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特表2023-541766慢性腎疾患の治療のためのジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-04
(54)【発明の名称】慢性腎疾患の治療のためのジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせ
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20230927BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230927BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230927BHJP
A61K 31/351 20060101ALI20230927BHJP
C07D 309/10 20060101ALI20230927BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230927BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61P13/12
A61K31/497
A61K31/351
C07D309/10
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023501052
(86)(22)【出願日】2021-07-09
(85)【翻訳文提出日】2023-03-06
(86)【国際出願番号】 IB2021056177
(87)【国際公開番号】W WO2022009163
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】63/050,147
(32)【優先日】2020-07-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/196,793
(32)【優先日】2021-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】グレアスリー，ペータル
(72)【発明者】
【氏名】アールストレーム，クリスティーネ
(72)【発明者】
【氏名】スクルティック，スタンコ
(72)【発明者】
【氏名】メンシエス，ロベルト
(72)【発明者】
【氏名】サンネイカー・ミーケル
(72)【発明者】
【氏名】メルシエ・アンネ－クリスティーナ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB06
4C063CC58
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA07
4C086BC71
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA81
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、ある特定のエンドセリン関連疾患の治療における使用のためのナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤ダパグリフロジンと組み合わせたエンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）ジボテンタンに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト患者における慢性腎疾患の治療における使用のためのジボテンタン、Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－［４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、【化1】
【化2】
【請求項2】
ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩が、ダパグリフロジン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて１日１回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩が、ダパグリフロジン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて約５ｍｇの用量で１日１回投与され、ダパグリフロジンが、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項4】
ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩が、ダパグリフロジン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて約１．５ｍｇの用量で１日１回投与され、ダパグリフロジンが、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項5】
ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩が、ダパグリフロジン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて約０．２５ｍｇの用量で１日１回投与され、ダパグリフロジンが、１０ｍｇの用量で投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項6】
前記ヒト患者が、ｅＧＦＲ ２０～６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を有するステージ１～４患者として分類される慢性腎疾患患者である、請求項１～５のいずれかに記載の使用。
【請求項7】
前記ヒト患者が、ステージ３～４患者として分類される慢性腎疾患患者である、請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記ヒト患者が、ステージ４患者として分類される慢性腎疾患患者である、請求項６に記載の使用。
【請求項9】
前記ヒト患者が、ステージ３ａ又は３ｂ患者として分類される慢性腎疾患患者である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ある特定のエンドセリン関連疾患の治療における使用のためのナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤ダパグリフロジンと組み合わせたエンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）ジボテンタンに関する。
【背景技術】
【0002】
エンドセリン－１（ＥＴ－１）は、強力な血管収縮性ペプチドである。エンドセリンＡ及びＢ受容体（ＥＴＡ及びＥＴＢ）によって調節されるＥＴ－１は、非常に強力な全身性血管収縮剤であり且つ腎疾患進行のドライバー因子である。慢性腎疾患（ＣＫＤ）において、ＥＴ－１レベルは、尿中アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）及び腎機能障害の重症度とともに増大する（非特許文献１；非特許文献２）。タンパク尿、血管収縮及び炎症を含むＥＴ－１の病理学的効果は、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体によって支配的に駆動されると考えられる（非特許文献３）。ＥＴＡアンタゴニストは、腎臓保護効果を実証した。糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）において、尿中アルブミンとクレアチニン比（ＵＡＣＲ）における３０％の低下が実証されている（非特許文献４；非特許文献５）。しかしながら、ＥＴＡ受容体アンタゴニストによる臨床開発は、体液貯留及び心不全に関する入院の問題のために制限されてきた（非特許文献５）。ジボテンタンは、前立腺癌の治療のために開発された強力なＥＴＡ受容体アンタゴニストであるが、第３相における不十分な有効性及びプラセボと比較した末梢性浮腫の発生率の１７％の増加のために２０１１年に中止された。
【0003】
ＳＧＬＴ－２阻害剤は、糖尿の結果としての浸透圧利尿、尿量の増加及び全身性のナトリウム負荷の変化に大部分は依存しない体液過剰の低減をもたらす。ＳＧＬＴ－２阻害剤は、腎臓におけるグルコース再吸収を遮断し、グルコース排出量を増加させ、血中グルコース濃度を低下させる。この十分に特徴付けられた作用機序に加えて、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、血圧を低下させ、血管硬化度を低下させ、内皮機能を向上させ、且つＥＲＡのものに類似する抗炎症及び抗線維化特性を有する（非特許文献６）。ＳＧＬＴ２阻害剤は、ＤＫＤにおける有効性が証明されている（非特許文献７）。ダパグリフロジンは、ＤＡＰＡ－ＣＫＤ臨床試験においてＣＫＤにおけるその有効性について検討されており、最近、圧倒的な有効性のために早期に中止された。２０１９年のＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣにおける米国腎臓病週間の会合で示されたＳＯＮＡＲ臨床試験の事後分析は、ＥＴＡアンタゴニストアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｅｔａｎ）及びＳＧＬＴ２阻害剤の両方を服用するＤＫＤ患者（ｎ＝１４）のサブセットにおいて、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｅｔａｎ）単独と比較したＵＡＣＲの低下の増加及び体液貯留の代替であるアトラセンタンによって引き起こされる体重増加の減少を示した。
【0004】
ジボテンタン、Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－［４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミドは、式Ｉの化学構造を有する。
ＺＤ４０５４とも称されるジボテンタンは、ジボテンタンの化学合成に対する詳細とともに特許文献１においてエントセリン（ｅｎｔｏｔｈｅｌｉｎ）受容体アンタゴニストとして開示されている。ジボテンタンによるエンドセリンＡ受容体の特異的阻害は、非特許文献８によって報告されている。
【化1】
【0005】
ダパグリフロジン、（１Ｓ）－１，５－無水－１－｛４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトールは、式ＩＩの化学構造を有する。
ダパグリフロジンは、（食事及び運動の補助として）２型糖尿病を有する成人における血糖制御を改善し、２型糖尿病及び確定した心血管疾患又は複数の心血管リスク因子を有する成人における心不全に関する入院のリスクを低下させるために承認されている、ヒト腎臓ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）（ＳＧＬＴ２ｉ）の強力であり、高度に選択的であり、且つ経口的に活性な阻害剤である。ダパグリフロジンは、化学合成に対する詳細とともに特許文献２において開示されている。
【化2】
【0006】
エンドセリンＡ受容体の特異的阻害剤、ジボテンタンをＳＧＬＴ－２阻害剤ダパグリフロジンと組み合わせるとき、ダパグリフロジンの利尿作用は、エントセリン（ｅｎｔｏｔｈｅｌｉｎ）受容体アンタゴニストのジボテンタンと関連する体液貯留副作用によって軽減され、その結果、それぞれの個々の化合物と関連する両方のリスクを軽減し得る。
