に開示される化合物のいくつかの例では、ピペリンの脂質カプセル化を組み込んで、ピペリン及び化合物の他の成分のバイオアベイラビリティを高めることができる。

【0039】

シス－９，１０－オクタデカノアミド（オレアミド、ＯＤＡ）は、睡眠誘発物質として使用されることがある（Ｃｒａｖａｔｔら、１９９５）。「アントラージュ」効果が示唆された（Ｌａｍｂｅｒｔ＆Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，１９９９）。ＯＤＡは、酵素ＦＡＡＨを競合的に阻害することにより、ＡＥＡなどのエンドカンナビノイドの効果を増強又は延長する可能性がある（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら、１９９７）。さらに、ＯＤＡは完全なカンナビノイドＣＢ_１受容体アゴニストとして作用し得る。したがって、他の受容体のアロステリック調節及び脂肪酸アミド加水分解酵素阻害によるアントラージュ効果の可能性に加えて、ＯＤＡの効果はＣＢ_１受容体を介して直接媒介される可能性がある。ＯＤＡのいくつかの調査では、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ、及びＣＹＰ２Ｃ１１のタンパク質レベル及び代謝活性の低下、ならびにＣＹＰ２Ｄ２の代謝活性の低下が明らかになった。オレアミドは、レポーター遺伝子実験でヒトプレグナンＸ、構成的アンドロスタン、及びアリール炭化水素受容体と相互作用する傾向を示さず、初代ヒト肝細胞において標的Ｐ４５０遺伝子を調節しなかった。ｉｎ ｖｉｔｒｏオレアミドは、異物代謝の調節に関与する主要なヒト核受容体のアゴニストでもアンタゴニストでもない。

【0040】

パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）は、核因子アゴニストのクラスに属する脂肪酸アミドである。ＰＥＡは核内受容体に結合する能力を示しており、それを介してさまざまな生物学的効果を発揮する。その一部は慢性炎症や痛みに関連する。状況によって、ＰＥＡはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ－α）を標的とする傾向を示す。ＰＥＡは、カンナビノイド様Ｇ共役受容体ＧＰＲ５５及びＧＰＲ１１９への親和性も示す。通常、ＰＥＡはカンナビノイド受容体ＣＢ_１及びＣＢ_２に対して親和性を示さない場合がある。しかし、ＰＥＡ（又は他の構造的に関連するＮ－アシルエタノールアミン）の存在は、「アントラージュ効果」を通じてアナンダミド活性を高める傾向がある。さらに、ＰＥＡはＣＢ_２受容体を直接的又は間接的に刺激し得る（Ｒｅ，Ｂａｒｂｅｒｏ，Ｍｉｏｌｏ，＆Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，２００７）。ＰＥＡは、ＣＢ_１受容体に結合する能力も示している（Ｌｉｎ，Ｌｕ，Ｗｕ，Ｈｕａｎｇ，＆Ｗａｎｇ，２０１５）。ＰＥＡ及びＯＥＡは、増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）又はＧＰＲ１１９を介してその効果を発揮する傾向がある（Ｈａｎｓｅｎ＆Ａｒｔｍａｎｎ，２００８）。ＰＥＡは、大腸炎のすべての肉眼的徴候を改善し、炎症誘発性サイトカインを減少させる能力も示す。急性又は慢性の炎症がある状況では、ＰＥＡレベルが変化し、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）のバランスが崩れる傾向がある。少なくとも１つの例では、カンナビノイド受容体及びそれらの内因性リガンドの脱制御は、β－アミロイド誘発性神経炎症の発症及び進行を伴う。ＰＥＡは、抗炎症、抗侵害受容、神経保護、及び抗痙攣特性を持つ能力も示す。

