特表 2023-541583 スガマデクスの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-03

(54)【発明の名称】スガマデクスの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/724 20060101AFI20230926BHJP

   C08B 37/16 20060101ALI20230926BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230926BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230926BHJP

【ＦＩ】

A61K31/724

C08B37/16

A61P21/00

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023515368

(86)(22)【出願日】2021-09-08

(85)【翻訳文提出日】2023-04-18

(86)【国際出願番号】 US2021049350

(87)【国際公開番号】W WO2022055916

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/076,133

(32)【優先日】2020-09-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(71)【出願人】

【識別番号】521126760

【氏名又は名称】ヴェルテンシュタイン・バイオファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100203208

【弁理士】

【氏名又は名称】小笠原 洋平

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ランベルト，デビッド・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】アバレ，パオロ

(72)【発明者】

【氏名】コーダン，ロレンツォ

(72)【発明者】

【氏名】ラーペント，パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ショエル，ヨッヘン

(72)【発明者】

【氏名】ノイハウス，ジェフリー・エス

【テーマコード（参考）】

4C086

4C090

【Ｆターム（参考）】

4C086AA04

4C086EA25

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZA01

4C086ZC37

4C090AA03

4C090BA10

4C090BB54

4C090BB63

4C090BB65

4C090BB93

4C090CA19

4C090DA23

(57)【要約】

本発明は、ＡＰＩ結晶化度又は生成した結晶形態と無関係である溶媒規格を満足させるための結晶性スガマデクスの乾燥方法に関する。本発明はさらに、外科手術を受けた成人における臭化レクロニウムによって又は臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の回復でのスガマデクスの使用に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶性スガマデクス湿ケーキ：

【化1】

の乾燥方法であって、
１）結晶性スガマデクス、水、及び溶媒の湿ケーキを通して、約１５％～約７５％の相対湿度を有する高湿ガスを流すこと、
２）スガマデクス製品を単離すること
を含む方法。

【請求項2】

前記高湿ガスが窒素である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記溶媒がエタノール若しくはメタノール、又はそれらの混合物である、請求項１及び２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項4】

前記窒素の前記相対湿度が約２５％～約６０％であり、前記温度を約２５℃～約５０℃に維持する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記窒素の前記相対湿度が約２５％～約６０％であり、前記温度を約２５℃～約３５℃に維持する、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記窒素の前記相対湿度が約４０％～約４５％であり、前記温度を約２５℃～約５０℃に維持する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記窒素の前記相対湿度が約４０％～約４５％であり、前記温度を約２５℃～約５０℃に維持する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記スガマデクス製品を単離する前に、乾燥ガス流又は真空を使用することで、前記残留水レベルを任意に低下させる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

乾燥窒素流を流すことで前記残留水レベルを低下させる、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

真空によって前記残留水レベルを低下させる、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

約２５℃～約５０℃の温度乾燥窒素流又は真空を用いて、残留水を低下させて、約１０重量％未満の水とする、請求項９及び１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

残留水レベルが１０重量％以下である乾燥結晶性スガマデクスを提供する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

残留メタノールレベルが２００ｐｐｍ以下である乾燥結晶性スガマデクスを提供する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

残留エタノールレベルが約５重量％以下である乾燥結晶性スガマデクスを提供する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

残留水、メタノール及びエタノールレベルがそれぞれ≦１０重量％、≦２００ｐｐｍ、及び≦５重量％である乾燥結晶性スガマデクスを提供する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記高湿乾燥プロセス時の圧力を２５ｍｍＨｇ～４７５ｍｍＨｇに維持する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記圧力が２５０ｍｍＨｇである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記高湿乾燥プロセス中、水≦１０重量％、メタノール≦２００ｐｐｍ、及びエタノール≦５重量％の残留レベルを単一の段階で達成する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

約３０℃～約３５℃の温度で、結晶性スガマデクス、水及び溶媒の湿ケーキを通して相対湿度約４０％～約４５％である高湿窒素を流し、次に乾燥窒素流又は真空で乾燥させることで、水≦１０重量％、メタノール≦２００ｐｐｍ、及びエタノール≦５重量％の残留レベルを達成する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

少なくとも下記の回折角°２θ（＋／－０．２°）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、スガマデクスの結晶形態５型。

【表1】

【請求項21】

少なくとも下記の回折角°２θ（＋／－０．２°）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、スガマデクスの結晶形態１１型。

【表2】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品ＢＲＩＤＩＯＮ（登録商標）（スガマデクス）の製造を改善する新規方法に関する。

【背景技術】

【0002】

スガマデクスは、下記構造を有する修飾シクロデキストリンである。

【化1】

【0003】

スガマデクスは２００８年にＥＭＥＡによって承認され、２０１５年にＵＳＦＤＡによって、外科手術を受けた成人における臭化レクロニウムと臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の回復に関して承認された。それは、商品名ＢＲＩＤＩＯＮ（登録商標）で、無菌液剤の形態で静注投与される。スガマデクスは、その合成方法と共に、２００１年６月７日に公開されたＷＯ２００１／０４０３１６に開示されている。スガマデクスの改良された合成が２０１９年６月３日出願のＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２０１９／２３６４３６に開示されている。他のスガマデクス製造方法も当業界で開示されている。製造されたら、有効成分は代表的には、湿ケーキとして単離され、真空乾燥されて、純度及び残留溶媒の規格を満たす粉末が得られる。次に、その粉末を注射用水に溶解し、ｐＨを調節し、得られた溶液を濾過し、バイアルに充填し、滅菌して、使用のために保存する。当業界においては、スガマデクスの改善された乾燥又は精製方法が依然として必要とされている。本発明は、このニーズに対処するものである。

【0004】

スガマデクスは、全身麻酔で神経筋遮断薬の回復剤として使用される修飾γ－シクロデキストリン医薬品有効成分（ＡＰＩ）である。シクロデキストリン分子の開構造は、複数の固体形態を生じるものであり、現在までに１２を超える異なる混合メタノール溶媒和物／水和物形態が特性決定されている。スガマデクスの結晶形の例は、本明細書では、結晶形態１型、結晶形態２型、結晶形態３型、結晶形態８型、及び結晶形態９型と称するものとし、全てが２０１９年９月２５日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ１９／０７５８２３２４６０４に開示されており、該出願はその全体が本明細書に組み込まれる。それらの結晶形は、臭化レクロニウム及び臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の回復に有用である。

【0005】

当初のプロセスでは、動力学的形態（１型）を製造して、熱及び真空のみを使用して固体を良好に乾燥させて、本明細書に記載の残留溶媒の望ましい規格を満たせるようにした。乾燥時にプロセス溶媒を所望のレベルまで除去することができず、その後固体を再処理する必要があるために、それぞれ熱力学的形態及び動力学的形態の２型及び３型の分離は回避されていた。したがって、大規模な最終ＡＰＩの残留溶媒レベルを満たすための堅牢性を確保する上で、スガマデクス出発材料の結晶化度に依存しない改善された乾燥プロセスが望まれる。本発明は、ＡＰＩの結晶化度又は生成される結晶形態と無関係である溶媒除去機構であって、結晶構造が無傷のままであるか崩壊しているかとは無関係に、乾燥の奏功によって溶媒が水分子に置換される機構に関するものである。

