特表 2023-541858 慢性リンパ球性白血病を治療するためのＣＤ３及びＣＤ２０に対する二重特異性抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-04

(54)【発明の名称】慢性リンパ球性白血病を治療するためのＣＤ３及びＣＤ２０に対する二重特異性抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230927BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230927BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230927BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20230927BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/02

A61P43/00 111

C07K16/46 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023515672

(86)(22)【出願日】2021-09-10

(85)【翻訳文提出日】2023-05-02

(86)【国際出願番号】 EP2021075015

(87)【国際公開番号】W WO2022053653

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/076,733

(32)【優先日】2020-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507316398

【氏名又は名称】ジェンマブ エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100203208

【弁理士】

【氏名又は名称】小笠原 洋平

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】エリオット，ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジェニー・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】アフマディ，タハムタン

(72)【発明者】

【氏名】チウ，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ブレイジ，エステル・シー・ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】ヒエムストラ，アイダ

(72)【発明者】

【氏名】ジュレ・クンケル，マリア・エヌ

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB36

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA28

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体を使用する、ヒト対象における慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）の臨床治療の方法が提供される。
【選択図】図2

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域は、配列番号６の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号７の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号１３の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含む二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
前記二重特異性抗体が、２８日間のサイクルで１２～６０ｍｇの範囲の用量で投与される、
方法。

【請求項2】

前記二重特異性抗体を２４ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記二重特異性抗体を４８ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記二重特異性抗体を週に１回投与する（毎週の投与）、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記毎週の投与が、２．５回の２８日サイクルにわたって行われる、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記毎週の投与の後、前記二重特異性抗体を２週間に１回投与する（隔週の投与）、請求項４又は５に記載の方法。

【請求項7】

前記隔週の投与が６回の２８日サイクルで行われる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記隔週の投与の後、前記二重特異性抗体を４週間に１回投与する、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を前記２８日サイクルのサイクル１で投与する、請求項４～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記プライミング用量が、１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する２週間前に投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記プライミング用量が０．０５～０．３５ｍｇの範囲である、請求項９又は１０に記載の方法。

【請求項12】

前記プライミング用量が０．１６ｍｇ又は約０．１６ｍｇである、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記プライミング用量を投与した後、１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体の中間用量を投与する、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記プライミング用量を１日目に投与し、前記中間用量を８日目に投与した後、サイクル１の１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記中間用量が０．６～１．２ｍｇの範囲である、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

前記中間用量が０．８ｍｇ又は約０．８ｍｇである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記二重特異性抗体を２８日間のサイクルで投与し、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する、
請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記全用量が２４ｍｇ又は約２４ｍｇである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記全用量が４８ｍｇ又は約４８ｍｇである、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記二重特異性抗体が皮下投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＣＬＬが再発性及び／又は難治性ＣＬＬである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象がＢＴＫ阻害剤に不耐性である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が抗新生物療法の少なくとも２つの先行ラインを受けたことがある、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記少なくとも２つの事前の抗新生物療法のうちの少なくとも１つがＢＴＫ阻害剤による治療を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＣＬＬがＢＴＫ阻害剤に対して難治性である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ＣＬＬが、ＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記対象が、前記２つの事前の抗新生物療法を受けた後に難治性及び／又は再発性ＣＬＬを有する、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

（ｉ）前記第１の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、
（ｉｉ）前記第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む、
請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

（ｉ）前記第１の抗原結合領域が、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ領域とを含み、
（ｉｉ）前記第２の抗原結合領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ領域とを含む、
請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームがヒト化抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームが、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むλ軽鎖定常領域を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記二重特異性抗体の前記第２の結合アームがヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記第２の結合アームが、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むκ軽鎖定常領域を含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記二重特異性抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記二重特異性抗体が不活性Ｆｃ領域を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、
（ｉ）前記第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、
（ｉｉ）前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、
請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記二重特異性抗体が、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖とを含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記二重特異性抗体がエプコリタマブ又はそのバイオシミラーである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＤ３及びＣＤ２０の両方を標的とする二重特異性抗体、並びに慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療におけるそのような抗体の使用に関する。有利な治療レジメンも提供される。

【背景技術】

【0002】

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、骨髄における未成熟リンパ球の制御されない増殖に由来し、血液中の循環腫瘍細胞を伴うＢ細胞悪性腫瘍である。ＣＬＬは、骨髄、血液、並びにリンパ節及び脾臓等のリンパ器官におけるクローンＣＤ５＋ＣＤ１９＋ＣＤ２０＋ＣＤ２３＋Ｂ細胞の蓄積を特徴とする（Ｚｅｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：３７－５０）。ＣＬＬは、増殖の遅い癌であることが多い。ＣＬＬは主に高齢者の疾患であり、診断時の年齢の中央値は７０歳である。ＣＬＬは、西洋諸国の成人において最も一般的な白血病であり、米国における全白血病の約２５％～３０％を占め、推定２０，７２０例の新規症例及び３，９３０例の死亡がある（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ２０１９；６９：７－３４）。世界中で、年間約１０５，０００例の症例があり、そのうち３５，０００例が死亡している（Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｉｔｚｍａｕｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；４：１５５３－６８）。

【0003】

対照的に、リンパ腫は、骨髄の外側の器官におけるリンパ球の制御されない増殖に由来する。いくつかのリンパ腫ではあるが、骨髄は腫瘍細胞浸潤も有し得る。リンパ腫細胞は通常、末梢血には現れない。ＣＤ２０の発現は、ＣＬＬでは、正常な末梢Ｂ細胞又は他の悪性ＮＨＬよりも低いことが観察された（Ａｌｍａｓｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ １９９２：４０：２５９－６３；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００２；９９：１３１４－９；Ｐｒｅｖｏｄｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１；６：３３；Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２００６；３５：９３－１１４；Ｇｉｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９９８；５１：３６４－９；Ｄ’Ａｒｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０００；６４：２７５－８１）。

【0004】

新たに診断されたＣＬＬを有するほとんどの患者は無症候性疾患を呈し、治療なしで監視することができる。症候性又は高リスク疾患の場合、標準治療には、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（すなわち、リツキシマブ又はオビヌツズマブ）と組み合わせた細胞傷害性化学療法（すなわち、フルダラビン、シクロホスファミド、ベンダムスチン又はクロラムブシル）が含まれる（Ｇｏｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７０－１１０１－１０；Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１０；３７６：１１６４－７４）。ＣＬＬの治療は、これらの化学免疫療法によって革命的になってきたが、低毒性プロファイルを有する新規な薬剤は、これらの高毒性で集中的なレジメンの代替として特に重要である。

【0005】

近年、化学療法を用いないレジメン、例えばイブルチニブ＋リツキシマブ（Ｓｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７８：１１０７－２０）、ベネトクラックス＋リツキシマブ（Ｓｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７８：１１０７－２０）、ベネトクラックス＋オビヌツズマブ（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；２０１９；３８０（２３）：２２２５－３６））、イブルチニブ＋ベネトクラックス（Ｎｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１９；１３４：４２９２；Ｔａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１９ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ７ ｔｏ １０，２０１９；Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ３５．ｂｉｔ．ｌｙ／２ＲｖａｗＢＶ）、及びアカラブルチ二ブ単独又はオビヌツズマブと組み合わせたもの（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ；２０１９；１５（６）：５７９－８９））は、新たに診断されたＣＬＬ及び再発／難治性ＣＬＬの両方において有望な結果を示している。これらの利点にもかかわらず、ＣＬＬは、幹細胞移植を伴う積極的治療以外では依然として不治の疾患である。特に、イブルチニブとベネトクラックスとの組み合わせから早期に再発した患者、又は標的療法に不耐性であった患者は、重大な満たされていない医学的必要性を提起する。全体として、ＣＬＬ患者、特にイブルチニブ又はベネトキサックス治療中に早期に再発した患者、又は標的療法に不耐性である患者は、非常に限られた選択肢しかない。

【0006】

ＣＬＬ患者、例えば、現在利用可能な治療後に再発したか、又は現在利用可能な治療に不耐性である患者の治療選択肢に関して満たされていないニーズが残っている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｚｅｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：３７－５０

【非特許文献2】Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ２０１９；６９：７－３４

【非特許文献3】Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃａｎｃｅｒ，Ｆｉｔｚｍａｕｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；４：１５５３－６８

【非特許文献4】Ａｌｍａｓｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ １９９２：４０：２５９－６３

【非特許文献5】Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００２；９９：１３１４－９

【非特許文献6】Ｐｒｅｖｏｄｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１；６：３３

【非特許文献7】Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ２００６；３５：９３－１１４

【非特許文献8】Ｇｉｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９９８；５１：３６４－９

【非特許文献9】Ｄ’Ａｒｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０００；６４：２７５－８１

【非特許文献10】Ｇｏｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７０－１１０１－１０

【非特許文献11】Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１０；３７６：１１６４－７４

【非特許文献12】Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２０１５；１６３：４６１－４

【非特許文献13】Ｓｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７８：１１０７－２０

【非特許文献14】Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；２０１９；３８０（２３）：２２２５－３６）

【非特許文献15】Ｎｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１９；１３４：４２９２

【非特許文献16】Ｔａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１９ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ７ ｔｏ １０，２０１９；Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ．Ａｂｓｔｒａｃｔ ３５．ｂｉｔ．ｌｙ／２ＲｖａｗＢＶ

【非特許文献17】Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ；２０１９；１５（６）：５７９－８９）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体、特に有利な臨床治療レジメンを投与することによって、ＣＬＬを有するヒト対象を治療する方法が本明細書で提供される。

【0009】

一態様では、ＣＬＬ、例えば、再発性及び／又は難治性ＣＬＬをヒト対象において治療する方法であって、有効量の
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号６のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号７のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号１３のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含む二重特異性抗体（例えば、エプコリタマブ）を対象に（例えば、皮下）投与することを含み、
二重特異性抗体が、２８日間のサイクルで１２～６０ｍｇの範囲の用量で投与される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ又は６０ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１２ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。

【0010】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２４ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、４８ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、６０ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。

【0011】

いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体は、１週間に１回、例えば、２．５回の２８日間のサイクル（すなわち、サイクル１の１５及び２２日目、並びにサイクル２～３の１、８、１５、及び２２日目）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、毎週の投与の後、２週間ごとに１回、例えば、２８日間のサイクルで６回投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、隔週の投与後、４週間ごとに１回投与される。更なる実施形態では、二重特異性抗体のプライミング用量（例えば、０．０５～０．３５ｍｇ、例えば、０．１６ｍｇ又は約０．１６ｍｇ）を、２４ｍｇ又は４８ｍｇの毎週用量を投与する２週間前に投与する。更なる実施形態では、プライミング用量は、中間用量の１週間前に投与され、中間用量は、２４ｍｇ又は４８ｍｇの第１の毎週用量の１週間前に投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量（例えば、０．０５～０．３５ｍｇ、例えば、０．１６ｍｇ又は約０．１６ｍｇ）を投与し、８日目に中間用量（例えば、０．６～１．２ｍｇ、例えば、０．８ｍｇ又は約０．８ｍｇ）を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇ（例えば、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ又は６０ｍｇ）の全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇ（例えば、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ又は６０ｍｇ）の全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇ（例えば、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ又は６０ｍｇ）の全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇ（例えば、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ又は６０ｍｇ）の全用量を投与する。

【0013】

いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤に不耐性である。いくつかの実施形態では、対象は、抗新生物療法の少なくとも２つの先行ラインを受けたことがあり、例えば、抗新生物療法の２つの先行ラインのうちの少なくとも１つは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ等）による治療を含む。いくつかの実施形態では、対象のＣＬＬは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ又はアカラブルチ二ブ）に対して難治性である。更なる実施形態では、対象のＣＬＬは、ＢＴＫ阻害剤（イブルチニブ）による治療中に再発した。

【0014】

更なる実施形態では、対象は、２つの事前の抗新生物療法を受けた後に難治性及び／又は再発性ＣＬＬを有する。

【0015】

いくつかの実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の予防法で治療される。いくつかの実施形態では、予防法は、例えば、二重特異性抗体と同日にコルチコステロイド（例えば、経口用量を含む、例えば１００ｍｇ又はそれと等価な用量のプレドニゾロン）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、二重特異性抗体を投与した後の２日目、３日目及び４日目に更に投与される。

【0016】

いくつかの実施形態では、対象には、注射に対する反応を低下させるために、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、静脈内又は経口、例えば、５０ｍｇそれと等価な用量）及び／又は解熱薬（例えば、５６０～１０００ｍｇの用量のアセトアミノフェン）等の前投薬が投与される。いくつかの実施形態では、前投薬は、二重特異性抗体と同じ日に投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、予防法及び前投薬はサイクル１の間に投与される。いくつかの実施形態では、予防法は、対象がサイクル１における二重特異性抗体の最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験するサイクル２の間に投与される。いくつかの実施形態では、予防法は、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、後続のサイクルにおいて継続される。更なる実施形態では、前投薬はサイクル２の間に投与される。更なる実施形態では、前投薬は後続のサイクル中に投与される。

【0018】

いくつかの実施形態では、対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、対象は解熱剤及び水分補給で治療される。いくつかの実施形態では、対象がグレード２のＣＲＳを発症する場合、対象はトシリズマブ、及び／又はデキサメタゾン若しくはそれと等価なメチルプレドニゾロンで治療される。いくつかの実施形態では、対象がグレード３のＣＲＳを発症する場合、対象はトシリズマブ及びデキサメタゾンで治療される（例えば、１０～２０ｍｇの用量又はそれと等価なメチルプレドニゾロンで、例えば、６時間ごとに１回投与される）。更なる実施形態では、対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、対象はトシリズマブ及びメチルプレドニゾロン（例えば、１０００ｍｇ／日の用量で）で治療される。更なる実施形態では、対象がトシリズマブに応答しない場合、トシリズマブはシルツキシマブに切り替えられる。

【0019】

いくつかの実施形態では、対象には、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法が投与される。いくつかの実施形態では、ＴＬＳの予防法は、二重特異性抗体の投与前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、アロプリノール及びラスブリカーゼが尿酸還元剤として投与される。更なる実施形態では、アロプリノールは、二重特異性抗体の投与の少なくとも７２時間前に投与される。更なる実施形態では、ラスブリカーゼは、アロプリノールを投与した後、かつ二重特異性抗体を投与する前に投与される。

【0020】

いくつかの実施形態では、対象がＴＬＳの徴候を示す場合、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノール等の支持療法を使用することができる。

【0021】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で治療される対象は、例えばｉｗＣＬＬ応答基準によって定義されるような完全奏効、部分奏効、又は安定疾患を達成する。

【0022】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の抗原結合領域は、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、第２の抗原結合領域は、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の抗原結合領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含み、第２の抗原結合領域は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の結合アームは、ヒト化抗体、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第２の結合アームはヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である。

【0025】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域、例えば、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであるＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性抗体の形成を促進する置換を含み、例えば、第１の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸はＬであり、第２の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸はＲであり、又はその逆である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域（例えば、Ｌ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５における置換（例えば、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＤ２６５Ａ））及び二重特異性抗体形成を促進する置換（例えば、Ｆ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ）の両方を有する。更なる実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む（又はそれらからなる）第１の重鎖及び第１の軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む（又はそれらからなる）第２の重鎖及び第２の軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体は、エプコリタマブ又はそのバイオシミラーである。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1A】ＣＬＬ患者（左パネル）及び健常ドナー（右パネル）から得られたＰＢＭＣにおけるＣＤ４＋Ｔ細胞活性化に対するエプコリタマブの効果を示す一連のグラフである。示されているデータは、試験した３人のドナーのうちの１人の代表的なドナーからの二連のウェルのパーセンテージ±ＳＤである。左側のパネルは、ＣＬＬ患者由来のＰＢＭＣ（ＣＦＳＥ陰性）についての結果を示し、右側のパネルは健常ドナーＰＢＭＣ（ＣＦＳＥ陽性）についての結果を示す。黒丸はエプコリタマブを表し、白抜きの四角はＣＤ３特異的アーム及び対照（非結合）アームを含む対照二重特異性抗体を表し、白抜きの三角はＣＤ２０特異的アーム及び対照（非結合）アームを含む対照二重特異性抗体を表す。

【図1B】ＣＬＬ患者（左パネル）及び健常ドナー（右パネル）から得られたＰＢＭＣにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に対するエプコリタマブの効果を示す一連のグラフである。示されているデータは、試験した３人のドナーのうちの１人の代表的なドナーからの二連のウェルのパーセンテージ±ＳＤである。左側のパネルは、ＣＬＬ患者由来のＰＢＭＣ（ＣＦＳＥ陰性）についての結果を示し、右側のパネルは健常ドナーＰＢＭＣ（ＣＦＳＥ陽性）についての結果を示す。黒丸はエプコリタマブを表し、白抜きの四角はＣＤ３特異的アーム及び対照（非結合）アームを含む対照二重特異性抗体を表し、白抜きの三角はＣＤ２０特異的アーム及び対照（非結合）アームを含む対照二重特異性抗体を表す。

【図1C】ＣＬＬ患者（左パネル）及び健常ドナー（右パネル）から得られたＰＢＭＣにおけるＢ細胞生存率に対するエプコリタマブの効果を示す一連のグラフである。示されているデータは、試験した３人のドナーのうちの１人の代表的なドナーからの二連のウェルのパーセンテージ±ＳＤである。左側のパネルは、ＣＬＬ患者由来のＰＢＭＣ（ＣＦＳＥ陰性）についての結果を示し、右側のパネルは健常ドナーＰＢＭＣ（ＣＦＳＥ陽性）についての結果を示す。黒丸はエプコリタマブを表し、白抜きの四角はＣＤ３特異的アーム及び対照（非結合）アームを含む対照二重特異性抗体を表し、白抜きの三角はＣＤ２０特異的アーム及び対照（非結合）アームを含む対照二重特異性抗体を表す。

