特表 2023-542498 細菌毒素の小分子阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-10

(54)【発明の名称】細菌毒素の小分子阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 311/29 20060101AFI20231002BHJP

   C07D 213/42 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 211/28 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 277/28 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 263/32 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 209/14 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 213/40 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 333/24 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 333/20 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 213/71 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 333/34 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/63 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4409 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4465 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/4402 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231002BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20231002BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231002BHJP

   C12N 9/99 20060101ALI20231002BHJP

   C07C 311/19 20060101ALI20231002BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20231002BHJP

   C07K 14/195 20060101ALN20231002BHJP

   C12N 9/50 20060101ALN20231002BHJP

【ＦＩ】

C07C311/29

C07D213/42 CSP

C07D401/12 ZNA

C07D211/28

C07D277/28

C07D263/32

C07D209/14

C07D213/40

C07D413/12

C07D231/56 Z

C07D401/06

C07D409/12

C07D333/24

C07D333/20

C07D213/71

C07D333/34

C07D231/12 Z

A61K31/4406

A61K31/4439

A61K31/18

A61K31/63

A61K31/4045

A61K31/416

A61K31/4436

A61K31/426

A61K31/4409

A61K31/4465

A61K31/421

A61K31/4402

A61K31/381

A61K31/415

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/08

A61P1/00

A61P1/04

A61P35/00

A61P31/04

A61P9/00

A61P13/02 105

A61P43/00 111

C12N9/99

C07C311/19

C07D257/04 E

C07K14/195

C12N9/50

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023516114

(86)(22)【出願日】2021-09-13

(85)【翻訳文提出日】2023-04-24

(86)【国際出願番号】 US2021050048

(87)【国際公開番号】W WO2022056369

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/077,354

(32)【優先日】2020-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521003999

【氏名又は名称】アーティザン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】フックストラ， ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】リュ， ヒュンジ

(72)【発明者】

【氏名】チンタ， プリヤンカ

【テーマコード（参考）】

4C055

4C063

4C076

4C086

4C206

4H006

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA01

4C055BA02

4C055BA28

4C055BA42

4C055BA46

4C055BB02

4C055BB19

4C055CA02

4C055CA27

4C055CA28

4C055CA42

4C055CA46

4C055CB02

4C055CB15

4C055CB17

4C055CB19

4C055DA01

4C063AA01

4C063BB02

4C063BB07

4C063BB09

4C063CC06

4C063CC25

4C063CC47

4C063CC52

4C063CC92

4C063DD06

4C063DD12

4C063EE01

4C076AA11

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC11

4C076CC16

4C076CC17

4C076CC27

4C076CC31

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BB02

4C086BC13

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC36

4C086BC37

4C086BC38

4C086BC62

4C086BC69

4C086BC82

4C086DA20

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZA82

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZC20

4C086ZC41

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206JA13

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA37

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA14

4C206ZA36

4C206ZA66

4C206ZA68

4C206ZA82

4C206ZB26

4C206ZB35

4C206ZC20

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AB20

4H045AA10

4H045AA30

4H045CA11

4H045DA89

(57)【要約】

炎症性腸疾患、消火器がん、又は全身性細菌感染症を治療することを必要とする対象におけるその治療又は予防に使用するための化合物及び組成物が本明細書に記載される。対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓなどの１つ以上の病原性細菌株によってコロニー形成され得る。ある特定の態様では、本開示は、それによって産生される１つ以上の毒素に結合及び／又はそれを阻害する化合物を投与することによって、これらの細菌株の病原性効果を減少させる方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＢの化合物、

【化71】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－であり、
Ｙが、－ＯＨであり、
Ｒ^１が、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１が、任意選択で、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２が、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、－ＯＨであり、
Ｒ^３ａが、Ｈ又はハロゲンであり、
ｎが、１～３の整数である、式ＩＢの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－１の構造、

【化72】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）－ＳＣＨ_２－ヘテロアリール、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、フェニルが、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、

【化73】

、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－（３－インドリル）、－ＣＨ_２－（４－イミダゾリル）、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、

【化74】

、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２－（３－ピリジル）、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２－（４－ピリジル）、又は－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、アルキル、アリール、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、アルキル又はアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項10】

前記アルキルが、Ｃ_２－６アルキルである、請求項５～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

前記アルキルが、エチル又はイソブチルである、請求項５～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

前記アルキルが、エチルである、請求項５～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

前記アリールが、Ｃ_６－１２アリールである、請求項５～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記Ｃ_６－１２アリールが、フェニルである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記フェニルが、１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

前記フェニルが、４－フルオロフェニルである、請求項１３又は１４に記載の化合物。

【請求項17】

前記アルキレンが、Ｃ_１－３アルキレンである、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

前記アルキレンが、メチレンである、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^２が、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

前記ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールである、請求項１９又は２０に記載の化合物。

【請求項22】

前記ヘテロアリールが、ピリジル、チオフェニル、チアゾイル、オキサゾリル、又はインドリルである、請求項２０又は２１に記載の化合物。

【請求項23】

前記ヘテロアリールが、ピリジル又はインドリルである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

前記ヘテロアリールが、３－ピリジル又は５－インドリルである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

ｎが、１又は２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

式Ｖの化合物、

【化75】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－であり、
Ｙが、－ＯＨ－であり、
Ｒ^２が、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎが、１～３の整数である、式Ｖの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２アルキルである、請求項２６に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、請求項２６又は２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである、請求項２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２－Ｐｈ、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は－ＣＨ_２－（３－ピリジル）である、請求項２６又は３０に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アラルキル、－Ｏ－ヘテロアラルキル、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６であり、前記アルキレンが、任意選択で、Ｆ、オキソ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、－又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換されている、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、又は－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

前記アルコキシが、－ＯＣＨ_３である、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

前記アルキレンが、Ｃ_１－３アルキレンである、請求項２６～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

前記アルキレンが、メチレン又はエチレンである、請求項２６～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

前記－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６が、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^５が、Ｈ又はアラルキル又はヘテロアラルキルである、請求項２６～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

前記アラルキルが、－ＣＨ_２アリールである、請求項２６～３８に記載の化合物。

【請求項40】

前記アラルキルが、－ＣＨ_２Ｐｈである、請求項２６～３８に記載の化合物。

【請求項41】

前記フェニルが、任意選択で、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせで置換されている、請求項４０に記載の化合物。

【請求項42】

アラルキルが、

【化76】

からなる群から選択される、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

前記アラルキルが、

【化77】

である、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

前記アラルキルが、

【化78】

である、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

前記ヘテロアラルキルが、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

前記ヘテロアラルキルが、

【化79】

である、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^６が、Ｈ又はアルキルである、請求項２６～４６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項48】

前記アルキルが、Ｃ_１－５アルキルである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

ｎが、１又は２である、請求項２６～４８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項50】

ｎが、１である、請求項２６～４８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項51】

前記式Ｖの化合物が、

【化80】

による構造、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、
Ｒ^２が、アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、
Ｒ^５が、Ｈ、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎが、０～３の整数である、請求項２６に記載の化合物。

【請求項52】

Ｒ^２が、Ｃ_１－５アルキル、－ＣＨ_２Ｐｈ、又は－ＣＨ_２ピリジルである、請求項５１に記載の化合物。

【請求項53】

Ｒ^２が、Ｃ_１－５アルキルである、請求項５１又は５２に記載の化合物。

【請求項54】

Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項55】

Ｒ^５が、－ＣＨ_２アリール又は－ＣＨ_２ヘテロアリールである、請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項56】

前記－ＣＨ_２アリールが、

【化81】

からなる群から選択される、請求項５５に記載の化合物。

【請求項57】

前記－ＣＨ_２アリールが、

【化82】

である、請求項５５又は５６に記載の化合物。

【請求項58】

前記－ＣＨ_２アリールが、

【化83】

である、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項59】

前記－ＣＨ_２ヘテロアリールが、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項60】

前記－ＣＨ_２ヘテロアリールが、

【化84】

である、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項61】

Ｒ^６が、Ｈである、請求項５１～６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項62】

ｎが、１又は２である、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項63】

前記式Ｉの化合物が、

【化85】

による構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項64】

前記式Ｉの化合物が、

【化86】

による構造、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項65】

前記化合物が、

【化87-1】

【化87-2】

による構造、
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有する、請求項２９に記載の方法。

【請求項66】

式Ａの化合物であって、

【化88】

、
式中、
Ｒ_１が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ_３が、Ｍｅ又はｔ－Ｂｕであり、
Ｒ_４が、Ｈ、Ｍｅ、又はＥｔである、式Ａの化合物。

【請求項67】

式Ｂの化合物であって、

【化89】

、
式中、
Ｒ_１が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ_２が、Ｐｈ、３－Ｐｙｒ、－ＣＨ_２Ｐｈ、又は－ＣＨ_２－３－Ｐｙｒであり、
Ｒ_３が、Ｍｅ又はｔ－Ｂｕであり、
Ｒ_４が、Ｈ、Ｍｅ、又はＥｔである、式Ｂの化合物。

