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特表2023-542490ＰＤ－１阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-10
(54)【発明の名称】ＰＤ－１阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231002BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231002BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20231002BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20231002BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20231002BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231002BHJP
A61K 31/56 20060101ALI20231002BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20231002BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20231002BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20231002BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P29/02
A61P25/04
A61P35/04
A61K45/00
A61K31/56
A61K31/167
C07K16/30 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023514719
(86)(22)【出願日】2021-09-02
(85)【翻訳文提出日】2023-04-19
(86)【国際出願番号】 US2021048785
(87)【国際公開番号】W WO2022051448
(87)【国際公開日】2022-03-10
(31)【優先権主張番号】63/186,375
(32)【優先日】2021-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/074,282
(32)【優先日】2020-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/161,519
(32)【優先日】2021-03-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】21315132.7
(32)【優先日】2021-07-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】チェイ－アイ・チェン
(72)【発明者】
【氏名】メダ・アール・ササネ
(72)【発明者】
【氏名】デニース・ピー・ベリー－メイナード
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA20
4C084ZA081
4C084ZA082
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA08
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA20
4C086ZA08
4C086ZB26
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA02
4C206GA31
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206NA20
4C206ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、それを必要とする患者におけるがん疼痛を処置または阻害する方法であって、がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法を提示する。本開示はまた、それを必要とする患者における鎮痛薬の使用を低減する方法であって、ＰＤ－１阻害剤の投与前に基礎鎮痛療法で処置されている、がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程とを含む方法を提示する。一部の実施形態では、本開示の方法は、腫瘍の退縮、疼痛の低減、および鎮痛療法の使用の低減を同時にもたらす。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がん疼痛を処理または阻害する方法であって、（ａ）がんを伴う患者を選択する工程と；
（ｂ）患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程と
を含む方法。
【請求項2】
がんは、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、および子宮がんから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
がんは皮膚がんである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
皮膚がんは非黒色腫皮膚がんである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）または基底細胞癌（ＢＣＣ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
ＣＳＣＣは、転移性ＣＳＣＣまたは切除不能な局所進行性ＣＳＣＣである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ＢＣＣは、局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）または転移性ＢＣＣである、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
ＢＣＣはヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に進行したか、またはＢＣＣ患者はヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法に非忍容性であった、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０およびＳＫＩＮＤＥＸ－１６によって測定される患者の機能および生活の質は、ベースラインから改善または維持される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
患者は、ＰＤ－１阻害剤の投与前に鎮痛療法を施される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
患者は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて鎮痛療法を投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
鎮痛療法は、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、アセトアミノフェン、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
鎮痛療法はオピオイドを含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者による鎮痛療法の使用の低減をもたらす、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
ＰＤ－１阻害剤の投与後１年以内に患者に施される鎮痛療法の量を２０％以上低減する工程をさらに含む、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後１年以内に約２０％以上低減される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、鎮痛薬の使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、オピオイドの使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者において疼痛を低減し、鎮痛療法に対する必要性を低減し、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を低減し、腫瘍量を低減し、腫瘍の再発を防止し、かつ／または患者の生存を延長する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
ＰＤ－１阻害剤は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤、光力学療法、ＨＨＩ療法、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ２８活性化剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、腫瘍特異性抗原に対する抗体、がんワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、抗炎症性薬、および栄養補助食品から選択される追加の治療剤または治療と組み合わせて投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１／２の、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項28】
抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
ＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲと、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％、または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはその生物学的同等物である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＢＩ ７５４０９１、ＰＦ－０６８０１５９１、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、およびＭＣＬＡ－１３４からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
ＰＤ－１阻害剤は、ＲＥＧＮ３５０４、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、およびＣＫ－３０１からなる群から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇの用量で投与される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
ＰＤ－１阻害剤は、１回またそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与または皮下投与される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
キットであって、がんを伴う患者におけるがん疼痛を処置または阻害するための治療有効量のＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書と組み合わせて、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を含むキット。
【請求項44】
腫瘍の増殖を処置または阻害するための治療有効量のＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書をさらに含む、請求項４３に記載のキット。
【請求項45】
がんは、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、および子宮がんから選択される、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項46】
がん患者による鎮痛療法の使用を低減する方法であって、（ａ）プログラム死（ＰＤ－１）阻害剤の投与前に基礎治療薬として鎮痛療法を施されている、がんを伴う患者を選択する工程と；
（ｂ）患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程と
を含む方法。
【請求項47】
がんは、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、および子宮がんから選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
がんは皮膚がんである、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項49】
がんは、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）または切除不能な局所進行性ＣＳＣＣである、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
鎮痛療法は、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、アセトアミノフェン、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
鎮痛療法はオピオイドを含む、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項52】
患者に施される鎮痛療法の量は、ＰＤ－１阻害剤の投与前に患者に施されていた鎮痛療法の量と比較して、ＰＤ－１阻害剤の投与後１年以内に少なくとも２０％低減される、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項53】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、鎮痛薬の使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす、請求項４６～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、オピオイドの使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす、請求項４６～５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす、請求項４６～５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減と、オピオイドの使用の低減と、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して決定される、安定（ＳＤ）、部分奏効（ＰＲ）、および完全奏効（ＣＲ）からなる群から選択される腫瘍応答とを同時にもたらす、請求項４６～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
ＰＤ－１阻害剤は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤、光力学療法、ＨＨＩ療法、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４０阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ２８活性化剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、腫瘍特異性抗原に対する抗体、がんワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、抗炎症性薬、および栄養補助食品から選択される追加の治療剤または治療と組み合わせて投与される、請求項４６～５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される、請求項４６～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項４６～５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、請求項４６～５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項61】
ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される、請求項４６～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇの用量で投与される、請求項４６～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される、請求項４６～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される、請求項４６～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
ＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、または６週間ごとに投与される、請求項４６～６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項66】
ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与または皮下投与される、請求項４６～６５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、一般に、それを必要とする患者におけるがん疼痛を処置または阻害する方法であって、がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。本開示はまた、それを必要とする患者におけるオピオイドの使用を低減する方法であって、鎮痛療法で処置されている、がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。
【背景技術】
【0002】
疼痛は、患者と臨床医の両方の観点から、がんの管理における重要な症状である。がん疼痛は、疾患自体により、または処置により引き起こされることがあり、がんを伴う患者に非常によく見られる。多くのがん患者は、処置を受ける間に疼痛を被り、殆どの患者ががんの進行期で疼痛を被る。がん疼痛は、疾患の段階および疼痛に対する患者の忍容性のような多くの様々な要因に依存しうる。がん疼痛は、原発性がん自体に由来する場合も、またはがんが広がった（転移）体内の他の場所に由来する場合もある。腫瘍が増殖すると、神経、骨、または他の臓器を圧迫し、疼痛を引き起こしうる。疼痛は、骨折、感染症、または疾患に関連する炎症から生じることもある。がん疼痛は、体のある領域に及ぼすがんの物理的作用から生じることがあるだけでなく、がん細胞および／または組織から分泌される化学物質によって引き起こされることもある。がん疼痛のタイプも、例えば、急性痛、慢性痛、または突出痛を含めて様々でありうる。がん疼痛は、各回の疼痛発症の持続期間、その重症度、およびその発生頻度も様々でありうる。
【0003】
