知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ サイロス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
特表2023-542273ＡＭＬを処置するための治療、ならびにＲＡＲＡアゴニスト、低メチル化剤、およびＢＣＬ－２阻害剤の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-06
(54)【発明の名称】ＡＭＬを処置するための治療、ならびにＲＡＲＡアゴニスト、低メチル化剤、およびＢＣＬ－２阻害剤の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/192 20060101AFI20230929BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230929BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230929BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230929BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230929BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20230929BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20230929BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20230929BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230929BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20230929BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20230929BHJP
C12Q 1/6813 20180101ALI20230929BHJP
【ＦＩ】
A61K31/192
A61P35/02
A61K45/00
A61P43/00 121
A61P7/00
A61K31/706
A61K31/496
A61K31/7068
A61P35/00
G01N33/50 P
G01N33/68
C12Q1/6813 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023507624
(86)(22)【出願日】2021-08-06
(85)【翻訳文提出日】2023-03-30
(86)【国際出願番号】 US2021045087
(87)【国際公開番号】W WO2022032185
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】63/062,350
(32)【優先日】2020-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/115,541
(32)【優先日】2020-11-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/121,760
(32)【優先日】2020-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517342268
【氏名又は名称】サイロス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カン－フォルトナー， チン
(72)【発明者】
【氏名】フィオーレ， クリストファー エム．
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
2G045AA26
2G045DA13
2G045DA14
2G045DA36
4B063QA01
4B063QA19
4B063QR56
4B063QS34
4B063QX01
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA16
4C084MA17
4C084MA23
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA57
4C084MA58
4C084MA59
4C084MA60
4C084MA63
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA511
4C084ZA512
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086EA16
4C086EA17
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA51
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA07
4C206GA31
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA51
4C206ZB26
4C206ZB27
4C206ZC75
(57)【要約】
本開示は、特に、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＬのＭ４サブタイプ）、急性単球性白血病（ＡＭＬのＭ５サブタイプ）、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）と診断された患者を処置する方法を特徴とする。本方法は、患者に治療有効量のレチノイン酸受容体－α（ＲＡＲＡ）アゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。１またはそれを超える実施形態（例えば、ＭＤＳの処置）では、ＲＡＲＡアゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩の投与は、患者がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／またはＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに開始される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
急性骨髄単球性白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＭ４サブタイプ）または急性単球性白血病（ＡＭＬのＭ５サブタイプ）と診断された患者の処置における、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項2】
前記タミバロテンまたは前記その薬学的に許容され得る塩が、（ａ）前記患者から得た生体試料中の白血病細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／または前記ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに；（ｂ）前記患者から得た生体試料中の白血病細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に、；または（ｃ）前記患者から得た生体試料中の白血病細胞が、ＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に、前記患者に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）と診断された患者の処置における、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記タミバロテンまたは前記その薬学的に許容され得る塩が、（ａ）前記患者から得た生体試料中のＭＤＳ細胞が、ＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／または前記ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに；（ｂ）前記患者から得た生体試料中のＭＤＳ細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に；または（ｃ）前記患者から得た生体試料中のＭＤＳ細胞が、ＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に、前記患者に投与される、使用。
【請求項4】
（ａ）前記ＲＡＲＡバイオマーカーが、（ｉ）ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物またはそれから転写されたｃＤＮＡの、基準と比較して上昇した発現、または（ｉｉ）前記ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーを含み、（ｂ）単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）ＣＤ１４遺伝子、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、ＣＤ８６遺伝子、ＣＤ６８遺伝子、ＬＹＺ遺伝子、ＭＡＦＢ遺伝子、ＣＤ３４遺伝子、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、および／またはＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質の、基準と比較して上昇した発現、あるいは、（ｉｉ）前記ＣＤ１４遺伝子、前記ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、前記ＣＤ８６遺伝子、前記ＣＤ６８遺伝子、前記ＬＹＺ遺伝子、前記ＭＡＦＢ遺伝子、前記ＣＤ３４遺伝子、前記ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、前記ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）遺伝子、前記ＭＣＬ１遺伝子および／または前記ＢＣＬ２に関連するスーパーエンハンサーを含む、請求項２または請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記タミバロテンまたは前記その薬学的に許容され得る塩が、治療有効量の第２の治療薬または治療有効量の複数の追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項6】
前記第２の治療薬が低メチル化剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項7】
前記低メチル化剤が、アザシチジンまたはデシタビンである、請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記第２の治療薬がＢＣＬ２阻害剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項9】
前記ＢＣＬ２阻害剤がベネトクラクスである、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
前記タミバロテンが、低メチル化剤およびＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項11】
前記低メチル化剤がアザシチジンであり、前記ＢＣＬ２阻害剤がベネトクラクスである、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
前記患者がベネトクラクスによる処置後に再発したか、前記患者がベネトクラクスによる処置に難治性になったか、または前記患者から得た生体試料内の白血病細胞またはＭＤＳ細胞がベネトクラクスに対する抵抗性を示した、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
前記患者がＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳと新規診断され、かつ／または標準的な導入化学療法に不適格であると考えられる、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項14】
前記患者が、フランス・アメリカ・イギリス（ＦＡＢ）分類系によって、またはＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳに特徴的な遺伝子またはタンパク質発現プロファイルによって、ＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳと診断された、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項15】
単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、基準と比較して、ベネトクラクスに対する抵抗性と相関する発現のレベルを有する遺伝子またはタンパク質であり、必要に応じて、単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、またはＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＭＣＬ１、およびＢＣＬ２から選択される遺伝子、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質を含む、請求項２または３に記載の使用。
【請求項16】
前記複数の追加の治療薬が、治療有効量のアザシチジンまたはデシタビン、ベネトクラクス、および低用量シタラビンを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項17】
前記患者が、ＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳと新規診断された、請求項１６に記載の使用。
【請求項18】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーおよび／または単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであって、前記スーパーエンハンサーが、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位を有する、スーパーエンハンサー；および／または（ｂ）所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、前記ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す前記遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを、前記患者から得た生体試料中のがん細胞が有するかどうかを決定することによって評価されるか、または評価されている、請求項１５に記載の使用。
【請求項19】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーおよび単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、前記ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、前記転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
前記集団における試料の数が、前記試料の集団よりも大きいＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する患者群における一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
前記集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の前記試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する前記集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない前記集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより前記最も低いＲＮＡ転写物レスポンダーと前記最も高いＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
前記閾値レベルが、（ｉ）前記最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、（ｉｉ）前記最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、または（ｉｉｉ）前記最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルと前記最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベルであるかまたはこれらを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）またはＭＤＳと診断された患者を処置する際の、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩、アザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびベネトクラクスまたはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項21】
前記タミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクス、または前記それらの塩の１もしくはそれより多くが、前記患者から得た生体試料中の白血病細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／または前記ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、前記患者に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項22】
前記治療有効量のタミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクス、または前記それらの塩の１もしくはそれより多くが、前記患者がＲＡＲＡバイオマーカーを発現していると決定された後に前記患者に投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項23】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーが、ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物、前記ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物から転写されたｃＤＮＡ、または前記ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーの、基準と比較して上昇した発現を含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
前記患者が、ＡＭＬまたはＭＤＳと新規診断された、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項25】
前記使用が、治療有効量の低用量シタラビンの投与をさらに含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項26】
前記患者が、標準的な導入化学療法に不適格であると考えられる、請求項２４に記載の使用。
【請求項27】
前記使用が、治療有効量の低用量シタラビンの投与をさらに含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項28】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーが、（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであって、前記スーパーエンハンサーが、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位を有する、スーパーエンハンサー；および／または（ｂ）所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、前記ＲＡＲＡ遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを、前記患者から得た生体試料中のがん細胞が有するかどうかを決定することによって評価されるか、または評価されている、請求項２２に記載の使用。
【請求項29】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーが、前記ＲＡＲＡ遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、前記転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
前記集団における試料の数が、前記試料の集団よりも大きいＡＭＬまたはＭＤＳを有する患者群におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
前記集団におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルの前記分析が、少なくとも一部の前記試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する前記集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない前記集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより前記最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーと前記最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
前記閾値レベルが、（ｉ）前記最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーの前記ＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは５％まで高いレベル、（ｉｉ）前記最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの前記ＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは５％まで高いレベル、または（ｉｉｉ）前記最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーの前記ＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルと前記最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの前記ＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベルであるかまたはこれらを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ（例えば、１７ｐ欠失を有する））、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）と診断された患者を処置する際の、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項31】
前記タミバロテンまたは前記その薬学的に許容され得る塩が、前記患者から得た生体試料中の白血病、リンパ腫、またはマントル細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／または前記ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、前記患者に投与される、請求項３０に記載の使用。
【請求項32】
前記タミバロテンまたは前記その薬学的に許容され得る塩が、前記患者から得た生体試料中の白血病、リンパ腫、またはマントル細胞がＲＡＲＡバイオマーカーおよび／または単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現するかどうかを決定した後に、前記患者に投与される、請求項３０に記載の使用。
【請求項33】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーが、（ｉ）ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物またはそれから転写されたｃＤＮＡの、基準と比較して上昇した発現、または（ｉｉ）前記ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーを含み、（ｂ）単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）ＣＤ１４遺伝子、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、ＣＤ８６遺伝子、ＣＤ６８遺伝子、ＬＹＺ遺伝子、ＭＡＦＢ遺伝子、ＣＤ３４遺伝子、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、および／またはＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質の、基準と比較して上昇した発現、あるいは、（ｉｉ）前記ＣＤ１４遺伝子、前記ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、前記ＣＤ８６遺伝子、前記ＣＤ６８遺伝子、前記ＬＹＺ遺伝子、前記ＭＡＦＢ遺伝子、前記ＣＤ３４遺伝子、前記ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、前記ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）遺伝子、前記ＭＣＬ１遺伝子および／または前記ＢＣＬ２に関連するスーパーエンハンサーを含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項34】
前記タミバロテンまたは前記その薬学的に許容され得る塩が、治療有効量の第２の治療薬または治療有効量の複数の追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項35】
前記第２の治療薬が低メチル化剤である、請求項３４に記載の使用。
【請求項36】
前記低メチル化剤が、アザシチジンまたはデシタビンである、請求項３５に記載の使用。
【請求項37】
前記第２の治療薬がＢＣＬ２阻害剤である、請求項３４に記載の使用。
【請求項38】
前記ＢＣＬ２阻害剤がベネトクラクスである、請求項３７に記載の使用。
【請求項39】
前記タミバロテンが、低メチル化剤およびＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて投与される、請求項３４に記載の使用。
【請求項40】