【請求項68】

請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項69】

炎症性腸疾患を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項70】

前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

消化器（ＧＩ）がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項72】

前記ＧＩがんが、食道がん、胆嚢がん、肝がん、膵臓がん、胃がん、小腸のがん、大腸がん、又は肛門がんである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

全身性細菌感染症を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項74】

前記全身性細菌感染症が、心内膜炎又は尿路感染症である、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記対象が、１つ以上の病原性細菌株によってコロニー形成される、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記病原性細菌株が、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及び／又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記病原性細菌株が、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓの株、又は前記コラゲナーゼＣｏｌＡを発現するＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株である、請求項７５又は７６に記載の方法。

【請求項78】

前記化合物が、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素（ＢＦＴ）、コラゲナーゼＡ（ＣｏｌＡ）、及びゼラチナーゼＥ（ＧｅｌＥ）のうちの１つ以上に結合及び／又はそれを阻害する、請求項６９～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記ＢＦＴが、配列番号２～４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記ＢＦＴが、配列番号２～４のうちのいずれか１つと少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の方法。

【請求項81】

前記ＣｏｌＡが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の方法。

【請求項82】

前記ＣｏｌＡが、配列番号８と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の方法。

【請求項83】

前記ＧｅｌＥが、配列番号６のアミノ酸配列を含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項84】

前記ＧｅｌＥが、配列番号６と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８０に記載の方法。

【請求項85】

前記化合物が、約１０^－５～約１０^－１３Ｍの範囲内の阻害定数でＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥに結合する、請求項７７～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記化合物が、約１μＭ～約５００μＭの範囲内のＩＣ５０を有する、請求項７７～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記ＩＣ５０が、ＦＲＥＴベースのペプチド基質の切断を測定することによって決定される、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記ＦＲＥＴベースのペプチド基質が、配列番号１０の配列を有する、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記化合物を投与することが、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を低減及び／又は排除する、請求項７７～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記対象が、哺乳動物である、請求項６９～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記対象が、ヒトである、請求項６９～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記対象が、雄である、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記対象が、雌である、請求項９１に記載の方法。

【請求項94】

前記化合物が、前記対象に静脈内投与される、請求項６９～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記化合物が、前記対象に経口投与される、請求項６９～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記化合物が、錠剤又はカプセルで投与される、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記錠剤又はカプセルが、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

前記化合物が、液体製剤として投与される、請求項６９～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記液体製剤が、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記化合物が、１日１回、１週間に１回、又は１日若しくは週に複数回投与される、請求項６９～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記対象に投与される前記化合物の用量が、１日当たり約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項６９～１００のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０７７，３５４号に対する優先権の利益を主張するものである。

【0002】

本開示は、炎症性腸疾患及び消化器がんなどの消化器疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法に関する。本開示はまた、様々な病原性細菌株によって産生される毒素に結合及び／又はそれを阻害する、小分子化合物、及びそれを含む組成物に関する。

【0003】

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に出願されており、．ｔｘｔ形式の電子的に提出された配列表を含む。．ｔｘｔファイルには、２０２０年９月９日に作成され、約３８．９キロバイトのサイズを有する「ＡＲＴＩ＿００６＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題する配列表が含まれる。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0004】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病及び大腸炎を含む、結腸及び小腸の炎症性疾患の群である。ＩＢＤの最も一般的な形態は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。潰瘍性大腸炎は、大腸（結腸）及び直腸に影響を与え、腸壁の内層（例えば、粘膜及び粘膜下層）に関与する。クローン病は、消化管の任意の部分（例えば、口、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門など）に影響を与え、腸壁のすべての層に関与し得る。ＩＢＤの臨床症状には、直腸及び／又は腸出血、腹痛及び痙攣、下痢、並びに体重減少が含まれる。更に、ＩＢＤは、結腸がんの危険因子であり、この結腸がんのリスクは、ＩＢＤの８～１０年後に著しく増加する。

【0005】

ＩＢＤの病因は不明であるが、動物モデル及びヒトにおける実験は、共生細菌がＩＢＤの病因に重要な役割を果たしていることを示唆している。しかしながら、ＩＢＤの発症に寄与する宿主と微生物の相互作用の正確な性質は依然として未知である。細菌は、例えば、原因物質としてＩＢＤに寄与し得るか、又は単に疾患の遷延化に寄与し得る。ＩＢＤにおける細菌機能を理解することで、潜在的な治療的アプローチを特定することができる。

【0006】

ＩＢＤに対する治療法はなく、現在利用可能な治療はすべての患者に効くわけではない。したがって、当該技術分野では、ＩＢＤを治療するための改善された組成物及び方法に対する必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素（ＢＦＴ）、コラゲナーゼＡ（ＣｏｌＡ）、及びゼラチナーゼＥ（ＧｅｌＥ）などの１つ以上の病原性細菌毒素の活性を阻害する化合物及びその組成物を対象とする。開示された化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、消化器がん、及び全身性細菌感染症を含む様々な疾患及び障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療するのに有用である。

【0008】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、

【化1】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり。
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又はＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｆ、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^３ａは、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎは、０～３の整数である。

【0009】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢ又は式ＩＣの化合物、

【化2】

又は立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式（Ｉ）について本明細書に定義されるとおりである。

【0010】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢ－１又は式ＩＣ－１の化合物、

【化3】

又は立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式（Ｉ）について本明細書に定義されるとおりである。

【0011】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物、

【化4】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり。
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２が、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又はＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎは、０～３の整数である。

【0012】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、

【化5】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり。
Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又はＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎは、０～３の整数である。

【0013】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物、

【化6】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり。
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、これらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。

【0014】

いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ又は式ＩＶＢの化合物、

【化7】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^２は、アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｈ、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
Ｒ^７は、Ｆ、オキソ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。

【0015】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、

【化8】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_２－アリール、ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。

【0016】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0017】

炎症性腸疾患を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。

【0018】

消化器がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＩがんは、食道がん、胆嚢がん、肝がん、膵臓がん、胃がん、小腸のがん、大腸がん、又は肛門がんである。

【0019】

全身性細菌感染症を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、又は式Ｖの化合物）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、全身性細菌感染症は、心内膜炎又は尿路感染症である。

【0020】

いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の病原性細菌株によってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及び／又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓである。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株である。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓの株である。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、コラゲナーゼＣｏｌＡを発現するＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株である。

【0021】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を投与することは、対象におけるＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を低減及び／又は排除する。いくつかの実施形態では、化合物を投与することは、対象におけるＢＦＴの活性を低減及び／又は排除する。いくつかの実施形態では、化合物を投与することは、対象におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及び／又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの数の低減をもたらす。

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素（ＢＦＴ）、コラゲナーゼＡ（ＣｏｌＡ）、及びゼラチナーゼＥ（ＧｅｌＥ）のうちの１つ以上に結合及び／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０^－５Ｍ～約１０^－１３Ｍの範囲内の阻害定数（Ｋ_ｉ）でＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥに結合する。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のうちのいずれか１つと少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６と少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８と少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、化合物は、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤又はカプセルで投与され、錠剤又はカプセルは、任意選択で、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、液体製剤として投与され、液体製剤は、任意選択で、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、化合物は、１日１回、１週間に１回、又は１日若しくは週に複数回投与される。いくつかの実施形態では、対象に投与される化合物の用量は、１日当たり約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0025】

これら及び他の態様は、以下でより詳細に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】亜鉛依存性メタロプロテアーゼであるＢＦＴの結晶構造を示す。差し込み図は、亜鉛結合ドメインを示す。ＢＦＴは、毒素活性を阻害するために酵素の活性部位にそれ自体を挿入する阻害性プロドメインを含む不活性プロテアーゼとして細胞によって産生される。プロドメインは、活性毒素を産生するために、プロテアーゼ（例えば、ｆｒａｇｉｐａｉｎ又はトリプシンなどの他の宿主プロテアーゼ）によって切断される。図１は、Ｇｏｕｌａｓ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（２０１０）から適合される。

【図2】試験化合物をスクリーニングするための細胞ベースのＢＦＴ毒性アッセイの概略図を示す。組換えＢＦＴは、１つ以上の試験化合物で予めインキュベーションされる。ＢＦＴ阻害剤混合物は、細胞単層に適用される。３７℃での１８時間のインキュベーション後、細胞上清を収集する。ＢＦＴの活性は、上清中のＥ－カドヘリン又はＩＬ－８レベルを測定することによって、例えば、標準ＥＬＩＳＡを使用して定量化されてもよい。

【図3】（図３A）２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ－２７０２３Ａ）の化学構造である。 （図３Ｂ）２（Ｒ）－［４－メトキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＣＧＳ－２７０２３Ａ）の化学構造である。