【0041】

アナンダミド（ＡＥＡ）、ＰＥＡ、及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）は、Ｎ－アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼＤ（ＮＡＰＥ－ＰＬＤ）によって膜のリン脂質から合成される。ＰＥＡ及びＯＥＡはＣＢ_１Ｒに結合しないが、バニロイド１型（ＴＲＰＶ１）の一過性受容体電位チャネルでＡＥＡ活性を高めることができる。ＡＥＡ、ＰＥＡ、及びＯＥＡはすべて、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によって分解される。ＯＥＡ及びＰＥＡは、ＦＡＡＨ（主にＯＥＡ）をめぐってＡＥＡと競合するか、又はＦＡＡＨ発現（主にＰＥＡ）をダウンレギュレートすることによって、ＡＥＡレベルを上昇させることができる。大麻植物の非精神活性成分であるカンナビジオール（ＣＢＤ）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）及びＴＰＲＶ１を活性化するとともにＦＡＡＨを阻害するため、ＡＳＤの小児の低レベルのＡＥＡ、ＯＥＡ、及びＰＥＡを補い得る。

【0042】

開示された化合物は、エピガロカテキン－３－ガラートとしても知られるエピガロカテキンガラート（ＥＧＣＧ）を含み得る。ＥＧＣＧは、ＣＢ_１受容体に対する親和性を示す。ＥＧＣＧはＣＢ_２アゴニストであり、ＧＡＢＡＡ受容体４４のモジュレーターである。開示された化合物は、ビオカニンＡも含み得る。ビオカニンＡは、一般にフラボノイドとして知られている。ビオカニンＡはＦＡＡＨインヒビターである。ビオカニンＡは、ＣＢ_１又はＣＢ_２受容体やＦＡＡＨ－２と大きく相互作用する傾向について実証されていない。ビオカニンＡは、約１．８～約２．４μＭの範囲のＩＣ_５０値で、０．５μＭ ＡＥＡ ＦＡＡＨの加水分解を阻害する能力を示す。ビオカニンＡは、ホルマリンの足底注射によって産生される細胞外シグナル調節キナーゼの脊髄リン酸化を阻害する能力を示す。両方の化合物の効果は、ＣＢ_１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストＡＭ２５１（３０μｇ ｉ．ｐｌ．）によって大幅に減少した。ビオカニンＡ（１５ｍｇ・ｋｇ^－１ｉ．ｖ．）は、脳のＡＥＡ濃度を増加させる能力について実証されていないが、１０ｍｇ・ｋｇ^－１ｉ．ｖ．ＡＥＡの効果の適度な増強をもたらした。

【0043】

開示された化合物は、以下のフラボノイドの少なくとも１つを含む：タキシフォリン、モリン、ケルセチン、フィセチン、アピゲニン、及びガランギン。開示されたフラボノイドは、ウイルス感染及び自己免疫疾患に関連する酵素を阻害する能力を示す。例えば、開示されたフラボノイドは、病気（例えば、コロナウイルス感染症、自己免疫疾患、及びがん）の間に上昇したレベルを示すＭＡＯＢ酵素を阻害する能力を示す。アピゲニンは、多くの果物、野菜、漢方薬に共通して豊富に含まれる食事由来フラボノイドであり、強力な抗炎症、抗酸化、抗菌及び抗ウイルス活性、血圧低下などの多くの生理学的機能を果たす。アピゲニンは、細胞アポトーシスとオートファジーの誘発、細胞周期停止の誘導、細胞移動と浸潤の抑制、免疫応答の刺激などの多くの生物学的効果により、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでヒトのさまざまながんを抑制する能力を示す。アピゲニンは、栄養補助食品として、又はがん治療の補助化学療法剤として開発できる能力を有することが実証されている。また、上記で紹介したように、マヌカハニーの抗菌特性、及び抗ウイルス、抗炎症、抗酸化の利点が、がんを標的とする製剤に追加され得る。

【0044】

開示された化合物は、クルクミンを含み得る。クルクミン（及びレスベラトロール）は、ＰＩＡＳ３のアップレギュレーションを通じて、ＳＴＡＴ３の構成的な活性化を抑制する能力を示す。クルクミンは、ＭＡＯインヒビター（ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－Ｂ）として機能し得る。

