(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-04
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１受容体アゴニストの改善された医薬製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20230927BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230927BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230927BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230927BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230927BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230927BHJP
A61K 38/26 20060101ALI20230927BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230927BHJP
A61K 9/58 20060101ALI20230927BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20230927BHJP
C07K 14/575 20060101ALI20230927BHJP
C07K 14/46 20060101ALI20230927BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20230927BHJP
C12N 15/16 20060101ALN20230927BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61P3/10 ZNA
A61P1/16
A61P3/04
A61P9/10
A61K45/00
A61K38/26
A61P43/00 111
A61K9/58
A61K9/32
C07K14/575
C07K14/46
C12N15/12
C12N15/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023515289
(86)(22)【出願日】2021-09-07
(85)【翻訳文提出日】2023-05-02
(86)【国際出願番号】 EP2021074625
(87)【国際公開番号】W WO2022049310
(87)【国際公開日】2022-03-10
(31)【優先権主張番号】20194828.8
(32)【優先日】2020-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20208628.6
(32)【優先日】2020-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523080963
【氏名又は名称】サイプルメド ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】フェーガー， フロリアン
(72)【発明者】
【氏名】ヴェルレ， マルティン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA45
4C076AA58
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4C076BB01
4C076CC21
4C076EE10J
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4C076FF25
4C076FF27
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4C076GG16
4C084AA02
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4C084AA17
4C084BA44
4C084DB35
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4C084NA11
4C084NA12
4C084ZA361
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4C084ZA701
4C084ZA702
4C084ZA751
4C084ZA752
4C084ZC351
4C084ZC352
4C084ZC412
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA18
4H045BA19
4H045CA40
4H045CA53
4H045DA30
4H045DA83
4H045EA27
4H045FA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、（ｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含むコア、ならびに（ｉｉ）コポリマー（Ａ）と、コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）との組合せを含む第１のコーティングとを含む、固形経口医薬組成物に関する。本発明は、当技術分野におけるこれらの欠点に対処し、それらの有利な放出プロファイル、改善されたバイオアベイラビリティおよび食品効果の低下に起因して経口投与に特に十分に適している、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの固形経口医薬組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含むコア、ならびに（ｉｉ）（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）と
の組合せを含む第１のコーティング
を含む、固形経口医薬組成物であって、
前記コポリマー（Ａ）が、
（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および
（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
前記コポリマー（Ｂ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位
を含み、
前記コポリマー（Ｃ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
前記コポリマー（Ｄ）が、存在する場合には、
（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および
（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位
を含む、固形経口医薬組成物。
【請求項2】
前記第１のコーティングが、（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）と
の組合せを含む、請求項１に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項3】
前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ａ）が、６０～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および２５～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、請求項１または２に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項4】
前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ａ）が、２：１のモル比のエチルアクリレート繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項5】
前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ａ）が、０．５～２０ｍｏｌ％、好ましくは１～１５ｍｏｌ％の２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位をさらに含む、請求項１または２に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項6】
前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ｂ）が、４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および４５～５５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項7】
前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ｂ）が、１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項8】
前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ｂ）が、メタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位からなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項9】
前記第１のコーティングが、前記コポリマー（Ａ）および前記コポリマー（Ｂ）を含み、前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ａ）の含量が、前記第１のコーティングにおける前記コポリマー（Ａ）および前記コポリマー（Ｂ）の全重量に関して、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項10】
（ｉｉｉ）前記第１のコーティングの外側にある第２のコーティングであって、コポリマー（Ｃ）を含む、第２のコーティングをさらに含み、前記コポリマー（Ｃ）が、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項11】
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、セマグルチド、リラグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ラングレナチド、ベイナグルチド、エフペグレナチド、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２、およびオキシントモジュリンから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項12】
前記固形経口医薬組成物が、経口剤形であり、好ましくはカプセル剤もしくは錠剤の形態であり、または前記コアが、多粒子、顆粒もしくはペレットの形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項13】
ＵＳＰに準拠した溶解法により決定されるとき、模擬胃液において２時間以内に５％未満の前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが放出され、続いて、少なくとも１時間の遅延時間で６～６．５の間のｐＨの模擬腸液に溶解し、それによって、１０％以下の前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが前記遅延時間内で放出され、それによって、前記遅延時間後、１時間以内に、７５％超の前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが６～６．５の間のｐＨの模擬腸液において放出される溶解プロファイルを有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項14】
糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または心血管疾患の処置または予防において使用するための、好ましくは２型糖尿病の処置または予防において使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の固形経口医薬組成物。
【請求項15】
経口投与される、請求項１４に記載の使用するための固形経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（ｉ）グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストを含むコア、ならびに（ｉｉ）コポリマー（Ａ）と、コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）との組合せを含む第１のコーティングを含む、固形経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、３０アミノ酸のインクレチンペプチドホルモンであり、胃腸管（ＧＩＴ）の腸内分泌Ｌ細胞、および菱脳の孤束核に位置するプレプログルカゴンニューロンによって分泌される。薬理学的に長時間作用性のＧＬＰ－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）は、三つ組の機序、すなわちグルコース依存的なインスリン放出の刺激、高血糖症中のグルカゴン活性の抑制、およびより緩慢なグルコース吸収をもたらす胃排出のわずかな遅延により、糖調節機能を示す。加えて、ＧＬＰ－１は、満腹のシグナルを伝達する脳幹－視床下部経路におけるその神経伝達物質の役割のおかげで、満腹を促進し、エネルギー摂取を低減し、セマグルチドを含めたいくつかの長時間作用性のＧＬＰ－１ＲＡは、心血管リスクを低下することが示された。
【0003】
脂肪酸アシル化に基づく作用延長（protraction）技術における近年の進歩により、分子サイズを増大することなく血漿半減期の延長を達成する可能性が提供され、ヒトで約１週間のｔ１／２を有するＧＬＰ－１アナログであるセマグルチドの発見に至った（Lau, J. et al., J Med Chem 2015, 58, 7370-7380）。
皮下投与されたセマグルチドでは、グルコース、体重、および血圧を同時に低下する著しい薬理学的効果、ならびに心血管リスクの低下が既に達成されているにもかかわらず、その投与形式は、一部の潜在的な使用者にとってほぼ確実に障壁となっている。この障壁は、セマグルチドまたは他のＧＬＰ－１アゴニストの経口製剤の利用可能性により克服される可能性がある。考えられる限りでは、経口投与されたＧＬＰ－１ＲＡは、注射可能なＧＬＰ－１ＲＡ製剤と比較して、ＧＬＰ－１ＲＡ処置をより早期に開始し、患者の許容性および遵守を改善し得る。ペプチドの固有の物理化学的特性、例えば高分子量、酵素的不安定性、親水性、および低浸透性は、経口経路を介してＧＬＰ－１などのペプチドを送達する試みの妨げとなってきた（Aguirre, T. A. et al., Adv Drug Deliv Rev 2016, 106, 223-241）。食品で摂取されたタンパク質およびペプチドを、小腸で吸収される前にジペプチドおよびトリペプチドに分解するように設計されているＧＩＴの厳しい環境によって提示される課題を克服するには、大きな困難が横たわっている。
皮下投与されたセマグルチドでは、グルコース、体重、および血圧を同時に低下する著しい薬理学的効果、ならびに心血管リスクの低下が既に達成されているにもかかわらず、その投与形式は、一部の潜在的な使用者にとってほぼ確実に障壁となっている。この障壁は、セマグルチドまたは他のＧＬＰ－１アゴニストの経口製剤の利用可能性により克服される可能性がある。考えられる限りでは、経口投与されたＧＬＰ－１ＲＡは、注射可能なＧＬＰ－１ＲＡ製剤と比較して、ＧＬＰ－１ＲＡ処置をより早期に開始し、患者の許容性および遵守を改善し得る。ペプチドの固有の物理化学的特性、例えば高分子量、酵素的不安定性、親水性、および低浸透性は、経口経路を介してＧＬＰ－１などのペプチドを送達する試みの妨げとなってきた（Aguirre, T. A. et al., Adv Drug Deliv Rev 2016, 106, 223-241）。食品で摂取されたタンパク質およびペプチドを、小腸で吸収される前にジペプチドおよびトリペプチドに分解するように設計されているＧＩＴの厳しい環境によって提示される課題を克服するには、大きな困難が横たわっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｌａｕ，Ｊ．ら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１５）５８、７３７０～７３８０
【非特許文献2】Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｔ．Ａ．ら、Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ（２０１６）１０６、２２３～２４１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
したがって、これらの課題を克服するＧＬＰ－１受容体アゴニストの経口投与を促進する固形剤形が、非常に望ましい。他の剤形を上回る固形経口剤形の利点には、一般に、製造、保存および投与が容易であることが含まれる。また、患者の服薬遵守を高める投与の利便性に関する利点がある。しかし、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの経口投与は、それらのバイオアベイラビリティの低さおよび上述に記載される問題に起因して、非常に困難である。実際、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの経口製剤で、約１％の経口バイオアベイラビリティしか有していないにもかかわらず規制当局の承認を受けたのは、現在までにわずか１種であり（すなわち、ＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチドを含有するＲｙｂｅｌｓｕｓ（登録商標））、そのことは、経口投与に適したＧＬＰ－１受容体アゴニスト製剤を提供することの難しさを証明している。さらに、Ｒｙｂｅｌｓｕｓ（登録商標）に関しては、空腹時（一晩絶食した後）に摂取しなければならず、続いて、さらに３０分間は食物を摂取しても水を摂取し過ぎてもならないことに留意されたい。
【0006】
本発明は、当技術分野におけるこれらの欠点に対処し、それらの有利な放出プロファイル、改善されたバイオアベイラビリティおよび食品効果の低下に起因して経口投与に特に十分に適している、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの固形経口医薬組成物を提供する。
【0007】
したがって、本発明は、
（ｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含むコア、ならびに
（ｉｉ）（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）と
の組合せを含む第１のコーティング
を含む、固形経口医薬組成物であって、
コポリマー（Ａ）が、
（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および
（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｂ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｃ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｄ）が、存在する場合には、
（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および
（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位
を含む、固形経口医薬組成物を提供する。
（ｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含むコア、ならびに
（ｉｉ）（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）と
の組合せを含む第１のコーティング
を含む、固形経口医薬組成物であって、
コポリマー（Ａ）が、
（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および
（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｂ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｃ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｄ）が、存在する場合には、
（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および
（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位
を含む、固形経口医薬組成物を提供する。
【0008】
本発明の文脈において、驚くべきことには、本明細書で提供される固形経口医薬組成物のコーティングは、経口投与時にｐＨ７よりも著しく下回る有利な放出プロファイルをもたらし、遠位小腸におけるＧＬＰ－１受容体アゴニストの放出を可能にし、ｐＨ依存性の腸溶コーティングを有する製剤を含めた従来のＧＬＰ－１受容体アゴニスト製剤と比較して改善されたバイオアベイラビリティを可能にすることが見出された。また、実験的実施例に示される通り、本発明に従う医薬組成物は、５．５～６．５の間の比較的低いｐＨで溶解を可能にすることが見出された。遠位小腸（遠位空腸または回腸）におけるＧＬＰ－１受容体アゴニストの放出は、近位小腸（十二指腸および空腸）と比較してタンパク質分解酵素の活性が低いこと、このセグメントにおける腸管運動性が低いこと（医薬組成物を溶解する希釈効果を低下し、高濃度のＧＬＰ－１受容体アゴニストの最適な吸収を達成することを可能にする）、および胃、十二指腸または近位空腸に存在するものと比較して、遠位空腸または回腸に存在するｐＨレベルでのペプチドＧＬＰ－１受容体アゴニストの溶解度がより高いことを考慮すると、有利である。加えて、本発明の固形経口医薬組成物は、有利なことには、負の食品効果の低下を示すことが見出された。このことは、近位胃腸管を標的にする公知のＧＬＰ－１受容体アゴニスト製剤、特に、コーティングを有していないか、または有害な食品相互作用が観察されているアニオン性ポリマーだけからなるコーティングを有する、近位ＧＩ管、例えば胃または十二指腸を標的にし、そこで溶解する製剤とは対照的である。（Maarbjerg SJ et al., Diabetes, 2017, 66: A321（コーティングなし）、およびＷＯ２０１６／１２０３７８Ａ１の実施例３３（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄに基づくコーティング））。したがって、本発明の固形経口医薬組成物は、処置される対象による食物摂取からの独立性を改善させてＧＬＰ－１受容体アゴニストを送達することができる。
【0009】
本発明はさらに、治療において使用するための、特に糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患またはＧＬＰ－１に関連する他の任意の疾患／障害の処置または予防において使用するための固形経口医薬組成物（前述の通り）を提供する。
【0010】
本発明は同様に、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患またはＧＬＰ－１に関連する他の任意の疾患／障害の処置または予防のための医薬の製造のための、固形経口医薬組成物（前述の通り）の使用に関する。
【0011】
さらに、本発明は、対象の疾患／障害を処置または予防する方法であって、疾患／障害が、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患またはＧＬＰ－１に関連する他の任意の疾患／障害であり、該方法が、固形経口医薬組成物（前述の通り）を、それを必要とする対象に経口投与するステップを含む、方法に言及する。この方法に従って、治療有効量が投与されるべきであることを理解されよう。
【0012】
本発明はまた、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを経口送達する方法であって、固形経口医薬組成物（前述の通り）を経口投与するステップを含む、方法を提供する。
【0013】
先に説明した通り、本発明は、本明細書で提供される固形経口医薬組成物を使用する、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患またはＧＬＰ－１に関連する他の任意の疾患／障害（ＧＬＰ－１欠損またはＧＬＰ－１シグナル伝達欠損に関連するまたはそれらによって媒介される任意の疾患／障害を含む）の処置または予防に関する。心血管疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、脳卒中、心機能不全、心不全（例えば、急性心不全または慢性心不全）、冠動脈疾患、高血圧、心筋症、再かん流傷害、脳虚血、左心室肥大、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、狭窄、または再狭窄であってよい。したがって、固形経口医薬組成物はまた、心血管リスクの低下のために使用することができる。前述の治療適応症の中でも、糖尿病の処置または予防が、特に好ましい（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病もしくは妊娠糖尿病、または重症自己免疫性糖尿病、重症インスリン欠乏性糖尿病、重症インスリン抵抗性糖尿病、軽度肥満関連性糖尿病もしくは軽度年齢関連性糖尿病など）。さらにより好ましいのは、２型糖尿病の処置または予防である。
【0014】
第１のコーティングは、５～７の範囲のｐＨ、好ましくは５．５～６．５の範囲のｐＨ、さらにより好ましくは５．５～６．０の範囲のｐＨで溶解することが好ましい。第１のコーティングの構成成分および必要に応じた構成成分、例えばコポリマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）が、以下に記載される。
【0015】
コポリマー（Ａ）
第１のコーティングに存在するコポリマー（Ａ）は、（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ａ）は、好ましくは、中性コポリマーまたはカチオン性コポリマーである。
第１のコーティングに存在するコポリマー（Ａ）は、（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ａ）は、好ましくは、中性コポリマーまたはカチオン性コポリマーである。
【0016】
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、中性の非イオン性コポリマーであることが特に好ましい。コポリマー（Ａ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、エチルアクリレート繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。特に、コポリマー（Ａ）は、エチルアクリレート繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、好ましくは、５０～８０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位および２０～５０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、より好ましくは６０～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位および２５～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、さらにより好ましくは６４～６８ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位および３２～３６ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ａ）におけるエチルアクリレート繰り返し単位とメチルメタクリレート繰り返し単位とのモル比は、好ましくは１．５：１～２．５：１、より好ましくは１．８：１～２．２：１、さらにより好ましくは２：１である。コポリマー（Ａ）の対応する好ましい例は、ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）２：１、特にＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０ Ｄ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０ Ｄである。
【0017】
先に説明した通り、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）はまた、カチオン性コポリマーであってよい。したがって、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、０．５～２０ｍｏｌ％、好ましくは１～１５ｍｏｌ％の２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位をさらに含んでもよい（エチルアクリレート繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位に加えて）。例えば、好ましい組成物において、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、２５～３９ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、６０～７４ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および１～１５ｍｏｌ％の２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位を含む。コポリマー（Ａ）がカチオン性コポリマーである場合、コポリマー（Ａ）における、少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、エチルアクリレート繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、および２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位から選択されることが好ましい。特に、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、エチルアクリレート繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、および２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位からなり得る。第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、例えば、１：２：０．１または１：２：０．２のモル比のエチルアクリレート繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、および２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位を含んでもよい。コポリマー（Ａ）の対応する好ましい例は、ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、特にＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０ Ｄ、またはポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、特にＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０ Ｄである。
【0018】
一般に、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、メチルアクリレート繰り返し単位を含まないことが好ましい。したがって、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、好ましくは、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位、より好ましくは１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、最も好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む。
【0019】
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）は、コポリマー（Ａ）の水性分散物から得られることが好ましい。
【0020】
第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）に加えて、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびポリビニルアセテートから選択される１種または複数のポリマーをさらに含んでもよい。さらに、本発明はまた、さらなる一実施形態では、本明細書に記載され定義される固形経口医薬組成物に関し、ここで、第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）の代わりに、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびポリビニルアセテートから選択される１種または複数のポリマーを含む。
【0021】
コポリマー（Ｂ）
