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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-04
(54)【発明の名称】タンパク質凝集を減少させる材料及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230927BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230927BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230927BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230927BHJP
C07K 16/46 20060101ALN20230927BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20230927BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P25/00
A61P43/00 105
C07K16/46
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023515597
(86)(22)【出願日】2021-09-10
(85)【翻訳文提出日】2023-05-01
(86)【国際出願番号】 US2021049872
(87)【国際公開番号】W WO2022056267
(87)【国際公開日】2022-03-17
(31)【優先権主張番号】63/077,088
(32)【優先日】2020-09-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マコーリー，アーノルド・ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】シュナイダー，マイケル
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085AA16
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
対象の新生物疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、投与システムを用いて対象に投与することを含み、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又はその部分が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）及び／又は空気を実質的に欠く。例示的な態様では、投与システムは、注入ラインを含む注入システムであり、注入ラインの少なくとも一部は、ＰＶＣを実質的に欠く。例示的な態様では、投与システムは水溶液を含有するための容器を含み、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である。さらに、関連するキットが本明細書に提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象のＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性がん又は腫瘍を治療する方法であって、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、注入ラインを含む注入システムを使用して前記対象に投与することを含み、前記注入ラインは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ及びマカクＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する第１の結合ドメインと、ヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインとを含む二重特異性抗原結合ポリペプチドである、方法。
【請求項2】
前記注入ラインが、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
注入後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１５未満である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
注入後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１０未満、任意選択により１未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
目視検査時に、前記注入後の溶液が、１２５μｍ以上の可視粒子を５未満有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記注入後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が、ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に５％未満である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に、前記注入後の溶液のＨＭＷ種の割合が２％未満であるか、及び／又は前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の主ピークの割合が９５％超である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記注入後の溶液中の前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の回収率が、ＵＶ－ＶＩＳ分光法又はＲＰ－ＨＰＬＣで測定した場合に９５％超である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記水溶液が、持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって前記対象に投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、３０００μｇ／日～６０００μｇ／日の用量で、１４日オン／１４日オフサイクル、又は２８日オン／１４日オフサイクルで前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記注入システムが、静脈内（ＩＶ）バッグ、注入ポンプ、注入ラインフィルター、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記注入ラインフィルターが、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）フィルターである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ＩＶバッグが、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＩＶバッグが、前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む前記水溶液及び空気を含み、前記ＩＶバッグの全体積の５％未満が空気である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記注入ポンプがＣＡＤＤポンプである、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記注入ポンプが、プログラム可能、ロック可能、非エラストマー性であり、及び／又はアラームを有する、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記水溶液が、約１．５ｍｌ／時間～約１５０ｍＬ／時間、任意選択により毎時５ｍＬ又は１２５ｍＬ／時間の注入速度で注入される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、神経膠芽腫又は悪性神経膠腫である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記水溶液が、生理食塩水、任意選択により約０．５％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記溶液が、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）の静脈内生理食塩溶液（ＩＶＳＳ）、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で前記水溶液中に存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で前記溶液中に存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記水溶液の最終体積が、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
投与システム及び抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含むキットであって、水溶液と接触する前記投与システムの構成要素の１つ以上、又はその部分が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠くキット。
【請求項30】
前記投与システムが、注入ラインを含む注入システムであり、前記注入ラインの少なくとも一部が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、請求項２９に記載のキット。
【請求項31】
ＩＶＳＳ及び生理食塩水を含む水溶液を含むＩＶバッグと、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む容器とを含むキットであって、前記水溶液と接触する前記ＩＶバッグの少なくとも一部が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠くキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
２０２０年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０７７，０８８号明細書の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく利益が本明細書によって主張され、当該仮特許出願の開示は、参考として本明細書に組み込まれる。
２０２０年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０７７，０８８号明細書の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく利益が本明細書によって主張され、当該仮特許出願の開示は、参考として本明細書に組み込まれる。
【0002】
電子的に提出された材料の参照による組み込み
本明細書と同時に提出されたコンピュータ可読のヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれ、以下：２０２１年９月１０日に作成された；「Ａ－２６５１－ＷＯ－ＰＣＴ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称の１２２，４１４バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイルとして識別される。
本明細書と同時に提出されたコンピュータ可読のヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれ、以下：２０２１年９月１０日に作成された；「Ａ－２６５１－ＷＯ－ＰＣＴ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称の１２２，４１４バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイルとして識別される。
【0003】
本発明は、新生物疾患、例えばがんを治療するための抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の投与に関する。
【背景技術】
【0004】
神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、極めて悪性の脳腫瘍のグループに属しており、最も致死性の高いヒトがんの１つを代表するものである。神経膠芽腫の年齢調整発生率は、世界中で１００，０００人当たり０．５９～３．６９の範囲にわたっている。積極的な外科的、放射線学的及び化学療法的介入にもかかわらず、腫瘍は数ヶ月或いは数週間以内に進行し、２００５年にＦＤＡによってテモゾロミド（ＴＭＺ）が承認されてからは、全生存期間が１２～１５ヶ月となっており、予後にほとんど変化がない（Ｏｍｕｒｏ ＆ ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ，ＪＡＭＡ，２０１３；３１０：１８４２－１８５０）。
【0005】
一次手術後に再発した場合、神経膠芽腫の治療は、年齢、一般状態、組織学的検査、初回治療の反応、初期診断からの時間、発生が限局性なのか又はびまん性なのかに依存する。びまん性又は多発性の腫瘍が再発した患者では、緩和ケアが一般的な選択となる。限局性疾患の患者では、外科手術、ニトロソウレア系療法、及び放射線（標準的な再照射又は高度な原体照射）を組み合わせたものが用いられるが、結果は良好ではない。２剤連続で反応しなかった後では、化学療法に反応する可能性が低くなる（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２００２；３５９（９３１１）：１０１１－１０１８）。さらに、無作為化臨床試験では、それからいかなる新薬も生存利益が実証されていない（Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７；１１１：６０－６５）。
【0006】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）をコードする遺伝子の増幅に伴うＥＧＦＲの発現及び増強されたＥＧＦ通路シグナル伝達活性については、神経膠芽腫（ほぼ例外なくイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）野生型神経膠芽腫）における記録がある（Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１６；１３１：８０３－８２０）。神経膠芽腫の約５０％はＥＧＦＲ増幅陽性であり、その半数はＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ）と称する、切断されて構成的に活性となる受容体をコードする、付随的なＥＧＦＲ変異を発現する。天然のＥＧＦＲと同様に、変異体であるＥＧＦＲｖＩＩＩは膜結合型受容体である；しかしながら、欠失により、細胞外リガンド結合ドメインを包含し、スプライスジャンクションに発生する新しいグリシン残基によって特徴づけられる、２６７個のアミノ酸残基を欠いたタンパク質がもたらされる（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９２；８９：２９６５－２９６９）。細胞外リガンド結合ドメインを欠いてはいるが、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、下流のシグナル伝達経路を刺激することで悪性増殖を促進する、リガンド非依存性の構成的チロシンキナーゼ活性を示す（Ｍｅｌｌｉｎｇｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５３：２０１２－２０２４）。あるメタ分析（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．２０１５；１３２：３１０－３２２）によれば、ＥＧＦＲ増幅又はＥＧＦＲｖＩＩＩ変異のいずれかが神経膠芽腫患者において予後的価値があるというエビデンスは、現在のところ不十分なものである。にもかかわらず、ＥＧＦＲｖＩＩＩはもっぱら腫瘍細胞でみられる正真正銘の腫瘍特異抗原であると考えられているため、関心の高い抗腫瘍治療方針となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｏｍｕｒｏ ＆ ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ，ＪＡＭＡ，２０１３；３１０：１８４２－１８５０
【非特許文献2】Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２００２；３５９（９３１１）：１０１１－１０１８
【非特許文献3】Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７；１１１：６０－６５
【非特許文献4】Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１６；１３１：８０３－８２０
【非特許文献5】Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９２；８９：２９６５－２９６９
【非特許文献6】Ｍｅｌｌｉｎｇｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５３：２０１２－２０２４
【非特許文献7】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．２０１５；１３２：３１０－３２２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書に提供される開示に基づき、当業者であれば、単なる日常的な実験により、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の実施形態（Ｅ）に包含されることが意図される。
Ｅ１．対象の新生物疾患を治療する方法であって、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、投与システムを用いて対象に投与することを含み、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又は構成要素の１つ以上の部分は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠く方法。
Ｅ２．投与システムが注入システムである、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．注入システムが注入ラインを含み、注入ラインの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ２に記載の方法。
Ｅ４．水溶液と接触する注入ラインの一部がＰＶＣを実質的に欠き、任意選択により水溶液と接触する注入ラインの内側表面がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ３に記載の方法。
Ｅ５．注入ラインが、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、Ｅ３又はＥ４に記載の方法。
Ｅ６．注入ラインがＰＯＥ、ＰＵＲ、若しくはＥＶＡから完全に構成されているか、又は注入ラインの内側表面がＰＯＥ、ＰＵＲ、若しくはＥＶＡでコーティングされている、Ｅ５に記載の方法。
Ｅ７．投与システムが、水溶液を含有するための容器を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８．容器の少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により水溶液と接触する容器の一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ７に記載の方法。
Ｅ９．容器が水溶液を含む場合、容器は空気を実質的に欠く、Ｅ７又はＥ８に記載の方法。
Ｅ１０．容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である、Ｅ８に記載の方法。
Ｅ１１．容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約３％未満が空気である、Ｅ９に記載の方法。
Ｅ１２．水溶液が静脈内（ＩＶ）注入、任意選択により持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって対象に投与される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、一定流量のｃＩＶｉとして対象に投与される、Ｅ１２に記載の方法。
Ｅ１４．注入システムが、注入ラインフィルター、静脈内（ＩＶ）バッグ、注入ポンプ、又はこれらの組み合わせをさらに含む、Ｅ２～Ｅ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５．注入ラインフィルターが、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）フィルターである、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１６．ＩＶバッグが水溶液を含む場合、ＩＶバッグは空気を実質的に欠く、Ｅ１４又はＥ１５に記載の方法。
Ｅ１７．容器が水溶液を含む場合、ＩＶバッグの体積の約５％未満が空気である、Ｅ１６に記載の方法。
Ｅ１８．容器が水溶液を含む場合、ＩＶバッグの体積の約３％未満が空気である、Ｅ１７に記載の方法。
Ｅ１９．ＩＶバッグの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により、水溶液と接触するＩＶバッグの一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ１４～Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む、Ｅ１９に記載の方法。
Ｅ２１．ＩＶバッグがＥＶＡ若しくはＰＯＥから完全に構成されているか、又はＩＶバッグの内側表面がＥＶＡ若しくはＰＯＥでライニングされている、Ｅ２０に記載の方法。
Ｅ２２．注入ポンプが、ＣＡＤＤポンプである、Ｅ１４～Ｅ２１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３．注入ポンプが、プログラム可能、ロック可能、非エラストマー性であり、及び／又はアラームを有する、Ｅ１４～Ｅ２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．水溶液が、約１．５ｍｌ／時間～約１５０ｍＬ／時間、任意選択により毎時約１．５ｍＬ～約５ｍＬ／時間の注入速度で注入される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．投与後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１５未満である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．投与後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１０未満、任意選択により１未満である、Ｅ２５に記載の方法。