【0045】

カンナビノイド受容体を標的とすることによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を治療するための組成物は、活性成分と混合された薬学的に許容される担体から形成されるエマルジョンを含み得る。薬学的に許容される担体は、組成物の１５～８５重量％であり得る。組成物が液体形態である実施形態では、薬学的に許容される担体は、５０～８５重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、薬学的に許容される担体は、１５～３５重量％であり得る。活性成分は以下のものを含むことができる：エンドカンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のエンドカンナビノイド増強剤；アントラージュ効果を介してエンドカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド；不安を軽減するための有効量のカヴァ抽出物；及び活性成分の１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイド。

【0046】

薬学的に許容される溶媒は、中鎖トリグリセリドであり得る。中鎖トリグリセリドは、パーム核油やココナッツ油などの油に由来するものであり得る。例えば、油からの抽出物は、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。一例では、カンナビノイド増強剤はオレアミドであり得る。脂肪酸は、ＰＥＡ及びビロダミンのうちの少なくとも１つであり得る。アルカロイドはピペリンであり得る。

【0047】

ヘンプ抽出物の有効量は、組成物の５～４０重量％であり得る。組成物が液体形態である実施形態では、ヘンプ抽出物は５～１３重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、ヘンプ抽出物は１５～４０重量％であり得る。脂肪酸第一級アミドの有効量は、組成物の１．５～６重量％であり得る。組成物が液体形態である実施形態では、脂肪酸第一級アミドは、１．５～４重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、脂肪酸第一級アミドは２～６重量％であり得る。脂肪酸アミドの有効量は、組成物の１．５～１１重量％であり得る。組成物が液体形態である実施形態では、脂肪酸アミドは、１．５～４重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、脂肪酸アミドは５～１１重量％であり得る。アルカロイドの有効量は、組成物の０．２～３重量％であり得る。組成物が液体形態である実施形態では、アルカロイドは０．２～３重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、アルカロイドは０．５～３重量％であり得る。

【0048】

カヴァ抽出物は、デスメトキシヤンゴニン、メチスチシン、ヤンゴニン、ジヒドロメチスチシン、ジヒドロカバイン、カバイン、１０－メトキシヤンゴニン、１１－メトキシヤンゴニン、１１－ヒドロキシヤンゴニン、１１－メトキシ－１２－ヒドロキシデヒドロカバイン、７，８－ジヒドロヤンゴニン、５－ヒドロキシカバイン、５，６－ジヒドロヤンゴニン、７，８－ジヒドロカバイン、５，６，７，８－テトラヒドロヤンゴニン、５，６－デヒドロメチスチシン、及び７，８－ジヒドロメチスチシンのうちの少なくとも１つを含み得る。カヴァ抽出物の有効量は、６．０～３５重量％であり得る。組成物が液体形態である実施形態では、カヴァ抽出物は６．０～１２．０重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、カヴァ抽出物は１５～３５．０重量％であり得る。

【0049】

いくつかの例では、活性成分のいくつかはレシチンで少なくとも部分的にカプセル化されており、レシチンは組成物の約２重量％以上の量で存在し得る。組成物が液体形態である実施形態では、レシチンは０．２～３重量％であり得る。組成物がゲル形態である別の実施形態では、レシチンは０．５～３重量％であり得る。レシチンで少なくとも部分的にカプセル化された活性成分は、アルカロイドを含み得る。

【0050】

ヘンプ抽出物は、カンナビジオール（ＣＢＤ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビゲロール、カンナビノール、及びテルペンのうちの少なくとも１つを含み得る。ＣＢＤが存在する例では、ＣＢＤはヘンプ抽出物中のカンナビノイドの９９．５％を構成し得る。ヘンプ抽出物は、全スペクトルＣＢＤ又はＣＢＤ単離物を含み得る。ヘンプ抽出物の有効量は、ｘｘ～８重量％であり得る。ヘンプ抽出物は、組成物の０．００５～０．０３重量％の量でβ－カリフィレンを含み得る。

