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特表2023-542130ＡＡＶ－ＭＩＲ－ＳＯＤ１により筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための組成物及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-05
(54)【発明の名称】ＡＡＶ－ＭＩＲ－ＳＯＤ１により筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/864 20060101AFI20230928BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20230928BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20230928BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20230928BHJP
【ＦＩ】
C12N15/864 100Z
C12N15/864 ZNA
A61K35/76
A61P21/02
A61K48/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023517282
(86)(22)【出願日】2021-09-15
(85)【翻訳文提出日】2023-04-14
(86)【国際出願番号】 US2021050492
(87)【国際公開番号】W WO2022060857
(87)【国際公開日】2022-03-24
(31)【優先権主張番号】63/079,459
(32)【優先日】2020-09-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】398050098
【氏名又は名称】バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ロ， シ－チン
(72)【発明者】
【氏名】マッキャンベル， アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】ザボツキー， マリア
(72)【発明者】
【氏名】ギルメット， エドワード
(72)【発明者】
【氏名】ファイファー， バレット
【テーマコード（参考）】
4C084
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C084AA13
4C084NA14
4C084ZA94
4C087AA01
4C087AA02
4C087AA03
4C087BB65
4C087BC83
4C087CA12
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZA94
(57)【要約】
本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための組成物及び方法を提供する。とりわけ、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターをさらに提供する。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
ｂ）キャプシドと；
を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項2】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号５と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項3】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号５に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１または２に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項4】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号５を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項5】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項6】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６を含む足場配列を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項7】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項8】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１８を含む足場配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項9】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、及び配列番号５を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項10】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項11】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項12】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項13】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１または１２に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項14】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１、１２または１３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項15】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項１、または１２～１４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項16】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６を含む足場配列を含む、請求項１、または１２～１５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項17】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項１、または１２～１６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項18】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１７を含む足場配列を含む、請求項１、または１２～１７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項19】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１、または１２～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項20】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１、または１２～１９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項21】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１、または１２～１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項22】
前記２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７と少なくとも８０％の同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項23】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１または２２に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項24】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項１、２２または２３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項25】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項１、または２２～２４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項26】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１８を含む足場配列を含む、請求項１、または２２～２５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項27】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項１、または２２～２６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項28】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６を含む足場配列を含む、請求項１、または２２～２７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項29】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１、または２２～２８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項30】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１、または２２～２９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項31】
少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項１、または２２～３０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項32】
前記修飾ＡＡＶゲノムが、少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列を含む、請求項１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項33】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列が、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、配列番号５と少なくとも８０％の同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７と少なくとも８０％の同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項３２に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項34】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列が、配列番号２に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続するヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、配列番号５に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続するヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続するヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項３２または３３に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項35】
前記少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列が、配列番号２を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、配列番号５を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む、請求項３２～３４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項36】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項３２～３５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項37】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１６を含む足場配列を含む、請求項３２～３６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項38】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む、請求項３２～３７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項39】
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１８を含む足場配列を含む、請求項３２～３８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項40】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～３９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項41】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項42】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４１のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項43】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４２のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項44】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項45】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項46】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項47】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項48】
少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む、請求項３２～４７に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項49】
ａ）（ｉ）プロモーター；
（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
ｂ）キャプシドと；
を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列、及びｍｉＲ－１５５足場配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項50】
ａ）（ｉ）プロモーター；
（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
ｂ）キャプシドと；
を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項51】
前記足場配列が、配列番号１８を含む、請求項５０に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項52】
ａ）（ｉ）プロモーター；
（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
ｂ）キャプシドと；
を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号７を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項53】
前記足場配列が、配列番号１６または配列番号１７を含む、請求項５２に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項54】
前記キャプシドが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらのバリアントもしくは組み合わせのものである、請求項１～５３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項55】
前記キャプシドが、ＡＡＶ９であるか、またはＡＡＶ９を含む、請求項５４に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項56】
前記キャプシドが、ＡＡＶｒｈ．１０であるか、またはＡＡＶｒｈ．１０を含む、請求項５５に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項57】
前記修飾ＡＡＶゲノムが、レポータータンパク質をコードする核酸配列をさらに含む、請求項１～５６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項58】
前記レポータータンパク質が、ルシフェラーゼタンパク質、ＲＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙタンパク質、ＧＦＰ、またはそれらの任意のバリアント及び／または組み合わせである、請求項５７に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項59】
前記レポータータンパク質が、ｍＣｈｅｒｒｙである、請求項５７または５８に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項60】
前記レポータータンパク質が、ＧＦＰまたはＧＦＰバリアントである、請求項５７または５８に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項61】
前記プロモーターが、ＣＭＶ、ＥＦ１ａ、ＳＶ４０、ＰＧＫ、ＰＧＫ１、Ｕｂｃ、ヒトベータアクチン、ベータアクチンロング（ＢＡｃｔＬ）、ＣＡＧ、ＣＢＡ、ＣＢｈ、ＴＲＥ、Ｕ６、Ｈ１、７ＳＫ、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）、及びそれらの任意のバリアント及び／または組み合わせである、請求項１～６０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項62】
前記プロモーターが、ＣＡＧ、ＣＭＶ、シナプシン、ＧＦＡＰ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項63】
前記プロモーターが、Ｐｏｌ ＩＩプロモーターである、請求項６１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項64】
前記プロモーターが、Ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターである、請求項６１に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項65】
前記修飾ＡＡＶゲノムが、発現を増強する３’ＵＴＲエレメントをさらに含む、請求項１～６４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項66】
前記３’ＵＴＲエレメントが、ｍｉＲＮＡ応答エレメント（ＭＲＥ）、ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）、ポリＡテイル、ＷＰＲＥ、ｂＧＨ、ｈＧＨ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６５に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項67】
前記３’ＵＴＲエレメントが、ＷＰＲＥ、ｂＧＨ、ｈＧＨ、ｐ（Ａ）、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６５に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項68】
前記ｒＡＡＶベクターが、２より大きいガイド鎖対パッセンジャー鎖比を提供する、請求項１～６７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項69】
前記ＡＡＶベクターが、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、または少なくとも３５％であるガイド鎖産生レベルを提供する、請求項１～６８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項70】
前記ｒＡＡＶベクターが、５０％を超えるガイド鎖効力を提供する、請求項１～６９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項71】
前記ｒＡＡＶベクターが、８０％を超えるガイド鎖精度を提供する、請求項１～７０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項72】
先行請求項のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクターを含む医薬組成物。
【請求項73】
先行請求項のいずれか１項に記載の修飾ＡＡＶゲノムをコードする核酸。
【請求項74】
請求項７３に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項75】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、ＳＯＤ１の発現を減少させる組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記ｒＡＡＶベクターが、先行請求項のいずれか１項に記載のとおりである、前記方法。
【請求項76】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記ｒＡＡＶベクターが、
（ａ）
（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
（ｂ）キャプシドと；
を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記方法。
【請求項77】
対象のＣＮＳ組織に２つ以上の抗ＳＯＤ１ ｍｉＲＮＡを同時に送達するための方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記ｒＡＡＶベクターが、
（ａ）
（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
（ｂ）キャプシドと；
を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記方法。
【請求項78】
前記治療有効量が、前記医薬組成物の最小有効量と最大忍容量との間の量を含む、請求項７５～７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項79】
前記最小有効量が、標的組織中でのＳＯＤ１の前記レベルを低下させるのに十分な前記医薬組成物の量を含む、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項80】
前記組成物が、静脈内投与、髄腔内投与、大槽内投与、筋肉内投与、またはそれらの組み合わせによって投与される、請求項７５～７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項81】
前記キャプシドが、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらのバリアントもしくは組み合わせのものである、請求項７５～８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項82】
細胞中におけるＳＯＤ１の発現を阻害する方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する組成物を投与するステップを含み、前記ｒＡＡＶベクターが、
（ａ）
（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
（ｂ）キャプシドと；
を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記方法。
【請求項83】
ａ）（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）１つ以上のｍｉＲＮＡ配列；
を含む修飾ＡＡＶゲノムと；
ｂ）キャプシドと；
を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
前記１つ以上のｍｉＲＮＡ配列が、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記１つ以上のｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項84】
１つ以上のｍｉＲＮＡ配列が、配列番号１～１２から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性を共有する１つ以上のガイド鎖配列を含む、請求項８３に記載のｒＡＡＶベクター。
【請求項85】
（ｉ）プロモーター；及び（ｉｉ）少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項86】
（ｉ）プロモーター；及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号２を含むガイド鎖配列、及びｍｉＲ－１５５足場配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項87】
（ｉ）プロモーター；及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号５を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項88】
（ｉ）プロモーター；及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列が、配列番号７を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【請求項89】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記ｒＡＡＶベクターが、
（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含み、
前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記方法。
【請求項90】
対象のＣＮＳ組織に２つ以上の抗ＳＯＤ１ ｍｉＲＮＡを同時に送達するための方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記ｒＡＡＶベクターが、
（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含み、
前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記方法。
【請求項91】
細胞中におけるＳＯＤ１の発現を阻害する方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する組成物を投与するステップを含み、前記ｒＡＡＶベクターが、
（ｉ）プロモーター；及び
（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含み、
前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、前記２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれが、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記方法。
【請求項92】
（ｉ）プロモーター；及び（ｉｉ）１つ以上のｍｉＲＮＡ配列
を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、
前記１つ以上のｍｉＲＮＡ配列が、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、前記１つ以上のｍｉＲＮＡ配列が、前記プロモーターに動作可能に連結される、前記ｒＡＡＶベクター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／０７９，４５９号に対する優先権及び利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／０７９，４５９号に対する優先権及び利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＡＬＳまたは筋萎縮性側索硬化症は、脳及び脊髄中の神経細胞に影響を及ぼす進行性神経変性疾患である。ＡＬＳは、筋肉サイズの縮小による筋肉のこわばり、筋肉のひきつり、及び徐々に衰弱が悪化することを特徴とする。腕または脚の衰弱、発話または嚥下の困難から始まることもある。冒された人の約半数は、少なくとも軽度の思考及び行動の困難さを発症し、一部は、疼痛を経験する。ほとんどの場合、最終的に、歩く、手を使う、発話する、嚥下する、及び呼吸する能力を喪失する。ＡＬＳの既知の治療法はない。ＡＬＳの治療に、米国食品医薬品局により承認されている薬物は、現在、４つのみ（リルゾール、ニューデクスタ、ラジカヴァ、及びＴｉｇｌｕｔｉｋ）である。したがって、ＡＬＳを治療するための治療モダリティが当技術分野において必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、ＡＬＳの治療のための組成物及び方法の開発における特定の洞察を提供する。本開示は、とりわけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含むｒＡＡＶベクターを含む、ＡＬＳを治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含むｒＡＡＶベクターを含む、ＡＬＳを治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、野生型ｍｉＲＮＡと比較して、修飾及び／または操作されている。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＡＬＳ疾患の病因に関連するＳＯＤ１変異体を標的とする。
【0004】
本開示は、当技術分野で知られている組成物及び方法と比較して、対象において毒性及び／または免疫反応性の低下を呈する、ＡＬＳを治療するための組成物及び方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、対象において毒性及び／または免疫反応性の低下を呈する方法は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含むｒＡＡＶベクターを投与することを含む。本開示の組成物の投与は、当業者に利用可能な任意の方法によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、髄腔内腰椎穿刺（ＬＰ）であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、髄腔内－大槽内（ＩＣＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、軟膜下注射、ＬＰ、ＩＣＭ、及び脳室内（ＩＣＶ）の３点注射、カテーテルＩＣＭ、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、本明細書に記載の投与方法の任意の組み合わせによって行うことができる。本開示のいくつかの好ましい実施形態では、対象において毒性及び／または免疫反応性の低下を呈するＡＬＳを治療する方法は、髄腔内注射による阻害性核酸（例えば、ｒＡＡＶの形態）の投与を含む。
【0005】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、ｂ）キャプシドとを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
【0006】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号５と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号５に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号５を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６を含む足場配列を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１８を含む足場配列を含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、及び配列番号５を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、及び配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、及び配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６を含む足場配列を含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１７を含む足場配列を含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、及び配列番号７を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７と少なくとも８０％の同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続ヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。
【0030】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１８を含む足場配列を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６を含む足場配列を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、及び配列番号７を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、修飾ＡＡＶゲノムは、少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列を含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列は、配列番号２と少なくとも８０％の配列同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、配列番号５と少なくとも８０％の同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７と少なくとも８０％の同一性を共有する少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0038】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列は、配列番号２に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続するヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、配列番号５に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続するヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７に関して、少なくとも５つ（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０など）の連続するヌクレオチドを含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡガイド配列は、配列番号２を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、配列番号５を含む少なくとも１つのガイド鎖配列、及び配列番号７を含む少なくとも１つのガイド鎖配列を含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１６を含む足場配列を含む。