【図2】臨床試験設計の概略図である。＊追加の用量レベル（より高い又はより低い）を調べることができる。ＭＴＤ：最大耐用量、ＲＰ２Ｄ：Ｒ／Ｒ ＣＬＬ対象における推奨第２相用量。

【発明を実施するための形態】

【0028】

定義
本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン」という用語は、２対のポリペプチド鎖、１対の軽（Ｌ）低分子量鎖及び１対の重（Ｈ）鎖からなる構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指し、４つ全てがジスルフィド結合によって相互接続されている。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照）。簡潔には、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨ又はＶ_Ｈと略す）及び重鎖定常領域（本明細書ではＣＨ又はＣ_Ｈと略す）からなる。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３から構成される。ヒンジ領域は、重鎖のＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域であり、非常に柔軟である。ヒンジ領域内のジスルフィド結合は、ＩｇＧ分子内の２つの重鎖間の相互作用の一部である。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬ又はＶ_Ｌと略す）及び軽鎖定常領域（本明細書ではＣＬ又はＣ_Ｌと略す）から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる超可変領域（又は構造的に定義されたループの配列及び／又は形態で超可変であり得る超可変領域）に更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９８７；１９６：９０１１７を参照）。特に明記しない限り、又は文脈と矛盾しない限り、本明細書のＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴ規則（Ｂｒｏｃｈｅｔ Ｘ．，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００８；３６：Ｗ５０３－５０８；Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ．，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ １９９９；２７：２０９－１２；ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／）に従って同定される。特に明記しない限り、又は文脈と矛盾しない限り、定常領域内のアミノ酸位置への言及は、ＥＵナンバリング（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．１９６９；６３：７８－８５；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．１９９１ ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）に従う。例えば、配列番号１５は、ＩｇＧ１重鎖定常領域の、ＥＵナンバリングで１１８～４４７位のアミノ酸を示す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「位置．．．に対応するアミノ酸」という用語は、ヒトＩｇＧ１重鎖のアミノ酸位置の番号を指す。他の免疫グロブリン中の対応するアミノ酸位置は、ヒトＩｇＧ１とのアラインメントによって見出され得る。したがって、別の配列中のアミノ酸又はセグメント「に対応する」１つの配列中のアミノ酸又はセグメントは、典型的にはデフォルト設定で、ＡＬＩＧＮ、ＣｌｕｓｔａｌＷ又は同様の標準的な配列アラインメントプログラムを使用して他のアミノ酸又はセグメントとアライメントするものであり、ヒトＩｇＧ１重鎖に対して少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の同一性を有する。配列中の配列又はセグメントを整列させ、それによって本発明によるアミノ酸位置に対する配列中の対応する位置を決定することは、当業者の能力の範囲内である。

【0030】

本発明に関連して本明細書で使用される場合、「抗体」（Ａｂ）という用語は、典型的な生理学的条件下で、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、約２４時間以上、約４８時間以上、約３、４、５、６、７日間以上等、又は任意の他の関連する機能的に定義された期間（例えば、抗原への抗体結合に関連する生理学的応答を誘導、促進、増強及び／又は調節するのに十分な時間、及び／又は抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間）の半減期で抗原に特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子を指す。免疫グロブリン分子の重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体という用語は、特に明記しない限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗体様ポリペプチド、キメラ抗体及びヒト化抗体も包含する。生成された抗体は、任意のアイソタイプを有し得る。

【0031】

本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持し、酵素切断、ペプチド合成、及び組換え技術等の任意の公知の技術によって生成することができる免疫グロブリン分子のフラグメントを指す。抗体フラグメントの例としては、（ｉ）Ｆａｂ’若しくはＦａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント、又は国際公開第２００７０５９７８２号（Ｇｅｎｍａｂ）に記載されている一価抗体；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインから本質的になるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインから本質的になるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインから本質的になり、ドメイン抗体（Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００３；２１：４８４－９０）とも呼ばれるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８９；３４１：５４４４６）；（ｖｉ）Ｃａｍｅｌｉｄ又はナノボディ（Ｒｅｖｅｔｓ ｅｔ ａｌ；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００５；５：１１１－２４）及び（ｖｉｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらを作製することを可能にする合成リンカーによって連結され得る（一本鎖抗体又は一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知であり、例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８；２４２：４２３２６ ａｎｄ Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９８８；８５：５８７９８３を参照）。そのような一本鎖抗体は、特に明記されない限り、又は文脈によって明確に示されない限り、抗体フラグメントという用語に包含される。

【0032】

本明細書で使用される場合、「抗体結合領域」又は「抗原結合領域」という用語は、抗原と相互作用し、ＶＨ領域とＶＬ領域の両方を含む領域を指す。抗体という用語は、本明細書で使用される場合、単一特異性抗体だけでなく、複数、例えば２つ以上、例えば３つ以上の異なる抗原結合領域を含む多重特異性抗体も指す。抗原結合領域という用語は、特に明記しない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、抗原結合フラグメントであり、すなわち抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体のフラグメントを含む。

【0033】

本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」という用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる免疫グロブリンクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ又はＩｇＭ）のことを指す。特定のアイソタイプ、例えばＩｇＧ１が言及される場合、この用語は、特定のアイソタイプ配列、例えば特定のＩｇＧ１配列に限定されないが、抗体が他のアイソタイプよりもそのアイソタイプ、例えばＩｇＧ１に配列が近いことを示すために使用される。したがって、例えば、ＩｇＧ１抗体は、定常領域の変異を含み得る天然に存在するＩｇＧ１抗体の配列変異体であり得る。

【0034】

本明細書で使用される場合、「二重特異性抗体」又は「ｂｓ」又は「ｂｓＡｂ」という用語は、異なる抗体配列によって定義される２つの異なる抗原結合領域を有する抗体を指す。二重特異性抗体は、任意の形式のものであり得る。

【0035】

本明細書で使用される場合、「半分子」、「Ｆａｂアーム」、及び「アーム」という用語は、１つの重鎖－軽鎖対を指す。

【0036】

二重特異性抗体が、第１の親抗体「に由来する」半分子抗体及び第２の親抗体「に由来する」半分子抗体を含むと記載される場合、「に由来する」という用語は、任意の公知の方法によって、当該第１及び第２の親抗体のそれぞれからの当該半分子を、得られた二重特異性抗体に組換えることによって、二重特異性抗体が生成されたことを示す。これに関連して、「組換え（ｒｅｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）」は、どのような特定の組換え方法によっても限定されることが意図されず、したがって、例えば、半分子交換（「制御されたＦａｂアーム交換」としても知られる）による組換え、同様にまた、核酸レベルでの、及び／又は同じ細胞における２つの半分子の共発現による組換えを含めて、本明細書に記載される二重特異性抗体を作製するための方法の全てが含まれる。

【0037】

抗体に関連して本明細書で使用される場合、「完全長」という用語は、抗体がフラグメントではないが、天然のそのアイソタイプに通常見られる特定のアイソタイプのドメイン、例えばＩｇＧ１抗体のＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジ、ＶＬ及びＣＬドメインの全てを含むことを示す。全長抗体を操作することができる。「完全長」抗体の例は、エプコリタマブである。

【0038】

本明細書で使用される場合、「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリンの２つの重鎖のＦｃ配列からなる抗体領域を指し、当該Ｆｃ配列は、少なくともヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む。

【0039】

本明細書で使用される場合、「第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間のヘテロ二量体相互作用」という用語は、第１のＣＨ３／第２のＣＨ３ヘテロ二量体タンパク質における第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間の相互作用を指す。

【0040】

本明細書で使用される場合、「第１及び第２のＣＨ３領域のホモ二量体相互作用」という用語は、第１のＣＨ３／第１のＣＨ３ホモ二量体タンパク質中の第１のＣＨ３領域と別の第１のＣＨ３領域との間の相互作用、及び第２のＣＨ３／第２のＣＨ３ホモ二量体タンパク質における第２のＣＨ３領域と別の第２のＣＨ３領域との間の相互作用を指す。

【0041】

所定の抗原への抗体の結合に関連して本明細書で使用される場合、「結合」という用語は、典型的には、リガンドとして抗体及び被検物質として抗原を使用するＯｃｔｅｔ ＨＴＸ機器における例えばバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）技術によって決定される場合、約１０^－６Ｍ以下、例えば１０^－７Ｍ以下、例えば約１０^－８Ｍ以下、例えば約１０^－９Ｍ以下、約１０^－１０Ｍ以下、又は約１０^－１１Ｍ以下のＫ_Ｄに対応する親和性で結合することを指し、抗体は、所定の抗原又は所定の抗原と密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合のＫ_Ｄよりも少なくとも１０倍低い、例えば少なくとも１００倍低い、例えば少なくとも１，０００倍低い、例えば少なくとも１０，０００倍低い、例えば少なくとも１００，０００万倍低いＫ_Ｄに対応する親和性で所定の抗原に結合する。結合のＫ_Ｄがより低い量は抗体のＫ_Ｄに依存するため、抗体のＫ_Ｄが非常に低い場合、抗原への結合のＫ_Ｄが非特異的抗原への結合のＫ_Ｄよりも低い量は、少なくとも１０，０００倍であり得る（すなわち、抗体は高度に特異的である）。

【0042】

本明細書で使用される場合、「Ｋ_Ｄ」（Ｍ）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離平衡定数を指す。本明細書で使用される場合、親和性とＫ_Ｄは逆の関係にあり、すなわち、より高い親和性はより低いＫ_Ｄを指すことを意図し、より低い親和性はより高いＫ_Ｄを指すことを意図する。

【0043】

本明細書で使用される場合、「単離抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。好ましい実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に特異的に結合する単離された二重特異性抗体は更に、ＣＤ２０又はＣＤ３に特異的に結合する単一特異性抗体を実質的に含まない。

【0044】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３」という用語は、Ｔ細胞共受容体タンパク質複合体の一部であり、４つの異なる鎖で構成されるヒト分化抗原群３タンパク質を指す。ＣＤ３は他の種にも見られるため、「ＣＤ３」という用語は、文脈と矛盾しない限り、ヒトＣＤ３に限定されない。哺乳動物では、複合体は、ＣＤ３γ（ガンマ）鎖（ヒトＣＤ３γ鎖ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ０９６９３、又はカニクイザルＣＤ３γ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ９５ＬＩ７）、ＣＤ３δ（デルタ）鎖（ヒトＣＤ３δ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ０４２３４、又はカニクイザルＣＤ３δ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ９５ＬＩ８）、２つのＣＤ３ε（イプシロン）鎖（ヒト ＣＤ３ε ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ０７７６６、配列番号２８）；カニクイザルＣＤ３ε ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ９５ＬＩ５；又はアカゲザルＣＤ３ε ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｇ７ＮＣＢ９）、及びＣＤ３ζ鎖（ゼータ）鎖（ヒトＣＤ３ζ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ２０９６３、カニクイザルＣＤ３ζ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ０９ＴＫ０）を含む。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）として知られる分子と会合し、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生成する。ＴＣＲ及びＣＤ３分子は共にＴＣＲ複合体を含む。

【0045】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３抗体」又は「抗ＣＤ３抗体」という用語は、抗原ＣＤ３、特にヒトＣＤ３ε（イプシロン）に特異的に結合する抗体を指す。

【0046】

「ヒトＣＤ２０」又は「ＣＤ２０」という用語は、ヒトＣＤ２０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ１１８３６、配列番号２９）を指し、腫瘍細胞を含む細胞によって天然に発現される、又はＣＤ２０遺伝子若しくはｃＤＮＡでトランスフェクトされた細胞上で発現されるＣＤ２０の任意の変異体、アイソフォーム、及び種ホモログを含む。種ホモログには、アカゲザルＣＤ２０（アカゲザル（ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｈ９ＹＸＰ １）及びカニクイザルＣＤ２０（カニクイザル；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｎｏ Ｇ７ＰＱ０３）が含まれる。

【0047】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ２０抗体」又は「抗ＣＤ２０抗体」という用語は、抗原ＣＤ２０、特にヒトＣＤ２０に特異的に結合する抗体を指す。

【0048】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体」、「抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体」、「ＣＤ２０ｘＣＤ３抗体」又は「抗ＣＤ２０ｘＣＤ３抗体」という用語は、２つの異なる抗原結合領域を含む二重特異性抗体を指し、その１つは抗原ＣＤ２０に特異的に結合し、その１つはＣＤ３に特異的に結合する。

【0049】

本明細書で使用される場合、「ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０」という用語は、それぞれ配列番号２４及び配列番号２５で定義される第１の重鎖及び軽鎖対を含み、配列番号２６及び配列番号２７で定義される第２の重鎖及び軽鎖対を含むＩｇＧ１二重特異性ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体を指す。第１の重鎖及び軽鎖の対は、ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合する領域を含み、第２の重鎖及び軽鎖の対は、ヒトＣＤ２０に結合する領域を含む。

【0050】

第１の結合領域は、配列番号６及び７によって定義されるＶＨ及びＶＬ配列を含み、第２の結合領域は、配列番号１３及び１４によって定義されるＶＨ及びＶＬ配列を含む。この二重特異性抗体は、国際公開第２０１６／１１０５７６号に記載されているように調製することができる。

【0051】

本明細書で同様に提供される実施例の抗体の重鎖、軽鎖、ＶＬ領域、ＶＨ領域、又は１つ以上のＣＤＲの機能的変異体を含む抗体。抗体との関連で使用される重鎖、軽鎖、ＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲの機能的変異体は、依然として、抗体が、ＣＤ２０及び／又はＣＤ３の特定のエピトープに対する親和性及び／又は特異性／選択性、Ｆｃ不活性、並びに半減期、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等のＰＫパラメータを含む、「参照」及び／又は「親」抗体の機能的特徴の少なくともかなりの割合（少なくとも約９０％、９５％以上）を保持することを可能にする。そのような機能的変異体は、典型的には、親抗体と有意な配列同一性を保持し、及び／又は実質的に同様の長さの重鎖及び軽鎖を有する。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一の位置の数（すなわち、相同性％＝同一位置の数／位置の総数×１００）の関数である。２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間の同一性パーセントは、例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ ４，１１－１７（１９８８）のアルゴリズムを使用して決定され得、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれた。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８，４４４－４５３（１９７０）のアルゴリズムを用いて決定され得る。例示的な変異体には、主に保存的置換によって親抗体配列の重鎖及び／又は軽鎖、ＶＨ及び／又はＶＬ、及び／又はＣＤＲ領域とは異なるものが含まれ、例えば、変異体における置換のうちの１０個、例えば９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個又は１個は、保存的アミノ酸残基置換であり得る。

【0052】

保存的置換は、以下の表に反映されるアミノ酸のクラス内の置換によって定義され得る。

【表1】

【0053】

別段の指示がない限り、以下の命名法が突然変異を記載するために使用される：ｉ）所与の位置におけるアミノ酸の置換は、例えば、Ｋ４０９Ｒと書かれ、これは、アルギニンによる位置４０９におけるリジンの置換を意味し、ｉｉ）具体的な変異体については、任意のアミノ酸残基を示すためのコードＸａａ及びＸを含む、具体的なの３文字又は１文字コードが使用される。したがって、４０９位のアルギニンによるリジンの置換は：Ｋ４０９Ｒと命名され、４０９位の任意のアミノ酸残基によるリジンの置換はＫ４０９Ｘと命名される。位置４０９におけるリジンの欠失の場合、それはＫ４０９＊によって示される。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体定常ドメインと、ヒト可変ドメインに対して高レベルの配列相同性を含むように修飾された非ヒト可変ドメインとを含む、遺伝子操作された非ヒト抗体を指す。これは、共に抗原結合部位を形成する６つの非ヒト抗体ＣＤＲを、相同ヒトアクセプターフレームワーク領域（ＦＲ）にグラフトすることによって達成することができる（国際公開第９２／２２６５３号及び欧州特許第０６２９２４０号を参照）。親抗体の結合親和性及び結合特異性を完全に再構成するために、親抗体（すなわち、非ヒト抗体）からヒトフレームワーク領域へのフレームワーク残基の置換（復帰突然変異）が必要とされ得る。構造相同性モデリングは、抗体の結合特性に重要なフレームワーク領域内のアミノ酸残基を同定するのに役立ち得る。したがって、ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列、主に、非ヒトアミノ酸配列に対する１つ以上のアミノ酸復帰変異を含んでもよいヒトフレームワーク領域、及び完全ヒト定常領域を含む。