【図4】２５ｐＭ～５０μＭのＯＨ－ＣＧＳ－２７０２３Ａによる処置後のＥ－カドヘリン放出の阻害パーセント（ＢＦＴ活性の尺度）を示す。

【図5A】様々な濃度のＮＦＦ－３基質での異なる濃度のＢＦＴによる処置後のＮＦＦ－３の加水分解を示す。

【図5B】５．６５ｎＭ～１ｍＭの２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ－２７０２３Ａ）による処置後のＮＦＦ－３加水分解の阻害パーセントを示す。

【図6A】インビボで試験化合物をスクリーニングするためのＥＴＢＦ媒介性疾患モデルの概略図である。０日目に、無菌（ＧＦ）マウスは、ＥＴＢＦで単一コロニー形成された。コロニー形成後１、２、及び３日目に、マウスに、５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を１日２回（ＢＩＤ）経口投与した。炎症のマーカーを４日目に分析した。

【図6B】図６Ａに記載されるように、２（Ｒ）［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ－２３２７０Ａ）又はビヒクル対照による処置後の、ＥＴＢＦで単一コロニー化されたマウスにおける盲腸重量を示す。

【図6C】図６Ａに記載されるように、２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ－２３２７０Ａ）又はビヒクル対照による３日間の処置後の、ＥＴＢＦで単一コロニー化されたマウスにおける糞便中リポカリン２（Ｌｃｎ２）を示す。＊＊＊ｐ＝０．０００２、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。

【図7】７１４ｐＭ～２００μＭの化合物Ａによる処置後のＧｅｌＥ活性の阻害パーセントを示す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

疾患又は障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療するのに有用である、化合物、例えば、ＢＦＴ、ＧｅｌＥ、及び／又はＣｏｌＡの小分子阻害剤が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、炎症性腸疾患、消化器がん、又は全身性細菌感染症であり、対象は、１つ以上の病原性細菌株、例えば、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及び／又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによってコロニー形成される。

【0028】

本明細書に記載されるように、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の発症及び進行に寄与する原因物質として特定されており、したがって、その予防及び／又は治療において標的化され得る。これら３つの細菌種の各々の株は、毒素（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓからのＢＦＴ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓからのＧｅｌＥ、及びＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓからのＣｏｌＡ）を産生し、ＩＢＤの病因に寄与すると考えられ、したがって、治療標的である。本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、又は式Ｖの化合物）は、これらの毒素の活性をインビトロ及び／又はインビボで結合及び／又は阻害し、したがって、ＩＢＤ及び他の消化器疾患を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを治療又は予防するために使用され得る。

【0029】

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料が記載される。

【0030】

本明細書で使用される場合、以下の用語の各々は、このセクションでそれに関連する意味を有する。

【0031】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語のうちの１つ又は１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。

【0032】

量、時間的持続時間などの測定可能値を指す場合、本明細書で使用される「約」は、±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、更により好ましくは±１％、及び更により好ましくは±０．１％の、指定された値からの変動を包含することを意味し、そのような変動は、本開示の方法を実施するのに適切であるためである。

【0033】

「疾患」は、動物が恒常性を維持できず、疾患が改善されず、動物の健康状態が悪化し続ける場合の、動物の健康状態である。対照的に、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することができるが、動物の健康状態が、障害の不在下での状態よりも好ましくない、健康状態である。治療を受けないままにすると、障害によって動物の健康状態が更に減少するとは限らない。

【0034】

患者に関して本明細書で使用される「治療すること」という用語は、患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を改善するか、又は少なくとも部分的に改善することができる。本開示の目的のために、治療することは、ＩＢＤ、消化器がん、全身性細菌感染症、及び関連する状態を改善すること、又は少なくとも部分的に改善することを含むが、これらに限定されない。

【0035】

本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、化合物若しくは化合物の薬学的に許容される塩若しくはエステル、又は化合物若しくは化合物の薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む組成物のいずれかを患者に直接的に投与することを指す。

【0036】

疾患又は障害は、疾患又は障害の徴候又は症状の重症度、そのような徴候若しくは症状を患者が経験する頻度、又はその両方が低減された場合に、「寛解」、「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ）」、又は「改善（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」される。

【0037】

化合物の「有効量」又は「治療有効量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な化合物の量である。

【0038】

「患者」、「対象」、「個体」などの用語は、本明細書では互換的に使用され、インビトロ又はインビボにかかわらず、本明細書に記載される方法に適合可能な任意の動物又はその細胞を指す。ある特定の非限定的な実施形態では、患者、対象、又は個体は、非限定的な例として、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、又は他の家畜哺乳動物である。

【0039】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に好適な組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」は滅菌であり、通常、対象内で望ましくない応答を引き出すことができる汚染物質を含まない（例えば、医薬組成物中の化合物は医薬グレードである）。医薬組成物は、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内など、いくつかの異なる投与経路を介して、それを必要とする対象又は患者に投与するために設計され得る。

【0040】

「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、概して、安全、非毒性であり、かつ生物学的にも他の点でも望ましくない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物用、並びにヒトの医薬品使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び２つ以上の両方のそのような賦形剤を含む。

【0041】

本開示の文脈では、一般的に発生する核酸塩基に対して以下の略語が使用される。「Ａ」はアデノシンを指し、「Ｃ」はシトシンを指し、「Ｇ」はグアノシンを指し、「Ｔ」はチミジンを指し、「Ｕ」はウリジンを指す。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドの鎖として定義される。更に、核酸は、ヌクレオチドのポリマーである。したがって、本明細書で使用される場合、核酸及びポリヌクレオチドは、互換性がある。当業者には、核酸がポリヌクレオチドであり、モノマー「ヌクレオチド」に加水分解され得るという一般知識がある。モノマーヌクレオチドは、ヌクレオシドに加水分解され得る。本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドは、これらに限定されないが、組換え手段、すなわち、通常のクローニング技術及びＰＣＲなどを使用する、組換えライブラリー又は細胞ゲノムからの核酸配列のクローニング、及び合成手段を含むが限定されない、当該技術分野で利用可能な任意の手段によって得られるすべての核酸配列を含む。

【0042】

「小分子」という用語は一般に、７００ダルトン以下の分子量を有する化合物を指す。いくつかの実施形態では、「小分子」は、６００ダルトン、５００ダルトン、又は４００ダルトン、又は３００ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、「小分子」は、約４００ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、「小分子」は、約３００ダルトン以下の分子量を有する。本開示では、「小分子」という用語は、意味を変えることなく、「化合物」又は「本開示の化合物」又は本開示の化合物を指す任意の他の用語と互換的に使用され得る。

【0043】

「アミノ酸」という用語は、これらに限定されないが、アラニン（Ａｌａ又はＡ）、システイン（Ｃｙｓ又はＣ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ又はＤ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ又はＥ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ又はＦ）、グリシン（Ｇｌｙ又はＧ）、ヒスチジン（Ｈは、又はＨである）、イソロイシン（Ｉｌｅ又はＩ）、リジン（Ｌｙｓ又はＫ）、ロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）、メチオニン（Ｍｅｔ又はＭ）、アスパラギン（Ａｓｎ又はＮ）、プロリン（Ｐｒｏ又はＰ）、グルタミン（Ｇｌｎ又はＱ）、アルギニン（Ａｒｇ又はＲ）、セリン（Ｓｅｒ又はＳ）、トレオニン（Ｔｈｒ又はＴ）、バリン（Ｖａｌ又はＶ）、トリプトファン（Ｔｒｐ又はＷ）、及びチロシン（Ｔｙｒ又はＹ）残基からなる群を含む。「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基からなる化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含まなければならず、タンパク質又はペプチドの配列を含むことができるアミノ酸の最大数に制限は設けられていない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。

【0044】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、分岐又は直鎖アルキルを指し、アルキル鎖の長さは、数の範囲によって示される。いくつかの実施形態では、「直鎖アルキル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を含む上に定義されるアルキル鎖を指す（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキル）。直鎖アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「分岐アルキル」は、３、４、５、６、７、又は８個の炭素を含む上に定義されるアルキル鎖を指す（すなわち、分岐Ｃ３－Ｃ８アルキル）。分岐アルキル基の例としては、これらに限定されないが、イソプロピル、イソブチル、二級－ブチル、三級－ブチル、イソアミル、及びイソペンチルが挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択で置換され得る。

【0045】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）を指し、「アルキル」は、分岐又は直鎖アルキルとして上に定義されるとおりである。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換され得る。

【0046】

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、２つの他の原子の間に介在する二価アルキル部分を指す。例示的な実施形態では、「アルキレン」は、１、２、又は３個の炭素を含む上に定義されるアルキル部分を指す。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－が挙げられる。例示的な実施形態では、アルキレン基は分岐である。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、アルキレン基は、任意選択で置換され得る。