【0041】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１８を含む足場配列を含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0045】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７と少なくとも８０％の配列同一性を共有する足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0050】
いくつかの実施形態では、少なくとも３つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及び配列番号１６を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、配列番号５を含むガイド鎖配列及び配列番号１８を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列、ならびに配列番号７を含むガイド鎖配列及び配列番号１７を含む足場配列を有する１つのｍｉＲＮＡ配列を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、ｂ）キャプシドと、を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供し、ここで、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列及びｍｉＲ－１５５足場配列を含み、ｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される。
【0052】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、ｂ）キャプシドと、を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供し、ここで、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、ｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される。
【0053】
いくつかの実施形態では、足場配列は、配列番号１８を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、ｂ）キャプシドと、を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供し、ここで、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号７を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、ｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される。
【0055】
いくつかの実施形態では、足場配列は、配列番号１６または配列番号１７を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、キャプシドは、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらのバリアントもしくは組み合わせのものである。いくつかの実施形態では、キャプシドは、ＡＡＶ９であるか、またはＡＡＶ９を含む。いくつかの実施形態では、キャプシドは、ＡＡＶｒｈ．１０であるか、またはＡＡＶｒｈ．１０を含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、修飾ＡＡＶゲノムは、レポータータンパク質をコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、レポータータンパク質は、ルシフェラーゼタンパク質、ＲＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙタンパク質、ＧＦＰ、またはそれらの任意のバリアント及び／または組み合わせである。いくつかの実施形態では、レポータータンパク質は、ｍＣｈｅｒｒｙである。いくつかの実施形態では、レポータータンパク質は、ＧＦＰまたはＧＦＰバリアントである。
【0058】
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＣＭＶ、ＥＦ１ａ、ＳＶ４０、ＰＧＫ、ＰＧＫ１、Ｕｂｃ、ヒトベータアクチン、ベータアクチンロング（ＢＡｃｔＬ）、ＣＡＧ、ＣＢＡ、ＣＢｈ、ＴＲＥ、Ｕ６、Ｈ１、７ＳＫ、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）、及びそれらの任意のバリアント及び／または組み合わせである。
【0059】
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＣＡＧ、ＣＭＶ、シナプシン、ＧＦＡＰ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、Ｐｏｌ ＩＩプロモーターである。いくつかの実施形態では、プロモーターは、Ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターである。
【0060】
いくつかの実施形態では、修飾ＡＡＶゲノムは、発現を増強する３’ＵＴＲエレメントをさらに含む。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲエレメントは、ｍｉＲＮＡ応答エレメント（ＭＲＥ）、ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）、ポリＡテイル、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）、ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲエレメントは、ＷＰＲＥ、ｂＧＨ、ｈＧＨ、ｐ（Ａ）、またはそれらの任意の組み合わせである。
【0061】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される阻害性核酸は、ＷＰＲＥを含まない。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナルを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、ｈＧＨポリＡ、ｂＧＨポリＡ、ＳＶ４０ポリＡ、ｒｂ－ＧｌｏｂポリＡ、ベータ－ＧｌｏｂポリＡ、ＨＳＶ ＴＫポリＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるポリＡシグナルを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、配列番号４５または５８～６４のいずれか１つから選択される核酸を有するポリＡシグナルを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、配列番号４５または５８～６４のいずれか１つから選択される核酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である核酸配列を有するポリＡシグナルを含む。いくつかの実施形態では、ポリＡシグナルは、３’ＩＴＲから転写されるマイナス鎖の産生を遮断する。
【0062】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、２より大きいガイド鎖対パッセンジャー鎖比を提供する。
【0063】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、または少なくとも３５％のガイド鎖産生レベルを提供する。
【0064】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、または最大で３５％のガイド鎖産生レベルを提供する。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、５０％を超えるガイド鎖効力を提供する。
【0066】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のガイド鎖精度を提供する。
【0067】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％、または最大で９９％のガイド鎖精度を提供する。
【0068】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、８０％を超えるガイド鎖精度を提供する。
【0069】
いくつかの実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つに記載されたｒＡＡＶベクターを含む医薬組成物を提供する。
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つに記載されたｒＡＡＶベクターをコードする核酸を提供する。
【0071】
いくつかの実施形態では、本開示は、前述の実施形態のいずれか１つに記載されたｒＡＡＶベクターをコードする核酸を含むベクターを提供する。
【0072】
いくつかの実施形態では、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、ＳＯＤ１発現を減少させる組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、上記実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである。
【0073】
いくつかの実施形態では、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む、修飾ＡＡＶゲノムと、（ｂ）キャプシドと、を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0074】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象中のＣＮＳ組織に２つ以上の抗ＳＯＤ１ ｍｉＲＮＡを同時に送達するための方法を提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む、修飾ＡＡＶゲノムと、（ｂ）キャプシドと、を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0075】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、医薬組成物の最小有効量と最大忍容量との間の量を含む。いくつかの実施形態では、最小有効量は、標的組織中でのＳＯＤ１レベルを低下させるのに十分な医薬組成物の量を含む。いくつかの実施形態では、最小有効量は、治療を受けていない対象と比較して、対象における１つ以上の症状の統計的に有意な改善を示すのに十分な医薬組成物の量を含む。いくつかの実施形態では、最大忍容量は、治療の毒性または他の効果が、治療の利益を上回るほど深刻な１つ以上の望ましくない症状をもたらす、医薬組成物の量を含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与、髄腔内投与、大槽内投与、筋肉内投与、またはそれらの組み合わせによって投与される。
【0077】
いくつかの実施形態では、キャプシドは、血清型ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらのバリアントもしくは組み合わせのものである。
【0078】
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞内のＳＯＤ１の発現を阻害する方法を提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む、修飾ＡＡＶゲノムと、（ｂ）キャプシドとを含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0079】
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）１つ以上のｍｉＲＮＡ配列を含む、修飾ＡＡＶゲノムと、ｂ）キャプシドとを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、１つ以上のｍｉＲＮＡ配列は、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、１つ以上のｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１～１２から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性を共有する１つ以上のガイド鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上のｍｉＲＮＡ配列は、配列番号１～１２から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性を共有する１つ以上のガイド鎖配列を含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、（ｉ）本明細書に提供されるｒＡＡＶ粒子を提供する治療有効量の組成物と、（ｉｉ）１つ以上の免疫抑制剤と、を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、アブロシチニブ、バリシチニブ、シクロスポリン、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、リツキシマブ、ルキソリチニブ、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏ）、トファシチニブ（Ｔｏｆａ）、及びウパダシチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤を含むか、またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾン）を含むか、またはステロイドである。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子と同時に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子と免疫抑制剤との投与の間の期間は、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、少なくとも６か月、または少なくとも１年、またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前及び／または投与後に複数回投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書に提供されるｒＡＡＶ粒子の投与後に、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書に提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前に、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前及び投与後に投与され得る。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）プロモーターと、（ｉｉ）少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列とを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、ここで、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）プロモーターと、（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列とを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号２を含むガイド鎖配列、及びｍｉＲ－１５５足場配列を含み、ｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
【0083】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）プロモーターと、（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列とを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号５を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、ｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
【0084】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）プロモーターと、（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列とを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列は、配列番号７を含むガイド鎖配列、及び足場配列を含み、ｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
【0085】
いくつかの実施形態では、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ｉ）プロモーターと、（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列とを含む修飾ＡＡＶゲノムを含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0086】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象中のＣＮＳ組織に２つ以上の抗ＳＯＤ１ ｍｉＲＮＡを同時に送達するための方法を提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む、修飾ＡＡＶゲノムを含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0087】
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞内のＳＯＤ１の発現を阻害する方法を提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む、修飾ＡＡＶゲノムを含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0088】
いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）プロモーターと、（ｉｉ）１つ以上のｍｉＲＮＡ配列とを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、ここで、１つ以上のｍｉＲＮＡ配列は、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖配列、及び足場配列を含み、１つ以上のｍｉＲＮＡ配列は、プロモーターに動作可能に連結される、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。
【0089】
定義
本出願では、文脈から明確でない限り、（ｉ）用語「ａ」は「少なくとも１つ」を意味すると理解され得る；（ｉｉ）「または（ｏｒ）」という用語は、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味すると理解され得る；（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で提示されるか、１つ以上の追加の要素またはステップと一緒に提示されるかにかかわらず、箇条書きの要素またはステップを包含することが理解され得る；（ｉｖ）「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって理解されるように、標準的な変動を許容するものと理解され得る；（ｖ）範囲が示されている場合は、端点を含む。
本出願では、文脈から明確でない限り、（ｉ）用語「ａ」は「少なくとも１つ」を意味すると理解され得る；（ｉｉ）「または（ｏｒ）」という用語は、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味すると理解され得る；（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で提示されるか、１つ以上の追加の要素またはステップと一緒に提示されるかにかかわらず、箇条書きの要素またはステップを包含することが理解され得る；（ｉｖ）「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって理解されるように、標準的な変動を許容するものと理解され得る；（ｖ）範囲が示されている場合は、端点を含む。
【0090】
約：用語「約」は、値に関して本明細書で使用される場合、参照値の文脈で、類似の値を指す。一般に、文脈に精通している当業者は、その文脈において「約」によって包含される関連する変動の程度を理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、用語「約」は、参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下の値を包含する。
【0091】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）：本明細書で使用される用語「アデノ随伴ウイルス」及び「ＡＡＶ」は、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科及びＤｅｐｅｎｄｏｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ属のウイルス粒子の全体または一部を指す。ＡＡＶは、小さい、複製欠陥を有する、非エンベロープウイルスである。ＡＡＶは、これらに限定されないが、ＡＡＶ血清型１、ＡＡＶ血清型２、ＡＡＶ血清型３（血清型３Ａ及び３Ｂを含む）、ＡＡＶ血清型４、ＡＡＶ血清型５、ＡＡＶ血清型６、ＡＡＶ血清型７、ＡＡＶ血清型８、ＡＡＶ血清型９、ＡＡＶ血清型１０、ＡＡＶ血清型１１、ＡＡＶ血清型１２、ＡＡＶ血清型１３、ＡＡＶ血清型ｒｈ１０、ＡＡＶ血清型ｒｈ７４、ＨＳＣ１～１７シリーズのＡＡＶ、ＣＢｒ、ＣＬｖまたはＣＬｇシリーズのＡＡＶ、ヘビＡＡＶ、トリＡＡＶ、ウシＡＡＶ、イヌＡＡＶ、ウマＡＡＶ、ヒツジＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、エビＡＡＶ、及び前述のいずれかの任意のバリアントが挙げられ得る。ＡＡＶはまた、これらに限定されないが、中和抗体（例えば、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｎ、ＡＡＶ．ＣＡＰ－Ｂ１からＡＡＡＶ．ＣＡＰ－Ｂ２５まで、及びそれのバリアント）の指向性及び回避など、野生型ＡＡＶ血清型の１つ以上の特性に影響を与えるＣａｐポリペプチド（複数可）内の１つ以上の挿入、欠失、及び／または置換を含む、野生型ＡＡＶの操作された型またはキメラ型を含み得る。野生型ＡＡＶは、複製欠損であり、複製するためにはヘルパーウイルス（例えば、アデノウイルス、ヘルペス、またはワクシニアウイルス）による細胞の共感染またはヘルパーウイルス遺伝子の補充を必要とする。
【0092】
投与：本明細書で使用される「投与」という用語は、対象へ組成物を投与することを指す。投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入を含む）、経皮、膣、硝子体、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、髄腔内腰椎穿刺（ＬＰ）であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、髄腔内－大槽内（ＩＣＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、軟膜下注射、ＬＰ、ＩＣＭ、及び脳室内（ＩＣＶ）の３点注射、カテーテルＩＣＭ、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、好ましい投与方法は、治療を受ける対象からの免疫応答を低減するかまたは防止する。
【0093】
剤：本明細書で使用される「剤」という用語は、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、低分子、金属、またはそれらの組み合わせを含む、任意の化学クラスの化合物またはエンティティを指し得る。文脈から明らかなように、いくつかの実施形態では、剤は、細胞もしくは生物、またはその画分、抽出物、もしくはそれらの成分であるか、またはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、剤は、天然に見出される、及び／または天然から得られるという点で、天然物であるか、または天然物を含む。いくつかの実施形態では、剤は、人の手の作用によって設計、操作、及び／または産生された、及び／または自然界には見出されないという点で人工である１つ以上のエンティティであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、剤は、単離された形態または純粋な形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、剤は、粗製形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、考えられる剤は、コレクションまたはライブラリとして提供され、例えば、それらの中の活性剤を同定するかまたは特徴付けるためにスクリーニングされ得る。本開示に従って利用され得る剤のいくつかの特定の実施形態としては、低分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ペプチド、ペプチド模倣体、低分子などが挙げられる。いくつかの実施形態では、剤は、ポリマーであるか、またはポリマーを含む。いくつかの実施形態では、剤は、ポリマーではなく、及び／またはポリマーを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、剤は、少なくとも１つのポリマー部分を含む。いくつかの実施形態では、剤は、いずれのポリマー部分も含まないか、または実質的に含まない。
【0094】
相補的：本明細書で使用される場合、核酸塩基対形成の文脈における「相補的」という用語は、塩基対形成規則によって関連するオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションを指す。例えば、配列「Ｃ－Ａ－Ｇ－Ｔ」は、配列「Ｇ－Ｔ－Ｃ－Ａ」に相補的である。相補性は、部分的または全体的であり得る。したがって、部分的相補性によりオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションが可能になる限り、任意の程度の部分的相補性が、「相補的」という用語の範囲内に含まれることが意図される。部分的相補性とは、塩基対形成規則に従って１つ以上の核酸塩基が一致しない場合である。核酸間の全相補または完全相補性とは、おのおの及びすべての核酸塩基が、塩基対形成規則に従って別の塩基と一致する場合である。
【0095】
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、疾患、障害、及び／または状態を治療するための治療投薬レジメンに従って疾患、障害、及び／または状態に罹患している、または罹患しやすい集団に投与された場合に、十分である量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び／または状態のうちの１つ以上の症状の発生率及び／または重症度を低下させる、及び／またはそれらの発症を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」という用語が、特定の個体において治療の奏功が達成されることを実際には必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療有効量は、そのような治療を必要とする患者に投与された場合に、有意な数の対象において、特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。特定の対象は、実際には「治療有効量」に対して「難治性」であり得ることが特に理解される。ほんの一例を挙げると、難治性の対象は、低い生物学的利用能を有し、そのため、臨床有効性が得られない可能性がある。いくつかの実施形態では、治療有効量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態によって影響を受ける組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）中で測定された量への言及であり得る。当業者は、いくつかの実施形態では、治療有効量を単回用量で製剤化及び／または投与され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療有効量が、例えば投薬レジメンの一部として、複数の用量で製剤化及び／または投与され得る。
【0096】
発現：本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下の事象のうちの１つ以上を指す：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の産生（例えば、転写による）；（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端形成による）；（３）ポリペプチドまたはタンパク質へのＲＮＡの翻訳；及び／または（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
【0097】
同一性：本明細書で使用される場合、「同一性」という用語は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間、及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合、互いに「実質的に同一」であるとみなされる。当業者に理解されるように、異なる配列でいずれの残基が互いに「対応する」かを検討する際に、別の配列に対して、ある配列に指定された長さのギャップを許容することによるなど、相同性の程度を決定するために、配列の比較を可能にする様々なアルゴリズムが利用可能である。２つの核酸配列間のパーセント同一性の計算は、例えば、最適な比較目的のために２つの配列を整列させることによって、実施され得る（例えば、ギャップは、最適なアラインメントのために第１及び第２の核酸配列の一方または両方に導入することができ、対応しない配列は、比較目的のために無視することができる）。ある実施形態では、比較目的のためにアラインされた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドが比較される。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置と同じヌクレオチドで占有されている場合、分子は、その位置で同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、ギャップの数、及び２つの配列の最適な整列のために導入する必要がある各ギャップの長さを考慮した配列によって共有される同一の位置の数の関数である。２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性を決定するのに有用な代表的なアルゴリズム及びコンピュータプログラムとしては、例えば、Ｍｅｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、１９８９、４：１１－１７）が挙げられ、これは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれ、ＰＡＭ１２０重量残基テーブルを使用して、ギャップ長ペナルティは１２、ギャップペナルティは４である。あるいは、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用するＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して決定できる。
【0098】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）：本明細書で使用される場合、「マイクロＲＮＡ」または「ｍｉＲＮＡ」という用語は、標的遺伝子発現の転写及び／または転写後調節において機能することができる非コードＲＮＡ低分子を指す。この用語は、一次転写産物（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ）及びステムループ前駆体（ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ）などを含む、成熟ｍｉＲＮＡ配列または前駆体ｍｉＲＮＡ配列を包含する。天然に存在するｍｉＲＮＡの生合成は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写によって核内で開始され、一次転写産物（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ）が生成される。一次転写産物は、ＤｒｏｓｈａリボヌクレアーゼＩＩＩ酵素によって切断され、約７０ｎｔのステムループ前駆体ｍｉＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ）が産生される。次いで、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡは、細胞質に能動的に輸送され、これは、Ｄｉｃｅｒリボヌクレアーゼによって切断され、「アンチセンス鎖」または「ガイド鎖」（標的配列に実質的に相補的な領域を含む）、及び「センス鎖」または「パッセンジャー鎖」（アンチセンス鎖の領域に実質的に相補的な領域を含む）を含む成熟ｍｉＲＮＡを形成する。当業者は、ガイド鎖が標的ＲＮＡの標的領域に対して完全に相補的であり得るか、または標的ＲＮＡの標的領域に対して完全ではない相補性を有し得ることを理解するであろう。このｍｉＲＮＡのガイド鎖は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み込まれ、ＲＩＳＣは、ｍｉＲＮＡとの塩基対形成により標的ｍＲＮＡを認識し、一般に、標的ｍＲＮＡの翻訳阻害または不安定化をもたらす。当該分野で理解されているとおり、天然に存在するｍｉＲＮＡについて、標的ｍＲＮＡの認識は、ｍＲＮＡとの不完全な塩基対形成によって起こる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡは、合成であるかまたは操作されており、標的ｍＲＮＡの認識は、ｍＲＮＡとの完全な塩基対形成によって起こる。典型的には、標的ｍＲＮＡは、ｍｉＲＮＡの「シード」配列に相補的な配列を含み、これは通常、ｍｉＲＮＡのヌクレオチド２～８に対応する。ｍｉＲＮＡ及び関連するｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ配列に関する情報は、ｍｉＲＢａｓｅ（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ－Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３６，（Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ：Ｄ１５４－Ｄ１５８）及びＮＣＢＩヒトゲノムデータベースなどのｍｉＲＮＡデータベースで利用可能である。
【0099】
核酸：本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれる、または組み込まれ得る任意の化合物及び／または物質を指す。いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル連結を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれる、または組み込まれ得る化合物及び／または物質である。文脈から明らかなように、いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチド及び／またはヌクレオシド）を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、ＲＮＡであるか、またはＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、「核酸」は、ＤＮＡであるか、またはＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の天然の核酸残基であるか、それらを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の核酸類似体であるか、それらを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、核酸類似体は、ホスホジエステル足場を利用しないという点で核酸とは異なる。例えば、いくつかの実施形態では、核酸は、当技術分野で知られており、足場においてホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有し、本開示の範囲内にあると考えられる１つ以上の「ペプチド核酸」であるか、それらを含むか、またはそれらからなる。あるいはまたはさらに、いくつかの実施形態では、核酸は、ホスホジエステル結合ではなく、１つ以上のホスホロチオエート及び／または５’－Ｎ－ホスホラミダイト結合を有する。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）であるか、それらを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上のヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、Ｏ（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、インタカレート塩基、及びそれらの組み合わせ）であるか、それらを含むか、それらからなる。いくつかの実施形態では、核酸は、天然の核酸中のものと比較して、１つ以上の修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡまたはタンパク質などの機能的遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上のイントロンを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、天然源からの単離、相補的鋳型をベースにした重合による酵素的合成（ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ）、組換え細胞または系における複製、及び化学合成のうちの１つ以上によって調製される。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の阻害性核酸（例えば、低ＲＮＡ分子）を含むか、またはそれらからなり得る。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、遺伝子発現を阻害する（例えば、ｍＲＮＡ分解を介して）か、または翻訳を阻害する（例えば、関連する対照と比較して、遺伝子発現または転写産物の翻訳のレベルを低下させる）ＲＮＡ分子（例えば、低ＲＮＡ分子）を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、１つ以上のｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｇＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。