【0055】

ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０において本明細書で使用されるＣＤ３アームのＶＨ及びＶＬは、ヒト化抗原結合領域を表す。必ずしも復帰突然変異ではない更なるアミノ酸修飾を適用して、親和性及び生化学的特性等の好ましい特徴を有するヒト化抗体を得てもよい。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を指す。ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発又はｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０で使用されるＣＤ２０アームのＶＨ及びＶＬは、ヒト抗原結合領域を表す。本発明のヒトモノクローナル抗体は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えばＫｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む様々な技術によって産生され得る。体細胞ハイブリダイゼーション手順が原則として好ましいが、モノクローナル抗体を産生するための他の技術、例えば、Ｂリンパ球のウイルス若しくは発癌性形質転換又はヒト抗体遺伝子のライブラリーを使用するファージディスプレイ技術を使用することができる。ヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを調製するための適切な動物系は、マウス系である。マウスにおけるハイブリドーマ産生は、非常によく確立された手順である。融合のために免疫化脾細胞を単離するための免疫化プロトコル及び技術は、当技術分野で公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）及び融合手順も公知である。したがって、ヒトモノクローナル抗体は、例えば、マウス系又はラット系ではなくヒト免疫系の一部を保有するトランスジェニック又はトランスクロモソーマルマウス又はラットを用いて作製することができる。したがって、一実施形態では、ヒト抗体は、動物免疫グロブリン配列の代わりにヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列を有するトランスジェニック動物（例えば、マウス又はラット）から得られる。そのような実施形態では、抗体は、動物に導入されたヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来するが、最終抗体配列は、内因性動物抗体機構（例えば、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １９９７；１５：１４６－５６を参照）による体細胞高頻度変異及び親和性成熟によって当該ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列が更に修飾された結果である。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０で使用されるＣＤ２０アームのＶＨ及びＶＬ領域は、ヒト抗原結合領域を表す。

【0057】

本明細書で使用される場合、「バイオシミラー」（例えば、承認された参照製品／生物学的薬物）という用語は、（ａ）臨床的に不活性な成分のわずかな違いにもかかわらず、生物学的製品が参照製品と非常に類似していることを示す分析研究；（ｂ）動物研究（毒性の評定を含む）；及び／又は（ｃ）参照製品が承認され、使用が意図され、承認が求められている１つ以上の適切な使用条件における安全性、純度及び効力（例えば、生物学的産物と参照製品との間に、産物の安全性、純度及び効力の点で臨床的に意味のある違いがないこと）を実証するのに十分な１つ以上の臨床試験（免疫原性、及び薬物動態又は薬力学の評定を含む）からのデータに基づいて、参照製品と類似している生物学的産物を指す。いくつかの実施形態では、バイオシミラー生物学的製品及び参照製品は、提案された標識化において処方され、推奨され、又は示唆される（１又は複数の）使用条件について同じ（１又は複数の）作用機序を利用するが、（１又は複数の）作用機序が参照製品について知られている程度にすぎない。いくつかの実施形態では、生物学的製品について提案される標識化において規定され、推奨され、又は示唆された条件又は使用条件は、参照製品について以前に承認されている。いくつかの実施形態では、生物学的製品の投与経路、剤形及び／又は強度は、参照製品のものと同じである。バイオシミラーは、例えば、市販の抗体と同じ一次アミノ酸配列を有する現在知られている抗体であり得るが、異なる細胞型で、又は異なる産生、精製若しくは製剤化方法によって作製され得る。

【0058】

本明細書で使用される場合、「還元条件」又は「還元環境」という用語は、基質、ここでは抗体のヒンジ領域内のシステイン残基が酸化されるよりも還元される可能性が高い状態又は環境を指す。

【0059】

本明細書で使用される場合、「組換え宿主細胞」（又は単に「宿主細胞」）という用語は、発現ベクター、例えば本明細書に記載の抗体をコードする発現ベクターが導入された細胞を指すことを意図している。組換え宿主細胞としては、例えば、トランスフェクトーマ、例えばＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｓ、ＨＥＫ、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ－２９３Ｆ、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ、ＰＥＲ．Ｃ６又はＮＳ０細胞、及びリンパ球性細胞が挙げられる。

【0060】

本明細書で使用される場合、「慢性リンパ性白血病」又は「ＣＬＬ」は、形態学的に成熟しているが免疫学的にあまり成熟していないリンパ球の障害を指し、血液、骨髄、及びリンパ組織におけるこれらの細胞の進行性蓄積によって現れる。ＣＬＬは、参照により本明細書に含まれるＷＨＯ分類に基づいて診断及び分類することができる（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ＳＨ，Ｃａｍｐｏ Ｅ，Ｈａｒｒｉｓ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｔｉｓｓｕｅｓ（Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．４ｔｈ）．Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２０１７）；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ＳＨ，Ｃａｍｐｏ Ｅ，Ｈａｒｒｉｓ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｔｉｓｓｕｅｓ（ｅｄ．４ｔｈ）．Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００８））。ＣＬＬは骨髄中のリンパ球から始まり、最も一般的には５０歳を超える人に発生する。これは、最終的にモノクローナルＢ細胞リンパ球増加症（Ｕｈｍ，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ ２０２０；５５：Ｓ７２－８２に概説される）をもたらす成熟Ｂリンパ球のクローン増殖及び蓄積を特徴とする。ＣＬＬにおいてモノクローナルＢ細胞は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ２３を含む成熟活性化Ｂリンパ球に特徴的ないくつかのマーカーを発現し、またＩｇＧＭ、ＩｇＧＤ及びＣＤ７９ｂの発現を低下させる（Ｃｈｉｏｒａｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２－８０４－１５）。ＩＧＨＶ遺伝子の変異、ＴＰ５３の変異、ｄｅｌ（１７ｐ）及びｄｅｌ（１１ｑ）を含むいくつかの予後マーカーがこの疾患について報告されている（Ｗｉｅｒｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１１；２９：４０８８－９５；Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３－１２１：１４０３－１２；ＣＬＬ－ＩＰＩ，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；１７：７７９－９０）。ＣＬＬの治療には、例えば、化学療法、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤が単独で又は抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて含まれる（Ｕｈｍ，２０２０、前出）。

【0061】

「治療」という用語は、ＣＬＬ等の症状又は病状を緩和、改善、停止又は根絶（治癒）する目的での有効量の本明細書に記載の治療活性抗体の投与を指す。治療は、例えば、表２に示されるように、ｉｗＣＬＬ応答基準によって定義されるように、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は安定疾患（ＳＤ）をもたらし得る。治療は、例えば、疾患進行（ＰＤ）又は許容できない毒性まで継続され得る。

【0062】

本明細書で使用される場合、「投与する」又は「投与」という用語は、当業者に公知の様々な方法及び送達系のいずれかを使用した、治療薬を含む組成物（又は製剤）の対象への物理的導入を指す。本明細書に記載される抗体に対する好ましい投与経路には、例えば注射又は注入による静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路が含まれる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入、並びにｉｎ ｖｉｖｏ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。あるいは、本明細書に記載の治療薬は、非経口経路、例えば局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば鼻腔内、経口、膣内、直腸、舌下又は局所的に投与することができる。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の長期間にわたって行うこともできる。本明細書に記載の方法では、二重特異性抗体（例えば、エプコリタマブ）を皮下投与する。サイトカイン放出症候群予防又は腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）予防等のために二重特異性抗体と組み合わせて使用される他の薬剤は、静脈内又は経口等の他の経路を介して投与され得る。

【0063】

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の治療結果を達成するために、必要な投与量及び期間で有効な量を指す。例えば、皮下投与される１２ｍｇ～６０ｍｇの範囲の二重特異性抗体（例えば、エプコリタマブ）について本明細書で定義される投与量は、そのような「有効量」又は「治療有効量」として定義され得る。抗体の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力等の因子に応じて変動し得る。治療有効量はまた、抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害作用を治療的に有益な作用が上回る量である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で治療された患者は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの改善を示す。薬物の治療有効量又は投与量は、「予防有効量」又は「予防有効投与量」を含み、これは、疾患若しくは障害（例えば、サイトカイン放出症候群）を発症するリスクがあるか、又は疾患の再発に罹患するリスクがある対象に単独で又は別の治療薬と組み合わせて投与された場合に、疾患の発症又は再発を阻害する薬物の任意の量である。

【0064】

本明細書で使用される場合、腫瘍の「成長を阻害する」という用語は、腫瘍の成長の任意の測定可能な減少、例えば少なくとも約１０％、例えば少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％、又は１００％の腫瘍の成長の阻害を含む。

【0065】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト患者、例えばＣＬＬを有するヒト患者を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0066】

本明細書で使用される場合、「緩衝液」という用語は、薬学的に許容され得る緩衝液を表す。「緩衝液」という用語は、溶液のｐＨ値を例えば許容範囲内に維持する薬剤を包含し、限定するものではないが、酢酸塩、ヒスチジン、ＴＲＩＳ（登録商標）（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、クエン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩等を含む。

【0067】

一般に、本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、約５～約６、好ましくは約５．５のｐＨ範囲に適したｐＫａ及び緩衝能力を有する。

【0068】

本明細書で使用される場合、「疾患進行」又は「ＰＤ」は、ＣＬＬの１つ以上の指数が、治療にもかかわらず疾患が進行していることを示す状況を指す。いくつかの実施形態では、疾患進行は、表２に示されるように、ｉｗＣＬＬ応答基準に基づいて定義される。

【0069】

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」は、表面への薬物吸着及び／又は凝集を防ぐために医薬製剤に典型的に使用される化合物である。さらに、界面活性剤は、２つの液体間又は液体と固体との間の表面張力（又は界面張力）を低下させる。例えば、例示的な界面活性剤は、非常に低い濃度（例えば、５％ｗ／ｖ以下、例えば３％ｗ／ｖ以下、例えば１％ｗ／ｖ以下、例えば０．４％ｗ／ｖ以下、例えば０．１％ｗ／ｖ未満、例えば０．０４％ｗ／ｖ）で存在する場合、表面張力を著しく低下させることができる。界面活性剤は両親媒性であり、これは、界面活性剤が通常、親水性基と疎水性基又は親油性基の両方から構成され、したがって水溶液中でミセル又は同様の自己集合構造を形成することができることを意味する。薬学的に使用するための公知の界面活性剤としては、グリセロールモノオレエート、塩化ベンゼトニウム、ドキュセートナトリウム、リン脂質、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びトリカプリリン（アニオン性界面活性剤）；塩化ベンザルコニウム、シトリミド、塩化セチルピリジニウム及びリン脂質（カチオン性界面活性剤）；並びにアルファトコフェロール、グリセロールモノオレエート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビンタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｅｒａｒａｔｅｓ）、ポリオキシルヒドロキシステアレート、ポリオキシルグリセリド、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンエステルスクロースパルミテート、スクロースステアレート、トリカプリリン及びＴＰＧＳ（非イオン性及び両性イオン性界面活性剤）が挙げられる。

【0070】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬学的に許容され得る（ヒトへの投与に安全かつ非毒性）、医薬組成物又は医薬製剤の希釈物の調製に有用なものである（「組成物」及び「製剤」という用語は本明細書では互換的に使用される）。好ましくは、組成物のそのような希釈は、抗体濃度のみを希釈し、緩衝液及び安定剤を希釈しない。したがって、一実施形態では、希釈剤は、本発明の医薬組成物中に存在するのと同じ濃度の緩衝液及び安定剤を含有する。更なる例示的な希釈剤には、滅菌水、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、好ましくは酢酸緩衝液であるｐＨ緩衝液、滅菌生理食塩水、リンゲル液又はデキストロース溶液が含まれる。一実施形態では、希釈剤は、酢酸緩衝液及びソルビトールを含むか、又はそれらから本質的になる。

【0071】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、指定された値の±１０％を指す。

【0072】

ＣＬＬ治療レジメン
ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体（「抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体」）、例えば、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ２０に結合する単離された抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体を使用して、ヒト対象においてＣＬＬを治療する方法が本明細書で提供される。本方法はまた、再発性又は難治性ＣＬＬ（Ｒ／Ｒ ＣＬＬ）を治療するために有用である。本明細書に記載のＣＤ３及びＣＤ２０の両方に結合する二重特異性抗体でＣＬＬを治療する方法は、ヒト対象においてＣＬＬを治療するための二重特異性抗体の対応する使用も包含することが理解される。

【0073】

したがって、一態様では、ＣＬＬをヒト対象において治療する方法であって、有効量の （ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号６のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号７のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号１３のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含む二重特異性抗体を対象に（例えば、皮下）投与することを含み、
二重特異性抗体が、２８日間のサイクルで１２～６０ｍｇの範囲の用量で投与される、方法が本明細書に提供される。

【0074】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は完全長抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域を有する抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域を有する完全長抗体である。

【0075】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１２ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２４ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、４８ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、６０ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。

【0076】

投与される二重特異性抗体の１２～６０ｍｇの用量又は任意の他の特定の用量に関して、この量は、完全長抗体を表す二重特異性抗体、例えば実施例のセクションで定義されるエプコリタマブの量を指すと理解される。したがって、２４ｍｇの用量の二重特異性抗体を、本明細書に記載される二重特異性抗体の用量の投与として投与することを指し得、その用量は、２４ｍｇの用量のエプコリタマブに対応する。当業者は、例えば、使用される抗体の分子量がエプコリタマブ等の全長抗体の分子量と実質的に異なる場合、投与される抗体の量を容易に決定することができる。例えば、抗体の量は、抗体の分子量をエプコリタマブ等の全長抗体の重量で除し、その結果に本明細書に記載の特定の用量を乗じることによって計算することができる。二重特異性抗体（例えば、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０の機能的変異体）が、血漿半減期、Ｆｃ不活性、及び／又はＣＤ３及びＣＤ２０に対する結合特性に関して、すなわちＣＤＲ及びエピトープ結合の特徴に関して、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０と非常に類似した特徴を有する限り、そのような抗体は、エプコリタマブ等の全長抗体について記載される用量で本明細書に提供される方法における使用に適している。

【0077】

一実施形態では、二重特異性抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体は、１２ｍｇ～６０ｍｇの範囲の用量で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１２ｍｇ又は約１２ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２４ｍｇ又は約２４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、４８ｍｇ又は約４８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、６０ｍｇ又は約６０ｍｇの用量で投与される。

【0078】

いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体の用量は、２８日サイクルで週に１回 投与される（毎週の投与）。いくつかの実施形態では、毎週の投与は、２．５回の２８日間のサイクル（すなわち、１０回）で行われる。一実施形態では、用量は２．５回の２８日間のサイクル（すなわち、１０回；サイクル１の１５及び２２日目、並びにサイクル２及び３の１、８、１５及び２２日目）で投与される。いくつかの実施形態では、当該毎週の投与の後、二重特異性抗体を２週間に１回の投与に投与する（隔週の投与）間隔を短縮することができる。いくつかの実施形態では、そのような隔週の投与を、６回の２８日間のサイクル（すなわち、１２回）で行うことができる。いくつかの実施形態では、当該隔週の投与の後、二重特異性抗体を投与する間隔を４週間に１回に更に短縮することができる。１つの実施形態では、４週間に１回の投与を、長期間にわたって、例えば、２８日サイクルの少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも７サイクル、少なくとも８サイクル、少なくとも９サイクル、少なくとも１０サイクル、少なくとも１１サイクル、少なくとも１２サイクル、少なくとも１３サイクル、少なくとも１４サイクル、少なくとも１５サイクル、少なくとも１６サイクル、少なくとも１７サイクル、又は１～２０サイクルの間、１～１９サイクル、１～１８サイクル、１～１７サイクル、１～１６サイクル、１～１５サイクル、１～１４サイクル、１～１３サイクル、１～１２サイクル、１～１０サイクル、１～５サイクル、５～２０サイクル、５～１５サイクル、若しくは５～１０サイクルにわたって行うことができる。いくつかの実施形態では、エプコリタマブは、疾患進行（例えば、表２に示すように、ｉｗＣＬＬ応答基準によって定義される）又は許容できない毒性まで４週間に１回投与される。一実施形態では、毎週用量をサイクル１～３（以下に記載されるように、プライミング及び中間用量を含み得る）で投与し、隔週用量をサイクル４～９で投与し、４週間に１回の用量をサイクル１０以降で投与する。

【0079】

本明細書で言及される用量は、例えば、毎週用量、隔週用量、及び／又は４週間ごとの用量が同じレベルで投与される上記のシナリオでは、全用量又は固定用量とも呼ばれ得ることが理解される。したがって、４８ｍｇの用量が選択される場合、好ましくは、各毎週の投与、各隔週の投与、及び４週間ごとの各投与において、４８ｍｇの同じ用量が投与される。用量を投与する前に、プライミング又はプライミング及びその後の中間（第２のプライミング）用量を投与することができる。これは、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体による治療中に起こり得る副作用であるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク及び重症度を軽減するのに役立ち得るため有利であり得る。そのようなプライミング用量、又はプライミング用量及び中間用量は、固定用量又は全用量と比較してより低い用量である。

【0080】

したがって、いくつかの実施形態では、１２～６０ｍｇの毎週用量を投与する前に、二重特異性抗体のプライミング用量を投与してもよい。一実施形態では、１２～６０ｍｇの第１の毎週用量をサイクル１で投与する２週間前に、プライミング用量を投与する。プライミング用量は、２０～２０００μｇ（０．０２ｍｇ～２ｍｇ）の範囲、例えば５０～１０００μｇ（０．０５ｍｇ～１ｍｇ）の範囲又は７０～３５０μｇ（０．０７ｍｇ～０．３５ｍｇ）の範囲であり得る。プライミング用量は、例えば、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、若しくは１０００μｇ、又は約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、約３００、約３２０、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、若しくは約１０００μｇであり得る。好ましい実施形態では、プライミング用量は、５０μｇ～３５０μｇ（それぞれ０．０５及び０．３５ｍｇ）の範囲である。より好ましい実施形態では、プライミング用量は、１６０μｇ（０．１６ｍｇ）又は約１６０μｇ（約０．１６ｍｇ）である。最も好ましい実施形態では、プライミング用量は、１６０μｇ（０．１６ｍｇ）又は約１６０μｇ（約０．１６ｍｇ）の完全長二重特異性抗体である。

