特表 2023-542276 鎮痛・鎮痒医薬組成物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-06

(54)【発明の名称】鎮痛・鎮痒医薬組成物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/427 20060101AFI20230929BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230929BHJP

【ＦＩ】

A61K31/427

A61K31/4174

A61P29/00

A61P25/04

A61P25/06

A61P1/02

A61P1/00

A61P17/02

A61P19/02

A61P19/00

A61P15/00

A61P25/02

A61P43/00 121

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023511574

(86)(22)【出願日】2021-01-15

(85)【翻訳文提出日】2023-03-06

(86)【国際出願番号】 CN2021072071

(87)【国際公開番号】W WO2022037006

(87)【国際公開日】2022-02-24

(31)【優先権主張番号】202010845095.2

(32)【優先日】2020-08-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523049786

【氏名又は名称】上海瑞虎康医薬合▲フゥオ▼企業（有限合▲フゥオ▼）

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＲＵＩＨＵＫＡＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＡＲＴＮＥＲＳＨＩＰ （ＬＩＭＩＴＥＤ ＰＡＲＴＮＥＲＳＨＩＰ）

【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｃ，Ｎｏ． ８８８， Ｈｕａｎｈｕ Ｗｅｓｔ ２ｎｄ Ｒｏａｄ， Ｌｉｎｇａｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｃｈｉｎａ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００１２０ （ＣＮ）

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】彭長庚

(72)【発明者】

【氏名】孫立▲ティン▼

(72)【発明者】

【氏名】夏瑞龍

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC38

4C086BC82

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA57

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZA08

4C086ZA20

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

鎮痛・鎮痒医薬組成物及びその使用方法に関し、医薬化学技術分野に属する。研究により、Ｎａ_ｖ１．７又はＮａ_ｖ１．８の活性を単独で阻害することによる鎮痛効果は末梢神経損傷の時間経過とともに低下し、Ｎａ_ｖ１．７低分子阻害剤に対する応答が良くない神経障害性疼痛マウスは、Ｎａ_ｖ１．８の低分子阻害剤に対して良好な応答を有することが見出された。これに基づいて、本発明者らは異なるＮａ_ｖ１．７阻害剤とＮａ_ｖ１．８阻害剤との併用による鎮痛効果を研究した結果、適切な用量のＮａ_ｖ１．７阻害剤ＰＦ－０５０８９７７１とＮａ_ｖ１．８阻害剤ＰＦ－０４８８５６１４とを併用投与することにより鎮痛効果を顕著に向上できるとともに応答率を１００％まで向上できることを見出した。したがって、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４との併用は、Ｎａ_ｖ１．７又はＮａ_ｖ１．８の活性が高すぎることによる疾患（難治性の痛みや痒みが含まれるが、これらに限定されない）を治療することができる。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４を含む鎮痛・鎮痒医薬組成物であって、
Ｎａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８の両方に関連する疾患の治療に使用されることを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

前記疾患は、痒みと痛みを含み、痛みは、炎症性疼痛及び／又は神経障害性疼痛を含み、片頭痛、歯痛、三叉神経痛、がん関連疼痛、手術後及び外傷後疼痛、関節痛を含む筋骨格痛、月経痛、内臓痛、糖尿病性末梢神経障害による痛みから選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４の質量比は、１００：１から１：１００であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記質量比は、５０：１から１：１であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記質量比は、２０：１から３０：１であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物の投与経路は、経口、口腔内、注射、経気道、経皮、経眼、経鼻粘膜、経直腸、経膣、経耳、透析を含むことを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物は、具体的に使用される際に、薬学的に許容される担体をさらに含み、
前記担体は、任意の溶媒、賦形剤、分散媒体、コーティング剤、等張剤及び／又は吸収遅延剤を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記担体は、澱粉、微結晶セルロース、乳糖、ショ糖、マンニトール、無機塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール、ポリビニルアルコール、アクリル樹脂、キトサン、蜜蝋及びステアリン酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記無機塩類は、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物のうちの少なくとも１種であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬化学分野に関し、具体的には、Ｎａ_ｖ１．７及びＮａ_ｖ１．８の活性が高すぎることによる疾患の治療におけるナトリウムイオンチャネルＮａ_ｖ１．７及びＮａ_ｖ１．８阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