Ｅ２７．目視検査時に、投与後の溶液が、５未満の１２５μｍ以上の可視粒子を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８．投与後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）で測定した場合に５％未満である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２９．ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に、投与後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が２％未満であるか、及び／又は抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の主ピークの割合が９５％超である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３０．投与後の溶液中の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の回収率が、紫外－可視（ＵＶ－ＶＩＳ）分光法又は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）で測定した場合に９５％超である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３１．新生物疾患ががん又は腫瘍である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３２．がん又は腫瘍が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性がん又は腫瘍である、Ｅ３１に記載の方法。
Ｅ３２．前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの扁平上皮細胞腫瘍である、Ｅ３１又はＥ３２に記載の方法。
Ｅ３３．前記がんが、神経膠芽腫又は悪性神経膠腫である、Ｅ３１又はＥ３２に記載の方法。
Ｅ３４．水溶液が、生理食塩水、任意選択により約０．５％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む、実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５．溶液が、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）の静脈内生理食塩溶液（ＩＶＳＳ）、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で水溶液中に存在する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３７．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に存在する、Ｅ３６に記載の方法。
Ｅ３８．水溶液の最終体積が、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３９．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、二重特異性抗原結合ポリペプチドであり、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ及びマカクＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する第１の結合ドメインと、ヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインとを含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０．前記ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩが配列番号１のアミノ酸配列を含み、前記マカクＥＧＦＲｖＩＩＩが配列番号２のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９に記載の方法。
Ｅ４１．前記ヒトＣＤ３が、配列番号１２３の残基１～２７を含む、Ｅ３９又はＥ４０に記載の方法。
Ｅ４２．前記ヒトＣＤ３が、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、Ｅ３９～４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５．前記ＶＨ及びＶＬが、リンカーによって連結され、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する、Ｅ４３又はＥ４４に記載の方法。
Ｅ４６．前記リンカーが、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ４５に記載の方法。
Ｅ４７．前記リンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘを含み、式中、ｘは、１、２、３、又は４の整数である、Ｅ４５又はＥ４６に記載の方法。
Ｅ４８．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４９．前記ＣＤ３結合ドメインが、
ａ．配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｂ．配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｃ．配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｄ．配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｅ．配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｆ．配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｇ．配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｈ．配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｉ．配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｊ．配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；又は
ｋ．配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～４８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０．前記ＣＤ３結合ドメインが、
ａ．配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｂ．配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｃ．配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｄ．配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｅ．配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｆ．配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｇ．配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｈ．配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｉ．配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｊ．配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬと；又は
ｋ．配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５１．ＣＤ３結合ドメインの前記ＶＨ及びＶＬが、リンカーによって連結され、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する、Ｅ４９又はＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２．前記リンカーが、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ５１に記載の方法。
Ｅ５３．前記リンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘを含み、式中、ｘは、１、２、３、又は４の整数である、Ｅ５１又はＥ５２に記載の方法。
Ｅ５４．前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号２３、３２、４１、５０、５９、６８、７７、８６、９５、１０４、及び１１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ５３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５５．
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、
前記ＣＤ３結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、Ｅ３９～Ｅ５４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５６．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５７．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５８．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインと前記ＣＤ３結合ドメインが、リンカーによって連結されている、Ｅ３９～Ｅ５７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５９．前記リンカーが、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６０．前記リンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘを含み、式中、ｘは、１、２、３、又は４の整数である、Ｅ５８又はＥ５９に記載の方法。
Ｅ６１．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６３．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５μｇ／日～約１２０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される、Ｅ１～Ｅ６２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６４．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される、Ｅ１～Ｅ６３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６５．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約３０００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される、Ｅ１～Ｅ６４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６６．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５μｇ／日～約１２０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される、Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６７．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される、Ｅ１～Ｅ６６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６８．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約３０００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される、Ｅ１～Ｅ６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６９．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、１４日オン／１４日オフサイクル、又は２８日オン／１４日オフサイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ６８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７０．投与システム及び抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含むキットであって、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部が、ＰＶＣ若しくはＰＶＣ可塑剤、及び／又は空気を実質的に欠くキット。
Ｅ７１．投与システムが、注入ラインを含む注入システムであり、注入ラインの少なくとも一部が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ７０に記載のキット。
Ｅ７２．投与システムが水溶液を含有するための容器を含み、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である、Ｅ７０又はＥ７１に記載のキット。
Ｅ７３．容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である、容器内に抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を含む製造品。
Ｅ７４．約３％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ及び生理食塩水を含む水溶液を含むＩＶバッグと、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む容器とを含むキットであって、水溶液と接触するＩＶバッグの少なくとも一部が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠くキット。
Ｅ１．対象の新生物疾患を治療する方法であって、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、投与システムを用いて対象に投与することを含み、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又は構成要素の１つ以上の部分は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠く方法。
Ｅ２．投与システムが注入システムである、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．注入システムが注入ラインを含み、注入ラインの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ２に記載の方法。
Ｅ４．水溶液と接触する注入ラインの一部がＰＶＣを実質的に欠き、任意選択により水溶液と接触する注入ラインの内側表面がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ３に記載の方法。
Ｅ５．注入ラインが、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、Ｅ３又はＥ４に記載の方法。
Ｅ６．注入ラインがＰＯＥ、ＰＵＲ、若しくはＥＶＡから完全に構成されているか、又は注入ラインの内側表面がＰＯＥ、ＰＵＲ、若しくはＥＶＡでコーティングされている、Ｅ５に記載の方法。
Ｅ７．投与システムが、水溶液を含有するための容器を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８．容器の少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により水溶液と接触する容器の一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ７に記載の方法。
Ｅ９．容器が水溶液を含む場合、容器は空気を実質的に欠く、Ｅ７又はＥ８に記載の方法。
Ｅ１０．容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である、Ｅ８に記載の方法。
Ｅ１１．容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約３％未満が空気である、Ｅ９に記載の方法。
Ｅ１２．水溶液が静脈内（ＩＶ）注入、任意選択により持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって対象に投与される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、一定流量のｃＩＶｉとして対象に投与される、Ｅ１２に記載の方法。
Ｅ１４．注入システムが、注入ラインフィルター、静脈内（ＩＶ）バッグ、注入ポンプ、又はこれらの組み合わせをさらに含む、Ｅ２～Ｅ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５．注入ラインフィルターが、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）フィルターである、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１６．ＩＶバッグが水溶液を含む場合、ＩＶバッグは空気を実質的に欠く、Ｅ１４又はＥ１５に記載の方法。
Ｅ１７．容器が水溶液を含む場合、ＩＶバッグの体積の約５％未満が空気である、Ｅ１６に記載の方法。
Ｅ１８．容器が水溶液を含む場合、ＩＶバッグの体積の約３％未満が空気である、Ｅ１７に記載の方法。
Ｅ１９．ＩＶバッグの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により、水溶液と接触するＩＶバッグの一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ１４～Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む、Ｅ１９に記載の方法。
Ｅ２１．ＩＶバッグがＥＶＡ若しくはＰＯＥから完全に構成されているか、又はＩＶバッグの内側表面がＥＶＡ若しくはＰＯＥでライニングされている、Ｅ２０に記載の方法。
Ｅ２２．注入ポンプが、ＣＡＤＤポンプである、Ｅ１４～Ｅ２１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３．注入ポンプが、プログラム可能、ロック可能、非エラストマー性であり、及び／又はアラームを有する、Ｅ１４～Ｅ２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．水溶液が、約１．５ｍｌ／時間～約１５０ｍＬ／時間、任意選択により毎時約１．５ｍＬ～約５ｍＬ／時間の注入速度で注入される、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．投与後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１５未満である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．投与後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１０未満、任意選択により１未満である、Ｅ２５に記載の方法。
Ｅ２７．目視検査時に、投与後の溶液が、５未満の１２５μｍ以上の可視粒子を有する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８．投与後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）で測定した場合に５％未満である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２９．ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に、投与後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が２％未満であるか、及び／又は抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の主ピークの割合が９５％超である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３０．投与後の溶液中の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の回収率が、紫外－可視（ＵＶ－ＶＩＳ）分光法又は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）で測定した場合に９５％超である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３１．新生物疾患ががん又は腫瘍である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３２．がん又は腫瘍が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性がん又は腫瘍である、Ｅ３１に記載の方法。
Ｅ３２．前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの扁平上皮細胞腫瘍である、Ｅ３１又はＥ３２に記載の方法。
Ｅ３３．前記がんが、神経膠芽腫又は悪性神経膠腫である、Ｅ３１又はＥ３２に記載の方法。