【0006】

スガマデクスは、メタノール及び水溶媒系から単離されると、いくつかの混合メタノール溶媒和物／水和物形態として存在する結晶固体として単離される。水はスガマデクスの強力な溶媒であるのに対し、メタノールは結晶化プロセス中に貧溶媒として添加される。水およびメタノールに溶解すると、スガマデクスは高レベルの過飽和に達する傾向があり、その後自然核形成が起こる。メタノールをさらに添加すると、動力学的１型形態は容易に核形成する。２型および３型は、単離プロセス全体を通じてより安定した形態であることが認められており、１型と比較して溶解度が低いことを特徴とし、２型は熱力学的形態である。８型および９型は、溶媒を除去するために湿式乾燥を必要としない１型に匹敵する乾燥特性を有することが認められた。シード添加又は長時間のエージングを行わない２型の核形成は、希にしか観察されなかった。２型および３型では溶媒がより強固に結合されていることに加えて、それぞれの粒径が大きいほど、乾燥速度が粒子の厚さの２乗だけ遅くなり得る拡散制御乾燥機構に基づいて乾燥することがより困難になると予想される。図１は、１型、２型および３型形態の走査型電子顕微鏡写真を示しており、１型は主に凝集したプレートレットとして存在するが、２型および３型は成長速度が速いことを特徴としており、より大きな結晶を形成する傾向がある。２型の形態は、ブロック、ロッド、プレート、又はそれぞれの混合の間で変化することが観察されているが、３型粒子はブロック状又はロッド状の外観を有することができる。

【0007】

初期の製造プロセスでは、１型プレートレットが、形成が容易であり、プロセス溶媒を除去して、＜２００ｐｐｍメタノール、＜５重量％エタノール、及び＜１０重量％として設定された規格を満たすことができることから、標的形態として選択された。一旦形成されたら、固体を濾過し、次いでメタノール変性エタノール及び水の混合物で洗浄した。溶媒と水の正確な化学量論は知られていなかったが、洗浄溶液からのエタノールが結晶格子内のメタノールと部分的に置き換わり得ると考えられていた。したがって、エタノール溶液で洗浄すると、乾燥機に入る固体のメタノール含有量が減少し、それにより、その後の乾燥設備操作中のメタノール除去の負荷が減少した。

【0008】

次に、１型の固体を、熱と真空のみを使用して直ちに規格まで乾燥させた。しかしながら、残留溶媒含有量が高くなったために生産バッチが不首尾となることがあり、固体の再加工が必要となった。調べたところ、バッチの不首尾は、プロセストレイン内の残留固形物による望ましくないシード化と、その後の２型及び／又は３型結晶の形成によるものであると結論付けられた。残留溶媒規格を満たすことができないのは、結晶形態及びより大きな粒径の両方が原因であった。その結果、潜在的なシード源を効果的に排除するために、厳密なバッチ間洗浄プロトコールを実施した。さらに、２型もしくは３型の直接形成、又は、熟成時の１型から２型もしくは３型への変換を避けるために、メタノール添加後の保持時間を制限した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】ＷＯ２００１／０４０３１６

【特許文献2】ＷＯ２０１９／２３６４３６

【特許文献3】ＰＣＴ／ＥＰ１９／０７５８２３２４６０４

【発明の概要】

【0010】

最終的に、スガマデクスに対する最近の需要の増加により、予測される量を満たすために追加のプロセス改善が必要になった。したがって、熱力学的に好ましい２型形態を生成するためのプロセス開発が開始され、それには、この形態の残留溶規格を一貫して満たすための改善された乾燥手順が含まれる。以前の研究では、他の化合物について、加湿乾燥ガスの使用又は乾燥条件の注意深い制御のいずれかによる結晶水和形態の維持が、プロセス溶媒の除去を成功させるために非常に重要であることが示されていた（Ｌａｍｂｅｒｔｏ，Ｄ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ２０１７， ２７， １８２８－１８３４；Ｋｈｏｏ， Ｊ． Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｄ Ｅｎｇ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ２０１０， ４９， ４２２－４２７；Ａｄａｍｓｏｎ， Ｊ． ｅｔ． ａｌ．， Ｏｒｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ２０１６， ２０， ５１－５８）。しかしながら、スガマデクスの場合、結晶形態は溶媒和物及び水和物の両方からなることから、その結晶形態の維持は不可能であった（又は望ましい）。例え水が結晶格子中に維持されていても、乾燥時にどうしてもメタノールが除去されて、最初の形態が失われた。本発明は、溶媒の除去を促進し、結晶を気にすることなく、最終的な乾燥スガマデクス固体においてより低い溶媒レベルを達成できるようにするために、乾燥ガス中の水を使用する溶媒置換による良好な乾燥へのアプローチを提供するものである。過去において乾燥窒素流を使用したり、熱と真空の組み合わせを適用してもできなかったことから、結晶形態２型及び３型を含むすべての形態のスガマデクス固体を乾燥させて、不純物、特に残留溶媒及び水を所望のレベルとすることができるプロセスが必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、医薬品ＢＲＩＤＩＯＮ（無菌溶液）製造の改善方法に関する。詳細には、本発明は、スガマデクスの改善された乾燥プロセスを使用することによる医薬品スガマデクスの新規な製造方法に関する。本発明はさらに、結晶性スガマデクスを乾燥させて、ＡＰＩの結晶化度又は生成結晶形態から独立した溶媒規格を充足する方法に関するものである。

【0012】

１態様において、結晶性スガマデクス湿ケーキ：

【化2】

の乾燥方法であって、
１）結晶性スガマデクス、水、及び溶媒の湿ケーキを通して、約１５％～約７５％の相対湿度を有する高湿ガスを流すこと、
２）スガマデクス製品を単離すること
を含む方法が提供される。

【0013】

本発明はさらに、本明細書ではスガマデクスの結晶形態５型及びスガマデクスの結晶形態１１型と称されるスガマデクスの新規結晶形態、それの医薬組成物、並びに手術を受けた成人における臭化レクロニウム及び臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋遮断の回復での使用方法に関するものである。

【0014】

１態様において、本発明は、スガマデクスの新規な結晶形態を提供する。１実施形態において、スガマデクスの結晶形態５型が提供される。別の実施形態において、スガマデクスの結晶形態１１型が提供される。

【0015】

別の態様において、本発明は、承認されたラベルに従って、手術を受けた成人での臭化レクロニウム及び臭化ベクロニウムによって誘発される神経菌遮断の回復での使用のための医薬の製造におけるスガマデクスの上記結晶形態のそれぞれの使用方法を提供する。

【0016】

本明細書で提供される例は、本発明についての理解をより深めることができるようにするために例示を目的とするものである。これらの例は、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】（１Ａ）１型凝集プレートレット；（ＩＢ）ブロック及び大型プレートの２型混合；及び（１Ｃ）３型ブロック状及び棒状プレートの倍率２５０倍の走査型電子顕微鏡写真である。

【図2】（２Ａ）高高湿窒素流及び（２Ｂ）乾燥窒素流を使用した場合の乾燥プロファイルの比較である。質量分析を使用して、乾燥ガス中のエタノール、メタノール及び水をモニタリングした。ラマン分光法を使用して、最終乾燥形態への変換を追跡した。

【図3】残留溶媒レベルでの乾燥条件及び乾燥時間への影響を模式的に描いた図である。

【図4】本明細書に記載の装置及び方法を用いて得られたスガマデクス１型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。このグラフは、度単位の回折角２シータ（２θ）に対する１秒あたりのカウントによって定義されるピークの強度をプロットしている。

【図5】本明細書に記載の装置及び方法を用いて得られた、スガマデクス２型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。このグラフは、度単位の回折角２シータ（２θ）に対する１秒あたりのカウントによって定義されるピークの強度をプロットしている。

【図6】本明細書に記載の装置及び方法を用いて得られた、スガマデクス３型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。このグラフは、度単位の回折角２シータ（２θ）に対する１秒あたりのカウントによって定義されるピークの強度をプロットしている。

【図7】ＤＯＥ実験＃８時に収集した乾燥プロファイルである。

【図8】パイロットプラントバッチ（２５ｋｇ）の乾燥プロファイルである。

【図9】本明細書に記載の装置及び方法を用いて得られた、スガマデクス５型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。このグラフは、度単位の回折角２シータ（２θ）に対する１秒あたりのカウントによって定義されるピークの強度をプロットしている。

【図10】本明細書に記載の装置及び方法を用いて得られた、スガマデクス１１型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。このグラフは、度単位の回折角２シータ（２θ）に対する１秒あたりのカウントによって定義されるピークの強度をプロットしている。