神経障害性疼痛は難治性疼痛の一種であり、現在の臨床第一選択薬であるガバペンチン及びプレガバリンは、神経障害性疼痛患者の４０％～６０％しか緩和できず、鎮静の副作用（眠気、疲労感、めまいなど）がある。したがって、患者を助けるために、慢性疼痛の治療のためのより効果的な薬が必要である。電位依存性ナトリウムイオンチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，Ｎａ_ｖ）Ｎａ_ｖ１．７及びＮａ_ｖ１．８は、体性感覚神経細胞中で高発現され、痒みや痛みの伝達に重要な役割を果たし、１つのαサブユニットと複数のβサブユニットからなる膜貫通糖タンパク質複合体の一種である。例えば、Ｎａ_ｖ１．７のαサブユニットをコードするＳＣＮ９Ａの機能獲得型変異は、遺伝性赤筋痛及び特発性小繊維性神経障害性疼痛（ＳＦＮ）を引き起こす一方、Ｎａ_ｖ１．７の欠失は、ヒトの先天性疼痛不感受性を引き起こし、Ｎａ_ｖ１．７ノックアウトマウスは痛み（炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含む）に不感受である。Ｎａ_ｖ１．８のαサブユニットをコードするＳＣＮ１０Ａの機能獲得変異は、ＳＦＮ、神経障害性疼痛、及び糖尿病性末梢神経障害性疼痛に関連している。ＳＣＮ１０Ａの機能喪失変異は、ヒトの機械的疼痛感受性の低下をもたらし、ＳＣＮ１０Ａノックアウトマウスは有害な機械的及び熱的刺激に対してより高い閾値を有する（Ａ．Ｋａｎｅｌｌｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ （Ｌｏｎｄ）．２０１６ Ｄｅｃ １；１３０（２４）：２２５７－２２６５）。遺伝子ノックアウト実験により、Ｎａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８も痒み伝達に必要であることが確認されており、これは、痒みの治療の標的であることを示している（Ｈ．Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ Ｎａ_ｖ１．７，Ｎａ_ｖ１．８ ａｎｄ Ｎａ_ｖ１．９ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｔｃｈ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０２０ Ｆｅｂ １１；１０（１）：２３２６．）。最近、Ｎａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８が後根神経節の一部の感覚ニューロンで共発現され、感覚ニューロンのこの部分の活動電位発火を阻害するには、Ｎａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８の活性を同時に阻害する必要がある（Ｄ．Ｊｕｒｃａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｔｃｈ－，Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ－，ａｎｄ Ｌｏｗ－Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｃ－Ｆｉｂｅｒｓ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８ ９４，１０４７－１０５６）。したがって、特定の痛みの治療において十分な効果を得るには、Ｎａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８の機能を同時に阻害する必要があると推測されている。

【0003】

多くのＮａ_ｖ１．７選択的低分子阻害剤と多くのＮａ_ｖ１．８選択的低分子阻害剤が報告されているが、いずれも臨床応用に向けて開発されていない。そのうち２つのＮａ_ｖ１．７選択的阻害剤ＰＦ－０５０８９７７１、ＧＮＥ－０４３９及び２つのＮａ_ｖ１．８選択的阻害剤ＰＦ－０４８８５６１４、ＰＦ－０４５３１０８３の構造は、以下の通りである。
ＰＦ－０５０８９７７１：

