特表 2023-542092 びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための併用療法におけるＣＤ３及びＣＤ２０に対する二重特異性抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-05

(54)【発明の名称】びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための併用療法におけるＣＤ３及びＣＤ２０に対する二重特異性抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230928BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230928BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20230928BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230928BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230928BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230928BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20230928BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61K31/282

A61K31/7068

A61P35/00

A61P43/00 121

C07K16/28 ZNA

C07K16/46

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023515682

(86)(22)【出願日】2021-09-10

(85)【翻訳文提出日】2023-05-02

(86)【国際出願番号】 EP2021075022

(87)【国際公開番号】W WO2022053658

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/076,818

(32)【優先日】2020-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/164,255

(32)【優先日】2021-03-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507316398

【氏名又は名称】ジェンマブ エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100203208

【弁理士】

【氏名又は名称】小笠原 洋平

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】エリオット，ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】アフマディ，タハムタン

(72)【発明者】

【氏名】ガリード・カストロ，パトリシア

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB11

4C085CC23

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA17

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA40

4H045CA40

4H045DA75

4H045EA20

(57)【要約】

ゲムシタビン及びオキサリプラチン（ＧｅｍＯｘ）の標準治療レジメンと組み合わせて、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体を使用する、ヒト対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、自家幹細胞移植に不適格な再燃性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）の臨床治療方法が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、二重特異性抗体と、有効量のゲムシタビン及びオキサリプラチンとを前記対象に投与することを含み、前記二重特異性抗体が、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号６の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号７の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号１３の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含み、
前記二重特異性抗体が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの用量で投与されゲムシタビン、オキサリプラチン、及び前記二重特異性抗体が２８日サイクルで投与される、方法。

【請求項2】

前記二重特異性抗体を２４ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記二重特異性抗体を４８ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記二重特異性抗体を週に１回投与する（毎週の投与）、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記毎週の投与が、２．５回の２８日サイクルにわたって行われる、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記毎週の投与の後、前記二重特異性抗体を２週間に１回投与する（隔週の投与）、請求項４又は５に記載の方法。

【請求項7】

前記隔週の投与が６回の２８日サイクルで行われる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記隔週の投与の後、前記二重特異性抗体を４週間に１回投与する、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

前記４週間に１回の投与が、少なくとも２回の２８日サイクルにわたって行われる、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記毎週の投与の前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を前記２８日サイクルのサイクル１で投与する、請求項４～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記プライミング用量が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する２週間前に投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記プライミング用量が０．１６ｍｇである、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

前記プライミング用量を投与した後、２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体の中間用量を投与する、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記プライミング用量を１日目に投与し、前記中間用量を８日目に投与した後、サイクル１の１５及び２２日目に２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記中間用量が０．８ｍｇである、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

ゲムシタビンが２週間に１回投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記２週間に１回のゲムシタビンの投与が、４回の２８日サイクルにわたって行われる、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

ゲムシタビンが１０００ｍｇ／ｍ^２又はその等価な用量で投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

オキサリプラチンが２週間に１回投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記２週間に１回のオキサリプラチンの投与が４回の２８日サイクルにわたって行われる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

オキサリプラチンが１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が同日（例えば、サイクル１～４の１日目及び１５日目）に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体の投薬スケジュールが表２に示す通りである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される、請求項１、２及び４～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される、請求項１及び３～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記二重特異性抗体が皮下投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ゲムシタビンが静脈内投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

オキサリプラチンが静脈内投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが連続的に投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が同じ日に投与される場合、ゲムシタビンが最初に投与され、オキサリプラチンが２番目に投与され、前記二重特異性抗体が最後に投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＤＬＢＣＬがダブルヒット又はトリプルヒットＤＬＢＣＬである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＤＬＢＣＬが濾胞性リンパ腫グレード３Ｂである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記対象が、少なくとも１つの事前治療後に再燃したことがある、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が、少なくとも１つの事前治療に対して難治性である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記対象が、以前の自家造血幹細胞移植に失敗したことがある、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が、年齢、パフォーマンスステータス、併存疾患及び／又は以前の治療に対する不十分な応答のために自家造血幹細胞移植に不適格である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

（ｉ）前記二重特異性抗体の前記第１の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、
（ｉｉ）前記二重特異性抗体の前記第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む、
請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

（ｉ）前記二重特異性抗体の前記第１の抗原結合領域が、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含み、
（ｉｉ）前記二重特異性抗体の前記第２の抗原結合領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む、
請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームがヒト化抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームが、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むλ軽鎖定常領域を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記二重特異性抗体の前記第２の結合アームがヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記第２の結合アームが、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むκ軽鎖定常領域を含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記二重特異性抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記二重特異性抗体が不活性Ｆｃ領域を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、
（ｉ）前記第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、
（ｉｉ）前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、
請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記二重特異性抗体が、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖とを含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記二重特異性抗体がエプコリタマブ又はそのバイオシミラーである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＤ３及びＣＤ２０の両方を標的とする二重特異性抗体、並びにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば再発性及び／又は再燃性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬ（例えば、年齢、ＰＳ又は併存疾患のために自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に不適格なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の治療のためのゲムシタビン及びオキサリプラチン（ＧｅｍＯｘ）の標準治療レジメンと組み合わせたそのような抗体の使用に関する。有利な治療レジメンも提供される。

【背景技術】

【0002】

ＤＬＢＣＬは、最も一般的な非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、標準的な第一選択療法はＲ－ＣＨＯＰである。新たに診断されたＤＬＢＣＬの全集団に対するこの組み合わせの治癒率は、６０％～７０％（Ｓｅｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７；１０９：１８６７－６１）である。用量の増強及びレジメンを増強するための他の薬剤の添加を含む第一選択療法のアウトカムを改善する試みは、標準治療を変更するのに十分な証拠を提供することができなかった。

【0003】

一次治療に対するＣＲの割合、疾患再発及びＯＳに影響を及ぼすリスク因子は、国際予後指数（ＩＰＩ）又は改訂ＩＰＩ（Ｒ－ＩＰＩ）に含まれる：年齢＞６０歳、ＥＣＯＧ＞１又はＫＰＳ＜６０、ＬＤＨ＞ＵＬＮ；節外疾患＞１（２以上）、及び疾患ステージ３又は４（Ｐｒｏｊｅｃｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９３；３２９：９８７－９９４；Ｓｅｈｎ ｅｔ ａｌ．、前出）。良好なリスク群（１～２つのＩＰＩ因子）の患者は、標準的な第一選択Ｒ－ＣＨＯＰ後に８０％の４年ＰＦＳを有するが、低リスク（高リスク）群（３～５つのＩＰＩ因子）の患者の４５％は、５５％の４年ＰＦＳ及びＯＳを達成するだけである（Ｓｅｈｎ ｅｔ ａｌ．、前出）。

【0004】

ＤＬＢＣＬ患者の約３５％が、標準的なフロントライン化学免疫療法に対して原発性難治性であるか、又はその後に再燃する。この群では、長期生存のための唯一の選択肢は、サルベージ化学療法、例えば、ＤＨＡＸと組み合わせたリツキシマブ（デキサメタゾン、シタラビン及びオキサリプラチン）、続いて、ＡＳＣＴを用いた高用量療法（ＨＤＴ）（Ｔｉｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；３５：５８４－９０）である。しかしながら、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者の半数のみがＨＤＴ－ＡＳＣＴを受けるのに適格であり、移植適格である患者の中には、サルベージ療法に対して非感受性であり、ＡＳＣＴ処置を妨げる者もいる。最後に、かなりの割合の患者がＨＤＴ－ＡＳＣＴ治療後に再燃し、約４５％が３年以内に進行する（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；２８：４１８４－９０）。全体として、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者の１０％未満が、標準的な二次療法による治癒を期待することができる。ＨＤＴ－ＡＳＣＴ後に再燃するか、又はＨＤＴ－ＡＳＣＴに不適格である患者には、寛解を達成し、生存期間を延長することを目的とした緩和的治療の選択肢がある。しかしながら、一致したゴールドスタンダード（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）はなく、患者には通常、非集中的な（例えば、Ｒ－ＧｅｍＯｘ、ＢＲ）又は他の緩和的介入（逐次単剤化学療法、局所症状に対する局所放射線療法）が提供される。最近承認されたＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、わずかなサブセットの患者においてのみ持続的応答を示す（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１９；２０：３１－４２；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８０：４５－５６）。しかしながら、この高度に特殊化された介入へのアクセスは限られている。

【0005】

現在利用可能な治療に対する対象の有効性及び応答が限られていること、特に再燃したか又は現在利用可能な治療に対して難治性である対象を考慮すると、新規かつ有効な治療法が必要である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｓｅｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７；１０９：１８６７－６１

【非特許文献2】Ｐｒｏｊｅｃｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９３；３２９：９８７－９９４

【非特許文献3】Ｔｉｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；３５：５８４－９０

【非特許文献4】Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；２８：４１８４－９０

【非特許文献5】Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１９；２０：３１－４２

【非特許文献6】Ｓｃｈｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８０：４５－５６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書では、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体、例えばエプキソリタマブを、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの標準治療レジメン（ＧｅｍＯｘ）、特に有利な臨床治療レジメンと組み合わせて投与することによって、ＤＬＢＣＬ、例えば難治性及び／又は再燃性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬ（例えば、自家ＨＳＣＴに不適格なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を有するヒト対象を治療する方法が提供される。

【0008】

一態様では、ヒト対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法であって、エプコリタマブと、ゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせを対象に投与することを含む方法、例えば、有効量のゲムシタビン、オキサリプラチン及びエプコリタマブを対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。

【0009】

一態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、二重特異性抗体と、有効量のゲムシタビン及びオキサリプラチンとを前記対象に投与することを含み、前記二重特異性抗体が、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号６の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号７の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号１３の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含み、
前記二重特異性抗体が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの用量で投与されゲムシタビン、オキサリプラチン、及び前記二重特異性抗体が２８日サイクルで投与される、方法が本明細書で提供される。

【0010】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２４ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、４８ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。

【0011】

一実施形態では、二重特異性抗体は、２４ｍｇ又は４８ｍｇ（毎週の投与）の用量で、例えば２．５回の２８日サイクルの間、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、毎週の投与の後、２週間に１回（隔週の投与）、例えば、６回の２８日サイクルにわたり投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、隔週の投与の後、４週間に１回、例えば、少なくとも２回の２８日サイクルにわたって、又は疾患の進行若しくは許容できない毒性が生じるまで投与される。更なる実施形態では、二重特異性抗体のプライミング用量（例えば、０．１６ｍｇ又は約０．１６ｍｇ）を、２４ｍｇ又は４８ｍｇの第１の毎週用量を投与する２週間前に投与する。いくつかの実施形態では、プライミング用量を投与した後、２４ｍｇ又は４８ｍｇの毎週用量を投与する前に、中間用量（例えば、０．８ｍｇ又は約０．８ｍｇ）の二重特異性抗体を投与する。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、中間用量の１週間前に投与され、中間用量は、２４ｍｇ又は４８ｍｇの第１の毎週用量の１週間前に投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、２８日サイクルで２週間に１回、例えば、４回の２８日サイクルにわたって、投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0013】

いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、２８日サイクルで２週間に１回、例えば、４回の２８日サイクルにわたって、投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0014】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び二重特異性抗体は、例えば、表２に示されるように、同日（例えば、サイクル１～４の１日目及び１５日目）に投与される。

【0015】

いくつかの実施形態では、投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0016】

いくつかの実施形態では、投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び二重特異性抗体エプコリタマブは、例えば、表２に示されるように、同日（例えば、サイクル１～４の１日目及び１５日目）に投与される。

【0018】

いくつかの実施形態では、投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体エプコリタマブが、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0019】

いくつかの実施形態では、投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体エプコリタマブが、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0020】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは静脈内投与される。

【0021】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、連続的に投与される。例えば、同じ日に投与される場合、ゲムシタビンが最初に投与され、オキサリプラチンが２番目に投与され、二重特異性抗体が最後に投与される。いくつかの実施形態では、同じ日に投与される場合、オキサリプラチンが最初に投与され、ゲムシタビンが２番目に投与され、二重特異性抗体が最後に投与される。

【0022】

いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬはダブルヒット又はトリプルヒットＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは濾胞性リンパ腫グレード３Ｂである。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１回の事前治療後に再燃性したことがある。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの事前治療に対して難治性である対象である。更なる実施形態では、対象は以前の自家ＨＳＣＴに失敗したことがある。なお更なる実施形態では、対象は、年齢、パフォーマンスステータス、併存疾患、及び／又は以前の治療に対する不十分な応答のために自家ＨＳＣＴに不適格である。

【0023】

いくつかの実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の予防法で治療される。いくつかの実施形態では、予防法は、例えば、二重特異性抗体と同日にコルチコステロイド（例えば、経口用量を含む、例えば１００ｍｇ又はそれと等価な用量のプレドニゾロン）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、二重特異性抗体を投与した後の２日目、３日目及び４日目に更に投与される。

【0024】

いくつかの実施形態では、対象には、注射に対する反応を低下させるために、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、静脈内又は経口、例えば、５０ｍｇそれと等価な用量）及び／又は解熱薬（例えば、５６０～１０００ｍｇの用量のアセトアミノフェン）等の前投薬が投与される。いくつかの実施形態では、前投薬は、二重特異性抗体と同じ日に投与される。

【0025】

いくつかの実施形態では、予防法及び前投薬はサイクル１の間に投与される。いくつかの実施形態では、予防法は、対象がサイクル１での二重特異性抗体の最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、サイクル２の間に投与される。いくつかの実施形態では、予防法は、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、後続のサイクルにおいて継続される。更なる実施形態では、前投薬はサイクル２の間に投与される。なお更なる実施形態では、前投薬は後続のサイクル中に投与される。

【0026】

いくつかの実施形態では、対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、対象は抗生物質を投与される。いくつかの実施形態では、対象がグレード２又はグレード３のＣＲＳを発症する場合、対象には昇圧剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、対象は少なくとも２つの昇圧剤を投与される。

【0027】

いくつかの実施形態では、対象がグレード２、グレード３又はグレード４のＣＲＳを発症する場合、対象にトシリズマブが投与される。いくつかの実施形態では、対象にはステロイド（例えば、デキサメタゾン又はメチルプレドニゾロン）が更に投与される。いくつかの実施形態では、対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブは抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）に切り替えられる。

【0028】

いくつかの実施形態では、対象には、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法が投与される。いくつかの実施形態では、ＴＬＳの予防法は、二重特異性抗体の投与前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノールが尿酸還元剤として投与される。いくつかの実施形態では、対象がＴＬＳの徴候を示す場合、ラスブリカーゼ等の支持療法が使用され得る。

【0029】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で治療される対象は、例えば、Ｌｕｇａｎｏ基準又はＬＹＲＩＣによって定義されるような完全奏効、部分奏効、又は安定疾患を達成する。

【0030】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の抗原結合領域は、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、第２の抗原結合領域は、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の抗原結合領域は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含み、第２の抗原結合領域は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第１の結合アームは、ヒト化抗体、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体（例えば、配列番号２２）に由来する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第２の結合アームはヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体（例えば、配列番号２３）に由来する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である。

【0033】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域、例えば、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであるＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性抗体の形成を促進する置換を含み、例えば、第１の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸はＬであり、第２の重鎖において、配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸はＲであり、又はその逆である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域（例えば、Ｌ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５における置換（例えば、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＤ２６５Ａ））及び二重特異性抗体形成を促進する置換（例えば、Ｆ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ）の両方を有する。更なる実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む（又はそれらからなる）第１の重鎖及び第１の軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む（又はそれらからなる）第２の重鎖及び第２の軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体は、エプコリタマブ又はそのバイオシミラーである。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】全体的な臨床試験設計の概略図である。

【図2】用量漸増設計の概略図である。

【図3A】ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、オキサリプラチン（Ｏｘ）、若しくは組み合わせ、又はエプコリタマブ単独の存在下でのエプコリタマブ（Ｅｐｃｏ）誘導性Ｔ細胞活性化を示す。Ｔ細胞を、エプコリタマブ単独、又はエプコリタマブ及びゲムシタビン、オキサリプラチン若しくは組み合わせの存在下で、Ｒａｊｉ細胞（左パネル）又はＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（右パネル）と共にインキュベートした。示されるデータは、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージである（ＣＤ６９）。データは、試験した４名のドナーのうち１名の代表的なドナーからの重複の平均±ＳＤとして提示する。

【図3B】ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、オキサリプラチン（Ｏｘ）、若しくは組み合わせ、又はエプコリタマブ単独の存在下でのエプコリタマブ（Ｅｐｃｏ）誘導性Ｔ細胞活性化を示す。Ｔ細胞を、エプコリタマブ単独、又はエプコリタマブ及びゲムシタビン、オキサリプラチン若しくは組み合わせの存在下で、Ｒａｊｉ細胞（左パネル）又はＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（右パネル）と共にインキュベートした。示されるデータは、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージである（ＣＤ２５）。データは、試験した４名のドナーのうち１名の代表的なドナーからの重複の平均±ＳＤとして提示する。

【図3C】ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、オキサリプラチン（Ｏｘ）、若しくは組み合わせ、又はエプコリタマブ単独の存在下でのエプコリタマブ（Ｅｐｃｏ）誘導性Ｔ細胞活性化を示す。Ｔ細胞を、エプコリタマブ単独、又はエプコリタマブ及びゲムシタビン、オキサリプラチン若しくは組み合わせの存在下で、Ｒａｊｉ細胞（左パネル）又はＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（右パネル）と共にインキュベートした。示されるデータは、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージである（ＰＤ－１）。データは、試験した４名のドナーのうち１名の代表的なドナーからの重複の平均±ＳＤとして提示する。

【図3D】ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、オキサリプラチン（Ｏｘ）、若しくは組み合わせ、又はエプコリタマブ単独の存在下でのエプコリタマブ（Ｅｐｃｏ）誘導性Ｔ細胞活性化を示す。Ｔ細胞を、エプコリタマブ単独、又はエプコリタマブ及びゲムシタビン、オキサリプラチン若しくは組み合わせの存在下で、Ｒａｊｉ細胞（左パネル）又はＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（右パネル）と共にインキュベートした。示されるデータは、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージである（ＬＡＭＰ－１）。データは、試験した４名のドナーのうち１名の代表的なドナーからの重複の平均±ＳＤとして提示する。