【0051】

開示された組成物は、タキシフォリン、モリン、ケルセチン、フィセチン、アピゲニン、及びガランギンのうちの少なくとも１つを含み得る。一実施形態において、開示された組成物は、０．１～３重量％の量のタキシフォリン、０．６～４重量％の量のモリン、１．０～６重量％の量のケルセチン、２～８重量％の量のフィセチン、０．３～２重量％の量のアピゲニン、及び８～２０重量％の量のガランギンを含み得る。別の実施形態では、開示された組成物は、１～１５重量％の量のクルクミンを含み得る。

【0052】

開示された組成物中の成分の有効量は、組成物の形態に応じて変化し得る。表２は、液体形態の組成物中の成分の有効量の一例を示している。表３は、ゲル形態の組成物中の成分の有効量の一例を示している。

【0053】

【表2】

【0054】

【表3】

【0055】

組成物の製造
図１を参照すると、例示的な実施形態による組成物を製造するための方法が示されている。フローチャート１００は、薬学的に許容される担体が活性成分と組み合わされて溶液を形成するステップ１０２から始まる。活性成分は、エンドカンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、エンドカンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のエンドカンナビノイド増強剤、アントラージュ効果を介してエンドカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、不安を軽減するための有効量のカヴァ抽出物、及び活性成分の１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイドを含み得る。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療中の状態の快方への変更を有意に誘導できる十分な量であるが、当業者の妥当な判断の範囲内で、望ましくない副作用を回避するのに十分なほど低い化合物の量を意味する。化合物の有効量は、治療される特定の状態、治療される生物学的対象の年齢及び状態、状態の重症度、治療期間、ならびに当業者の知識及び技量の範囲内の他の要因によって変化し得る。

【0056】

ステップ１０４では、溶液を約６０℃未満の温度に冷却する。
ステップ１０６では、冷却した溶液にカヴァ抽出物を添加する。ヘンプ抽出物がカンナビジオール単離物を含む実施形態では、冷却した溶液にカヴァ抽出物と共にβ－カリフィレンを添加してもよい。いくつかの実施形態では、冷却した溶液を乳化することで、活性成分の１つ以上を担体全体に十分に分散させる。１つの特定の実施形態では、乳化を約１分間行う。

【0057】

ステップ１０８では、冷却した溶液をさらに約０℃未満の温度まで冷却することにより、組成物を形成する。１つ以上の非限定的な実施形態では、溶液をさらに約０℃未満の温度まで、５～１０時間にわたって着実に冷却する。他の実施形態では、溶液をさらに約０℃未満の温度まで冷却した後、５～１０時間保持する。

【0058】

図２は、例示的な実施形態に従い、薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせることで溶液を形成する工程のフローチャートである。フローチャート２００は、溶媒を約８０℃の温度に加熱してから、活性成分のいずれかを薬学的に許容される担体と組み合わせるステップ２０２から開始する。

【0059】

ステップ２０４において、薬学的に許容される担体の温度が約８０℃～約９０℃のときに、レシチンを薬学的に許容される担体に溶解させることで、第１中間溶液を形成する。
ステップ２０６において、第１中間溶液の温度が約７０℃～約８０℃のときに、エンドカンナビノイド増強剤を第１中間溶液に溶解させることで、第２中間溶液を形成する。

【0060】

ステップ２０８において、第２中間溶液の温度が約７０℃～約８０℃のときに、脂肪酸アミドを第２中間溶液に溶解させることで、第３中間溶液を形成する。
ステップ２１０において、第３中間溶液の温度が約７０℃～約８５℃のときに、アルカロイドを第３中間溶液に溶解させることで、第４中間溶液を形成する。

【0061】

ステップ２１２において、第４中間溶液の温度が約７０℃～約８５℃のときに、ヘンプ抽出物を第４中間溶液に添加することで、溶液を形成する。いくつかの実施形態において、溶液を乳化することで、活性成分を担体全体に十分に分散させる。１つの特定の実施形態では、乳化は約１分間行われる。