【図11】本明細書に記載の装置及び方法を用いて得られた、スガマデクス１３型結晶形態の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。このグラフは、度単位の回折角２シータ（２θ）に対する１秒あたりのカウントによって定義されるピークの強度をプロットしている。

【発明を実施するための形態】

【0018】

略称及び定義：
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有しており、そのような用語の意味は、その各場合で独立している。そうではあっても、別段の記載がある場合を除き、以下の定義が明細書及び特許請求の範囲全体に適用される。

【0019】

ＡＰＩ：医薬品有効成分
℃は、摂氏温度を意味する。
ＤＯＥ：実験の計画
ＥｔＯＨ：エタノール
図（ＦＩＧ）（又は図（ＦＩＧｐ）図又は図（Ｆｉｇ．）又は図（Ｆｉｇ）又は図（ｆｉｇ）は、図（Ｆｉｇｕｒｅ）（又は図（ｆｉｇｕｒｅ）を意味し、相当する図面を指す。
ｇは、グラム（又は複数）を意味する。
Ｈ（又はｈ）：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＦ：カールフィッシャー滴定
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍＬは、ミリリットル（ミリリットル（複数））を意味する。
ｍｍＨｇ：水銀柱ミリメートル
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ｐｐｍ：百万分率
ｒ．ｔ．（又はＲ．Ｔ．）：室温
Ｖ又はｖ：容量は関連する制限試薬の量に基づいて使用される溶媒の量として定義される；すなわち、１Ｖ（又は１ｖ）＝制限試薬の各グラムについて溶媒１ｍＬ。
ｗ％＝重量パーセント
ｖ／ｖ又は（ｖ：ｖ：ｖ）は、体積基準の液体の混合物を指す。

【0020】

市販されている溶媒及び試薬は入荷時の状態で使用した。市販されていると示されている溶媒及び試薬は全て、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ＵＳＡなどの多くの商業的供給業者から入手することができる。

【0021】

結晶性スガマデクスの製造
１態様において、本発明は、結晶性スガマデクス湿ケーキ：
の乾燥方法であって、

【化3】

１）スガマデクス、水、及び溶媒の湿ケーキを通して、約１５％～約７５％の相対湿度を有する高湿ガスを流すこと、
２）前記スガマデクス製品を単離すること
を含む方法に関するものである。

【0022】

本発明の別の態様において、ガスはアルゴン、ヘリウム、窒素、及び酸素から選択される。本発明のこの態様の別の下位実施形態は、ガスが窒素である場合に実現される。

【0023】

本発明の別の態様において、溶媒はエタノール又はメタノールから選択される。本発明の別の態様において、溶媒はエタノール及びメタノールの混合物から選択される。本発明の１実施形態において、溶媒は実質的にメタノールである。本発明の別の実施形態において、溶媒は実質的にエタノールである。本発明のさらに別の実施形態において、溶媒はメタノール及びエタノールの混合物である。

【0024】

本発明の別の態様において、窒素の相対湿度は約２５％～約６０％であり、温度は約２５℃～約５０℃に維持され、好ましくは、温度は約２５℃～約３５℃に維持される。本発明のこの態様の下位実施形態は、窒素の相対湿度が約２５％～約６０％であり、温度が約２５℃～約３５℃に維持されている場合に実現される。

【0025】

本発明の別の態様において、温度は残留溶媒を除去するために約２５℃～約５０℃に維持される。

【0026】

本発明の別の態様において、高湿ガスは、相対湿度約４０％～約４５％を有する窒素であり、温度は約２５℃～約５０℃、好ましくは約２５℃～約３０℃に維持する。

【0027】

本発明の別の態様において、スガマデクス製品を単離する前に、乾燥ガス流を流すか真空とすることで残留水レベルを下げても良い。この態様の１実施形態は、前記乾燥ガスがアルゴン、ヘリウム、窒素及び酸素から選択される場合に実現される。本発明のこの態様の１実施形態は、前記乾燥ガスが窒素である場合に実現される。本発明の別の態様において、乾燥窒素流を用いて残留水を減らす。本発明の別の態様において、真空を用いて残留水を減らす。本発明の別の態様において、温度約２５℃～約５０℃で乾燥窒素流又は真空を用いて残留水を減らしても良い。

【0028】

本発明の別の態様において、相対湿度を湿段階で使用されるレベルに維持しながら、乾燥温度を調節することで残留水レベルを低下させても良い。本発明のさらに別の態様において、一定の乾燥温度を維持しながら相対湿度を下げることで、残留水レベルを低下させても良い。

【0029】

さらに、本発明の別の態様において、湿乾燥プロセス時の圧力は、２５ｍｍＨｇ～４７５ｍｍＨｇ、好ましくは２５０ｍｍＨｇ～３５０ｍｍＨｇ、より好ましくは２５０ｍｍＨｇに維持する。

【0030】

本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留水レベルが２０重量％以下であるスガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留水レベルが１０重量％以下であるスガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留メタノールレベルが１０００ｐｐｍ未満であるスガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留メタノールレベルが約５００ｐｐｍ以下であるスガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留メタノールレベルが約２００ｐｐｍ以下であるスガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留エタノールレベルが約５重量％以下であるスガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留水、メタノール及びエタノールレベルが水約２０重量％以下、メタノール約１０００ｐｐｍ以下、及びエタノール約５重量％以下である結晶性スガマデクスを提供する。本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留水、メタノール及びエタノールレベルが水約１０重量％以下、メタノール約５００ｐｐｍ以下、及びエタノール約５重量％以下である結晶性スガマデクスを提供する。さらに、本発明の別の態様において、当該プロセスは、残留水、メタノール及びエタノールレベルが水約１０重量％以下、メタノール約２００ｐｐｍ以下、及びエタノール約５重量％以下である結晶性スガマデクスを提供する。

【0031】

本発明のこの態様の別の実施形態は、ガス流が固体を通過して下降し、回るものではない場合に実現される。

【0032】

本明細書に記載の高湿乾燥プロセスを用いて作られるスガマデクスは、下記の手順に従って製造することができる。各手順について、異なる結晶形態、例えば１型、２型、３型、８型、９型などのスガマデクス湿ケーキの開始量を、２００１年６月７日公開のＺｈａｎｇらのＰＣＴ公開番号ＷＯ２００１／０４０３１６及び２０１９年６月３日出願のＷＯ２０１９／２３６４３６、及び２０１９年９月２５日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０７５８２３、代理人整理番号２４６０４（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のもの、並びに下記に記載のものなどのいずれか好適な合成から得ることができる。

【0033】

Ｌａｍｂｅｒｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ２０１７， ２１， １８２８－１８３４， ２０１７によって記載されているジャケットを取り付けたガラス容器からなる乾燥流セルを用いて、高湿乾燥実験を行った。その実験中、乾燥ガスをセル上部で導入し、セルの底部にあるフリット上に乗った固体を通って流し、再現性のあるガス－固体接触を確保した。系の温度及び圧力、並びに流入ガス流の流量及び湿度を、独立に、所望の設定値に制御した。実験装置では熱及び物質移動の長さスケールが小さかったため、実験中の撹拌は必要なかった（ジャケット流体の温度変化が、数秒内でケーキ中心部での応答によって観察された）。乾燥ガス流量は、大規模な乾燥エリア又は製品質量では低下させた。すべての乾燥パラメーターの値は、各実験を通じて継続的に記録した。プロセス分析技術（ＰＡＴ）を用いて、質量分析を使用して出口ガス流中の揮発性成分をモニタリングし、ラマン分光法を使用して乾燥固体の結晶形態を追跡した。或いは、ラマンプローブを熱電対に置き換えて、乾燥時のケーキの温度をモニタリングすることもできると考えられる。