【図4】ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、オキサリプラチン（Ｏｘ）若しくは組み合わせ、又はエプコリタマブ単独の存在下でのエプコリタマブ（Ｅｐｃｏ）誘導性Ｔ細胞媒介性細胞傷害を示す。Ｔ細胞を、エプコリタマブ単独、又はエプコリタマブ及びゲムシタビン、オキサリプラチン若しくは組み合わせの存在下で、Ｒａｊｉ細胞（左パネル）又はＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（右パネル）と共にインキュベートした。示されるデータは、Ｔ細胞媒介性細胞傷害性のパーセンテージである。データは、試験した４名のドナーのうち１名の代表的なドナーからの重複の平均±ＳＤとして提示する。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン」という用語は、２対のポリペプチド鎖、１対の軽（Ｌ）低分子量鎖及び１対の重（Ｈ）鎖からなる構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指し、４つ全てがジスルフィド結合によって相互接続されている。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照）。簡潔には、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨ又はＶ_Ｈと略す）及び重鎖定常領域（本明細書ではＣＨ又はＣ_Ｈと略す）からなる。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３から構成される。ヒンジ領域は、重鎖のＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域であり、非常に柔軟である。ヒンジ領域内のジスルフィド結合は、ＩｇＧ分子内の２つの重鎖間の相互作用の一部である。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬ又はＶ_Ｌと略す）及び軽鎖定常領域（本明細書ではＣＬ又はＣ_Ｌと略す）から構成される。軽鎖定常領域は、典型的には、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる超可変領域（又は構造的に定義されたループの配列及び／又は形態で超可変であり得る超可変領域）に更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９８７；１９６：９０１１７を参照）。特に明記しない限り、又は文脈と矛盾しない限り、本明細書のＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴ規則（Ｂｒｏｃｈｅｔ Ｘ．，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００８；３６：Ｗ５０３－５０８；Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ．，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ １９９９；２７：２０９－１２；ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／）に従って同定される。特に明記しない限り、又は文脈と矛盾しない限り、定常領域内のアミノ酸位置への言及は、ＥＵナンバリング（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．１９６９；６３：７８－８５；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．１９９１ ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）に従う。例えば、配列番号１５は、ＩｇＧ１重鎖定常領域の、ＥＵナンバリングで１１８～４４７位のアミノ酸を示す。

【0037】

本明細書で使用される場合、「位置．．．に対応するアミノ酸」という用語は、ヒトＩｇＧ１重鎖のアミノ酸位置の番号を指す。他の免疫グロブリン中の対応するアミノ酸位置は、ヒトＩｇＧ１とのアラインメントによって見出され得る。したがって、別の配列中のアミノ酸又はセグメント「に対応する」１つの配列中のアミノ酸又はセグメントは、典型的にはデフォルト設定で、ＡＬＩＧＮ、ＣｌｕｓｔａｌＷ又は同様の標準的な配列アラインメントプログラムを使用して他のアミノ酸又はセグメントとアライメントするものであり、ヒトＩｇＧ１重鎖に対して少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の同一性を有する。配列中の配列又はセグメントを整列させ、それによって本発明によるアミノ酸位置に対する配列中の対応する位置を決定することは、当業者の能力の範囲内である。

【0038】

本発明に関連して本明細書で使用される場合、「抗体」（Ａｂ）という用語は、典型的な生理学的条件下で、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、約２４時間以上、約４８時間以上、約３、４、５、６、７日間以上等、又は任意の他の関連する機能的に定義された期間（例えば、抗原への抗体結合に関連する生理学的応答を誘導、促進、増強及び／又は調節するのに十分な時間、及び／又は抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間）の半減期で抗原に特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子を指す。免疫グロブリン分子の重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体という用語は、特に明記しない限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗体様ポリペプチド、キメラ抗体及びヒト化抗体も包含する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持し、酵素切断、ペプチド合成、及び組換え技術等の任意の公知の技術によって生成することができる免疫グロブリン分子のフラグメントを指す。抗体フラグメントの例としては、（ｉ）Ｆａｂ’若しくはＦａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント、又は国際公開第２００７０５９７８２号（Ｇｅｎｍａｂ）に記載されている一価抗体；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインから本質的になるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインから本質的になるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインから本質的になり、ドメイン抗体（Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００３；２１：４８４－９０）とも呼ばれるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８９；３４１：５４４４６）；（ｖｉ）Ｃａｍｅｌｉｄ又はナノボディ（Ｒｅｖｅｔｓ ｅｔ ａｌ；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００５；５：１１１－２４）及び（ｖｉｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらを作製することを可能にする合成リンカーによって連結され得る（一本鎖抗体又は一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知であり、例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８；２４２：４２３２６ ａｎｄ Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １９８８；８５：５８７９８３を参照）。そのような一本鎖抗体は、特に明記されない限り、又は文脈によって明確に示されない限り、抗体フラグメントという用語に包含される。

【0040】

本明細書で使用される場合、「抗体結合領域」又は「抗原結合領域」という用語は、抗原と相互作用し、ＶＨ領域とＶＬ領域の両方を含む領域を指す。抗体という用語は、本明細書で使用される場合、単一特異性抗体だけでなく、複数、例えば２つ以上、例えば３つ以上の異なる抗原結合領域を含む多重特異性抗体も指す。抗原結合領域という用語は、特に明記しない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、抗原結合フラグメントであり、すなわち抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体のフラグメントを含む。

【0041】

本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」という用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる免疫グロブリンクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ又はＩｇＭ）のことを指す。特定のアイソタイプ、例えばＩｇＧ１が言及される場合、この用語は、特定のアイソタイプ配列、例えば特定のＩｇＧ１配列に限定されないが、抗体が他のアイソタイプよりもそのアイソタイプ、例えばＩｇＧ１に配列が近いことを示すために使用される。したがって、例えば、ＩｇＧ１抗体は、定常領域の変異を含み得る天然に存在するＩｇＧ１抗体の配列変異体であり得る。

【0042】

本明細書で使用される場合、「二重特異性抗体」又は「ｂｓ」又は「ｂｓＡｂ」という用語は、異なる抗体配列によって定義される２つの異なる抗原結合領域を有する抗体を指す。二重特異性抗体は、任意の形式のものであり得る。

【0043】

本明細書で使用される場合、「半分子」、「Ｆａｂアーム」、及び「アーム」という用語は、１つの重鎖－軽鎖対を指す。

【0044】

二重特異性抗体が、第１の親抗体「に由来する」半分子抗体及び第２の親抗体「に由来する」半分子抗体を含むと記載される場合、「に由来する」という用語は、任意の公知の方法によって、当該第１及び第２の親抗体のそれぞれからの当該半分子を、得られた二重特異性抗体に組換えることによって、二重特異性抗体が生成されたことを示す。これに関連して、「組換え（ｒｅｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）」は、どのような特定の組換え方法によっても限定されることが意図されず、したがって、例えば、半分子交換（「制御されたＦａｂアーム交換」としても知られる）による組換え、同様にまた、核酸レベルでの、及び／又は同じ細胞における２つの半分子の共発現による組換えを含めて、本明細書に記載される二重特異性抗体を作製するための方法の全てが含まれる。

【0045】

抗体に関連して本明細書で使用される場合、「完全長」という用語は、抗体がフラグメントではないが、天然のそのアイソタイプに通常見られる特定のアイソタイプのドメイン、例えばＩｇＧ１抗体のＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジ、ＶＬ及びＣＬドメインの全てを含むことを示す。全長抗体を操作することができる。「完全長」抗体の例は、エプコリタマブである。

【0046】

本明細書で使用される場合、「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリンの２つの重鎖のＦｃ配列からなる抗体領域を指し、当該Ｆｃ配列は、少なくともヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインを含む。

【0047】

本明細書で使用される場合、「第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間のヘテロ二量体相互作用」という用語は、第１のＣＨ３／第２のＣＨ３ヘテロ二量体タンパク質における第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間の相互作用を指す。

【0048】

本明細書で使用される場合、「第１及び第２のＣＨ３領域のホモ二量体相互作用」という用語は、第１のＣＨ３／第１のＣＨ３ホモ二量体タンパク質中の第１のＣＨ３領域と別の第１のＣＨ３領域との間の相互作用、及び第２のＣＨ３／第２のＣＨ３ホモ二量体タンパク質における第２のＣＨ３領域と別の第２のＣＨ３領域との間の相互作用を指す。

【0049】

本明細書で使用される場合、「単離抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。好ましい実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に特異的に結合する単離された二重特異性抗体は更に、ＣＤ２０又はＣＤ３に特異的に結合する単一特異性抗体を実質的に含まない。

【0050】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３」という用語は、Ｔ細胞共受容体タンパク質複合体の一部であり、４つの異なる鎖で構成されるヒト分化抗原群３タンパク質を指す。ＣＤ３は他の種にも見られるため、「ＣＤ３」という用語は、文脈と矛盾しない限り、ヒトＣＤ３に限定されない。哺乳動物では、複合体は、ＣＤ３γ（ガンマ）鎖（ヒトＣＤ３γ鎖ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ０９６９３、又はカニクイザルＣＤ３γ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ９５ＬＩ７）、ＣＤ３δ（デルタ）鎖（ヒトＣＤ３δ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ０４２３４、又はカニクイザルＣＤ３δ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ９５ＬＩ８）、２つのＣＤ３ε（イプシロン）鎖（ヒト ＣＤ３ε ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ０７７６６、配列番号２８）；カニクイザルＣＤ３ε ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ９５ＬＩ５；又はアカゲザルＣＤ３ε ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｇ７ＮＣＢ９）、及びＣＤ３ζ鎖（ゼータ）鎖（ヒトＣＤ３ζ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ２０９６３、カニクイザルＣＤ３ζ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｑ０９ＴＫ０）を含む。これらの鎖は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）として知られる分子と会合し、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生成する。ＴＣＲ及びＣＤ３分子は共にＴＣＲ複合体を含む。

【0051】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３抗体」又は「抗ＣＤ３抗体」という用語は、抗原ＣＤ３、特にヒトＣＤ３ε（イプシロン）に特異的に結合する抗体を指す。

【0052】

「ヒトＣＤ２０」又は「ＣＤ２０」という用語は、ヒトＣＤ２０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｐ１１８３６、配列番号２９）を指し、腫瘍細胞を含む細胞によって天然に発現される、又はＣＤ２０遺伝子若しくはｃＤＮＡでトランスフェクトされた細胞上で発現されるＣＤ２０の任意の変異体、アイソフォーム、及び種ホモログを含む。種ホモログには、アカゲザルＣＤ２０（アカゲザル（ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｎｏ Ｈ９ＹＸＰ １）及びカニクイザルＣＤ２０（カニクイザル；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｎｏ Ｇ７ＰＱ０３）が含まれる。

【0053】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ２０抗体」又は「抗ＣＤ２０抗体」という用語は、抗原ＣＤ２０、特にヒトＣＤ２０に特異的に結合する抗体を指す。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体」、「抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体」、「ＣＤ２０ｘＣＤ３抗体」又は「抗ＣＤ２０ｘＣＤ３抗体」という用語は、２つの異なる抗原結合領域を含む二重特異性抗体を指し、その１つは抗原ＣＤ２０に特異的に結合し、その１つはＣＤ３に特異的に結合する。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０」という用語は、それぞれ配列番号２４及び配列番号２５で定義される第１の重鎖及び軽鎖対を含み、配列番号２６及び配列番号２７で定義される第２の重鎖及び軽鎖対を含むＩｇＧ１二重特異性ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体を指す。第１の重鎖及び軽鎖の対は、ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合する領域を含み、第２の重鎖及び軽鎖の対は、ヒトＣＤ２０に結合する領域を含む。

【0056】

第１の結合領域は、配列番号６及び７によって定義されるＶＨ及びＶＬ配列を含み、第２の結合領域は、配列番号１３及び１４によって定義されるＶＨ及びＶＬ配列を含む。この二重特異性抗体は、国際公開第２０１６／１１０５７６号に記載されているように調製することができる。

【0057】

本明細書で同様に提供される実施例の抗体の重鎖、軽鎖、ＶＬ領域、ＶＨ領域、又は１つ以上のＣＤＲの機能的変異体を含む抗体。抗体との関連で使用される重鎖、軽鎖、ＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲの機能的変異体は、依然として、抗体が、ＣＤ２０及び／又はＣＤ３の特定のエピトープに対する親和性及び／又は特異性／選択性、Ｆｃ不活性、並びに半減期、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等のＰＫパラメータを含む、「参照」及び／又は「親」抗体の機能的特徴の少なくともかなりの割合（少なくとも約９０％、９５％以上）を保持することを可能にする。そのような機能的変異体は、典型的には、親抗体と有意な配列同一性を保持し、及び／又は実質的に同様の長さの重鎖及び軽鎖を有する。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一の位置の数（すなわち、相同性％＝同一位置の数／位置の総数×１００）の関数である。２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間の同一性パーセントは、例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ ４，１１－１７（１９８８）のアルゴリズムを使用して決定され得、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれた。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９７０；４８：４４４－４５３のアルゴリズムを用いて決定され得る。例示的な変異体には、主に保存的置換によって親抗体配列の重鎖及び／又は軽鎖、ＶＨ及び／又はＶＬ、及び／又はＣＤＲ領域とは異なるものが含まれ、例えば、変異体における置換のうちの１０個、例えば９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個又は１個は、保存的アミノ酸残基置換であり得る。

【0058】

保存的置換は、以下の表に反映されるアミノ酸のクラス内の置換によって定義され得る。

【表1】

【0059】

別段の指示がない限り、以下の命名法が突然変異を記載するために使用される：ｉ）所与の位置におけるアミノ酸の置換は、例えば、Ｋ４０９Ｒと書かれ、これは、アルギニンによる位置４０９におけるリジンの置換を意味し、ｉｉ）具体的な変異体については、任意のアミノ酸残基を示すためのコードＸａａ及びＸを含む、具体的なの３文字又は１文字コードが使用される。したがって、４０９位のアルギニンによるリジンの置換は：Ｋ４０９Ｒと命名され、４０９位の任意のアミノ酸残基によるリジンの置換はＫ４０９Ｘと命名される。位置４０９におけるリジンの欠失の場合、それはＫ４０９＊によって示される。

【0060】

本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体定常ドメインと、ヒト可変ドメインに対して高レベルの配列相同性を含むように修飾された非ヒト可変ドメインとを含む、遺伝子操作された非ヒト抗体を指す。これは、共に抗原結合部位を形成する６つの非ヒト抗体ＣＤＲを、相同ヒトアクセプターフレームワーク領域（ＦＲ）にグラフトすることによって達成することができる（国際公開第９２／２２６５３号及び欧州特許第０６２９２４０号を参照）。親抗体の結合親和性及び結合特異性を完全に再構成するために、親抗体（すなわち、非ヒト抗体）からヒトフレームワーク領域へのフレームワーク残基の置換（復帰突然変異）が必要とされ得る。構造相同性モデリングは、抗体の結合特性に重要なフレームワーク領域内のアミノ酸残基を同定するのに役立ち得る。したがって、ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列、主に、非ヒトアミノ酸配列に対する１つ以上のアミノ酸復帰変異を含んでもよいヒトフレームワーク領域、及び完全ヒト定常領域を含む。

【0061】

ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０において本明細書で使用されるＣＤ３アームのＶＨ及びＶＬは、ヒト化抗原結合領域を表す。必ずしも復帰突然変異ではない更なるアミノ酸修飾を適用して、親和性及び生化学的特性等の好ましい特徴を有するヒト化抗体を得てもよい。

【0062】

本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を指す。ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発又はｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０で使用されるＣＤ２０アームのＶＨ及びＶＬは、ヒト抗原結合領域を表す。本発明のヒトモノクローナル抗体は、従来のモノクローナル抗体方法論、例えばＫｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む様々な技術によって産生され得る。体細胞ハイブリダイゼーション手順が原則として好ましいが、モノクローナル抗体を産生するための他の技術、例えば、Ｂリンパ球のウイルス若しくは発癌性形質転換又はヒト抗体遺伝子のライブラリーを使用するファージディスプレイ技術を使用することができる。ヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを調製するための適切な動物系は、マウス系である。マウスにおけるハイブリドーマ産生は、非常によく確立された手順である。融合のために免疫化脾細胞を単離するための免疫化プロトコル及び技術は、当技術分野で公知である。融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）及び融合手順も公知である。したがって、ヒトモノクローナル抗体は、例えば、マウス系又はラット系ではなくヒト免疫系の一部を保有するトランスジェニック又はトランスクロモソーマルマウス又はラットを用いて作製することができる。したがって、一実施形態では、ヒト抗体は、動物免疫グロブリン配列の代わりにヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列を有するトランスジェニック動物（例えば、マウス又はラット）から得られる。そのような実施形態では、抗体は、動物に導入されたヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来するが、最終抗体配列は、内因性動物抗体機構（例えば、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １９９７；１５：１４６－５６を参照）による体細胞高頻度変異及び親和性成熟によって当該ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列が更に修飾された結果である。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０で使用されるＣＤ２０アームのＶＨ及びＶＬ領域は、ヒト抗原結合領域を表す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「バイオシミラー」（例えば、承認された参照製品／生物学的薬物）という用語は、（ａ）臨床的に不活性な成分のわずかな違いにもかかわらず、生物学的製品が参照製品と非常に類似していることを示す分析研究；（ｂ）動物研究（毒性の評定を含む）；及び／又は（ｃ）参照製品が承認され、使用が意図され、承認が求められている１つ以上の適切な使用条件における安全性、純度及び効力（例えば、生物学的産物と参照製品との間に、産物の安全性、純度及び効力の点で臨床的に意味のある違いがないこと）を実証するのに十分な１つ以上の臨床試験（免疫原性、及び薬物動態又は薬力学の評定を含む）からのデータに基づいて、参照製品と類似している生物学的産物を指す。いくつかの実施形態では、バイオシミラー生物学的製品及び参照製品は、提案された標識化において処方され、推奨され、又は示唆される（１又は複数の）使用条件について同じ（１又は複数の）作用機序を利用するが、（１又は複数の）作用機序が参照製品について知られている程度にすぎない。いくつかの実施形態では、生物学的製品について提案される標識化において規定され、推奨され、又は示唆された条件又は使用条件は、参照製品について以前に承認されている。いくつかの実施形態では、生物学的製品の投与経路、剤形及び／又は強度は、参照製品のものと同じである。バイオシミラーは、例えば、市販の抗体と同じ一次アミノ酸配列を有する現在知られている抗体であり得るが、異なる細胞型で、又は異なる産生、精製若しくは製剤化方法によって作製され得る。

【0064】

本明細書で使用される場合、「還元条件」又は「還元環境」という用語は、基質、ここでは抗体のヒンジ領域内のシステイン残基が酸化されるよりも還元される可能性が高い状態又は環境を指す。

【0065】

本明細書で使用される場合、「組換え宿主細胞」（又は単に「宿主細胞」）という用語は、発現ベクター、例えば本明細書に記載の抗体をコードする発現ベクターが導入された細胞を指すことを意図している。組換え宿主細胞としては、例えば、トランスフェクトーマ、例えばＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｓ、ＨＥＫ、ＨＥＫ２９３、ＨＥＫ－２９３Ｆ、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ、ＰＥＲ．Ｃ６又はＮＳ０細胞、及びリンパ球性細胞が挙げられる。