Ｅ３４．水溶液が、生理食塩水、任意選択により約０．５％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む、実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５．溶液が、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）の静脈内生理食塩溶液（ＩＶＳＳ）、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で水溶液中に存在する、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３７．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に存在する、Ｅ３６に記載の方法。
Ｅ３８．水溶液の最終体積が、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３９．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、二重特異性抗原結合ポリペプチドであり、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ及びマカクＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する第１の結合ドメインと、ヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインとを含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０．前記ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩが配列番号１のアミノ酸配列を含み、前記マカクＥＧＦＲｖＩＩＩが配列番号２のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９に記載の方法。
Ｅ４１．前記ヒトＣＤ３が、配列番号１２３の残基１～２７を含む、Ｅ３９又はＥ４０に記載の方法。
Ｅ４２．前記ヒトＣＤ３が、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、Ｅ３９～４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５．前記ＶＨ及びＶＬが、リンカーによって連結され、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する、Ｅ４３又はＥ４４に記載の方法。
Ｅ４６．前記リンカーが、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ４５に記載の方法。
Ｅ４７．前記リンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘを含み、式中、ｘは、１、２、３、又は４の整数である、Ｅ４５又はＥ４６に記載の方法。
Ｅ４８．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ４７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４９．前記ＣＤ３結合ドメインが、
ａ．配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｂ．配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｃ．配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｄ．配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｅ．配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｆ．配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｇ．配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｈ．配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｉ．配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
ｊ．配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；又は
ｋ．配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～４８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０．前記ＣＤ３結合ドメインが、
ａ．配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｂ．配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｃ．配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｄ．配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｅ．配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｆ．配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｇ．配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｈ．配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｉ．配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬと；
ｊ．配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬと；又は
ｋ．配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５１．ＣＤ３結合ドメインの前記ＶＨ及びＶＬが、リンカーによって連結され、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する、Ｅ４９又はＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２．前記リンカーが、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ５１に記載の方法。
Ｅ５３．前記リンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘを含み、式中、ｘは、１、２、３、又は４の整数である、Ｅ５１又はＥ５２に記載の方法。
Ｅ５４．前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号２３、３２、４１、５０、５９、６８、７７、８６、９５、１０４、及び１１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ５３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５５．
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、
前記ＣＤ３結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、Ｅ３９～Ｅ５４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５６．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、Ｅ３９～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５７．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む、Ｅ３９～Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５８．前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインと前記ＣＤ３結合ドメインが、リンカーによって連結されている、Ｅ３９～Ｅ５７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５９．前記リンカーが、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである、Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６０．前記リンカーが、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘを含み、式中、ｘは、１、２、３、又は４の整数である、Ｅ５８又はＥ５９に記載の方法。
Ｅ６１．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、前述の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６３．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５μｇ／日～約１２０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される、Ｅ１～Ｅ６２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６４．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される、Ｅ１～Ｅ６３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６５．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約３０００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される、Ｅ１～Ｅ６４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６６．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５μｇ／日～約１２０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される、Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６７．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される、Ｅ１～Ｅ６６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６８．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約３０００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される、Ｅ１～Ｅ６７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６９．前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、１４日オン／１４日オフサイクル、又は２８日オン／１４日オフサイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ６８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７０．投与システム及び抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含むキットであって、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部が、ＰＶＣ若しくはＰＶＣ可塑剤、及び／又は空気を実質的に欠くキット。
Ｅ７１．投与システムが、注入ラインを含む注入システムであり、注入ラインの少なくとも一部が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、Ｅ７０に記載のキット。
Ｅ７２．投与システムが水溶液を含有するための容器を含み、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である、Ｅ７０又はＥ７１に記載のキット。
Ｅ７３．容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である、容器内に抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を含む製造品。
Ｅ７４．約３％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ及び生理食塩水を含む水溶液を含むＩＶバッグと、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む容器とを含むキットであって、水溶液と接触するＩＶバッグの少なくとも一部が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠くキット。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】撹拌後のＩＶバッグ内の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬（ＡＭＧ ５９６）の粒子化の画像である。
【図2C】それぞれ、指示された粒子サイズに対する、指示されたＩＶバッグ内のＡＭＧ ５９６を含む水溶液の１ｍＬ当たりの粒子カウント数のグラフである。
【図2D】それぞれ、指示された粒子サイズに対する、指示されたＩＶバッグ内のＡＭＧ ５９６を含む水溶液の１ｍＬ当たりの粒子カウント数のグラフである。
【図2E】空気を含むか又は含まない、指示されたＩＶバッグ内のＡＭＧ ５９６のタンパク質回収率のグラフである。ＡＭＧ ５９６の回収は、空気がＩＶバッグに存在しない場合では、すべてのＩＶバッグでほぼ１００％であった。
【図3A】本明細書に記載されるような抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬（ＡＭＧ ５９６）を含む水溶液に従った実験工程のフローチャートである。
【図3B】ＩＶバッグの調製の詳細を列挙した表である。
【図4A】それぞれ、インラインフィルターがあるか又は無い状態で注入システムを通過させた、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬（ＡＭＧ ５９６）を含む水溶液の１ｍＬ当たりの累積粒子カウント数のグラフである。１０μｍの粒子の粒子カウント数を図４Ａに、２５μｍの粒子の粒子カウント数を図４Ｂに示す。
【図4B】それぞれ、インラインフィルターがあるか又は無い状態で注入システムを通過させた、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬（ＡＭＧ ５９６）を含む水溶液の１ｍＬ当たりの累積粒子カウント数のグラフである。１０μｍの粒子の粒子カウント数を図４Ａに、２５μｍの粒子の粒子カウント数を図４Ｂに示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
１．概要
ＡＭＧ ５９６は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ及びＣＤ３に結合してＴ細胞を活性化し、Ｔ細胞を神経膠芽腫細胞に接近させてこれらの細胞を死滅させる、二重特異性Ｔ細胞誘導タンパク質である。ＡＭＧ ５９６は半減期の短い、非常に強力な分子である。このタンパク質は、半減期が非常に短いため、患者において有効となるのに十分なレベルのタンパク質を維持するために、持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって投与される。ｃＩＶｉによる投与の設定は、通常、少なくともＩＶバッグ、注入ポンプ、及び注入ラインから構成される。いくつかの実施形態では、ＡＭＧ ５９６製剤（ＤＰ）は、注入溶液にするために、生理食塩水及び静脈内溶液安定剤（ＩＶＳＳ）と共にＩＶバッグ中で混合される。次いで、この溶液を、注入ポンプで注入ラインを通して患者に送り出すことにより、患者に注入する。本開示は、注入システム、並びにその構成要素及び材料の評価に基づき、新生物疾患患者を治療するためにＡＭＧ ５９６を投与する効率的且つ改善された方法を提供するものである。
ＡＭＧ ５９６は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ及びＣＤ３に結合してＴ細胞を活性化し、Ｔ細胞を神経膠芽腫細胞に接近させてこれらの細胞を死滅させる、二重特異性Ｔ細胞誘導タンパク質である。ＡＭＧ ５９６は半減期の短い、非常に強力な分子である。このタンパク質は、半減期が非常に短いため、患者において有効となるのに十分なレベルのタンパク質を維持するために、持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって投与される。ｃＩＶｉによる投与の設定は、通常、少なくともＩＶバッグ、注入ポンプ、及び注入ラインから構成される。いくつかの実施形態では、ＡＭＧ ５９６製剤（ＤＰ）は、注入溶液にするために、生理食塩水及び静脈内溶液安定剤（ＩＶＳＳ）と共にＩＶバッグ中で混合される。次いで、この溶液を、注入ポンプで注入ラインを通して患者に送り出すことにより、患者に注入する。本開示は、注入システム、並びにその構成要素及び材料の評価に基づき、新生物疾患患者を治療するためにＡＭＧ ５９６を投与する効率的且つ改善された方法を提供するものである。
【0011】
２．定義
本発明による抗原結合ポリペプチドは、好ましくは、その標的、すなわち抗原に免疫特異的に結合するポリペプチドである。このポリペプチドは、典型的には、抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）及び／若しくは軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、又はこれらに由来するドメインを含む。本発明によるポリペプチドは、免疫特異的な標的結合を可能にする抗体の最小構造要件を含む。この最小要件は、例えば、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）並びに／又は３つの重鎖ＣＤＲ（すなわち、ＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つすべてのＣＤＲの存在によって定義することができる。それらのＣＤＲが結合ドメイン内のどこに（どの順番で）配置されているかは、当業者の知識の範囲内である。
本発明による抗原結合ポリペプチドは、好ましくは、その標的、すなわち抗原に免疫特異的に結合するポリペプチドである。このポリペプチドは、典型的には、抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）及び／若しくは軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むか、又はこれらに由来するドメインを含む。本発明によるポリペプチドは、免疫特異的な標的結合を可能にする抗体の最小構造要件を含む。この最小要件は、例えば、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）並びに／又は３つの重鎖ＣＤＲ（すなわち、ＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つすべてのＣＤＲの存在によって定義することができる。それらのＣＤＲが結合ドメイン内のどこに（どの順番で）配置されているかは、当業者の知識の範囲内である。
【0012】
本発明によるＴ細胞誘導抗原結合ポリペプチド、例えばＢｉＴＥ（登録商標）分子は、好ましくは二重特異性であり、本明細書では、典型的には少なくとも１つの標的抗原に結合する１つのドメインと、ＣＤ３に結合する別のドメインとを含むものであると理解される。ゆえに、この抗原結合ポリペプチドは、天然に存在するものではなく、その機能は天然産物とは著しく異なっている。本発明によるポリペプチドは、ゆえに、異なる特異性を有する少なくとも２つの個別の結合ドメインを含む人工の「ハイブリッド」ポリペプチドであり、したがって二重特異性である。本明細書に開示される二重特異性Ｔ細胞誘導ポリペプチドは、３つ以上のドメインを含んでもよく、例えば、２つの同一の又は異なる標的抗原結合ドメインと、ＣＤ３に結合する別のドメインとを含んでもよいことが強調される。標的抗原結合ドメインは、同一であり、すなわち同一のエピトープに結合してもよいか、又は同一の若しくは異なる標的抗原の異なるエピトープに結合してもよい。Ｔ細胞誘導ポリペプチドは、いずれか一方又は両方の結合ドメインに３～６つのＣＤＲが存在することを特徴とするものであり得る。
【0013】
本明細書に開示される例示的な二重特異性抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬（例えばＢｉＴＥ（登録商標）分子）は、２つ以上の抗原結合ドメインを含む抗原結合ポリペプチドであり、一方のドメインがＥＧＦＲｖＩＩＩに結合し、別のドメインがＣＤ３に結合する。例示的な実施形態では、各結合ドメインは、ｓｃＦｖ（リンカーを介して結合された、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメイン）を含む。生殖系列のＶＬ及びＶＨドメインは、別々の遺伝子によってコードされているが、それらを単一のタンパク質鎖として作製することができる合成リンカーによって組換え法を使用して結合することが可能であり、この場合、ＶＬ領域及びＶＨ領域を対合させて一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）として知られている）を形成する；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい。
【0014】
「可変ドメイン」は、抗体軽鎖の可変領域（ＶＬ）又は抗体重鎖の可変領域（ＶＨ）の単体又は組み合わせたもののいずれかを指す。当該技術分野で知られているように、重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により連結されている４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなり、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。
【0015】
例示的なＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインの「相補性決定領域」（ＣＤＲ）を、配列表に記載する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、ｃｏｎｔａｃｔ、Ｎｏｒｔｈ、並びに／若しくはコンフォメーションによる定義、又は当該技術分野でよく知られたＣＤＲを決定する任意の方法に従って定義することができる。例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．（超可変領域）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３（構造的ループ構造）を参照されたい。ＣＤＲのＡｂＭによる定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用する。ＣＤＲを構成する特定の抗体のアミノ酸残基の同一性は、当該技術分野でよく知られた方法を使用して判断することができる。