【0007】
本明細書において、ダパグリフロジンは、ジボテンタンに駆動される血液希釈（血液希釈は、ヘマトクリット濃度の低下として定義される）を軽減し、したがって、ある特定のエンドセリン関連疾患の治療における有効性を実証するためのジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせに関する潜在力を強調することが示される。
【0008】
エンドセリンＡ及びＢ受容体（ＥＴＡ及びＥＴＢ）によって調節されるエンドセリン－１は、非常に強力な全身性血管収縮剤であり且つ腎疾患進行のドライバー因子である。
【0009】
ＥＴＡアンタゴニスト遮断薬は、腎機能を改善する一方で、ＥＴＢはまた循環エンドセリン－１を除去するため、ＥＴＢ遮断薬は好ましくない。
【0010】
エンドセリン関連疾患は、多くの心腎代謝疾患において生じるエンドセリンに起因する血管収縮、増殖又は炎症の増大と関連する。そのようなエンドセリン関連疾患の例は、高血圧、冠疾患、心不全、腎臓及び心筋虚血、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である。特に、高血圧又は糖尿病と関連するＣＫＤ（糖尿病性腎疾患、ＤＫＤ）。ＥＲＡは、急性（末梢血管拡張）及び慢性（血管拡張、血管構造及び交感神経活動、抗血栓性、抗炎症性の調節における改善）効果を有することによって、糖尿病性動脈症を含む末梢動脈閉塞疾患の治療において有益であり得る。
【0011】
ＳＧＬＴ－２の作用機序は、推定的に糸球体過剰濾過の現象を引き起こす尿細管糸球体フィードバックのリセットをもたらすと考えられる、ネフロンの腎近位尿細管におけるグルコース及びナトリウムの取り込みの同時の阻害を引き起こす。ＳＧＬＴ－２阻害剤の有効性は、低い血漿グルコースレベル又は糸球体濾過率（ＧＦＲ）の低下により低減すると考えられ、したがって、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、低血糖の発症に関して固有の低いリスクを有する。結果として、ＳＧＬＴ－２阻害剤の特性は、非糖尿病患者であってもＨＦｐＥＦを含むＨＦを治療する道を開く可能性がある（非特許文献９）。
【0012】
ＳＧＬＴ－２阻害剤の薬理学的作用と関連する副作用は、体液量減少／血管内容量の減少であり、潜在的に脱水症状、血液量減少、起立性低血圧、又は低血圧を引き起こす。したがって、ＳＧＬＴ－２阻害剤は一般に、末梢血管疾患と関係する血管損傷の推定上の原因である血液濃縮のマーカーのヘマトクリット（Ｈｏｔ）の上昇及び血液粘度の上昇を誘導する。
【0013】
血清クレアチニンは増加され、ｅＧＦＲは、ＳＧＬＴ－２阻害剤の薬理学的（ｐｈａｒｍｏｌｏｇｉｃａｌ）作用によって減少される。ＥＴＡ受容体の効果的な遮断を引き起こすＥＲＡであるジボテンタンは、ダパグリフロジンと組み合わせて処方されるとき、エンドセリン関連疾患の治療に適する可能性がある。ＥＲＡをＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせるとき、そのようなＳＧＬＴ－２阻害剤の利尿作用及び心不全のリスクを低減する際のその潜在的な薬理学的作用は、体液貯留及び潜在的に関連するうっ血性心不全のリスクの上昇などのＥＲＡと一般に関連する最も顕著な副作用を軽減するのに好適であり得る。そのような組み合わせ治療は、開示されるエンドセリン関連疾患に対する薬理学的作用をもたらす可能性がある一方で、ジボテンタンの最適な有効投与量でさえ、潜在的にはジボテンタンの増加した投与量でさえ、ジボテンタン単独の最大耐用量と比較したとき、好ましい副作用プロファイルを維持する。ジボテンタンがダパグリフロジンと組み合わせて使用されるとき、例えば、軽減された副作用に起因して到達可能であり得るジボテンタンの増加された用量は、器官において広く分布されるエンドセリンパラクリン系の有害な作用によって引き起こされる疾患に対する影響を増幅することができる可能性がある。そのような組み合わせ治療は、ベネフィット／リスク比を改善し得る。ＥＲＡは、血液希釈を介してヘマトクリット（Ｈｏｔ）を低下させると記載されている。したがって、ダパグリフロジンと組み合わせて使用されるとき、ジボテンタンは、体液量減少作用に起因する血液濃縮などのＳＧＬＴ－２阻害剤と一般に関連する最も顕著な副作用を弱める可能性がある。ＥＲＡは、様々な機構（血流の増加、インスリンシグナル伝達の改善）によって血糖レベルを改善すると記載されている。したがって、ダパグリフロジンと組み合わせて使用されるとき、ジボテンタンは、血糖減少に対する相加的、或いは相乗的効果を有し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0014】
【特許文献1】国際公開第１９９６０４０６８１号パンフレット
【特許文献2】国際公開第２００３０９９８３６号パンフレット
【非特許文献】
【0015】
【非特許文献1】Ｇｒｅｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００７；２２（１２）：３４８７－３４９４
【非特許文献2】Ｋｏｈａｎ Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．１９９７；２９（１）：２－２６
【非特許文献3】Ｇｏｄｄａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１０９（９）：１１８６－１１９３
【非特許文献4】Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．２０１８；２０（８）：１８２９－１８３５
【非特許文献5】Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１９；３９３（１０１８４）：１９３７－１９４７
【非特許文献6】Ｈ．Ｊ．Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１６），１３４（１０）：７５２－７７２
【非特許文献7】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．２０２０；２２ Ｓｕｐｐｌ １：３２－４５
【非特許文献8】Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２００５），９２，２１４８－２１５２
【非特許文献9】Ｐ．Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｃａｒｄｉｏ Ｍｅｄ（２０１７），１９：２３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0016】
第１の態様では、ヒト患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療における使用のためのジボテンタンが提供され、ジボテンタンは、ダパグリフロジンと組み合わせて投与される。
【0017】
さらなる態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において慢性腎疾患（ＣＫＤ）を治療する方法であって、ジボテンタンが、治療有効量のダパグリフロジンと組み合わせて投与される方法が提供される。
【0018】
さらなる態様では、ヒト患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療のための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、ジボテンタンは、ダパグリフロジンと組み合わせて投与される。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】実施例１、ジボテンタンの経口投与後の実験１における個々のジボテンタン血中濃度を示す。
【図2】実施例１、ジボテンタン単独又はダパグリフロジンと組み合わせた経口投与後の実験２における個々のジボテンタン血中濃度を示す。
【図3】実施例１、ダパグリフロジン単独又はジボテンタンと組み合わせた経口投与後の実験２における個々のダパグリフロジン血中濃度を示す。
【図4】実施例１、実験１におけるＨｃｔ濃度に対するジボテンタンの効果を示す。
【図5】実施例１、実験１における体重に対するジボテンタンの効果を示す。
【図6】実施例１、実験２におけるＨｃｔに対するジボテンタン、ダパグリフロジン及び組み合わせの効果を示す。
【図7】実施例１、実験２における体重に対するジボテンタン、ダパグリフロジン及び組み合わせの効果を示す。
【図8】実施例１、実験２における糖尿、水分及び食物摂取に対するダパグリフロジン及びジボテンタンの効果を示す。
【図9】ＤＡＰＡ ＣＫＤ第３相臨床試験からのＣＫＤ及び２型糖尿病を有する患者又は２型糖尿病を有しない患者におけるダパグリフロジンのＵＡＣＲ低下効果を示す。
【図10】ＤＡＰＡ ＣＫＤ第３相臨床試験からの糖尿病状態によって層別化されたＣＫＤを有する患者におけるＵＡＣＲの後退及び進行を示す。
【発明を実施するための形態】
【0020】
第１の態様では、ヒト患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療における使用のためのジボテンタンが提供され、ジボテンタンは、ダパグリフロジンと組み合わせて投与される。
【0021】
さらなる態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において慢性腎疾患（ＣＫＤ）を治療する方法であって、ジボテンタンが、治療有効量のダパグリフロジンと組み合わせて投与される方法が提供される。
【0022】
さらなる態様では、ヒト患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療のための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、ジボテンタンは、ダパグリフロジンと組み合わせて投与される。
【0023】
ある特定の実施形態では、慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、腎臓病予後対策国際機構（Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ）（ＫＤＩＧＯ）ガイドラインによって定義されるとおりのステージ１～４のＣＫＤである。
【0024】
ある特定の実施形態では、ＣＫＤは、ステージ２～３のＣＫＤである。
【0025】
ある特定の実施形態では、ＣＫＤは、ステージ３～４のＣＫＤである。
【0026】
ある特定の実施形態では、ＣＫＤは、ステージ４のＣＫＤである。
【0027】
ある特定の実施形態では、ＣＫＤは、ステージ３ａ又は３ｂのＣＫＤである。
【0028】
ジボテンタン、Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－２－［４－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミドは、式Ｉの化学構造を有する。
【化3】
【0029】
ジボテンタンはまた、ＺＤ４０５４と称される。
【0030】
実施形態では、ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
【0031】
実施形態では、ジボテンタンの１日総用量は、約１０ｍｇである。
【0032】
実施形態では、ジボテンタンの１日総用量は、約５ｍｇである。
【0033】