【化1】

ＧＮＥ－０４３９：

【化2】

ＰＦ－０４８８５６１４：

【化3】

ＰＦ－０４５３１０８３：

【化4】

【0004】

のヒトＮａ_ｖ１．７を阻害するＰＦ－０５０８９７７１のＩＣ_５０値は１１ｎＭであるが、糖尿病性神経障害性疼痛の治療に関する臨床試験では効果が乏しかったため、失敗した（Ａ．ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ．，Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｂｌｏｃｋｅｒ ＰＦ－０５０８９７７１ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｐａｉｎ．２０１８ Ａｕｇ；１５９（８）：１４６５－１４７６．）、生体内での鎮痛効果が低い理由は不明である。

【発明の概要】

【0005】

本発明の研究では、Ｎａ_ｖ１．７又はＮａ_ｖ１．８の活性を単独で阻害することによる鎮痛効果は末梢神経損傷の時間経過とともに低下し、Ｎａ_ｖ１．７低分子阻害剤に対する応答が良くない神経障害性疼痛マウスは、Ｎａ_ｖ１．８の低分子阻害剤に対して良好な応答を有することが見出された。これに基づいて、本発明者らは異なるＮａ_ｖ１．７阻害剤とＮａ_ｖ１．８阻害剤との併用による鎮痛効果を研究した結果、適切な用量のＮａ_ｖ１．７阻害剤ＰＦ－０５０８９７７１とＮａ_ｖ１．８阻害剤ＰＦ－０４８８５６１４とを併用投与することにより鎮痛効果を顕著に向上できるとともに個体応答率を１００％まで向上できることを見出した。したがって、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４との併用は、Ｎａ_ｖ１．７及びＮａ_ｖ１．８活性に関する疾患（難治性の痛みや痒みが含まれるが、これらに限定されない）を治療することができる。

【0006】

本発明の技術的手段は、以下の通りである。

【0007】

ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４を含む鎮痛・鎮痒医薬組成物であって、Ｎａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８の両方に関連する疾患の治療に使用されることを特徴とする、医薬組成物。

【0008】

前記疾患は、痒みと痛みを含み、痛みは、炎症性疼痛及び／又は神経障害性疼痛を含み、片頭痛、歯痛、三叉神経痛、がん関連疼痛、手術後及び外傷後疼痛、関節痛を含む筋骨格痛、月経痛、内臓痛、糖尿病性末梢神経障害による痛みから選択される少なくとも１種である。

【0009】

前記ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４の質量比は、１００：１から１：１００である。

【0010】

前記質量比は、好ましくは５０：１から１：１である。

【0011】

前記質量比は、より好ましくは２０：１から３０：１である。

【0012】

前記医薬組成物の投与経路は、経口、口腔内、注射、経気道、経皮、経眼、経鼻粘膜、経直腸、経膣、経耳、透析を含むが、これらに限定されない。

【0013】

さらに、前記医薬組成物は、具体的に使用される際に、薬学的に許容される担体をさらに含む。前記担体は、任意の溶媒、賦形剤、分散媒体、コーティング剤、等張剤及び／又は吸収遅延剤などを含む。例えば、澱粉、微結晶セルロース、乳糖、ショ糖、マンニトール、無機塩類（例えば、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物など）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール、ポリビニルアルコール、アクリル樹脂、キトサン、蜜蝋及びステアリン酸から選択される少なくとも１種である。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】実施例１において、ＳＮＩ手術前のベース値と比較して、手術後のマウス手術後の２週目、４週目、６週目のマウスの機械的痛覚閾値は顕著に減少した。ｎ＝２０－２８、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【図2】実施例１において、用量２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１（Ｎａ_ｖ１．７阻害剤）の腹腔内注射によるＳＮＩマウスに対する鎮痛効果（△ＰＷＴ）は、手術後の２週目から６週目まで徐々に低下した。ｎ＝２０－２８、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【図3】実施例１において、用量４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４（Ｎａ_ｖ１．８阻害剤）の腹腔内注射によるＳＮＩマウスに対する鎮痛効果は、手術後の２週目から６週目まで徐々に低下した。ｎ＝１７－２１、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【図4】実施例２において、溶媒群と比較して、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１及び４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４の腹腔内注射は、ＳＮＩ手術後６週目のマウスの機械的疼痛を顕著に抑制することができ、鎮痛効果は、単剤群よりも高かった。ｎ＝１２、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１（マン・ホイットニー検定）。