【0034】

使用したプロセス分析技術（ＰＡＴ）及びオフライン法
この試験中に実行された作業を支援するために使用されたＰＡＴツールは、Ｐｒｏｌｉｎｅ Ｄｙｃｏｒシステムを使用した質量分析（ＭＳ）（Ａｍｅｔｅｋ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ， ＰＡ）、ＲａｍａｎＲｘｎ２ Ａｎａｌｙｚｅｒに接続された光ファイバープローブを使用したラマン分光法（Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．， Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）、及びＶａｉｓａｌａ（Ｈｅｌｓｉｎｋｉ， Ｆｉｎｌａｎｄ）からのＨＭＰ６０湿度及び温度センサーを使用した湿度及び温度測定であった。

【0035】

固体の溶媒含有量を、Ｊ＆Ｗ ＤＢ－６２４カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）を搭載したヘッドスペースガスクロマトグラフィー装置を使用して測定し、水分含有量を乾燥機付きのカールフィッシャー電量計（Ｍｅｔｒｏｈｍ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して測定した。

【0036】

ＰＸＲＤ
結晶化度及び形態のレベルを決定するために、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ構成で構成され、ニッケルフィルターを使用して達成されるＫαへの単色化が行われるＣｕ放射線源を搭載したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍで、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）測定を行った。データ取得には、固定スリット光学構成を採用した。データは３～４０°２θで刻み幅０．０１８で取得した。サンプルを浅いキャビティゼロバックグラウンドシリコンホルダーに静かに押し付けることによって、サンプルを準備した。湿ケーキサンプルはＫａｐｔｏｎ（登録商標）（ポリイミドフィルム、ＤｕＰｏｎｔ、ＵＳＡ）ホイルで覆って、データ収集全体を通して湿サンプル状態を維持するようにした。

【0037】

同じ化合物の所与の結晶形態についてのＰＸＲＤピーク位置の測定値が誤差許容範囲内で変動することは、当業者には明らかであろう。本明細書に記載されているように測定された２シータ値の誤差許容範囲は、代表的には＋／－０．２° ２θである。変動性は、システム、方法論、サンプル、及び測定に使用される条件などの要因に依存し得る。熟練した結晶学者であれば理解するように、本明細書の図で報告されている各種ピークの強度は、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果、分析される材料の純度、及び／又はサンプルの結晶化度などの多くの因子のために変動し得る。熟練した結晶学者は、異なる波長を使用した測定により、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏの式に従って異なるシフトが生じることも理解するであろう。代替波長を用いることによって生成されるそのようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶材料のＰＸＲＤパターンの代替表現であると考えられ、したがって本発明の範囲内である。

【0038】

初期の実験室でのスガマデクスの乾燥実験
これらの固体の乾燥性能を評価するために、一連の実験を実施して、各種の洗浄及び乾燥プロトコールの効果を評価して、所望の規格まで乾燥できるようにした。これらの実験は、湿気のある場合とない場合の両方の乾燥と、標準洗浄手順及び熟成洗浄手順の使用の組み合わせが含んでいた。別断の明記がない限り、標準洗浄手順は、標準的なエタノール洗浄（８６：４：１０体積％のエタノール：メタノール：水）を使用した２回の３倍量置き換え洗浄からなるものであり、熟成洗浄では、長時間にわたり標準エタノール洗浄より多量への固体の浸漬を行った。洗浄容量の上限は、大規模なフィルター乾燥機の推定能力に基づいて８倍容量に設定した。

【0039】

表Ｉの実験を、約１１重量％のメタノール、２５重量％のエタノール、及び１２重量％の水を含む２型湿固体を使用して１０ｇ規模で実施した。各実験は、ガス流量を１００ｍＬ／分の標準流量（ｓｃｃｍ）で一定に保ちながら、約１７時間の一定期間実施した。プロセス終了後のスガマデクス乾燥ケーキの非高湿乾燥の追加段階を行う又は行わない高湿乾燥後の望ましい規格は、（ａ）残留水分量が２０重量％以下、又は１５％以下、又は１０％以下であり、（ｂ）残留メタノールレベルが１０００ｐｐｍ未満、又は５００ｐｐｍ未満、又は２００ｐｐｍ以下であり、（ｃ）残留エタノールレベルが５重量％未満又は約５重量％のエタノールである。

【0040】

したがって、本発明の１態様は、スガマデクス乾燥ケーキが、高湿乾燥プロセス終了後に、残留水、メタノール、及びエタノールのレベルがそれぞれ１５重量％以下、約５００重量％以下及び約５重量％以下である規格を満たす場合に実現される。本発明の別の態様は、高湿乾燥プロセス終了後のスガマデクス乾燥ケーキの下限規格が、１０重量％以下の残留水、約２００ｐｐｍ以下のメタノール、及び約５重量％以下のエタノールである場合に実現される。これらの乾燥実験で達成された操作条件及び残留溶媒レベルを表Ｉにまとめてある。
表Ｉ．初期スガマデクス乾燥実験のまとめ

【0041】

【表1】

【0042】

実験１～４は、結晶形態２型固体のより大きいスケールで観察された低い乾燥挙動（＊で指定）を首尾よく再現した。最初の２つの実験では、システム出口圧力及びジャケット温度をそれぞれ２５ｍｍＨｇ絶対圧及び４０℃に制御しながら、相対湿度１％未満を有すると定義される乾燥窒素を固体に通過させた。表Ｉの第１列及び第２列で見られるように、これらの条件下では、残留プロセス溶媒の不完全な除去が観察され、エタノール及びメタノールの残留レベルはそれぞれ平均７．５重量％及び２５０３ｐｐｍであった。第３列に示すように、より高圧及びより低温で操作した場合にも同様の結果が得られた。三つの実験すべてで溶媒レベルは不首尾であったが、固体における含水量は比較的低かった。窒素を流さずに真空のみを使用して行った乾燥は、溶媒及び水の両方を除去するには効果的ではないことがわかった（第４列）。

【0043】

逆に、乾燥ガス中の水の存在により、プロセス溶媒のより完全な除去が可能となった。実験５ａでは、窒素流の湿度を４５％に上げたことを除いて、実験１で使用したのと同じ条件下で湿固体を乾燥させた。湿度の増加により、残留溶媒レベルが低下し、エタノールは４．２重量％、メタノールは２３２ｐｐｍで通過した。５５％の高湿度でこれらの固体の乾燥を続けると、８８ｐｐｍという改善されたメタノールレベルとなった（実験５ｂ）。

【0044】

高圧でのスガマデクスの２型形態の乾燥の奏功も、表Ｉの実験６及び７で示され、実証された。これらの実験では、システム出口圧は２５０ｍｍＨｇに制御し、乾燥容器ジャケットの温度を４０℃に維持しながら、高湿窒素ガスを流量１００ｓｃｃｍで固体に通した。（留意すべき点として、圧が３５０ｍｍＨｇから２５０ｍｍＨｇまで下がる前に、実験６の最初の７０分間中に高圧を用いた。）。どちらの場合も、残留溶媒及び水のレベルはすべて、十分に望ましい規格の範囲内であった。高圧（２５０対２５ｍｍＨｇ）で操作しても溶媒の除去は妨げられず、実際、残留溶媒レベルは、低圧で同じ時間行った実験から得られた値よりも低かった。

【0045】

乾燥窒素による初期乾燥後の湿度
２型固体を用いた表ＩＩの実験は、最初に乾燥窒素流を用いて１７時間乾燥させ（１ａ）、次いで高湿窒素流に繰り返し１７時間曝露することにより再水和させた（１ｂ及び１ｃ）。