【0081】

いくつかの実施形態では、プライミング用量を投与した後で、１２～６０ｍｇの第１の毎週用量を投与する前に、当該二重特異性抗体の中間用量が投与される。一実施形態では、サイクル１の１日目にプライミング用量を投与し、中間用量を、１５及び２２日目の１２ｍｇ～６０ｍｇの第１の毎週用量の前の８日目に投与し、すなわち、プライミング用量を、中間用量の１週間前に投与し（すなわち、サイクル１の１日目）、中間用量を、１２ｍｇ～６０ｍｇの第１の毎週用量の１週間前に投与する（サイクル１の８日目）。中間用量は、プライミング用量と、固定用量又は全用量との間の範囲から選択される。例えば、中間用量は、２００～８０００μｇ（０．２～８ｍｇ）の範囲、例えば４００～４０００μｇ（０．４～４ｍｇ）又は６００～２０００μｇ（０．６～２ｍｇ）の範囲であり得る。中間用量は、例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、若しくは１６００μｇ、又は約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、若しくは約１６００μｇ．であり得る。好ましい実施形態では、中間用量は、６００及び１２００μｇ（それぞれ０．６及び１．２ｍｇ）の範囲である。より好ましい実施形態では、中間用量は、８００μｇ（０．８ｍｇ）又は約８００μｇ（０．８ｍｇ）である。最も好ましい実施形態では、中間用量は、８００μｇ又は約８００μｇ（０．８ｍｇ）の全長二重特異性抗体である。

【0082】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する。

【0083】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する。

【0084】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇのプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する。

【0085】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与する。

【0086】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２ｍｇの全用量を投与する。

【0087】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与する。

【0088】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与する。

【0089】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５及び０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６及び１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に２４ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に２４ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの全用量を投与する。

【0090】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与する。

【0091】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与する。

【0092】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に４８ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に４８ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの全用量を投与する。

【0093】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与する。

【0094】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与する。

【0095】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体を２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与し
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に６０ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に６０ｍｇの全用量を投与する。

【0096】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与する。

【0097】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体エプコリタマブであり、これは２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する。

【0098】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する。

【0099】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇのプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する。

【0100】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与する。

【0101】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２ｍｇの全用量を投与する。

【0102】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇのプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２ｍｇ又は約１２ｍｇの全用量を投与する。

【0103】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与する。

【0104】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に２４ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に２４ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの全用量を投与する。

【0105】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇのプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇ又は約２４ｍｇの全用量を投与する。

【0106】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与する。

【0107】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に４８ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に４８ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの全用量を投与する。

【0108】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇのプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇ又は約４８ｍｇの全用量を投与する。

【0109】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与する。

【0110】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで（例えば、皮下）投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に０．０５～０．３５の範囲のプライミング用量を投与し、８日目に０．６～１．２ｍｇの範囲の中間用量を投与し、１５及び２２日目に６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に６０ｍｇの全用量を投与し、 ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に６０ｍｇの全用量を投与する。

【0111】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はエプコリタマブであり、これは、２８日間のサイクルで皮下投与され、
ａ）サイクル１では、１日目に１６０μｇのプライミング用量を投与し、８日目に８００μｇの中間用量を投与し、１５及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に６０ｍｇ又は約６０ｍｇの全用量を投与する。

【0112】

一実施形態では、第１のサイクルの１日目及び８日目に、それぞれ８０μｇのプライミング用量及び８００μｇの中間用量が選択される。いくつかの実施形態では、第１のサイクルの第１日及び第８日に、それぞれ８０μｇのプライミング用量及び１２００μｇの中間用量が選択される。いくつかの実施形態では、第１のサイクルの第１日及び第８日に、それぞれ８０μｇのプライミング用量及び１６００μｇの中間用量が選択される。いくつかの実施形態では、第１のサイクルの第１日及び第８日に、それぞれ１６０μｇのプライミング用量及び１２００μｇの中間用量が選択される。いくつかの実施形態では、第１のサイクルの第１日及び第８日に、それぞれ１６０μｇのプライミング用量及び１６００μｇの中間用量が選択される。

【0113】

一実施形態では、ヒト対象は、以下の基準の少なくとも１つを満たす、治療を必要とする活動性ＣＬＬ疾患を有する：（１）貧血及び／又は血小板減少症の発症又は悪化によって明らかになる進行性骨髄不全の証拠；（２）広範な（すなわち、左の肋骨縁の下６ｃｍ以上）又は進行性若しくは症候性の脾腫；（３）広範なリンパ節（Ｍａｓｓｉｖｅｎｏｄｅｓ）（すなわち、最長直径が１０ｃｍ以上）又は進行性若しくは症候性のリンパ節腫大；（４）２ヶ月の期間にわたって５０％以上の増加を伴う進行性リンパ球増加症、又はリンパ球倍加時間（ＬＤＴ）が６ヶ月未満；（５）コルチコステロイドに反応しにくい貧血又は血小板減少症を含む自己免疫合併症；（６）症候性又は機能性のリンパ節外性病変（例えば、皮膚、腎臓、肺、脊椎）；及び／又は（７）以下のいずれかによって定義される疾患関連症状：過去６ヶ月以内の意図しない１０％以上の体重減少、著しい疲労、感染の証拠がない２週間以上にわたる３８．０℃（１００．５°Ｆ）以上の発熱、及び感染の証拠がない１ヶ月以上の寝汗。いくつかの実施形態では、ＣＬＬ疾患は、再発性及び／又は難治性ＣＬＬである。いくつかの実施形態では、ＣＬＬはＢＴＫ阻害剤に対して難治性である。いくつかの実施形態では、ＣＬＬはＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した。

【0114】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、本明細書に記載される方法で治療される前に、少なくとも１つの治療ラインを受けたことがある。例えば、一実施形態では、対象は１つの先行治療ラインを受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、２つの先行治療ラインを受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、２つの全身抗新生物療法の先行ラインを受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、２つの全身性抗腫瘍療法の先行ラインを受けたことがあり、少なくとも２つの先行する抗腫瘍療法の少なくとも１つは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）による治療を含む（又はそれに不耐性である）。いくつかの実施形態では、対象は、２つの事前の抗新生物療法を受けた後に難治性及び／又は再発性ＣＬＬを有する。再発は、少なくとも６ヶ月にわたってＣＲ又はＰＲを以前に達成した対象における疾患進行の証拠として定義され得る。難治性疾患は、治療失敗（ＣＲ又はＰＲを達成しない）、又は治療の最後の用量から６ヶ月以内の進行として定義され得る。いくつかの実施形態では、対象は、３つの先行治療ラインを受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、３つを超える先行治療ラインを受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、１、２、３又はそれを超える先行治療ラインを受けている。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２つの先行治療ラインを受けたことがある。一実施形態では、先行治療ラインは、全身性抗腫瘍療法を含む。一実施形態では、全身性抗新生物療法は、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブによる治療を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）に対して不耐性である。他の実施形態では、先行ラインの治療法は、ＢＣＬ２阻害剤、例えばベネトクラックスによる治療を含む。なお更なる実施形態では、先行ラインの治療法は、ＢＴＫ阻害剤とＢＣＬ２阻害剤（例えば、イブルチニブ及びベネトクラックス）との組み合わせによる治療を含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（ａ）末梢血における５×１０^９／Ｌ（５，０００／μＬ）以上のＢリンパ球、並びに（ｂ）測定可能なリンパ節症及び／又は臓器腫大の存在のうちの少なくとも１つを満たす測定可能な疾患を有する。

【0116】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアに関する情報は、例えば、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２ Ｄｅｃ；５（６）：６４９－５５）に見ることができる。

【0117】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、（１）クレアチンクリアランス又は血清クレアチン（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して４５ｍＬ／分超、又は血清クレアチニンが正常値の上限（ｘＵＬＮ）の１．５倍以下）、（２）血清アラニントランスアミナーゼ（≦２．５×ＵＬＮ）、（３）血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（≦２．５×ＵＬＮ）、（４）ジルベール症候群に起因しないビリルビン（≦１．５×ＵＬＮ）、（５）ヘモグロビン（貧血がＣＬＬの骨髄病変に起因する場合を除き、≧９．０ｇ／ｄＬ）、（６）好中球減少症がＣＬＬの骨髄病変に起因する場合を除き、絶対好中球数（≧１．０×１０^９／Ｌ（１０００／μＬ））、血小板数（≧３０×１０^９／Ｌ（３０，０００／μＬ））、及び凝固状態（ＰＴ／ＩＮＲ／ａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ）について許容され得る臨床検査パラメータを有する。

【0118】

本明細書に記載される治療を受けるヒト対象は、実施例２に記載される１つ以上の選択基準を有するか、又は実施例２に記載される１つ以上の除外基準を有さない患者であり得る。

【0119】

ＣＬＬを有するヒト対象は、ＣＤ２０陽性癌を有すると分類される。したがって、そのようなヒト対象が受けたかもしれない以前の癌治療には、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）が含まれる。そのような治療又は任意の他の治療中、ＣＬＬは、難治性であり得るか、又は当該治療に対して再発し得る。したがって、一実施形態では、対象は、二重特異性抗体による治療の前に、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ又はオビヌツズマブ等）による治療を受けたことがある。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体と１つの治療剤、例えばベネトクラックス（Ｂｃｌ２阻害剤）との組み合わせによる当該事前の治療中に、ＣＬＬが再発したか、又は治療に対して難治性であった。

【0120】

本明細書に記載の方法は、難治性又は再発性ＣＬＬ等のＣＬＬを治療するのに有利である。治療は、例えば上記の治療レジメンを使用して継続的に維持される。しかしながら、進行性疾患が発症するか又は許容できない毒性が生じると、治療を終了することができる。

【0121】

本明細書に記載の方法に対するＣＬＬを有する対象の応答は、表２（出典：Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８；３９１：１５２４－１５３７）に示すように、ｉｗＣＬＬ応答基準に従って評定することができる。

【表2】

【0122】

本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、好ましくは、ＣＬＬの少なくとも１つの徴候の改善を経験する。一実施形態では、改善は、循環リンパ球の数の減少によって測定される。いくつかの実施形態では、改善は、測定可能な腫瘍病変の量及び／又はサイズの減少によって測定される。いくつかの実施形態では、病変は、ＣＴ又はＭＲＩフィルムで測定することができる。いくつかの実施形態では、細胞学又は組織学を使用して、治療に対する応答性を評価することができる。いくつかの実施形態では、骨髄穿刺及び骨髄生検が、治療に対する応答を評価するために使用され得る。

【0123】

一実施形態では、治療される対象は、ｉｗＣＬＬ応答基準（例えば、表２を参照）によって定義されるように、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は安定疾患（ＳＤ）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、別の療法又はプラセボと比較すると、長期生存（例えば、無増悪生存又は全生存）から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、対象は、疾患進行（ＰＤ）又は許容できない毒性になるまで、本明細書に記載の方法で治療される。

【0124】

サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、ＣＤ３を係合すること等による免疫エフェクター細胞の活性化によって機能する免疫細胞及び二重特異性抗体に基づくアプローチを利用する方法がヒト対象において使用される場合に起こり得る（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－３８、これは参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＲＳ緩和は、本明細書に記載の方法と共に実施される。ＣＲＳ緩和の一部として、プライミング用量及び／又は中間用量の選択は、本明細書に記載されるように、全用量（例えば、１２～６０ｍｇ）を投与する前に行われる。ＣＲＳは、標準的な慣行に従って分類することができる（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１９ Ａｐｒ；２５（４）：６２５－６３８に概説される（これは参照により本明細書に組み込まれる））。ＣＲＳは、発熱、悪心、嘔吐及び悪寒等の有害作用をもたらし得るサイトカイン、例えば炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ－６、ＴＮＦ－α又はＩＬ－８の過剰放出を含み得る。したがって、エプコリタマブ等の二重特異性抗体の独特の抗腫瘍活性にもかかわらず、それらの免疫学的作用様式は、望ましくない「副」作用、すなわち望ましくない炎症反応の誘導を誘発し得る。したがって、患者は、起こり得るＣＲＳ症状を緩和するために、例えば鎮痛薬、解熱薬、及び／又は抗炎症薬による同時治療、予防法、及び／又は前投薬に更に供され得る。

【0125】

したがって、一実施形態では、本明細書に記載される方法におけるヒト対象は、ＣＲＳに対する予防法によって治療される。好ましい実施形態では、予防法は、対象へのコルチコステロイドの投与を含む。一実施形態では、予防法（例えば、コルチコステロイド）は、二重特異性抗体と同じ日に投与される。予防法（例えば、コルチコステロイド）もまた、その後の日に投与することができる。いくつかの実施形態では、プロフィラキシクス（例えば、コルチコステロイド）は、その後の２、３、及び４日目に更に投与される。予防法等の更なる薬物療法に関連する場合、２日目、３日目及び４日目は、１日目に投与される二重特異性抗体の投与に関連することが理解される。例えば、あるサイクルにおいて抗体を１５日目に投与し、予防法も投与する場合、２、３及び４日目に対応する予防法は、そのサイクルの１６、１７及び１８日目である。いくつかの実施形態では、予防法は、二重特異性抗体が投与される日及びその後の２～４日目に投与される。当該予防法が二重特異性抗体と同じ日に投与される場合、予防法は、好ましくは二重特異性抗体の当該投与の３０～１２０分前に投与される。本明細書に記載される方法及び使用における使用に適した例示的なコルチコステロイドは、プレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、プレドニゾロンは、経口用量を含めて１００ｍｇ又はそれと等価な静脈内用量で投与される。ＣＲＳ予防法に使用することができるプレドニゾロンの例示的なコルチコステロイド相当量を、投与相当量と共に表６に示す。

【0126】

さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法におけるヒト対象は、注射に対する反応を低減させるために前投薬で治療される。一実施形態では、前投薬は抗ヒスタミン薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、前投薬は、解熱薬の投与を含む。更なる実施形態では、前投薬は、抗ヒスタミン薬及び解熱薬の全身投与を含む。

【0127】

前投薬における使用に適した例示的な抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。

【0128】

いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン剤はジフェンヒドラミンである。一実施形態では、ジフェンヒドラミンは、５０ｍｇ又はその等価物の静脈内又は経口用量で投与される。

【0129】

前投薬における使用に適した例示的な解熱薬は、アセトアミノフェンである。いくつかの実施形態では、解熱剤はアセトアミノフェンである。１つの実施形態では、アセトアミノフェンは、５６０～１０００ｍｇ、例えば、６５０～１０００ｍｇ又はその等価物の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、前投薬は、二重特異性抗体と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、前投薬は、二重特異性抗体による注射の前に、例えば、二重特異性抗体の投与の３０～１２０分前に、二重特異性抗体と同じ日に投与される。

【0130】

前投薬及び／又は予防法は、少なくとも治療の初期段階で投与することができる。いくつかの実施形態では、前投薬及び／又は予防法は、二重特異性抗体の最初の４回の投与の間に投与される。例えば、前投薬及び／又は予防法は、二重特異性抗体投与の第１の２８日間のサイクルの間に、本明細書に記載されるように投与され得る。いくつかの実施形態では、前投薬はサイクル１の間に投与される。いくつかの実施形態では、予防法はサイクル１中に投与される。

【0131】

通常、初期治療中の反応のリスクは、数回の投与後、例えば最初の４回の投与後（第１のサイクル）に低下する。したがって、ヒト対象がＣＲＳを経験していない場合、ＣＲＳの予防法を中止することができる。しかしながら、ヒト対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験する場合、ＣＲＳ予防法を継続し得る。同様に、前投薬も継続してもよい。ＣＲＳのグレード分類は、表７及び表８に記載のように行うことができる。

【0132】

更なる実施形態では、本明細書に記載される方法では、ヒト対照が、サイクル１での二重特異性抗体の４回目の投与後、すなわち最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験する場合、予防法を第２の２８日サイクル、すなわちサイクル２の間に投与する。さらに、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において、ヒト対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験する場合、その後のサイクル中に予防法を継続することができる。前投薬が、第２のサイクルの間に任意に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前投薬はサイクル２の間に投与される。更なる前投薬は、必要に応じて、後続のサイクル中に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前投薬は、その後のサイクル中（サイクル２の後）に投与される。

【0133】

一実施形態では、ＣＲＳの前投薬及び予防法が投与され、前投薬は、ジフェンヒドラミン（例えば、静脈内若しくは経口用量５０ｍｇ、又はその等価物）等の抗ヒスタミン剤を含み、予防法は、アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇの経口用量、又はその等価物）等の解熱剤及びプレドニゾロン（例えば、１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で）等のコルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態では、前投薬及び予防法は、二重特異性抗体の投与の３０～１２０分前に投与される。その後の２日目、３日目及び４日目に、プレドニゾロン（例えば、１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で）等のコルチコステロイドの全身投与を含む更なる予防法が投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前投薬スケジュール及び予防法スケジュールは、好ましくは、二重特異性抗体の最初の４回の投与の間、例えば、本明細書に記載される二重特異性抗体投与の第１の２８日間のサイクルの間に投与される。さらに、後続のサイクルは、例えば、前のサイクルの最後の投与中に発生するグレード１を超えるＣＲＳの場合、同じ投与スケジュールを含むことができ、投与スケジュールの一部としての前投薬は任意である。