【図5】実施例２において、溶媒群と比較して、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１及び９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４の腹腔内注射は、ＳＮＩ手術後６週目のマウスの機械的疼痛を顕著に抑制することができ、鎮痛効果は、単剤群よりも高かった。ｎ＝１２、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【図6】実施例２において、溶媒群相比と比較して、１００ｍｇ／ｋｇ的ガバペンチンの腹腔内注射は、ＳＮＩ手術後６週目のマウスの機械的疼痛を顕著に抑制することができた。ｎ＝１２、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【図7】実施例２において、溶媒群と比較して、１ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１及び４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４の腹腔内注射は、ＳＮＩ手術後６週目のマウスの機械的疼痛を顕著に抑制することができ、鎮痛効果は、単剤群よりも高かった。ｎ＝１２、＊Ｐ＜０．０５（マン・ホイットニー検定）。

【図8】実施例２において、溶媒群と比較して、１ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１及び４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４（低用量併用）を腹腔内注射する投与群は、ＳＮＩ手術後６週目のマウスの機械的疼痛を顕著に抑制することができ、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１及び９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４（高用量併用）の鎮痛効果は、低用量併用群よりも顕著に高かった。ｎ＝１１－１２，＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【図9】実施例３において、２０μｇ／ｋｇのＧＮＥ－０４３９単独、９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４単独、又は２０μｇ／ｋｇのＧＮＥ－０４３９と９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４との組み合わせの腹腔内注射によるＳＮＩ手術後６週目のマウスに対する鎮痛効果を示す。ｎ＝１２、＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１（マン・ホイットニー検定）。

【図10】実施例３において、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１単独、１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４５３１０８３、又は２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４５３１０８３との組み合わせの腹腔内注射によるＳＮＩ手術後６週目のマウスに対する鎮痛効果を示す。ｎ＝１２、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（マン・ホイットニー検定）。

【発明を実施するための形態】

【0015】

当該技術分野で知られているように、電位依存性ナトリウムイオンチャネルは、痒みや痛みの伝達において重要な役割を果たしている。ナトリウムイオンチャネル１．７（Ｎａ_ｖ１．７）及び１．８（Ｎａ_ｖ１．８）は、生理学的及び病理学的条件下での痛みの伝導に関与する。

【0016】

本発明者らは、マウスの末梢損傷によって誘導される神経障害性疼痛におけるＮａ_ｖ１．７及びＮａ_ｖ１．８の寄与を研究する際に、Ｎａ_ｖ１．７の阻害剤ＰＦ－０５０８９７７１及びＮａ_ｖ１．８阻害剤ＰＦ－０４８８５６１４の神経障害性疼痛に対する鎮痛効果が疾患の時間経過に伴って顕著に低下するとともに、個体応答率も疾患の時間経過に伴って顕著に低下することを見出した。さらに、ＰＦ－０５０８９７７１に対する応答が良くない個体がＰＦ－０４８８５６１４に対する応答が良好であることを見出した。これを鑑みて慢性神経障害性疼痛に対するＮａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８阻害剤の併用の治療効果を研究した結果、異なる割合のＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４が慢性神経障害性疼痛に対して相加的な鎮痛効果を有し、動物個体に対する応答率を向上でき、最適な用量のＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４との組み合わせが顕著な鎮痛効果を有するだけでなく、応答率が１００％にも達することを見出した。さらに、ＧＮＥ－０４３９とＰＦ－０４８８５６１４の併用は、相加的な鎮痛効果を有せず、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４５３１０８３の併用が相加的な鎮痛効果を有するが、この有効量のＰＦ－０４５３１０８３は鎮静と体重減少の重大な副作用を有することが観察された。これに対し、本発明では、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４との併用は、神経障害性疼痛を効果的に緩和することができ、ＰＦ－０５０８９７７１又はＰＦ－０４８８５６１４の単独使用よりも効果が優れ、最適用量での鎮痛効果が臨床薬物ガバペンチンの効果に相当するが、同等用量のガバペンチンに起因する鎮静副作用が観察されなかった。