【0016】
「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、この変数の示された値と、この示された値の実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）又はこの示された値の±１０％のどちらか大きい方である変数のすべての値とを指す。数値範囲には、この範囲を規定する数値が含まれる。
【0017】
３．抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、上皮由来の組織における正常細胞の成長に重要な制御因子である。ＥＧＦＲシグナル伝達の調節不全（細胞表面の過剰発現、自己分泌活性化、及びＥＧＦＲ遺伝子変異などの機序によって生じる）は、ヒトの多くの上皮悪性腫瘍の形成に寄与する。いくつかのＥＧＦＲ変異が説明されてきた。最も一般的な細胞外変異は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２－７ＥＧＦＲ及びΔＥＧＦＲとしても知られている）である。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、コード配列のエクソン２～７にまたがる８０１塩基対のインフレーム欠失から生じる腫瘍特異的変異である。この欠失により、細胞外ドメインから２６７個のアミノ酸が除去され、エクソン１と８の間の結合部位及び新たなグリシン残基が生じる。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、約１４５ｋＤａの分子量を有する。ヒト及びカニクイザルＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１及び２として示す。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、上皮由来の組織における正常細胞の成長に重要な制御因子である。ＥＧＦＲシグナル伝達の調節不全（細胞表面の過剰発現、自己分泌活性化、及びＥＧＦＲ遺伝子変異などの機序によって生じる）は、ヒトの多くの上皮悪性腫瘍の形成に寄与する。いくつかのＥＧＦＲ変異が説明されてきた。最も一般的な細胞外変異は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ｄｅ２－７ＥＧＦＲ及びΔＥＧＦＲとしても知られている）である。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、コード配列のエクソン２～７にまたがる８０１塩基対のインフレーム欠失から生じる腫瘍特異的変異である。この欠失により、細胞外ドメインから２６７個のアミノ酸が除去され、エクソン１と８の間の結合部位及び新たなグリシン残基が生じる。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、約１４５ｋＤａの分子量を有する。ヒト及びカニクイザルＥＧＦＲｖＩＩＩのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１及び２として示す。
【0018】
例示的な抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ及びＣＤ３に結合する二重特異性分子、例えば、ＢｉＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞誘導）分子である。ＢｉＴＥ（登録商標）分子は、２つのフレキシブルに連結された結合ドメインから形成されている組換えタンパク質であり、各ドメインが抗体に由来するものである。ＢｉＴＥ（登録商標）分子の一方の結合ドメインは、腫瘍関連表面抗原（例えばＥＧＦＲｖＩＩＩ）に特異的であり、２つ目の結合ドメインは、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体複合体のサブユニットであるＣＤ３に特異的である。これらの設計により、ＢｉＴＥ（登録商標）分子は、Ｔ細胞と標的細胞とを一時的に結合させると同時に、Ｔ細胞の本来の標的細胞に対する細胞傷害能を強力に活性化させるのに比類なく適したものとなっている。例えば、国際公開第９９／５４４４０号パンフレット、同第２００５／０４０２２０号パンフレット、及び同第２００８／１１９５６７号パンフレットを参照されたい。
【0019】
したがって、いくつかの実施形態では、記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、２つの結合ドメイン：ＥＧＦＲｖＩＩＩ（好ましくはヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合する第１のドメインと、ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合する第２のドメインとを含む。例示的なＣＤ３配列を配列番号１２３～１２６に示す。好ましくは、第２のドメインは、配列番号１２３の残基１～２７に結合する。或いは、第２のドメインは、配列番号１２４～１２６のいずれか１つの残基１～２７に結合してもよい。
【0020】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインは、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
【0021】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーによって連結され、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＳリンカー、例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号１１５）又はそのポリマー、すなわち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘであり、式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である（例えば、配列番号１２１、１２２）。
【0022】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。
【0023】
特定の実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｄ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｅ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｇ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｈ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｉ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｊ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；又は
（ｋ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｄ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｅ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｇ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｈ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｉ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；
（ｊ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬと；又は
（ｋ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨと；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬとを含む。
【0024】
特定の実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｄ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｅ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｆ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｇ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｈ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｉ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｊ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬと；又は
（ｋ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｄ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｅ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｆ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｇ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｈ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｉ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｊ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬと；又は
（ｋ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬは、リンカーによって連結され、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を形成する。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＳリンカー、例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号１１５）又はそのポリマー、すなわち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘであり、式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である（例えば、配列番号１２１、１２２）。
【0026】
特定の実施形態では、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２３、３２、４１、５０、５９、６８、７７、８６、９５、１０４、及び１１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【0027】
特定の実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメイン及びＣＤ３結合ドメインは、リンカーによって連結されている。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１１４～１２２のいずれか１つから選択される配列を含むペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＳリンカー、例えばＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｇ４Ｓ、配列番号１１５）又はそのポリマー、すなわち（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｘであり、式中、ｘは、１以上の整数（例えば２又は３）である（例えば、配列番号１２１、１２２）。
【0028】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、２つのドメインを含む。第１のドメインは、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（好ましくはヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合し、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。第２のドメインは、ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、（ａ）（ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
【0029】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、２つのドメイン：（ａ）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（好ましくはヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、第１のドメインと；（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、第２のドメインとを含む。
【0030】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、２つのドメイン：（ａ）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（好ましくはヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合し、配列番号１１のアミノ酸配列を含む第１のドメインと；（ｂ）ＣＤ３（好ましくはヒトＣＤ３）に結合し、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む第２のドメインとを含む。
【0031】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。
【0032】
好ましくは、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、非経口（例えば、静脈内）投与され、次いで、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、ＣＤ３に結合することで、本明細書に記載される例示的な抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬がＢＢＢを透過するのに寄与するものと考えられている。活性化したＴリンパ球は、通常の生理的条件下でＢＢＢを透過する能力があることが知られている。Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合することにより、例示的な抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が末梢の循環Ｔ細胞を活性化し、その結果、これらのＴ細胞によりＢＢＢを通過することができると考えられている。
【0033】
抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を生成する方法は、当業者によく知られている。例えば、「一本鎖Ｆｖ」（ｓｃＦｖ）では、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされているが、それらを単一のタンパク質鎖として作製することができる（上述されているような）人工リンカーによって組換え法を使用して結合することが可能であり、この場合、ＶＬ及びＶＨ領域を対合させて一価分子を形成することは公知である；例えば、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい。これらの抗体断片及び誘導体は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、断片は、完全長抗体又はＩｇＧと同じ方法で機能について評価される。したがって、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）は、免疫グロブリンの重鎖の可変領域（ＶＨ）及び軽鎖の可変領域（ＶＬ）の融合タンパク質であり、通常、短いリンカーペプチドで連結されている。リンカーは通常、（前述したように）柔軟性のためにグリシンに富み、同様に溶解性のためにセリン又はスレオニンに富んでいる。このタンパク質は、定常領域を除去し、リンカーを導入したにもかかわらず、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。
【0034】
一本鎖抗体由来のポリペプチドの生成について記載されている技法（とりわけ、米国特許第４，９４６，７７８号明細書、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｅｂｅｌ（２０１０），ｌｏｃ．ｃｉｔ．及びＬｉｔｔｌｅ（２００９），ｌｏｃ．ｃｉｔ．を参照されたい）を適合させ、選択した標的を特異的に認識する抗原結合ポリペプチドを生成することができる。
【0035】
（ｓｃＦｖ）２構成を有する二価（ｂｉｖａｌｅｎｔ）（二価（ｄｉｖａｌｅｎｔ）とも呼ばれる）又は二重特異性一本鎖可変断片（ｂｉ－ｓｃＦｖ若しくはｄｉ－ｓｃＦｖ）は、２つのｓｃＦｖ分子を（例えば、前述したようなリンカーによって）連結することによって改変することができる。この連結は、２つのＶＨ領域と２つのＶＬ領域とを備える一本鎖ポリペプチドを作製し、タンデムｓｃＦｖを生成することによって実行することができる（例えば、Ｋｕｆｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２２（５）：２３８－２４４を参照されたい）。
【0036】
４．治療方法
本開示は、対象の新生物疾患を治療するために抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を投与する方法、及び対象の新生物疾患を治療する方法を提供するものである。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を、投与システムを用いて対象に投与することを含み、組成物（例えば、水溶液）と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠く。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を、注入ラインを含む注入システムを用いて対象に投与することを含み、注入ラインがＰＶＣ製注入ラインでないか、又はＰＶＣ若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。任意選択により、注入ラインは、ＰＶＣ以外の材料から完全に構成されている。或いは、注入ラインの内側が、ＰＶＣ以外の材料でコーティングされている。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を、静脈内（ＩＶ）バッグを含む投与システム（例えば、注入システム）を用いて対象に投与することを含み、ＩＶバッグの全体積の５％未満が空気であり、ＩＶバッグが抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を含む。
本開示は、対象の新生物疾患を治療するために抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を投与する方法、及び対象の新生物疾患を治療する方法を提供するものである。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を、投与システムを用いて対象に投与することを含み、組成物（例えば、水溶液）と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠く。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を、注入ラインを含む注入システムを用いて対象に投与することを含み、注入ラインがＰＶＣ製注入ラインでないか、又はＰＶＣ若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。任意選択により、注入ラインは、ＰＶＣ以外の材料から完全に構成されている。或いは、注入ラインの内側が、ＰＶＣ以外の材料でコーティングされている。例示的な実施形態では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を、静脈内（ＩＶ）バッグを含む投与システム（例えば、注入システム）を用いて対象に投与することを含み、ＩＶバッグの全体積の５％未満が空気であり、ＩＶバッグが抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む組成物（例えば、水溶液）を含む。
【0037】
本明細書で使用する場合、「投与システム」という用語は「薬物投与システム」と同義であり、薬物又は治療薬（例えば、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬）を対象（例えば、ヒト対象）に投与するためのデバイス、又は共に使用される一連の構成要素を指す。投与システムは、例示的な態様では、シリンジ、針、ペン、吸入器、点眼器、カテーテル、容器（例えば、静脈内（ＩＶ）容器、ＩＶバッグ、バイアル、カートリッジ）などの１つ以上を含む。様々な態様では、投与システムは、注入（例えば、静脈内注入、皮下注入）によって対象に薬物又は治療薬を投与するための注入システムである。様々な態様では、注入システムは、薬物又は治療薬を静脈内投与することを目的とするものである。任意選択により、注入システムは、静脈に挿入された針又はカテーテルを通して容器から対象の血管系に輸液を投与するために使用されるＩＶ投与セットを含む。様々な様態では、ＩＶ投与セットは、針、カテーテル、チューブ、流量調整弁、ドリップチャンバー、注入ライン、注入ラインフィルター、ＩＶセット用ストップコック、輸液送達チューブ、セットの部品間のコネクタ、注射部位として機能するキャップ付きサイドチューブ、注入ポンプ、注入ポート、及び／又はチューブを貫通してＩＶバッグ若しくは他の注入輸液容器に接続する中空スパイクの１つ以上を含む。様々な例では、ＩＶ投与セットは、注入ライン及び／又はＩＶバッグを含む。
【0038】