前記低メチル化剤がアザシチジンであり、前記ＢＣＬ２阻害剤がベネトクラクスである、請求項３９に記載の使用。
【請求項41】
前記患者がベネトクラクスによる処置後に再発したか、前記患者がベネトクラクスによる処置に難治性になったか、または前記患者から得た生体試料内の白血病細胞、リンパ腫細胞、または骨髄腫細胞がベネトクラクスに対する抵抗性を示した、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項42】
単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、基準と比較して、ベネトクラクスに対する抵抗性と相関する発現のレベルを有する遺伝子またはタンパク質であり、必要に応じて、単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、またはＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＭＣＬ１、およびＢＣＬ２から選択される遺伝子、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質を含む、請求項３２に記載の使用。
【請求項43】
前記複数の追加の治療薬が、治療有効量のアザシチジンまたはデシタビン、ベネトクラクス、およびオビヌツズマブを含む、請求項３４に記載の使用。
【請求項44】
前記患者がＣＬＬまたはＳＬＬと診断された、請求項４３に記載の使用。
【請求項45】
前記複数の追加の治療薬が、治療有効量のアザシチジンまたはデシタビン、ベネトクラクス、およびリツキシマブを含む、請求項４４に記載の使用。
【請求項46】
前記患者がＣＬＬまたはＳＬＬと診断された、請求項４５に記載の使用。
【請求項47】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーおよび／または単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであって、前記スーパーエンハンサーが、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位を有する、スーパーエンハンサー；および／または（ｂ）所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、前記ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す前記遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを、前記患者から得た生体試料中のがん細胞が有するかどうかを決定することによって評価されるか、または評価されている、請求項３２または３３に記載の使用。
【請求項48】
前記ＲＡＲＡバイオマーカーおよび単球の表現型を示す前記少なくとも１つのバイオマーカーが、前記ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、前記転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
前記集団における試料の数が、前記試料の集団よりも大きいＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する患者群における一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
前記集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の前記試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する前記集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない前記集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより前記最も低いＲＮＡ転写物レスポンダーと前記最も高いＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
前記閾値レベルが、（ｉ）前記最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、（ｉｉ）前記最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、または（ｉｉｉ）前記最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルと前記最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの前記一次ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベルであるかまたはこれらを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記ＡＭＬが非ＡＰＬ ＡＭＬである、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項50】
前記患者がＣＭＭＬと診断された、請求項３０～３３のいずれか１項に記載。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年８月６日出願の米国特許仮出願第６３／０６２，３５０号、２０２０年１１月１８日出願の米国特許仮出願第６３／１１５，５４１号、および２０２０年１２月４日出願の米国特許仮出願第６３／１２１，７６０号の出願日の利益を主張する。前述の各仮出願の全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２０年８月６日出願の米国特許仮出願第６３／０６２，３５０号、２０２０年１１月１８日出願の米国特許仮出願第６３／１１５，５４１号、および２０２０年１２月４日出願の米国特許仮出願第６３／１２１，７６０号の出願日の利益を主張する。前述の各仮出願の全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
毎年、米国だけで約２００，０００人が白血病、リンパ腫、または骨髄腫と診断されている。そのようながんの一つである急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄と血液の両方を侵す。これは、以前の治療（例えば、トポイソメラーゼＩＩ、アルキル化剤、または放射線への曝露）または根底にある血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））の結果として生じることがある。しかし、多くの例では、これは以前は健康だった人に突然現れる。ＡＭＬの病因は遺伝子レベルでは不均一である。ＡＭＬで観察される遺伝子変化には、チロシンキナーゼ遺伝子の内部タンデム重複、白血病誘発に関与する遺伝子の機能を変化させる染色体再配列、転写因子の活性化をもたらす変異などが含まれる。ＡＭＬのために開発された処置には、細胞傷害性化学療法、免疫療法、低メチル化剤（ＨＭＡ）、および標的低分子治療が含まれる。これらの選択肢はすべての患者に利用可能であるわけではない。一部の患者は、その年齢、パフォーマンスステータス、または併存疾患のために不適格とみなされる。他の患者は処置に抵抗性である。その場合は、がんが処置に難治性であるか、または再発が急速に起こる。この再発リスクを減らし、ＡＭＬ、他の白血病、リンパ腫、および骨髄腫の患者の生存を向上させる治療戦略が非常に必要とされている。
毎年、米国だけで約２００，０００人が白血病、リンパ腫、または骨髄腫と診断されている。そのようながんの一つである急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄と血液の両方を侵す。これは、以前の治療（例えば、トポイソメラーゼＩＩ、アルキル化剤、または放射線への曝露）または根底にある血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））の結果として生じることがある。しかし、多くの例では、これは以前は健康だった人に突然現れる。ＡＭＬの病因は遺伝子レベルでは不均一である。ＡＭＬで観察される遺伝子変化には、チロシンキナーゼ遺伝子の内部タンデム重複、白血病誘発に関与する遺伝子の機能を変化させる染色体再配列、転写因子の活性化をもたらす変異などが含まれる。ＡＭＬのために開発された処置には、細胞傷害性化学療法、免疫療法、低メチル化剤（ＨＭＡ）、および標的低分子治療が含まれる。これらの選択肢はすべての患者に利用可能であるわけではない。一部の患者は、その年齢、パフォーマンスステータス、または併存疾患のために不適格とみなされる。他の患者は処置に抵抗性である。その場合は、がんが処置に難治性であるか、または再発が急速に起こる。この再発リスクを減らし、ＡＭＬ、他の白血病、リンパ腫、および骨髄腫の患者の生存を向上させる治療戦略が非常に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
概要
本発明は、とりわけ、本明細書に記載のがんのタイプまたはサブタイプ（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；例えば、Ｍ４またはＭ５サブタイプ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ（例えば、１７ｐ欠失を有する））、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のサブタイプ）と診断された患者（例えば、成人または小児患者）を、患者ががんと新規診断された（ＮＤ）場合（この場合、診断には、患者のがんが１またはそれを超えるバイオマーカーを（例えば、本明細書に記載のような単球発現シグネチャー（ＭＥＳ）のバイオマーカー、またはその相関物を単独でまたはＲＡＲＡバイオマーカーと組み合わせて）発現するという決定が含まれ得る）か、または患者がベネトクラクスによる処置に抵抗性である（例えば、処置に対して再発または難治性（Ｒ／Ｒ）である）場合に、ＲＡＲＡ（レチノイン酸受容体－α）アゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩）または本明細書に記載の治療薬の組合せ（例えば、１またはそれを超えるＲＡＲＡアゴニスト（例えば、ＲＡＲＡ選択的アゴニストタミバロテン）と、低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の組合せ）で処置する方法を特徴とする。これらの方法は、本発明の第１の特定の実施形態を構成し、第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる（以下および例えば米国特許第９，８４５，５０８号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の通り）。第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、単球発現シグネチャー（ＭＥＳ））を発現することを決定した後に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞がＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、ＭＥＳ）を発現することを決定した後に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。
本発明は、とりわけ、本明細書に記載のがんのタイプまたはサブタイプ（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；例えば、Ｍ４またはＭ５サブタイプ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ（例えば、１７ｐ欠失を有する））、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のサブタイプ）と診断された患者（例えば、成人または小児患者）を、患者ががんと新規診断された（ＮＤ）場合（この場合、診断には、患者のがんが１またはそれを超えるバイオマーカーを（例えば、本明細書に記載のような単球発現シグネチャー（ＭＥＳ）のバイオマーカー、またはその相関物を単独でまたはＲＡＲＡバイオマーカーと組み合わせて）発現するという決定が含まれ得る）か、または患者がベネトクラクスによる処置に抵抗性である（例えば、処置に対して再発または難治性（Ｒ／Ｒ）である）場合に、ＲＡＲＡ（レチノイン酸受容体－α）アゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩）または本明細書に記載の治療薬の組合せ（例えば、１またはそれを超えるＲＡＲＡアゴニスト（例えば、ＲＡＲＡ選択的アゴニストタミバロテン）と、低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の組合せ）で処置する方法を特徴とする。これらの方法は、本発明の第１の特定の実施形態を構成し、第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる（以下および例えば米国特許第９，８４５，５０８号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の通り）。第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、単球発現シグネチャー（ＭＥＳ））を発現することを決定した後に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。第１の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞がＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、ＭＥＳ）を発現することを決定した後に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。
【0004】
本発明は、とりわけ、乳がん（例えば、エストロゲン受容体陽性かつＢｃｌ－２陽性の転移性乳がん）、または肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん（例えば、ＢＣＬ２発現が参照標準と比較して高いもの））と診断された患者（例えば、成人または小児患者）を、患者ががんと新規診断された（ＮＤ）場合（この場合、診断には、患者のがんが１またはそれを超えるバイオマーカーを（例えば、本明細書に記載のような単球発現シグネチャー（ＭＥＳ）のバイオマーカー、またはその相関物を単独でまたはＲＡＲＡバイオマーカーと組み合わせて）発現するという決定が含まれ得る）か、または患者がベネトクラクスによる処置に抵抗性である（例えば、処置に対して再発または難治性（Ｒ／Ｒ）である）場合に、ＲＡＲＡ（レチノイン酸受容体－α）アゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩）または本明細書に記載の治療薬の組合せ（例えば、１またはそれを超えるＲＡＲＡアゴニスト（例えば、ＲＡＲＡ選択的アゴニストタミバロテン）と、低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の組合せ）で処置する方法を特徴とする。これらの方法は、第２の実施形態を構成し、第２の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる（以下および例えば米国特許第９，８４５，５０８号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の通り）。第２の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。第２の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、単球発現シグネチャー（ＭＥＳ））を発現することを決定した後に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。第２の実施形態の方法では、指定されたがんを有する患者は、患者から得た生体試料中のがん細胞がＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカー（例えば、ＭＥＳ）を発現することを決定した後に、指定された１または複数の薬剤で処置することができる。読みやすいように、本発明者らは機会があるごとに薬剤とその薬学的に許容され得る塩の両方に言及することはしない。所与薬剤を使用され得る場合、同様に治療活性を示すその薬学的に許容され得る塩も使用され得ることが理解される。
【0005】
一部の実施形態では（例えば、患者がタミバロテン単独、タミ／アザ（tami/aza）またはタミ／アザ／ベン（tami/aza/ven）で処置される場合）、ＡＭＬのサブタイプは急性骨髄単球性白血病（ＡＭＬのＭ４サブタイプ）であり、患者は、成人または小児患者であり、新規診断（ＮＤ）されていてもよく、標準的な導入治療による処置に対して不適格とみなされていてもよく（不適格）、処置に抵抗性（例えば、処置から再発または処置に対して難治性（Ｒ／Ｒ））であってよい。他の実施形態では（例えば、患者がタミバロテン単独、タミ／アザまたはタミ／アザ／ベンで処置される場合）、ＡＭＬのサブタイプは急性単球性白血病（ＡＭＬのＭ５サブタイプ）であり、患者は、成人または小児患者であり、ＮＤであっても、不適格であっても、処置に抵抗性（例えば、Ｒ／Ｒ）であってもよい。もう一つの実施形態では、がんの型はＭＤＳであり、患者は成人または小児患者である。他の実施形態では、がんの型はＡＬＬ、ＣＭＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＭ、ＮＨＬ、またはＭＣＬであり、患者は成人または小児患者であり、ＮＤであっても、不適格であっても、処置に抵抗性（例えば、Ｒ／Ｒ）であってもよい。より具体的には、上記の成人または小児患者は、患者がベネトクラクスによる処置に抵抗性を示した場合（例えば、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＣＲｉ）を達成できないことによる）、患者がベネトクラクスによる処置に難治性になった場合、または患者由来の生体試料内のがん細胞がベネトクラクスに対する抵抗性を示した（例えば、エクスビボアッセイで）場合に、本明細書に記載のように処置されてよい。
【0006】
他の実施形態では、がんの型は乳がん（例えば、エストロゲン受容体陽性かつＢＣＬ２陽性の転移性乳がん）または肺がん（例えば、小細胞肺がん（例えば、ＢＣＬ２発現が参照標準と比較して高いもの））である。本方法は、本明細書においてさらに記載されるように、治療有効量のＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）、またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。本発明の方法の任意の実施形態では、処置に抵抗性である（例えば、Ｒ／Ｒ）患者において、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテンなどのＲＡＲＡ選択的アゴニスト）またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、患者がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／またはＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに開始することができる（例えば、米国特許第９，８４５，５０８号に記載の通り、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＲＡＲＡバイオマーカーは、ＲＡＲＡ ＲＮＡ遺伝子転写物（例えば、エンハンサーＲＮＡ（ｅＲＮＡ）、プレｍＲＮＡ、または成熟ｍＲＮＡ）またはＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーの発現上昇を含み得る。指定されるように、患者由来のがん細胞を含む生体試料は、本明細書に記載されるようにＲＡＲＡに加えて、またはその代わりに、バイオマーカーまたはその組合せについて評価することができる（例えば、その発現がベネトクラクスに対する抵抗性と相関するバイオマーカー；例えば、図２参照）。例えば、バイオマーカーは、ＭＥＳの一部として本明細書に記載の遺伝子の発現レベル（例えば、１またはそれを超えるＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、ＲＡＲＡ、およびＫＩＴ（ＣＤ１１７）の発現レベル（例えば、ＫＩＴ、ＣＤ６４、ＣＤ８６、およびＬＹＺ）の発現レベル））、またはそれによってコードされるタンパク質、および／またはその相関物（例えば、ＭＣＬ１の発現上昇および／またはＢＣＬ２の発現低下）であり得るか、またはそれを含み得る。例えば、バイオマーカーは、遺伝子ＣＤ３４、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、およびＢＣＬ２の組合せの発現レベルであり得る。例えば、本明細書に記載の技術によってＭＥＳに寄与する遺伝子に関連するエンハンサーまたはスーパーエンハンサーを評価することができる。一部の実施形態では、患者は、ＭＥＳおよび／またはその相関物を示す別のバイオマーカー（例えば、ＭＣＬ１および／またはＢＣＬ２）に加えて、ＲＡＲＡバイオマーカー（例えば、米国特許第９，８４５，５０８号または米国特許第９，８６８，９９４号に記載の通り、これらは両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）について試験されていてもよいし、これらを発現すると決定されていてもよい。例えば、本発明の方法の状況において、患者はＲＡＲＡバイオマーカーおよびＭＣＬ１および／またはＢＣＬ２バイオマーカーを発現すると決定されていてよい。任意の実施形態では、バイオマーカーを構成する遺伝子がスーパーエンハンサーによって駆動されている場合、遺伝子転写物（例えば、ｍＲＮＡまたはそれから転写されたｃＤＮＡ）のレベルに加えて、またはその代わりに、スーパーエンハンサーが評価されることがある（米国特許第９，８４５，５０８号および９，８６８，９９４号参照）。単球の表現型のバイオマーカーとして本明細書に具体的に記載される１０個の遺伝子は、本発明者らの研究で使用された様々な発現データセット（すなわち、ＴＣＧＡ、ＢＥＡＴ ＡＭＬ、および本発明者らの独自の臨床試験データ）間で一致する、一般的に参照される単球および幹細胞分化マーカーであるという理由で選択された。他の単球および幹細胞分化マーカーならびにそれらと発現が相関する遺伝子は、本明細書に具体的に記載されるもののうちの任意の１またはそれを超えるものに加えて、またはそれらの代わりに使用することができる。
【0007】
ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）またはその薬学的に許容され得る塩が投与される本発明の方法の任意の実施形態では、それは単独で、または治療有効量の第２の治療薬または治療有効量の複数の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。第２の治療薬は、低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、その組合せであり得る（例えば、ＲＡＲＡアゴニストは、低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）とＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス；例えば、タミ／アザ／ベン）の両方と組み合わせて投与され得る）。他の実施形態では、特に処置レジメンにベネトクラクスが含まれる場合、列挙した１またはそれを超える薬剤は、低用量シタラビン（ＬＤＡＣ；例えば、ＮＤ ＡＭＬまたは不適格とみなされた患者の処置の場合）、オビヌツズマブ（例えば、ＣＬＬまたはＳＬＬの患者の場合）、リツキシマブ（例えば、１７ｐ欠失を有するまたは有さないＣＬＬまたはＳＬＬの患者の場合）、または内分泌治療（例えば、タモキシフェン、ＥＲ陽性乳がんの患者の場合）とともに投与され得る。
【0008】
本発明の方法の実施形態では、患者は、以下と新規診断され得る：ＡＭＬのサブタイプ（例えば、ＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、または非ＡＰＬ ＡＭＬ）、ＭＤＳ、ＣＭＭＬ、ＣＬＬ（１７ｐ欠失を有するまたは有さない）、ＡＬＬ、ＳＬＬ、ＭＭ、ＮＨＬ、ＭＣＬ、乳がん（例えば、エストロゲン受容体陽性かつＢＣＬ２陽性の転移性乳がん）、または小細胞肺がん。患者は、フランス・アメリカ・イギリス（ＦＡＢ）分類系によって、および／またはＡＭＬのＭ４サブタイプまたはＡＭＬのＭ５サブタイプに特徴的な遺伝子またはタンパク質発現プロファイルによって、ＡＭＬのＭ４サブタイプまたはＡＭＬのＭ５サブタイプ（例えば、本明細書に記載のＭＥＳまたはそれと相関するバイオマーカー）と診断されていてもよい（または診断されたことがある）。
【0009】
第１の実施形態の方法を含む、本発明の方法の任意の実施形態では、ＲＡＲＡアゴニストは、図４に示される通りであり得る（例えば、ＲＡＲＡアゴニストは、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）またはタミバロテンであり得る）。
【0010】
本発明を根底にある特定の作用機序によって患者に利益を提供する治療（すなわち、タミバロテンの投与を含むかまたはそれからなる治療）または併用治療（すなわち、タミバロテンとＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）および／またはベネトクラクスの投与を含むまたはそれからなる治療）に限定するものではないが、本明細書に記載の治療およびタミバロテンの使用は、Ｂｃｌ－２阻害剤単独で（例えば、ベネトクラクス）またはＢｃｌ－２阻害剤とＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）で以前に処置されている患者（例えば、ＡＭＬまたはそのサブタイプ（例えば、Ｍ５サブタイプ）を有する患者）の転帰を改善することが期待される。例えば、本出願人は、ＲＡＲＡアゴニスト、ＨＭＡ、およびＢｃｌ－２阻害剤（例えば、タミ／アザ／ベン）で処置される本明細書に記載の患者（例えば、ＡＭＬの患者）が、ＨＭＡおよびＢｃｌ－２阻害剤のみで処置される患者よりも良好な転帰を経験することを期待する。より具体的には、本出願人は、タミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクスで処置した患者が、アザシチジンおよびベネトクラクスで処置した患者よりも良好な転帰を経験することを期待する。転帰の改善は、全奏効率、全生存期間、および処置に対する完全奏効または部分奏効（すなわち、それぞれＣＲまたはＣＲｉ）の可能性を含む、臨床的に有意義な尺度によって明示することができる。新規診断されたＡＭＬ患者の約３分の１は、現在の標準治療であるＨＭＡと併用したベネトクラクスに応答せず（ＤｉＮａｒｄｏら、Ｂｌｏｏｄ，１３３（１）：３－４，２０１９；ＤｉＮａｒｄｏら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８３：６１７－６２９，２０２０）、単球性ＡＭＬ（Ｍ４またはＭ５サブタイプ）のＡＭＬ患者は、この疾患のより原始的な形態のＡＭＬ患者よりもベネトクラクスとアザシチジンによる処置により抵抗性であることが報告されている（ＦＡＢ－Ｍ０／Ｍ１／Ｍ２；Ｐｅｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５３６－５５１，２０２０）。