【0062】

開示された原理は、チンキ剤を利用し、撹拌（均質化）及び凍結を含む例において、ある程度のカプセル化を達成するために異なる方法を利用し得る。他の調製では、方法はインライン超音波処理を利用することができる。

【0063】

本明細書に開示されるように、化合物及び治療は、コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）、自己免疫疾患、肺線維症、がん及び多発性硬化症に対して使用され、好ましい結果を得ている。開示された原理は、他の多くの疾患でも好ましい結果をもたらし得る。帯状ヘルペスウイルスの発生（帯状疱疹）に対して良い結果、すなわち、約１０分で個人が経験している症状（知覚される痛み）の軽減が観察されている。開示された原理は、「帯状疱疹」の痛みの特に効果的な治療法である。したがって、開示された原理は、ＣＯＶＩＤ－１９だけでなく帯状疱疹の治療にも提供される。開示された原理は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）にも有効であり得る。この用語は、血管透過性の上昇につながる広範な内皮炎症の臨床症状を表す。この状態（ＳＩＲＳ）は、細菌性敗血症、虚血、熱傷、外傷、及び組織損傷などのさまざまな障害のグループにおける病理学的プロセスの開始であるため、開示された原理はそれらの治療法としても見なされるべきである。さらに、開示された原理は、遺伝的な「自己免疫疾患」に苦しんでおり、そのため「常に痛い」すなわち「常に痛みを感じている」、又は「体と骨が痛む」一部の人々によって使用された。これらの人々は、開示された発明を摂取した後、「良くなったと感じる」、「生活の質が向上した」、「初めて正常に感じた」と主張している。各個人は１０～３０分以内に気分が良くなった、又は「正常」になったという感覚を示した。

【0064】

この開示された製剤の開始（ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ）の１つは、ＣＯＶＩＤ－１９と戦うことが示されており、わずか１５分でいくつかの症状の発症と軽減が見られ、数時間後には全体的な幸福感が得られる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、非特異的又は自然免疫防御を含む、人体のさまざまな防御メカニズムを克服する必要がある。この過程で、感染した体細胞は、１型インターフェロンとして知られるメッセンジャー物質を放出する。これらは、感染した細胞を殺すナチュラルキラー細胞を引き寄せる。