がん疼痛は、通常、オピオイド（例えば、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、モルフィン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェンなどのような鎮痛薬で処置される。オピオイドは、鎮静、眩暈、悪心、嘔吐、便秘、身体依存、耐性、および呼吸抑制のような副作用を引き起こすことが知られている。加えて、オピオイドの長期的な悪影響としてとして、精神的嗜癖および乱用を挙げることができる（非特許文献１）。よって、がん疼痛の緩和のためにオピオイドを繰り返し使用すると、他の危険性および望ましくない副作用の中でも特に、オピエートの乱用、耐性、および依存症に至るおそれがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｂｅｎｙａｍｉｎら、２００８、Ｐａｉｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、１１：Ｓ１０５～Ｓ１２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、がんを伴う患者におけるがん疼痛を治療または阻害し、そのような疼痛の処置における鎮痛薬の使用（例えば、オピオイドの使用）を低減するための、安全かつ効果的な治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様では、開示される技術は、がん疼痛を処置または阻害する方法であって、（ａ）がんを伴う患者を選択する工程と；（ｂ）患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。一部の実施形態では、がんは、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、および子宮がんから選択される。一部の実施形態では、がんは皮膚がんである。一部の実施形態では、皮膚がんは非黒色腫皮膚がんである。一部の実施形態では、皮膚がんは、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）または基底細胞癌（ＢＣＣ）である。一部の実施形態では、ＣＳＣＣは、転移性ＣＳＣＣまたは切除不能な局所進行性ＣＳＣＣである。一部の実施形態では、ＢＣＣは、局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）または転移性ＢＣＣである。一部の実施形態では、ＢＣＣはヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に進行したか、またはＢＣＣ患者はヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法に非忍容性であった。一部の実施形態では、患者の機能および生活の質は、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０およびＳＫＩＮＤＥＸ－１６で測定したときに、ベースラインから改善されるまたは維持される。一部の実施形態では、患者は、ＰＤ－１阻害剤の投与前に鎮痛療法を基礎治療薬（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）として施されている。一部の実施形態では、鎮痛療法は、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、アセトアミノフェン、およびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、鎮痛療法は、オピオイドを含む。
【0007】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者による鎮痛療法の使用の低減をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、ＰＤ－１阻害剤の投与後１年以内に患者に施される鎮痛療法の量を２０％以上低減する工程をさらに含む。一部の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後１年以内に約２０％以上低減される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減と腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、鎮痛薬の使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、オピオイドの使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、患者において疼痛を低減し、鎮痛療法に対する必要性を低減し、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を低減し、腫瘍量を低減し、腫瘍の再発を防止し、かつ／または患者の生存を延長する。
【0008】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤、光力学療法、ＨＨＩ療法、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ２８活性化剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、腫瘍特異性抗原に対する抗体、がんワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、抗炎症性薬、および栄養補助食品から選択される第２の治療剤または治療と組み合わせて投与される。
【0009】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。
【0010】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１／２の、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。
【0011】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を伴うＨＣＶＲと、配列番号２に対する、９０％、９５％、９７％または９８％の配列同一性を伴うＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。
【0012】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはその生物学的同等物である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＢＩ ７５４０９１、ＰＦ－０６８０１５９１、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、およびＭＣＬＡ－１３４からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＲＥＧＮ３５０４、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、およびＣＫ－３０１からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。
【0013】
がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または１０５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、直前の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間後に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。
【0014】
別の態様では、開示される技術は、がんを伴う患者におけるがん疼痛を処置または阻害するための、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書と組み合わせて含むキットに関する。一部の実施形態では、キットは、腫瘍の増殖を処置または阻害するために治療有効量のＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書をさらに含む。一部の実施形態では、がんは、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、および子宮がんから選択される。
【0015】
開示される技術の別の態様は、がん患者による鎮痛療法の使用を低減する方法であって、（ａ）ＰＤ－１阻害剤の投与前に基礎治療薬として鎮痛療法を施されている、がんを伴う患者を選択する工程と；（ｂ）患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。一部の実施形態では、がんは、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、および子宮がんから選択される。一部の実施形態では、がんは皮膚がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）または切除不能な局所進行性ＣＳＣＣである。
【0016】
がん患者による鎮痛療法の使用を低減する本開示の方法の一部の実施形態では、鎮痛療法は、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、アセトアミノフェン、およびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、鎮痛療法はオピオイドを含む。一部の実施形態では、患者に施される鎮痛療法の量は、ＰＤ－１阻害剤の投与前に患者に施されていた鎮痛療法の量と比較して、ＰＤ－１阻害剤の投与後１年以内に少なくとも２０％低減される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、鎮痛薬の使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、オピオイドの使用の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少とを同時にもたらす。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減と、オピオイドの使用の低減と、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して決定される、安定（ＳＤ）、部分奏効（ＰＲ）、および完全奏効（ＣＲ）からなる群から選択される腫瘍応答とを同時にもたらす。
【0017】
がん患者による鎮痛療法の使用を低減する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤、光力学療法、ＨＨＩ療法、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ４０阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ２８活性化剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、腫瘍特異性抗原に対する抗体、がんワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、抗炎症性薬、および栄養補助食品から選択される第２の治療剤または治療と組み合わせて投与される。
【0018】
がん患者による鎮痛療法の使用を低減する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
【0019】
がん患者による鎮痛療法の使用を低減する本開示の方法の一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または１０５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、１回またそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、直前の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間後に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。
【0020】
本開示の他の実施形態は、以降の詳細な説明から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】本明細書の実施例１に記載される試験に関連する、ＱＬＱ－Ｃ３０の疼痛尺度のベースラインおよびベースライン後評価を有していた患者の中での、ＱＬＱ－Ｃ３０の疼痛スコアのベースラインからの変化をサイクルごとに示す図である。
【図2】本明細書の実施例１に記載される試験に関連する、ＱＬＱ－Ｃ３０の疼痛尺度のベースラインおよびベースライン後評価を有していた患者の中での、オピオイドの累積日数を経時的に示す図である。
【図4A】図４Ａは、本明細書の実施例１に記載される試験で評価された患者における、疼痛スコアの臨床的に意味のある最初の増悪までの時間のＫＭ生存解析を示す図である。（ＰＦＳ）までの時間のＫＭ生存解析を示す図である。
【図5】本明細書の実施例１に記載される試験における、全般的健康／ＨＲＱｏＬ、機能尺度、および症状の臨床的に意味のある変化を報告する患者の割合を示す図である。
【図6-1】図６Ａ～６Ｄは、本明細書の実施例２に記載される試験における、ベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の値を有していた最大の解析対象集団の患者におけるＱＬＱ－Ｃ３０についてのベースラインスコアおよび全体でのベースラインからの変化（ＭＭＲＭ）を示す図である。図６Ａは、ＱＬＱ－Ｃ３０の機能尺度についてのベースラインスコアを示す図である。図６Ｂは、ＱＬＱ－Ｃ３０の症状尺度についてのベースラインスコアを示す図である。図６Ｃは、ＱＬＱ－Ｃ３０の機能尺度についての全体での最小二乗（ＬＳ）平均変化を示す図である。図６Ｄは、ＱＬＱ－Ｃ３０の症状尺度についての全体での最小二乗（ＬＳ）平均変化を示す図である。＊ベースラインに対してＰ＜０．０５；†臨床的に意味のある変化。ＣＩ、信頼区間；ＳＤ、標準偏差。
【図7】本明細書の実施例２に記載される試験における、ベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の値を有していた最大の解析対象集団の患者における処置サイクルごとのベースラインからの変化のＭＭＲＭ分析を示す図である。
【図8】本明細書の実施例２に記載される試験における、２サイクル目および９サイクル目でＱＬＱ－Ｃ３０についての臨床的に意味のある改善、増悪、または維持を報告する患者の割合を示す図である。
【図9】図９Ａは、本明細書の実施例２に記載される試験における、ＳＫＩＮＤＥＸ－１６の下位尺度についてのベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の評価を有していた最大の解析対象集団の患者における、ベースラインスコア（ＭＭＲＭ）を示す図であり、図９Ｂは、全体でのベースラインからの変化（ＭＭＲＭ）を示す図である。＊ベースラインに対してＰ＜０．０５；†臨床的に意味のある変化。
【図10】本明細書の実施例２に記載される試験における、ＳＫＩＮＤＥＸ－１６について２サイクル目および９サイクル目に臨床的に意味のある改善、臨床的に意味のある増悪、または維持を報告する患者の割合を示す図である。
【図11】実施例３に記載される、一次解析と比較した経時的なＣＲ率を示すグラフである。第１群の一次解析の時点で、事前に特定された第２群の中間解析を実施した。この事前特定中間解析に含まれていた２３例のｌａＣＳＣＣ患者の中で、完全奏効はなかった。
【図12A】図１２Ａは、実施例３に記載される試験に含まれる患者の応答持続期間（ＤＯＲ）についてのＫＭ曲線を示す図である。図１２Ｂは、実施例３に記載される試験に含まれる患者の無進行生存（ＰＦＳ）についてのＫＭ曲線を示す図である。図１２Ｃは、実施例３に記載される試験に含まれる患者の全生存（ＯＳ）についてのＫＭ曲線を示す図である。
【図13B】図１３Ｂは、実施例３に記載される試験に含まれる患者についての、疼痛スコアのベースラインからの変化を示すグラフである。＊ｐ＜０．０００１。ベースラインから≧１０ポイント増加すれば臨床的に意味のある改善と見なし、一方、ベースラインから≧１０ポイント減少すれば臨床的に意味のある増悪と見なす。データは、各サイクルの１日目について示している。質問表調査は、各処置サイクルの１日目に行った（処置サイクルは、第１群および第２群では８週間、第３群では９週間と規定される）。同等の月数を示す。
【図14】実施例３に記載される、６サイクル目および１２サイクル目での臨床的に意味のある変化（≧１０ポイントの変化）を報告する、応答した患者の割合を示す図である。質問表調査は、各処置サイクルの１日目に行った（処置サイクルは、第１群および第２群では８週間、第３群では９週間と規定される）。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本開示は、そのような方法および条件は、変動しうるので、記載される、特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるものとする。また、本開示の範囲は、付属の特許請求の範囲だけにより限定されるので、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態だけについて記載することを目的とするものであり、限定的であることを意図されるものではないことも理解されるものとする。そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および学術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示の実施または試験では、本明細書で記載される方法および材料と同様または同等である、任意の方法および材料を使用することができるが、ここでは、好ましい方法および材料について記載される。そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で言及される全ての刊行物を、参照によってそれらの全体において本明細書に組み入れる。
【0023】
本開示は、一般に、がん患者におけるがん疼痛を処置または阻害する方法であって、がんおよび疼痛を患う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。本開示はまた、腫瘍の増殖を処置または阻害し、がん疼痛を処置または阻害する方法であって、がんおよび疼痛を患う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。一部の実施形態では、本開示の方法は、腫瘍の退縮と疼痛の低減とを同時にもたらす。すなわち、この場合、そのような利益はほぼ同じ時間で達成される。本開示全体を通して、特定の抗ＰＤ－１抗体への言及は、代表的なＰＤ－１阻害剤を例示するために示されており、本開示の範囲を限定するものではない。
【0024】
がん疼痛を処置または阻害する方法
本開示は、がん疼痛を処置または阻害する方法であって、それを必要とする、がんを伴う患者を選択する工程と；患者へと、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または本明細書で記載される他の任意の「ＰＤ－１阻害剤」を投与する工程とを含む方法を含む。
本開示は、がん疼痛を処置または阻害する方法であって、それを必要とする、がんを伴う患者を選択する工程と；患者へと、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または本明細書で記載される他の任意の「ＰＤ－１阻害剤」を投与する工程とを含む方法を含む。
【0025】
本明細書で使用される、疼痛に関する「～を処置すること」、「～を処置する」などの用語は、少なくとも１つの症状もしくは徴候の重症度を緩和もしくは低減すること、一時的にもしくは恒常的に症状の因果関係を消失させること、疼痛を阻害すること、疼痛を低減すること、および／またはオピオイドまたは他の鎮痛薬の必要性を低減することを意味する。疼痛（「がん疼痛」と称されることもある）は、患者の原発性がん自体に由来する場合も、またはがんが広がった（転移）患者の体内の他の場所に由来する場合もある。がん疼痛は、傷害、感染症、またはがんに関連する炎症から生じうる。がん疼痛は、患者の体のある領域に及ぼすがんの物理的作用から生じることも、またはがん自体および／もしくはがん治療に起因してがん細胞および／もしくは組織から分泌される化学物質によって引き起こされることもある。がん疼痛は、急性痛、慢性痛、および／または突出痛を含みうる。関連する実施形態では、腫瘍の増殖に関する「～を処置すること」、「～を処置する」などの用語は、少なくとも１つの症状もしくは徴候の重症度を緩和もしくは低減すること、腫瘍の増殖を遅延させるか、もしくは阻害すること、腫瘍細胞負荷もしくは腫瘍量を低減すること、腫瘍の退縮を促進すること、腫瘍の縮小、壊死、および／もしくは消失を引き起こすこと、腫瘍の再発を防止すること、転移を防止もしくは阻害すること、転移性腫瘍の増殖を阻害すること、放射線もしくは手術に対する必要性を消失させること、対象の生存期間を延長すること、ならびに／または安定（ＳＤ）、部分奏効（ＰＲ）、もしくは完全奏効（ＣＲ）（ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して決定される）をもたらすことを意味する。多くの実施形態では、「腫瘍」、「病変」、「腫瘍病変」、「がん」、および「悪性腫瘍」という用語は、互換的に使用され、１つまたそれ以上のがん性増殖を指す。
