特表 2023-542337 ＥＧＦＲ結合複合体、その製造及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-06

(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ結合複合体、その製造及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20230929BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230929BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20230929BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20230929BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20230929BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20230929BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20230929BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230929BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20230929BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230929BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230929BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13

C07K16/28 ZNA

C07K16/46

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12P21/08

A61K38/02

A61P35/00

A61P37/02

A61P31/00

A61K47/68

A61K39/395 Y

A61K39/395 E

A61K39/395 T

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023518081

(86)(22)【出願日】2021-09-21

(85)【翻訳文提出日】2023-04-27

(86)【国際出願番号】 US2021051165

(87)【国際公開番号】W WO2022061256

(87)【国際公開日】2022-03-24

(31)【優先権主張番号】63/081,315

(32)【優先日】2020-09-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/109,877

(32)【優先日】2020-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】517218697

【氏名又は名称】システィミューン， インク．

【氏名又は名称原語表記】ＳＹＳＴＩＭＭＵＮＥ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】522263714

【氏名又は名称】バイリ－バイオ（チェンドゥ）ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】ガレット，デニス アール．

(72)【発明者】

【氏名】マック，ガー シー アマンダ

(72)【発明者】

【氏名】ツー， ハイ

(72)【発明者】

【氏名】ツー， イ

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B064DA05

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA72X

4B065AA87X

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4C076AA95

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C084AA02

4C084BA01

4C084NA13

4C084ZB26

4C085AA14

4C085AA27

4C085BB11

4C085EE01

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

ヒトＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）に対して結合特異性を有する結合ドメインは、ＶＨドメインと、ＶＬドメインを有し、ＶＨ及びＶＬドメインは、それぞれ独立して本明細書で開示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む。本発明は、前記結合ドメインを含む抗体をさらに提供する。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＥＧＦＲに対して結合特異性を有するヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合ペプチドであって、
配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５７、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３と少なくとも９８％、９５％又は９２％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＥＧＦＲ結合ペプチド。

【請求項2】

可変重（ＶＨ）鎖と、可変軽（ＶＬ）鎖を含み、
前記ＶＨ鎖は、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７又は４１と少なくとも９８％、９５％又は９２％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記ＶＬ鎖は、配列番号３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９又は４３と少なくとも９８％、９５％又は９２％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＥＧＦＲ結合ペプチド。

【請求項3】

ｓｃＦｖドメインを含み、
前記ｓｃＦｖドメインは、前記ＶＨ鎖と、前記ＶＬ鎖を含み、
前記ｓｃＦｖドメインは、配列番号５７、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１又は８３と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項２に記載のＥＧＦＲ結合ペプチド。

【請求項4】

前記ｓｃＦｖドメイン少なくとも１つの末端に結合したヒスチジン残基を含み、
前記ＥＧＦＲ結合ペプチドは、配列番号５７と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のＥＧＦＲ結合ペプチド。

【請求項5】

Ｆａｂドメインを含み、
前記Ｆａｂドメインは、前記ＶＨ鎖と、前記ＶＬ鎖を含む、請求項２に記載のＥＧＦＲ結合ペプチド。

【請求項6】

前記Ｆａｂドメインに結合したＦｃドメインをさらに含んでＦａｂ－モノＦｃ融合タンパク質を提供し、
前記Ｆｃドメインは、配列番号４５及び４７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する配列を含む、請求項５に記載のＥＧＦＲ結合ペプチド。

【請求項7】

ヒトＥＧＦＲに対して結合特異性を有する抗体様タンパク質であって、
可変重（ＶＨ）鎖と、可変軽（ＶＬ）鎖を有するＥＧＦＲ結合ドメインを含み、
前記ＶＨ鎖は、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７又は４１と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記ＶＬ鎖は、配列番号３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９又は４３と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体様タンパク質。

【請求項8】

ｓｃＦｖドメインを含み、
前記ｓｃＦｖドメインは、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３又はそれらの組み合わせと少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項9】

前記抗体様タンパク質は、単一特異性抗体であり、配列番号１３７、１３９；１４１、１４３；１４１、１４９、１５１，１３９；１４５、１４７又はそれらの組み合わせと少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項10】

前記抗体様タンパク質は、二重特異性抗体であり、配列番号１３７、１４５、１３９、１４７、１４１、１４５、１４３、１４７、１４１、１４５、１４９、１４７、１５１、１４５、１３９、１４７又はそれらの組み合わせと少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項11】

前記抗体様タンパク質は、五重特異性抗体であり、配列番号８５、８７；８９、９１；９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７又はそれらの組み合わせと少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項12】

前記抗体様タンパク質は、六重特異性抗体であり、配列番号１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９又はそれらの組み合わせと少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項13】

重鎖（ＨＣ）と軽鎖（ＬＣ）を含み、
前記ＨＣは、配列番号８５、８９、９３、９７、１０１、１０５、１０９、１１３、１１７、１３７、１４１、１４５又は１５１と少なくとも９８％、９５％又は９２％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記ＬＣは、配列番号８７、９１、９５、９９、１０３、１０７、１１１、１１５、１１９、１３９、１４３、１４７又は１４９と少なくとも９８％、９５％又は９２％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項14】

重鎖モノマーと、軽鎖モノマーを含み、
前記重鎖モノマーは、Ｎ末端と、Ｃ末端を有し、前記Ｎ末端から前記Ｃ末端まで
前記Ｎ末端にある任意の第１結合ドメイン（Ｄ１）と、
第２結合ドメイン（Ｄ２）としての、軽鎖を含むＦａｂドメインと、
Ｆｃドメインと、
任意の第３結合ドメイン（Ｄ３）と、
前記Ｃ末端にある任意の第４結合ドメイン（Ｄ４）と、
をタンデムに含み、
前記軽鎖は、前記Ｃ末端に共有結合した任意の第５結合ドメイン（Ｄ５）、前記Ｎ末端に共有結合した任意の第６結合ドメイン（Ｄ６）、又はそれらの組み合わせを含み、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６の少なくとも１つは、前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項15】

Ｄ１又はＤ２の少なくとも１つは、前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む、請求項１４に記載の抗体様タンパク質。

【請求項16】

Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む、請求項１４に記載の抗体様タンパク質。

【請求項17】

前記抗体様タンパク質は、二重特異性抗体であり、配列番号１３７、１４５、１３９、１４７； １４１、１４５、１４３、１４７；１４１、１４５、１４９、１４７；１５１、１４５、１３９又は１４７と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の抗体様タンパク質。

【請求項18】

前記二重特異性抗体は、前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む前記Ｄ２と非対称であり、前記Ｄ３は、ＣＤ３に対して結合特異性を有する、請求項１７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項19】

Ｎ末端と、Ｃ末端を有し、
前記Ｎ末端から前記Ｃ末端まで、第１結合ドメイン（ｍＤ１）、可変重（ＶＨ）鎖、ＣＨ１ドメイン、第１ヒンジ、第１ＣＨ２ドメイン、第１ＣＨ３ドメイン、及び第４結合ドメイン（ｍＤ４）を含む第１モノマーと、
前記Ｎ末端から前記Ｃ末端まで、第２結合ドメイン（ｍＤ２）、可変軽（ＶＬ）鎖、ＣＬドメイン、第２ヒンジ、第２ＣＨ２ドメイン、第２ＣＨ３ドメイン、及び第５結合ドメイン（ｍＤ５）を含む第２モノマーと、
を含み、
前記ＣＨ鎖及びＣＬ鎖は、第３結合ドメイン（ｍＤ３）を形成し、
前記第１モノマーと、前記第２モノマーとは、前記ＣＨ１ドメインと前記ＣＬドメインとの間の少なくとも１つのジスルフィド結合、及び前記第１ヒンジと前記第２ヒンジとの間の少なくとも１つのジスルフィド結合を介して共有結合でペアとなり、
前記多重特異性抗体様タンパク質は、少なくとも二重特異性である、請求項７に記載の抗体様タンパク質。

【請求項20】

前記ｍＤ１、ｍＤ２、ｍＤ３、ｍＤ５及びｍＤ５の少なくとも１つは、前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む、請求項１９に記載の抗体様タンパク質。

【請求項21】

前記ｍＤ３又はｍＤ２ドメインの少なくとも１つは、前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む、請求項１９に記載の抗体様タンパク質。

【請求項22】

前記ｍＤ２、ｍＤ４及びｍＤ５は、それぞれ前記ＥＧＦＲ結合ドメインを含む、請求項１９に記載の抗体様タンパク質。

【請求項23】

配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５又はそれらの組み合わせと少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１９に記載の抗体様タンパク質。

【請求項24】

配列番号１２１、１２５、１２９又は１３３と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖。

【請求項25】

配列番号１２３、１２７、１３１又は１３５と少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖。

【請求項26】

請求項７に記載の抗体様タンパク質をコードする、単離された核酸配列。

【請求項27】

請求項２６に記載の単離された核酸配列を含む、発現ベクター。

【請求項28】

請求項２６に記載の単離された核酸配列を含む、宿主細胞。

【請求項29】

請求項７に記載の抗体様タンパク質と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項30】

請求項７に記載の抗体様タンパク質と、細胞毒性剤を含む、免疫複合体。

【請求項31】

請求項３０に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項32】

対象のがん、自己免疫疾患又は感染症を治療又は予防するための方法であって、
精製された請求項７に記載の抗体様タンパク質を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項33】

請求項７に記載の抗体様タンパク質の製造方法であって、
請求項９に記載の抗体様タンパク質をコードするＤＮＡ配列が発現されるように宿主細胞を培養するステップと、
前記多重特異性抗体様タンパク質を精製するステップと、
を含む、方法。

【請求項34】

有効濃度の請求項７に記載の抗体様タンパク質を含む溶液であって、
前記溶液は、対象の血漿である、溶液。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて２０２０年９月２１日に出願された米国仮出願第６３／０８１，３１５号及び２０２０年１１月５日に出願された米国仮出願第６３／１０９，８７７号の優先権を主張し、これらの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、抗体を用いるがん治療の技術分野に関し、より具体的には、多重特異性抗体の製造と使用に関する。

【背景技術】

【0003】

セツキシマブは、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とするキメラ（マウス／ヒト）モノクローナル抗体である。２００４年に米国とＥＵで結腸直腸がんの治療薬として承認され、頭頸部がんの治療にも使用されている１－３。ｍＡｂに加えて、セツキシマブは、Ｔ細胞リダイレクト二重特異性抗体４、抗体－ペプチド融合及び抗体－薬物複合体にも使用されている５。
セツキシマブは、通常腫瘍細胞で過剰発現するＥＧＦＲの細胞外ドメインのドメインＩＩＩに結合することができる。腫瘍細胞へのセツキシマブの結合は、ＥＧＦ及び他のリガンドの結合を競合的に阻害し、ＥＧＦＲの二量体化を防ぎ、受容体チロシンの自己リン酸化を抑制する。阻害とＥＧＦＲ媒介シグナル伝達の減少の結果として、セツキシマブの結合は、アポトーシスを誘導しながら、腫瘍細胞の増殖、血管新生及び転移を効果的にダウンレギュレートする。ＥＧＦＲを標的とすることに加えて、セツキシマブのＦｃドメインは、ＣＤ１６ａや他のＦｃ受容体に結合し、抗体依存性細胞傷害などの免疫機構を動員して活性化することができる４。これらの抗腫瘍特性により、セツキシマブは、単剤又はレジメンの一部として併用療法の開発に非常に望ましいものである。しかし、セツキシマブの可変領域（ＶＨ／Ｖｋ）は、マウスハイブリドーマから単離された後、マウスのフレームワークに残るという懸念がある。マウスＶＨ／Ｖｋなどのマウス配列を使用すると、タンパク質をヒト患者に投与した場合、免疫原性の発生率が高くなることが示されている。したがって、ヒト化ＶＨ／Ｖｋ領域を用いたタンパク質治療薬は、ヒトにおけるセツキシマブに起因する免疫原性のリスクを低下させる可能性がある。

【発明の概要】

【0004】

以下の概要は単なる例示であり、決して限定することを意図するものではない。上記の例示的な態様、実施形態、及び特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、及び特徴は、図面及び以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。

【0005】

本発明は、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して結合特異性を有する結合ドメイン及びペプチド、本明細書に開示される抗ＥＧＦＲ結合ドメイン及びペプチドを組み込んだ抗体様タンパク質、本明細書に開示される抗ＥＧＦＲ結合ドメイン及びペプチドを組み込んだ免疫複合体及び医薬組成物、このような抗ＥＧＦＲ結合ドメインの製造及び使用方法、ペプチド及び抗体様タンパク質を提供する。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体様タンパク質は、抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体を含む。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、単一特異性又は多重特異性であってもよい。一実施形態において、多重特異性抗ＥＧＦＲ抗体は、二重特異性、三重特異性、四重特異性、五重特異性、又は六重特異性であってもよい。一実施形態において、抗ＥＧＦＲ抗体は、対称又は非対称であってもよい。

【0006】

一態様において、本発明は、ヒトＥＧＦＲに対して結合特異性を有するヒトＥＧＦＲ結合ペプチドを提供する。前記ペプチドは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、５７、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。

【0007】

一実施形態において、ＥＧＦＲ結合ペプチドは、可変重（ＶＨ）鎖と可変軽（ＶＬ）鎖を含む。一実施形態において、ＶＨ鎖は、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＶＬ鎖は、配列番号３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９、４３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0008】

一実施形態において、ＥＧＦＲ結合ペプチドはｓｃＦｖドメインを含み、ｓｃＦｖドメインは本明細書に開示されるＶＨ鎖及びＶＬ鎖を含む。

【0009】

一実施形態において、本発明は、抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメイン又はこのｓｃＦｖドメインを形成するペプチドを提供する。一実施形態において、前記ｓｃＦｖドメインは、配列番号５７、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態において、前記ｓｃＦｖドメインは、本明細書に開示されるＶＨ鎖及びＶＬ鎖を含む。

【0010】

一実施形態において、ＥＧＦＲ結合ペプチドは、ｓｃＦｖドメインの少なくとも１つの末端に結合したヒスチジン残基を含んでもよい（例えば、ＳｃＦＶ－ＨＩＳ）。一実施形態において、前記ＥＧＦＲ結合ペプチドは、配列番号５７と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。

【0011】

一実施形態において、ＥＧＦＲ結合ペプチドは、Ｆａｂドメインを含んでもよく、Ｆａｂドメインは、本明細書に開示されるＶＨ鎖及びＶＬ鎖を含む。一実施形態において、Ｆａｂ－モノFc融合タンパク質を提供するために、ＥＧＦＲ結合ペプチドは、Ｆａｂドメインに結合したＦｃドメインをさらに含んでもよい。一実施形態において、前記Ｆｃドメインは、配列番号４５及び４７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列を含む。

【0012】

別の態様において、本発明は、ヒトＥＧＦＲに対して結合特異性を有する抗体様タンパク質を提供する。抗体様タンパク質は、可変重（ＶＨ）鎖及び可変軽（ＶＬ）鎖を有するＥＧＦＲ結合ドメインを含んでもよい。一実施形態において、前記ＶＨ鎖は、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７又は４１と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態において、前記ＶＬ鎖は、配列番号３、７、１１、１５、１９、２３、２７、３１、３５、３９又は４３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。

【0013】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、配列番号５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１又は８３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するｓｃＦｖドメインを含んでもよい。

【0014】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は単一特異性抗体であってもよい。一実施形態において、前記抗体は、配列番号１３７、１３９、１４１、１４３； １４１、１４９、１５１、１３９、１４５、１４７又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記単一特異性抗体は、配列番号１３７と１３９、１４１と１４３、１４１と１４９、１５１と１３９、及び１４５と１４７の配列組み合わせから選択される軽鎖と重鎖又はそれらの断片のペアを含んでもよい。