【0011】
本明細書において、本出願人は、治療方法（すなわち、患者を処置する方法）を記載するが、これらの方法は、投与された１または複数の治療薬の「使用」に関しても表現および特許請求することもでき、その逆もまた同様であることが理解される。例えば、本出願人が患者に治療有効量のタミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクスを投与することによってＡＭＬまたはＭＤＳと診断された患者を処置する方法を記載する場合、本出願人は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）またはＭＤＳと診断された患者を処置する際の治療有効量のタミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクスの使用についても記載していることが理解される。より具体的には、処置の方法（例えば、特定の組合せの治療薬またはその投与量）の文脈で本明細書に記載の制限は、指定される処置における対応する使用（すなわち、特定の組合せの治療薬またはその投与量の使用）の教示として理解され、その逆もまた同様である。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1A-1C】図１Ａ～１Ｃは、ＴＣＧＡデータセット（図１Ａ）およびＢｅａｔ ＡＭＬデータセット（図１Ｂ）から、患者のＦＡＢステータス（Ｍ０、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４、Ｍ５）を定義する、単球性ＡＭＬまたは原始的なＡＭＬのバイオマーカーの分析から明らかになるＭＥＳの能力を説明し、関係づける。図１Ｃは、各データセットにおける分析の感度（正確に予測された単球試料とすべての真の単球試料の割合（すなわち、Ｘ個の単球試料があり、そのうちＹ個が本発明者らのＭＥＳによって単球性であると予測される場合、感度はＹ／（Ｘ＋Ｙ）である））と、各データセットにおける分析の特異度（すなわち、正確に予測された原始的な試料とすべての真の原始的な試料の割合）を要約する表である。
【0013】
【0014】
【図3】図３は、ベネトクラクス感受性／抵抗性とすべての遺伝子との相関を示す。ＣＬＥＣ７Ａ、ＣＤ１４、ＭＡＦＢ、ＬＹＺ、ＣＤ６８、ＣＤ８６、ＦＣＧＲ１Ａ、ＲＡＲＡ、ＩＴＧＡＭ、ＭＣＬ１、ＣＤ３４、ＫＩＴ、およびＢＣＬ２は、示されるように相関し、これらの遺伝子のいずれか１またはそれより多くは、ＭＤＳまたはＡＭＬと診断された患者の遺伝子発現プロファイルを生成する際に評価されて、そのサブタイプ（例えば、Ｍ０、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、またはＭ５）をさらに診断および特定することができる。疑わしい場合は、必要に応じて、遺伝子発現レベルの評価に代えて、またはそれに加えて、それによってコードされるタンパク質を評価することができる。
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
詳細な説明
以下の定義は、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、本明細書に記載の組成物、方法、および使用に適用される。さらに、これらの定義は、定義された用語の言語的および文法的な変形（例えば、用語の単数形および複数形）に適用され、いくつかの言語的変形は以下で具体的に言及される（例えば、「投与」と「投与すること」）。
以下の定義は、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、本明細書に記載の組成物、方法、および使用に適用される。さらに、これらの定義は、定義された用語の言語的および文法的な変形（例えば、用語の単数形および複数形）に適用され、いくつかの言語的変形は以下で具体的に言及される（例えば、「投与」と「投与すること」）。
【0021】
「約」という用語は、値に関連して使用される場合、記載値のプラスまたはマイナス１０％（例えば、記載値のプラスマイナス１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％（両端を含む）以内）の任意の値または値の範囲を示す。例えば、約１０ｍｇの用量とは、１０ｍｇよりも１０％程度低い用量（９ｍｇ）、１０ｍｇよりも１０％程度高い用量（１１ｍｇ）、およびそれらの間の任意の用量または投与量範囲（例えば、９～１１ｍｇ；９．１～１０．９ｍｇ；９．２～１０．８ｍｇ等）を意味する。記載値を上回ることができない場合（例えば、１００％）、「約」は、記載値よりも最大１０％まで小さい任意の値または値の範囲を示す（例えば、約１００％の純度は、９０％～１００％純粋であることを意味する（例えば、９５％～１００％純粋、９６％～１００％純粋、９７％～１００％純粋など））。値を測定する機器または技法の誤差の範囲が１０％を超える場合、それらが両方ともにその機器または技法の誤差の範囲内にある場合、所与の値は記載値とほぼ同じになる。疑わしい場合には、ある量についての「約」の開示は、その量の開示である（すなわち、「約１０ｍｇ」は、１０ｍｇの開示であり、「少なくとも約１．５倍」の開示は、少なくとも１．５倍の開示である）。
【0022】
「投与」という用語およびその変形、例えば「投与すること」は、本明細書に記載の化合物（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）、ベネトクラクスなどのＢＣＬ２阻害剤、およびその薬学的に許容され得る塩）あるいは１またはそれを超えるそのような化合物を含有する医薬組成物の、被験体（例えば、ヒト患者）または系（例えば、エクスビボで維持されている細胞または組織に基づく系）への投与を指す。その投与の結果として、化合物またはその化合物を含有する組成物は、被験体（例えば、患者）または系に導入される。医薬有効成分に加えて、陽性対照、陰性対照、およびプラセボとして使用される物品（そのいずれもが化合物となり得るかまたは化合物を含むことができる）も、「投与する」ことができる。当業者であれば、適切な状況で、患者または系への投与に利用することができる多様な経路を承知している。例えば、投与経路は、経口（すなわち、医薬組成物の嚥下による）であってもよいし、非経口であってもよい。より具体的には、投与経路は、気管支（例えば、気管支滴注による）、口による（すなわち、経口）、皮膚（真皮または皮内への局所適用、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）または経皮投与であるかまたはそれらを含み得る）、胃内または経腸（すなわち、それぞれ胃または腸に直接）、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内（または動脈内）、脳室内、特定の器官への適用または注射（例えば、肝内）、粘膜（例えば、頬側、直腸、舌下、または膣）、皮下、気管（例えば、気管内滴注により）、または眼（例えば、局所、結膜下、または硝子体内）であり得る。投与は、断続的な投与（すなわち、様々な時間で分離された投与）および／または定期的な投与（すなわち、共通の期間で分離された投与（例えば、数時間ごと、毎日（例えば、毎日１回の経口投与）、毎週、週に２回など））を含み得る。他の実施形態では、投与は、選択した時間（例えば、約１～２時間）の連続投与（例えば、灌流）を含み得る。治療有効量および投与レジメンは当技術分野で公知であり、本発明者らはそのような量およびレジメンを、特に選択されたＲＡＲＡアゴニスト、アザシチジン、デシタビン、およびベネトクラクスが採用される場合に、本発明の方法で使用することができると予想している。
【0023】
「生体試料」という用語は、目的の生物学的供給源（例えば、組織または生物（例えば、動物またはヒト患者）または細胞培養物）から得られるかまたはそれに由来する試料を指す。例えば、生体試料は、本開示の方法によって診断および／または処置される疾患（または、動物モデルの場合は、ヒト患者の疾患のシミュレーション）に罹患している個体（例えば、患者または動物モデル）あるいは基準または対照としての役割を果たす（またはその試料が基準または対照集団に寄与する）個体から得た試料であり得る。生体試料は、生体細胞、組織または体液またはそれらの任意の組合せを含み得る。例えば、生体試料は、腹水；血液；血液細胞；体液であり得るか、またはそれらを含み得、そのいずれもが、細胞（例えば、腫瘍細胞（例えば、少なくとも血液またはリンパ管に見出される血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）））；骨髄またはその成分（例えば、造血細胞、骨髄脂肪組織、または間質細胞）；脳脊髄液（ＣＳＦ）；糞便；屈側体液（ｆｌｅｘｕｒａｌ ｆｌｕｉｄ）；浮動性核酸（例えば、循環腫瘍ＤＮＡ）；婦人科体液；毛髪；免疫浸潤物；リンパ液；腹水；血漿；唾液；皮膚またはその構成成分（例えば、毛包）；痰；外科的に得た検体；（例えば、鼻、口または膣の）皮膚または粘膜から掻爬またはスワブされた組織；組織または細針生検試料；尿；管洗浄または気管支肺胞洗浄などの洗液または洗浄；またはその他の体液、組織、分泌物、および／または排出物を含んでもよいし含まなくてもよい。生体試料には、脾臓およびリンパ節を含む多くの組織および臓器に見出されるがん細胞または免疫細胞、例えばＮＫ細胞および／またはマクロファージが含まれ得る。体液（例えば、血液、ＣＳＦ、リンパ液、血漿、または尿）の試料、または上記体液から得た試料には、腫瘍細胞（例えば、ＣＴＣ）および／または浮動性もしくは無細胞核酸が含まれ得る。試料内の細胞（例えば、がん細胞）は、処置が意図されている個々の患者から得たものであってよい。入手した形態で使用される試料は「一次」試料と呼ばれることがあり、（例えば、試料の１またはそれを超える成分を除去することにより）さらに操作された試料は「二次」または「加工」試料と呼ばれることがある。そのような加工試料は、特定の細胞種、細胞成分（例えば、膜画分）、または細胞材料（例えば、増幅に供され得る１またはそれを超える細胞のタンパク質、ＤＮＡ、またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））を含んでいてもよいし、それらが富化されていてもよい。
【0024】
「生物学的に活性な」という用語は、（例えば、ヒト、他の動物、または細胞／組織培養またはインビトロで維持される系において）観察可能な生物学的効果を生み出すか、またはその生物学的系もしくはモデルをもたらす薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）を記載する。そのような薬剤の「生物学的活性」は、薬剤と標的（例えば、ＲＡＲＡまたはＢＣＬ２）との間の結合により現れ得、生物学的経路、事象または状態（例えば、疾患状態）のモジュレーション（例えば、誘導、増強、または抑制）をもたらすことがある。例えば、薬剤は、細胞活性（例えば、免疫応答の刺激または相同組換え修復の阻害）、細胞周期のある相で費やされた時間（細胞増殖の速度を変え得る）、またはアポトーシスの開始または細胞死をもたらす別の経路の活性化（腫瘍退縮をもたらし得る）をモジュレートすることができる。生物学的活性、および必要に応じてその程度は、活性の任意の所与の直接または下流の産物、あるいは活性に関連する任意の事象（例えば、細胞成長または腫瘍退縮の阻害）を検出する既知の方法を用いて評価することができる。
【0025】
「担体」という用語は、投与のために活性医薬剤（例えば、本開示の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体，または同位体形態）とともに製剤化される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または他のビヒクルを指す。担体は、医薬組成物に組み込まれる量および方法において、被験体に対して無毒であり、それとともに製剤化される有効成分（例えば、化合物またはその他の指定された形態）の生物学的活性を破壊しない。担体は、無菌または滅菌可能な液体、例えば、水（例えば、注射用水）または天然もしくは合成の油（例えば、石油系もしくは鉱油、動物油、または植物油（例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、またはカノーラ油））であってよい。また、担体は固体；１またはそれを超える固体成分（例えば、塩、例えば、「生理食塩水」）を含む液体；固体の混合物；または液体の混合物であり得る。
【0026】
「比較可能な」という用語は、互いに同一ではないが、それらの間の比較が可能なほど十分に類似しているので、観察された相違点または類似点に基づいて当業者が合理的に結論を引き出すことができることがわかる、２またはそれを超える項目（例えば、薬剤、実体、状況、状態のセットなど）を指す。一部の実施形態では、状態、状況、個体（例えば、個々の患者または被験体）、または集団の比較可能なセットは、複数の実質的に同一の特徴および１または少数の変化のある特徴によって特徴づけられる。当業者であれば、前後関係から、２またはそれを超える項目を比較可能とみなすために、所与状況においてどの程度の同一性が必要であるかを理解する。例えば、２つの項目は、その項目で得られた結果または観察された現象のどんな相違も、変化のあるそれらの特徴によって引き起こされるかまたはそれらの特徴における変形形態を示すという合理的な結論を保証するのに十分な数および種類の実質的に同一の特徴を共有している場合に互いに比較可能である。一部の実施形態では、比較可能な項目は、「対照」として機能する。例えば、「対照被験体／集団」は、処置中の個体／集団と同じ疾患に罹患している未処置（またはプラセボ処置）個体／集団であり得る。
【0027】
「併用治療」という用語は、単一の疾患（例えば、本明細書に記載のがん）を処置するために、被験体が２またはそれを超える治療レジメン（例えば、２またはそれを超える治療薬（例えば、３種類の薬剤））に曝露されている状況を指す。２またはそれを超えるレジメン／薬剤は、同時にまたは逐次投与されてよい。同時に投与する場合、第１の薬剤の用量と第２の薬剤の用量はほぼ同時に投与され、両方の薬剤は患者に同時に、または、第１の薬剤が第２の薬剤よりも即効性または遅効性である場合には重複する期間中に、効果を発揮する。逐次投与される場合、第１および第２の薬剤の用量は時間的に離れており、それらが患者に同時に効果を及ぼすこともあり、及ぼさないこともある。例えば、第１および第２の薬剤は、同じ時間内または同日中に投与されてよく、その場合、第１の薬剤は、第２の薬剤が投与されるときにまだ活性である可能性があるであろう。あるいは、第２の薬剤が投与されたときに第１の薬剤がもはや活性を持たないように、第１および第２の薬剤の投与の間にはるかに長い時間が経過していてもよい（例えば、難治性がんの処置の際に起こり得るように、任意の用量の第２のレジメンの同じまたは異なる投与経路での投与の前にすべての用量の第１のレジメンが投与される）。明確にするために、併用治療は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒にまたは同時に投与されることを必要するものではないが、一部の実施形態では、本開示の化合物および本明細書に記載の第２の薬剤を含む２またはそれを超える薬剤は、同じ期間内に（例えば、同じ時間、日、週または月内に）投与されてよい。
【0028】
「決定する」は、患者から得た生体試料中の細胞（例えば、がん細胞（例えば、白血病細胞））が単球の表現型を示すバイオマーカーまたはＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する文脈で使用される場合、その細胞がバイオマーカーを発現しているかどうかを、例えば、アッセイを実施するかまたはそのようなアッセイの結果を獲得することによって知ることを意味する。
【0029】
「剤形」、「製剤」、および「調製物」という用語は、本明細書に記載の化合物（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト、ＨＭＡ、またはＢＣＬ２阻害剤）を含有する組成物、または本明細書に記載の使用に適した他の生物学的または治療的に活性な有効成分（例えば、ＲＡＲＡアゴニストと組み合わせたもの）を指す。「単位剤形」という用語は、本明細書に記載の化合物（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト）またはその薬学的に許容され得る塩を含有する物理的に別個の単位を指す。１またはそれを超える追加の／第２の薬剤も、本明細書に記載のように単位剤形で製剤化、投与または使用することができる。そのような各単位は、所定の量の活性医薬成分を含むことができる。この量は、単回投与用に処方された量（すなわち、治療または予防レジメンの一部として投与された場合に望ましい結果と相関すると予想される量）またはその部分であってよい（例えば、単位剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、単回投与用に処方された量の半分を含んでよく、その場合、患者は２つの単位剤形（すなわち、２錠または２カプセル）を服用することになる）。当業者は、特定の被験体に投与される組成物または薬剤の総量が、１またはそれを超える主治医によって決定され、複数の単位剤形（例えば、本明細書に記載の通り）の投与を伴う場合があることを理解する。
【0030】
「投与レジメン」という用語は、患者に投与されるかまたは患者に処方される１または複数の単位剤形を指し、一般に、期間（例えば、本明細書に記載または当技術分野で公知のとおり）によって分離された複数の用量が含まれる。投与レジメン内で投与される１または複数の剤形は、同じ単位投与量のものであっても異なる量のものであってもよい。例えば、投与レジメンには、第１の投与量の第１の投与と、それに続いて、第１の投与量と同じまたは異なる第２の投与量における１またはそれを超える追加の投与が含まれ得る。
【0031】
「有効量」とは、薬剤（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩））の量、または、薬剤の投与目的である所望の効果を生じる薬剤の組合せ（例えば、タミ／アザまたはタミ／アザ／ベン）での薬剤の量をさす。一部の実施形態では、この用語は、疾患に罹患しているかまたは疾患に罹患しやすい集団に治療用投与レジメンに従って投与された場合に、疾患を処置するのに十分な量を指す。この場合、有効量は「治療有効量」と呼ばれることもある。当業者であれば、治療有効量が、特定の個体（すなわち、所与の個々の患者において）において処置の成功を達成しない可能性があることを理解する。むしろ、治療有効量は、そのような処置を必要とする患者の集団に投与された場合に、有意な数または特定の予想される数の被験体に望ましい薬理学的応答をもたらす。有効量への言及は、投与された薬剤の量、あるいは投与後の１またはそれを超える特定の組織（例えば、疾患に罹患した組織）または体液（例えば、血液、唾液、尿など）において測定された量への言及であり得る。
【0032】
「不適格高齢者」患者は、標準的な導入治療の候補にならないと医師が判断した少なくとも６０歳のヒト患者である。
【0033】
「エンハンサー」は、遺伝子の発現を調節するのを助けるゲノムＤＮＡの領域であり、遺伝子から遠く離れて位置する場合も調節を助けることができる（現在、最大で約１Ｍｂｐ離れていると理解されている）。エンハンサーは遺伝子コード領域と重複することがあるが、多くの場合、遺伝子コード領域で構成されることはない。エンハンサーは、多くの場合、転写因子によって結合され、特異的なヒストンマークで示される。「エンハンサーＲＮＡ」（ｅＲＮＡ）は、エンハンサーのＤＮＡから転写されたＲＮＡを含むＲＮＡである。
【0034】
「改善する」、「増加する」または「減少する／低下する」（および「改善された」または「改善している」などの明らかなその変形）は、基準値に対して値が変化するかまたは変化した様式を特徴づけるために使用される用語である。例えば、処置前の患者（または患者から得た生体試料）から得た測定値は、同じ患者、対照患者、患者集団の平均、または患者から得た１または複数の生体試料において、処置中または処置後に得られた場合の測定値と比較して増加または減少／低下し得る。この値は、いずれの場合にも、増加または低下が好ましい治療成果に関連しているかどうかに応じて改善され得る。
【0035】
「新規診断された」患者は、本明細書に記載のがんのタイプまたはサブタイプ（例えば、ＡＭＬまたはＭＤＳ）と以前に診断されたことがなく、そのため第１の薬剤（すなわち、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン））または１またはそれを超える第２の薬剤（すなわち、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）またはＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス））に曝露されていない患者であり、この場合、患者は未処置とも定義され得る。
【0036】
「医薬組成物」または「薬学的に許容され得る組成物」は、本発明者らは「医薬製剤」または「薬学的に許容され得る製剤」とも呼ぶこともあるが、活性薬剤（例えば、活性医薬成分（例えば、本明細書に記載のＲＡＲＡアゴニストまたは第２の薬剤））が１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とともに製剤化されている組成物／製剤である。活性薬剤／有効成分は、関連のある集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位投与量で存在することができる。医薬組成物は、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化されてよく、それには経口または非経口投与用に作製されたかかる形態が含まれる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤として、あるいは錠剤またはカプセル剤として製剤化されることができる。口からの全身吸収の場合、組成物は、頬側投与、舌下投与、または舌へ適用するためのペースト剤として製剤化することができる。非経口投与の場合、組成物は、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、腫瘍内、または硬膜外注射のための滅菌液剤または懸濁剤として製剤化することができる。活性薬剤／有効成分（例えば、本明細書に記載の化合物またはその特定の形態）を含む医薬組成物は、持続放出製剤として、または局所適用のためのクリーム剤、軟膏剤、制御放出パッチ剤、またはスプレー剤としても製剤化され得る。クリーム剤、軟膏剤、フォーム剤、ジェル剤、およびペースト剤は、鼻、口、膣、および直腸を覆う粘膜に塗布することもできる。本明細書に記載の化合物のいずれか、およびそのような化合物を含有する医薬組成物はいずれも、「医薬品」と呼ばれることもある。
【0037】
本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために適しており、合理的な利益／リスク比に合った塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適した無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容され得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、ＭＡＬＡＴ１ｅ、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４
－塩が挙げられる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【0038】
本明細書に記載のように投与が企図される「患者」には、限定されるものではないが、ヒトが含まれ、この患者は任意の年齢層の男性、女性、トランスジェンダーまたはその他の性別の人（例えば、小児の被験体（例えば、乳児、子供、青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中年成人、または高齢者））であってよい。本明細書に記載の方法は、小児患者（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する小児患者）を含むヒト患者に関する適用および使用を明白に意図しているが、本開示はそれほど限定されず、他の非ヒト動物も処置することができる。つまり、本発明の方法は、獣医学用途を包含する。
【0039】
「集団」という用語は、その集団で測定されている値の分布をより大きな群で合理的に反映するのに十分な項目数（例えば、少なくとも３０、４０、５０、またはそれより多く）を意味する。本発明の文脈では、集団は、データの収集および分析の目的のために、少なくとも１つの共通の特徴によって識別される、不連続な数のヒト、実験動物、細胞株、組織試料、またはそれらの組合せであり得る。細胞株および組織試料は、それ自体で有用であり、細胞株または組織試料の細胞を動物に移植することによって実験動物（例えば、マウス）で成長させた場合、細胞株由来の異種移植片（ＣＤＸ）または患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を生じる。「試料の集団」は、より大きい群（例えば、試料または患者のより大きい群）における値（例えば、バイオマーカーの状態に関連した値）の分布を合理的に反映するのに十分に大きい複数の試料を指す。上記のように、集団内の実体が共通の特徴を有することができるため、より大きい群内にあり、同じ共通の特徴を有する患者から得た値を評価することができる閾値レベル（すなわち、本明細書で考察される所定の閾値レベル）または保有率カットオフ（prevalence cutoff）を設定する際に、その集団が有用になる。例えば、共通の特徴として、ＡＭＬのＭ５サブタイプの特徴を有する細胞を含有する試料の集団は、バイオマーカー（例えば、ＲＡＲＡバイオマーカーまたは単球バイオマーカー）の閾値レベルまたは保有率カットオフを設定するために使用することができ、その後ＡＭＬのＭ５サブタイプと診断された患者由来の同等の細胞の試料を評価するために使用することができる。
【0040】
本明細書において規定値（例えば、本明細書に開示されるバイオマーカーに関連するＳＥの強度）に言及する際に使用される「保有率カットオフ」という用語は、集団の２つのサブセット間の境界線を定義する保有率順位を意味する（例えば、「レスポンダー」のサブセットおよび「ノンレスポンダー」のサブセットは、名前が示すように、治療薬または薬剤に対して有益な応答を経験する可能性がある患者または可能性が低い患者をそれぞれ含む）。したがって、保有率カットオフと等しいか、またはそれよりも高い（例えば、パーセンテージの値がより低い）保有率順位は、集団の１つのサブセットを定義し；保有率カットオフよりも低い（例えば、パーセンテージの値がより高い）保有率順位は、集団のもう１つのサブセットを定義する。
【0041】
本明細書において使用される、規定値（例えば、特定のバイオマーカーのｍＲＮＡレベル）に対する「保有率順位」という用語は、特定の値と等しいかまたはそれを超える、集団のパーセンテージを意味する。例えば、試験細胞における特定のバイオマーカーのｍＲＮＡの量に対する３５％保有率順位とは、集団の３５％がそのレベルのバイオマーカーｍＲＮＡを有するかまたは試験細胞よりも多いことを意味する。
【0042】