【0026】
本明細書で使用される、がん疼痛を処置または阻害することに関する「それを必要とする対象」という表現は、がんを有し、かつ疼痛の１つまたそれ以上の症状または徴候を呈し、このための処置を必要とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味する。「対象」という用語は、「患者」という用語と互換的に使用しうる。一部の実施形態では、この表現は、疼痛を有し、かつ／または疼痛のための処置を必要とし、かつまた、固形腫瘍、例えば、肛門がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、骨髄腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、唾液腺がん、皮膚がん（ＣＳＣＣおよびＢＣＣ）、胃がん、精巣がん、および子宮がんを有し、かつ／またはそれらのための処置を必要とするヒト対象を含む。
【0027】
関連する実施形態では、この表現は、原発性または転移性腫瘍（進行性悪性腫瘍）を伴う対象を含む。例えば、ヒト対象は、原発性または転移性腫瘍を伴うと診断され、および／または、限定するものではないが、疼痛、説明できない体重減少、全身の脱力感、持続的な疲労感、食欲減退、発熱、寝汗、骨痛または筋肉痛、息切れ、腹部膨満、胸痛／胸部圧迫感、脾臓肥大、およびがん関連バイオマーカーのレベルの上昇を含めた１つまたはそれ以上の症状もしくは徴候を有すると診断される。
【0028】
患者の疼痛の重症度は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）のがん特有の３０項目の質問表（ＱＬＱ－Ｃ３０）の生活の質尺度（Ｏｓｏｂａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９８；１６：１３９～１４４）、Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）スコア、Ｒｏｌａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＲＭＤＱ）合計スコア、または疼痛スコアのＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）（Ｍａｎｎｉｏｎら、Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２００７、３：６１０～６１８）のような、当業者に公知の標準的な方法を使用して評価することができる。疼痛強度を測定するのに使用することができる他の方法として、以下を挙げることができる：視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、口頭式評価尺度（ＶＲＳ）、および数値化尺度（ＮＲＳ）（Ｖｏｎ Ｋｏｒｆｆら、２０００、Ｓｐｉｎｅ、２５：３１４０～５１；Ｚａｎｏｌｉら、２０００、Ｓｐｉｎｅ ２５：３１７８～８５；Ｈａｅｆｅｌｉら、２００６、Ｅｕｒ Ｓｐｉｎｅ Ｊ、１５（補遺１）：Ｓ１７～Ｓ２４；ＭｃＧｕｉｒｅ、１９９９、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ－Ｃａｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５２８～５６１（Ｆｒａｎｋ－ＳｔｒｏｍｂｏｒｇおよびＯｌｓｅｎ編）；Ｏｇｏｎら、１９９６、Ｐａｉｎ、６４：４２５～４２８；Ｈａｇｇら、２００３、Ｅｕｒ Ｓｐｉｎｅ Ｊ、１２：１２～２０；Ｊｅｎｓｅｎら、１９８６、Ｐａｉｎ、２７：１１７～１２６）。
【0029】
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０は、新たながん療法を評価するために腫瘍学で使用される標準的な手段の一つであり、がん患者により関連すると特定される主な健康関連ＱｏＬ次元（身体機能、心理、認知、役割、および社会機能、全般的ＱｏＬ）、ならびに症状および毒性の影響の総合的評価を提示する。スコアは０～１００の範囲であり；機能ドメインのスコアが高いほど、そして症状のスコアが低いほど、より良好な転帰を反映する。ベースラインから絶対値で少なくとも１０ポイントの変化があれば、臨床的に意味があると見なされる（Ｏｓｏｂａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、１９９８；１６：１３９～１４４）。
【0030】
ＳＫＩＮＤＥＸ－１６は、皮膚疾患が過去１週間に患者の健康関連ＱｏＬに及ぼした影響を評価するものであり、結果は３つの下位尺度（症状、心理、および機能）について報告される。ＳＫＩＮＤＥＸ－１６は、皮膚科学に特定した尺度であり、皮膚疾患に関連する疾患負荷の特定のドメインに焦点を当てたものである。下位尺度のスコアは０～１００の範囲であり；スコアが低いほど、疾患の影響がより少ないことを反映する。≧１０ポイントの変化は、臨床的に意味があると見なされる（Ｈａｎｓｓｏｎら、Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１８；２８：７７５～７８３）。
【0031】
一部の実施形態では、がん疼痛を処置または阻害する本開示の方法は、以下の作用のうちの１つまたそれ以上をもたらす：疼痛の低減、生活の質の改善、オピオイドのような鎮痛薬（併用または基礎鎮痛療法を含む）の使用の低減、および腫瘍細胞の低減。
【0032】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、固形腫瘍を伴う対象において使用される。本明細書で使用される、「固形腫瘍」という用語は、通常、嚢胞または液体部分を含まない、異常な組織塊を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）であっても、悪性（がん）であってもよい。本開示の目的に関して、「固形腫瘍」という用語は、悪性の固形腫瘍を意味する。この用語は、それらを形成する細胞型から名づけられた異なるタイプの固形腫瘍、すなわち、肉腫、がん腫、およびリンパ腫を含む。しかし、この用語は白血病を含まない。様々な実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、結合組織または支持組織（例えば、骨または筋肉）から生じるがん（肉腫と称される）、体の腺細胞および体組織に沿って並ぶ上皮細胞から生じるがん（がん腫と称される）、ならびにリンパ器官、例えば、リンパ節、脾臓、および胸腺のがん（リンパ腫と称される）を含む。リンパ系細胞は体の殆ど全ての組織に存在し、したがってリンパ腫は多種多様な臓器に発症しうる。ある特定の実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、ＢＣＣ、ＣＳＣＣ、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含めたがんを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん癌、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形性神経膠芽細胞腫を含めたがんを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、処置を必要とする対象における、互いに離れて位置する１個超の固形腫瘍病変、例えば、２個、２個超、５個超、１０個超、１５個超、２０個超、または２５個超の病変を含む。ある特定の実施形態では、１個超の病変は、同じ臓器において互いに遠位に位置する。ある特定の他の実施形態では、腫瘍病変は、異なる臓器に位置することがある。
【0033】
ある特定の実施形態に従い、本開示は、がん患者における疼痛を処置または阻害する方法を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、患者によるオピオイドの使用を低減する。一部の実施形態では、本開示の方法は、患者における疼痛を低減すると同時に、腫瘍の増殖を処置または阻害する。
【0034】
ある特定の実施形態では、本方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を鎮痛療法と組み合わせて投与する工程を含む。鎮痛療法として、オピオイド（例えば、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、モルフィン、メペリジン、メタドン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、ステロイド、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、鎮痛療法はオピオイドを含む。
【0035】
ある特定の実施形態では、本方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を鎮痛療法および抗腫瘍治療と組み合わせて投与する工程を含む。抗腫瘍療法として、従来の抗腫瘍療法、例えば、化学療法、放射線、手術、および他の抗腫瘍療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【0036】
ある特定の実施形態に従う、本開示の方法は、対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を、追加の治療剤または治療と組み合わせて投与する工程を含む。追加の治療剤または治療は、疼痛を低減するために、抗腫瘍効能を増大させるために、１つもしくはそれ以上の治療の毒性作用を低減するために、かつ／または１つもしくはそれ以上の治療の投与量を低減するために投与することができる。多様な実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤（例えば、シドフォビル）、光力学療法、ＨＨＩ療法（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞障害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球減衰因子（ＢＴＬＡ）阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ＣＤ２８活性化因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、アフリベルセプトのような「ＶＥＧＦ－トラップ」、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合性断片（例えば、ベバシズマブ、またはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパニブ）］、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）阻害剤、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異性抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍－Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、ムチン－１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗原、ワクチン（例えば、カルメット－ゲラン桿菌）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ペメトレキセド、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、ビノレルビン、およびビンクリスチン）、ビスモデギブ、ソニデジブ、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５、抗体薬物コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス、副腎皮質ステロイドのような抗炎症性薬、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、ならびに抗酸化剤のような栄養補助食品、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つまたはそれ以上を含みうる。
【0037】
本明細書で使用される、「～と組み合わせて」という表現は、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）と第２の治療剤または治療との対象への共投与を指す。一部の実施形態では、共投与は同時である。他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、追加の治療剤または治療の前に投与される。他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、追加の治療剤または治療の後に投与される。
【0038】
ある特定の実施形態では、本開示は、疼痛を処置または阻害する方法であって、（ａ）疼痛を患うがん患者を選択する工程であって、以下の属性：（ｉ）患者がＣＳＣＣを有する；（ｉｉ）患者が、１つまたそれ以上の腫瘍病変を有する；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能である；（ｉｖ）患者が、手術および／または放射線療法に適した候補ではない；（ｖ）患者が、転移性または局所進行性ＣＳＣＣを有する；（ｖｉ）患者が、１つ未満のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する；（ｖｉｉ）患者が、標準治療の鎮痛薬（例えば、オピオイド）を継続中である；（ｖｉｉｉ）患者が、Ｑｕｏｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＱｏＬ）質問表において、疼痛について高スコアを呈する；ならびに（ｉｘ）腫瘍がＵＶ誘導性ＤＮＡ損傷を含む；のうちの１つまたはそれ以上に基づいて患者が選択される工程と；（ｂ）それを必要とする患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程とを含む方法を含む。
【0039】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤を投与される前に患者が経験した疼痛のベースラインレベルと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、またはそれ以上低減される。ある特定の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも５０％低減される。ある特定の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも６０％低減される。ある特定の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも７０％低減される。ある特定の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも８０％低減される。ある特定の実施形態では、疼痛は、ＰＤ－１阻害剤の投与後２カ月間、４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも９０％低減される。本明細書で使用される、「ＰＤ－１阻害剤の投与」は、ＰＤ－１阻害剤の投与レジメン（例えば、本明細書で記載される１回またそれ以上の回数の投与またはサイクル）の開始を指すことができる。
【0040】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、以下のうちの１つまたそれ以上をもたらす：（ｉ）腫瘍の増殖を処置もしくは阻害する；（ｉｉ）腫瘍の退縮を促進する；（ｉｉｉ）腫瘍細胞負荷もしくは腫瘍量を低減する；（ｉｖ）腫瘍の再発を防止する；（ｖ）ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して決定される、部分奏効（ＰＲ）もしくは完全奏効（ＣＲ）；（ｖｉ）全生存もしくは無進行生存の延長；（ｖｉｉ）患者における疼痛をベースラインと比較して約２０％、３０％、４０％、５０％、もしくはそれ以上低減する；（ｖｉｉｉ）患者による鎮痛療法の使用の低減をもたらす；および／または（ｉｘ）ＱｏＬ質問表解析によって決定される生活の質を増大する。
【0041】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減（例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％の低減）と、腫瘍細胞の全てのエビデンスの完全な消失（「完全奏効」）とを同時にもたらす。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体の投与は、がん疼痛の低減（例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％の低減）と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少（「部分奏効」）とを同時にもたらす。腫瘍の低減は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、Ｘ線、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層法（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、細胞像、組織像、または分子遺伝子解析により測定することができる。本明細書で使用される、「同時に」という用語は、疼痛の処置または阻害の利益が、腫瘍の増殖の処置または阻害の利益と同時に生じることを指し、この場合、両方のタイプの利益は、ほぼ同時に、例えば、互いに１週間、２週間、３週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、または６カ月間以内に達成される。
【0042】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、疼痛を伴うがん患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程とを含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、「標準治療」（ＳＯＣ）の鎮痛療法（例えば、オピオイドまたはＮＳＡＩＤ）を投与された患者と比較して、患者の全生存（ＯＳ）または無進行生存（ＰＦＳ）の延長をもたらす。ある特定の実施形態では、ＰＦＳは、いずれか１つまたそれ以上のＳＯＣ療法を投与された患者と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間延長される。ある特定の実施形態では、ＯＳは、いずれか１つまたそれ以上のＳＯＣ療法を投与された患者と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長される。
【0043】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、対象はがん患者であり、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん患者によるオピオイドの使用の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、非処置の対象または別の抗腫瘍療法を投与された対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％低減される。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも２０％低減される。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも３０％低減される。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも４０％低減される。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも５０％低減される。