【0015】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有してもよい。

【0016】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、二重特異性抗体であってもよい。一実施形態において、前記二重特異性抗体は、配列番号１３７、１４５、１３９、１４７、１４１、１４５、１４３、１４７、１４１、１４５、１４９、１４７、１５１、１４５、１３９、１４７又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記二重特異性抗体は、配列番号１３７と１４５と１３９と１４７、１４１と１４５と１４３と１４７、１４１と１４５と１４９と１４７、１５１と１４５と１３９と１４７の配列組み合わせから選択される軽鎖と重鎖（又はそれらの断片）の組み合わせを含んでもよい。

【0017】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも３つの異なる抗原に対して結合特異性を有してもよい。

【0018】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも４つの異なる抗原に対して結合特異性を有してもよい。

【0019】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも５つの異なる抗原に対して結合特異性を有してもよい。一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、五重特異性抗体であってもよい。

【0020】

一実施形態において、前記五重特異性抗体は、配列番号８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記五重特異性抗体は、配列番号８５と８７、８９と９１、９３と９５、９７と９９、１０１と１０３、及び１０５と１０７の配列組み合わせから選択される軽鎖と重鎖又はそれらの断片のペアを含んでもよい。

【0021】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも６つの異なる抗原に対して結合特異性を有してもよい。一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、六重特異性抗体であってもよい。

【0022】

一実施形態において、前記六重特異性抗体は、配列番号１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記六重特異性抗体は、配列番号１０９と１１１、１１３と１１５、及び１１７と１１９の組み合わせから選択される軽鎖と重鎖又はそれらの断片の組み合わせを含んでもよい。

【0023】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、重鎖（ＨＣ）及び軽鎖（ＬＣ）を含んでもよい。一実施形態において、前記ＨＣは、配列番号８５、８９、９３、９７、１０１、１０５、１０９． １１３、１１７、１３７、１４１、１４５、１５１と少なくとも９８％、９５％又は９２％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。前記ＬＣは、配列番号８７、９１、９５、９９、１０３、１０７、１１１、１１５、１１９、１３９、１４３、１４７、１４９と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0024】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、重鎖モノマー及び軽鎖モノマーを含んでもよい。前記重鎖モノマーは、Ｎ末端及びＣ末端を有し、Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ末端にある任意の第１結合ドメイン（Ｄ１）と、軽鎖を含む第２結合ドメイン（Ｄ２）としてのＦａｂ領域と、Ｆｃドメインと、任意の第３結合ドメイン（Ｄ３）と、Ｃ末端にある任意の第４結合ドメイン（Ｄ４）とをタンデムに含む。前記軽鎖は、Ｃ末端に共有結合した任意の第５結合ドメイン（Ｄ５）、Ｎ末端に共有結合した任意の第６結合ドメイン（Ｄ６）、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６の少なくとも１つは、本明細書で開示されるＥＧＦＲ結合ドメインを含む。

【0025】

一実施形態において、Ｄ１は、ＥＧＦＲ結合ドメインを含む。一実施形態において、Ｄ２は、ＥＧＦＲ結合ドメインを含む。一実施形態において、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６のそれぞれは、ＥＧＦＲ結合ドメインを含む。一実施形態において、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ異なる抗原に対して結合特異性を有する。前記抗原は、腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせである。

【0026】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、二重特異性抗体であってもよい。一実施形態において、前記二重特異性抗体はＥＧＦＲ結合ドメインを含むＤ２と非対称であり、Ｄ３はＣＤ３に対して結合特異性を有する。

【0027】

一実施形態において、二重特異性抗体は、配列番号１３７、１４５、１３９、１４７、１４１、１４５、１４３、１４７、１４１、１４５、１４９、１４７、１５１、１４５、１３９、１４７又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記二重特異性抗体は、１４７、１４１と１４５と１４９と１４７、及び１５１と１４５と１３９と１４７の配列組み合わせから選択される軽鎖と重鎖又はそれらの断片を含んでもよい。

【0028】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、配列番号１３７、１３９、１４１、１４３、１４１、１４９、１５１、１３９、１４５、１４７又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性 ｔｏを有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記二重特異性抗体は、配列番号１３７と１３９、１４１と１４３、１４１と１４９、１５１と１３９、及び１４５と１４７の配列組み合わせから選択される軽鎖と重鎖又はそれらの断片の組み合わせを含んでもよい。

【0029】

一態様において、本発明は、Ｆａｂ－Ｆｃ構造に結合した１つ以上の結合ドメインを含むＦａｂ－Ｆｃ構造を有する抗体様タンパク質を提供する。一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、Ｎ末端及びＣ末端を有し、第１モノマー及び第２モノマーを含む。前記第１モノマーは、Ｎ末端からＣ末端まで、第１結合ドメイン（ｍＤ１）と、可変重（ＶＨ）鎖と、ＣＨ１ドメインと、第１ヒンジと、第１ＣＨ２ドメインと、第１ＣＨ３ドメインと、第４結合ドメイン（ｍＤ４）とを含む。前記第２モノマーは、Ｎ末端からＣ末端まで、第２結合ドメイン（ｍＤ２）と、可変軽（ＶＬ）鎖と、ＣＬドメインと、第２ヒンジと、第２ＣＨ２ドメインと、第２ＣＨ３ドメインと、第５結合ドメイン（ｍＤ５）とを含む。前記ＣＨ鎖とＣＬ鎖は第３結合ドメイン（ｍＤ３）を構成する。前記第１モノマーと前記第２モノマーは、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインの間の少なくとも１つのジスルフィド結合、及び第１ヒンジと第２ヒンジの間の少なくとも１つのジスルフィド結合を介して共有結合でペアとなることができ、前記抗体様タンパク質は、少なくとも二重特異性である。

【0030】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質におけるｍＤ１、ｍＤ２、ｍＤ３、ｍＤ５及びｍＤ５の少なくとも１つは、本明細書で開示されるＥＧＦＲ結合ドメインを含んでもよい。一実施形態において、ｍＤ３ドメインは、ＥＧＦＲ結合ドメインを含む。一実施形態において、ｍＤ２ドメインは、ＥＧＦＲ結合ドメインを含む。一実施形態において、ｍＤ２、ｍＤ４、ｍＤ５は、それぞれＥＧＦＲ結合ドメインを含む。

【0031】

一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５又はそれらの組み合わせと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、１２１と１２３、１２５と１２７、１２９と１３１、１３３と１３５の配列組み合わせから選択されるペプチド又はそれらの断片の組み合わせを含んでもよい。

【0032】

一態様において、本発明は、重鎖を提供する。一実施形態において、前記重鎖は、配列番号１２１、１２５、１２９、１３３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。

【0033】

一態様において、本発明は、軽鎖を提供する。一実施形態において、前記軽鎖は、配列番号１２３、１２７、１３１、１３５と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。

【0034】

一態様において、本発明は、本明細書で開示される抗体様タンパク質、軽鎖、重鎖及びペプチド配列をコードする単離された核酸配列を提供する。

【0035】

一態様において、本発明は、本明細書で開示される単離された核酸配列を含む発現ベクターを提供する。

【0036】

一態様において、本発明は、抗体様タンパク質、軽鎖、重鎖又はそれらの組み合わせを製造するための宿主細胞を提供する。一実施形態において、前記宿主細胞は、本明細書で開示される単離された核酸配列を含む。一実施形態において、前記宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であってもよい。

【0037】

一態様において、本発明は、免疫複合体を含んでもよい。一実施形態において、前記免疫複合体は、本明細書で開示される抗体様タンパク質、抗体、抗ＥＧＦＲ結合ドメイン又はペプチドと、細胞毒性剤とを含んでもよい。一実施形態において、前記細胞毒性剤は、化学療法剤、増殖抑制剤、毒素、又は放射性同位元素を含んでもよい。

【0038】

一態様において、本発明は、疾患又は健康状態を治療するための医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書で開示される抗体様タンパク質、抗体、免疫複合体、抗ＥＧＦＲ結合ドメイン又はペプチドと、薬学的に許容される担体とを含んでもよい。

【0039】

一実施形態において、前記医薬組成物は、治療剤をさらに含んでもよい。一実施形態において、前記治療剤は、化学療法剤、増殖抑制剤、毒素、放射性同位元素又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態において、前記治療剤は、例えば、カペシタビン、シスプラチン、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ナブパリタキセル、それらの誘導体又は組み合わせであってもよい。

【0040】

一態様において、本発明は、対象のがん、自己免疫疾患又は感染症を治療又は予防するための方法を提供する。一実施形態において、前記方法は、前記対象に本明細書で開示される精製した抗体様タンパク質、抗体、抗ＥＧＦＲドメイン又はペプチドを含む医薬組成物を投与するステップを含んでもよい。一実施形態において、前記対象は、哺乳類である。一実施形態において、前記対象は、ヒトである。

【0041】

一実施形態において、前記方法は、有効量の治療剤を共投与するステップをさらに含んでもよい。一実施形態において、前記治療剤は、抗体、化学療法剤、酵素又はそれらの組み合わせであってもよい。

【0042】

一実施形態において、前記がんは、ＨＥＲ３又はＥＧＦＲを発現する細胞を含んでもよい。一実施形態において、前記がんは、例えば、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、非小細胞肺細胞がん、小細胞肺がん、神経膠腫、食道がん、鼻咽頭がん、腎臓がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸がん、脳腫瘍、リンパ腫、白血病、骨髄腫であってもよい。
一態様において、本発明は、本明細書で開示される抗体様タンパク質、抗体、抗ＥＧＦＲドメイン、又はペプチドを調製する方法を提供する。一実施形態において、前記方法は、本明細書で開示される抗体様タンパク質、抗ＥＧＦＲドメイン又はペプチドをコードするＤＮＡ配列が発現されるように宿主細胞を培養するステップと、本明細書で開示される多重特異性抗体様タンパク質、抗ＥＧＦＲドメイン又はペプチドを精製するステップとを含んでもよい。

【0043】

一態様において、本発明は、有効濃度の本明細書で開示される抗体様タンパク質、抗ＥＧＦＲドメイン又はペプチドを含む溶液を提供する。一実施形態において、前記溶液は、対象の血漿である。一実施形態において、前記対象は、ヒトである。

【図面の簡単な説明】

【0044】

本明細書の開示の前述及び他の特徴は、添付の図面と併せて、以下の説明及び添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。図面は、本明細書の開示に従って用意されたいくつかの実施形態のみを示しており、従って、その範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本明細書の開示は、添付の図面の使用を通じてさらなる特異性及び詳細が説明され得る。

【0045】

【図1】セツキシマブ由来のＶＨ（Ａ）及びＶＬ（Ｂ）配列のアラインメント（Ｋａｂａｔナンバリング）を示す。図１において、Ｎ８５Ｅはアグリコシル化セツキシマブであり、Ｈ１からＨ１１はヒト化バリアントである。

【0046】

【図2】ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄアルゴリズムに基づくセツキシマブ由来のＶＨ（Ａ）及びＶｋ（Ｂ）ドメインのＴ２０ヒト性スコア（ｈｕｍａｎｎｅｓｓ ｓｃｏｒｅ）、並びに（Ｃ）セツキシマブ由来の可変領域におけるＭＨＣＩＩ結合ペプチドの予測数を示す。

【0047】

【図3】Ｈｉｓタグ付き抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメインのＳＥＣプロファイルを示し、ＳＩ－７９Ｒ１（セツキシマブ）をＳＩ－７９Ｒ２（Ｈ１）にヒト化することで凝集が低下したことを示している。

【0048】

【図4】Ｈｉｓタグ付き抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメインのＯｃｔｅｔ結合分析を示し、ヒト化セツキシマブＨ１がマウスｓｃＦｖと同様にヒトＥＧＦＲに結合することを実証している。

【0049】

【図5】Ｈｉｓタグ付き抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメインの熱安定性分析の結果を示し、ＤＬＳによって測定されるように、ヒト化セツキシマブＳＩ－７９Ｒ２がＳＩ－７９Ｒ１よりも顕著に安定する（より高い温度でアンフォールディングする）ことを示している。

【0050】

【図6】Ｈｉｓタグ付き抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメインの化学変性安定性分析の結果を示し、グアニジンと尿素の変性によって測定されるように、ヒト化セツキシマブＳＩ－７９Ｒ２がＳＩ－７９Ｒ１よりも顕著に安定する（アンフォールディングのためにより高い濃度のグアニジン／尿素が必要である）ことを示している。

【0051】

【図7】第１ステップのプロテインＡ精製の直後でのｓｃＦｖ－モノＦｃ（Ａ）及びｍＡｂタンパク質（Ｂ）の分析サイズ排除クロマトグラフ、並びに精製ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（Ｃ）を示す。データは、２つの独立した発現と精製の代表であり、Ｎ８５Ｅは、アグリコシル化セツキシマブであり、Ｈ１からＨ１１は、ヒト化バリアントである。

【0052】

【図8】抗ヒトＦｃ（ＡＨＣ）センサ及びヒトＥＧＦＲの可溶性組換え細胞外ドメインを用いたバイオレイヤー干渉法によって決定されたセツキシマブ由来のｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質（Ａ）及びｍＡｂ（Ｂ）の結合動力学を示す。データは、２つの独立した実験の代表であり、ＫＤ値は、表６－８に示され、Ｎ８５Ｅは、アグリコシル化セツキシマブであり、Ｈ１からＨ１１は、ヒト化バリアントである。

【0053】

【図9】動的光散乱によって決定されたセツキシマブ由来のｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質（Ａ）及びｍＡｂ（Ｂ）の熱安定性を示す。データは、２つの独立した実験の代表であり、アンフォールディング温度（半径が１０ｎｍを超えた点）は、表７－８に示され、Ｎ８５Ｅは、アグリコシル化セツキシマブであり、Ｈ１からＨ１１は、ヒト化バリアントである。

【0054】

【図10】αＣＤ３×αＥＧＦＲ二重特異性抗体並びにそれらの親αＣＤ３及びαＥＧＦＲ抗体の陽イオン交換クロマトグラフィーを示し、それらの特徴的な保持時間を示している。

【0055】

【図11】αＣＤ３×αＥＧＦＲ二重特異性抗体のＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）を示し、ここで、ルシフェラーゼ処理されたＥＧＦＲ担持ＢｘＰＣ－３細胞株を標的細胞として活性化Ｔ細胞及びαＥＧＦＲアームと共にインキュベートし（野生型セツキシマブ、アグリコシル化セツキシマブ（Ｎ８５Ｅ）及びヒト化バージョンＨ７を含む）、発光シグナルを７２時間後の生ＢｘＰＣ－３細胞のエンドポイントとする（ＥＣ５０値は表８に示される）。

【0056】

【図12】１）黒色で示されるＦａｂの可変領域（Ｄ２）、白色で示されるＦａｂの定常領域及びＦｃ領域の両方；２）影付きボックスで示される追加の抗原結合ドメイン（それぞれ受容体－リガンド結合によって置換可能）；３）Ｄ１をＮ末端に結合させ、並びに／或いは、Ｄ４を介してＤ３及び／又はＤ４をＣ末端にタンデムに結合させる重鎖モノマー；４）Ｄ５及び／又はＤ６をそのＮ末端及びＣ末端に結合させてそれぞれヘキサＧＮＣ抗体とペンタＧＮＣ抗体が得られる軽鎖モノマー；を示すＧＮＣ抗体の模式図を示す。

【0057】

【図13】ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－５５Ｐ３、Ｈ１ ｓｃＦｖ；ＳＩ－５５Ｐ４、Ｈ１ ｓｃＦｖ；ＳＩ－７９Ｐ２、Ｈ４ ｓｃＦｖ；ＳＩ－７９Ｐ３、Ｈ４ ｓｃＦｖ；及びＳＩ－５５Ｐ９、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ領域（ＳＩ－７７Ｐ１、Ｈ７ Ｆａｂ）を含む抗ｈｕＥＧＦＲペンタＧＮＣ抗体の分析ＳＥＣプロファイルを示し、プロテインＡ精製後に凝集が少ないことを示している。