【0047】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環が環員間で共有される非局在化のπ電子（芳香族性）によって特徴付けられ、環原子の数が数の範囲によって示される、環状炭化水素を指す。例示的な実施形態では、「アリール」は、６、７、８、９、又は１０個の環原子を含む上述の環状炭化水素を指す（すなわち、Ｃ６－Ｃ１０アリール）。アリール基の例としては、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン、及びインダインが挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、アリール基は、任意選択で置換され得る。

【0048】

本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アラルキルの代表例には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、及び２－ナフト－２－イルエチルが挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、アラルキル基は、任意選択で置換され得る。

【0049】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されるように、アルキル基を意味し、少なくとも１つの水素は、本明細書に定義されるハロゲンで置き換えられる。ハロアルキルの代表例には、これらに限定されないが、クロロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及び２－クロロ－３－フルオロペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１～５個のフッ素を有するＣ_１－２フルオアルキルである。非限定的な例としては、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、及びＣＦ_２ＣＦ_３が挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、任意選択で置換され得る。

【0050】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

【0051】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環式環系を指し、環原子のうちの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、又はＳであり、少なくとも１つの環は、芳香族であり、環原子の数は、数の範囲（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリール、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリール）によって示され得る。本明細書に定義されるヘテロアリール部分は、環中の１つ以上のＣ原子又はＮ原子を介して、他の部分への単結合によって結合され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ヘテロアリールからの環Ｎ原子は、－Ｃ（Ｏ）への結合原子であり、アミド、カルバメート、又は尿素を形成する。例示的な実施形態では、「ヘテロアリール」は、５又は６個の環原子を含む上述の環状炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロール、フラン、チエン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、及びトリアジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、インドリル、ベンゾキサゾール、ベンチアゾール、及びベンズミダゾールが挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換され得る。

【0052】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、アルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書に定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアラルキルの代表例には、これらに限定されないが、ピリジン－３－イルメチル及び２－（チエン－２－イル）エチルが挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、ヘテロアラルキル基は、任意選択で置換され得る。

【0053】

本明細書で使用される場合、「ピリジル」は、環炭素原子から水素原子を除去することによってピリジンに由来する基を指す。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジル、４－ピリジル、又は５－ピリジルである。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、ピリジル基は、任意選択で置換され得る。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は部分不飽和環状環系を指し、環原子のうちの少なくとも１つは、Ｏ、Ｎ、又はＳであり、環原子の数は、数の範囲（例えば、４～１２員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリル）で示され得る。本明細書に定義されるヘテロシクリル部分は、環中の１つ以上のＣ原子又はＮ原子を介して、他の部分への単結合によって結合され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルからの環Ｎ原子は、－Ｃ（Ｏ）への結合原子であり、アミド、カルバメート、又は尿素を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル環は、単環式又は二環式ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル環は、単環式ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオラニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。本明細書に具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換され得る。

【0055】

本明細書で使用される「置換」という用語は、本明細書に記載される基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）のうちのいずれかを意味し、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子、例えば、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリルシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；並びに様々な他の基中他のヘテロ原子への結合によって置き換えられる。また、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素、並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への高次の結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、－ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＳＯ_２Ｒ_ｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＯＲ_ｇ、－ＳＲ_ｇ、－ＳＯＲ_ｇ、－ＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＯＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＳＯ_２ＯＲ_ｇ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ｇ、及び－ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈで置き換えられる上記の基のうちのいずれかを含む。また、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈで置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。前述において、Ｒ_ｇ及びＲ_ｈは、同一又は異なっており、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換された」は、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる上記の基のうちのいずれかを更に意味する。更に、前述の置換基の各々は、任意選択で、上記の置換基のうちの１つ以上で置換され得る。

【0056】

範囲：本開示全体を通して、本開示の様々な態様を範囲形式で提示することができる。範囲形式の説明は、単に利便性及び簡潔性のためであることが理解されるべきであり、本開示の範囲に対する非柔軟な制限として解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、その範囲内のすべての可能な部分範囲並びに個々の数値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６、並びにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６などの部分範囲を具体的に開示しているとみなすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。

【0057】

本開示の化合物
消化管の疾患及び障害を含む、様々な疾患及び障害の治療に有用である化合物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、病原性細菌株によって産生される１つ以上の毒素を阻害することができる。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及び／又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓである。

【0058】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ及びＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素（ＢＦＴ）
いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓである。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓは、グラム陰性のロッド形の細菌であり、その１６Ｓ ＲＮＡ配列によって識別され得る（以下の表１を参照されたい）。例えば、いくつかの実施形態では、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株は、配列番号１の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である１６Ｓ ＲＮＡ配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株は、配列番号１の配列と少なくとも９７％同一である１６Ｓ ＲＮＡ配列を有する。

【表1】

【0059】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）は、免疫系を含む宿主の健康を形成する一般的な共生嫌気性菌（ヒト結腸内細菌叢の約０．５％）である。腸管毒素原性Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＥＴＢＦ）株を含むＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓのいくつかの病原性株は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素（ＢＦＴ）又はフラギリシン称される炎症誘発性エンテロトキシンをコードする遺伝子を担持する。

【0060】

約２０ｋＤａの亜鉛依存性メタロプロテアーゼ毒素であるＢＦＴは、ＥＴＢＦ株から分泌される。ＢＦＴは、塩素分泌を可逆的に刺激し、極性化消化管上皮細胞において緊密な接合部機能を変化させる。実験的研究によると、ＢＦＴの細胞標的はＥ－カドヘリンであることは当初示唆されていたが、より最近の研究によって、ＢＦＴが別の、識別されていない宿主受容体に結合することが示唆されている。ＢＦＴの酵素活性は、ＥＴＢＦの病原性に必要とされている。

【0061】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（すなわち、ＥＴＢＦ株）の腸管毒素原性株は、ＢＦＴと称される炎症誘発性エンテロトキシンをコードする遺伝子を有する（図１）。これらの株は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ試料中のＢＦＴ遺伝子を検出するためにＰＣＲを使用することなどによって、当業者に既知のいくつかの方法を使用して、毒素非産生株（すなわち、ＮＴＢＦ株）から区別され得る。例示的なＥＴＢＦ株としては、８６－５４４３－２－２、２－０７８３８２－３、ＢＯＢ２５、２０６５６－２－１、２０７９３－３、２０７８３８２－３、２０７９３－３、２０６５６－２－１、８６－５４４３－２－２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＴＢＦ株は、ヒト糞便試料から単離される。いくつかの実施形態では、ＥＴＢＦ株は、ＢＦＴを発現するか、又は過剰発現するように操作された毒素非産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株などの操作された株である。

【0062】

ＢＦＴの３つの既知のアイソタイプがあり、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ病原性島（ＢｆＰＡＩ）と称されるＥＴＢＦ株に見出される６ｋｂの染色体領域内に含まれる別個のｂｆｔ遺伝子座によってコードされる。様々なＢＦＴアイソタイプを以下の表２に列挙する。いくつかの実施形態では、ＥＴＢＦ株は、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／又はＢＦＴ３のうちの少なくとも１つを発現する。

【表2】

【0063】

Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びゼラチナーゼＥ（ＧｅｌＥ）
いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓである。Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓは、グラム陽性共生細菌であり、その１６Ｓ ＲＮＡ配列によって識別され得る（以下の表３を参照されたい）。例えば、いくつかの実施形態では、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓの株は、配列番号５の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓの株は、配列番号５の配列と少なくとも９７％同一である１６Ｓ ＲＮＡ配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株は、ヒト糞便試料から単離される。いくつかの実施形態では、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株は、ＧｅｌＥを発現するか、又は過剰発現するように操作された毒素非産生Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株などの操作された株である。

【表3】

【0064】

Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株は、しばしば、酵素ゼラチナーゼＥ又はＧｅｌＥをコードする遺伝子を担持する。ＧｅｌＥは、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓの病原性因子である。それは、様々な宿主組織における細菌の生存に寄与し、インビトロでのバイオフィルム形成を増強することが示されている。

【0065】

ＧｅｌＥは、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ株から分泌される３０－ｋＤａのメタロプロテアーゼであり、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、ヘモグロビン、及びその他のペプチドを加水分解することができる。ＧｅｌＥの例示的な配列を以下の表４に示す。当業者によって理解されるように、例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ登録番号Ｑ８３３Ｖ７に示されるように、多くの異なる種類のＧｅｌＥが既知である。

【表4】

【0066】

Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ及びコラゲナーゼＡ（ＣｏｌＡ）
いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓである。Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、多くの環境源、並びにヒト及び動物の腸に見出される、芽胞形成グラム陽性細菌である。Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、その１６Ｓ ＲＮＡ配列によって識別され得る（以下の表５を参照されたい）。例えば、いくつかの実施形態では、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株は、配列番号７の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株は、配列番号７の配列と少なくとも９７％同一である１６Ｓ ＲＮＡ配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ株は、ヒト糞便試料から単離される。いくつかの実施形態では、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ株は、ＣｏｌＡを発現するか、又は過剰発現するように操作された毒素非産生Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ株などの操作された株である。