【0044】
本開示はまた、本明細書で記載される治療的使用のためのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を含むキットも提示する。キットは、典型的に、キットの内容物の意図される使用を表示するラベルと、使用のための指示書とを含む。本明細書で使用される、「ラベル」という用語は、任意の書面、またはキット上で、キット内に、もしくはキットと共に供給されるか、もしくは他の形でキットに付随する記録素材を含む。したがって、本開示は、がんに罹患し、疼痛を患う対象を処置するためのキットであって、（ａ）治療有効投与量のＰＤ－１阻害剤抗体と；（ｂ）本明細書で開示される方法のうちのいずれかにおいてＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書とを含むキットを提示する。ヒト患者を処置するためのある特定の実施形態では、キットは、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤、例えば、セミプリマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブを含む。一部の実施形態では、指示書は、ＰＤ－１阻害剤を投与して疼痛を処置または阻害するための指示を含む。
【0045】
鎮痛薬の使用を低減する方法
本開示は、鎮痛薬（例えば、オピオイド）の使用を低減する方法であって、患者の疼痛を管理するための鎮痛療法で（すなわち、基礎治療薬として）処置されている、疼痛を患うがん患者を選択する工程と；患者へと、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または本明細書で記載される他の任意の「ＰＤ－１阻害剤」を投与する工程とを含む方法を含む。一部の実施形態では、本方法は、患者の疼痛を低減することにより、患者の鎮痛薬の使用を低減するか、または鎮痛療法に対する必要性を低減する。一般に、鎮痛薬の使用の低減は、ＰＤ－１阻害剤の投与前の最初のベースラインでの使用を、ＰＤ－１阻害剤の投与後の時点（例えば、投与レジメン（例えば、本明細書で記載される１回またそれ以上の回数の投与またはサイクル）の開始後）と比較したものとして測定される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤で処置されているがん患者に施される鎮痛療法の量は、ＰＤ－１阻害剤で処置されていないがん患者に施される鎮痛療法の量より少ない。
本開示は、鎮痛薬（例えば、オピオイド）の使用を低減する方法であって、患者の疼痛を管理するための鎮痛療法で（すなわち、基礎治療薬として）処置されている、疼痛を患うがん患者を選択する工程と；患者へと、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または本明細書で記載される他の任意の「ＰＤ－１阻害剤」を投与する工程とを含む方法を含む。一部の実施形態では、本方法は、患者の疼痛を低減することにより、患者の鎮痛薬の使用を低減するか、または鎮痛療法に対する必要性を低減する。一般に、鎮痛薬の使用の低減は、ＰＤ－１阻害剤の投与前の最初のベースラインでの使用を、ＰＤ－１阻害剤の投与後の時点（例えば、投与レジメン（例えば、本明細書で記載される１回またそれ以上の回数の投与またはサイクル）の開始後）と比較したものとして測定される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤で処置されているがん患者に施される鎮痛療法の量は、ＰＤ－１阻害剤で処置されていないがん患者に施される鎮痛療法の量より少ない。
【0046】
一部の実施形態では、鎮痛薬の使用を低減する本開示の方法は、疼痛を管理するための併用または基礎治療薬としての鎮痛療法を施されている、がんを伴う患者を選択する工程と；患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程とを含む方法を含む。一般に、鎮痛療法は、患者の疼痛を管理するために、例えば、ＰＤ－１阻害剤の投与前に投与される。一部の実施形態では、鎮痛療法はオピオイドである。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＰＤ－１阻害剤の投与前に患者に施される鎮痛療法のベースラインの量と比較して、患者に施される鎮痛療法の量を、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上低減する。本明細書で使用される、「ＰＤ－１阻害剤の投与」は、ＰＤ－１阻害剤の投与レジメン（例えば、本明細書で開示される１回またはそれ以上の回数の投与またはサイクル）の開始を指すことができる。一部の実施形態では、鎮痛療法の量は、ＰＤ－１阻害剤の継続的な投与のレジメンを維持している間に、ＰＤ－１阻害剤の投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上低減される。一部の実施形態では、鎮痛薬の使用を低減する本開示の方法は、ＰＤ－１阻害剤の継続的な投与のレジメンを維持している間に、患者に施す鎮痛療法を少なくしつつ、がん疼痛の低減をもたらす。一実施形態では、鎮痛療法の使用は、１回またそれ以上の回数のＰＤ－１阻害剤の投与時に、不要になるか、または中止される。
【0047】
一部の実施形態では、本開示の方法は、オピオイド、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、ステロイド、およびそれらの組み合わせのうちの１つまたはそれ以上から選択される鎮痛薬の使用を低減することを含む。一部の実施形態では、鎮痛薬はオピオイドを含む。一部の実施形態では、オピオイドは、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、モルフィン、メペリジン、およびメタドンから選択される。
【0048】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、対象はがん患者であり、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん患者によるオピオイドの使用の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、非処置の対象または別の抗腫瘍療法を投与された対象と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％低減される。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも２０％低減される。ある特定の実施形態では、オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも３０％低減される。オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも４０％低減される。オピオイドの使用は、ＰＤ－１阻害剤の初回投与後４カ月間、６カ月間、８カ月間、１０カ月間、または１年間以内に少なくとも５０％低減される。
【0049】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、がん疼痛の低減（例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％の低減）と、腫瘍細胞の全てのエビデンスの完全な消失（「完全奏効」）とを同時にもたらす。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体の投与は、がん疼痛の低減（例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％の低減）と、腫瘍細胞または腫瘍サイズの少なくとも３０％の減少（「部分奏効」）とを同時にもたらす。腫瘍の低減は、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、Ｘ線、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層法（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、細胞像、組織像、または分子遺伝子解析により測定することができる。本明細書で使用される、「同時に」という用語は、疼痛の処置または阻害の利益が、腫瘍の増殖の処置または阻害の利益と同時に生じることを指し、この場合、両方のタイプの利益は、ほぼ同時に、例えば、互いに１週間、２週間、３週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、または６カ月間以内に達成される。
【0050】
本開示はまた、本明細書で記載される治療的使用のためのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を含むキットも提示する。キットは、典型的に、キットの内容物の意図される使用を表示するラベルと、使用のための指示書とを含む。本明細書で使用される、「ラベル」という用語は、任意の書面、またはキット上で、キット内に、もしくはキットと共に供給されるか、もしくは他の形でキットに付随する記録素材を含む。したがって、本開示は、がんおよび疼痛を患う対象を処置するためのキットであって、（ａ）治療有効投与量のＰＤ－１阻害剤抗体と；（ｂ）本明細書で開示される方法のうちのいずれかにおいてＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書とを含むキットを提示する。ヒト患者を処置するためのある特定の実施形態では、キットは、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤、例えば、セミプリマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブを含む。一部の実施形態では、指示書は、ＰＤ－１阻害剤を投与して疼痛を処置または阻害し、腫瘍の増殖を処置または阻害するための指示を含む。
【0051】
ＰＤ－１阻害剤
本明細書で開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程を含む。本明細書で使用される、「ＰＤ－１阻害剤」とは、ＰＤ－１の活性または発現を阻害するか、遮断するか、妨げるか、またはこれに干渉することが可能な、任意の分子を指す。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、またはこれらの機能的断片もしくは変異体でありうる。適切なＰＤ－１阻害剤抗体の非限定例は、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片、ならびに抗ＰＤ－Ｌ２抗体およびその抗原結合性断片を含む。適切なＰＤ－１阻害剤の、他の非限定例は、抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ、および抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉのようなＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ、および抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡのようなアンチセンス分子、ならびにＰＤ－１ドミナントネガティブタンパク質、ＰＤ－Ｌ１ドミナントネガティブタンパク質、およびＰＤ－Ｌ２ドミナントネガティブタンパク質のようなドミナントネガティブタンパク質を含む。前出のＰＤ－１阻害剤の一部の例については、ＰＤ－１阻害剤を同定するそれらの一部を、参照によって本明細書に組み入れる、例えば、ＵＳ９３０８２３６、ＵＳ１００１１６５６、およびＵＳ２０１７０２９０８０８において記載されている。
本明細書で開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程を含む。本明細書で使用される、「ＰＤ－１阻害剤」とは、ＰＤ－１の活性または発現を阻害するか、遮断するか、妨げるか、またはこれに干渉することが可能な、任意の分子を指す。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、またはこれらの機能的断片もしくは変異体でありうる。適切なＰＤ－１阻害剤抗体の非限定例は、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片、ならびに抗ＰＤ－Ｌ２抗体およびその抗原結合性断片を含む。適切なＰＤ－１阻害剤の、他の非限定例は、抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ、および抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉのようなＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ、および抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡのようなアンチセンス分子、ならびにＰＤ－１ドミナントネガティブタンパク質、ＰＤ－Ｌ１ドミナントネガティブタンパク質、およびＰＤ－Ｌ２ドミナントネガティブタンパク質のようなドミナントネガティブタンパク質を含む。前出のＰＤ－１阻害剤の一部の例については、ＰＤ－１阻害剤を同定するそれらの一部を、参照によって本明細書に組み入れる、例えば、ＵＳ９３０８２３６、ＵＳ１００１１６５６、およびＵＳ２０１７０２９０８０８において記載されている。
【0052】
本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互接続された、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖である、４つのポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子（すなわち、「完全抗体分子」）の他、その多量体（例えば、ＩｇＭ）またはその抗原結合性断片を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）と、重鎖定常領域（ドメインである、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される）とから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶＬ」）と、軽鎖定常領域（ＣＬ）とから構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存的な領域を散在させた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する、超可変性領域へと、さらに細分することができる。各ＶＨおよび各ＶＬは、アミノ末端から、カルボキシ末端へと以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとから構成される。ある特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合性断片）のＦＲは、ヒト生殖細胞系列配列と同一である場合もあり、天然で、または人工的に修飾されている場合もある。アミノ酸のコンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲについての比較対照解析に基づき、規定することができる。本明細書で使用される、「抗体」という用語はまた、完全抗体分子の抗原結合性断片も含む。
【0053】
本明細書で使用される、抗体の「抗原結合性断片」、抗体の「抗原結合性部分」などの用語は、抗原に特異的に結合して、複合体を形成する、任意の、天然に存在するか、酵素により得られるか、合成によるか、または遺伝子操作される、ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解性酵素、または抗体の可変ドメインと、場合により、定常ドメインとをコードするＤＮＡの操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）および発現を伴う、組換え遺伝子操作（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）法のような、任意の適切な標準的技法を使用して、完全抗体分子から導出することができる。このようなＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から、たやすく入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡは、シーケンシングし、化学的に操作するか、または分子生物学法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを、適切な立体配置へと配置するか、またはコドンを導入するか、システイン残基を創出するか、アミノ酸を修飾するか、付加するか、もしくは欠失させるなどすることができる。
【0054】
抗原結合性断片の非限定例は、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる、最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような、単離相補性決定領域（ＣＤＲ））、またはＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを含む。ドメイン特異性抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ミニボディー、ナノボディー（例えば、一価ナノボディー、二価ナノボディーなど）、低分子モジュラー型免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような、他の操作分子もまた、本明細書で使用される、「抗原結合性断片」という表現の内に包含される。
【0055】
抗体の抗原結合性断片は、典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であることが可能であり、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接するか、またはこれとインフレームの位置にある、少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインを、ＶＬドメインと会合させた、抗原結合性断片内では、ＶＨドメインと、ＶＬドメインとを、互いと比べて、任意の適切な配置に置くことができる。例えば、可変領域は、二量体であることが可能であり、ＶＨ－ＶＨ二量体を含有する場合もあり、ＶＨ－ＶＬ二量体を含有する場合もあり、ＶＬ－ＶＬ二量体を含有する場合もある。代替的に、抗体の抗原結合性断片は、単量体のＶＨドメインを含有する場合もあり、単量体ＶＬドメインを含有する場合もある。
【0056】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインへと、共有結合的に連結された、少なくとも１つの可変ドメインを含有しうる。本開示の抗体の抗原結合性断片内で見出すことができる、可変ドメインおよび定常ドメインの、非限定で例示的な構成は、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上記で列挙された例示的構成のうちのいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの、任意の立体配置では、可変ドメインと、定常ドメインとは、互いと、直接連結することもでき、完全ヒンジ領域もしくは完全リンカー領域、または部分的ヒンジ領域もしくは部分的リンカー領域により連結することもできる。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子内で隣接する、可変ドメインおよび／または定常ドメインの間に、可撓性の連結または半可撓性の連結を結果としてもたらす、少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上の）アミノ酸からなりうる。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いと、かつ／または１つもしくはそれ以上の、単量体ＶＨドメインもしくは単量体ＶＬドメインと、非共有結合的に（例えば、ジスルフィド結合（複数可）により）会合させた、上記で列挙された可変ドメイン／定常ドメイン構成のうちのいずれかの、ホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含みうる。