【0017】

以下、図面及び実施例により本発明の技術的手段をさらに説明する。

【0018】

実施例１
単剤投与の効果実施例
Ｎａ_ｖ１．７及びＮａ_ｖ１．８阻害剤が異なる時点で末梢神経損傷により誘発される神経障害性疼痛を緩和する効果を試験するために、週齢５－６週のＣ５７／ＢＪ６マウス（上海斯莱克実験動物有限責任公司）を購入し、６ヶ月飼育した後、マウスを鉄ラック上の透明プレキシガラスカバー内に置き、３０分間後、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ（ＤａｎＭｉｃ Ｇｌｏｂａｌ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてマウスのベース機械的閾値（足引っ込め閾値；Ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ，ＰＷＴ）を測定した。マウスの平均閾値は１．５４ｇ±０．０７ｇであった（図１）。参考文献に基づいて温存神経損傷（Ｓｐａｒｅｄ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ（ＳＮＩ））の神経障害性疼痛Ｃ５７／ＢＪ６マウスモデルを構築し、手術後の２週目、４週目、６週目に同様にＶｏｎ Ｆｒｅｙを用いてマウスの機械的痛覚閾値を測定した結果、閾値は手術前の閾値よりも顕著に低く、平均閾値はそれぞれ０．１４ｇ±０．０２ｇ、０．０６ｇ±０．０１ｇ、０．１２ｇ±０．０２ｇであった（図１）。その後、ＳＮＩ手術後の２週目、４週目、６週目のマウスに対する２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１（Ｎａ_ｖ１．７阻害剤，Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ）又は４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４（Ｎａ_ｖ１．８阻害剤，Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ）の腹腔内注射の鎮痛効果を検出した。

【0019】

薬物注射の１時間後にマウスの機械的痛覚閾値を検出した結果、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１の注射は、ＳＮＩ手術後２週目のマウスの神経性疼痛を顕著に緩和し、マウスの機械的痛覚閾値（０．７７ｇ±０．１０ｇ）を向上させることができ（△ＰＷＴ＝投与後閾値－投与前閾値）、そのうち応答が比較的悪い（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは１０％（２／２０）を占めた。２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１の効果は、手術後の時間経過に伴って低下し、ＳＮＩ手術後の４週目にマウスの機械的痛覚閾値を０．３９ｇ±０．０７ｇしか向上できず、そのうち応答が比較的悪い（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは４１．７％（１０／２４）を占めた。ＳＮＩ手術後の６週目にマウスの機械的痛覚閾値をわずか０．１７ｇ±０．０３ｇしか向上できず、そのうち応答が比較的悪い（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは５７．１％（１６／２８）を占めた（図２）。

【0020】

ＰＦ－０５０８９７７１と同様に、４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４の注射は、ＳＮＩ手術後２週目のマウスの神経障害性疼痛を顕著に緩和し、向上した機械的痛覚閾値は０．８６ｇ±０．１４ｇであり、そのうち応答が比較的悪い（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは１１．１％（２／１８）を占めた。しかし、４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４の効果は、手術後の時間経過に伴って急激に低下し、ＳＮＩ手術後の４週目にマウスの機械的痛覚閾値をわずか０．２１ｇ±０．０４ｇしか向上できず、対照群と比較して統計的有意差がなく、そのうち応答が比較的悪い（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは５２．６％（１０／１９）を占めた。ＳＮＩ手術後の６週目に平均鎮痛効果は０．１０ｇ±０．０４ｇに低下し、そのうち応答が比較的悪い（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは７６．５％（１３／１７）を占めた（図３）。