【0058】

【図14】抗ｈｕＥＧＦＲペンタＧＮＣ抗体のＯｃｔｅｔ結合分析を示し、ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－５５Ｐ３、Ｈ１ ｓｃＦｖ；ＳＩ－７９Ｐ２、Ｈ４ ｓｃＦｖ；及びＳＩ－７９Ｐ３、Ｈ４ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ領域（ＳＩ－７７Ｐ１、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するペンタＧＮＣ抗体が緊密な結合を維持することを示している。

【0059】

【図15】ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－５５Ｐ９、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ（ＳＩ－７７Ｐ１、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するペンタＧＮＣ抗体がＥＧＦＲ発現腫瘍細胞に対する強力なＴＤＣＣを誘導することを証明している。

【0060】

【図16】抗ｈｕＥＧＦＲヘキサＧＮＣ抗体の分析ＳＥＣプロファイルを示し、ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－５５Ｈ１１、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ領域（ＳＩ－７７Ｈ４、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するヘキサＧＮＣ抗体は、セツキシマブに由来の抗ＥＧＦＲドメインを有するヘキサＧＮＣよりも凝集が少ないことを示している。

【0061】

【図17】抗ｈｕＥＧＦＲヘキサＧＮＣ抗体のＯｃｔｅｔ結合分析を示し、ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－５５Ｈ１１、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ領域（ＳＩ－７７Ｈ４、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するヘキサＧＮＣ抗体がセツキシマブ由来ヘキサＧＮＣ抗体ＳＩ－７７Ｈ４と同様のＥＧＦＲに対する結合を維持することを示している。

【0062】

【図18】ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－５５Ｈ１１、Ｈ７ ｓｃＦｖ）を有するヘキサＧＮＣ抗体がＥＧＦＲ発現腫瘍細胞に対する強力なＴＤＣＣを誘導することを示す。

【0063】

【図19】図１９Ａは、非対称二重特異性抗体の模式図を示し、ここで、ＥＧＦＲ Ｆａｂは、３つのセツキシマブＦａｂの１つに由来し（Ｎ８５Ｅを有するか若しくはない野生型、又はヒト化ＶＨ／ＶＬを有する野生型）であり、２番目のＦａｂは、ＣＤ３ Ｆａｂであり、ＣＨ３ドメインは、Ｋ４０９Ｒ変異を含む。図１９Ｂは、ｍｉｎｉＧＮＣ抗体様タンパク質の模式図を示し、そのヘテロ二量体構成は、１）黒色で示される単一Ｆａｂの可変領域（ｍＤ３）、白色で示されるＦａｂの定常領域及びＦｃ領域の両方；２）影付きボックスで示される追加の抗原結合ドメイン（それぞれ受容体－リガンド結合によって置換可能である）；３）ｍＤ１をそのＮ末端に、ｍＤ４をそのＣ末端に結合させる鎖Ａモノマー；並びに４）ｍＤ２をそのＮ末端に、ｍＤ５をそのＣ末端に結合させる鎖Ｂモノマー；を含む。

【0064】

【図20】抗ｈｕＥＧＦＲペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体の分析ＳＥＣプロファイルを示し、ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－６８Ｐ７、Ｈ１ ｓｃＦｖ；ＳＩ－７９Ｐ１、Ｈ４ ｓｃＦｖ；及びＳＩ－６８Ｐ１３、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂドメイン（ＳＩ－６８Ｐ１７、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体は、凝集が少ないことを示している。

【0065】

【図21】抗ｈｕＥＧＦＲペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体のＯｃｔｅｔ結合分析を示し、ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－７０９Ｐ１、Ｈ４ ｓｃＦｖ；ＳＩ－６８Ｐ１３、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ領域（ＳＩ－６８Ｐ１７、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体がＥＧＦＲに対する結合を維持することを示している。

【0066】

【図22】ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ（ＳＩ－６８Ｐ１３、Ｈ７ ｓｃＦｖ）又はＦａｂ領域（ＳＩ－６８Ｐ１７、Ｈ７ Ｆａｂ）を有するペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体がＥＧＦＲ発現腫瘍細胞に対する強力なＴＤＣＣを誘導することを示している。

【発明を実施するための形態】

【0067】

以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成する添付図面を参照する。図面では、文脈からそうでないことが示されない限り、同様の記号は通常は、同様のコンポーネントを識別する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意図していない。本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、他の変更を加えることができる。本明細書に一般的に記載され、図に示される本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、分離、及び設計できることは容易に理解されよう。これらはすべて本明細書で明確に検討されている。

【0068】

本開示は、単離された抗体、前記抗体の製造方法、モノクローナル及び／又は組換え単一特異性抗体、多重特異性抗体、抗体薬物複合体、及び／又は前記抗体若しくは抗原結合フラグメントから構成される免疫複合体；前記抗体、モノクローナル及び／又は組換え単一特異性抗体、多重特異性抗体、抗体薬物複合体及び／又は免疫複合体を含む医薬組成物；前記抗体及び組成物の製造方法、前記抗体及び組成物を用いてがんを治療する方法を提供する。具体的には、本開示は、ヒトＥＧＦＲに対して結合特異性を有する単離されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片を提供する（表１、図１）。前記単離されたｍＡｂ又は抗原結合断片は、配列番号１及び３；５及び７；９及び１１；１３及び１５；１７及び１９；２１及び２３；２５及び２７；２９及び３１；３３及び３５；３７及び３９；４１及び４３；５５；５７；５９；６１；６３；６５；６７；６９；７１；７３；７５；７７；７９；８１；８３；８５及び８７；８９及び９１；９３及び９５；９７及び９９；１０１及び１０３；１０５及び１０７；１０９及び１１１；１１３及び１１５；１１７及び１１９；１２１及び１２３；１２５及び１２７；１２９及び１３１；１３３及び１３５；１３７及び１３９；１４１及び１４３；１４１及び１４９；１５１及び１３９；１４５及び１４７； １３７、１４５、１３９及び１４７；１４１、１４５、１４３及び１４７；１４１、１４５、１４９及び１４７；１５１、１４５、１３９及び１４７から選択される配列と同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0069】

本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、「１つ以上」を意味すると定義され、文脈が不適切でない限り複数形を含む。

【0070】

本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は互換性があり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸から構成される生体分子を意味すると定義される。

【0071】

「抗原」という用語は、生物、特に動物、より具体的にはヒトを含む哺乳動物において免疫応答を誘発することができる実体又はその断片を指す。この用語は、抗原性又は抗原決定基に関与する免疫原及びその領域を含む。

【0072】

「抗原又はエピトープ結合部分もしくは断片」、「可変領域」、「可変領域配列」又は「結合ドメイン」という用語は、抗原（本発明では、例えば、ＥＧＦＲ）に結合することができる抗体の断片を指す。抗原結合断片（Ｆａｂ）は、抗原に結合する抗体上の領域（Ｆａｂ領域）である。これらの断片は、インタクト抗体の抗原結合機能及び追加機能の能力を有していてもよい。結合断片の例は、合成リンカーによって単一ポリペプチド鎖に接続された抗体の単一アームの可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）ドメインからなる単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、又はＶＬ、定常軽鎖（ＣＬ）、ＶＨ、及び定常重鎖１（ＣＨ１）ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片を含むが、これらに限定されない。

【0073】

抗体断片はさらに小さいサブ断片であり、単一のＣＤＲドメイン、特にＶＬ及び／又はＶＨドメインのいずれかからのＣＤＲ３領域と同じくらい小さいドメインで構成できる（例えば、Ｂｅｉｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：８３３－４９（２０００）参照）。抗体断片は、当業者に知られている従来の方法を使用して生産される。抗体断片は、インタクト抗体で使用される同じ技術を使用して、有用性に関してスクリーニングできる。

【0074】

「抗原、エピトープ結合部分又は断片」、「可変領域」、「可変領域配列」又は「結合ドメイン」は、多くの当技術分野で既知の技術によって本開示の抗体から誘導され得る。例えば、精製されたモノクローナル抗体は、ペプシンなどの酵素で切断し、ＨＰＬＣゲル濾過にかけることができる。抗体のパパイン消化により、それぞれが単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ」断片と呼ばれる）と、その名前が容易に結晶化する能力を反映した残りの「Ｆｃ」フラグメントが産生される。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有するとともに依然として抗原を架橋できるＦ（ａｂ'）２断片が得られる。次に、Ｆａｂ断片を含む適切な画分を収集し、膜濾過などにより濃縮し得る。抗体の活性断片の単離のための一般的な技術のさらなる説明については、例えば、Ｋｈａｗ，Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２３：１０１１－１０１９（１９８２）、Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：６６３－６９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６を参照。

【0075】

「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、望ましい生物学的活性を示す限り、単一のモノクローナル抗体及び／又は組換え抗体（アゴニスト及びアンタゴニスト抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ'）２、及びＦｖ）を具体的にカバーする。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、単鎖、多特異性又は多効性、ヒト及びヒト化抗体、並びにその活性断片であってもよい。既知の抗原に結合する分子の活性断片の例には、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片が含まれ、Ｆａｂ免疫グロブリン発現ライブラリーの産物、並びに上記の抗体及び断片のいずれかのエピトープ結合断片を含む。

【0076】

「Ｆｖ」という用語は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインのダイマーで構成され、非共有結合で緊密に結合している。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬダイマーの表面に抗原結合部位を規定する。集合的に、６つのＣＤＲは抗体に抗原結合特異性を付与する。但し、単一の可変ドメイン（又は、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、結合部位全体よりも低い親和性でありながら、抗原を認識して結合してもよい。

【0077】

いくつかの実施形態において、抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、即ち抗原に免疫特異的に結合する結合部位を含む分子を含んでいてもよい。典型的な抗体は、典型的には２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を有するヘテロテトラマー蛋白質を指す。各重鎖は、重鎖可変ドメイン（ＶＨと略記）及び重鎖定常ドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（ＶＬと略記）及び軽鎖定常ドメインで構成される。任意の脊椎動物種の抗体（免疫グロブリン）の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパとラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのいずれかに割り当てることができる。ＶＨ及びＶＬ領域は、超可変相補性決定領域（ＣＤＲ）のドメインと、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域にさらに細分化してもよい。各可変ドメイン（ＶＨ又はＶＬ）は典型的には、次の順序で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。アミノ末端からカルボキシ末端までがＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。軽鎖及び重鎖の可変領域内には、抗原と相互作用する結合領域がある。

【0078】

重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラスがある。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、及びこれらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３、ＩｇＧ－４、ＩｇＡ－１及びＩｇＡ－２にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、デルタ、イプシロン、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と三次元配置はよく知られている。

【0079】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す。即ち、集団を含む個々の抗体は、少量存在する可能性のある自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含む従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンにコンタミネーションされていないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されない。例えば、本明細書の開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、又は組換えＤＮＡ法によって作製されてもよい（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７参照）。「組換え」とは、外因性宿主細胞において組換え核酸技術により抗体を生成することを意味する。

【0080】

モノクローナル抗体は、様々な方法により調製することができる。このような方法は、マウスハイブリドーマ、ファージディスプレイ、組換えＤＮＡ、初代Ｂ細胞から直接抗体の分子クローニング及び抗体発見法（Ｓｉｅｇｅｌ．Ｔｒａｎｓｆｕｓ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．２００２；Ｔｉｌｌｅｒ．Ｎｅｗ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；Ｓｅｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ Ｏｎｅ．２０１４）。モノクローナル抗体は、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と重鎖及び／又は軽鎖の一部が同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、所望の生物活性を示す限り、別の種に由来する、又は別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含んでいてもよい（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５［１９８４］）。

【0081】

本明細書で使用される「多重特異性」抗体という用語は、少なくとも２つの結合部位を有する抗体を指し、これらの結合部位は、それぞれ抗原のエピトープに結合親和性を有する。本明細書で使用される「二重特異性、三重特異性、四特異性、五重特異性又は六重特異性」抗体という用語は、 ２、３、４、５又は６個の抗原結合部位を有する抗体を指す。例えば、本明細書に記載の抗体は、５つの結合部位を有する場合に五重特異性であり、６つの結合部位を有する場合に六重特異性である。

【0082】

「ガイダンス及びナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）」という用語は、少なくとも１つのエフェクター細胞（例えば、免疫細胞）抗原及び少なくとも１つのターゲット細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞）抗原に結合可能な多重特異性タンパク質を指す（ＷＯ２０１９１９１１２０Ａ１；その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＧＮＣタンパク質は、抗体コアに結合した様々な結合ドメインを有するＦａｂ領域及びＦｃ領域を含む抗体コア構造を採用してもよい。この場合、ＧＮＣタンパク質は、ＧＮＣ抗体とも呼ばれる。ＧＮＣタンパク質は、抗体様構造を採用してもよい。この場合、Ｆｖ断片は、非抗体ベースの結合ドメイン（例えば、ＮＫＧ２Ｄ、４－１ＢＢＬ（４－１ＢＢ受容体リガンド）、４－１ＢＢのための４－１ＢＢＬトリマー）又は受容体で置換されてもよい。

【0083】

「ＧＮＣ抗体」という用語は、少なくとも１つのエフェクター細胞（例えば、免疫細胞）及び少なくとも１つのターゲット細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞）に同時に結合可能な抗体構造を有するＧＮＣタンパク質を指す。本明細書で使用される「バイ（ｂｉ－）ＧＮＣ、トリ（ｔｒｉ－）ＧＮＣ、テトラ（ｔｅｔｒａ－）ＧＮＣ、ペンタ（ペンタ）ＧＮＣ又はヘキサ（ｈｅｘａ－）ＧＮＣ」抗体とは、２、３、４、５又は６個の抗原結合部位を有するＧＮＣ抗体を指し、少なくとも１つの抗原結合部位は、免疫細胞に結合親和性を有し、少なくとも１つの抗原結合部位は、腫瘍細胞に結合親和性を有する。一実施形態では、本明細書に記載のＧＮＣ抗体は、それぞれ４つから６つの結合部位（又は結合ドメイン）を有し、テトラＧＮＣ、ペンタＧＮＣペンタＧＮＣ及びヘキサＧＮＣ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＮＣ抗体は、抗体結合ドメイン（例えば、Ｆａｂ及びｓｃＦｖ）を含み、Ｆｃ領域における別途なタンパク質工学を必要としない。一実施形態では、ＧＮＣ抗体は、各標的抗原の二価性を保持する利点をさらに有する。さらなる実施形態では、ＧＮＣ抗体は、抗原に対する高親和性及び低解離速度をもたらすアビディティ効果の利点を有する。各抗原に対するこの二価性は、多くの多重特異性プラットフォームと異なり、これらの多重特異性プラットフォームは各標的抗原に対して一価であるため、抗体結合を非常に強くする有益なアビディティ効果を失うことがよくある。

【0084】

「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するＣＤＲを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が１つ（又はそれ以上）のヒト免疫グロブリンに由来する操作された抗体のタイプを指す。さらに、フレームワークサポート残基は、結合親和性を保持するために変更されてもよい。「ヒト化抗体」を得る方法は、当業者によく知られている。（例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３２（１９８９），Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：４２１（１９９１）参照）。

【0085】

「単離」又は「精製」とは、それが自然に発生する成分の少なくともいくつかを含まない生体分子を意味する。「単離」又は「精製」とは、本明細書に開示の様々なポリペプチドを説明するために使用される場合、発現元の細胞又は細胞培養物から同定及び分離及び／又は回収されたポリペプチドを意味する。典型的には、精製されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。「単離又は精製された抗体」とは、異なる抗原結合特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。