【0057】
本明細書で開示される方法で使用される抗体は、ヒト抗体でありうる。本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を指す。それにもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ内、特に、ＣＤＲ３内に、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ランダム突然変異誘発もしくは部位特異性突然変異誘発により導入された突然変異、またはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異）を含む。しかし、本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、マウスのような、別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列へとグラフトされた抗体を含むことを意図しない。
【0058】
本明細書で開示される方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体でありうる。本明細書で使用される、「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞へとトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載される）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載される）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２０：６２８７～６２９５を参照されたい）から単離される抗体、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う、他の任意の手段により調製されるか、発現されるか、創出されるか、もしくは単離される抗体のような組換え手段により、調製されるか、発現されるか、創出されるか、または単離される、全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を使用する場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）にかけるので、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶＨ配列およびＶＬ配列に由来し、これらと類縁であるが、ｉｎ ｖｉｖｏのヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に、天然では存在することができない配列である。
【0059】
抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。「～に特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合性断片が、抗原と共に、生理学的条件下で、比較的安定な複合体を形成することを意味する。当技術分野では、抗体が、抗原に特異的に結合するのかどうかを決定するための方法が周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－１またはその一部に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される通り、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。「～に特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合性断片が、抗原と共に、生理学的条件下で、比較的安定な複合体を形成することを意味する。当技術分野では、抗体が、抗原に特異的に結合するのかどうかを決定するための方法が周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－１またはその一部に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される通り、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。
【0060】
ある特定の例示的な実施形態に従い、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片を、参照によってその全体において本明細書に組み入れる、ＵＳ９９８７５００において明示されている抗ＰＤ－１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の文脈で使用される、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある特定の実施形態に従い、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと、配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、この場合、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、例示的な抗体は、セミプリマブとして公知の（また、ＲＥＧＮ２８１０；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）としても公知である）、完全ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
【0061】
ある特定の例示的な実施形態に従い、本開示の方法は、セミプリマブまたはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で使用される、「生物学的同等物」という用語は、単回投与であれ、複数回投与であれ、同じモル用量、同様の実験条件下で投与される場合に、その吸収の速度および／または範囲が、参照抗体（例えば、セミプリマブ）の吸収の速度および／または範囲と、著明な差違を示さない、医薬同等物または医薬代替物である、抗ＰＤ－１抗体もしくはＰＤ－１結合性タンパク質またはこれらの断片を指す。本開示の文脈では、「生物学的同等物」という用語は、ＰＤ－１に結合し、安全性、純度、および／または効力に関して、セミプリマブと、臨床的に有意味な差違を有さない、抗原結合性タンパク質を含む。
【0062】
本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。
【0063】
本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
【0064】
本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0065】
配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定することができる。
【0066】
本開示はまた、がんを処置する方法における、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の使用も含み、この場合、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、１０以下、８つ以下、６つ以下、４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の使用を含む。
【0067】
本開示の方法の文脈で使用することができる、他の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ピジリズマブ、ＢＩ ７５４０９１、スパルタリズマブ（また、ＰＤＲ００１としても公知である）、カムレリズマブ（また、ＳＨＲ－１２１０としても公知である）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭＣＬＡ－１３４と称し、当技術分野でも公知の抗体、または米国特許第６８０８７１０号、同第７４８８８０２号、同第８００８４４９号、同第８１６８７５７号、同第８３５４５０９号、同第８６０９０８９号、同第８６８６１１９号、同第８７７９１０５号、同第８９００５８７号、および同第９９８７５００号、ならびにＷＯ２００６１２１１６８およびＷＯ２００９１１４３３５で明示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかを含む。抗ＰＤ－１抗体を同定する、前述の公報の一部または全部を、参照によって本明細書に組み入れる。
【0068】
本開示の方法の文脈で使用される、抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存性の結合特徴を有しうる。例えば、本開示の方法における使用のための抗ＰＤ－１抗体は、酸性ｐＨにおける、中性ｐＨにおける場合と比較した、ＰＤ－１への結合の低減を呈しうる。代替的に、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、酸性ｐＨにおける、中性ｐＨと比較した、その抗原への結合の増強を呈しうる。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0069】
ある特定の場合に、「酸性ｐＨにおける、中性ｐＨにおける場合と比較した、ＰＤ－１への結合の低減」は、酸性ｐＨにおける、抗体の、ＰＤ－１への結合のＫＤ値の、中性ｐＨにおける、抗体の、ＰＤ－１への結合のＫＤ値に対する比との関係で表される（または逆も成り立つ）。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれ以上の酸性／中性ＫＤ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、本開示の目的で、「酸性ｐＨにおける、中性ｐＨと比較した、ＰＤ－１への結合の低減」を呈すると考えることができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片についての、酸性／中性のＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０以上でありうる。
【0070】
ｐＨ依存性の結合特徴を伴う抗体は、例えば、抗体の集団を、酸性ｐＨにおける、特定の抗原への結合の、中性ｐＨにおける場合と比較した低減（または増強）についてスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、抗原結合性ドメインの、アミノ酸レベルにおける修飾は、ｐＨ依存性特徴を伴う抗体をもたらしうる。例えば、抗原結合性ドメインの（例えば、ＣＤＲ内の）、１つまたはそれ以上のアミノ酸を、ヒスチジン残基で置換することにより、酸性ｐＨにおいて、抗原結合性が、中性ｐＨと比べて低減される抗体を得ることができる。本明細書で使用される、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０以下のｐＨを意味する。
【0071】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－Ｌ１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－Ｌ１またはその一部に、約１×１０－８Ｍ以下のＫＤ（例えば、より小さなＫＤは、より緊密な結合を表す）で結合する抗体を含む。「高アフィニティー」の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とは、表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）または液体アフィニティーＥＬＩＳＡにより測定される、少なくとも１０－８Ｍ、好ましくは１０－９Ｍ、より好ましくは１０－１０Ｍ、さらにより好ましくは１０－１１Ｍ、さらにより好ましくは１０－１２ＭのＫＤとして表される、ＰＤ－Ｌ１に対する結合アフィニティーを有するｍＡｂを指す。しかし、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－Ｌ１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－Ｌ１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－Ｌ１またはその一部に、約１×１０－８Ｍ以下のＫＤ（例えば、より小さなＫＤは、より緊密な結合を表す）で結合する抗体を含む。「高アフィニティー」の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とは、表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）または液体アフィニティーＥＬＩＳＡにより測定される、少なくとも１０－８Ｍ、好ましくは１０－９Ｍ、より好ましくは１０－１０Ｍ、さらにより好ましくは１０－１１Ｍ、さらにより好ましくは１０－１２ＭのＫＤとして表される、ＰＤ－Ｌ１に対する結合アフィニティーを有するｍＡｂを指す。しかし、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－Ｌ１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。
【0072】
ある特定の例示的な実施形態に従い、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を、参照によってその全体において本明細書に組み入れる、ＵＳ９９３８３４５において明示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の文脈で使用することができる、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。配列番号１１のＨＣＶＲと、配列番号１２のＬＣＶＲとを含む、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＲＥＧＮ３５０４である。
【0073】
本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１２に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。
【0074】
本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0075】
配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定することができる。
【0076】
本開示はまた、がんを処置する方法における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用も含み、この場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、１０以下、８つ以下、６つ以下、４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を含む。
【0077】
本開示の方法の文脈で使用することができる、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、ＭＤＸ－１１０５、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５（Ｚｈａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、３、１７０００４（２０１７年３月））、ＣＫ－３０１（Ｇｏｒｅｌｉｋ ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ＡＡＣＲ）、２０１６年４月４日、抄録、４６０６）と称し、当技術分野でも公知の抗体、または特許公報である、ＵＳ７９４３７４３、ＵＳ８２１７１４９、ＵＳ９４０２８９９、ＵＳ９６２４２９８、ＵＳ９９３８３４５、ＷＯ２００７００５８７４、ＷＯ２０１００７７６３４、ＷＯ２０１３１８１４５２、ＷＯ２０１３１８１６３４、ＷＯ２０１６１４９２０１、ＷＯ２０１７０３４９１６もしくはＥＰ３１７７６４９で明示されている、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかを含む。ＰＤ－Ｌ１抗体を同定する、前述の公報の一部または全部を、参照によって本明細書に組み入れる。
【0078】
医薬組成物および投与
本開示は、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤を含む、治療用医薬組成物を提示する。このような医薬組成物は、適切な移入、送達、許容量耐性などをもたらす、適切な、薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、および他の薬剤と共に製剤化することができる。全ての創薬化学者に公知の処方集：「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡでは、多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、蝋、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョン、エマルジョンであるＣａｒｂｏｗａｘ（多様な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびＣａｒｂｏｗａｘを含有する半固体混合物を含む。また、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ、５２：２３８～３１１（１９９８）も参照されたい。
本開示は、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤を含む、治療用医薬組成物を提示する。このような医薬組成物は、適切な移入、送達、許容量耐性などをもたらす、適切な、薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、および他の薬剤と共に製剤化することができる。全ての創薬化学者に公知の処方集：「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡでは、多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、蝋、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョン、エマルジョンであるＣａｒｂｏｗａｘ（多様な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびＣａｒｂｏｗａｘを含有する半固体混合物を含む。また、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ、５２：２３８～３１１（１９９８）も参照されたい。
【0079】
ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の用量は、投与される対象の年齢および体格、標的の疾患、状態、投与経路などに応じて変動しうる。本開示のＰＤ－１阻害剤が、がん疼痛を処置もしくは阻害し、かつ／または腫瘍の増殖を処置もしくは阻害するために使用される場合、ＰＤ－１阻害剤を、体重１ｋｇ当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与することが有利でありうる。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。ある特定の実施形態では、本開示のＰＤ－１阻害剤は、少なくとも約０．１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１～約１２００ｍｇ、約５～約１０００ｍｇ、または約１０～約８００ｍｇの初回投与として投与することができる。ある特定の実施形態では、初回投与に続き、ＰＤ－１阻害剤の、２回目または後続する複数回の投与を、ほぼ初回投与の量以下の量で行うことができ、この場合、後続の投与は、少なくとも１日間～３日間；少なくとも１週間、少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；または少なくとも１４週間隔てられる。