【0046】

表ＩＩ．乾燥窒素による初期乾燥後の湿度

【表2】

【0047】

表ＩＩの最初の列に示される結果は、乾燥窒素流の使用により、規格を満たさず、比較的低い含水量を有する残留溶媒レベル（＊で表されるもの）を有する固体が生成されたことを示している。しかしながら、その後、相対湿度のより高い窒素流に曝露することで、残留溶媒レベルをさらに低下させることができる（第２列）。溶媒含有量の低下は、加湿流への繰り返し曝露によって継続した（第３列）。この溶媒除去は残留水レベルの上昇を伴ったが、表ＩＩの最後の欄に示されるように、ＰＸＲＤによって決定される結晶化度及び形態のレベルは変化しないままであった。これは、文献の他の場合で報告されているように、結晶化度を維持又は回復することによって溶媒除去が制御されたのではなく、乾燥ガス中の水による溶媒の置換によって制御されたことを示唆している。しかしながら、留意すべき点として、表Ｉの「真空のみ」乾燥に関する前のセクションで説明したように、高残留水だけでは溶媒除去には不十分である。したがって、乾燥ガスとともに進入する追加の水が、より低い残留溶媒レベルを達成する上で必須であったと結論付けることができる。

【0048】

高湿及び乾燥窒素流を用いる乾燥実験
乾燥ガスの湿度以外は同じ条件下で二つの実験を行ったさらなる実験で、高湿及び乾燥窒素流条件を使用した乾燥実験の残留溶媒及び水含有量も観察した。乾燥実験は２５℃及び２５０ｍｍＨｇで行ったが、一方は相対湿度４０％の窒素を使用し、他方は相対湿度＜１％の乾燥窒素を使用した。両方の実験で、固体から出てくる溶媒及び水を質量分析でモニタリングし、形態遷移をラマン分光法で追跡した。図２は、開始及び終了の溶媒及び水の含有量を使用し、２回の実験のそれぞれの質量分析シグナルを積分して求めた乾燥時間の関数としての、固体中の溶媒及び水の含有量の比較を示している。

【0049】

両方の実験時の挙動が、古典的な一定速度／下降速度の乾燥動力学に似ていたことが容易に観察でき、一定速度期間終了に達するまでの時間は両方の実験で類似しており、メタノール及びエタノールの曲線で示されているように乾燥の１時間点の直前に起こった。しかしながら、図２（ａ）に示した高湿窒素流による乾燥は、メタノール及びエタノールの曲線の勾配がより急であることから明らかなように、より効率的であるだけでなく、溶媒の除去も長時間にわたり、かなりの量で続いた。さらに、乾燥プロセス中に高湿窒素を使用した場合、形態変化がより迅速に発生した。反対に、形態変換はよりゆっくりと進行し、右側に示されている乾燥窒素流の場合、溶媒の除去はより少ない程度であった。一定速度型から下降速度型への移行は、開始時の溶媒含有量がより高いにもかかわらず、高湿乾燥ではより低い溶媒で発生しており、これは、水が固体に浸透し、乾燥プロセスのより早い段階で結晶格子から溶媒をより容易に置換したことを示唆している。

【0050】

表ＩＩＩに列記した固体のエンドポイント結果を見ると、乾燥ガス中の水が、溶媒除去を促進しただけでなく、乾燥窒素流の使用と比較して、より完全な除去及び全体的により低いレベルを生じさせた。

【0051】

表ＩＩＩ．高湿及び乾燥窒素流を用いた乾燥実験における残留溶媒及び水含有量

【表3】

【0052】

溶媒が除去されるにつれて形態変換が起こっていたが、高湿窒素を使用した場合、これは連続的な溶媒除去を妨げるものではなかった。各実験から得られた固体については、結晶化度のレベルに差は認められなかった。これらの結果は、水による溶媒の置換が溶媒の除去を促進しており、結晶化度の維持が乾燥プロセスに必須の機構ではなかったことをさらに裏付けている。注目すべき点として、高湿乾燥を用いた溶媒除去後、乾燥窒素流を用いて、残留水含有量を１０重量％以下に容易に低下させることができた（データは示していない）。

【0053】

乾燥温度、圧力及び湿度
追加の試験で、乾燥温度、圧力、及び乾燥ガスの湿度についてさらに調べた。比較的単純だが効果的な３因子の２中心点複製による完全実施要因計画実験（ＤＯＥ）を行い、測定された一次応答は固体の残留エタノール、メタノール及び水分含有量であった。ケーキ温度、固体全体の圧力低下、純度、結晶化度、及び乾燥固体の形態などの二次応答もモニタリングした。乾燥ガス流量及び乾燥時間の追加の因子は、ＤＯＥについては固定しており、後の実験でそれぞれの影響を個別に考慮した。乾燥時間は全ての実験において比較的短く維持して、図３の模式図で描いた処理条件による乾燥効率における差を強調するようにした。

【0054】

ジャケット温度については、低値と高値をそれぞれ２０と５０℃に設定し、中心点を３５℃に設定し、圧力値は２５と４７５ｍｍＨｇに設定し、中心点を２５０ｍｍＨｇに設定した。入口の相対湿度の低目標と高目標は、それぞれ４０％から８０％とし、中心点は６０％であった。実験室規模でのすべての実験について、８０％を達成することは不可能であろうということが最初の試験で示された後、湿度の上限を７５％まで低く調節した。乾燥ガス流量及び充填された湿固体質量は、それぞれ１００ｓｃｃｍ及び約８ｇに固定した（２５ｍｍＩＤフローセル内の約１．５ｃｍのケーキ）。最後に、乾燥時間は７時間で固定した。この比較的短い時間は、実験条件の違いを強調し、ＤＯＥ因子の影響を強調するために選択した。場合によっては、乾燥時間を延長すると、残留溶媒レベルが低下することが予想されるであろう。

【0055】

いくつかの２型結晶化バッチを実施し、固体を濾過し、メタノール変性エタノール及び水の混合物（８６：４：１０体積％エタノール、メタノール、水）で洗浄することで、湿固体の共通ストックを準備した。これらのバッチからの固体を集め、ＤＯＥ実験に用いた。湿ケーキのサンプルを各実験前に採取し、溶媒含有量を調べて、すべての実験の開始点が一致するようにした（開始時の溶媒含有量は、ＥｔＯＨ約２５重量％、ＭｅＯＨ約８重量％、水約１３重量％であった）。

【0056】

実験の順序を無作為化し、ＤＯＥを行った。全体を通して収集されるＰＡＴデータにより、条件をリアルタイムでモニタリングした。オンラインＰＡＴから生成されたデータの全スペクトラムを図７に示しており、その図は、ＤＯＥ実験８時に生成された乾燥プロファイルを描いたものである。この実験では、乾燥フローセルのジャケット温度を２０℃に設定し、出口圧力を２５ｍｍＨｇに制御し、入口乾燥ガスの湿度を４０％に調節した。ＤＯＥ実験中、熱電対をラマンプローブの所定の位置に取り付けて、乾燥中にわたる固体の温度変化をモニタリングした。

【0057】

溶媒の除去を再び質量分析によって再度モニタリングし、固体中の溶媒含有量及び水含有量を積分によって求めた。すべての実験と同様に、結合していない（すなわち、物理的に吸着された）溶媒の除去は、乾燥の開始時には非常に急速であり、格子結合溶媒のみが残ったため遅くなった。ケーキ温度の変化（図７）は、この乾燥挙動と一致しており、蒸発冷却のため、一定速度の期間中は最低約５℃まで急速に低下し、その後、溶媒除去速度が経時的に低下したことから、ゆっくりとジャケット温度まで上昇した（図７）。質量分析データは、この実験の速度低下期間への移行が約３０分間の乾燥後に始まり、ケーキ温度がジャケット温度に等しくなった２時間点で完全質量移動限界となったことを示唆している。

【0058】

図７において、水の取り込みが終了時と比較して乾燥の開始時に速かったことが、水シグナルの勾配で容易に観察することができる。これは、溶媒除去が高く、固体温度が低かった場合、乾燥プロセスのある時点で、入ってくる水のより多くの部分が固体によって吸収されていたことを示唆している。気相との平衡に近づくにつれ、固体の含水量は増加し続け、溶媒は非常に低レベル（０．８重量％エタノール及び５０ｐｐｍ ＭｅＯＨ）まで除去された。ジャケット温度を超える固体の温度のわずかな上昇は、蒸発冷却がない場合のこの吸水率に起因するものであった。