本明細書において使用される「一次ＲＮＡ転写物」という用語は、遺伝子のコード領域（例えば、少なくとも１つのエクソン）および／または遺伝子の非コード領域（例えば、イントロンまたは遺伝子の調節領域（例えば、遺伝子の発現を調節するエンハンサーまたはスーパーエンハンサー））を含むＤＮＡ配列からのＲＮＡ転写産物を指す。したがって、一次ＲＮＡ転写物は、「エンハンサーＲＮＡ」または「ｅＲＮＡ」（エンハンサーまたはスーパーエンハンサーから転写されたＲＮＡを含む場合）マイクロＲＮＡ、前駆体ｍＲＮＡ（「プレｍＲＮＡ」）または成熟ｍＲＮＡであり得る。本発明者らは一次ＲＮＡ転写物のソース遺伝子を指定することがある。例えば、「ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物」は、ＲＡＲＡ遺伝子から転写された一次ＲＮＡ転写物であり、「単球の表現型を示すバイオマーカー一次ＲＮＡ転写物」は、単球の表現型を示すバイオマーカーをコードする遺伝子から転写された一次ＲＮＡ転写物である（例えば、遺伝子ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、ＲＡＲＡ、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；遺伝子ＭＣＬ１；遺伝子ＣＤ３４；遺伝子ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；および遺伝子ＢＣＬ２）。一次ＲＮＡ転写物の発現のレベルを評価する方法では、一次ＲＮＡ転写物から合成または逆転写されたｃＤＮＡを評価することができる。
【0043】
「順位」という用語は、集団内の実体に割り当てられた位置であって、その実体に関連する量に基づいて、その集団内の他の実体の同じ量と比較した、位置を意味する。「順位付け」とは、最も高い値から最も低い値、または最も低い値から最も高い値への値の順位付けを意味する。
【0044】
「ＲＡＲＡ遺伝子」という用語は、機能的なレチノイン酸受容体－α（ＲＡＲＡ）をコードし、ＲＡＲＡ遺伝子の全部または一部を含む遺伝子融合を特に除外するゲノムＤＮＡ配列を指す。一部の実施形態では、ＲＡＲＡ遺伝子は、ゲノムビルドｈｇ１９のｃｈｒ１７：３８４５８１５２－３８５１６６８１に位置している。
【0045】
「基準」という用語は、比較が行われる標準または対照を記載する。例えば、目的の薬剤、動物（例えば、被験体（例えば、実験室の研究で使用される動物））、単一の細胞または複数の細胞、個体（例えば、個々の患者）、集団、試料（例えば、生体試料）、配列または値は、基準または対照の薬剤、動物（例えば、被験体（例えば、実験室の研究で使用される動物））、単一の細胞または複数の細胞、個体（例えば、個々の患者）、集団、試料、または配列または値とそれぞれ比較される。一部の実施形態では、基準または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に試験および／または決定される。他の実施形態では、基準または対照は、歴史的な基準または対照であり、必要に応じて有形の媒体に具体化される。一般に、当業者が理解するように、基準または対照は、評価中の条件と比較可能な条件下で決定または特徴づけされ、当業者であれば、特定の可能性のある基準または対照への依拠および／または比較を正当化するのに十分な類似点が存在する場合に正しく評価する。
【0046】
処置に関して「応答」という用語は、処置の結果として生じるか、または処置と相関する患者の状態の有益な変化を指すことがある。このような変化には、状態の安定化（例えば、処置がなければ起こったと思われる悪化の予防（例えば、安定（stable disease）））、状態の症状の回復、および／または状態の治癒の見込みの改善（例えば、腫瘍退縮）などが含まれてよい。応答は、細胞応答（例えば、がん細胞で評価される通り）であってよく、当技術分野で公知の臨床基準および客観的基準を含む多種多様な基準を用いて測定することができる。応答を評価するための技法には、限定されるものではないが、アッセイ評価、臨床検査、陽電子放出断層撮影、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡検査、腹腔鏡検査、被験体から得た試料中の腫瘍マーカーの存在またはレベルの評価、細胞学、および／または組織学が含まれる。腫瘍応答の測定に関しては、処置に対する応答を評価するための方法およびガイドラインが、Ｔｈｅｒａｓｓｅら（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，９２（３）：２０５－２１６，２０００）において考察されている。がんおよび／または患者の群を比較する場合、比較される群が、奏効率を決定するための同じまたは比較可能な基準に基づいて評価されるのであれば、正確な応答基準は任意の適切な方法で当業者が選択することができる。
【0047】
本明細書において、「強度」という用語がスーパーエンハンサーのエンハンサーの一部を指すために使用される場合、それは、分析したゲノムＤＮＡセグメントの長さに対してプロットされたＨ３Ｋ２７Ａｃまたは他のゲノムマーカー読み取りの数の曲線下面積を意味する。したがって、「強度」は、測定するために選択される領域を定義する塩基対のスパンにわたって所与塩基対のマークを測定することにより得られるシグナルの積分である。
【0048】
本明細書において、「スーパーエンハンサー」または「ＳＥ」という用語は、特定の細胞または細胞型において他のエンハンサーと比較して不均衡な割合のヒストンマークおよび／または転写タンパク質を含有するエンハンサーのサブセットを指す。ＳＥによって調節される遺伝子は、細胞の機能に非常に重要であると予測されている。ＳＥは、通常、細胞内のすべてのエンハンサーを強度に基づいて順位付けし、ＲＯＳＥ（（ｂｉｔｂｕｃｋｅｔ．ｏｒｇ／ｙｏｕｎｇ＿ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ／ｒｏｓｅ）などの利用可能なソフトウェアを使用して、細胞内のエンハンサーの中央値よりも有意に高い強度を持つエンハンサーのサブセットを決定することによって決定される。必要に応じて、当業者は、例えば、細胞種特異的遺伝子（例えば、胚幹細胞の同一性を定義する遺伝子）の発現をモジュレートするＳＥを同定する方法を記載する米国特許第９，１８１，５８０号を参照することができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0049】
「タミ／アザ」という用語は、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩とアザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩の組合せを指す。
【0050】
「タミ／アザ／ベン」という用語は、タミバロテン（またはその薬学的に許容され得る塩）、アザシチジン（またはその薬学的に許容され得る塩）、およびベネトクラクス（またはその薬学的に許容され得る塩）の組合せを指す。
【0051】
「閾値」および「閾値レベル」という用語は、集団の２つのサブセット（例えば、レスポンダーである可能性がある人とノンレスポンダー）間の境界線を定義するレベルを意味する。閾値または閾値レベルは、保有率カットオフまたはカットオフ値を定義することができ、バイオマーカーの様々な特徴（例えば、バイオマーカー遺伝子から発現された一次ＲＮＡ転写物のレベル、序列順位（ordinal rank）、または保有率順位、あるいはバイオマーカー遺伝子に関連するスーパーエンハンサーの強度、序列順位、または保有率順位）に関して評価され得る。
【0052】
一実施形態では、本発明は、急性骨髄単球性白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＭ４サブタイプ）または急性単球性白血病（ＡＭＬのＭ５サブタイプ）と診断された患者の処置における、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩の処置方法または使用を特徴とする；タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩は、（ａ）患者から得た生体試料中の白血病細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／またはＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに；（ｂ）患者から得た生体試料中の白血病細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に、；または（ｃ）患者から得た生体試料中の白血病細胞が、ＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に、患者に投与され得る。この方法／使用は、本発明の第２の特定の実施形態を構成する。
【0053】
一実施形態では、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）と診断された患者の処置における、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩の処置方法または使用であって、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩が、（ａ）患者から得た生体試料中のＭＤＳ細胞が、ＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／またはＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに；（ｂ）患者から得た生体試料中のＭＤＳ細胞が、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に；または（ｃ）患者から得た生体試料中のＭＤＳ細胞が、ＲＡＲＡバイオマーカー、および単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現していると決定した後に、患者に投与される、処置方法または使用を特徴とする。この方法／使用は、本発明の第３の特定の実施形態を構成する。
【0054】
本発明の第２または第３の特定の実施形態では、（ａ）ＲＡＲＡバイオマーカーは、（ｉ）ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物またはそれから転写されたｃＤＮＡの、基準と比較して上昇した発現、または（ｉｉ）ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーを含み、（ｂ）単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、（ｉ）ＣＤ１４遺伝子、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、ＣＤ８６遺伝子、ＣＤ６８遺伝子、ＬＹＺ遺伝子、ＭＡＦＢ遺伝子、ＣＤ３４遺伝子、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、および／またはＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質の、基準と比較して上昇した発現、あるいは、（ｉｉ）ＣＤ１４遺伝子、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、ＣＤ８６遺伝子、ＣＤ６８遺伝子、ＬＹＺ遺伝子、ＭＡＦＢ遺伝子、ＣＤ３４遺伝子、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）遺伝子、ＭＣＬ１遺伝子および／またはＢＣＬ２に関連するスーパーエンハンサーを含む。タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩は、治療有効量の第２の治療薬または治療有効量の複数の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。第２の治療薬は低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）であり得る。第２の治療薬はＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス（venetoclax））であり得る。タミバロテンは、低メチル化剤およびＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて投与され得、低メチル化剤はアザシチジンであり、ＢＣＬ２阻害剤はベネトクラクスである。患者は、ベネトクラクスによる処置後に再発したものであってよく、患者は、ベネトクラクスによる処置に難治性になったか、または患者から得た生体試料内の白血病細胞またはＭＤＳ細胞がベネトクラクスに対する抵抗性を示すことができるものであり得る。患者は、ＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳと新規診断されてもよく、かつ／または標準的な導入化学療法に不適格であると考えられる。患者は、フランス・アメリカ・イギリス（ＦＡＢ）分類系によって、またはＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳに特徴的な遺伝子またはタンパク質発現プロファイルによって、ＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳと診断されたものであり得る。単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、基準と比較して、ベネトクラクスに対する抵抗性と相関する発現のレベルを有する遺伝子またはタンパク質であり、必要に応じて、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーが、ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、またはＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＭＣＬ１、およびＢＣＬ２から選択される遺伝子、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質を含む。複数の追加の治療薬は、治療有効量のアザシチジンまたはデシタビン、ベネトクラクス、および低用量シタラビンからなってもよく、またはそれらを含み得、この場合、患者は、ＡＭＬのＭ４サブタイプ、ＡＭＬのＭ５サブタイプ、またはＭＤＳと新規診断されたものであり得る。ＲＡＲＡバイオマーカーおよび／または単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであって、スーパーエンハンサーが、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位を有する、スーパーエンハンサー；および／または（ｂ）所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを、患者から得た生体試料中のがん細胞が有するかどうかを決定することによって評価され得る。ＲＡＲＡバイオマーカーおよび単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、以下からなってもよく、または以下を含み得る：
（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
集団における試料の数が、試料の集団よりも大きいＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する患者群における一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより最も低いＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高いＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
閾値レベルが、（ｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、（ｉｉ）最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、または（ｉｉｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベル。
（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
集団における試料の数が、試料の集団よりも大きいＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する患者群における一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより最も低いＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高いＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
閾値レベルが、（ｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、（ｉｉ）最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、または（ｉｉｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベル。
【0055】
一実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）またはＭＤＳと診断された患者を処置する際の、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩、アザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびベネトクラクスまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、タミバロテンおよびアザシチジンおよびベネトクラクス）の処置方法または使用を特徴とする。この方法／使用は、本発明の第４の特定の実施形態を構成する。
【0056】
第４の特定の実施形態では、タミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクス、またはそれらの塩の１もしくはそれより多くは、患者から得た生体試料中の白血病細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／またはＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、患者に投与される。あるいは、治療有効量のタミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクス、またはそれらの塩の１もしくはそれより多くは、患者がＲＡＲＡバイオマーカーを発現していると決定された後に患者に投与される。ＲＡＲＡバイオマーカーは、ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物、ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物から転写されたｃＤＮＡ、またはＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーの、基準と比較して上昇した発現であり得る。患者は、ＡＭＬまたはＭＤＳと新規診断され得、方法および使用は、治療有効量の低用量シタラビンの投与をさらに含み得る。あるいは、または加えて、患者は、標準的な導入化学療法に不適格であると考えられ得、方法および使用は、治療有効量の低用量シタラビンの投与をさらに含み得る。ＲＡＲＡバイオマーカーは、（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであって、スーパーエンハンサーが、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位を有する、スーパーエンハンサー；および／または（ｂ）所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、ＲＡＲＡ遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを、患者から得た生体試料中のがん細胞が有するかどうかを決定することによって評価され得る。ＲＡＲＡバイオマーカーは、以下からなってもよく、または以下を含み得る：
（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
集団における試料の数が、試料の集団よりも大きいＡＭＬまたはＭＤＳを有する患者群におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
集団におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
閾値レベルが、（ｉ）最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは５％まで高いレベル、（ｉｉ）最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは５％まで高いレベル、または（ｉｉｉ）最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルと最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベル。
（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
集団における試料の数が、試料の集団よりも大きいＡＭＬまたはＭＤＳを有する患者群におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
集団におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
閾値レベルが、（ｉ）最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは５％まで高いレベル、（ｉｉ）最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは５％まで高いレベル、または（ｉｉｉ）最も低いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルと最も高いＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーのＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベル。
【0057】
一実施形態では、本発明は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ（例えば、１７ｐ欠失を有する））、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）と診断された患者を処置する際の、治療有効量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩の処置方法または使用を特徴とする。この方法／使用は、本発明の第５の特定の実施形態を構成する。
【0058】
第５の特定の実施形態では、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩は、患者から得た生体試料中の白血病、リンパ腫、またはマントル細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現しているかどうかを決定する前に、かつ／またはＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを考慮せずに、患者に投与される。あるいは、または加えて、タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩は、患者から得た生体試料中の白血病、リンパ腫、またはマントル細胞がＲＡＲＡバイオマーカーおよび／または単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーを発現するかどうかを決定した後に、患者に投与される。ＲＡＲＡバイオマーカーは、（ｉ）ＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物またはそれから転写されたｃＤＮＡの、基準と比較して上昇した発現、または（ｉｉ）ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーからなってもよく、またはそれを含み、（ｂ）単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーが、（ｉ）ＣＤ１４遺伝子、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、ＣＤ８６遺伝子、ＣＤ６８遺伝子、ＬＹＺ遺伝子、ＭＡＦＢ遺伝子、ＣＤ３４遺伝子、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、および／またはＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質の、基準と比較して上昇した発現、あるいは、（ｉｉ）ＣＤ１４遺伝子、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）遺伝子、ＣＤ８６遺伝子、ＣＤ６８遺伝子、ＬＹＺ遺伝子、ＭＡＦＢ遺伝子、ＣＤ３４遺伝子、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）遺伝子、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）遺伝子、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）遺伝子、ＭＣＬ１遺伝子および／またはＢＣＬ２に関連するスーパーエンハンサーを含む。タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩は、治療有効量の第２の治療薬または治療有効量の複数の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。第２の治療薬は低メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）であり得る。第２の治療薬はＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）であり得る。タミバロテンは、低メチル化剤およびＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて投与され得る。タミバロテンは、アザシチジンおよびベネトクラクスと組み合わせて投与され得る。患者は、ベネトクラクスによる処置後に再発したものか、またはベネトクラクスによる処置に難治性になったものであり得る。患者から得た生体試料内の白血病細胞、リンパ腫細胞、または骨髄腫細胞は、ベネトクラクスに対する抵抗性を示したかもしれない。単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、基準と比較して、ベネトクラクスに対する抵抗性と相関する発現のレベルを有する遺伝子またはタンパク質であり得、必要に応じて、単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーが、ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、またはＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＭＣＬ１、およびＢＣＬ２から選択される遺伝子、それから転写されたｃＤＮＡ、またはそれによってコードされるタンパク質を含む。複数の追加の治療薬は、治療有効量のアザシチジンまたはデシタビン、ベネトクラクス、およびオビヌツズマブからなってもよく、またはそれらを含み得、これらは、ＣＬＬまたはＳＬＬと診断された患者に投与され得る。複数の追加の治療薬は、治療有効量のアザシチジンまたはデシタビン、ベネトクラクス、およびリツキシマブからなってもよく、またはそれらを含み得、これらは、ＣＬＬまたはＳＬＬと診断された患者に投与され得る。ＲＡＲＡバイオマーカーおよび／または単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであって、スーパーエンハンサーが、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位を有する、スーパーエンハンサー；および／または（ｂ）所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示す遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを、患者から得た生体試料中のがん細胞が有するかどうかを決定することによって評価されるか、または評価されている。