【0100】
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子：本明細書で使用される「組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子」または「ｒＡＡＶ粒子」は、ベクター内で逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）が両側に隣接する少なくとも１つのペイロードを内包するＡＡＶタンパク質シェルを含む、感染性複製欠損ウイルス粒子を指す。ｒＡＡＶ粒子は、本明細書に記載の好適な宿主細胞（例えば、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＨＯ－Ｋ細胞、ＨｅＬａ細胞、またはそれらのバリアント）中で産生され得る。例えば、宿主細胞は、少なくとも１つのペイロードの両側にＩＴＲが隣接する少なくとも１つのペイロード、少なくとも１つのＲｅｐポリペプチド、少なくとも１つのＣａｐポリペプチド、及び少なくとも１つのヘルパーポリペプチドをコードする１つ以上のベクターでトランスフェクトされ、これにより、宿主細胞が、ｒＡＡＶ粒子のパッケージングに必要なＲｅｐ、Ｃａｐ及びヘルパーポリペプチドを産生できるようになる。本明細書に記載のｒＡＡＶ粒子は、その後の遺伝子送達に使用され得る。
【0101】
対象：本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／または治療目的のために、提供される組成物が投与されるか、または投与され得る任意の生物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、細胞または組織であるか、またはそれらを含む。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、及び／またはヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の障害または状態に罹患しているか、または罹患しやすい。いくつかの実施形態では、患者は、障害または状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の障害または状態と診断されている。いくつかの実施形態では、障害または状態は、神経学的障害または状態であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態では、そのような神経学的障害または状態は、ＡＬＳである。
【0102】
実質的：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、目的の特徴または特性の全体またはほぼ全体の範囲または程度を呈する定性的条件を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が、たとえあったとしても、完了に至ること、及び／または完了するまで進行すること、または絶対的結果を達成もしくは回避することはめったにないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的現象に固有の潜在的な完全性の欠如を捉えるために本明細書で使用される。
【0103】
ベクター：本明細書で使用されるとき、「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を輸送することができる核酸分子を指す。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、これは環状二本鎖ＤＮＡループを指し、これに追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、このウイルスゲノムに追加のＤＮＡセグメントがライゲートされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞における自己複製が可能である（例えば、細菌起源の複製を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳類ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、あるベクターは、それらが動作可能に連結された遺伝子の発現を司ることができる。かかるベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。いくつかの実施形態では、「ベクター」という用語は、核酸を輸送することができる剤（例えば、ｒＡＡＶ粒子）を指し、剤は、核酸を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、核酸を輸送することができる剤（例えば、ｒＡＡＶ粒子）を含むか、またはその剤である。
【図面の簡単な説明】
【0104】
【図1A】ＣＯＳ１細胞における外因性または内因性のヒトＳＯＤ１のｍｉＲ－１５５－ｓｈＲＮＡ媒介性ノックダウンを示す例示的なウエスタンブロットを示す。
【図1B】ＨｅＬａ細胞における外因性または内因性のヒトＳＯＤ１のｍｉＲ－１５５－ｓｈＲＮＡ媒介性ノックダウンを示す例示的なウエスタンブロットを示す。
【図2】ノックダウン後の、ＧＡＰＤＨタンパク質に対して正規化させたヒトＳＯＤ１タンパク質の残存レベルを示す例示的なデンシトメトリーグラフを示す。
【図4】ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒトＳＯＤ１を発現するＡＡＶ形質導入初代ニューロン培養物中の３つの異なるｍｉＲＮＡ足場中で試験したｍｉＲ－ｈｕＳＯＤ１を示す例示的なウエスタンブロットを示す。
【図5】ＡＡＶ－ｍｉＲ－ｈｕＳＯＤ１ベクターで処置された初代神経細胞中でのヒトＳＯＤ１のノックダウン指数を示す例示的なグラフを示す。
【図6】ヒトｉＰＳ由来神経細胞における例示的なＲＮＡ－ｓｅｑの結果を示し、ＡＡＶ－ｍｉＲ－ｈｕＳＯＤ１ベクターがヒトＳＯＤ１を特異的に標的とし、配列相補性に基づく予測ヒットに対するオフターゲット効果が最小であることを示す。
【図7A】ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１＃５を除くすべてのｍｉＲ－ｈｕＳＯＤ１ベクターについて、ｉｎ ｖｉｖｏでの最小の毒性を示す血清ニューロフィラメント（ｐＮＦＨ）レベルに基づく例示的な毒性データを示す。
【図7B】ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１＃５を除くすべてのｍｉＲ－ｈｕＳＯＤ１ベクターについて、ｉｎ ｖｉｖｏでの最小の毒性を示す血清ニューロフィラメント（ｐＮＦＨ）レベルに基づく例示的な毒性データを示す。
【図8】ＳＯＤ１－Ｇ９３ＡマウスにおけるＣＭＡＰ低下をブロックする能力について評価し、Ｐ０でのＩＣＶ注射を介してＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスに送達し、脛骨筋のＣＭＡＰ記録によって約４週間ごとに経時的に監視したＡＡＶ９－ｍｉＲＮＡ－ＳＯＤ１の例示的な候補を示す。結果は、平均±ＳＥＭを表す。
【図9】ＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターで処置したマウスの生存率の延長を示す例示的なマウスデータを示す。
【図10】４つのａ－ｍｉＲ候補で処置された例示的なマウスが、対照ａ－ｍｉＲで処置されたＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスと比較して、より低いレベルの血清ｐＮＦ－Ｈを示したことを示す。
【図11】例示的なＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１二重システムを示す。
【図12】例示的なＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１一重システム及び二重システムを示す。
【図13】ＣＡＧプロモーターを有するＡＡＶ９－ｍｉＲＮＡ－ＳＯＤ１で処置されたマウスと比較して、より弱いプロモーター、例えば、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈを有するＡＡＶ９－ｍｉＲＮＡ－ＳＯＤ１で処置されたマウスにおける血清ｐＮＦＨレベルの低下を示す例示的なマウスデータを示す。
【図14】ＡＣＳＦで処置されたマウスと比較して、より弱いプロモーター、例えば、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈを有するＡＡＶ９－ｍｉＲＮＡ－ＳＯＤ１で処置されたマウスにおけるＣＭＡＰ振幅の増強を示す例示的なマウスデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【0105】
本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含むｒＡＡＶベクターを含む、ＡＬＳを治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含むｒＡＡＶベクターを含む、ＡＬＳを治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、野生型ｍｉＲＮＡと比較して、修飾及び／または操作されている。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＡＬＳ疾患の病因に関連するＳＯＤ１変異体を標的とする。
【0106】
本開示は、当技術分野で知られている組成物及び方法と比較して、対象において毒性及び／または免疫反応性の低下を呈する、ＡＬＳを治療するための組成物及び方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、対象において毒性及び／または免疫反応性の低下を呈する方法は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含むｒＡＡＶベクターを投与することを含む。本開示の組成物の投与は、当業者に利用可能な任意の方法によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与方法は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入を含む）、経皮、膣、硝子体投与、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、投与は、髄腔内腰椎穿刺（ＬＰ）であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、髄腔内－大槽内（ＩＣＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、投与は、軟膜下注射、ＬＰ、ＩＣＭ、及び脳室内（ＩＣＶ）の３点注射、カテーテルＩＣＭ、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、本明細書に記載の投与方法の任意の組み合わせによって行うことができる。本開示のいくつかの好ましい実施形態では、対象において毒性及び／または免疫反応性の低下を呈するＡＬＳを治療する方法は、髄腔内注射による阻害性核酸（例えば、ｒＡＡＶの形態）を投与することを含む。
【0107】
筋萎縮性側索硬化症
ＡＬＳは、脊髄または延髄レベルでの上位及び下位運動ニューロン（ＬＭＮ）の進行性喪失を特徴とする致死的運動ニューロン障害である。ＡＬＳは、１８６９年にフランスの神経学者Ｊｅａｎ－Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔによって初めて報告された。この疾患は、１９３９年に野球選手のＬｏｕ Ｇｅｈｒｉｇがこの疾患と診断されたときに、米国で周知されるようになった。ＡＬＳは、この疾患を最初に報告した人物、Ｊｅａｎ－Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔにちなんでシャルコー病として、及び運動ニューロンに影響を与える５つの運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）のうちの１つであることから運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）としても知られている。他に４つのＭＮＤ：原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、及び仮性球麻痺が知られている。２０１０年～２０１１年の米国におけるＡＬＳの推定有病率は、１２，１８７名であった（Ｍｅｈｔａ（２０１４））。スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子中の変異など、複数の遺伝子（少なくとも１０）中の変異がＡＬＳを引き起こすことが知られている（Ｒｅｎｔｏｎ（２０１４））（下記参照）。
ＡＬＳは、脊髄または延髄レベルでの上位及び下位運動ニューロン（ＬＭＮ）の進行性喪失を特徴とする致死的運動ニューロン障害である。ＡＬＳは、１８６９年にフランスの神経学者Ｊｅａｎ－Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔによって初めて報告された。この疾患は、１９３９年に野球選手のＬｏｕ Ｇｅｈｒｉｇがこの疾患と診断されたときに、米国で周知されるようになった。ＡＬＳは、この疾患を最初に報告した人物、Ｊｅａｎ－Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔにちなんでシャルコー病として、及び運動ニューロンに影響を与える５つの運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）のうちの１つであることから運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）としても知られている。他に４つのＭＮＤ：原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ）、進行性球麻痺（ＰＢＰ）、及び仮性球麻痺が知られている。２０１０年～２０１１年の米国におけるＡＬＳの推定有病率は、１２，１８７名であった（Ｍｅｈｔａ（２０１４））。スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子中の変異など、複数の遺伝子（少なくとも１０）中の変異がＡＬＳを引き起こすことが知られている（Ｒｅｎｔｏｎ（２０１４））（下記参照）。
【0108】
本開示では、ＡＬＳが２つの形態に分類されることを認識している。最も一般的な形態は散発性（９０～９５％）であり、明らかな遺伝的要素はない。残りの５～１０％の症例は、関連する遺伝的優性遺伝因子による家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）である。症状の最初の発症は、通常、５０歳～６５歳である。両方の型のＡＬＳに現れる最も一般的な症状は、筋力低下、ひきつり、けいれんであり、最終的には筋肉の傷害につながることがある。最も進行した段階では、ＡＬＳ患者は、呼吸困難及び嚥下障害の症状を発症する。
【0109】
本開示ではさらに、ＡＬＳの最も一般的な原因が、抗酸化酵素ＳＯＤ１をコードする遺伝子の変異であることを認識している（Ｄａｎｇｏｕｍａｕ ｅｔ ａｌ．（２０１４）；Ｄｅ Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）；Ｊａｉｓｗａｌ ｅｔ ａｌ．（２０１４）；Ｐａｓｉｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）；Ｖａｎｄｅ Ｖｅｌｄｅ ｅｔ ａｌ．（２００８））。ＳＯＤ１変異の頻度は、家族性ＡＬＳの１０％～２０％、明らかに散発性ＡＬＳの２％～４％であると推定されているが、地域差が存在する可能性がある（Ａｋｉｍｏｔｏ（２０１１）；Ｂｙｒｎｅ（２０１１）；Ｃｈｉｏ（２０１２）；Ｃｈｉｏ（２００８））。変異ＳＯＤ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）内の運動ニューロンでの凝集につながる変異酵素中のミスフォールドを引き起こす構造的不安定性を有する（Ｆｏｒｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１））。本開示は、変異ＳＯＤの作用機序及びＡＬＳに見られるその後の神経変性の根底にある機序に関して、いくつかの仮説が提案されているという認識を包含する。ＡＬＳの病因について提案されている最も重要な仮説としては、ミトコンドリアのグルタミン酸興奮毒性の構造的及び機能的異常、軸索構造の障害または輸送の欠陥、フリーラジカルによる酸化ストレスが挙げられる（Ｄｅ Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；Ｆｏｒｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）；Ｊａｉｓｗａｌ ｅｔ ａｌ．（２０１４）；Ｍａｇｒａｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００９）；Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４）；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１５）；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．（２０１１））。これらの機序は、神経変性において重要な役割を果たすが、それらはすべてＡＬＳ発症の背後にある原因の二次的事象として見なされる（Ｖｕｃｉｃ ｅｔ ａｌ．（２００７））。
【0110】
真核生物のＳＯＤ１は、３２ｋＤａのホモ二量体金属酵素であり、主にサイトゾル中に見られるが、ミトコンドリアの膜間腔、核、及びペルオキシソーム中にも見られる。ＳＯＤ１の２つのサブユニットのそれぞれは、８本鎖のグリークキーベータバレルを形成し、触媒銅イオン（結合残基：Ｈｉｓ４６、Ｈｉｓ４８、Ｈｉｓ６３、及びＨｉｓ１２０）及び構造的亜鉛イオン（結合残基：Ｈｉｓ６３、Ｈｉｓ７１、Ｈｉｓ８０及びＡｓｐ８３）を結合する活性部位を含む。その機能的役割は、スーパーオキシドラジカルの二酸素及び過酸化水素への不均化を触媒することである（Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９７８）；Ｂｅｒｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８））。ＳＯＤ１の成熟した、正しく折り畳まれ、酵素的に活性な形態は、亜鉛及び銅イオンの獲得、ジスルフィド結合の形成、及び二量体化など、いくつかの翻訳後修飾を通じて、ｉｎ ｖｉｖｏで得られる（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００５）；Ｃｕｌｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．（２００６）；Ａｒｎｅｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００４））。本開示は、ＳＯＤ１の少なくとも約１００の単一点変異がＡＬＳの家族性形態に関連することが報告されている（ｈｔｔｐ：／／ａｌｓｏｄ．ｉｏｐ．ｋｃｌ．ａｃ．ｕｋ／Ａｌｓ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐｘ）という認識を包含する。本開示ではさらに、単一の点変異、欠失、挿入、及び短縮変異など、全体で１８０を超える異なる変異が、ＳＯＤ１遺伝子の５つのエクソン全体で同定されていることを認識している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の阻害性核酸は、ＡＬＳに関連する前述のＳＯＤ１変異体のいずれかの発現を阻害するように設計され得る。いくつかの特定の実施形態では、本明細書に記載の阻害性核酸は、点変異Ｆ２０Ｃ、Ｅ２１Ｇ、Ｇ１０Ｖ、Ｃ６Ｓ、Ｋ３Ｅ、Ｌ１０６Ｖ、Ｌ１４４Ｆ、Ｄ９０Ａ、Ａ４Ｖ、Ｇ９３Ａ、またはそれらの任意の組み合わせなどのＳＯＤ１遺伝子の発現を阻害するように設計される。
【0111】
阻害性核酸
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子から産生される核酸を標的とする阻害性核酸を提供する。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、例えばＲＮＡ干渉、ＣＲＩＳＰＲなど、目的の遺伝子によって産生される標的核酸にハイブリダイズすることによって遺伝子発現を阻害するＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸としては、これらに限定されないが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｇＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含む。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸は、２つ以上のｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸を標的とするガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、一本鎖または二本鎖である。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、構造及び／または調節核酸配列、例えば本明細書に記載のものに隣接する及び／または動作可能に連結される。いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＬＳに一般的であり、本明細書に記載されるものなどのＳＯＤ１の変異バリアントは、本開示の阻害性核酸によって優先的に標的とされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子から産生される核酸を標的とする阻害性核酸を提供する。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、例えばＲＮＡ干渉、ＣＲＩＳＰＲなど、目的の遺伝子によって産生される標的核酸にハイブリダイズすることによって遺伝子発現を阻害するＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸としては、これらに限定されないが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｇＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含む。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸は、２つ以上のｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸を標的とするガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、一本鎖または二本鎖である。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、構造及び／または調節核酸配列、例えば本明細書に記載のものに隣接する及び／または動作可能に連結される。いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＬＳに一般的であり、本明細書に記載されるものなどのＳＯＤ１の変異バリアントは、本開示の阻害性核酸によって優先的に標的とされる。
【0112】
いくつかの実施形態では、本開示は、１９～３０塩基長の阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、提供される阻害性核酸は、１５～２０、２０～２５、または２５～３０の塩基長である。いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも３０、少なくとも２９、少なくとも２８、少なくとも２７、少なくとも２６、少なくとも２５、少なくとも２４、少なくとも２３、少なくとも２２、少なくとも２１、少なくとも２０、少なくとも１９、少なくとも１８、少なくとも１７、少なくとも１６、または少なくとも１５塩基長である阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、最大３０、最大２９、最大２８、最大２７、最大２６、最大２５、最大２４、最大２３、最大２２、最大２１、最大２０、最大１９、最大１８、最大１７、最大１６、または最大１５塩基長の阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。
【0113】
いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上の標的核酸（例えば、ガイド配列）に相補的な１つ以上の阻害性核酸配列を含むか、またはそれらからなる。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、標的核酸配列中の塩基の少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、少なくとも９０％、少なくとも８９％、少なくとも８８％、少なくとも８７％、少なくとも８６％、少なくとも８５％、少なくとも８４％、少なくとも８３％、少なくとも８２％、少なくとも８１％、少なくとも８０％、少なくとも７９％、少なくとも７８％、少なくとも７７％、少なくとも７６％、少なくとも７５％、少なくとも７４％、少なくとも７３％、少なくとも７２％、少なくとも７１％、少なくとも７０％、少なくとも６９％、少なくとも６８％、少なくとも６７％、少なくとも６６％、少なくとも６５％、少なくとも６４％、少なくとも６３％、少なくとも６２％、少なくとも６１％、少なくとも６０％、少なくとも５９％、少なくとも５８％、少なくとも５７％、少なくとも５６％、少なくとも５５％、少なくとも５４％、少なくとも５３％、少なくとも５２％、少なくとも５１％、または少なくとも５０％に相補的な１つ以上の阻害性核酸配列を含むか、またはそれらからなる。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、標的核酸配列中の塩基の最大９９％、最大９８％、最大９７％、最大９６％、最大９５％、最大９４％、最大９３％、最大９２％、最大９１％、最大９０％、最大８９％、最大８８％、最大８７％、最大８６％、最大８５％、最大８４％、最大８３％、最大８２％、最大８１％、最大８０％、最大７９％、最大７８％、最大７７％、最大７６％、最大７５％、最大７４％、最大７３％、最大７２％、最大７１％、最大７０％、最大６９％、最大６８％、最大６７％、最大６６％、最大６５％、最大６４％、最大６３％、最大６２％、最大６１％、最大６０％、最大５９％、最大５８％、最大５７％、最大５６％、最大５５％、最大５４％、最大５３％、最大５２％、最大５１％、または最大５０％に相補的な１つ以上の阻害核酸配列を含むか、またはそれらからなる。
【0114】
いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸配列中、少なくとも３５、少なくとも３４、少なくとも３３、少なくとも３２、少なくとも３１、少なくとも３０、少なくとも２９、少なくとも２８、少なくとも２７、少なくとも２６、少なくとも２５、少なくとも２４、少なくとも２３、少なくとも２２、少なくとも２１、少なくとも２０、少なくとも１９、少なくとも１８、少なくとも１７、少なくとも１６、少なくとも１５、少なくとも１４、少なくとも１３、少なくとも１２、少なくとも１１、少なくとも１０、少なくとも９、少なくとも８、少なくとも７、少なくとも６、または少なくとも５塩基に相補的な１つ以上の阻害性核酸配列を含むか、またはそれらからなる阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸配列中最大３５、最大３４、最大３３、最大３２、最大３１、最大３０、最大２９、最大２８、最大２７、最大２６、最大２５、最大２４、最大２３、最大２２、最大２１、最大２０、最大１９、最大１８、最大１７、最大１６、最大１５、最大１４、最大１３、最大１２、最大１１、最大１０、最大９、最大８、最大７、最大６、または最大５塩基に相補的な１つ以上の阻害性核酸配列を含むか、またはそれらからなる阻害性核酸を提供する。
【0115】
いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、標的核酸に対して実質的に相補的である領域内に連続及び／または非連続の塩基ミスマッチを含み得る。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、標的核酸に実質的に相補的な領域内に１つ以上の塩基ミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、標的核酸に対して実質的に相補的である領域内で連続する少なくとも５、少なくとも４、少なくとも３、または少なくとも２の塩基ミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、標的核酸に対して実質的に相補的である領域内で連続する最大で５、最大で４、最大で３、または最大で２の塩基ミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸配列に実質的に相補的である領域内で非連続である、少なくとも１０、少なくとも９、少なくとも８、少なくとも７、少なくとも６、少なくとも５、少なくとも４、少なくとも３、または少なくとも２の塩基ミスマッチを含む阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸配列に実質的に相補的である領域内で非連続である、最大で１０、最大で９、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、または最大で２の塩基ミスマッチを含む阻害性核酸を提供する。
【0116】
いくつかの実施形態では、本開示は、標的核酸配列に実質的に相補的な阻害性核酸配列を含むか、またはそれらからなる阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、標的核酸配列は、ＳＯＤ１核酸配列である。いくつかの実施形態では、阻害性核酸配列は、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｇＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含むか、またはそれらからなる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、１つ以上の標的核酸配列に実質的に相補的なガイド鎖配列を含む。本開示のいくつかの実施形態では、標的核酸配列は、野生型ＳＯＤ１核酸配列、または変異体もしくはバリアントＳＯＤ１核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、標的ＳＯＤ１核酸配列には、ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ配列が含まれる。いくつかの実施形態では、標的ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ配列は、ヒトＳＯＤ１ ｍＲＮＡ由来の配列を含む。いくつかの実施形態では、標的ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ配列は、配列番号４６（ＮＭ＿００４５４．４）に示されるヒトＳＯＤ１ ｍＲＮＡ由来の配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、野生型ＳＯＤ１核酸配列、または本明細書に記載されているものなどを含む当技術分野で知られている変異体もしくはバリアントＳＯＤ１核酸配列に、少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９６％、少なくとも９５％、少なくとも９４％、少なくとも９３％、少なくとも９２％、少なくとも９１％、少なくとも９０％、少なくとも８９％、少なくとも８８％、少なくとも８７％、少なくとも８６％、少なくとも８５％、少なくとも８４％、少なくとも８３％、少なくとも８２％、少なくとも８１％、少なくとも８０％、少なくとも７９％、少なくとも７８％、少なくとも７７％、少なくとも７６％、少なくとも７５％、少なくとも７４％、少なくとも７３％、少なくとも７２％、少なくとも７１％、少なくとも７０％、少なくとも６９％、少なくとも６８％、少なくとも６７％、少なくとも６６％、少なくとも６５％、少なくとも６４％、少なくとも６３％、少なくとも６２％、少なくとも６１％、少なくとも６０％、少なくとも５９％、少なくとも５８％、少なくとも５７％、少なくとも５６％、少なくとも５５％、少なくとも５４％、少なくとも５３％、少なくとも５２％、少なくとも５１％、少なくとも５０％、少なくとも４９％、少なくとも４８％、少なくとも４７％、少なくとも４６％、少なくとも４５％、少なくとも４４％、少なくとも４３％、少なくとも４２％、少なくとも４１％、または少なくとも４０％相補的である。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、野生型ＳＯＤ１核酸配列、または本明細書に記載されているものなどを含む当技術分野で知られている変異体もしくはバリアントＳＯＤ１核酸配列に、最大で９９％、最大で９８％、最大で９７％、最大で９６％、最大で９５％、最大で９４％、最大で９３％、最大で９２％、最大で９１％、最大で９０％、最大で８９％、最大で８８％、最大で８７％、最大で８６％、最大で８５％、最大で８４％、最大で８３％、最大で８２％、最大で８１％、最大で８０％、最大で７９％、最大で７８％、最大で７７％、最大で７６％、最大で７５％、最大で７４％、最大で７３％、最大で７２％、最大で７１％、最大で７０％、最大で６９％、最大で６８％、最大で６７％、最大で６６％、最大で６５％、最大で６４％、最大で６３％、最大で６２％、最大で６１％、最大で６０％、最大で５９％、最大で５８％、最大で５７％、最大で５６％、最大で５５％、最大で５４％、最大で５３％、最大で５２％、最大で５１％、最大で５０％、最大で４９％、最大で４８％、最大で４７％、最大で４６％、最大で４５％、最大で４４％、最大で４３％、最大で４２％、最大で４１％、または最大で４０％相補的である。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、配列番号１～１２のうちの１つ以上を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、配列番号１～１２のうちの２つ以上を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、配列番号１～１２のうちの２つを含むか、またはそれらからなる。
【0117】
いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸配列は、非標的核酸配列との交差反応性を有するように設計され得る。いくつかの実施形態では、交差反応性は、阻害性核酸が標的核酸配列と非標的核酸配列との間で競合する親和性を有することを意味する。いくつかの実施形態では、標的核酸配列及び非標的核酸配列は、異なる種に由来する。いくつかの特定の実施形態では、標的核酸配列は、ヒト標的核酸配列であり、非標的核酸配列は、非ヒト核酸配列である。いくつかの実施形態では、非標的核酸配列は、ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、コモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｉａｃｈｕｓ）、またはアカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）の核酸配列である。いくつかの実施形態では、標的核酸配列及び非標的核酸配列は、異なる種に由来するＳＯＤ１核酸配列である。いくつかの実施形態では、標的核酸配列及び非標的核酸配列は、ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ由来の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ配列は、配列番号４５～５０で表されるＳＯＤ１ ｍＲＮＡ由来の配列を含む。
【0118】
いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、本明細書に記載のとおり、神経疾患または障害（例えば、ＡＬＳ）を引き起こすかまたはそれらに関与する遺伝子の発現を阻害する。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、例えばＲＮＡ干渉、ＣＲＩＳＰＲなど、目的の遺伝子によって産生される標的核酸によってハイブリダイズすることによって遺伝子発現を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸で処置されている細胞または組織は、本開示の阻害性核酸で処置されていない細胞または組織における標的核酸の発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の標的核酸の発現の減少を呈する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸で処置されている細胞または組織は、本開示の阻害性核酸で処置されていない細胞または組織における標的核酸の発現と比較して、最大で２０％、最大で３０％、最大で４０％、最大で５０％、最大で６０％、最大で７０％、最大で８０％、または最大で９０％の標的核酸の発現の減少を呈する。
【0119】
いくつかの実施形態では、本開示では、阻害性核酸（例えば、ｍｉＲＮＡ）によって提供されるガイド鎖対パッセンジャー鎖比が、標的核酸の効果的なターゲティングにおいて役割を有することが認識される。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、対象に投与されたときに、少なくとも２または少なくとも３のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を提供する。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、２より大きいガイド鎖対パッセンジャー鎖比を提供する。いくつかの実施形態では、本開示では、ガイド鎖産生レベルが、標的核酸の効果的なターゲティングにおいて役割を有することが認識される。ガイド鎖産生レベルは、サンプル中のすべての成熟内因性ｍｉＲＮＡに一致する配列決定リードの総数に対する、ｍｉＲＮＡ（例えば、人工ｍｉＲＮＡ）のガイド鎖に一致する配列決定リードのパーセントとして定義され得る。これは内因性ｍｉＲＮＡ分子の数に対するａ－ｍｉＲガイド鎖分子の数の代用であり、パーセンテージで表される。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、少なくとも０．０１％、少なくとも０．１％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、または少なくとも３５％のガイド鎖産生レベルを提供する。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、または最大で３５％のガイド鎖産生レベルを提供する。いくつかの実施形態では、本開示では、特定の阻害性核酸の、標的遺伝子（例えば、ヒトＳＯＤ１）発現レベルのパーセント減少として定義され得るガイド鎖効力を使用して、標的核酸を効果的に標的とする阻害性核酸を選択することができることが認識される。いくつかの実施形態では、特定の阻害性核酸のガイド鎖精度は、標的核酸の効果的なターゲティングにおいて役割を有することが本開示によって認識される。ガイド鎖精度は、最大１ヌクレオチドのミスマッチを有する設計された配列と一致し、さらに、設計された配列とまったく同じ長さまたはそれよりも長い長さを有するａ－ｍｉＲガイド鎖の割合として定義してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のガイド鎖精度を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％、または最大で９９％のガイド鎖精度を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、８０％を超えるガイド鎖精度を提供する。
【0120】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、野生型ｍｉＲＮＡの足場配列を含む。本開示のいくつかの実施形態では、野生型ｍｉＲＮＡ足場配列としては、これらに限定されないが、ｍｉＲ－１５５、ｍｉＲ－３０ａ、ｍＩＲ－１２２、ｍｉＲ－１５０、ｍｉＲ－２１、ｍｉＲ－２０ａ、ｍｉＲ－１６－１、及びそれらの組み合わせが挙げられる。標的核酸の阻害を促進することが当業者に知られている任意の野生型ｍｉＲＮＡ足場を、本開示に従って利用できることが企図される。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、修飾及び／または操作されたｍｉＲＮＡ足場を含む。修飾及び操作されたｍｉＲＮＡ足場の非限定的な例としては、ｍｉＲ－Ｅ、ｍｉＲ－３Ｇ、ｍｉＲ－１６－２、ｕｌｔｒａｍｉＲ、ｍｉＲ－１５５の操作されたバリアント、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本開示のいくつかの実施形態では、本明細書で論じられるｍｉＲＮＡ足場は、配列番号１～１２のうちの１つ以上を含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する２つ以上のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の２つ以上のｍｉＲＮＡは、例えば１つのｍｉＲＮＡの３’から別のｍｉＲＮＡの５’に、直接連結される。いくつかの実施形態では、本開示の２つ以上のｍｉＲＮＡは、スペーサーによって連結される。いくつかの実施形態では、例示的なスペーサーは、ヌクレオチド配列ＧＣであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、例示的なスペーサーは、ヌクレオチド配列ＧＧＴＡＣＣであるか、またはそれを含む。
【0122】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する複数（例えば、少なくとも２つ）のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される阻害性核酸の２つのｍｉＲＮＡは、異なるｍｉＲＮＡである（例えば、ヘテロ二本鎖設計）。いくつかの実施形態では、ヘテロ二本鎖設計を有する阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲ標的遺伝子座に１つ以上の点変異を有する患者において有効性の増強をもたらす。いくつかの実施形態では、ヘテロ二本鎖設計を有する阻害性核酸は、異なる細胞型、種（例えば、霊長類）、及び／または１つのａ－ｍｉＲ骨格が効率的にプロセシングされない疾患状態において広範な有効性をもたらす。
【0123】
いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上の望ましい性質（例えば、標的遺伝子のサイレンシングの増強、安定性の増強、またはそれらの組み合わせ）を得るために、１つ以上の化学修飾ヌクレオチドを含むように修飾される。いくつかの実施形態では、本開示の化学修飾ヌクレオチドには、これらに限定されないが、２’－デオキシヌクレオチド、２’－ＯＭｅヌクレオチド、チオエート連結ヌクレオチド、２’－フルオロウリジン、２’－フルオロシチジン、Ｎ３－メチルウリジン、５’－ブロモウリジン、５－ヨードウリジン、２，６－ジアミノプリン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【0124】
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、例えばＲＮＡ干渉、ＣＲＩＳＰＲなど、目的の遺伝子によって産生される標的核酸にハイブリダイズすることによって遺伝子発現を阻害するＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸としては、これらに限定されないが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｇＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、一本鎖または二本鎖である。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、構造及び／または調節核酸配列、例えば本明細書に記載のものに隣接する及び／または動作可能に連結される。いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、例えばＲＮＡ干渉、ＣＲＩＳＰＲなど、目的の遺伝子によって産生される標的核酸にハイブリダイズすることによって遺伝子発現を阻害するＲＮＡ分子を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸としては、これらに限定されないが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｇＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、一本鎖または二本鎖である。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、構造及び／または調節核酸配列、例えば本明細書に記載のものに隣接する及び／または動作可能に連結される。いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡを含む阻害性核酸を含む組換えＡＡＶベクターを提供する。
【0125】
構造
ＡＡＶは、約５ｋｂ長の一本鎖線状ＤＮＡゲノムをパッケージングする小さい非エンベロープウイルスである。パルボウイルス科のメンバーであるＡＡＶは、１９６５年にＡｄ分離株の混入物として発見された。ＡＡＶは、ほとんどのヒト（＞７０％）が１つ以上の血清型に対して血清陽性であるにもかかわらず、ヒトまたは動物の疾患と関連していない（Ｃａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１）；Ｃａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ．（２００９））。ポジティブ及びネガティブの両方のＤＮＡ鎖が等しくパッケージングされており、いずれかの鎖を含む粒子で感染が開始され得る。ウイルスは、Ｔ＝１正二十面体キャプシド（直径２５ｎｍ）を有し、非常に安定している。熱、酸性ｐＨ、及びプロテアーゼへの短時間の曝露に耐性がある。ウイルスゲノムは、３つのプロモーター（ｐ５、ｐ１９、及びｐ４０）から発現する８つのタンパク質（Ｒｅｐ７８、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２、Ｒｅｐ４０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、及びＡＡＰ）をコードする３つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。成熟キャプシドは、１つのみのＯＲＦ（キャップ）のアミノ酸配列及びパッケージングされたＤＮＡからなる。したがって、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクターは、宿主の免疫系に対して非常に小さい標的を提示する。
ＡＡＶは、約５ｋｂ長の一本鎖線状ＤＮＡゲノムをパッケージングする小さい非エンベロープウイルスである。パルボウイルス科のメンバーであるＡＡＶは、１９６５年にＡｄ分離株の混入物として発見された。ＡＡＶは、ほとんどのヒト（＞７０％）が１つ以上の血清型に対して血清陽性であるにもかかわらず、ヒトまたは動物の疾患と関連していない（Ｃａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１）；Ｃａｌｃｅｄｏ ｅｔ ａｌ．（２００９））。ポジティブ及びネガティブの両方のＤＮＡ鎖が等しくパッケージングされており、いずれかの鎖を含む粒子で感染が開始され得る。ウイルスは、Ｔ＝１正二十面体キャプシド（直径２５ｎｍ）を有し、非常に安定している。熱、酸性ｐＨ、及びプロテアーゼへの短時間の曝露に耐性がある。ウイルスゲノムは、３つのプロモーター（ｐ５、ｐ１９、及びｐ４０）から発現する８つのタンパク質（Ｒｅｐ７８、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２、Ｒｅｐ４０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、及びＡＡＰ）をコードする３つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。成熟キャプシドは、１つのみのＯＲＦ（キャップ）のアミノ酸配列及びパッケージングされたＤＮＡからなる。したがって、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクターは、宿主の免疫系に対して非常に小さい標的を提示する。
【0126】
本開示では、ＡＡＶのコード領域が、１４５塩基長であって複雑なＴ字型構造を有する逆方向末端反復（ＩＴＲ）に隣接していることが認識される。これらのリピートは、ＤＮＡ複製の起点であり、一次パッケージングシグナルとして作用する（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）；Ｈａｕｓｗｉｒｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９７７））。本開示は、ＩＴＲが、ｒＡＡＶベクターの作製に必要な唯一のシス活性配列であり、ＡＡＶベクター中に存在する唯一のＡＡＶコード配列であることがさらに認識される（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）；Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８９））。ＡＡＶ ＩＴＲは、Ｒｅｐタンパク質の存在下でエンハンサー活性を有するが、Ｒｅｐタンパク質の非存在下では最小限のプロモーターまたはエンハンサー活性を有する。したがって、ＡＡＶベクターにクローニングされた導入遺伝子は、正しい遺伝子発現を確保するために、適切なエンハンサー、プロモーター、ポリ（Ａ）、及びスプライスシグナルで操作する必要がある。
【0127】
いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＩＴＲ配列、プロモーター、エンハンサー、５’調節エレメント、３’調節エレメント、及びそれらの任意の組み合わせなどを含む構造及び／または調節核酸配列に隣接する、及び／または動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の構造及び／または調節核酸配列は、阻害性核酸の転写を促進するかまたは支援するために、本開示の阻害性核酸に動作可能に連結される。
【0128】
いくつかの実施形態では、本開示のＩＴＲ配列は、任意のＡＡＶ血清型からのＩＴＲ配列を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のＩＴＲ配列は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらの任意の組み合わせからなる群からのＩＴＲ配列を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のＩＴＲ配列は、当技術分野で知られている方法を使用して操作されたまたは修飾されたＩＴＲ配列を含み得る。
【0129】
本開示は、とりわけ、阻害性核酸の転写を促進する任意のプロモーターに動作可能に連結することができる阻害性核酸を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、構成的または誘導性プロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＣＭＶ、ＥＦ１ａ、ＳＶ４０、ＰＧＫ、ＰＧＫ１、Ｕｂｃ、ヒトベータアクチン、ベータアクチンロング（ＢＡｃｔＬ）、ＣＡＧ、ＣＢＡ、ＣＢｈ、ＴＲＥ、Ｕ６、Ｈ１、７ＳＫ、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるプロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＰＧＫ、ベータアクチンロング（ＢＡｃｔＬ）、ＣＢｈ、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるプロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＣＡＧと比較して、転写効率の低下のために選択されたプロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、修飾または操作されたプロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、組織または細胞特異的プロモーターに動作可能に連結されて、目的の疾患または障害（例えば、ＡＬＳ）において特に影響を受ける組織または細胞のサブセットのターゲティングが可能になる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、本明細書に記載の１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上など）のプロモーターに動作可能に連結される。
【0130】
本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、５’調節エレメント及び／または３’調節エレメントに動作可能に連結され得る。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸はまた、イントロン配列を含み得る。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、必要に応じて５’非翻訳領域及び３’非翻訳領域を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＡＴＡボックス、キャッピング配列、ＣＡＡＴ配列、エンハンサーエレメント、ＩＲＥＳ、及びそれらの組み合わせなどの転写に関与する配列を含む阻害性核酸を提供する。本開示のいくつかの実施形態では、３’調節エレメントは、ポリＡテイル、ＡＵリッチエレメント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、転写に関与する配列は、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）及びＰ２Ａを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される阻害性核酸は、ＷＰＲＥを含まない。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナルを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、ｈＧＨポリＡ、ｂＧＨポリＡ、ＳＶ４０ポリＡ、ｒｂ－ＧｌｏｂポリＡ、ベータ－ＧｌｏｂポリＡ、ＨＳＶ ＴＫポリＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるポリＡシグナルを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、配列番号４５または５８～６４のいずれか１つから選択される核酸配列を有するポリＡシグナルを含む。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、配列番号４５または５８～６４のいずれか１つから選択される核酸配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である核酸配列を有するポリＡシグナルを含む。いくつかの実施形態では、ポリＡシグナルは、３’ＩＴＲから転写されるマイナス鎖の産生を遮断する。
【0131】
本開示のいくつかの追加の実施形態では、組換えＡＡＶは、プロモーターに動作可能に連結されたレポータータンパク質配列を含み得る。いくつかの実施形態では、レポータータンパク質配列は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはその任意のバリアントであり得る。いくつかの実施形態では、レポートタンパク質配列は、ルシフェラーゼタンパク質またはその任意のバリアントであり得る。
【0132】
ｒＡＡＶ阻害性核酸
本開示は、とりわけ、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含む。多くの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸を標的とするガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸に実質的に相補的なガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸を標的とするガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、配列番号１～１２で表される１つ以上の配列を含むか、またはそれらからなる１つ以上のガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、配列番号５及び配列番号７を含むか、またはそれらからなるガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、本明細書に記載の野生型及び／または修飾及び操作されたｍｉＲＮＡの足場配列を含む。
本開示は、とりわけ、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害する阻害性核酸を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、少なくとも２つ以上のｍｉＲＮＡを含む。多くの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸を標的とするガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸に実質的に相補的なガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、目的の標的核酸を標的とするガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、配列番号１～１２で表される１つ以上の配列を含むか、またはそれらからなる１つ以上のガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、配列番号５及び配列番号７を含むか、またはそれらからなるガイド鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のｍｉＲＮＡは、本明細書に記載の野生型及び／または修飾及び操作されたｍｉＲＮＡの足場配列を含む。
【0133】
ｒＡＡＶキャプシド
本開示は、１１０を超える異なる霊長類ＡＡＶキャプシド配列が単離されているという認識を包含する。独自の血清学的プロファイルを有するこれらのＡＡＶキャプシドのそれぞれは、特定のＡＡＶ血清型として命名されている。本開示ではさらに、少なくとも１２の霊長類血清型（ＡＡＶ１～１２）が記載されていることが理解される。本開示のいくつかの実施形態では、任意の血清型由来のキャプシドを使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のものを含むがこれらに限定されない修飾または操作されたキャプシドを、本開示に従って使用することができる。
本開示は、１１０を超える異なる霊長類ＡＡＶキャプシド配列が単離されているという認識を包含する。独自の血清学的プロファイルを有するこれらのＡＡＶキャプシドのそれぞれは、特定のＡＡＶ血清型として命名されている。本開示ではさらに、少なくとも１２の霊長類血清型（ＡＡＶ１～１２）が記載されていることが理解される。本開示のいくつかの実施形態では、任意の血清型由来のキャプシドを使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のものを含むがこれらに限定されない修飾または操作されたキャプシドを、本開示に従って使用することができる。
【0134】
本開示では、ｉｎ ｖｉｖｏでの組織におけるそれらの形質導入効率に関して、多数の試験で血清型を評価及び比較したことが認識される。例えば、横紋筋について、これらの試験では、ＡＡＶ１、ＡＡＶ６、及びＡＡＶ７で高い形質導入効率が達成された。同様に、ＡＡＶ８及びＡＡＶ９は、少なくとも同程度の高効率で横紋筋に形質導入することがわかっている。ｒＡＡＶ８及びｒＡＡＶ９は、最も高い肝細胞の形質導入レベルを有すると考えられている。肺系では、ｒＡＡＶ６及びｒＡＡＶ９は、気道上皮全体の多くに形質導入するが、ｒＡＡＶ５の形質導入は、肺胞細胞に限定される。中枢神経系の形質導入に関して、ｒＡＡＶ血清型１、４、５、７、及び８は、脳の様々な領域中のニューロンの効率的な形質導入因子であることがわかっている。ｒＡＡＶ１及びｒＡＡＶ５は、上衣細胞及びグリア細胞に形質導入することも報告されている。眼では、ｒＡＡＶ血清型１、４、５、７、８、及び９は、網膜色素上皮を効率的に形質導入するが、ｒＡＡＶ５、ｒＡＡＶ７、及びｒＡＡＶ８は、光受容体も同様に形質導入する。ｒＡＡＶ１、ｒＡＡＶ８、及びｒＡＡＶ９は、膵臓組織、主に腺房細胞中で報告されている最も高い形質導入を示している。腎臓は、形質導入するのが比較的困難な臓器であると考えられるが、近位尿細管細胞は、ｒＡＡＶ９による糸球体と同様に、ｒＡＡＶ２によって低レベルで形質導入されている。さらに、ｒＡＡＶ１は、非イオン性界面活性剤の助けを借りて、脂肪組織に形質導入することが示されている。
【0135】
本開示はさらに、野生型ＡＡＶキャプシドを修飾して、またはＡＡＶキャプシドを操作して、設計因子組織指向性及び／または免疫系回避を達成することが有利であり得るという認識を包含する。これを達成する１つの方法は、複数の血清型のｃａｐ遺伝子の存在下でベクターを作製することである。各血清型からのキャプシドタンパク質の比率に応じて、結果として得られる「モザイク」ビリオンは、細胞型に対して組み合わされた指向性を呈するか、場合によっては、いずれの血清型によっても個別に呈されることのない指向性を獲得する可能性がある。いくつかの試験では、外因性分子をキャプシドに付着させることを含む。一例では、２つの異なる抗体（抗キャプシド抗体及び抗細胞マーカー抗体）のＦｃ領域を融合することによって得られる二重特異性抗体を利用し、それにより形質導入抵抗性巨核球細胞株にｒＡＡＶ２指向性を付与する。別の例では、キャプシドをビオチン化し、その後、上皮成長因子または線維芽細胞成長因子を運ぶストレプトアビジンコンジュゲート体に結合するアプローチを採用した。このアプローチでは、上皮成長因子または線維芽細胞成長因子受容体をそれぞれ高度に発現する細胞の形質導入を少なくとも１０倍増加させることが示された。
【0136】
本開示では、キャプシド表面に分子を付着させる代わりに、修飾をキャップ遺伝子に直接操作することが有利であり得ることも認識している。非限定的な一例として、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）（２３８アミノ酸）をＡＡＶ２ ＶＰ１及びＶＰ２に挿入することができる。ＶＰ１－ＧＦＰ及びＶＰ２－ＧＦＰベクターの形質導入効率は、野生型キャプシドの効率よりも、それぞれ３桁及び５桁低かったが、ＨｅＬａ細胞では、形質導入は生じ、これは、キャプシドタンパク質中での挿入された配列に対する耐性を示唆するものであった。別の非限定的な例として、組織ターゲティングのためにｃａｐ遺伝子を修飾するために、複数の研究者が、既知のリガンド－受容体相互作用に基づいて、ペプチド配列を挿入するか、またはファージディスプレイライブラリーでペプチドを選択している。別の戦略では、アミノ酸のランダム配列を挿入し、その後、ｉｎ ｖｉｔｒｏで最も高い性能のキャプシドを選択する。標的特異的ペプチドを導入する代わりに、いくつかの実験ではキャプシドを一般的に修飾し、選択した標的へのその後の修飾を保留した。例えば、抗体のＦｃ部分の結合部位がキャプシドに挿入され、その後、様々な細胞株の受容体に特異的な異なる抗体が結合された。別のそのような修飾は、キャプシドにビオチン結合部位を挿入することであり、これにより、代謝ビオチン化が促進され、あらゆるアビジンコンジュゲートリガンドによる柔軟なターゲティングが可能になる。一部の実験では、野生型キャプシドタンパク質及び操作されたキャプシドタンパク質の両方を含むビリオン、または複数の異なる修飾キャプシドタンパク質の組み合わせを含むビリオンを用いて、ペプチド挿入及びモザイクキャプシドを利用している。免疫系を回避する目的での他の技術が調査中であり、これらにはキャプシドをポリマーでコーティングすることを含む。
【0137】
ｒＡＡＶの産生
所望の阻害性核酸、または導入遺伝子、及びキャプシドを有するｒＡＡＶを産生し、単離する方法は、当技術分野で周知である。本開示のｒＡＡＶは、任意の適切な方法、例えば、Ｃｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｇｒｉｅｇｅｒ（２０１６）、Ｇｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）、及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、産生し、単離され得る。任意の特定の理論またはプロセスによって拘束されることを望むものではないが、この方法は、典型的には、ＡＡＶキャプシドタンパク質またはそのフラグメントをコードする核酸配列；機能的なｒｅｐ遺伝子；ＡＡＶ ＩＴＲ、及び阻害性核酸または導入遺伝子を含む組換えＡＡＶベクター；ＡＡＶキャプシドタンパク質への組換えＡＡＶベクターのパッケージングを可能にするのに十分なヘルパー機能、を含む宿主細胞を培養することを含む。
所望の阻害性核酸、または導入遺伝子、及びキャプシドを有するｒＡＡＶを産生し、単離する方法は、当技術分野で周知である。本開示のｒＡＡＶは、任意の適切な方法、例えば、Ｃｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｇｒｉｅｇｅｒ（２０１６）、Ｇｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）、及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、産生し、単離され得る。任意の特定の理論またはプロセスによって拘束されることを望むものではないが、この方法は、典型的には、ＡＡＶキャプシドタンパク質またはそのフラグメントをコードする核酸配列；機能的なｒｅｐ遺伝子；ＡＡＶ ＩＴＲ、及び阻害性核酸または導入遺伝子を含む組換えＡＡＶベクター；ＡＡＶキャプシドタンパク質への組換えＡＡＶベクターのパッケージングを可能にするのに十分なヘルパー機能、を含む宿主細胞を培養することを含む。
【0138】
ｒＡＡＶベクターをＡＡＶキャプシドにパッケージングするために宿主細胞で培養される成分は、宿主細胞にトランスで提供され得る。あるいは、必要な成分（例えば、組換えＡＡＶベクター、ｒｅｐ配列、ｃａｐ配列、及び／またはヘルパー機能）のうちの任意の１つ以上が、当業者に知られている方法を使用して、必要な成分のうちの１つ以上を含むように操作された安定な宿主細胞によって提供され得る。最も適切には、そのような安定な宿主細胞は、誘導性プロモーターの制御下で必要な構成成分（複数可）を含む。しかし、必要な構成成分（複数可）は、構成的プロモーターの制御下にあってもよい。好適な誘導性プロモーター及び構成的プロモーターの例は、本明細書に提供される。さらに別の選択肢では、選択された安定な宿主細胞は、構成的プロモーターの制御下にある選択された構成成分（複数可）、及び１つ以上の誘導性プロモーターの制御下にある他の選択された構成成分（複数可）を含み得る。例えば、２９３細胞（構成的プロモーターの制御下のＥ１ヘルパー機能を含む）に由来するが、誘導性プロモーターの制御下のｒｅｐ及び／またはｃａｐタンパク質を含む安定な宿主細胞を生成することができる。当業者は、さらに他の安定な宿主細胞を生成することができる。
【0139】
本開示のｒＡＡＶを産生するために必要な組換えＡＡＶベクター、ｒｅｐ配列、ｃａｐ配列、及びヘルパー機能は、任意の適切な遺伝エレメント（ベクター）を使用して、パッケージング宿主細胞に送達され得る。選択された遺伝エレメントは、本明細書に記載のものなど、任意の好適な方法によって送達され得る。本開示の任意の実施形態を構築するために使用される方法は、核酸操作の当業者に知られており、遺伝子工学、組換え工学、及び合成技術が含まれる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい。同様に、ｒＡＡＶビリオンを生成する方法は周知であり、好適な方法の選択は、本開示を限定するものではない。例えば、Ｋ．Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７０：５２０－５３２（１９９３）及び米国特許第５，４７８，７４５号を参照されたい。
【0140】
いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶは、三重トランスフェクション法を用いて産生され得る（例えば、米国特許第６，００１，６５０号に詳細に記載されているものなど、三重トランスフェクション法に関する内容が参照により本明細書に組み込まれる）。典型的には、組換えＡＡＶは、宿主細胞を組換えＡＡＶベクター（導入遺伝子及び／または阻害性核酸を含む）でトランスフェクトして、ＡＡＶ粒子、ＡＡＶヘルパー機能ベクター、及びアクセサリー機能ベクターにパッケージングすることによって産生される。ＡＡＶヘルパー機能ベクターは、生産的なＡＡＶ複製及びキャプシド化のためにトランスで機能する「ＡＡＶヘルパー機能」配列（例えば、ｒｅｐ及びｃａｐ）をコードする。いくつかの実施形態では、ＡＡＶヘルパー機能ベクターは、検出可能ないかなる野生型ＡＡＶビリオン（例えば、機能的なｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子を含むＡＡＶビリオン）も生じさせることなく、効率的なＡＡＶベクター産生を支援する。本開示での使用に好適であるベクターの非限定的な例としては、ｐＨＬＰ１９（米国特許第６，００１，６５０号に記載）、及びｐＲｅｐ６ｃａｐ６ベクター（米国特許第６，１５６，３０３号に記載）が挙げられる。これらの明細書が両方とも、全体が参照により本明細書に組み込まれる。アクセサリー機能ベクターは、ＡＡＶが複製に依存する非ＡＡＶ由来のウイルス及び／または細胞機能（例えば、「アクセサリー機能」）のヌクレオチド配列をコードする。アクセサリー機能としては、これらに限定されないが、ＡＡＶ遺伝子転写の活性化、ステージ特異的ＡＡＶ ｍＲＮＡスプライシング、ＡＡＶ ＤＮＡ複製、ｃａｐ発現産物の合成、及びＡＡＶキャプシドアセンブリに関与する部分など、ＡＡＶ複製に必要な機能が挙げられる。ウイルスベースのアクセサリー機能は、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス１型以外）、及びワクシニアウイルスなどの既知のヘルパーウイルスのいずれかに由来し得る。
【0141】
組換えウイルスベクター粒子
本開示は、とりわけ、組換えウイルスベクター粒子（例えば、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子、またはｒＡＡＶ粒子）を産生するための方法、組成物、及び系を提供する。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶゲノム及びキャプシドを含み得る。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ粒子は、（ｉ）プロモーター、及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノム、及びキャプシドを含み得る。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ粒子は、（ｉ）プロモーター、及び（ｉｉ）少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノム、及びキャプシドを含み得る。組換えウイルスベクターは、遺伝子を哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）に挿入するために広く使用されるようになった。ウイルスベクターの多くの形態を使用して、ペイロード（例えば、本明細書に記載のペイロード）を細胞、組織、または生物に送達することができる。
本開示は、とりわけ、組換えウイルスベクター粒子（例えば、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子、またはｒＡＡＶ粒子）を産生するための方法、組成物、及び系を提供する。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶゲノム及びキャプシドを含み得る。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ粒子は、（ｉ）プロモーター、及び（ｉｉ）少なくとも１つのｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノム、及びキャプシドを含み得る。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶ粒子は、（ｉ）プロモーター、及び（ｉｉ）少なくとも２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノム、及びキャプシドを含み得る。組換えウイルスベクターは、遺伝子を哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）に挿入するために広く使用されるようになった。ウイルスベクターの多くの形態を使用して、ペイロード（例えば、本明細書に記載のペイロード）を細胞、組織、または生物に送達することができる。
【0142】
組換えウイルスベクターの非限定的な例としては、これらに限定されないが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レトロウイルス（例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルス、またはラウス肉腫ウイルス）、アデノウイルス、ＳＶ４０型ウイルス、ポリオーマウイルス、エプスタイン－バーウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、またはポリオウイルスが挙げられる。