【0059】

これ及び他のＤＯＥ実験からの残留溶媒及び水の結果を、表ＩＶで、乾燥条件及び規格と共にまとめた。所望の規格外の結果は、＊で示されている。

【0060】

表ＩＶ．ＤＯＥ結果のまとめ

【表4】

【0061】

表ＩＶのデータにおける最初の傾向のいくつかは、統計解析を使用する以前に明らかであった。表ＩＶでわかるように、５重量％未満の規格以下までのエタノール除去は問題ではなかったが、ただ一つだけの条件組み合わせ（ＤＯＥ＃２）で規格を満たさない結果となった。メタノールと水は、選択した乾燥条件に対して良好な感度を示し、合格と不合格の両方の結果が混在した。そのデータは、温度が高いほど残留水レベルが低かったことを示している。さらに、水レベルが低くなる条件では、残留メタノール含有量が高くなり（実験６及び７対８及び９）、温度が高く圧力及び湿度が低い極端な場合（実験２）では、メタノール及びエタノールの両方が不合格であった。残留水レベルと溶媒レベルとの間の関係は、溶媒除去が水による置換によって駆動される拡散制御乾燥機構をさらに裏付けるものである。

【0062】

結晶化度のレベルはやはり、残留溶媒含有量とは相関しなかった。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって測定されたように、新しい水和物（１３型）であることが確認された実験５からの固体を除いて、すべての固体は代表的乾燥形態として一貫していた。代表的には、含水量が多いほど残留溶媒レベルは低くなったが、実験３及び５時に観察されたように、潮解や粘着性固形物の形成につながる条件を回避するために注意が必要であった。これらの実験は両方とも低温及び高湿の条件で行ったことから、これは予想外ではなかった。中心点（実験１及び１０）では自由流動性の粉末が得られ、他の点（実験２、４、６、及び７）では凝集固体が得られ、それはスパチュラを使用して混合することで崩壊して自由流動性粉末となった。実験８及び９中に生成された固体は、同様の含水量（１９～２０重量％）を有しており、混合するといくらか流動抵抗が高くなったルースパウダーからなるものであった。

【0063】

１型、２型及び３型の固体を８：１ＭｅＯＨ：水の溶液（エタノールを含まない）で洗浄した後、乾燥及び湿条件下で乾燥させる追加の実験を行った。初期固体及び最終固体の溶媒及び水分含有量、並びに乾燥条件を、下記の表Ｖに示している。

【0064】

表Ｖ

【表5】

【0065】

１型固体は、室温で３Ｖの８：１のＭｅＯＨ：水で２回洗浄すると、２型に変換されることが観察された。これらの固体は、乾燥窒素を使用して乾燥させた後、残留メタノールの規格を満たさなかったが、高湿窒素を使用したら合格した。ブロック状の２型固体は、メタノール溶液による洗浄しても２型の形態を維持し、乾燥窒素流を使用するための残留メタノールについての規格を満たさなかった。８７０ｐｐｍの高湿窒素を使用すると窒素のレベルが改善され、約１／６４倍となった。棒状／針状３型固体も、洗浄時に形態を維持する。これらの固体は、乾燥窒素を使用した後には残留メタノールについて不合格であったが、湿条件下での乾燥では合格した。

【0066】

以下の表ＶＩは、３型スガマデクス固体、異なる洗浄体積及び熟成時間を使用した４回の実験の結果を提供しており、３５℃、２５０ｍｍＨｇ、及び６０％ＲＨの条件で１７時間高湿乾燥した後の結果を示している。出発湿ケーキ及び最終湿乾燥固体の溶媒組成を表ＶＩで提供している。

【0067】

表ＶＩ

【表6】

【0068】

最初の実験は４週間かけて行われた。環境条件のベンチトップで４週間熟成させた後、上記の最初の結果セットに示すように、これらの固体を濾過し、規格まで湿式乾燥させた。次の実験中、固体を３容量の洗浄液に浸漬し、４時間熟成させたところ、高湿乾燥後のメタノールの結果は５３４ｐｐｍであった。最後の二つの実験では、残りの大きい３型固体を使用し、それぞれ６容量で２４時間及び８容量で４時間の熟成時間を使用して試験を実施した。これらのそれぞれにより、高湿乾燥後に規格に合格する乾燥固体が得られた。必要な熟成時間及び洗浄量をさらに最適化することが可能であるかもしれないが、８容量で４時間の熟成が、乾燥を奏功させる上で必要な最大容量での最短時間であるように思われる。

【0069】

本発明はさらに、スガマデクスの新規な結晶形態に関する。特に、本発明は、本明細書においてスガマデクスの結晶形態５型及びスガマデクスの結晶形態１１型と称されるスガマデクスの新規な結晶形態に関する。

【0070】

本明細書に記載のスガマデクスの結晶形態５型及び１１型は、以下に記載する手順に従って製造することができる。例えば、真空又は乾燥窒素流を適用することにより、本明細書に記載の湿ケーキの高湿乾燥後に、結晶形態５型及び１１型を得ることができる。各手順において、スガマデクスの開始量を、本明細書並びに２００１年６月７日公開のＺｈａｎｇらのＰＣＴ公開番号ＷＯ２００１／０４０３１６及びＷＯ２０１９／２３６４３６に記載の合成などのいずれか好適な合成から得ることができる。

【0071】

製造例１：スガマデクスの結晶形態１型
スガマデクスの結晶形態１型を次のように製造した。

【0072】

スガマデクス１ｇを、２５℃の１０：１体積比のメタノール／水混合物１０ｍＬに磁気攪拌しながら加えて、スラリーを得た。スラリーを攪拌しながら、２０時間にわたって環境温度に維持した。そのスラリーの小分けサンプルを遠心して湿ペーストとすることで、湿ケーキサンプルを製造した。湿ケーキのＰＸＲＤ分析により、１型パターンが得られた。上記で記載の装置及び手順を用いて生じたスガマデクスの結晶形態１型のＰＸＲＤパターンを図４に示している。

【0073】

製造例２：スガマデクスの結晶形態２型
スガマデクスの結晶形態２型を次のように製造した。

【0074】

スガマデクス５００ｍｇを、４０℃の５／１体積比のメタノール／水混合物５ｍＬに磁気攪拌しながら加えて、スラリーを得た。スラリーを攪拌しながら、２０時間にわたって４０℃に維持した。そのスラリーの小分けサンプルを遠心して湿ペーストとすることで、湿ケーキサンプルを製造した。湿ケーキのＰＸＲＤ分析により、実質的に図５に示したような結晶形態２型回折パターンが得られた。

【0075】

製造例３：スガマデクスの結晶形態３型
スガマデクスの結晶形態３型を次のように製造した。

【0076】

スガマデクス１ｇを、４０℃の１０／１体積比のメタノール／水混合物１０ｍＬに磁気攪拌しながら加えた。得られたスラリーを攪拌しながら、３日間にわたって４０℃に維持した。そのスラリーの小分けサンプルを遠心して湿ペーストとすることで、湿ケーキサンプルを製造した。湿ケーキのＰＸＲＤ分析により、３型パターンが得られた。

【0077】

製造例４：スガマデクスの結晶形態８型
スガマデクスの結晶形態８型を次のように製造した。

【0078】

スガマデクス０．５ｇを、２５℃の水１．５ｍＬに磁気攪拌しながら加えて、透明溶液を得た。次に、メタノール６ｍＬを、ゆっくり磁気攪拌しながら５分間かけて加えたところ、固体が沈澱した。そのスラリーを２５℃でさらに１時間攪拌した。そのスラリーの小分けサンプルを遠心して湿ペーストとすることで、湿ケーキサンプルを製造した。