【0080】
多様な送達システム、例えば、リポソーム内、マイクロ粒子内、マイクロカプセル内の封入、突然変異体ウイルスを発現させることが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら（１９８７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２：４４２９～４４３２を参照されたい）が公知であり、本開示の医薬組成物を投与するのに使用することができる。導入の方法は、皮内経路、経皮経路、筋内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、および経口経路を含むがこれらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または皮膚粘膜の内膜（例えば、経口粘膜、直腸内粘膜、腸粘膜など）を介する吸収により投与することができ、他の生物学的に活性の薬剤と併せて投与することができる。医薬組成物はまた、小胞、特に、リポソームによっても送達することができる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７～１５３３を参照されたい）。
【0081】
本明細書では、本開示のＰＤ－１阻害剤を送達するための、ナノ粒子の使用もまた想定される。抗体コンジュゲートナノ粒子は、治療適用および診断的適用のいずれにも使用することができる。抗体コンジュゲートナノ粒子ならびに調製法および使用法については、Ａｒｒｕｅｂｏら、２００９、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｎａｎｏｍａｔ．、２００９巻、論文ＩＤ：４３９３８９、２４頁により、詳細に記載されている。ナノ粒子は、細胞をターゲティングするように開発し、医薬組成物中に含有される抗体へとコンジュゲートさせることができる。薬物送達のためのナノ粒子についてもまた、例えば、ＵＳ８２５７７４０またはＵＳ８２４６９９５において記載されている。
【0082】
ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出システムにより送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、組成物の標的の近傍に設置することができるので、全身用量のうちの一部しか要求しない。
【0083】
注射用調製物は、静脈内注射、皮下注射、頭蓋内注射、腹腔内注射、および筋内注射、点滴注入などのための剤形を含みうる。これらの注射用調製物は、一般に公知の方法により調製することができる。
【0084】
本開示の医薬組成物は、標準的な注射針およびシリンジにより、皮下送達することもでき、静脈内送達することもできる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本開示の医薬組成物の送達において、たやすく適用される。このようなペン型送達デバイスは、再使用可能な場合もあり、ディスポーザブルの場合もある。再使用可能ペン型送達デバイスは、一般に、交換可能な医薬組成物を含有するカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、たやすく廃棄し、医薬組成物を含有する、新たなカートリッジで交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを、再使用することができる。ディスポーザブルのペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジが存在しない。そうではなく、ディスポーザブルのペン型送達デバイスは、デバイス内のレザバーに保持された医薬組成物をあらかじめ充填される。レザバーの医薬組成物が空になったら、全デバイスが廃棄される。
【0085】
上記で記載された経口使用または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するように、適切な単位用量の剤形へと調製されると有利である。単位用量にある、このような剤形は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などを含む。含まれる抗体の量は、一般に、剤形当たり単位用量に約５～約５００ｍｇであり、とりわけ注射の形態では、抗体が約５～約３００ｍｇ、他の剤形では約１０～約３００ｍｇ含まれることが好ましい。
【0086】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物または製剤を提示する。本開示の文脈で使用することができる抗ＰＤ－１抗体を含む医薬組成物の非限定例は、ＵＳ２０１９００４０１３７において開示されている。
【0087】
投与レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法は、例えば、具体的な治療用投与レジメンの一部としての、それを必要とする対象への、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の複数回投与を含む。例えば、治療用投与レジメンは、ＰＤ－１阻害剤の、対象への、およそ毎日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、毎月１回、２カ月間ごとに１回、３カ月間ごとに１回、４カ月間ごとに１回、毎日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、毎週２回、２週間ごとに２回、３週間ごとに２回、４週間ごとに２回、５週間ごとに２回、６週間ごとに２回、８週間ごとに２回、１２週間ごとに２回、毎月２回、２カ月間ごとに２回、３カ月間ごとに２回、４カ月間ごとに２回、毎日３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、毎週３回、２週間ごとに３回、３週間ごとに３回、４週間ごとに３回、５週間ごとに３回、６週間ごとに３回、８週間ごとに３回、１２週間ごとに３回、毎月３回、２カ月間ごとに３回、３カ月間ごとに３回、４カ月間ごとに３回の頻度、もしくはそれ未満の頻度、または治療応答が達成される限りで必要に応じた頻度における、１回またはそれ以上の回数の投与を含みうる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、３週間ごとに１回投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法は、例えば、具体的な治療用投与レジメンの一部としての、それを必要とする対象への、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の複数回投与を含む。例えば、治療用投与レジメンは、ＰＤ－１阻害剤の、対象への、およそ毎日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、毎月１回、２カ月間ごとに１回、３カ月間ごとに１回、４カ月間ごとに１回、毎日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、毎週２回、２週間ごとに２回、３週間ごとに２回、４週間ごとに２回、５週間ごとに２回、６週間ごとに２回、８週間ごとに２回、１２週間ごとに２回、毎月２回、２カ月間ごとに２回、３カ月間ごとに２回、４カ月間ごとに２回、毎日３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、毎週３回、２週間ごとに３回、３週間ごとに３回、４週間ごとに３回、５週間ごとに３回、６週間ごとに３回、８週間ごとに３回、１２週間ごとに３回、毎月３回、２カ月間ごとに３回、３カ月間ごとに３回、４カ月間ごとに３回の頻度、もしくはそれ未満の頻度、または治療応答が達成される限りで必要に応じた頻度における、１回またはそれ以上の回数の投与を含みうる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、３週間ごとに１回投与される。
【0088】
ある特定の実施形態では、１回またはそれ以上の回数の投与は、少なくとも１つの処置サイクルで投与される。この態様に従う方法は、それを必要とする対象へと、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上の回数の、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の投与を含む、少なくとも１つの処置サイクルを投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１２回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２４回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２４回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。一部の実施形態では、それを必要とする対象へと、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上の回数の処置サイクルを投与してもよい。
【0089】
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の１回またそれ以上の回数の投与は、直前の投与から１～１２週間後、例えば、直前の投与から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に投与される。
【0090】
投与量
本明細書で開示される方法に従い、対象へと投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される、「治療有効量」という用語は、（ａ）疼痛の重症度の軽減もしくは持続期間の短縮；（ｂ）疼痛の阻害；（ｃ）鎮痛療法（例えば、オピオイド）の使用もしくはそれに対する必要性の低減もしくは消失；（ｄ）がんの症状もしくは徴候（例えば、腫瘍病変）の重症度の軽減もしくは持続期間の短縮；（ｅ）腫瘍の増殖の阻害、もしくは腫瘍壊死、腫瘍縮小、および／もしくは腫瘍消失の増大；（ｆ）腫瘍の増殖および発症の遅延；（ｇ）腫瘍転移の阻害；（ｈ）腫瘍の増殖の再発の防止；（ｉ）がん疼痛を伴う患者の生存の延長；または（ｊ）従来の抗がん療法の使用もしくはこれに対する必要性の低減（例えば、手術に対する必要性の消失、または化学療法剤もしくは細胞障害剤の使用の低減もしくは消失）のうちの１つまたはそれ以上を結果としてもたらす、ＰＤ－１阻害剤の量を意味する。
本明細書で開示される方法に従い、対象へと投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される、「治療有効量」という用語は、（ａ）疼痛の重症度の軽減もしくは持続期間の短縮；（ｂ）疼痛の阻害；（ｃ）鎮痛療法（例えば、オピオイド）の使用もしくはそれに対する必要性の低減もしくは消失；（ｄ）がんの症状もしくは徴候（例えば、腫瘍病変）の重症度の軽減もしくは持続期間の短縮；（ｅ）腫瘍の増殖の阻害、もしくは腫瘍壊死、腫瘍縮小、および／もしくは腫瘍消失の増大；（ｆ）腫瘍の増殖および発症の遅延；（ｇ）腫瘍転移の阻害；（ｈ）腫瘍の増殖の再発の防止；（ｉ）がん疼痛を伴う患者の生存の延長；または（ｊ）従来の抗がん療法の使用もしくはこれに対する必要性の低減（例えば、手術に対する必要性の消失、または化学療法剤もしくは細胞障害剤の使用の低減もしくは消失）のうちの１つまたはそれ以上を結果としてもたらす、ＰＤ－１阻害剤の量を意味する。
【0091】
ある特定の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）は、約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの抗体でありうる。例えば、多様な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４９ｍｇ、または約１５００ｍｇである。
【0092】
個々の投与内に含有されるＰＤ－１阻害剤の量は、対象の体重１キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）との関係で表すことができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、対象へと、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～３ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量における投与を含む。
【0093】
ある特定の実施形態では、各回の投与は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１～１０ｍｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。ある特定の他の実施形態では、各回の投与は、５～６００ｍｇのＰＤ－１阻害剤（抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片のような）、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇのＰＤ－１阻害剤を含む。
【実施例】
【0094】
以下の実施例は、当業者に、本開示の方法および組成物を、どのようにして作り、使用するのかについての、完全な開示および記載を与えるために明示されるものであり、本発明者らが、それらの発明であると考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。同様に、本開示は、本明細書で記載される、任意の特定の好ましい実施形態に限定されない。実際、本明細書を読めば、当業者には、実施形態の改変および変形形態が明らかな場合があり、その精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、これらを行うことができる。使用される数（例えば、量、温度など）に関して、精度を確認するように努めているが、一部の実験の誤差および偏差については、説明するものとする。そうでないことが指し示されない限りにおいて、部分比は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、室温は、約２５℃であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧近傍の圧力である。
【実施例1】
【0095】
進行性ＣＳＣＣを伴う患者におけるセミプリマブの臨床試験
本実施例は、手術または放射線療法を適用できない侵襲性ＣＳＣＣを伴う成人患者に投与されるセミプリマブのフェーズ２、非無作為化、単一アームの国際共同臨床試験について説明する。本試験の結果から、疼痛の意味のある低減までの時間と腫瘍応答との関連性が確定される。
本実施例は、手術または放射線療法を適用できない侵襲性ＣＳＣＣを伴う成人患者に投与されるセミプリマブのフェーズ２、非無作為化、単一アームの国際共同臨床試験について説明する。本試験の結果から、疼痛の意味のある低減までの時間と腫瘍応答との関連性が確定される。
【0096】
セミプリマブは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を強力に遮断する、ＰＤ－１受容体に対する、高アフィニティーの、ヒンジ安定化ＩｇＧ４ヒトモノクローナル抗体である。セミプリマブは、本明細書で記載される、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号１／２を含む、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む、重鎖ＣＤＲ配列および軽鎖ＣＤＲ配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）をそれぞれ含む。また、ＵＳ９９８７５００も参照されたい。
【0097】
試験集団
本試験は、１９３例のＣＳＣＣ患者を含んでおり、１１５例の患者は転移性ＣＳＣＣ（ｍＣＳＣＣ）を伴っており、７８例の患者は局所進行性ＣＳＣＣ（ｌａＣＳＣＣ）を伴っていた。
本試験は、１９３例のＣＳＣＣ患者を含んでおり、１１５例の患者は転移性ＣＳＣＣ（ｍＣＳＣＣ）を伴っており、７８例の患者は局所進行性ＣＳＣＣ（ｌａＣＳＣＣ）を伴っていた。
【0098】
組入れ基準：本試験に包含するのに適格な患者は、以下の基準を満たすものであった：手術または放射線療法を適用できない侵襲性ＣＳＣＣを伴い、≧１つの病変、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦１、および予測平均余命＞１２週間も有する成人。
【0099】
表１に要約するように、人口学的特徴は、処置群間で概ね類似していた。殆どの患者は男性であり（ｎ＝１６１、８３．４％）、年齢中央値は７２．０（範囲、３８～９６）歳であった。殆どの患者は、頭頸部の原発性がん部位を有していた（ｎ＝１３１、６７．９％）。追跡の持続期間中央値は、全患者中で１５．７カ月間（範囲０．６～３６．１）であり；第１群では１８．５カ月間（範囲：１．１～３６．１）、第２群では１５．５カ月間（範囲：０．８～３５．６）、第３群では１７．３カ月間（範囲：０．６～２６．３）であった。曝露の持続期間中央値は５１．１週間（範囲、２．０～１０９．３）であり、投与回数中央値は１８（範囲、１～４８）であった。セミプリマブが第一選択療法である患者数は１２８例（６６．３％）であった。先行全身療法を伴う患者数は６５例（３３．７％）であった。
【0100】
【表1】
【0101】
試験処置
オープンラベルのセミプリマブを、滅菌、単回使用バイアル中の液体として供給した。各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でセミプリマブを含むものであった。患者（Ｎ＝１９３）に、静注（ＩＶ）でセミプリマブ３ｍｇ／ｋｇを２週間ごと（Ｑ２Ｗ）（ｍＣＳＣＣ ｎ＝５９；第１群；ｌａＣＳＣＣ ｎ＝７８；第２群）に１２処置サイクル、または３５０ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）（ｍＣＳＣＣ ｎ＝５６；第３群）に６処置サイクルで施した。
オープンラベルのセミプリマブを、滅菌、単回使用バイアル中の液体として供給した。各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でセミプリマブを含むものであった。患者（Ｎ＝１９３）に、静注（ＩＶ）でセミプリマブ３ｍｇ／ｋｇを２週間ごと（Ｑ２Ｗ）（ｍＣＳＣＣ ｎ＝５９；第１群；ｌａＣＳＣＣ ｎ＝７８；第２群）に１２処置サイクル、または３５０ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）（ｍＣＳＣＣ ｎ＝５６；第３群）に６処置サイクルで施した。
【0102】
主要有効性評価項目は、完全奏効または部分奏効を伴う患者の割合として規定される客観的奏効率であった。
【0103】
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。あらゆる病理学的リンパ節（標的であれ、非標的標的であれ）は、短軸が＜１０ｍｍ（＜１ｃｍ）へと低減されなければならない。
【0104】
部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの合計の直径を、参照としたときの、標的病変の直径の合計の、少なくとも３０％の減少。
【0105】
応答持続期間（ＤＯＲ）および健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）に関してデータを収集した。
【0106】
疼痛解析
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）のがん特有の３０項目の質問表（ＱＬＱ－Ｃ３０）の生活の質尺度調査を、ベースライン時および各処置サイクルの１日目に患者に対して行った。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）のがん特有の３０項目の質問表（ＱＬＱ－Ｃ３０）の生活の質尺度調査を、ベースライン時および各処置サイクルの１日目に患者に対して行った。