【0086】

「免疫原性」という用語は、抗体、Ｔ細胞、又は免疫原性物質に対する他の反応性免疫細胞の産生を誘発又は増強し、ヒト又は動物の免疫応答に寄与する物質を指す。免疫応答は、個体が、治療される障害を緩和又は軽減するために、投与された本発明の免疫原性組成物に対して十分な抗体、Ｔ細胞及び他の反応性免疫細胞を産生するときに起こる。免疫原性応答には一般に、免疫応答の細胞性（Ｔ細胞）と体液性（抗体）の両方のアームが含まれ、治療用タンパク質に対する抗体（抗薬物抗体、ＡＤＡ）は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＥ及び／又はＩｇＡアイソタイプで構成される。

【0087】

特定の抗原又はエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的」とは、非特異的相互作用とは明らかに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を持たない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することにより測定し得る。例えば、特異的結合は、標的に類似した制御分子との競合により決定し得る。

【0088】

「親和性」という用語は、抗体／抗原、受容体／リガンドなどの２つのポリペプチド間の引力の尺度を指す。２つのポリペプチド間の固有の引力は、特定の相互作用の結合親和性平衡解離定数（ＫＤ）として表すことができる。ＫＤ結合親和性定数は、例えば、バイオレイヤー干渉法によって測定することができる。ここで、ＫＤは、ｋｄｉｓ（解離速度定数）とｋｏｎ（結合速度定数）の比、即ち、ＫＤ＝ｋｄｉｓ／ｋｏｎである。

【0089】

特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約１０－４Ｍ、少なくとも約１０－５Ｍ、少なくとも約１０－６Ｍ、少なくとも約１０－７Ｍ、少なくとも約１０－８Ｍ、少なくとも約１０－９Ｍ、少なくとも約１０－１０Ｍ、少なくとも約１０－１１Ｍ、少なくとも約１０－１２Ｍ、又はそれ以上の抗原又はエピトープに対するＫＤを有する抗体によって示され得る。ここで、ＫＤは特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対して対照分子の２０～、５０～、１００～、５００～、１０００～、５０００～、１００００～倍、又はより大きいＫＤを有してもよい。

【0090】

また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照に対するエピトープについて少なくとも２０～、５０～、１００～、５００～、１０００～、５０００～、１００００～倍、又はより大きい抗原又はエピトープに対するＫＡ又はＫａを有する抗体により示すことができる。ここで、ＫＡ又はＫａは、特定の抗体－抗原相互作用の結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）速度を意味する。

【0091】

セツキシマブの潜在的な欠点は、その可変領域がマウスで発見され、これらの領域が非ヒト配列を保持していることである。キメラ抗体は、ヒト化抗体又はヒト抗体と比較した場合、より高い免疫原性の能力を有する可能性があることが実証されている６。一方、ヒト化は、フレームワーク領域の適合性を高めることにより、抗体の安定性を高めることができる７。もう１つの懸念は、ＶＨ Ｎ８５（Ｋａｂａｔ）のグリカン占有部位であり、Ｆａｂグリコシル化が抗体の生物学的特性に影響を与える可能性があり、製造中に十分に制御する必要があるグリカンの不均質を導入する可能性がある８，９。セツキシマブの免疫原性は、抗セツキシマブＩｇＧ応答の発生率が低い（５％）ことで低いが、過敏症は、よく見られるものであり、ＳＰ２／０細胞で発現されるＶＨを修飾するガラクトース－α－１，３－ガラクトースオリゴ糖に対する既存のＩｇＥ抗体が主な原因である１０－１２。

【0092】

これらの欠点を克服するために、セツキシマブは、翻訳後修飾部位の除去、抗体の安定化、ＥＧＦＲ に対する高い親和性を維持しながら免疫原性の可能性を低減するという目的でヒト化された。ヒト化の戦略には、安定したヒトフレームワークへの直接のＣＤＲ移植、最も類似した生殖細胞系又はコンセンサスフレームワークへの配列誘導移植、及びヒト化変異の予測される安定性効果に基づく構造誘導アプローチが含まれる。その結果、優れた生物物理学的特性を備えたヒト化セツキシマブ配列のパネルが得られた。その構造モデリングアプローチは、ＥＧＦＲ親和性を損なうことなく安定したバインダーを生成するのに最も成功した。

【0093】

非ヒト種で発見された抗体のヒト化は、免疫原性を低下させるだけでなく、安定性を高め、配列の欠陥を取り除くためにも一般的な方法である。この研究では、セツキシマブｓｃＦｖは、偏りのないＣＤＲ移植、配列誘導ヒト化、及びモデル誘導ヒト化を含む３つの異なる戦略によりヒト化された（表２）。それぞれのアプローチはヒト性が向上したＥＧＦＲバインダーの産生に成功したが、ヒト化戦略全体で安定性と親和性保持に明確な傾向があった。単純なＣＤＲ移植片は不安定化及び抗原親和性の最大（４倍）の損失をもたらしたが、配列相同性アプローチは安定化及び親和性のより緩やかな減少（２倍）をもたらし、モデルガイドアプローチは、最も成功し、顕著な安定化をもたらし、抗原親和性の変化がなかった。

【0094】

ｍＡｂとして発現された場合、ヒト化バージョンＨ７は、二重特異性αＥＧＦＲｘαＣＤ３の形式に変換した場合、セツキシマブと比較して力価と熱安定性が増加し、結合動力学が変化せず、同様のＴＤＣＣ効力を示した（表８）。

【0095】

優れた生物物理学的特性に加えて、ヒト化バージョンは、セツキシマブのマウス可変領域に関連する配列障害を取り除いた。ＶＨとＶＬヒト性は、すべてのヒト化で顕著に増加し、免疫原性ペプチドの存在は、ＭＨＣＩＩ対立遺伝子に対する予測された親和性に基づいて減少したように見えた（表１）。治療用抗体の免疫原性を予測することは困難であるが、ヒト性の増加、Ｔ細胞エピトープ数の減少により免疫原性の発生率が大幅に低下する可能性がある１７，１８，２０。さらに、グリコシル化及び脱アミド化部位の除去により、非ヒト細胞で発現された場合でも、ロット間の特徴解析の複雑さが減少し、免疫原性Ｆａｂサッカリドの可能性が排除される。

【0096】

ヒト化後、ｓｃＦｖの凝集を減少させる手段として、ＶＬの３つのＣ末端残基の追加の修飾が試みられた１３，１５，１６。ＣＨ１／ＣＬドメインがないため、ｓｃＦｖの表面が不自然に溶媒にさらされる。ヒトＶλは、Ｖκよりも荷電残基が少なく疎水性の高いＣ末端を有するため（ＬＴＶＬ対ＬＥＩＫ）、最後のβシートのパッキングが優れている可能性がある。実際、この就職により、３つのケースの全てでは凝集が減少し（平均で８％）、３つのケースのうち２つのケースでは力価と熱安定性が向上した（表６）。

【0097】

さらに、ＩｇＧ抗体は、上部Ｆｃドメイン内のＣＨ２ドメインに位置するＮ２９７に保存されたＮ－グリコシル化部位を有する。さらに、少数の抗体は、可変領域内に存在することがあるＮ－グリコシル化モチーフのために、Ｆａｂ領域でグリコシル化される（８）。抗体医薬品のグリカンプロファイルは、大規模な発現及び精製中に一貫した均一なタンパク質が得られるように、バッチごとに定期的に特徴解析する必要がある。グリカン部位が抗体のＦａｂとＦｃの両方にある場合、各部位のグリカンプロファイルを明確に識別するために分子を消化するか、デコンボリューションする必要があるため、課題が生じる。しかし、Ｆａｂドメイン内のグリカンを除去すると、グリカンが活性な抗原結合立体構造を安定化できるため、標的抗原に対する親和性が損なわれることがよくある。セツキシマブの場合、抗体はＶＨドメインのＮ９９（ＡＨｏ）でグリコシル化される（９）。グリコシル化は、そのグリカン部位を特徴解析するための品質管理ステップを追加する必要があるため、商品のコストを増加させる。ＥＧＦＲに対する元の親和性を保持しながらＦａｂグリカンを除去することは、特徴解析が容易でありながら完全な有効性を保持する抗体の産生における大きな飛躍を表している。

【0098】

セツキシマブは、他の戦略を使用して以前にヒト化されている。セツキシマブの１つのＣＤＲ移植研究では、ＥＧＦＲを過剰発現する細胞に結合できる抗体が産生されたが、親和性が９倍低下した２１，２２。このＫＤの増加は、本研究におけるＣＤＲ移植について観察された親和性の変化を反映している。また、セツキシマブは、α－１，３－ガラクトースエピトープを除去するように糖鎖改変されており、この抗体の免疫原性を低下させる別のアプローチを示している２３。まとめて、ここに提示されたデータは、セツキシマブのタンパク質工学がその安定性と免疫原性特性を改善できることを示しており、より一般的には、配列、特に構造ガイド方法により、優れた安定性と結合特性を有するヒト化抗体を産生できることを示唆している。

【0099】

本開示は、本明細書に含まれる特定の実施形態及び実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。本開示は、その特定の実施形態の特定の詳細を参照して説明されてきたが、そのような詳細が本開示の範囲に対する限定と見なされるべきであることは意図されていない。

【0100】

実施例
実施例１：ヒト化ＥＧＦＲ結合配列
Ｔ２０スコア（範囲は０から１００であり、１００は最適なヒト性を示す）を提供するＬａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｍ．ｌａｋｅｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ／）を用いて配列のヒト性を計算した（表１、図２Ｃ）。特に、野生型マウス配列は、フレームワーク領域のみのスコアを計算した結果、６６．４４（ＶＨ）及び７０．３８（ＶＫ）と低いスコアであった。これに対し、ヒト化バリアント（Ｈ１－Ｈ１１）の配列は、Ｔ２０ヒト性スコア（７６．９５から８８．１０（ＶＨ）及び８１．４４から９１．０４（ＶＫ））が顕著により高かった。したがって、ヒト化バリアントの配列は、ＭＨＣＩＩ結合が低く、ヒト性が高いため、マウス配列よりも免疫原性が低いと予測される。

【0101】

セツキシマブ可変領域のヒト性を向上させ、免疫原性の潜在力を低減させるために、マウスのＶＨ及びＶｋドメインをよりヒト性フレームワークに変換した（図１）。バージョンＨ１は、安定したヒトフレームワークへのＫａｂａｔ ＣＤＲ残基の単純な移植に基づいた１３。バージョンＨ８、Ｈ９、Ｈ１０、及びＨ１１は、ヒト生殖細胞系列配列との配列同一性に基づいて設計された。特に、バージョンＨ１０及びＨ１１では、フレームワーク残基は、最も類似したヒト生殖細胞系列配列と一致するように変異した。バージョンＨ８及びＨ９では、フレームワーク残基は、ヒト抗体のコンセンサス残基に変異した。残りのヒト化バージョン（Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７）は、セツキシマブの構造解析に基づいて、フレームワーク残基を、インシリコで最も安定した構造を引き起こしたヒト生殖細胞系列で少なくとも５％の頻度で発生する残基に変異させることによりた設計された。このタイプのヒト化のエネルギー分析は入力モデルに依存するため、いくつかの入力構造を調べた。バージョンＨ２は、セツキシマブ結晶構造１ＹＹ９を使用した１４。バージョンＨ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６及びＨ７は、セツキシマブ可変ドメインの配列に基づいて、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏの抗体モデリング機能から生成されたｓｃＦｖモデルを使用した。バージョンＨ４、Ｈ５、Ｈ６及びＨ７では、ＶＨ Ｃ末端とヒトのコンセンサス配列との類似性を高めるか、又はＶκ Ｃ末端をよりＶλ様にするために、入力配列に変更を組み込んだ。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏでヒト化した後、Ｖκドメインの最後の３つの残基をλＪ遺伝子の対応する残基に変換することにより、Ｈ７、Ｈ９及びＨ１１をさらに修飾した。ｓｃＦｖの安定性と凝集傾向を決定する際の最後のＶＬβ鎖の既知の重要性、及び相互作用を安定させるためのパッキングエネルギーを提供できるＶλ末端のより高い疎水性の性質のため、上記の変更を評価した１３，１５，１６。すべてのヒト化戦略を表２にまとめて示す。

【0102】

ヒト化バージョンＨ１では、セツキシマブＫａｂａｔ ＣＤＲは、上記の安定したフレームワークに移植された１３。他のすべての人間化されたバージョンは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ ２０２０スイートを使用して設計された。バージョンＨ８～Ｈ１１は、クエリ配列としてセツキシマブのアミノ酸配列のみに基づく予測ヒト化変異（Ｐｒｅｄｉｃｔ Ｈｕｍａｎｉｚｉｎｇ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）プロトコルを使用して設計された。 Ｉｄｅｎｔｉｔｙ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（同一性閾値）を５０に設定し、Ｆｒｅｑｕｅｎｔ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（頻繁な残基置換耐性）を２０に設定し、Ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（生殖細胞系列置換耐性）を０に設定し、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ残基、ＩＭＧＴ ＣＤＲ残基、Ｖｅｒｎｉｅｒ Ｚｏｎｅ残基及びヒト生殖細胞系残基の置換を除外した。バージョンＨ１０及びＨ１１は、生殖細胞系置換に基づいて生成されたが、バージョンＨ８及びＨ９は頻繁な残基置換を使用した。最良の単一変異配列を生成するために、バージョンＨ２～Ｈ７は、セツキシマブの様々な入力モデルを使用し、Ｃａｌｃｕｌａｔｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｅｎｅｒｇｙ（計算変異エネルギー）をＴｒｕｅ（ＣＨＡＲＭｍ力場）に設定して設計された。クエリ構造は、表２ に示すように、セツキシマブの様々なモデルであった。バージョンＨ２では、結合状態のＣＤＲのポーズを取得するために、ＰＤＢ １ＹＹ９のセツキシマブコンポーネント（ＥＧＦＲと複合体を形成したセツキシマブ）を使用した。バージョンＨ３～Ｈ７は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳｔｕｄｉｏのＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｃａｓｃａｄｅによって生成されたセツキシマブモデルを使用した。入力配列（Ｉｎｐｕｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）については、Ｈ３ではセツキシマブＶＨとＶＬ、Ｈ４及びＨ７ではセツキシマブＶＨ（ＴＶＳＡではなくＴＶＳＳで終わる）とＶＬ、Ｈ５ではセツキシマブＶＨとＶＬ（ＬＥＬＫではなくＬＴＶＬで終わる）、及びＨ６ではセツキシマブＶＨ（ＴＶＳＡではなくＴＶＳＳで終わる）とＶＬ（ＬＥＬＫではなくＬＴＶＬで終わる）であった。上位５つのフレームワークテンプレートは、１０の配列類似性カットオフで使用された。ＣＤＲループ定義をＨｏｎｅｇｇｅｒに設定し、ループごとの最大テンプレート数を３に設定し、最適化レベルを高に設定した。ヒト化配列を産生した後、ＶＬの最後の４つの残基をＬＴＶＬに置換してラムダ抗体の安定したＦＲ４を模倣することにより、バージョンＨ１０、Ｈ８及びＨ４をそれぞれＨ１１、Ｈ９及びＨ７に変更した。

【0103】

セツキシマブの可変ドメイン及びそのヒト化バージョンの配列を図１に示す。図１Ａ及び図１Ｂは、それぞれＶＨ及びＶＬ配列のアラインメントを示している。ＣＤＲ領域に隣接するバーニアゾーン残基及び構造的に重要なフレームワーク領域におけるバーニアゾーン残基は、保存されて抗原結合を維持した。配列間のアミノ酸同一性の検査（表３）は、ヒト化ＶＨ配列がセツキシマブと８４～８７％の同一性を有し、互いに７９～１００％の同一性を有することを明らかにした。定義により、対応する非修飾ヒト化に対して１００％のＶＨ同一性を有する修飾λＪ領域を有するバージョンの比較を除いて、ヒト化ＶＨ配列間の最大同一性は９５％であった。ヒト化ＶＬ配列は、セツキシマブと７９～８６％の同一性を有し、互いに７６～９８％の同一性を有した。なお、フレームワーク領域のみを比較した場合、配列の同一性が低下した（セツキシマブＶＨとヒト化ＶＨでは同一性は７０～８２％、セツキシマブＶＬとヒト化ＶＬでは同一性は６０～８２％であった）。