【0059】
ＲＡＲＡバイオマーカーおよび単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーは、以下であり得るかまたは以下を含み得る：
（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
集団における試料の数が、試料の集団よりも大きいＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する患者群における一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより最も低いＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高いＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
閾値レベルが、（ｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、（ｉｉ）最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、または（ｉｉｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベル。
（ａ）ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物レベルであって、転写物レベルが、タミバロテンに応答する可能性がある患者とタミバロテンに応答しそうにない患者との間の境界線を定義する閾値レベルに対して上昇しており、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す細胞株、ＭＤＳを表す細胞株、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプを表す異種移植片、ＭＤＳを表す異種移植片、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプに罹患している患者由来の生体試料、またはＭＤＳに罹患している患者由来の生体試料を含む試料の集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析によって予め決定されており、
集団における試料の数が、試料の集団よりも大きいＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳを有する患者群における一次ＲＮＡ転写物レベルの分布を合理的に反映するのに十分であり；
集団における一次ＲＮＡ転写物レベルの分析が、少なくとも一部の試料をタミバロテンに対する応答性について試験し、（ｉ）タミバロテンに応答する集団中の試料の最も低い一次ＲＮＡ転写物レベル、および（ｉｉ）タミバロテンに応答しない集団中の試料の最も高い一次ＲＮＡ転写物レベルを確立し、それにより最も低いＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高いＲＮＡ転写物ノンレスポンダーをそれぞれ定義することを含み；
閾値レベルが、（ｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、（ｉｉ）最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回るレベル、または（ｉｉｉ）最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルとの間の値、に設定されている、
一次ＲＮＡ転写物レベル。
【0060】
本発明の実施形態、特に第１、第２、第３、または第４の特定の実施形態では、ＡＭＬは非ＡＰＬ ＡＭＬである。
【0061】
バイオマーカーの発現の評価：本明細書に記載される、バイオマーカーの発現の評価に関する技法および分析は、文脈がそうでないことを示さない限り、１またはそれを超える本明細書に記載の特定のバイオマーカー（例えば、ＲＡＲＡバイオマーカーまたは単球サブタイプのバイオマーカー）に適用することができる。本明細書に記載のバイオマーカー（例えば、ＲＡＲＡ、ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、またはＫＩＴ（ＣＤ１１７）、およびそれに相関するバイオマーカー（例えば、ＭＣＬ１および／またはＢＣＬ２）は、所与のバイオマーカー遺伝子に関連するスーパーエンハンサーを特定し、評価することによって特定することができる。スーパーエンハンサーは、当分野で公知の様々な方法によって特定することができる（Ｃｅｌｌ １５５：９３４－９４７、２０１３およびその内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，１８１，５８０号を参照）。スーパーエンハンサーの特定は、患者から得た生体試料（例えば、生検で得た血液または組織の試料）内のがん細胞由来のＤＮＡを含む細胞材料を得ることによって開始することができる。エンハンサーの測定に重要な測定基準は、２つの次元で生じる；スーパーエンハンサーに関連するゲノムマーカー（例えば、Ｈ３Ｋ２７Ａｃ）を連続的に検出することのできるＤＮＡの長さが第１の次元を構成し、そのＤＮＡの長さに沿った各塩基対のゲノムマーカーの集計された出現率が大きさを構成し、第２の次元として機能する。長さおよび大きさ分析の積分から得られる曲線下面積（「ＡＵＣ」）が、エンハンサーの強度を決定する。ＲＡＲＡ遺伝子がスーパーエンハンサーに関連していることは公知であり、単球サブタイプの１またはそれを超えるバイオマーカーに関連するエンハンサーもスーパーエンハンサーとして認定されると予想される。バイオマーカー遺伝子に関連したエンハンサー／スーパーエンハンサーの、対照と比較した強度は、患者が本明細書に記載の治療薬（または治療薬の組合せ）に応答する可能性があるかどうかを示し、スーパーエンハンサーの存在とその相対的な強度は、処置に応答する可能性が高い患者を特定する。当業者が理解するように、ゲノムマーカーを検出するＤＮＡの長さがバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ）と対照遺伝子の両方で同じである場合、ＤＮＡの長さに沿ったゲノムマーカーの量は、対照内に存在するものと比較して、場合によっては、エンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度を示すことになり、これを単独で使用して、患者が本明細書に記載の治療薬（または治療薬の組合せ）に応答する可能性があるかどうかを決定することができる。
【0062】
本発明者らは、Ｈ３Ｋ２７Ａｃ ＣｈＩＰ－ｓｅｑ法によって、ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサー遺伝子座がｃｈｒ１７：３８４５８１５２－３８５１６６８１（ゲノムビルドｈｇ１９）にあることを決定した。この遺伝子座はＲＡＲＡ遺伝子座自体と重複しているため、近接／重複のためにその遺伝子に関連しているスーパーエンハンサー遺伝子座とみなされた。したがって、一部の実施形態では、本発明によるＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーの強度の決定は、ゲノム全体の分析を必要とするのとは対照的に、ゲノムのこの特定の部分の分析のみを必要とする。
【0063】
ＣｈＩＰシーケンシングは、ＣｈＩＰ－ｓｅｑとしても公知であり、ＤＮＡとのタンパク質相互作用を分析するために使用される。ＣｈＩＰ－ｓｅｑは、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）と超並列ＤＮＡシーケンシングを組み合わせて、ＤＮＡ関連タンパク質結合部位を特定する。これを使用して、目的のタンパク質の網羅的な結合部位を正確にマッピングすることができる。以前は、ＣｈＩＰオンチップが、これらのタンパク質とＤＮＡの関係を研究するために利用される最も一般的な手法であった。ＣｈＩＰ－ｓｅｑの成功は、超音波処理の強度および方法、緩衝液の組成、抗体の品質、および細胞数をはじめとする多くの要因に依存する；例えば、Ｆｕｒｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３，８４０－８５２，２０１２；Ｍｅｔｚｋｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １１：３１－４６，２０１０；およびＰａｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：６６９－６８０，２００９を参照されたい。ＣｈＩＰ－ｓｅｑを使用してスーパーエンハンサーを特定するために使用することができるＨ３Ｋ２７Ａｃ以外のゲノムマーカーとしては、Ｐ３００、ＣＢＰ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびメディエーター複合体の成分（Ｌｏｖｅｎら、Ｃｅｌｌ，１５３（２）：３２０－３３４，２０１３）、ヒストン３リジン４モノメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１）、または他の組織特異的エンハンサー結合転写因子（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｓｈｉｌａｔｉｆａｒｄ，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１（３）：２１０－２１９，２０１４；Ｐｏｔｔ ａｎｄ Ｌｉｅｂ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，４７（１）：８－１２，２０１５）が挙げられる。細胞株または患者試料の全ゲノムのＨ３Ｋ２７Ａｃまたはその他のマーカーのＣｈＩＰ－ｓｅｑデータのスーパーエンハンサーマップは、場合によってはすでに存在する。もしそうであれば、ｃｈｒ１７：３８４５８１５２－３８５１６６８１（ゲノムビルドｈｇ１９）遺伝子座のそのようなマップのエンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度または序列ランキング（例えば、強度または保有率順位の序列）が、ＲＡＲＡスーパーエンハンサーについての所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回ったかどうかを決定するだけでよいことになる。
【0064】
場合によって、ｃｈｒ１７：３８４５８１５２－３８５１６６８１遺伝子座（すなわち、ＲＡＲＡ遺伝子座）のエンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度の決定には、この領域と、すべての細胞に同様のレベルで存在するユビキタススーパーエンハンサーまたはエンハンサーを含むことが既知の領域とでＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りを比較することが必要である。このようなユビキタススーパーエンハンサー領域の一例は、ＭＡＬＡＴ１スーパーエンハンサー遺伝子座（ｃｈｒ１１：６５２６３７２４－６５２６６７２４）である。ＲＡＲＡ遺伝子座（または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子の遺伝子座）のＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りをＭＡＬＡＴ１遺伝子座のものと比較することにより、ＲＡＲＡ遺伝子座のスーパーエンハンサーの強度が所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回るかどうか、およびその中の細胞がＲＡＲＡアゴニストに応答するかどうか（または単球の表現型のバイオマーカーに関連するエンハンサーまたはスーパーエンハンサーを有するがん細胞が、単球の表現型（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳ）を示すがんの患者について本明細書に記載される治療レジメンに応答するかどうか）を決定することができる。
【0065】
一部の実施形態では、所定の閾値レベルは、ｌｏｇ１０（バイオマーカー遺伝子座（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子座）のＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りのＡＵＣ（「Ｒ」）／ＭＡＬＡＴ１スーパーエンハンサー遺伝子座のＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りのＡＵＣ（「Ｍ」）が０．２５またはそれを超えるレベルである。したがって、本明細書に記載の治療レジメンのレスポンダー（例えば、タミバロテン、タミ／アザ、またはタミ／アザ／ベンに対するレスポンダー）である可能性のある者を特定するための閾値レベルは、０．３またはそれを超える（例えば、０．３５またはそれを超える、または０．４またはそれを超える）ｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ）である。
【0066】
一部の実施形態では、所定の閾値レベルは、ｌｏｇ１０（バイオマーカー遺伝子座（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子座）のＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りのＡＵＣ（「Ｒ」）／ＭＡＬＡＴ１スーパーエンハンサー遺伝子座のＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りのＡＵＣ（「Ｍ」）が１．７５またはそれを超えるレベルである。したがって、本明細書に記載の治療レジメンのレスポンダー（例えば、タミバロテン、タミ／アザ、またはタミ／アザ／ベンに対するレスポンダー）である可能性のある者を特定するための閾値レベルは、２．０またはそれを超える（例えば、２．２５それを超える、または２．７５それを超える）ｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ）である。
【0067】
示されるように、コントロールエンハンサーまたはスーパーエンハンサー遺伝子座は、ＭＡＬＡＴ１以外であってよい。一部の実施形態では、上に定義されるＲは、ＭＡＬＡＴ１以外のコントロールエンハンサーまたはスーパーエンハンサー遺伝子座と比較される（この他のコントロールエンハンサーまたはスーパーエンハンサーのＣｈＩＰ－ｓｅｑの読み取りの数を「Ｃ」と呼ぶ）。もう１つのコントロールエンハンサーまたはスーパーエンハンサー遺伝子座であるＣを利用する場合、ｌｏｇ１０（「Ｖ」）として表され、Ｍとの比較について上記で言及される閾値（例えば、０．２５を超えるかもしくはそれに等しいｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ）、０．３を超えるかもしくはそれに等しいｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ）、０．３５を超えるかもしくはそれに等しいｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ）、または０．４を超えるかもしくはそれに等しいｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ））は、Ｍと比較したＣの相対強度を説明するために、Ｃに匹敵する同等の値に調整する必要がある。この「同等に調整された閾値」（「Ａ」）は次のように計算される：Ａ＝ｌｏｇ１０（Ｍ／Ｃ）＋Ｖ。
【0068】
限定されない例として、ＭＡＬＡＴ１スーパーエンハンサー（Ｍ）の算出された強度が、比較器として使用されるコントロールエンハンサーまたはスーパーエンハンサー（Ｃ）よりも１０倍大きく、閾値（Ｖ）が０．２５である場合、Ａ＝ｌｏｇ１０（１０）＋０．２５＝１．２５であり、調整した閾値は１．２５である。この例では、Ｃを比較器として使用した場合、１．２５に等しいかまたはそれを超えるｌｏｇ１０（Ｒ／Ｃ）は、Ｍを比較器として使用した場合に０．２５に等しいかまたはそれを超えるｌｏｇ１０（Ｒ／Ｍ）と同等とみなされる。調整された閾値が、ＭＡＬＡＴ１または調整された閾値がすでに決定されている任意のその他の比較器のいずれかに対するその相対強度に基づいて、任意の追加の比較器について同様の方法で算出することができることは容易に明らかである。
【0069】
Ｍと比較した線形値を閾値レベル（例えば、１．７５倍を超えるかもしくはそれに等しい倍数、２．０倍を超えるかもしくはそれに等しい倍数、２．２５倍を超えるかもしくはそれに等しい倍数、または２．５倍）として使用する場合、上記と同じ調整を行うことができる。この場合、ＭとＣの比を得た後、閾値にその比を乗算すると、ＲとＣを比較するときの適切な閾値が得られる（すなわち、（閾値）Ｃ＝（Ｍ／Ｃ）（閾値）Ｍ）。
【0070】
ＲＡＲＡ、単球の表現型のバイオマーカーとして機能する遺伝子、ＭＡＬＡＴ１、および他の対照の特定の染色体位置は、様々なゲノムビルドおよび／または様々な細胞種で異なることがある。しかし、当業者であれば、そのような他のゲノムビルドにおいて、ゲノムビルドｈｇ１９の遺伝子座に対応する特定の配列を突き止めることにより、そのような異なる位置を決定することができる。
【0071】
スーパーエンハンサーを特定するために使用することができるその他の方法には、クロマチン免疫沈降（Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ、１４６（６）：９０４－９１７、２０１１）およびチップアレイ（ＣｈＩＰ－チップ）、および、ｃｈｒ１７：３８４５８１５２－３８５１６６８１（ゲノムビルドｈｇ１９）ＲＡＲＡ遺伝子座とハイブリダイズする同じ免疫沈降ゲノムマーカーとオリゴヌクレオチド配列を使用する、クロマチン免疫沈降とその後のｑＰＣＲ（ＣｈＩＰ－ｑＰＣＲ）が含まれる。ＣｈＩＰ－チップの場合、シグナルは、通常、他のアレイに基づく技術と同様に、プローブおよび入力アッセイ試料のハイブリダイゼーションから生じる強度蛍光によって検出される。ＣｈＩＰ－ｑＰＣＲでは、ＰＣＲ反応で生成した二本鎖ＤＮＡをインターカレートして初めて蛍光を発する色素を用い、鋳型の増幅を測定することができる。
【0072】
一部の実施形態では、必要な閾値レベルを上回るスーパーエンハンサーの強度から明らかなように、細胞がバイオマーカーを発現するかどうかを決定することは、試験細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）におけるエンハンサーの強度を、ＲＡＲＡに応答しないことが公知の細胞（「対照細胞」）における対応するエンハンサーの強度と比較することによって達成される。好ましくは、対照細胞は、試験細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）と同じ細胞種である。場合によっては、対照細胞は、ＨＣＣ１１４３細胞株のかかる細胞または米国特許第１０，６９７，０２５号の図３Ａ～３Ｍに列挙される任意の細胞であり、ｌｏｇ１０（ＲＡＲＡ／ＭＡＬＡＴ１）は、０．２５未満、０．２未満、０．１５未満、０．１未満、または０未満である。米国特許第１０，６９７，０２５号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0073】
一部の実施形態では、スーパーエンハンサーの存在から明らかなように、患者から得た生体試料中のがん細胞におけるバイオマーカー（例えば、ＲＡＲＡバイオマーカーまたは単球の表現型を示すバイオマーカー）の強度が、対照細胞における対応するエンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度よりも少なくとも約１．５倍大きい（例えば、少なくとも約２．０、２．５、３．０、４．０または５．０倍大きい）場合に、患者はＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）に対するレスポンダーである可能性があると決定される。これらの実施形態のいずれかにおいても、１または複数の試験細胞（例えば、患者から採取）と１または複数の対照細胞の両方におけるバイオマーカーに関連するスーパーエンハンサーの強度は、比較の前に正規化することができる。正規化には、エンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度を決定する前に、両方の細胞でネイティブであり同等のレベルで存在する別のエンハンサーまたはスーパーエンハンサー（例えば、ＭＡＬＡＴ１）との比較によるか、または、各々の細胞の試料に意図的に添加された（「スパイクされた」）、固定されたレベルの外来性ＤＮＡとの比較によって、スーパーエンハンサーの決定された強度を調整することが含まれる（Ｏｒｌａｎｄｏら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．９（３）：１１６３－７０，２０１４；Ｂｏｎｈｏｕｒｅら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，２４：１１５７－６８，２０１４）。
【0074】
細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）が、必要な閾値レベルを上回るスーパーエンハンサー強度を有することにより、バイオマーカー陽性であるかどうかを決定することは、試験細胞（例えば、患者から得た生体試料内のがん細胞）におけるバイオマーカー（例えば、ＲＡＲＡまたは単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子）に関連するエンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度を、試料の集団の対応するエンハンサーまたはスーパーエンハンサーの強度と比較することによって達成することができる。ここで、試料の集団中の各々の試料は、様々な供給源（すなわち、様々な被験体、様々な細胞株、様々な異種移植片）から取得されたものである。試料の集団内の少なくとも一部の試料は、特定の治療薬（例えば、タミバロテンなどのＲＡＲＡアゴニスト）に対する応答性について、（ａ）その特定の治療薬（例えば、タミバロテン）に応答する試料の集団内の試料で最も低いエンハンサー強度（「最も低いレスポンダー」）、および、必要に応じて、（ｂ）特定の治療薬（例えば、タミバロテン）に応答しない試料の集団内の試料で最も高いエンハンサー強度（「最も高いノンレスポンダー」）を確立するために試験されているであろう。これらの実施形態では、それを上回れば試験細胞がその特定の治療薬（例えば、タミバロテン）に応答性であるとみなされるエンハンサー強度（例えば、ＲＡＲＡ ＳＥ強度）の閾値レベルまたは「カットオフ」は、（ｉ）集団内の最も低いレスポンダーにおけるエンハンサー強度に等しいかまたは最大約５％上回る値；または（ｉｉ）集団内の最も高いノンレスポンダーのエンハンサー強度に等しいかまたは最大約５％上回る値；または（ｉｉｉ）集団内の最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーの間のエンハンサー強度の値に設定される。
【0075】
上記実施形態では、一般に、集団のすべての試料がＲＡＲＡアゴニストに対する応答性について試験される必要はないが、すべての試料がＲＡＲＡエンハンサー強度について測定されることを理解されたい。一部の実施形態では、試料はＲＡＲＡエンハンサー強度に基づいて順位付けされる。カットオフを確立するために上記の３つの方法のどれを使用するかの選択は、集団内の最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーとの間のＲＡＲＡエンハンサー強度の差、および、目標が偽陽性の数を最小化することであるのか、または潜在的に応答性の試料または被験体を見逃す確率を最小化することであるのかによって決まる。最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーとの間の差が大きい場合（例えば、ＲＡＲＡエンハンサー強度の順位付けにおいて最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーの間に入る応答性について試験されていない試料が多数ある場合）、カットオフは、一般に、集団内の最も低いレスポンダーにおけるＲＡＲＡエンハンサー強度に等しいかまたは最大５％高く設定される。このカットオフは、潜在的なレスポンダーの数を最大にする。この差が小さい場合（例えば、ＲＡＲＡエンハンサー強度の順位付けで最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーの間に入る応答性について試験されていない試料がほとんどまたは全くない場合）、カットオフは一般に最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーのＲＡＲＡエンハンサー強度の間の値に設定される。このカットオフにより、偽陽性の数が最小限に抑えられる。最も高いノンレスポンダーのＲＡＲＡエンハンサー強度が最も低いレスポンダーよりも大きい場合、カットオフは一般に、集団の最も高いノンレスポンダーにおけるＲＡＲＡエンハンサー強度に等しいかまたは最大５％高い値に設定される。この方法も、偽陽性の数を最小限に抑える。
【0076】