実施形態では、ジボテンタンの１日総用量は、約１．５ｍｇである。
【0034】
実施形態では、ジボテンタンの１日総用量は、約０．５ｍｇである。
【0035】
実施形態では、ジボテンタンの１日総用量は、約０．２５ｍｇである。
【0036】
実施形態では、ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩は、錠剤形態である。
【0037】
実施形態では、ジボテンタン、又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。さらなる実施形態では、組成物は、１種以上の医薬希釈剤、１種以上の医薬崩壊剤又は１種以上の医薬潤滑剤を含む。
【0038】
ダパグリフロジン、（１Ｓ）－１，５－無水－１－｛４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトールは、式ＩＩの化学構造を有する。
【化4】
【0039】
実施形態では、ダパグリフロジン、又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。
【0040】
少なくとも１つの実施形態では、ダパグリフロジンは、薬学的に許容される溶媒和物、混合された溶媒和物、又は錯体の形態である。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンは、（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－ＰＧ）溶媒和物の形態であり、これは、以下の構造を有する。
【化5】
【0041】
少なくとも１つの実施形態では、ダパグリフロジンは、薬学的に許容される溶媒和物、混合された溶媒和物、又は錯体の形態である。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である。
【0042】
本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬組成物は、患者に経口投与される。本明細書で提供されるいくつかの態様では、医薬組成物は、患者に錠剤形態で投与される。
【0043】
本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、約２．５ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日のダパグリフロジンが患者に投与されるのに相当する用量を含む。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、約２．５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日のダパグリフロジンが患者に投与されるのに相当する用量を含む。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、約５ｍｇ／日のダパグリフロジンが１日１回患者に投与されるのに相当する用量を含む。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ダパグリフロジンを含む医薬組成物は、約１０ｍｇ／日のダパグリフロジンが１日１回患者に投与されるのに相当する用量を含む。
【0044】
ある態様では、ヒト患者におけるＣＫＤの治療における使用のためのジボテンタンが提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。
【0045】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者においてＣＫＤを治療する方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。
【0046】
ある態様では、ヒト患者におけるＣＫＤの治療のための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。
【0047】
ある態様では、ヒト患者においてＵＡＣＲを低下させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0048】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者においてＵＡＣＲを低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0049】
ある態様では、ヒト患者におけるＵＡＣＲの低下のための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0050】
ある態様では、ヒト患者においてＵＡＣＲを＜３００ｍｇ／ｇまで低下させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0051】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者においてＵＡＣＲを＜３００ｍｇ／ｇまで低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0052】
ある態様では、ヒト患者におけるＵＡＣＲの＜３００ｍｇ／ｇへの低下のための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0053】
ある態様では、ヒト患者におけるＵＡＣＲの≧３０００ｍｇ／ｇへの進行のリスクを低減する際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0054】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者におけるＵＡＣＲの≧３０００ｍｇ／ｇへの進行のリスクを低減する方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0055】
ある態様では、ヒト患者におけるＵＡＣＲの≧３０００ｍｇ／ｇへの進行のリスクを低減するための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0056】
ある態様では、ヒト患者におけるｅＧＦＲ低下のリスクを低減する際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。いくつかの実施形態では、その使用は、ｅＧＦＲにおける≧３０％の低下のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、その使用は、ｅＧＦＲにおける≧４０％の低下のリスクを低減する。
【0057】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者においてｅＧＦＲ低下のリスクを低減する方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。いくつかの実施形態では、その方法は、ｅＧＦＲにおける≧３０％の低下のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、その方法は、ｅＧＦＲにおける≧４０％の低下のリスクを低減する。
【0058】
ある態様では、ヒト患者におけるｅＧＦＲ低下のリスクを低減するための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。いくつかの実施形態では、その使用は、ｅＧＦＲにおける≧３０％の低下のリスクを低減する。いくつかの実施形態では、その使用は、ｅＧＦＲにおける≧４０％の低下のリスクを低減する。
【0059】
ある態様では、ヒト患者における体液貯留（浮腫）のリスクを低減する際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。いくつかの実施形態では、体液貯留（浮腫）のリスクの低減は、例えば、Ｈｃｔの低下又は体重の増加によって測定され得る。
【0060】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において体液貯留（浮腫）のリスクを低減する方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。いくつかの実施形態では、体液貯留（浮腫）のリスクの低減は、例えば、Ｈｃｔの低下又は体重の増加によって測定され得る。
【0061】
ある態様では、ヒト患者における体液貯留（浮腫）のリスクを低減するための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。いくつかの実施形態では、体液貯留（浮腫）のリスクの低減は、例えば、Ｈｃｔの低下又は体重の増加によって測定され得る。
【0062】
ある態様では、ヒト患者において体内総水分量を減少させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0063】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において体内総水分量を減少させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0064】
ある態様では、ヒト患者において体内総水分量を減少させるための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0065】
ある態様では、ヒト患者において血圧を低下させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0066】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において血圧を低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0067】
ある態様では、ヒト患者において血圧を低下させるための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0068】
ある態様では、ヒト患者における血圧上昇のリスクを低減する際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0069】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において血圧上昇のリスクを低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0070】
ある態様では、ヒト患者における血圧上昇のリスクを低減するための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0071】
ある態様では、ヒト患者においてｅＧＦＲの≧４０％の低下、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への到達、並びに心血管及び腎死の複合評価項目の発生率を低下させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0072】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者においてｅＧＦＲの≧４０％の低下、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への到達、並びに心血管及び腎死の複合評価項目の発生率を低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0073】