【0079】

製造例５：スガマデクスの結晶形態９型
９型は、３型を生成するために行われたプロセスで中間の準安定形態として出現した。スガマデクスの結晶形態９型を、次のように製造した。

【0080】

スガマデクス３０ｇの精製水９０ｍＬ中透明溶液を調製した。その溶液を環境条件で２００ｒｐｍで５分間撹拌し、１０分間かけて４０℃に加熱し、さらに１０分間熟成させた。続いて、次のように、いくつかのメタノール添加及び熟成段階を実施した。すなわち、メタノール３５０ｍＬを７０分間かけて直線的に添加し、スラリーを生成した。スラリーを６０分間熟成した後、メタノール２０ｍＬを５分間かけて直線的に添加し、続いてメタノール８０ｍＬを３０分間かけて直線的に添加した。次に、メタノール：水の比率が５：１に達するまで、スラリーを６０分間熟成させた。そのスラリーの小分けサンプルを遠心分離して湿ペーストとすることにより、湿ケーキサンプルを製造した。湿ケーキのＰＸＲＤ分析により、９型のパターンが得られた。

【0081】

特許請求された発明を説明するために、スガマデクス固体の１型、２型、及び３型の形態を本明細書に記載の方法に従って製造し、次いで湿ケーキとして単離した。高湿乾燥処理時間を短縮するために、湿ケーキ固体は、標準的又は熟成洗浄手順を使用して洗浄することができる。当業者には理解されるように、標準的洗浄手順は、結晶形態及び溶媒に応じて変化し得る。例えば、標準的な溶媒置換洗浄は、エタノール、メタノール若しくは水又はそれらの混合物の洗浄溶液３倍量による２回の洗浄からなることができる。熟成洗浄では、長時間にわたる大量の洗浄液への固体の浸漬を行い得る。エタノール、メタノール及び水洗浄液の比率は、所望の規格に応じて変わり得る。洗浄液の例は、メタノール：水、エタノール：水、エタノール：メタノール：水からなることができる。標準的なエタノール洗浄液の１例は、例えば８６：４：１０体積％の比率でのエタノール：メタノール：水からなることができる。標準的なメタノール洗浄液の１例は、例えば３：１体積比、５：１体積比、８：１体積比、９：１体積比などの比率でメタノール：水からなることができる。洗浄体積数は、大規模なフィルタードライヤーの推定能力に基づいて増減できる。湿ケーキ洗浄液は、下記の製造例６及び実施例７に示されている。

【0082】

製造例６：スガマデクス結晶性２型形態湿ケーキのエタノール：メタノール：水スラリー
シード生成：
乾燥スガマデクス固体７５８ｍｇを、エタノール及び水の２．２５：１体積比溶液（３９ｍＬ）に加えることで、シード床を調製する。使用されるエタノールは、５体積％メタノールで変性されたエタノールである。得られたスラリーを晶析装置中５℃に調節し、撹拌しながら３０分間熟成させる。

【0083】

バッチ濃縮物調製：
粗スガマデクスＡＰＩ（３ｇ）を室温で水（９ｍＬ）に溶かした。得られたバッチ濃縮溶液のｐＨを、必要に応じてＮａＯＨ及びＨＣｌで８～９に調節した。

【0084】

シード添加半連続結晶化：
晶析装置内で５℃を維持しながら、バッチ濃縮溶液（約１１ｍＬ）及び変性（５体積％メタノール）エタノール（２３ｍＬ）を約３時間かけて、調製されたシード床に同時に投入した。バッチを３０分間熟成させ、エタノール溶液（１１ｍＬ）を１時間かけて投入して、溶媒：水比を約２．９：１とした。バッチを５℃で３０分間熟成させ、次いで１時間かけて昇温させて２０℃とし、２０℃でさらに１時間熟成させた。得られたスラリーを濾過し、置換洗浄を１回行い、スラリーをエタノール洗浄溶液（８６：４：１０体積％エタノール：メタノール：水）各３容量で１回洗浄した。洗浄した湿ケーキを真空乾燥機に入れ、窒素掃引を行わずに５０℃で真空乾燥して、乾燥結晶生成物を得る。

【0085】

製造例７：スガマデクス結晶性２型形態湿ケーキのメタノール：水スラリー
シード生成：
加湿乾燥スガマデクスＡＰＩ固体（７５０ｇ）を５：１体積比ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（７．５リットル）の溶液に加えた。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌しながら熟成させた。スラリーサンプルを取り出し、ＸＲＰＤ及びラマン分析によりスラリー結晶が形態２であることを確認した。

【0086】

シード結晶化：
粗スガマデクスＡＰＩ（２５ｋｇ）を室温でＨ_２Ｏ（７５リットル、３Ｖ）に溶かした。溶液を加熱して４０℃とした。ＭｅＯＨ（２２５リットル）を１時間かけて加えた。次に、シードスラリーを加え、そのバッチを４０℃で４時間熟成させ、次に６時間冷却して３℃とし、９時間熟成させた。バッチを濾過し、３℃で完全に脱液し、次に８６：４：１０体積％ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏの溶液（７５リットル；そのＥｔＯＨは細かい（ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓ））により２０℃で置換洗浄を行った。次に、８６：４：１０体積％ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１００リットル；そのＥｔＯＨは細かい（ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓ））の溶液で、２０℃で緩やかに攪拌しながら、４時間の浸漬を行って、湿ケーキを得た。湿ケーキのＰＸＲＤ分析により、２型パターンが得られた。

【0087】

以下の実施例は、１型、２型、５型、１１型及び１３型の高湿乾燥を示すものである。

【実施例】

【0088】

実施例１
高湿乾燥段階：溶媒除去－実験室プロセス
１型又は２型のいずれかの固体の乾燥を奏功させると考えられる乾燥条件と、溶媒が除去されたら、必要に応じて水を規格にまで良好に減らすことができる乾燥条件を完全に実証するために、追加の実験を行った。これらの実験では、１型又は２型湿固体の同じ供給源を使用し、乾燥は、１７時間の高湿乾燥段階、続いて３．５時間の乾燥窒素段階で段階的に行った。各実験の高湿乾燥段階の条件は、表ＶＩＩに示した通りであった。乾燥窒素段階の条件は、すべての実験について同じであり、温度は５０℃、出口圧力は５０ｍｍＨｇ、乾燥ガスの相対湿度は＜１％未満であった。高湿乾燥段階及びその後の乾燥窒素段階の後に採取したサンプルについての残留エタノール、メタノール、及び水のレベルを考察のために提供した。

【0089】

表ＶＩＩ．プロセス実証結果のまとめ

【表7】

【0090】

表からわかるように、残留エタノールレベルはすべてのケースで規格の範囲内であり、以前のプローブ及びＤＯＥ実験からの予測と一致している。高湿乾燥段階では、２型固体がメタノールについて約４００ｐｐｍである条件下であっても、３．３重量％エタノールの合格値が得られた。乾燥窒素流のみを使用した１型の実験では、３．４重量％というわずかに高い残留エタノール値が得られた（表ＶＩＩの最後の列）。この値はまだ合格であったことから、エタノールを規格値まで乾燥させることは、いずれの形態でも問題とは考えられなかった。

【0091】

メタノールについては、１型と２型の両方の最小値が、２５℃及び２５０ｍｍＨｇ、及び相対湿度４０％の高湿条件で得られた。予想通り、溶媒除去の容易さに基づいて、メタノール及びエタノールの両方の残留レベルは、同一の高湿乾燥条件下で乾燥させた２型の固体と比較して、１型の固体の方が低かった。

【0092】

表ＶＩＩの最後の列を見ると、乾燥窒素のみを使用して１型固体を乾燥させた場合、依然として合格ではあるが、より高い残留溶媒レベルが得られた。高湿窒素流を使用すると、はるかに低いレベルが達成された。これは、１型形態の場合であっても、水による溶媒置換のための乾燥ガスの加湿が有利であることを示している。