【0104】

Ｆｃグリカンに加えて、野生型セツキシマブは、ＶＨドメイン（Ｋａｂａｔ Ｎ８５；グリコシル化されることが知られている）とＶＫドメイン（Ｋａｂａｔ Ｎ４１；ＮＧＳグリコシル化モチーフの一部）にそれぞれ２つの潜在的なグリコシル化部位を有する。さらに、この同じＶＫ Ｎ４９は、ＮＧ脱アミド化モチーフを形成するため、脱アミド化されている可能性がある。これらの翻訳後修飾部位の安定性と製造評価に関連する不利益を取り除くために、すべてのヒト化配列Ｈ１－Ｈ１１において３つの不利益（２つのグリコシル化と１つの脱アミド化）を除去した（図１）。特に、セツキシマブにおける占めされたＮＤＴグリコシル化モチーフを含むＫａｂａｔ残基ＶＨ Ｎ８５は、ヒト化でＡ、Ｄ又はＥアミノ酸に修飾されてこの既知のグリカン部位が除去された。同様に、セツキシマブにおけるＮＧＳグリコシル化モチーフを含むＶＬ Ｎ４１は、すべてのヒト化でより典型的なＧ残基に変更された。
野生型セツキシマブ及びヒト化可変領域の人間性は、フレームワーク領域の配列に基づくＴ２０ヒト性スコアを使用して計算された１７。セツキシマブは、マウス可変領域を有するキメラ抗体であり、そのＴ２０スコアが６６．４４（ＶＨ）及び７０．３８（Ｖκ）と低かった。ヒト化ＶＨドメインのＴ２０スコアは６６．４４から７６．９５～８８．１０の範囲に増加し（表１、図２Ａ）、ヒト化Ｖκドメインのスコアは７０．３８から８１．４４～９１．０４の範囲に増加した（表１、図２Ｂ）。したがって、セツキシマブ可変領域のヒト化により、これらの配列のヒト性が大幅に改善され、ヒト生殖細胞系列との配列同一性の増加は免疫原性を低下させることができる。

【0105】

生物製剤中の非ヒト配列の存在は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の形で免疫原性を引き起こす可能性があるが、強力な高親和性ＡＤＡは、問題のＢ細胞が活性化されてＩｇＧサブタイプへのクラススイッチ組換えを経験する場合にのみ発生する。このＢ細胞の活性化には、提示されたＭＨＣＩＩ－ペプチドがＣＤ４＋Ｔ細胞上の適合するＴ細胞受容体に結合する必要がある。したがって、治療用抗体がＭＨＣクラスＩＩに安定して結合するペプチドを含む場合、望ましくないＡＤＡ応答が発生する可能性が高くなる。

【0106】

ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄアルゴリズム（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ＧｆｅｌｌｅｒＬａｂ／ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄ）を使用して、抗体配列内のＭＨＣＩＩ結合リガンドを予測した１８。このアルゴリズムは、安定したＴ細胞エピトープを形成するのに十分な親和性でＭＨＣＩＩに結合する特定のアミノ酸配列内の「コア」ペプチドの数を検出することができる。配列において識別されるＭＨＣＩＩ結合ペプチドの数が多いほど、この配列に含まれる潜在的なＴ細胞エピトープが多くなる。なお、アルゴリズムは、免疫原性ペプチドと寛容原性ペプチドを区別できない。しかし、コアペプチドの数が多いと、免疫原性促進（ｐｒｏ－ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ）ペプチドが含まれる可能性が高くなる。ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄアルゴリズムは、ＧｉｔＨｕｂリポジトリから購入してダウンロードされた。（Ｇ４Ｓ）４リンカーを含むＶＬ／ＶＨ ｓｃＦｖ配列に対してアルゴリズムを実行した後、異なる配列についてコアペプチドの数を計算して表にした。スコアリングは、ＭＨＣＩＩの任意の対立遺伝子に対する強力なリガンドの存在について配列を評価できるように複数の対立遺伝子にわたって実行された。コアペプチドの数は、相互作用の上位０．２％のスコアで任意のＭＨＣＩＩ対立遺伝子に結合できる配列内のペプチドの数に基づいて計算された。

【0107】

セツキシマブ可変領域内のＭＨＣＩＩエピトープの存在を評価するために、ＶＨ及びＶＬ配列を、ＭＨＣＩＩ結合親和性を予測する計算機にかけた。アルゴリズムＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄは、異なるＨＬＡ－ＩＩ対立遺伝子への約１００，０００のペプチドの結合に基づくものである１８。入力配列に基づいて、ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄは配列内の各ペプチドの各ＨＬＡ－ＩＩ対立遺伝子への結合を評価し、任意の対立遺伝子との最も強い相互作用に基づいて各残基のランク付けされたスコアを返す。ＭＨＣに結合するコアペプチドの数は、すべての相互作用の上位０．２％内にランクされた固有のペプチドの数に基づいて計算された。スコアリングシステムをＶＨ－ＶＬペアごとに１つの値に簡素化するために、配列はＶＨとＶＬの両方内のペプチドから構成されるｓｃＦｖ［ＶＬ－（Ｇ４Ｓ）３－ＶＨ］として実行された。このシステムを使用して、セツキシマブとヒト化配列のＭＨＣＩＩコアペプチドの数を計算した（表１、図２Ｃ）。ＭＨＣＩＩ結合がヒト化の基準として使用されなかったが、すべてのヒト化配列における相互作用の０．２％以内にスコアリングされたペプチドの数が減少した。セツキシマブには１２個のコア ペプチドがあるのに対し、ヒト化配列には７～１１個のコアペプチドがあった。このＭＨＣＩＩ結合の減少は、より多くのヒト配列と組み合わせて、ヒト化可変領域の免疫原性の可能性を低下させることができる。さらに、マウス配列において、ＭＨＣＩＩ結合ペプチドの一部であると予測されるＣＤＲ内の１２個の残基を同定した。多くのヒト化バリアント（Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ１０及びＨ１１）において、ＭＨＣＩＩ結合ペプチドにおけるＣＤＲ残基の数は減少した。

【0108】

実施例２：ヒト化ＥＧＦＲ結合ペプチド、ドメイン、抗体及び抗体様タンパク質の製造及び特徴解析方法
様々な単一治療薬の形でヒト化抗ＥＧＦＲ可変領域を特徴解析するために、下記の方法により、ＥＧＦＲ結合複合体、ｈｕＥＧＦＲ変異体（ｈｕＥＧＦＲ）、Ｈｉｓタグ付きｓｃＦｖタンパク質（ｓｃＦｖ－６Ｈｉｓ）、組換えｓｃＦｖ－モノＦｃモノマー（ｓｃＦｖ－モノＦｃ）、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、二重特異性抗体（二重特異性）、ペンタＧＮＣ抗体（ｐｅｎｔａＧＮＣ）、ヘキサＧＮＣ抗体（ＨｅｘａＧＮＣ）及びペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体（ｍｉｎｉＧＮＣ）を産生して特徴解析した（表４）。

【0109】

２ａ．ＥＧＦＲ結合複合体の発現及び精製
タンパク質の安定性は、フォールディング状態とアンフォールディング状態の間の自由エネルギーの差によって定義される重要なパラメーターである。タンパク質治療薬の場合、安定性は免疫原性、薬物動態、さらには有効性に影響を与える可能性があり（７）、凝集の減少は、製造が容易で患者にとってより安全な治療薬の開発に役立つ。さらに、発現効率とタンパク質収量は、タンパク質治療薬のコストを直接決定する。タンパク質をより効率的に発現させて、より高い力価を達成し、精製タンパク質の収量を増やすことができれば、製造コストを大幅に削減できる。

【0110】

タンパク質は、Ｈｉｓタグ付きｓｃＦｖ又はｓｃＦｖ－モノFc（単一プラスミド）の発現プラスミドをトランスフェクションするか、重鎖と軽鎖（他の形式の場合）をＥｘｐｉＣＨＯシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）でコトランスフェクションすることにより発現され、ＥＧＦＲ結合複合体と総称される。簡単に言えば、１０μｇの各発現プラスミド（又は２０μｇの非対合プラスミド）をＯｐｔｉＰＲＯ ＳＦＭ培地で１ｍｌにした。８０μｌのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＣＨＯ試薬を含む１ｍｌのＯｐｔｉＰＲＯ ＳＦＭ培地をＤＮＡに添加し、室温で２．５分間インキュベートした。次いで、得られた混合物を、１２５ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中の２５ｍｌのＥｘｐｉＣＨＯ細胞に６×１０６細胞／ｍｌで添加し、３７℃、５％ＣＯ２、１５０ｒｐｍでインキュベートした。トランスフェクションの２４時間後に、細胞にＥｘｐｉＣＨＯフィード８．７５ｍｌとＣＨＯエンハンサー１５０μｌを供給し、３２℃、５％ＣＯ２、１５０ｒｐｍに変更した。トランスフェクションの４８時間後に、細胞に８．７５ｍｌのＥｘｐｉＣＨＯフィードを供給した。トランスフェクションの８日後に培養上清を回収し、４５００ｒｐｍで１時間遠心して細胞をペレット化し、０．２ｍｍフィルターに通した。

【0111】

回収した上清から、１ｍｌのＭＡｂＳｅｌｅｃｔ ＰｒｉｓｍＡプロテインＡカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＦｃ含有タンパク質を精製した。カラムをリン酸緩衝生理食塩水で平衡化した。次いで、上清を流速２ｍｌ／分でカラムに通した。カラムをＰＢＳ １０ｍｌ＋０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、続いてＰＢＳ １０ｍｌ＋３００ｍＭ ＮａＣｌ、最後にＰＢＳ １０ｍｌで洗浄した。次いで、５ｍｌの５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）をカラムに通してタンパク質を溶出させた。溶出されたタンパク質を、０．５ｍｌの１Ｍ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ（ｐＨ８．０）を添加して直ちに中和した。

【0112】

１ｍｌのＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム又は１ｍｌのプロテインＬ（ＣａｐｔｏＬ）カラム（ＧＥ）を使用して、回収した上清からＨｉｓタグ付きｓｃＦｖタンパク質を精製した。カラムを、０．５ＭのＮａＣｌ及び２０ｍＭのイミダゾールを含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）（ＨｉｓＴｒａｐ）又はＰＢＳ（プロテインＬ）で平衡化した。上清を、０．５ＭのＮａＣｌ及び２０ｍＭのイミダゾール（Ｈｉｓトラップのみ）に到達するように１０ｘ結合バッファーでスパイクし、２ｍｌ／分の流速でカラムを通過させた。カラムを、１０カラム容量の０．５Ｍ ＮａＣｌ及び２０ｍＭイミダゾール（Ｈｉｓ Ｔｒａｐ）を含むＰＢＳ又はＰＢＳ（プロテインＬ）で洗浄した。次いで、タンパク質を、０．５Ｍ ＮａＣｌ及び５００ｍＭイミダゾールを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）（ＨｉｓＴｒａｐ）又は５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）で溶出し、その後０．５ｍｌの１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）（プロテインＬ）で中和した。

【0113】

第１段階のプロテインＡ又はＨｉｓタグ精製の直後に、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈ－ＣｌａｓｓとＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＥＨ ＳＥＣ ２００Ａ、４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、１．７μｍカラムを使用して、ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質を分析ＳＥＣで分析した。ＰＢＳ（１２５ｍＭリン酸ナトリウム、１３７ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．８）を移動相として使用し、０．３ｍｌ／ｍｉｎで１０分間実行し、１０μｇのタンパク質を注入した。より高い分解能を得るために、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ ＳＥＣ ３００Ａ、７．８ｘ３００ ｍｍ、３．５μｍカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣを使用して、代わりに分析ＳＥＣでｍＡｂを分析した。ＰＢＳ（１５０ｍＭリン酸ナトリウム、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．８）を移動相として使用し、０．７１４ｍｌ／分で２０分間実行し、５０μｇのタンパク質を注入した。各タンパク質について２つの別々の精製を評価し、目的のピークの％値を平均±標準偏差として報告した。

【0114】

２ｂ．ＥＧＦＲ結合複合体の結合特異性と親和性を特徴解析するためのアッセイ
バイオレイヤー干渉法（Ｏｃｔｅｔ）結合アッセイをＯｃｔｅｔ９６又はＯｃｔｅｔ３８４機器で実行し、ヒト化セツキシマブ結合ドメインを含むタンパク質がその同族抗原への結合を保持していることを確認した。Ｆｃ含有タンパク質を１０μｇ／ｍｌで１８０秒間ロードして抗ヒトＦｃ（ＡＨＣ）センサーチップに捕捉した。あるいは、メーカーのプロトコルを使用してＨｉｓタグ付きタンパク質を１０ｕｇ／ｍｌでＡＲ２Ｇチップに共有結合させた。６０秒のベースラインステップの後、連続希釈（０～２００ ｎＭ；１：２．５希釈係数）又はアッセイバッファー中の単一１００ｎＭ濃度の精製ヒトＥＧＦＲを用いた１８０～３００秒の会合段階を実施し、その後、アッセイバッファーにおいて３００～６００秒の会合段階を実施した。１０ｍＭグリシン（ｐＨ１．５）を使用して再生を達成した。解離定数ＫＤを抽出するために、結合曲線を１：１モデルにグローバルフィッティングした。各タンパク質の結合動力学を２回評価し、表にまとめた値を平均±標準偏差として報告した。

【0115】

２ｃ．ＥＧＦＲ結合複合体のＴＤＣＣを特徴解析するためのアッセイ
多重特異性抗体におけるヒト化抗ＥＧＦＲドメイン（総称してＧＮＣ抗体として知られている）の腫瘍標的特性は、Ｔ細胞活性化に関与し、Ｔ細胞媒介性細胞溶解をリダイレクトし、最終的に標的細胞を殺しながら、腫瘍特異的細胞傷害を誘発する能力をテストすることによって評価された。発光ベースのＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）アッセイを使用して、ルシフェラーゼの構成的発現による細胞生存率の定量化により、抗体誘導性細胞傷害の程度を測定した。

【0116】

ルシフェラーゼ処理されたＢＸＰＣ３腫瘍細胞（ＡＴＣＣ）を１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３７℃、５％ＣＯ２で培養した。細胞生存率は、Ｖｉ－ＣＥＬＬ自動セルカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）でモニターした。１ウェルあたり５００個の腫瘍細胞（２０μＬ）を３８４ウェルの白色平底ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、エフェクターとターゲット（Ｅ－Ｔ）の比率が５：１になるようにヒト汎Ｔ細胞を加え、５倍希釈系列（０～３０ｎＭ）で抗体を加えた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐバルク液体ディスペンサー（ＢＩＯＴＥＫ）を使用して細胞を分配した。抗体希釈液を加え（１０μＬ／ウェル）、プレートをさらに３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした後、発光ベースの細胞生存率を定量化した。

【0117】

構成的に発現されたホタルルシフェラーゼによる発光を定量化するために、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ試薬を室温で加え（１ウェルあたり２０μＬ）、発光を発光検出プレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で定量した。抗体のＥＣ５０は、データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌに変換し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェア「ｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ（４ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）」で解析して決定した。得られたＥＣ５０値を報告した。ＴＤＣＣアッセイは、プレート間の再現性が良好な４重（ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ）で行われ、プレート上の異なる位置から有意な変動は見られなかった。

【0118】

実施例３：Ｈｉｓタグ付きＥＧＦＲ結合ｓｃＦｖタンパク質

【0119】

ヒト化（Ｈ１）抗ＥＧＦＲ結合ドメインをコードする配列を、ｓｃＦｖのＣ末端に残基ＧＳＨＨＨＨＨＨを含むＨｉｓタグ付きｓｃＦｖ発現フォーマットにクローニングした。発現ベクターを２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションし、８日間発現させた後、プロテインＬアフィニティークロマトグラフィーで回収及び精製した。Ｈ１バリアントは、マウスバージョンよりも力価が顕著に高かった（表５）。