細胞が必要な閾値レベルを上回るスーパーエンハンサー（例えば、ＲＡＲＡ ＳＥ）を有するかどうかの決定は、試験細胞におけるエンハンサー強度の序列と、細胞試料の集団内の（同じエンハンサーについての）エンハンサー強度の序列を比較することによって達成することができる。ここで、各々の細胞試料は、様々な供給源（すなわち、様々な被験体、様々な細胞株、様々な異種移植片）から得られる。これらの実施形態では、集団中の少なくとも一部の試料は、特定の治療薬（例えば、タミバロテンなどのＲＡＲＡアゴニスト）に対する応答性について、（ａ）その特定の治療薬に応答する集団中の試料で最も低いエンハンサー強度序列（「最も低い序列レスポンダー」）；および、必要に応じて、（ｂ）特定の治療薬に応答しない集団中の試料で最も高いエンハンサー強度序列（「最も高い序列ノンレスポンダー」）を確立するために試験されているであろう。これらの実施形態では、それを上回れば試験細胞（例えば、患者から得た生体試料のがん細胞）がその特定の治療薬に応答性であるとみなされるであろうエンハンサー強度序列（例えば、ＲＡＲＡ ＳＥ強度序列）のカットオフは、（ｉ）集団内の最も低い序列レスポンダーにおけるエンハンサー強度序列に等しいかまたは最大約５％上回る値；または（ｉｉ）集団内の最も高い序列ノンレスポンダーにおけるエンハンサー強度序列に等しいかまたは最大約５％上回る値；または（ｉｉｉ）集団内の最も低い序列レスポンダーと最も高い序列ノンレスポンダーの間のエンハンサー強度序列の値に設定される。集団のすべての試料を治療薬（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト）に対する応答性について試験する必要はないが、同じ試料中の他のエンハンサーと比較したエンハンサー強度およびエンハンサー強度の序列は、すべての試料、または本質的にすべての試料で測定される。序列は、一般に、細胞内のすべてのまたは本質的にすべての他のエンハンサーの強度を測定し、他のエンハンサー（すなわち、ＲＡＲＡ遺伝子以外の遺伝子に関連するエンハンサー、または、分析が示し得るように、単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子）と比較してエンハンサー（例えば、ＲＡＲＡエンハンサー）が強度に関してどの順位（すなわち、序列）であるかを決定することにより得られる。一部の実施形態では、試料は、エンハンサー強度（例えば、ＲＡＲＡ ＳＥ強度）の序列に基づいて順位付けされる。所定の閾値またはカットオフを確立するために使用する上記の３つの方法（（ｉ）～（ｉｉｉ））のいずれを使用するかの選択は、集団内の最も低い序列レスポンダーと最も高い序列ノンレスポンダーの間のエンハンサー強度の強度または序列の差、および、閾値またはカットオフが偽陽性を最小化するように設計されているかまたはレスポンダーの数を最大化するように設計されているかによって決まる。この差が大きい場合（例えば、エンハンサー強度の序列の順位付けにおいて最も低い序列レスポンダーと最も高い序列ノンレスポンダーの間に入る応答性について試験されていない試料が多数ある場合）、カットオフは、一般に、集団の最も低い序列レスポンダーにおけるエンハンサー強度の序列に等しいかまたは最大約５％高く設定される。この差が小さい場合（例えば、エンハンサー強度の序列の順位付けにおいて最も低い序列レスポンダーと最も高い序列ノンレスポンダーの間に入る応答性について試験されていない試料がほとんどまたは全くない場合）、カットオフは、一般に、最も低い序列レスポンダーと最も高い序列ノンレスポンダーにおけるエンハンサー強度の序列の間の値に設定される。最も高い序列ノンレスポンダーにおけるエンハンサー強度の序列が最も低いレスポンダーのそれよりも大きい場合、カットオフは一般に、集団内の最も高い序列ノンレスポンダーにおけるＲＡＲＡエンハンサー強度の序列に等しいかまたは最大約５％上回る値に設定される。
【0077】
試験細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）を集団と比較する場合、集団（例えば、ＲＡＲＡエンハンサー強度またはＲＡＲＡエンハンサー序列）から得た１または複数のカットオフ値は、保有率順位に変換することができ、閾値またはカットオフは、閾値またはカットオフ値またはそれよりも高い値（すなわち、保有率カットオフ）を有する集団のパーセントとして表される。理論に縛られるものではないが、出願人らは、エンハンサー強度を決定するために使用される方法論に関係なく、試験試料の保有率順位は類似していると考えている。したがって、あるパラメータ（例えば、ＲＡＲＡエンハンサー強度序列）について決定された保有率カットオフは移動可能であり、別のパラメータ（例えば、ＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベル）に適用してその他のパラメータのカットオフ値を決定することができる。これにより、そのようなパラメータのレベルとＲＡＲＡアゴニストに対する応答性との間の相関関係を実験によって決定する必要なく、任意のパラメータのカットオフ値を求めることができる。決定する必要があるのは、そのような他のパラメータのどのレベルが、集団における以前に決定された保有率カットオフに対応するかだけである。
【0078】
一次ＲＮＡ転写物のレベルの決定：ＲＡＲＡをコードするｍＲＮＡ転写物のレベルは、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）に対する感受性に相関するため、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）およびそれを含む治療レジメン（例えば、タミ／アザおよびタミ／アザ／ベン）に応答する可能性がある細胞（例えば、患者から得た生体試料内のがん細胞）を特定するためにＲＡＲＡ ＲＮＡ転写物レベルを使用することができることを本発明者らは示した。単球の表現型を持つがん細胞は、ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーを有し、上昇したレベルのＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物を発現すると本発明者らは予想する。したがって、単球の表現型を決定することにより（例えば、問題の細胞がＭＥＳを発現するかどうかの決定をはじめとする本明細書に記載される技法による）、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）およびそれを含む治療レジメン（例えば、タミ／アザおよびタミ／アザ／ベン）に応答する可能性がある細胞が特定される。
【0079】
スーパーエンハンサー遺伝子座からの一次ＲＮＡ転写物レベルは、試料中の一次ＲＮＡ転写物レベル（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカーからの）と、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）に非応答性であることが公知の細胞の集団（例えば、細胞株）における対応する一次ＲＮＡ転写物レベルを比較する定量的技術を使用して決定することができる。そのような定量的技術としては、ＲＮＡを読み取るためのＲＮＡアレイまたはシーケンシングに基づく方法（例えば、エンハンサーリードスルーに関連するｅＲＮＡ；Ｈａｈら、ＰＮＡＳ，１１２（３）：Ｅ２９７－３０２，２０１５参照）、ＲＮＡ ｑＰＣＲ、およびＲＮＡ－Ｓｅｑが含まれる。細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）において特定の一次ＲＮＡ転写物を定量するその他の方法は、当技術分野で公知であり、それには、限定されるものではないが、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって提供されるサービスおよび製品で利用されているような蛍光ハイブリダイゼーション、アレイベース技術（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＴａｑＭａｎ（登録商標）技術（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）による逆転写酵素ｑＰＣＲ、ＲＮＡシーケンシング（例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑ）、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で利用されるＲＮＡハイブリダイゼーションおよびシグナル増幅、またはノーザンブロットが含まれる。
【0080】
所定の閾値レベルは、一次ＲＮＡ転写物レベル（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの転写物）が、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）に非応答性の細胞の集団（例えば、細胞株）の対応する一次ＲＮＡ転写物レベルよりも少なくとも約１．５倍高い（例えば、少なくとも約２．０、２．５、３．０、４．０、または５．０倍高い）閾値レベルに設定することができる。非応答性細胞の集団は、対照集団と呼ばれることがあり、細胞株ＨＣＣ１１４３の細胞はその点で有用である。そのようなレベルの一次ＲＮＡ転写物を発現している試験細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）は、それらをＲＡＲＡアゴニストに対するレスポンダーである可能性があると特定する閾値レベルに達しているかまたはそれを超えている。
【0081】
閾値レベルを決定する際には、試料の集団内の少なくとも一部の試料は、（ａ）その特定の治療薬に応答する集団中の試料において最も低い一次ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）レベル（「最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダー」）；および、必要に応じて、（ｂ）その特定の治療薬に応答しない集団中の試料において最も高い一次ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）レベル（「最も高いｍＲＮＡノンレスポンダー」）を確立するために、治療薬（例えば、タミバロテンなどのＲＡＲＡアゴニスト）に対する応答性について試験されているであろう。次に、試験細胞からのデータを比較することができる閾値レベルまたは「カットオフ」は、（ｉ）集団内の最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーにおける一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回る値；または（ｉｉ）集団内の最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーにおける一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回る値；または（ｉｉｉ）集団内の最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの間の一次ＲＮＡ転写物レベルの値に設定される。ＲＡＲＡ遺伝子および単球の表現型を示す任意のバイオマーカー遺伝子は、このようにして評価して、試験細胞からのデータを比較することができる所定の閾値レベルを設定することができる。集団のすべての試料を治療薬（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト）に対する応答性について試験する必要はないが、問題の遺伝子（例えば、ＲＡＲＡまたは単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子）の一次ＲＮＡ転写物レベルは、すべての試料、または本質的にすべての試料で測定される。必要に応じて、評価された一次ＲＮＡ転写物のレベルに基づいて試料を順位付けるか、または試料中の一次ＲＮＡ転写物のレベルを順位付けることができる。
【0082】
所定の閾値またはカットオフを確立するために使用する上記の３つの方法（（ｉ）～（ｉｉｉ））のいずれを使用するかの選択は、集団内の最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの間の一次ＲＮＡ転写物レベルの差、および、閾値またはカットオフが偽陽性を最小化するように設計されているかまたは潜在的なレスポンダーの数を最大化するように設計されているかによって決まる。この差が大きい場合（例えば、ＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルの順位付けにおいて最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの間に入る応答性について試験されていない試料が多数ある場合）、カットオフは、一般に、集団内の最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーにおける一次ＲＮＡ転写物レベルに等しいかまたは最大約５％上回る値に設定される。この差が小さい場合（例えば、一次ＲＮＡ転写物レベルの順位付けにおいて最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの間に入る応答性について試験されていない試料がほとんどまたは全くない場合）、閾値またはカットオフは、一般に、最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーのレベルと最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーのレベルの間の値に設定される。最も高い一次ＲＮＡ転写物ノンレスポンダーの一次ＲＮＡ転写物レベルが最も低い一次ＲＮＡ転写物レスポンダーよりも高い場合、カットオフは、一般に、集団内の最も高いｍＲＮＡノンレスポンダーにおけるＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルに等しいかまたは最大約５％上回る値に設定される。
【0083】
試料の集団が一次ＲＮＡ転写物レベルに基づいて順位付けされる実施形態では、各試料中の一次ＲＮＡ転写物レベルを測定し、細胞内のすべての他の一次ＲＮＡ転写物の一次ＲＮＡ転写物レベルと比較して、一次ＲＮＡ転写物レベルの序列ランキングを得ることができる。次に、一次ＲＮＡ転写物レベルの序列ランキングに基づく閾値レベルまたはカットオフが、スーパーエンハンサーの強度の序列ランキングに基づく閾値を決定するのに以前に記載したものと同じ方法で、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）に対する応答性について試験された集団における試料に基づいて決定される。次に、決定された一次ＲＮＡ転写物序列カットオフを直接的または間接的に使用して、保有率カットオフを求め、そのいずれかを使用して、治療薬（例えば、タミバロテンなどのＲＡＲＡアゴニスト）に対する潜在的な応答性について追加の試料を層別化することができる。
【0084】
一部の実施形態では、一次ＲＮＡ転写物レベルのカットオフは、上記のように、エンハンサー強度またはエンハンサー強度の序列ランキングに基づいて確立された保有率カットオフを使用して求められる。例えば、集団をｍＲＮＡレベルについて測定し、事前に決定された保有率カットオフをその集団に適用してｍＲＮＡカットオフレベルを求めることができる。次に、集団のＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルの順位序列標準曲線を作成し、所定の保有率カットオフをその標準曲線に適用してＲＡＲＡ ｍＲＮＡカットオフレベルを求めることができる。
【0085】
試験細胞（例えば、患者から得た生体試料中のがん細胞）からのデータを試料の集団からのデータと比較する場合、試料の集団において所定の閾値またはカットオフレベル（例えば、一次ＲＮＡ転写物のレベルを表す値）であると決定された値は、カットオフ値またはそれ以上を有する試料の集団の割合、すなわち、保有率カットオフを示す保有率順位に変換することができる。本発明を限定するものではないが、スーパーエンハンサーの強度またはバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物の発現のレベルを決定するために使用される方法論にかかわらず、集団における保有率のカットオフは類似すると本出願人は考える。
【0086】
一部の実施形態では、患者は、ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルが、集団内のＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型を示すバイオマーカー遺伝子からの比較可能な一次ＲＮＡ転写物レベルにより決定される、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７４％、７３％、７２％、７１％、７０％、６９％、６８％、６７％、６６％、６５％、６４％、６３％、６２％、６１％、６０％、５９％、５８％、５７％、５６％、５５％、５４％、４３％、４２％、５１％、５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％または２０％の集団における保有率順位に相当する場合、治療薬に対する可能性があるレスポンダー（例えば、ＲＡＲＡアゴニストレスポンダー）として特定される。カットオフ値は、ＲＡＲＡエンハンサー強度について確立された保有率カットオフに基づいて確立することができる。あるいは、カットオフ値は、ＲＡＲＡエンハンサー強度序列について確立された保有率カットオフに基づいて確立される。もう一つの実施形態では、カットオフ値は、ＲＡＲＡ一次ＲＮＡレベルに基づいて確立される。より具体的な実施形態では、乳がん患者のカットオフ値は、ＲＡＲＡエンハンサー強度序列について決定された保有率カットオフに基づいて確立され、その保有率カットオフ値は、ＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルのカットオフ値を決定するために使用される。これらの実施形態のさらにより具体的な態様では、乳がん患者のカットオフ値は、５０％から６０％の間の保有率値、例えば、５０～５５％、５５～６０％、５０～５６％、５０～５７％、５１～５５％、５１～５６％、５１～５７％、５２～５５％、５２～５６％、５２～５７％、５３～５５％、５４～５６％、５３～５６％、または５４～５５％の保有率値を用いて決定される値である。さらにより具体的な実施形態では、カットオフ値は、５５％または５６％の保有率値を用いて設定される。ＡＭＬ患者についてのカットオフ値は、ＲＡＲＡエンハンサー強度序列について決定された保有率値に基づいて確立することができ、その保有率値は、ＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルのカットオフ値を決定するために使用される。これらの実施形態のさらにより具体的な態様では、ＡＭＬ患者についてのカットオフ値は、２５から４５％の間の保有率カットオフ、例えば、２５～３０％、２５～３５％、２５～４０％、３０～３５％、３０～４０％、３５～４５％、３５～４０％、３１～３５％、３２～３５％、３３～３５％、３４～３５％、３１～３６％、３２～３６％、３３～３６％、３４～３６％、または３５～３６％の間の保有率カットオフを用いて決定される。他のより具体的な実施形態では、ＡＭＬ患者についてのカットオフ値は、約２５％、３０％、約３３％、または約３６％の保有率値を用いて決定される。
【0087】
より詳細な分析のために、本明細書に記載されるように分析される集団または試料の集団を３つの群に分け、それにより、可能性のあるレスポンダー、部分的レスポンダーおよびノンレスポンダーを規定することができる。この場合、所定の２つの閾値レベル（例えば、２つのカットオフ値または保有率カットオフ）が設定される。部分的レスポンダー群には、レスポンダーおよびノンレスポンダー、ならびにＲＡＲＡアゴニストに対する応答がレスポンダー群ほど高くなかった集団メンバーが含まれてよい。これらの実施形態では、２つのカットオフ値または保有率カットオフが決定される。この種類の層別化は、集団において最も高いＲＡＲＡ ｍＲＮＡノンレスポンダーが、最も低いＲＡＲＡ ｍＲＮＡレスポンダーよりも高いＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルを有する場合に特に有用であり得る。このシナリオでは、レスポンダーと部分的レスポンダーとの間のカットオフレベルまたは保有率カットオフは、最も高いＲＡＲＡ ｍＲＮＡノンレスポンダーにおけるＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルに等しいかまたは最大５％高くに設定される；そして、部分的レスポンダーとノンレスポンダーとの間のカットオフレベルまたは保有率カットオフは、最も低いＲＡＲＡ ｍＲＮＡレスポンダーにおけるＲＡＲＡ ｍＲＮＡレベルに等しいかまたは最大５％低く設定される。部分的レスポンダーにＲＡＲＡアゴニストを投与するべきであるかどうかの決定は、担当医師の判断および／または規制当局の承認によって決まる。
【0088】
試験細胞と対照細胞の両方、または集団のすべてのメンバーにおける、一次ＲＮＡ転写物（例えば、成熟ｍＲＮＡ）のレベルは、比較の前に正規化される。正規化には、スーパーエンハンサーの強度を決定する前に、両方の細胞でネイティブであり同等のレベルで存在する別のＲＮＡ転写物（例えば、ＧＡＤＰＨ ｍＲＮＡ、１８Ｓ ＲＮＡ）との比較によるか、または、各々の細胞の試料に「スパイクされた」、固定されたレベルの外来性ＲＮＡとの比較によって、一次ＲＮＡ転写物の決定されたレベルを調整することが含まれる（Ｌｏｖｅｎら、Ｃｅｌｌ，１５１（３）：４７６－８２，２０１２；Ｋａｎｎｏら、ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ７：６４，２００６；Ｖａｎ ｄｅ Ｐｅｐｐｅｌら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐ ４：３８７－９３，２００３）。
【0089】
本発明の方法では、本明細書に記載の１またはそれを超える治療薬（例えば、タミバロテン；タミ／アザ；またはタミ／アザ／ベン）の治療量が患者に投与される場合、１または複数の治療薬は、患者から得た生体試料中のがん細胞が単球の表現型を示す少なくとも１つのバイオマーカーおよび／またはＲＡＲＡバイオマーカーを発現することが判断された後に投与することができる。例えば、タミバロテンは、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプのがん細胞が単球の表現型を示すバイオマーカーを発現すると決定された後、またはＣＭＭＬ細胞がＲＡＲＡバイオマーカーを発現すると決定された後に投与することができる。ＲＡＲＡバイオマーカーは、ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサーであってよく、スーパーエンハンサーは、所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回る、強度またはその強度もしくは保有率に基づく序列順位、または所定の閾値レベルに等しいかまたはそれを上回るＲＡＲＡ遺伝子からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを有する。
【0090】
本明細書に記載の治療方法（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプのタミバロテンによる処置、あるいはＡＭＬまたはＭＤＳの任意のサブタイプのタミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクスの組合せによる処置）は、患者から得た生体試料中の罹患（すなわち、がん性）細胞が、（ａ）（ｉ）ＲＡＲＡアゴニストに非応答性であることが公知のヒト細胞、ヒト組織、またはヒト細胞株におけるＲＡＲＡ遺伝子に関連するエンハンサーまたはスーパーエンハンサー、または（ｉｉ）ＣｈＩＰ－ｓｅｑによって測定されるＭＡＬＡＴ１に関連するスーパーエンハンサーの部分であって、該部分が、ゲノムビルドｈｇ１９のｃｈｒ１１：６５２６３７２４－６５２６６７２４に位置しているか、または別の参照エンハンサーまたはスーパーエンハンサー遺伝子座よりも少なくとも同等量強い部分よりも少なくとも約１．５倍（例えば、少なくとも約１．７５倍）強い、ＲＡＲＡ遺伝子に関連するスーパーエンハンサー、あるいは（ｂ）ＲＡＲＡアゴニストに非応答性であることが公知のヒト細胞、ヒト組織、またはヒト細胞株におけるＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルよりも少なくとも約１．５倍高いＲＡＲＡ一次ＲＮＡ転写物レベルを有する場合に実施することができる。
【0091】
本明細書に記載の治療方法（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプのタミバロテンによる処置、あるいはＡＭＬまたはＭＤＳの任意のサブタイプのタミバロテン、アザシチジン、およびベネトクラクスの組合せによる処置）は、患者から得た生体試料中の罹患（すなわち、がん性）細胞が、（ａ）（ｉ）試料の集団においてバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）の発現を推進するスーパーエンハンサーの強度を分析することによって設定された所定の閾値レベルよりも大きいかまたはそれに等しい強度を有し；（ｉｉ）試料の集団においてバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）の発現を推進するスーパーエンハンサーの強度を分析しランキングすることによって設定された所定の閾値レベルよりも大きいかまたはそれに等しい序列に対応する強度を有し；かつ／あるいは（ｉｉｉ）試料の集団においてバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）の発現を推進するスーパーエンハンサーの強度の保有率を分析しランキングすることによって設定された所定の閾値レベルよりも大きいかまたはそれに等しい保有率レベルに対応する強度を有する、バイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）に関連するスーパーエンハンサー；ならびに／または（ｂ）試料の集団のバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを分析することによって設定された所定の閾値レベルよりも大きいかまたはそれに等しいバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを有する場合に実施することができる。スーパーエンハンサーの強度と同様に、一次ＲＮＡ転写物のレベルに序列を割り当て、試料の集団において転写物のレベルの序列ランキングまたは転写物のレベルの保有率におけるの所定の閾値レベルと比較して評価することができる。試料の集団、および所定の閾値レベルを設定することのできる手段は、本明細書でさらに記載される。
【0092】
所定の閾値レベルはいずれも、最初に、試料の集団におけるバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）の発現を推進するスーパーエンハンサーの強度または試料の集団におけるその強度の保有率を順位付けすることによって決定することができ、ここで、少なくとも１つの試料は、治療薬（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン））の作用に感受性があることが決定されている。あるいは、またはそれに加えて、所定の閾値レベルは、最初に、試料の集団におけるバイオマーカー遺伝子（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子）からの一次ＲＮＡ転写物のレベルを順位付けすることによって決定することができ、ここで、少なくとも１つの試料は、治療薬（例えば、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン））の作用に感受性があることが決定されている。レベルは、発現した転写物の量または転写物のレベルの保有率に従ってランク付けすることができる。
【0093】
本発明の方法の各実施形態では、患者から得た試料中のバイオマーカーは、試料の集団で評価されたバイオマーカーと同じであるかまたは同じであってよく、処置する予定の患者が罹患しているがんの種類は、試料の集団内の試料によって表されるがんの種類と同じであるかまたは同じであってよい。
【0094】