【0093】

規格の下限では、温度約２５℃～約３５℃、圧力約２５０ｍｍＨｇ、及び相対湿度約４０％～約６０％の高湿条件下で、１型、２型及び３型のスガマデクス固体において、≦１０重量％の水レベル、及びメタノール≦２００ｐｐｍ及びエタノール≦約５重量％の溶媒レベルが観察された。したがって、本発明の１態様は、プロセスの高湿乾燥段階で残留溶媒及び水レベルの規格レベルが達成されたときに実現される。本発明の１態様は、高湿乾燥プロセスの完了後、水分レベルが≦１０重量％であり、メタノールレベルが≦２００ｐｐｍであり、エタノールレベルが≦約５重量％という下限規格をスガマデクス固体が満たす場合に実現される。本発明のこの態様の下位実施形態は、温度約２５℃～約３５℃、圧力約２５０ｍｍＨｇ、及び相対湿度約４０％～約６０％で高湿乾燥を行う場合に実現される。本発明のこの態様の別の実施形態は、高湿条件が温度約３０℃～約３５℃、圧力２５０ｍｍＨｇ、及び相対湿度約４５％～約６０％からなる場合に実現される。

【0094】

乾燥窒素／真空水除去段階
表ＶＩＩは、すべての場合において乾燥窒素段階中に水分除去が容易に起こり、代表的には１～２重量％の値になったことを示している。残留水分レベルは、２型及び３型固体と同じ高湿及び乾燥窒素乾燥段階下で処理された１型固体で１重量％強高かった。残留水レベルとメタノール除去の間には重要な相関関係があるため、この観察結果は、２型及び３型と比較して、１型固体で溶媒除去がより容易に起こった理由を説明し得るものである。いずれのケースでも、乾燥窒素段階時に測定可能な溶媒除去は観察されなかった。溶媒レベルのわずかな上昇は、水除去による質量損失によるものであった。真空のみの乾燥も同等に水分除去に有効であることが実証された（データは示していない）。

【0095】

実験室プロセス実証及びＤＯＥモデルからのデータが示すように、残留水含有量はケーキ乾燥温度に強く依存しており、乾燥ガスの相対湿度にはあまり依存していなかった。したがって、乾燥窒素流又は真空のみの乾燥を使用する代わりに、高温乾燥段階の相対湿度レベルを維持しながら乾燥温度を単に調節することで、又は一定の乾燥温度を維持しながら相対湿度を調節することで、固体上の残留水の最終レベルを目標限界（例えば６～８重量％）に制御することができる。

【0096】

実施例２
規模拡大したプロセス
いくつかのバッチについて２５ｋｇ規模のパイロットプラントで、そして２５０ｋｇ規模の製造所で上記の２段階高湿乾燥プロセスをを良好に実証した。実験室確認実験時に用いた条件から若干変更を加えたパイロットプラントバッチに関して、乾燥プロファイルを図８に提供した。ここで、高湿乾燥段階は、ジャケット温度３０℃、乾燥機出口圧２５０ｍｍＨｇ及び入口湿度４０％で実施した。水除去を遅延及び制限するため、二つの別個の水除去条件を実行した（追加段階である段階３が生じた）。両方とも、ジャケット温度３０℃及び乾燥機出口圧２５０ｍｍＨｇで実施し、入口湿度は段階２の間は２５％に、段階３の間は１５％に低下させた。

【0097】

図８でわかる通り、残留溶媒レベル及びサイクル時間は予想された通りであり、乾燥は２４時間以内で完了した。残留エタノールレベルは、初期高湿乾燥段階での約６時間処理後で所望の規格内であった。高湿条件を使用したため、段階２の乾燥中に残留メタノールレベルが低下し続け、約１２．５時間後に＜２００ｐｐｍに達した。段階３で乾燥を継続すると、水分規格に到達するまでの時間が、乾燥ガス中の湿気を使用したことで延長されたが、約２２時間の合計乾燥時間内で＜１０重量％に達した。

【0098】

実施例３
スガマデクスの結晶形態５型の特性決定
スガマデクスの５型の物理的特性決定
上記の装置及び手順を使用して生成されたスガマデクスの５型のＰＸＲＤパターンを図９に示す。

【0099】

ピークの強度（ｙ軸は１秒あたりのカウント数）を２シータ角度（ｘ軸は２θ度）に対してプロットした。さらに、データは、ステップ当たりの収集時間について正規化した検出器カウントを２θ角度に対してプロットした。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を表１に示している（＋／－０．４°２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの５型に特徴的である。したがって、別の態様では、スガマデクスの５型は、表ＶＩＩＩに列挙された各ピーク位置±０．４°２θを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0100】

表ＶＩＩＩ：スガマデクスの５型における回折ピーク及び相当するｄ間隔

【表8】

【0101】

さらなる態様では、スガマデクスの結晶形態５型に最も特徴的な表ＶＩＩＩ及び／又は図９に示されたＰＸＲＤピーク位置を選択し、「診断ピークセット」としてグループ化することで、この結晶形態を他のものと簡便に区別することができる。そのような特徴的なピークの選択は、表ＶＩＩＩで診断ピークセットと表示された欄に示されている。

【0102】

したがって、別の態様では、表ＶＩＩＩの診断ピークセット１に列挙された各２シータ値±０．２°２θを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるスガマデクスの結晶形態５型が提供される。

【0103】

実施例４
スガマデクスの結晶形態１１型の特性決定
スガマデクスの１１型の物理的特性決定
上記の装置及び手順を使用して生成されたスガマデクスの１１型のＰＸＲＤパターンを図１０に示す。

【0104】

ピークの強度（ｙ軸は１秒あたりのカウント数）を２シータ角度（ｘ軸は２θ度）に対してプロットした。さらに、データは、ステップ当たりの収集時間について正規化した検出器カウントを２θ角度に対してプロットした。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を表２に示している（＋／－０．４°２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの１１型に特徴的である。したがって、別の態様では、スガマデクスの１１型は、表ＩＸに列挙された各ピーク位置±０．４°２θを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0105】

表ＩＸ：スガマデクスの１１型における回折ピーク及び相当するｄ間隔

【表9】

【0106】

さらなる態様では、スガマデクスの結晶形態１１型に最も特徴的な表ＩＸ及び／又は図１０に示されたＰＸＲＤピーク位置を選択し、「診断ピークセット」としてグループ化することで、この結晶形態を他のものと簡便に区別することができる。そのような特徴的なピークの選択は、表ＩＸで診断ピークセットと表示された欄に示されている。

【0107】

したがって、別の態様では、表ＩＸの診断ピークセット１に列挙された各２シータ値±０．２°２θを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるスガマデクスの結晶形態１１型が提供される。

【0108】

スガマデクスの結晶形態１３型
表Ｘ：スガマデクスの結晶形態１３型における回折ピーク及び相当するｄ間隔
スガマデクスの結晶形態１３型の特性決定
スガマデクスの１３型の物理的特性決定
上記の装置及び手順を使用して生成されたスガマデクスの１１型のＰＸＲＤパターンを図１０に示す。

【0109】

ピークの強度（ｙ軸は１秒あたりのカウント数）を２シータ角度（ｘ軸は２θ度）に対してプロットした。さらに、データは、ステップ当たりの収集時間について正規化した検出器カウントを２θ角度に対してプロットした。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を表１に示している（＋／－０．４°２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、スガマデクスの１３型に特徴的である。したがって、別の態様では、スガマデクスの１３型は、表ＶＩＩＩに列挙された各ピーク位置±０．４°２θを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。

【0110】

【表10】

さらなる態様では、スガマデクスの結晶形態１３型に最も特徴的な表Ｘ及び／又は図１１に示されたＰＸＲＤピーク位置を選択し、「診断ピークセット」としてグループ化することで、この結晶形態を他のものと簡便に区別することができる。そのような特徴的なピークの選択は、表Ｘで診断ピークセットと表示された欄に示されている。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】