様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。ＰＶＣは、塩化ビニルモノマーを重合させることによって生成される合成プラスチックポリマーであり、一般的に硬く、非可塑性の材料である。様々な例では、ＰＶＣは可塑剤と混合され、より柔軟性及び／又は耐久性のあるものとなる。様々な態様では、ＰＶＣは可塑化ＰＶＣである。代表的な例では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、ＰＶＣ（例えば、可塑化ＰＶＣ）又はＰＶＣ可塑剤（例えば、エステル可塑剤、フタレート可塑剤）を実質的に欠く。様々な態様では、１つ以上の部分は、ＰＶＣ以外のポリマー、例えば、可塑化ＰＶＣ以外のポリマーを含む。様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、約５％未満のＰＶＣ、例えば、約５％未満の可塑化ＰＶＣを含む。任意選択により、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満のＰＶＣ、例えば、可塑化ＰＶＣを含む。例示的な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満のＰＶＣ、例えば、可塑化ＰＶＣを含む。
【0039】
様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む。任意選択により、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、ＰＯＥ、ＰＵＲ又はＥＶＡから完全に構成されている。或いは、投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上が可塑化ＰＶＣを含み、なお水溶液と接触する部分が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く材料でコーティング又はライニングされ、任意選択により、水溶液と接触する１つ以上の部分がＰＯＥ、ＰＵＲ又はＥＶＡでコーティング又はライニングされている。様々な態様では、注入ラインの少なくとも内側がＰＶＣ（例えば、可塑化ＰＶＣ）以外の材料でコーティングされ、任意選択により、注入ラインの少なくとも内側がＰＯＥ、ＰＵＲ又はＥＶＡでコーティング又はライニングされている。様々な態様では、ＰＯＥは、エチレン－ブテン又はエチレン－オクテンのいずれかのコポリマーである。いくつかの態様では、ＰＯＥは、エチレン／ポリプロピレンエラストマー（ＥＰＭ）である。任意選択により、ＰＯＥはポリ－４－メチル－１－ペンテンである。様々な態様では、ＰＯＥはＥＮＧＡＧＥ（商標）ＰＯＥ、ＩＮＦＵＳＥ（商標）ＰＯＥ、ＡＦＦＩＮＩＴＹ（商標）ＧＡ ＰＯＥ、又はＮＯＲＤＥＬ（商標）ＥＰＤＭ ＰＯＥ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）である。さらなるＰＯＥは、当該技術分野において公知である。例えば、米国特許出願公開第２０１８０１６３０２４号明細書、ＭｃＫｅｅｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ９“Ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｓ”，Ｆｉｌｍ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ（４ｔｈ ｅｄ．），Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌｉｂｒａｒｙ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ａｎｄｒｅｗ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｇｓ．２２９－２７２（２０１７）を参照されたい。代表的な例では、ＰＵＲは、カルバメート（ウレタン）結合によって結合した有機単位からなる任意のポリマーである。任意選択により、ＰＵＲはジ－又はトリ－イソシアネート及びポリオールから作製される。様々な態様では、イソシアネートは、芳香族ジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、又はメチレンジフェニルジイソシアネートである。いくつかの例では、イソシアネートは、１，６－ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、１－イソシアナト－３－イソシアナトメチル－３，５，５－トリメチル－シクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）、及び４，４’－ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ又は水素化ＭＤＩ）である。様々な態様では、ポリオールは、ポリエーテルポリオールである。様々な態様では、ＥＶＡは、エチレン及び酢酸ビニルのコポリマーである。様々な態様では、酢酸ビニルの重量％は、約１０％～約４０％であり、その残りがエチレンである。例示的な態様では、ＥＶＡは４％以下の酢酸ビニルを含む。代替態様では、ＥＶＡは約４％～約３０％の酢酸ビニルを含むが、他の態様では、ＥＶＡは６０％超の酢酸ビニルを含む。様々な態様では、ＥＶＡは、約３０％～約６０％の酢酸ビニルを含む。例示的な態様では、ＥＶＡは、Ｅｌｖａｘ（商標）ＥＶＡコポリマー樹脂（Ｄｏｗ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）、ＤｕＰｏｎｔ Ｖａｍａｃ（商標）ＥＶＡ（ＤｕＰｏｎｔ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ｐｒｅ－Ｅｌｅｃ（登録商標）ＣＰ １３１９ ＥＶＡ（Ｏｍｎｅｘｕｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｅｖａｚｏｔｅ（登録商標）ＥＶＡコポリマーフォーム（Ｚｏｔｅｆｏａｍｓ Ｐｌｃ、Ｃｒｏｙｄｏｎ、ＵＫ）、Ｎｅｏｌｅｎｅ ＥＨ（Ｚｏｔｅｆｏａｍｓ）、又はＡＰＩＺＥＲＯ（登録商標）又はＡＰＩＦＩＶＥ（登録商標）ＥＶＡ化合物（Ｔｒｉｎｓｅｏ、Ａｕｂｕｒｎ Ｈｉｌｌｓ、ＭＩ）である。
【0040】
様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の１つ以上の構成要素、又は構成要素の少なくとも一部は、ＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。可塑剤とは、材料をより柔らかく、且つより可塑性にするか、又は柔軟にするために添加される物質である。可塑剤は、材料の粘度を下げたり、又は製造時に材料を取り扱う間に生じる摩擦を減少させたりすることができる。可塑剤は、一般に、ＰＶＣの柔軟性、可撓性、及び／又は耐久性を向上させるためにＰＶＣに添加される。本明細書で使用する場合、「ＰＶＣ可塑剤」という用語は、ＰＶＣの柔軟性、耐久性、及び／又は可撓性を向上させるためにＰＶＣに添加される可塑剤を指す。特定の理論に束縛されるものではないが、ＰＶＣ可塑剤は、水溶液の１つ以上の成分、例えばポリソルベート８０と化学的に反応し、水溶液中に沈殿物又は粒子を形成させる。様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の１つ以上の構成要素、又は構成要素の少なくとも一部は、約５％未満のＰＶＣ可塑剤を含む。任意選択により、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満のＰＶＣ可塑剤を含む。例示的な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又は構成要素の少なくとも一部は、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満のＰＶＣ可塑剤を含む。いくつかの例では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の１つ以上の構成要素、又は構成要素の少なくとも一部は、例えば、ビス（２－エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）、ビス（２－プロピルヘプチル）フタレート、ジイソノニルフタレート、ジーｎ－ブチルフタレート、ブチルベンジルフタレート、ジイソデシルフタレート、ジオクチルフタレート、ジイソオクチルフタレート、ジエチルフタレート、ジイソブチルフタレート、ジ－ｎ－ヘキシルフタレートなどのフタレートを実質的に欠く。代替又は追加の態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の１つ以上の構成要素、又は構成要素の少なくとも一部は、トリメリテート、例えば、トリオクチルトリメリテート（ＴＯＴＭ）、トリメチルトリメリテート、トリ－（ｎ－オクチル、ｎ－デシル）トリメリテート、トリ－（ヘプチル、ノニル）トリメリテート、ｎ－オクチルトリメリテートを実質的に欠く。代替又は追加の態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の１つ以上の構成要素、又は構成要素の少なくとも一部は、アジパート、セバケート、又はマレアート、例えば、ビス（２－エチルヘキシル）アジパート、ジメチルアジパート、モノメチルアジパート、ジオクチルアジパート、ジブチルセバケート、ジブチルマレアート、ジイソブチルマレアートを実質的に欠く。
【0041】
例示的な態様では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、注入ラインを含む注入システムを用いて対象に投与することを含む。様々な態様では、水溶液と接触する注入ライン又はその部分は、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、例えば、約５％未満のＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を含む。様々な態様では、注入ラインは、ＰＶＣ以外のポリマーを含む。代表的な例では、注入ラインは、ＰＯＥ、ＰＵＲ、及び／又はＥＶＡを含む。様々な態様では、注入ラインは、ＰＶＣ以外のポリマー、例えば、ＰＯＥ、ＰＵＲ、ＥＶＡから完全に構成されている。或いは、注入ラインは、ＰＶＣ、例えば可塑化ＰＶＣを含み、なお水溶液と接触する注入ラインの一部は、ＰＶＣ、例えば可塑化ＰＶＣ以外の材料でコーティングされている。任意選択により、水溶液と接触する１つ以上の部分、例えば、注入ラインの内側表面が、ＰＯＥ又はＰＵＲ又はＥＶＡでコーティングされている。任意選択により、投与システムが水溶液を含有するための容器を含み、容器の少なくとも一部がＰＶＣを実質的に欠き、例えば、約５％未満のＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を含む。
【0042】
様々な実施形態では、投与システムが水溶液を含有するための容器を含んでおり、容器が水溶液を含む場合、容器の少なくとも一部が空気を実質的に欠く。様々な例では、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である。任意選択により、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満が空気である。様々な態様では、ＩＶバッグの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により、水溶液と接触するＩＶバッグの一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。いくつかの例では、ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む。例えば、ＩＶバッグは、ＥＶＡ又はＰＯＥから完全に構成されている。
【0043】
例示的な態様では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、ＩＶバッグを含む注入システムを用いて対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ＩＶバッグが水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である。任意選択により、ＩＶバッグが水溶液を含む場合、ＩＶバッグの体積の約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満が空気である。様々な態様では、ＩＶバッグの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により、水溶液と接触するＩＶバッグの一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。いくつかの例では、ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む。例えば、ＩＶバッグは、ＥＶＡ又はＰＯＥから完全に構成されている。
【0044】
例示的な実施形態では、水溶液が静脈内（ＩＶ）注入、任意選択により持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって対象に投与される。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、一定流量のｃＩＶｉとして対象に投与される。いくつかの態様では、水溶液が、約１．５ｍｌ／時間～約１５０ｍＬ／時間の注入速度で注入される。様々な例では、水溶液が、約１．５ｍｌ／時間～約５ｍＬ／時間の注入速度で注入される。
【0045】
注入システムは、様々な態様では、注入ラインフィルター、静脈内（ＩＶ）バッグ、注入ポンプ、又はこれらの組み合わせをさらに含む。任意選択により、注入ラインフィルターは、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）フィルターである。様々な例では、注入ポンプは、ＣＡＤＤポンプである。任意選択により、注入ポンプは、プログラム可能、ロック可能、非エラストマー性であり、及び／又はアラームを有する。
【0046】
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、本開示の方法により、注入中の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の粒子化の低減がもたらされ、その結果、薬剤を実質的に減少させることなく十分な量及び／又は有効な量の薬剤が対象にもたらされる。様々な態様で対象に投与される水溶液の品質は、投与後の溶液、すなわち、投与システム、例えば注入システムを通過して回収され、次いでインビトロで分析された抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液の特性によって表される。例示的な態様では、対象に投与される水溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数は、約１５未満である。１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数は、ＨＩＡＣ（商標）８０１１＋、又はＨＩＡＣ（商標）９７０３＋液中パーティクルカウンタ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）などのＨＩＡＣ（商標）液中パーティクルカウンタを使用することによって測定してもよい。様々な態様では、サブビジブル粒子は、約１２５μｍ未満、例えば、約１０μｍ又は約２５μｍである。任意選択により、対象に投与される水溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数は、約１０未満（例えば、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満）である。例示的な態様では、投与後の溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数は、ＨＩＡＣで測定した場合、１５未満、任意選択により約１０未満（例えば、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、約１未満）である。例示的な態様では、対象に投与される水溶液は、５未満の１２５μｍ以上の可視粒子を有する。任意選択により、目視検査時の投与後の溶液は、５未満の１２５μｍ以上の可視粒子を有する。様々な実施形態では、対象に投与される水溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合は、５％未満である。様々な例では、対象に投与される水溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合は、２％未満であり、及び／又は抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の主ピークの割合は、９５％超である。任意選択により、投与後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合は、ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に５％未満である。様々な例では、ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合、投与後の溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が２％未満であるか、及び／又は抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の主ピークの割合が９５％超である。例示的な態様では、投与システム（例えば、注入システム）を通過する前の水溶液中の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の９５％超が、対象に投与される。例示的な態様では、投与後の溶液中の抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の回収率が、ＵＶ－ＶＩＳ分光法又はＲＰ－ＨＰＬＣで測定した場合に９５％超である。
【0047】
本開示の方法及びキットに関して、例示的な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液は、注入によって対象に投与するのに好適である。様々な態様では、水溶液は無菌であり、且つ等張である。代表的な例では、水溶液は、生理食塩水、任意選択により約０．５％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む。様々な例では、水溶液は、約０．５％（ｖ／ｖ）～約１．４％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約１．３％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約１．２％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約１．１％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約１．０％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約０．９％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約０．８％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約０．７％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％（ｖ／ｖ）～約０．６％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．６％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．７％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．８％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．９％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．０％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．１％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．２％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．３％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、又は約１．４％（ｖ／ｖ）～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む。
【0048】
例示的な態様では、水溶液は、静脈内溶液安定剤（ＩＶＳＳ）を含む。ＩＶＳＳは、国際公開第２０１８／２０４９０７号パンフレットに記載されており、参考として本明細書に組み込まれている。様々な態様では、ＩＶＳＳは、クエン酸一水和物、塩酸リジン、ポリソルベート８０、ｐＨを７．０に調整するための水酸化ナトリウム、及び注射用水を含む、無菌で防腐剤を含まない、無色からわずかに黄色の透明溶液である。例示的な態様では、ＩＶＳＳは、約２５ｍＭのクエン酸、約１．２５ＭのＬ－リジンＨＣｌ、約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ７．０で含む。様々な例では、ＩＶＳＳは、クエン酸一水和物（５２．５ｍｇ）、塩酸リジン（２２８３．８ｍｇ）、ポリソルベート８０（１０ｍｇ）、ｐＨを７．０に調整するための水酸化ナトリウム、及び注射用水を含むバイアル中で単回用量として提供される。様々な態様では、水溶液は、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む。例示的な態様では、水溶液は、約２％（ｖ／ｖ）～約５．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約５．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約４．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約４．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約３．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約３．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約２．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約３．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約３．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約４．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約４．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約５．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、又は約５．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳを含む。ＩＶＳＳの使用を容易にするために、ベッドサイドで混合するためのプレフィルドバイアルとして、例えば、プレフィルドバイアル中にバイアル当たり約１０ｍＬで提供することができる。臨床使用中に失われる可能性を考慮して、各バイアルの目標充填量をわずかに多くしてもよい（例えば、バイアル当たり約１０．６ｍＬの目標充填量）。