コポリマー（Ｂ）は、第１のコーティングに存在する場合、（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、好ましくは４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４５～５５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｂ）は、好ましくはアニオン性コポリマーである。例えば、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）は、０．５：１～１：０．５のモル比、好ましくは０．８：１～１：０８のモル比、より好ましくは１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位を含んでもよい。コポリマー（Ｂ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位から選択される。さらに、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）は、メタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位からなることが好ましい。コポリマー（Ｂ）の対応する好ましい例は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００ Ｄ－５５である。
コポリマー（Ｂ）は、第１のコーティングに存在する場合、（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、好ましくは４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４５～５５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｂ）は、好ましくはアニオン性コポリマーである。例えば、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）は、０．５：１～１：０．５のモル比、好ましくは０．８：１～１：０８のモル比、より好ましくは１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位を含んでもよい。コポリマー（Ｂ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位から選択される。さらに、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）は、メタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位からなることが好ましい。コポリマー（Ｂ）の対応する好ましい例は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００ Ｄ－５５である。
【0022】
一般に、コポリマー（Ｂ）は、第１のコーティングに存在する場合、メチルアクリレート繰り返し単位を含まないことが好ましい。したがって、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）は、好ましくは、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位、より好ましくは１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、最も好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む。
【0023】
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）は、コポリマー（Ｂ）の水性分散物から得られることが好ましい。
【0024】
コポリマー（Ｃ）
コポリマー（Ｃ）は、第１のコーティングに存在する場合、（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｃ）は、好ましくはアニオン性コポリマーである。コポリマー（Ｃ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。特に、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、好ましくは、以下に記載されるコポリマー（Ｃ－１）またはコポリマー（Ｃ－２）である。したがって、第１のコーティングは、コポリマー（Ｃ－１）、コポリマー（Ｃ－２）、またはコポリマー（Ｃ－１）とコポリマー（Ｃ－２）の両方の組合せを含んでもよい。
コポリマー（Ｃ）は、第１のコーティングに存在する場合、（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｃ）は、好ましくはアニオン性コポリマーである。コポリマー（Ｃ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。特に、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、好ましくは、以下に記載されるコポリマー（Ｃ－１）またはコポリマー（Ｃ－２）である。したがって、第１のコーティングは、コポリマー（Ｃ－１）、コポリマー（Ｃ－２）、またはコポリマー（Ｃ－１）とコポリマー（Ｃ－２）の両方の組合せを含んでもよい。
【0025】
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）は、２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、好ましくは４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４５～５５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｃ－１）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。例えば、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）は、０．５：１～１．５：１のモル比、好ましくは０．８：１～１：０８のモル比、より好ましくは１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含んでもよい。特に、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。コポリマー（Ｃ－１）の対応する好ましい例は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １２．５である。
【0026】
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－２）は、２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、好ましくは２５～４０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および６０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。したがって、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－２）は、１：１．５～１：２．５のモル比、より好ましくは１：２のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含むことが好ましい。コポリマー（Ｃ－２）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。特に、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－２）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。コポリマー（Ｃ－２）の対応する好ましい例は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００である。
【0027】
一般に、コポリマー（Ｃ－１）および／またはコポリマー（Ｃ－２）を含めたコポリマー（Ｃ）は、第１のコーティングに存在する場合、メチルアクリレート繰り返し単位を含まないことが好ましい。したがって、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）（またはコポリマー（Ｃ－１）および／またはコポリマー（Ｃ－２））は、好ましくは、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位、より好ましくは１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、最も好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む。
【0028】
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）および／またはコポリマー（Ｃ－２）を含めたコポリマー（Ｃ）は、それぞれのコポリマー（すなわち、コポリマー（Ｃ）、コポリマー（Ｃ－１）またはコポリマー（Ｃ－２））の水性分散物から得られることが好ましい。
【0029】
コポリマー（Ｄ）
コポリマー（Ｄ）は、第１のコーティングに存在する場合、（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｄ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、およびメチルアクリレート繰り返し単位から選択される。
コポリマー（Ｄ）は、第１のコーティングに存在する場合、（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｄ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、およびメチルアクリレート繰り返し単位から選択される。
【0030】
コポリマー（Ｄ）は、第１のコーティングに存在する場合、７～１３ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、２５～３１ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および６２～６８ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含むことが好ましい。第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｄ）は、好ましくは、１：３：７のモル比のメタクリル酸繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、およびメチルアクリレート繰り返し単位を含む。さらに、コポリマー（Ｄ）は、第１のコーティングに存在する場合、メタクリル酸繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、およびメチルアクリレート繰り返し単位からなることが好ましい。
【0031】
第１のコーティングは、必要に応じてコポリマー（Ｄ）を含んでもよいが、第１のコーティングは、任意のコポリマー（Ｄ）を含有しないことが好ましい。
【0032】
第１のコーティングにおけるそれぞれのコポリマーの含量
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）の含量は、第１のコーティングの全重量に関して、好ましくは少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である。
第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）の含量は、第１のコーティングの全重量に関して、好ましくは少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である。
【0033】
先に説明した通り、第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）と、コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）との組合せを含む。第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）と、コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）との組合せを含むことが好ましい。第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｂ）を含むことがより好ましい。この場合、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）の含量は、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｂ）の全重量に関して、好ましくは少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である。
【0034】
あるいは、第１のコーティングはまた、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｃ）を含んでもよい。先に説明した通り、コポリマー（Ｃ）は、好ましくはコポリマー（Ｃ－１）またはコポリマー（Ｃ－２）である。したがって、第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｃ－１）を含んでもよく、または第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｃ－２）を含んでもよく、または第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）、コポリマー（Ｃ－１）およびコポリマー（Ｃ－２）を含んでもよい。
【0035】
第１のコーティングは、１種または複数の他のポリマー、特にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびポリビニルアセテートから選択される１種または複数のポリマーをさらに含んでもよいことが理解されるべきである。
【0036】
第１のコーティングは、例えば、固形経口医薬組成物の全重量に関して、少なくとも２ｗ／ｗ％、好ましくは２～２５ｗ／ｗ％、より好ましくは３～２０ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは３～１５ｗ／ｗ％を占めていてよい。
【0037】
第１のコーティングは、１種または複数の可塑剤をさらに含んでもよい。１種または複数の可塑剤は、好ましくは、クエン酸モノ－、ジ－およびトリ－アルキル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピル、クエン酸トリブチル、またはクエン酸アセチルトリエチルなど；セバシン酸ジアルキル、例えばセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピル、またはセバシン酸ジブチルなど；フタル酸ジアルキル、例えばフタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジプロピル、フタル酸ジブチル、またはフタル酸ジオクチルなど；グリセロールならびにモノ－、ジ－およびトリ－グリセリド、例えばトリ酢酸グリセリル、トリ酪酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、またはアセチル化モノグリセリドなど；プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１４５０、またはＰＥＧ３３５０など；脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、または脂肪酸のエステルなどから選択される。より好ましくは、１種または複数の可塑剤は、クエン酸モノ－、ジ－およびトリ－アルキル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピル、クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリエチルなどから選択される。さらにより好ましくは、第１のコーティングは、第１のコーティングの全重量に基づいて、１０～８０重量％、好ましくは４０～８０重量％の、クエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピルおよびクエン酸トリブチルから選択される１種または複数をさらに含む。好ましい可塑剤の例は、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ、例えばＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０およびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０である。
【0038】
第１のコーティングは、必要に応じて第１のコーティングの必要に応じた構成成分のいずれかをさらに含有する、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）の水性分散物から得られることが好ましい。
【0039】
第１のコーティングは、固形経口医薬組成物に含まれるコアの外側にあることを理解されよう。第１のコーティングは、好ましくは、コアを取り囲み（または完全に覆い）、含有している。医薬組成物はまた、本明細書に以下に記載される通り、コアと第１のコーティングとの間に１つまたは複数の中間コーティングを含有していてよいが、そのような中間層が存在しないことが好ましく、すなわち第１のコーティングは、好ましくは直接的にコアの外側にある（またはコアに直接接触している）ことが好ましい。
【0040】
必要に応じた第２のコーティング
本発明に従う固形経口医薬組成物は、さらなるコーティングを含んでもよい（前述の第１のコーティングに加えて）。特に、固形経口医薬組成物は、好ましくは、第１のコーティングの外側にある第２のコーティングを含み、ここで、第２のコーティングは、コポリマー（Ｃ）を含む。第２のコーティングは、好ましくは、第１のコーティングを取り囲み（または完全に覆い）、含有している。さらに、第２のコーティングは、好ましくは、５～７の範囲のｐＨ、好ましくは５．５～６．５の範囲のｐＨ、より好ましくは５．５～６．０の範囲のｐＨで溶解する。
本発明に従う固形経口医薬組成物は、さらなるコーティングを含んでもよい（前述の第１のコーティングに加えて）。特に、固形経口医薬組成物は、好ましくは、第１のコーティングの外側にある第２のコーティングを含み、ここで、第２のコーティングは、コポリマー（Ｃ）を含む。第２のコーティングは、好ましくは、第１のコーティングを取り囲み（または完全に覆い）、含有している。さらに、第２のコーティングは、好ましくは、５～７の範囲のｐＨ、好ましくは５．５～６．５の範囲のｐＨ、より好ましくは５．５～６．０の範囲のｐＨで溶解する。
【0041】
第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｃ）は、好ましくはアニオン性コポリマーである。コポリマー（Ｃ）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。特に、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）は、好ましくは、以下に記載されるコポリマー（Ｃ－１）またはコポリマー（Ｃ－２）である。したがって、第２のコーティングは、コポリマー（Ｃ－１）、コポリマー（Ｃ－２）、またはコポリマー（Ｃ－１）とコポリマー（Ｃ－２）の両方の組合せを含んでもよい。
【0042】
第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）は、２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、好ましくは４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４５～５５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。コポリマー（Ｃ－１）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。例えば、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）は、０．５：１～１．５：１のモル比、好ましくは０．８：１～１：０８のモル比、より好ましくは１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含んでもよい。特に、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。コポリマー（Ｃ－１）の対応する好ましい例は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １２．５である。
【0043】
第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－２）は、２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、好ましくは２５～４０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位および６０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む。したがって、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－２）は、１：１．５～１：２．５のモル比、より好ましくは１：２のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含むことが好ましい。コポリマー（Ｃ－２）における、好ましくは少なくとも９０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９８ｍｏｌ％の繰り返し単位は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位から選択される。特に、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－２）は、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなり得る。コポリマー（Ｃ－２）の対応する好ましい例は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００である。
【0044】
一般に、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）および／またはコポリマー（Ｃ－２）を含めたコポリマー（Ｃ）は、メチルアクリレート繰り返し単位を含まないことが好ましい。したがって、第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）（またはコポリマー（Ｃ－１）および／またはコポリマー（Ｃ－２））は、好ましくは、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位、より好ましくは１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、最も好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む。
【0045】
第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ－１）および／またはコポリマー（Ｃ－２）を含めたコポリマー（Ｃ）は、それぞれのコポリマー（すなわち、コポリマー（Ｃ）、コポリマー（Ｃ－１）またはコポリマー（Ｃ－２））の水性分散物から得られることが好ましい。
【0046】
第２のコーティングは、１種または複数の可塑剤をさらに含んでもよい。１種または複数の可塑剤は、好ましくは、クエン酸モノ－、ジ－およびトリ－アルキル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピル、クエン酸トリブチル、またはクエン酸アセチルトリエチルなど；セバシン酸ジアルキル、例えばセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピル、またはセバシン酸ジブチルなど；フタル酸ジアルキル、例えばフタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジプロピル、フタル酸ジブチル、またはフタル酸ジオクチルなど；グリセロールならびにモノ－、ジ－およびトリ－グリセリド、例えばトリ酢酸グリセリル、トリ酪酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、またはアセチル化モノグリセリドなど；プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１４５０、またはＰＥＧ３３５０など；脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、または脂肪酸のエステルなどから選択される。より好ましくは、１種または複数の可塑剤は、クエン酸モノ－、ジ－およびトリ－アルキル、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピル、クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリエチルなどから選択される。さらにより好ましくは、第２のコーティングは、第２のコーティングの全重量に基づいて、１０～８０重量％、好ましくは４０～８０重量％の、クエン酸トリエチル、クエン酸トリプロピルおよびクエン酸トリブチルから選択される１種または複数をさらに含む。好ましい可塑剤の例は、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ、例えばＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０およびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０である。
【0047】
第２のコーティングは、例えば、固形経口医薬組成物の全重量に関して、少なくとも０．１ｗ／ｗ％、好ましくは０．５～８ｗ／ｗ％、より好ましくは１～５ｗ／ｗ％を占めていてよい。
【0048】
必要に応じた中間コーティング
固形経口医薬組成物は、コアと第１のコーティングとの間に位置する１つまたは複数の中間コーティングをさらに含んでもよい。中間コーティング、または最も内側の中間コーティング（２つ以上の中間コーティングの場合）は、固形経口医薬組成物のコアを取り囲み含有している、実質的に連続的な層であってよい。各中間コーティング（存在する場合）は、好ましくは、固形経口医薬組成物の５ｗ／ｗ％またはそれ未満、より好ましくは２ｗ／ｗ％またはそれ未満、さらにより好ましくは１ｗ／ｗ％またはそれ未満を構成する。さらに、各中間コーティング（存在する場合）は、好ましくは、固形経口医薬組成物の０．１ｗ／ｗ％またはそれよりも多く、より好ましくは０．５ｗ／ｗ％またはそれよりも多くを構成する。本発明は、中間コーティング（複数可）の重量により、前述の最小含量と最大含量のすべての組合せに関する。
固形経口医薬組成物は、コアと第１のコーティングとの間に位置する１つまたは複数の中間コーティングをさらに含んでもよい。中間コーティング、または最も内側の中間コーティング（２つ以上の中間コーティングの場合）は、固形経口医薬組成物のコアを取り囲み含有している、実質的に連続的な層であってよい。各中間コーティング（存在する場合）は、好ましくは、固形経口医薬組成物の５ｗ／ｗ％またはそれ未満、より好ましくは２ｗ／ｗ％またはそれ未満、さらにより好ましくは１ｗ／ｗ％またはそれ未満を構成する。さらに、各中間コーティング（存在する場合）は、好ましくは、固形経口医薬組成物の０．１ｗ／ｗ％またはそれよりも多く、より好ましくは０．５ｗ／ｗ％またはそれよりも多くを構成する。本発明は、中間コーティング（複数可）の重量により、前述の最小含量と最大含量のすべての組合せに関する。
【0049】
各中間コーティングは、好ましくは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびポリビニルアセテートから選択される１種または複数のポリマーを含む。より好ましくは、中間コーティングが１つだけ存在し、前記中間コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。さらにより好ましくは、中間コーティングが１つだけ存在し、前記中間コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる。
【0050】
必要に応じた第３のコーティング
固形経口医薬組成物は、第２のコーティング（存在する場合）または第１のコーティング（第２のコーティングが存在しない場合）を取り囲み含有している、第３のコーティングをさらに含んでもよい。
固形経口医薬組成物は、第２のコーティング（存在する場合）または第１のコーティング（第２のコーティングが存在しない場合）を取り囲み含有している、第３のコーティングをさらに含んでもよい。
【0051】
第３のコーティングは、存在する場合には、好ましくは、固形経口医薬組成物の全重量の少なくとも０．１ｗ／ｗ％、より好ましくは０．５～８ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは１～５ｗ／ｗ％を占める。
【0052】
第３のコーティングの組成には、特に制限はない。好ましくは、第３のコーティングは、本明細書で定義されるコポリマー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）から選択される１種または複数のコポリマーを含有する。より好ましくは、第３のコーティングは、好ましくは２：１：１のモル比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００または他のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅポリマー）を含む。
【0053】
あるいは、第３のコーティングは、トップコートであってよい。トップコートは、フィルムコーティングまたは即時放出コーティングであってよい。適切なトップコートの例には、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｐａ．、ＵＳＡから得ることができる）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｐａ．、ＵＳＡから得ることができる）、またはメタクリル酸およびエチルアクリレートに基づくコポリマー、例えば、少なくとも４０％のメタクリル酸繰り返し単位および少なくとも４０％のエチルアクリレート繰り返し単位を含むコポリマーなどが含まれる。例えば、第３のコーティングは、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１を含んでもよい。
【0054】
ＧＬＰ－１受容体アゴニスト
本発明の固形経口医薬組成物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含有するコアを含む。ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、コアだけに存在することが好ましく、すなわち、固形経口医薬組成物に含まれるいかなるコーティングにも存在しないことが好ましい。
本発明の固形経口医薬組成物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含有するコアを含む。ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、コアだけに存在することが好ましく、すなわち、固形経口医薬組成物に含まれるいかなるコーティングにも存在しないことが好ましい。
【0055】
本発明の固形経口医薬組成物に含まれるＧＬＰ－１受容体アゴニストは、好ましくはペプチドである。したがって、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、ペプチドＧＬＰ－１受容体アゴニストであることが好ましい。
【0056】
より好ましくは、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、配列：
Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｘａａ１２－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１６－Ｓｅｒ－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｇｌｕ－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－Ｘａａ３８－Ｘａａ３９（配列番号１）
［式中、
Ｘａａ７は、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α－ヒドロキシ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、デアミノ－ヒスチジン、２－アミノ－ヒスチジン、β－ヒドロキシ－ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα－アセチル－ヒスチジン、Ｎα－ホルミル－ヒスチジン、α－フルオロメチル－ヒスチジン、α－メチル－ヒスチジン、３－ピリジルアラニン、２－ピリジルアラニン、または４－ピリジルアラニンであり、
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、α－アミノイソ酪酸、（１－アミノシクロプロピル）カルボン酸、（１－アミノシクロブチル）カルボン酸、（１－アミノシクロペンチル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘキシル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘプチル）カルボン酸、または（１－アミノシクロオクチル）カルボン酸であり、
Ｘａａ１２は、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６は、ＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＴｙｒまたはＧｌｎであり、
Ｘａａ２０は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＭｅｔであり、