【0143】
いくつかの実施形態では、組換えウイルスベクターは、レトロウイルスベクターを含むか、またはレトロウイルスベクターである。レトロウイルスは、レトロウイルス科のウイルス科に属するエンベロープウイルスである。複製欠損レトロウイルスの産生のためのプロトコールは、当技術分野で知られている（例えば、Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，Ｍ．，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９０）及びＭｕｒｒｙ，Ｅ．Ｊ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．（１９９１）を参照されたい。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。複数のレトロウイルス系が当技術分野で知られている（例えば、米国特許第５，９９４，１３６号、同第６，１６５，７８２号、及び同第６，４２８，９５３号を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、レトロウイルスは、レトロウイルス科のレンチウイルスを含むか、またはレンチウイルスである。いくつかの実施形態では、レンチウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２）、サル免疫不全ウイルス（Ｓ１Ｖ）、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウマ伝染性貧血（ＥＩＡ）、またはビスナウイルスを含むか、またはそれらである。
【0144】
いくつかの実施形態では、組換えウイルスベクターは、アデノウイルスベクターを含むか、またはアデノウイルスベクターである。アデノウイルスベクターは、任意の起源、サブグループ、サブタイプ、血清型、またはそれらの混合物由来であり得る。例えば、アデノウイルスは、サブグループＡ（例えば、血清型１２、１８、または３１）、サブグループＢ（例えば、血清型３、７、１１、１４、１６、２１、３４、３５、または５０）、サブグループＣ（例えば、血清型１、２、５、または６）、サブグループＤ（例えば、血清型８、９、１０、１３、１５、１７、１９、２０、２２～３０、３２、３３、３６～３９、または４２～４８）、サブグループＥ（例えば、血清型４）、サブグループＦ（例えば、血清型４０または４１）、未分類の血清群（例えば、血清型４９または５１）のものまたは任意の他のアデノウイルス血清型であり得る。アデノウイルス血清型１～５１は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．）から入手可能である。
【0145】
非グループＣアデノウイルス、さらには非ヒトアデノウイルスを使用して、複製欠損アデノウイルスベクターを調製できる。非グループＣアデノウイルスベクター、非グループＣアデノウイルスベクターを作製する方法、及び非グループＣアデノウイルスベクターを使用する方法は、例えば、米国特許第５，８０１，０３０号、同第５，８３７，５１１号、及び同第５，８４９，５６１号、ならびに国際特許出願第ＷＯ９７／１２９８６号及び同第ＷＯ９８／５３０８７号に開示され、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。アデノウイルスベクターのさらなる例は、米国公開第２０１５００９３８３１号、同第２０１４０２４８３０５号、同第２０１２０２８３３１８号、同第２０１００００８８８９号、同第２００９０１７５８９７号、及び同第２００９００８８３９８号に見出すことができ、これらのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0146】
いくつかの実施形態では、組換えウイルスベクターは、アルファウイルスを含むか、またはアルファウイルスである。例示的なアルファウイルスとしては、これらに限定されないが、シンドビスウイルス、アウラウイルス、ババンキウイルス、バーマーフォレストウイルス、ベバルウイルス、Ｃａｂａｓｓｏｕウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エバーグレイズウイルス、フォートモーガンウイルス、ゲタウイルス、ハイランズＪウイルス、Ｋｙｚｙｌａｇａｃｈウイルス、マヤロウイルス、Ｍｅ Ｔｒｉウイルス、Ｍｉｄｄｅｌｂｕｒｇウイルス、モッソダスペドラスウイルス、ムカンボウイルス、Ｎｄｕｍｕウイルス、オニョンニョンウイルス、Ｐｉｘｕｎａウイルス、リオネグロウイルス、ロスリバーウイルス、サケ膵臓病ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ミナミゾウアザラシウイルス、Ｔｏｎａｔｅウイルス、Ｔｒｏｃａｒａウイルス、Ｕｎａウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、西部馬脳炎ウイルス、ワタロアウイルスが挙げられる。一般に、そのようなウイルスのゲノムは、宿主細胞の細胞質中で翻訳され得る非構造タンパク質（例えば、レプリコン）及び構造タンパク質（例えば、キャプシド及びエンベロープ）をコードする。ロスリバーウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、及びベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）はすべて、導入遺伝子送達用のウイルストランスファーベクターの開発に使用されている。偽型ウイルスは、アルファウイルスのエンベロープ糖タンパク質とレトロウイルスのキャプシドとを組み合わせることによって形成され得る。アルファウイルスベクターの例は、米国公開第２０１５００５０２４３号、同第２００９０３０５３４４号、及び同第２００６０１７７８１９号に見出すことができ、これらのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0147】
いくつかの実施形態では、組換えウイルスベクターは、ＡＡＶベクターを含むか、またはＡＡＶベクターである。ＡＡＶ系は、一般に、当技術分野でよく知られている（例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ａｎｄ Ｖｏｓ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１７（６）：１１１０－１７（１９９４）；Ｃｏｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９（１３）：６０９４－９８（１９９２）；Ｃｕｒｉｅｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎ，１３（２－３）：１４１－６４（１９９４）；Ｍｕｚｙｃｚｋａ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５８：９７－１２９（１９９２）；及びＡｓｏｋａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０（４）：６９９－７０８（２０１２）を参照のこと）。ＡＡＶベクターを生成し、使用するための方法は、例えば、米国特許第５，１３９，９４１号及び同第４，７９７，３６８号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0148】
一般に、本明細書に記載の方法、組成物、及び系で使用するためのＡＡＶベクターは、任意のＡＡＶ血清型のものであり得る。ＡＡＶ血清型は、一般に、異なる組織に感染するための異なる指向性を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、指向性に基づいて選択される。これらに限定されないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３Ａ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ７４、ＡＡＶ－ＨＳＣ１－１７、ＡＡＶ－ＣＢｒ、ＡＡＶ－ＣＬｖ、ＡＡＶ－ＣＬｇ、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｎ、またはＡＡＶ．ＣＡＰ－Ｂ１～ＡＡＶ．ＣＡＰ－Ｂ２５、及びそのバリアントまたはハイブリッドなど、いくつかのＡＡＶ血清型の特性が決定されている。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、ＡＡＶ２／５、ＡＡＶ２／６、ＡＡＶ２／８またはＡＡＶ２／９ベクター（例えば、ＡＡＶ２ ＩＴＲを有するＡＡＶ６、ＡＡＶ８またはＡＡＶ９血清型）を含むか、またはそれらである。
【0149】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、米国特許第７，９０６，１１１号；同第６，７５９，２３７号；同第７，１０５，３４５号；同第７，１８６，５５２号；同第９，１６３，２６０号；同第９，５６７，６０７号；同第４，７９７，３６８号；同第５，１３９，９４１号；同第５，２５２，４７９号；同第６，２６１，８３４号；同第７，７１８，４２４号；同第８，５０７，２６７号；同第８，８４６，３８９号；同第６，９８４，５１７号；同第７，４７９，５５４号；同第６，１５６，３０３号；同第８，９０６，６７５号；同第７，１９８，９５１号；同第１０，０４１，０９０号；同第９，７９０，４７２号；同第１０，３０８，９５８号；同第１０，５２６，６１７号；同第７，２８２，１９９号；同第７，７９０，４４９号；同第８，９６２，３３２号；同第９，５８７，２５０号；同第１０，５９０，４３５号；同第１０，２６５，４１７号；同第１０，４８５，８８３号；同第７，５８８，７７２号；同第８，０６７，０１号；同第８，５７４，５８３号；同第８，９０６，３８７号；同第８，７３４，８０９号；同第９，２８４，３５７号；同第１０，０３５，８２５号；同第８，６２８，９６６号；同第８，９２７，５１４号；同第９，６２３，１２０号；同第９，７７７，２９１号；同第９，７８３，８２５号；同第９，８０３，２１８号；同第９，８３４，７８９号；同第９，８３９，６９６号；同第９，５８５，９７１号；または同第１０，５１９，１９８号；米国公開第２０１７／０１６６９２６号；同第２０１９／００１５５２７号；同第２０１９／００５４１８８号；または同第２０２０／００８０１０９号；または国際公開第ＷＯ２０１８／１６０５８２号、同第ＷＯ２０２０／０２８７５１号、または同第ＷＯ２０２０／０６８９９０号に記載のＡＡＶゲノム配列またはそのバリアントに由来し、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0150】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ９配列に変異を有するかまたは含み得る（例えば、Ｎ Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １９（６）：１０７０－１０７８（２０１１）に記載のとおりであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＡＶ９血清型は、これらに限定されないが、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、及びＡＡＶ９．８４を含み得る。ある実施形態では、ＡＡＶ９バリアントは、ＡＡＶｈｕ６８またはそのバリアントを含むか、またはそれらである（例えば、ＷＯ２０１８／１６０５８５に記載のとおりであり、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。他のＡＡＶベクターは、例えば、Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．２０１０ Ｆｅｂ １５；８１（２－３）：２７３に記載のとおりであり、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0151】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、天然ＡＡＶを含むか、または天然ＡＡＶである。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、修飾ＡＡＶまたは天然ＡＡＶのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、遺伝子療法のための１つ以上の特性を改善するためにＡＡＶ配列に修飾を導入するために、指向性進化によって、例えば、ＤＮＡシャフリング、ペプチド挿入、またはランダム突然変異誘発によって生成され得る。いくつかの実施形態では、そのような修飾は、中和抗体による免疫応答または認識を回避するかまたは軽減し、及び／またはより効率的な及び／または標的化された形質導入が可能になる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０．２（２０１２）：３２９－３３８を参照されたい）。指向性進化を使用してＡＡＶベクターを操作する方法は、例えば、米国特許第８，６３２，７６４号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、修飾ＡＡＶは、特定の指向性を含むように修飾される。
【0152】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、例えば、大きいペイロード（例えば、約５ｋｂを超えるペイロード）の送達のため、及び／または単一ＡＡＶベクターの投与に関連する安全性の問題に対処するために、二重または三重ＡＡＶベクターであり得る。いくつかの実施形態では、二重ＡＡＶベクターは、２つの別個のＡＡＶベクターを含み得、それぞれが、目的の大きいペイロードの完全配列のフラグメントを含み、再結合されたときに、これらのフラグメントは、目的の大きいペイロードの完全配列またはその機能部分を形成する。いくつかの実施形態では、三重ＡＡＶベクターは、３つの別個のＡＡＶベクターを含み得、それぞれが、目的の大きいペイロードの配列のフラグメントを含み、再結合されたときに、これらのフラグメントは、目的の大きいペイロードの完全配列またはその機能部分を形成する。
【0153】
複数のＡＡＶ（例えば、二重または三重ＡＡＶベクター）を同じ細胞に送達し、同時形質導入することができ、そこで目的のペイロードのフラグメントが再結合し、目的のペイロード全体の単一のｍＲＮＡ転写物を生成する。いくつかの実施形態では、フラグメント化されたペイロードは、重複しない配列を含む。いくつかの実施形態では、フラグメント化されたペイロードは、指定された重複配列を含む。いくつかの実施形態では、二重または三重トランスフェクションのための複数のＡＡＶベクターは、同じタイプのＡＡＶベクター（例えば、同じ血清型及び／または同じ構築物）であってもよい。いくつかの実施形態では、二重または三重トランスフェクションのための複数のＡＡＶベクターは、異なるタイプのＡＡＶベクター（例えば、異なる血清型または異なる構築物）であってもよい。
【0154】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、一本鎖（ｓｓ）または自己相補的（ｓｃ）ＡＡＶ核酸ベクターを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、発現構築物と、発現構築物に隣接するＩＴＲ配列（例えば、野生型ＩＴＲ配列または操作ＩＴＲ配列）を含む１つ以上の領域とを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、ウイルスキャプシドによってキャプシド化される。いくつかの実施形態では、ウイルスキャプシドは、６０個のキャプシドタンパク質サブユニットを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスキャプシドは、ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３を含む。いくつかの実施形態では、ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３サブユニットは、それぞれ約１：１：１０の比率でキャプシド内に存在する。
【0155】
ＡＡＶベクターのＩＴＲ配列は、任意のＡＡＶ血清型（例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３Ａ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ７４、ＡＡＶ－ＨＳＣ１－１７、ＡＡＶ－ＣＢｒ、ＡＡＶ－ＣＬｖ、ＡＡＶ－ＣＬｇ、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ－ＰＨＰ．Ｎ、またはＡＡＶ．ＣＡＰ－Ｂ１～ＡＡＶ．ＣＡＰ－Ｂ２５、またはそれらのバリアントもしくはハイブリッド）に由来し得る。いくつかの実施形態では、ＩＴＲ配列は、例えば、米国特許第７，９０６，１１１号；同第６，７５９，２３７号；同第７，１０５，３４５号；同第７，１８６，５５２号；同第９，１６３，２６０号；同第９，５６７，６０７号；同第４，７９７，３６８号；同第５，１３９，９４１号；同第５，２５２，４７９号；同第６，２６１，８３４号；同第７，７１８，４２４号；同第８，５０７，２６７号；同第８，８４６，３８９号；同第６，９８４，５１７号；同第７，４７９，５５４号；同第６，１５６，３０３号；同第８，９０６，６７５号；同第７，１９８，９５１号；同第１０，０４１，０９０号；同第９，７９０，４７２号；同第１０，３０８，９５８号；同第１０，５２６，６１７号；同第７，２８２，１９９号；同第７，７９０，４４９号；同第８，９６２，３３２号；同第９，５８７，２５０号；同第１０，５９０，４３５号；同第１０，２６５，４１７号；同第１０，４８５，８８３号；同第７，５８８，７７２号；同第８，０６７，０１号；同第８，５７４，５８３号；同第８，９０６，３８７号；同第８，７３４，８０９号；同第９，２８４，３５７号；同第１０，０３５，８２５号；同第８，６２８，９６６号；同第８，９２７，５１４号；同第９，６２３，１２０号；同第９，７７７，２９１号；同第９，７８３，８２５号；同第９，８０３，２１８号；同第９，８３４，７８９号；同第９，８３９，６９６号；同第９，５８５，９７１；または同第１０，５１９，１９８号；米国公開第２０１７／０１６６９２６号；同第２０１９／００１５５２７号；同第２０１９／００５４１８８号；または同第２０２０／００８０１０９号；または国際公開第ＷＯ２０１８／１６０５８２号、同第ＷＯ２０２０／０２８７５１号、または同第ＷＯ２０２０／０６８９９０号に記載のとおりであり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0156】
ＩＴＲ配列及びＩＴＲ配列を含むプラスミドは、当技術分野で公知であり、市販されている（例えば、Ｖｅｃｔｏｒ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ｃｅｌｌｂｉｏｌａｂｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａ；及びＡｄｄｇｅｎｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから市販されている製品及びサービス；ならびに以下に記載のもの、Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．．ＰＮＡＳ．１９９６ Ｎｏｖ ２６；９３（２４）：１４０８２－７；Ｍａｃｈｉｄａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（商標）．Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １０．１３８５／１－５９２５９－３０４－６：２０１（著作権）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．２００３．Ｃｈａｐｔｅｒ １０．Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ；ならびに米国特許第５，１３９，９４１号及び同第５，９６２，３１３号を参照されたい；そのそれぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【0157】
ＡＡＶベクターは、これらに限定されないが、任意の以下の血清型またはそのバリアントから選択される血清型を含み得るか、またはそれらをベースとし得る；ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ１、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．ｌ、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．ｌ７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．ｌ５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．ｌ６、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ｌｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．ｌ、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．ｔ１９、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ変異体、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ変異体、ＢＡＡＶ、Ｂ Ｐ６１ ＡＡＶ、Ｂ Ｐ６２ ＡＡＶ、Ｂ Ｐ６３ＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、日本ＡＡＶ１０、トゥルータイプＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＡＶ、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶ ＳＭ１００－１０、ＡＡＶ ＳＭ１００－３、ＡＡＶ ＳＭ１０－１、ＡＡＶ ＳＭ１０－２、及びＡＡＶ ＳＭ１０－８。
【0158】
ＡＡＶ血清型は、任意の数の種に由来し得る。例えば、ＡＡＶは、例えば米国特許第９，２３８，８００号に記載（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）のトリＡＡＶ（ＡＡＡＶ）であってもよいし、それを含んでもよい。ＡＡＶ血清型は、例えば米国特許第９，１９３，７６９号または第７，４２７，３９６号（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のウシＡＡＶ（ＢＡＡＶ）であってもよく、またはそれを含んでもよい。ＡＡＶは、例えば、米国特許第７４２７３９６号に記載（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）のヤギＡＡＶであるか、またはそれを含み得る。ＡＡＶ血清型はまた、前述のいずれかのバリアントまたはハイブリッドであってもよい。
【0159】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、例えば、Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １９（６）：１０７０－１０７８（２０１１）（これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の、アミノ酸３９０～６２７（ＶＰ１ナンバリング）に変異を有するＡＡＶ９キャプシドライブラリーから生成された血清型であるか、またはそれを含み得る。ＡＡＶ血清型（対応するヌクレオチド及びアミノ酸置換を有する）としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる；ＡＡＶ９．１（Ｇ１５９４Ｃ；Ｄ５３２Ｈ）、ＡＡＶ６．２（Ｔ１４１８Ａ及びＴ１４３６Ｘ；Ｖ４７３Ｄ及びＩ４７９Ｋ）、ＡＡＶ９．３（Ｔ１２３８Ａ；Ｆ４１３Ｙ）、ＡＡＶ９．４（Ｔ１２５０Ｃ及びＡ１６１７Ｔ；Ｆ４１７Ｓ）、ＡＡＶ９．５（Ａ１２３５Ｇ、Ａ１３１４Ｔ、Ａ１６４２Ｇ、Ｃ１７６０Ｔ；Ｑ４１２Ｒ、Ｔ５４８Ａ、Ａ５８７Ｖ）、ＡＡＶ９．６（Ｔ１２３１Ａ；Ｆ４１１Ｉ）、ＡＡＶ９．９（Ｇ１２０３Ａ、Ｇ１７８５Ｔ；Ｗ５９５Ｃ）、ＡＡＶ９．１０（Ａ１５００Ｇ、Ｔ１６７６Ｃ；Ｍ５５９Ｔ）、ＡＡＶ９．１１（Ａ１４２５Ｔ、Ａ１７０２Ｃ、Ａ１７６９Ｔ；Ｔ５６８Ｐ、Ｑ５９０Ｌ）、ＡＡＶ９．１３（Ａ１３６９Ｃ、Ａ１７２０Ｔ；Ｎ４５７Ｈ、Ｔ５７４Ｓ）、ＡＡＶ９．１４（Ｔ１３４０Ａ、Ｔ１３６２Ｃ、Ｔ１５６０Ｃ、Ｇ１７１３Ａ；Ｌ４４７Ｈ）、ＡＡＶ９．１６（Ａ１７７５Ｔ；Ｑ５９２Ｌ）、ＡＡＶ９．２４（Ｔ１５０７Ｃ、Ｔ１５２１Ｇ；Ｗ５０３Ｒ）、ＡＡＶ９．２６（Ａ１３３７Ｇ、Ａ１７６９Ｃ；Ｙ４４６Ｃ、Ｑ５９０Ｐ）、ＡＡＶ９．３３（Ａ１６６７Ｃ；Ｄ５５６Ａ）、ＡＡＶ９．３４（Ａ１５３４Ｇ、Ｃ１７９４Ｔ；Ｎ５１２Ｄ）、ＡＡＶ９．３５（Ａ１２８９Ｔ、Ｔ１４５０Ａ、Ｃ１４９４Ｔ、Ａ１５１５Ｔ、Ｃ１７９４Ａ、Ｇ１８１６Ａ；Ｑ４３０Ｌ、Ｙ４８４Ｎ、Ｎ９８Ｋ、Ｖ６０６Ｉ）、ＡＡＶ９．４０（Ａ１６９４Ｔ、Ｅ５６５Ｖ）、ＡＡＶ９．４１（Ａ１３４８Ｔ、Ｔ１３６２Ｃ；Ｔ４５０Ｓ）、ＡＡＶ９．４４（Ａ１６８４Ｃ、Ａ１７０１Ｔ、Ａ１７３７Ｇ；Ｎ５６２Ｈ、Ｋ５６７Ｎ）、ＡＡＶ９．４５（Ａ１４９２Ｔ、Ｃ１８０４Ｔ；Ｎ４９８Ｙ、Ｌ６０２Ｆ）、ＡＡＶ９．４６（Ｇ１４４１Ｃ、Ｔ１５２５Ｃ、Ｔ１５４９Ｇ；Ｇ４８１Ｒ、Ｗ５０９Ｒ、Ｌ５１７Ｖ）、９．４７（Ｇ１２４１Ａ、Ｇ１３５８Ａ、Ａ１６６９Ｇ、Ｃ１７４５Ｔ；Ｓ４１４Ｎ、Ｇ４５３Ｄ、Ｋ５５７Ｅ、Ｔ５８２Ｉ）、ＡＡＶ９．４８（Ｃ１４４５Ｔ、Ａ１７３６Ｔ；Ｐ４８２Ｌ、Ｑ５７９Ｌ）、ＡＡＶ９．５０（Ａ１６３８Ｔ、Ｃ１６８３Ｔ、Ｔ１８０５Ａ；Ｑ５４６Ｈ、Ｌ６０２Ｈ）、ＡＡＶ９．５３（Ｇ１３０１Ａ、Ａ１４０５Ｃ、Ｃ１６６４Ｔ、Ｇ１８１１Ｔ；Ｒ１３４Ｑ、Ｓ４６９Ｒ、Ａ５５５Ｖ、Ｇ６０４Ｖ）、ＡＡＶ９．５４（ＣＩ５３１Ａ、Ｔ１６０９Ａ；Ｌ５１１Ｉ、Ｌ５３７Ｍ）、ＡＡＶ９．５５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）、ＡＡＶ９．５８（Ｃ１４７５Ｔ、Ｃ１５７９Ａ；Ｔ４９２Ｉ、Ｈ５２７Ｎ）、ＡＡＶ．５９（Ｔ１３３６Ｃ；Ｙ４４６Ｈ）、ＡＡＶ９．６１（Ａ１４９３Ｔ；Ｎ４９８Ｉ）、ＡＡＶ９．６４（Ｃ１５３１Ａ、Ａ１６１７Ｔ；Ｌ５１１Ｉ）、ＡＡＶ９．６５（Ｃ１３３５Ｔ、Ｔ１５３０Ｃ、Ｃ１５６８Ａ；Ａ５２３Ｄ）、ＡＡＶ９．６８（Ｃ１５１０Ａ；Ｐ５０４Ｔ）、ＡＡＶ９．８０（Ｇ１４４１Ａ、；Ｇ４８１Ｒ）、ＡＡＶ９．８３（Ｃ１４０２Ａ、Ａ１５００Ｔ；Ｐ４６８Ｔ、Ｅ５００Ｄ）、ＡＡＶ９．８７（Ｔ１４６４Ｃ、Ｔ１４６８Ｃ；Ｓ４９０Ｐ）、ＡＡＶ９．９０（Ａ１１９６Ｔ；Ｙ３９９Ｆ）、ＡＡＶ９．９１（Ｔ１３１６Ｇ、Ａ１５８３Ｔ、Ｃ１７８２Ｇ、Ｔ１８０６Ｃ；Ｌ４３９Ｒ、Ｋ５２８Ｉ）、ＡＡＶ９．９３（Ａ１２７３Ｇ、Ａ１４２１Ｇ、Ａ１６３８Ｃ、Ｃ１７１２Ｔ、Ｇ１７３２Ａ、Ａ１７４４Ｔ、Ａ１８３２Ｔ；Ｓ４２５Ｇ、Ｑ４７４Ｒ、Ｑ５４６Ｈ、Ｐ５７１Ｌ、Ｇ５７８Ｒ、Ｔ５８２Ｓ、Ｄ６１１Ｖ）、ＡＡＶ９．９４（Ａ１６７５Ｔ；Ｍ５５９Ｌ）、及びＡＡＶ９．９５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）。
【0160】
いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、修飾キャプシドタンパク質（例えば、修飾ＶＰ３領域を含むキャプシドタンパク質）などのキャプシドを含む。修飾キャプシドタンパク質を産生する方法は、当技術分野で知られている（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１３０３１０４４３を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、野生型キャプシドタンパク質中の表面露出アミノ酸（例えば、表面露出チロシン）に対応する位置に少なくとも１つの非天然アミノ酸置換を含む修飾キャプシドタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、野生型キャプシドタンパク質中の表面露出チロシンアミノ酸に対応する位置に非チロシンアミノ酸（例えば、フェニルアラニン）、野生型キャプシドタンパク質中の表面露出スレオニンアミノ酸に対応する位置に非スレオニンアミノ酸（例えば、バリン）、野生型キャプシドタンパク質中の表面露出リジンアミノ酸に対応する位置に非リジンアミノ酸（例えば、グルタミン酸）、野生型キャプシドタンパク質中の表面露出セリンアミノ酸に対応する位置に非セリンアミノ酸（例えば、バリン）、またはそれらの組み合わせを含む、修飾キャプシドタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶベクターは、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれ以上のアミノ酸置換を有する修飾キャプシドタンパク質を含むキャプシドを含む。
【0161】
対象への送達に好適であるＡＡＶウイルスベクターを生成し、単離するためのさらなる方法は、例えば、米国特許第７，７９０，４４９号；米国特許第７，２８２，１９９号；ＷＯ２００３／０４２３９７；ＷＯ２００５／０３３３２１、ＷＯ２００６／１１０６８９；及び米国特許第７，５８８，７７２号に記載されており、これらのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0162】
使用方法
本開示は、とりわけ、ＡＬＳを有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の阻害性核酸を対象に投与して、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害するステップを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上の阻害性核酸の治療有効量を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法には、ＳＯＤ１の発現を阻害する２つ以上の阻害性核酸の治療有効量を投与する方法を含む。いくつかの実施形態では、対象に投与される２つ以上の阻害性核酸は、異なる配列を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、組換えＡＡＶベクターを介して投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、標的核酸の発現を阻害する組換えＡＡＶベクターを提供する治療有効量の組成物を投与する方法を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＳＯＤ１の発現を阻害する組換えＡＡＶベクターを提供する治療有効量の組成物を投与する方法を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、標的核酸（例えば、ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ）に相補的な１つ以上のガイド配列を含む１つ以上のＲＮＡ分子を含むか、またはそれらからなり、それにより標的核酸の阻害を促進させる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、２つ以上のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の方法は、ＳＯＤ１を標的とする１つ以上のｍｉＲＮＡを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶを投与するステップを含む。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の方法は、ＳＯＤ１を標的とする２つ以上のｍｉＲＮＡを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶを投与するステップを含む。
本開示は、とりわけ、ＡＬＳを有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の阻害性核酸を対象に投与して、ＡＬＳの病因を引き起こすかまたはそれに関与する遺伝子の発現を阻害するステップを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＯＤ１の発現を阻害する１つ以上の阻害性核酸の治療有効量を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法には、ＳＯＤ１の発現を阻害する２つ以上の阻害性核酸の治療有効量を投与する方法を含む。いくつかの実施形態では、対象に投与される２つ以上の阻害性核酸は、異なる配列を含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、組換えＡＡＶベクターを介して投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、標的核酸の発現を阻害する組換えＡＡＶベクターを提供する治療有効量の組成物を投与する方法を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＳＯＤ１の発現を阻害する組換えＡＡＶベクターを提供する治療有効量の組成物を投与する方法を含む。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、標的核酸（例えば、ＳＯＤ１ ｍＲＮＡ）に相補的な１つ以上のガイド配列を含む１つ以上のＲＮＡ分子を含むか、またはそれらからなり、それにより標的核酸の阻害を促進させる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、１つ以上のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、２つ以上のｍｉＲＮＡを含むかまたはそれらからなる。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の方法は、ＳＯＤ１を標的とする１つ以上のｍｉＲＮＡを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶを投与するステップを含む。いくつかの好ましい実施形態では、本開示の方法は、ＳＯＤ１を標的とする２つ以上のｍｉＲＮＡを含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶを投与するステップを含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＩＴＲ配列が隣接する導入遺伝子または阻害性核酸を含む修飾ＡＡＶゲノムを含む組換えＡＡＶベクターを含み、ここで、ＩＴＲ配列は、任意のＡＡＶ血清型に由来し得る。いくつかの実施形態では、本開示のＩＴＲ配列は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、またはそれらの任意の組み合わせからなる群からのＩＴＲ配列を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示のＩＴＲ配列は、当技術分野で知られている方法を使用して操作されたまたは修飾されたＩＴＲ配列を含み得る。
【0164】
本開示は、ＡＬＳの治療のために阻害性核酸を投与するステップを含む方法を提供し、阻害性核酸は、阻害性核酸の転写を促進する任意のプロモーターに動作可能に連結することができる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、構成的または誘導性プロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、ＣＭＶ、ＥＦ１ａ、ＳＶ４０、ＰＧＫ、ＰＧＫ１、Ｕｂｃ、ヒトベータアクチン、ベータアクチンロング（ＢＡｃｔＬ）、ＣＡＧ、ＣＢＡ、ＣＢｈ、ＴＲＥ、Ｕ６、Ｈ１、７ＳＫ、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるプロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、修飾または操作されたプロモーターに動作可能に連結される。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、組織または細胞特異的プロモーターに動作可能に連結されて、目的の疾患または障害（例えば、ＡＬＳ）において特に影響を受ける組織または細胞のサブセットのターゲティングが可能になる。いくつかの実施形態では、本開示の阻害性核酸は、本明細書に記載の１つ以上のプロモーターに動作可能に連結される。
【0165】
本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸は、５’調節エレメント及び／または３’調節エレメントに動作可能に連結され得る。本開示のいくつかの実施形態では、阻害性核酸はまた、イントロン配列を含み得る。いくつかの実施形態では、阻害性核酸は、必要に応じて５’非翻訳領域及び３’非翻訳領域を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＡＴＡボックス、キャッピング配列、ＣＡＡＴ配列、エンハンサーエレメント、ＩＲＥＳ、及びそれらの組み合わせなどの転写に関与する配列を含む阻害性核酸を提供する。本開示のいくつかの実施形態では、３’調節エレメントは、ポリＡテイル、ＡＵリッチエレメント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、転写に関与する配列は、ＷＰＲＥ及びＰ２Ａを含む。
【0166】
本開示のいくつかの追加の実施形態では、組換えＡＡＶは、プロモーターに動作可能に連結されたレポータータンパク質配列を含み得る。いくつかの実施形態では、レポータータンパク質配列は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはその任意のバリアントであり得る。いくつかの実施形態では、レポートタンパク質配列は、ルシフェラーゼタンパク質またはその任意のバリアントであり得る。
【0167】
本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、ｒＡＡＶベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、（ｂ）キャプシドと、を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0168】