ある態様では、ヒト患者においてｅＧＦＲの≧４０％の低下、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への到達、並びに心血管及び腎死の複合評価項目の発生率を低下させるための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0074】
ある態様では、ヒト患者における末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への到達の発生率を低下させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0075】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への到達の発生率を低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0076】
ある態様では、ヒト患者における末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への到達の発生率を低下させるための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0077】
ある態様では、ヒト患者における心血管又は腎死の発生率を低下させる際の使用であって、個別に、連続的に、又は同時に：ｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンをヒト患者に投与することを含む使用のためのジボテンタンが提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0078】
ある態様では、ヒト患者への治療有効量のジボテンタンの投与を含むそのような治療を必要とするヒト患者において心血管又は腎死の発生率を低下させる方法であって、治療が、ヒト患者へのｉ）治療有効量のジボテンタン及びｉｉ）治療有効量のダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む方法が提供される。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0079】
ある態様では、ヒト患者における心血管又は腎死の発生率を低下させるための医薬の製造におけるジボテンタンの使用が提供され、治療は、ヒト患者へのｉ）ジボテンタン及びｉｉ）ダパグリフロジンの個別、連続的、又は同時の投与を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ１～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３～４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ４の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ３ａ又は３ｂの患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、ステージ２～３の患者として分類されたＣＫＤヒト患者である。さらなる実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有するＣＫＤヒト患者である。他の実施形態では、ヒト患者は、２型糖尿病を有しないＣＫＤヒト患者である。
【0080】
上の態様のいずれかにおいて、方法及びその使用はまた、単独又は少なくとも１種の標準治療のＣＫＤ薬剤と組み合わせた少なくとも１種のＳＧＬＴ２－Ｉ（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンなど）を受容するヒト患者に関連するものあり得る。そのような態様では、標準治療のＣＫＤ薬剤は、ＡＣＥ－Ｉ（例えば、カプトプリル、エナラプリル、及びリシノプリル）及び／又はＡＲＢ（バルサルタン、ロサルタン、及びイルベサルタン）であり得る。
【0081】
上の態様のいずれかにおいて、方法及びその使用は、ベースラインの患者に関連するものであり得る。いくつかの実施形態では、方法及びその使用は、単独又は少なくとも１種の標準治療のＣＫＤと組み合わせた少なくとも１種のＳＧＬＴ２－Ｉを受容する患者と比較されるベースラインの患者に関連するものであり得る。
【0082】
ある態様では、ジボテンタン及び薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物；並びに
ダパグリフロジン及び薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物
を含むキットが提供される。
ダパグリフロジン及び薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物
を含むキットが提供される。
【0083】
「治療する」若しくは「治療」若しくは「治療すること」又は「軽減する」若しくは「軽減すること」などの用語は、診断された病状又は障害を治癒する、減速させる、その症状を緩和する、及び／又はその進行を停止させる治療的手段を指す。したがって、治療を必要とする者としては、障害を有すると既に診断されたか又は障害を有することが疑われる者が挙げられる。治療を必要とする患者又は対象は、ＣＫＤと診断された者を含み得る。
【0084】
「治療有効量」又は「有効量」は、患者に、単一用量として又は一連の用量の一部として投与した場合に、少なくとも１つの治療効果を生じさせるのに有効な、本開示の少なくとも１つの化合物、又は少なくとも１つのそのような化合物を含む医薬組成物の量を指す。最適な用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床治験を使用して決定され得る。本明細書に記載される治療薬（予防的利益のために投与される場合を含む）のそれぞれについての前臨床研究及び臨床研究の設計及び実行は、十分に関連技術の当業者の技術の範囲内である。治療薬の最適な用量は、患者の体質量、体重、及び／又は血液量によって決まり得る。患者は一般に、治療有効性について、治療又は予防されている疾患、障害、及び／又は状態に好適なアッセイを使用して監視されてもよく、当該アッセイは、当業者によく知られており、本明細書中に記載されている。患者に投与される化合物のレベルは、患者由来の体液、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）、及び／若しくは尿、並びに／又は他の生体試料中の化合物（又は化合物の代謝産物）のレベルを判定することによって監視され得る。治療レジメンの過程で化合物のレベルを測定するために、化合物、又はその代謝産物を検出するために当技術分野で実施されている任意の方法が使用され得る。或いは、薬理学的及び／又は生理学的な効果は、予防的であってもよく、すなわち、その効果は、疾患又はその症状を完全又は部分的に予防する。この点に関して、開示される方法は、「予防有効量」の薬物（例えば、ジボテンタン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、混合された溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグ並びにダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、混合された溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグ）を投与することを含む。「予防有効量」は、所望される予防的結果（例えば、ＣＫＤ又は疾患発症の予防）を達成するのに必要な投与量及び期間で有効な量を指す。
【0085】
本明細書で使用する場合、用語「対象」及び「患者」は互換的に使用される。いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0086】
本明細書で使用する場合、用語「末期腎疾患（ＥＫＳＤ）」は、（ｉ）持続的なｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２を有すること、（ｉｉ）長期的な透析治療を受けること、又は（ｉｉｉ）腎移植を受けることを指す。いくつかの実施形態では、「持続的な」は、３ヶ月隔てた第２のｅＧＦＲ試験による同様のｅＧＦＲ測定値の確認を指す。
【0087】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用する場合、薬物、例えば、本明細書に記載されるとおりのジボテンタン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、混合された溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグ並びにダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、混合された溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグの送達を可能にするために使用され得る方法を指す。本明細書に記載される薬剤及び方法とともに利用され得る投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出される。いくつかの態様では、ジボテンタン及びダパグリフロジンは、経口投与される。
【0088】
用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、且つ製剤が投与されることになる対象に対して容認しがたいほどに有毒である追加的構成成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤は、無菌であり得る。
【0089】
「薬学的に許容される担体」は、対象への投与のための「医薬組成物」を合わせて含む治療剤との使用のための当技術分野で慣習的な非毒性の固体、半固体、若しくは液体充填剤、希釈剤、被包材料、製剤助剤、又は担体を指す。薬学的に許容される担体は、利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、製剤の他の成分と適合性である。薬学的に許容される担体は、利用される製剤のために適切である。
【0090】
「無菌」製剤は、無菌性であるか又は生きている微生物及びそれらの胞子を本質的に含まない。
【0091】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、生理条件下において又は加溶媒分解により、ジボテンタン又はダパグリフロジンに変換され得る、例えば、エステル及び炭酸塩を指す。したがって、プロドラッグという用語には、薬学的に許容されるジボテンタン又はダパグリフロジンの代謝前駆体が含まれる。プロドラッグという用語はまた、そのようなプロドラッグが患者に投与されたときにインビボでジボテンタン又はダパグリフロジンを放出する、共有結合された担体を含む。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル及び炭酸塩が挙げられる。
【0092】
様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、（１）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；（２）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；（３）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；（４）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；並びに（５）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）を参照されたい。