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはα－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ２４は、ＡｌａまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２５は、ＡｌａまたはＶａｌであり、
Ｘａａ２６は、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３１は、ＴｒｐまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ３４は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３５は、Ｇｌｙ、α－アミノイソ酪酸であるか、または存在せず、
Ｘａａ３６は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓであるか、または存在せず、
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３８は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３９は、Ｇｌｙであるか、または存在しない］
を含むか、またはそれからなるペプチドである。
Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｘａａ１２－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１６－Ｓｅｒ－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｇｌｕ－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－Ｘａａ３８－Ｘａａ３９（配列番号１）
［式中、
Ｘａａ７は、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α－ヒドロキシ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、デアミノ－ヒスチジン、２－アミノ－ヒスチジン、β－ヒドロキシ－ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα－アセチル－ヒスチジン、Ｎα－ホルミル－ヒスチジン、α－フルオロメチル－ヒスチジン、α－メチル－ヒスチジン、３－ピリジルアラニン、２－ピリジルアラニン、または４－ピリジルアラニンであり、
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、α－アミノイソ酪酸、（１－アミノシクロプロピル）カルボン酸、（１－アミノシクロブチル）カルボン酸、（１－アミノシクロペンチル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘキシル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘプチル）カルボン酸、または（１－アミノシクロオクチル）カルボン酸であり、
Ｘａａ１２は、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６は、ＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＴｙｒまたはＧｌｎであり、
Ｘａａ２０は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＭｅｔであり、
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはα－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ２４は、ＡｌａまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２５は、ＡｌａまたはＶａｌであり、
Ｘａａ２６は、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３１は、ＴｒｐまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ３４は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３５は、Ｇｌｙ、α－アミノイソ酪酸であるか、または存在せず、
Ｘａａ３６は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓであるか、または存在せず、
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３８は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３９は、Ｇｌｙであるか、または存在しない］
を含むか、またはそれからなるペプチドである。
【0057】
さらにより好ましくは、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチド、リラグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ラングレナチド（langlenatide）、ベイナグルチド（beinaglutide）、エフペグレナチド（efpeglenatide）、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２、およびオキシントモジュリンから選択される。さらにより好ましくは、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチド、リラグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびリキシセナチドから選択される。
【0058】
ＧＬＰ－１受容体アゴニストはまた、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニスト、またはトリプルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体／グルカゴン受容体アゴニストであってよい。デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニストは、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／１８５６４０、ＷＯ２０１５／０８６７３３またはＷＯ２０１５／１５５１３９に言及されている化合物のいずれか１つであってよい。デュアルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体アゴニストは、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１６４４８３またはＷＯ２０１５／０８６７２８に言及されている化合物のいずれか１つであってよい。加えて、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体アゴニストまたはトリプルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体／グルカゴン受容体アゴニストは、それぞれ、必要に応じてリンカーを介してグルカゴン受容体アゴニストおよび／またはＧＩＰ受容体アゴニストに共有結合により結合している、本明細書に記載されるＧＬＰ－１受容体アゴニストのいずれかを含むコンジュゲート（特に、タンパク質またはペプチド）であってよい。
【0059】
さらに、ＧＬＰ－１受容体アゴニストはまた、それぞれが参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９３／１９１７５、ＷＯ９６／２９３４２、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ９９／４３７０７、ＷＯ９９／４３７０６、ＷＯ９９／４３３４１、ＷＯ９９／４３７０８、ＷＯ２００５／０２７９７８、ＷＯ２００５／０５８９５４、ＷＯ２００５／０５８９５８、ＷＯ２００６／００５６６７、ＷＯ２００６／０３７８１０、ＷＯ２００６／０３７８１１、ＷＯ２００６／０９７５３７、ＷＯ２００６／０９７５３８、ＷＯ２００８／０２３０５０、ＷＯ２００９／０３０７３８、ＷＯ２００９／０３０７７１、またはＷＯ２００９／０３０７７４に開示されているＧＬＰ－１アゴニストのいずれか１つであってよい。ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、さらに、オキシントモジュリンまたはその誘導体もしくはアナログであってよい。
【0060】
ＧＬＰ－１受容体アゴニストのさらに好ましい例には、特に、チルゼパチド、チルゼパチド様ペプチド（例えば、ＬＹ３５３７０３１またはＬＹ３４９３２６９など）、コタデュチド（cotadutide）、またはＢＩ４５６９０６（ＧＬＰ－１／グルカゴンデュアルアゴニストである）が含まれる。さらなる例示的なＧＬＰ－１受容体アゴニストは、ＬＹ３５０２９７０（ＧＬＰ－１Ｒ ＮＰＡ）である。
【0061】
本発明の固形経口医薬組成物に含まれるＧＬＰ－１受容体アゴニストは、さらに、１種または複数の他の治療剤、例えばインスリン（好ましくは、ヒトインスリン）またはインスリンアナログ（例えば、長時間作用性基礎インスリンアナログまたはプロテアーゼに対して安定化させた長時間作用性基礎インスリンアナログと組み合わせて使用され得る。例示的なインスリンアナログには、インスリンリスプロ、インスリンＰＥＧリスプロ、インスリン誘導体「Ａ１４Ｅ，Ｂ２５Ｈ，Ｂ２９Ｋ（Ｎ（ｅｐｓ）オクタデカンジオイル－ｇＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ），ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン」（例えば、ＵＳ２０１４／００５６９５３Ａ１を参照されたい）、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、ＮＰＨインスリン、インスリンデグルデク、または参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４／００５６９５３Ａ１に記載されているインスリンアナログ／誘導体、特にＵＳ２０１４／００５６９５３Ａ１の段落［０２２５］～［０３３２］に記載されているインスリンアナログ／誘導体のそれぞれ）が含まれるが、それらに限定されない。インスリンまたはインスリンアナログは、本発明に従う固形経口医薬組成物、好ましくは固形経口医薬組成物のコアに存在していてよく、または別個の医薬組成物で提供され得る。後者の場合、インスリンまたはインスリンアナログを含む別個の医薬組成物は、固形経口医薬組成物（ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む）と同時に／それを伴って投与され得るか、または順次投与され得る。インスリンまたはインスリンアナログは、本発明に従う固形経口医薬組成物のコアにおいて（ＧＬＰ－１受容体アゴニストと一緒に）提供されることが好ましい。
【0062】
ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、非塩形態または薬学的に許容される塩形態で存在し得ることを理解されよう。対応する薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の通り、例えば、プロトン化に対して感受性のある孤立電子対を担持している原子、例えばアミノ基を、無機もしくは有機酸でプロトン化することによって、または生理的に許容されるカチオンとのカルボン酸基の塩として形成され得る。例示的な塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、またはコリン塩；アラルキルアミン塩、例えばＮ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン（benethamine）塩；複素環式芳香族アミン塩、例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩；第四級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩；および塩基性アミノ酸塩、例えばアルギニン塩、リシン塩、またはヒスチジン塩を含む。例示的な酸付加塩は、例えば、鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩など）、炭酸塩、炭酸水素塩または過塩素酸塩；有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、またはパモ酸塩（エンボン酸塩）；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル酸塩）、３－フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩；および酸性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含む。
【0063】
固形経口医薬組成物は、必要に応じて、１種または複数のさらなる薬学的に許容される添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、例えば担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、アミノ酸、還元剤、生体接着剤および／または溶解度促進剤を含んでもよい。特に、固形経口医薬組成物は、ビタミンＥ、ヒスチジン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、デンプン、ソルビトールおよび／またはラクトースから選択される１種または複数の添加剤を含んでもよい。固形経口医薬組成物は、当業者に公知の技術、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 20th Editionに記載されている技術によって製剤化することができる。
【0064】
前述の通り、固形経口医薬組成物は、１種または複数の溶解度促進剤、例えば、約２００～約５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含めたポリ（エチレングリコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、またはそれらの任意の組合せなどを含んでもよい。
【0065】
さらに、前述の通り、固形経口医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、水性または非水性作用物質、例えばアルコール性もしくは油性、またはそれらの混合物であってよく、界面活性剤、皮膚軟化薬、滑沢剤、安定剤、色素、香料、防腐剤、ｐＨの調整のための酸もしくは塩基、溶媒、乳化剤、ゲル化剤、モイスチャライザー（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）、安定剤、湿潤剤、時限放出剤（ｔｉｍｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔ）、保湿剤、または固形経口医薬組成物の特定の形態に一般に含まれる任意の他の構成成分を含有していてよい。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知であり、それには、例えば水溶液、例えば水もしくは生理緩衝食塩水、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えばグリコール、グリセロール、および油、例えばオリーブ油もしくは注射可能な有機エステルが含まれる。薬学的に許容される担体は、例えばＧＬＰ－１受容体アゴニストの吸収を安定化または増大するように作用する、生理的に許容される化合物、例えば、炭水化物、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストラン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは添加物を含有することができる。薬学的に許容される担体はまた、蒸留水、ベンジルアルコール、ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイド状シリカ、二酸化チタン、および矯味矯臭剤などの物質から選択することができる。特に本発明の固形経口医薬組成物のコアにおいて使用するための、好ましい薬学的に許容される担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、デンプン、ソルビトールおよびラクトースから選択される。
【0066】
固形経口医薬組成物のコア
本発明の固形経口医薬組成物のコアは、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（前述の通りの）を含む。
本発明の固形経口医薬組成物のコアは、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（前述の通りの）を含む。
【0067】
固形経口医薬組成物のコアは、浸透促進剤（「粘膜浸透促進剤」とも呼ばれる）をさらに含むことが好ましい。浸透促進剤の使用は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの、特に腸管粘膜を介する粘膜吸収／浸透を改善または促進する。
【0068】
浸透促進剤は、例えば、双性イオン性浸透促進剤、カチオン性浸透促進剤、アニオン性浸透促進剤（例えば、１つまたは複数のスルホン酸基（－ＳＯ３Ｈ）を含むアニオン性浸透促進剤）、または非イオン性浸透促進剤であってよい。
【0069】
浸透促進剤は、Ｃ８～２０アルカノイルカルニチン（好ましくは、ラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチンまたはパルミトイルカルニチン、例えば、ラウロイルカルニチンクロリド、ミリストイルカルニチンクロリドまたはパルミトイルカルニチンクロリド）、サリチル酸（好ましくは、サリチル酸塩、例えば、サリチル酸ナトリウム）、サリチル酸誘導体（例えば、３－メトキシサリチル酸、５－メトキシサリチル酸、またはホモバニリン酸など、Ｃ８～２０アルカン酸（好ましくは、Ｃ８～２０アルカン酸塩、より好ましくはカプリン酸塩、カプリル酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、またはステアリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、またはステアリン酸ナトリウムなど）、クエン酸（好ましくは、クエン酸塩、例えば、クエン酸ナトリウム）、酒石酸（好ましくは、酒石酸塩）、脂肪酸でアシル化されたアミノ酸（例えば、ナトリウムラウロイルアラニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン、ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－システイン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－スレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－バリン、ナトリウムラウロイルサルコシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン、カプリンアスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－システイン、カプリングルタミン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－スレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－サルコシン、ナトリウムオレオイルサルコシネート、ナトリウムＮ－デシルロイシン、ナトリウムステアロイルグルタメート（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＨＳ－１１ Ｐ）、ナトリウムミリストイルグルタメート（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＭＳ－１１）、ナトリウムラウロイルグルタメート（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＬＳ－１１）、ナトリウムココイルグルタメート（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＣＳ－１１）、ナトリウムココイルグリシネート（例えば、Ａｍｉｌｉｔｅ ＧＣＳ－１１）、ナトリウムＮ－デシルロイシン、ナトリウムココイルグリシン、ナトリウムココイルグルタメート、ナトリウムラウロイルアラニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アラニン、ナトリウムラウロイルアスパラギネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン、ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、ナトリウムラウロイルシステイネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－システイン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン酸、ナトリウムラウロイルグルタミネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン、ナトリウムラウロイルグリシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グリシン、ナトリウムラウロイルヒスチジネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ヒスチジン、ナトリウムラウロイルイソロイシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－イソロイシン、ナトリウムラウロイルロイシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ロイシン、ナトリウムラウロイルメチオニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－メチオニン、ナトリウムラウロイルフェニルアラニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、ナトリウムラウロイルプロリネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－プロリン、ナトリウムラウロイルセリネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－セリン、ナトリウムラウロイルトレオニネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－スレオニン、ナトリウムラウロイルトリプトファネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－トリプトファン、ナトリウムラウロイルチロシネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－チロシン、ナトリウムラウロイルバリネート、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－バリン、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－サルコシン、ナトリウムカプリンアラニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アラニン、ナトリウムカプリンアスパラギネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン、カプリンアスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、ナトリウムカプリンシステイネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－システイン、カプリングルタミン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン酸、ナトリウムカプリングルタミネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン、ナトリウムカプリングリシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グリシン、ナトリウムカプリンヒスチジネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ヒスチジン、ナトリウムカプリンイソロイシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－イソロイシン、ナトリウムカプリンロイシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ロイシン、ロイシン、ナトリウムカプリンメチオニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－メチオニン、ナトリウムカプリンフェニルアラニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、ナトリウムカプリンプロリネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－プロリン、ナトリウムカプリンセリネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－セリン、ナトリウムカプリントレオニネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－スレオニン、ナトリウムカプリントリプトファネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トリプトファン、ナトリウムカプリンチロシネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－チロシン、ナトリウムカプリンバリネート、Ｎ－デカノイル－Ｌ－バリン、ナトリウムカプリンサルコシネート、ナトリウムオレオイルサルコシネート、および前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、または例えばＣ８～２０アルカノイルサルコシネート（例えば、ラウロイルサルコシネート、例えばナトリウムラウロイルサルコシネート）、またはＣ８～２０アルカン酸でアシル化されている、２０種の標準タンパク質原性α－アミノ酸の１種を含むがそれらに限定されない、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４／００５６９５３Ａ１に記載されている脂肪酸でアシル化されたアミノ酸のいずれか）、アルキルサッカライド（例えば、Ｃ１～２０アルキルサッカライド、例えば、Ｍｕｌｔｉｔｒｏｐｅ（商標）１６２０－ＬＱ－（ＭＶ）のようなＣ８～１０アルキルポリサッカライドなど、あるいは例えばｎ－オクチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、ｎ－テトラデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、トリデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、ラウリン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ヤシ脂肪酸スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ ｃｏｃｏａｔｅ）、モノ－ドデカン酸スクロース、モノ－トリデカン酸スクロース、モノ－テトラデカン酸スクロース、ココグルコシド（ｃｏｃｏ－ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、または参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，６６１，１３０もしくはＷＯ２０１２／１１２３１９に記載されているアルキルサッカライドのいずれか）、シクロデキストリン（例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、またはスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン）、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸（好ましくは、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート、より好ましくは「ＳＮＡＣ」とも呼ばれるナトリウムＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート）、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート誘導体（好ましくは、ナトリウムＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート誘導体）、チオマー（チオール化ポリマーとも呼ばれ、例えば、スルフヒドリル担持リガンドを、十分に確立されたポリマー、例えば、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースまたはキトサンなどのポリマー骨格上に固定することによって合成され得る。例示的なチオマーには、参照により本明細書に組み込まれるLaffleur F et al., Future Med Chem. 2012, 4(17):2205-16 (doi: 10.4155/fmc.12.165)に記載されているチオマーが含まれる）、ビタミンＢ部分構造を有する粘膜付着性ポリマー（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ８，９８０，２３８Ｂ２に記載されている粘膜付着性ポリマーのいずれか、特にＵＳ８，９８０，２３８Ｂ２の請求項１～３のいずれか一項に記載のポリマー化合物のいずれかを含む）、カルシウムをキレート化する化合物（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、クエン酸ナトリウム、ポリアクリル酸）、クレモフォールＥＬ（「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ」とも呼ばれる。ＣＡＳ番号６１７９１－１２－６）、キトサン、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ｃ２～２０アルカノール（例えば、エタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、またはパルミチルアルコール）、Ｃ８～２０アルケノール（例えば、オレイルアルコール）、Ｃ８～２０アルケン酸（例えば、オレイン酸）、デキストラン硫酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、１－ドデシルアザシクロ－ヘプタン－２－オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（例えば、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリドなど、例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）またはＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）ＭＣ８－２として入手可能）、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、Ｃ８～２０アルキルアミン、Ｃ８～２０アルケニルアミン（例えば、オレイルアミン）、ホスファチジ
ルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリレート、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウレート、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、コール酸（好ましくは、コール酸塩、例えば、コール酸ナトリウム）、デオキシコール酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、ケノデオキシコール酸塩（例えば、ケノデオキシコール酸ナトリウム）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウリルサルコシネート、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅ ＣＡＳ、ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅオレイル、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド（例えば、Ｋｌａｋｌａｋ、ポリアルギニンまたはオリゴアルギニン（特に、オクタアルギニン）、ペネトラチン（特に、Ｌ－ペネトラチン）、ペネトラチンアナログ（特に、ＰｅｎｅｔｒａＭａｘ、例えば、El-Sayed Khafagy et al., Eur J Pharm Biopharm. 2013; 85(3 Pt A):736-43を参照されたい）、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、トランスポータン、またはＵＳ２０１２／００６５１２４に言及されている細胞浸透性ペプチドのいずれか）、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５）、ＣｒｉｔｉｃａｌＳｏｒｂ（例えば、Illum L et al. J Control Release. 2012;162(1):194-200を参照されたい）、タウロコール酸塩（例えば、タウロコール酸ナトリウム）、タウロデオキシコール酸塩（例えば、タウロデオキシコール酸ナトリウム）、スルホキシド（例えば、（Ｃ１～１０アルキル）－（Ｃ１～１０アルキル）－スルホキシド、例えば、デシルメチルスルホキシド、またはジメチルスルホキシドなど）、シクロペンタデカラクトン、８－（Ｎ－２－ヒドロキシ－５－クロロ－ベンゾイル）－アミノ－カプリル酸（「５－ＣＮＡＣ」とも呼ばれる）、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（「ＳＮＡＤ」とも呼ばれる）、ドデシル－２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピオネート（「ＤＤＡＩＰ」とも呼ばれる）、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール－１０００スクシネート（「ＴＰＧＳ」とも呼ばれる）、アルギニン、および前述の化合物の薬学的に許容される塩から選択されることが好ましい。前述の浸透促進剤のいずれかを含めた２種またはそれよりも多い浸透促進剤の混合物を使用することもできる。さらに、Whitehead K et al. Pharm Res. 2008 Jun;25(6):1412-9に記載されている化学浸透促進剤のいずれか（特に、この参考文献の表Ｉに記載されているもののいずれか１種）、ＵＳ５，８６６，５３６に開示されている修飾アミノ酸のいずれか１種（特に、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，８６６，５３６に開示されている化合物Ｉ～ＣＸＸＩＩＩのいずれか１種、またはこれらの化合物のいずれか１種の薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、例えば、二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物もしくは水和物）、ＵＳ５，７７３，６４７に開示されている修飾アミノ酸のいずれか１種（特に、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，７７３，６４７に開示されている化合物１～１９３のいずれか１種、またはこれらの化合物のいずれか１種の薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、例えば、二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物もしくは水和物）、ＷＯ２０１１／１３３１９８に記載されているナノ粒子のいずれか、ＵＳ２０１５／１７４０７６に記載されているポリマー調製物のいずれか、および／またはヒドロゲル（例えば、Torres-Lugo M et al. Biotechnol Prog. 2002;18(3):612-6に記載されている通りの）も同様に、浸透促進剤としてすることができる。さらに、複合類脂質性分散物（例えば、不溶性界面活性剤または油と、可溶性界面活性剤、および必要に応じて水または共溶媒との組合せ）を、浸透促進剤として使用することもでき、対応する例示的な浸透促進剤には、特に、混合ミセル、逆ミセル、自己乳化系（例えば、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、またはＳＮＥＤＤＳ）、脂質分散物、粗エマルション、または固形脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）が含まれる。好ましくは、浸透促進剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ステアリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリアクリル酸、およびＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートまたは薬学的に許容されるその塩（特に、ナトリウムＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート）から選択される。特に好ましい浸透促進剤は、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートまたは薬学的に許容されるその塩、特にナトリウムＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートである。
ルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウリレート、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウレート、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、コール酸（好ましくは、コール酸塩、例えば、コール酸ナトリウム）、デオキシコール酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、ケノデオキシコール酸塩（例えば、ケノデオキシコール酸ナトリウム）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウリルサルコシネート、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、デシルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、パルミチルジメチルアンモニオプロパンスルホネート、ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅ ＣＡＳ、ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎｅオレイル、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、ラウリルアミン、カプロラクタム、メチルピロリドン、オクチルピロリドン、メチルピペラジン、フェニルピペラジン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、グリチルレチン酸、ブロメライン、ピネン酸化物、リモネン、シネオール、オクチルドデカノール、フェンコン、メントン、トリメトキシプロピレンメチルベンゼン、細胞浸透性ペプチド（例えば、Ｋｌａｋｌａｋ、ポリアルギニンまたはオリゴアルギニン（特に、オクタアルギニン）、ペネトラチン（特に、Ｌ－ペネトラチン）、ペネトラチンアナログ（特に、ＰｅｎｅｔｒａＭａｘ、例えば、El-Sayed Khafagy et al., Eur J Pharm Biopharm. 2013; 85(3 Pt A):736-43を参照されたい）、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ、トランスポータン、またはＵＳ２０１２／００６５１２４に言及されている細胞浸透性ペプチドのいずれか）、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５）、ＣｒｉｔｉｃａｌＳｏｒｂ（例えば、Illum L et al. J Control Release. 2012;162(1):194-200を参照されたい）、タウロコール酸塩（例えば、タウロコール酸ナトリウム）、タウロデオキシコール酸塩（例えば、タウロデオキシコール酸ナトリウム）、スルホキシド（例えば、（Ｃ１～１０アルキル）－（Ｃ１～１０アルキル）－スルホキシド、例えば、デシルメチルスルホキシド、またはジメチルスルホキシドなど）、シクロペンタデカラクトン、８－（Ｎ－２－ヒドロキシ－５－クロロ－ベンゾイル）－アミノ－カプリル酸（「５－ＣＮＡＣ」とも呼ばれる）、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（「ＳＮＡＤ」とも呼ばれる）、ドデシル－２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピオネート（「ＤＤＡＩＰ」とも呼ばれる）、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール－１０００スクシネート（「ＴＰＧＳ」とも呼ばれる）、アルギニン、および前述の化合物の薬学的に許容される塩から選択されることが好ましい。前述の浸透促進剤のいずれかを含めた２種またはそれよりも多い浸透促進剤の混合物を使用することもできる。さらに、Whitehead K et al. Pharm Res. 2008 Jun;25(6):1412-9に記載されている化学浸透促進剤のいずれか（特に、この参考文献の表Ｉに記載されているもののいずれか１種）、ＵＳ５，８６６，５３６に開示されている修飾アミノ酸のいずれか１種（特に、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，８６６，５３６に開示されている化合物Ｉ～ＣＸＸＩＩＩのいずれか１種、またはこれらの化合物のいずれか１種の薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、例えば、二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物もしくは水和物）、ＵＳ５，７７３，６４７に開示されている修飾アミノ酸のいずれか１種（特に、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，７７３，６４７に開示されている化合物１～１９３のいずれか１種、またはこれらの化合物のいずれか１種の薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、例えば、二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物もしくは水和物）、ＷＯ２０１１／１３３１９８に記載されているナノ粒子のいずれか、ＵＳ２０１５／１７４０７６に記載されているポリマー調製物のいずれか、および／またはヒドロゲル（例えば、Torres-Lugo M et al. Biotechnol Prog. 2002;18(3):612-6に記載されている通りの）も同様に、浸透促進剤としてすることができる。さらに、複合類脂質性分散物（例えば、不溶性界面活性剤または油と、可溶性界面活性剤、および必要に応じて水または共溶媒との組合せ）を、浸透促進剤として使用することもでき、対応する例示的な浸透促進剤には、特に、混合ミセル、逆ミセル、自己乳化系（例えば、ＳＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、またはＳＮＥＤＤＳ）、脂質分散物、粗エマルション、または固形脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）が含まれる。好ましくは、浸透促進剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ステアリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリアクリル酸、およびＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートまたは薬学的に許容されるその塩（特に、ナトリウムＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート）から選択される。特に好ましい浸透促進剤は、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートまたは薬学的に許容されるその塩、特にナトリウムＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレートである。
【0070】
さらに好ましい浸透促進剤は、アルキルポリサッカライド、アルギニンまたはＣｒｉｔｉｃａｌＳｏｒｂ（登録商標）（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）である。特に、浸透促進剤は、以下に記載されるアルキルグリコシドのいずれかから選択され得るアルキルグリコシド（または２種もしくはそれよりも多いアルキルグリコシドの組合せ）であってよい。
【0071】
本発明に従う浸透促進剤として使用されるアルキルグリコシドは、公知の手順によって、すなわち、例えばRosevear et al., Biochemistry 19:4108-4115 (1980)もしくはKoeltzow and Urfer, J. Am. Oil Chem. Soc., 61:1651-1655 (1984)、米国特許第３，２１９，６５６号もしくは米国特許第３，８３９，３１８号に記載されている通り化学的に、または例えばLi et al., J. Biol. Chem., 266:10723-10726 (1991)もしくはGopalan et al., J. Biol. Chem. 267:9629-9638 (1992)に記載されている通り酵素的に、合成することができる。
【0072】
本発明において浸透促進剤として使用されるアルキルグリコシドには、アルキルグリコシド、例えばオクチル－、ノニル－、デシル－、ウンデシル－、ドデシル－、トリデシル－、テトラデシル－、ペンタデシル－、ヘキサデシル－、ヘプタデシル－、およびオクタデシル－α－またはβ－Ｄ－マルトシド、－グルコシドまたは－スクロシド（ＫｏｅｌｔｚｏｗおよびＵｒｆｅｒに従って合成され得る。Ａｎａｔｒａｃｅ Ｉｎｃ．、Ｍａｕｍｅｅ、Ｏｈｉｏ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．；Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；アルキルチオマルトシド、例えばヘプチル－、オクチル－、ドデシル－、トリデシル－、およびテトラデシル－β－Ｄ－チオマルトシド（Defaye, J. and Pederson, C., "Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247-265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, New York (1991)、Ferenci, T., J. Bacteriol, 144:7-11 (1980)に従って合成され得る）；アルキルチオグルコシド、例えばヘプチル－またはオクチル１－チオα－またはβ－Ｄ－グルコピラノシド（Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃ．、Ｍａｕｍｅｅ、Ｏｈｉｏ；Saito, S. and Tsuchiya, T. Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985)を参照されたい）；アルキルチオスクロース（例えば、Binder, T. P. and Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)に従って合成され得る）；アルキルマルトトリオシド（ＫｏｅｌｔｚｏｗおよびＵｒｆｅｒに従って合成され得る）；スクロースβ－アミノ－アルキルエーテルの長鎖脂肪族カルボン酸アミド（オーストラリア特許第３８２，３８１号（１９８７）、Chem. Abstr., 108:114719 (1988)およびGruber and Greber pp. 95-116に従って合成され得る）；アミド連結によってアルキル鎖に連結されたパラチノースおよびイソマルトアミン（isomaltamine）の誘導体（Kunz, M., "Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants and Polymers" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153に従って合成され得る）；尿素によってアルキル鎖に連結したイソマルトアミンの誘導体（Ｋｕｎｚに従って合成され得る）；スクロースβ－アミノ－アルキルエーテルの長鎖脂肪族カルボン酸ウレイド（Gruber and Greber, pp. 95-116に従って合成され得る）；ならびにスクロースβ－アミノ－アルキルエーテルの長鎖脂肪族カルボン酸アミド（オーストラリア特許第３８２，３８１号（１９８７）、Chem. Abstr., 108:114719 (1988)およびGruber and Greber, pp. 95-116に従って合成され得る）が含まれていてよいが、それらに限定されない。
【0073】
浸透促進剤はまた、特にＵＳ８，９２７，４９７に記載されているアルキルグリコシドのいずれか、サッカライドアルキルエステルのいずれか、および／または粘膜送達促進剤のいずれかを含めた、この文書に言及されている促進剤のいずれかから選択され得る。
【0074】
さらに、浸透促進剤はまた、次式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、－ＯＨ、－ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉ）、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ２～１６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２～１６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１～１２アルキル（アリーレン）［例えば、置換もしくは非置換Ｃ１～１２アルキル（フェニレン）］、または置換もしくは非置換アリール（Ｃ１～１２アルキレン）［例えば、置換もしくは非置換フェニル（Ｃ１～１２アルキレン）］であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、酸素、－ＯＨまたはＣ１～４アルキルである］、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に二ナトリウム塩、アルコール溶媒和物（例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、プロパノール溶媒和物もしくはプロピレングリコール溶媒和物、または二ナトリウム塩のそのようないずれかの溶媒和物、特にエタノール溶媒和物または二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物）、またはそれらの水和物（例えば、二ナトリウム塩の一水和物）であってよい。式（Ｉ）に含まれる、前述の「置換されている」基は、好ましくは、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉ）、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４アルコキシから独立に選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、または３つ）の置換基で置換されている。そのような化合物およびそれらの調製のための方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ００／５９８６３に記載されている。したがって、浸透促進剤はまた、ＷＯ００／５９８６３に記載されている「送達剤」であってよい。式（Ｉ）の化合物の好ましい例には、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、前述の化合物のいずれか１種の一ナトリウム塩または二ナトリウム塩、前述の化合物のいずれか１種のナトリウム塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）のエタノール溶媒和物、前述の化合物のいずれか１種のナトリウム塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）の一水和物、およびそれらの任意の組合せが含まれる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の二ナトリウム塩またはその一水和物である。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、－ＯＨ、－ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉ）、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ２～１６アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２～１６アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１～１２アルキル（アリーレン）［例えば、置換もしくは非置換Ｃ１～１２アルキル（フェニレン）］、または置換もしくは非置換アリール（Ｃ１～１２アルキレン）［例えば、置換もしくは非置換フェニル（Ｃ１～１２アルキレン）］であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、酸素、－ＯＨまたはＣ１～４アルキルである］、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、特に二ナトリウム塩、アルコール溶媒和物（例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、プロパノール溶媒和物もしくはプロピレングリコール溶媒和物、または二ナトリウム塩のそのようないずれかの溶媒和物、特にエタノール溶媒和物または二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物）、またはそれらの水和物（例えば、二ナトリウム塩の一水和物）であってよい。式（Ｉ）に含まれる、前述の「置換されている」基は、好ましくは、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉ）、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキルまたはＣ１～４アルコキシから独立に選択される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、または３つ）の置換基で置換されている。そのような化合物およびそれらの調製のための方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ００／５９８６３に記載されている。したがって、浸透促進剤はまた、ＷＯ００／５９８６３に記載されている「送達剤」であってよい。式（Ｉ）の化合物の好ましい例には、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸、Ｎ－（１０－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、前述の化合物のいずれか１種の一ナトリウム塩または二ナトリウム塩、前述の化合物のいずれか１種のナトリウム塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）のエタノール溶媒和物、前述の化合物のいずれか１種のナトリウム塩（例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩）の一水和物、およびそれらの任意の組合せが含まれる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｎ－（５－クロロサリチロイル）－８－アミノカプリル酸の二ナトリウム塩またはその一水和物である。
【0075】
浸透促進剤は、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムとカプリル酸ナトリウムの混合物、ＳＮＡＣ、ラウリン酸スクロース、ｌａｂｒａｓｏｌおよびポリソルベートから選択されることが特に好ましい。
【0076】
さらに、浸透促進剤はまた、中鎖脂肪酸の塩であってよい。中鎖脂肪酸の塩は、好ましくはＣ４～１８飽和脂肪酸、好ましくは必要に応じて１個、２個または３個のＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ４～１８直鎖または分岐アルカン酸、より好ましくは必要に応じて１個、２個または３個のＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ６～１６直鎖または分岐アルカン酸、さらにより好ましくは必要に応じて１個、２個または３個のＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ６～１４直鎖または分岐アルカン酸の塩である。中鎖脂肪酸の塩は、好ましくは、Ｃ４～１８直鎖または分岐アルカン酸、より好ましくはＣ６～１６直鎖または分岐アルカン酸、さらにより好ましくはＣ６～１４直鎖または分岐アルカン酸の塩である。中鎖脂肪酸の塩は、好ましくは、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸および／またはステアリン酸の塩から選択される。より好ましくは、中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸の塩である。
【0077】
中鎖脂肪酸の塩は、より好ましくは、ナトリウム塩またはカリウム塩である。さらに、中鎖脂肪酸の塩は、カプリン酸の塩であることが好ましい。カプリン酸はまた、デカン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯＯＨ）と呼ばれ得る。好ましいカプリン酸の塩は、カプリン酸ナトリウム（すなわち、ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯＯＮａ）である。
【0078】
本発明の固形経口医薬組成物は、好ましくは、１種または複数の酵素阻害剤をさらに含む。好ましい酵素阻害剤には、リン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、アルギニンおよびリシンが含まれる。
【0079】
より好ましくは、本発明の固形経口医薬組成物は、カプリン酸ナトリウムとリン酸三ナトリウムの組合せを含む。さらにより好ましくは、本発明の固形経口医薬組成物のコアは、カプリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウムおよびＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む。
【0080】
固形経口医薬組成物を調製する方法
本発明はさらに、本発明の固形経口医薬組成物を調製するための方法に関する。該方法は、好ましくは、
－ コアを調製するステップと、
－ コアを完全に取り囲む第１のコーティングを適用するステップと
を含む。
本発明はさらに、本発明の固形経口医薬組成物を調製するための方法に関する。該方法は、好ましくは、
－ コアを調製するステップと、
－ コアを完全に取り囲む第１のコーティングを適用するステップと
を含む。
【0081】
好ましくは、第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）と、コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）との組合せを含む第１の水性組成物を使用して適用される。より好ましくは、第１のコーティングは、コポリマー（Ａ）と、コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）との組合せを含む第１の水性組成物を使用して適用される。
【0082】
第１の水性組成物は、好ましくは、粘着防止剤をさらに含む。粘着防止剤は、好ましくは、モノステアリン酸グリセロール、タルクまたはＰｌａｓＡｃｒｙｌから選択される。
【0083】
加えて、第１の水性組成物は、好ましくはクエン酸をさらに含み、および／または２～５、好ましくは３～４の範囲のｐＨを有する。
【0084】
好ましくは、該方法はさらに、第１のコーティングを完全に取り囲む第２のコーティングを適用するステップを含み、ここで、第２のコーティングは、上述の定義されたコポリマー（Ｃ）を含む第２の水性組成物を使用して適用される。第２の水性組成物は、必要に応じて、粘着防止剤をさらに含み、粘着防止剤は、好ましくは、モノステアリン酸グリセロールおよびタルクから選択される。
【0085】
該方法はさらに、好ましくはポリマーおよび／コポリマーならびにそれぞれのコーティングの他の意図された構成成分を含む水性分散物を使用することによって、上述の本明細書に記載されるその他のコーティングの任意の１つまたは複数を適用するステップを含んでもよい。コポリマー、例えばポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００）は、水性分散物から適用される場合には、７未満のｐＨ、特に約６．５のｐＨで予め溶解していてもよいことが見出された。
【0086】
剤形
本発明の固形経口医薬組成物は、好ましくは経口剤形（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）、より好ましくは経口的剤形（ｐｅｒｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）である。
本発明の固形経口医薬組成物は、好ましくは経口剤形（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）、より好ましくは経口的剤形（ｐｅｒｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）である。
【0087】
したがって、固形経口医薬組成物は、好ましくは経口投与され、特に経口的に投与される（または経口投与、特に経口的投与のために製剤化される）。さらにより好ましくは、固形経口医薬組成物は、経口摂取によって、特に嚥下によって投与される。したがって、固形経口医薬組成物は、口を介して胃腸管に通過するように投与することができ、それは、「経口－胃腸管（ｏｒａｌ－ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）」投与と呼ぶこともできる。
【0088】
好ましい実施形態では、固形経口医薬組成物は、摂食状態の対象／患者に経口的に（特に、経口－胃腸管投与によって）投与される。したがって、固形経口医薬組成物は、食後に、すなわち食品を摂取した後に（例えば、食後約１～２時間以内に）経口的に投与されることが好ましい。さらに好ましい実施形態では、固形経口医薬組成物は、一晩絶食した後に、食事と共に対象／患者に経口的に（特に、経口－胃腸管投与によって）投与される。したがって、固形経口医薬組成物は、特に一晩絶食した翌朝、食品（例えば、朝食）と共に経口的に投与されることが好ましい。
【0089】
特に、固形経口医薬組成物は、カプセル剤または錠剤の形態であることが好ましい。固形経口医薬組成物、例えばカプセル剤または錠剤の全重量は、１００ｍｇ～１５００ｍｇの範囲であってよい。固形経口医薬組成物の全重量は、より好ましくは、１００ｍｇ～１２００ｍｇ、２００ｍｇ～１０００ｍｇ、４００ｍｇ～８００ｍｇ、または６００ｍｇ～９００ｍｇの範囲である。錠剤またはカプセル剤は、好ましくは、少なくとも１００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～１２００ｍｇ、４００ｍｇ～８００ｍｇまたは６００ｍｇ～９００ｍｇの全重量を有する。
【0090】
さらに、コアは、多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）の形態であってよい。「多粒子」という用語は、好ましくは、レーザー回折によって決定して、０．０５～２ｍｍの体積平均粒径を有する粒子を指す。例えば、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、浸透促進剤のマトリックス内に、多数の粒子の形態で存在してもよい。より好ましくは、コアは、ミニ錠剤（ｍｉｎｉ－ｔａｂｌｅｔ）、顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）またはペレットの形態である。コアはまた、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む、カプセル剤内側のマイクロニードルおよび注射デバイスの形態の、いわゆるロボットカプセル剤（ｒｏｂｏｔｉｃ ｃａｐｓｕｌｅ）（例えば、ＲａｎｉＰｉｌｌ（商標））であってよい。
【0091】
さらにより好ましくは、固形経口医薬組成物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを小腸および／または結腸において放出するための経口的剤形として製剤化される。回腸における放出が、より好ましい。本発明に記載されるコーティングは、主に小腸のより下部におけるＧＬＰ－１受容体アゴニストの遅延放出を可能にする。７超のｐＨで溶解するアニオン性ポリマーに（主に）基づく従来の固形経口医薬組成物とは対照的に、本発明の固形経口医薬組成物による遅延放出は、非イオン性のｐＨ非依存性ポリマーによって調節される。結果として、小腸の通過時間は、ｐＨ依存性ポリマーを主に含有するコーティングと比較してより一定になり、薬物放出のより少ない変動が観察される。加えて、対象が７超のｐＨに達しないか、またはごく短時間に達する場合に生じることがある過量放出（dose dumping）を、本発明の固形経口医薬組成物によって回避することができる。
【0092】
本発明に従う固形経口医薬組成物は、５％未満のＧＬＰ－１受容体アゴニストが酸性段階（ＵＳＰに準拠する模擬胃液または０．１Ｍ ＨＣｌ）で２時間以内に放出され、続いて、少なくとも１時間（より好ましくは少なくとも１．５時間、さらにより好ましくは少なくとも２時間、またさらにより好ましくは少なくとも２．５時間）の遅延時間で６～６．５の間のｐＨの模擬腸液に溶解する、溶解プロファイル（米国薬局方、ＵＳＰに準拠する溶解方法）を有することが好ましい。該遅延時間内に、１０％以下のＧＬＰ－１受容体アゴニストが放出される。該遅延時間後、１時間以内に、７５％超のＧＬＰ－１受容体アゴニストが６～６．５の間のｐＨの模擬腸液において放出される。したがって、固形経口医薬組成物は、ＵＳＰに準拠する溶解方法によって決定して、５％未満のＧＬＰ－１受容体アゴニストが模擬胃液において２時間以内に放出され、続いて、少なくとも１時間の遅延時間で６～６．５の間のｐＨの模擬腸液に溶解し、それによって、１０％以下のＧＬＰ－１受容体アゴニストが該遅延時間内で放出され、それによって、該遅延時間後、１時間以内に、７５％超のＧＬＰ－１受容体アゴニストが６～６．５の間のｐＨの模擬腸液において放出される、溶解プロファイルを有することが好ましい。先に説明した通り、溶解プロファイルは、米国薬局方（好ましくは２０２０年９月１日版のＵＳＰ）に従って決定されるべきである。しかし代替として、溶解プロファイルは、本明細書の以下の実施例７に記載されるＵＳＰ溶解方法の修正版を使用して決定してもよい。そのような溶解プロファイルを有する本発明に従う例示的な固形経口医薬組成物は、以下の実施例の節に記載される。