【0107】
ＱＬＱ－Ｃ３０は、疼痛を具体的に査定する症状の下位尺度を含んでおり、スコアは０～１００の範囲である。スコアが低いほど、疼痛がより少ないことを示している。
【0108】
ＱＬＱ－Ｃ３０はまた、５つの機能ドメイン（身体、心理、社会、役割、および認知）、７つの他の症状（疲労感、悪心／嘔吐、便秘、下痢、不眠症、呼吸困難、および食欲減退）、ならびに全般的健康／健康関連の生活の質および財政的困窮を含む（Ａａｒｏｎｓｏｎら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９３；８５：３６５～３７６）。参加者は、「全くない」から「非常にある」までの４ポイントの尺度について回答し、項目は「過去１週間」の想起期間を使用する。全ての尺度についての生スコアは０～１００の尺度に線形変換され、スコアが高いほど、機能のレベルがより高く、症状負荷がより高いことを反映する。
【0109】
混合効果反復測定モデルを使用して、ベースラインおよびベースライン後評価を有していた患者における疼痛スコアのベースラインからの変化の有意性を評価した。このモデルは、処置、来院、処置×来院間交互作用、および疼痛スコアのベースライン値の固定効果を含むものであった。結果は、最小二乗（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）として表した。
【0110】
ベースラインからの臨床的に意味のある疼痛の変化は、ＱＬＱ－Ｃ３０についての≧１０ポイントの疼痛スコアの変化として規定した（Ｏｓｏｂａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９８；１６：１３９～１４４）。患者内変化に対するこの閾値は、効果量を０．５と見なす分布ベースの方法を使用して決定した（ＭｃＬｅｏｄら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓ．２０１１；１１：１６３～１６９；Ｒｅｖｉｃｋｉら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．２００８；６１：１０２～１０９）。
【0111】
カプラン－マイヤー（ＫＭ）生存解析（脱落時に打切る）を使用して、少なくとも１０ポイントの変化が可能であるベースライン疼痛スコアを有していた患者における、ＱＬＱ－Ｃ３０の疼痛スコアの臨床的に意味のある最初の低減（改善）または増加（増悪）までの時間を査定した。併用鎮痛薬の使用量（用量、開始および終了日）のデータは、試験中にＡｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＡＴＣ）分類法を使用して収集した。特に、オピオイドは、各処置サイクルの査定時点で、処置群を固定因子、患者の処置の曝露持続期間をオフセット変数としてＰｏｉｓｓｏｎ回帰を使用し、持続期間を調整して患者当たり１年のオピオイドの累積日数を算出して解析した。
【0112】
臨床応答までの時間
臨床応答者は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）の完全＋部分腫瘍奏効（客観的奏効率）により規定した。臨床非応答者は、安定または進行を伴うものであった。ＫＭ解析を使用して、臨床応答および無進行生存（ＰＦＳ）までの時間を決定した。
臨床応答者は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）の完全＋部分腫瘍奏効（客観的奏効率）により規定した。臨床非応答者は、安定または進行を伴うものであった。ＫＭ解析を使用して、臨床応答および無進行生存（ＰＦＳ）までの時間を決定した。
【0113】
結果
図１に示すように、ベースライン疼痛評価とベースライン後疼痛評価を両方有する患者の中で、統計的に有意であり、臨床的に意味のある疼痛の低減が観察された。水平の破線は、臨床的に意味のある変化の閾値を示している。疼痛スコアの有意な低減が早くも２サイクル目に観察され、３サイクル目までに、改善は臨床的にも意味があるものであった（≧１０ポイント）。３サイクル目の後にさらなる改善が観察され、１２サイクル目まで維持された。
図１に示すように、ベースライン疼痛評価とベースライン後疼痛評価を両方有する患者の中で、統計的に有意であり、臨床的に意味のある疼痛の低減が観察された。水平の破線は、臨床的に意味のある変化の閾値を示している。疼痛スコアの有意な低減が早くも２サイクル目に観察され、３サイクル目までに、改善は臨床的にも意味があるものであった（≧１０ポイント）。３サイクル目の後にさらなる改善が観察され、１２サイクル目まで維持された。
【0114】
臨床応答者は、臨床非応答者とは対象的に、早くも２サイクル目にベースラインからの臨床的に意味のある疼痛の低減を報告した（Ｐ＜０．０００１）（図１）。これらの臨床応答者の中には、連続的な治療サイクルで持続するさらなる疼痛の低減があった。対照的に、臨床非応答者の中でのベースラインからの変化は、統計的に有意ではなく、臨床的にも意味がない大きな変動が示された。
【0115】
図２に示すように、全集団および臨床応答者の中での低減は、オピオイド鎮痛薬の使用とは無関係であった。臨床応答者の間の中でのオピオイドの累積日数から、セミプリマブ処置のサイクルが進むにつれて、オピオイドの使用の比率が着実に低減することが示された。
【0116】
セミプリマブで処置したＣＳＣＣを伴う患者の中での、臨床的に意味のある疼痛の変化と臨床応答との関係性を表３に要約する。「ｎ」という値は、ＱＬＱ－Ｃ３０の疼痛尺度についてのベースラインおよびベースライン後評価スコアを有していた患者の例数を反映する。
【0117】
【表2】
【0118】
全患者における臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間の中央値は２．１カ月間であり、臨床応答者について推定される最初の腫瘍応答までの時間の中央値である２．０カ月間と近似していた（表２）。これらの結果は、臨床的に意味のある疼痛改善までの時間を示す図３Ａ、および最初の腫瘍応答までの時間を示す図３Ｂにも示されている。図３Ａおよび３Ｂにおいて、水平の破線（生存確率５０％）が曲線と交差する時点が応答までの時間の中央値を示している。
【0119】
臨床応答者の中では、臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間の中央値は２．１カ月間であった。最初の腫瘍応答時の疼痛スコアのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化は、応答者の中では－１５．２（１．５）、非応答者の中では－３．９（２．１）であり、－１１．３（－１６．３、－６．３；Ｐ＜０．０００１）である統計的かつ臨床的に意味のあるＬＳ平均（９５％ＣＩ）差が得られた。
【0120】
臨床的に意味のある最初の疼痛増悪までの時間の中央値は１４．８カ月間であり、無進行生存（ＰＦＳ）の時間の中央値である１８．４カ月間と近似していた（表２）。これらの結果は、臨床的に意味のある最初の疼痛スコアの増悪までの時間を示す図４Ａ、およびＰＦＳの時間を示す図４Ｂにも図示されている。臨床応答者の中では、臨床的に意味のある最初の疼痛増悪までの時間の中央値は２０．６カ月間であった（表２）。図４Ａおよび４Ｂにおいて、水平の破線（生存確率５０％）が曲線と交差する時点が応答までの時間の中央値を示している。
【0121】
全奏効率（ＯＲＲ）は４６．１％（９５％ＣＩ：３８．９～５３．４）であり；全体では、患者の１６．１％がＣＲを達成した（表３）。ＯＲＲは、第１群では５０．８％（９５％ＣＩ：３７．５～６４．１）であり、第２群では４４．９％（９５％ＣＩ：３３．６～５６．６）であり、第３群では４２．９％（９５％ＣＩ：２９．７～５６．８）であった。ＯＲＲは、先行抗がん全身療法を施されなかった患者（ｎ＝１２８）では４８．４％であり、先行抗がん全身療法を施された患者（ｎ＝６５）の中では４１．５％であった。
【0122】
ＤＣＲ、持続的ＤＣＲ、ＤＯＲ中央値、およびＤＯＲのＫＭ１２カ月推定値を表３に示す。１年間の追加の追跡で、ＤＯＲ中央値は未到達であった（観察されたＤＯＲ範囲：１．９～３４．３カ月間）。応答している患者において、１２カ月で応答が継続中の患者の推定割合は８７．８％（９５％ＣＩ：７８．５～９３．３）であった。推定ＰＦＳ中央値は、全患者では１８．４カ月間（９５％ＣＩ：１０．３～２４．３）であった。２４カ月での無進行のＫＭ推定確率は４４．２％（９５％ＣＩ：３６．１～５２．１）であった。２４カ月でのＯＳのＫＭ推定確率は７３．３％（９５％ＣＩ：６６．１～７９．２）であった。
【0123】
【表3】
【0124】
完全奏効（ＣＲ）率は、第１群、第２群、および第３群でそれぞれ２０．３％、１２．８％、および１６．１％であった。ＣＲまでの時間の中央値は１１．２カ月間であった。１２カ月での応答が継続中の患者の推定割合は８７．８％（９５％ＣＩ：７８．５～９３．３）であり、ＤＯＲ中央値は未到達であった。２４カ月での全生存（ＯＳ）のＫＭ推定確率は７３．３％（９５％ＣＩ：６６．１～７９．２）であり、ＯＳ中央値は未到達であった。全般的健康／ＨＲＱｏＬの改善が早くも４カ月で観察された。臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間の中央値のＫＭ推定値は、全体では２．１カ月間（９５％ＣＩ：２．０～３．７）であった。新たな安全性の懸念は観察されなかった。
【0125】
健康関連の生活の質：ＱＬＱ－Ｃ３０についてのベースラインスコアは、概して中等度～高レベルの機能、および中等度～低い症状負荷を示した。全般的健康／ＨＲＱｏＬについては、４カ月から改善が観察され、６カ月でベースラインからの統計的に有意な改善が観察された（最小二乗（ＬＳ）平均［標準誤差（ＳＥ）］変化７．８［１．６］；Ｐ＜０．０００１）。全般的健康／ＨＲＱｏＬにおける改善は、２４カ月までに臨床的に意味のある閾値（≧１０ポイントの変化）に到達した（ＬＳ平均［ＳＥ］変化１１．１［２．６］；Ｐ＜０．０００１）。機能尺度の中で、心理機能および社会機能尺度に６カ月および２４カ月で有意な改善が観察された。身体機能、役割機能、および認知機能は、ベースラインに対して増悪せず、安定を保った。症状に関しても、疼痛、不眠症、食欲減退、および便秘の症状では６カ月までに、疼痛では早くも４カ月でベースラインからの有意な改善が観察された。これらの症状は全て、２４カ月までに臨床的に意味のある閾値（≧１０ポイントの変化）に達した。機能尺度および症状尺度の全てにわたって、臨床的に意味のある増悪を伴う患者の割合は、６カ月と２４カ月の両方で概して低かった。
【0126】
１２カ月までに、臨床的に意味のある変化（≧１０ポイントの変化）を報告する全患者の中で、殆どの患者が、全般的健康／ＨＲＱｏＬ（８３％）、機能尺度（６８～８５％）、および症状（６８～９５％）の臨床的に意味のある改善または安定化を経た（図５）。全体で、応答者の９１％が２４カ月で全般的健康／ＨＲＱｏＬスコアの臨床的に意味のある改善または安定化を経て、大多数の患者が、機能尺度（７７～８６％）および症状（７４～９５％）の全てにわたって２４カ月までに持続する改善および安定化を示した。機能尺度の臨床的に意味のある増悪を伴う患者の割合は、査定した両方の時点で概して低かった。
【0127】
結論
セミプリマブで処置されたＣＳＣＣ患者では、早期の迅速な疼痛の低減が観察され、最初の腫瘍応答までの時間（２カ月間）に近似していた。疼痛の改善は、臨床的に意味があり、後続する処置サイクルでも持続した。臨床的に意味のある疼痛増悪（すなわち、悪化）はＰＦＳに近似していた。これらの結果から、疼痛の変化が臨床腫瘍応答と相関することが示される。
セミプリマブで処置されたＣＳＣＣ患者では、早期の迅速な疼痛の低減が観察され、最初の腫瘍応答までの時間（２カ月間）に近似していた。疼痛の改善は、臨床的に意味があり、後続する処置サイクルでも持続した。臨床的に意味のある疼痛増悪（すなわち、悪化）はＰＦＳに近似していた。これらの結果から、疼痛の変化が臨床腫瘍応答と相関することが示される。
【0128】
セミプリマブを施されている進行性ＣＳＣＣを伴う患者は、経時的に応答が深まった。これは、一次解析と比較してＣＲ率が増加したことにより証明される。セミプリマブに対する臨床応答はまた、ＱｏＬの測定可能な改善をもたらした。これらの最新のＤＯＲおよびＣＲの結果から、進行性ＣＳＣＣに対するセミプリマブの効能が、あらゆる進行性固形腫瘍型に対する他の免疫チェックポイント阻害剤で観察された効能を凌いでいることのさらなるエビデンスが提示される。
【実施例2】
【0129】
局所進行性基底細胞癌（ｌａＢＣＣ）を伴う患者におけるセミプリマブの臨床試験
ＢＣＣは一般に、外科的にまたは他の局所的なモダリティで処置されるが、ごく一部の患者はｌａＢＣＣを発症し、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤（ＨＨＩ）のような全身療法を必要とする。しかし、ＨＨＩに対して非忍容性および耐性であることが一般的である。ＢＣＣを有する患者は、疼痛を含めた疾患関連の症状が、健康関連の生活の質（ＱｏＬ）、日常機能、および心理的安寧に悪影響を及ぼすと報告している。セミプリマブ－ｒｗｌｃは、米国においてｌａＢＣＣを伴う患者に対する完全な承認を受け、そしてＨＨＩ後の、またはＨＨＩが適切でない人に対する、転移性ＢＣＣに対する迅速承認を受けた、初めての免疫療法である。
ＢＣＣは一般に、外科的にまたは他の局所的なモダリティで処置されるが、ごく一部の患者はｌａＢＣＣを発症し、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤（ＨＨＩ）のような全身療法を必要とする。しかし、ＨＨＩに対して非忍容性および耐性であることが一般的である。ＢＣＣを有する患者は、疼痛を含めた疾患関連の症状が、健康関連の生活の質（ＱｏＬ）、日常機能、および心理的安寧に悪影響を及ぼすと報告している。セミプリマブ－ｒｗｌｃは、米国においてｌａＢＣＣを伴う患者に対する完全な承認を受け、そしてＨＨＩ後の、またはＨＨＩが適切でない人に対する、転移性ＢＣＣに対する迅速承認を受けた、初めての免疫療法である。
【0130】
本実施例は、ヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に進行したか、またはＨＨＩ療法に非忍容性であったＬａＢＣＣを伴う成人患者に投与されるセミプリマブのフェーズ２臨床試験について説明する（ＮＣＴ０３１３２６３６）。全奏効率（完全＋部分）は３１．０％であり、４８．８％は安定を有していた。ｌａＢＣＣを伴う患者ではＱｏＬが損なわれているため、これらの患者において健康関連の生活の質（ＱｏＬ）を査定した。患者が報告する健康関連ＱｏＬは、臨床試験において事前に規定された副次的評価項目であった。本試験の結果により、ｌａＢＣＣ患者における臨床的に意味のある疼痛改善が確定される。
【0131】
方法
セミプリマブの本フェーズＩＩ、単一アーム、多施設、ピボタル試験に組み入れるために、患者は、ＢＣＣの組織学的確定診断を伴う成人（≧１８歳）であること、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１であること、および先行ＨＨＩ療法での疾患進行もしくは先行ＨＨＩ療法への非忍容性、またはＨＨＩ療法を続けて９カ月後に安定にすぎないためにさらなるＨＨＩ療法の候補ではないことが必要とされた。
セミプリマブの本フェーズＩＩ、単一アーム、多施設、ピボタル試験に組み入れるために、患者は、ＢＣＣの組織学的確定診断を伴う成人（≧１８歳）であること、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが≦１であること、および先行ＨＨＩ療法での疾患進行もしくは先行ＨＨＩ療法への非忍容性、またはＨＨＩ療法を続けて９カ月後に安定にすぎないためにさらなるＨＨＩ療法の候補ではないことが必要とされた。
【0132】
患者に、ＩＶでセミプリマブ３５０ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に最大９処置サイクルで施した。ベースライン（ＢＬ）時および各サイクルの１日目（Ｃ）に、患者は、全般的健康（ＧＨＳ）／ＱｏＬ、機能、およびｌａＢＣＣの症状を評価するＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０（Ａａｒｏｎｓｏｎら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ、１９９３；８５：３６５～３７６）およびＳＫＩＮＤＥＸ－１６（Ｃｈｒｅｎら、Ｊ Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ．、２００１；５：１０５～１１０）質問表に記入した（Ｂｏｔｔｏｍｌｅｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、２００５；４１（１２）：１６９７～７０９；Ａｔｈｅｒｔｏｎら、Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ、２０１２年８月；２０（８）：１７２９～１７３５）。ＱＬＱ－Ｃ３０のスコアは０～１００の範囲であり、ＧＨＳ／ＱｏＬ尺度および機能ドメインについてのスコアが高いほどより良好な転帰を示し、症状のスコアが低いほどより良好な転帰を示す。ＳＫＩＮＤＥＸ－１６については、スコアが低いほど、心理、機能、および症状を評価する３つの下位尺度に及ぼす疾患の影響がより少ないことを示す。ＱＬＱ－Ｃ３０およびＳＫＩＮＤＥＸ－１６について少なくとも１０ポイント変化すると、臨床的に意味があると見なした。追跡評価は、患者が早期に中断したならば、最後の試験処置投与後２８～４２日目に行った。
【0133】
解析は、本試験に適格と見なされた全ての登録患者から構成される、最大の解析対象集団について行った。混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）解析を使用して、ベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の値を伴う患者の全ての尺度について、処置の間の（すなわち、Ｃ２からＣ９にわたる）ＢＬからの最小二乗（ＬＳ）平均（標準誤差［ＳＥ］）変化を推定した。ＱＬＱ－Ｃ３０およびＳＫＩＮＤＥＸ－１６の各々について、≧｜１０｜ポイントの変化をこれらのモデルでは臨床的に意味があると見なした。ＢＬから欠落のないデータを伴う患者において応答者分析を行って、のＱＬＱ－Ｃ３０およびＳＫＩＮＤＥＸ－１６についてＣ２およびＣ９での臨床的に意味のある改善もしくは増悪、またはベースラインからの維持（安定性）を有する割合を決定した。両方の手段で、１０ポイントの閾値を臨床的に意味があると見なした。維持は、臨床的に意味のある改善でも増悪でもないと規定した。
【0134】
結果
本試験には、合計８４例のｌａＢＣＣを伴う患者が登録され、年齢中央値は７０歳であった（表４）。大多数の患者において頭頚部領域が原発腫瘍部位であり（８９．３％）；患者の６０％のＥＣＯＧは０であった。
本試験には、合計８４例のｌａＢＣＣを伴う患者が登録され、年齢中央値は７０歳であった（表４）。大多数の患者において頭頚部領域が原発腫瘍部位であり（８９．３％）；患者の６０％のＥＣＯＧは０であった。
【0135】
【表4】
【0136】
ベースラインのＱＬＱ－Ｃ３０スコアは、中等度～高レベルの機能および低い症状負荷を示していた（図６Ａ、６Ｂ）。ＭＭＲＭ解析では、全試験期間にわたるベースラインからの変化は、疲労感の悪化を除き（ＬＳ平均［ＳＥ］変化１２．５［３．９］；Ｐ＜０．０５）、ＧＨＳ／ＱｏＬおよび全ての他の尺度の維持（変化＜１０ポイント）を示した（図６Ｃ、６Ｄ）。
【0137】
ＱＬＱ－Ｃ３０のＧＨＳ／ＱｏＬスコアの変化からも、全体での健康関連ＱｏＬが試験期間にわたって概して維持されていたことが示唆された（図７）。
【0138】
応答者解析では、大多数の患者が、全ての機能および症状尺度についてＣ２での臨床的に意味のある改善または維持を報告した（図８）。鍵となる症状である疼痛については、患者の３１％が臨床的に意味のある改善を報告し、４４％が維持を報告した。Ｃ９での結果は、概してＣ２で観察されたものと符合しており；大多数の患者が、全てのＱＬＱ－Ｃ３０の機能尺度および鍵となる症状である疼痛について臨床的に意味のある改善または維持を報告したが、疲労感についてはそうではなかった（図８）。
【0139】