【0066】

本明細書で使用される場合、「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫」又は「ＤＬＢＣＬ」という用語は、びまん性増殖パターン及び高中間増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは、全てのリンパ腫の約３０％に相当する。ＤＬＢＣＬのサブタイプは、異なる見通し（予後）及び治療に対する応答を有するようである。ＤＬＢＣＬは、任意の年齢層に影響を及ぼし得るが、主に高齢者に発生する（平均年齢は６０代半ばである）。「ダブルヒット」及び「トリプルヒット」ＤＬＢＣＬは、ＷＨＯ ２０１６分類（参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ＳＨ，Ｃａｍｐｏ Ｅ，Ｈａｒｒｉｓ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｔｉｓｓｕｅｓ（Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．４ｔｈ）．Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２０１７））による、ＭＹＣと、ＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６の転座を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）のカテゴリに属する、ＭＹＣと、ＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６の転座を有するＤＬＢＣＬを指す。濾胞性リンパ腫グレード３Ｂもまた、ＤＬＢＣＬと同等であると見なされることが多く、したがって、そのように治療される。

【0067】

本明細書で使用される場合、「再燃性ＤＬＢＣＬ」という用語は、抗新生物療法による事前の治療に対して部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）を達成した後に進行したＤＬＢＣＬを指す。

【0068】

本明細書で使用される場合、「難治性ＤＬＢＣＬ」という用語は、少なくとも１つの従前の抗新生物療法で治療されたが、その療法に対して少なくとも部分奏効を達成することができなかったＤＬＢＣＬを指す。

【0069】

本明細書で使用される場合、「Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ」という用語は、特に明記しない限り、再燃性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬを指すことを意図する。

【0070】

本明細書で使用される場合、「ＧｅｍＯｘ」という用語は、ゲムシタビンとオキサリプラチンの組み合わせを指す。

【0071】

「ゲムシタビン」は、代謝拮抗剤として公知の化学療法薬の一般的な群に属する抗腫瘍活性を有するヌクレオシド類縁体である。ゲムシタビンは、チミジル酸シンテターゼを阻害することによってＤＮＡ合成を妨げ、細胞死をもたらす。ゲムシタビンは、例えば、そのＩＵＰＡＣ名：４－アミノ－１－［３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１、２－ジヒドロピリミジン－２－オンによって、又はシチジン、２’－デオキシ－２’、２’－ジフルオロ－と呼ばれることがあり、化学式Ｃ_９Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４及びＣＡＳ番号９５０５８－８１－４を有する。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンはゲムシタビン塩酸塩（ＣＡＳ番号１２２１１１－０３－９）である。ゲムシタビンは、例えば、とりわけ、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）及びＩＮＦＵＧＥＭ（登録商標）の商品名で市販されている。「ゲムシタビン」という用語はまた、ゲムシタビンの先発バージョン及び後発バージョン（ジェネリック等価物）、並びに薬学的に許容され得る塩、異性体、ラセミ体、溶媒和物、複合体及び水和物、それらの無水物形態、並びにそれらの任意の多形若しくは非晶質形態、又はそれらの組み合わせを包含することが意図される。

【0072】

「オキサリプラチン」は、ＤＮＡの複製及び転写を効果的に阻害し、細胞周期非特異的である細胞傷害性をもたらすＤＮＡ架橋剤として作用する白金ベースの薬物を指す。オキサリプラチンは、例えば、［ＳＰ－４－２－（１Ｒ－トランス）］－（１，２－シクロヘキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）［エタンジオアタ（２－－）－Ｏ，Ｏ’］白金；［（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン］（エタンジオアト－Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）と呼ばれる場合がある。オキサリプラチンは、化学式Ｃ_８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４Ｐｔ（ＣＡＳ番号６１８２５－９４－３）を有し、例えば、とりわけ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）及びＯｘａｌｉｐｌａｔｉｎ Ｎｏｖａｐｌｕｓ（登録商標）の商品名で市販されている。「オキサリプラチン」という用語はまた、オキサリプラチンの先発バージョン及び後発バージョン（ジェネリック等価物）、並びにオキサリプラチンの薬学的に許容され得る塩、異性体、ラセミ体、溶媒和物、複合体及び水和物、それらの無水物形態、並びにそれらの任意の多形若しくは非晶質形態、又はそれらの組み合わせを包含することが意図される。

【0073】

本明細書で使用される場合、「自家幹細胞移植」又は「ＡＳＣＴ」という用語は、個体から採取され、その個体に戻される幹細胞を指す。

【0074】

「治療」という用語は、ＤＬＢＣＬ等の症状又は病状を緩和、改善、停止又は根絶（治癒）する目的での有効量の本明細書に記載の治療活性抗体の投与を指す。治療は、例えば、Ｌｕｇａｎｏ基準及び／又はＬＹＲＩＣによって定義されるように、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は安定疾患（ＳＤ）をもたらし得る。治療は、例えば、疾患進行又は許容できない毒性まで継続され得る。

【0075】

本明細書で使用される場合、「投与する」又は「投与」という用語は、当業者に公知の様々な方法及び送達系のいずれかを使用した、治療薬を含む組成物（又は製剤）の対象への物理的導入を指す。本明細書に記載される抗体に対する好ましい投与経路には、例えば注射又は注入による静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路が含まれる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入、並びにｉｎ ｖｉｖｏ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。あるいは、本明細書に記載の治療薬は、非経口経路、例えば局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば鼻腔内、経口、膣内、直腸、舌下又は局所的に投与することができる。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の長期間にわたって行うこともできる。本明細書に記載の方法では、二重特異性抗体（例えば、エプコリタマブ）を皮下投与する。ＧｅｍＯｘ、サイトカイン放出症候群予防法、及び／又は腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）予防法等の二重特異性抗体と組み合わせて使用される他の薬剤は、静脈内又は経口等の他の経路を介して投与され得る。

【0076】

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の治療結果を達成するために、必要な投与量及び期間で有効な量を指す。例えば、皮下投与される二重特異性抗体（例えば、エプコリタマブ）について本明細書で定義される投与量（すなわち、２４ｍｇ又は４８ｍｇ）は、そのような「有効量」又は「治療有効量」として定義され得る。抗体の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力等の因子に応じて変動し得る。治療有効量はまた、抗体又は抗体部分の任意の毒性又は有害作用を治療的に有益な作用が上回る量である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で治療された患者は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの改善を示す。薬物の治療有効量又は投与量は、「予防有効量」又は「予防有効投与量」を含み、これは、疾患若しくは障害（例えば、サイトカイン放出症候群）を発症するリスクがあるか、又は疾患の再発に罹患するリスクがある対象に単独で又は別の治療薬と組み合わせて投与された場合に、疾患の発症又は再発を阻害する薬物の任意の量である。

【0077】

本明細書で使用される場合、腫瘍の「成長を阻害する」という用語は、腫瘍の成長の任意の測定可能な減少、例えば少なくとも約１０％、例えば少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％、又は１００％の腫瘍の成長の阻害を含む。

【0078】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト患者、例えばＤＬＢＣＬを有するヒト患者を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0079】

本明細書で使用される場合、「緩衝液」という用語は、薬学的に許容され得る緩衝液を表す。「緩衝液」という用語は、溶液のｐＨ値を例えば許容範囲内に維持する薬剤を包含し、限定するものではないが、酢酸塩、ヒスチジン、ＴＲＩＳ（登録商標）（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、クエン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩等を含む。

【0080】

一般に、本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、約５～約６、好ましくは約５．５のｐＨ範囲に適したｐＫａ及び緩衝能力を有する。

【0081】

本明細書で使用される場合、「疾患進行」又は「ＰＤ」は、ＤＬＢＣＬの１つ以上の指数が、治療にもかかわらず疾患が進行していることを示す状況を指す。一実施形態では、疾患進行は、悪性リンパ腫に対するＬｕｇａｎｏ応答基準（「Ｌｕｇａｎｏ基準」）及び／又は免疫調節療法に対するリンパ腫応答基準（ＬＹＲＩＣ）に基づいて定義される。完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、無奏効／安定（ＮＲ／ＳＤ）及び進行性疾患（ＰＤ）の定義を含むＬｕｇａｎｏ基準／分類系に関する詳細は、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：３０５９－６８（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）（特に、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４の表３を参照）。ＬＹＲＩＣに関する詳細を表８に示す。

【0082】

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」は、表面への薬物吸着及び／又は凝集を防ぐために医薬製剤に典型的に使用される化合物である。さらに、界面活性剤は、２つの液体間又は液体と固体との間の表面張力（又は界面張力）を低下させる。例えば、例示的な界面活性剤は、非常に低い濃度（例えば、５％ｗ／ｖ以下、例えば３％ｗ／ｖ以下、例えば１％ｗ／ｖ以下、例えば０．４％ｗ／ｖ以下、例えば０．１％ｗ／ｖ未満、例えば０．０４％ｗ／ｖ）で存在する場合、表面張力を著しく低下させることができる。界面活性剤は両親媒性であり、これは、界面活性剤が通常、親水性基と疎水性基又は親油性基の両方から構成され、したがって水溶液中でミセル又は同様の自己集合構造を形成することができることを意味する。薬学的に使用するための公知の界面活性剤としては、グリセロールモノオレエート、塩化ベンゼトニウム、ドキュセートナトリウム、リン脂質、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びトリカプリリン（アニオン性界面活性剤）；塩化ベンザルコニウム、シトリミド、塩化セチルピリジニウム及びリン脂質（カチオン性界面活性剤）；並びにアルファトコフェロール、グリセロールモノオレエート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビンタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｅｒａｒａｔｅｓ）、ポリオキシルヒドロキシステアレート、ポリオキシルグリセリド、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０又はポリソルベート８０、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンエステルスクロースパルミテート、スクロースステアレート、トリカプリリン及びＴＰＧＳ（非イオン性及び両性イオン性界面活性剤）が挙げられる。

【0083】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬学的に許容され得る（ヒトへの投与に安全かつ非毒性）、医薬組成物又は医薬製剤の希釈物の調製に有用なものである（「組成物」及び「製剤」という用語は本明細書では互換的に使用される）。好ましくは、組成物のそのような希釈は、抗体濃度のみを希釈し、緩衝液及び安定剤を希釈しない。したがって、一実施形態では、希釈剤は、本発明の医薬組成物中に存在するのと同じ濃度の緩衝液及び安定剤を含有する。更なる例示的な希釈剤には、滅菌水、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、好ましくは酢酸緩衝液であるｐＨ緩衝液、滅菌生理食塩水、例えば注射用水、リンゲル液又はデキストロース溶液が含まれる。一実施形態では、希釈剤は、酢酸緩衝液及びソルビトールを含むか、又はそれらから本質的になる。

【0084】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値の１０％を超えず１０％を下回らない値を指す。

【0085】

ＤＬＢＣＬ治療レジメン
本明細書では、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体（「抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体」）、例えば、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ２０に結合するエプコリタマブ等の単離された抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体を、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの標準治療レジメン（本明細書では「ＧｅｍＯｘ」とも呼ばれる）と組み合わせて使用して、ヒト対象においてＤＬＢＣＬを治療する方法が提供される。本方法は、例えば、再燃性及び／又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬ（例えば、自家ＨＳＣＴに不適格なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を治療するために有用である。本明細書に記載のＣＤ３及びＣＤ２０の両方に結合する二重特異性抗体でＤＬＢＣＬ（例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、例えば、自家ＨＳＣＴに不適格なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を治療する方法はまた、ヒト対象においてＤＬＢＣＬ（例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、例えば、自家ＨＳＣＴに不適格なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を治療するための二重特異性抗体の対応する使用も包含することが理解される。

【0086】

したがって、一態様では、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、二重特異性抗体と、有効量のゲムシタビン及びオキサリプラチンとを投与することを含み、二重特異性抗体が、 （ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、ＶＨ領域が、配列番号６のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号７のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、ＶＨ領域が、配列番号１３のＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域が、配列番号１４のＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含み、
二重特異性抗体が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの用量で投与されゲムシタビン、オキサリプラチン、及び二重特異性抗体が２８日サイクルで投与される、方法が本明細書で提供される。

【0087】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、２４ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、４８ｍｇの用量（又はおよその用量）で投与される。

【0088】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は完全長抗体である。他の実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域を有する抗体である。更に他の実施形態では、二重特異性抗体は、不活性Ｆｃ領域を有する完全長抗体である。

【0089】

投与される二重特異性抗体の２４ｍｇ又は４８ｍｇの用量（又は約２４ｍｇ若しくは約４８ｍｇの用量）又は任意の他の特定の用量に関して、この量は、完全長抗体を表す二重特異性抗体、例えば実施例のセクションで定義されるエプコリタマブの量を指すと理解される。したがって、２４ｍｇの用量の二重特異性抗体を、本明細書に記載される二重特異性抗体の用量の投与として投与することを指し得、その用量は、２４ｍｇの用量のエプコリタマブに対応する。当業者は、例えば、使用される抗体の分子量がエプコリタマブ等の全長抗体の分子量と実質的に異なる場合、投与される抗体の量を容易に決定することができる。例えば、抗体の量は、抗体の分子量をエプコリタマブ等の全長抗体の重量で除し、その結果に本明細書に記載の特定の用量を乗じることによって計算することができる。二重特異性抗体（例えば、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０の機能的変異体）が、血漿半減期、Ｆｃ不活性、及び／又はＣＤ３及びＣＤ２０に対する結合特性に関して、すなわちＣＤＲ及びエピトープ結合の特徴に関して、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０と非常に類似した特徴を有する限り、そのような抗体は、エプコリタマブ等の全長抗体について記載される用量で本明細書に提供される方法における使用に適している。

【0090】

いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体の用量は、２８日サイクルで１週間に１回投与される（毎週の投与）。一実施形態では、２４ｍｇ又は４８ｍｇの毎週用量を２．５回の２８日サイクル（すなわち、１０回；サイクル１の１５及び２２日目、並びにサイクル２～３の１、８、１５及び２２日目）で投与する。他の実施形態では、毎週の投与後、投与間隔を２週間に１回（隔週の投与）に減少させることができる。一実施形態では、隔週の投与が６回の２８日サイクルにわたって（すなわち、１２回）行われる。いくつかの実施形態では、隔週の投与後、投与間隔を４週間に１回に減少させることができる。一実施形態では、４週間に１回の投与を、長期間にわたって、例えば、２８日サイクルの少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも７サイクル、少なくとも８サイクル、少なくとも９サイクル、少なくとも１０サイクル、少なくとも１１サイクル、少なくとも１２サイクル、少なくとも１３サイクル、少なくとも１４サイクル、少なくとも１５サイクル、少なくとも１６サイクル、少なくとも１７サイクル、例えば１～２０サイクルの間、１～１９サイクル、１～１８サイクル、１～１７サイクル、１～１６サイクル、１～１５サイクル、１～１４サイクル、１～１３サイクル、１～１２サイクル、１～１０サイクル、１～５サイクル、５～２０サイクル、５～１５サイクル、又は５～１０サイクルにわたって行うことができる。いくつかの実施形態では、エプコリタマブは、２８日サイクルのサイクル１０から単剤療法（すなわち、ＧｅｍＯｘなし）として投与される。いくつかの実施形態では、エプコリタマブは、２８日サイクルのサイクル１０からサイクル２６まで単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、エプコリタマブは、疾患進行（例えば、Ｌｕｇａｎｏ基準又はＬＹＲＩＣによって定義される通り）又は許容できない毒性が生じるまで、２８日サイクルのサイクル７から単剤療法として投与される。

【0091】

一実施形態では、二重特異性抗体の毎週用量は、サイクル１～３（これは、以下に記載されるように、プライミング及び中間用量を含み得る）で２８日サイクルで投与され、二重特異性抗体の隔週用量は、サイクル４～９で投与され、４週間に１回の用量は、サイクル１０以降、例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、サイクル１０～３０又はそれを超えるサイクルで、例えば、疾患の進行又は許容できない毒性が対象において観察されるまで投与される。いくつかの実施形態では、４週間に１回の用量は、サイクル１０～２６で投与される。

【0092】

本明細書で言及される用量は、例えば、毎週用量、隔週用量、及び／又は４週間ごとの用量が同じレベルで投与される上記のシナリオでは、全用量又は固定用量とも呼ばれ得ることが理解される。したがって、４８ｍｇの用量が選択される場合、好ましくは、各毎週の投与、各隔週の投与、及び４週間ごとの各投与において、４８ｍｇの同じ用量が投与される。用量を投与する前に、プライミング又はプライミング及びその後の中間（第２のプライミング）用量を投与することができる。これは、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ３ｘＣＤ２０抗体による治療中に起こり得る副作用であるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク及び重症度を軽減するのに役立ち得るため有利であり得る。そのようなプライミング用量、又はプライミング用量及び中間用量は、固定用量又は全用量と比較してより低い用量である。

【0093】

したがって、いくつかの実施形態では、２４ｍｇ又は４８ｍｇの毎週用量を投与する前に、二重特異性抗体のプライミング用量を投与してもよい。一実施形態では、２４ｍｇ又は４８ｍｇの第１の毎週用量をサイクル１で投与する２週間前に、プライミング用量を投与する。一実施形態では、プライミング用量は０．１６ｍｇ（又は約０．１６ｍｇ）の全長二重特異性抗体である。

【0094】

いくつかの実施形態では、プライミング用量を投与した後で、２４ｍｇ又は４８ｍｇの毎週用量を投与する前に、当該二重特異性抗体の中間用量が投与される。一実施形態では、プライミング用量は、中間用量の１週間前に（すなわち、サイクル１の１日目に）投与され、中間用量は、２４ｍｇ又は４８ｍｇの最初の毎週用量の１週間前に（すなわち、サイクル１の８日目に）投与される。一実施形態では、中間用量は、８００μｇ（０．８ｍｇ）又は約８００μｇ（０．８ｍｇ）の完全長二重特異性抗体である。

【0095】

本明細書に記載の方法は、ゲムシタビン及びオキサリプラチン（ＧｅｍＯｘ）の標準治療レジメンと組み合わせて、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体でＤＬＢＣＬを有するヒト対象を治療することを含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、例えば、臨床研究によって支持されるように、ローカルガイドラインに従って、及び／又は関連するローカルラベルに従って、ＧｅｍＯｘの標準治療用量で投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、製品ラベル又は製品の特徴の概要に従って投与される（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、注射処方情報についてはｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／０２０５０９ｓ０７７ｌｂｌ．ｐｄｆで入手可能；ＩＮＦＵＧＥＭ（登録商標）、処方情報についてはｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／２０８３１３Ｏｒｉｇ１ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆで入手可能）。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンはゲムシタビン塩酸塩である。