【0120】

プロテインＬ精製後の分析ＳＥＣデータは、ヒト化ｓｃＦｖが野生型マウス配列によってコードされるｓｃＦｖよりも顕著に少ない凝集を示したことを示している（図３、表５）。さらに、メインピークは右にシフトし、グリコシル化部位の修飾及び得られたＶＨのアグリコシル化（aglycosylation）と一致した。

【0121】

Ｏｃｔｅｔによりヒト化ｓｃＦｖタンパク質がヒトＥＧＦＲに結合できることを確認した（図４）。Ｈｉｓタグ付きｓｃＦｖタンパク質を共有結合によりＡＲ２Ｇセンサー上に１０ｕｇ／ｍｌでロードし、連続希釈（最高２００ｎＭ、１：２．５希釈）のＨｉｓタグ付きヒトＥＧＦＲに結合させた。得られた１：１結合モデルへのグローバルフィッティングは、野生型マウスｓｃＦｖ及びヒト化ｓｃＦｖタンパク質の両方が低ナノモル範囲の親和性でＥＧＦＲに結合することを示した（表５）。

【0122】

動的光散乱によりｓｃＦｖタンパク質の熱安定性を比較した（図５）。温度を２５℃から７５℃まで０．５℃／ｍｉｎで上昇させ、ｓｃＦｖタンパク質の半径（１ｍｇ／ｍｌ）をＷｙａｔｔ ＤｙｎａＰｒｏ Ｐｌａｔｅ ＲｅａｄｅｒＩＩＩでモニターした。データは、Ｈ１バージョンのＴｍ値が顕著に高いことを示し（表５）、向上した安定性と一致した。

【0123】

化学変性に対する安定性も、グアニジン及び尿素アンフォールディングアッセイにより調べた（図６）。０．１ｍｇ／ｍｌ濃度のタンパク質を、０から５．４Ｍの２４グアニジンＨＣｌ濃度又は０から７．２Ｍの尿素濃度で一晩インキュベートした。蛍光強度（励起２９５ｎｍ、発光３６０ｎｍ）をＣＬＡＲＩＯｓｔａｒプレートリーダーで測定し、蛍光強度を正規化してアンフォールディングタンパク質の割合を表し、シグモイドフィットにより安定性比較のためにＥＣ５０値を抽出した。ヒト化バリアントＨ１は、得られたＥＣ５０値によると、グアニジン変性によるアンフォールディングに対して野生型よりも耐性であった（表５）。

【0124】

実施例４：ヒト化ＥＧＦＲ結合ｓｃＦｖ－モノＦｃ融合タンパク質
ヒト化セツキシマブＶＨ及びＶＬドメインの生物物理学的特性を評価するために、配列をｓｃＦｖフォマードにクローニングし、モノＦｃに融合して精製とＯｃｔｅｔ分析を促進した１９。ｓｃＦｖドメインはＶＬ－ＶＨ方向にあり、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に（Ｇ４Ｓ）４リンカーを含んだ。なお、ｓｃＦｖパネルの生成は、重鎖と軽鎖の別々のクローニングが必要である対応ｍＡｂパネルの生成よりも効率的であった。コントロールとして、野生型セツキシマブｓｃＦｖと、修飾されたアスパラギン残基の変異によって生成されたアグリコシル化バージョン（ＶＨ Ｎ８５Ｅ）も生成された。

【0125】

野生型、アグリコシル化（Ｎ８５Ｅ）及びヒト化ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質をコードするプラスミドをＥｘｐｉＣＨＯ細胞に一過性にトランスフェクションし、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを使用して細胞上清からタンパク質を精製した。表６に示すように、ヒト化タンパク質の大部分は、同じモノＦｃドメインを含み、コドン最適化に同じアルゴリズムを使用しているにもかかわらず、セツキシマブの野生型及び単純なアグリコシル化バージョンよりも優れた発現力価を有した。野生型及びアグリコシル化セツキシマブの平均力価はそれぞれ１６３及び１１６μｇ／ｍｌであったが、ヒト化バージョンの平均力価は、Ｈ８及びＨ７でそれぞれ２２０～５０６μｇ／ｍｌの範囲であった。

【0126】

最初のステップのプロテインＡ精製の後、分析用サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して、ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の凝集を評価した（図７Ａ、表６）。野生型及びアグリコシル化セツキシマブは、少量の凝集により、それぞれ９３．６％及び９４．９％の目的のタンパク質を有し、ヒト化バージョンは、平均して同様の凝集レベルを有した。凝集が最も少ないバージョン（Ｈ９）には目的タンパク質が９７．４％含まれたが、最も凝集したバージョン（Ｈ４）には対象タンパク質が８２．６％含まれた。Ｖλからの配列を含むようにＶκＣ末端を修飾すると、凝集が減少するように見えた。これらのＶλ残基を含むヒト化バージョン（Ｈ１１、Ｈ９及びＨ７）は、元のＶκ残基が使用された対応バージョン（それぞれＨ１０、Ｈ８及びＨ４）よりも凝集が少なかった。凝集体を除去し、保存バッファーに交換し、その後の生物物理学的アッセイの精度を確保するために、すべてのタンパク質に対して分取ＳＥＣを実行した。精製されたｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥは、野生型セツキシマブと比較してＮ８５Ｅ及びすべてのヒト化バージョンの移動度の増加を示し、これらのバリアントのグリコシル化の欠如を確認した（図７Ｃ）。

【0127】

ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質を、ＮｕＰＡＧＥ４～１２％のＢｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、ＮＰ０３２３ＢＯＸ）及びＭＥＳランニングバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、ＮＰ０００２）を用いたＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析した。１０ｍＭのＤＴＴを含む又は含まないＬＤＳサンプルバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、ＮＰ０００７）で各タンパク質３μｇを調製し、７０℃で１０分間加熱した。ゲルを１５０Ｖで５０分間泳動し、ＳｉｍｐｌｙＢｌｕｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、ＬＣ６０６５）で染色し、イメージングの前に水で脱色した。

【0128】

ヒトＥＧＦＲへのｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の結合をバイオレイヤー干渉計によって評価し、ヒト化プロセスが結合動力学を変化させたかどうかを明らかにした（表６、図８Ａ）。モノＦｃドメインを使用して抗ヒトＦｃ（ＡＨＣ）センサーにタンパク質をロードした後、ｓｃＦｖをヒトＥＧＦＲの細胞外ドメインの連続希釈物に結合させた。野生型セツキシマブｓｃＦｖは、以前の報告と一致して、３．１８ｎＭの親和性を有した。アグリコシル化バリアント（Ｎ８５Ｅ）は、３．１６ｎＭのＫＤで非常に類似した結合動態を示し、グリコシル化が抗原結合に必須ではないことを示している。

【0129】

ヒト化バージョンのＫＤ値は、３つの主要なカテゴリに分類された。安定したヒトフレームワーク（Ｈ１）に直接ＣＤＲ移植を使用したヒト化バージョンでは、解離速度の増加によって結合親和性が４倍低下した。単一のヒト生殖細胞系列（Ｈ１０、Ｈ１１）又はヒト生殖細胞系列のグローバルデータセット（Ｈ８、Ｈ９）との配列同一性に基づくヒト化では、結合親和性が一貫して２倍低下し、より速い解離が動力的決定要因となった。最後に、構造的相同性に基づくヒト化（Ｈ２からＨ７）では、結合親和性の顕著な低下はなかった。

【0130】

ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の熱安定性は、温度が２５℃から８５℃に上昇したときの流体力学的半径の増加を観察することにより、動的光散乱（表６、図９Ａ）によって評価された。

【0131】

アンフォールディング曲線の形状は複雑で、サンプルごとに均一ではないため、半径が１０ｎｍを超えた温度を使用して、タンパク質の安定性を客観的に比較した。この測定基準を使用する場合、野生型セツキシマブタンパク質は４７．２℃でアンフォールディングし、アグリコシル化Ｎ８５Ｅバリアントはわずかに安定性が低く、４４．５℃でアンフォールディングした。したがって、占めされたグリコシル化部位は、野生型セツキシマブｓｃＦｖのフォールディング立体構造を安定化するのに役立つ可能性がある。

【0132】

結合結果と同様に、３つのカテゴリの安定性を観察した。無関係なヒトフレームワークへのＣＤＲ移植に基づくヒト化では、野生型セツキシマブと比較して安定性がわずかに低下した。５つのヒト化バージョンは、セツキシマブと比較して同様の安定性又はわずかに高い安定性を示した。これらのうちの２つは、ヒト生殖細胞系列（Ｈ８、Ｈ９）のグローバルデータセットに対する配列同一性に基づくものであり、３つ（Ｈ４、Ｈ５、Ｈ７）は構造モデリングに基づくものであった。最後に、５つのヒト化バージョンは、他のタンパク質よりも大幅に安定しているように見えた。Ｈ１０及びＨ１１は、最も配列的に相同なヒトフレームワークへのＣＤＲ移植によって生成され、Ｈ２、Ｈ３及びＨ６はホモロジーモデルに基づくものであった。λＪ遺伝子のＣ末端残基を使用することで凝集が体系的に減少することを示すＳＥＣデータとは対照的に、ＤＬＳデータは、安定性に対するこれらの残基の一貫した影響を示さなかった。バージョンＨ１１とＨ７は、それぞれＨ１０とＨ４に比べて安定性がわずかに向上した一方、実際には、Ｈ９は関連したＨ８よりも安定性が低かった。

【0133】

実施例５：ヒト化抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体
ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の特性がＩｇＧフォーマットに変換されるかどうかを理解するために、野生型セツキシマブ、アグリコシル化バリアントＮ８５Ｅ及びセツキシマブのヒト化バージョンのｍＡｂを生成した。最高のタンパク質発現、低凝集、改善された熱安定性、及び不変の結合親和性に基づいて、ヒト化バージョンＨ７を選択してｍＡｂフォーマットに変換した。この３つのｍＡｂタンパク質は、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞での一過性トランスフェクションによって産生され、９日間の発現後に回収された。

【0134】

ｓｃＦｖ－モノＦｃの結果として、力価の差がｓｃＦｖ－ｍＦｃフォーマットほど顕著ではなかったが、ヒト化Ｈ７の発現力価は、野生型又は非グリコシル化セツキシマブの発現力価と比較して増加した（表８）。プロテインＡの精製後、すべてのタンパク質を分析ＳＥＣで評価した結果、純度は９９％以上であった（表８、図７Ｂ）。なお、対応するｓｃＦｖ－ｍＦｃタンパク質よりもｍＡｂの凝集が顕著に少なく、これは、ｓｃＦｖ及びモノＦｃドメインに対するＩｇＧバックボーンの固有の安定性による可能性がある。ＳＥＣデータは、野生型セツキシマブの保持時間が、アグリコシル化Ｎ８５Ｅ又はヒト化Ｈ７バージョンのいずれよりも顕著に短いことも示している。この見かけの分子サイズの違いは、Ｎ８５Ｅ及びヒト化バージョンに存在しないセツキシマブのグリコシル化に起因する可能性がある。

【0135】

バイオレイヤー干渉法によりｍＡｂのヒトＥＧＦＲへの結合動力学を評価した結果（表８、図８Ｂ）、バージョン間で結合親和性又は動力学に違いがないことを示している。これらの結果は、ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の結果を裏付けるものであり、アグリコシル化変異Ｎ８５Ｅ及びＨ７のヒト化変異は、セツキシマブＣＤＲとその抗原との相互作用を妨害しないことを示している。ｍＡｂの結合親和性は、対応するｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の結合親和性と同様であった。

【0136】

最後に、ＤＬＳ実験を繰り返してｍＡｂの安定性を評価した（表８、図９Ｂ）。野生型とアグリコシル化セツキシマブの安定性は非常に似ており（アンフォールディング温度はそれぞれ６８．３℃と６８．１℃）、Ｈ７バージョンのアンフォールディング温度は７２．５℃と高くなった。したがって、ヒト化バージョンＨ７は、ｓｃＦｖフォーマット又はｍＡｂフォーマットのいずれにおいても、野生型セツキシマブよりも安定した。

【0137】

実施例６：Ｔ細胞エンゲージャーとヒト化ＥＧＦＲ結合を有する二重特異性抗体
セツキシマブの二重特異性バージョンを生成し、Ｔ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）アッセイにより機能活性の最終評価を行った。セツキシマブｍＡｂの３つのバージョン（野生型、Ｎ８５Ｅ、Ｈ７）は、ＣＨ３ドメインにＫ４０９Ｒ変異を含むため、相補的なＦ４０５Ｌ変異を含む抗ＣＤ３ 抗体とインキュベートした場合、制御されたＦａｂアーム交換の発生が可能になった。相補的な抗ＥＧＦＲ及び抗ＣＤ３ｍＡｂからのαＥＧＦＲ×αＣＤ３二重特異性抗体の形成は、陽イオン交換クロマトグラフィーによって確認された（図１０）。抗体は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ＨＰＬＣとＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＰｒｏＰａｃＴＭ ＳＣＸ－１０ ＨＰＬＣカラム（４ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、３５℃）を用いた陽イオン交換クロマトグラフィーによって分析された。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＸ－１ ｐＨグラジエントバッファーを移動相として使用した（表７にグラジエントステップが含まれる）。５０μｇのタンパク質サンプルをロードし、流速０．５ｍｌ／ｍｉｎで分離し、下表に示す勾配で３５分間溶出した。

【0138】

ＴＤＣＣ活性を評価するために、二重特異性抗体及び対照ｍＡｂの連続希釈を、活性化Ｔ細胞及びルシフェクター化ＥＧＦＲ担持ＢｘＰＣ３標的細胞と共に、３８４ウェルプレートにおいて５：１のエフェクター：標的比でインキュベートした（図１１、表８）。３７℃で３日間インキュベートした後、ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ試薬を添加して残りの標的細胞の数に比例する発光を読み取った。二重特異性セツキシマブｘαＣＤ３抗体は、２４．６ｎＭのＥＣ５０値で強力な腫瘍細胞殺傷を示した。アグリコシル化Ｎ８５Ｅとヒト化Ｈ７は、９５％の信頼区間が重複して類似のＥＣ５０値（それぞれ３０．７及び２０．３ｐＭ）を示した。これに対し、対照ｍＡｂ（αＣＤ３、セツキシマブ又はセツキシマブＨ７）のいずれも、最大３０ｎＭのＢｘＰＣ３殺傷を示さなかった。これは、細胞毒性には腫瘍細胞とＴ細胞の両方を同時に標的にする必要があることを示している。したがって、ＴＤＣＣアッセイで試験した結果、セツキシマブのヒト化バージョンは、セツキシマブの生物学的機能を保持した。

【0139】

実施例７：ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ又はＦａｂドメインを有するペンタＧＮＣ抗体
ヒト化ＥＧＦＲ結合バリアントＨ１、Ｈ４及びＨ７を構成し、４つのｓｃＦｖ位置又はＦａｂ位置のいずれかでＰｅｎｔａＧＮＣフォーマットにクローニングした（図１２、Ｄ１又はＤ２位置）。タンパク質を２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションし、８日間発現させた後、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィーで回収、精製した。タンパク質は良好な力価で発現された（表９）。

【0140】

プロテインＡ精製後の分析ＳＥＣデータは、ｓｃＦｖ又はＦａｂとしてヒト化抗ＥＧＦＲドメインを含むペンタＧＮＣ抗体が低凝集で発現できることを示している（図１３、表９）。