【0134】

本明細書に記載の用量及び治療レジメンを使用したＣＬＬによるヒト対象の治療中、ＣＲＳは十分に管理され、同時にＣＬＬを効果的に制御及び／又は治療することができる。

【0135】

実施例に記載されるように、本明細書に記載される方法で治療される対象は、管理可能なＣＲＳを経験し得る。場合によっては、本明細書に記載される治療を受けている対象は、標準的な慣例に従って定義されるグレード１のＣＲＳを発症し得る。他の場合では、対象は、標準的な慣例に従って定義されるグレード２の管理可能なＣＲＳを発症し得る。したがって、本明細書に記載の治療を受けている対象は、標準的な慣例に従って定義されるように、グレード１又はグレード２の管理可能なＣＲＳを有し得る。ＣＲＳの標準的な分類によれば、グレード１のＣＲＳには、少なくとも３８℃までの発熱、低血圧なし、低酸素症なしが含まれ、グレード２のＣＲＳには、少なくとも３８℃までの発熱に加えて、昇圧剤を必要としない低血圧及び／又は低流量鼻カニューレ若しくはブローバイによる酸素を必要とする低酸素症が含まれる。そのような管理可能なＣＲＳは、サイクル１中に起こり得る。本明細書に記載の治療を受けているヒト対象はまた、標準的な慣例に従って定義される治療中にグレード２を超えるＣＲＳを有し得る。したがって、本明細書に記載される治療を受けるヒト対象はまた、標準的な慣例に従って定義されるように、当該治療の期間中にグレード３のＣＲＳを有し得る。そのような管理可能なＣＲＳは、サイクル１及び後続のサイクル中に更に発生し得る。

【0136】

本明細書に記載される方法に従って治療されるヒト対象はまた、発熱、疲労及び注射部位反応を経験し得る。それらはまた、神経毒性、部分発作、ＣＲＳに関連する失書症、又はＣＲＳに関連する錯乱状態を経験し得る。

【0137】

上述のように、対象は、ＣＲＳ予防法を受けたにもかかわらず、本明細書に記載の方法による治療中にＣＲＳを発症し得る。ＣＲＳグレード分類基準を表７及び８に記載する。

【0138】

一実施形態では、対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、対象は抗生物質を投与され、すなわち、グレード１のＣＲＳを発症する対象は、感染症を呈する場合、抗生物質で治療される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、好中球減少症（存在する場合）が解消するまで継続される。いくつかの実施形態では、全身症状を示すグレード１のＣＲＳを有する対象をＮＳＡＩＤで治療する。

【0139】

一実施形態では、グレード２のＣＲＳを発症する対象を、静脈内輸液ボーラス及び／又は酸素補給で治療する。いくつかの実施形態では、グレード２のＣＲＳを発症する対象を、昇圧剤で治療する。いくつかの実施形態では、併存疾患があるグレード２のＣＲＳを有する対象は、トシリズマブ（例えばＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）として市販されているＩＬ－６受容体に対するヒト化抗体）及び／又はステロイド（例えば、デキサメタゾン又はその等価なメチルプレドニゾロン）で治療される。更なる実施形態では、同時ＩＣＡＮＳを呈する対象にデキサメタゾンを投与する。なお更なる実施形態では、対象が例えば６時間以内にＣＲＳ症状の改善を示さない場合、又は対象が初期改善後に悪化し始めた場合、トシリズマブの第２の用量がコルチコステロイドの用量と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、対象が３回の投与後にトシリズマブに対して難治性である場合、追加のサイトカイン療法、例えば抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）が対象に投与される。

【0140】

一実施形態では、グレード３のＣＲＳを発症する対象は、昇圧剤（例えば、ノルエピネフリン）支持及び／又は酸素補給で治療される。いくつかの実施形態では、グレード３のＣＲＳを有する対象は、トシリズマブ、又はステロイドと組み合わせたトシリズマブ（例えば、デキサメタゾン又はその等価なメチルプレドニゾロン）で治療される。いくつかの実施形態では、同時ＩＣＡＮＳを呈する対象にデキサメタゾンを投与する。更なる実施形態では、対象が３回の投与後にトシリズマブに対して難治性である場合、追加のサイトカイン療法、例えば抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）が対象に投与される。

【0141】

一実施形態では、グレード４のＣＲＳを発症する対象は、昇圧剤支持及び／又は酸素補給で（例えば、陽圧換気、例えばＣＰＡＰ、ＢｉＰＡＰ、挿管、又は機械的人工呼吸を介して）治療される。いくつかの実施形態では、対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、対象は少なくとも２つの昇圧剤を投与される。いくつかの実施形態では、対象はステロイドを更に投与され、すなわち対象はトシリズマブ及びステロイドを投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、ステロイドはメチルプレドニゾロンである。更なる実施形態では、同時ＩＣＡＮＳを呈する対象にデキサメタゾンを投与する。更なる実施形態では、対象が３回の投与後にトシリズマブに対して難治性である場合、追加のサイトカイン療法、例えば抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）が対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブの投与は抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）の投与に切り替えられる。

【0142】

いくつかの実施形態では、対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブはＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）に切り替えられる。

【0143】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防的処置を受け、すなわち対象は、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法で治療される。腫瘍崩壊症候群の分類及びグレード分類は、当技術分野で公知の方法、例えば、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１１；３６４：１８４４－５４、及びＣｏｉｆｆｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：２７６７－７８。いくつかの実施形態では、ＴＬＳの予防的処置は、二重特異性抗体を投与する前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含み、すなわち、ＴＬＳの予防法は、二重特異性抗体を投与する前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む。例示的な尿酸還元剤としては、アロプリノール及びラスブリカーゼが挙げられる。したがって、一実施形態では、ＴＬＳの予防的処置は、アロプリノール及び／又はラスブリカーゼを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＳの予防的処置は、二重特異性抗体を投与する前にアロプリノール及び／又はラスブリカーゼを投与することを含む。一実施形態では、アロプリノールは、二重特異性抗体の７２時間前に投与される。いくつかの実施形態では、ラスブリカーゼは、アロプリノールを投与した後であるが、二重特異性抗体を投与する前に開始される。

【0144】

対象のＴＬＳリスクカテゴリの再評定は、二重特異性抗体のその後の投与の前に行うことができる。測定可能な全てのリンパ節が５ｃｍ未満の最大直径及び２５×１０^９／Ｌ未満のＡＬＣを有する場合、対象はＴＬＳのリスクが低いと見なされる。任意の測定可能なリンパ節が５ｃｍ以上１０ｃｍ未満の最大直径を有するか、又はＡＬＣが２５×１０^９／Ｌ以上である場合、対象はＴＬＳのリスクが中程度であると考えられる。対象は、（ａ）任意の測定可能なリンパ節が１０ｃｍ以上の最大直径を有するか、又は（ｂ）ＡＬＣが２５×１０^９／Ｌ以上及び任意の測定可能なリンパ節が５ｃｍ以上であるが１０ｃｍ未満の最大直径を有する場合、ＴＬＳのリスクが高いと見なされる。リンパ球数が１００×１０^９／Ｌを超える対象は、高リスクと見なされる。いくつかの実施形態では、対象がＴＬＳの徴候を示す場合、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノール等の支持療法を使用することができる。

【0145】

一実施形態では、本明細書に記載される方法において使用される二重特異性抗体は皮下投与され、したがって、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適合性である、すなわち、本明細書に記載される用量で、薬学的に許容され得るｓ．ｃ．投与を可能にする可能にする配合及び／又は濃度を有するように医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、皮下投与は、注射によって行われる。例えば、皮下製剤と適合性であり、本明細書に記載される方法において使用され得るＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０のための製剤は、以前に記載されている（例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９１５５００８号を参照）。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、酢酸ナトリウム三水和物、酢酸、水酸化ナトリウム、ソルビトール、ポリソルベート８０及び注射用水を用いて製剤化され得、５．５又は約５．５のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、５ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬの濃縮物として提供される。他の実施形態では、二重特異性抗体の所望の用量は、皮下注射のために約１ｍＬの量に再構成される。

【0146】

一実施形態では、二重特異性抗体に適した医薬組成物は、二重特異性抗体、２０～４０ｍＭ酢酸塩、１４０～１６０ｍＭソルビトール、及び界面活性剤、例えばポリソルベート８０を含み得、ｐＨは５．３～５．６である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、５～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば４８又は６０ｍｇ／ｍＬの二重特異性抗体、３０ｍＭ酢酸塩、１５０ｍＭソルビトール、０．０４％ｗ／ｖポリソルベート８０の範囲の抗体濃度を含み得、５．５のｐＨを有し得る。そのような製剤は、適切な投薬及び皮下投与を可能にするために、例えば製剤緩衝液で希釈され得る。

【0147】

医薬組成物の量は、抗体の皮下投与を可能にするように適切に選択される。例えば、投与される量は、約０．３ｍＬ～約３ｍＬ、例えば０．３ｍＬ～３ｍＬの範囲である。投与される量は、０．５ｍＬ、０．８ｍＬ、１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、１．７ｍＬ、２ｍＬ若しくは２．５ｍＬ、又は約０．５ｍＬ、約０．８ｍＬ、約１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．７ｍＬ、約２ｍＬ若しくは約２．５ｍＬであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、投与される量は、０．５ｍＬ又は約０．５ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、０．８ｍＬ又は約０．８ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１ｍＬ又は約１ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１．２ｍＬ又は約１．２ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１．５ｍＬ又は約１．５ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１．７ｍＬ又は約１．７ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、２ｍＬ又は約２ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、２．５ｍＬ又は約２．５ｍＬである。

【0148】

本明細書に記載の方法（又はＣＤ３ｘＣＤ２０抗体の使用）は、ＣＬＬを有するヒト患者の治療のためのものである。本明細書に記載の方法は、そのような患者に提供される第１の治療又は第１の治療の一部であり得ることが理解される。しかしながら、患者は、ＣＬＬに対して以前の治療を受けたことがあってもよい。以前の治療には、化学療法、免疫療法、及び標的療法、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上が含まれ得るが、これらに限定されない。最も一般的には、標準治療は、細胞傷害性化学療法と抗ＣＤ２０モノクローナル抗体との組み合わせによる治療を含む。本明細書に記載される方法はまた、他の治療と組み合わせて使用され得ることが理解される。

【0149】

一実施形態では、本明細書に記載される方法において使用される二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号６のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号７のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号１３のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームとを含む。

【0150】

ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は、当技術分野で公知の方法を使用して可変重鎖及び軽鎖領域から同定することができる。当該可変重鎖領域及び可変軽鎖領域からのＣＤＲ領域は、ＩＭＧ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９；２７：２０９－１２及びＢｒｏｃｈｅｔ．Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００８；３６：Ｗ５０３－８を参照）に従って注釈を付けることができる。

【0151】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、それぞれ配列番号１、２、及び３に示されるアミノ酸配列ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列番号ＧＴＮ、及び５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列番号ＤＡＳ及び１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームとを含む。

【0152】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームとを含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は完全長抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は不活性Ｆｃ領域を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は完全長抗体であり、不活性Ｆｃ領域を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３に対する第１の結合アームは、ヒト化抗体、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５００１０８５号に記載されているＨ１Ｌ１等の完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来し、及び／又はＣＤ２０に対する第２の結合アームは、ヒト抗体、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００４０３５６０７号に記載されているクローン７Ｄ８等の完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する。二重特異性抗体は、二種類の半分子抗体から産生することができ、二種類の半分子抗体の各々は、例えば、配列番号２４及び２５、並びに配列番号２６及び２７に示されるそれぞれの第１及び第２の結合アームを含む。半抗体は、ＣＨＯ細胞において産生され得、二重特異性抗体は、例えばＦａｂアーム交換によって生成され得る。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０の機能的変異体である。

【0154】

したがって、いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、又は配列番号６のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＨ領域と、配列番号７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、又は配列番号７のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＬ領域とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、又は配列番号１３のアミノ酸配列を含むが１、２、若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＨ領域と、配列番号１４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、又は配列番号１４のアミノ酸配列を含むが１、２、若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＬ領域とを含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームと、を含む。

【0155】

一実施形態では、二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームと、を含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、又は配列番号２４のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する重鎖と、配列番号２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号２５のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する軽鎖領域とを含む、第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、又は配列番号２６のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する重鎖と、配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号２７のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する軽鎖とを含む、第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームと、を含む。

【0157】

二重特異性抗体には、様々な定常領域又はその変異体が使用され得る。一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ定常領域、例えばヒトＩｇＧ１定常領域、例えば配列番号１５で定義されるヒトＩｇＧ１定常領域、又は任意の他の適切なＩｇＧ１アロタイプを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である。

【0158】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の結合アームは、ヒト化抗体、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する。一実施形態では、二重特異性抗体の第１の結合アームは、ヒト化抗体、例えば完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来し、したがってλ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１の結合アームは、配列番号２２に定義されるλ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第２の結合アームはヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第２の結合アームは、ヒト抗体、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来し、したがってκ軽鎖定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、第２の結合アームは、配列番号２３に定義されるκ軽鎖定常領域を含む。好ましい実施形態では、第１の結合アームは、配列番号２２に定義されるλ軽鎖定常領域を含み、第２の結合アームは、配列番号２３に定義されるκ軽鎖定常領域を含む。

【0159】

二重特異性抗体の定常領域部分は、二重特異性抗体の効率的な形成／産生を可能にする及び／又は不活性Ｆｃ領域を提供する修飾を含み得ることが理解される。そのような修飾は当技術分野で周知である。

【0160】

二重特異性抗体の異なるフォーマットが当技術分野で公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２０１５；２０：８３８－４７；ＭＡｂｓ，２０１２；４：１８２－９７による総説）。したがって、本明細書に記載される方法及び使用において使用される二重特異性抗体は、いかなる特定の二重特異性フォーマット又はその作製方法にも限定されない。例えば、二重特異性抗体には、ヘテロ二量体化を強制する相補的ＣＨ３ドメインを有する二重特異性抗体、ノブ－イントゥ・ホール分子（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、国際公開第９８５０４３１号）、ＣｒｏｓｓＭＡｂ（Ｒｏｃｈｅ、国際公開第２０１１１１７３２９号）、又は静電的にマッチさせた分子（Ａｍｇｅｎ、欧州特許第１８７０４５９号及び国際公開第２００９０８９００４号；Ｃｈｕｇａｉ、米国特許出願公開第２０１０００１５５１３３号；Ｏｎｃｏｍｅｄ、国際公開第２０１０１２９３０４号）が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0161】

好ましくは、二重特異性抗体は、第１のＣＨ３領域を含む第１のＦｃ配列を有する第１の重鎖と、第２のＣＨ３領域を含む第２のＦｃ配列を有する第２の重鎖とを含むＦｃ領域を含み、第１及び第２のＣＨ３領域の配列は異なり、当該第１及び第２のＣＨ３領域間のヘテロ二量体相互作用が当該第１及び第２のＣＨ３領域のホモ二量体相互作用のそれぞれよりも強いものである。これらの相互作用及びそれらがどのようにして達成され得るかに関する更なる詳細は、例えば、国際公開第２０１１１３１７４６号及び国際公開第２０１３０６０８６７号（Ｇｅｎｍａｂ）に提供されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、二重特異性抗体は、第１の重鎖において（ｉ）配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置にアミノ酸Ｌを含み、第２の重鎖において配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置にアミノ酸Ｒを含み、又はその逆も含む。

【0162】

二重特異性抗体は、Ｆｃ領域を不活性又は非活性化にするためのＦｃ領域中の修飾を含み得る。したがって、本明細書に開示される二重特異性抗体において、一方又は両方の重鎖は、抗体がＦｃ媒介エフェクター機能を、修飾を有さない二重特異性抗体と比較してより少ない程度で誘導するように修飾され得る。Ｆｃ媒介エフェクター機能は、Ｔ細胞上のＦｃ媒介性ＣＤ６９発現（すなわち、ＣＤ３抗体媒介Ｆｃγ受容体依存性ＣＤ３架橋の結果としてのＣＤ６９発現）を決定することによって、Ｆｃγ受容体に結合することによって、Ｃ１ｑに結合することによって、又はＦｃγＲのＦｃ媒介性架橋の誘導によって測定することができる。特に、重鎖定常領域配列は、Ｆｃ媒介ＣＤ６９発現が、野生型（非修飾）抗体と比較した場合、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９９％又は１００％低下するように修飾されていてもよく、当該Ｆｃ媒介ＣＤ６９発現は、例えば国際公開第２０１５００１０８５号の実施例３に記載されているようなＰＢＭＣベースの機能アッセイで決定される。重鎖定常領域配列及び軽鎖定常領域配列の改変はまた、当該抗体へのＣ１ｑの結合の減少をもたらし得る。未修飾抗体と比較して、減少は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は１００％であり得、Ｃ１ｑ結合は、例えばＥＬＩＳＡによって決定され得る。さらに、抗体が未修飾抗体と比較して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９９％又は１００％低下したＦｃ媒介性Ｔ細胞増殖を媒介するように修飾され得るＦｃ領域であって、当該Ｔ細胞増殖はＰＢＭＣベースの機能アッセイで測定される、Ｆｃ領域。例えばＩｇＧ１アイソタイプ抗体において修飾され得るアミノ酸位置の例としては、位置Ｌ２３４及びＬ２３５が挙げられる。したがって、一実施形態では、二重特異性抗体は、第１の重鎖及び第２の重鎖を含み得、第１の重鎖及び第２の重鎖の両方において、ＥｕナンバリングによるヒトＩｇＧ１重鎖の位置Ｌ２３４及びＬ２３５に対応する位置のアミノ酸残基は、それぞれＦ及びＥである。さらに、Ｄ２６５Ａアミノ酸置換は、全てのＦｃγ受容体への結合を減少させ、ＡＤＣＣを防ぐことができる（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ ２００１；２７６：６５９１－６０４）。したがって、二重特異性抗体は、第１の重鎖及び第２の重鎖を含み得、第１の重鎖及び第２の重鎖の両方において、ＥｕナンバリングによるヒトＩｇＧ１重鎖の位置Ｄ２６５に対応する位置のアミノ酸残基はＡである。