【0098】

いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、関連するローカル製品ラベル又は製品特性の要約（例えば、ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０２０／０２１７５９ｓ０２３ｌｂｌ．ｐｄｆで入手可能なＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、処方情報を参照）に従って投与される。

【0099】

一実施形態では、ゲムシタビンは、ローカルガイドライン及びローカルラベルに従って投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ^２の用量（又は約１０００ｍｇ／ｍ^２）で投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは静脈内投与される。

【0100】

一実施形態では、ゲムシタビンは、２８日サイクルで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、２週間に１回のゲムシタビンの投与は、４回の２８日サイクルにわたって（すなわち、８回）行われる。

【0101】

一実施形態では、オキサリプラチンは、ローカルガイドライン及びローカルラベルに従って投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量（又は約１００ｍｇ／ｍ^２）で投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは静脈内投与される。

【0102】

一実施形態では、オキサリプラチンは、２８日サイクルで２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、２週間に１回のオキサリプラチンの投与は、４回の２８日サイクルにわたって（すなわち、８回）行われる。

【0103】

オキサリプラチンの用量は、対象が神経障害（ベースラインと比較して悪化）を呈する場合に減少され得る。いくつかの実施形態では、対象が神経学的検査から異常な結果を示す場合、又は対象が１４日間以上持続する有意な知覚異常を経験する場合、オキサリプラチンを停止する。オキサリプラチンは、症状が改善したら、７５ｍｇ／ｍ^２の用量で再開することができる。

【0104】

特定の実施形態では、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び二重特異性抗体は同時に投与される。

【0105】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び二重特異性抗体は、連続的に（例えば、同日に）投与される。例えば、一実施形態では、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が同じ日に投与される場合、ゲムシタビンが最初に投与され、オキサリプラチンが２番目に投与され、前記二重特異性抗体が最後に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び二重特異性抗体が同じ日に投与される場合、オキサリプラチンは最初に投与され、ゲムシタビンは２番目に投与され、二重特異性抗体は最後に投与される。

【0106】

いくつかの実施形態では、対象には、ゲムシタビン、オキサリプラチン及び二重特異性抗体の投与の前にＣＲＳのための前投薬及び／又は予防法が投与される。

【0107】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、サイクル１０～３０、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0108】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体エプコリタマブ（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体エプコリタマブが、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、サイクル１０～３０、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0110】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体エプコリタマブ（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体エプコリタマブが、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される。

【0111】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、サイクル１０～３０、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。

【0112】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。

【0113】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体エプコリタマブ（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体エプコリタマブが、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、サイクル１０～３０、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。

【0114】

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン（例えば、静脈内）、オキサリプラチン（例えば、静脈内）、及び二重特異性抗体エプコリタマブ（例えば、皮下）が２８日サイクルで投与され、
（ａ）二重特異性抗体エプコリタマブが、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクル（例えば、サイクル１０～１５、サイクル１０～２０、サイクル１０～２５、又はそれ以上のサイクル）では、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。

【0115】

一実施形態では、本明細書に記載の方法による治療を受けている対象は、ＷＨＯ ２０１６分類（（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ＳＨ，Ｃａｍｐｏ Ｅ，Ｈａｒｒｉｓ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｔｉｓｓｕｅｓ（Ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．４ｔｈ）．Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２０１７）（その内容は参照により本明細書に組み込まれる））に従ってＤＬＢＣＬ（ＣＬＬを除き、ｄｅ ｎｏｖｏ又は低悪性度リンパ腫から組織学的に形質転換されたもの）を実証した。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＬＢＣＬ、ＮＯＳ（他に特定されない）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＷＨＯ ２０１６において、ＭＹＣ並びにＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６転座を伴うＨＧＢＣＬとして分類される「ダブルヒット」又は「トリプルヒット」ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、対象は、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する。更なる実施形態では、対象は、少なくとも１つの事前治療の後に再燃したか、又は事前治療に対して難治性である。なお更なる実施形態では、対象は、以前の自家ＨＳＣＴに失敗したことがある。なお更なる実施形態では、対象は、例えば、年齢、パフォーマンスステータス、併存疾患、及び／又は以前の治療に対する不十分な応答のために、自家ＨＳＣＴを受ける資格がない。

【0116】

いくつかの実施形態では、対象は、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）を有する。ＥＣＯＧ ＰＳスコアに関する情報は、例えば、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２ Ｄｅｃ；５（６）：６４９－５５）に見出される。

【0117】

いくつかの実施形態では、対象が、（ａ）ＣＴ又はＭＲＩ上で１つ以上の測定可能なリンパ節病変（長軸＞１．５ｃｍ及び短軸＞１．０ｃｍ）又は１つ以上の測定可能なリンパ節外病変（長軸＞１ｃｍ）として定義される測定可能な疾患を有する。

【0118】

いくつかの実施形態では、対象は、（ａ）ＡＮＣ≧１．０×１０^９／Ｌ、（ｂ）血小板数＞７５×１０^９／Ｌ、又は骨髄浸潤若しくは脾腫の場合は≧５０×１０^９／Ｌ、（ｃ）ＡＬＴレベルがＵＬＮの２．５以下、（ｄ）総ビリルビンレベル≦２×ＵＬＮ、（ｅ）ｅＧＦＲ＞５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式による）、及び（ｆ）ＰＴ、ＩＮＲ、及びａＰＴＴがＵＬＮの１．５倍以下（抗凝固薬を投与していない場合）として定義される許容可能な臓器機能を有する。

【0119】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ２０抗体療法、ゲムシタビン、オキサリプラチン若しくは二重特異性抗体に対する重度のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応、又はゲムシタビン、オキサリプラチン及び／又は二重特異性抗体の任意の成分若しくは賦形剤に対する既知のアレルギー若しくは不耐性を有しない。

【0120】

いくつかの実施形態では、対象は、（ａ）二重特異性抗体の初回投与前１年以内の心筋梗塞、又は心機能（例えば、不安定狭心症、うっ血性心不全、ＮＹＨＡクラスＩＩＩ～ＩＶ）、心不整脈（ＣＴＣＡＥバージョン４グレード２以上）若しくは臨床的に有意なＥＣＧ異常に関連する若しくは影響する不安定な若しくは制御されていない疾患／状態、及び／又は（ｂ）ベースラインＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃを示す１２誘導ＥＣＧを含む、臨床的に有意な心疾患を有しない。

【0121】

いくつかの実施形態では、対象は、オキサリプラチン又はゲムシタビンに対する禁忌を有さない。

【0122】

本明細書に記載される治療を受けるヒト対象は、実施例１に記載される１つ以上の選択基準を有するか、又は実施例１に記載される１つ以上の除外基準を有さない患者であり得る。

【0123】

本明細書に記載の方法は、ＤＬＢＣＬ、例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（例えば、自家ＨＳＣＴに不適格なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を治療するために有利である。治療は、進行性疾患が発症するか又は許容できない毒性が生じるまで、例えば本明細書に記載の治療レジメンを使用して継続的に維持される。

【0124】

本明細書に記載される方法を使用する治療に対するＤＬＢＣＬを有する対象の応答は、実施例１に記載されるように、悪性リンパ腫に対するＬｕｇａｎｏ応答基準（本明細書では「Ｌｕｇａｎｏ基準」とも呼ばれる）及び／又は免疫調節療法に対するリンパ腫応答基準（本明細書では「ＬＹＲＩＣ」とも呼ばれる）に従って評定される場合がある。一実施形態では、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）及び安定疾患（ＳＤ）が、Ｌｕｇａｎｏ基準を使用して評定される。いくつかの実施形態では、Ｌｕｇａｎｏ基準に従って、進行性疾患（ＰＤ）とも呼ばれる疾患進行を示す患者を、ＬＹＲＩＣに従って更に評価する。

【0125】

完全奏効、部分奏効、無奏効／安定疾患及び進行性疾患の定義を含むＬｕｇａｎｏ基準／分類系に関する詳細は、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：３０５９－６８（特に、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４の表３を参照）に提供される。ＬＹＲＩＣに関する詳細を表８に示す。

【0126】

いくつかの実施形態では、対象は、例えば、Ｌｕｇａｎｏ基準及び／又はＬＹＲＩＣによって定義されるような疾患進行（ＰＤ）を示すまで、本明細書に記載される方法で治療される。一実施形態では、対象は、Ｌｕｇａｎｏ基準とＬＹＲＩＣの両方によって定義される疾患進行（ＰＤ）を示すまで、本明細書に記載の方法で治療される。

【0127】

本明細書に記載の方法に従って治療された対象は、好ましくは、ＤＬＢＣＬの少なくとも１つの徴候の改善を経験する。一実施形態では、改善は、測定可能な腫瘍病変の量及び／又はサイズの減少によって測定される。いくつかの実施形態では、病変は、ＣＴ、ＰＥＴ－ＣＴ又はＭＲＩフィルムで測定することができる。いくつかの実施形態では、細胞学又は組織学を使用して、治療に対する応答性を評価することができる。いくつかの実施形態では、骨髄穿刺及び骨髄生検が、治療に対する応答を評価するために使用され得る。

【0128】

一実施形態では、治療される対象は、Ｌｕｇａｎｏ基準又はＬＹＲＩＣ（例えば、表８を参照）によって定義されるような完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は安定疾患（ＳＤ）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、別の療法又はプラセボと比較すると、長期生存（例えば、無増悪生存又は全生存）から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。

【0129】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせで治療された対象において、Ｔ細胞活性（例えば、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞活性）が増加する。いくつかの実施形態では、ＣＤ６９、ＣＤ２５、ＰＤ－１、及び／又はＬＡＭＰ－１発現は、二重特異性抗体、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンの組み合わせで治療された対象からのＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞で増加する。

【0130】

いくつかの実施形態では、抗腫瘍活性（例えば、Ｂ細胞の細胞傷害性）は、例えば、二重特異性抗体単独、又は二重特異性抗体とゲムシタビン若しくはオキサリプラチンとの組み合わせで治療された対象と比較して、二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせで治療された対象において増大する。

【0131】

サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、ＣＤ３を係合すること等による免疫エフェクター細胞の活性化によって機能する免疫細胞及び二重特異性抗体に基づくアプローチを利用する方法がヒト対象において使用される場合に起こり得る（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－３８、これは参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＲＳ緩和は、本明細書に記載の方法と共に実施される。ＣＲＳ緩和の一部として、プライミング用量及び／又は中間用量の選択は、本明細書に記載されるように、全用量（例えば、２４又は４８ｍｇ）を投与する前に行われる。ＣＲＳは、標準的な慣行に従って分類することができる（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－３８に概説され、これは参照により本明細書に組み込まれる）。ＣＲＳは、発熱、悪心、嘔吐及び悪寒等の有害作用をもたらし得るサイトカイン、例えば炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ－６、ＴＮＦ－α又はＩＬ－８の過剰放出を含み得る。したがって、エプコリタマブ等の二重特異性抗体の独特の抗腫瘍活性にもかかわらず、それらの免疫学的作用様式は、望ましくない「副」作用、すなわち望ましくない炎症反応の誘導を誘発し得る。したがって、患者は、起こり得るＣＲＳ症状を緩和するために、例えば鎮痛薬、解熱薬、及び／又は抗炎症薬による同時治療、予防法、及び／又は前投薬に更に供され得る。

【0132】

したがって、一実施形態では、本明細書に記載される方法におけるヒト対象は、ＣＲＳに対する予防法によって治療される。いくつかの実施形態では、予防法はコルチコステロイドの投与を含む。一実施形態では、予防法は二重特異性抗体と同じ日に投与される。予防法はまた、翌日、より好ましくはその後の２、３、及び４日目にも投与することができる。予防法等の更なる薬物療法に関連する場合、２日目、３日目及び４日目は、１日目に投与される二重特異性抗体の投与に関連することが理解される。例えば、あるサイクルにおいて抗体を１５日目に投与し、予防法も投与する場合、２、３及び４日目に対応する予防法は、そのサイクルの１６、１７及び１８日目である。いくつかの実施形態では、予防法は、二重特異性抗体が投与される日及びその後の２～４日目に投与される。当該予防法が二重特異性抗体と同じ日に投与される場合、予防法は、好ましくは二重特異性抗体の当該投与の３０～１２０分前に投与される。本明細書に記載される方法及び使用における使用に適した例示的なコルチコステロイドは、プレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、プレドニゾロンは、経口用量を含めて１００ｍｇ又はそれと等価な静脈内用量で投与される。ＣＲＳ予防法に使用することができるプレドニゾロンの例示的なコルチコステロイド等価物を、投与相当量と共に表５に示す。

【0133】

さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法におけるヒト対象は、注射に対する反応を低減させるために前投薬で治療される。一実施形態では、前投薬は抗ヒスタミン薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、前投薬は、解熱薬の投与を含む。更なる実施形態では、前投薬は、抗ヒスタミン薬及び解熱薬の全身投与を含む。

【0134】

前投薬における使用に適した例示的な抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミンである。

【0135】

一実施形態では、ジフェンヒドラミンは、５０ｍｇ又はその等価物の静脈内又は経口用量で投与される。前投薬における使用に適した例示的な解熱薬は、アセトアミノフェンである。１つの実施形態では、アセトアミノフェンは、６５０～１０００ｍｇ又はその等価物の経口用量で投与される。いくつかの実施形態では、前投薬は、二重特異性抗体による注射の前に、例えば、二重特異性抗体の投与の３０～１２０分前に、例えば二重特異性抗体と同じ日に投与される。

【0136】

ＣＲＳの前投薬及び／又は予防法は、少なくとも治療の初期段階で投与することができる。いくつかの実施形態では、前投薬及び／又は予防法は、二重特異性抗体の最初の４回の投与の間に投与される。例えば、予防法は、二重特異性抗体投与の第１の２８日サイクルの間に、本明細書に記載されるように投与され得る。いくつかの実施形態では、前投薬は当該第１のサイクルの間に投与される。

【0137】

通常、初期治療中の反応のリスクは、数回の投与後、例えば最初の４回の投与後（第１のサイクル）に低下する。したがって、ヒト対象が第４の投与でＣＲＳを経験していない場合、ＣＲＳの予防法を中止することができる。しかしながら、ＣＲＳ予防法は、特にヒト対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験する場合、継続し得る。同様に、前投薬も継続してもよい。ＣＲＳのグレード分類は、表６及び表７に記載のように行うことができる。

【0138】

更なる実施形態では、本明細書に記載される方法では、ヒト対照が、サイクル１での二重特異性抗体の４回目の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験する場合、ＣＲＳの予防法を第２の２８日サイクルの間に投与する。さらに、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において、ヒト対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験する場合、その後のサイクル中に予防法を継続することができる。前投薬が、第２のサイクルの間に任意に投与されてもよい。更なる前投薬は、必要に応じて、後続のサイクル中に投与されてもよい。

【0139】

一実施形態では、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン（例えば、５０ｍｇの静脈内若しくは経口用量、又はその等価物）、解熱剤、例えばアセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇの経口用量、又はその等価物）及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（例えば、１００ｍｇの静脈内用量、又はその等価物）を含むＣＲＳの前投薬及び予防法が投与される。いくつかの実施形態では、前投薬及び予防法は、二重特異性抗体の投与の３０～１２０分前に投与される。その後の２日目、３日目及び４日目に、プレドニゾロン（例えば、１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で）等のコルチコステロイドの全身投与を含む更なる予防法が投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前投薬スケジュール及び予防法スケジュールは、好ましくは、二重特異性抗体の最初の４回の投与の間、例えば、本明細書に記載される二重特異性抗体投与の第１の２８日間のサイクルの間に投与される。さらに、後続のサイクルは、例えば、前のサイクルの最後の投与中に発生するグレード１を超えるＣＲＳの場合、同じ投与スケジュールを含むことができ、投与スケジュールの一部としての前投薬は任意である。

【0140】

本明細書に記載の用量及び治療レジメンを使用したＤＬＢＣＬによるヒト対象の治療中、ＣＲＳは十分に管理され、同時にＤＬＢＣＬを効果的に制御及び／又は治療することができる。実施例に記載されるように、本明細書に記載される方法で治療される対象は、管理可能なＣＲＳを経験し得る。場合によっては、本明細書に記載される治療を受けている対象は、標準的な慣例に従って定義されるグレード１のＣＲＳを発症し得る。他の場合では、対象は、標準的な慣例に従って定義されるグレード２の管理可能なＣＲＳを発症し得る。したがって、本明細書に記載の治療を受けている対象は、標準的な慣例に従って定義されるように、グレード１又はグレード２の管理可能なＣＲＳを有し得る。ＣＲＳの標準的な分類によれば、グレード１のＣＲＳには、少なくとも３８℃までの発熱、低血圧なし、低酸素症なしが含まれ、グレード２のＣＲＳには、少なくとも３８℃までの発熱に加えて、昇圧剤を必要としない低血圧及び／又は低流量鼻カニューレ若しくはブローバイによる酸素を必要とする低酸素症が含まれる。そのような管理可能なＣＲＳは、サイクル１中に起こり得る。本明細書に記載の治療を受けているヒト対象はまた、標準的な慣例に従って定義される治療中にグレード２を超えるＣＲＳを有し得る。したがって、本明細書に記載される治療を受けるヒト対象はまた、標準的な慣例に従って定義されるように、当該治療の期間中にグレード３のＣＲＳを有し得る。そのような管理可能なＣＲＳは、サイクル１及び後続のサイクル中に更に発生し得る。

【0141】

本明細書に記載される方法に従って治療されるヒト対象はまた、発熱、疲労及び注射部位反応を経験し得る。それらはまた、神経毒性、部分発作、ＣＲＳに関連する失書症、又はＣＲＳに関連する錯乱状態を経験し得る。

【0142】

上述のように、対象は、ＣＲＳ予防法を受けたにもかかわらず、本明細書に記載の方法による治療中にＣＲＳを発症し得る。ＣＲＳグレード分類基準を表６及び７に記載する。

【0143】

一実施形態では、グレード１のＣＲＳを発症する対象は、感染症を呈する場合、抗生物質で治療される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、好中球減少症（存在する場合）が解消するまで継続される。いくつかの実施形態では、全身症状示すグレード１のＣＲＳを有する対象をＮＳＡＩＤで治療する。

【0144】

一実施形態では、グレード２のＣＲＳを発症する対象を、静脈内輸液ボーラス及び／又は酸素補給で治療する。いくつかの実施形態では、グレード２のＣＲＳを発症する対象を、昇圧剤で治療する。いくつかの実施形態では、併存疾患があるグレード２のＣＲＳを有する対象は、トシリズマブ（例えばＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）として市販されているＩＬ－６受容体に対するヒト化抗体）及び／又はステロイド（例えば、デキサメタゾン又はその等価なメチルプレドニゾロン）で治療される。更なる実施形態では、同時ＩＣＡＮＳを呈する対象にデキサメタゾンを投与する。なお更なる実施形態では、対象が例えば６時間以内にＣＲＳ症状の改善を示さない場合、又は対象が初期改善後に悪化し始めた場合、トシリズマブの第２の用量がコルチコステロイドの用量と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、対象が３回の投与後にトシリズマブに対して難治性である場合、追加のサイトカイン療法、例えば抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）が対象に投与される。