【0141】

Ｏｃｔｅにより、ヒト化抗ＥＧＦＲドメイン（例えば、Ｈ１、Ｈ４、Ｈ７）を有するペンタＧＮＣ抗体がヒトＥＧＦＲに結合できることを確認した（図１４）。ペンタＧＮＣ抗体をＡＨＣセンサーを介して１０ｕｇ／ｍｌでロードし、連続希釈（最大２００ｎＭ、１：２．５希釈）又は単一の１００ｎＭ濃度のＨｉｓタグ付きヒトＥＧＦＲに結合させた。得られた１：１結合モデルへのグローバルフィットは、ペンタＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲の親和性でＥＧＦＲに結合することを示している（表１０）。

【0142】

ルシフェラーゼ処理された(luciferized)ＢＸＰＣ３細胞を標的細胞として使用して、２つのペンタＧＮＣ抗体についてＴＤＣＣ活性を試験した（図１５）。ペンタＧＮＣ抗体の５倍連続希釈液（０～３０ｎＭ）を、５００個のＢｘＰＣ３細胞と２５００個の活性化Ｔ細胞の混合物（５：１のエフェクター：ターゲット）に投与し、７２時間インキュベートした後、標的細胞の生存率に対応する発光の読み取り値を測定した。得られたシグモイド関数へのフィットにより、ペンタＧＮＣ抗体のＥＧＦＲ結合ドメイン（Ｈ７）は、サブピコモル範囲内のＥＣ５０値によって実証されるように、共培養されたＴ細胞による殺傷のためにＢｘＰＣ３腫瘍細胞を効率的に標的にしたことが明らかになった（表９）。

【0143】

実施例８：ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ又はＦａｂドメインを有するヘキサＧＮＣ抗体
ヒト化抗ＥＧＦＲ結合バリアントＨ７を構成し、５つのｓｃＦｖ位置の１つ又はＦａｂ位置（図１２、Ｄ１又はＤ２位置）のいずれかでヘキサＧＮＣフォーマットにクローニングした。タンパク質を２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションし、８日間発現させた後、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィーで回収及び精製した。タンパク質は良好な力価で発現された（表１１）。

【0144】

プロテインＡ精製後の分析ＳＥＣデータは、ヒト化抗ＥＧＦＲドメイン、ｓｃＦｖ又はＦａｂのいずれかを含むヘキサＧＮＣ分子が低凝集で発現できることを示している（図１６、表１１）。なお、バージョンＨ７を含むタンパク質は、両方ともセツキシマブを含むタンパク質よりも凝集が顕著に減少した。

【0145】

Ｏｃｔｅｔによりヒト化抗ＥＧＦＲドメインを含むヘキサＧＮＣ抗体がヒトＥＧＦＲに結合できることを確認した（図１７）。ヘキサＧＮＣタンパク質を、ＡＨＣセンサーを介して１０ｕｇ／ｍｌでロードし、連続希釈（最大２００ｎＭ、１：２．５希釈）又は単一の１００ｎＭ濃度のＨｉｓタグ付きヒトＥＧＦＲに結合させた。得られた１：１結合モデルへのグローバルフィットは、ヘキサＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲の親和性でＥＧＦＲに結合することを示している（表１１）。

【0146】

ルシフェラーゼ処理されたＢＸＰＣ３細胞を標的細胞として用いたＴＤＣＣバイオアッセイにより１つのＨｅｘａＧＮＣについて活性を試験した（図１８）。ヘキサＧＮＣ抗体の５倍連続希釈液（０－３０ｎＭ）を、５００個のＢｘＰＣ３細胞と２５００個の活性化Ｔ細胞の混合物に投与し、７２時間インキュベートした後、標的細胞の生存率に対応する発光の読み取り値を測定した。得られたシグモイド関数へのフィットにより、ヘキサＧＮＣ抗体のＥＧＦＲ結合ドメイン（Ｈ７）は、サブピコモル範囲内のＥＣ５０値によって実証されるように、共培養されたＴ細胞による殺傷のためにＢｘＰＣ３腫瘍細胞を効率的に標的にしたことが明らかになった（表１１）。

【0147】

実施例９：ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖ又はＦａｂドメインを有するペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体
ヒト化ＥＧＦＲ結合バリアントＨ１、Ｈ４及びＨ７を構成し、４つのｓｃＦｖ位置（ｍＤ１、ｍＤ２、ｍＤ４、ｍＤ５）又はＦａｂ（ｍＤ３）位置のいずれかでペンタｍｉｎｉＧＮＣフォーマットにクローニングした（ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０２２８４７；その全体が参照により本明細書に組み込まれる）（図１９）。タンパク質を２５ｍＬのＥｘｐｉＣＨＯにトランスフェクションし、８日間発現させた後、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィーで回収、精製した。タンパク質は良好な力価で発現された（表１２）。

【0148】

プロテインＡ精製後の分析ＳＥＣデータは、ヒト化抗ＥＧＦＲドメインを含むペンタｍｉｎｉＧＮＣ分子が低凝集で発現できることを示している（図２０、表１２）。

【0149】

Ｏｃｔｅｔによりヒト化抗ＥＧＦＲドメイン（Ｈ４、Ｈ７）を含むペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体がヒトＥＧＦＲに結合できることを確認した（図２１）。ペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体をＡＨＣセンサーを介して１０ｕｇ／ｍｌでロードし、連続希釈（最大２００ｎＭ、１：２．５希釈）又は単一の１００ｎＭ濃度のＨｉｓタグ付きヒトＥＧＦＲに結合させた。得られた１：１結合モデルへのグローバルフィットは、ペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲内の親和性でＥＧＦＲに結合することを示している（表１２）。

【0150】

ルシフェラーゼ処理されたＢＸＰＣ３細胞を標的細胞として使用して、２つのペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体についてＴＤＣＣ活性を試験した（図２２）。ペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体の５倍連続希釈液（０～３０ｎＭ）を、５００個のＢｘＰＣ３細胞と２５００個の活性化Ｔ細胞の混合物（５：１のエフェクター：ターゲット）に投与し、７２時間インキュベートした後、標的細胞の生存率に対応する発光の読み取り値を測定した。得られたシグモイド関数へのフィットにより、ペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体のＥＧＦＲ結合バリアントＨ７は、サブピコモル範囲内のＥＣ５０値によって実証されるように、共培養されたＴ細胞による殺傷のためにＢｘＰＣ３腫瘍細胞を効率的に標的にしたことが明らかになった（表１２）。

【0151】

表
表１：ＶＨ／ＶＫ領域のヒト化は免疫原性の低下とヒト性スコアの向上をもたらす（フレームワーク領域のみ）

【表1】

【0152】

表２：ヒト化セツキシマブバリアントの産生方法

【表2】

【0153】

表３：野生型セツキシマブ、アグリコシル化セツキシマブ（Ｎ８５Ｅ）、及びヒト化セツキシマブ バージョン（Ｈ１－Ｈ１１）のそれぞれのＶＨドメイン全体（Ａ）、ＶＨフレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ残基を除くＶＨドメイン全体）（Ｂ）、ＶＬドメイン全体（Ｃ）、ＶＬフレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ＣＤＲ残基を除くＶＬドメイン全体）（Ｄ）の配列同一性マトリックス

【表3】

表４：ヒト化ＥＧＦＲ結合配列バリアント（可変領域Ｈ１－Ｈ１１）、Ｈｉｓタグ付きｓｃＦｖタンパク質（ｓｃＦｖ－６Ｈｉｓ）、組換えｓｃＦｖ－モノＦｃモノマー（ｓｃＦｖ－モノＦｃ）、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、二重特異性抗体（二重特異性）、ペンタＧＮＣ抗体（ペンタＧＮＣ）、ヘキサＧＮＣ抗体（ヘキサＧＮＣ）及びペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体（ｍｉｎｉＧＮＣ）の形態にあるＥＧＦＲ結合複合体

【表4】

【0154】

表５：Ｈｉｓタグ付きヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖの特徴解析

【表5】

【0155】

表６：セツキシマブ由来のｓｃＦｖ－ｍｏｎｏＦｃタンパク質の生物物理学的特性
値は、２つの独立した実験の平均と標準偏差である。

【表6】

【0156】

表７：αＥＧＦＲ及びαＣＤ３抗体の陽イオン交換分離のための勾配法

【表7】

【0157】

表８：セツキシマブ由来のモノクローナル抗体の生物物理学的特性
値は、２つの独立した実験の平均と標準偏差である。

【表8】

＊αＣＤ３×αＥＧＦＲ二重特異性抗体を使用してＥＧＦＲ＋ＢｘＰＣ３細胞を枯渇させた場合のＥＣ５０値。括弧内に９５％信頼区間が示される。

【0158】

表９：ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメイン又はヒト化抗ＥＧＦＲ Ｆａｂ領域を含むペンタＧＮＣ抗体の特徴解析

【表9】

【0159】

表１０：ＥＧＦＲ結合複合体のＯｃｔｅｔ結合分析

【表10】

【0160】

表１１：ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメイン又はヒト化抗ＥＧＦＲ Ｆａｂ領域を含むヘキサＧＮＣ抗体の特徴解析

【表11】

【0161】

表１２：ヒト化抗ＥＧＦＲ ｓｃＦｖドメイン又はヒト化抗ＥＧＦＲ Ｆａｂドメインを含むペンタｍｉｎｉＧＮＣ抗体の特徴解析

【表12】

【0162】

配列表

【0163】

ヒト化ＥＧＦＲ結合配列バリアント（Ｈ１－Ｈ１１）の配列

【表13】

【0164】

抗体定常領域、リンカーモチーフ及びタグの配列

【表14】

【0165】

αＥＧＦＲ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓタンパク質の配列

【表15】

【0166】

αＥＧＦＲ ｓｃＦｖ－モノＦｃタンパク質の配列

【表16】

【0167】

ヒト化ＥＧＦＲ結合ドメインを含むペンタＧＮＣタンパク質の配列

【表17】

【0168】

ヒト化ＥＧＦＲ結合ドメインを含むヘキサＧＮＣタンパク質の配列

【表18】

【0169】

ヒト化ＥＧＦＲ結合ドメインを含むペンタｍｉｎｉＧＮＣタンパク質の配列

【表19】

【0170】

αＥＧＦＲ ｍＡｂ及びαＣＤ３ ｍＡｂの配列

【表20】

【0171】

αＥＧＦＲｘαＣＤ３二重特異性抗体の配列

【表21】

【0172】

>Sequence ID 1: Cetuximab H1 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 3: Cetuximab H1 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 5: Cetuximab H2 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 11: Cetuximab H3 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 15: Cetuximab H4 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 22: Cetuximab H6 VH nucleotide sequence
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>Sequence ID 23: Cetuximab H6 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 24: Cetuximab H6 VL nucleotide sequence
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>Sequence ID 25: Cetuximab H7 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 26: Cetuximab H7 VH nucleotide sequence
CAAGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCTGAGACACTGTCCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGATCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCACCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACTTCAAGCTGCGGAGCGTGCGGGCTGATGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTTCT

>Sequence ID 27: Cetuximab H7 VL amino acid sequence
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLTVL

>Sequence ID 28: Cetuximab H7 VL nucleotide sequence
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGACAGTTCTT

>Sequence ID 29: Cetuximab H8 VH amino acid sequence
QVQLVESGPGLVQPSGSLSLTCTVSGFSLTNYGVHWVRQAPGKGLEWVGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTISKDNSKNQVYLKMNSLRAEDTAVYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSS

>Sequence ID 30: Cetuximab H8 VH nucleotide sequence
CAAGTTCAGCTGGTGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTGGCTCTCTGTCTCTGACCTGCACCGTGTCTGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGGCTCCAGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCTCCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACCTGAAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTCGCCTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCCTCT

>Sequence ID 31: Cetuximab H8 VL amino acid sequence
DIVLTQSPSSLSVSPGERVTISCRASQSIGTNIHWYQQKPGQAPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVESEDFAVYYCQQNNNWPTTFGQGTKLEIK

>Sequence ID 32: Cetuximab H8 VL nucleotide sequence
GACATCGTGCTGACCCAGTCTCCATCCAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGACCATCTCTTGCCGGGCCTCTCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCGTGGAATCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

>Sequence ID 33: Cetuximab H9 VH amino acid sequence
QVQLVESGPGLVQPSGSLSLTCTVSGFSLTNYGVHWVRQAPGKGLEWVGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTISKDNSKNQVYLKMNSLRAEDTAVYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSS

>Sequence ID 34: Cetuximab H9 VH nucleotide sequence
CAAGTTCAGCTGGTGGAATCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTGGCTCTCTGTCTCTGACCTGCACCGTGTCTGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGGCTCCAGGCAAAGGACTGGAATGGGTCGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCTCCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACCTGAAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTCGCCTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCCTCT

>Sequence ID 35: Cetuximab H9 VL amino acid sequence
DIVLTQSPSSLSVSPGERVTISCRASQSIGTNIHWYQQKPGQAPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVESEDFAVYYCQQNNNWPTTFGQGTKLTVL

>Sequence ID 36: Cetuximab H9 VL nucleotide sequence
GACATCGTGCTGACCCAGTCTCCATCCAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGACCATCTCTTGCCGGGCCTCTCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCGTGGAATCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGACAGTTCTT

>Sequence ID 37: Cetuximab H10 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 38: Cetuximab H10 VH nucleotide sequence
CAAGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCCGAATCTCTGTCTCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTATGGCGTGCACTGGGTTCGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTAGAGTGACCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTCCCTGAAGATGAACAGCCTGACCGCTGCCGACACCGCTGTGTACTATTGTGCTAGAGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTCGCCTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCCTCT

>Sequence ID 39: Cetuximab H10 VL amino acid sequence
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>Sequence ID 40: Cetuximab H10 VL nucleotide sequence
GACATCGTGCTGACCCAGTCTCCAGCCACACTGAGTGTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAA

>Sequence ID 41: Cetuximab H11 VH amino acid sequence
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>Sequence ID 42: Cetuximab H11 VH nucleotide sequence
CAAGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCCGAATCTCTGTCTCTGACCTGCACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTATGGCGTGCACTGGGTTCGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTAGAGTGACCATCAGCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTCCCTGAAGATGAACAGCCTGACCGCTGCCGACACCGCTGTGTACTATTGTGCTAGAGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTCGCCTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCCTCT

>Sequence ID 43: Cetuximab H11 VL amino acid sequence
DIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSIGTNIHWYQQKPGQAPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGQGTKLTVL

>Sequence ID 44: Cetuximab H11 VL nucleotide sequence
GACATCGTGCTGACCCAGTCTCCAGCCACACTGAGTGTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACAGACTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCCAGGGCACCAAACTGACAGTTCTT

>Sequence ID 45: MonoFc amino acid sequence
GSGGSPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>Sequence ID 46: MonoFc nucleotide sequence
GGATCCGGCGGCTCTCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATGA

>Sequence ID 47: Human IgG1 amino acid sequence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

>Sequence ID 48: Human IgG1 nucleotide sequence
GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTAA

>Sequence ID 49: Human C kappa amino acid sequence
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>Sequence ID 50: Human C kappa amino acid sequence CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG

>Sequence ID 51: (G4S)4 linker amino acid sequence
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS

>Sequence ID 52: (G4S)4 linker nucleotide sequence
GGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGCGGATCT

>Sequence ID 53: His tag amino acid sequence
GSHHHHHH

>Sequence ID 54: His tag nucleotide sequence
GGATCCCATCATCACCATCACCATTGA

>Sequence ID 55: SI-79R1 amino acid sequence
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSGSHHHHHH

>Sequence ID 56: SI-79R1 nucleotide sequence
GACATCTTGCTGACTCAGTCTCCAGTCATCCTGTCTGTGAGTCCAGGAGAAAGAGTCAGTTTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACACTGGTATCAGCAAAGAACAAATGGTTCTCCAAGGCTTCTCATAAAGTATGCTTCTGAGTCTATCTCTGGGATTCCTTCCAGGTTTAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTTACTCTTAGCATCAACAGTGTGGAGTCTGAAGATATTGCAGATTATTACTGTCAACAAAATAATAACTGGCCAACCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCGAGTGGATCCCATCATCACCATCACCATTGA