【0065】

使用方法
開示された化合物は、免疫調節を達成するために複数の受容体部位を標的とするために使用され得る。開示された化合物は、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）及び２型（ＣＢ２）、ＧＰＲ５５、ＧＰＲ１１９、ＰＰＡＲ－ａ、ＩＬ－１Ｂ、ならびにＴＰＲＶイオンチャネル、ＧＡＢＢＡ、ＴＬＲ及びＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫシグナル経路を標的とすることができる。開示された化合物は、炎症反応を軽減するとともに、重要な抗ウイルスメディエーターであるＩ型インターフェロンの産生を刺激する。これを行うことにより、開示された化合物は、Ｓａｒｓ－Ｃｏｖ２が我々の免疫系に及ぼす「トリック」に対処する。Ｓａｒｓ－Ｃｏｖ２は非常に炎症誘発性であることが示されているため、開示された化合物は、抗炎症効果があることが示されているカンナビノイドを組み込んでもよい。ＣＢ２の刺激は、炎症反応を軽減し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者の場合、患者の全体的な状態を改善する。ＣＢ２の刺激は、多数のサイトカイン３３の産生を減少させるその能力を考慮すると、いくつかのチェックポイントで炎症カスケードを制御する。ＴＲＰＶ１チャネルは、増殖、アポトーシス、サイトカインの分泌又はＴ細胞活性化を含む多くの細胞プロセスにとって重要なカルシウムシグナル伝達の調節に関与するため、開示された化合物の使用は、ＴＲＰＶ１又はバニロイド受容体アゴニストを利用することもできる。さらに、ＴＲＰＶ１は、細胞環境クロストークに関与するポリモーダル受容器として現れる。その結果、細胞の挙動だけでなく細胞の運命にも影響を与える可能性がある。開示された化合物は、ＰＰＡＲ－ａ受容体を活性化して脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害し、エンドカンナビノイド、アナンダミド、ならびに我々が紹介する全ての外因性カンナビノイドのレベルおよび作用を増強する他の成分を含み得る。これも、炎症を減少させ、Ｉ型インターフェロンの産生を刺激することを目的とする。開示された化合物は、「アントラージュ効果」として一般に知られているものを生じ得る。アントラージュ効果は、大麻化合物がそれと（互いに）相乗的に作用することでカンナビノイドの全体的な効果を調節する、提案されたメカニズムである。炎症、不安、及び高血圧は、ＣＯＶＩＤ－１９の一般的な症状である。したがって、カンナビノイドシステムに加えて、開示された化合物は、γ－アミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡＡＲ）を標的とする天然成分も含み得る。ＧＡＢＢＡ－Ａ受容体は、炎症及び高血圧と密接な関係がある。ＧＡＢＡ作動性成分の特徴には、抗高血圧、抗不安、及び抗炎症がある。成人の脳における主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡは、免疫系において並行して抑制的な役割を果たす。免疫細胞はＧＡＢＡを合成し、ＧＡＢＡ異化作用の機構を有する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、機能的なＧＡＢＡ受容体を発現し、電気生理学的にＧＡＢＡに応答する。したがって、免疫系はＧＡＢＡシグナル伝達に必要なすべての構成要素を保有しており、ＧＡＢＡ自体がパラクリン因子又はオートクリン因子として機能し得る。ＧＡＢＡ作動性薬剤はＡＰＣに直接作用し、ＭＡＰＫシグナルを減少させ、多発性硬化症の一部のモデルでもその後の適応炎症反応を減少させる。ＧＡＢＡ受容体転写物は免疫細胞に存在し、ＧＡＢＡ治療は末梢マクロファージにおける炎症性サイトカイン産生を減少させる。ＧＡＢＡ及びＧＡＢＡタイプＡ受容体（ＧＡＢＡ－Ａ－Ｒ）アゴニストは、細胞傷害性免疫応答及び皮膚遅延型過敏反応を減少させる。ＧＡＢＡによる治療は、１型糖尿病の非肥満糖尿病マウスモデルにおけるＴ細胞自己免疫及び炎症反応の発生を減少させた。しかし、適応免疫応答におけるＧＡＢＡの作用部位は不明なままである。

【0066】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、非特異的又は自然免疫防御を含む、人体のさまざまな防御メカニズムを克服する必要がある。この過程で、感染した体細胞は、１型インターフェロンとして知られるメッセンジャー物質を放出する。これらは、感染した細胞を殺すナチュラルキラー細胞を引き付ける。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが非常に「成功」し、したがって危険である理由の１つは、この非特異的免疫反応を抑制できることである。さらに、これは侵入したヒト細胞にウイルスタンパク質ＰＬｐｒｏ（パパイン様プロテアーゼ）を生成させる。ＰＬｐｒｏには２つの機能がある：新しいウイルス粒子の成熟及び放出に関与すること、及び、１型インターフェロンの発生を抑制することである。

【0067】

開示された組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を治療するために使用され得る。１型インターフェロンの放出は、免疫系がウイルス感染に反応するきっかけとなる。例えば、内因性インターロイキン－１受容体が刺激されることで、プロ抗炎症性サイトカインＩｌ－１Ｒａを放出すると同時に、抗炎症性サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１０、及びＩＬ－６の放出を増強する。パパイン様プロテアーゼタンパク質の産生の抑制は、コロナウイルス酵素がウイルスのポリタンパク質を処理して機能的なレプリカーゼ複合体を生成し、ウイルスの拡散を可能にする能力を低下させる。ＡＣＥ２発現調節は、コロナウイルスが細胞に侵入する能力を低下させる。さらに、ＡＣＥ２発現調節は、病気の感受性を低下させ、感染者のエントリポイントを減少させる。ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子発現の脱制御は、コロナウイルスが肺で複製する能力を低下させる。さらに、ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子発現の脱制御は、体内の病理を開始する。