【0145】

一実施形態では、グレード３のＣＲＳを発症する対象は、昇圧剤（例えば、ノルエピネフリン）支持及び／又は酸素補給で治療される。いくつかの実施形態では、グレード３のＣＲＳを有する対象は、トシリズマブ、又はステロイドと組み合わせたトシリズマブ（例えば、デキサメタゾン又はその等価なメチルプレドニゾロン）で治療される。いくつかの実施形態では、同時ＩＣＡＮＳを呈する対象にデキサメタゾンを投与する。更なる実施形態では、対象が３回の投与後にトシリズマブに対して難治性である場合、追加のサイトカイン療法、例えば抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）が対象に投与される。

【0146】

一実施形態では、グレード４のＣＲＳを発症する対象は、昇圧剤支持及び／又は酸素補給で（例えば、陽圧換気、例えばＣＰＡＰ、ＢｉＰＡＰ、挿管、又は機械的人工呼吸を介して）治療される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２つの昇圧剤を投与される。いくつかの実施形態では、対象には、トシリズマブ及びステロイドが投与される。

【0147】

更なる実施形態では、同時ＩＣＡＮＳを呈する対象にデキサメタゾンを投与する。なお更なる実施形態では、対象が３回の投与後にトシリズマブに対して難治性である場合、追加のサイトカイン療法、例えば抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）又はＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）が対象に投与される。

【0148】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防的処置を受ける。腫瘍崩壊症候群の分類及びグレード分類は、当技術分野で公知の方法、例えば、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１１；３６４：１８４４－５４、及びＣｏｉｆｆｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：２７６７－７８。いくつかの実施形態では、ＴＬＳの予防的処置は、二重特異性抗体を投与する前に、尿酸還元剤を投与することを含む。例示的な尿酸還元剤としては、ラスブリカーゼ及びアロプリノールが挙げられる。したがって、一実施形態では、ＴＬＳの予防的処置は、二重特異性抗体を投与する前にラスブリカーゼを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象がＴＬＳの徴候を示す場合、ラスブリカーゼ等の支持療法が使用され得る。

【0149】

一実施形態では、二重特異性抗体は皮下投与され、したがって、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適合性である、すなわち、本明細書に記載される用量で、薬学的に許容され得るｓ．ｃ．投与を可能にする可能にする配合及び／又は濃度を有するように医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、皮下投与は、注射によって行われる。例えば、皮下製剤と適合性であり、本明細書に記載される方法において使用され得るＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０のための製剤は、以前に記載されている（例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９１５５００８号を参照）。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、酢酸ナトリウム三水和物、酢酸、水酸化ナトリウム、ソルビトール、ポリソルベート８０及び注射用水を用いて製剤化され得、５．５又は約５．５のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、５ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬの濃縮物として提供される。他の実施形態では、二重特異性抗体の所望の用量は、皮下注射のために約１ｍＬの量に再構成される。

【0150】

一実施形態では、二重特異性抗体に適した医薬組成物は、二重特異性抗体、２０～４０ｍＭ酢酸塩、１４０～１６０ｍＭソルビトール、及び界面活性剤、例えばポリソルベート８０を含み得、ｐＨは５．３～５．６である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、５～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば４８又は６０ｍｇ／ｍＬの二重特異性抗体、３０ｍＭ酢酸塩、１５０ｍＭソルビトール、０．０４％ｗ／ｖポリソルベート８０の範囲の抗体濃度を含み得、５．５のｐＨを有し得る。そのような製剤は、適切な投薬及び皮下投与を可能にするために、例えば製剤緩衝液で希釈され得る。

【0151】

医薬組成物の量は、抗体の皮下投与を可能にするように適切に選択される。例えば、投与される量は、約０．３ｍＬ～約３ｍＬ、例えば０．３ｍＬ～３ｍＬの範囲である。投与される量は、０．５ｍＬ、０．８ｍＬ、１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、１．７ｍＬ、２ｍＬ若しくは２．５ｍＬ、又は約０．５ｍＬ、約０．８ｍＬ、約１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．７ｍＬ、約２ｍＬ若しくは約２．５ｍＬであり得る。したがって、一実施形態では、投与される量は、０．５ｍＬ又は約０．５ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、０．８ｍＬ又は約０．８ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１ｍＬ又は約１ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１．２ｍＬ又は約１．２ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１．５ｍＬ又は約１．５ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、１．７ｍＬ又は約１．７ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、２ｍＬ又は約２ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される量は、２．５ｍＬ又は約２．５ｍＬである。

【0152】

一実施形態では、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、例えば、地域のガイドライン若しくは地域の製品ラベルによって指定されるように、又は製造業者によって指示されるように、地域の標準医療の慣例に従って投与（例えば、静脈内投与）するための薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物において個別に製剤化される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、例えば製品ラベル（例えば、０．９％生理食塩水）の説明書に従って、ストック溶液から希釈されるか、又は凍結乾燥形態である場合は再構成される。

【0153】

一実施形態では、本明細書に記載される方法において使用される二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号６のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号７のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、ＶＨ領域は、配列番号１３のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号１４のアミノ酸配列内のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームとを含む。

【0154】

ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は、当技術分野で公知の方法を使用して可変重鎖及び軽鎖領域から同定することができる。当該可変重鎖領域及び可変軽鎖領域からのＣＤＲ領域は、ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９；２７：２０９－１２，１９９９］及びＢｒｏｃｈｅｔ．Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００８；３６：Ｗ５０３－８を参照）に従って注釈を付けることができる。

【0155】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、それぞれ配列番号１、２、及び３に示されるアミノ酸配列ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列番号ＧＴＮ、及び５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、及びＶＬＣＤＲ３とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列番号ＤＡＳ及び１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームとを含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームとを含む。

【0157】

一実施形態では、二重特異性抗体は完全長抗体であり、不活性Ｆｃ領域を有し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３に対する第１の結合アームは、ヒト化抗体、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５００１０８５号に記載されているＨ１Ｌ１等の完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来し、及び／又はＣＤ２０に対する第２の結合アームは、ヒト抗体、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００４０３５６０７号に記載されているクローン７Ｄ８等の完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する。二重特異性抗体は、２つの半分子抗体から産生され得る。２つの半分子抗体の各々は、例えば、配列番号２４及び２５、並びに配列番号２６及び２７に示されるそれぞれの第１及び第２の結合アームを含む。半抗体は、ＣＨＯ細胞において産生され得、二重特異性抗体は、例えばＦａｂアーム交換によって生成され得る。一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｄｕｏｂｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０の機能的変異体である。

【0158】

したがって、いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、又は配列番号６のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＨ領域と、配列番号７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、又は配列番号７のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＬ領域とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、又は配列番号１３のアミノ酸配列を含むが１、２、若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＨ領域と、配列番号１４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、又は配列番号１４のアミノ酸配列を含むが１、２、若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有するＶＬ領域とを含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームと、を含む。

【0159】

一実施形態では、二重特異性抗体は、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームと、を含む。

【0160】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、配列番号２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、又は配列番号２４のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する重鎖と、配列番号２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号２５のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する軽鎖領域とを含む、第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、配列番号２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、又は配列番号２６のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する重鎖と、配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号２７のアミノ酸配列を含むが１、２若しくは３個の変異（例えば、アミノ酸置換）を有する軽鎖とを含む、第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームと、を含む。

【0161】

二重特異性抗体には、様々な定常領域又はその変異体が使用され得る。一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ定常領域、例えばヒトＩｇＧ１定常領域、例えば配列番号１５で定義されるヒトＩｇＧ１定常領域、又は任意の他の適切なＩｇＧ１アロタイプを含む。一実施形態では、二重特異性抗体の第１の結合アームは、ヒト化抗体、例えば完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来し、したがってλ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、第１の結合アームは、配列番号２２に定義されるλ軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の第２の結合アームは、ヒト抗体、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来し、したがってκ軽鎖定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、第２の結合アームは、配列番号２３に定義されるκ軽鎖定常領域を含む。

【0162】

二重特異性抗体の定常領域部分は、二重特異性抗体の効率的な形成／産生を可能にする及び／又は不活性Ｆｃ領域を提供する修飾を含み得ることが理解される。そのような修飾は当技術分野で周知である。

【0163】

二重特異性抗体の異なるフォーマットが当技術分野で公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２０１５；２０：８３８－４７；ＭＡｂｓ，２０１２；４：１８２－９７による総説）。したがって、本明細書に記載される方法及び使用において使用される二重特異性抗体は、いかなる特定の二重特異性フォーマット又はその作製方法にも限定されない。例えば、二重特異性抗体には、ヘテロ二量体化を強制する相補的ＣＨ３ドメインを有する二重特異性抗体、ノブ－イントゥ・ホール分子（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、国際公開第９８５０４３１号）、ＣｒｏｓｓＭＡｂ（Ｒｏｃｈｅ、国際公開第２０１１１１７３２９号）、又は静電的にマッチさせた分子（Ａｍｇｅｎ、欧州特許第１８７０４５９号及び国際公開第２００９０８９００４号；Ｃｈｕｇａｉ、米国特許出願公開第２０１０００１５５１３３号；Ｏｎｃｏｍｅｄ、国際公開第２０１０１２９３０４号）が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0164】

好ましくは、二重特異性抗体は、第１のＣＨ３領域を含む第１のＦｃ配列を有する第１の重鎖と、第２のＣＨ３領域を含む第２のＦｃ配列を有する第２の重鎖とを含むＦｃ領域を含み、第１及び第２のＣＨ３領域の配列は異なり、当該第１及び第２のＣＨ３領域間のヘテロ二量体相互作用が当該第１及び第２のＣＨ３領域のホモ二量体相互作用のそれぞれよりも強いものである。これらの相互作用及びそれらがどのようにして達成され得るかに関する更なる詳細は、例えば、国際公開第２０１１１３１７４６号及び国際公開第２０１３０６０８６７号（Ｇｅｎｍａｂ）に提供されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、二重特異性抗体は、第１の重鎖において（ｉ）配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置にアミノ酸Ｌを含み、第２の重鎖において配列番号１５のヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置にアミノ酸Ｒを含み、又はその逆も含む。

【0165】

二重特異性抗体は、Ｆｃ領域を不活性又は非活性化にするためのＦｃ領域中の修飾を含み得る。したがって、本明細書に開示される二重特異性抗体において、一方又は両方の重鎖は、抗体がＦｃ媒介エフェクター機能を、修飾を有さない二重特異性抗体と比較してより少ない程度で誘導するように修飾され得る。Ｆｃ媒介エフェクター機能は、Ｔ細胞上のＦｃ媒介性ＣＤ６９発現（すなわち、ＣＤ３抗体媒介Ｆｃγ受容体依存性ＣＤ３架橋の結果としてのＣＤ６９発現）を決定することによって、Ｆｃγ受容体に結合することによって、Ｃ１ｑに結合することによって、又はＦｃγＲのＦｃ媒介性架橋の誘導によって測定することができる。特に、重鎖定常領域配列は、Ｆｃ媒介ＣＤ６９発現が、野生型（非修飾）抗体と比較した場合、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９９％又は１００％低下するように修飾されていてもよく、当該Ｆｃ媒介ＣＤ６９発現は、例えば国際公開第２０１５００１０８５号の実施例３に記載されているようなＰＢＭＣベースの機能アッセイで決定される。重鎖定常領域配列及び軽鎖定常領域配列の改変はまた、当該抗体へのＣ１ｑの結合の減少をもたらし得る。未修飾抗体と比較して、減少は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は１００％であり得、Ｃ１ｑ結合は、例えばＥＬＩＳＡによって決定され得る。さらに、抗体が未修飾抗体と比較して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９９％又は１００％低下したＦｃ媒介性Ｔ細胞増殖を媒介するように修飾され得るＦｃ領域であって、当該Ｔ細胞増殖はＰＢＭＣベースの機能アッセイで測定される、Ｆｃ領域。例えばＩｇＧ１アイソタイプ抗体において修飾され得るアミノ酸位置の例としては、位置Ｌ２３４及びＬ２３５が挙げられる。したがって、一実施形態では、二重特異性抗体は、第１の重鎖及び第２の重鎖を含み得、第１の重鎖及び第２の重鎖の両方において、ＥｕナンバリングによるヒトＩｇＧ１重鎖の位置Ｌ２３４及びＬ２３５に対応する位置のアミノ酸残基は、それぞれＦ及びＥである。さらに、Ｄ２６５Ａアミノ酸置換は、全てのＦｃγ受容体への結合を減少させ、ＡＤＣＣを防ぐことができる（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ ２００１；２７６：６５９１－６０４）。したがって、二重特異性抗体は、第１の重鎖及び第２の重鎖を含み得、第１の重鎖及び第２の重鎖の両方において、ＥｕナンバリングによるヒトＩｇＧ１重鎖の位置Ｄ２６５に対応する位置のアミノ酸残基はＡである。

【0166】

一実施形態では、二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖において、ヒトＩｇＧ１重鎖のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に相当する位置のアミノ酸は、それぞれＦ、Ｅ及びＡである。これらのアミノ酸をこれらの位置に有する抗体は、不活性なＦｃ領域又は非活性なＦｃ領域を有する抗体の一例である。

【0167】

本明細書に記載される二重特異性抗体に関して、３つのアミノ酸置換Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＤ２６５Ａの組み合わせを有し、加えて、上記で記載されるようなＫ４０９Ｒ又はＦ４０５Ｌ変異を有するものは、それぞれ接尾辞「ＦＥＡＲ」又は「ＦＥＡＬ」で示される場合がある。

【0168】

野生型ＩｇＧ１重鎖定常領域のアミノ酸配列は、本明細書では配列番号１５として同定され得る。上に開示される実施形態と一致して、二重特異性抗体は、Ｆ４０５Ｌ置換を担持するＩｇＧ１重鎖定常領域を含み得、配列番号１７に示されるアミノ酸配列及び／又はＫ４０９Ｒ置換を担持するＩｇＧ１重鎖定常領域を有し得、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有し得、Ｆｃ領域を不活性又は非活性化にする更なる置換を有し得る。したがって、一実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１重鎖定常領域と、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５Ａ及びＦ４０５Ｌ置換を有するＩｇＧ１重鎖定常領域の一方のアミノ酸配列（例えば、配列番号１９に示す）、並びにＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５Ａ及びＫ４０９Ｒ置換を有する他方のＩｇＧ１重鎖定常領域のアミノ酸配列（例えば、配列番号２０に示す）との組み合わせを含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用において使用される二重特異性抗体は、それぞれ配列番号２４及び２５で定義される重鎖及び軽鎖を含む第１の結合アームと、それぞれ配列番号２６及び２７で定義される重鎖及び軽鎖を含む第２の結合アームとを含む。そのような抗体は、本明細書ではＤｕｏＢｏｄｙ ＣＤ３ｘＣＤ２０と呼ばれる。また、そのような抗体の変異体は、本明細書に記載の方法及び使用における使用が企図される。いくつかの実施形態では、上記二重特異性抗体は、エプコリタマブ（ＣＡＳ２１３４６４１－３４－０）又はそのバイオシミラーである。

【0170】

キット
ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０又はエプコリタマブ等の本発明によるＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を、本明細書に記載の方法での使用に適合した治療有効量で含むキットも本明細書で提供される。キットはまた、ゲムシタビンを含有する医薬組成物（例えば、静脈内投与用）及びオキサリプラチンを含有する別個の医薬組成物（例えば、静脈内投与用）を含み得る。キットはまた、必要に応じて、医師（例えば、医師、看護師、又は患者）がＤＬＢＣＬを有する患者にその中に含有される１又は複数の組成物を投与することを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含んでもよい。キットはまた、シリンジ又はシリンジを含むことができる。

【0171】

キットは、本明細書に記載される方法に従って、それぞれが単回投与のための有効量の二重特異性抗体を含有する単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含んでもよい。それらはまた、標準治療レジメンに従ってゲムシタビン及び／又はオキサリプラチンの用量を含有する単回用量医薬組成物の複数のパッケージを含み得る。（１又は複数の）医薬組成物を投与するために必要な器具又は装置もキットに含まれ得る。

【0172】

更なる実施形態
１．二重特異性抗体であって、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域は、配列番号６の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域は、配列番号７の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号１３の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含み、
ヒト対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に使用するためのものであって、前記治療が、前記二重特異性抗体と、有効量のゲムシタビン及びオキサリプラチンとを前記ヒト対象に投与することを含み、前記二重特異性抗体が２４ｍｇ又は４８ｍｇの用量で投与され、前記二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが２８日サイクルで投与される、二重特異性抗体。

【0173】

２．二重特異性抗体が２４ｍｇの用量で投与される、実施形態１に記載の二重特異性抗体。

【0174】

３．二重特異性抗体が４８ｍｇの用量で投与される、実施形態１に記載の二重特異性抗体。

【0175】

４．二重特異性抗体を週に１回投与する（毎週の投与）、実施形態１～３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0176】

５．２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記毎週の投与が２．５回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態４に記載の二重特異性抗体。

【0177】

６．前記毎週の投与の後、前記二重特異性抗体を２週間に１回投与する（隔週の投与）、実施形態４又は５に記載の二重特異性抗体。

【0178】

７．前記隔週の投与が６回の２８日サイクルで行われる、実施形態６に記載の二重特異性抗体。

【0179】

８．前記隔週の投与の後、前記二重特性抗体を４週間に１回投与する、実施形態６又は７記載の二重特異性抗体。

【0180】

９．前記４週間に１回の投与が少なくとも２回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態８に記載の二重特異性抗体。

【0181】

１０．２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記毎週の投与の前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を前記２８日サイクルのサイクル１で投与する、実施形態４～９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0182】

１１．前記プライミング用量が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する２週間前に投与される、実施形態１０に記載の二重特異性抗体。

【0183】

１２．前記プライミング用量が０．１６ｍｇである、実施形態１０又は１１に記載の二重特異性抗体。

【0184】

１３．前記プライミング用量を投与した後、２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体の中間用量を投与する、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0185】

１４．前記プライミング用量を１日目に投与し、前記中間用量を８日目に投与した後、サイクル１の１５及び２２日目に２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する、実施形態１３に記載の二重特異性抗体。

【0186】

１５．前記中間用量が０．８ｍｇである、実施形態１３又は１４に記載の二重特異性抗体。

【0187】

１６．ゲムシタビンが２週間に１回投与される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0188】

１７．前記ゲムシタビンの２週間に１回の投与が、４回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態１６に記載の二重特異性抗体。