ＳＫＩＮＤＥＸ－１６について、ＭＭＲＭ解析から、全体でのベースラインからの変化の臨床的に意味のある改善が心理下位尺度（ＬＳ平均［ＳＥ］変化－１３．２［３．９］；Ｐ＜０．０５）に、維持が症状および機能下位尺度に示された（図９Ａ、９Ｂ）。応答者解析から、大多数の患者が、ＳＫＩＮＤＥＸ－１６下位尺度全体にわたる臨床的に意味のある改善または維持をＣ２で報告したことが示された（図１０）。同様の結果がＣ９で観察され、患者の７０～８０％が臨床的に意味のある改善または維持を報告した（図１０）。
【0140】
結論
患者は、ベースライン時に高レベルの機能および低い症状負荷を有していた。このセミプリマブのピボタル臨床試験から、セミプリマブが、ｌａＢＣＣを伴う患者において第二選択の状況で実質的な抗腫瘍活性を提示するのに加えて、全体での健康関連ＱｏＬおよび機能の有意な改善または維持を大多数の患者にもたらすことが示された。ＳＫＩＮＤＥＸ－１６の心理尺度については特に、患者の６０％近くがセミプリマブでの臨床的に意味のある改善を報告した。患者は、疲労感以外の低い症状負荷の維持も報告した。疲労感の存在が大きいにもかかわらず、機能状態は全試験期間にわたって維持された。
患者は、ベースライン時に高レベルの機能および低い症状負荷を有していた。このセミプリマブのピボタル臨床試験から、セミプリマブが、ｌａＢＣＣを伴う患者において第二選択の状況で実質的な抗腫瘍活性を提示するのに加えて、全体での健康関連ＱｏＬおよび機能の有意な改善または維持を大多数の患者にもたらすことが示された。ＳＫＩＮＤＥＸ－１６の心理尺度については特に、患者の６０％近くがセミプリマブでの臨床的に意味のある改善を報告した。患者は、疲労感以外の低い症状負荷の維持も報告した。疲労感の存在が大きいにもかかわらず、機能状態は全試験期間にわたって維持された。
【実施例3】
【0141】
進行性ＣＳＣＣを伴う患者におけるセミプリマブの追跡解析
本実施例は、実施例１に記載される進行性ＣＳＣＣにおけるセミプリマブのフェーズ２臨床試験に関するものであり、該試験に含まれる以下の３つの患者群からの長期的プールデータを提示する：第１群（３ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、ＩＶで最大９６週間施されたｍＣＳＣＣ患者、ｎ＝５９）；第２群（３ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、ＩＶで最大９６週間施されたｌａＣＳＣＣ患者、ｎ＝７８）；および第３群（３５０ｍｇをＱ３Ｗ、ＩＶで最大５４週間施されたｍＣＳＣＣ患者、ｎ＝５６）。
本実施例は、実施例１に記載される進行性ＣＳＣＣにおけるセミプリマブのフェーズ２臨床試験に関するものであり、該試験に含まれる以下の３つの患者群からの長期的プールデータを提示する：第１群（３ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、ＩＶで最大９６週間施されたｍＣＳＣＣ患者、ｎ＝５９）；第２群（３ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、ＩＶで最大９６週間施されたｌａＣＳＣＣ患者、ｎ＝７８）；および第３群（３５０ｍｇをＱ３Ｗ、ＩＶで最大５４週間施されたｍＣＳＣＣ患者、ｎ＝５６）。
【0142】
フェーズ２データ（ＮＣＴ０２７６０４９８）の一次解析において、第１群および第２群は、実質的な抗腫瘍活性、持続的応答の新たなエビデンス、および許容可能な安全性プロファイルを呈し（Ｍｉｇｄｅｎら、２０２０；Ｍｉｇｄｅｎら、２０１８）；第３群の一次解析および第１群の１１カ月の追跡データは、同様の活性を示した（Ｒｉｓｃｈｉｎら、２０２０）。本実施例で提示される第１群、第２群、および第３群からの追加プールデータは、最新の応答持続期間（ＤＯＲ）および完全奏効（ＣＲ）率、ならびに疼痛コントロールおよびＱｏＬの持続性に及ぼすセミプリマブの影響を含む。
【0143】
背景
ＣＳＣＣは、米国において二番目に多い皮膚がんであり、発生率は増加している（Ｑｕｅら、２０１８）。殆どの症例は、完全な外科的切除により治癒する（Ｃｒａｎｍｅｒら、２０１０；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ、２０２０）。しかし、少ないが実質的な数の患者が、治癒的手術または治癒的放射線を適用できないｍＣＳＣＣまたはｌａＣＳＣＣ（総称して、「進行性ＣＳＣＣ」）を共に示すかまたはその後発症し、それは予後不良を有する（Ｋａｒｉａら、２０１４；Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、２００７；Ｓｃｈｍｕｌｔｓら、２０１３）。
ＣＳＣＣは、米国において二番目に多い皮膚がんであり、発生率は増加している（Ｑｕｅら、２０１８）。殆どの症例は、完全な外科的切除により治癒する（Ｃｒａｎｍｅｒら、２０１０；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ、２０２０）。しかし、少ないが実質的な数の患者が、治癒的手術または治癒的放射線を適用できないｍＣＳＣＣまたはｌａＣＳＣＣ（総称して、「進行性ＣＳＣＣ」）を共に示すかまたはその後発症し、それは予後不良を有する（Ｋａｒｉａら、２０１４；Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、２００７；Ｓｃｈｍｕｌｔｓら、２０１３）。
【0144】
進行性ＣＳＣＣ、特に頭頚部の原発部位を伴うＣＳＣＣの処置は、生活の質（ＱｏＬ）の低減をもたらすおそれがある（Ａｒｕｎａｃｈａｌａｍら、２０１１；Ｋａｔｚら、２００３；Ｒｈｅｅら、２００５）。ＣＳＣＣに対する手術は、相当な病的状態をもたらすおそれがあり、例えば、ある患者は眼窩内容除去を必要とし（Ｇｅｒｒｉｎｇら、２０１７）、それにより、不安および意気消沈の増大、運転困難、幻痛、および幻覚を含めて、ＱｏＬが著しく低減する（Ｙｅら、２０１５；Ｋｏｎｄｏら、２０１３）。放射線療法には、線維化、リンパ浮腫、皮膚壊死、および機能障害を含めた、実質的な毒性が伴う（Ｂｒｏｏｋら、２０２０；Ｓｔｒａｔｉｇｏｓら、２０１５）。さらに、疼痛は、ＱｏＬを損なうことに関連する一般的な症状であり、特に治癒的手術が選択肢ではないＣＳＣＣを伴うものではそうである（Ｍｉｌｌｓら、２０１２）。
【0145】
評価
主要有効性評価項目はＯＲＲであった。副次的評価項目は、ＤＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、ＣＲ率、安全性および忍容性、ならびにＱｏＬを含んでいた。≧１０５日間の応答または安定を伴う患者の割合として規定される、持続的病勢コントロール率（ＤＣＲ）を検査した。先行全身療法による探索的臨床活性分析を実施した。
主要有効性評価項目はＯＲＲであった。副次的評価項目は、ＤＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、ＣＲ率、安全性および忍容性、ならびにＱｏＬを含んでいた。≧１０５日間の応答または安定を伴う患者の割合として規定される、持続的病勢コントロール率（ＤＣＲ）を検査した。先行全身療法による探索的臨床活性分析を実施した。
【0146】
ＥＯＲＴＣ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｃｏｒｅ ３０（ＱＬＱ－Ｃ３０）（Ａａｒｏｎｓｏｎら、１９９３）を使用して、セミプリマブが症状および機能に及ぼす影響を査定した。ＱＬＱ－Ｃ３０は、ＧＨＳ／ＱｏＬ、経済的影響、機能ドメイン（身体、心理、社会、役割、および認知）、および症状（疼痛、疲労感、悪心／嘔吐、便秘、下痢、不眠症、呼吸困難、および食欲減退）を含む。ＧＨＳ／ＱｏＬの場合、この尺度は２つの質問を含む（「あなたは自分の健康全般をどのように評価しますか？」および「あなたは自分のＱｏＬ全般をどのように評価しますか？」）。参加者は、過去一週間にわたる各尺度の影響について「全くない」から「非常にある」までの４ポイントの尺度について回答し、全ての尺度についての生スコアは０～１００の尺度に線形変換される（スコアが高いほど、機能のレベルがより高く、症状負荷のレベルがより高いことを反映する）。質問表調査は、各処置サイクルの１日目に行った（処置サイクルは、第１群および第２群では８週間、第３群では９週間と規定される）。解析には、ＧＨＳ／ＱｏＬ、機能状態、および疼痛を含む症状に及ぼすセミプリマブの縦断的効果を含めた。サイクルまたは時間当たりの評価は類似していたため、サイクルで報告する。臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間、および臨床的に意味のある最初の疼痛増悪までの時間の解析も実施した。安全性評価には、処置によって生じる有害事象（ＴＥＡＥ）、検査室検査、バイタルサイン、および身体診察を含めた。
【0147】
結果
全体で、１９３例の患者のうち８９例が治療に応答し、ＯＲＲでは４６．１％（９５％信頼区間［ＣＩ］：３８．９、５３．４）であり；全体で、患者の１６．１％がＣＲを達成した（実施例１、表３を参照されたい）。この解析でのＣＲ率は、第１群、第２群、および第３群で、それぞれ２０．３％、１２．８％、および１６．１％であった。経時的なＣＲ率（一次解析と比較したもの）を図１１に提示する。３１例の完全奏効者の中で、ＣＲまでの時間の中央値は１１．２カ月間（四分位数間範囲：７．４～１４．８）であった。ＯＲＲは、全患者では５４．４％（９５％ＣＩ：４７．１～６１．６）；第１群では５０．８％（９５％ＣＩ：３７．５～６４．１）、第２群では５６．４％（９５％ＣＩ：４４．７～６７．６）、および第３群では５５．４％（９５％ＣＩ：４１．５～６８．７）であった。
全体で、１９３例の患者のうち８９例が治療に応答し、ＯＲＲでは４６．１％（９５％信頼区間［ＣＩ］：３８．９、５３．４）であり；全体で、患者の１６．１％がＣＲを達成した（実施例１、表３を参照されたい）。この解析でのＣＲ率は、第１群、第２群、および第３群で、それぞれ２０．３％、１２．８％、および１６．１％であった。経時的なＣＲ率（一次解析と比較したもの）を図１１に提示する。３１例の完全奏効者の中で、ＣＲまでの時間の中央値は１１．２カ月間（四分位数間範囲：７．４～１４．８）であった。ＯＲＲは、全患者では５４．４％（９５％ＣＩ：４７．１～６１．６）；第１群では５０．８％（９５％ＣＩ：３７．５～６４．１）、第２群では５６．４％（９５％ＣＩ：４４．７～６７．６）、および第３群では５５．４％（９５％ＣＩ：４１．５～６８．７）であった。
【0148】
第１群でのＣＲ率は、一次解析での６．８％から最初の追跡解析での１６．９％に増加し、その後の本追跡解析では２０．３％に増加した。第２群では、中間解析時にはＣＲはなかったが、一次解析時にはＣＲ率は１２．８％であり、本追跡解析時では変化しなかった。第３群では、ＣＲ率は、一次解析時の５．４％から本追跡解析時の１６．１％に増加した。ＣＲまでの時間の中央値は１１．２カ月間であった。
【0149】
ＤＣＲ、持続的ＤＣＲ、ＤＯＲ中央値、およびＩＣＲ当たりのＤＯＲのＫＭ１２カ月推定値を実施例１、表３に示す。１年の追加の追跡で、ＤＯＲ中央値は未到達であった（観察されたＤＯＲの範囲：１．９～３４．３カ月間）。応答している患者において、１２カ月で応答が継続中の患者の推定割合は８７．８％（９５％ＣＩ：７８．５～９３．３）であった（図１２Ａ）。推定ＰＦＳ中央値は、全患者では１８．４カ月間（９５％ＣＩ：１０．３～２４．３）であった。２４カ月での無進行のＫＭ推定確率は４４．２％（９５％ＣＩ：３６．１～５２．１）であった（図１２Ｂ）。２４カ月でのＯＳのＫＭ推定確率は７３．３％（９５％ＣＩ：６６．１～７９．２）であった（図１２Ｃ）。ＯＳ中央値は未到達であった。
【0150】
生活の質：ＱＬＱ－Ｃ３０についてのベースラインスコアは、概して中等度～高レベルの機能、および中等度～低い症状負荷を示した（表５）。ＧＨＳ／ＱｏＬについては、２サイクル目から改善が観察され、３サイクル目でベースラインからの統計的に有意な改善が観察された（最小二乗（ＬＳ）平均［標準誤差（ＳＥ）］変化７．８［１．６］；ｐ＜０．０００１）。ＧＨＳ／ＱｏＬにおける改善は、１２サイクル目までに臨床的に意味のある閾値（≧１０ポイントの変化）に到達した（ＬＳ平均［ＳＥ］変化１１．１［２．６］；ｐ＜０．０００１）（図１３Ａ）。機能尺度の中で、心理機能および社会機能尺度に３サイクル目および１２サイクル目で有意な改善が観察された（表５）。身体機能、役割機能、および認知機能は、ベースラインに対して増悪せず、安定を保った（表５）。症状に関しても、悪心、疼痛、不眠症、食欲減退、および便秘の症状では３サイクル目までに（表５）、疼痛では早くも２サイクル目でベースラインからの有意な改善が観察された（図１３Ａ）。これらの症状は全て、１２サイクル目までに臨床的に意味のある閾値（≧１０ポイントの変化）に達した（表５）。機能尺度および症状尺度の全てにわたって、臨床的に意味のある増悪を伴う患者の割合は、３サイクル目と１２サイクル目の両方で概して低かった。
【0151】
【表5】
【0152】
疼痛コントロールの早期開始および持続性：臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間の中央値のＫＭ推定値（９５％ＣＩ）は、全体はで２．１（２．０～３．７）カ月間であった。臨床的に意味のある最初の疼痛増悪までの時間の中央値のＫＭ推定値（９５％ＣＩ）は、全体では１４．８（９．２～評価不能［ＮＥ］）カ月間であった。疼痛スコアのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化は、３サイクル目で－１１．５（１．９）、１２サイクル目で－１４．３（３．１）であった（図１３Ｂ）。最初の腫瘍応答時の疼痛スコアのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化は、客観的奏効を伴う患者では－１５．２（１．５）であり、客観的奏効を伴わない患者では－３．８６（２．１）であった。疼痛スコアのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化（９５％ＣＩ）の非応答者に対する応答者の差は、－１１．３（－１６．３～－６．３；ｐ＜０．０００１）であった。客観的奏効を伴う患者の中では、臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間の中央値のＫＭ推定値（９５％ＣＩ）は２．１（１．９～２．１）カ月間であり、臨床的に意味のある最初の疼痛悪化までの時間の中央値のＫＭ推定値（９５％ＣＩ）は２０．６（９．２～ＮＥ）カ月間であった。
【0153】
かなりの割合の患者が処置から利益を得た。６サイクル目までに臨床的に意味のある変化（≧１０ポイントの変化）を報告している全患者の中で、殆どの患者が、ＧＨＳ／ＱｏＬ（８３％）、機能尺度（６８～８５％）、および症状（６８～９５％）の臨床的に意味のある改善または安定性を経た（図１４）。全体で、応答者の９１％が、１２サイクル目でＧＨＳ／ＱｏＬスコアの臨床的に意味のある改善または安定性を経て、殆どの患者が、機能尺度（７７～８６％）および症状（７４～９５％）の全てにわたって１２サイクル目まで持続する改善および安定化を示した（図１４）。機能尺度の臨床的に意味のある増悪を伴う患者の割合は、査定した両方の時点で概して低かった（図１４）。
【0154】
安全性：合計して、１９２例（９９．５％）の患者が、属性にかかわらず、いずれかのグレードの少なくとも１つのＴＥＡＥを経た。中断に至るＴＥＡＥは少なかった（いずれかのグレード：ｎ＝１９、９．８％；グレード≧３：ｎ＝１４、７．３％）。最も一般的なＴＥＡＥ（全グレード）は、疲労感（ｎ＝６７、３４．７％）、下痢（ｎ＝５３、２７．５％）、および悪心（ｎ＝４６、２３．８％）であった。全体で、９４例（４８．７％）の患者が、属性にかかわらず、少なくとも１つのグレード≧３のＴＥＡＥを経た。最も一般的なグレード≧３のＴＥＡＥは、高血圧（ｎ＝９；４．７％）、貧血、および蜂巣炎（各ｎ＝８；４．１％）であった。本長期追跡において、いずれの群でも、以前の報告と比較して死亡をもたらす新たなＴＥＡＥまたは処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）は報告されなかった。グレード≧３のＴＲＡＥが３３例（１７．１％）の患者において報告され；最も一般的であったのは、間質性肺炎（ｎ＝５、２．６％）、自己免疫性肝炎（ｎ＝３；１．６％）、貧血、大腸炎、および下痢（全てｎ＝２；１．０％）であった。合計して、５７例の患者（２９．５％）がいずれかのグレードの少なくとも１つの免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を経て、１８例の患者（９．３％）が少なくとも１つのグレード≧３のｉｒＡＥを経た。最も一般的なグレード≧３のｉｒＡＥは、間質性肺炎（ｎ＝５、２．６％）、自己免疫性肝炎（ｎ＝２、１．０％）、および下痢（ｎ＝２、１．０％）であった。
【0155】
考察
本明細書で提示されるプール解析は、ＣＳＣＣにおけるセミプリマブに対する応答の持続性、経時的なＣＲ率の増加を裏付け、進行性ＣＳＣＣを伴う患者におけるセミプリマブの実質的な抗腫瘍活性を確定するものである。応答者の推定８７．８％が１２カ月で進行していなかった。ＤＯＲ中央値は１年の追加の追跡後でも未到達であり、本解析は、以前に広く受け入れられる標準治療を有していなかった患者集団におけるセミプリマブの活性に対する支持を強化するものである。さらに、ＤＯＲおよびＯＳは、他の薬剤について以前に記載されているもの（Ｏｓｏｂａら、１９９８）より長い。加えて、本解析は、セミプリマブ処置がＧＨＳ／ＱｏＬおよび疼痛スコアを改善することを裏付ける。
本明細書で提示されるプール解析は、ＣＳＣＣにおけるセミプリマブに対する応答の持続性、経時的なＣＲ率の増加を裏付け、進行性ＣＳＣＣを伴う患者におけるセミプリマブの実質的な抗腫瘍活性を確定するものである。応答者の推定８７．８％が１２カ月で進行していなかった。ＤＯＲ中央値は１年の追加の追跡後でも未到達であり、本解析は、以前に広く受け入れられる標準治療を有していなかった患者集団におけるセミプリマブの活性に対する支持を強化するものである。さらに、ＤＯＲおよびＯＳは、他の薬剤について以前に記載されているもの（Ｏｓｏｂａら、１９９８）より長い。加えて、本解析は、セミプリマブ処置がＧＨＳ／ＱｏＬおよび疼痛スコアを改善することを裏付ける。
【0156】
疼痛は、進行性ＣＳＣＣを伴う患者にとって、特に切除不能な疾患を伴うものにとって鍵となる問題である（Ｍｉｌｌｓら、２０１２）。セミプリマブを施される進行性ＣＳＣＣを伴う患者の平均（標準偏差）ベースライン疼痛スコアである２９．８（３０．４）は、進行性頭頸部癌を伴う患者（２４．９［２６．３］；ｐ＜０．０５；ｎ＝１，７２２）および母集団（２０．９［２７．６］；ｐ＜０．０００１；ｎ＝７，８０２）によって報告されるものより有意に悪かった（Ｓｃｏｔｔら、２００８）。ここでは、観察された臨床応答は疼痛改善とよく相関し、患者のＱｏＬにプラスの影響を及ぼした。セミプリマブは、２サイクル目までに疼痛の低減をもたらし、３サイクル目からは臨床的に意味のある低減（≧１０ポイント）をもたらし、１２サイクル目までずっと維持した。臨床的に意味のある最初の疼痛改善までの時間の中央値のＫＭ推定値（９５％ＣＩ）は全体で２．１カ月間であり、これは１４．８カ月まで持続し、セミプリマブの疼痛コントロールの持続性を裏付けた。ＧＨＳ／ＱｏＬの改善は、早くも３サイクル目に観察され、臨床的に意味のある改善は１２サイクル目まで見られた。６サイクル目までに、殆どの患者は、低い症状負荷を維持しながら、ＧＨＳ／ＱｏＬおよび機能状態の臨床的に意味のある改善または安定性を経た。
【0157】
セミプリマブに観察された新たな安全性シグナルまたは毒性のタイプはなかった。
【0158】
本解析は、一次解析と比較して改善された経時的なＣＲ率、および進行性ＣＳＣＣを伴う患者における鍵となるランドマークでのＫＭ推定値に基づいた印象的なＤＯＲの延長の所見を含めた、セミプリマブの実質的な臨床活性を確定するものである。加えて、セミプリマブ処置は、臨床的に意味のある疼痛の低減を早くも２サイクル目にもたらし、１２サイクル目まで維持した。さらに、セミプリマブへの臨床応答は、疼痛の改善に関連した。殆どの患者は、ＧＨＳ／ＱｏＬ、機能、および症状の臨床的に意味のある改善または維持を経た。
【0159】
参考文献
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【0160】
本開示は、本明細書で記載される、具体的な実施形態により、範囲を限定されない。実際、当業者には、前出の記載および任意の付属の図面から、本明細書で記載される実施形態に加えて、本発明の多様な改変が明らかとなろう。このような改変は、付属の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13A】
【図13B】
【図14】
【配列表】
【国際調査報告】