【0068】

ここで図３を参照すると、例示的な実施形態による免疫調節組成物で疾患を治療する方法が示されている。フローチャート３００は、ステップ３０２で、１型インターフェロンの放出を刺激することによって開始する。ステップ３０４では、パパイン様プロテアーゼタンパク質の産生が抑制される。ステップ３０６では、炎症誘発性分子の放出が阻害される。ステップ３０８では、ゲートウェイ組織においてＡＣＥ２発現を調節することで、ウイルス結合部位の数を減少させる。病気がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる感染症である例示的な実施形態では、ＡＣＥ２発現を調節することで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合部位の数を減少させる。ステップ３１０では、ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子発現がダウンレギュレートされる。

【0069】

本明細書に開示された原理によるさまざまな実施形態が上記で説明されたが、それらは例示としてのみ提示されたものであり、限定ではないことを理解されたい。したがって、本開示の広さ及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、本開示から生じる特許請求の範囲及びそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。さらに、上記の利点及び特徴は、説明された実施形態で提供されるが、上記の利点のいずれか又はすべてを達成する方法及び構造へのそのように生じた特許請求の範囲の適用を限定するものではない。

【0070】

さらに、本明細書のセクションの見出しは、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．７７の提案と一致するように、あるいは構成上の表題を提供するように設けられている。これらの見出しは、本開示から生じ得る特許請求の範囲に記載されている発明を限定又は特徴付けるものではない。具体的には、例として、見出しは「技術分野」に言及していても、特許請求の範囲は、いわゆる分野を説明するためにこの見出しの下で選択された文言によって制限されるべきではない。さらに、背景情報としての技術の説明は、特定の技術が本開示の任意の実施形態に対する先行技術であることを自認するものとして解釈されるべきではない。「概要」は、発行された特許請求の範囲に記載されている実施形態の特徴付けと見なされるべきではない。さらに、本開示における単数形の「発明」への言及は、本開示に単一の新規点のみが存在すると主張するために使用されるべきではない。本開示から生じる複数の請求項の限定に従って複数の実施形態が記載される場合があり、そのような請求項は、その記載によって保護される実施形態及びそれらの均等物をそれに従って定義する。すべての場合において、そのような特許請求の範囲は、本開示に照らしてそれ自体のメリットに基づいて考慮されるべきであるが、本明細書に記載された見出しによって制約されるべきではない。

【0071】

さらに、要約書は、読み手が技術的開示の性質を迅速に確認できるようにする要約を要求している３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．７２（ｂ）に準拠するために提供されている。これは、特許請求の範囲の範囲又は意味を解釈又は制限するために使用されないこという理解で提出されている。さらに、前述の詳細な説明では、開示を簡素化する目的で、さまざまな特徴が単一の実施形態にまとめられていることがわかる。この開示方法は、特許請求の範囲に記載された実施形態が、各請求項に明示的に記載されているよりも多くの特徴を必要とするという意図を反映していると解釈されるべきではない。むしろ、特許請求の範囲が反映するように、本発明の主題は、開示された単一の実施形態のすべての特徴よりも少ない特徴にある。したがって、以下の特許請求の範囲は詳細な説明に組み込まれ、各請求項は別個の実施形態として独立している。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2022-03-01

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

カンナビノイド受容体を標的とすることによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を治療するための組成物であって、
活性成分と混合された薬学的に許容される担体から形成されたエマルジョンを含み、前記薬学的に許容される担体は、前記組成物の１５～８５重量％であり、前記活性成分は、
外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、
カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための、有効量のカンナビノイド増強剤であって、肝酵素によって代謝される前記有効量のカンナビノイド増強剤、
アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、
不安を軽減するための有効量のカヴァ（ｋａｖａ）抽出物、及び
前記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイド
を含む組成物。