【表5】

【0067】

Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ株は、典型的には、酵素コラゲナーゼＡ又はＣｏｌＡをコードする遺伝子を担持する。ＣｏｌＡは、コラーゲンを分解する毒素である。ＣｏｌＡは、細胞内の毒素を宿主組織に拡散させることによって、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの病原性における役割を果たす。ＣｏｌＡ分泌はまた、正常な免疫応答中に炎症誘発性サイトカインによっても引き起こされ得、これは組織損傷につながり得る。ＣｏｌＡは、Ｃ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍによって産生される酵素であるコラーゲンＨと密接に関連し、類似の活性を有する。具体的には、ＣｏｌＡ及びＣｏｌＨは両方ともコラーゲンを消化し、触媒ドメインにおいて高度な相同性を有し、構造的類似性（３Ｄインシリコモデルに基づく）を有する。

【0068】

ＣｏｌＡ及びＣｏｌＨの例示的な配列を以下の表６に示す。当業者によって理解されるように、例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ登録番号Ｑ４６１７３及びＱ４６０８５に示されるように、多くの異なる種類のこれらの酵素が既知である。

【表6】

【0069】

ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥに結合及び／又はそれを阻害し得る化合物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、すべての範囲及びその間の値を含む、約１０^－５～約１０^－１３Ｍ、例えば、約１０^－５Ｍ、約１０^－６Ｍ、約１０^－７Ｍ、約１０^－８Ｍ、約１０^－９Ｍ、約１０^－１０Ｍ、約１０^－１１Ｍ、約１０^－１２Ｍ、又は約１０^－１３Ｍ範囲内の阻害定数でＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥに結合する。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のいずれか１つの配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及びＢＦＴ３のうちの少なくとも１つに結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ１及びＢＦＴ２に結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ１及びＢＦＴ３に結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ２及びＢＦＴ３に結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及びＢＦＴ３に結合し、かつ／又はそれを阻害する。

【0070】

いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６の配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、小分子は、ＧｅｌＥに結合し、かつ／又はそれを阻害する。

【0071】

いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣｏｌＡに結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣｏｌＡに結合し、かつ／又はそれを阻害する。

【0072】

いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ、ＧｅｌＥ、及びＣｏｌＡのうちの１つ、２つ、又は３つすべてに結合し、かつ／又はそれを阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴのみと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＧｅｌＥのみと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣｏｌＡのみと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ及びＧｅｌＥと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ及びＣｏｌＡと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣｏｌＡ及びＧｅｌＥと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＦＴ、ＧｅｌＥ、及びＣｏｌＡと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、類似の親和性でＣｏｌＡ、ＧｅｌＥ、及びＢＦＴの各々と結合する。いくつかの実施形態では、小分子は、異なる親和性でＣｏｌＡ、ＧｅｌＥ、及びＢＦＴの各々と結合する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣｏｌＡ、ＧｅｌＥ、及びＢＦＴの各々の活性を異なる程度に阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣｏｌＡ、ＧｅｌＥ、及びＢＦＴの各々の活性を、ほぼ等しい程度に阻害する。

【0073】

本開示の小分子は、インビトロ又はインビボで、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥと結合し、かつ／又はそれを阻害し得る。いくつかの実施形態では、小分子は、細胞膜に結合されるＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、分泌されたＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥと結合し、かつ／又はそれを阻害する。いくつかの実施形態では、小分子は、細胞内ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥと結合し、かつ／又はそれを阻害する。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示の小分子は、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥ活性を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５減少させる。いくつかの実施形態では、小分子阻害剤は、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥ活性を、約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、又は約７５％～１００％減少させる。いくつかの実施形態では、小分子阻害剤は、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥ活性を、約９５％～１００％減少させ、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の活性の減少である。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示の小分子は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＥＴＢＦ）の株、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ａｅｃａｌｉｓの株、又はＣｏｌＡを発現するＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株の病原性効果を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の小分子は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＥＴＢＦ）の株、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ａｅｃａｌｉｓの株、又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株の病原性効果を実質的に排除する。いくつかの実施形態では、本開示の小分子は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＥＴＢＦ）の株、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ａｅｃａｌｉｓの株、又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株の病原性効果を完全に排除する。

【0076】

いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＢＦＴと結合し、ＢＦＴの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞からＥ－カドヘリンを放出するＢＦＴの能力を低減する。例えば、阻害剤は、Ｅ－カドヘリン放出を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％低減し得る。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞からＩＬ－８の分泌を引き起こすＢＦＴの能力を低減する。例えば、阻害剤は、ＢＦＴ媒介性ＩＬ－８分泌を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％減少させ得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、化合物は、競合阻害によってＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥを阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、非競合阻害によってＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥを阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、非競争阻害によってＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及びＧｅｌＥを阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、混合阻害（例えば、アロステリック阻害）によって、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥを阻害する。阻害は、可逆的であってもよく、又は不可逆的であってもよい。

【0078】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有する化合物、

【化9】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり。
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１は、アルキル、アリール、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^３ａは、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎは、０～３の整数である。

【0079】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの構造を有する化合物、

【化10】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり。
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１は、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_２－アリール、ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又はＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^３ａは、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。

【0080】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の化合物のうちの１つ以上、

【化11-1】

【化11-2】

【化11-3】

【化11-4】

【化11-5】

又はその薬学的に許容される塩ではない。

【0081】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の化合物のうちの１つ以上、

【化12】

（Ｘは、－ＯＨであり、Ｙは、Ｈ又はＩである）、又はその薬学的に許容される塩ではない。

【0082】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の化合物のうちの１つ以上、

【化13-1】

【化13-2】

又はその薬学的に許容される塩ではない。

【0083】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の化合物のうちの１つ以上、

【化14-1】

【化14-2】

【化14-3】

【化14-4】

【化14-5】

【化14-6】

【化14-7】

【化14-8】

【化14-9】

【化14-10】

又はその薬学的に許容される塩ではない。

【0084】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、

【化15】

又はその薬学的に許容される塩ではない。

【0085】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、以下の化合物のうちの１つ以上、

【化16】

又はその薬学的に許容される塩ではない。

【0086】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－である。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。

【0087】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－５アルキル）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（Ｃ_１－５アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、又は－ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＯＨである。

【0088】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－であり、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－５アルキル）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－であり、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（Ｃ_１－５アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－であり、Ｙは、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ_３）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－であり、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（Ｃ_１－５アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨであり、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（Ｃ_１－５アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨであり、Ｙは、－ＯＨ又は－ＯＣ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨであり、Ｙは、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、メチルである。

【0089】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、又はアルキル、アリール、－アルキレン－ＯＨ、又はアルキレン－Ｏ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、又はアルキレン－Ｏ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル、アリール、又はヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、プロピレンである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_２－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、イソアミル、又はイソペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、プロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ_６－１２アリールである。いくつかの実施形態では、アリール（例えば、Ｃ_６－１２アリール）は、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－５アルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－５アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、フェニルは、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、フェニルは、３－フルオロフェニル、３－メトキシフェニル、３－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、３－ジフルオロメチルフェニル、３－チオメチルフェニル、４－トリル、又は３－トリルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、４－フルオロフェニル

【化17】

である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ_１－５アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ_１－３アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、メチレン（－ＣＨ_２－）又はエチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、エチレン又はプロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、メチレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、エチレンである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、又はＣＦ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、２－チオフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－（２－チオフェニル）である。いくつかの実施形態では、アラルキルは、－ＣＨ_２アリールである。いくつかの実施形態では、アラルキルは、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－（４－ヒドロキシフェニル）、－ＣＨ_２－（４－メトキシフェニル）、－ＣＨ_２－（４－チオメチルフェニル）、－ＣＨ_２－（４－ニトロフェニル）、－ＣＨ_２－（３－トリフルオロメチルフェニル）、－ＣＨ_２－（４－トリフルオロメチルフェニル）、－ＣＨ_２－（４－ジフルオロメチルフェニル）、－ＣＨ_２－（３－フルオロフェニル）、又は－ＣＨ_２－（４－フルオロフェニル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、チオフェニル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－インドリル、－ＣＨ_２－イミダゾリル、－ＣＨ_２－オキサゾリル、－ＣＨ_２－チアゾリル、又は－ＣＨ_２－チオフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－チオフェニル

【化18】

である。

【0090】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｎ－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｎ－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキル又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルであり、アルキルは、任意選択で、アリール又はヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルであり、アルキルは、任意選択で、アリールで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルであり、アルキルは、任意選択で、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_２－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、又はイソペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、プロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、イソプロピルではない。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６～１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個の窒素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、２－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジル

【化19】

である。いくつかの実施形態では、ピリジルは、４－ピリジルである。いくつかの実施形態では、インドリルは、５－インドリル

【化20】

である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、又はＣＦ_２ＣＦ_３である。

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【化21】

ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【化22】

ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、イソプロピルではない。

【0092】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１がイソプロピルである場合、Ｒ^２は

【化23】

ではない。

【0093】

式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。

【0094】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、
３－ピリジル

【化24】

又は５－インドリル

【化25】

である。

【0095】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－であり、Ｙは、－ＯＨであり、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0096】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－であり、Ｙは、－ＯＨであり、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２はｍ－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２である。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0097】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－アラルキル、又は－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ－ヘテロアリール、又は－ＮＨ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、又はＯ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ又はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ又は－Ｏ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ_１－５アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ_２－５アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、又は－ＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、又は－ＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、－ＯＥｔである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６である_。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２アリール、又は－ＣＨ_２ヘテロアリールで置換されたＣ_２－５アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２アリール、又は－ＣＨ_２ヘテロアリールで置換されたエチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２アリール、又は－ＣＨ_２ヘテロアリールで置換されたプロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。

【0098】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^３は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、又は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0099】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0100】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^３は、－ＯＨ又は－Ｏ－アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0101】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0102】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－であり、Ｙは、－ＯＨであり、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^３は、－ＯＨ又は－Ｏ－アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0103】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－であり、Ｙは、－ＯＨであり、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ^３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、各アルキルは独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル又はインドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。

【0104】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、アルキル又はアリールであり、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルであり、Ｒ^３は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、又は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－５－アルキル又はフェニルである。いくつかでは、Ｒ^１は、エチル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、１つ以上のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、フェニルは、４－フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－アルキルは、－ＣＨ_２－アラルキル又は－ＣＨ_２－ヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－ピリジル又は－ＣＨ_２－インドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－（３－ピリジル）又は－ＣＨ_２－（５－インドリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。

【0105】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｈ又はＦである。

【0106】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ（Ｏ）アリール又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、アルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ブチル、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0107】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、アルキルは、アラルキル又はヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、アラルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、ヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、アラルキルは、－ＣＨ_２アリールである。いくつかの実施形態では、アラルキルは、－ＣＨ_２フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ_１－５アルキル、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＳＣ_１－５アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ_、ＣＦＨ_２など）、又はフェニルで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－ヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２ピリジル

【化26】

又は－ＣＨ_２チオフェニル

【化27】

である。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－ピリジルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２ピリジルは、－ＣＨ_２－（２－ピリジル）又は－ＣＨ_２－（３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２チオフェニルは、－ＣＨ_２－（２－チオフェニル）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0108】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＡの構造、

【化28】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式Ｉに上述されるとおりである。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＢの構造、

【化29】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式Ｉに上述されるとおりである。

【0110】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＢ－１の構造、

【化30】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式Ｉに上述されるとおりである。

【0111】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＣの構造、

【化31】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式Ｉに上述されるとおりである。

【0112】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＣ－１の構造、

【化32】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^３ａは、式Ｉに上述されるとおりである。

【0113】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの構造、

【化33】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、及びＲ^６は、式Ｉに上述されるとおりである。

【0114】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物、

【化34】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１は、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_２－アリール、ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。

【0115】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの構造、

【化35】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、及びＲ^６は、式Ｉに上述されるとおりである。

【0116】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、

【化36】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｒ^１は、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_２－アリール、ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。

【0117】

式ＩＩ及び式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２アルキルは、任意選択で、アリール又はヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－アルキルは、アリール又はヘテロアリールで置換された－ＣＨ_２－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、アリールで置換されたＣＨ_２－ＣＨ_３は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－アリールである。いくつかの実施形態では、ＣＨ_２－ＣＨ_３は、ヘテロアリール又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、３－フルオロフェニル、３－メトキシフェニル、３－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、３－ジフルオロメチルフェニル、３－チオメチルフェニル、４－トリル、又は３－トリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、２－ピリジル又は３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、チアゾリルは、４－チアゾリル又は５－チアゾリルである。いくつかの実施形態では、オキサゾリルは、４－オキサゾリル又は５－オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、インドリルは、５－インドリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－ピリジル又は５－インドリルである。

【0118】

式ＩＩ及び式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_２－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、アルキルＥｔ、Ｐｒ、又はｉＰｒ。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣＦ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、又は５若しくは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。

【0119】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの構造、

【化37】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、又はアリールである。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの構造、

【化38】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＲ^３は、式Ｉに上述されるとおりであり、
Ｒ^２は、アルキルである。

【0121】

式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_２－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、又はイソペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、プロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－６アルキルは、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－６アルキルは、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0122】

式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ－ヘテロアリール、又は－ＮＨ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ、アルコキシ、又はＯ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ又はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ又はＯ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｏ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ_１－５アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ_２－５アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＥｔ、ＯＰｒ、又はＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＥｔである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６である_。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２アリール、又は－ＣＨ_２ヘテロアリールで置換されたＣ_２－５アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２アリール、又は－ＣＨ_２ヘテロアリールで置換されたエチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２アリール、又は－ＣＨ_２ヘテロアリールで置換されたプロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。

【0123】

式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６であり、式中、アルキレンは、Ｒ^７で置換されていている_。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６であり、式中、アルキレンは、Ｒ^７で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、Ｒ^７で置換されたＣ_２－５アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、Ｒ^７で置換されたエチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、Ｒ^７で置換されたプロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。

【0124】

式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、アラルキル、ヘテロアラルキルである。いくつかでは、Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ（Ｏ）アリール又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、アラルキルは、－ＣＨ_２アリールである。いくつかの実施形態では、アラルキルは、－ＣＨ_２フェニルである。いくつかの実施形態では、アリール（例えば、フェニル）は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ_１－５アルキル、－ＯＣ_１－５アルキル、－ＳＣ_１－５アルキル、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ_、ＣＦＨ_２など）、又はフェニルで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－ヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアラルキルは、－ＣＨ_２－ピリジルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２ピリジルは、－ＣＨ_２－（２－ピリジル）又は－ＣＨ_２－（３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２チオフェニルは、－ＣＨ_２－（２－チオフェニル）である。

【0125】

式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ブチル、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0126】

いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下による構造、

【化39】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^２、Ｒ^５、及びＲ^６は、上記の式Ｉ及びＩＶに定義されるとおりであり、
Ｒ^７は、Ｆ、オキソ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。

【0127】

いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖの構造、

【化40】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^５、及びＲ^６は、式Ｉに上述されるとおりである。

【0128】

式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_２－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、又はイソペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、プロピル、又はイソブチルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。

【0129】

式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－アルキルは、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２アルキルは、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２アリールは、－ＣＨ_２－Ｐｈである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－ヘテロアリールは、－ＣＨ_２－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジルである。

【0130】

式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、アルコキシ、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ－ヘテロアリール、又は－ＮＨ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ、アルコキシ、又はＯ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ又はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨ又はＯ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｏ－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ_１－５アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、Ｃ_２－５アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＥｔ、ＯＰｒ、又はＯｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ＯＥｔである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換されたＣ_２－５アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換されたエチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択で、オキソ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換されたプロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）である。

【0131】

式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_２－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、アルキルＥｔ、Ｐｒ、又はｉＰｒ。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣＦ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。

【0132】

式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、アラルキル、ヘテロアラルキルである。いくつかでは、Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ（Ｏ）アリール又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0133】

式Ｖのいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ブチル、又はｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅ又はＥｔである。いくつかの実施形態では、Ｃ_１－５アルキルは、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。

【0134】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＡの構造、

【化41】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^５、及びＲ^６は、式Ｉに上述されるとおりである。

【0135】

式ＶＡのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アルキルである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－アルキルは、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２アルキルは、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２アリールは、－ＣＨ_２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、－ＣＨ_２－ヘテロアリールは、－ＣＨ_２－ピリジルである。

【0136】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表7-4】

【表7-5】

【表7-6】

【表7-7】

【表7-8】

【0137】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の化合物）は、

【表8-1】

【表8-2】

【0138】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、表７の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表７に列挙された化合物のうちのいずれかの立体異性体又は薬学的に許容される塩である。

【表9-1】

【表9-2】

【表9-3】

【0139】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表１０の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表１０に列挙された化合物の立体異性体又は薬学的に許容される塩である。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表１１の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表１１に列挙された化合物の立体異性体又は薬学的に許容される塩である。