【0093】
前述の好ましい溶解プロファイルを有する本発明に従う固形経口医薬組成物のさらなる例には、以下の特色のいずれかを有する組成物が含まれる。
－ ＨＰＭＣを含む第１のコーティング（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＬＶなど）、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）、ここで、第１のコーティングは、好ましくは２００μｍ～７００μｍの間（より好ましくは３００～６００μｍの間）のコーティング厚さを有する、または
－ エチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムの組合せを含む第１のコーティング（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のＮｕｔｒａｔｅｒｉｃ（登録商標）など）、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）、または
－ ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはＰＶＡベースのフィルムコーティングを含む第１のコーティング、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）、または
－ ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコール（ＰＶＡ－ＰＥＧ）グラフトコポリマーまたはＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマーベースのフィルムコーティングを含む第１のコーティング（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のＯｐａｄｒｙ ＱＸなど）、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）。
－ ＨＰＭＣを含む第１のコーティング（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＬＶなど）、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）、ここで、第１のコーティングは、好ましくは２００μｍ～７００μｍの間（より好ましくは３００～６００μｍの間）のコーティング厚さを有する、または
－ エチルセルロースおよびアルギン酸ナトリウムの組合せを含む第１のコーティング（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のＮｕｔｒａｔｅｒｉｃ（登録商標）など）、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）、または
－ ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはＰＶＡベースのフィルムコーティングを含む第１のコーティング、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）、または
－ ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコール（ＰＶＡ－ＰＥＧ）グラフトコポリマーまたはＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマーベースのフィルムコーティングを含む第１のコーティング（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のＯｐａｄｒｙ ＱＸなど）、続いて、ｐＨ依存性の腸溶コーティングである第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００など）。
【0094】
さらに、本発明に従う固形経口医薬組成物は、５％未満のＧＬＰ－１受容体アゴニストが酸性段階（ＵＳＰに準拠する模擬胃液または０．１Ｍ ＨＣｌ）で１時間以内に放出され、続いて、少なくとも１時間（より好ましくは少なくとも１．５時間、さらにより好ましくは少なくとも２時間、またさらにより好ましくは少なくとも２．５時間）の遅延時間で６～６．５の間のｐＨの模擬腸液に溶解する、溶解プロファイル（米国薬局方、ＵＳＰに従う溶解方法）を有することが好ましい。該遅延時間内に、１０％以下のＧＬＰ－１受容体アゴニストが放出される。該遅延時間後、１時間以内に、７５％超のＧＬＰ－１受容体アゴニストが６～６．５の間のｐＨの模擬腸液において放出される。したがって、固形経口医薬組成物は、ＵＳＰに従う溶解方法によって決定して、５％未満のＧＬＰ－１受容体アゴニストが模擬胃液において１時間以内に放出され、続いて、少なくとも１時間の遅延時間で６～６．５の間のｐＨの模擬腸液に溶解し、それによって、１０％以下のＧＬＰ－１受容体アゴニストが該遅延時間内で放出され、それによって、該遅延時間後、１時間以内に、７５％超のＧＬＰ－１受容体アゴニストが６～６．５の間のｐＨの模擬腸液において放出される、溶解プロファイルを有することが好ましい。先に説明した通り、溶解プロファイルは、米国薬局方（好ましくは２０２０年９月１日版のＵＳＰ）に従って決定されるべきである。しかし代替として、溶解プロファイルは、本明細書の以下の実施例７または２６に記載されるＵＳＰ溶解方法の修正版を使用して決定してもよい。そのような溶解プロファイルを有する本発明に従う例示的な固形経口医薬組成物は、以下の実施例の節に記載される。
【0095】
さらに、本発明に従う固形経口医薬組成物は、摂食状態の模擬胃媒体、例えばＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６など（実施例２９を参照されたい）において、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも３時間、最も好ましくは少なくとも４時間にわたって５％未満（好ましくは、３％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは放出なし）のＧＬＰ－１受容体アゴニストの放出を示すことが好ましい。
【0096】
本発明に従う固形経口医薬組成物のさらに好ましい例には、ＨＰＭＣを含む（またはそれからなる）第１のコーティング、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を含む（またはそれからなる）第２のコーティング（第１のコーティングの外側にある）を有する組成物が含まれる。特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を含むコーティングは、ＨＰＭＣを含む第１のコーティング（例えば、空のＨＰＭＣカプセル）の重量に関して、少なくとも４５％（ｗ／ｗ）の重量増加をもたらす厚さを有することが好ましい。あるいは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を含むコーティングは、剤形（例えば、カプセル剤または錠剤）１個当たり、少なくとも３０ｍｇ、より好ましくは少なくとも４０ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも５０ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも１００ｍｇの重量増加をもたらす厚さを有することが好ましい。また、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を含むコーティングを有する前の錠剤の重量に関する）の重量増加をもたらす厚さを有するＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を含む（またはそれからなる）コーティングを有する、錠剤の形態の固形経口医薬組成物が好ましい。
【0097】
またさらに、コーティングされていない錠剤（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含むコーティングを適用する前）の重量に関して、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）（例えば、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、または少なくとも２５％（ｗ／ｗ））のコーティング重量増加を有する、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含むコーティングを有する、錠剤の形態の本発明に従う固形経口医薬組成物が好ましい。技術水準では、錠剤上のコーティングの重量増加の増大により、ＧＬＰ－１ペプチドの経口バイオアベイラビリティが低下するおそれがあると想定された（ＷＯ２０１６／１２０３７８、６１頁）。しかし驚くべきことには、本発明者らは、本発明に従うコーティングを用いるコーティング重量増加の増大が、特に摂食状態でのＧＬＰ－１受容体アゴニストの経口バイオアベイラビリティをさらに上昇させることを見出した。
【0098】
典型的に、個々の対象に最も適するＧＬＰ－１受容体アゴニストの実際の投与量は、医師が決定することになる。個々のいずれかの特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与頻度は、変わってもよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の形式および回数、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている個々の対象を含めた様々な因子に応じて決まる。正確な用量は、最終的には担当医または獣医の裁量に任される。
【0099】
本発明に従って処置される対象または患者は、動物（例えば、非ヒト動物）であってよい。好ましくは、対象／患者は、哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者は、ヒト（例えば、男性ヒトまたは女性ヒト）または非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタなど）である。最も好ましくは、本発明に従って処置される対象／患者は、ヒトである。
【0100】
本明細書で使用される障害または疾患の「処置」という用語は、当技術分野で周知である。障害または疾患の「処置」は、患者／対象において障害または疾患の疑いがあるか、またはその診断がなされていることを意味する。障害または疾患に罹患している疑いのある患者／対象は、典型的に、当業者が特定の病理学的状態に起因し得ると容易に判断する（すなわち、障害または疾患を診断する）ことができる、特定の臨床的および／または病理学的症状を示している。
【0101】
障害または疾患の「処置」は、例えば、障害もしくは疾患の進行を止め得る（例えば、症状を悪化させない）か、または障害もしくは疾患の進行を遅延させ得る（進行の停止が、単に一過的な性質である場合）。障害または疾患の「処置」はまた、障害または疾患に罹患している対象／患者の部分奏効（例えば、症状の好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ））または完全奏効（例えば、症状の消失）をもたらし得る。したがって、障害または疾患の「処置」は、例えば、障害もしくは疾患の進行を止め得るか、または障害もしくは疾患の進行を遅延させ得る、障害または疾患の好転を指すこともできる。そのような部分奏効または完全奏効に続いて、再発が起こることもある。対象／患者は、処置に対して幅広い奏効（例えば、上述の本明細書に記載される通りの例示的な奏効）を経験し得ることが理解されるべきである。障害または疾患の処置は、とりわけ、根治的処置（好ましくは、完全奏効をもたらし、最終的には障害または疾患を治癒させる）および対症的処置（症候的軽減を含む）を含み得る。
【0102】
本明細書で使用される障害または疾患の「予防」という用語はまた、当技術分野で周知である。例えば、障害または疾患に罹患しやすいと疑われる患者／対象は、特に、障害または疾患の予防から利益を受け得る。対象／患者は、障害または疾患に対する、遺伝的素因を含むがそれに限定されない感受性または素因を有していることがある。そのような素因は、標準の方法またはアッセイによって、例えば、遺伝子マーカーまたは表現型指標を使用して決定することができる。本発明に従って予防される障害または疾患は、患者／対象において診断されていないか、または診断することができない（例えば、患者／対象は、いかなる臨床的症状も病理学的症状も示していない）と理解されるべきである。したがって、「予防」という用語は、任意の臨床的および／または病理学的症状が、担当医によって診断もしくは決定される前、または診断もしくは決定できる前の、本発明に従うペプチドまたはタンパク質薬物の使用を含む。
【0103】
「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、あるアミノ酸のアミノ基と、別のアミノ酸のカルボキシル基との間に形成されるアミド結合を介して連結された、２つまたはそれよりも多いアミノ酸のポリマーを指す。アミノ酸残基とも呼ばれる、ペプチドまたはタンパク質に含まれるアミノ酸は、２０種の標準タンパク質原性α－アミノ酸（すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）から選択され得るが、非タンパク質原性および／または非標準α－アミノ酸（例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリシン、ピロリシン、４－ヒドロキシプロリン、α－メチルアラニン（すなわち、２－アミノイソ酪酸）、ノルバリン、ノルロイシン、テルロイシン（ｔｅｒｔ－ロイシン）、ラビオニン、または側鎖において環式基で置換されているアラニンもしくはグリシン、例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、またはフェニルグリシンなど）、ならびにβ－アミノ酸（例えば、β－アラニン）、γ－アミノ酸（例えば、γ－アミノ酪酸、イソグルタミン、またはスタチン）およびδ－アミノ酸などから選択してもよい。好ましくは、ペプチドまたはタンパク質に含まれるアミノ酸残基は、α－アミノ酸から、より好ましくは２０種の標準タンパク質原性α－アミノ酸（Ｌ－異性体またはＤ－異性体として存在することができ、好ましくは、すべてがＬ－異性体として存在する）から選択される。ペプチドまたはタンパク質は、修飾されていなくてもよく、または例えば、そのＮ－末端、そのＣ末端および／またはそのアミノ酸残基のいずれかの側鎖における官能基（特に、１つまたは複数のＬｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、および／またはＡｒｇ残基の側鎖官能基）において修飾されていてもよい。そのような修飾には、例えば、対応する官能基について、Wuts PG & Greene TW, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 2006に記載されている保護基のいずれの結合が含まれていてもよい。そのような修飾には、１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖の共有結合（ペグ化ペプチドまたはタンパク質を形成する）、グリコシル化、および／または１種もしくは複数の脂肪酸（例えば、１種または複数のＣ８～３０アルカン酸またはアルケン酸；脂肪酸でアシル化されたペプチドまたはタンパク質を形成する）によるアシル化が含まれていてもよい。さらに、そのような修飾ペプチドまたはタンパク質には、それらがアミド結合（あるアミノ酸のアミノ基と、別のアミノ酸のカルボキシル基との間で形成される）を介して連結している少なくとも２つのアミノ酸を含有するという条件で、ペプチド模倣物が含まれていてもよい。ペプチドまたはタンパク質に含まれるアミノ酸残基は、例えば、直鎖状分子鎖（直鎖状ペプチドまたはタンパク質を形成する）として存在してもよく、または１つもしくは複数の環（環状ペプチドまたはタンパク質に相当する）を形成してもよい。ペプチドまたはタンパク質はまた、２つまたはそれよりも多い同一のまたは異なる分子からなるオリゴマーを形成するものであってよい。
【0104】
「アミノ酸」という用語は、特に、２０種の標準タンパク質原性α－アミノ酸（すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）のいずれか１種を指すが、非タンパク質原性および／または非標準α－アミノ酸（例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリシン、ピロリシン、４－ヒドロキシプロリン、α－メチルアラニン（すなわち、２－アミノイソ酪酸）、ノルバリン、ノルロイシン、テルロイシン（ｔｅｒｔ－ロイシン）、ラビオニン、または側鎖において環式基で置換されているアラニンもしくはグリシン、例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、またはフェニルグリシンなど）、ならびにβ－アミノ酸（例えば、β－アラニン）、γ－アミノ酸（例えば、γ－アミノ酪酸、イソグルタミン、またはスタチン）および／またはδ－アミノ酸、ならびに少なくとも１つのカルボン酸基および少なくとも１つのアミノ基を含む任意の他の化合物なども指す。別段定義されない限り、「アミノ酸」は、好ましくはα－アミノ酸、より好ましくは、２０種の標準タンパク質原性α－アミノ酸（Ｌ－異性体またはＤ－異性体として存在することができ、好ましくはＬ－異性体として存在する）のいずれか１種を指す。
【0105】
「溶解する」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、溶解について決定されるべき層が浸透性になるような（特に、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、例えばエキセナチドについて）、特定のｐＨ値を有する溶液によって十分に溶解された状態を指す。所与の層が溶解するかどうかは、米国薬局方（ＵＳＰ）総則＜７１１＞溶解に記載されている通り、溶解装置１を使用することによって決定することができる。
【0106】
「取り囲む」という用語は、本明細書では、「覆う」または「完全に覆う」と同義に使用される。
【0107】
本明細書で使用される場合、「必要に応じた（optional）」、「必要に応じて（optionally）」および「であってよい（may）」という用語は、示された特色が存在し得るが、存在しないこともあることを示す。「必要に応じた」、「必要に応じて」または「であってよい」という用語が使用されるときはいつでも、本発明は、具体的に両方の可能性、すなわち、対応する特色が存在する可能性、または代替として対応する特色が存在しない可能性に関する。例えば、組成物の構成成分が、「必要に応じた」ものとして示される場合、本発明は、具体的に両方の可能性、すなわち、対応する構成成分が存在する（組成物に含有されている）可能性、または対応する構成成分が組成物には存在しない可能性に関する。
【0108】
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」（または「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」、または「含有する（containing）」）という用語は、別段明確に示されないか、または文脈と矛盾しない限り、「とりわけ、～を含有する（containing, inter alia）」、すなわち、「さらなる必要に応じた要素の中でも、．．．を含有する（containing, among further optional elements, ...）」という意味を有する。加えて、この用語はまた、「から本質的になる（consisting essentially of）」および「からなる（consisting of）」という、より狭い意味を含む。例えば、「ＢおよびＣを含むＡ（A comprising B and C）」という用語は、「とりわけＢおよびＣを含有するＡ（A containing, inter alia, B and C）」という意味を有し、ここで、Ａは、必要に応じたさらなる要素を含有していてよいが（例えば、「Ｂ、ＣおよびＤを含有するＡ（A containing B, C and D）」も包含され得る）、この用語は、「ＢおよびＣから本質的になるＡ（A consisting essentially of B and C）」という意味および「ＢおよびＣからなるＡ（A consisting of B and C）」（すなわち、Ａには、ＢおよびＣ以外の他の構成成分は含まれない）という意味も含む。
【0109】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、示された数値の±１０％、好ましくは示された数値の±５％、特に、示されたまさにその数値を指す。
【0110】
別段具体的に示されない限り、本明細書で言及されるすべての特性およびパラメーター（例えば「ｍｇ／ｍｌ」または「％（ｖ／ｖ）」で示される任意の量／濃度、および任意のｐＨ値を含む）は、好ましくは、標準周囲温度および周囲圧力条件で、特に２５℃（２９８．１５Ｋ）の温度および１０１．３２５ｋＰａ（１気圧）の絶対圧力で決定されるべきである。
【0111】
さらに本発明は、特に、一般的なかつ／または好ましい特色／実施形態の任意の組合せを含めた、本明細書に記載される特色および実施形態のありとあらゆる組合せに関すると理解されるべきである。特に本発明は、具体的に、本明細書に記載される好ましい特色のあらゆる組合せに関する。
【0112】
本明細書では、特許、特許出願および科学文献を含めたいくつかの文書が引用されている。これらの文書の開示は、本発明の特許性について関連があるとはみなされないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。より具体的には、参照したすべての文書は、個々の各文書が参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されているかのように、参照により組み込まれる。
【0113】
本発明はまた、以下の例示的な図によって記載される。
【図面の簡単な説明】
【0114】
【図1】ＧＬＰ－１アゴニストペプチドであるエキセナチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む、コーティングされたカプセル剤の溶解（実施例７を参照されたい）。
【0115】
【図2】異なる比のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ－５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄでコーティングされたカプセル剤からのエキセナチドの溶解（実施例２６を参照されたい）。
【0116】
【図3】コーティング重量増加を増大した、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５でコーティングされたカプセル剤からのセマグルチドの溶解（実施例２７を参照されたい）。
【0117】
【図4】Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）でコーティングされたカプセル剤からのＧＬＰ－１アゴニスト（チルゼパチド、セマグルチドまたはエキセナチド）の溶解（実施例２８を参照されたい）。
【0118】
【図5】摂食状態の模擬胃液（ＦＥＤＧＡＳ）における、ＧＬＰ－１アゴニストを含む腸溶錠剤の安定性（実施例２９を参照されたい）。
【0119】
【図6】ＦＥＤＧＡＳにおける、ＧＬＰ－１アゴニストを含む腸溶カプセル剤の安定性（実施例２９を参照されたい）。
【0120】
【図7】ＦＥＤＧＡＳにおける、腸溶錠剤と比較した腸溶カプセル剤の安定性（実施例２９を参照されたい）。
【0121】
【図8】ＦＥＤＧＡＳにおける、ＧＬＰ－１アゴニストを含む腸溶カプセル剤の安定性（実施例３０を参照されたい）。
【0122】
【図9】絶食段階のビーグル犬への腸溶錠剤の経口投与後の、セマグルチドの薬物動態プロファイル（実施例３１を参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【0123】
上述の詳細な説明に従って、本発明は、特に以下の項目に関する。
１．（ｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含むコア、ならびに
（ｉｉ）（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）と
の組合せを含む第１のコーティング
を含む、固形経口医薬組成物であって、
コポリマー（Ａ）が、
（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および
（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｂ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｃ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｄ）が、存在する場合には、
（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および
（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位
を含む、固形経口医薬組成物。
１．（ｉ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストを含むコア、ならびに
（ｉｉ）（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）および／またはコポリマー（Ｄ）と
の組合せを含む第１のコーティング
を含む、固形経口医薬組成物であって、
コポリマー（Ａ）が、
（ａ）２０～９０ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および
（ｂ）１０～８０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｂ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～７５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２５～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｃ）が、存在する場合には、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含み、
コポリマー（Ｄ）が、存在する場合には、
（ａ）５～２０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）２０～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および
（ｃ）６０～７５ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位
を含む、固形経口医薬組成物。
【0124】
２．第１のコーティングが、
（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）と
の組合せを含む、項目１に従う固形経口医薬組成物。
（ｉｉ－１）コポリマー（Ａ）と、
（ｉｉ－２）コポリマー（Ｂ）および／またはコポリマー（Ｃ）と
の組合せを含む、項目１に従う固形経口医薬組成物。
【0125】
３．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、６０～７５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、および２５～４０ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目１または２に従う固形経口医薬組成物。
【0126】
４．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、２：１のモル比のエチルアクリレート繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目１～３のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0127】
５．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ａ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～４のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0128】
６．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、エチルアクリレート繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなる、項目１～５のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0129】
７．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、中性の非イオン性コポリマーである、項目１～６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0130】
８．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、０．５～２０ｍｏｌ％、好ましくは１～１５ｍｏｌ％の２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位をさらに含む、項目１または２に従う固形経口医薬組成物。
【0131】
９．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、２５～３９ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位、６０～７４ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および１～１５ｍｏｌ％の２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位を含む、項目１、２および８のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0132】
１０．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、１：２：０．１または１：２：０．２のモル比のエチルアクリレート繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、および２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位を含む、項目１、２、８および９のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0133】
１１．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ａ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１、２および８～１０のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0134】
１２．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、エチルアクリレート繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、および２－（トリメチルアンモニオ）エチルメタクリレートクロリド繰り返し単位からなる、項目１、２および８～１１のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0135】
１３．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）が、カチオン性コポリマーである、項目１、２および８～１２のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0136】
１４．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）が、４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および４５～５５ｍｏｌ％のエチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１３のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0137】
１５．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）が、１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１４のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0138】
１６．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ｂ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１５のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0139】
１７．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｂ）が、メタクリル酸繰り返し単位およびエチルアクリレート繰り返し単位からなる、項目１～１６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0140】
１８．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および４５～５５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１７のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0141】