【0093】
「含む」という語とともに態様が本明細書中に記載されるときは常に、「～からなる」及び／又は「～から本質的になる」という用語で記載される類似の態様も提供されることを理解されたい。本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する」及び「有する」などは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができ；「～から本質的になる」又は「本質的になる」はオープンエンドであり、列挙されているものの基本的又は新規な特性が、列挙されているもの以外の存在により変化しない限りにおいて列挙されるもの以外の存在を可能とするが、先行技術の態様は除外する。
【0094】
特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「又は」は、包括的であると理解される。
【0095】
本明細書で使用する場合、「約」及び「およそ」という用語は、数値又は数範囲を修飾するために用いられる場合、その値又は範囲から最大で１０％上及び１０％下の偏差が、列挙された値又は範囲の意図された意味の内に留まることを示す。「約」又は「およそ」ある数値又は範囲という語とともに態様が本明細書中に記載されるときは常に、当該特定の数値又は範囲（「約」を含まない）を参照する他の点では類似の態様も提供されることを理解されたい。
【実施例】
【0096】
実験手順
実施例１
４％塩分食中の雄ウィスターラットにおけるヘマトクリット（Ｈｃｔ）濃度に対するダパグリフロジン及びジボテンタンの効果が検討された。実験１において、ジボテンタンは、１４日間３０、１００又は３００ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与された。７日目に、ジボテンタンの３つ全ての用量が、溶媒と比較してＨｃｔ濃度における有意な低下をもたらした（ｐ＜０．０５）。１４日目に、溶媒と比較したＨｃｔ濃度における有意な低下（ｐ＜０．０５）は、高い用量のジボテンタン（１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇ）について見出されたが、低い用量（３０ｍｇ／ｋｇ）については見出されなかった。
実施例１
４％塩分食中の雄ウィスターラットにおけるヘマトクリット（Ｈｃｔ）濃度に対するダパグリフロジン及びジボテンタンの効果が検討された。実験１において、ジボテンタンは、１４日間３０、１００又は３００ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与された。７日目に、ジボテンタンの３つ全ての用量が、溶媒と比較してＨｃｔ濃度における有意な低下をもたらした（ｐ＜０．０５）。１４日目に、溶媒と比較したＨｃｔ濃度における有意な低下（ｐ＜０．０５）は、高い用量のジボテンタン（１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇ）について見出されたが、低い用量（３０ｍｇ／ｋｇ）については見出されなかった。
【0097】
実験２において、Ｈｃｔ濃度は、４％塩分食を与えられた雄ウィスターラットにおいて、ジボテンタン（３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）又はダパグリフロジン（３．０ｍｇ／ｋｇ）単独又は組み合わせの７日の投与後に測定された。ジボテンタン（３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）は、Ｈｃｔ濃度を著しく低下させた。ダパグリフロジン（３．０ｍｇ／ｋｇ）とジボテンタン（３０ｍｇ／ｋｇ）の同時投与は、溶媒治療動物とは著しくは異ならなかったＨｃｔ濃度をもたらした。ダパグリフロジン（３．０ｍｇ／ｋｇ）とジボテンタン（１００ｍｇ／ｋｇ）の同時投与は、一方向ＡＮＯＶＡ、事後チューキー検定によって明らかにされるとおり、Ｈｃｔ濃度に対するジボテンタンの効果を減弱した（ジボテンタン－４．００±０．８７対ジボテンタン＋ダパグリフロジン－１．７２±０．６８、＃ｐ＜０．０５）。ジボテンタンは、尿中グルコース排出に対するダパグリフロジンの効果に影響を及ぼさなかった。
【0098】
材料及び方法
ジボテンタン単独のための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＴＥＧ ２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０ ６７．４％精製水中の懸濁液
ダパグリフロジン単独のための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＴＥＧ ２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０ ６７．４％精製水中の溶液
ジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせのための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＴＥＧ ２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０ ６７．４％精製水中の懸濁液／溶液
ジボテンタン単独のための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＴＥＧ ２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０ ６７．４％精製水中の懸濁液
ダパグリフロジン単独のための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＴＥＧ ２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０ ６７．４％精製水中の溶液
ジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせのための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＴＥＧ ２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０ ６７．４％精製水中の懸濁液／溶液
【0099】
試験は、２つの実験に分けられた。
【0100】
第１の実験（実験１）において、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）濃度に対するジボテンタンの効果は、ジボテンタンが１４日間経口的に（ｐ．ｏ）ＱＤで投与されたときに決定された。試験薬物の第１の投与の３日前に、動物が、体重（ＢＷ）に基づいて以下の群に無作為化された；１）溶媒 ２）ジボテンタン（３０ｍｇ／ｋｇ） ３）ジボテンタン（１００ｍｇ／ｋｇ） ４）ジボテンタン（３００ｍｇ／ｋｇ）。動物は、実験全体にわたって投与前に毎日秤量された。バイオアナリシスのための血液試料（２０μＬ）は、意識のある動物から尾静脈を介して第１の投与の４及び２４時間後、並びに麻酔下の動物から後眼窩経路を介して最後の投与の２４時間後に採取された。血液試料は、７日目及び１４日目の投与の１～２時間後にＨｃｔ濃度及びヘモグロビン（Ｈｂ）測定のために尾静脈を介して回収された（１００μＬ）。９回目と１０回目の投与の間に、尿中グルコース、尿量及び電解質の測定のために、２４時間尿が回収された。動物は、最後の投与の２４時間後に屠殺された。屠殺の日に、動物は、５％イソフルランを使用して麻酔され、血液が、後眼窩経路を介して回収され（ヘパリンコーティングされたｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ、Ｓａｒｓｔｅｄ中）、３，５００ｒｐｍにて４℃で１０分間遠心分離され、血漿が回収され、分析前に－８０℃で保管された。次に、動物は、心臓の除去によって安楽死させられた。心臓及び腎臓の両方が取り出され、秤量された。右腎から、４ｍｍ厚の組織切片が回収され、その後の組織学的分析のために４％ホルムアルデヒド中で固定され、腎皮質組織及び心臓組織の一部が、遺伝子発現分析のために回収された。
【0101】
第２の実験（実験２）において、Ｈｃｔ濃度及びＨｂに対するジボテンタン及びダパグリフロジン（単独又は組み合わせ）の効果が決定された。７２頭の動物が、試験薬物の投与の２～３日前にＢＷ及びＨｃｔ濃度に対して以下の群に無作為化された；１）溶媒、２）ジボテンタン（３０ｍｇ／ｋｇ）、３）ジボテンタン（１００ｍｇ／ｋｇ）、４）ダパグリフロジン（３ｍｇ／ｋｇ）、５）ジボテンタン（３０ｍｇ／ｋｇ）＋ダパグリフロジン（３ｍｇ／ｋｇ）及び６）ジボテンタン（１００ｍｇ／ｋｇ）＋ダパグリフロジン（３ｍｇ／ｋｇ）。実用的な理由から、試験は、各時間枠において３６頭の動物（６頭／群）を伴う２つの連続的な時間枠において実行された。化合物は、７日間ｐ．ｏ．ＱＤで投与された。バイオアナリシスのための血液試料は、実験１に関して記載されるとおりの３日目及び７日目のＨｃｔ濃度及びＨｂ分析のために第１の投与の４及び２４時間後並びに最終投与の２４時間後に回収された。２４時間尿は、第３と第４の投与の間に回収された。２４時間の食物及び水分摂取量は、２～３日目の間及び６～７日目の間に測定された。ケージ当たり２頭の動物を用いて、ケージにおける動物当たりの食物摂取量及び水分摂取量は、ケージの食物摂取量及び水分摂取量を２で割ることによって評価された。
【0102】
実験者は、終末、血液採取及び試料分析中に動物の治療割り付けに対して盲検化された。
【0103】
ジボテンタン及びダパグリフロジンの血液及び尿濃度は、質量分析検出を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用する生化学分析方法によって決定された。
【0104】
ダパグリフロジン及びジボテンタンのバイオアナリシスのための全血試料は、同じ手順に従った。２０μＬの体積の全血を、内部標準を含有する１５０μＬのアセトニトリルで沈殿させ、迅速にボルテックスした後、３２２０ｇ及び４℃で２０分間遠心分離した。上清を、新しいディープウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ分析の前に水で１：１に希釈した。マトリックスマッチングによる較正試料及びブランクを、試験試料と同じ方法で処理した。ジボテンタン試料をさらに、３３％アセトニトリルにより１：１０比で２回及び３回希釈して、全ての希釈試料が、較正範囲内で確実に検出可能になるようにした。
【0105】
試料濃度は、Ｗａｔｅｒｓ ＴａｒｇｅｔＬｙｎｘソフトウェアバージョンＸＳ Ｖ４．２ ＳＣＮ９８６を使用する重み付き線形回帰（１／Ｘ２）を適用してダパグリフロジンに関して０．０１０μＭ～１０．０μＭの範囲及びジボテンタンに関して０．７５μＭ～３７６μＭの範囲にわたってマトリックススパイク較正標準物質に対して決定された。較正試料残渣は、等分散分布を示した。分析の偏りは、両方の分析物に関する濃度範囲にわたって＜１５％であった。
【0106】