【0049】
様々な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で水溶液中に存在する。いくつかの例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に存在する。例示的な態様では、水溶液の最終体積は、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、本明細書に記載されるもののいずれか１つである。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。
【0050】
様々な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、０．５ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍｌ～１０又は５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で水溶液中に存在し、水溶液は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メタクレゾール、メチルパラベン、フェノキシエタノール、プロピルパラベン及びチメロサールから選択される、微生物の増殖を阻害するために有効な濃度の少なくとも１つの保存剤と、希釈剤とを含む。任意選択により、水溶液は、（ａ）６．５～７．５のｐＨで０．５～２００ｇ／ｍｌ、又は（ｂ）４．０～６．０のｐＨで０．５～１０００ｇ／ｍｌ、又は（ｃ）４．０～７．５のｐＨでＣＤ３結合ドメイン安定剤、好ましくはクエン酸塩の存在下にて０．５ｍｇ～２ｍｇ、又は（ｄ）４．０～７．５、好ましくは４．０～６．０のｐＨで０．５ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌ～１０若しくは５ｍｇ／ｍｌからなる群から選択される範囲の濃度で存在する抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む。様々な例では、保存剤は、０．００１～１．０％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。任意選択により、保存剤は、０．００９～０．９％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１１～０．９％又は０．５～０．７５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。様々な態様での希釈剤は、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩からなる群から選択される塩を含む緩衝液であり、並びに／又は、緩衝液は、ヒスチジン、グリシン、トリスグリシン、トリス、若しくはこれらの混合物を含む。代表的な例では、希釈剤は、リン酸カリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、コハク酸／コハク酸ナトリウム、酒石酸／酒石酸ナトリウム、及びヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ又はこれらの混合物からなる群から選択される緩衝液である。任意選択により、希釈剤は、０．１～１５０ｍＭの範囲、好ましくは０．２５～５０ｍＭの範囲の濃度で存在する緩衝液である。様々な態様では、希釈剤は、任意選択により０．２５～５０ｍＭの範囲の濃度でクエン酸塩を含む緩衝液である。いくつかの態様では、組成物のｐＨは、４．０～８．０の範囲、好ましくはｐＨ４．０～５．０又は６．０～７．５の範囲、好ましくはｐＨ７．０である。例示的な態様では、水溶液は、スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、アルギニン、リジン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、プルロニック及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む。任意選択により、水溶液は、ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０、及び／又はリジンＨＣｌを含む。代表的な例では、水溶液は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の濃度が少なくとも１０、１５又は２０μｇ／ｍｌ、好ましくは１５μｇ／ｍｌである場合、ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０、及び／又はリジンＨＣｌを含まない。様々な態様では、水溶液は、６．５～７．５のｐＨで、少なくとも０．２５ｍＭのクエン酸塩、少なくとも０．０１２５ｍＭのリジン及び／又は少なくとも０．００１％のポリソルベート８０を含む。様々な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５μｇ／日～約１２０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される。様々な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約３０００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも１４日間投与される。例示的な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５μｇ／日～約１２０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される。様々な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約１５００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される。抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、様々な例では、約３０００μｇ／日～約６０００μｇ／日の初期用量で、少なくとも２８日間投与される。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、１４日オン／１４日オフサイクル、又は２８日オン／１４日オフサイクルで投与される。抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、例示的な態様では、３０００μｇ／日～６０００μｇ／日の用量で、１４日オン／１４日オフサイクル、又は２８日オン／１４日オフサイクルで対象に投与される。
【0051】
本開示の例示的な実施形態では、対象は、限定されるものではないが、マウス及びハムスターなどのげっ歯目（ｏｒｄｅｒ Ｒｏｄｅｎｔｉａ）の哺乳動物、及びウサギなどの兎形目（ｏｒｄｅｒ Ｌｏｇｏｍｏｒｐｈａ）の哺乳動物、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含む食肉目（ｏｒｄｅｒ Ｃａｒｎｉｖｏｒａ）の哺乳動物、ウシ科（ウシ）及びイノシシ科（ブタ）を含む偶蹄目（ｏｒｄｅｒ Ａｒｔｉｏｄａｃｔｙｌａ）の哺乳動物、又はウマ科（ウマ）を含む奇蹄目（ｏｒｄｅｒ Ｐｅｒｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）の哺乳動物を含む哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、霊長目（ｏｒｄｅｒ Ｐｒｉｍａｔｅｓ）、セボイド（Ｃｅｂｏｉｄ）目若しくはシモイド（Ｓｉｍｏｉｄ）目（サル）の哺乳動物、又は類人猿科（ヒト及び類人猿）の哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、ヒトである。様々な態様では、対象は、新生物疾患、例えば本明細書に記載されるもののいずれか１つを有する。「患者」、「対象」又は「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、あらゆる「患者」、「対象」又は「哺乳動物」を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。様々な例では、対象は、例えば、１８歳以上のヒト成人である。
【0052】
様々な態様では、対象は新生物疾患を有し、本方法により新生物疾患が治療される。本明細書で使用する場合、「新生物疾患」という用語は、腫瘍の成長を引き起こす何らかの状態を指す。例示的な態様では、腫瘍は良性腫瘍である。例示的な態様では、腫瘍は悪性腫瘍である。様々な態様では、新生物疾患はがんである。様々な態様でのがんは、急性リンパ性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳腫瘍、乳がん、肛門、肛門管若しくは肛門直腸のがん、眼球のがん、肝内胆管、関節のがん、頸部、胆嚢若しくは胸膜のがん、鼻、鼻腔若しくは中耳のがん、口腔がん、外陰部のがん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性がん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管のカルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、又は膀胱がんである。特定の態様では、がんは、頭頸部がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、食道がん、膵臓がん、消化管がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、肝細胞癌腫、神経膠芽腫、膀胱がん、肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は細気管支肺胞癌腫である。特定の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、腎臓がん、トリプルネガティブ乳がん又は胃がんである。例示的な態様では、対象は、腫瘍（例えば、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、又はリンパ性悪性腫瘍）を有し、対象の腫瘍を治療するのに有効な量で医薬組成物が対象に投与される。他の例示的な態様では、腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、腎臓がん、乳がん、黒色腫、卵巣がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、リンパ腫又は白血病であり、対象の腫瘍を治療するのに有効な量で医薬組成物が対象に投与される。
【0053】
「がん」及び「がん性」という用語は、本明細書で使用する場合、典型的には無制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又はそれについて述べたものである。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌腫、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸癌腫、及び頭頸部がん、卵巣がん、及び子宮内膜がんが挙げられる。
【0054】
様々な態様では、新生物疾患はがん又は腫瘍である。任意選択により、がん又は腫瘍は、ＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性がん又は腫瘍である。代表的な例では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの扁平上皮細胞腫瘍である。例示的な態様では、がんは、神経膠芽腫又は悪性神経膠腫である。
【0055】
「治療」という用語は、予防的治療及び／又は治療的処置を含む。病態の臨床徴候の前に投与される場合には、治療は、予防的治療と見なされる。治療的処置には、例えば、疾患の重症度の改善若しくは低減、又は疾患期間の短縮が含まれる。「治療する」という用語、同様にその関連語は、必ずしも１００％又は完全な治療を意味するものではない。むしろ、潜在的な利益又は治療効果を有するものと当業者に認識される、様々な程度の治療が存在する。この点に関して、本開示の新生物疾患を治療する方法は、任意の量又は任意のレベルの治療を提供することができる。さらに、本開示の方法によって提供される治療は、治療される新生物疾患の１つ以上の状態又は症状又は徴候の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、新生物疾患の進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法により、新生物疾患に対するＴ細胞活性若しくは免疫応答を亢進すること、腫瘍若しくはがんの成長若しくは腫瘍量を低減すること、腫瘍細胞の転移を低減すること、腫瘍若しくはがん細胞の細胞死を増加させること、又は腫瘍退縮を増加させることなどによって新生物疾患を治療することができる。上記に従い、対象における腫瘍成長若しくは腫瘍量を低減させるか、又は腫瘍退縮を増加させる方法が本明細書に提供される。例示的な実施形態では、本方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を対象に投与することを含む。「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、治癒的療法、予防療法及び予防的療法が含まれるが、これらに限定されない療法を指す。予防的治療は、一般的には、個体において障害の発症を全体的に防止するか、又は前臨床的に明らかな段階の障害の発症を遅らせるかのいずれかで構成される。
【0056】
様々な態様では、本方法は、新生物疾患の発症又は再発を少なくとも１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年以上遅らせる目的で治療する。様々な態様では、本方法は、対象の生存期間を増大させる目的で治療する。例示的な態様では、本開示の方法は、転移の発生又は発症を遅らせる目的で治療を提供する。様々な例では、本方法は、新たな転移の発生又は発症を遅らせる目的で治療を提供する。したがって、がんを患う対象の転移の発生又は発症を遅らせる方法が本明細書に提供される。例示的な実施形態では、本方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を対象に投与することを含む。
【0057】
代表的な例では、提供される治療は、臨床治験の観点から説明されるか、又は臨床治験から得られたデータによって裏付けることができ、治験の評価項目は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）又は米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態の悪化までの時間である。様々な態様では、本開示は、新生物疾患を患う対象のＰＦＳ、ＯＳ又はＥＣＯＧ一般状態の悪化までの時間を延長させる方法を提供する。本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」という用語は、治療された患者が、（悪化を測定するのに使用するいかなる指標によっても）がんを悪化させることなく経験する時間を意味する。「全生存期間」という用語は、患者が治療後にどの程度の期間生存したかを意味する。ＥＣＯＧ一般状態は、患者の疾患を評価し（例えば、どのように疾患が進行／退行するか、どのように疾患が患者の日常的生活能力に影響を及ぼすか）、適切な治療及び予後を決定するために医師及び研究者によって用いられるスケールに基づくグレード又はスコアである。ＥＣＯＧ一般状態は、以下の基準に従って決定される。
【0058】
【表1】
【0059】
５．キット及び製造品
本開示は、キットを提供する。例示的な実施形態では、キットは、投与システム及び抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含み、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又はその部分は、ＰＶＣ若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠く。様々な態様では、投与システムは、本明細書に記載されるもののいずれかであり、注入ラインを含む注入システムを含むが、これらに限定されない。様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又はその部分は、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。様々な態様では、１つ以上の部分は、ＰＶＣ、例えば、可塑化ＰＶＣ以外のポリマーを含む。代表的な例では、１つ以上の部分は、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む。任意選択により、１つ以上の部分は、ＰＯＥ、ＰＵＲ、又はＥＶＡから完全に構成されている。或いは、１つ以上の部分は、ＰＶＣ、例えば可塑剤を含むＰＶＣを含み、なお水溶液と接触する部分は、ＰＶＣ以外の材料でコーティングされている。任意選択により、水溶液と接触する１つ以上の部分は、ＰＯＥ又はＰＵＲ、又はＥＶＡでコーティングされている。様々な態様では、水溶液と接触する注入ライン又はその部分は、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。様々な態様では、注入ラインは、ＰＶＣ以外のポリマーを含む。代表的な例では、注入ラインは、ＰＯＥ及び／又はＰＵＲ及び／又はＥＶＡを含む。様々な態様では、注入ラインは、ＰＶＣ以外のポリマーから完全に構成されており、例えば、注入ラインは、ＰＯＥ、ＰＵＲ、又はＥＶＡから完全に構成されている。或いは、注入ラインは、ＰＶＣを含み、なお水溶液と接触する注入ラインの一部は、ＰＶＣ以外の材料でコーティングされ、例えば、ＰＯＥ、ＰＵＲ、又はＥＶＡでコーティングされている。任意選択により、水溶液と接触する１つ以上の部分、例えば、注入ラインの内側表面が、ＰＯＥ又はＰＵＲ又はＥＶＡでコーティングされている。任意選択により、投与システムが水溶液を含有するための容器を含んでおり、容器の少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。
本開示は、キットを提供する。例示的な実施形態では、キットは、投与システム及び抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含み、水溶液と接触する投与システムの構成要素の１つ以上、又はその部分は、ＰＶＣ若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠く。様々な態様では、投与システムは、本明細書に記載されるもののいずれかであり、注入ラインを含む注入システムを含むが、これらに限定されない。様々な態様では、水溶液と接触する投与システム（例えば、注入システム）の構成要素の１つ以上、又はその部分は、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。様々な態様では、１つ以上の部分は、ＰＶＣ、例えば、可塑化ＰＶＣ以外のポリマーを含む。代表的な例では、１つ以上の部分は、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む。任意選択により、１つ以上の部分は、ＰＯＥ、ＰＵＲ、又はＥＶＡから完全に構成されている。或いは、１つ以上の部分は、ＰＶＣ、例えば可塑剤を含むＰＶＣを含み、なお水溶液と接触する部分は、ＰＶＣ以外の材料でコーティングされている。任意選択により、水溶液と接触する１つ以上の部分は、ＰＯＥ又はＰＵＲ、又はＥＶＡでコーティングされている。様々な態様では、水溶液と接触する注入ライン又はその部分は、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。様々な態様では、注入ラインは、ＰＶＣ以外のポリマーを含む。代表的な例では、注入ラインは、ＰＯＥ及び／又はＰＵＲ及び／又はＥＶＡを含む。様々な態様では、注入ラインは、ＰＶＣ以外のポリマーから完全に構成されており、例えば、注入ラインは、ＰＯＥ、ＰＵＲ、又はＥＶＡから完全に構成されている。或いは、注入ラインは、ＰＶＣを含み、なお水溶液と接触する注入ラインの一部は、ＰＶＣ以外の材料でコーティングされ、例えば、ＰＯＥ、ＰＵＲ、又はＥＶＡでコーティングされている。任意選択により、水溶液と接触する１つ以上の部分、例えば、注入ラインの内側表面が、ＰＯＥ又はＰＵＲ又はＥＶＡでコーティングされている。任意選択により、投与システムが水溶液を含有するための容器を含んでおり、容器の少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。
【0060】
様々な実施形態では、投与システムが水溶液を含有するための容器を含んでおり、容器が水溶液を含む場合、容器の少なくとも一部が空気を実質的に欠く。様々な例では、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である。任意選択により、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満が空気である。様々な態様では、ＩＶバッグの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により、水溶液と接触するＩＶバッグの部分がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。いくつかの例では、ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む。例えば、ＩＶバッグは、ＥＶＡ又はＰＯＥから完全に構成されている。例示的な態様では、方法は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を、ＩＶバッグを含む注入システムを用いて対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ＩＶバッグが水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である。任意選択により、ＩＶバッグが水溶液を含む場合、ＩＶバッグの体積の約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満が空気である。様々な態様では、ＩＶバッグの少なくとも一部がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、任意選択により、水溶液と接触するＩＶバッグの部分がＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。いくつかの例では、ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む。例えば、ＩＶバッグは、ＥＶＡ又はＰＯＥから完全に構成されている。