【0141】

化合物の薬学的に許容される誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグが挙げられる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アミン塩、例えば、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェンエチルアミン、１－パラ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば、これらに限定されないが、リチウム、カリウム、及びナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、これらに限定されないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム；遷移金属塩、例えば、これらに限定されないが、亜鉛；並びに無機塩、例えば、これらに限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム；また、これらに限定されないが、ミネラル酸の塩、例えば、これらに限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩；並びに有機酸の塩、例えば、これらに限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、及びフマル酸塩が含まれる。薬学的に許容されるエステルには、これらに限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸を含むがこれに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルが含まれる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、これらに限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルである。薬学的に許容されるエノールエステルには、これらに限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体が含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルである。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、１つ以上の溶媒若しくは水分子、又は１～約１００、若しくは１～約１０、又は１～約２、３、若しくは４の溶媒若しくは水分子を有する化合物の複合体である。

【0142】

本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）は、キラル中心を含み得る。そのようなキラル中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置のいずれかであってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、又は立体異性体若しくはジアステレオマー混合物であってもよい。化合物がインビボでエピマー化される実施形態では、その（Ｒ）形態の化合物の投与は、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等である。

【0143】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式、ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）は、約１００ｍＭ未満、約１０ｍＭ未満、約１ｍＭ未満、約０．１ｍＭ未満、約０．０１ｍＭ未満、約０．００１ｍＭ未満、約０．０００１ｍＭ、又は約０．００００１ｍＭ未満の阻害定数（Ｋｉ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０^－５～約１０^－１３Ｍ、例えば、約１０^－５、約１０^－６、約１０^－７、約１０^－８、約１０^－９、約１０^－１０、約１０^－１１、約１０^－１２、約１０^－１３Ｍの範囲内の阻害定数を有する。「阻害定数」という用語は、半数阻害濃度の酵素を産生するために必要とされる阻害剤の濃度を示す。

【0144】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、約１００ｍＭ未満、約１０ｍＭ未満、約１ｍＭ未満、約０．１ｍＭ未満、約０．０１ｍＭ未満、約０．００１ｍＭ未満、約０．０００１ｍＭ未満、又は約０．００００１ｍＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１μＭ～約５００μＭの範囲内のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．１～約１０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約５００ｎｍ～約１μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１００μＭ、約１００μＭ～約５００μＭ、約５００μＭ～約１ｍＭ、又は約１ｍＭ～約１００ｍＭの範囲内のＩＣ５０を有する。本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、半数阻害濃度（すなわち、特定の生物学的又は生化学的機能を阻害することにおける物質の効力の尺度）である。ＩＣ５０は、当該技術分野で既知の標準的な阻害アッセイを使用して決定され得る。例えば、いくつかの実施形態では、小分子阻害剤のＩＣ５０は、ＦＲＥＴベースのペプチド基質の切断を測定することによって決定され得る。ＦＲＥＴベースのペプチド基質は、例えば、配列Ｍｃａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｄａｐ（Ｄｎｐ）－Ａｌａ－Ａｒｇ－ＮＨ_２（配列番号１０）を有するＡｎａｓｐｅｃ ＡＳ－２７０７７であってもよく、式中、Ｍｃａは、７－メトキシ－クマリン－４－イル酢酸－２，４－ジニトロフェニル－リジンを表し、Ｄａｐ（Ｄｎｐ）は、Ｎ^β－２，４－ジニトロフェニル－Ｌ－ジ－アミノプロピオン酸を表す。

【0145】

医薬組成物
本開示の１つ以上の化合物を含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式、ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。薬学的に許容される担体及び賦形剤の非限定的なリストは、Ａｄｅｊａｒｅ，Ａ．（Ｅｄ．）（２０２０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒに開示されており、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0146】

医薬組成物は、従来の薬学的に許容される賦形剤及び添加剤、並びに従来的な技術を使用して調製することができる。そのような薬学的に許容される賦形剤及び添加剤には、これらに限定されないが、非毒性の適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、香味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。

【0147】

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の阻害剤の濃度は、約１ナノモル～約１マイクロモル、約１マイクロモル～約１ミリモル、約１ミリモル～約１モルの範囲である。いくつかの実施形態では、阻害剤の濃度は、約１０マイクロモル、約２５マイクロモル、約５０マイクロモル、約７５マイクロモル、約１００マイクロモル、約２５０マイクロモル、又は約５００マイクロモルである。

【0148】

医薬組成物は、全身的又は局所的に投与するために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜的、局所的、吸入を介して、頬側投与を介して、胸腔内、静脈内、動脈内、胃内、鼻、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、髄腔内、及び関節内又はそれらの組み合わせによる投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与のための製剤化され得る。

【0149】

経口投与については、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤を用いる従来的な手段によって調製された錠剤、カプセル、又はトローチの形態を取ることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体として製剤化される。液体調製物は、例えば、エリキシル、溶液、シロップ、又は懸濁液の形態を取ることができるか、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルとの構成のための乾燥生成物として提示することができる。経口投与はまた、腸内組織において薬剤の著しい活性がある場合、消化器条件下で活性を維持する酸安定剤、錠剤の腸溶性コーティングなどを含み得る腸溶性製剤も含む。

【0150】

注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体中の溶液若しくは懸濁液に好適な固体形態、又はエマルションのいずれかとして、従来の形態で調製することができる。注射剤、溶液、及びエマルションはまた、１つ以上の賦形剤を含み得る。賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールが挙げられる。更に、所望される場合、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性エンハンサー、及び例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレート、及びシクロデキストリンなどの他のものなどの、少量の非毒性補助物質を含み得る。

【0151】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与のために製剤化される。多数の送達装置が、留置カテーテル、ドロッパー、単位用量容器、スクイーズボトルポンプスプレー、エアレス及び防腐剤フリースプレー、圧縮空気ネブライザー、定量吸入器、送気装置、並びに加圧定量吸入器などの鼻腔内投与のために利用可能である。装置は、送達の精度、用量再現性、費用、及び使いやすさが異なる。現在、定量システムは、最大の用量精度及び再現性を提供する。

【0152】

治療方法
本開示は、対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法に関し、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）又はその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における炎症性腸疾患又は障害を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）又はその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患又は障害は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎、顕微鏡的大腸炎、及び膠原線維性大腸炎を治療するために使用され得る。

【0154】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）又はその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、消化器（ＧＩ）がんである。ＧＩがんは、例えば、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、及び肛門がんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、腺がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、家族性大腸がん（ＦＣＣ）、又は若年性ポリポーシスなどの大腸がんである。がんは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶ（すなわち、転移性）であり得る。

【0155】

いくつかの実施形態では、本開示は、全身性細菌感染症を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を提供し、方法は、対象に、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）又はその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、全身性細菌感染症は、全身性組織感染症である。いくつかの実施形態では、全身性細菌感染症は、心内膜炎又は尿路感染症である。いくつかの実施形態では、全身性細菌感染症は、敗血症である。

【0156】

開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の病原性細菌株によってコロニー形成される。コロニー形成は、急性感染をもたらすか、又は慢性感染をもたらし得る。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及び／又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓである。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓの株、又はコラゲナーゼＣｏｌＡを発現するＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株である。いくつかの実施形態では、病原性細菌株は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株である。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃａｌｉｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ及びＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＥＴＢＦ）の腸管毒素原性株によってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、２つ以上のＥＴＢＦ株でコロニー形成される。いくつかの実施形態では、ＥＴＢＦでコロニー形成された対象は、１つ以上のＮＴＢＦ株でもコロニー形成される。いくつかの実施形態では、コロニー形成は、１つ以上のＥＴＢＦ株によるものである。いくつかの実施形態では、対象は、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓによってコロニー形成される。いくつかの実施形態では、対象は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによってコロニー形成される。

【0157】

いくつかの実施形態では、対象における疾患又は障害を治療又は予防するための方法は、ＢＦＴ毒素を発現するＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓの株、ゼラチナーゼＧｅｌＥを発現するＥ．ｆａｅｃａｌｉｓの株、又はコラゲナーゼＣｏｌＡを発現するＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの株の病原性効果を減少させる、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＢ－１、式ＩＣ、式ＩＣ－１、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式Ｖ、又は式ＶＡの化合物）を対象に投与することを含む。

【0158】

いくつかの実施形態では、対象における疾患又は障害を治療又は予防するための方法は、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及びＧｅｌＥのうちの１つ以上に結合し、かつ／又はそれを阻害する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０^－５～約１０^－１３Ｍ、例えば、約１０^－５、約１０^－６、約１０^－７、約１０^－８、約１０^－９、約１０^－１０、約１０^－１１、約１０^－１２、約１０^－１３Ｍの範囲内の阻害定数で、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥに結合する。いくつかの実施形態では、対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法は、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／若しくはＧｅｌＥの阻害剤又はその医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のうちのいずれか１つと少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＢＦＴは、配列番号２～４のうちのいずれか１つと少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも約９７％、又は少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧｅｌＥは、配列番号６と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣｏｌＡは、配列番号８と少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む。