試料は、急速勾配溶出による逆相高圧液体クロマトグラフィーを使用することによって分析された。化合物は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ三連四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）で検出された。クロマトグラフィー分離は、４０℃の温度でＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．８μＭ、２．１ｘ５０ｍｍカラムによって実施された。移動相Ａは、水中の２％アセトニトリル及び０．２％ギ酸（Ａ）であり、移動相Ｂは、アセトニトリル中の０．２％ギ酸（Ｂ）であった。分離は、以下の溶出勾配を使用して達成された：０分～１．５分、４％ Ｂから９５％ Ｂまでの勾配；１．５分～２．３分、９５％ Ｂで維持；２．３分～２．４分、９５％ Ｂ～４％ Ｂ及び２．７分まで４％ Ｂで維持。流速は０．７ｍＬ／分であった。ジボテンタンは、０．８２分後に溶出され、トランジション（４２５．３ｍ／ｚ＞１３９．２５ｍ／ｚ）の多重反応モニタリングを使用するポジティブエレクトロスプレーモードにおいて検出された。
【0107】
試料は、急速勾配溶出による逆相高圧液体クロマトグラフィーを使用することによって分析された。化合物は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ三連四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）で検出された。移動相Ａは、１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル／水（０．１／２／９７．５、ｖ／ｖ／ｖ）であり、移動相Ｂは、１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（０．１／９９．５、ｖ／ｖ）であった。分離は、以下の勾配を使用してＷａｔｅｒｓからのＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．８μＭ、２．１ｘ５０ｍｍカラムによって実施された：０分～２．５分、４％ Ｂから６０％ Ｂまでの勾配；２．５分～２．９分、６０％ Ｂ～９５％ Ｂ；２．９分～３．４分 ９５％ Ｂで維持、及び３．４～３．５分 移動相Ｂは４％ Ｂに戻され、４分まで４％ Ｂで維持された。流速は、０．６ｍＬ／分であり、カラム温度は、４０℃であった。ダパグリフロジンは２．１９分後に溶出され、トランジション（ダパグリフロジンに関して４０７．１＞３２９．０７、及び１３Ｃ６－ダパグリフロジン内部標準に関して４１３．０＞３３５．１３）によるネガティブエレクトロスプレーモードにおいて検出された。
【0108】
ラット尿におけるジボテンタンのバイオアナリシス：５％ ＢＳＡを含有する５０μＬのＰＢＳを、５０μＬの尿試料に加えた後、内部標準としてニフェジピンを含有する５００μＬのアセトニトリルを加えた。試料を１分間ボルテックスし、２４００ｇにて４℃で５分間遠心分離した。４００μＬの上清を新しいプレートに移し、加熱窒素下で乾燥させた。試料を、１００μＬの脱イオン水／ギ酸（１００／０．２、ｖ／ｖ）中で再構成し、ボルテックスにより混合し、分析の前に遠心分離した。マトリックスマッチングによる較正試料、品質管理試料、及びブランクを、試験試料と同じ方法で処理した。
【0109】
試料を、ＡＰＩ ４５００（Ｓｃｉｅｘ ＬＬＣ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）に連結されたＡｃｑｕｉｔｙ ｉ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）上で分析した。移動相Ａは、０．２％ギ酸を伴うアセトニトリルであり、移動相Ｂは、０．２％ギ酸を伴う水であった。分離は、以下の勾配を使用してＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、１．７ｕｍ粒子サイズ Ｗａｔｅｒｓ製）上でなされた：０分～１．５分、５％ Ａ～１００％ Ａ；１．５分～２．０分、１００％ Ａ～１００％ Ａ；２．０分～２．５分、１００％ Ａ～５％ Ａ。流速は、０．７５ｍＬ／分であり、カラム温度は、６０℃であった。ジボテンタン（４２５．１ｍ／ｚ＞３６１．２ｍ／ｚ）は、７００℃のソース温度、及び５０００Ｖのイオンスプレー電圧によるポジティブイオン化モードにおいて分析された。
【0110】
定量下限（ＬＬＯＱ）は、０．０１０μＭであり、分析の偏りは、ＣＶ％が１３．６％であり、偏りが２１．０％である最も低いＱＣ－標準物質を除いて、＜１５％であった。
【0111】
ラット尿におけるダパグリフロジンのバイオアナリシス：５％ ＢＳＡを含有する５０μＬのＰＢＳを、５０μＬの尿試料に加えた後、内部標準としてニフェジピンを含有する５００μＬのアセトニトリル／ギ酸（１００／０．５、ｖ／ｖ）を加えた。試料を１分間ボルテックスし、２４００ｇにて４℃で５分間遠心分離した。４５０μＬの上清を新しいプレートに移し、加熱窒素下で乾燥させた。試料は、４００μＬ １Ｍ酢酸アンモニウム／水／ギ酸（２０／７５／５、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成され、ボルテックスで混合された。試料はさらに、リキッドハンドリングロボット上でＳＯＬＡ ＨＲＰ（１０ｍｇ）ＳＰＥプレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して固相抽出（ＳＰＥ）によって精製された。プレートを、４５０μＬのメタノールに続いて４５０μＬの１Ｍ酢酸アンモニウム／水／ギ酸（２０／７５／５、ｖ／ｖ／ｖ）で条件付けした。試料を、ＳＰＥプレート上にロードし、４５０μＬの１Ｍ酢酸アンモニウム／水／ギ酸（２０／７５／５、ｖ／ｖ／ｖ）及び４５０μＬのアセトニトリル／水（９５／５、ｖ／ｖ）で洗浄した。試料を、２５０μＬのアセトニトリル／脱イオン水／酢酸（８０／２０／１、ｖ／ｖ／ｖ）で２回溶出し、加熱窒素流下で乾燥させた。試料を、１００μＬの脱イオン水中で再構成し、ボルテックスにより混合し、分析の前に遠心分離した。マトリックスマッチングによる較正試料、品質管理試料、及びブランクを、試験試料と同じ方法で処理した。
【0112】
試料を、ＡＰＩ ４５００（Ｓｃｉｅｘ ＬＬＣ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）に連結されたＡｃｑｕｉｔｙ ｉ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）上で分析した。移動相Ａは、１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル／水（０．５／９５／４．５、ｖ／ｖ／ｖ）であり、移動相Ｂは、１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル／水（０．５／２５／７４．５、ｖ／ｖ／ｖ）であった。分離は、以下の勾配を使用してＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＡＳ Ｔ３カラム（５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、１．８μｍ粒子サイズ Ｗａｔｅｒｓ製）上でなされた：０分～３．０分、５％ Ａ～５０％ Ａ；３．０分～３．５分、５０％ Ａ～１００％ Ａ；３．５分～４分、１００％ Ａ～５％ Ａ。流速は、０．４５ｍＬ／分であり、カラム温度は、２５℃であった。ダパグリフロジンの酢酸塩付加体（４６７．２ｍ／ｚ＞３２９．０ｍ／ｚ）が、定量化のために使用され、それは、７５０℃のソース温度、及び－４５００Ｖのイオンスプレー電圧によるネガティブイオン化モードにおいて分析された。ＬＬＯＱは、０．０１０μＭであり、ＣＶ及び偏りは一般に＜５％であった（最も低いＱＣ－標準物質では、０．０３μＭ、ＣＶは、１０．３％であった）。
【0113】
血漿及び尿中アルブミン、クレアチニン、グルコース、尿素、カリウム及びナトリウムレベルは、製造業者のプロトコルに従ってＡＢＸ Ｐｅｎｔｒａ ４００機器（Ｈｏｒｉｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して分析された。
【0114】
Ｈｃｔ及びＨｂ分析に関して、ラット尾静脈から１００μｌの血液が回収され、ｉＳＴＡＴ機器（Ａｂｂｏｔｔ Ｐｏｉｎｔ ｏｆ Ｃａｒｅ Ｉｎｃ、Ａｂｂｏｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ、ＵＳＡ）により分析されるＣＧ８カートリッジを使用して測定された。
【0115】
測定された各特徴に関するデータは、正規分布に関して確認され、必要に応じて、対数変換が、Ｒを使用して非正規分布を有するデータに対して適用された。データは、一因子のジボテンチン（Ｚｉｂｏｔｅｎｔｉｎ）投与又は組み合わせ療法によって分類されたため、一方向ＡＮＯＶＡを使用して、単一時点で測定された特性を分析し（ＧｒａｐｈＰａｄバージョン８又はＲ統計学パッケージｅｍｍｅａｎｓ）、Ｒにおける線形混合効果モデル（ｎｌｍｅパッケージ）を使用して、体重に関する複数の指標のデータを分析した。群間の差は、溶媒群に対して治療群を比較するときにダネット検定（Ｒのｅｍｍｅａｎｓパッケージ又はＧｒａｐｈＰａｄ ｖ８）又は治療群の特定のペアワイズ比較に関してはチューキー比較（Ｒのｅｍｍｅａｎｓパッケージ又はＧｒａｐｈＰａｄ ｖ８）のいずれかを使用して試験された。全てのモデル仮説は、Ｒ統計学におけるモデル診断プロットを使用して確認された。結果は、薬力学的パラメーターに関して平均±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）及び血液及び尿中の化合物濃度に関して平均±標準偏差（ＳＤ）として表される。有意性は、ｐ＜０．０５に設定した。
【0116】
結果
ＬＬＯＱを超えるジボテンタンの濃度は、ジボテンタンを受容した動物から第１の投与の４時間若しくは２４時間後又は最後の投与の２４時間後に回収された全ての血液試料において測定され、ジボテンタンに対する暴露を確認した（表１及び表２、図１及び図２）。
ＬＬＯＱを超えるジボテンタンの濃度は、ジボテンタンを受容した動物から第１の投与の４時間若しくは２４時間後又は最後の投与の２４時間後に回収された全ての血液試料において測定され、ジボテンタンに対する暴露を確認した（表１及び表２、図１及び図２）。
【0117】
【表1】
【0118】
【表2】
【0119】
ＬＬＯＱを超えるダパグリフロジンの濃度は、ダパグリフロジンを受容した動物から第１の投与の４時間若しくは２４時間後又は最後の投与の２４時間後に回収された全ての血液試料において測定され、ダパグリフロジンに対する暴露を確認した（図３、表２）。実験２において、ＬＬＯＱを超えるジボテンタンの濃度は、ジボテンタンを受容した動物から３日目と４日目の間に一晩で回収された全ての尿試料において測定され（表３）、ＬＬＯＱを超えるダパグリフロジンの濃度は、ダパグリフロジンを受容した動物からの全ての尿試料において測定された（表３）。
【0120】
【表3】
【0121】
実験１において、定量可能な濃度のジボテンタンが、１４日目の対照動物からの血液試料のうちの６個において検出された。これらの陽性試料におけるジボテンタンの見かけの濃度は、低用量群（３０ｍｇ／ｋｇ）における平均血中濃度より少なくとも１３倍低かった（３０ｍｇ／ｋｇ群における平均（７．３９μＭ）に対して最も高く観察された（０．５４μＭ）溶媒動物を使用する）。実験２において、対照動物からの血液試料においてＬＬＯＱを超えるジボテンタン又はダパグリフロジンの濃度はなかったが、ＬＬＯＱを超えるジボテンタンの濃度は、対照動物からの尿試料のうちの５個において検出された。これらの試料において尿に排出されたジボテンタンの量は、尿中で最小量を示すジボテンタンで治療された群（３０ｍｇ／ｋｇジボテンタン＋３ｍｇ／ｋｇダパグリフロジン）において排出された平均量より少なくとも１９０倍少なかった。