本発明の方法の各実施形態では、バイオマーカー（例えば、ＲＡＲＡまたは単球の表現型のバイオマーカー）のステータスの決定は、被験体から得た生体試料内のがん細胞においてバイオマーカー遺伝子の発現を推進するスーパーエンハンサーの強度、序列順位または保有率順位に関する情報を受け取ること、および／または被験体から得た生体試料内のがん細胞においてバイオマーカー遺伝子から発現された一次ＲＮＡ転写物の発現のレベルに関する情報を受け取ることによって達成することができる。その情報は、供給源から受け取ったものであれ、積極的かつ独立に生成したものであれ、所定の閾値と比較され、患者から得た生体試料内のがん細胞が、（ａ）バイオマーカー遺伝子の発現を推進し、所定の閾値レベルよりも大きいかまたは等しい強度、序列順位、または保有率順位を有するスーパーエンハンサー、または（ｂ）所定の閾値レベルよりも大きいかまたは等しい、バイオマーカー遺伝子から発現された一次ＲＮＡ転写物のレベルを含むことをその情報が示す場合に、１またはそれを超える本明細書に記載の治療薬が患者に投与される。一次ＲＮＡ転写物の発現のレベルに関連する情報は、（ａ）被験体から得た生体試料から一次ＲＮＡ転写物を本質的に全部入手すること；（ｂ）一次ＲＮＡ転写物に、その転写物に自然に付加されておらず、転写物が固相支持体に結合することを可能にする追加のヌクレオチドを付加すること；（ｃ）一次ＲＮＡ転写物を配列決定すること；および（ｄ）一次ＲＮＡ転写物のレベルを決定することによって提供または確保することができる。あるいは、情報は、（ａ）被験体から得た生体試料から一次ＲＮＡ転写物を本質的に全部入手すること；（ｂ）全一次ＲＮＡ転写物からｃＤＮＡライブラリーを作製すること；および（ｃ）ｃＤＮＡライブラリーを、目的の一次ＲＮＡ転写物（例えば、ＲＡＲＡ遺伝子または単球の表現型のバイオマーカーによってコードされるもの）に対応するｃＤＮＡに選択的に結合する一対のプライマー；ＤＮＡポリメラーゼ；および、プライマー対およびＤＮＡポリメラーゼによって許容された合成により生成されたＤＮＡ分子を検出するための成分（例えば、染料または放射性標識ヌクレオチド）を組み合わせることによって提供または確保することができる。
【0095】
がんのタイプまたはサブタイプの決定：がんのタイプまたはサブタイプ（例えば、ＡＭＬまたはＭＤＳ；ＡＬＬ、ＣＭＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＭ、ＮＨＬ、およびＭＣＬ）は、当技術分野で公知の技法を用いて、当業者によって決定（すなわち、診断）することができる。例えば、がんのタイプまたはサブタイプは、血液検査結果（例えば、白血球数の上昇について）、遺伝子検査（変異、重複、欠失、染色体再配列など）、生検結果（例えば、血液、骨髄または他の組織試料の顕微鏡による検査）、およびＸ線および他の画像試験（例えば、心エコー図、マンモグラムなど）を評価することによって決定することができる。がんのサブタイプ（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプ）は、本明細書に記載されるように、患者からのがん細胞を含む生体試料において遺伝子またはタンパク質発現プロファイルを評価することにより、および／または、患者の疾患のその他の決定的な特徴、徴候、または症状を評価し、それにより問題のがんタイプを決定することにより、当業者によって決定（すなわち、診断）することができる。本明細書に記載のがんタイプと診断された患者は、本発明の実施形態、特に第１、第２、第３、第４および第５の特定の実施形態に記載の処置に適している。
【0096】
ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプと診断された患者：医師は、信頼できる試験または技法（例えば、標準化され、かつ／またはＦＤＡに承認された試験）を使用してＡＭＬのＭ４およびＭ５サブタイプを診断することができる。一般に、血液がんのステージ分類および予後に影響を及ぼすことが公知の要因としては、白血球数、血小板数、患者の年齢および血液疾患の既往歴、変異または他の染色体異常、骨の損傷、および肝臓または脾臓の肥大が含まれる。フランス・アメリカ・イギリス（ＦＡＢ）および世界保健機関（ＷＨＯ）分類系を使用して、任意の患者のＡＭＬのサブタイプを決定することができる。ＦＡＢ系は、白血病を引き起こす細胞の種類と細胞の成熟度に基づいて専門家が考案したものである。この系は、染色した細胞の顕微鏡による検査に依存しており、以下のサブタイプを含む：Ｍ０、未分化急性骨髄芽球性白血病としても公知；Ｍ１、最小の成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病としても公知；Ｍ２、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病としても公知；Ｍ３、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）としても公知；Ｍ４、急性骨髄単球性白血病としても公知；Ｍ４ｅｏｓ、好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病としても公知；Ｍ５、急性単球性白血病としても公知；Ｍ６、急性赤白血病としても公知；およびＭ７、急性巨核芽球性白血病としても公知。サブタイプＭ０～Ｍ５は、白血球の未熟な形態で発生する。Ｍ６サブタイプは赤血球から発生し、Ｍ７サブタイプは、血小板細胞の前駆体から発生する。ＷＨＯ系には、現在予後に影響を及ぼすことが知られている因子が含まれ、「他に特定されていないＡＭＬ」と定義される群が含まれる。この群は、上記のＦＡＢ分類に類似している。処置後に完全寛解（または完全奏効）が達成される場合、骨髄は５％未満の芽細胞を含み、血球数は正常範囲内であり、白血病による徴候または症状はない。本明細書に記載のがんタイプと診断された患者は、本発明の実施形態、特に第１、第２、および第４の特定の実施形態に記載の処置に適している。
【0097】
ＭＤＳと診断された患者：医師は、信頼できる試験または技法（例えば、標準化され、かつ／またはＦＤＡに承認された試験）を使用してＭＤＳを診断することができる。ＦＡＢ系は、下表に示すように骨髄および末梢血中の芽球の割合に基づいて、ＭＤＳ細胞を５つのサブタイプに関して記載する。
【表1】
【0098】
ＷＨＯ分類系は、ＭＤＳを血液および骨髄の試験に基づいて８つのサブタイプに分類することにより、ＦＡＢ系を発展させる。これらの８つのサブタイプには、以下が含まれる。（１）単系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＳＬＤ）；（２）多系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＭＬＤ）；（３）環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ；ＭＤＳ－ＲＳと多系統異形成（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）およびＭＤＳ－ＲＳと単系統異形成（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）を含む）；（４）芽球増加を伴うＭＤＳ（芽球増加を伴うＭＤＳ－１および芽球増加を伴うＭＤＳ－２を含む）；（５）孤立性ｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳ；（６）分類不能なＭＤＳ（ＭＤＳ－Ｕ）；（７）小児期の不応性血球減少症（ＲＣＣ、暫定的病型）；および（８）生殖細胞系列素因を伴う骨髄系腫瘍。本明細書に記載のがんタイプと診断された患者は、本発明の実施形態、特に第１、第３、および第４の特定の実施形態に記載の処置に適している。
【0099】
治療薬：一実施形態では、本発明の方法は、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）を単独で、または「第１の」薬剤として、１またはそれを超える本明細書に記載の「第２の」治療薬と組み合わせて投与することを含む（例えば、タミバロテンなどのＲＡＲＡアゴニストは、アザシチジンまたはデシタビンなどのＨＭＡと組み合わせて、必要に応じてベネトクラクスをさらに含めて、必要に応じてＬＤＡＣ、オビヌツズマブ（例えば、ＣＬＬまたはＳＬＬの患者の場合）、リツキシマブ（例えば、１７ｐ欠失の有無にかかわらずＣＬＬまたはＳＬＬの患者の場合）、または内分泌治療をさらに含めて投与することができる）。例えば、ＲＡＲＡアゴニストのみ（例えば、タミバロテン）、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせたＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）、またはＨＭＡ（例えば、アザシチジン（ａｚａｃｉｄｉｎｅ）またはデシタビン）およびベネトクラクスを組み合わせた、必要に応じてＬＤＡＣをさらに含むＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）は、ＡＭＬを有する患者（例えば、新規診断されたＭ４またはＭ５サブタイプＡＭＬ患者（本明細書に記載のＭＥＳによるものを含む、当技術分野で公知の任意の方法によって特定される）で、少なくとも６０歳（例えば、６０歳、６５歳、７０歳、または７５歳またはそれより年上）であるかまたは集中導入化学療法の使用を妨げる併存疾患を有する患者）に投与することができる。もう一つの実施形態では、本方法は、ＲＡＲＡアゴニストのみ、または上記のような治療薬の組合せを、ベネトクラクスによる処置の後に再発した患者、ベネトクラクスによる処置に難治性になった患者、またはそのがん細胞が（例えば、エクスビボアッセイによって）ベネトクラクスに対する抵抗性を示す患者に投与することを含む。もう一つの実施形態では、本方法は、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）のみ、または、必要に応じてＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）および／またはオビヌツズマブも含む、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）とベネトクラクスの組合せを、ＣＬＬまたはＳＬＬを有する患者（例えば、ＮＤ患者）に投与することを含む。もう一つの実施形態では、本方法は、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）のみ、または、必要に応じてＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）および／またはリツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｄ）も含む、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）とベネトクラクスの組合せを、ＣＬＬまたはＳＬＬを有する患者（例えば、ＮＤ患者）に投与することを含む。もう一つの実施形態では、本方法は、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）のみ、または、必要に応じてＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）および／または内分泌治療（例えば、タモキシフェン）も含む、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）とベネトクラクスの組合せを、乳がん（例えば、ＥＲ陽性、ＢＣＬ２陽性乳がん、場合により転移を伴う）を有する患者（例えば、ＮＤ患者）に投与することを含む。本明細書に記載の治療薬で処置される患者は、本発明の実施形態、特に第１、第２、第３、第４、および第５の特定の実施形態にさらに記載される処置に適している。
患者がＡＭＬに罹患している、第１および第４の特定の実施形態の方法を含む本明細書に記載の方法の任意の実施形態では、ＡＭＬは、非急性前骨髄球性白血病急性骨髄性白血病（すなわち、非ＡＰＬ ＡＭＬ）であり得る。ＡＰＬは、ＦＡＢ分類ではＡＭＬのＭ３サブタイプとしても公知である。したがって、本明細書に記載の方法はいずれも、ＡＰＬの処置を除外することができるか、またはＡＭＬのＭ３サブタイプを有するＡＭＬ患者を除外することができる。
一般に、本明細書に記載されるように使用するための各治療薬（例えば、タミバロテン、アザシチジン、デシタビン、およびベネトクラクス）は、製剤化され、適量に分けられ、良好な医療行為と一致し、関連のある１または複数の薬剤および１または複数の患者に対して適した医薬組成物および投与レジメンを使用して治療有効量で投与される。本明細書に記載のＲＡＲＡアゴニスト、ベネトクラクス、および他の治療薬は、現在当技術分野で公知の製剤および／または量で経口投与されてよい。
患者がＡＭＬに罹患している、第１および第４の特定の実施形態の方法を含む本明細書に記載の方法の任意の実施形態では、ＡＭＬは、非急性前骨髄球性白血病急性骨髄性白血病（すなわち、非ＡＰＬ ＡＭＬ）であり得る。ＡＰＬは、ＦＡＢ分類ではＡＭＬのＭ３サブタイプとしても公知である。したがって、本明細書に記載の方法はいずれも、ＡＰＬの処置を除外することができるか、またはＡＭＬのＭ３サブタイプを有するＡＭＬ患者を除外することができる。
一般に、本明細書に記載されるように使用するための各治療薬（例えば、タミバロテン、アザシチジン、デシタビン、およびベネトクラクス）は、製剤化され、適量に分けられ、良好な医療行為と一致し、関連のある１または複数の薬剤および１または複数の患者に対して適した医薬組成物および投与レジメンを使用して治療有効量で投与される。本明細書に記載のＲＡＲＡアゴニスト、ベネトクラクス、および他の治療薬は、現在当技術分野で公知の製剤および／または量で経口投与されてよい。
【0100】
ＲＡＲＡアゴニスト：一部の実施形態では、ＲＡＲＡアゴニストは、以下の米国特許のいずれか１つに開示される化合物またはその属に含まれる任意の化合物から選択される：米国特許第４，７０３，１１０号、米国特許第５，０８１，２７１号、米国特許第５，０８９，５０９号、米国特許第５，４５５，２６５号、米国特許第５，７５９，７８５号、米国特許第５，８５６，４９０号、米国特許第５，９６５，６０６号、米国特許第６，０６３，７９７号、米国特許第６，０７１，９２４号、米国特許第６，０７５，０３２号、米国特許第６，１８７，９５０号、米国特許第６，３５５，６６９号、米国特許第６，３５８，９９５号、および米国特許第６，３８７，９５０号、これらは各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。有用なＲＡＲＡアゴニストは、図４の表にも示されている。
本発明の方法のいずれにおいても（すなわち、正確にどの疾患またはがんのタイプが処置されているかにかかわらず（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳ）、患者の既往歴にかかわらず（例えば、患者が新規診断されたか、適格であるか、不適格であるか（例えば、高齢であるために）、またはそのがんの再発を経験しているかどうかにかかわらず）、患者が診断された正確な方法にかかわらず（例えば、もしあれば、正確にどのバイオマーカーが検討のために決定または選択されるか）、および／または投与される正確な治療薬または治療薬の組合せにかかわらず）、ＲＡＲＡアゴニストは、受容体のα型に選択的に結合するものであり得る（すなわち、ＲＡＲＡアゴニストは、ＲＡＲ－βおよびＲＡＲ－γに比べて優先的にＲＡＲＡに結合する）。ＲＡＲＡ選択的アゴニストは、ＲＡＲ－βまたはＲＡＲ－γのいずれよりもＲＡＲＡに対して少なくとも１０倍、１００倍、１０００倍、または１００００倍特異的である。オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）および９－シスレチノイン酸などの天然リガンドは、本発明の方法において有用であり得るが、それらが結合するＲＡＲのタイプに関して非選択的であるため、全身に多面的な影響を及ぼす可能性があり、投与レジメンにおいて毒性を管理することが困難であることがある。
本発明の方法のいずれにおいても（すなわち、正確にどの疾患またはがんのタイプが処置されているかにかかわらず（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプまたはＭＤＳ）、患者の既往歴にかかわらず（例えば、患者が新規診断されたか、適格であるか、不適格であるか（例えば、高齢であるために）、またはそのがんの再発を経験しているかどうかにかかわらず）、患者が診断された正確な方法にかかわらず（例えば、もしあれば、正確にどのバイオマーカーが検討のために決定または選択されるか）、および／または投与される正確な治療薬または治療薬の組合せにかかわらず）、ＲＡＲＡアゴニストは、受容体のα型に選択的に結合するものであり得る（すなわち、ＲＡＲＡアゴニストは、ＲＡＲ－βおよびＲＡＲ－γに比べて優先的にＲＡＲＡに結合する）。ＲＡＲＡ選択的アゴニストは、ＲＡＲ－βまたはＲＡＲ－γのいずれよりもＲＡＲＡに対して少なくとも１０倍、１００倍、１０００倍、または１００００倍特異的である。オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）および９－シスレチノイン酸などの天然リガンドは、本発明の方法において有用であり得るが、それらが結合するＲＡＲのタイプに関して非選択的であるため、全身に多面的な影響を及ぼす可能性があり、投与レジメンにおいて毒性を管理することが困難であることがある。
【0101】
第１の実施形態の方法を含む一部の実施形態では、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）は、本明細書に記載のレジメンに従って投与（または使用）される。レジメンは、約：１ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ；２ｍｇ／ｍ２または２ｍｇ；３ｍｇ／ｍ２または３ｍｇ；４ｍｇ／ｍ２または４ｍｇ；５ｍｇ／ｍ２または５ｍｇ；６ｍｇ／ｍ２または６ｍｇ；７ｍｇ／ｍ２または７ｍｇ；８ｍｇ／ｍ２または８ｍｇ；９ｍｇ／ｍ２または９ｍｇ；１０ｍｇ／ｍ２または１０ｍｇ；１１ｍｇ／ｍ２または１１ｍｇ；１２ｍｇ／ｍ２または１２ｍｇ；１３ｍｇ／ｍ２または１３ｍｇ；１４ｍｇ／ｍ２または１４ｍｇ；１５ｍｇ／ｍ２または１５ｍｇ；または１６ｍｇ／ｍ２または１６ｍｇ；または１日１回または２回投与されるこれらの値のいずれか２つの間の用量のうち、少なくとも１回の用量を含む（または正確に１回または２回の用量を含むかまたはそれからなる）ことができる。ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）は、約６ｍｇ／ｍ２または６ｍｇ（例えば、約６ｍｇ／ｍ２／日または６ｍｇ／日）、約４ｍｇ／ｍ２または４ｍｇ（例えば、約４ｍｇ／ｍ２または４ｍｇ、１日１回または２回）、約２ｍｇ／ｍ２または２ｍｇ（例えば、約２ｍｇ／ｍ２または２ｍｇ、１日１回または２回）または約１ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ（例えば、約１ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ、１日１回または２回）の用量で投与することができる。したがって、投与レジメンには複数の用量が含まれてよく、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）が投与される場合、本方法には、本明細書に記載の用量の１日１回または１日２回の投与が含まれてよい。例えば、本明細書に記載の患者は、必要に応じて１日２回の用量に等分された、（体表面積にかかわらず）総用量約６ｍｇ／ｍ２または全体で約６ｍｇのタミバロテンが毎日投与されるように処置されてよい。本明細書に記載の造血がん（すなわち、ＡＭＬのサブタイプまたは非ＡＰＬ ＡＭＬ、ＭＤＳ、ＡＬＬ、ＣＭＭＬ、ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＭＭ、ＮＨＬ、またはＭＣＬ）を有する患者（例えば、成人ヒト）は、２８日の処置サイクルの８日目～２８日目の各日に６ｍｇの用量で１日２回経口投与されるタミバロテンで処置することができる。用量を１日２回投与する場合、例えば午前８時頃と午後８時頃など、約１２時間間隔で投与することができる。第１の一日量および第２の一日量には、等量または不等量のタミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩が含まれてよい。例えば、各用量は、約６ｍｇのタミバロテンを含むことができる。錠剤化に関して、約６ｍｇを単一の錠剤または複数の錠剤に（例えば、各々約３ｍｇの治療薬を含む２つの錠剤、または各々約２ｍｇの治療薬を含む３つの錠剤に）含めることができる。タミバロテンまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口投与することができ、患者の体重または体表面積にかかわらず、本発明の任意の態様または実施形態において、固定用量（例えば、総用量１２ｍｇ、経口で、分割投与で）を投与することができる。本明細書に記載のＲＡＲＡアゴニストで処置される患者は、本発明の他の実施形態、特に第１、第２、第３、第４および第５の特定の実施形態に記載の処置に適している。
【0102】
ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）が、１またはそれを超える第２の治療薬と組み合わせて投与される場合、ＲＡＲＡアゴニストおよび／または１またはそれを超える第２の治療薬は、個々の使用について承認されている投与レジメンに従って投与することができる。ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）がＨＭＡ（例えば、アザシチジン）と、必要に応じて第３の薬剤（例えば、ベネトクラクス）と組み合わせて投与される実施形態では、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）は、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で（例えば、静脈内注入または皮下注射などの非経口投与経路によって）、１日１回または２回投与することができ、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）は、約３～６ｍｇ／ｍ２の用量で（例えば、経口投与により）、１日１回または２回（例えば、約６ｍｇ／ｍ２／日または６ｍｇ／日）投与することができる。全体としての処置レジメンでは、ＨＭＡは、（例えば、ＡＭＬ（例えば、再発または難治性ＡＭＬ）を有する患者に）、例えば、処置レジメンの１～７日目に上記の用量および経路で投与することができ、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）は、例えば、処置レジメン８～２８日目に上記の用量および経路で投与することができ、その後、処置は中止されるか、または患者は、数日または数週間の間、処置が一時延期されることになる。
【0103】
ＨＭＡ：ＨＭＡであるアザシチジンおよびデシタビンは、集中化学療法に不適格なＡＭＬ患者にとって有益な選択肢である（ただし、処置に限定されない）。アザシチジンは、米国ではＡＭＬのすべてのサブタイプの処置についてＦＤＡに承認されており、ヨーロッパでは造血幹細胞移植に不適格な成人がん患者の処置についてＥＭＡに承認されている。承認された出発用量の７５ｍｇ／ｍ２／日を、各２８日サイクルの治療の１～７日目に静脈内投与または皮下投与することは、第１の実施形態の方法を含む本明細書に記載の方法に採用することができる。デシタビン（５－アザ－２’－デオキシシチジン）は、ＭＤＳ患者の処置のために米国でＦＤＡに承認されている。承認された投与計画は２つあり、そのいずれか（または他方）を第１の実施形態の方法を含む、本明細書に記載の方法に採用することができる。１つ目は３日間のレジメンであり、約１５ｍｇ／ｍ２のデシタビンを８時間ごとに３時間にわたって３日連続で静脈内注入する、最低４サイクルの処置が推奨されている。２つ目は、４週間ごとに、約２０ｍｇ／ｍ２のデシタビンを毎日１回、１時間にわたり５日連続で静脈内注入する５日間のレジメンである。本明細書に記載のＨＭＡで処置される患者は、本発明の他の実施形態、特に第１、第２、第３、第４および第５の特定の実施形態に記載の処置に適している。
【0104】
Ｂｃｌ－２阻害剤：Ｂｃｌ－２阻害剤は、使用が承認されたものまたは臨床段階の開発中のものを含め、第１の実施形態の方法を含む本明細書に記載の方法に採用することができる。より具体的には、ベネトクラクスが入手可能であり、錠剤の形態で投与され得、各投与単位は、１０、５０、または１００ｍｇの治療薬を含有する。ベネトクラクスを、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）およびＨＭＡ（例えば、アザシチジン）と組み合わせて投与して、血液がん（例えば、ＣＬＬまたはＳＬＬ）を処置する場合、ベネトクラクスは、推奨される４００ｍｇの一日量まで、数週間（例えば、５週間）にわたる毎週の増量スケジュールに従って投与することができる。例えば、血液がん（例えば、ＣＬＬまたはＳＬＬ）の患者は、本明細書に記載の併用治療を受けてよく、これは第１週に２０ｍｇ、ＰＯ、ＱＤのベネトクラクス；第２週に５０ｍｇ、ＰＯ、ＱＤのベネトクラクス；第３週に１００ｍｇ、ＰＯ、ＱＤのベネトクラクス；第４週に２００ｍｇ、ＰＯ、ＱＤのベネトクラクス；および第５週以降に４００ｍｇ、ＰＯ、ＱＤのベネトクラクスを含む。この処置レジメンの修正版は、その後の処置サイクル（例えば、サイクル２、サイクル３～６、およびサイクル７～１２）について当技術分野で公知である。ベネトクラクスの投与は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，５４６，３９９号；８，７２２，６５７号；９，１７４，９８２号；９，５３９，２５１号；１０，７３０，８７３号；および１０，９９３，９４２号のうちの１またはそれを超えるものに記載される通りであり得る。あるいは、第２世代のＢｃｌ－２阻害剤Ｓ６５４８７が投与（例えば、静脈内投与）されてもよく、ＡＭＬ、ＮＨＬ、ＭＭ、およびＣＬＬと診断された患者への投与に特に適している可能性がある。あるいは、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤ＢＧＢ－１１４１７が投与（例えば、毎日１回経口投与）されてもよく、再発／難治性ＮＨＬ、ＣＬＬ、またはＳＬＬと診断された患者への投与に特に適している可能性がある。あるいは、ＢＣＬ－ＸＬ／Ｂｃｌ－２阻害剤ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）が投与されてもよく（例えば、７～１４日間の１５０ｍｇのリードイン用量の経口錠剤または液剤投与、続いて３２５ｍｇの毎日１回連続投与による）、ＮＨＬまたはＣＬＬと診断された患者に特に適している可能性がある。あるいは、Ｂｃｌ－２阻害剤であるペルシトクラクス（ｐｅｌｃｉｔｏｃｌａｘ）（ＡＰＧ－１２５２）が投与されてもよく（例えば、２８日サイクルで１０～４００ｍｇの用量範囲で週２回（ＢＩＷ）または週１回（ＱＷ））、ＮＨＬと診断された患者に特に適している可能性がある。あるいは、Ｂｃｌ－２阻害剤であるリサフトクラクス（ｌｉｓａｆｔｏｃｌａｘ）（ＡＰＧ－２５７５）が投与されてもよく（例えば、２０～１，２００ｍｇの用量範囲で経口投与）、Ｒ／Ｒ ＣＬＬと診断された患者に特に適している可能性がある。本明細書に記載のＢｃｌ－２阻害剤で処置される患者は、本発明の他の実施形態、特に第１、第２、第３、第４および第５の特定の実施形態に記載の処置に適している。
【0105】