【0189】

１８．ゲムシタビンが１０００ｍｇ／ｍ^２又はその等価な用量で投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0190】

１９．オキサリプラチンが２週間に１回投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0191】

２０．前記オキサリプラチンの２週間に１回の投与が４回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0192】

２１．オキサリプラチンが１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0193】

２２．ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が、同日（例えば、サイクル１～４の１日目及び１５日目）に投与される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0194】

２３．ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体の投薬スケジュールが表２に示される通りである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0195】

２４．投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される、実施形態１、２及び４～２３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0196】

２５．投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される、実施形態１及び３～２３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0197】

２６．前記二重特異性抗体が皮下投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0198】

２７．ゲムシタビンが静脈内投与される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0199】

２８．オキサリプラチンが静脈内投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0200】

２９．前記二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが連続的に投与される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0201】

３０．ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が同じ日に投与される場合、ゲムシタビンが最初に投与され、オキサリプラチンが２番目に投与され、前記二重特異性抗体が最後に投与される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0202】

３１．前記ＤＬＢＣＬがダブルヒット又はトリプルヒットＤＬＢＣＬである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0203】

３２．前記ＤＬＢＣＬが濾胞性リンパ腫グレード３Ｂである、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0204】

３３．前記対象が少なくとも１回の事前治療後に再燃したことがある、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0205】

３４．前記対象が少なくとも１つの事前治療に対して難治性である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0206】

３５．前記対象が自家造血幹細胞移植の前に失敗したことがある、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0207】

３６．前記対象が、年齢、パフォーマンスステータス、併存疾患及び／又は以前の治療に対する不十分な応答のために自家造血幹細胞移植に不適格である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0208】

３７．前記対象がサイトカイン放出症候群の予防法により治療される、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0209】

３８．前記予防法がコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、実施形態３７に記載の二重特異性抗体。

【0210】

３９．前記コルチコステロイドが二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態３８に記載の二重特異性抗体。

【0211】

４０．前記コルチコステロイドが、二重特異性抗体の投与後２日目、３日目及び４日目に更に投与される、実施形態３９に記載の二重特異性抗体。

【0212】

４１．前記コルチコステロイドがプレドニゾロンである、実施形態３８～４０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0213】

４２．前記プレドニゾロンが、経口用量を含む１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で投与される、実施形態４１に記載の二重特異性抗体。

【0214】

４３．前記対象に、注射に対する反応を低下させるための前投薬を投与する、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0215】

４４．前記前投薬が抗ヒスタミン剤を含む、実施形態４３に記載の二重特異性抗体。

【0216】

４５．前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態４４に記載の二重特異性抗体。

【0217】

４６．前記ジフェンヒドラミンが、５０ｍｇ又はその等価物の静脈内又は経口用量で投与される、実施形態４５に記載の二重特異性抗体。

【0218】

４７．前記前投薬が解熱剤を含む、実施形態４３～４６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0219】

４８．前記解熱薬がアセトアミノフェンである、実施形態４７に記載の二重特異性抗体。

【0220】

４９．前記アセトアミノフェンが６５０ｍｇ～１０００ｍｇ又はその等価物の経口用量で投与される、実施形態４８に記載の二重特異性抗体。

【0221】

５０．前記前投薬が二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態４３～４９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0222】

５１．前記予防法が２８日サイクルのサイクル１で投与される、実施形態３７～５０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0223】

５２．前記前投薬が２８日サイクルのサイクル１で投与される、実施形態４３～５１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0224】

５３．前記対象が２８日サイクルのサイクル１における前記二重特異性抗体の最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、前記２８日サイクルのサイクル２の間に前記予防法が投与される、実施形態３７～５２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0225】

５４．前記予防法が、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において前記対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、後続のサイクルにおいて継続される、実施形態５３に記載の二重特異性抗体。

【0226】

５５．前記前投薬が前記２８日サイクルのサイクル２の間に投与される、実施形態４３～５４のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0227】

５６．前記前投薬が、その後のサイクルの間に投与される、実施形態５５に記載の二重特異性抗体。

【0228】

５７．前記対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、前記対象に抗生物質が投与される、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0229】

５８．前記対象がグレード２又はグレード３のＣＲＳを発症する場合、前記対象に昇圧剤が投与される、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0230】

５９．前記対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象に少なくとも２つの昇圧剤が投与される、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0231】

６０．前記対象がグレード２、グレード３又はグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象にトシリズマブが投与される、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0232】

６１．前記対象にステロイドが更に投与される、実施形態６０に記載の二重特異性抗体。

【0233】

６２．前記ステロイドがデキサメタゾンである、実施形態６１に記載の二重特異性抗体。

【0234】

６３．前記ステロイドがメチルプレドニゾロンである、実施形態６１に記載の二重特異性抗体。

【0235】

６４．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブが抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）に切り替えられる、実施形態６０～６３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0236】

６５．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブがＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）に切り替えられる、実施形態６０～６３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0237】

６６．前記対象が腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法によって治療される、実施形態１～６５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0238】

６７．前記ＴＬＳの予防法が、前記二重特異性抗体の投与前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む、実施形態６６に記載の二重特異性抗体。

【0239】

６８．前記１つ以上の尿酸還元剤が、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノールを含む、実施形態６７に記載の二重特異性抗体。

【0240】

６９．前記対象が完全奏効、部分奏効、又は安定疾患を達成する、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0241】

７０．（ｉ）前記二重特異性抗体の前記第１の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、
（ｉｉ）前記二重特異性抗体の前記第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む、
実施形態１～６９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0242】

７１．（ｉ）前記二重特異性抗体の前記第１の抗原結合領域が、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含み、
（ｉｉ）前記二重特異性抗体の前記第２の抗原結合領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む、
実施形態１～７０のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0243】

７２．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームがヒト化抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0244】

７３．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームが、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むλ軽鎖定常領域を含む、実施形態７２に記載の二重特異性抗体。

【0245】

７４．前記二重特異性抗体の前記第２の結合アームがヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（κ）抗体に由来する、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0246】

７５．前記第２の結合アームが、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むκ軽鎖定常領域を含む、実施形態７４に記載の二重特異性抗体。

【0247】

７６．前記二重特異性抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0248】

７７．前記二重特異性抗体が、不活性Ｆｃ領域を含む、実施形態１～７６のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0249】

７８．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0250】

７９．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0251】

８０．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、
（ｉ）前記第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、
（ｉｉ）前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0252】

８１．前記二重特異性抗体が、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、実施形態８０に記載の二重特異性抗体。

【0253】

８２．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１～８１のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0254】

８３．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0255】

８４．前記二重特異性抗体がエプコリタマブ又はそのバイオシミラーである、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の二重特異性抗体。

【0256】

１ａ．ヒト対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、二重特異性抗体と、有効量のゲムシタビン及びオキサリプラチンとを前記対象に投与することを含み、前記二重特異性抗体が、
（ｉ）ヒトＣＤ３ε（イプシロン）に結合し、可変重鎖（ＶＨ）領域及び可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む第１の抗原結合領域を含む第１の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号６の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号７の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第１の結合アームと、
（ｉｉ）ヒトＣＤ２０に結合し、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む第２の抗原結合領域を含む第２の結合アームであって、前記ＶＨ領域が、配列番号１３の前記ＶＨ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬ領域が、配列番号１４の前記ＶＬ領域配列中にあるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、第２の結合アームと、を含み、
前記二重特異性抗体が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの用量で投与されゲムシタビン、オキサリプラチン、及び前記二重特異性抗体が２８日サイクルで投与される、方法。

【0257】

２ａ．前記二重特異性抗体を２４ｍｇの用量で投与する、実施形態１ａに記載の方法。

【0258】

３ａ．前記二重特異性抗体を４８ｍｇの用量で投与する、実施形態１ａに記載の方法。

【0259】

４ａ．前記二重特異性抗体を週に１回投与する（毎週の投与）、実施形態１ａ～３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0260】

５ａ．２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記毎週の投与が、２．５回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態４ａに記載の方法。

【0261】

６ａ．前記毎週の投与の後、前記二重特異性抗体を２週間に１回投与する（隔週の投与）、実施形態４ａ又は５ａに記載の方法。

【0262】

７ａ．前記隔週の投与が６回の２８日サイクルで行われる、実施形態６ａに記載の方法。

【0263】

８ａ．前記隔週の投与の後、前記二重特異性抗体を４週間に１回投与する、実施形態６ａ又は７ａに記載の方法。

【0264】

９ａ．前記４週間に１回の投与が、少なくとも２回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態８ａに記載の方法。

【0265】

１０ａ．２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記毎週の投与の前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を前記２８日サイクルのサイクル１で投与する、実施形態４ａ～９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0266】

１１ａ．前記プライミング用量が、２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する２週間前に投与される、実施形態１０ａに記載の方法。

【0267】

１２ａ．前記プライミング用量が０．１６ｍｇである、実施形態１０ａ又は１１ａに記載の方法。

【0268】

１３ａ．前記プライミング用量を投与した後、２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する前に、前記二重特異性抗体の中間用量を投与する、実施形態１０ａ～１２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0269】

１４ａ．前記プライミング用量を１日目に投与し、前記中間用量を８日目に投与した後、サイクル１の１５及び２２日目に２４ｍｇ又は４８ｍｇの前記第１の毎週用量を投与する、実施形態１３ａに記載の方法。

【0270】

１５ａ．前記中間用量が０．８ｍｇである、実施形態１３ａ又は１４ａに記載の方法。

【0271】

１６ａ．ゲムシタビンが２週間に１回投与される、実施形態１ａ～１５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0272】

１７ａ．前記２週間に１回のゲムシタビンの投与が、４回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態１６ａに記載の方法。

【0273】

１８ａ．ゲムシタビンが１０００ｍｇ／ｍ^２又はその等価な用量で投与される、実施形態１ａ～１７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0274】

１９ａ．オキサリプラチンが２週間に１回投与される、実施形態１ａ～１８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0275】

２０ａ．前記２週間に１回のオキサリプラチンの投与が４回の２８日サイクルにわたって行われる、実施形態１ａ～１９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0276】

２１ａ．オキサリプラチンが１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態１ａ～２０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0277】

２２ａ．ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が同日（例えば、サイクル１～４の１日目及び１５日目）に投与される、実施形態１ａ～２１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0278】

２３ａ．ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体の投薬スケジュールが表２に示す通りである、実施形態１ａ～２２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0279】

２４ａ．投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に２４ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に２４ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に２４ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される、実施形態１ａ、２ａ、及び４ａ～２３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0280】

２５ａ．投与が２８日サイクルで行われ、
（ａ）前記二重特異性抗体が、以下：
（ｉ）サイクル１では、１日目に０．１６ｍｇのプライミング用量が投与され、８日目に０．８ｍｇの中間用量が投与され、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉ）サイクル２及び３では、１、８、１５及び２２日目に４８ｍｇの用量が投与される；
（ｉｉｉ）サイクル４～９では、１及び１５日目に４８ｍｇの用量が投与される；並びに
（ｉｖ）サイクル１０及びその後のサイクルでは、１日目に４８ｍｇの用量が投与される、
のように投与され、
（ｂ）ゲムシタビンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与され、
（ｃ）オキサリプラチンが、サイクル１～４の１及び１５日目に投与される、実施形態１及び３ａ～２３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0281】

２６ａ．前記二重特異性抗体が皮下投与される、実施形態１ａ～２５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0282】

２７ａ．ゲムシタビンが静脈内投与される、実施形態１ａ～２６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0283】

２８ａ．オキサリプラチンが静脈内投与される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0284】

２９ａ．前記二重特異性抗体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが連続的に投与される、実施形態１ａ～２８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0285】

３０ａ．ゲムシタビン、オキサリプラチン及び前記二重特異性抗体が同じ日に投与される場合、ゲムシタビンが最初に投与され、オキサリプラチンが２番目に投与され、前記二重特異性抗体が最後に投与される、実施形態１ａ～２９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0286】

３１ａ．前記ＤＬＢＣＬがダブルヒット又はトリプルヒットＤＬＢＣＬである、実施形態１ａ～３０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0287】

３２ａ．前記ＤＬＢＣＬが濾胞性リンパ腫グレード３Ｂである、実施形態１ａ～３１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0288】

３３ａ．前記対象が、少なくとも１つの事前治療後に再燃したことがある、実施形態１ａ～３２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0289】

３４ａ．前記対象が少なくとも１つの事前治療に対して難治性である、実施形態１ａ～３３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0290】

３５ａ．前記対象が、以前の自家造血幹細胞移植に失敗したことがある、実施形態１ａ～３４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0291】

３６ａ．前記対象が、年齢、パフォーマンスステータス、併存疾患及び／又は以前の治療に対する不十分な応答のために自家造血幹細胞移植に不適格である、実施形態１ａ～３５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0292】

３７ａ．前記対象がサイトカイン放出症候群の予防法により治療される、実施形態１ａ～３６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0293】

３８ａ．前記予防法がコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、実施形態３７ａに記載の方法。

【0294】

３９ａ．前記コルチコステロイドが二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態３８ａに記載の方法。

【0295】

４０ａ．前記コルチコステロイドが、二重特異性抗体の投与後２日目、３日目及び４日目に更に投与される、実施形態３９ａに記載の方法。

【0296】

４１ａ．前記コルチコステロイドがプレドニゾロンである、実施形態３８ａ～４０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0297】

４２ａ．前記プレドニゾロンが、経口用量を含む１００ｍｇ又はその等価物の静脈内用量で投与される、実施形態４１ａに記載の方法。

【0298】

４３ａ．前記対象に、注射に対する反応を低下させるための前投薬を投与する、実施形態１ａ～４２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0299】

４４ａ．前記前投薬が抗ヒスタミン剤を含む、実施形態４３ａに記載の方法。

【0300】

４５ａ．前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態４４ａに記載の方法。

【0301】

４６ａ．前記ジフェンヒドラミンが、５０ｍｇ又はその等価物の静脈内又は経口用量で投与される、実施形態４５ａに記載の方法。

【0302】

４７ａ．前記前投薬が解熱剤を含む、実施形態４３ａ～４６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0303】

４８ａ．前記解熱薬がアセトアミノフェンである、実施形態４７ａに記載の方法。

【0304】

４９ａ．前記アセトアミノフェンが６５０ｍｇ～１０００ｍｇ又はその等価物の経口用量で投与される、実施形態４８ａに記載の方法。

【0305】

５０ａ．前記前投薬が二重特異性抗体と同日に投与される、実施形態４３ａ～４９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0306】

５１ａ．前記予防法が２８日サイクルのサイクル１で投与される、実施形態３７ａ～５０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0307】

５２ａ．前記前投薬が２８日サイクルのサイクル１で投与される、実施形態４３ａ～５１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0308】

５３ａ．前記対象が２８日サイクルのサイクル１における前記二重特異性抗体の最後の投与後にグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、前記２８日サイクルのサイクル２の間に前記予防法が投与される、実施形態３７ａ～５２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0309】

５４ａ．前記予防法が、前のサイクルの二重特異性抗体の最後の投与において前記対象がグレード１を超えるＣＲＳを経験するとき、後続のサイクルにおいて継続される、実施形態５３ａに記載の方法。

【0310】

５５ａ．前記前投薬が前記２８日サイクルのサイクル２の間に投与される、実施形態４３ａ～５４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0311】

５６ａ．前記前投薬が、その後のサイクルの間に投与される、実施形態５５ａに記載の方法。

【0312】

５７ａ．前記対象がグレード１のＣＲＳを発症する場合、前記対象に抗生物質が投与される、実施形態１ａ～５６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0313】

５８ａ．前記対象がグレード２又はグレード３のＣＲＳを発症する場合、前記対象に昇圧剤が投与される、実施形態１ａ～５６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0314】

５９ａ．前記対象がグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象に少なくとも２つの昇圧剤が投与される、実施形態１ａ～５６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0315】

６０ａ．前記対象がグレード２、グレード３又はグレード４のＣＲＳを発症する場合、前記対象にトシリズマブが投与される、実施形態１ａ～５９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0316】

６１ａ．前記対象にステロイドが更に投与される、実施形態６０ａに記載の方法。

【0317】

６２ａ．前記ステロイドがデキサメタゾンである、実施形態６１ａに記載の方法。

【0318】

６３ａ．前記ステロイドがメチルプレドニゾロンである、実施形態６１ａに記載の方法。

【0319】

６４ａ．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブが抗ＩＬ－６抗体（例えば、シルツキシマブ）に切り替えられる、実施形態６０ａ～６３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0320】

６５ａ．前記対象がトシリズマブに対して難治性である場合、トシリズマブがＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）に切り替えられる、実施形態６０ａ～６３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0321】

６６ａ．前記対象が腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防法によって治療される、実施形態１ａ～６５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0322】

６７ａ．前記ＴＬＳの予防法が、前記二重特異性抗体の投与前に１つ以上の尿酸還元剤を投与することを含む、実施形態６６ａに記載の方法。

【0323】

６８ａ．前記１つ以上の尿酸還元剤が、ラスブリカーゼ及び／又はアロプリノールを含む、実施形態６７ａに記載の方法。

【0324】

６９ａ．前記対象が完全奏効、部分奏効、又は安定疾患を達成する、実施形態１ａ～６８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0325】

７０ａ．（ｉ）前記二重特異性抗体の前記第１の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１、２及び３に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、配列ＧＴＮ及び配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含み、
（ｉｉ）前記二重特異性抗体の前記第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号８、９及び１０に示されるアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２及びＶＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号１１、配列ＤＡＳ、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３とを含む、
実施形態１ａ～６９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0326】

７１ａ．（ｉ）前記二重特異性抗体の前記第１の抗原結合領域が、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含み、
（ｉｉ）前記二重特異性抗体の前記第２の抗原結合領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ領域とを含む、
実施形態１ａ～７０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0327】

７２ａ．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームがヒト化抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、λ（ラムダ）抗体に由来する、実施形態１ａ～７１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0328】

７３ａ．前記二重特異性抗体の前記第１の結合アームが、配列番号２２に示されるアミノ酸配列を含むλ軽鎖定常領域を含む、実施形態７２ａに記載の方法。

【0329】

７４ａ．前記二重特異性抗体の前記第２の結合アームがヒト抗体に由来し、好ましくは完全長ＩｇＧ１、κ（カッパ）抗体に由来する、実施形態１ａ～７３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0330】

７５ａ．前記第２の結合アームが、配列番号２３に示されるアミノ酸配列を含むκ軽鎖定常領域を含む、実施形態７４ａに記載の方法。

【0331】

７６ａ．前記二重特異性抗体が、ヒトＩｇＧ１定常領域を有する完全長抗体である、実施形態１ａ～７５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0332】

７７ａ．前記二重特異性抗体が不活性Ｆｃ領域を含む、実施形態１ａ～７６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0333】

７８ａ．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡである、実施形態１ａ～７７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0334】