【0021】

実施例２
併用効果実施例
実施例１をもとに、本発明者らは、さらなる研究によりＳＮＩ手術後の６週目に２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１に対する応答が良くない（△ＰＷＴ≦０．２ｇ）マウスは、総数の２／３（８／１２；表１）を占め、そのうちの半分は９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４に対して比較的良い応答を有し（表１の強調表示をご参照）、これは、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４との併用が鎮痛効果を向上させる可能性があることを示している。本発明者らが試験した結果、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と４５μｇ／ｋｇ又は９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４との組み合わせの腹腔内注射は、確かにＳＮＩ手術後の６週目のマウスの神経障害性疼痛を効果的に緩和でき、鎮痛効果が単剤投与群の効果よりも顕著に高かった（図４及び図５）。１００％（１２／１２）のマウスは、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４との併用に対する応答が良好であった（各マウスの向上した閾値△ＰＷＴ＞０．５ｇ）（表１）。この効果は、１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンを注射した効果（図６）に相当するが、ガバペンチンのような鎮静副作用を有しなかった。その後、２つの化合物の低用量での併用の鎮痛効果を試験した。結果として、１ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４の腹腔内注射も機械的痛覚閾値を０．４５ｇ顕著に向上でき、単剤投与群の効果よりも顕著に高かった（図７）。比較分析により、高用量併用投与（２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４）の鎮痛効果は、低用量併用投与（１ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と４５μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４）の鎮痛効果よりも顕著に優れた。そのため、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４８８５６１４の併用投与による鎮痛効果は、用量効果を有する（図８）。

【0022】

表１：ＰＦ－０５０８９７７１及びＰＦ－０４８８５６１４ＳＮＩに対する手術後６週目のマウスの応答効果

【表1】

【0023】

実施例３
鎮痛効果が最適なＮａ_ｖ１．７とＮａ_ｖ１．８阻害剤の組み合わせを確定するために、他のＮａ_ｖ１．７阻害剤ＧＮＥ－０４３９とＰＦ－０４８８５６１４の併用の鎮痛効果を試験した。ＳＮＩ手術後６週目のマウスに２０μｇ／ｋｇのＧＮＥ－０４３９と９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４を腹腔内注射し、１時間後にＶｏｎ Ｆｒｅｙを用いてマウスの機械的閾値を測定した結果、ＧＮＥ－０４３９とＰＦ－０４８８５６１４の併用投与は、ＧＮＥ－０４３９の単独投与よりも顕著に優れた鎮痛効果がなく（△ＰＷＴ＝０．７７ｇ±０．１４ｇ；図９）、２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１と９０μｇ／ｋｇのＰＦ－０４８８５６１４との併用投与による鎮痛効果のほどではなかった（△ＰＷＴ＝１．３８ｇ±０．１５ｇ）。その後、別のＮａ_ｖ１．８阻害剤ＰＦ－０４５３１０８３とＰＦ－０５０８９７７１との併用による鎮痛効果を試験した。２ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０５０８９７７１及び１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４５３１０８３をＳＮＩ手術後６週目のマウスに腹腔内注射し、１時間後にＶｏｎ Ｆｒｅｙを用いてマウスの機会的閾値を測定した結果、ＰＦ－０５０８９７７１とＰＦ－０４５３１０８３の併用による鎮痛効果はＰＦ－０５０８９７７１又はＰＦ－０４８８５６１４の単独投与よりも高いが（図１０）、１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０４５３１０８３では、顕著な鎮静及び体重減少の副作用を有することが観察された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】