【0122】
実験２において、最後の投与の２４時間後のジボテンタン血中濃度は、ジボテンタンを単独で受容する群と比較して、ジボテンタンがダパグリフロジンと組み合わされた群において３～４倍少なかった。
【0123】
ジボテンタンは、７日目の全ての用量（３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇ）及び１４日目の１００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇで溶媒と比較してＨｃｔ濃度の有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらした（図４）。
【0124】
体重は、ジボテンタンの各用量（３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）について毎日測定され、溶媒と比較された。溶媒と比較してジボテンタンで治療された群のいずれかに関する体重変化の差はなかった（表４、図５）。１０日目に、動物の体重は、代謝ケージに置かれたため減少した。
【0125】
【表4】
【0126】
ジボテンタンは、７日目の３つ全ての用量（３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）及び１４日目の２つのより高い用量（１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）で溶媒と比較してＨｂの著しい低下をもたらした（表５）。
【0127】
【表5】
【0128】
表６に示されるとおり、溶媒と比較してジボテンタンの異なる用量に応じた血漿中のＮａ、Ｋ、グルコース及び尿素のレベルの変化はなかった。
【0129】
【表6】
【0130】
表７に示されるとおり、溶媒と比較してジボテンタンの異なる用量に応じた尿量、Ｎａ、Ｋ、尿素、クレアチニン及びグルコースのレベルの変化はなかった。
【0131】
【表7】
【0132】
ジボテンタン治療の１４日後、溶媒と比較して３００ｍｇ／ｋｇ用量に関する脛骨長による標準化を伴うか又は伴わない腎臓重量の増加、１００ｍｇ／ｋｇジボテンタンに関しては心臓重量の増加があったが、この増加は、脛骨長による標準化の後に統計的に有意ではなかった（表８）。
【0133】
【表8】
【0134】
Ｈｃｔデータを、線形混合効果モデルを使用して分析して、３日目、７日目及び事後比較のために試験全体に関しては全体で推定される溶媒及び治療群内の周辺平均及び標準偏差を推定した。治療群を、溶媒と比較して、溶媒治療対照群と比較してＨｃｔに対する効果があるかどうかを決定し（ダネット検定）、ジボテンタン治療群を、ジボテンタン＋ダパフリグロジン（ｄａｐａｆｌｉｇｌｏｚｉｎ）群と比較して（チューキー検定を使用する）、組み合わせ療法が、Ｈｃｔに対するジボテンタンの効果を軽減したかどうかを決定した。
【0135】
ベースライン時の絶対Ｈｃｔ値のレベルは群間で差がなかった（図６Ａ）。３日目に、ダパグリフロジン（３ｍｇ／ｋｇ）を伴うか又は伴わずに投与されたジボテンタン（３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒と比較してＨｃｔを低下させた（図６Ｂ、表９Ａ）。７日目に、ジボテンタン（３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒と比較してＨｃｔを低下させ、ダパグリフロジン（３ｍｇ／ｋｇ）と同時投与されるとき、両方の用量が、溶媒と同様のＨｃｔをもたらした（図６Ｃ、表９Ｂ）。全体的に見て、ジボテンタン１００ｍｇ／ｋｇ＋ダパグリフロジンは、ジボテンタン１００ｍｇ／ｋｇ単独より高いＨｃｔレベルを有した（表９Ｃ）。
【0136】
【表9】
【0137】
７日目に、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇでのジボテンタン単剤治療は、Ｈｃｔの低下を誘導したが、この効果は、ジボテンタンがダパグリフロジンと組み合わされたときに失われた（図６Ｃ、表９Ｂ）。
【0138】
【表10】
【0139】
【表11】
【0140】
ダパグリフロジンは、体重減少を増大させることが知られている（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ Ｐｒａｃｔ．２０１４；２０（１１）：１１８７－１１９７）。体重減少に対する組み合わせ療法の効果を評価するために、体重を毎日測定し、線形混合効果モデルを使用して比較した。溶媒で治療された動物は、予想されるとおり、投与期間中に体重が増加し、ダパグリフロジン単剤治療は、溶媒と比較してこのＢＷ増加を妨げた一方で（ｐ＜０．０５）、単独又はダパグリフロジンと組み合わせたジボテンタンは、妨げなかった（図７、表１０）。
【0141】
【表12】
【0142】
溶媒で治療された動物は、予想されるとおり、投与期間中に体重が増加し、ダパグリフロジン単剤治療は、溶媒と比較してこのＢＷ増加を妨げた一方で（ｐ＜０．０５）、単独又はダパグリフロジンと組み合わせたジボテンタンは、妨げなかった（図７）。
【0143】
ダパグリフロジンは、尿中グルコース排出を増加させた一方で、ジボテンタンの効果はなかった（図８Ａ）。ジボテンタンの同時投与は、尿中グルコースのダパグリフロジンに媒介される増加を変えなかった（図８Ａ）。水分及び食物摂取量は、ジブテンタン（ｚｉｂｔｅｎｔａｎ）によって溶媒と比較して変化しなかった。ダパグリフロジン治療は、図８Ｂ及び図８Ｃに示されるとおり、溶媒と比較して水分及び食物摂取量を増加させた。ダパグリフロジン及びジボテンタンが同時投与された動物は、溶媒と比較して、ダパグリフロジン単独で投与された動物において観察されたものと同様のレベルまで水分摂取量及び食物摂取量を著しく増加させた（それぞれ図８Ｂ及び図８Ｃ）。
【0144】
【表13】
【0145】
血漿Ｎａ、Ｋ、グルコース、尿素濃度は、表１２に示されるとおり、ジボテンタン、ダパグリフロジン又はそれらの組み合わせによる治療によって、溶媒と比較して変化しなかった。Ｚｉｂｏ（１００ｍｇ／ｋｇ）単剤治療又はＤａｐａ（３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたＺｉｂｏ（１００ｍｇ／ｋｇ）は、表１２に示されるとおり、溶媒と比較して、血漿クレアチニンを著しく増加させる（ｐ＜０．０５）。
【0146】
【表14】
【0147】
２４時間尿量及び尿素排出は、ジボテンタンの同時投与を伴うか又は伴わない全てのダパグリフロジン治療群において増加された。溶媒と比較して、ジボテンタン単剤治療群において差は観察されなかった。表１３に示されるとおり、溶媒と比較して、治療群のいずれにおいてもＮａ、Ｋ及びクレアチニンに関する変化は観察されなかった。
【0148】
【表15】
【0149】
治療の７日後、腎臓重量は、溶媒と比較して、Ｚｉｂｏ １００ｍｇ／ｋｇ＋Ｄａｐａ ３ｍｇ／ｋｇ群において増加した。心臓重量は、表１４に示されるとおり、脛骨長への標準化を伴うか又は伴わずに溶媒単独と比較してＺｉｂｏ ３０ｍｇ／ｋｇ群において増加した。
【0150】
【表16】
【0151】
内皮受容体Ａアンタゴニスト、ジボテンタンは、４％塩分食を与えられた雄ウィスターラットにおいてＨｃｔ濃度を著しく低下させた。７日間のＳＧＬＴ－２阻害剤ダパグリフロジンの同時投与は、Ｈｃｔ濃度に対するジボテンタンの効果を著しく低減した。ダパグリフロジンは、ラットにおけるジボテンタンに誘導される体液貯留（ヘマトクリット）の減少を減弱する。
【0152】
実施例２
アルブミン尿に対するダパグリフロジンの効果が、２型糖尿病を有するか又は有しないＣＫＤを有する患者において検討された。第３相ＤＡＰＡ ＣＫＤ臨床試験からのこの分析において、ダパグリフロジンの有効性を評価して、ダパグリフロジンによる治療がＣＫＤを有する患者におけるアルブミン尿のレベルを低減するかどうかを決定した。
アルブミン尿に対するダパグリフロジンの効果が、２型糖尿病を有するか又は有しないＣＫＤを有する患者において検討された。第３相ＤＡＰＡ ＣＫＤ臨床試験からのこの分析において、ダパグリフロジンの有効性を評価して、ダパグリフロジンによる治療がＣＫＤを有する患者におけるアルブミン尿のレベルを低減するかどうかを決定した。
【0153】
この臨床試験において、推定糸球体濾過率２５～７５ｍＬ／分／１・７３ｍ２及び尿中ＵＡＣＲ ２００～５０００ｍｇ／ｇを有する４３０４名の患者が、ダパグリフロジン（１０ｍｇ）又はプラセボに無作為化された。アルブミン尿における変化は、ベースラインから試験終了までの対数変換されたＵＡＣＲにおける平均変化として評価された。顕性アルブミン尿（≧３００ｍｇ／ｇ）から微量アルブミン尿又は微量アルブミン尿陰性（＜３００ｍｇ／ｇ）への移行として定義されるＵＡＣＲ段階の後退、及び＜３０００ｍｇ／ｇから≧３０００ｍｇ／ｇへの移行として定義されるＵＡＣＲ段階の進行が、追加の評価項目であった。
【0154】
全体的な集団において、中央値（２５番目～７５番目のパーセンタイル）ＵＡＣＲは、９６５（４７２～１９０３）ｍｇ／ｇであった（９３４（４８２～１８６８）の中央値ＵＡＣＲを有するプラセボと比較して）。プラセボと比較して、ダパグリフロジンは、２型糖尿病を有する及び有しない患者においてＵＡＣＲを２９．３％減少させた（９５％信頼区間［ＣＩ］、２５．２～３３．１％；ｐ＜０．００１）。糖尿病の状態によって層別化すると、プラセボと比較して、ダパグリフロジンは、２型糖尿病を有する患者においてＵＡＣＲを３５．１％（９５％信頼区間［ＣＩ］、３０．６～３９．４％；ｐ＜０．００１）減少させ、２型糖尿病を有しない患者においてＵＡＣＲを１４．８％（９５％信頼区間［ＣＩ］、５．９～２２．９％；ｐ＜０．００１）減少させた。
【0155】
ベースラインでＵＡＣＲ≧３００ｍｇ／ｇを有する３８６０名の患者の中で、ダパグリフロジンは、ＵＡＣＲ段階の後退の可能性を増加させた（ハザード比［ＨＲ］１．８１；９５％ ＣＩ、１．６０～２．０５）。ベースラインでＵＡＣＲ＜３０００ｍｇ／ｇを有する３８２０名の患者の中で、ダパグリフロジンは、ＵＡＣＲ段階の進行のリスクを減少させた（［ＨＲ］０．４１；９５％ ＣＩ、０．３２～０．５２）。アルブミン尿の後退及び進行はさらに、糖尿病状態によって層別化され、図９及び図１０として示される。この分析によって示されるとおり、ダパグリフロジンによる治療は、糖尿病状態にかかわらずＣＫＤを有する患者においてＵＡＣＲを低下させた。
【0156】
実施例３
ジボテンタンと組み合わせたダパグリフロジンの前臨床試験は、雄Ｄａｈｌ食塩感受性（ＤＳＳ）ラットにおける腎臓及び心血管機能を示すある特定のバイオマーカーに対する単剤及び組み合わせの効果を示すために進行中である。
ジボテンタンと組み合わせたダパグリフロジンの前臨床試験は、雄Ｄａｈｌ食塩感受性（ＤＳＳ）ラットにおける腎臓及び心血管機能を示すある特定のバイオマーカーに対する単剤及び組み合わせの効果を示すために進行中である。
【0157】
実施例３は、７週間の試験において４％塩分食中のＤＳＳ ７～９週齢ラットにおける体重、血圧（平均動脈圧－ＭＡＰ、収縮期血圧－ＳＢＰ、及び拡張期血圧－ＤＢＰ）及び心拍数、尿タンパク質アルブミン及びクレアチニン、血清クレアチニン、血液学、心臓の心エコー検査並びにＬＶ直径及び壁厚、短縮率及び駆出率並びに腎臓（左及び右）、心臓、及び肺重量及び脛骨長に対するジボテンタン単独並びにジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせの効果を評価することになる。治療は、４％塩分食の開始の１２日後に開始することになる。