【0163】

一実施形態では、二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖において、ヒトＩｇＧ１重鎖のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に相当する位置のアミノ酸は、それぞれＦ、Ｅ及びＡである。これらのアミノ酸をこれらの位置に有する抗体は、不活性なＦｃ領域又は非活性なＦｃ領域を有する抗体の一例である。

【0164】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、第１の重鎖及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸はそれぞれＦ、Ｅ及びＡである。

【0165】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、第１の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸はＬであり、第２の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸はＲであるか、又はその逆である。好ましい実施形態では、二重特異性抗体は第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、（ｉ）第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸はそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、（ｉｉ）第１の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸はＬであり、第２の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸はＲであるか、又はその逆である。

【0166】

本明細書に記載される二重特異性抗体に関して、３つのアミノ酸置換Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＤ２６５Ａの組み合わせを有し、加えて、上記で記載されるようなＫ４０９Ｒ又はＦ４０５Ｌ変異を有するものは、それぞれ接尾辞「ＦＥＡＲ」又は「ＦＥＡＬ」で示される場合がある。

【0167】

野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域のアミノ酸配列は、本明細書では配列番号１５として同定され得る。上に開示される実施形態と一致して、二重特異性抗体は、Ｆ４０５Ｌ置換を担持するＩｇＧ１重鎖定常領域を含み得、配列番号１７に示されるアミノ酸配列及び／又はＫ４０９Ｒ置換を担持するＩｇＧ１重鎖定常領域を有し得、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有し得、Ｆｃ領域を不活性又は非活性化にする更なる置換を有し得る。したがって、一実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１重鎖定常領域と、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５Ａ及びＦ４０５Ｌ置換を有するＩｇＧ１重鎖定常領域の一方のアミノ酸配列（例えば、配列番号１９に示す）、並びにＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５Ａ及びＫ４０９Ｒ置換を有する他方のＩｇＧ１重鎖定常領域のアミノ酸配列（例えば、配列番号２０に示す）との組み合わせを含む。したがって、いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。

【0168】

好ましい実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用において使用される二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２４及び２５で定義される重鎖及び軽鎖を含む第１の結合アームと、それぞれ配列番号２６及び２７で定義される重鎖及び軽鎖を含む第２の結合アームとを含む。そのような抗体は、本明細書ではＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０とも呼ばれ得る。また、そのような抗体の変異体は、本明細書に記載の方法及び使用における使用が企図される。いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体は、エプコリタマブ（ＣＡＳ２１３４６４１－３４－０）又はそのバイオシミラーである。

【0169】

キット
ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０又はエプコリタマブ等の本発明によるＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を、本明細書に記載の方法での使用に適合した治療有効量で含むキットも本明細書で提供される。キットはまた、施術者（例えば、医師、看護師、又は患者）がＣＬＬを有する患者に組成物を投与するためにその中に含まれる組成物を投与することを可能にするための、例えば投与スケジュールを含む説明書を含んでもよい。キットはまた、シリンジを含むことができる。

【0170】

キットは、本明細書に記載される方法に従って、それぞれが単回投与のための有効量の二重特異性抗体を含有する単回用量（例えば、１２～６０ｍｇ、例えば１２ｍｇ、２４ｍｇ、３６ｍｇ、４８ｍｇ又は６０ｍｇの用量）の医薬組成物の複数のパッケージを含んでもよい。（１又は複数の）医薬組成物を投与するために必要な器具又は装置もキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の二重特異性抗体を含む１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。

【0171】

更なる実施形態
１．二重特異性抗体であって、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域は、配列番号６のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号７のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域は、配列番号１３のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号１４のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含み、 前記ヒト対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療に使用するためのものであり、前記治療が、ヒト対象に二重特異性抗体を１２～６０ｍｇの範囲の用量で２８日サイクルで投与することを含む、方法。

【0172】

２．二重特異性抗体が２４ｍｇの用量で投与される、実施形態１に記載の二重特異性抗体。

【0173】

３．二重特異性抗体が４８ｍｇの用量で投与される、実施形態１に記載の二重特異性抗体。

【0174】

４．二重特異性抗体を週に１回投与する（毎週の投与）、実施形態１～３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0175】

５．前記毎週の投与が２．５回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態４に記載の二重特異性抗体。

【0176】

６．前記毎週の投与の後、前記二重特異性抗体を２週間に１回投与する（隔週の投与）、実施形態４又は５に記載の二重特異性抗体。

【0177】

７．前記隔週の投与が６回の２８日サイクルで行われる、実施形態６に記載の二重特異性抗体。

【0178】

８．前記隔週の投与の後、前記二重特性抗体を４週間に１回投与する、実施形態６又は７記載の二重特異性抗体。

【0179】

９．１２～６０ｍｇの第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を前記２８日サイクルのサイクル１で投与する、実施形態４～８のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0180】

１０．前記プライミング用量が、１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する２週間前に投与される、実施形態９に記載の二重特異性抗体。

【0181】

１１．前記プライミング用量が０．０５～０．３５ｍｇの範囲である、実施形態９又は１０記載の二重特異性抗体。

【0182】

１２．前記プライミング用量が０．１６ｍｇ又は約０．１６ｍｇである、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0183】

１３．前記プライミング用量を投与した後、１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体の中間用量を投与する、実施形態９～１２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0184】

１４．前記プライミング用量を１日目に投与し、前記中間用量を８日目に投与した後、サイクル１の１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する、実施形態１３に記載の二重特異性抗体。

【0185】

１５．前記中間用量が０．６～１．２ｍｇの範囲である、実施形態１３又は１４に記載の二重特異性抗体。

【0186】

１６．前記中間用量が０．８ｍｇ又は約０．８ｍｇである、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0187】

１７．前記二重特異性抗体を２８日間のサイクルで投与し、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する、実施形態１３～１６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0188】

１８．前記全用量が２４ｍｇ又は約２４ｍｇである、実施形態１７に記載の二重特異性抗体。

【0189】

１９．前記全用量が４８ｍｇ又は約４８ｍｇである、実施形態１７に記載の二重特異性抗体。

【0190】

２０．前記二重特異性抗体が皮下投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0191】

２１．前記ＣＬＬが再発性及び／又は難治性ＣＬＬである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0192】

２２．前記対象がＢＴＫ阻害剤に不耐性である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0193】

２３．前記対象が抗新生物療法の少なくとも２つの先行ラインを受けたことがある、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0194】

２４．前記少なくとも２つの事前の抗新生物療法のうちの少なくとも１つがＢＴＫ阻害剤による治療を含む、実施形態２３に記載の二重特異性抗体。

【0195】

２５．前記ＣＬＬがＢＴＫ阻害剤に対して難治性である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0196】

２６．前記ＣＬＬがＢＴＫ阻害剤による治療の期間中に再発した、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0197】

２７．前記対象が、前記２つの事前の抗新生物療法を受けた後に難治性及び／又は再発性ＣＬＬを有する、実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0198】

２８．前記対象がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の予防法により治療される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0199】

２９．前記予防法がコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、実施形態２８に記載の二重特異性抗体。

【0200】

３０．前記コルチコステロイドが二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態２８又は２９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0201】

３１．前記コルチコステロイドが、二重特異性抗体の投与後２日目、３日目及び４日目に更に投与される、実施形態３０に記載の二重特異性抗体。

【0202】

３２．前記コルチコステロイドがプレドニゾロンである、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0203】

３３．前記プレドニゾロンが、経口用量を含む１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で投与される、実施形態３２に記載の二重特異性抗体。

【0204】

３４．前記対象に、注射に対する反応を低下させるための前投薬を投与する、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0205】

３５．前記前投薬が抗ヒスタミン薬を含む、実施形態３４に記載の二重特異性抗体。

【0206】

３６．前抗ヒスタミン薬がジフェンヒドラミンである、実施形態３５に記載の二重特異性抗体。

【0207】

３７．前記ジフェンヒドラミンが、５０ｍｇ又はその等価物の静脈内又は経口用量で投与される、実施形態３６に記載の二重特異性抗体。

【0208】

３８．前記前投薬が解熱剤を含む、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0209】

３９．前記解熱剤がアセトアミノフェンである、実施形態３８に記載の二重特異性抗体。

【0210】

４０．前記アセトアミノフェンが５６０ｍｇ～１０００ｍｇ又はその等価物の経口用量で投与される、実施形態３９に記載の二重特異性抗体。

【0211】

４１．前記前投薬が二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態３４～４０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0212】

４２．前記予防法がサイクル１の間に投与される、実施形態２８～４１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0213】

４３．前記前投薬がサイクル１の間に投与される、実施形態３４～４２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0214】

４４．前記予防法が、前記対象がサイクル１での二重特異性抗体の最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、サイクル２の間に投与される、実施形態４２又は４３に記載の二重特異性抗体。

【0215】

４５．前記予防法が、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において前記対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、後続のサイクルにおいて継続される、実施形態４４に記載の二重特異性抗体。

【0216】

４６．前記前投薬がサイクル２の間に投与される、実施形態３４～４５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0217】

４７．前記前投薬が、その後のサイクルの間に投与される、実施形態４６に記載の二重特異性抗体。

【0218】

４８．前記対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、前記対象に抗生物質が投与される、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0219】

４９．前記対象がグレード２又はグレード３のＣＲＳを発症する場合、前記対象に昇圧剤が投与される、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0220】

５０．前記対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象に少なくとも２つの昇圧剤が投与される、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0221】

５１．前記対象がグレード２、グレード３又はグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象にトシリズマブが投与される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0222】

５２．前記対象にステロイドが更に投与される、実施形態５１に記載の二重特異性抗体。

【0223】

５３．前記ステロイドがデキサメタゾンである、実施形態５２に記載の二重特異性抗体。

【0224】

５４．前記ステロイドがメチルプレドニゾロンである、実施形態５２に記載の二重特異性抗体。

【0225】

５５．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブが抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）に切り替えられる、実施形態５１～５４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0226】

５６．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブがＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）に切り替えられる、実施形態５１～５４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0227】

５７．前記対象が腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法によって治療される、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0228】

５８．前記ＴＬＳの予防法が、前記二重特異性抗体の投与前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む、実施形態５７に記載の二重特異性抗体。

【0229】

５９．前記１つ以上の尿酸還元剤が、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノールを含む、実施形態５８に記載の二重特異性抗体。

【0230】

６０．前記対象が完全奏効、部分奏効、又は安定疾患を達成する、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0231】

６１．（ｉ）前記第１の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、
（ｉｉ）前記第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む、
実施形態１～６０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0232】

６２．（ｉ）前記第１の抗原結合領域が、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ領域とを含み、
（ｉｉ）前記第２の抗原結合領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ領域とを含む、
実施形態１～６１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0233】

６３．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームがヒト化抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0234】

６４．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームが、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むλ軽鎖定常領域を含む、実施形態６３に記載の二重特異性抗体。

【0235】

６５．前記二重特異性抗体の前記第２の結合アームがヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（κ）抗体に由来する、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0236】

６６．前記第２の結合アームが、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むκ軽鎖定常領域を含む、実施形態６５に記載の二重特異性抗体。

【0237】

６７．前記二重特異性抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0238】

６８．前記二重特異性抗体が、不活性Ｆｃ領域を含む、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0239】

６９．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡである、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0240】

７０．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0241】

７１．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、
（ｉ）前記第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、
（ｉｉ）前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、
実施形態１～７０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0242】

７２．前記二重特異性抗体が、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、実施形態７１に記載の二重特異性抗体。

【0243】

７３．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0244】

７４．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0245】

７５．前記二重特異性抗体がエプコリタマブ又はそのバイオシミラーである、実施形態１～７４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0246】

本開示は、以下の実施例によって更に説明されるが、これは更なる限定として解釈されるべきではない。本出願を通して引用される全ての図及び全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋ配列、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0247】

１ａ．ヒト対象における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域は、配列番号６の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号７の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号１３の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含む二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
前記二重特異性抗体が、２８日間のサイクルで１２～６０ｍｇの範囲の用量で投与される、方法。

【0248】

２ａ．前記二重特異性抗体を２４ｍｇの用量で投与する、実施形態１ａに記載の方法。

【0249】

３ａ．前記二重特異性抗体を４８ｍｇの用量で投与する、実施形態１ａに記載の方法。

【0250】

４ａ．前記二重特異性抗体を週に１回投与する（毎週の投与）、実施形態１ａ～３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0251】

５ａ．前記毎週の投与が、２．５回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態４ａに記載の方法。

【0252】

６ａ．前記毎週の投与の後、前記二重特異性抗体を２週間に１回投与する（隔週の投与）、実施形態４ａ又は５ａに記載の方法。

【0253】

７ａ．前記隔週の投与が６回の２８日サイクルで行われる、実施形態６ａに記載の方法。

【0254】

８ａ．前記隔週の投与の後、前記二重特異性抗体を４週間に１回投与する、実施形態６ａ又は７ａに記載の方法。

【0255】

９ａ．１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を前記２８日サイクルのサイクル１で投与する、実施形態４ａ～８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0256】

１０ａ．前記プライミング用量が、１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する２週間前に投与される、実施形態９ａに記載の方法。

【0257】

１１ａ．前記プライミング用量が０．０５～０．３５ｍｇの範囲である、実施形態９ａ又は１０ａに記載の方法。

【0258】

１２ ａ．前記プライミング用量が０．１６ｍｇ又は約０．１６ｍｇである、実施形態９ａ～１１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0259】

１３ａ．前記プライミング用量を投与した後、１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体の中間用量を投与する、実施形態９ａ～１２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0260】

１４ａ．前記プライミング用量を１日目に投与し、前記中間用量を８日目に投与した後、サイクル１の１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する、実施形態１３ａに記載の方法。

【0261】

１５ａ．前記中間用量が０．６～１．２ｍｇの範囲である、実施形態１３ａ又は１４ａに記載の方法。

【0262】

１６ａ．前記中間用量が０．８ｍｇ又は約０．８ｍｇである、実施形態１３ａ～１５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0263】

１７ａ．前記二重特異性抗体を２８日間のサイクルで投与し、
ａ）サイクル１では、１日目にプライミング用量を投与し、８日目に中間用量を投与し、１５及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｂ）サイクル２～３では、１、８、１５、及び２２日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｃ）サイクル４～９では、１及び１５日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与し、
ｄ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に１２～６０ｍｇの全用量を投与する、実施形態１３ａ～１６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0264】

１８ａ．前記全用量が２４ｍｇ又は約２４ｍｇである、実施形態１７ａに記載の方法。

【0265】

１９ａ．前記全用量が４８ｍｇ又は約４８ｍｇである、実施形態１７ａに記載の方法。

【0266】

２０ａ．前記二重特異性抗体が皮下投与される、実施形態１ａ～１９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0267】

２１ａ．前記ＣＬＬが再発性及び／又は難治性ＣＬＬである、実施形態１ａ～２０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0268】

２２ａ．前記対象がＢＴＫ阻害剤に不耐性である、実施形態１～２１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0269】

２３ａ．前記対象が抗新生物療法の少なくとも２つの先行ラインを受けたことがある、実施形態１ａ～２２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0270】

２４ａ．前記少なくとも２つの事前の抗新生物療法のうちの少なくとも１つがＢＴＫ阻害剤による治療を含む、実施形態２３ａに記載の方法。

【0271】

２５ａ．前記ＣＬＬがＢＴＫ阻害剤に対して難治性である、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0272】

２６ａ．前記ＣＬＬがＢＴＫ阻害剤による治療中に再発した、実施形態１ａ～２５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0273】

２７ａ．前記対象が、前記２つの事前の抗新生物療法を受けた後に難治性及び／又は再発性ＣＬＬを有する、実施形態２１ａ～２６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0274】

２８ａ．前記対象がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の予防法により治療される、実施形態１ａ～２７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0275】

２９ａ．前記予防法がコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、実施形態２８ａに記載の方法。

【0276】

３０ａ．前記コルチコステロイドが二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態２８ａ又は２９ａに記載の方法。

【0277】

３１ａ．前記コルチコステロイドが、二重特異性抗体の投与後２日目、３日目及び４日目に更に投与される、実施形態３０ａに記載の方法。

【0278】

３２ａ．前記コルチコステロイドがプレドニゾロンである、実施形態２９ａ～３１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0279】

３３ａ．前記プレドニゾロンが、経口用量を含む１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で投与される、実施形態３２ａに記載の方法。

【0280】

３４ａ．前記対象に、注射に対する反応を低下させるための前投薬を投与する、実施形態１ａ～３３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0281】

３５ａ．前記前投薬が抗ヒスタミン剤を含む、実施形態３４ａに記載の方法。

【0282】

３６ａ．前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態３５ａに記載の方法。

【0283】

３７ａ．前記ジフェンヒドラミンが、５０ｍｇ又はその等価物の静脈内又は経口用量で投与される、実施形態３６ａに記載の方法。

【0284】

３８ａ．前記前投薬が解熱剤を含む、実施形態３４ａ～３７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0285】

３９ａ．前記解熱薬がアセトアミノフェンである、実施形態３８に記載の方法。

【0286】

４０ａ．前記アセトアミノフェンが５６０ｍｇ～１０００ｍｇ又はその等価物の経口用量で投与される、実施形態３９に記載の方法。

【0287】

４１ａ．前記前投薬が二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態３４ａ～４０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0288】

４２ａ前記予防法がサイクル１の間に投与される、実施形態２８ａ～４１ａいずれか１つに記載の方法。

【0289】

４３ａ．前記前投薬がサイクル１の間に投与される、実施形態３４ａ～４２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0290】