【0061】
様々な実施形態では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む例示的な態様の水溶液は、生理食塩水、任意選択により約０．５％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む。様々な例では、水溶液は、約０．５％～約１．４％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．３％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．２％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．１％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．０％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．９％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．８％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．７％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．６％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．６％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．７％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．８％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．９％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．０％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．１％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．２％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．３％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、又は約１．４％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む。任意選択により、水溶液は、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）の静脈内生理食塩溶液（ＩＶＳＳ）、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む。例示的な態様では、水溶液は、約２％（ｖ／ｖ）～約５．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約５．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約４．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約４．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約３．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約３．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約２．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約３．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約３．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約４．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約４．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約５．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、又は約５．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳを含む。様々な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で水溶液中に存在する。いくつかの例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に存在する。例示的な態様では、水溶液の最終体積は、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、本明細書に記載されるもののいずれか１つである。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。
【0062】
本開示は、製造品を提供する。例示的な実施形態では、製造品は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を含有する容器を含み、容器は、空気を実質的に欠く。様々な例では、容器が水溶液を含む場合、容器の体積の約５％未満が空気である。任意選択により、容器の体積の約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満が空気である。様々な態様では、容器はＩＶバッグであり、ＩＶバッグの少なくとも一部はＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く。いくつかの例では、ＩＶバッグの少なくとも一部が、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む。例えば、ＩＶバッグがＥＶＡ又はＰＯＥから完全に構成されているか、或いは、ＩＶバッグの内側がＥＶＡ又はＰＯＥでライニング又はコーティングされている。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む例示的な態様の水溶液は、生理食塩水、任意選択により約０．５％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む。様々な例では、水溶液は、約０．５％～約１．４％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．３％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．２％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．１％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約１．０％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．９％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．８％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．７％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．５％～約０．６％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．６％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．７％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．８％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約０．９％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．０％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．１％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．２％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、約１．３％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、又は約１．４％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む。任意選択により、水溶液は、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）の静脈内生理食塩溶液（ＩＶＳＳ）、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む。例示的な態様では、水溶液は、約２％（ｖ／ｖ）～約５．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約５．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約４．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約４．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約３．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約３．０％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２％（ｖ／ｖ）～約２．５％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、約２．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約３．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約３．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約４．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約４．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、約５．０％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳ、又は約５．５％（ｖ／ｖ）～約６％のＩＶＳＳを含む。様々な態様では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で水溶液中に存在する。いくつかの例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で水溶液中に存在する。例示的な態様では、水溶液の最終体積は、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である。代表的な例では、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、本明細書に記載されるもののいずれか１つである。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。
【0063】
例示的な態様では、本開示のキットは、生理食塩水及び／又はＩＶＳＳを含む水溶液で予め充填されたＩＶバッグと、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む容器とを含む。任意選択により、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を凍結乾燥する。代替の態様では、容器は、生理食塩水及び／又はＩＶＳＳを含む水溶液中に抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む。
【0064】
以下の実施例は、本発明を単に例証するために示され、その範囲をいかなる形でも制限するものではない。
【実施例】
【0065】
以下の実施例は、ＩＶバッグに保持され、次いで注入ラインを通って送り出されたＡＭＧ ５９６注入溶液の評価を提供するものである。実施例により、ＡＭＧ ５９６をポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製注入ラインを通してポンプで送り出した場合、分子が粒子化してしまい、ＡＭＧ ５９６がＰＶＣ製注入ラインと適合しないことが明らかとなった。しかしながら、続いてポリエチレン（ＰＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）のいずれかでライニングした注入ラインをＡＭＧ ５９６との適合性について検証すると、タンパク質の粒子化は観察されなかった。加えて、製品がエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンから構成されるＩＶバッグと接触することによってもたらされる不適合性は観察されなかった。検証されたＩＶバッグ及び注入ラインのすべての組み合わせでは、可視粒子及びサブビジブル粒子レベルを例外として、評価したすべての品質特性は容認できるレベルであり、適合性を示すものであった。ＰＶＣから構成される注入ラインを適合性評価で使用すると、注入前ではなく注入後に採取された溶液は極めて混濁しており、タンパク質の凝集を示す可視粒子を容認できないレベルで含有していた。注入前のＩＶバッグから直接採取した溶液は透明であったため、ＰＶＣから構成される注入ラインを通してポンプで送り出すという行為がタンパク質の凝集及び注入溶液の混濁の原因であることが決定的なものとなった。しかしながら、ＰＶＣ製注入ラインをＰＥ製又はＰＵＲ製注入ラインのいずれかと交換した場合には、可視粒子の発生が観察されず、評価されたすべての他の品質特性で、ＡＭＧ ５９６注入溶液がこれらのラインと適合するものであったことが示された。したがって、ＰＶＣ製ラインは、特にＡＭＧ ５９６を注入するのに適合しないｃＩＶｉの構成要素として特定された。
【0066】
実施例１
本実施例は、ＩＶバッグ内のＡＭＧ５９６注入溶液の短期間の試験について説明するものである。
本実施例は、ＩＶバッグ内のＡＭＧ５９６注入溶液の短期間の試験について説明するものである。
【0067】
ＡＭＧ ５９６製剤（ＤＰ）は、注入溶液にするために、生理食塩水及び静脈内溶液安定剤（ＩＶＳＳ）と共にＩＶバッグ中で混合される。この溶液は、注入ポンプで注入ラインを通して患者に送り出すことにより、患者に注入することを目的とするものである。ＡＭＧ ５９６注入溶液をＩＶバッグ（２５０ｍＬのＥＶＡ製ＩＶバッグ、ＭｅｄｉＢａｇ、Ｂｅａｖｅｒｃｒｅｅｋ、ＯＨ）に保持し、次いでＣＡＤＤ投与セット（１００ｍＬ）を使用して注入ラインを通してポンプで送り出すという初期評価を実施した。本試験では、注入溶液は、±４％（ｖ／ｖ）ＩＶＳＳを含むか又は含まない状態で、生理食塩水、ＡＭＧ ５９６（３３μｇ／ｍＬ又は３３０μｇ／ｍＬのいずれか）を含むものであった。ＩＶバッグの最終体積は１００ｍＬであった。バッグを２５℃で４８時間、６０ｒｐｍで撹拌した。次いで、ＨＩＡＣによる粒子カウント数、ＳＥＣによるオリゴマー及び／又は断片の割合の変化、並びにＵＶ－Ｖｉｓ分光法によるタンパク質回収について、ＩＶバッグ内の注入溶液を評価した。
【0068】
図１は、初期評価の結果を示すものである。この図に示されているように、ＩＶバッグ内の注入溶液は、撹拌後に重度に粒子化することを示した。ＡＭＧ ５９６の濃度は、２４時間時点で初期濃度の６７％に低下した。
【0069】
タンパク質の減少と重度の粒子化を考慮し、代替のＩＶバッグを評価した。本試験では、初期評価に使用したＭｅｄｉＢａｇ ＩＶバッグと共に、ＥＶＡ又はＰＯＥからなる５つの追加のＩＶバッグを評価した。ＩＶバッグのうち、Ｅｘａｃｔａｍｉｘ ＥＶＡ製ＩＶバッグ（２５０ｍＬ、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）、Ｓｅｃｕｒｅ ＥＶＡ製ＩＶバッグ（５０ｍＬ、Ｍｅｄｉｓｃａ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）、ＡＳＩ ＥＶＡ製ＩＶバッグ（１００ｍＬ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｌｅｒｓｂｕｒｇ、ＰＡ）、Ｂ Ｂｒａｕｎ Ｅｘｃｅｌ ＰＯＥ製ＩＶバッグ（２５０ｍＬ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）、及びＢ Ｂｒａｕｎ ＰＡＢ（登録商標）ＰＯＥ製ＩＶバッグ（１５０ｍＬ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）を評価した。各バッグに、空気を含むか又は含まない状態で、ＩＶＳＳ及び生理食塩水中にＡＭＧ ５９６（３３μｇ／ｍＬ又は３３０μｇ／ｍＬのいずれか）を含む、全体積が１００ｍＬの注入溶液を充填した。バッグを２５℃で４８時間、６０ｒｐｍで撹拌した。次いで、ＨＩＡＣによる粒子カウント数、ＳＥＣによるオリゴマー及び／又は断片の割合の変化、並びにＵＶ－Ｖｉｓ分光法によるタンパク質回収率について、ＩＶバッグ内の注入溶液を評価した。
【0070】
例示的な結果を図２Ａ及び２Ｂに示す。これらの図に示されるように、空気を含むＩＶバッグ内の注入溶液は、空気を含まないＩＶバッグ内の注入溶液と比較して、撹拌後の白濁及び重度の粒子化が一貫して示された。粒子カウント数は、異なるサイズの粒子についてＨＩＡＣによって測定した。図２Ｃでは、２μｍ以上及び５μｍ以上のサイズの粒子の１ｍＬ当たりの粒子カウント数を示しているが、図２Ｄでは、１０μｍ以上及び２５μｍ以上のサイズの粒子の１ｍＬ当たりの粒子カウント数を示している。これらの結果は、ＡＳＩ ＩＶバッグ（図２Ｃ及び２Ｄの赤い棒）では、他のＩＶバッグよりも格段に多くの粒子カウント数を有していたことを示している。ＭｅｄｉＢａｇは、≧１０μｍの粒子の数が最も少なく、且つ≧２５μｍの粒子の数が少なかった。タンパク質回収を測定すると、ＩＶバッグから空気をパージした場合では１００％の回収率であった（図２Ｅ）。サイズ排除クロマトグラフィーを実施すると、試験したＩＶバッグのいずれにおいても、２５℃で６０ｒｐｍにて２４時間撹拌した後に、空気の有無により二量体のレベルが変化しなかったことが立証された。Ｅｘａｃｔａｍｉｘ ＩＶバッグの場合、クロマトグラムの小分子の保持時間にさらなる「浸出可能な」ピークが現れた。
【0071】
その後の実験で、溶液セットとカテーテルの間にインラインフィルターを配置し、フィルターがＡＭＧ ５９６を吸着することができるかどうかを判断した。ＡＭＧ ５９６（３３μｇ／ｍＬ又は３３０μｇ／ｍＬのいずれか）を含む注入溶液を、ＰＥＳフィルターを備えたＣＡＤＤカセット（１００ｍＬ）を用いた注入ラインを通してポンプで送り出し、タンパク質回収を測定した。インラインフィルターを使用しても、ＡＭＧ ５９６の減少は検出できなかった。
【0072】
これらの結果は、ＡＭＧ ５９６注入溶液がエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィン（ＰＯＥ）から構成されるＩＶバッグと適合性があることを示唆している。
【0073】
実施例２
本実施例では、実施例１の実験を実施するのに使用される材料及び方法について説明する。
本実施例では、実施例１の実験を実施するのに使用される材料及び方法について説明する。
【0074】
材料－以下の材料を使用した：０．２μｍの空気除去フィルターを備え、トリオクチルトリメリテート（ＴＯＴＭ）及び＜０．２％のＤＥＨＰを含有するＣＡＤＤ（登録商標）投与セット（２７４ｃｍ（１０８インチ）、３．３ｍＬ）（Ｓｍｉｔｈｓ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）；ＥＶＡ製ＩＶバッグ、１００～３００ｍＬ、フタレートフリー（例えば、ＤＥＨＰフリー）（ＩＣＵ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓａｎ Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）；ＣＡＤＤ注入ポンプ；ｍＰｏｌｙｏｌｅｆｉｎ ＩＶバッグ（１５０ｍＬ）、Ｂ Ｂｒａｕｎ、ＰＡＢ Ｐａｒｔｉａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅバッグ、Ｓ５９０４－５２；Ｉｎｔｒａｖｉａ ＩＶバッグ、５００ｍＬ（ｐ／ｎ ２Ｊ８００３）；Ｓａｐｐｈｉｒｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅでライニングされた透明な注入セット（ｐ／ｎ １６４２２－０１）；ＱＣｏｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓａｐｐｈｉｒｅ注入ポンプ（ｒｅｆ＃ １５０３１－０００－００２８）；生理食塩水：Ｈｏｓｐｉｒａ、ＮＤＣ：０４０９－４８８８－０６；フィルター：Ｂ Ｂｒａｕｎ、Ｓｕｐｏｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ０．２ｍ空気除去フィルター、ｐ／ｎ ４７３０３６。
【0075】
以下の方法を実行した。
【0076】
陽イオン交換（ＣＥＸ）クロマトグラフィーによる分子の化学修飾
本技法を実行して、ＡＭＧ ５９６の純度及びチャージバリアントの分布を測定した。陽イオン交換分析カラムを使用する陽イオン交換クロマトグラフィーによってＡＭＧ ５９６のチャージバリアントを分離し、次いでイオン強度を増大させた移動相勾配を用いてカラムから溶出した。陽性表面電荷がより小さいタンパク質が、陽性表面電荷がより大きいタンパク質よりも早く溶出した。溶出されたチャージバリアントをＵＶ検出により検出して積分し、主ピーク、酸性ピーク、及び塩基性ピークの結果を総ピーク面積の割合として報告した。
本技法を実行して、ＡＭＧ ５９６の純度及びチャージバリアントの分布を測定した。陽イオン交換分析カラムを使用する陽イオン交換クロマトグラフィーによってＡＭＧ ５９６のチャージバリアントを分離し、次いでイオン強度を増大させた移動相勾配を用いてカラムから溶出した。陽性表面電荷がより小さいタンパク質が、陽性表面電荷がより大きいタンパク質よりも早く溶出した。溶出されたチャージバリアントをＵＶ検出により検出して積分し、主ピーク、酸性ピーク、及び塩基性ピークの結果を総ピーク面積の割合として報告した。