１９．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１８のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0142】
２０．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ｃ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１９のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0143】
２１．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなる、項目１～２０のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0144】
２２．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、２５～４０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および６０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１７のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0145】
２３．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、１：２のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１７および２２のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0146】
２４．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ｃ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～１７、２２および２３のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0147】
２５．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなる、項目１～１７および２２～２４のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0148】
２６．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、コポリマー（Ｃ）の水性分散物から得られる、項目１～２５のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0149】
２７．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｄ）が、７～１３ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、２５～３１ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位、および６２～６８ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～２６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0150】
２８．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｄ）が、１：３：７のモル比のメタクリル酸繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、およびメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目１～２７のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0151】
２９．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ｄ）が、メタクリル酸繰り返し単位、メチルメタクリレート繰り返し単位、およびメチルアクリレート繰り返し単位からなる、項目１～２８のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0152】
３０．第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）の含量が、第１のコーティングの全重量に関して、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である、項目１～２９のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0153】
３１．第１のコーティングが、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｂ）を含み、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）の含量が、第１のコーティングにおけるコポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｂ）の全重量に関して、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である、項目１～３０のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0154】
３２．第１のコーティングが、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｃ）を含み、コポリマー（Ｃ）が、項目１８～２１のいずれか１つに定義される通りである、項目１～３０のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0155】
３３．第１のコーティングが、コポリマー（Ａ）およびコポリマー（Ｃ）を含み、コポリマー（Ｃ）が、項目２２～２６のいずれか１つに定義される通りである、項目１～３０のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0156】
３４．第１のコーティングが、コポリマー（Ａ）に加えてまたはその代わりに、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびポリビニルアセテートから選択される１種または複数のポリマーをさらに含む、項目１～３３のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0157】
３５．第１のコーティングが、項目１または２７～２９のいずれか１つに定義される任意のコポリマー（Ｄ）を含有しない、項目１、３～２６および３０～３４のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0158】
３６．第１のコーティングが、５～７の範囲のｐＨ、好ましくは５．５～６．５の範囲のｐＨ、より好ましくは５．５～６．０の範囲のｐＨで溶解する、項目１～３５のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0159】
３７．（ｉｉｉ）第１のコーティングの外側にある第２のコーティングであって、コポリマー（Ｃ）を含む第２のコーティング
をさらに含み、コポリマー（Ｃ）が、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含む、項目１～３６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
をさらに含み、コポリマー（Ｃ）が、
（ａ）２５～６０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および
（ｂ）４０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位
を含む、項目１～３６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0160】
３８．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、４５～５５ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および４５～５５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目３７に従う固形経口医薬組成物。
【0161】
３９．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、１：１のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目３７または３８に従う固形経口医薬組成物。
【0162】
４０．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ｃ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目３７～３９のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0163】
４１．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなる、項目３７に従う固形経口医薬組成物。
【0164】
４２．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、２５～４０ｍｏｌ％のメタクリル酸繰り返し単位、および６０～７５ｍｏｌ％のメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目３７または４１に従う固形経口医薬組成物。
【0165】
４３．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、１：２のモル比のメタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位を含む、項目３７、４１および４２のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0166】
４４．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、３ｍｏｌ％以下のメチルアクリレート繰り返し単位を含み、好ましくはコポリマー（Ｃ）が、１ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０．１ｍｏｌ％以下、またさらにより好ましくは０．０１ｍｏｌ％以下、さらにより好ましくは０ｍｏｌ％のメチルアクリレート繰り返し単位を含む、項目３７および４１～４３のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0167】
４５．第２のコーティングにおけるコポリマー（Ｃ）が、メタクリル酸繰り返し単位およびメチルメタクリレート繰り返し単位からなる、項目３７および４１～４４のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0168】
４６．第２のコーティングが、５～７の範囲のｐＨ、好ましくは５．５～６．５の範囲のｐＨ、より好ましくは５．５～６．０の範囲のｐＨで溶解する、項目１～４５のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0169】
４７．ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、ペプチドである、項目１～４６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0170】
４８．ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、配列：
Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｘａａ１２－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１６－Ｓｅｒ－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｇｌｕ－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－Ｘａａ３８－Ｘａａ３９（配列番号１）
［式中、
Ｘａａ７は、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α－ヒドロキシ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、デアミノ－ヒスチジン、２－アミノ－ヒスチジン、β－ヒドロキシ－ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα－アセチル－ヒスチジン、Ｎα－ホルミル－ヒスチジン、α－フルオロメチル－ヒスチジン、α－メチル－ヒスチジン、３－ピリジルアラニン、２－ピリジルアラニン、または４－ピリジルアラニンであり、
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、α－アミノイソ酪酸、（１－アミノシクロプロピル）カルボン酸、（１－アミノシクロブチル）カルボン酸、（１－アミノシクロペンチル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘキシル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘプチル）カルボン酸、または（１－アミノシクロオクチル）カルボン酸であり、
Ｘａａ１２は、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６は、ＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＴｙｒまたはＧｌｎであり、
Ｘａａ２０は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＭｅｔであり、
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはα－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ２４は、ＡｌａまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２５は、ＡｌａまたはＶａｌであり、
Ｘａａ２６は、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３１は、ＴｒｐまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ３４は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３５は、Ｇｌｙ、α－アミノイソ酪酸であるか、または存在せず、
Ｘａａ３６は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓであるか、または存在せず、
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３８は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３９は、Ｇｌｙであるか、または存在しない］
からなるペプチドである、項目１～４７のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｘａａ１２－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１６－Ｓｅｒ－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｇｌｕ－Ｘａａ２２－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｘａａ２５－Ｘａａ２６－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｘａａ３４－Ｘａａ３５－Ｘａａ３６－Ｘａａ３７－Ｘａａ３８－Ｘａａ３９（配列番号１）
［式中、
Ｘａａ７は、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α－ヒドロキシ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、デアミノ－ヒスチジン、２－アミノ－ヒスチジン、β－ヒドロキシ－ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα－アセチル－ヒスチジン、Ｎα－ホルミル－ヒスチジン、α－フルオロメチル－ヒスチジン、α－メチル－ヒスチジン、３－ピリジルアラニン、２－ピリジルアラニン、または４－ピリジルアラニンであり、
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、α－アミノイソ酪酸、（１－アミノシクロプロピル）カルボン酸、（１－アミノシクロブチル）カルボン酸、（１－アミノシクロペンチル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘキシル）カルボン酸、（１－アミノシクロヘプチル）カルボン酸、または（１－アミノシクロオクチル）カルボン酸であり、
Ｘａａ１２は、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６は、ＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９は、ＴｙｒまたはＧｌｎであり、
Ｘａａ２０は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、またはＭｅｔであり、
Ｘａａ２２は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはα－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ２３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ２４は、ＡｌａまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２５は、ＡｌａまたはＶａｌであり、
Ｘａａ２６は、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ３０は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３１は、ＴｒｐまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ３４は、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３５は、Ｇｌｙ、α－アミノイソ酪酸であるか、または存在せず、
Ｘａａ３６は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓであるか、または存在せず、
Ｘａａ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３８は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇであるか、または存在せず、
Ｘａａ３９は、Ｇｌｙであるか、または存在しない］
からなるペプチドである、項目１～４７のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0171】
４９．ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、セマグルチド、リラグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ラングレナチド、ベイナグルチド、エフペグレナチド、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２、およびオキシントモジュリンから選択され、好ましくはＧＬＰ－１受容体アゴニストが、セマグルチド、リラグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびリキシセナチドから選択される、項目１～４８のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0172】
５０．ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体アゴニスト、またはトリプルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体／グルカゴン受容体アゴニストである、項目１～４９のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0173】
５１．コアが、１種または複数の浸透促進剤をさらに含む、項目１～５０のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0174】
５２．経口剤形である、項目１～５１のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0175】
５３．カプセル剤の形態である、項目１～５２のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0176】
５４．錠剤の形態である、項目１～５２のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0177】
５５．コアが、多粒子の形態であり、好ましくは、コアが顆粒またはペレットの形態である、項目１～５４のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0178】
５６．ＵＳＰに準拠した溶解法により決定されるとき、模擬胃液において２時間以内に５％未満のＧＬＰ－１受容体アゴニストが放出され、続いて、少なくとも１時間の遅延時間で６～６．５の間のｐＨの模擬腸液に溶解し、それによって、１０％以下のＧＬＰ－１受容体アゴニストが該遅延時間内で放出され、それによって、該遅延時間後、１時間以内に、７５％超のＧＬＰ－１受容体アゴニストが６～６．５の間のｐＨの模擬腸液において放出される溶解プロファイルを有する、項目１～５５のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0179】
５７．治療において使用するための、項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0180】
５８．糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または心血管疾患の処置または予防において使用するための、項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0181】
５９．２型糖尿病の処置または予防において使用するための、項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物。
【0182】
６０．経口投与される、項目５７～５９のいずれか１つに従う使用するための固形経口医薬組成物。
【0183】
６１．糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または心血管疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物の使用。
【0184】
６２．２型糖尿病の処置または予防のための医薬の製造のための、項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物の使用。
【0185】
６３．それを必要とする対象の糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または心血管疾患を処置または予防する方法であって、治療有効量の項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含む、方法。
【0186】
６４．それを必要とする対象の２型糖尿病を処置または予防する方法であって、治療有効量の項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含む、方法。
【0187】
６５．それを必要とする対象にＧＬＰ－１受容体アゴニストを送達する方法であって、項目１～５６のいずれか１つに従う固形経口医薬組成物を、対象に経口投与するステップを含む、方法。
【0188】
ここで、本発明を、以下の実施例を参照することによって記載するが、それらの実施例は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0189】
材料
以下の材料を、実験的実施例において使用した。
すべてのＥｕｄｒａｇｉｔポリマーおよびＰｌａｓＡｃｒｙｌを、Ｅｖｏｎｉｋ（ドイツ）から得た。すべての他の化学物質を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（オーストリア）またはＶＷＲ（オーストリア）から得た。
以下の材料を、実験的実施例において使用した。
すべてのＥｕｄｒａｇｉｔポリマーおよびＰｌａｓＡｃｒｙｌを、Ｅｖｏｎｉｋ（ドイツ）から得た。すべての他の化学物質を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（オーストリア）またはＶＷＲ（オーストリア）から得た。
【0190】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＭ ３０ Ｄ
エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性コポリマーの水性分散物。化学名／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）２：１。
エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートに基づく中性コポリマーの水性分散物。化学名／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（エチルアクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）２：１。
【0191】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５
メタクリル酸およびエチルアクリレートに基づくアニオン性コポリマーの水性分散物。遊離カルボキシル基とエステル基の比は、およそ１：１である。
メタクリル酸およびエチルアクリレートに基づくアニオン性コポリマーの水性分散物。遊離カルボキシル基とエステル基の比は、およそ１：１である。
【0192】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ １００
メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー、化学名：ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２。
メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー、化学名：ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２。
【0193】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００
メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー、化学名：ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１。
メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー、化学名：ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１。
【0194】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＬ ３０ Ｄ－５５
２種のＥｕｄｒａｇｉｔポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２５％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄ（７５％））を組み合わせた、すぐに使用できるポリマー製品。
２種のＥｕｄｒａｇｉｔポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２５％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄ（７５％））を組み合わせた、すぐに使用できるポリマー製品。
【0195】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ
メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーの水性分散物。ポリ（メチルアクリレート（methylacrylat）－ｃｏ－メチル－メタクリレート（methacrylat）－ｃｏ－メタクリル酸）７：３：１。
メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーの水性分散物。ポリ（メチルアクリレート（methylacrylat）－ｃｏ－メチル－メタクリレート（methacrylat）－ｃｏ－メタクリル酸）７：３：１。
【0196】
Ｏｐａｄｒｙ ＥＣ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）
Ｏｐａｄｒｙ ＥＣは、溶液にエチルセルロースを含む、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のすぐに使用できる有機コーティング製品である。
Ｏｐａｄｒｙ ＥＣは、溶液にエチルセルロースを含む、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のすぐに使用できる有機コーティング製品である。
【0197】
Ａｃｒｙｌ ＥＺＥ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）
Ａｃｒｙｌ－Ｅｚｅは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５（メタクリル酸およびエチルアクリレート（１：１比）のコポリマー）の、完全に製剤化されたコーティング系。
Ａｃｒｙｌ－Ｅｚｅは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５（メタクリル酸およびエチルアクリレート（１：１比）のコポリマー）の、完全に製剤化されたコーティング系。
【0198】
（実施例１）
８０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび２０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
８０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび２０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0199】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で９５ｍｇ、１１９ｍｇおよび１２５ｍｇの最終重量までコーティングした。
【0200】
（実施例２）
７５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび２５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、３３．３ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
７５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび２５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、３３．３ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0201】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で１１５ｍｇの最終重量までコーティングした。
【0202】
（実施例３）
実施例２からのコーティングされたカプセル上のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００トップコーティング
分散物の調製：２０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００を、蒸留水１００ｍｌに分散させた。１Ｎ ＮＨ３１１．２ｍｌを、連続撹拌下でゆっくり添加した。撹拌を６０分間継続した。次に、１０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加し、撹拌をさらに６０分間継続した。別個に、１０ｇのタルクを、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて５０ｇの水中でホモジナイズした。両方の分散物を、従来の撹拌装置を用いて連続撹拌下で合わせた。
実施例２からのコーティングされたカプセル上のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００トップコーティング
分散物の調製：２０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００を、蒸留水１００ｍｌに分散させた。１Ｎ ＮＨ３１１．２ｍｌを、連続撹拌下でゆっくり添加した。撹拌を６０分間継続した。次に、１０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加し、撹拌をさらに６０分間継続した。別個に、１０ｇのタルクを、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて５０ｇの水中でホモジナイズした。両方の分散物を、従来の撹拌装置を用いて連続撹拌下で合わせた。