>Sequence ID 57: SI-79R2 amino acid sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCRASQSIGTNIHWYQQKPGKAPKLLIYYASESISGIPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQQNNNWPTTFGQGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTVSGFSLTNYGVHWVRQAPGKGLEWVGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSGSHHHHHH

>Sequence ID 58: SI-79R2 nucleotide sequence
GAAATCGTTATGACACAGTCCCCATCCACTCTTAGCGCTTCTGTAGGGGATCGAGTGATTATCACATGCCGGGCCTCCCAATCCATAGGAACCAACATACACTGGTATCAACAAAAACCAGGCAAAGCGCCAAAACTGCTTATCTACTACGCCTCCGAGAGTATTTCTGGAATCCCGAGTCGCTTCTCAGGTTCTGGAAGCGGCGCTGAGTTTACCCTCACAATTTCTTCACTCCAACCGGATGACTTCGCTACATATTACTGCCAACAAAACAATAATTGGCCGACGACCTTTGGCCAGGGCACGAAACTTACGGTACTTGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAAGTACAGCTTGTCGAGTCCGGTGGGGGGCTTGTTCAGCCAGGGGGTTCCTTGAGGCTTTCCTGCACCGTCTCTGGGTTTAGCTTGACGAATTACGGCGTTCACTGGGTTAGACAAGCACCGGGGAAGGGGCTGGAATGGGTCGGTGTGATATGGTCCGGGGGTAATACGGATTACAATACACCTTTCACGTCACGCTTTACGATTAGCAGGGACACGTCAAAAAATACAGTCTACTTGCAGATGAACTCTCTTAGGGCGGAAGATACTGCAGTTTATTACTGCGCAAGGGCTCTGACATACTACGATTATGAATTTGCATATTGGGGCCAGGGGACTTTGGTCACGGTCTCGAGTGGATCCCATCATCACCATCACCATTGA

>Sequence ID 59: SI-79SF1 amino acid sequence
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGSGGSPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>Sequence ID 60: SI-79SF1 nucleotide sequence
GACATCCTGCTGACCCAGTCTCCAGTGATCCTGTCCGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGTCCTTCAGCTGCAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCTCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGTCCATCAACTCCGTGGAATCCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCGCTGGCACCAAGCTGGAATTGAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGCGGATCTCAAGTTCAGCTCAAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGAGCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTCGGCTGTCTATCAACAAGGACAACTCCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACTCCCTGCAGTCCAACGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTGCTGGATCCGGCGGCTCTCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATGA

>Sequence ID 61: SI-79SF2 amino acid sequence
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSEDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAGSGGSPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>Sequence ID 62: SI-79SF2 nucleotide sequence
GACATCCTGCTGACCCAGTCTCCAGTGATCCTGTCCGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGTCCTTCAGCTGCAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCTCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGTCCATCAACTCCGTGGAATCCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCGCTGGCACCAAGCTGGAATTGAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGCGGATCTCAAGTTCAGCTCAAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGAGCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTCGGCTGTCTATCAACAAGGACAACTCCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACTCCCTGCAGTCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTGCTGGATCCGGCGGCTCTCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATGA

>Sequence ID 63: SI-79SF3 amino acid sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCRASQSIGTNIHWYQQKPGKAPKLLIYYASESISGIPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQQNNNWPTTFGQGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCKVSGFSLTNYGVHWVRQAPGKGLEWVGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSGSGGSPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>Sequence ID 64: SI-79SF3 nucleotide sequence
GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGATCATCACCTGTAGAGCCAGCCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGATCTGGCGCTGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCCAGGGCACCAAACTGACAGTTCTTGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGCGGATCTGAAGTTCAGCTGGTGGAATCCGGCGGAGGATTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCCTGTAAGGTGTCTGGCTTCTCCCTGACCAACTACGGCGTGCACTGGGTCCGACAGGCACCTGGAAAAGGACTGGAATGGGTCGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCTCTCGGGACACCTCCAAGAACACCGTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGTGCTAGAGCCCTGACCTACTATGACTACGAGTTCGCCTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCCTCTGGATCCGGCGGCTCTCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATGA

>Sequence ID 65: SI-79SF4 amino acid sequence
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLELKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTNYGVHWIRQAPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTITKDNSKNQVYFKLRSVRADDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSGSGGSPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGK

>Sequence ID 66: SI-79SF4 nucleotide sequence
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGGAATTGAAAGGCGGCGGAGGATCTGGCGGAGGTGGAAGCGGAGGCGGAGGAAGCGGTGGCGGCGGATCTCAAGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCTGAGACACTGTCCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGATCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCACCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACTTCAAGCTGCGGAGCGTGCGGGCTGATGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTTCTGGATCCGGCGGCTCTCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAATGA

>Sequence ID 67: SI-79SF5 amino acid sequence
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>Sequence ID 68: SI-79SF5 nucleotide sequence
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>Sequence ID 69: SI-79SF6 amino acid sequence
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>Sequence ID 70: SI-79SF6 nucleotide sequence
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>Sequence ID 71: SI-79SF7 amino acid sequence
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>Sequence ID 72: SI-79SF7 nucleotide sequence
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>Sequence ID 73: SI-79SF8 amino acid sequence
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>Sequence ID 74: SI-79SF8 nucleotide sequence
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>Sequence ID 75: SI-79SF9 amino acid sequence
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>Sequence ID 76: SI-79SF9 nucleotide sequence
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>Sequence ID 77: SI-79SF10 amino acid sequence
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>Sequence ID 78: SI-79SF10 nucleotide sequence
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>Sequence ID 79: SI-79SF11 amino acid sequence
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>Sequence ID 80: SI-79SF11 nucleotide sequence
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>Sequence ID 81: SI-79SF12 amino acid sequence
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>Sequence ID 82: SI-79SF12 nucleotide sequence
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>Sequence ID 83: SI-79SF13 amino acid sequence
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>Sequence ID 84: SI-79SF13 nucleotide sequence
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>Sequence ID 85: SI-55P3 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 86: SI-55P3 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 87: SI-55P3 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 88: SI-55P3 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 89: SI-55P4 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 90: SI-55P4 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 92: SI-55P4 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 93: SI-79P2 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 94: SI-79P2 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 95: SI-79P2 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 96: SI-79P2 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 97: SI-79P3 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 98: SI-79P3 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 99: SI-79P3 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 100: SI-79P3 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 101: SI-55P9 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 102: SI-55P9 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 103: SI-55P9 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 104: SI-55P9 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 105: SI-77P1 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 106: SI-77P1 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 107: SI-77P1 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 108: SI-77P1 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 109: SI-77H5 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 110: SI-77H5 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 111: SI-77H5 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 112: SI-77H5 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 113: SI-55H11 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 114: SI-55H11 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 115: SI-55H11 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 116: SI-55H11 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 117: SI-77H4 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 118: SI-77H4 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 119: SI-77H4 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 120: SI-77H4 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 121: SI-68P7 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 122: SI-68P7 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 123: SI-68P7 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 124: SI-68P7 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 125: SI-79P1 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 126: SI-79P1 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 127: SI-79P1 light chain amino acid sequence
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>Sequence ID 128: SI-79P1 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 129: SI-68P13 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 130: SI-68P13 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 132: SI-68P13 light chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 133: SI-68P17 heavy chain amino acid sequence
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>Sequence ID 134: SI-68P17 heavy chain nucleotide sequence
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>Sequence ID 135: SI-68P17 light chain amino acid sequence
ENVLTQSPASLSASPGERVTITCSASSSVSYMHWYQQKPGQAPKLWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGNDHTLTISSMEPEDFATYYCFQGSVYPFTFGQGTKVTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVTLKESGPGLVQPGQTLSLTCAFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKGLEWLAHIWWDDDKRYNPALKSRLTISKDTSKNQVYLQMNSLDAEDTAVYYCARMELWSYYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLSLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSS

>Sequence ID 136: SI-68P17 light chain nucleotide sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACCGTCCTAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGCCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAAATCGTCCTTACACAATCTCCTAGCACACTGAGTGTGAGCCCCGGCGAACGCGCGACTTTCTCTTGCAGGGCAAGTCAATCCATAGGGACTAATATACATTGGTATCAACAAAAGCCAGGTAAACCACCCAGGCTTTTGATTAAGTATGCAAGTGAGTCTATTTCCGGTATCCCTGACCGCTTCTCTGGATCAGGCAGTGGCACAGAGTTCACACTCACCATATCTAGTGTGCAATCAGAGGACTTCGCCGTGTATTACTGCCAACAGAATAATAACTGGCCGACTACCTTCGGACCCGGTACAAAGCTGACCGTTTTACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGGAGGCGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCAAGCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGTGGTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACAGATTCACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGACATTCAGATGACACAGTCACCGTCTACGCTCTCAGCCTCAGTAGGCGATAGGGTGACTATCACCTGCCAAGCCTCCCAATCTATAAGTTCACACCTCAACTGGTATCAACAGAAACCCGGTAAAGCACCGAAGCTGCTCATCTACAAGGCATCAACTCTTGCCTCAGGTGTGCCTAGTCGCTTCTCCGGGAGCGGCTCCGGTACTGAGTTTACTTTGACGATATCTTCCCTCCAACCCGACGACTTCGCCACATACTATTGTCAGCAGGGTTATAGTTGGGGAAATGTTGACAATGTGTTTGGAGGGGGAACGAAAGTGACTGTGTTGGGAGGGGGAGGAAGTGGCGGCGGCGGAAGCGGAGGTGGTGGCTCCGGCGGGGGTGGAAGCGAAGTGCAATTGCTCGAAAGTGGTGGCGGACTTGTGCAACCTGGTGGAAGCCTCTCACTCTCTTGCGCGGCGAGTGGTTTTAGCTTCAGTAGCGGCTACGATATGTGCTGGGTAAGACAGGCTCCTGGTAAAGGCCTTGAGTGGATTGCGTGTATCGCCGCCGGGTCTGCTGGTATAACATACGATGCAAACTGGGCGAAAGGGCGCTTCACAATCTCCAGGGACAACTCAAAAAATACATTGTACCTCCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAAGACACCGCAGTCTACTATTGCGCAAGGTCAGCATTTAGCTTCGATTATGCAATGGATCTTTGGGGCCAGGGGACGCTCGTCACCGTCTCATCTTGA

>Sequence ID 137: SI-79C1 HC and SI-79X1 HC1 amino acid sequence
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>Sequence ID 138: SI-79C1 HC and SI-79X1 HC1 nucleotide sequence
CAAGTTCAGCTCAAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGAGCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTCGGCTGTCTATCAACAAGGACAACTCCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACTCCCTGCAGTCCAACGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTGCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA

>Sequence ID 139: SI-79C1 LC, SI-79C5 LC, SI-79X1 LC1, and SI-79X5 LC1 amino acid sequence
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>Sequence ID 140: SI-79C1 LC, SI-79C5 LC, SI-79X1 LC1, and SI-79X5 LC1 nucleotide sequence
GACATCCTGCTGACCCAGTCTCCAGTGATCCTGTCCGTGTCTCCTGGCGAGAGAGTGTCCTTCAGCTGCAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCTCCCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCTATCAGCGGCATCCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGTCCATCAACTCCGTGGAATCCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGCGCTGGCACCAAGCTGGAATTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG

>Sequence ID 141: SI-79C2 HC, SI-79C3 HC, SI-79X2 HC1, SI-79X3 HC1 amino acid sequence
QVQLQQSGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTNYGVHWIRQAPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTITKDNSKNQVYFKLRSVRADDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

>Sequence ID 142: SI-79C2 HC, SI-79C3 HC, SI-79X2 HC1, SI-79X3 HC1 nucleotide sequence
CAAGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTTCTGAGACACTGTCCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGATCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCAGCCGGTTCACCATCACCAAGGACAACTCCAAGAACCAGGTGTACTTCAAGCTGCGGAGCGTGCGGGCTGATGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTTCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA

>Sequence ID 143: SI-79C2 LC and SI-79X2 LC1 amino acid sequence
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>Sequence ID 144: SI-79C2 LC and SI-79X2 LC1 nucleotide sequence
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGGAATTGAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG

>Sequence ID 145: SI-9C21 HC, SI-79X1 HC2, SI-79X2 HC2, SI-79X3 HC2, and SI-79X5 HC2 amino acid sequence
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWVGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

>Sequence ID 146: SI-9C21 HC, SI-79X1 HC2, SI-79X2 HC2, SI-79X3 HC2, and SI-79X5 HC2 nucleotide sequence
GAAGTCCAATTGGTAGAAAGTGGCGGTGGTCTGGTGCAACCTGGTGGATCTCTTCGCCTCTCATGCACGGCTAGTGGCTTTACTATTTCAACTAATGCGATGAGCTGGGTTCGCCAGGCCCCCGGCAAAGGACTTGAGTGGGTCGGCGTCATCACCGGCAGGGACATTACATACTATGCGAGTTGGGCAAAGGGCAGGTTCACGATTAGCCGCGATACTTCAAAGAATACCGTTTACCTTCAAATGAATAGCTTGCGCGCGGAAGACACAGCTGTGTATTACTGCGCGCGGGATGGAGGTAGTTCCGCCATAACTTCCAACAACATATGGGGACAAGGCACGCTGGTTACTGTGTCGTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCCTGCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA

>Sequence ID 147: SI-9C21 LC, SI-79X1 LC2, SI-79X2 LC2, SI-79X3 LC2, and SI-79X5 LC2 amino acid sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGQGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>Sequence ID 148: SI-9C21 LC, SI-79X1 LC2, SI-79X2 LC2, SI-79X3 LC2, and SI-79X5 LC2 nucleotide sequence
GAAATCGTTATGACGCAGAGTCCCTCCACGCTCTCCGCTAGTGTCGGGGATCGCGTCATTATCACATGCCAGGCCTCCGAGTCAATCAGCAGCTGGCTTGCATGGTATCAACAGAAGCCGGGAAAAGCTCCTAAATTGCTGATCTATGAAGCGTCAAAATTGGCGTCTGGTGTCCCATCTAGGTTCTCCGGCTCTGGGTCTGGTGCGGAATTTACTTTGACAATCTCCAGTCTTCAACCAGACGATTTCGCTACCTACTACTGCCAAGGGTATTTCTATTTTATAAGCCGGACATATGTAAACTCCTTCGGCCAAGGAACAAAGTTGACTGTTCTTCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG

>Sequence ID 149: SI-79C3 LC and SI-79X3 LC1 amino acid sequence
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>Sequence ID 150: SI-79C3 LC and SI-79X3 LC1 nucleotide sequence
GAGATCGTGCTGACCCAGTCTCCTTCCACACTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCTTCAGCTGTAGAGCCTCTCAGTCCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGCCTCCTCGGCTGCTGATTAAGTACGCCTCCGAGTCCATCAGCGGCATCCCTGACAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCTCCGTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTTGGACCCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG

>Sequence ID 151: SI-79C5 HC and SI-79X5 HC1 amino acid sequence
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSEDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

>Sequence ID 152: SI-79C5 HC and SI-79X5 HC1 nucleotide sequence
CAAGTTCAGCTCAAGCAGTCTGGCCCTGGCCTGGTTCAGCCTTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGTCCGGCTTCTCCCTGACCAATTACGGCGTGCACTGGGTTCGACAGAGCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGGGAGTGATTTGGAGCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCTTTCACCTCTCGGCTGTCTATCAACAAGGACAACTCCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACTCCCTGCAGTCCGAGGACACCGCCATCTACTACTGTGCTCGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTTTCTGCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAGGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA

【0173】

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【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13-1】

【図13-2】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【配列表】

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