４４ａ．前記予防法が、前記対象がサイクル１での二重特異性抗体の最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、サイクル２の間に投与される、実施形態４２ａ又は４３ａに記載の方法。

【0291】

４５ａ．前記予防法が、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において前記対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、後続のサイクルにおいて継続される、実施形態４４ａに記載の方法。

【0292】

４６ａ．前記前投薬がサイクル２の間に投与される、実施形態３４ａ～４５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0293】

４７ａ．前記前投薬が、その後のサイクルの間に投与される、実施形態４６ａに記載の方法。

【0294】

４８ａ．前記対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、前記対象に抗生物質が投与される、実施形態１ａ～４７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0295】

４９ａ．前記対象がグレード２又はグレード３のＣＲＳを発症する場合、前記対象に昇圧剤が投与される、実施形態１ａ～４７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0296】

５０ａ．前記対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象に少なくとも２つの昇圧剤が投与される、実施形態１ａ～４７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0297】

５１ａ．前記対象がグレード２、グレード３又はグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象にトシリズマブが投与される、実施形態１ａ～５０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0298】

５２ａ．前記対象にステロイドが更に投与される、実施形態５１ａに記載の方法。

【0299】

５３ａ．前記ステロイドがデキサメタゾンである、実施形態５２ａに記載の方法。

【0300】

５４ａ．前記ステロイドがメチルプレドニゾロンである、実施形態５２ａに記載の方法。

【0301】

５５ａ．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブが抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）に切り替えられる、実施形態５１ａ～５４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0302】

５６ａ．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブがＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）に切り替えられる、実施形態５１ａ～５４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0303】

５７ａ．前記対象が腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法によって治療される、実施形態１ａ～５６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0304】

５８ａ．前記ＴＬＳの予防法が、前記二重特異性抗体の投与前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む、実施形態５７ａに記載の方法。

【0305】

５９ａ．前記１つ以上の尿酸還元剤が、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノールを含む、実施形態５８ａに記載の方法。

【0306】

６０ａ．前記対象が完全奏効、部分奏効、又は安定疾患を達成する、実施形態１ａ～５９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0307】

６１ａ．（ｉ）前記第１の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、
（ｉｉ）前記第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む、
実施形態１ａ～６０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0308】

６２ａ．（ｉ）前記第１の抗原結合領域が、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ領域とを含み、
（ｉｉ）前記第２の抗原結合領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ領域とを含む、
実施形態１ａ～６１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0309】

６３ａ．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームがヒト化抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する、実施形態１ａ～６２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0310】

６４ａ．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームが、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むλ軽鎖定常領域を含む、実施形態６３ａに記載の方法。

【0311】

６５ａ．前記二重特異性抗体の前記第２の結合アームがヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する、実施形態１ａ～６４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0312】

６６ａ．前記第２の結合アームが、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むκ軽鎖定常領域を含む、実施形態６５ａに記載の方法。

【0313】

６７ａ．前記二重特異性抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である、実施形態１ａ～６６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0314】

６８ａ．前記二重特異性抗体が不活性Ｆｃ領域を含む、実施形態１ａ～６７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0315】

６９ａ．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡである、実施形態１ａ～６８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0316】

７０ａ．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、実施形態１ａ～６９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0317】

７１ａ．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、
（ｉ）前記第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、
（ｉｉ）前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、
実施形態１ａ～７０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0318】

７２ａ．前記二重特異性抗体が、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、実施形態７１ａに記載の方法。

【0319】

７３ａ．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１ａ～７２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0320】

７４ａ．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１ａ～７３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0321】

７５ａ．前記二重特異性抗体がエプコリタマブ又はそのバイオシミラーである、実施形態１ａ～７４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0322】

［実施例］
ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０
ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０は、Ｔ細胞抗原ＣＤ３及びＢ細胞抗原ＣＤ２０を認識するｂｓＡｂである。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０は、ＣＤ２０発現細胞の強力なＴ細胞媒介殺傷を引き起こす。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０は、規則的なＩｇＧ１構造を有する。

【0323】

２つの親抗体、ＩｇＧ１－ＣＤ３－ＦＥＡＬ、それぞれ配列番号２４及び２５に記載の重鎖及び軽鎖配列を有するヒト化ＩｇＧ１λ、ＣＤ３ε特異的抗体、並びにそれぞれ配列番号２６及び２７に記載の重鎖及び軽鎖配列を有するヒトＩｇＧ１κＣＤ２０特異的抗体７Ｄ８に由来するＩｇＧ１－ＣＤ２０－ＦＥＡＲを、別々の生物学的中間体として製造した。各親抗体は、ＤｕｏＢｏｄｙ分子の生成に必要なＣＨ３ドメイン中の相補的突然変異の１つを含有する（それぞれＦ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ）。親抗体は、Ｆｃ領域に３つの更なる変異を含んでいた（Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＤ２６５Ａ；ＦＥＡ）。標準的な浮遊細胞培養及び精製技術を使用して、哺乳動物チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において親抗体を産生した。その後、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０を、制御されたＦａｂアーム交換（ｃＦＡＥ）プロセスによって製造した（Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｇｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３）。親抗体を混合し、制御された還元条件に供する。これは、再酸化下で再集合する親抗体の分離をもたらす。このようにして、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０の高純度調製物（約９３～９５％）を得た。更にポリッシュ（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）／精製した後、純度１００％に近い最終生成物を得た。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０濃度を、理論吸光係数ε＝１．５９７ｍＬ・ｍｇ^－１ｃｍ^－１を使用して、２８０ｎｍでの吸光度によって測定した。本製品は、エプコリタマブ（ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ）の国際商標名を受けている。

【0324】

エプコリタマブは、皮下（ＳＣ）注射用溶液の濃縮物として供給される、無色～わずかに黄色の滅菌透明溶液として調製される（５ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬ）。エプコリタマブは、緩衝液及び等張化剤を含有する。製剤化された製品中の全ての賦形剤及びその量は、皮下注射製品について薬学的に許容され得る。適切な用量は、皮下注射に対して約１ｍＬの体積に再構成される。

【0325】

［実施例１］
ＣＬＬ患者から得られたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のエプコリタマブ誘発活性化並びにＢ細胞の細胞傷害性
ＣＬＬ患者は、エプコリタマブの抗腫瘍活性に潜在的に影響を及ぼし得る内因性Ｔ細胞免疫機能障害を有することが多い。この実験は、エプコリタマブがＣＬＬ患者由来のＴ細胞を活性化し、Ｂ細胞に対する細胞傷害性を誘導することができるかどうかを決定するために行われた。

【0326】

簡潔には、市販のＣＬＬ患者ＰＢＭＣを、健常ドナー（ＨＤ）ＰＢＭＣ（患者：健常ドナー細胞１：５の比）及びエプコリタマブと、又はＣＤ３アーム若しくはＣＤ２０アームのいずれか及び非結合対照アーム（それぞれｂｓＩｇＧ１－ＣＤ３ｘｃｔｒｌ及びｂｓＩｇＧ１－ｃｔｒｌｘＣＤ２０（すなわち、不活性Ｆｃを有する）を含む二重特異性抗体と２４時間共培養した。ＨＤ ＰＢＭＣを添加して、ＣＬＬ患者由来ＰＢＭＣの生存率を改善し、ＣＬＬ患者由来ＰＢＭＣと区別できるようにＣＦＳＥで標識した。ＣＤ６９発現を使用して、（Ａ）ＣＤ４＋及び（Ｂ）ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化を評価した。エプコリタマブによって誘導された細胞傷害性の尺度として、Ｂ細胞生存率（％ＣＤ４－ＣＤ８－ＣＤ２２＋細胞が残る）を分析した。

【0327】

図１に示されるように、エプコリタマブは、ＣＬＬ及びＨＤ ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の活性化を誘導した（パネルＡ及びＢを参照）。ＣＤ４＋Ｔ細胞の場合、ＨＤ Ｔ細胞はＣＬＬ Ｔ細胞よりも効率的に活性化された（パネルＡ：左のグラフと右のグラフとを比較して参照されたい。エプコリタマブは、ＣＬＬ患者由来ＰＢＭＣと比較して、健常ドナー由来ＰＢＭＣにおいてＣＤ６９のより高い％までＣＤ４＋Ｔ細胞活性化を誘導した）。エプコリタマブは、ＣＬＬ及びＨＤＤ ＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を同程度に活性化した（パネルＢを参照されたい。両方のグラフの上の線は、エプコリタマブを表す）。

【0328】

エプコリタマブは、ＣＬＬ及びＨＤ Ｂ細胞の両方のＴ細胞媒介性細胞傷害を誘導し、ＣＬＬ Ｂ細胞がＴ細胞媒介性細胞傷害に感受性であることを示した（パネルＣを参照されたい。エプコリタマブは、用量応答曲線に従ってＢ細胞の生存率を低下させた）。これらのデータは、エプコリタマブがＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を活性化し、ＣＬＬ患者からのＢ細胞の死滅を誘導することを実証している。

【0329】

［実施例２］
再発性／難治性慢性リンパ性白血病におけるエプコリタマブのフェーズ１ｂ／２非盲検安全性及び有効性試験
再発性及び／又は難治性（Ｒ／Ｒ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する１８歳以上の対象における単剤エプコリタマブの安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学、免疫原性及び予備的有効性を評価するために、非盲検２パート（用量漸増及び拡大）多施設試験を行う。

【0330】

エプコリタマブを用いた進行中の臨床試験の概要
エプコリタマブは現在、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＮＨＬの治療のための臨床試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０３６２５０３７）。予備的データは、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＮＨＬ患者において６０ｍｇを含む少なくとも４８ｍｇまでの用量で薬物が忍容され、好ましい安全性プロファイルを有し、用量制限毒性は報告されていないことを示唆している。

【0331】

目的
用量漸増
用量漸増パートの主な目的は、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する対象におけるエプコリタマブの推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）及び最大耐用量（ＭＴＤ）（エンドポイント：用量制限毒性（ＤＬＴ）の出現）を特定し、安全性及び忍容性（エンドポイント：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、ＣＲＳ、ＩＣＡＮ、及びＴＬＳの出現及び重症度、並びに用量中断、用量遅延、及び用量強度の出現）を評価することである。

【0332】

用量漸増パートの副次的な目的には、エプコリタマブのＰＫ特性を特徴付けること（エンドポイント：クリアランス、分布容積及びＡＵＣ０－ｌａｓｔ及びＡＵＣ０－ｘ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、投与前値、並びに半減期を含むＰＫパラメータ）、エプコリタマブの有効性及び作用機序に関連する薬力学マーカーを評価すること（エンドポイント：血液試料中の薬力学マーカー）、エプコリタマブの免疫原性を評価すること（エンドポイント：エプコリタマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の出現）、及びエプコリタマブの予備的抗腫瘍活性を評定すること（エンドポイント：全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、奏効に至るまでの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ））が含まれる。

【0333】

用量漸増パートの探索目的には、エプコリタマブに対する臨床応答を予測するバイオマーカーを評価すること（エンドポイント：ＣＤ２０発現、免疫集団、表現型及び機能並びに血液の評価）、並びに末梢血及び骨髄における微小残存病変（ＭＲＤ）状態を評定すること（エンドポイント：検出不能なＭＲＤの出現）が含まれる。

【0334】

拡大
拡大パートの主な目的は、エプコリタマブの予備的有効性を評定することである（エンドポイント：ＯＲＲ）。

【0335】

拡大パートの副次的目的には、エプコリタマブの予備的有効性の評価（エンドポイント：ＤＯＲ、ＴＴＲ、ＰＦＳ、及びＯＳ）、末梢血及び骨髄におけるＭＲＤ状態の評定（エンドポイント：検出不能なＭＲＤの発生）、エプコリタマブの安全性及び忍容性の評価（エンドポイント：エンドポイント：ＡＥ、ＳＡＥ、ＣＲＳ、ＩＣＡＮ、及びＴＬＳの発生及び重症度、並びに用量中断、用量遅延、及び用量強度の出現）、エプコリタマブのＰＫプロフィール及び薬力学プロフィールの確立（エンドポイント：ＰＫパラメータ及び薬力学パラメータ）、並びにエプコリタマブの免疫原性の評価（エンドポイント：エプコリタマブに対するＡＤＡの出現）が含まれる。

【0336】

拡大パートの探索目的には、エプコリタマブに対する臨床応答を予測するバイオマーカーの評価が含まれる（エンドポイント：ＣＤ２０の発現並びに免疫集団、表現型及び機能、並びに血液の評価）。

【0337】

研究計画の概要
試験は、用量漸増（パート１）及び拡大（パート２）の２つのパートで行われる。全体的な試験計画の概略図を図２に示す。両パートは、スクリーニング期間（第１のサイクル１日目の前の最大２１日間）、治療期間（第１のサイクル１日目からエプコリタマブの中止まで）、安全性追跡調査（エプコリタマブの最後の投与後６０日間）及び生存状態の追跡調査からなる。

【0338】

パート１及びパート２の両方において、エプコリタマブは、以下に示されるように、１つ以上の中止基準が満たされるまで、４週間サイクル（すなわち、２８日間）で皮下（ＳＣ）注射として投与される。

【0339】

・サイクル１～３：１、８、１５及び２２日目（ＱＷ）
・サイクル４～９：１日目及び１５日目（Ｑ２Ｗ）
・サイクル１０以降：１日目（Ｑ４Ｗ）
ＣＲＳの可能性を軽減するために、ステップアップ投薬法（ｓｔｅｐ－ｕｐ ｄｏｓｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）を使用する：サイクル１の１日目にプライミング用量、続いてサイクル１の８日目に中間用量、次いでサイクル１の１５及び２２日目に全用量、そしてその後のサイクルでの全用量。

【0340】

パート１（用量漸増）では、改変３＋３計画を用いて、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する対象においてエプコリタマブを試験する。ＤＬＴを第１の治療サイクル中（すなわち、２８日間）に評価する。ＲＰ２Ｄを同定した後、単剤エプコリタマブの予備的有効性を、安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学、及びパート２（拡大）におけるバイオマーカーと共に評定する。

【0341】

用量漸増（パート１）
用量漸増パートは、変更された３＋３計画を実施する。エプコリタマブは、２４ｍｇ及び４８ｍｇの２つの全用量レベルで調査される。ステップアップ投薬レジメンを適用する：０．１６ｍｇ／０．８ｍｇ／２４ｍｇ及び０．１６ｍｇ／０．８ｍｇ／４８ｍｇ（プライミング／中間／全用量）。新たなデータに基づいて、中間用量及び投薬レジメンを含む追加の用量を検討してもよい。各用量レベルで、３人の対象を最初に治療する。表３に従って指定された漸増規則に基づいて、現在の用量レベルで３人の追加の対象が必要とされ得るか、又は３人の対象が異なる用量レベルで治療される。少なくとも６人の対象がパート１に登録される。対象を第１の治療サイクル中にＤＬＴについてモニターする（すなわち、２８日間）。

【表3】

【0342】

ＤＬＴ評価可能ではない対象を交換することができ、用量レベルがＲＰ２Ｄとして特定されるためには少なくとも６人の対象が必要である。２４ｍｇ未満（例えば、１２ｍｇ）又は４８ｍｇ超（例えば、６０ｍｇ）のいずれかの更なる全用量レベルを調べることができる。

【0343】

用量レベルの全ての対象がＤＬＴモニタリング期間を完了した後（すなわち、サイクル１；２８日間）、次の用量レベルを知らせるために、利用可能な全てのデータが評価される（安全性、ＰＫ、薬力学、及び免疫原性データを含むが、これらに限定されない）。

【0344】

用量漸増は、以下の場合に停止する：
・調査すべき最低用量レベルにおいて、決定は、漸増規則に従って、却下するか、漸減するか、又は同じ用量レベルを維持する
・調査すべき最高用量レベルにおいて、決定は、漸増規則に従って漸増するか、又は同じ用量レベルを維持する
・現在の用量レベルでは、決定は、漸増規則に従って漸増することになるが、用量の漸減につながるより高い用量レベルが評価されているか、又は決定は、漸増規則に従って漸減することになるが、用量の漸増につながるより低い用量レベルが評価されている
ＭＴＤは、最大でも対象の１／３において観察されるＤＬＴを伴う調査された最高用量レベルとして定義される。Ｒ／Ｒ ＣＬＬのＲＰ２Ｄは、用量レベルが安全かつ忍容性であることが判明した場合、４８ｍｇに設定される。安全性（例えば、有害事象（ＡＥ）及び安全性検査値、並びにＤＬＴ評価期間の終了後に行われた観察）、薬物動態、薬力学、及び予備的有効性を含むデータ全体が、拡大のための更なる開発の指針となる。

【0345】

拡大（パートＩＩ）
ＲＰ２Ｄが確立されると、拡大パートが始まる。拡大パートは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を含む以前の２つ先行ラインの全身抗新生物療法で以前に治療されたか、又はＢＴＫ阻害剤に不耐性のＲ／Ｒ ＣＬＬを有する約２０人の対象を登録する。Ｒ／Ｒ ＣＬＬ対象は、パート１で特定されたＲＰ２Ｄで治療される。拡大パートの主要な有効性エンドポイントは、ｉｗＣＬＬ ２０１８基準を用いて評定されるＯＲＲである（表２）。ＯＲＲは、Ｒ／Ｒ ＣＬＬを有する対象の有効性を評価するための広く受け入れられている応答エンドポイントである。副次的有効性エンドポイントには、ＤＯＲ、ＴＴＲ、ＰＦＳ及びＯＳが含まれる。ＭＲＤ陰性状態の出現も、副次的有効性エンドポイントとして評価する。ＭＲＤ評定は、治療が実施されている間又は治療が実施された後のいずれかに寛解状態にある対象に、いくつの癌細胞が依然として残っているかを示す。拡大パートの安全性エンドポイントには、ＡＥ／ＳＡＥの発生率及び重症度、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）及びＣＲＳの出現及び重症度、並びに治療中断及び遅延の発生が含まれる。