【0203】
カプセルのトップコーティング：実施例２からのカプセル（１１５ｍｇの重量を有する）を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００分散物で１３０ｍｇの最終重量までトップコーティングした。
【0204】
（実施例４）
実施例２からのコーティングされたカプセル上のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００トップコーティング
分散物の調製：１９．９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００を、蒸留水１００ｍｌに分散させた。１３．５ｍｌの１Ｎ ＮＨ３を、連続撹拌下でゆっくり添加した。撹拌を６０分間継続した。次に、１０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加し、撹拌をさらに６０分間継続した。別個に、１０ｇのタルクを、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて５０ｇの水中でホモジナイズした。両方の分散物を、従来の撹拌装置を用いて連続撹拌下で合わせた。
実施例２からのコーティングされたカプセル上のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００トップコーティング
分散物の調製：１９．９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００を、蒸留水１００ｍｌに分散させた。１３．５ｍｌの１Ｎ ＮＨ３を、連続撹拌下でゆっくり添加した。撹拌を６０分間継続した。次に、１０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加し、撹拌をさらに６０分間継続した。別個に、１０ｇのタルクを、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて５０ｇの水中でホモジナイズした。両方の分散物を、従来の撹拌装置を用いて連続撹拌下で合わせた。
【0205】
カプセルのトップコーティング：実施例２からのカプセル（１１５ｍｇの重量を有する）を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００分散物で１３２ｍｇの最終重量までトップコーティングした。
【0206】
（実施例５）
５０％ＴＥＣを含むＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００再分散物を用いるＨＰＭＣカプセルの腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ水性分散物の調製：９９．４ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００を、５００ｍｌの水にゆっくり添加し、従来の撹拌装置を用いて約５分間撹拌した。次に、６７．５ｇの１Ｎ ＮＨ３を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物にゆっくり添加し、約６０分間撹拌した。次に、４９．７ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物に添加し、再び６０分間撹拌した。４９．７ｇのタルクを、高せん断ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて２３３．７ｇの水中で１０分間ホモジナイズした。次に、タルク懸濁物を、従来の撹拌装置を用いて撹拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散物に注いだ。最後に、噴霧懸濁物を０．５ｍｍのふるいに通し、連続的に撹拌した。
５０％ＴＥＣを含むＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００再分散物を用いるＨＰＭＣカプセルの腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ水性分散物の調製：９９．４ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００を、５００ｍｌの水にゆっくり添加し、従来の撹拌装置を用いて約５分間撹拌した。次に、６７．５ｇの１Ｎ ＮＨ３を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物にゆっくり添加し、約６０分間撹拌した。次に、４９．７ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物に添加し、再び６０分間撹拌した。４９．７ｇのタルクを、高せん断ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて２３３．７ｇの水中で１０分間ホモジナイズした。次に、タルク懸濁物を、従来の撹拌装置を用いて撹拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散物に注いだ。最後に、噴霧懸濁物を０．５ｍｍのふるいに通し、連続的に撹拌した。
【0207】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：ＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ水性分散物で１８％、６０％および６４％の重量増加までコーティングした（空のカプセルの重量に基づいて計算した）。
【0208】
（実施例６）
７０％ＴＥＣを含むＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００再分散物を用いるＨＰＭＣカプセルの腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ水性分散物の調製：９９．４ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００を、５００ｍｌの水にゆっくり添加し、従来の撹拌装置を用いて約５分間撹拌した。次に、６７．５ｇの１Ｎ ＮＨ３を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物にゆっくり添加し、約６０分間撹拌した。次に、７０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物に添加し、再び６０分間撹拌した。４９．７ｇのタルクを、高せん断ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて２３３．７ｇの水中で１０分間ホモジナイズした。次に、タルク懸濁物を、従来の撹拌装置を用いて撹拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散物に注いだ。最後に、噴霧懸濁物を０．５ｍｍのふるいに通し、連続的に撹拌した。
７０％ＴＥＣを含むＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００再分散物を用いるＨＰＭＣカプセルの腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ水性分散物の調製：９９．４ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００を、５００ｍｌの水にゆっくり添加し、従来の撹拌装置を用いて約５分間撹拌した。次に、６７．５ｇの１Ｎ ＮＨ３を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物にゆっくり添加し、約６０分間撹拌した。次に、７０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）懸濁物に添加し、再び６０分間撹拌した。４９．７ｇのタルクを、高せん断ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて２３３．７ｇの水中で１０分間ホモジナイズした。次に、タルク懸濁物を、従来の撹拌装置を用いて撹拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散物に注いだ。最後に、噴霧懸濁物を０．５ｍｍのふるいに通し、連続的に撹拌した。
【0209】
ＨＰＭＣカプセルの腸溶コーティング：ＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ水性分散物で３０％、５０％および６３％の重量増加までコーティングした（空のカプセルの重量に基づいて計算した）。
【0210】
（実施例７）
コーティングされたカプセル剤の溶解試験
予めコーティングされたカプセルに、エキセナチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２００ｍｇを充填した。溶解研究を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ｌｉｇｈｔ １２６を用いて、バスケット法を３７℃および７５ｒｐｍの回転速度で使用して実施した。米国薬局方（ＵＳＰ）方法の修正版を使用した。カプセル剤をバスケットに入れ、そのバスケットを、開いた状態の青色キャップのボトルに入れ、そのボトルは、それに従う溶解媒体１００ｍｌを含有していた。青色キャップのボトルを、水と直接接触させ、青色キャップのボトル内側の中心温度が３７℃になることを確実にした（温度は、試験開始前に外部温度計を用いて確認した）。まず、バスケットを、ＵＳＰに従う模擬胃液に１時間入れ、次に、ＵＳＰに従うｐＨ６．０を有する模擬腸液（ＳＩＦ）に１時間入れ、次に、ｐＨ６．５を有するＵＳＰに従うＳＩＦに１時間入れ、最後に、ｐＨ６．８を有するＵＳＰに従うＳＩＦに入れた。１ｍｌの試料を、６０分後およびさらに所定の時点に取り出した。４０μｌの試料を、逆相勾配法（水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoracetic acid）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８）を使用するＨＰＬＣ系に注入した。サンプリングを、放出理論値の＞７５％のエキセナチド放出によって定義された、カプセル剤の完全な溶解まで実施した。
コーティングされたカプセル剤の溶解試験
予めコーティングされたカプセルに、エキセナチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２００ｍｇを充填した。溶解研究を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ｌｉｇｈｔ １２６を用いて、バスケット法を３７℃および７５ｒｐｍの回転速度で使用して実施した。米国薬局方（ＵＳＰ）方法の修正版を使用した。カプセル剤をバスケットに入れ、そのバスケットを、開いた状態の青色キャップのボトルに入れ、そのボトルは、それに従う溶解媒体１００ｍｌを含有していた。青色キャップのボトルを、水と直接接触させ、青色キャップのボトル内側の中心温度が３７℃になることを確実にした（温度は、試験開始前に外部温度計を用いて確認した）。まず、バスケットを、ＵＳＰに従う模擬胃液に１時間入れ、次に、ＵＳＰに従うｐＨ６．０を有する模擬腸液（ＳＩＦ）に１時間入れ、次に、ｐＨ６．５を有するＵＳＰに従うＳＩＦに１時間入れ、最後に、ｐＨ６．８を有するＵＳＰに従うＳＩＦに入れた。１ｍｌの試料を、６０分後およびさらに所定の時点に取り出した。４０μｌの試料を、逆相勾配法（水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoracetic acid）、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８）を使用するＨＰＬＣ系に注入した。サンプリングを、放出理論値の＞７５％のエキセナチド放出によって定義された、カプセル剤の完全な溶解まで実施した。
【0211】
そうして得られた結果は、図１に示されている。これらの結果は、本発明に従ってコーティングされたカプセル剤が、酸性段階では薬物を放出せず、続いて、腸管ｐＨレベルでの遅延時間が続き、次にかなり急速に放出するプロファイルを実証することを示している。
【0212】
（実施例８）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００再分散物を用いるＨＰＭＣカプセル（参照）のコーティング
分散物の調製：２０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００を、蒸留水１００ｍｌに分散させた。１１．２ｍｌの１Ｎ ＮＨ３を、連続撹拌下でゆっくり添加した。撹拌を６０分間継続した。次に、１０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加し、撹拌をさらに６０分間継続した。別個に、１０ｇのタルクを、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて５０ｇの水中でホモジナイズした。両方の分散物を、従来の撹拌装置を用いて連続撹拌下で合わせた。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００再分散物を用いるＨＰＭＣカプセル（参照）のコーティング
分散物の調製：２０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００を、蒸留水１００ｍｌに分散させた。１１．２ｍｌの１Ｎ ＮＨ３を、連続撹拌下でゆっくり添加した。撹拌を６０分間継続した。次に、１０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加し、撹拌をさらに６０分間継続した。別個に、１０ｇのタルクを、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を用いて５０ｇの水中でホモジナイズした。両方の分散物を、従来の撹拌装置を用いて連続撹拌下で合わせた。
【0213】
（参照）カプセルのコーティング：カプセル（９５．３ｍｇの出発重量を有するサイズ０のＨＰＭＣカプセル）を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００分散物で１３７ｍｇの最終重量（４４％の重量増加）までコーティングした。
【0214】
（実施例９）
８０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび２０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるサイズ４のＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
８０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび２０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるサイズ４のＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0215】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約３９．５ｍｇの重量を有するサイズ４の空のＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で５４％の最終的な重量増加までコーティングした。
【0216】
（実施例１０）
エキセナチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
錠剤の調製：１００ｍｇのエキセナチド、５．０００ｇのカプリン酸ナトリウム、１．３００ｇのソルビトール、１．３００ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および１００ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。７８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて錠剤に圧縮した。
エキセナチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
錠剤の調製：１００ｍｇのエキセナチド、５．０００ｇのカプリン酸ナトリウム、１．３００ｇのソルビトール、１．３００ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および１００ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。７８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて錠剤に圧縮した。
【0217】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０９ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0218】
錠剤のコーティング：錠剤を、同等の重量および寸法のプラセボ錠剤とブレンドし、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ分散物で８０９～８１６ｍｇの間の最終的な重量増加までコーティングした。
【0219】
（実施例１１）
コーティングされたカプセル剤の、ブタへの経口的投与
２種の異なる腸溶カプセル剤製剤と共に製剤化された単一経口セマグルチド（１０ｍｇ／ブタ）の、ブタにおける薬物動態の評価。
種：Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ
性別：雄／雌
研究開始時の体重：１７．８±３．０ｋｇ
コーティングされたカプセル剤の、ブタへの経口的投与
２種の異なる腸溶カプセル剤製剤と共に製剤化された単一経口セマグルチド（１０ｍｇ／ブタ）の、ブタにおける薬物動態の評価。
種：Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ
性別：雄／雌
研究開始時の体重：１７．８±３．０ｋｇ
【0220】
馴化、飼育および食餌
ブタを、施設に２日間馴化させた。動物を麦わらで飼育し、到着から研究が完了するまで水および標準食を自由に摂取させた。ブタを、カプセル剤の投与前６時間および投与後６時間、絶食させた。合計１０匹の健康なブタを研究で使用した。動物を、２つの実験群の一方に無作為化した（ｎ＝３～４）。
ブタを、施設に２日間馴化させた。動物を麦わらで飼育し、到着から研究が完了するまで水および標準食を自由に摂取させた。ブタを、カプセル剤の投与前６時間および投与後６時間、絶食させた。合計１０匹の健康なブタを研究で使用した。動物を、２つの実験群の一方に無作為化した（ｎ＝３～４）。
【0221】
実験
動物を、０日目の用量投与前６時間およびカプセル剤投与後６時間、絶食させた。実験当日、頭側大静脈（Vena cava cranialis）／頸静脈の静脈内穿刺を実施した（２１Ｇ針）。ベースラインの血液試料を収集し、続いて、以下に詳説される群および製剤に従って、動物ごとに単一セマグルチドカプセル剤を経口投与した（丸剤適用デバイスを使用することによって）。
動物を、０日目の用量投与前６時間およびカプセル剤投与後６時間、絶食させた。実験当日、頭側大静脈（Vena cava cranialis）／頸静脈の静脈内穿刺を実施した（２１Ｇ針）。ベースラインの血液試料を収集し、続いて、以下に詳説される群および製剤に従って、動物ごとに単一セマグルチドカプセル剤を経口投与した（丸剤適用デバイスを使用することによって）。
【0222】
群１（７５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ、２５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００トップコート）
実施例３に従う腸溶コーティングカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２５０ｍｇを含有する均質な粉末ブレンドを充填した。
実施例３に従う腸溶コーティングカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２５０ｍｇを含有する均質な粉末ブレンドを充填した。
【0223】
群２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００でコーティングされた参照カプセル剤）
実施例８からの腸溶コーティング（参照）カプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２５０ｍｇを含有する均質な粉末ブレンドを充填した。
実施例８からの腸溶コーティング（参照）カプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２５０ｍｇを含有する均質な粉末ブレンドを充填した。
【0224】
経口投与後、血液試料を、２時間、４時間、６時間、８時間、および２４時間の時点に、各時点２ｍｌで収集した。血清試料を調製し、ＥＬＩＳＡ（セマグルチド、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．カタログ番号Ｓ－１５３０）により分析した。
【0225】
結果
群１において、セマグルチド血漿濃度上昇の遅延した開始が見られた。この群の平均Ｔｍａｘは、群２の４時間の平均Ｔｍａｘと比較して８時間であった。群１（ｎ＝３）の平均ＡＵＣ０－２４は、群２（ｎ＝４）よりも１４倍高かった。
群１において、セマグルチド血漿濃度上昇の遅延した開始が見られた。この群の平均Ｔｍａｘは、群２の４時間の平均Ｔｍａｘと比較して８時間であった。群１（ｎ＝３）の平均ＡＵＣ０－２４は、群２（ｎ＝４）よりも１４倍高かった。
【表1】
【0226】
結論
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００トップコーティングの組合せでコーティングされた固形経口剤形は、ＧＬＰ－１アゴニストの経口バイオアベイラビリティを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００でコーティングされた腸溶カプセル剤と比較して１４倍改善した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００トップコーティングの組合せでコーティングされた固形経口剤形は、ＧＬＰ－１アゴニストの経口バイオアベイラビリティを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００でコーティングされた腸溶カプセル剤と比較して１４倍改善した。
【0227】
（実施例１２）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
錠剤の調製：２０８ｍｇのセマグルチド、５．５００ｇのカプリン酸ナトリウム、２．４２０ｇのソルビトール、１．４３０ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および１２１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１５ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
錠剤の調製：２０８ｍｇのセマグルチド、５．５００ｇのカプリン酸ナトリウム、２．４２０ｇのソルビトール、１．４３０ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および１２１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１５ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
【0228】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0229】
錠剤のコーティング：錠剤を、同等の重量およびわずかに異なる寸法（コーティングプロセス後の分離を可能にするため）のプラセボ錠剤とブレンドし、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ分散物で８９９～９０９ｍｇの間の最終重量までコーティングしたが、これは、錠剤１個当たり１９～２９ｍｇの間の、または２．８％（ｗ／ｗ）のコーティング重量増加に関する。これは、錠剤１個当たり１５ｍｇ～２３ｍｇの間のＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0230】
（実施例１３）
５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：６７．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．０ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、６７．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いるＨＰＭＣカプセルのコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：６７．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．０ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、６７．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0231】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で１０２ｍｇの最終重量（カプセル１個当たり３２ｍｇの重量増加）までコーティングした。これは、サイズ１のカプセル１個当たり約１６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）またはカプセルの表面１ｃｍ２当たり３．９ｍｇ（サイズ１の硬カプセルについては平均表面積４．１ｃｍ２を用いて計算した）のＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0232】
（実施例１４）
カプリン酸ナトリウムを含むエキセナチド錠剤の調製
錠剤の調製：６０ｍｇのエキセナチド、３．０００ｇのカプリン酸ナトリウム、１．３２０ｇのソルビトール、７８０ｍｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８７０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１４ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
カプリン酸ナトリウムを含むエキセナチド錠剤の調製
錠剤の調製：６０ｍｇのエキセナチド、３．０００ｇのカプリン酸ナトリウム、１．３２０ｇのソルビトール、７８０ｍｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８７０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１４ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
【0233】
（実施例１５）
６５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび３５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いる、ＨＰＭＣカプセルおよびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：８７．７５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．２ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、４７．２５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
６５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび３５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いる、ＨＰＭＣカプセルおよびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：８７．７５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．２ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、４７．２５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0234】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセル、および実施例１４からのエキセナチド錠剤１個を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で１０５ｍｇの最終カプセル重量（カプセル１個当たり３５ｍｇの重量増加）までコーティングした。これは、サイズ１のカプセル１個当たり約２３ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄまたはカプセルの表面１ｃｍ２当たり５．６ｍｇ（サイズ１の硬カプセルについては平均表面積４．１ｃｍ２を用いて計算した）のＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄに関する。エキセナチド錠剤の最終重量は９４１ｍｇであったが、これは、錠剤１個当たり７１ｍｇの重量増加に関し、これはさらに、錠剤１個当たり約４６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0235】
（実施例１６）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を用いるＨＰＭＣカプセル（参照カプセル）およびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：５６．９ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で１１４ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５に添加し、続いて、２９．１ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を用いるＨＰＭＣカプセル（参照カプセル）およびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：５６．９ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で１１４ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５に添加し、続いて、２９．１ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0236】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセル、および実施例１４からのエキセナチド錠剤１個を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で１０４ｍｇの最終カプセル重量（カプセル１個当たり３４ｍｇの重量増加）までコーティングした。エキセナチド錠剤の最終重量は９１６ｍｇであったが、これは、錠剤１個当たり４６ｍｇの重量増加に関する。
【0237】
（実施例１７）
１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを用いるＨＰＭＣカプセル（参照カプセル）のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１１４ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄおよび２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを用いるＨＰＭＣカプセル（参照カプセル）のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１１４ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄおよび２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0238】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセルを、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で１０６ｍｇの最終カプセル重量（カプセル１個当たり３６ｍｇの重量増加）までコーティングしたが、これは、カプセル１個当たり約３６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）またはカプセルの表面１ｃｍ２当たり８．８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0239】
（実施例１８）
７０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび３０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いる、ＨＰＭＣカプセルおよびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：９４．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．２ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、４０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