７９ａ．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、実施形態１ａ～７８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0335】

８０ａ．前記二重特異性抗体が第１の重鎖及び第２の重鎖を含み、
（ｉ）前記第１及び第２の重鎖の両方において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＬ２３４、Ｌ２３５及びＤ２６５位に対応する位置のアミノ酸がそれぞれＦ、Ｅ及びＡであり、
（ｉｉ）前記第１の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＦ４０５に対応する位置のアミノ酸がＬであり、前記第２の重鎖において、配列番号１５の前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＫ４０９に対応する位置のアミノ酸がＲであるか、又はその逆である、実施形態１ａ～７９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0336】

８１ａ．前記二重特異性抗体が、配列番号１９及び２０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、実施形態８０ａに記載の方法。

【0337】

８２ａ．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１ａ～８１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0338】

８３ａ．前記二重特異性抗体が、それぞれ配列番号２４及び２５のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖と、それぞれ配列番号２６及び２７のアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖とを含む、実施形態１ａ～８２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0339】

８４ａ．前記二重特異性抗体がエプコリタマブ又はそのバイオシミラーである、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の方法。

【0340】

本開示は、以下の実施例によって更に説明されるが、これは更なる限定として解釈されるべきではない。本出願を通して引用される全ての図及び全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋ配列、雑誌刊行物、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0341】

［実施例］
ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０
ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０は、Ｔ細胞抗原ＣＤ３及びＢ細胞抗原ＣＤ２０を認識するｂｓＡｂである。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０は、ＣＤ２０発現細胞の強力なＴ細胞媒介殺傷を引き起こす。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０は、規則的なＩｇＧ１構造を有する。

【0342】

２つの親抗体、ＩｇＧ１－ＣＤ３－ＦＥＡＬ、それぞれ配列番号２４及び２５に記載の重鎖及び軽鎖配列を有するヒト化ＩｇＧ１λ、ＣＤ３ε特異的抗体、並びにそれぞれ配列番号２６及び２７に記載の重鎖及び軽鎖配列を有するヒトＩｇＧ１κＣＤ２０特異的抗体７Ｄ８に由来するＩｇＧ１－ＣＤ２０－ＦＥＡＲを、別々の生物学的中間体として製造した。各親抗体は、ＤｕｏＢｏｄｙ分子の生成に必要なＣＨ３ドメイン中の相補的突然変異の１つを含有する（それぞれＦ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ）。親抗体は、Ｆｃ領域に３つの更なる変異を含んでいた（Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＤ２６５Ａ；ＦＥＡ）。標準的な浮遊細胞培養及び精製技術を使用して、哺乳動物チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において親抗体を産生した。その後、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０を、制御されたＦａｂアーム交換（ｃＦＡＥ）プロセスによって製造した（Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｇｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３）。親抗体を混合し、制御された還元条件に供する。これは、再酸化下で再集合する親抗体の分離をもたらす。このようにして、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０の高純度調製物（約９３～９５％）を得た。更にポリッシュ（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）／精製した後、純度１００％に近い最終生成物を得た。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ３ｘＣＤ２０濃度を、理論吸光係数ε＝１．５９７ｍＬ・ｍｇ^－１ｃｍ^－１を使用して、２８０ｎｍでの吸光度によって測定した。最終生成物を４℃で保存した。本製品は、エプコリタマブの国際商標名を有する。

【0343】

エプコリタマブは、皮下（ＳＣ）注射用溶液の濃縮物として供給される、無色～わずかに黄色の滅菌透明溶液として調製される（５ｍｇ／ｍＬ又は６０ｍｇ／ｍＬ）。エプコリタマブは、緩衝液及び等張化剤を含有する。製剤化された製品中の全ての賦形剤及びその量は、皮下注射製品について薬学的に許容され得る。適切な用量は、皮下注射に対して約１ｍＬの体積に再構成される。

【0344】

［実施例１］
自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に不適格な再燃性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬの治療のための標準治療ＧｅｍＯｘと組み合わせたエプコリタマブのフェーズ１ｂ非盲検安全性及び有効性試験
年齢、ＰＳ又は併存疾患のためにＡＳＣＴに適格でないＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する対象において、ゲムシタビン及びオキサリプラチン（ＧｅｍＯｘ）の標準治療レジメンと組み合わせたエプコリタマブの安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学／バイオマーカー、免疫原性及び予備的有効性を評価するために、非盲検、２パート（用量漸増及び拡大）の多施設介入試験を実施する。

【0345】

エプコリタマブを用いた進行中の臨床試験の概要
単剤療法としてのエプコリタマブは、現在、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）Ｂ－ＮＨＬの治療について臨床試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３６２５０３７）。予備的データは、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＮＨＬ患者において、６０ｍｇを含む少なくとも４８ｍｇまでの用量で薬物が忍容性であり、用量制限毒性は報告されていないことを示唆している。

【0346】

目的
用量漸増
用量漸増パートの主な目的は、ＧｅｍＯｘ（エンドポイント：用量制限毒性（ＤＬＴ）の出現、有害事象（ＡＥ）の出現及び重症度、実験値の変化の出現及び重症度、並びに用量中断及び遅延の出現）と組み合わせたエプコリタマブの安全性及び忍容性を評価することである。

【0347】

用量漸増パートの副次的な目的には、エプコリタマブのＰＫ特性を特徴付けること（エンドポイント：クリアランス、分布容積、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ、ＡＵＣ０－ｘ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、投与前値及び半減期を含むＰＫパラメータ）、エプコリタマブの有効性及び作用機序に関連する薬力学マーカーを評価すること（エンドポイント：血液試料及び腫瘍内の薬力学マーカー）、免疫原性を評価すること（エンドポイント：エプコリタマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の出現）、並びにＧｅｍＯｘと組み合わせたエプコリタマブの予備的抗腫瘍活性を評定すること（エンドポイント：Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによる全奏効率（ＯＲＲ）、Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによる奏効期間（ＤＯＲ）、Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによる奏効に至るまでの期間（ＴＴＲ）、Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによる無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、次の抗リンパ腫療法（ＴＴＮＴ）までの期間、並びに微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の割合及び期間）が含まれる。

【0348】

用量漸増パートの探索目的には、エプコリタマブに対する臨床応答を予測する潜在的なバイオマーカーを評定することが含まれる（エンドポイント：治療前及び治療中のＣＤ３、ＣＤ２０及び他の分子／表現型マーカー、ＤＮＡ変異状態、及び遺伝子プロファイル）。

【0349】

拡大
拡大パートの主な目的は、ＧｅｍＯｘ（エンドポイント：Ｌｕｇａｎｏ基準によるＯＲＲ）と組み合わせたエプコリタマブの予備的抗腫瘍活性を評定することである。

【0350】

拡大パートの副次的な目的には、ＧｅｍＯｘと組み合わせたエプコリタマブの予備的抗腫瘍活性を評価すること（エンドポイント：エンドポイント：Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによるＤＯＲ、Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによるＴＴＲ、Ｌｕｇａｎｏ基準及びＬＹＲＩＣによるＰＦＳ、ＬＹＲＩＣによるＯＲＲ、ＯＳ、ＴＴＮＴ、並びに微小残存病変（ＭＲＤ）陰性の割合及び持続期間）、ＧｅｍＯｘと組み合わせたエプコリタマブの安全性及び忍容性を更に評価すること（エンドポイント：実験値の変化の出現及び重症度、並びに用量中断及び遅延の出現）、エプコリタマブのＰＫ特性を特徴付けること（クリアランス、分布容積、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ、ＡＵＣ０－ｘ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、投与前値及び半減期を含むＰＫパラメータ）、エプコリタマブの有効性及び作用機序に関連する薬力学マーカーを評価すること（エンドポイント：血液試料及び腫瘍内の薬力学マーカー）、並びに免疫原性を評価すること（エンドポイント：エプコリタマブへのＡＤＡの出現）が含まれる。

【0351】

拡大パートの探索目的には、エプコリタマブに対する臨床応答を予測する潜在的なバイオマーカーを評定すること（エンドポイント：腫瘍におけるＣＤ２０の発現、分子及び遺伝子腫瘍マーカーの評価、免疫集団、腫瘍及び血液における表現型及び機能、並びにＤＮＡ突然変異状態及び遺伝子プロファイル）、及び患者報告の転帰（ＰＲＯ）を評価すること（エンドポイント：ＦＡＣＴ－Ｌｙｍによって評価されるリンパ腫症状及び全身健康状態の変化）が含まれる。

【0352】

研究計画の概要
試験は、用量漸増（パート１）及び拡大（パート２）の２つのパートで行われる。対象は１つのパートのみに参加する。全体的な試験設計の概略図を図１に示す。両パートは、スクリーニング期間、治療期間、安全性追跡調査期間及び生存追跡調査期間からなる。

【0353】

用量漸増（パート１）及び拡大（パート２）
パート１の用量漸増は、ＧｅｍＯｘと組み合わせたエプコリタマブの初期安全性、忍容性、及び臨床活性を評定する。エプコリタマブは、３人の対象のコホートにおいてＧｅｍＯｘと組み合わせて最初に投与される。ＤＬＴを最初の２８日間に評価する。最初の３人の対象において観察されたＤＬＴの数に応じて、ＧｅｍＯｘと組み合わせたエプコリタマブ（全用量：４８ｍｇ又は２４ｍｇ）の投与を、図２に示されるように更に３人の対象において行う。

【0354】

パート２では、エプコリタマブは、ＧｅｍＯｘと組み合わせて（用量漸増パートで決定された投薬レジメンで）投与される。増殖には、安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学及び免疫原性データに加えて、組み合わせの予備的臨床活性を評価するために２０人の対象が含まれる。

【0355】

パート１及びパート２の両方において、エプコリタマブは、以下のように、疾患の進行又は許容できない毒性が生じるまで、ＧｅｍＯｘと組み合わせて皮下（ＳＣ）注射（２４ｍｇ又は４８ｍｇ；ステップアップ投薬）として投与される。

【表2】

【0356】

ＣＲＳの可能性を軽減するために、エプコリタマブにステップアップ投薬法を使用する：サイクル１の１日目でのプライミング用量（０．１６ｍｇ）、その後、サイクル１の８日目での中間用量（０．８ｍｇ）、サイクル１の１５及び２２日目での全用量（２４ｍｇ又は４８ｍｇ）、及びその後のサイクルでの全用量（サイクル２～３のＱＷ、サイクル４～９のＱ２Ｗ、及び後続のサイクルのＱ４Ｗ）。ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ^２）を、サイクル１～４の間、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）静脈内投与する。オキサリプラチン（１００ｍｇ／ｍ^２）を、サイクル１～４の間、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）静脈内投与する。

【0357】

治療の順序は以下の通りである：

【表3】

【0358】

選択基準
１．対象は少なくとも１８歳でなければならない。

【0359】

２．０、１、又は２のＥＣＯＧ ＰＳスコア
３．代表的な腫瘍生検でのＣＤ２０陽性ＮＨＬ
４．ＣＴ又はＭＲＩ上で１つ以上の測定可能なリンパ節病変（長軸＞１．５ｃｍ及び短軸＞１．０ｃｍ）又は１つ以上の測定可能なリンパ節外病変（長軸＞１．０ｃｍ）として定義される測定可能な疾患
５．以下のように定義されるスクリーニングで許容される臓器機能：
ａ．ＡＮＣ≧１．０×１０^９／Ｌ（増殖因子の使用は許容される）
ｂ．血小板数＞７５×１０^９／Ｌ、又は骨髄浸潤若しくは脾腫の場合は≧５０×１０^９／Ｌ
ｃ．ＡＬＴレベルがＵＬＮの２．５倍以下
ｄ．総ビリルビン値≦２×ＵＬＮ
ｅ．ｅＧＦＲ＞５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式による）
ｆ．ＰＴ、ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ（抗凝固薬を投与していない場合）
６．２０１６ ＷＨＯ分類による文書化されたＤＬＢＣＬ（ＣＬＬを除く、低悪性度リンパ腫からデノボ又は組織学的に形質転換されたもの）であって、以下を含む：
ａ．ＤＬＢＣＬ、ＮＯＳ
ｂ．「ダブルヒット」又は「トリプルヒット」ＤＬＢＣＬ（ＷＨＯ２０１６では、ＭＹＣと、ＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６転座を伴うＨＧＢＣＬとして技術的に分類される）－他のダブルヒット／トリプルヒットリンパ腫は適格ではない
ｃ．ＦＬグレード３Ｂ
７．少なくとも１つの事前治療に対して再燃又は難治性
８．以前の自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に失敗したか、又は年齢、パフォーマンスステータス、併存疾患及び／又は以前の治療に対する不十分な応答のために自家ＨＳＣＴについて不適格であるかのいずれか
９．ＧｅｍＯｘを受けるのに適格である。

【0360】

除外基準
１．ＧｅｍＯｘレジメンにおける個々の薬物のいずれかに対する禁忌
２．抗ＣＤ２０ ｍＡｂ療法に対する重度のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応の病歴、又はエプコリタマブの任意の成分若しくは賦形剤に対する既知のアレルギー若しくは不耐性
３．ＣＤ３及びＣＤ２０を標的とする二重特異性抗体による事前の治療
４．エプコリタマブの初回投与前４週間以内の化学療法、放射線療法、又は大手術
５．エプコリタマブの初回投与前の４週間以内又は５半減期のいずれか長い方の期間内の治験薬による治療
６．エプコリタマブの初回投与前３０日以内のＣＡＲ－Ｔ療法による治療
７．エプコリタマブの初回投与前の２週間以内のコルチコステロイドの累積投与量≧１４０ｍｇのプレドニゾン又は等価物
８．エプコリタマブの初回投与前２８日以内の生ワクチンによるワクチン接種
９．以下を含む臨床的に重要な心臓疾患：
ａ．エプコリタマブの初回投与前１年以内の心筋梗塞、又は心機能に関連する若しくは影響を及ぼす不安定な若しくは制御されない疾患／状態（例えば、不安定狭心症、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ～ＩＶ）、不整脈（ＣＴＣＡＥバージョン４グレード２以上）、又は臨床的に有意なＥＣＧ異常
ｂ．ベースラインＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃを示す１２誘導ＥＣＧのスクリーニング
１０．プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る有意で制御されない合併症の証拠
１１．試験登録時の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫又は他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）又はエプコリタマブの初回投与前２週間以内の有意な感染症
１２．脳のＭＲＩ／ＣＴスキャンによって確認され、臨床的に示される場合は腰椎穿刺によって確認される、スクリーニング時のリンパ腫によるＣＮＳリンパ腫又は既知のＣＮＳ関与
１３．急性又は慢性感染を示すＢ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルスの活性陽性検査 １４．ＨＩＶ抗体陽性の病歴、又はスクリーニングでＨＩＶについて陽性の検査
１５．ＨＴＬＶ－１についての陽性検査結果
１６．活動性又は潜在性結核の疑い
１７．以下を除く、包括診診断以外の過去又は現在の悪性腫瘍：
ａ．ステージ１Ｂ以下の子宮頸癌
ｂ．非浸潤性基底細胞又は扁平上皮皮膚癌
ｃ．非浸潤性表在性膀胱癌
ｄ．現在のＰＳＡレベルが０．１ｎｇ／ｍＬ未満の前立腺癌
ｅ．ＣＲの持続期間が２年を超える任意の治癒可能な癌
１８．神経障害＞グレード１
１９．妊娠中、授乳中、又はこの試験に登録されている間若しくはエプコリタマブの最後の投与後１２ヶ月以内に妊娠する予定の女性
２０．この試験に登録している間又はエプコリタマブの最後の投与後１２ヶ月以内に子供を出産する予定の男性
２１．対象は、参加が対象にとって最良の利益にならない（例えば、健康な状態を損なう）、又はプロトコルで指定された評定を妨げる、制限する、若しくは混乱させる可能性がある任意の状態を有する。

【0361】

ＣＲＳ予防法
エプコリタマブの各用量について潜在的ＣＲＳからの症状の重症度を軽減／予防するために、コルチコステロイドの４日間の投与が行われる。２サイクル目以降のエプコリタマブの投与の場合、コルチコステロイドによるＣＲＳ予防法は任意である。コルチコステロイドの投与は、推奨される用量又は等価物を用いて静脈内経路又は経口経路のいずれかであり得る。

【表4】

【表5】

【0362】

サイトカイン放出症候群の支持療法
ＣＲＳは、ＣＲＳのＡＳＴＣＴ分類に従ってグレード分類され（表６及び７）、ＣＲＳの治療については、対象は支持療法を受けるべきである。支持療法としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。

【0363】

・生理食塩水の注入
・全身性糖質コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、解熱剤
・血圧サポート（バソプレシン、昇圧剤）
・低流量及び高流量の酸素及び陽圧換気のサポート
・ＩＬ－６Ｒに対するモノクローナル抗体、例えばトシリズマブのＩＶ投与
・反復トシリズマブに応答しない場合、ＩＬ－６に対するモノクローナル抗体、例えばＩＶシルツキシマブ。

【表6】

【表7】

【0364】

腫瘍崩壊症候群の予防及び管理
腫瘍崩壊症候群の予防的処置のために、対象は、エプコリタマブの投与前に水和剤及び尿酸還元剤を受ける。腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の徴候が生じる場合、ラスブリカーゼを含む支持療法が使用される。

【0365】

用量変更ガイダンス及び安全管理
エプコリタマブの用量変更はないが（拡大コホートの例外については図２を参照）、使用中に対象が発症する任意の毒性（及び毒性のグレード）に応じて維持又は中止することができる。

【0366】

神経障害（ベースラインと比較して悪化）に対するオキサリプラチンの用量減少について：
・各投与後１～６日の間持続する知覚異常のための用量減少なし。

【0367】

・各投与後７～１３日間持続する有意な知覚異常（ベースラインからの重症度の増加）の場合、用量を７５ｍｇ／ｍ^２に減少させる。神経学的検査による異常な結果の場合、又は対象が１４日間以上持続する有意な知覚異常を経験する場合、オキサリプラチンは、症状が改善するまで停止され、次いで７５ｍｇ／ｍ^２の用量で再開されるべきである。咽頭喉頭感覚異常の場合、オキサリプラチン注入の持続時間は２～６時間延長されるべきである。

【0368】

研究評定
人口統計及びベースライン評定
対象の人口統計学的詳細を、リンパ腫診断の日付、全身症状（Ｂ症状）を含む診断時のＡｎｎ Ａｒｂｏｒ病期分類、及びＣＤ２０陽性の以前の証拠等の情報と同様に収集する。病歴、事前の及び併用の薬物療法、併用処置、並びに以前の癌治療及び手術（手術、放射線療法、化学放射線療法及び全身治療レジメン等のＮＨＬに対する事前の抗癌療法を含む）に関する情報も収集する。