投与（経口または非経口投与のいずれか）用に、本明細書に記載の治療薬は、薬剤を当技術分野で周知の１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。実際、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンおよびデシタビン）、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の製剤は、当技術分野で公知であり、第１の実施形態の方法を含む、本明細書に記載の方法（または使用）において採用することができる。例えば、ベネトクラクスは錠剤形態で利用可能であり、各投与単位は１０、５０、または１００ｍｇの治療薬を含み、そのような錠剤は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて採用する（または本明細書に記載のように使用する）ことができる。例えば、ベネトクラクスを、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）およびＨＭＡ（例えば、アザシチジン）と組み合わせて投与して、血液がん（例えば、ＣＬＬまたはＳＬＬ）を処置する場合、ベネトクラクスは、推奨される４００ｍｇの一日量まで、数週間（例えば、５週間）にわたる毎週の増量スケジュールに従って投与することができる。本明細書に記載の方法（または使用）に、ベネトクラクス、ＲＡＲＡアゴニスト（例えば、タミバロテン）およびＨＭＡ（例えば、アザシチジン）に加えてオビヌツズマブの投与が含まれる場合、オビヌツズマブは、ベネトクラクスを用いる増量投与スケジュールの前に、１日目に１００ｍｇ；２日目に９００ｍｇ；および８日目と１５日目に１，０００ｍｇで静脈内投与することができる。この処置レジメンの修正版は、その後の処置サイクル（例えば、サイクル２、サイクル３～６、およびサイクル７～１２）について当技術分野で公知である。
【0106】
本発明の第１、第２、第３、第４および第５の特定の実施形態を含む一部の実施形態では、患者から得た生体試料中のがん細胞が必要な閾値レベルを上回るＭＥＳを有するかどうかの決定は、最初に各細胞の集団（「試料」）のＭＥＳを算出することによって達成される。これは、単球のステータスを予測するモデルを各試料に適用することによって行われる。このモデルは、機械学習アルゴリズム（２つのクラスを区別できるどんな妥当な機械学習アルゴリズムも機能する、例えば、Ｌ１正則化ロジスティック回帰、またはロジスティックＬａｓｓｏなど）を、多数の既知の単球試料および多数の既知の原始的な試料（例えば、ＦＡＢ０、１、および２を原始的に分類し、ＦＡＢ４および５を単球性に分類する、既知のＦＡＢのＡＭＬ試料の遺伝子発現測定値の収集物）の転写またはエピジェネティック活性（「測定値」；例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑによる複数遺伝子での遺伝子発現）またはそのサブセット（例えば９遺伝子パネル）の全ゲノム読み出し情報に当てはめることによって学習する。次に、機械学習アルゴリズムは、個々の測定値の各々に割り当てる重みまたはルールを予測する。このモデルは、各試料（「ＭＥＳスコア」と呼ばれる）の測定値を合わせて１つの数（例えば、０と１の間の確率）にする、重みまたはルールの組合せを表す。このモデルは、原始的または単球性のステータスが不明な試料に適用することができる。どの試料が必要な閾値レベルを上回るスコアを有するかの決定は、試験された試料のスコアを試料の集団における対応するスコアと比較することによって達成される。ここで、各々の試料は、様々な供給源（すなわち、様々な被験体、様々な細胞株、様々な異種移植片）から取得されたものである。これらの実施形態の一部の態様では、被験体由来の原発腫瘍細胞試料のみが閾値レベルの決定に使用される。これらの実施形態の一部の態様では、集団内の少なくとも一部の試料は、特定のＲＡＲＡアゴニストに対する応答性について、ａ）その特定のＲＡＲＡアゴニストに応答する集団中の試料の最も低いＭＥＳスコア（「最も低いレスポンダー」）；および、必要に応じて、ｂ）その特定のＲＡＲＡアゴニストに応答しない集団中の試料の最も高いＭＥＳスコア（「最も高いノンレスポンダー」）を確立するために試験されているであろう。これらの実施形態では、それを上回れば試験細胞がその特定のＲＡＲＡアゴニストに応答するとみなされるＭＥＳスコアのカットオフは、望ましい感度および特異度の制約を考慮して、試料の集団をレスポンダーとノンレスポンダーに最もよく分離する、最も低いレスポンダーと最も高いノンレスポンダーの間の数に設定される（例えば、特異度を９０％に設定して、カットオフを上回る試料が応答する尤度を高くすることができ、感度を９０％に設定して、応答する試料がカットオフを上回る尤度を高くすることができる）。
【実施例】
【0107】
実施例
以下に記載される研究は、ＡＭＬに罹患している患者におけるベネトクラクスに対する非感受性、または抵抗性の特徴を調査するために設計されたものであり、本発明者らは、ＲＡＲＡ遺伝子発現が上昇した新規診断された不適格なＡＭＬ患者は、ベネトクラクスに対する一次抵抗性、およびタミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答に関連する特徴が豊富であることを見出した。アザシチジンと組み合わせたベネトクラクスは、多くのＡＭＬ患者のための標準治療となる見込みである。この処置は良好な効果が認められているが、一部の患者は応答しない。応答しない患者の特徴を明らかにすることは、その患者の疾患を処置でき得る治療を特定するのに役立つ。本明細書に記載のように特定された患者（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプと診断された患者またはＭＤＳを有する患者）に投与することが提案されるＲＡＲＡアゴニストの１つであるタミバロテンは、現在、ＲＡＲＡ転写物の発現が上昇しているＡＭＬ患者に対する臨床試験中である。
以下に記載される研究は、ＡＭＬに罹患している患者におけるベネトクラクスに対する非感受性、または抵抗性の特徴を調査するために設計されたものであり、本発明者らは、ＲＡＲＡ遺伝子発現が上昇した新規診断された不適格なＡＭＬ患者は、ベネトクラクスに対する一次抵抗性、およびタミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答に関連する特徴が豊富であることを見出した。アザシチジンと組み合わせたベネトクラクスは、多くのＡＭＬ患者のための標準治療となる見込みである。この処置は良好な効果が認められているが、一部の患者は応答しない。応答しない患者の特徴を明らかにすることは、その患者の疾患を処置でき得る治療を特定するのに役立つ。本明細書に記載のように特定された患者（例えば、ＡＭＬのＭ４またはＭ５サブタイプと診断された患者またはＭＤＳを有する患者）に投与することが提案されるＲＡＲＡアゴニストの１つであるタミバロテンは、現在、ＲＡＲＡ転写物の発現が上昇しているＡＭＬ患者に対する臨床試験中である。
【0108】
Ｂｅａｔ ＡＭＬコンソーシアムは、３４２名のＡＭＬ患者のＲＮＡ－ｓｅｑデータを作成した（Ｔｙｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ５６２：５２６－５３１，２０１８）。本発明者らは４０％未満の芽球（未成熟血液細胞）を含むＲＮＡ－ｓｅｑ試料を下流の分析のために取り除いた。ＲＮＡ－ｓｅｑ分析のために複数の日に試料を採取された患者もあり、その場合は、患者ごとに最も早く採取された試料のみを分析した。さらに、本発明者らは下流分析用にＣＰＭ（マッピングされた１００万読み取りあたりのカウント数）が１より大きい遺伝子のみを保持した。ＲＮＡ－ｓｅｑカウントデータは、ＤＥＳｅｑ２ Ｒ パッケージの関数ｖａｒｉａｎｃｅＳｔａｂｉｌｉｚｉｎｇＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎを使用して正規化された。Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）は、２００名のＡＭＬ原発性患者試料を解析しており（プロジェクトコードＬＡＭＬ）、本発明者らはそれら試料のうち１４５のＲＮＡ－ｓｅｑデータをタンパク質コード遺伝子について解析した。ＲＮＡ－ｓｅｑカウントデータは、ＤＥＳｅｑ２ Ｒ パッケージの関数ｖａｒｉａｎｃｅＳｔａｂｉｌｉｚｉｎｇＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎを使用して正規化された。本発明者らは両方のデータセットの正規化された発現データを結合し、分位正規化を使用してそれらを一緒に正規化した。
【0109】
ＴＣＧＡにおける単球発現シグネチャーの開発：本発明者らは、ＦＡＢ（フランス・アメリカ・イギリス分類系）ステータスＭ０、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４、およびＭ５のＴＣＧＡ試料の分位正規化された発現データを使用して、単球発現シグネチャー（ＭＥＳ；ＦＡＢ分類はＴＣＧＡデータベースの利点である）を開発した。本発明者らは、単球性または原始的なＡＭＬの細胞運命のマーカーとして公知の遺伝子を１０個選択し－－ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ（ＣＤ３６９）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＬＹＺ、ＭＡＦＢ、ＣＤ３４、ＩＴＧＡＭ（ＣＤ１１ｂ）、ＦＣＧＲ１Ａ（ＣＤ６４）、およびＫＩＴ（ＣＤ１１７）－－、シグネチャーを開発し、これらの遺伝子の発現を使用して、Ｒパッケージｇｌｍｎｅｔを使用してｌａｓｓｏ正則化ロジスティック回帰モデルによってＴＣＧＡデータセットのＦＡＢ Ｍ４／Ｍ５対Ｍ０／Ｍ１／Ｍ２ステータスを予測した。これは、１０倍の交差検証の方法で行われ、最小値から１標準誤差以内の最大λ値を下流予測に使用した。次に、すべての試料について予測を行って、シグネチャーのスコアを生成した。本発明者らは、スコアが０．５を超える試料を単球性と指定し、スコアが０．５を超える試料を原始的と指定した。
【0110】
ＢｅａｔＡＭＬにおける遺伝子発現特徴の評価：本発明者らは、ＴＣＧＡデータセットで開発されたロジスティック回帰モデルを使用して行われた分位正規化された発現および予測を使用して、ＢｅａｔＡＭＬデータセットにおける単球発現シグネチャーを評価した。他のすべての発現特徴は、分散安定化変換によって正規化された発現を使用した。ＲＡＲＡ発現が発現の７０％パーセンタイルを超える（すなわち、発現の上位３０％にある）試料をＲＡＲＡ－高と呼び；他の試料をＲＡＲＡ－低と呼んだ。
【0111】
ＢｅａｔＡＭＬにおけるベネトクラクス感受性：ＢｅａｔＡＭＬデータセットには、曲線下面積（ＡＵＣ）およびＩＣ５０によって測定された２４８のＡＭＬ試料の増殖アッセイにおける、ベネトクラクスを含む１２１の阻害剤のパネルのエクスビボでの感受性分析も含まれていた。一部の患者試料のみが各阻害剤について照会された。少なくとも４０％の芽球を含む試料のうち、９０個をベネトクラクスのエクスビボでの感受性について試験した。遺伝子発現とベネトクラクスＡＵＣの考えられる最良の関係を定義するために、本発明者らは、ｌａｓｓｏ正則化ロジスティック回帰モデルを実行し、ＴＣＧＡデータセットで正規化された発現行列の分位数を用いてすべての発現遺伝子の発現からベネトクラクスＡＵＣを予測した。Ｒパッケージｇｌｍｎｅｔは、上記の「ＴＣＧＡにおける単球発現シグネチャーの開発」の項で記載される通りに使用した。
【0112】
ベネトクラクスに感受性のある試料を定義するために、本発明者らは、感受性のある試料と非感受性試料を分離することができるＩＣ５０を最初に以下のように特定した。本発明者らは、感受性ＡＭＬ細胞を２０～６０ｎＭの範囲で定義し、抵抗性ＡＭＬ細胞を１μＭ前後で定義する２つの参考文献（Ｂｏｇｅｎｂｅｒｇｅｒら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８：１０７２０６－１０７２２２，２０１７）およびＲａｍｓｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ８：１５６６－１５８１，２０１８）を参照し、１００ｎＭをこの範囲を分割する閾値として選んだ。次に、本発明者らは、ＢｅａｔＡＭＬのベネトクラクスエクスビボアッセイから得た１００ｎＭ ＩＣ５０値を、感度のより堅牢な定量的尺度であるＡＵＣにマッピングし、それを下回るとすべての試料のＩＣ５０が１００ｎＭ未満となるＡＵＣを選択することにより、１３０のＡＵＣ閾値を導いた。この閾値で、本発明者らは、３５のＡＭＬ試料がベネトクラクスに感受性であり、５５のＡＭＬ試料がベネトクラクスに抵抗性であることを見出した。
【0113】
結果：上記の方法に従って、本発明者らはＴＣＧＡ ＡＭＬデータセットを使用して単球発現シグネチャーを開発し、単球性または原始的なＡＭＬの１０個の確立されたマーカーのセットを使用して、ＦＡＢ Ｍ０／１／２からＦＡＢ Ｍ４／５を予測した。ＴＣＧＡ試料に適用すると、単球発現シグネチャーは、試料が原始的な表現型から単球の表現型まで様々な値を示すことを示した。予想したように、シグネチャーの遺伝子の発現は、その遺伝子が原始的なＡＭＬ（ＫＩＴ、ＣＤ３４）か単球性ＡＭＬ（ＦＣＧＲ１Ａ、ＬＹＺ、ＣＤ６８、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ８６、ＭＡＦＢ、ＣＤ１４、ＣＬＥＣ７Ａ）のマーカーのどちらであったかに応じて、より多くの単球性または原始的な試料に関連していた。さらに、シグネチャースコアはＦＡＢステータスと強く関連しており、ＦＡＢステータスを正確に定義することができることが示された（図１Ａ）。単球発現シグネチャーは、ＲＡＲＡの発現とよく相関しており（スピアマンのｒｈｏ＝０．６）、ＲＡＲＡ－高試料はまた、ＲＡＲＡ－低試料よりも単球性である可能性が高かった（ＲＡＲＡ－高試料の８１％が単球性であるのに対し、ＲＡＲＡ－低試料では２９％）。
【0114】
検証のために、次に本発明者らは、単球発現シグネチャーをＢｅａｔＡＭＬ試料（独立したデータセット）に適用し、予測通りシグネチャーに関連したシグネチャーからの遺伝子の発現および発現シグネチャーが、ＴＣＧＡデータセットと同レベルの精度でＦＡＢを予測した（図１Ｂおよび１Ｃ）、このことは、発現シグネチャーがＴＣＧＡデータ以上にデータセットにおける原始的ＡＭＬのステータス 対 単球性ＡＭＬステータスを正確に予測することができることを示している。シグネチャーは、ＲＡＲＡ発現とも相関していた（スピアマンのｒｈｏ＝０．５８）。ＲＡＲＡ－高試料は、ＲＡＲＡ－低試料よりも単球性である可能性が高かった（ＲＡＲＡ－高試料の７７％が単球性であったのに対し、ＲＡＲＡ－低試料は３７％）。これは、ＲＡＲＡ発現が単球性ＡＭＬと関連していることを示し、ＲＡＲＡ－高バイオマーカーが単球性ＡＭＬを選択していることを示唆する。
【0115】
ベネトクラクスのエクスビボでの感受性データがあるこれらのＢｅａｔＡＭＬ試料について、本発明者らはベネトクラクスの感受性と遺伝子発現特徴との関係を調べた（図２および３）。単球発現シグネチャーならびに単球性ＡＭＬの個々の遺伝子マーカー（ＣＬＥＣ７Ａ／ＣＤ３６９、ＣＤ１４、ＭＡＦＢ、ＬＹＺ、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＦＣＧＲ１Ａ／ＣＤ６４、ＩＴＧＡＭ／ＣＤ１１ｂ）はすべて、ベネトクラクスＡＵＣと正の相関があり、単球性ＡＭＬのほうがベネトクラクスに対する感受性が低いことを示している。原始的なＡＭＬマーカーＣＤ３４およびＫＩＴ／ＣＤ１１７は、ベネトクラクスＡＵＣと弱い負の相関がある。ＲＡＲＡ発現はベネトクラクスＡＵＣと正の相関があり、ＲＡＲＡ－高バイオマーカーが、ベネトクラクスに非感受性のＡＭＬを選択している可能性があることを示唆している。アポトーシス調節因子のうち、ＢＣＬ２はベネトクラクスＡＵＣと負の相関があり、ＭＣＬ１はベネトクラクスＡＵＣと正の相関がある。
【0116】
遺伝子発現特徴を２元のベネトクラクス感受性と比較して評価すると、ＲＡＲＡ発現と単球性ＡＭＬがともにベネトクラクスに対する感受性が低いことが示される（下表参照）。本明細書でベネトクラクス感受性および遺伝子発現について評価される９０名のＡＭＬ患者のうち、３５（３９％）がベネトクラクスに感受性を示した。２１名のＲＡＲＡ－高患者のうち、ベネトクラクスに感受性のある患者はいなかったのに対し、５１％のＲＡＲＡ－低患者が感受性を示した。４４名の単球性ＡＭＬ患者のうち、５名（１１％）がベネトクラクスに感受性があり、原始的な患者の６５％が感受性を示した。このことから、ＲＡＲＡ発現と単球性の特徴（例えば、ＭＥＳ）の両方が、ベネトクラクス非感受性のバイオマーカーであり得ることが示唆される。しかし、本明細書に記載される処置の方法は、ＲＡＲＡバイオマーカーのステータスを評価することなく開始することができ、完全に実施することができる。
【0117】
【表2】
【0118】
要するに、ＢｅａｔＡＭＬデータセットにおいて、ＡＭＬ患者試料をベネトクラクスに対するエクスビボでの感受性について評価した。これにより、どの発現特徴がベネトクラクスに対する感受性を最も予測するかを決定することができた。ＲＡＲＡ発現と単球発現シグネチャー（ＭＥＳ）は、それら自体が一致するものであり、両者ともベネトクラクスに対する非感受性が高度に富化されている。このことは、単球性ＡＭＬはＲＡＲＡ発現が高くベネトクラクスに対して本質的に非感受性であることを意味する。これは、単球性ＡＭＬが多いとベネトクラクスに対する感受性が低いことを示す他のグループの研究を支持する；ベネトクラクスに対する一次抵抗性は、ＡＭＬの単球性の特徴に関連しており（Ｚｈａｎｇ，Ｂｌｏｏｄ，２０１８；Ｐｅｉら、２０２０，Ｋｕｕｓａｎｍａｋｉら、２０２０）、診断時に存在する低レベルの単球クローンは、ベネトクラクス＋アザシチジンによる処置での再発時に拡大する（Ｐｅｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１８）。
【0119】
上に述べた研究は、次のように患者の処置という文脈でさらに記載し要約することができる。
【0120】
非ＡＰＬ ＡＭＬ患者の芽球におけるスーパーエンハンサー（ＳＥ）マッピングにより、ＲＡＲａ（本明細書ではＲＡＲＡとも言及される）が、ＲＡＲＡ遺伝子発現が上昇した約３０％の患者における新規な治療標的として特定された。ＲＡＲＡ発現が上昇したこの新規患者セグメントのエンハンサープロファイルは、成熟した単球のプロファイルと重複していることが観察された（ＭｃＫｅｏｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７（１０）：１１３６－１１５３，２０１７）。近年、いくつかの報告が、低メチル化剤（ＨＭＡ）と組み合わせた新規診断（ＮＤ）不適格ＡＭＬ患者の処置のための標準治療として登場したＢＣＬ２阻害剤である、ベネトクラクス（ベン）に対する抵抗に関連する単球性の特徴を持つＡＭＬを記載した（Ｚｈａｎｇ，２０１８；Ｋｕｕｓａｎｍａｅｋｉ，２０１９；Ｐｅｉ，２０２０）。約３分の１の患者は、アザシチジン（アザ）を含むベン＋ＨＭＡに応答せず（ＤｉＮａｒｄｏら、Ｂｌｏｏｄ，１３３（１）：３－４，２０１９；ＤｉＮａｒｄｏら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８３：６１７－６２９，２０２０）、ＮＤ不適格ＡＭＬにおいて継続する重大なまだ対処されていないニーズを強調する。強力かつ選択的なＲＡＲａアゴニストであるタミバロテンは、アザシチジンと組み合わせて、非ＡＰＬ ＡＭＬを対象に開発中であり、ＲＡＲＡ陽性（ＲＡＲＡ＋）ＮＤ不適格ＡＭＬにおいて高い率の完全寛解（ＣＲ）または深いＣＲで臨床活性を実証した（ＤｅＢｏｔｔｏｎ、２０１９）。単球性の特徴とＲＡＲＡ遺伝子発現の重複に基づいて、本発明者らはタミバロテン＋アザシチジンで処置した患者の臨床試料を評価して、ベネトクラクス抵抗性の特徴をＲＡＲＡバイオマーカーと相関させ、タミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答と相関させた。
【0121】
方法では、非ＡＰＬ ＡＭＬにおけるＲＡＲＡ遺伝子発現をＴＣＧＡとＢｅａｔ ＡＭＬのＲＮＡ－ｓｅｑデータセットにおいて評価した。細胞生存率曲線のＡＵＣを使用して、Ｂｅａｔ ＡＭＬデータセットにおいてベネトクラクスを含む化合物に対するエクスビボでの感受性を評価した。単球性ＭＥＳをＴＣＧＡデータセットの単球性および原始的なＲＮＡマーカーの発現を使用して開発し、単球の表現型を解析した。ＭＥＳでは、ｌａｓｓｏ正則化ロジスティック回帰モデルを使用して、８５％の感度と８０％の特異度で１０倍の交差検証を用いてＦＡＢ Ｍ４／５（単球性）とＦＡＢ Ｍ０／１／２（原始的）を区別した。次に、進行中のタミバロテン＋アザシチジン試験（ＮＣＴ０２８０７５５８）において、Ｂｅａｔ ＡＭＬからのＲＮＡ－ｓｅｑデータセットおよびＮＤ不適格ＡＭＬ患者由来のＡＭＬ芽球にＭＥＳを適用し、その試験でＲＡＲＡ陽性患者がＲＴ－ｑＰＣＲベースのバイオマーカー臨床試験アッセイ（ＣＴＡ）により決定された。ＭＥＳ、ＲＡＲＡ発現、およびベネトクラクス抵抗性に関連する特徴を、スピアマンのｒｈｏ相関を用いて比較した；タミバロテン＋アザ処置患者において、ＭＥＳとＲＡＲＡバイオマーカーとの関連、およびＩＷＧ臨床応答との関連を評価した。
【0122】
上記のように、ＴＣＧＡ非ＡＰＬ ＡＭＬ ｐｔｓにおけるＲＮＡ－ｓｅｑの解析は、原始的なＡＭＬ（ＦＡＢ Ｍ０／Ｍ１／Ｍ２）よりも単球性ＡＭＬ（ＦＡＢ Ｍ４／Ｍ５）で高いＲＡＲＡ発現を実証した（ｐ＜１０－７、ｔ検定）。ＴＣＧＡおよびＢｅａｔ ＡＭＬデータセットでも、ＲＡＲＡ発現がＭＥＳ（ｒｈｏ＝０．６および０．５８）に関連しており、両方のデータベースのＲＡＲＡ－高患者の約８０％が高いＭＥＳを有することが実証された。
【0123】
さらに述べるように、本発明者らはＲＡＲＡ発現、ＡＭＬ単球性表現型、およびベネトクラクス抵抗性の関係も解明した。一次Ｂｅａｔ ＡＭＬ患者試料においてエクスビボで試験された１２１の阻害剤のうち、ベネトクラクスは、ＲＡＲＡ陽性とＲＡＲＡ陰性の試料において最も処置抵抗性に関連する阻害剤であった。さらに、ＭＥＳ（ｒｈｏ＝０．５８）、ＲＡＲＡ（ｒｈｏ＝０．４８）およびＢＣＬ２の発現（ｒｈｏ＝－０．４９）には、エクスビボでのベネトクラクス抵抗性と同様の大きさの関連があり、ＲＡＲＡ陽性試料は、エクスビボでのベネトクラクスに対する感受性がＲＡＲＡ陰性試料よりも非常に低いことが示された（ｐ＝３×１０－８）。エクスビボでベネトクラクス±アザシチジンで処置した１２名のＡＭＬ患者の試料（Ｐｅｉ、２０２０）において、ＲＡＲＡ発現は、ベン±アザに抵抗性の単球性白血病幹細胞でより高かった（ｐ＝０．００５）（図５Ａおよび５Ｂ）。
【0124】
ＲＡＲＡ陽性ＮＤ不適格ＡＭＬ患者が進行中のタミバロテン＋アザシチジン臨床試験においてベネトクラクス抵抗性の単球の表現型が豊富であるかどうかを評価するために、ＲＮＡ－ｓｅｑを登録患者のＡＭＬ芽球で実施した。処置された５１名の患者のうち、ＲＡＲＡ陽性患者の８６％（１９／２２）およびＲＡＲＡ陰性患者の８３％（２４／２９）がＲＮＡ－ｓｅｑ結果を得た。ＲＡＲＡ陽性患者は、高いＭＥＳ（ｐ＝７×１０－５）、高いＭＣＬ１（ｐ＝０．００１）、および低いＢＣＬ２、ＣＤ３４、およびＣＤ１１７発現（それぞれｐ＝０．０３、８×１０－６、２×１０－４）によって実証されるように、ＲＡＲＡ陰性患者よりも単球性が高かった。ＣＲ／ＣＲｉのＩＷＧ応答が最も良好な患者では、ＲＡＲＡ＋ｐｔｓ（ｎ＝１０）は、ＲＡＲＡ陰性患者（ｎ＝９）よりもＭＥＳが高かった（ｐ＝１．２×１０－５）。
【0125】
ＭＥＳは、ＲＡＲＡ発現が高いＡＭＬ芽球で高く、ＲＡＲＡ発現とＭＥＳの両方がエクスビボでのベネトクラクスに対する抵抗性に関連している：図６Ａおよび６Ｂに示されるように、高いＲＡＲＡ発現は、ＴＣＧＡおよびＢｅａｔ ＡＭＬデータベースにおいて高い単球性遺伝子発現が富化されたＡＭＬ患者集団を特定する。ＴＣＧＡおよびＢｅａｔ ＡＭＬ患者から得たＲＡＲＡ ＲＮＡ－ｓｅｑデータをすべての遺伝子の発現に対して正規化し、上位３０％の患者をＲＡＲＡ－高と定義した。Ｐ値はフィッシャーの正確確率検定による。単球性ＭＥＳ＞０．５。
【0126】
初代ＡＭＬ培養では、ＲＡＲＡ発現とＭＥＳはベネトクラクスに対する抵抗性に関連している（図７；９０のＡＭＬ初代培養（Ｂｅａｔ ＡＭＬ）にわたる正規化されたＲＡＲＡ発現（左）またはＭＥＳ（右）と、ベネトクラクスの応答のスピアマン相関（ｒｈｏ）参照）。
タミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答のある患者を含む、ＲＡＲＡ陽性ＮＤ不適格ＡＭＬ患者は、ベネトクラクスに対する抵抗性に関連する特徴が豊富である：タミバロテンの臨床試験に登録された４３名のＮＤ、不適格ＡＭＬ患者には、ＲＡＲＡバイオマーカー臨床試験アッセイ（ＣＴＡ）で分離した芽球のＲＮＡ－ｓｅｑデータがあった。ＲＡＲＡ陽性患者の８０％（１５／１９）が、ＭＥＳ（ＭＥＳ＞０．５）により単球性に分類され、ＲＡＲＡ陰性患者の１７％（４／２４）が、ＭＥＳ（ＭＥＳ＞０．５）により単球性に分類される（図８参照）。
これらの結果は、ＮＤ不適格ＡＭＬでは、タミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答のある患者を含むＲＡＲＡ陽性患者は、ベネトクラクスに対する抵抗性に関連する単球性の特徴が豊富であるという本発明者らの結論を支持する。本発明者らの臨床研究ではＲＡＲＡ陽性ＮＤ不適格ＡＭＬ患者の約８０％が、低いＢＣＬ２発現と高いＭＣＬ１発現を含む、ベネトクラクス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｓ）に対する抵抗性に関連する単球の表現型を有する。したがって、本発明者らは、ＮＤ不適格ＡＭＬの処置のための標的レジメンとして、タミバロテンを単独でまたはアザシチジンと組み合わせて提案する。このゲノム的に定義されたＡＭＬ患者のサブセットは、ベネトクラクスによる事前のＳＯＣ治療に抵抗性がある可能性があるため、本明細書に記載の方法は、ベネトクラクス＋アザシチジンに応答する可能性が低く、まだ満たされていない高い必要性が残っている患者に処置選択肢を提供する。
タミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答のある患者を含む、ＲＡＲＡ陽性ＮＤ不適格ＡＭＬ患者は、ベネトクラクスに対する抵抗性に関連する特徴が豊富である：タミバロテンの臨床試験に登録された４３名のＮＤ、不適格ＡＭＬ患者には、ＲＡＲＡバイオマーカー臨床試験アッセイ（ＣＴＡ）で分離した芽球のＲＮＡ－ｓｅｑデータがあった。ＲＡＲＡ陽性患者の８０％（１５／１９）が、ＭＥＳ（ＭＥＳ＞０．５）により単球性に分類され、ＲＡＲＡ陰性患者の１７％（４／２４）が、ＭＥＳ（ＭＥＳ＞０．５）により単球性に分類される（図８参照）。
これらの結果は、ＮＤ不適格ＡＭＬでは、タミバロテン＋アザシチジンに対する臨床応答のある患者を含むＲＡＲＡ陽性患者は、ベネトクラクスに対する抵抗性に関連する単球性の特徴が豊富であるという本発明者らの結論を支持する。本発明者らの臨床研究ではＲＡＲＡ陽性ＮＤ不適格ＡＭＬ患者の約８０％が、低いＢＣＬ２発現と高いＭＣＬ１発現を含む、ベネトクラクス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｓ）に対する抵抗性に関連する単球の表現型を有する。したがって、本発明者らは、ＮＤ不適格ＡＭＬの処置のための標的レジメンとして、タミバロテンを単独でまたはアザシチジンと組み合わせて提案する。このゲノム的に定義されたＡＭＬ患者のサブセットは、ベネトクラクスによる事前のＳＯＣ治療に抵抗性がある可能性があるため、本明細書に記載の方法は、ベネトクラクス＋アザシチジンに応答する可能性が低く、まだ満たされていない高い必要性が残っている患者に処置選択肢を提供する。
【図1A-1C】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図4-4】
【図4-5】
【図5A-5B】
【図6A-6B】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】