７０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ Ｄおよび３０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５の組合せを用いる、ＨＰＭＣカプセルおよびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：９４．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．２ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。次に、４０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0240】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセル、および実施例１４からのエキセナチド錠剤１個を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で１０４ｍｇの最終カプセル重量（カプセル１個当たり３４ｍｇの重量増加）までコーティングした。これは、サイズ１のカプセル１個当たり約２４ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄまたはカプセルの表面１ｃｍ２当たり５．９ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄに関する。エキセナチド錠剤の最終重量は９０７ｍｇであったが、これは、錠剤１個当たり３７ｍｇの重量増加に関し、これはさらに、錠剤１個当たり約２６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0241】
（実施例１９）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を用いるＨＰＭＣカプセルおよびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：３０ｇのタルクを、３７０ｇのＨ２Ｏに懸濁させ、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘを用いて１０分間ホモジナイズした。次に、２００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を用いるＨＰＭＣカプセルおよびエキセナチド錠剤のコーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：３０ｇのタルクを、３７０ｇのＨ２Ｏに懸濁させ、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘを用いて１０分間ホモジナイズした。次に、２００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0242】
ＨＰＭＣカプセルのコーティング：それぞれ約７０ｍｇの重量を有するサイズ１の空のＨＰＭＣカプセル、および実施例１４からのエキセナチド錠剤１個を、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物で２４％、３１％および４６％の最終カプセル重量増加までコーティングしたが、これは、空のカプセルの重量に対して計算して、カプセル１個当たり１６．８ｍｇ、２１．７ｍｇおよび３２．２ｍｇのコーティング重量増加に関し、これはさらに、サイズ１のカプセル１個当たり１０．２ｍｇ、１３．２ｍｇおよび１９．６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄまたはカプセルの表面１ｃｍ２当たり２．５ｍｇ、３．２ｍｇおよび４．８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。コーティングされたエキセナチド錠剤の最終重量は９０５ｍｇであったが、これは、錠剤１個当たり３５ｍｇの重量増加に関する。
【0243】
（実施例２０）
セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の調製
錠剤の調製：１４６．４ｍｇのセマグルチド、４．１２５ｇのカプリン酸ナトリウム、１．８１５ｇのソルビトール、１．０７２ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および９９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１５ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の調製
錠剤の調製：１４６．４ｍｇのセマグルチド、４．１２５ｇのカプリン酸ナトリウム、１．８１５ｇのソルビトール、１．０７２ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および９９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１５ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
【0244】
（実施例２１）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１０７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．３ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。２８ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0245】
錠剤のコーティング：４個の錠剤（実施例２０から）を、同等の重量およびわずかに異なる寸法（コーティングプロセス後の分離を可能にするため）のプラセボ錠剤とブレンドし、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ分散物で約９６５ｍｇの最終重量までコーティングしたが、これは、錠剤１個当たり約８５ｍｇまたは９．７％（ｗ／ｗ）のコーティング重量増加に関する。これは、錠剤１個当たり約６８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0246】
（実施例２２）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（５０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（５０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：６７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．０ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。６７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（５０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（５０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：６７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液１．０ｍｌで約３に調整した。６７ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。６７ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、２ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0247】
錠剤のコーティング：４個の錠剤（実施例２０から）を、同等の重量およびわずかに異なる寸法（コーティングプロセス後の分離を可能にするため）のプラセボ錠剤とブレンドし、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ分散物で約９１０ｍｇの最終重量までコーティングしたが、これは、錠剤１個当たり約２５ｍｇのコーティング重量増加に関する。これは、錠剤１個当たり約１２．５ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0248】
（実施例２３）
セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の調製
錠剤の調製：２２０ｍｇのセマグルチド、５．５００ｇのカプリン酸ナトリウム、２．４２０ｇのソルビトール、１．４３０ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および１１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１５ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の調製
錠剤の調製：２２０ｍｇのセマグルチド、５．５００ｇのカプリン酸ナトリウム、２．４２０ｇのソルビトール、１．４３０ｇのＡｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１および１１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む均質な粉末ブレンドを調製した。まず、乳鉢内で混合を行い、続いて、Ｔｏｐｉｔｅｃ粉末ブレンダーを用いて混合した。８８０ｍｇのアリコートを、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０単一パンチ錠剤圧縮機を用いて、およそ１５ｋＮの平均圧縮力で錠剤に圧縮した。
【0249】
（実施例２４）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１６０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液２．０ｍｌで約３に調整した。１００．５ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、３ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含む錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１６０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液２．０ｍｌで約３に調整した。１００．５ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ－５５を添加し、続いて、３ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0250】
錠剤のコーティング：１０個の錠剤（実施例２３から）を、同等の重量およびわずかに異なる寸法（コーティングプロセス後の分離を可能にするため）のプラセボ錠剤とブレンドし、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ分散物で約１００８ｍｇの最終重量までコーティングしたが、これは、錠剤１個当たり約１２８ｍｇのコーティング重量増加（約１４．６％の重量増加）に関する。これは、錠剤１個当たり約１０２．４ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（乾燥物質）に関する。
【0251】
（実施例２５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含むカプセル剤および錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１６０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液２．０ｍｌで約３に調整した。１００．５ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄを添加し、続いて、３ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ（２０％）を用いる、セマグルチドおよびカプリン酸ナトリウムを含むカプセル剤および錠剤の腸溶コーティング
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散物の調製：１６０．５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０ ＤのｐＨを、２０％（ｗ／ｗ）クエン酸溶液２．０ｍｌで約３に調整した。１００．５ｇの蒸留水を、従来の撹拌下で添加した。４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄを添加し、続いて、３ｇのＰｌａｓａｃｒｙｌ（商標） Ｔ２０を添加した。最終組成物を、従来の撹拌装置を用いて１５分間撹拌した。
【0252】
カプセルおよび１個の錠剤のコーティング：１個の錠剤（実施例１４から）を、空のサイズ１のＨＰＭＣカプセルとブレンドし、Ｇｌａｔｔ ＧＣ１ラボコーターを使用して、得られた上述のＥｕｄｒａｇｉｔ分散物で約１０２ｍｇの最終カプセル重量までコーティングしたが、これは、サイズ１のカプセル１個当たり約３２ｍｇのコーティング重量増加に関する。錠剤を、９０９ｍｇの最終重量までコーティングしたが、これは、４．５％（ｗ／ｗ）の重量増加に関する。
【0253】
（実施例２６）
コーティングされたカプセル剤の溶解試験
実施例１６、実施例１３、実施例１５、実施例２、実施例１および実施例１７からの予めコーティングされたカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１００ｍｇをそれぞれ充填した。溶解研究を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ｌｉｇｈｔ １２６を用いて、バスケット法を３７℃および７５ｒｐｍの回転速度で使用して実施した。米国薬局方（ＵＳＰ）方法の修正版を使用した。カプセル剤をバスケットに入れ、そのバスケットを、開いた状態の青色キャップのボトルに入れ、そのボトルは、それに従う溶解媒体１００ｍｌを含有していた。青色キャップのボトルを、水と直接接触させ、青色キャップのボトル内側の中心温度が３７℃になることを確実にした（温度は、試験開始前に外部温度計を用いて確認した）。まず、バスケットを、ＵＳＰに従う模擬胃液に１時間入れ、次に、ＵＳＰに従うｐＨ６．０を有する模擬腸液（ＳＩＦ）に３時間入れた。１ｍｌの試料を、６０分後およびさらに所定の時点に取り出した。４０μｌの試料を、逆相勾配法（水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８）を使用するＨＰＬＣ系に注入した。サンプリングを、放出理論値の＞７５％のセマグルチド放出によって定義された、カプセル剤の完全な溶解まで実施した。
コーティングされたカプセル剤の溶解試験
実施例１６、実施例１３、実施例１５、実施例２、実施例１および実施例１７からの予めコーティングされたカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１００ｍｇをそれぞれ充填した。溶解研究を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ｌｉｇｈｔ １２６を用いて、バスケット法を３７℃および７５ｒｐｍの回転速度で使用して実施した。米国薬局方（ＵＳＰ）方法の修正版を使用した。カプセル剤をバスケットに入れ、そのバスケットを、開いた状態の青色キャップのボトルに入れ、そのボトルは、それに従う溶解媒体１００ｍｌを含有していた。青色キャップのボトルを、水と直接接触させ、青色キャップのボトル内側の中心温度が３７℃になることを確実にした（温度は、試験開始前に外部温度計を用いて確認した）。まず、バスケットを、ＵＳＰに従う模擬胃液に１時間入れ、次に、ＵＳＰに従うｐＨ６．０を有する模擬腸液（ＳＩＦ）に３時間入れた。１ｍｌの試料を、６０分後およびさらに所定の時点に取り出した。４０μｌの試料を、逆相勾配法（水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８）を使用するＨＰＬＣ系に注入した。サンプリングを、放出理論値の＞７５％のセマグルチド放出によって定義された、カプセル剤の完全な溶解まで実施した。
【0254】
そうして得られた結果は、図２に示されている。これらの結果は、すべてのカプセル剤が、酸性段階で安定であったが、増量したＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄでコーティングされたカプセル剤のみは、その後、腸管のｐＨ６レベルでの遅延時間、続いて、かなり急速な放出プロファイルを実証することを示している。１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄでコーティングされたカプセル剤だけは、ｐＨ６では３時間以内に溶解しなかった。
【0255】
（実施例２７）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５でコーティングされたカプセル剤の溶解試験
実施例１９からの予めコーティングされたカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１００ｍｇをそれぞれ充填した。溶解研究を、実施例２６に記載される通りに実施した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５でコーティングされたカプセル剤の溶解試験
実施例１９からの予めコーティングされたカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１００ｍｇをそれぞれ充填した。溶解研究を、実施例２６に記載される通りに実施した。
【0256】
そうして得られた結果は、図３に示されている。これらの結果は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＬ ３０ Ｄ－５５の重量増加の増大が、セマグルチドの放出プロファイルを変化させることを示している。典型的な重量増加は、ＧＬＰ－１アゴニストの有意に異なる放出プロファイルをもたらさなかったが、空のカプセルに対して計算した４６％の重量増加（これは、サイズ１のカプセル１個当たり３２．２ｍｇのコーティング重量増加に関する）は、ｐＨ６で少なくとも４０分の溶解遅延時間をもたらした。
【0257】
（実施例２８）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）でコーティングされたカプセル剤からのＧＬＰ－１アゴニストペプチドの溶解
実施例１からの予めコーティングされたカプセルに、ａ）エキセナチド５ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１２０ｍｇ、ｂ）セマグルチド５ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１２０ｍｇ、ｃ）チルゼパチド５ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１２０ｍｇを充填した。溶解研究を、実施例２６に記載される通り実施した。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５（２０％）およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄ（８０％）でコーティングされたカプセル剤からのＧＬＰ－１アゴニストペプチドの溶解
実施例１からの予めコーティングされたカプセルに、ａ）エキセナチド５ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１２０ｍｇ、ｂ）セマグルチド５ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１２０ｍｇ、ｃ）チルゼパチド５ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１２０ｍｇを充填した。溶解研究を、実施例２６に記載される通り実施した。
【0258】
そうして得られた結果は、図４に示されている。これらの結果は、異なるＧＬＰ－１アゴニストを含む腸溶剤形が、ｐＨ６で少なくとも９０分の溶解遅延時間を有し、続いて、相対的に急速に溶解する、同等の溶解プロファイルを実証することを示している。
【0259】
（実施例２９）
ＦＥＤＧＡＳにおけるＧＬＰ－１アゴニストを含む腸溶固形剤形の安定性
この実験の目的は、本発明に従うコーティングされた固形剤形の、摂食状態の模擬胃媒体における頑強性を実証することである。実施例１、４、１３、１５、１６、１９および２５からの、予めコーティングされたカプセルおよびエキセナチド錠剤を使用し、カプセル剤の場合にはエキセナチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２００ｍｇを充填した。溶解試験を、ｐＨ６のＦＥＤＧＡＳ（摂食状態の模擬胃液）において行った。ＦＥＤＧＡＳ（商標）ｐＨ６を、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（ｗｗｗ．ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）のプロトコールに従って調製した。１００ｍｌの最終媒体ごとに、４．１ｍｌのＢｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ緩衝剤ｐＨ６、８１．４ｇの水および１７ｇのＦＥＤＧＡＳゲルを、一緒に混合した。溶解研究を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ｌｉｇｈｔ １２６を用いて、バスケット法を３７℃および７５ｒｐｍの回転速度で使用して実施した。米国薬局方（ＵＳＰ）方法の修正版を使用した。カプセル剤をバスケットに入れ、そのバスケットを、１００ｍｌのＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６媒体を含有する開いた状態の青色キャップのボトルに入れた。青色キャップのボトルを、水と直接接触させ、青色キャップのボトル内側の中心温度が３７℃になることを確実にした（温度は、試験開始前に外部温度計を用いて確認した）。バスケットを、ＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６媒体に４時間入れた。１ｍｌの試料を、６０分後およびさらに所定の時点に取り出した。４０μｌの試料を、逆相勾配法（水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８）を使用するＨＰＬＣ系に注入した。
ＦＥＤＧＡＳにおけるＧＬＰ－１アゴニストを含む腸溶固形剤形の安定性
この実験の目的は、本発明に従うコーティングされた固形剤形の、摂食状態の模擬胃媒体における頑強性を実証することである。実施例１、４、１３、１５、１６、１９および２５からの、予めコーティングされたカプセルおよびエキセナチド錠剤を使用し、カプセル剤の場合にはエキセナチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２００ｍｇを充填した。溶解試験を、ｐＨ６のＦＥＤＧＡＳ（摂食状態の模擬胃液）において行った。ＦＥＤＧＡＳ（商標）ｐＨ６を、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（ｗｗｗ．ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）のプロトコールに従って調製した。１００ｍｌの最終媒体ごとに、４．１ｍｌのＢｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ緩衝剤ｐＨ６、８１．４ｇの水および１７ｇのＦＥＤＧＡＳゲルを、一緒に混合した。溶解研究を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ｌｉｇｈｔ １２６を用いて、バスケット法を３７℃および７５ｒｐｍの回転速度で使用して実施した。米国薬局方（ＵＳＰ）方法の修正版を使用した。カプセル剤をバスケットに入れ、そのバスケットを、１００ｍｌのＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６媒体を含有する開いた状態の青色キャップのボトルに入れた。青色キャップのボトルを、水と直接接触させ、青色キャップのボトル内側の中心温度が３７℃になることを確実にした（温度は、試験開始前に外部温度計を用いて確認した）。バスケットを、ＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６媒体に４時間入れた。１ｍｌの試料を、６０分後およびさらに所定の時点に取り出した。４０μｌの試料を、逆相勾配法（水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８）を使用するＨＰＬＣ系に注入した。
【0260】
そうして得られた結果は、図５、６および７に示されている。これらの結果は、以下を示している。
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの量の増大は、模擬摂食状態でのＧＬＰ－１ペプチドを含む固形剤形の安定性を増大させる。
・本発明に従うコーティングされた錠剤は、模擬摂食状態で、コーティングされたカプセル剤よりも頑強である。
・実施例２５に記載されるコーティングされたカプセル剤および錠剤は、模擬摂食状態で最も頑強である。
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの量の増大は、模擬摂食状態でのＧＬＰ－１ペプチドを含む固形剤形の安定性を増大させる。
・本発明に従うコーティングされた錠剤は、模擬摂食状態で、コーティングされたカプセル剤よりも頑強である。
・実施例２５に記載されるコーティングされたカプセル剤および錠剤は、模擬摂食状態で最も頑強である。
【0261】
（実施例３０）
Ａｃｒｙｌ ＥＺＥおよびＯｐａｄｒｙ ＥＣ／Ａｃｒｙｌ ＥＺＥを用いるカプセル剤のコーティング
サイズ４のＨＰＭＣカプセルを、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥだけで、または第１の層としての１６％（ｗ／ｗ）の重量増加までのＯｐａｄｒｙ ＥＣ、続いて、第２のコーティング層としての３２％（ｗ／ｗ）の重量増加までのさらなるＡｃｒｙｌ－ＥＺＥの２つのコーティング層で、腸溶コーティングした。次に、これらのカプセルに、５ｍｇのセマグルチドおよび８０ｍｇのカプリン酸ナトリウムを充填し、実施例２９に記載される方法に従って、ＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６媒体におけるそれらの安定性について試験した。結果は、図８に示されている。結果は、Ｏｐａｄｒｙ ＥＣとＡｃｒｙｌ ＥＺＥの組合せが、模擬摂食状態で、Ａｃｒｙｌ ＥＺＥだけでコーティングされたカプセル剤よりもかなり頑強であることを示している。
Ａｃｒｙｌ ＥＺＥおよびＯｐａｄｒｙ ＥＣ／Ａｃｒｙｌ ＥＺＥを用いるカプセル剤のコーティング
サイズ４のＨＰＭＣカプセルを、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥだけで、または第１の層としての１６％（ｗ／ｗ）の重量増加までのＯｐａｄｒｙ ＥＣ、続いて、第２のコーティング層としての３２％（ｗ／ｗ）の重量増加までのさらなるＡｃｒｙｌ－ＥＺＥの２つのコーティング層で、腸溶コーティングした。次に、これらのカプセルに、５ｍｇのセマグルチドおよび８０ｍｇのカプリン酸ナトリウムを充填し、実施例２９に記載される方法に従って、ＦＥＤＧＡＳ ｐＨ６媒体におけるそれらの安定性について試験した。結果は、図８に示されている。結果は、Ｏｐａｄｒｙ ＥＣとＡｃｒｙｌ ＥＺＥの組合せが、模擬摂食状態で、Ａｃｒｙｌ ＥＺＥだけでコーティングされたカプセル剤よりもかなり頑強であることを示している。
【0262】
（実施例３１）
セマグルチドを含むコーティングされた固形経口剤形の、ビーグル犬への経口投与
実施例１および１６からのコーティングされたカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２５０ｍｇを充填した。実施例２２および２４からのさらなる錠剤を、イヌへの経口投与のために使用した。イヌに、一晩、少なくとも１２時間絶食させた。翌朝、それぞれのカプセル剤または錠剤を、１０ｍｌの水と共に投与した（イヌごとに１個の錠剤またはカプセル剤）。投与後、血液試料を、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間および４８時間の時点に収集し、分析まで凍結保存した。血液試料を、市販のセマグルチドＥＬＩＳＡキットで分析した。
セマグルチドを含むコーティングされた固形経口剤形の、ビーグル犬への経口投与
実施例１および１６からのコーティングされたカプセルに、セマグルチド１０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム２５０ｍｇを充填した。実施例２２および２４からのさらなる錠剤を、イヌへの経口投与のために使用した。イヌに、一晩、少なくとも１２時間絶食させた。翌朝、それぞれのカプセル剤または錠剤を、１０ｍｌの水と共に投与した（イヌごとに１個の錠剤またはカプセル剤）。投与後、血液試料を、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間および４８時間の時点に収集し、分析まで凍結保存した。血液試料を、市販のセマグルチドＥＬＩＳＡキットで分析した。
【0263】
そうして得られた結果は、図９および表２に示されている。これらの結果は、以下を示している。
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの添加は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含まない古典的な腸溶コーティングと比較して、経口バイオアベイラビリティをかなり上昇させる。
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの量の増大は、ＧＬＰ－１ペプチドを含む固形剤形の経口バイオアベイラビリティをさらに上昇させる。
・本発明に従うコーティングされた錠剤は、コーティングされたカプセル剤と比較して、ＧＬＰ－１ペプチドの経口バイオアベイラビリティをさらに上昇させる。
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの添加は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含まない古典的な腸溶コーティングと比較して、経口バイオアベイラビリティをかなり上昇させる。
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの量の増大は、ＧＬＰ－１ペプチドを含む固形剤形の経口バイオアベイラビリティをさらに上昇させる。
・本発明に従うコーティングされた錠剤は、コーティングされたカプセル剤と比較して、ＧＬＰ－１ペプチドの経口バイオアベイラビリティをさらに上昇させる。
【表2】
【0264】
結論：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含む腸溶固形経口剤形は、経口投与後に、ＧＬＰ－１アゴニストの経口バイオアベイラビリティを著しく促進する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄの量の増大は、経口投与後に、ＧＬＰ－１アゴニストの経口バイオアベイラビリティをさらに改善させる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含むカプセル剤の腸溶コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを含まない標準腸溶コーティングカプセル剤と比較して、ＡＵＣを１６倍上昇させた。
【0265】
（実施例３２）
イヌへのセマグルチド錠剤の経口投与後の食品相互作用
摂食後に実施例１２、２１および２４からの錠剤を経口投与した場合の食品相互作用を評価した。胃内の食品の存在は、経口投与されたペプチド薬物の性能を妨害することがある。イヌを、一晩、少なくとも１２時間絶食させた。翌朝、摂食群のイヌに、軽食（Ｈｉｌｌｓ Ｉ／Ｄ）を与えた。食餌の３０分後に、錠剤を１０ｍｌの水と共に投与した（イヌごとに１個の錠剤）。投与後、血液試料を、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間および４８時間の時点に収集し、分析まで凍結保存した。血液試料を、市販のセマグルチドＥＬＩＳＡキットで分析した。
イヌへのセマグルチド錠剤の経口投与後の食品相互作用
摂食後に実施例１２、２１および２４からの錠剤を経口投与した場合の食品相互作用を評価した。胃内の食品の存在は、経口投与されたペプチド薬物の性能を妨害することがある。イヌを、一晩、少なくとも１２時間絶食させた。翌朝、摂食群のイヌに、軽食（Ｈｉｌｌｓ Ｉ／Ｄ）を与えた。食餌の３０分後に、錠剤を１０ｍｌの水と共に投与した（イヌごとに１個の錠剤）。投与後、血液試料を、０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間および４８時間の時点に収集し、分析まで凍結保存した。血液試料を、市販のセマグルチドＥＬＩＳＡキットで分析した。
【0266】
そうして得られた結果は、表３および４に示されている。これらの結果は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ３０Ｄを増量すると、摂食状態でのＧＬＰ－１ペプチドを含む固形剤形の経口バイオアベイラビリティが上昇することを示している。
【表3】
【0267】
結論：本発明に従うコーティングされた錠剤の重量増加の増大は、摂食状態でのＧＬＰ－１アゴニストのバイオアベイラビリティを改善する。
【表4】
【0268】
結論：最も可能性が高いものとして胃排出遅延に起因して、摂食状態ではより低い開始、したがってより遅いＴｍａｘが観察された。絶食状態と比較して、少なくとも７５％のＡＵＣが達成された。これらのＰＫ特徴に起因して、かつセマグルチドの長い血漿内半減期を考慮すると、絶食状態と比較して、摂食状態では＞７５％のＡＵＣを達成することができた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【配列表】
【国際調査報告】