【0158】
溶媒のための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００、２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ、０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ（１００００ｃｐｓ）、０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０、及び６７．４％精製水。
【0159】
ジボテンタン単独のための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００、２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０及び６７．４％精製水中の懸濁液。
【0160】
ジボテンタンと組み合わせたダパグリフロジンのための製剤：３０％（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００、２％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ ０．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ １００００ｃｐｓ ０．１％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ ８０及び６７．４％精製水中の懸濁液／溶液。
【0161】
体重、血圧（ＭＡＰ、ＳＢＰ、及びＤＢＰ）及び心拍数、尿タンパク質アルブミン及びクレアチニン、血清クレアチニン、血液学、心臓の心エコー検査並びにＬＶ直径及び壁厚、短縮率及び駆出率並びに腎臓（左及び右）、心臓、及び肺重量及び脛骨長に対するジボテンタン単独及びダパグリフロジン単独の効果は、下の表１５に要約される３つの群に従って決定されることになる。
【0162】
【表17】
【0163】
群Ｂ及びＣからの全血試料（２０μＬ）は、ＰＫを評価するために３週目及び６週目に回収されることになる。２００μＬの追加の全血試料は、血液学Ｈｃｔ及びＭＣＶを評価するために１週目に回収されることになる（Ｈｏｒｉｂａ ＡＢＸ Ｍｉｃｒｏｓ ＥＳＶ６０を介して）。尿は、血清クレアチニン並びに尿タンパク質アルブミン及びクレアチニンを評価するための臨床化学を評価するために１週目、３週目、及び６週目に回収されることになる（ＲＸ Ｄａｙｔｏｎａ（登録商標）を介して）。心エコー像は、ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ Ｖｅｖｏ ３１００（登録商標）超音波心エコー検査システム及びＭＸ２０１ １５ＭＨＺマイクロスキャントランスデューサーを使用して１～２％イソフルランにより浅麻酔下でラットから得られることになる。左心室のＭ－モード（短軸）画像は、ＬＶＥＤＤ、ＬＶＥＳＤ、ＡＷＴ、ＰＷＴ、ＦＳ及びＥＦについて回収されることになる。左腎、肺、及び心臓が、収集され、皮膜が剥離され、秤量されることになる。脛骨は、長さについて測定され、Ｘ線により画像化されることになる。
【0164】
臨床化学及び血液学データ、エコーデータ、並びに体重及び組織重量（脛骨長に標準化される）は、一方向ＡＮＯＶＡ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０ａ）を使用して分析されることになる。群間の統計的有意差は、ダネット検定を使用して試験されることになる。血圧分析は、線グラフ形式のＭＡＰ、ＳＢＰ、ＤＢＰ及び心拍数の平均±ＳＥＭとして評価されることなる。
【0165】
実施例４
ダパグリフロジン及びジボテンタンの組み合わせの臨床試験（ＺＥＮＩＴＨ－ＣＫＤ）は、２０～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有するＣＫＤを有する参加者においてジボテンタン及びダパグリフロジンの有効性、安全性及び忍容性を評価するための第２ｂ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群用量設定試験において進行中である。
ダパグリフロジン及びジボテンタンの組み合わせの臨床試験（ＺＥＮＩＴＨ－ＣＫＤ）は、２０～６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有するＣＫＤを有する参加者においてジボテンタン及びダパグリフロジンの有効性、安全性及び忍容性を評価するための第２ｂ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群用量設定試験において進行中である。
【0166】
試験デザイン
試験は、２パート、パートＡ及びパートＢにおいて実行されることになる。両方の試験パートにおいて、参加者は、１２週間の治療と２週間の経過観察に無作為化されることになる。全ての可変要素は、組み入れ基準並びに人種／民族性、血清クレアチニン、及び身長などの追加の人口統計データを検証するために収集されることになる。全ての分析（パートＡ中の中間解析を除く）は、試験の両方のパートからのデータを含むことになる。
試験は、２パート、パートＡ及びパートＢにおいて実行されることになる。両方の試験パートにおいて、参加者は、１２週間の治療と２週間の経過観察に無作為化されることになる。全ての可変要素は、組み入れ基準並びに人種／民族性、血清クレアチニン、及び身長などの追加の人口統計データを検証するために収集されることになる。全ての分析（パートＡ中の中間解析を除く）は、試験の両方のパートからのデータを含むことになる。
【0167】
適格性判定基準を満たす参加者は、バックグラウンドの局所ＳｏＣ療法を受けることに加えて、パートＡ又はパートＢについて記載される治療に無作為化されることになる。盲検を維持するために、参加者は、Ｚｉｂｏ／Ｄａｐａ単剤療法を受けるときに各投与日に有効及びプラセボ試験介入の両方を服用することになる。プラセボのみを受容する参加者は、両方の試験介入のプラセボを服用することになる。
【0168】
パートＡにおいて、１３２名の適格な参加者は、それぞれ３３名の参加者の４つの治療アームに採用され、無作為化されるように計画される：
－ジボテンタン５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ １日１回。
－ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－プラセボ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ １日１回。
－ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－プラセボ １日１回。
【0169】
パートＡデータの中間解析は、各アーム（１２０名の参加者）におけるおよそ３０名の参加者が、体液関連尺度（体重増加又はＢＮＰ）における変化を評価するための６週間の治療を完了したときに実施されることになる。体液関連尺度が、ジボテンタン５ｍｇの単剤療法アームにおける少なくとも５名の参加者において指定の判定基準を満たす場合、このアームは、試験の残りの介入期間から中止されることになる。
【0170】
ジボテンタン５ｍｇの単剤療法アームに関する指定の中止判定基準が、６週目の治療の中間解析で満たされない場合、利用可能なパートＡデータは、全ての無作為化されたパートＡ参加者が、１２週間の治療を完了したときに体液関連尺度における変化を評価するための第２の中間解析を受けることになる。体液関連尺度が、第２の中間解析（治療の１２週目）のジボテンタン５ｍｇの単剤療法アームにおける少なくとも５名の参加者において指定の判定基準を満たす場合、このアームは、試験の残りの介入期間から中止されることになる。
【0171】
パートＢにおいて、追加の５２８名の適格な参加者が、採用されるように計画される。これらの中の３５２名の参加者が、それぞれ８８名の参加者のパートＡ由来の同じ４治療アームに無作為化されることになる。残りの適格な参加者は、それぞれ８８名の参加者の２つの追加の治療アームに無作為化されることになる：
－ジボテンタン０．２５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン１．５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ １日１回。
－ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－プラセボ １日１回。
－ジボテンタン０．２５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン１．５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ＋ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－ジボテンタン５ｍｇ １日１回。
－ダパグリフロジン１０ｍｇ １日１回。
－プラセボ １日１回。
【0172】
パートＡにおいて無作為化された参加者は、パートＢに無作為化することができない。
【0173】
参加者を、無作為化時に糖尿病（ＤＫＤ対非ＤＭ ＣＫＤ）及びベースラインｅＧＦＲ（４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満対超）によって層別化して、各亜集団内の治療群間のおよその均衡を保証することになる。各層の無作為化された参加者の数は、非ＤＭ ＣＫＤ亜集団が、無作為化された参加者の総数の最小でおよそ３０％及び最大でおよそ３３％であることを確実にするために監視されることになる。
【0174】
各参加者に関して、参加の全体的な期間は、およそ１７～１９週間になる。各試験パートにおいて、スクリーニング期間は、無作為化前の期間において最大４週間であり得る。第１の投与は、１日目のベースライン来院時の無作為化の後に服用されることになる。ベースライン来院に加えて、参加者は、以下の１２週間の治療中にクリニックに５回来院することになる。最後の投与のおよそ２週間後、参加者は、経過観察評価のために再度クリニックに来院することになる。
【0175】
目的及び評価項目
主要評価項目は、ＵＡＣＲへのプラセボに対するジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせ並びに単独の効果を測定することになる。ＵＡＣＲにおける変化は、ベースラインから１２週目までの対数変換されたＵＡＣＲ（ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＝尿中アルブミン（ｍｇ／ｄＬ）／尿中クレアチニン（ｇ／ｄＬ））において測定されることになる。副次評価項目及び目的は、下の表１７において要約される。
主要評価項目は、ＵＡＣＲへのプラセボに対するジボテンタン及びダパグリフロジンの組み合わせ並びに単独の効果を測定することになる。ＵＡＣＲにおける変化は、ベースラインから１２週目までの対数変換されたＵＡＣＲ（ＵＡＣＲ（ｍｇ／ｇ）＝尿中アルブミン（ｍｇ／ｄＬ）／尿中クレアチニン（ｇ／ｄＬ））において測定されることになる。副次評価項目及び目的は、下の表１７において要約される。
【0176】
【表18】
【0177】
【表19】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】