本開示は、対象中のＣＮＳ組織に２つ以上の抗ＳＯＤ１ ｍｉＲＮＡを同時に送達するための方法をさらに提供し、本方法は、組み換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する治療有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、（ｂ）キャプシドとを含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0169】
本開示は、細胞内のＳＯＤ１の発現を阻害する方法を提供し、本方法は、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターを提供する組成物を投与するステップを含み、ここで、ｒＡＡＶベクターは、（ａ）（ｉ）プロモーター及び（ｉｉ）２つ以上の異なるｍｉＲＮＡ配列を含む修飾ＡＡＶゲノムと、（ｂ）キャプシドとを含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、ＳＯＤ１を標的とするガイド鎖、及び足場配列を含み、２つ以上のｍｉＲＮＡ配列のそれぞれは、プロモーターに動作可能に連結される。
【0170】
本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、（ｉ）本明細書に提供されるｒＡＡＶ粒子を提供する治療有効量の組成物と、（ｉｉ）１つ以上の免疫抑制剤と、を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、アブロシチニブ、バリシチニブ、シクロスポリン、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、メチルプレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、プレドニゾン、リツキシマブ、ルキソリチニブ、シロリムス（ラパマイシン）、ステロイド、タクロリムス（Ｔａｃｒｏ）、トファシチニブ（Ｔｏｆａ）、及びウパダシチニブからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前に投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子と同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子と免疫抑制剤との投与の間の期間は、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１２週間、少なくとも６か月、または少なくとも１年、またはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前及び／または投与後に複数回投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書に提供されるｒＡＡＶ粒子の投与後に、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書に提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前に、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年投与される。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、本明細書で提供されるｒＡＡＶ粒子の投与前及び投与後に投与され得る。
【0171】
医薬組成物
一般に、本開示の組成物は、患者の状態に応じて、薬学的に許容される担体または賦形剤に製剤化された、錠剤、粉末、または液体などの任意の形態で投与され得る。さらに、結合剤、増量剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、香味剤、及び他の添加剤など、当技術分野で周知の非活性成分は、任意により、１つ以上の投与される剤と共に製剤化されるか、または腸の炎症のリスクの増大または特定の化合物の吸収の妨害など、患者への負の副作用のリスクがある場合には、完全に除外される。
一般に、本開示の組成物は、患者の状態に応じて、薬学的に許容される担体または賦形剤に製剤化された、錠剤、粉末、または液体などの任意の形態で投与され得る。さらに、結合剤、増量剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、香味剤、及び他の添加剤など、当技術分野で周知の非活性成分は、任意により、１つ以上の投与される剤と共に製剤化されるか、または腸の炎症のリスクの増大または特定の化合物の吸収の妨害など、患者への負の副作用のリスクがある場合には、完全に除外される。
【0172】
本開示の組成物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って対象に送達され得る。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり少なくとも１０２０、少なくとも１０１８、少なくとも１０１６、少なくとも１０１４、少なくとも１０１２、少なくとも１０１０、または少なくとも１０８のゲノムコピーの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり最大１０２０、最大１０１８、最大１０１６、最大１０１４、最大１０１２、最大１０１０、または最大１０８ゲノムコピーの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり約１０１１～約１０１６、１０１１～約１０１５、１０１１～約１０１４、１０１１～約１０１３、または１０１１～約１０１２ゲノムコピーの範囲内の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり約１０１１～約１０１３ゲノムコピーの範囲内の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり約１０１３～約１０１４ゲノムコピーの範囲内の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり約１０１３～約１０１５ゲノムコピーの範囲内の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１対象あたり約１０１３～約１０１６ゲノムコピーの範囲内の用量で対象に投与される。
【0173】
本開示の組成物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って対象に送達され得る。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１ｋｇあたり少なくとも１０２０、少なくとも１０１８、少なくとも１０１６、少なくとも１０１４、少なくとも１０１２、少なくとも１０１０、または少なくとも１０８のゲノムコピーの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶは、１ｋｇあたり最大１０２０、最大１０１８、最大１０１６、最大１０１４、最大１０１２、最大１０１０、または最大１０８ゲノムコピーの用量で対象に投与される。
【0174】
投与の経路
本開示の組成物の投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支注入によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。いくつかの実施形態では、好ましい投与方法は、治療を受ける対象からの免疫応答を低減するかまたは防止する。いくつかの実施形態では、好ましい投与方法は、治療を受ける対象における毒性を減少させるかまたは防止する。
本開示の組成物の投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支注入によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。いくつかの実施形態では、好ましい投与方法は、治療を受ける対象からの免疫応答を低減するかまたは防止する。いくつかの実施形態では、好ましい投与方法は、治療を受ける対象における毒性を減少させるかまたは防止する。
【0175】
本開示は、当技術分野で知られている組成物及び方法と比較して、毒性及び／または免疫反応性の低下を呈する、ＡＬＳを治療するための方法をさらに提供する。本開示のいくつかの好ましい実施形態では、毒性及び／または免疫反応性の低下を呈するＡＬＳを治療する方法は、髄腔内注射による阻害性核酸（例えば、ｒＡＡＶの形態）の投与を含む。いくつかの実施形態では、血清ニューロフィラメント（ｐＮＦＨ）測定、及び／またはＣＮＳ組織ならびに末梢器官の組織病理学的分析を使用して、本開示の組成物及び方法、ならびに当技術分野で知られている組成物及び方法の毒性の程度を評価し、これらは比較され得る。
【0176】
本開示の製剤及び組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、活性成分を賦形剤及び／または１つ以上の他の補助成分またはビヒクルと合わせて、その後、必要であれば、かつ／または望ましい場合、生成物を所望の単回もしくは多回投与単位に分割する、成形する及び／またはパッケージングするステップを含む。いくつかの実施形態では、本開示の製剤及び組成物は、緩衝液（例えば、ＰＢＳ）中で投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の製剤及び組成物は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中で投与され得る。
配列表
配列番号１－ｈｕＳＯＤ１－１
ＴＣＴＧＣＴＣＧＡＡＡＴＴＧＡＴＧＡＴＧＣ
配列番号２－ｈｕＳＯＤ１－２
ＡＴＴＡＣＴＴＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＧＡＡ
配列番号３－ｈｕＳＯＤ１－３
ＡＴＧＡＡＣＡＴＧＧＡＡＴＣＣＡＴＧＣＡＧ
配列番号４－ｈｕＳＯＤ１－４
ＴＴＣＡＡＴＡＧＡＣＡＣＡＴＣＧＧＣＣＡＣ
配列番号５－ｈｕＳＯＤ１－５
ＴＡＣＴＴＴＣＴＴＣＡＴＴＴＣＣＡＣＣＴＴ
配列番号６－ｈｕＳＯＤ１－６
ＴＴＴＧＴＡＣＴＴＴＣＴＴＣＡＴＴＴＣＣＡ
配列番号７－ｈｕＳＯＤ１－７
ＴＣＡＧＧＡＴＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＧＣＴ
配列番号８－ｈｕＳＯＤ１－８
ＴＴＡＴＣＡＧＧＡＴＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡ
配列番号９－ｈｕＳＯＤ１－９
ＴＴＡＣＡＧＴＧＴＴＴＡＡＴＧＴＴＴＡＴＣ
配列番号１０－ｈｕＳＯＤ１－１０
ＴＡＣＡＣＴＴＴＴＡＡＧＡＴＴＡＣＡＧＴＧ
配列番号１１－ｈｕＳＯＤ１－１１
ＡＡＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＡＴＴＣＴＧＡＣＡ
配列番号１２－ｈｕＳＯＤ１－１２
ＴＴＴＡＧＴＴＴＧＡＡＴＴＴＧＧＡＴＴＣＴ
配列番号１３－ＬＵＣ制御標的配列
ＣＣＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＴＣＡＡ
配列番号１４－ＲＥＮ制御標的配列
ＡＧＧＡＡＴＴＡＴＡＡＴＧＣＴＴＡＴＣＴＡ
配列番号１５－ＣＡＳＩ－ｅｍＧＦＰ－［阻害性核酸配列］－ＷＰＲＥ
ＴＴＴＡＡＴＴＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＧＴＣＧＡＧＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＧＣＴＣＣＧＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＣＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＣＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＡＣＣＧＣＧＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＡＧＧＴＡＡＧＴＣＣＧＧＣＣＴＣＣＧＣＧＣＣＧＧＧＴＴＴＴＧＧＣＧＣＣＴＣＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＴＣＡＣＧＧＣＧＡＧＣＧＣＴＧＣＣＡＣＧＴＣＡＧＡＣＧＡＡＧＧＧＣＧＣＡＧＧＡＧＣＧＴＴＣＣＴＧＡＴＣＣＴＴＣＣＧＣＣＣＧＧＡＣＧＣＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＡＡＧＡＣＴＣＧＧＣＣＴＴＡＧＡＡＣＣＣＣＡＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＧＡＣＡＴＴＴＴＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＴＴＧＧＧＴＧＡＣＴＣＴＡＧＧＧＣＡＣＴＧＧＴＴＴＴＣＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＧＴＡＧＴＣＣＣＴＴＣＴＣＧＧＣＧＡＴＴＣＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＴＣＣＧＴＧＧＧＧＣＧＧＴＧＡＡＣＧＣＣＧＡＴＧＡＴＧＣＣＴＣＴＡＣＴＡＡＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＴＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＴＡＣＡＧＧＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＧＡＡＣＡＧＡＣＣＧＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＣＴＡＡＣＴＡＧＡＧＡＡＣＣＣＡＣＴＧＣＴＴＡＣＴＧＧＣＴＴＡＴＣＧＡＡＡＴＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧＡＧＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＧＣＴＡＧＴＴＡＡＧＣＴＡＴＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＴＡＡＡＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＴＴＣＡＣＣＧＧＧＧＴＧＧＴＧＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＴＣＧＡＧＣＴＧＧＡＣＧＧＣＧＡＣＧＴＡＡＡＣＧＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＣＡＧＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＧＴＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＡＣＣＣＴＣＧＴＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＣＴＴＣＧＣＣＣＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＣＣＡＣＡＴＧＡＡＧＣＡＧＣＡＣＧＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＴＧＣＣＣＧＡＡＧＧＣＴＡＣＧＴＣＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＣＣＡＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＧＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＣＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＴＴＣＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＡＣＣＧＣＡＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＣＡＴＣＣＴＧＧＧＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＴＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＧＴＣＴＡＴＡＴＣＡＣＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＣＣＧＣＣＡＣＡＡＣＡＴＣＧＡＧＧＡＣＧＧＣＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＣＧＣＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＣＣＣＣＣＡＴＣＧＧＣＧＡＣＧＧＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＣＡＧＴＣＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＡＣＣＣＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＣＧＣＧＡＴＣＡＣＡＴＧＧＴＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＴＣＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＧＡＴＣＡＣＴＣＴＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＧＴＡＡＧＣＴＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＡＴＣＧＴＴＴＡＡＡＧＧＧＡＧＧＴＡＧＴＧＡ－［阻害性核酸配列］－
ＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＴＡＡＴＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＡＡＡＴＴＴＧＴＧＡＡＡＧＡＴＴＧＡＣＴＧＧＴＡＴＴＣＴＴＡＡＣＴＡＴＧＴＴＧＣＴＣＣＴＴＴＴＡＣＧＣＴＡＴＧＴＧＧＡＴＡＣＧＣＴＧＣＴＴＴＡＡＴＧＣＣＴＴＴＧＴＡＴＣＡＴＧＣＴＡＴＴＧＣＴＴＣＣＣＧＴＡＴＧＧＣＴＴＴＣＡＴＴＴＴＣＴＣＣＴＣＣＴＴＧＴＡＴＡＡＡＴＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＧＴＣＴＣＴＴＴＡＴＧＡＧＧＡＧＴＴＧＴＧＧＣＣＣＧＴＴＧＴＣＡＧＧＣＡＡＣＧＴＧＧＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＧＣＴＧＡＣＧＣＡＡＣＣＣＣＣＡＣＴＧＧＴＴＧＧＧＧＣＡＴＴＧＣＣＡＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＣＴＴＴＣＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＧＣＴＴＴＣＣＣＣＣＴＣＣＣＴＡＴＴＧＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＣＴＣＡＴＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＣＴＴＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＴＣＧＧＣＴＧＴＴＧＧＧＣＡＣＴＧＡＣＡＡＴＴＣＣＧＴＧＧＴＧＴＴＧＴＣＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＴＣＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＴＧＧＣＴＧＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＴＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＴＴＣＴＧＣＧＣＧＧＧＡＣＧＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＡＣＧＴＣＣＣＴＴＣＧＧＣＣＣＴＣＡＡＴＣＣＡＧＣＧＧＡＣＣＴＴＣＣＴＴＣＣＣＧＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＣＧＧＣＴＣＴＧＣＧＧＣＣＴＣＴＴＣＣＧＣＧＴＣＴＴＣＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＴＣＡＧＡＣＧＡＧＴＣＧＧＡＴＣＴＣＣＣＴＴＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＣＣＣＧＣＴＧＡＴＣ
配列番号１６－ｍｉＲ－１５５
ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ
配列番号１７－ｍｉＲ－Ｅ
ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＣＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＣＧＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＡＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＧＡＡＴＴＣＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴ
配列番号１８－ｕｌｔｒａｍｉＲ
ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＡＡＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＴＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴＡ
配列番号１９－ｕｌｔｒａｍｉＲ＋ｍｉＲ－１５５
ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＡＡＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＴＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴＡ－［任意のスペーサー］－ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－
［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ
配列番号２０－ｍｉＲ－１５５＋ｕｌｔｒａｍｉＲ
ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～－３０ｂｐ］－
ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ－［任意のスペーサー］－ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＡＡＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＴＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴＡ
配列番号２１－ｍｉＲ－１５５＋ｍｉＲ－Ｅ
ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ－［任意のスペーサー］－ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＣＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＣＧＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＡＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＧＡＡＴＴＣＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴ
配列番号２２－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－２
配列番号２３－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－３
配列番号２４－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－５
配列番号２５－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－７
配列番号２６－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－８
配列番号２７－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－９
配列番号２８－ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１－２
配列番号２９－ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１－３
配列番号３０－ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１－５
配列番号３１－ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１－７
配列番号３２－ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１－８
配列番号３３－ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１－９
配列番号３４－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１－２
配列番号３５－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１－３
配列番号３６－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１－５
配列番号３７－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１－７
配列番号３８－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１－８
配列番号３９－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１－９
配列番号４０－ＣＡＧＧプロモーター完全配列
ＧＡＣＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＡＣＴＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＧＴＣＧＡＧＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＧＣＴＣＣＧＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＣＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＡＣＣＧＣＧＴＴＡＣＴＣＣＣＡＣＡＧＧＴＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＣＧＧＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＧＧＧＣＴＧＴＡＡＴＴＡＧＣＧＣＴＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＡＣＧＧＣＴＴＧＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＡＧＣＣＴＴＧＡＧＧＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＧＧＧＣＣＣＴＴＴＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＧＴＧＣＧＴＧＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＡＧＣＧＣＣＧＣＧＴＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＧＡＧＣＧＣＴＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＣＡＧＴＧＴＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＧＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＣＧＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＣＴＧＣＧＡＧＧＧＧＡＡＣＡＡＡＧＧＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＧＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＧＧＧＴＧＡＧＣＡＧＧＧＧＧＴＧＴＧＧＧＣＧＣＧＴＣＧＧＴＣＧＧＧＣＴＧＣＡＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＡＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＡＧＴＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＧＧＣＣＣＧＧＣＴＴＣＧＧＧＴＧＣＧＧＧＧＣＴＣＣＧＴＡＣＧＧＧＧＣＧＴＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＣＧＣＣＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＡＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＧＧＧＣＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＣＧＡＧＧＣＧＣＧＧＣＧＡＧＣＣＧＣＡＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＴＡＡＴＣＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＧＣＡＧＧＧＡＣＴＴＣＣＴＴＴＧＴＣＣＣＡＡＡＴＣＴＧＴＧＣＧＧＡＧＣＣＧＡＡＡＴＣＴＧＧＧＡＧＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＡＣＣＣＣＣＴＣＴＡＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＧＡＡＧＣＧＧＴＧＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＡＧＧＡＡＡＴＧＧＧＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＣＧＴＣＧＣＣＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＣＴＧＴＣＣＧＣＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＧＧＧＧＴＴＣＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＧＴＧＴＧＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＡＡＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＴＴＴＴＣＣＴＡＣＡＧ
配列番号４１－ＣＭＶエンハンサー
ＧＡＣＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＡＣＴＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧ
配列番号４２－ニワトリベータアクチンプロモーター
ＴＣＧＡＧＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＧＣＴＣＣＧＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＣＧ
配列番号４３－キメライントロン
ＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＣＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＡＣＣＧＣＧＴＴＡＣＴＣＣＣＡＣＡＧＧＴＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＣＧＧＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＧＧＧＣＴＧＴＡＡＴＴＡＧＣＧＣＴＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＡＣＧＧＣＴＴＧＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＡＧＣＣＴＴＧＡＧＧＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＧＧＧＣＣＣＴＴＴＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＧＴＧＣＧＴＧＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＡＧＣＧＣＣＧＣＧＴＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＧＡＧＣＧＣＴＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＣＡＧＴＧＴＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＧＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＣＧＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＣＴＧＣＧＡＧＧＧＧＡＡＣＡＡＡＧＧＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＧＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＧＧＧＴＧＡＧＣＡＧＧＧＧＧＴＧＴＧＧＧＣＧＣＧＴＣＧＧＴＣＧＧＧＣＴＧＣＡＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＡＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＡＧＴＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＧＧＣＣＣＧＧＣＴＴＣＧＧＧＴＧＣＧＧＧＧＣＴＣＣＧＴＡＣＧＧＧＧＣＧＴＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＣＧＣＣＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＡＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＧＧＧＣＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＣＧＡＧＧＣＧＣＧＧＣＧＡＧＣＣＧＣＡＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＴＡＡＴＣＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＧＣＡＧＧＧＡＣＴＴＣＣＴＴＴＧＴＣＣＣＡＡＡＴＣＴＧＴＧＣＧＧＡＧＣＣＧＡＡＡＴＣＴＧＧＧＡＧＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＡＣＣＣＣＣＴＣＴＡＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＧＡＡＧＣＧＧＴＧＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＡＧＧＡＡＡＴＧＧＧＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＣＧＴＣＧＣＣＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＣＴＧＴＣＣＧＣＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＧＧＧＧＴＴＣＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＧＴＧＴＧＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＡＡＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＴＴＴＴＣＣＴＡＣＡＧ
配列番号４４－ＷＰＲＥ配列
ＡＡＴＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＡＡＡＴＴＴＧＴＧＡＡＡＧＡＴＴＧＡＣＴＧＧＴＡＴＴＣＴＴＡＡＣＴＡＴＧＴＴＧＣＴＣＣＴＴＴＴＡＣＧＣＴＡＴＧＴＧＧＡＴＡＣＧＣＴＧＣＴＴＴＡＡＴＧＣＣＴＴＴＧＴＡＴＣＡＴＧＣＴＡＴＴＧＣＴＴＣＣＣＧＴＡＴＧＧＣＴＴＴＣＡＴＴＴＴＣＴＣＣＴＣＣＴＴＧＴＡＴＡＡＡＴＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＧＴＣＴＣＴＴＴＡＴＧＡＧＧＡＧＴＴＧＴＧＧＣＣＣＧＴＴＧＴＣＡＧＧＣＡＡＣＧＴＧＧＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＧＣＴＧＡＣＧＣＡＡＣＣＣＣＣＡＣＴＧＧＴＴＧＧＧＧＣＡＴＴＧＣＣＡＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＣＴＴＴＣＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＧＣＴＴＴＣＣＣＣＣＴＣＣＣＴＡＴＴＧＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＣＴＣＡＴＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＣＴＴＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＴＣＧＧＣＴＧＴＴＧＧＧＣＡＣＴＧＡＣＡＡＴＴＣＣＧＴＧＧＴＧＴＴＧＴＣＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＴＣＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＴＧＧＣＴＧＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＴＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＴＴＣＴＧＣＧＣＧＧＧＡＣＧＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＡＣＧＴＣＣＣＴＴＣＧＧＣＣＣＴＣＡＡＴＣＣＡＧＣＧＧＡＣＣＴＴＣＣＴＴＣＣＣＧＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＣＧＧＣＴＣＴＧＣＧＧＣＣＴＣＴＴＣＣＧＣＧＴＣＴＴＣＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＴＣＡＧＡＣＧＡＧＴＣＧＧＡＴＣＴＣＣＣＴＴＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＣＣＣＧＣ
配列番号４５－ヒト成長ホルモンポリＡ配列
ＧＧＧＴＧＧＣＡＴＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＧＴＧＣＣＴＣＴＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＧＡＡＧＴＴＧＣＣＡＣＴＣＣＡＧＴＧＣＣＣＡＣＣＡＧＣＣＴＴＧＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＴＡＡＧＴＴＧＣＡＴＣＡＴＴＴＴＧＴＣＴＧＡＣＴＡＧＧＴＧＴＣＣＴＴＣＴＡＴＡＡＴＡＴＴＡＴＧＧＧＧＴＧＧＡＧＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＴＧＧＡＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＣＣＴＧＴＡＧＧＧＣＣＴＧＣＧＧＧＧＴＣＴＡＴＴＧＧＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＴＧＣＡＧＴＧＧＣＡＣＡＡＴＣＴＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＣＡＡＴＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＴＧＧＧＴＴＣＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＣＧＡＧＴＴＧＴＴＧＧＧＡＴＴＣＣＡＧＧＣＡＴＧＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＣＡＧＣＴＡＡＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＧＧＴＡＧＡＧＡＣＧＧＧＧＴＴＴＣＡＣＣＡＴＡＴＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＴＣＣＴＡＡＴＣＴＣＡＧＧＴＧＡＴＣＴＡＣＣＣＡＣＣＴＴＧＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＡＧＧＣＧＴＧＡＡＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＣＴＴＣＣＣＴＧＴＣＣＴＴ
配列番号４６－ホモ・サピエンスのスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ｍＲＮＡ（ＮＭ＿０００４５４．４）
ＧＴＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＣＧＧＡＧＧＴＣＴＧＧＣＣＴＡＴＡＡＡＧＴＡＧＴＣＧＣＧＧＡＧＡＣＧＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＴＴＧＣＧＴＣＧＴＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＧＧＴＴＴＣＣＧＴＴＧＣＡＧＴＣＣＴＣＧＧＡＡＣＣＡＧＧＡＣＣＴＣＧＧＣＧＴＧＧＣＣＴＡＧＣＧＡＧＴＴＡＴＧＧＣＧＡＣＧＡＡＧＧＣＣＧＴＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＧＡＣＧＧＣＣＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＣＡＴＣＡＡＴＴＴＣＧＡＧＣＡＧＡＡＧＧＡＡＡＧＴＡＡＴＧＧＡＣＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＧＴＧＧＧＧＡＡＧＣＡＴＴＡＡＡＧＧＡＣＴＧＡＣＴＧＡＡＧＧＣＣＴＧＣＡＴＧＧＡＴＴＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＡＧＴＴＴＧＧＡＧＡＴＡＡＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＴＣＡＣＴＴＴＡＡＴＣＣＴＣＴＡＴＣＣＡＧＡＡＡＡＣＡＣＧＧＴＧＧＧＣＣＡＡＡＧＧＡＴＧＡＡＧＡＧＡＧＧＣＡＴＧＴＴＧＧＡＧＡＣＴＴＧＧＧＣＡＡＴＧＴＧＡＣＴＧＣＴＧＡＣＡＡＡＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＣＣＧＡＴＧＴＧＴＣＴＡＴＴＧＡＡＧＡＴＴＣＴＧＴＧＡＴＣＴＣＡＣＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＣＣＡＴＴＧＣＡＴＣＡＴＴＧＧＣＣＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＴＣＣＡＴＧＡＡＡＡＡＧＣＡＧＡＴＧＡＣＴＴＧＧＧＣＡＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＧＡＡＧＡＡＡＧＴＡＣＡＡＡＧＡＣＡＧＧＡＡＡＣＧＣＴＧＧＡＡＧＴＣＧＴＴＴＧＧＣＴＴＧＴＧＧＴＧＴＡＡＴＴＧＧＧＡＴＣＧＣＣＣＡＡＴＡＡＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＧＡＴＧＴＡＧＴＣＴＧＡＧＧＣＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＡＴＣＴＧＴＴＡＴＣＣＴＧＣＴＡＧＣＴＧＴＡＧＡＡＡＴＧＴＡＴＣＣＴＧＡＴＡＡＡＣＡＴＴＡＡＡＣＡＣＴＧＴＡＡＴＣＴＴＡＡＡＡＧＴＧＴＡＡＴＴＧＴＧＴＧＡＣＴＴＴＴＴＣＡＧＡＧＴＴＧＣＴＴＴＡＡＡＧＴＡＣＣＴＧＴＡＧＴＧＡＧＡＡＡＣＴＧＡＴＴＴＡＴＧＡＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＴＴＴＧＴＡＴＡＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＡＣＴＣＡＧＴＴＡＡＡＡＴＧＴＣＴＧＴＴＴＣＡＡＴＧＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＴＡＡＡＴＣＡＣＡＧＡＴＧＧＧＴＡＴＴＡＡＡＣＴＴＧＴＣＡＧＡＡＴＴＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＣＡＡＧＣＣＴＧＴＧＡＡＴＡＡＡＡＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＧＣＡＣＴＴＡＴＴＡＴＧＡＧＧＣＴＡＴＴＡＡＡＡＧＡＡＴＣＣＡＡＡＴＴＣＡＡＡＣＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ
配列番号４７－ハツカネズミスーパーオキシドジスムターゼ１、可溶性（Ｓｏｄ１）、ｍＲＮＡ（ＮＭ＿０１１４３４．２）
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配列番号４８－カニクイザルｍＲＮＡ、クローンＱｍｏＡ－１４７６２（ホモ・サピエンスのスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）（ＮＭ＿０００４５４．４）に類似）
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配列番号４９－コモンマーモセットスーパーオキシドジスムターゼ１、可溶性（ＳＯＤ１）、ｍＲＮＡ（ＸＭ＿００２７６１３６０．４）
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配列番号５０－アカゲザルスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００１０３２８０４．１）
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配列番号５１－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５＋ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃７（ＩＴＲからＩＴＲ）
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配列番号５２－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５（ＩＴＲからＩＴＲ）
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配列番号５３－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１＃７（ＩＴＲからＩＴＲ）
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配列番号５４－ｍＣｈｅｒｒｙ
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配列番号５５－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５＋ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃７（プラスミド配列）
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配列番号５６－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５（プラスミド配列）
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配列番号５７－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１＃７（プラスミド配列）
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配列番号５８－ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号５９－ＳＶ４０ポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号６０－ｒｂ－ＧｌｏｂポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号６１－ベータ－ＧｌｏｂポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ＧＣＴＣＧＣＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＴＣＣＡＡＴＴＴＣＴＡＴＴＡＡＡＧＧＴＴＣＣＴＴＴＧＴＴＣＣＣＴＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＡＣＴＡＡＡＣＴＧＧＧＧＧＡＴＡＴＴＡＴＧＡＡＧＧＧＣＣＴＴＧＡＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＧＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＡＡＣＡＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＧＣＡＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＴＡＡＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＡＡＴＡＴＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＡＧＧＧＡＡＴＧＴＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＡＴＴＴＡＡＡＡＣＡＴＡＡＡＧＡＡＡＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＧＴＴＣＡＡＡＣＣＴＴＧＧＧＡＡＡＡＴＡＣＡＣＴＡＴＡＴＣＴＴＡＡＡＣＴＣＣＡＴＧＡＡＡＧＡＡＧＧＴＧＡＧＧＣＴＧＣＡＡＡＣＡＧＣＴＡＡＴＧＣＡＣＡＴＴＧＧＣＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＡＴＧＣＣＴＴＡＴＴＣＡＴＣＣＣＴＣＡＧＡＡＡＡＧＧＡＴＴＣＡＡＧＴＡＧＡＧＧＣＴＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＧＴＴＡＡＡＧＴＴＴＴＧＣＴＡＴＧＣＴＧＴＡＴＴＴＴＡ
配列番号６２－合成ポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＧＴＴＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＧ
配列番号６３－ＨＳＶ ＴＫポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ｃｇｇｃａａｔａａａａａｇａｃａｇａａｔａａａａｃｇｃａｃｇｇｇｔｇｔｔｇｇｇｔｃｇｔｔｔｇｔｔｃａ
配列番号６４－合成ｐｏｌｙＡ配列＋転写停止部位（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＧＴＴＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＧａａｃａｔａｃｇｃｔｃｔｃｃａｔｃａａａａｃａａａａｃｇａａａｃａａａａｃａａａｃｔａｇｃａａａａｔａｇｇｃｔｇｔｃｃｃｃａｇｔｇｃａａｇｔｇｃａｇｇｔｇｃｃａｇａａｃａｔｔｔｃｔｃｔ
配列表
配列番号１－ｈｕＳＯＤ１－１
ＴＣＴＧＣＴＣＧＡＡＡＴＴＧＡＴＧＡＴＧＣ
配列番号２－ｈｕＳＯＤ１－２
ＡＴＴＡＣＴＴＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＧＡＡ
配列番号３－ｈｕＳＯＤ１－３
ＡＴＧＡＡＣＡＴＧＧＡＡＴＣＣＡＴＧＣＡＧ
配列番号４－ｈｕＳＯＤ１－４
ＴＴＣＡＡＴＡＧＡＣＡＣＡＴＣＧＧＣＣＡＣ
配列番号５－ｈｕＳＯＤ１－５
ＴＡＣＴＴＴＣＴＴＣＡＴＴＴＣＣＡＣＣＴＴ
配列番号６－ｈｕＳＯＤ１－６
ＴＴＴＧＴＡＣＴＴＴＣＴＴＣＡＴＴＴＣＣＡ
配列番号７－ｈｕＳＯＤ１－７
ＴＣＡＧＧＡＴＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡＧＣＴ
配列番号８－ｈｕＳＯＤ１－８
ＴＴＡＴＣＡＧＧＡＴＡＣＡＴＴＴＣＴＡＣＡ
配列番号９－ｈｕＳＯＤ１－９
ＴＴＡＣＡＧＴＧＴＴＴＡＡＴＧＴＴＴＡＴＣ
配列番号１０－ｈｕＳＯＤ１－１０
ＴＡＣＡＣＴＴＴＴＡＡＧＡＴＴＡＣＡＧＴＧ
配列番号１１－ｈｕＳＯＤ１－１１
ＡＡＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＡＴＴＣＴＧＡＣＡ
配列番号１２－ｈｕＳＯＤ１－１２
ＴＴＴＡＧＴＴＴＧＡＡＴＴＴＧＧＡＴＴＣＴ
配列番号１３－ＬＵＣ制御標的配列
ＣＣＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＴＣＡＡ
配列番号１４－ＲＥＮ制御標的配列
ＡＧＧＡＡＴＴＡＴＡＡＴＧＣＴＴＡＴＣＴＡ
配列番号１５－ＣＡＳＩ－ｅｍＧＦＰ－［阻害性核酸配列］－ＷＰＲＥ
ＴＴＴＡＡＴＴＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＧＴＣＧＡＧＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＧＣＴＣＣＧＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＣＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＣＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＡＣＣＧＣＧＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＡＧＧＴＡＡＧＴＣＣＧＧＣＣＴＣＣＧＣＧＣＣＧＧＧＴＴＴＴＧＧＣＧＣＣＴＣＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＴＣＡＣＧＧＣＧＡＧＣＧＣＴＧＣＣＡＣＧＴＣＡＧＡＣＧＡＡＧＧＧＣＧＣＡＧＧＡＧＣＧＴＴＣＣＴＧＡＴＣＣＴＴＣＣＧＣＣＣＧＧＡＣＧＣＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣＡＴＡＡＧＡＣＴＣＧＧＣＣＴＴＡＧＡＡＣＣＣＣＡＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＧＡＣＡＴＴＴＴＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＴＴＧＧＧＴＧＡＣＴＣＴＡＧＧＧＣＡＣＴＧＧＴＴＴＴＣＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＧＴＡＧＴＣＣＣＴＴＣＴＣＧＧＣＧＡＴＴＣＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＴＣＣＧＴＧＧＧＧＣＧＧＴＧＡＡＣＧＣＣＧＡＴＧＡＴＧＣＣＴＣＴＡＣＴＡＡＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＴＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＴＡＣＡＧＧＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＧＡＡＣＡＧＡＣＣＧＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＣＴＡＡＣＴＡＧＡＧＡＡＣＣＣＡＣＴＧＣＴＴＡＣＴＧＧＣＴＴＡＴＣＧＡＡＡＴＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧＡＧＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＧＣＴＡＧＴＴＡＡＧＣＴＡＴＣＡＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＴＡＡＡＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＴＴＣＡＣＣＧＧＧＧＴＧＧＴＧＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＴＣＧＡＧＣＴＧＧＡＣＧＧＣＧＡＣＧＴＡＡＡＣＧＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＣＡＧＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＧＴＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＡＣＣＣＴＣＧＴＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＣＴＴＣＧＣＣＣＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＣＣＡＣＡＴＧＡＡＧＣＡＧＣＡＣＧＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＴＧＣＣＣＧＡＡＧＧＣＴＡＣＧＴＣＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＣＣＡＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＧＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＣＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＴＴＣＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＡＣＣＧＣＡＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＣＡＴＣＣＴＧＧＧＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＴＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＧＴＣＴＡＴＡＴＣＡＣＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＣＣＧＣＣＡＣＡＡＣＡＴＣＧＡＧＧＡＣＧＧＣＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＣＧＣＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＣＣＣＣＣＡＴＣＧＧＣＧＡＣＧＧＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＣＡＧＴＣＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＡＣＣＣＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＣＧＣＧＡＴＣＡＣＡＴＧＧＴＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＴＣＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＧＡＴＣＡＣＴＣＴＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＧＴＡＡＧＣＴＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＡＴＣＧＴＴＴＡＡＡＧＧＧＡＧＧＴＡＧＴＧＡ－［阻害性核酸配列］－
ＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＴＡＡＴＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＡＡＡＴＴＴＧＴＧＡＡＡＧＡＴＴＧＡＣＴＧＧＴＡＴＴＣＴＴＡＡＣＴＡＴＧＴＴＧＣＴＣＣＴＴＴＴＡＣＧＣＴＡＴＧＴＧＧＡＴＡＣＧＣＴＧＣＴＴＴＡＡＴＧＣＣＴＴＴＧＴＡＴＣＡＴＧＣＴＡＴＴＧＣＴＴＣＣＣＧＴＡＴＧＧＣＴＴＴＣＡＴＴＴＴＣＴＣＣＴＣＣＴＴＧＴＡＴＡＡＡＴＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＧＴＣＴＣＴＴＴＡＴＧＡＧＧＡＧＴＴＧＴＧＧＣＣＣＧＴＴＧＴＣＡＧＧＣＡＡＣＧＴＧＧＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＧＣＴＧＡＣＧＣＡＡＣＣＣＣＣＡＣＴＧＧＴＴＧＧＧＧＣＡＴＴＧＣＣＡＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＣＴＴＴＣＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＧＣＴＴＴＣＣＣＣＣＴＣＣＣＴＡＴＴＧＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＣＴＣＡＴＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＣＴＴＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＴＣＧＧＣＴＧＴＴＧＧＧＣＡＣＴＧＡＣＡＡＴＴＣＣＧＴＧＧＴＧＴＴＧＴＣＧＧＧＧＡＡＡＴＣＡＴＣＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＴＧＧＣＴＧＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＴＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＴＴＣＴＧＣＧＣＧＧＧＡＣＧＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＡＣＧＴＣＣＣＴＴＣＧＧＣＣＣＴＣＡＡＴＣＣＡＧＣＧＧＡＣＣＴＴＣＣＴＴＣＣＣＧＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＣＧＧＣＴＣＴＧＣＧＧＣＣＴＣＴＴＣＣＧＣＧＴＣＴＴＣＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＴＣＡＧＡＣＧＡＧＴＣＧＧＡＴＣＴＣＣＣＴＴＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＣＣＣＧＣＴＧＡＴＣ
配列番号１６－ｍｉＲ－１５５
ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ
配列番号１７－ｍｉＲ－Ｅ
ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＣＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＣＧＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＡＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＧＡＡＴＴＣＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴ
配列番号１８－ｕｌｔｒａｍｉＲ
ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＡＡＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＴＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴＡ
配列番号１９－ｕｌｔｒａｍｉＲ＋ｍｉＲ－１５５
ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＡＡＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＴＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴＡ－［任意のスペーサー］－ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－
［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ
配列番号２０－ｍｉＲ－１５５＋ｕｌｔｒａｍｉＲ
ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～－３０ｂｐ］－
ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ－［任意のスペーサー］－ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＡＡＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＴＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＧＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴＡ
配列番号２１－ｍｉＲ－１５５＋ｍｉＲ－Ｅ
ＣＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＴＧＣＴＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＧＴＴＴＴＧＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＡＣ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＣＡＧＧＡＣＡＣＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＡＣＴＡＧＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＣＡＡＡＴＧＧＣＣ－［任意のスペーサー］－ＴＧＴＴＴＧＡＡＴＧＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＣＴＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＣＴＴＡＡＣＣＣＡＡＣＡＧＡＡＧＧＣＴＣＧＡＧＡＡＧＧＴＡＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＧ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－ＴＡＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＡＴＧＴＡ－［ガイド／パッセンジャー鎖 約１５～３０ｂｐ］－
ＡＴＧＣＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＣＴＡＧＡＡＴＴＣＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＣＴＡＴＣＴＣＴＴＴＧＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＴＴＡＡＡＡＴＧＧＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＴＣＡＣＴＴＴ
配列番号２２－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１－２
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
ＧＡＣＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＡＣＴＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＧＴＣＧＡＧＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＧＣＴＣＣＧＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＣＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＡＣＣＧＣＧＴＴＡＣＴＣＣＣＡＣＡＧＧＴＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＣＧＧＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＧＧＧＣＴＧＴＡＡＴＴＡＧＣＧＣＴＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＡＣＧＧＣＴＴＧＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＡＧＣＣＴＴＧＡＧＧＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＧＧＧＣＣＣＴＴＴＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＧＴＧＣＧＴＧＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＡＧＣＧＣＣＧＣＧＴＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＧＡＧＣＧＣＴＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＣＡＧＴＧＴＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＧＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＣＧＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＣＴＧＣＧＡＧＧＧＧＡＡＣＡＡＡＧＧＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＧＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＧＧＧＴＧＡＧＣＡＧＧＧＧＧＴＧＴＧＧＧＣＧＣＧＴＣＧＧＴＣＧＧＧＣＴＧＣＡＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＡＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＡＧＴＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＧＧＣＣＣＧＧＣＴＴＣＧＧＧＴＧＣＧＧＧＧＣＴＣＣＧＴＡＣＧＧＧＧＣＧＴＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＣＧＣＣＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＡＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＧＧＧＣＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＣＧＡＧＧＣＧＣＧＧＣＧＡＧＣＣＧＣＡＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＴＡＡＴＣＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＧＣＡＧＧＧＡＣＴＴＣＣＴＴＴＧＴＣＣＣＡＡＡＴＣＴＧＴＧＣＧＧＡＧＣＣＧＡＡＡＴＣＴＧＧＧＡＧＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＡＣＣＣＣＣＴＣＴＡＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＧＡＡＧＣＧＧＴＧＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＡＧＧＡＡＡＴＧＧＧＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＣＧＴＣＧＣＣＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＣＴＧＴＣＣＧＣＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＧＧＧＧＴＴＣＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＧＴＧＴＧＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＡＡＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＴＴＴＴＣＣＴＡＣＡＧ
配列番号４１－ＣＭＶエンハンサー
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配列番号４２－ニワトリベータアクチンプロモーター
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配列番号４３－キメライントロン
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配列番号４４－ＷＰＲＥ配列
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配列番号４５－ヒト成長ホルモンポリＡ配列
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配列番号４６－ホモ・サピエンスのスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ｍＲＮＡ（ＮＭ＿０００４５４．４）
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配列番号４７－ハツカネズミスーパーオキシドジスムターゼ１、可溶性（Ｓｏｄ１）、ｍＲＮＡ（ＮＭ＿０１１４３４．２）
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配列番号４８－カニクイザルｍＲＮＡ、クローンＱｍｏＡ－１４７６２（ホモ・サピエンスのスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）（ＮＭ＿０００４５４．４）に類似）
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配列番号４９－コモンマーモセットスーパーオキシドジスムターゼ１、可溶性（ＳＯＤ１）、ｍＲＮＡ（ＸＭ＿００２７６１３６０．４）