【0077】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によるオリゴマー化又は断片化
本方法を実行して、ＡＭＧ ５９６の純度を測定した。ＳＥ－ＵＨＰＬＣは、サイズ排除超高速分析カラムを使用して、タンパク質の流体力学的体積に基づいて、溶液中のタンパク質を分離するものである。高分子量（凝集体ピーク）は、単量体、又はより低い分子量ピークよりも早く溶出した。構成成分を均一濃度で溶出し、ＵＶ検出により検出して積分し、高分子量ピーク、主ピーク（単量体）、及びもしあれば低分子量ピークの相対ピーク面積の割合として結果を報告した。
本方法を実行して、ＡＭＧ ５９６の純度を測定した。ＳＥ－ＵＨＰＬＣは、サイズ排除超高速分析カラムを使用して、タンパク質の流体力学的体積に基づいて、溶液中のタンパク質を分離するものである。高分子量（凝集体ピーク）は、単量体、又はより低い分子量ピークよりも早く溶出した。構成成分を均一濃度で溶出し、ＵＶ検出により検出して積分し、高分子量ピーク、主ピーク（単量体）、及びもしあれば低分子量ピークの相対ピーク面積の割合として結果を報告した。
【0078】
溶液のｐＨ
試料のｐＨを、校正されたｐＨメーターを用いて測定した。
試料のｐＨを、校正されたｐＨメーターを用いて測定した。
【0079】
光遮蔽（ＨＩＡＣ）によるサブビジブルの粒子レベル
本手順では、容器当たりの≧１０μｍ及び≧２５μｍの粒子の数を測定する。本試験を実施して、特定のサイズの範囲内のサブビジブル粒子を計数した。使用した装置は、適切な試料供給デバイスを備えた光遮蔽センサを使用する、電子液体微粒子カウントシステムであった。全体積が５ｍＬ以上のプール溶液から４つのアリコート（それぞれ１ｍＬ以上）を真空によって脱気し、分析を行った；最初のアリコートのデータを廃棄し、残りの３つの測定値の平均から容器当たりの粒子の数を算出した。≧１０μｍ及び≧２５μｍの粒子サイズの容器当たりの粒子の数として結果を報告した。加えて、容器毎にサイズが≧２μｍ及び≧５μｍの粒子を観察した。
本手順では、容器当たりの≧１０μｍ及び≧２５μｍの粒子の数を測定する。本試験を実施して、特定のサイズの範囲内のサブビジブル粒子を計数した。使用した装置は、適切な試料供給デバイスを備えた光遮蔽センサを使用する、電子液体微粒子カウントシステムであった。全体積が５ｍＬ以上のプール溶液から４つのアリコート（それぞれ１ｍＬ以上）を真空によって脱気し、分析を行った；最初のアリコートのデータを廃棄し、残りの３つの測定値の平均から容器当たりの粒子の数を算出した。≧１０μｍ及び≧２５μｍの粒子サイズの容器当たりの粒子の数として結果を報告した。加えて、容器毎にサイズが≧２μｍ及び≧５μｍの粒子を観察した。
【0080】
目視検査による可視粒子のレベル
目視検査ブース内で試料を照らす照明を使用して、試料を目視検査した。サイズが≧１２５μｍの粒子の数を記録した。
目視検査ブース内で試料を照らす照明を使用して、試料を目視検査した。サイズが≧１２５μｍの粒子の数を記録した。
【0081】
タンパク質回収アッセイ：ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法
０．２ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ ５９６ ＩＶバッグについて、ＡＭＧ ５９６試料のタンパク質濃度をＵＶ－可視光分光法を用いて測定した。試料の吸光度を測定し、タンパク質濃度を以下の式を用いて計算した：
［（Ａ２８０－Ａ３５０）／２．０］（ＡＭＧ ５９６の減衰係数は２．０ｍｇ－１＊ｃｍ－１＊ｍＬである）。
０．２ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ ５９６ ＩＶバッグについて、ＡＭＧ ５９６試料のタンパク質濃度をＵＶ－可視光分光法を用いて測定した。試料の吸光度を測定し、タンパク質濃度を以下の式を用いて計算した：
［（Ａ２８０－Ａ３５０）／２．０］（ＡＭＧ ５９６の減衰係数は２．０ｍｇ－１＊ｃｍ－１＊ｍＬである）。
【0082】
タンパク質回収アッセイ：逆相滴定法
９０ｎｇ／ｍＬのＩＶバッグについて、ＵＶ－可視光分光法の検出限界未満の濃度を有するＡＭＧ５９６試料のタンパク質濃度を、逆相クロマトグラフィーを使用して測定した。他の不純物からのＡＭＧ ５９６の分離は、Ｃ８カラムを使用して達成した。水性溶媒と有機溶媒の混合物を使用して、ＡＭＧ ５９６をカラムから溶出した。溶出したＡＭＧ ５９６のピーク面積の測定、並びに標準曲線及び直線回帰分析によってタンパク質濃度を決定し、試料の濃度を算出した。
９０ｎｇ／ｍＬのＩＶバッグについて、ＵＶ－可視光分光法の検出限界未満の濃度を有するＡＭＧ５９６試料のタンパク質濃度を、逆相クロマトグラフィーを使用して測定した。他の不純物からのＡＭＧ ５９６の分離は、Ｃ８カラムを使用して達成した。水性溶媒と有機溶媒の混合物を使用して、ＡＭＧ ５９６をカラムから溶出した。溶出したＡＭＧ ５９６のピーク面積の測定、並びに標準曲線及び直線回帰分析によってタンパク質濃度を決定し、試料の濃度を算出した。
【0083】
実施例３
本実施例は、ＩＶバッグ内のＡＭＧ５９６注入溶液の長期間の試験について説明するものである。
本実施例は、ＩＶバッグ内のＡＭＧ５９６注入溶液の長期間の試験について説明するものである。
【0084】
評価は、製品がどのようにクリニックで調製されて患者に投与されるのかを模倣するように設定した。４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳ、０．９％（ｖ／ｖ）の生理食塩水、及び０．２ｍｇ／ｍＬ又は９０ｎｇ／ｍＬのいずれかのＡＭＧ ５９６製剤（ＤＰ）から構成される、最終体積がそれぞれ１２６ｍＬ又は１５０ｍＬのいずれかの溶液でＩＶバッグを調製した。次いで、調製したＩＶバッグの７日間の最大保持時間に対応させるため、ＩＶバッグを２～８℃で１０日間保持した。次に、ＩＶバッグを、３０℃に制御された温度の震盪器（６０ｒｐｍ）に５日間置いた。この実験の部は、４日間の最大連続投与期間に対応させるため、ＩＶバッグを５日間患者に継続させることをシミュレートするためのものである。最後に、溶液を患者に注入することをシミュレートするため、注入ラインを通してＡＭＧ ５９６注入溶液をポンプで送り出して回収する。
【0085】
注入溶液の試料を以下の時点で採取した：ＩＶバッグ中で混和した後（ｔ０）、２～８℃で１０日保持した後、ＩＶバッグから直接得た溶液（注入前）と、注入ラインを通してポンプで送り出した後の溶液（注入後）との両方を３０℃で継続的に撹拌してからさらに５日後。ｔ＝０で採取した試料は、ＩＶバッグからシリンジで直接得られたものであった。１５日間の試料を、インラインフィルターを備えたＰＶＣ製注入ラインを含むインラインフィルターを通して、ＣＡＤＤポンプを使用して５ｍＬ／時間又は１２５ｍＬ／時間のいずれかで送り出した。対照試料は、任意のタンパク質を含まない状態で、生理食塩水及びＩＶＳＳを含むものであった。
【0086】
これらの試料を分析し、ＡＭＧ ５９６タンパク質の品質と安定性を判断するための特性について評価した。分析した特性は、陽イオン交換（ＣＥＸ）クロマトグラフィーによる分子の化学修飾、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によるオリゴマー化又は断片化、溶液のｐＨ、光遮蔽（ＨＩＡＣ）によるサブビジブル粒子のレベル、目視検査による可視粒子のレベル、０．２ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ ５９６ ＩＶバッグの場合はＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法、又は９０ｎｇ／ｍＬのＩＶバッグの場合は逆相滴定法によるタンパク質の回収であった。
【0087】
【0088】
対照試料が水のように透明であり、０．２ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ ２５６を含むｔ＝０の試料が透明であった一方で、０．２ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ ２５６を含む試料は、かなりの量の可視粒子を含んでいた。また、９０ｎｇ／ｍＬのＡＭＧ ２５６を含む１５日間の試料は、わずかに混濁していた。
【0089】
単に注入ラインの影響を評価するために上記の実験を繰り返したが、インラインフィルターを含まずに実験を繰り返した。結果を図４Ａ及び４Ｂに示す。これらの図に示されるように、フィルターを取り外しても粒子化に影響はなく、このことは、注入溶液がＰＶＣ製注入ラインと適合していないことを示唆している。
【0090】
注入速度の影響を評価するために、毎時５ｍＬ又は毎時１２５ｍＬのいずれかの注入速度で上記の実験を実施した。結果を図５Ａ及び５Ｂに示す。これらの図に示されるように、注入速度は粒子化に影響しなかった。
【0091】
これらの結果は、ＡＭＧ ５９６をポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製注入ラインを通してポンプで送り出した場合に分子が粒子化することを裏付けるものであり、ＡＭＧ ５９６がＰＶＣ製注入ラインと適合しないことが明らかとなった。可視粒子はインラインフィルターの有無にかかわらず存在しており、サブビジブル粒子はインラインフィルターの有無にかかわらず容認できるレベルよりも高かった。ＩＶバッグ、注入ライン、又はインラインフィルターに、タンパク質が著しいレベルで吸着されなかったことに留意されたい。ＡＭＧ ５９６の回収率は、Ｂｉａｃｏｒｅ社製逆相クロマトグラフィー、又はＵＶ－可視分光光度法で測定した場合、許容限度の範囲内であった。また、注入システムを通して注入溶液を注入しても、ＳＥ－ＵＰＬＣで測定した場合の可溶性ＨＭＷ種のレベルの上昇をもたらすことはなかった。
【0092】
実施例４
本実施例は、ＡＭＧ ２５６注入溶液と非ＰＶＣ製注入ライン及びインラインフィルターとの適合性を検証する試験を示すものである。
本実施例は、ＡＭＧ ２５６注入溶液と非ＰＶＣ製注入ライン及びインラインフィルターとの適合性を検証する試験を示すものである。
【0093】
本試験は、ポリウレタン（ＰＵＲ）でライニングされ、０．２μｍのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）製フィルターを備えた注入ラインを用いたという点を除いて、実施例３で実質上説明されているように実施した。
【0094】
回収率及びＳＥ－ＨＰＬＣ結果を、それぞれ表１及び２に示す。
【0095】
【表2】
【0096】
【表3】
【0097】
目視検査の間、可視粒子（１２５μｍ以上）は観察されなかった。ＨＩＡＣによるサブビジブル粒子分析を実行すると、非常に少ない粒子カウント数であることが明らかとなった（表３）。
【0098】
【表4】
【0099】
これらの結果は、ＡＭＧ ５９６を含む注入溶液のために、注入システムにポリエチレン（ＰＥ）又はポリウレタン（ＰＵＲ）でライニングされた注入ラインを使用しても、タンパク質の粒子化が引き起こされることがないことを示唆している。
【0100】
本明細書に引用される刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、あたかも各参考文献が参照により組み込まれ、本明細書のその全体が記載されることを個々に且つ具体的に示すかのごとく、同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【0101】
本開示の説明に関する（特に以下の特許請求の範囲に関する）「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語並びに類似の指示対象の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、別段の指定がない限り、指定の構成要素を含むが他の要素を排除しない（すなわち、「含むが限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する）、非限定的な用語として解釈されるべきである。
【0102】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、範囲内にあるそれぞれ別々の値及びそれぞれの終点を個々に言及する速記法としての役割を果たすことが単に意図され、本明細書であたかも個々に列挙されるように、それぞれ別々の値及び終点が本明細書に組み込まれる。
【0103】
本明細書に記載される方法はすべて、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示を単により明らかにすることを意図するものであり、別途特許請求されない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素を、本開示を実施するのに必要不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。
【0104】
本開示を実施するのに本発明者らに公知の最良の形態を含む、本開示の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の記載を読めば当業者にとって明らかになろう。本発明者らは、かかる変形形態を必要に応じて当業者らが用いることを期待するものであり、本発明者らは、本明細書に具体的に記載した以外の別の方法で本開示が実施されることを意図する。したがって、本開示は、適用される法律に許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。さらに、上述した要素の任意の組み合わせは、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形形態で本開示に包含される。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-05-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象のＥＧＦＲｖＩＩＩ陽性がん又は腫瘍の治療に使用するための注入システムであって、前記注入システムが、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く注入ラインを含み、
前記注入ラインが、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む水溶液を投与するために使用され、
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、ヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ及びマカクＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する第１の結合ドメインと、ヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインとを含む二重特異性抗原結合ポリペプチドである、注入システム。
【請求項2】
前記注入ラインが、ポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、又はエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項3】
投与後の前記水溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１５未満である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項4】
投与後の前記水溶液の１ｍＬ当たりのサブビジブル粒子の平均累積カウント数が、液中パーティクルカウンタで測定した場合に１０未満、任意選択により１未満である、請求項３に記載の注入システム。
【請求項5】
目視検査時に、投与後の前記水溶液が、１２５μｍ以上の可視粒子を５未満有する、請求項４に記載の注入システム。
【請求項6】
投与後の前記水溶液の高分子量（ＨＭＷ）種の割合が、ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に５％未満である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項7】
ＳＥ－ＨＰＬＣで測定した場合に、投与後の前記水溶液のＨＭＷ種の割合が２％未満であるか、及び／又は前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の主ピークの割合が９５％超である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項8】
投与後の前記水溶液中の前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬の回収率が、ＵＶ－ＶＩＳ分光法又はＲＰ－ＨＰＬＣで測定した場合に９５％超である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項9】
前記水溶液が、持続静脈内注入（ｃＩＶｉ）によって前記対象に投与される、請求項１に記載の注入システム。
【請求項10】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、３０００μｇ／日～６０００μｇ／日の用量で、１４日オン／１４日オフサイクル、又は２８日オン／１４日オフサイクルで前記対象に投与される、請求項１に記載の注入システム。
【請求項11】
前記注入システムが、静脈内（ＩＶ）バッグ、注入ポンプ、注入ラインフィルター、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の注入システム。
【請求項12】
前記注入ラインフィルターが、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）フィルターである、請求項１１に記載の注入システム。
【請求項13】
前記ＩＶバッグが、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）又はポリオレフィンエラストマー（ＰＯＥ）を含む、請求項１１に記載の注入システム。
【請求項14】
前記ＩＶバッグが、前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む前記水溶液及び空気を含み、前記ＩＶバッグの全体積の５％未満が空気である、請求項１１に記載の注入システム。
【請求項15】
前記注入ポンプがＣＡＤＤポンプである、請求項１１に記載の注入システム。
【請求項16】
前記注入ポンプが、プログラム可能、ロック可能、非エラストマー性であり、及び／又はアラームを有する、請求項１１に記載の注入システム。
【請求項17】
前記水溶液が、約１．５ｍｌ／時間～約１５０ｍＬ／時間、任意選択により毎時５ｍＬ又は１２５ｍＬ／時間の注入速度で注入される、請求項１に記載の注入システム。
【請求項18】
前記がんが、神経膠芽腫又は悪性神経膠腫である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項19】
前記水溶液が、生理食塩水、任意選択により約０．５％～約１．５％（ｖ／ｖ）の生理食塩水を含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項20】
前記水溶液が、約２％（ｖ／ｖ）～約６％（ｖ／ｖ）の静脈内生理食塩溶液（ＩＶＳＳ）、任意選択により約４％（ｖ／ｖ）のＩＶＳＳを含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項21】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、７５ｎｇ／ｍＬ未満、任意選択により５０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度で前記水溶液中に存在する、請求項１に記載の注入システム。
【請求項22】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、約７５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬ、任意選択により約２００ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの濃度で前記溶液中に存在する、請求項２１に記載の注入システム。
【請求項23】
前記水溶液の最終体積が、約１００ｍＬ～約３００ｍＬの溶液である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項24】
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、（ａ）（ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；及び（ｉｉｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；（ｂ）（ｉ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）；（ｉｉ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｉｉｉ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項25】
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項26】
前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項27】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１２のアミノ酸配列又は配列番号１３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項28】
前記抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬が、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の注入システム。
【請求項29】
投与システム及び抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含むキットであって、水溶液と接触する前記投与システムの構成要素の１つ以上、又はその部分が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）若しくはＰＶＣ可塑剤を実質的に欠き、及び／又は空気を実質的に欠くキット。
【請求項30】
前記投与システムが、注入ラインを含む注入システムであり、前記注入ラインの少なくとも一部が、ＰＶＣ又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠く、請求項２９に記載のキット。
【請求項31】
ＩＶＳＳ及び生理食塩水を含む水溶液を含むＩＶバッグと、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ薬を含む容器とを含むキットであって、前記水溶液と接触する前記ＩＶバッグの少なくとも一部が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はＰＶＣ可塑剤を実質的に欠くキット。
【国際調査報告】