【0369】

有効性評定
適格対象は、疾患評価のための（選択基準に示されるような）少なくとも１つの測定可能な疾患部位を有する。リンパ腫の測定可能な部位は、リンパ節、リンパ節塊、又は節外部位として定義される。各対象について最大６つの測定可能な部位を標的病変として追跡して、画像評価によって測定値を決定する。上に定義されるように測定不能な部位は、疾患の客観的証拠によって評定可能であると考えられる（すなわち、Ｘ線撮影、身体検査、又は他の処置）。評定可能な疾患の例としては、例えば、骨髄病変、骨病変、滲出、又は腸壁の肥厚が挙げられる。

【0370】

腫瘍及び骨髄生検
アクセス可能な腫瘍を有する全ての対象について、エプコリタマブによる治療前（スクリーニング期間中）に２回の新鮮なコア腫瘍生検を収集し、１５日目（±１週間）のサイクルの開始時に２回の新鮮なコア腫瘍生検を収集する。保管腫瘍生検は、登録前３ヶ月以内に収集された場合、スクリーニング時に新鮮な生検を収集することができなければ許容され得る。生検は、全リンパ節又はコア生検であり得る。腫瘍生検はＦＦＰＥであるべきである。腫瘍生検をＭＲＤ評定及び探索バイオマーカーについて検査する。

【0371】

放射線評定
スクリーニング中に、ＦＤＧ ＰＥＴ－ＣＴスキャン（又はＰＥＴ－ＣＴスキャンが利用できない場合はＣＴ／ＭＲＩ及びＦＤＧ ＰＥＴ）を実施する。スクリーニング時にＦＤＧａｖｉｄ腫瘍を有する対象については、全てのその後の疾患評定は、Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：３０４８－５８；スコア１：取り込みなし；スコア２：取り込み≦縦隔；スコア３：更新＞縦隔、但し≦肝臓；スコア４：肝臓よりも中程度に高い取り込み；スコア５：肝臓及び／又は新たな病変よりも著しく高い取り込み；スコアＸ：リンパ腫に関連する可能性が低い新たな更新の領域）に記載される５段階スケールを使用したＦＤＧＰＥＴを含む。非親和性又は可変ＦＤＧ親和性腫瘍を有する対象については、頸部／胸部／腹部／骨盤／追加の既知の病変のＩＶコントラストを用いたＣＴスキャンを実施することができる。ＰＥＴなしで行われる造影ＣＴと同様の診断品質のＣＴ成分である場合、ＰＥＴ－ＣＴのＣＴ成分は、スタンドアロンＣＴ／ＭＲＩの代わりに使用することができる。造影増強ＰＥＴＣＴが利用可能でない場合、スタンドアロン診断ＣＴ／ＭＲＩ及び標準ＦＤＧＰＥＴが実施される。ＩＶ型ＣＴ造影剤に不耐性である対象は、経口造影剤によるＣＴスキャンを受ける。

【0372】

ＭＲＩは、ＣＴを使用して適切に画像化することができない疾患の部位を評価するために、又はＣＴ造影剤に不耐性の対象について使用することができる。ＭＲＩが選択されるイメージングモダリティである場合、ＭＲＩは、スクリーニング及び全てのその後の応答評価で得られる。

【0373】

骨髄評定
吸引物の有無にかかわらず、骨髄生検（保管又は新鮮）は、リンパ腫への骨髄病変を文書化するために全ての患者のスクリーニングで得られる。エプコリタマブの初回投与の４２日前までに採取された場合、通常のＳＯＣとして得られた骨髄生検を使用してもよい。

【0374】

骨髄穿刺液が得られた場合、骨髄病変の判定をフローサイトメトリーによって確認することができる。骨髄生検を、（１）スクリーニング時に、（２）スクリーニング時に骨髄病変を有し、後にイメージングによってＣＲを達成する対象について採取し（骨髄評価には、リンパ腫の有無（完全寛解）を確認するための形態学的検査及び必要に応じてフローサイトメトリー又はＩＨＣのいずれかが含まれる）、（３）スクリーニングで記録された骨髄病変を有し、後に撮像によってＣＲを達成する対象については、ＣＲを確認するために収集された吸引物の一部をＭＲＤ評定に使用する。

【0375】

微小残存病変の評定
ＭＲＤは、癌細胞によって特異的に発現されるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）をコードするＤＮＡの存在を追跡することによって評定される。このＢＣＲのＤＮＡ配列は、スクリーニング時に提出された腫瘍生検によって同定される。治療開始後、一定の時点及びＣＲの時点で血液試料を採取して、癌ＤＮＡの量が減少しているかどうかを（早期）応答の潜在的尺度として評定し、ＭＲＤを評定する。探索的分析として、対象が代謝／放射線学的ＣＲに達し、スクリーニングで記録された骨髄病変を有する場合、ＣＲを確認するために収集された吸引物の一部を使用してＭＲＤを評定する。

【0376】

疾患応答及び進行性疾患の評定
疾患応答は、Ｌｕｇａｎｏ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：３０５９－６８（特に、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４の表３を参照）及びＬＹＲＩＣ（表８）の両方に従って評定され、治療の継続に関する決定を通知する。

【0377】

エンドポイントの定義は以下の通りである：
全奏効率（ＯＲＲ）は、その後の療法の開始前にＰＲ又はＣＲの奏効を達成した対象の割合として定義される。

【0378】

奏効に至るまでの期間（ＴＴＲ）は、エプコリタマブの初回投与（サイクル１の１日目から）とＰＲ又はＣＲの最初の記録との間の時間として、奏効者の間で定義される。

【0379】

奏効期間（ＤＯＲ）は、奏効者の間では、ＰＲ又はＣＲの最初の記録から疾患進行又は死亡のいずれか早い方の日付までの時間として定義される。

【0380】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、エプコリタマブの第１の投薬日（サイクル１の１日目）及び疾患の進行又は死亡の日のいずれか早い方からの時間と定義される。

【0381】

全生存期間（ＯＳ）は、エプコリタマブの第１の投薬日（サイクル１の１日目）及び死亡日からの時間として定義される。

【0382】

次の抗リンパ腫療法までの時間（ＴＴＮＴ）は、サイクル１の１日目から、その後の抗リンパ腫療法の最初の文書化された投与までの日数として定義される。

【0383】

ＭＲＤ陰性率は、後続の治療の開始前に、特定の閾値に従って少なくとも１つの検出不能なＭＲＤ結果を有する対象の割合として定義される。

【0384】

Ｌｕｇａｎｏ基準（例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：３０５９－６８、完全奏効、部分奏効、無奏効／安定疾患、及び進行性疾患の定義について）
（ａ）標的病変及び非標的病変
Ｌｕｇａｎｏ基準の標的病変には、２つの直径で測定可能であり、好ましくは、該当する場合、縦隔及び後腹膜疾患を含む対象の全体的な疾患負荷を表す異なる身体領域からの最大６個の最大の優性結節、結節性腫瘤、又は他のリンパ腫性病変が含まれる。ベースラインでは、測定可能な節の最長直径（ＬＤｉ）は１５ｍｍを超える。測定可能な節外疾患は、６個の代表的な標的病変に含まれ得る。ベースラインにおいて、測定可能な節外病変は、ＬＤｉで＞１０ｍｍでなくてはならない。

【0385】

他の全ての病変（リンパ節、リンパ節外及び評定可能な疾患を含む）は、非標的病変（例えば、皮膚、ＧＩ、骨、脾臓、肝臓、腎臓、胸水又は心膜浸出液、腹水、骨、骨髄）として追跡され得る。

【0386】

（ｂ）分裂病変及びコンフルエント病変
病変は分裂することがあり、又は経時的にコンフルエントになることがある。分裂病変の場合、結節の垂直直径（ＰＰＤ）の個々の積は、分裂病変のＰＰＤを表すために一緒に合計されるべきである。このＰＰＤを残りの病変のＰＰＤの合計に加えて、応答を測定する。これらの個別の節のいずれか又は全てのその後の成長が起こる場合、各個別のノードの最下点を使用して進行を判定する。コンフルエントな病変の場合、コンフルエントな塊のＰＰＤを個々の節のＰＰＤの合計と比較すべきであり、進行性疾患（ＰＤ）を示すために必要な個々の節の合計と比較して、コンフルエントな塊のＰＰＤが５０％を超えて増加する。ＬＤｉ及び最小直径（ＳＤｉ）は、進行を決定するためにもはや必要ではない。

【0387】

ＬＹＲＩＣ
臨床試験は、癌免疫療法が早期の見かけの放射線学的進行（新たな病変の出現を含む）とそれに続く遅延応答をもたらし得ることを示している。腫瘍サイズのこの最初の増加は、Ｔ細胞応答の状況における免疫細胞浸潤によって引き起こされ得るので、この進行は真の疾患進行を示さない可能性があり、したがって「偽進行」と呼ばれる（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９；１５：７４１２－２０）。

【0388】

現在のＬｕｇａｎｏ応答評定基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：３０５９－６８）は偽進行を考慮しておらず、非定型応答の観察後に潜在的に有効な免疫調節薬の早期中止の有意なリスクがある。非典型的応答は、既存の病変の早期進行、その後の応答、又は他の場所での腫瘍縮小の有無にかかわらず、新しい病変の発生のいずれかを特徴とする。

【0389】

ＬＹＲＩＣは、Ｌｕｇａｎｏ応答評定基準を改変したものであり、これは免疫ベースの治療に適合しており、新しい軽減応答カテゴリ、すなわち「非定型応答」（ＩＲ）の指定を実施する（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１６；１２８：２４８９－９６）。このＩＲ指定は、生検又はその後の撮像のいずれかによってフレア／偽進行又は真のＰＤとして確認されるまで、潜在的に「非定型応答」症例を識別するために導入された。

【0390】

Ｌｕｇａｎｏ基準／分類に従ってＰＤを示す対象は、以下の３つの状況のうちの１つ以上においてＩＲを有すると考えられる：
ＩＲ（１）：臨床的悪化を伴わずに、治療の最初の１２週間で最大６個の標的病変の５０％以上の全腫瘍負荷（直径の積の和［ＳＰＤ］によって評定される）の増加。

【0391】

ＩＲ（２）：治療中の任意の時点での新しい病変の出現又は１つ以上の既存の病変の成長≧５０％；治療中の任意の時点で最大６個の病変のＳＰＤによって測定した場合に、全体的な腫瘍負荷量の全体的な進行（ＳＰＤ＜５０％の増加）がないという状況で生じる。

【0392】

ＩＲ（３）：病変サイズ又は数の付随する増加を伴わない、１個以上の病変のＦＤＧ取り込みの増加。

【0393】

単一の時点で、対象がＩＲ（１）又はＩＲ（２）及びＩＲ（３）の両方の基準を満たすことができる可能性がある：例えば、全体的な進行の非存在下で新たなＦＤＧ親和性病変が存在する可能性があり（ＩＲ［２］）、同時に、別個の病変のＦＤＧ取り込みが増加する（ＩＲ［３］）。そのような場合、ＩＲ（１）又はＩＲ（２）の指定が優先されるべきである（例えば、上記の例におけるＩＲ［２］）。

【0394】

ＩＲタイプのいずれかを有するとカテゴリ分類された対象は、更に１２週間後（又は臨床的に示される場合はそれ以前）に反復イメージングを受ける。その時点で、応答を再評価すべきであり、対象は以下の考慮事項を考慮して真のＰＤを有すると見なされるべきである。

【0395】

追跡調査ＩＲ（１）：ＩＲ（１）の場合、第１のＩＲ（１）と現在のＳＰＤとを比較する必要がある。以下の場合、ＩＲ（１）はＰＤになる：（ａ）ＳＰＤが最初のＩＲ１から１０％以上増加し、かつ（ｂ）Ｌｕｇａｎｏ基準と一致するように、２ｃｍ以下の病変では１つ以上の病変の５ｍｍ以上（いずれの寸法でも）、及び２ｃｍ超の病変では１０ｍｍ以上の増加。

【0396】

追跡調査ＩＲ（２）：ＩＲ（２）の場合、新しい又は成長中の（１又は複数の）病変は、合計６個以下の全病変まで、（１又は複数の）標的病変に追加される。ＩＲ（２）は、（ａ）最低値からＳＰＤ（新たに定義された標的病変のセット）が５０％以上増加した場合にＰＤになる。

【0397】

追跡調査ＩＲ（３）：ＦＤＧ取り込みが増加した病変もサイズ増加を示す場合、ＩＲ（３）はＰＤになる。

【表8】

【0398】

臨床安全性評定
安全性は、有害事象、臨床検査結果、ＥＣＧ、バイタルサイン測定値、身体検査所見、及びＥＣＯＧパフォーマンスステータスを測定することによって評定されている。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－６３８）、全身症状（Ｂ症状）、腫瘍フレア反応、及び生存も評定する。

【0399】

患者報告のアウトカム
患者報告のアウトカムは、リンパ腫患者のＱＯＬを評定するＦＡＣＴ－Ｌｙｍ健康関連の生活の質（ＱＯＬ）アンケートを使用して評価する。

【0400】

更なる分析
上に概説したように、患者は２４ｍｇ又は４８ｍｇの最大用量のエプコリタマブ及びＧｅｍＯｘで治療されており、一部の患者は併用治療に応答する徴候を示す。

【0401】

予備的結果：
２０２１年９月８日現在、合計２６名の患者に投薬が行われている。拡大フェーズ４８ｍｇが２１年３月９日に開始された。５人の応答者が漸増フェーズに観察され、９人の応答者が拡大フェーズに観察された。最も一般的な関連ＡＥは、ＣＲＳ、血小板減少症、疲労及び貧血であった。全てのＣＲＳはグレード１／２であった。グレード３免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の１つのエピソードが報告され、患者は回復した。

【0402】

［実施例２］
ｉｎ ｖｉｔｒｏでゲムシタビン／オキサリプラチンと組み合わせたエプコリタマブの抗腫瘍活性
ゲムシタビン（代謝拮抗剤）とオキサリプラチン（白金系アルキル化剤）との組み合わせは、Ｂ－ＮＨＬの高齢患者及び／又は移植不適格患者を治療するために使用される（Ｓａｒｋｏｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１９；３）。この化学療法レジメンがエプコリタマブの抗腫瘍活性に影響を及ぼすかどうかを決定するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｔ細胞活性化及び細胞傷害性アッセイを行った。

【0403】

簡潔には、ヒトバーキットリンパ腫（Ｒａｊｉ）及びＤＬＢＣＬ（ＳＵ－ＤＨＬ－４）の細胞株を標的細胞として使用した。細胞を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加した培養培地（鉄及び１％［ｖ／ｖ］ペニシリン／ストレプトマイシンを含む１０％熱不活性化ドナーウシ血清を補充したＨＥＰＥＳ及びＬ－グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０）中、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して陰性選択によりヒト健常ドナーのバフィーコート（Ｓａｎｑｕｉｎ）から単離したＴ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配で密度遠心分離し、両方とも製造業者の指示に従ってエフェクター細胞として使用した。単離した細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ａｕｔｏ ２０００ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｕｎｔｅｒでアクリジンオレンジ／ヨウ化プロピジウム（ＡＯ／ＰＩ）生存能染色溶液（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて計数した。Ｔ細胞（１００，０００細胞／ウェル）を、エプコリタマブ（０．０１ｐｇ／ｍＬ～１００ｎｇ／ｍＬ）、ゲムシタビン（１ｎＭ）及びオキサリプラチン（０．３μＭ）の存在下、３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間、培養培地中でＲａｊｉ細胞又はＳＵ－ＤＨＬ－４細胞（５０，０００細胞／ウェル）と共にインキュベートした。Ｂ細胞生存率及びＴ細胞活性化をフローサイトメトリーによって測定した（ＣＤ２２陽性細胞数；ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴ細胞活性化マーカーＣＤ６９、ＣＤ２５、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びＣＤ１０７［リソソーム関連膜タンパク質１；ＬＡＭＰ－１］の発現）。使用した抗体を表９に示す。Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ Ｃｏｕｎｔｉｎｇビーズ（１００μＬ／ウェル）（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を添加することによって絶対細胞数を決定し、以下のように計算した：
補正係数＝（［ビーズ数_１＋ビーズ数_２］／平均ビーズ数_プレート）
絶対細胞数＝［細胞数_試料／補正係数］
細胞傷害性パーセンテージを以下のように計算した：
細胞傷害性％＝１００－（［絶対細胞数_試料／絶対細胞数_抗体］×１００％）
図３Ａ～図３Ｄに示されるように、エプコリタマブは、ＣＤ６９、ＣＤ２５、ＰＤ－１及びＬＡＭＰ－１の発現のアップレギュレーションによって示されるように、ＣＤ４＋Ｔ細胞（データは示さず）及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の濃度依存的活性化を誘導した（左パネル：Ｒａｊｉ；右パネル：ＳＵ－ＤＨＬ－４）。エプコリタマブ誘発Ｔ細胞活性化は、ゲムシタビン、オキサリプラチン、又は試験した全ての濃度の組み合わせの存在下で影響を受けなかった。エプコリタマブはまた、生存Ｂ細胞の数の減少によって測定されるように、Ｒａｊｉ細胞及びＳＵ－ＤＨＬ－４細胞の濃度依存性Ｔ細胞媒介性細胞傷害を誘導した（図４、左パネル：Ｒａｊｉ；右パネル：ＳＵ－ＤＨＬ－４）。ゲムシタビン又はオキサリプラチン単独（各細胞株上の各薬物について決定されたＥＣ_３０濃度）とのインキュベーションは、Ｂ細胞の細胞傷害性を誘導した（図４の白抜き記号）。ゲムシタビンとオキサリプラチンの組み合わせは、単剤よりも多くの細胞毒性を誘発した。ゲムシタビン及びオキサリプラチンをエプコリタマブに添加すると、エプコリタマブ又はゲムシタビン及びオキサリプラチン単独によって誘導されるものと比較して、Ｂ細胞の細胞傷害性が増強された。要約すると、これらのｉｎ ｖｉｔｒｏデータは、エプコリタマブと、ゲムシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせが、エプコリタマブ又はゲムシタビン／オキサリプラチン単独と比較して、Ｂ細胞の細胞傷害性の改善をもたらし得ることを示している。エプコリタマブとＧｅｍＯｘとの組み合わせは、臨床試験（ＮＣＴ０４６６３３４７）で評価されている。最初の患者が登録され、治療されている。

【表9】

【表10】

【0404】

太字及び下線はＦＥであり；Ａ；それぞれ、２３４及び２３５位；２６５位；４０５及び４０９位に対応するＬ及びＲであり、当該位置はＥＵナンバリングに従う。可変領域では、ＩＭＧＴ定義に従って注釈付けされた上記ＣＤＲ領域に下線が引かれている。

【図1】

【図2】

【図3A-D】

【図4】

【配列表】

2023542092000001.app

【国際調査報告】