【0346】

選択基準
１．対象は少なくとも１８歳でなければならない。

【0347】

２．以下の基準の少なくとも１つを満たす治療を必要とする活動性ＣＬＬ疾患：
ａ．貧血及び／又は血小板減少症の発症又は悪化によって明らかにされる進行性骨髄不全の証拠
ｂ．広範囲（すなわち、左の肋骨縁の下６ｃｍ以上）又は進行性若しくは症候性の脾腫 ｃ．広範なリンパ節（すなわち、最長直径が１０ｃｍ以上）又は進行性若しくは症候性のリンパ節腫脹
ｄ．２ヶ月の期間にわたって５０％以上の増加を伴う進行性リンパ球増加症、又はリンパ球倍加時間（ＬＤＴ）が６ヶ月未満
ｅ．コルチコステロイドにあまり応答しない貧血又は血小板減少症を含む自己免疫合併症
ｆ．症候性又は機能性のリンパ節外病変（例えば、皮膚、腎臓、肺、脊椎）
ｇ．以下のいずれかによって定義される疾患関連症状：
〇過去６ヶ月以内の１０％以上の意図しない体重減少
〇著しい疲労
〇感染の証拠のない２週間以上の３８．０℃以上（１００．５°Ｆ）の発熱。

【0348】

〇感染の証拠がない１ヶ月以上の寝汗
３．ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）による治療（又はそれに不耐性である）を含む、全身性抗腫瘍療法の少なくとも２つの先行ラインを受けた後のＲ／Ｒ ＣＬＬ。再発は、６ヶ月以上にわたってＣＲ又はＰＲを以前に達成した対象における疾患進行の証拠として定義される。難治性疾患は、治療失敗（ＣＲ又はＰＲを達成しない）、又は治療の最後の用量から６ヶ月以内の進行として定義される。

【0349】

４．以下の基準の少なくとも１つを有する測定可能な疾患：
ａ．５×１０^９／Ｌ（５，０００個／μＬ）以上の末梢血中Ｂリンパ球
ｂ．測定可能なリンパ節症及び／又は器官肥大の存在
５．ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０又は１
６．ＣＤ２０陽性のスクリーニングフローサイトメトリーの証拠
７．以下の許容可能な実験パラメータを有する：

【表4】

【0350】

８．エプコリタマブの初回投与前の２週間以内に、プレドニゾン２５０ｍｇに等価な量未満のコルチコステロイドの累積投与を受けた
９．対象は、スクリーニング時に新鮮な骨髄材料が利用可能でなければならない。
１０．ＣＲＳ／ＴＬＳに対する予防法を行わなければならない。
１１．対象は、プロトコルに規定された禁止事項及び制限を遵守する意思及び能力を有していなければならない。

【0351】

除外基準
１．ＣＬＬの侵襲性非ホジキンリンパ腫への形質転換
２．対象はＣＤ３×ＣＤ２０二重特異性抗体による事前治療を受けた
３．対象は、任意の事前の同種ＨＳＣＴ又は固形臓器移植を受けた
４．対象は、エプコリタマブの初回用量の前に、抗ＣＤ２０療法、放射性コンジュゲート若しくは毒素コンジュゲート抗体、又はＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む抗癌生物製剤による治療を４週間以内又は５半減期以内のいずれか短い方で受けた。

【0352】

５．対象は、エプコリタマブの初回用量から２週間以内に化学療法又は放射線療法を受けた。

【0353】

６．対象は、エプコリタマブの初回用量の前に、４週間以内又は５半減期のいずれか短い方の期間内に治験薬又は侵襲的治験医療機器による治療を受けた。

【0354】

７．対象は、自己免疫疾患、又は永続的若しくは高用量の免疫抑制療法を必要とする他の疾患を有する
８．対象は、限定されないが、以下を含む、制御されない併発疾患を有する：
ａ．登録時又はエプコリタマブの初回用量前の２週間以内に静脈内抗生物質治療を必要とする進行中の感染又は活動性感染。

【0355】

ｂ．症候性鬱血性心不全（ニューヨーク心臓病学会によって分類されるグレードＩＩＩ又はＩＶ）、不安定狭心症又は心不整脈
ｃ．過去６ヶ月以内の心筋梗塞、頭蓋内出血、又は脳卒中
９．フリデリシア（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）の式（ＱＴｃＦ）＞４８０ミリ秒によって補正されたスクリーニング時のベースラインＱＴ間隔を有する
１０．対象は、エプコリタマブの初回投与の２８日前以内に生ワクチンによるワクチン接種を受けた
１１．対象は、脱毛症及び末梢神経障害を除いてベースラインレベル又はグレード１以下に解消していない以前の抗がん療法からの毒性を有する
１２．対象はスクリーニングで既知のＣＮＳ関与を有する
１３．対象は、以下を除いて、包括診断以外の既知の過去又は現在の悪性腫瘍を有する：
ａ．ステージ１Ｂ以下の子宮頸癌
ｂ．非浸潤性基底細胞又は扁平上皮皮膚癌
ｃ．非浸潤性表在性膀胱癌
ｄ．現在のＰＳＡレベルが０．１ｎｇ／ｍＬ未満の前立腺癌
ｅ．ＣＲの持続期間が２年を超える任意の治癒可能な癌
１４．対象は、エプコリタマブ又はその賦形剤に対するアレルギー、過敏症又は不耐性が疑われる
１５．対象は尿酸還元薬に耐えることができない
１６．対象がスクリーニング前３週間以内に大手術を受けた（例えば、全身麻酔を必要とする）か、又は手術から完全に回復していないか、又は対象が試験に参加すると予想される期間中に大手術が計画されている（又はエプコリタマブの最後の投与後４週間以内）；注：予定された外科的処置を局所麻酔下で行う対象は参加してもよい。

【0356】

１７．対象は、Ｂ型肝炎について既知の病歴／陽性血清学を有する（ワクチン接種による免疫若しくは自然感染の解消、又は免疫グロブリン療法による受動免疫でない限り）： ａ．Ｂ型肝炎コア抗原に対する抗体（抗ＨＢｃ）の陽性試験
ｂ．Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓ）についての陰性試験。

【0357】

１８．治癒していない既知の病歴又は進行中のＣ型肝炎感染症。

【0358】

１９．スクリーニングでＨＩＶについて陽性の対象検査。

【0359】

２０．対象は、妊娠中若しくは授乳中の女性、又はこの試験に登録されている間若しくはエプコリタマブの最後の投与後１２ヶ月以内に妊娠する予定の女性である。

【0360】

２１．対象は、この試験に登録されている間又はエプコリタマブの最後の投与後１２ヶ月以内に父親になる予定の男性である。

【0361】

２２．対象は、参加が対象にとって最良の利益にならない（例えば、健康な状態を損なう）、又はプロトコルで指定された評定を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある任意の状態を有する。

【0362】

前投薬及びＣＲＳ予防法
コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤及び解熱剤の４日間の投与は、１サイクル目のエプコリタマブの各用量について潜在的なＣＲＳからの症状の重症度を軽減／予防するために行われる。２サイクル目以降のエプコリタマブの投与については、コルチコステロイドによるＣＲＳ予防法は任意である。コルチコステロイド投与は、推奨される用量又は等価な用量で静脈内又は経口経路のいずれかであり得る。

【表5】

【表6】

【0363】

サイトカイン放出症候群の支持療法
ＣＲＳは、ＣＲＳのＡＳＴＣＴ分類に従ってグレード分類され（表７及び８）、ＣＲＳの治療については、対象は支持療法を受けるべきである。支持療法としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。

【0364】

・生理食塩水の注入
・全身性糖質コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤
・血圧サポート（バソプレシン、昇圧剤）
・低流量及び高流量の酸素及び陽圧換気のサポート
・ＩＬ－６Ｒに対するモノクローナル抗体、例えばトシリズマブのＩＶ投与
・反復トシリズマブに応答しない場合、ＩＬ－６に対するモノクローナル抗体、例えばＩＶシルツキシマブ。

【表7】

【表8】

【0365】

腫瘍崩壊症候群の予防及び管理
腫瘍崩壊症候群の予防的処置のために、対象は、エプコリタマブの投与前に尿酸還元剤を投与され、アロプリノールは、エプコリタマブの初回用量の少なくとも７２時間前に投与され、ラスブリカーゼは、エプコリタマブの開始前に開始される。増加した経口水分補給は、最初の投薬の前に受けるべきであり、投薬中維持される。対象のＴＬＳリスクカテゴリの再評定は、その後の投薬の前に行われる。

【0366】

研究評定
骨髄評定
新鮮な骨髄穿刺液は、スクリーニング時（すなわち、サイクル１の１日目の前の２１日間以内）及び完全奏効（ＣＲ）時に、又は臨床的に適応がある場合に得られる。新鮮な骨髄生検は、スクリーニング時及びＣＲ若しくは結節性部分奏効（ＰＲ）（ｎＰＲ）時又は臨床的に適応がある場合に得られる。骨髄評価には、形態学的検査及びフローサイトメトリー又は免疫組織化学のいずれかが含まれる。吸引物を含む骨髄生検を得て、（ａ）ｉｗＣＬＬガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１８；３９１：１５２４－３７）による身体検査所見、検査室評価及び放射線学的評価によって支持されるＣＲ又はｎＰＲを確認し、（ｂ）進行が１つのパラメータでのみ示される場合、細胞減少性の進行（すなわち、好中球減少症、貧血及び／又は血小板減少症、並びに自己免疫性及び治療関連の血球減少症と区別する）を確認する。

【0367】

放射線評定
頸部、胸部、腹部及び骨盤の画像化スキャンをスクリーニング（すなわち、エプコリタマブの初回投与前３週間以内）及びその後の応答評定で行う。コントラストを伴うＣＴスキャンが推奨される撮像モダリティである。ＭＲＩは、造影剤を用いたＣＴが医学的に禁忌である場合、又はＣＴスキャンの頻度が局所標準を超える場合にのみ使用され得る。ＭＲＩ検査は、必要な頸部、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャンに取って代わるものではない。必要に応じて、対象の有効性評価を支援するために、追加の画像評定を行ってもよい。

【0368】

骨髄評定
新鮮な骨髄穿刺液は、スクリーニング時（すなわち、サイクル１の１日目の前の２１日間以内）及びＣＲ時に、又は臨床的に示されるように得られる。新鮮な骨髄生検は、スクリーニング時及びＣＲ若しくは結節性ＰＲ（ｎＰＲ）時に、又は臨床的に示されるように得られる。骨髄評価には、形態学的検査及びフローサイトメトリー又は免疫組織化学のいずれかが含まれる。吸引物を用いた骨髄生検を得て、（ａ）理学的検査所見、検査室評価及びＸ線検査評価によって支持されるｉｗＣＬＬガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．、前出）に従ってＣＲ又はｎＰＲを確認し、（ｂ）進行が１つのパラメータでのみ示される場合、細胞減少性の進行（すなわち、好中球減少症、貧血及び／又は血小板減少症、並びに自己免疫性及び治療関連の血球減少症との区別）を確認する。

【0369】

微小残存病変（ＭＲＤ）評定
ＭＲＤを、フローサイトメトリー及び次世代シーケンシングによって血液中で評定する。治療開始後、一定の時点及びＣＲの時点で血液試料を要求する。探索的分析として、対象がＣＲに達すると、ＣＲを確認するために収集された吸引物の一部がＭＲＤを評定するために使用される。

【0370】

疾患応答及び進行性疾患の評定
画像評定による腫瘍応答は、治療の継続に関する決定を知らせるために行われる。応答評定は、表２に記載されているように、診断、治療のための適応症、応答評定及びＣＬＬの支持的管理についての改訂ｉｗＣＬＬガイドラインに従って完了する。エンドポイントの定義は以下の通りである：
全奏効率（ＯＲＲ）は、その後の療法の開始前にＰＲ又はＣＲの奏効を達成した対象の割合として定義される。

【0371】

奏効に至るまでの期間（ＴＴＲ）は、エプコリタマブの初回用量とＰＲ又はＣＲの最初の記録との間の時間として、奏効者の間で定義される。

【0372】

奏効期間（ＤＯＲ）は、奏効者の間では、ＰＲ又はＣＲの最初の記録から疾患進行又は死亡のいずれか早い方の日付までの時間として定義される。

【0373】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、エプコリタマブの第１の投薬日及び疾患の進行又は死亡の日のいずれか早い方からの時間と定義される。

【0374】

全生存期間（ＯＳ）は、エプコリタマブの第１の投薬日及び死亡日からの時間として定義される。

【0375】

ＭＲＤ陰性率は、後続の治療の開始前に、特定の閾値に従って少なくとも１つの検出不能なＭＲＤ結果を有する対象の割合として定義される。

【0376】

臨床安全性評定
安全性は、有害事象、臨床検査結果、ＥＣＧ、バイタルサイン測定値、身体検査所見、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータスを測定することによって評定される。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－６３８）、全身症状（Ｂ症状）、腫瘍フレア反応、及び生存も評定する。

【0377】

免疫表現型分析
絶対Ｂ及びＴ細胞数を、エプコリタマブ治療に関連する変化をモニターするためにフローサイトメトリーを使用して新鮮な全血で測定する。Ｔ細胞の活性化及び疲弊の表現型を、フローサイトメトリー及びマーカーを使用して評価し、そのようなマーカーと、エプコリタマブの薬物標的関与、治療有効性及び／又は安全性との関連を評価する。循環免疫細胞（例えば、Ｔ細胞機能を抑制し得る調節性Ｔ細胞のレベル）の更なる免疫表現型を、そのようなマーカーとＴ細胞活性化／疲弊表現型、対象応答、及びエプコリタマブのＭＯＡとの関連を評価するために、フローサイトメトリーを使用して新鮮な全血で決定する。

【0378】

サイトカイン及び内皮活性化マーカーの分析
最初のエプコリタマブ投与後のＴ細胞活性化は、ＣＲＳを引き起こすサイトカイン放出をもたらし得ることから、サイトカインレベルを厳密にモニターする。ＩＬ－２、ＩＬ１５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＦＮγ及び／又はＴＮＦα等のサイトカインのレベルを、アレイベースのリガンド結合アッセイを使用して血漿試料中で測定する。そのようなマーカーと治療下で発現したＡＥとの関連及びエプコリタマブに対するアウトカムを評価するため、更なるサイトカインを決定することもできる。

【0379】

予備的結果：
最初の患者は２０２０年１１月３０日に登録された。２０２１年７月１日現在、Ｒ／Ｒ ＣＬＬ患者７名に、エプコリタマブを２つの全用量レベル：２４（ｎ＝３）及び４８ｍｇ（ｎ＝４）で皮下投与した。６人の患者が用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間を完了し、５人の患者が応答評定を受けた。患者は、中央値４ラインの事前治療（範囲、２～５）を受けたことがある。７名の患者のうち６名は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ＴＰ５３変異、又はその両方の低リスク特徴を有していた。７名の患者のうち３名が巨大病変を有していた。２４又は４８ｍｇではＤＬＴは発生しなかった。最も一般的な治療下で発現したＡＥ（＞３０％）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）（１００％）、疲労（７１％）、注射部位反応（４３％）及び悪心（４３％）であった。全ての患者が第１のサイクルでＣＲＳを経験したが、ＣＲＳ事象はグレード２より高くなかった。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の症例は観察されなかった。循環腫瘍細胞の存在にもかかわらず、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）は観察されなかった。抗白血病活性が両方の用量レベルで観察されており、５人中３人の患者で部分奏効が認められた。

【0380】

２０２１年９月８日現在、合計１１人のＲ／Ｒ ＣＬＬ患者が、２４ｍｇ（Ｎ＝３）及び４８ｍｇ（Ｎ＝８）のエプコリタマブを投与されている。

【0381】

エプコリタマブは、２４ｍｇ及び４８ｍｇの両方で忍容性が高く、最も一般的な治療下で発現する有害事象は、ＣＲＳ、疲労及び注射部位反応であった。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）はなかった。高リスクの細胞遺伝学を有するこれらの重度に前処置された患者におけるエプコリタマブの予備的活性が観察されている。６人の反応評価可能な対象の中で、２４ｍｇで１人の未確認部分奏効（ｎＰＲ）及び４８ｍｇで２人の部分奏効（ＰＲ）があった。これらのデータは予備的であり、検証されておらず、不明確なデータであり、応答データは現場によって完全に入力されたものではなかった。

【0382】

結論：
これらの予備データは、エプコリタマブが、４８ｍｇまでの用量レベルでＲ／Ｒ ＣＬＬを有する患者において十分に忍容され、高リスク疾患を有する患者において有望な臨床活性を有することを示唆している。

【表9】

【0383】

太字及び下線はＦＥであり；Ａ；それぞれ、２３４及び２３５位；２６５位；４０５及び４０９位に対応するＬ及びＲであり、当該位置はＥＵナンバリングに従う。可変領域では、ＩＭＧＴ定義に従って注釈付けされた上記ＣＤＲ領域に下線が引かれている。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【配列表】

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【国際調査報告】