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配列番号５０－アカゲザルスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００１０３２８０４．１）
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配列番号５１－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５＋ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃７（ＩＴＲからＩＴＲ）
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配列番号５２－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５（ＩＴＲからＩＴＲ）
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配列番号５３－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１＃７（ＩＴＲからＩＴＲ）
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配列番号５４－ｍＣｈｅｒｒｙ
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配列番号５５－ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５＋ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃７（プラスミド配列）
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配列番号５６－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｕｌｔｒａｍｉＲ ｈｕＳＯＤ１＃５（プラスミド配列）
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配列番号５７－ｍｉＲ－１５５ ｈｕＳＯＤ１＃２＋ｍｉＲ－Ｅ ｈｕＳＯＤ１＃７（プラスミド配列）
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配列番号５８－ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号５９－ＳＶ４０ポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号６０－ｒｂ－ＧｌｏｂポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号６１－ベータ－ＧｌｏｂポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
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配列番号６２－合成ポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＧＴＴＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＧ
配列番号６３－ＨＳＶ ＴＫポリＡ配列（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ｃｇｇｃａａｔａａａａａｇａｃａｇａａｔａａａａｃｇｃａｃｇｇｇｔｇｔｔｇｇｇｔｃｇｔｔｔｇｔｔｃａ
配列番号６４－合成ｐｏｌｙＡ配列＋転写停止部位（プラス鎖またはマイナス鎖のいずれかで５’から３’）
ＡＡＴＡＡＡＡＴＡＴＣＴＴＴＡＴＴＴＴＣＡＴＴＡＣＡＴＣＴＧＴＧＴＧＴＴＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＧａａｃａｔａｃｇｃｔｃｔｃｃａｔｃａａａａｃａａａａｃｇａａａｃａａａａｃａａａｃｔａｇｃａａａａｔａｇｇｃｔｇｔｃｃｃｃａｇｔｇｃａａｇｔｇｃａｇｇｔｇｃｃａｇａａｃａｔｔｔｃｔｃｔ
【実施例】
【0177】
以下の実施例は、例証目的で提示され、決して本開示の範囲を限定するものでない。当業者は、本明細書に記載される特定の設計及び選択基準が、当該分野における一般的な慣行に従って変更され得ることを理解するであろう。
【0178】
実施例１：ＳＯＤ１を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド配列の選択及びｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの設計
２１番染色体上のヒトＳＯＤ１遺伝子は、長さ９３１０ｂｐで、１５４アミノ酸のタンパク質産物をコードする９８０ｎｔの成熟ｍＲＮＡを転写する。１２個のｓｈＲＮＡが、Ｍｉｒｉｍｕｓ Ｉｎｃ．及びＴｒａｎｓｏｍｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって、ヒトＳＯＤ１ ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００４５４．４）に対する相補性に関する２つの公開されたアルゴリズムに基づいて設計された（ｓｈＲＮＡ配列については表１を参照）。アルゴリズムからは、これらのｓｈＲＮＡがＲＮＡｉの媒介において強力であり、任意の他の既知のヒトｍＲＮＡとハイブリダイズできないことが予測された（Ａｕｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；Ｐｅｌｏｓｓｏｆ ｅｔ ａｌ．（２０１７））。ハツカネズミ、カニクイザル、コモンマーモセット、またはアカゲザルのＳＯＤ１ ｍＲＮＡに対する１２のｓｈＲＮＡ候補のアラインメントも、潜在的種間反応性を判定するために実施した。
２１番染色体上のヒトＳＯＤ１遺伝子は、長さ９３１０ｂｐで、１５４アミノ酸のタンパク質産物をコードする９８０ｎｔの成熟ｍＲＮＡを転写する。１２個のｓｈＲＮＡが、Ｍｉｒｉｍｕｓ Ｉｎｃ．及びＴｒａｎｓｏｍｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって、ヒトＳＯＤ１ ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００４５４．４）に対する相補性に関する２つの公開されたアルゴリズムに基づいて設計された（ｓｈＲＮＡ配列については表１を参照）。アルゴリズムからは、これらのｓｈＲＮＡがＲＮＡｉの媒介において強力であり、任意の他の既知のヒトｍＲＮＡとハイブリダイズできないことが予測された（Ａｕｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；Ｐｅｌｏｓｓｏｆ ｅｔ ａｌ．（２０１７））。ハツカネズミ、カニクイザル、コモンマーモセット、またはアカゲザルのＳＯＤ１ ｍＲＮＡに対する１２のｓｈＲＮＡ候補のアラインメントも、潜在的種間反応性を判定するために実施した。
【0179】
上述の１２のｓｈＲＮＡは、候補ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃１～ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃１２を形成するために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｂｌｏｃｋ－ｉＴ ＲＮＡｉ Ｄｅｓｉｇｎｅｒキットのマニュアルに従って、マウスｍｉＲ－１５５足場（配列番号１６）隣接配列に埋め込み、これらは、それぞれ、ＣＡＳＩプロモーター、エメラルドグリーン蛍光タンパク質、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）、及びウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル（ｂＧＨポリＡ）シグナル（配列番号１５）を含む哺乳動物発現ベクターにクローン化した。
【0180】
【表1】
【0181】
実施例２：ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターのｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニング
選択したｓｈＲＮＡの有効性を試験するために、５’ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム、及び３’ＵＴＲを含む、ヒトＳＯＤ１をコードする別のベクターと共に、上記のｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１ベクターを細胞株にトランスフェクトした。ＨＥＫ２９３Ｔ、ＨｅＬａ、ＣＯＳ１、及びＮｅｕｒｏ２Ａを含む４つの細胞株を使用した。ＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション（Ｐｒｏｍｅｇａ）によるａ－ｍｉＲ送達の２４時間後または４８時間後に、タンパク質ノックダウンレベルをイムノブロッティングによって定量化し、ＬＩ－ＣＯＲイメージングシステム（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって定量化した（表２）。
選択したｓｈＲＮＡの有効性を試験するために、５’ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム、及び３’ＵＴＲを含む、ヒトＳＯＤ１をコードする別のベクターと共に、上記のｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１ベクターを細胞株にトランスフェクトした。ＨＥＫ２９３Ｔ、ＨｅＬａ、ＣＯＳ１、及びＮｅｕｒｏ２Ａを含む４つの細胞株を使用した。ＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション（Ｐｒｏｍｅｇａ）によるａ－ｍｉＲ送達の２４時間後または４８時間後に、タンパク質ノックダウンレベルをイムノブロッティングによって定量化し、ＬＩ－ＣＯＲイメージングシステム（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって定量化した（表２）。
【0182】
【表2】
【0183】
実施例３：異なるｍｉＲＮＡ足場におけるｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターのｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニング
ｍｉＲ－１５５足場（配列番号１６）に加えて、実施例２に記載の６つの最も強力なｓｈＲＮＡが、その後ｍｉＲ－Ｅ足場（配列番号１７）またはｕｌｔｒａｍｉＲ足場（配列番号１８）に埋め込まれ、１８のａ－ｍｉＲリード候補（配列番号２２～３９）が生成された［Ｆｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）］。ｍｉＲ－Ｅ足場配列は、Ｍｉｒｉｍｕｓ Ｉｎｃ．から提供され、ｕｌｔｒａｍｉＲ足場配列は、Ｔｒａｎｓｏｍｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから提供された。埋め込みの原理を図３Ａ～３Ｃに示した。
ｍｉＲ－１５５足場（配列番号１６）に加えて、実施例２に記載の６つの最も強力なｓｈＲＮＡが、その後ｍｉＲ－Ｅ足場（配列番号１７）またはｕｌｔｒａｍｉＲ足場（配列番号１８）に埋め込まれ、１８のａ－ｍｉＲリード候補（配列番号２２～３９）が生成された［Ｆｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）］。ｍｉＲ－Ｅ足場配列は、Ｍｉｒｉｍｕｓ Ｉｎｃ．から提供され、ｕｌｔｒａｍｉＲ足場配列は、Ｔｒａｎｓｏｍｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから提供された。埋め込みの原理を図３Ａ～３Ｃに示した。
【0184】
これらの１８のａ－ｍｉＲリード候補は、逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）、ＣＡＧプロモーター（配列番号４０）、ｍＣｈｅｒｒｙ（配列番号５４）、ＷＰＲＥ（配列番号４４）、及びウシ成長ホルモンのポリアデニル化シグナル（ｈＧＨポリＡ）からなる一本鎖ＡＡＶ９ベクターにそれぞれ個別にクローニングした。２つ目のセットは、逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）、ＣＡＧプロモーター（配列番号４０）、ＷＰＲＥ（配列番号４４）、及びヒト成長ホルモンのポリアデニル化シグナル（ｈＧＨポリＡ）（配列番号４５）からなる一本鎖ＡＡＶ９ベクターにクローニングした。
【0185】
これらの１８の候補ａ－ｍｉＲのＳＯＤ１ノックダウン効率は、５０ｋ、２５０ｋ及び１０００ｋの感染多重度（ＭＯＩ）で、ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３Ａを発現するトランスジェニックマウスから調製した一次皮質ニューロン培養物を形質導入することによって評価した。タンパク質分析は、ＡＡＶ形質導入の約２週間後にイムノブロッティングによって行った（図４）。元の１８の候補のうちの７つのａ－ｍｉＲ候補、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃２、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃３、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃５、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃７、ｍｉＲ－Ｅ－ＳＯＤ１－＃７、ｍｉＲ－Ｅ－ＳＯＤ１－＃９、及びｕｌｔｒａｍｉＲ－ＳＯＤ１－＃５は、ＭＯＩ２５０ｋでヒトＳＯＤ１タンパク質発現を５０％超阻害したため、さらなる開発のために選択した（データは示していない）。
【0186】
次に、７５塩基長のシングルエンドリードｍｉＲＮＡ－ｓｅｑのＮＧＳ技術を、サンプルあたり１，０００万リードの深さで使用して、これらのリード候補のａ－ｍｉＲプロセシングプロファイルを分析した。目標は、ａ－ｍｉＲの発現及びプロセシングから潜在的なあらゆるオフターゲットリスクを特定し、排除することである。ａ－ｍｉＲプロセシングの不正確さは、トランスクリプトーム内の他のｍＲＮＡに潜在的に結合する可能性のある意図しないガイド配列の発現につながる。ガイド鎖の配列精度、ガイド鎖の産生レベル、及びガイド鎖とパッセンジャー鎖の発現比を含むａ－ｍｉＲプロセシング特性について、７つのａ－ｍｉＲ候補をさらに調べた。パッセンジャー鎖は、ａ－ｍｉＲプロセシング経路の「副産物」である。この鎖は、標的ｍＲＮＡと相同な配列を保有しており、多くの場合、ガイド鎖よりも不安定であることが見出される。ヒトｉＰＳ由来ニューロゲニン２（ＮＧＮ２）興奮性皮質ニューロン及びヒトＨｅＬａ細胞に、７つのａ－ｍｉＲ候補のそれぞれをコードするＡＡＶ９を形質導入した。ａ－ｍｉＲガイド鎖及びパッセンジャー鎖の分析は、ｓｍａｌｌ ＲＮＡｓｅｑによって実施した。内因性ヒトＳＯＤ１ ｍＲＮＡの阻害は、ＲＴ－ｑＰＣＲによって評価した。ガイド鎖の定常状態レベルとｉＰＳ－ＮＧＮ２細胞で内因性ヒトＳＯＤ１を阻害する能力との間の相関分析に基づいて、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃３は、そのガイド鎖の産生レベルが最も高く、ｈｕＳＯＤ１の阻害効率が低いため、さらなる開発から破棄した。有効なガイド鎖及び効果のないパッセンジャー鎖の定常状態レベルの比較に基づいて、ｍｉＲ－Ｅ－ＳＯＤ１－＃９は、ｉＰＳ－ＮＧＮ２細胞及びＨｅＬａ細胞株の両方の中で、最も低いガイド鎖対パッセンジャー鎖の比率を有するため、さらなる開発から破棄した（データは示していない）。
【0187】
ｉｎ ｖｉｖｏでのガイド鎖の産生レベルをさらに調べるために、ａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１候補をコードするＡＡＶ９を野生型Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスに、生後０日目（Ｐ０）に単回ＩＣＶボーラス注射で投与した。ＣＮＳ組織は、注射の１０週間後に収集した。ａ－ｍｉＲガイド鎖の分析は、ｓｍａｌｌ ＲＮＡｓｅｑによって実施した。ＣＮＳ組織に分布するＡＡＶ９ウイルスゲノム（ｖｇ）は、ｑＰＣＲによって定量化した。ガイド鎖の定常状態レベルとＡＡＶ９ウイルスゲノムコピー（ＧＣ）との間の相関関係の散布図では、回帰直線の最も急な勾配がｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃５で観察され、ＡＡＶ用量を少量ずつ増加させたときに過剰なガイド鎖産生の可能性が示された（データは示していない）。ＡＡＶが高用量で投与された場合のａ－ｍｉＲの過剰産生に関連する潜在的なＲＮＡｉストレスに関する懸念のため、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃５は、さらなる治療法の開発から破棄したが、ｉｎ ｖｉｖｏでのＲＮＡｉストレスをモデル化するために実施された研究では維持した。
【0188】
ａ－ｍｉＲリード候補は、任意の他の既知のヒト遺伝子とハイブリダイズしないように設計した。上位４つのａ－ｍｉＲ候補のガイド鎖及びパッセンジャー鎖の両方の配列を、エンドツーエンドアラインメントのためにヒトトランスクリプトームに対してｉｎ ｓｉｌｉｃｏで検索した。ＳＯＤ１は、ミスマッチがゼロであることが確認された唯一のヒトＲＮＡ転写産物であった。１つを超える一塩基ミスマッチを有する別のヒトＲＮＡ転写産物が、ニューロン中のａ－ｍｉＲ候補によって結合される可能性があるかを判定するために、それぞれ、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃２、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃７、ｍｉＲ－Ｅ－ＳＯＤ１－＃７、またはｕｌｔｒａｍｉＲ－ＳＯＤ１－＃５をコードするＡＡＶ９をヒトｉＰＳ由来ＮＧＮ２興奮性皮質ニューロン培養物に形質導入した。差次的に発現する遺伝子は、１塩基あたりカバレッジ約２０リードでバルクｍＲＮＡｓｅｑによって分析した。その結果、ａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１候補で処置したｉＰＳ－ＮＧＮ２ニューロンでは、ＳＯＤ１のみが有意にダウンレギュレートされることが示された。
【0189】
実施例４：ＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３Ａ導入遺伝子を発現しているＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、生後約７週齢以上でＡＬＳに似た症状を発症し、生後１４～２９週で死亡する。これらの動物におけるＳＯＤ１発現の減少が効果をもたらすかを判断するために、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃２、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃７、ｍｉＲ－Ｅ－ＳＯＤ１－＃７、またはｕｌｔｒａｍｉＲ－ＳＯＤ１－＃５をそれぞれコードするＡＡＶ９のＰ０でのＩＣＶ注入によって動物を処置した。複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）は、電気生理学的レベルで筋肉の除神経及び萎縮の程度を評価するために、５週齢以降約４週間ごとに脛骨筋で記録した。ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスでは、ＣＭＡＰは、時間とともに低下する。４つのａ－ｍｉＲ候補すべてで、処置されたＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスは、３２週間にわたってＣＭＡＰを維持した。これは、ＡＡＶ９－ａ－ｍｉＲの１回投与後に、効果が持続したことを示すものである（図８）。重要なことは、これらの処置マウスが、最終段階でＡＬＳ様表現型を示さなかったことである（データは示していない）。
ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３Ａ導入遺伝子を発現しているＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、生後約７週齢以上でＡＬＳに似た症状を発症し、生後１４～２９週で死亡する。これらの動物におけるＳＯＤ１発現の減少が効果をもたらすかを判断するために、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃２、ｍｉＲ－１５５－ＳＯＤ１－＃７、ｍｉＲ－Ｅ－ＳＯＤ１－＃７、またはｕｌｔｒａｍｉＲ－ＳＯＤ１－＃５をそれぞれコードするＡＡＶ９のＰ０でのＩＣＶ注入によって動物を処置した。複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）は、電気生理学的レベルで筋肉の除神経及び萎縮の程度を評価するために、５週齢以降約４週間ごとに脛骨筋で記録した。ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスでは、ＣＭＡＰは、時間とともに低下する。４つのａ－ｍｉＲ候補すべてで、処置されたＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスは、３２週間にわたってＣＭＡＰを維持した。これは、ＡＡＶ９－ａ－ｍｉＲの１回投与後に、効果が持続したことを示すものである（図８）。重要なことは、これらの処置マウスが、最終段階でＡＬＳ様表現型を示さなかったことである（データは示していない）。
【0190】
血清リン酸化ニューロフィラメント重鎖（ｐＮＦ－Ｈ）は、ＥＬＬＡマイクロ流体酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）プラットフォームによって４週間ごとに定量化し、軸索損傷またはニューロン損失を評価した。そのレベルは、ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウス及びヒトＡＬＳ患者の血清中で増加し、診療所において薬力学（ＰＤ）マーカーとして使用されている。この試験中の２５週間を通して、４つすべてのａ－ｍｉＲ候補により処置したＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスは、対照ａ－ｍｉＲで処置したＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスと比較して、より低いレベルの血清ｐＮＦ－Ｈを示し（図１０）、これは、ニューロン損失または軸索変性に対して強力な保護がもたらされていることを示している。データは、ＳＯＤ１阻害におけるａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１による作用機序（ＭＯＡ）及びＳＯＤ１－Ｇ９３Ａ毒性の結果的な緩和を示している。
【0191】
実施例５：ＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１二本鎖のｉｎ ｖｉｖｏ試験
４つのａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１候補のうち２つを単一のＡＡＶ９ベクターにさらにクローニングして、ヘテロ二本鎖ａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１候補を作出した。候補はそれぞれ、異なるガイド鎖配列及び異なるａ－ｍｉＲ足場からなる（図１１）。ヘテロ二本鎖ａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１設計は、１つのａ－ｍｉＲガイド鎖の標的となるＳＯＤ１遺伝子座に点変異またはＳＮＰを有する患者での有効性を確保できる。ヘテロ二本鎖ａ－ｍｉＲ候補の有効性及び安全性は、マウス及び非ヒト霊長類における追加の非臨床試験でさらに評価する。
４つのａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１候補のうち２つを単一のＡＡＶ９ベクターにさらにクローニングして、ヘテロ二本鎖ａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１候補を作出した。候補はそれぞれ、異なるガイド鎖配列及び異なるａ－ｍｉＲ足場からなる（図１１）。ヘテロ二本鎖ａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１設計は、１つのａ－ｍｉＲガイド鎖の標的となるＳＯＤ１遺伝子座に点変異またはＳＮＰを有する患者での有効性を確保できる。ヘテロ二本鎖ａ－ｍｉＲ候補の有効性及び安全性は、マウス及び非ヒト霊長類における追加の非臨床試験でさらに評価する。
【0192】
実施例６：毒性を低下させるためのＡＡＶ投与方法
本実施例は、とりわけ、毒性及び／または免疫反応性の低下を呈するＡＬＳの治療方法を提供し、本方法は、髄腔内注射により阻害性核酸（例えば、ｒＡＡＶの形態）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、血清ニューロフィラメント（ｐＮＦＨ）測定、及び／またはＣＮＳ組織ならびに末梢器官の組織病理学的分析を使用して、本開示の組成物及び方法、ならびに当技術分野で知られている組成物及び方法の毒性の程度を評価し、これらは比較され得る。以下の例示的方法は、毒性が低下する阻害性核酸を投与するそのような一例に過ぎない。
本実施例は、とりわけ、毒性及び／または免疫反応性の低下を呈するＡＬＳの治療方法を提供し、本方法は、髄腔内注射により阻害性核酸（例えば、ｒＡＡＶの形態）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、血清ニューロフィラメント（ｐＮＦＨ）測定、及び／またはＣＮＳ組織ならびに末梢器官の組織病理学的分析を使用して、本開示の組成物及び方法、ならびに当技術分野で知られている組成物及び方法の毒性の程度を評価し、これらは比較され得る。以下の例示的方法は、毒性が低下する阻害性核酸を投与するそのような一例に過ぎない。
【0193】
本明細書に記載のとおり、本開示では、血清ｐＮＦ－Ｈを、ｒＡＡＶ組成物及び投与方法の相対毒性を定量化するために使用できる特に有用なバイオマーカーとして同定する。したがって、本開示の組成物（例えば、ｒＡＡＶ組成物）を投与された対象における毒性は、別の組成物及び／または異なる投与経路によって投与された組成物を受けた対象と比較することができる。特に、髄腔内注射によって本開示の組成物（例えば、ｒＡＡＶ組成物）を投与された対象における毒性が、別の組成物及び／または異なる投与経路によって投与された組成物を受けた対象と比較することができる。いくつかの実施形態では、投与された組成物、例えば、本開示の阻害性核酸を含む組成物は、適切な対照と比較される。いくつかの実施形態では、適切な対照は、試験対象である投与された組成物に匹敵する組成物を含む（例えば、空ベクター、既知の毒性の既知の組成物または既知の毒性のない既知の組成物など）。いくつかの実施形態では、血清ｐＮＦ－Ｈは、例えばＥＬＬＡマイクロ流体酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）プラットフォームなどの任意の既知の方法によって、一定の間隔で（例えば、４週間ごとに）細胞、組織、または対象において定量化し、軸索損傷またはニューロン損失を評価することができる。いくつかの実施形態では、試験組成物または試験投与方法は、試験組成物または試験方法で処置された細胞または組織中のｐＮＦ－Ｈのレベルが、既知の組成物または既知の方法よりも、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１４倍、少なくとも１５倍、少なくとも１６倍、少なくとも１７倍、少なくとも１８倍、少なくとも１９倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも３５倍、少なくとも４０倍、少なくとも４５倍、少なくとも５０倍、少なくとも５５倍、少なくとも６０倍、または少なくとも１００倍高い場合、既知の組成物または既知の投与方法（例えば、既知の毒性を有する、または既知の毒性のない組成物または方法）よりも毒性が高いと決定することができる。いくつかの実施形態では、試験組成物または試験投与方法は、試験組成物または試験方法で処置された細胞または組織中のｐＮＦ－Ｈのレベルが、既知の組成物または既知の方法よりも約１０倍～６０倍高い範囲内にある場合、既知の組成物または既知の投与方法（例えば、既知の毒性を有する、または既知の毒性のない組成物または方法）よりも毒性が高いと決定することができる。
【0194】
具体例として、このような毒性評価のうちの１つを以下のように行うことができる。本開示は、髄腔内注射によるｒＡＡＶの投与が、他の投与方法と比較して毒性の低下を呈するという驚くべき発見について記載する。髄腔内注射は、当技術分野で知られている任意の方法によって対象に実施することができる。本実施例では、げっ歯類に本開示のｒＡＡＶ組成物を１回、または２週間で最大４回まで注射する。この特定の例では、動物は、イソフルランにより麻酔する。さらに、つま先／尾をつまんで反応がないことにより、麻酔の深さを評価する。注射部位の全毛を刈り取り、眼潤滑剤を塗布する。次に、動物を腹側横臥で加熱源に置く。ベタジンで３回、イソプロピルアルコールで３回（交互に）拭くなど、注射部位を完全に清浄する。髄腔内注射を容易にするために、動物の腰部をバーの上に持ち上げて、椎間腔を開いてもよい。その後、針を、Ｌ５とＬ６との間の間隙に挿入する。２９Ｇ－３０Ｇ Ｘ１／２インチの針を使用して、遅い速度で剤を投与し、ＣＳＦ圧の急激な変化を最小限に抑える。本開示の組成物が野生型マウスの髄腔内注射によって送達された場合、同じＡＡＶ－ａ－ｍｉＲは、Ｐ０ ＩＣＶによって送達された場合の血液ｐＮＦＨ１０００～６０００ｐｇ／ｍｌの範囲と比較して、約数百から２０００ｐｇ／ｍｌ未満の血中ｐＮＦＨの低下を示した。
【0195】
実施例７：弱いプロモーターを用いたＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
げっ歯類、ウサギ、及び非ヒト霊長類で行われた以前の研究では、ＡＡＶ形質導入に応答した、血清ｐＮＦＨレベルと、後根神経節（ＤＲＧ）における組織病理学的所見の重症度及び発生率との間の定性的及び半定量的な相関関係が示されている。本実施例は、弱いプロモーター（例えば、ＣＡＧプロモーターで観察される程度よりも少ない程度まで発現を駆動するプロモーター）を含めることにより、上記のＤＲＧ所見に関連する軸索損傷を改善できるかを決定するための研究を示す。野生型Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスは、ＣＡＧ、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈプロモーターのいずれかによって発現が駆動されるｍｉＲ－ＳＯＤ１候補Ｘ、Ｙ、またはＺをコードするＡＡＶ９のＩＣＶ注入によってＰ０で処置した。血清ｐＮＦＨレベルを注射後５、９、１３、及び１７週間で定量化し、軸索損傷及び／またはニューロン損失を評価した。弱いプロモーター（例えば、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈ）によって駆動されるａｍｉＲ－ＳＯＤ１ ＸまたはＹを含むすべてのベクターで処置された動物は、代わりにＣＡＧプロモーターによって駆動される対応するａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターで処置されたマウスと比較して、より低いレベルの血清ｐＮＦＨを示した（図１３）。データは、弱いプロモーターがＤＲＧでのＡＡＶの過剰発現に関連する軸索損傷を改善する能力を示している。
げっ歯類、ウサギ、及び非ヒト霊長類で行われた以前の研究では、ＡＡＶ形質導入に応答した、血清ｐＮＦＨレベルと、後根神経節（ＤＲＧ）における組織病理学的所見の重症度及び発生率との間の定性的及び半定量的な相関関係が示されている。本実施例は、弱いプロモーター（例えば、ＣＡＧプロモーターで観察される程度よりも少ない程度まで発現を駆動するプロモーター）を含めることにより、上記のＤＲＧ所見に関連する軸索損傷を改善できるかを決定するための研究を示す。野生型Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスは、ＣＡＧ、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈプロモーターのいずれかによって発現が駆動されるｍｉＲ－ＳＯＤ１候補Ｘ、Ｙ、またはＺをコードするＡＡＶ９のＩＣＶ注入によってＰ０で処置した。血清ｐＮＦＨレベルを注射後５、９、１３、及び１７週間で定量化し、軸索損傷及び／またはニューロン損失を評価した。弱いプロモーター（例えば、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈ）によって駆動されるａｍｉＲ－ＳＯＤ１ ＸまたはＹを含むすべてのベクターで処置された動物は、代わりにＣＡＧプロモーターによって駆動される対応するａ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターで処置されたマウスと比較して、より低いレベルの血清ｐＮＦＨを示した（図１３）。データは、弱いプロモーターがＤＲＧでのＡＡＶの過剰発現に関連する軸索損傷を改善する能力を示している。
【0196】
ヒトＳＯＤ１－Ｇ９３Ａ導入遺伝子を発現しているＣ５７ＢＬ６／Ｊマウスは、約７週齢以上でＡＬＳに似た症状を発症し、１４～２９週齢で死亡した。これらの動物におけるＳＯＤ１発現の減少が効果をもたらすかを判断するために、発現が、ＣＡＧ、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）、またはＣＢｈプロモーターのいずれかによって駆動されるｍｉＲ－ＳＯＤ１候補Ｘ、Ｙ、またはＺをコードするＡＡＶ９のＩＣＶ注入によってＰ０でマウスを処置した。複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）は、電気生理学的レベルで筋肉の除神経及び萎縮の程度を評価するために、５、１１、及び１７週齢の脛骨筋で記録した。ＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスでは、ＣＭＡＰは、時間とともに低下した。弱いプロモーター候補のいずれかにより処置されたＳＯＤ１－Ｇ９３Ａマウスは、ＣＭＡＰを１７週間以上維持し、これは、ＡＡＶ９－ａ－ｍｉＲの１回投与後に効果が持続したことを示している（図１４）。
【0197】
実施例８：弱いプロモーターを有するＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの有効性のｉｎ ｖｉｖｏ評価
本実施例は、実施例７に記載の弱いプロモーター（ＣＡＧプロモーターと比較して）を有するＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの安全性及び有効性を評価するための研究を提供する。弱いプロモーター（例えば、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）またはＣＢｈプロモーター）を有するＡＡＶ９－ａｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの有効性及び安全性プロファイルを判定するために、２３週間の生存試験を実施した。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスには、Ｐ０での単回ＩＣＶ注射を介してＡＡＶ９－ａｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターを投与する。２つの用量レベル、例えば１×１０１０及び８×１０１０ＧＣ／マウスの用量を評価する。ＣＭＡＰ測定、血清ｐＮＦＨレベル、脊髄中のＳＯＤ１ノックダウン、ＤＲＧのＲＮＡｓｅｑ解析を評価する。
本実施例は、実施例７に記載の弱いプロモーター（ＣＡＧプロモーターと比較して）を有するＡＡＶ－ｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの安全性及び有効性を評価するための研究を提供する。弱いプロモーター（例えば、ＰＧＫ、ＵｂｉＣ（ユビキチンＣ）、ＢＡｃｔＬ（ベータアクチンロング）またはＣＢｈプロモーター）を有するＡＡＶ９－ａｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの有効性及び安全性プロファイルを判定するために、２３週間の生存試験を実施した。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスには、Ｐ０での単回ＩＣＶ注射を介してＡＡＶ９－ａｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターを投与する。２つの用量レベル、例えば１×１０１０及び８×１０１０ＧＣ／マウスの用量を評価する。ＣＭＡＰ測定、血清ｐＮＦＨレベル、脊髄中のＳＯＤ１ノックダウン、ＤＲＧのＲＮＡｓｅｑ解析を評価する。
【0198】
ニュージーランドホワイトウサギにおけるＡＡＶ９－ａｍｉＲ－ＳＯＤ１ベクターの単回大槽内注射後の後根神経節毒性を決定するために、４週間の生存研究を実施する。ベクターは、上記のように、弱いプロモーターによって導入遺伝子が駆動されるように設計する。いくつかの実施形態では、ベクターは、ＷＰＲＥを含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、ベクターは、マイナス鎖上の５’から３’への合成ポリＡ配列及び転写休止部位（例えば、配列番号６４の核酸配列を有するポリＡシグナル）などの改変されたポリＡシグナルを含み得る。剖検後、選択された組織は、生化学的、ゲノム的、及び／または組織学的方法を介して、組織病理学、ならびにａｍｉＲ－ＳＯＤ１発現について検査する。
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【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【配列表】
【国際調査報告】