【請求項2】

前記薬学的に許容される担体は中鎖トリグリセリドであり、
前記カンナビノイド増強剤はオレアミドであり、
前記脂肪酸アミドはパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）であり、
前記アルカロイドはピペリンである、
請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ヘンプ抽出物の有効量は、前記組成物の５～４０重量％であり、
前記カンナビノイド増強剤の有効量は、前記組成物の１．５～６重量％であり、
前記脂肪酸アミドの有効量は、前記組成物の１．５～１１重量％であり、
前記アルカロイドの有効量は、前記組成物の０．２～３重量％である、
請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記活性成分の少なくとも一部はレシチンで少なくとも部分的にカプセル化されており、レシチンは前記組成物の約０．２～３重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記活性成分の前記少なくとも一部は前記アルカロイドを含む、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記ヘンプ抽出物は、カンナビジオール（ＣＢＤ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビゲロール、カンナビノール、テルペンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記ＣＢＤは前記ヘンプ抽出物中のカンナビノイドの９９．５％である、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記ヘンプ抽出物はＣＢＤを含み、前記ＣＢＤは全スペクトルＣＢＤ又はＣＢＤ単離物のいずれかである、請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

前記ＣＢＤはＣＢＤ単離物であり、前記ヘンプ抽出物の有効量は８重量％である、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記ヘンプ抽出物は、前記組成物の０．００５～０．０３重量％の量でβ－カリフィレンを含む、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を治療するための組成物を調製する方法であって、前記方法は、
薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせることで溶液を形成するステップであって、前記活性成分は、
外因性カンナビノイドの供給源を提供するための有効量のヘンプ抽出物、
カンナビノイド加水分解酵素を阻害するための有効量のカンナビノイド増強剤であって、肝酵素によって代謝される前記有効量のカンナビノイド増強剤、
アントラージュ効果を介してカンナビノイド活性を増強するための有効量の脂肪酸アミド、及び
前記活性成分のうちの１つ以上のバイオアベイラビリティを高めるための有効量のアルカロイド
を含む、前記溶液を形成するステップ、
前記溶液を約６０℃未満の温度に冷却するステップ、
冷却した前記溶液にカヴァ抽出物を添加するステップ、及び
前記冷却した溶液を約０℃未満の温度にさらに冷却することで前記組成物を形成するステップ
を含む方法。

【請求項12】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記活性成分を前記薬学的に許容される担体と組み合わせる前に、前記薬学的に許容される担体を少なくとも約８０℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記薬学的に許容される担体の温度が約８０℃～約９０℃のときに、レシチンを前記薬学的に許容される担体に溶解させることで、第１中間溶液を形成するをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記第１中間溶液の温度が約７０℃～約８０℃のときに、カンナビノイド増強剤を前記第１中間溶液に溶解させることで、第２中間溶液を形成することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記第２中間溶液の温度が約７０℃～約８０℃のときに、前記脂肪酸アミドを前記第２中間溶液に溶解させることで、第３中間溶液を形成することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記薬学的に許容される担体を活性成分と組み合わせるステップは、前記第３中間溶液の温度が約７０℃～約８５℃のときに、前記アルカロイドを前記第３中間溶液に溶解させることで、第４中間溶液を形成することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

第４中間溶液の温度が約７０℃～約８５℃のときに、ヘンプ抽出物を第４中間溶液に添加することで、溶液を形成することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記溶液を乳化することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記さらに冷却するステップは、約５時間～約１０時間にわたって行われ、前記冷却した溶液に前記カヴァ抽出物を添加することは、前記冷却した溶液を乳化することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記ヘンプ抽出物がカンナビジオール単離物であり、前記方法は、前記冷却した溶液にβ－カリフィレンを添加することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【国際調査報告】