【0159】

本開示の方法のいくつかの実施形態では、化合物を投与することは、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を低減及び／又は排除する。本開示の方法のいくつかの実施形態では、化合物を投与することは、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を低減する。本開示の方法のいくつかの実施形態では、化合物を投与することは、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を排除する。いくつかの実施形態では、化合物を投与することは、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を実質的に排除する。いくつかの実施形態では、化合物の投与は、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥのうちの少なくとも１つの活性を完全に排除する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥの阻害剤）を投与することは、対象における病原性細菌の数を低減する。いくつかの実施形態では、化合物を投与することは、対象における病原性細菌によって引き起こされる感染を排除する。いくつかの実施形態では、病原性細菌は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓのうちの１つ以上である。

【0160】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、短期間の水様性下痢（例えば、コレラによる）、短期間の血性下痢（例えば、赤痢）、及び持続性の下痢（例えば、１４日を超えて持続する）などの下痢性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、消化器（ＧＩ）がんである。ＧＩがんは、例えば、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、及び肛門がんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、腺がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、家族性大腸がん（ＦＣＣ）、又は若年性ポリポーシスなどの大腸がんである。がんは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶ（すなわち、転移性）であり得る。

【0161】

いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の疾患又は障害を有する（又は有する疑いがある）。いくつかの実施形態では、対象は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患又は障害を有する（又は有する疑いがある）。いくつかの実施形態では、対象は、短期間の水様性下痢（例えば、コレラによる）、短期間の血性下痢（例えば、赤痢）、及び持続性の下痢（例えば、１４日を超えて持続する）などの下痢性疾患を有する（又は有する疑いがある）。いくつかの実施形態では、対象は、消化器（ＧＩ）がんを有する。ＧＩがんは、例えば、食道がん、胆嚢がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、及び肛門がんであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、腺がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、家族性大腸がん（ＦＣＣ）、又は若年性ポリポーシスなどの大腸がんを有する。がんは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶ（すなわち、転移性）であり得る。

【0162】

いくつかの実施形態では、対象は、霊長類、有蹄類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ）、家畜のペット、又は家畜哺乳動物などの哺乳動物である。いくつかの場合、対象は、ウサギ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ネコ、又はイヌから選択される哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、雄であっても、雌であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳超、約２５歳超、約３５歳超、約４５歳超、約５５歳超、約６５歳超、約７５歳超、又は約８５歳超である。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳未満、約１６歳未満、約１４歳未満、約１２歳未満、約１０歳未満、約８歳未満、約６歳未満、約５歳未満、約４歳未満、約３歳未満、約２歳未満、約１歳未満、又は約６ヶ月齢未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳未満である。

【0163】

本開示の方法のいくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜的、局所的、吸入を介して、頬側投与を介して、胸腔内、静脈内、動脈内、胃内、鼻、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、髄腔内、及び関節内又はそれらの組み合わせにより、対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、錠剤又はカプセルで投与される。いくつかの実施形態では、錠剤又はカプセルは、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、液体製剤として投与される。いくつかの実施形態では、液体製剤は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、対象に静脈内投与される。

【0164】

本明細書に記載される医薬組成物は、治療有効用量で投与され得る。本明細書で使用される場合、「治療有効用量」は、患者における疾患又は障害の徴候又は症状を緩和するなど、意図される治療目的を達成するのに十分な用量を意味する。本発明における化合物の治療有効量は、達成されるべき特定の目標、治療されている患者の年齢及び身体状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の性質、並びに用いられる特定の化合物によって変化する。例えば、小児又は新生児に投与される本発明の化合物の治療有効量は、健全な医学的判断に従って比例的に低減される。したがって、本発明の化合物の有効量は、所望の効果を提供する最小量である。

【0165】

投与される化合物の量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与経路、所望の利益が予防的又は治療的であるか、患者の治療されている適応症の重症度並びに年齢及び体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などを含む、様々な要因に依存する。有効用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0166】

有効用量は、インビトロアッセイから最初に推定され得る。例えば、動物で使用するための初期投与量は、インビトロアッセイで測定される場合に、特定の化合物のＩＣ５０以上の活性化合物の循環血液又は血清濃度を達成するために製剤化され得る。特定の化合物の生物学的利用能を考慮して、このような循環血液、血清、又は腸内濃度を達成するために投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。ガイダンスについては、Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１－４６，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、及びその中で引用される参考文献を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0167】

初期投与量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定され得る。上述の様々な疾患を治療又は予防するための化合物の有効性の試験に有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。

【0168】

投与量は、典型的には、約０．０００１又は０．００１又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるが、他の要因の中でも、化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式、及び上で議論される様々な要因に応じて、より高く又は低くすることができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される化合物の用量は、すべての範囲及びその間の値を含む、１日当たり約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量及び間隔は、治療又は予防効果を維持するのに十分な化合物の血漿レベルを提供するために個別に調整され得る。局所局所（ｌｏｃａｌ ｔｏｐｉｃａｌ）投与などの局所投与又は選択的取り込みの場合、活性化合物の有効局所濃度は、血漿濃度とは関連付けられない。当業者は、過度の実験をすることなく、効果的な局所投与量を最適化することができる。

【0169】

阻害剤（又はそれを含む医薬組成物）は、１日１回、週１回、又は１日若しくは週に複数回（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）投与され得る。投与頻度は、とりわけ、治療されている適応症及び処方医師の判断に依存し得る。治療有効量の化合物による対象の治療は、単一の治療を含み得るか、又は好ましくは、一連の治療を含み得る。別の実施例では、対象は、慢性状態又は疾患の状況で数年間毎日治療され得る。また、治療に使用される有効投与量は、特定の治療過程にわたって増加又は減少し得ることも理解されるであろう。

【0170】

本明細書に引用される各すべての特許、特許出願、及び刊行物の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示は特定の実施形態への参照を含むが、本開示の他の実施形態及び変形は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのこのような実施形態及び同等の変形を含むと解釈されることが意図される。

【0171】

本開示の番号付けされた実施形態：
１．式ＩＢ又はＩＣの化合物、

【化42】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１が、任意選択で、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２が、Ｈ、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－ＣＨ_２ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^３ａが、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ^５が、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールである、式ＩＢ又はＩＣの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0172】

１ａ．式ＩＢ又はＩＣの化合物、

【化43】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、－アルキレン－ＮＨ_２、－アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｓ－アラルキル、又は－アルキレン－Ｓ－ヘテロアラルキルであり、Ｒ^１が、任意選択で、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されており、
Ｒ^２が、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）アラルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｏ－アラルキルであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^３ａが、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ^５が、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎが、０～３の整数である、式ＩＢ又はＩＣの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0173】

２．式ＩＢの化合物が、式ＩＢ－１又はＩＣ－１の構造、

【化44】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は１ａに記載の化合物。

【0174】

３．Ｘが、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－である、実施形態１、１ａ、又は２に記載の化合物。

【0175】

４．Ｃ_１－５アルキルが、メチル又はエチルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

【0176】

５．Ｘが、－ＮＨ－である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。

【0177】

６．Ｙが、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、又は－ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。

【0178】

７．Ｙが、－ＯＨである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0179】

８．Ｒ^１が、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＯＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）－ＳＣＨ_２－ヘテロアリール、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、フェニルが、任意選択で、－ＯＨ、－ＯＭｅ、ハロゲン、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、又は－ＣＦ_３から選択される１つ以上の基で置換されている、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0180】

９．Ｒ^１が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、

【化45】

、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－（３－インドリル）、－ＣＨ_２－（４－イミダゾリル）、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、

【化46】

、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２－（３－ピリジル）、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２－（４－ピリジル）、又は－ＣＨ（ＣＨ_３）ＳＣＨ_２ＣＦ_３である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0181】

１０．Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、－アルキレン－Ｓ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0182】

１１．Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、又はアラルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0183】

１２．Ｒ^１が、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＯＨ、アルキレン－Ｏ－アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0184】

１３．Ｒ^１が、Ｈ又はアルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0185】

１４．Ｒ^１が、アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0186】

１５．Ｒ^１が、Ｈである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。

【0187】

１６．アルキルが、Ｃ_１－６アルキルである、実施形態１０～１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0188】

１７．アルキルが、イソブチル又はエチル基である、実施形態１０～１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0189】

１７ａ．アルキルが、エチル基である、実施形態１０～１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0190】

１８．Ｒ^２が、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである、実施形態１～１７ａのいずれか１つに記載の化合物。

【0191】

１８ａ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールである、実施形態１ａ～１７ａのいずれか１つに記載の化合物。

【0192】

１９．Ｒ^２が、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールである、請求項１ａ～１８のいずれか１つに記載の化合物。

【0193】

２０．ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールである、実施形態１８、１８ａ、及び１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0194】

２１．ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の化合物。

【0195】

２２．ヘテロアリールが、ピリジル、チアゾイル、オキサゾリル、又はインドリルである、実施形態１８、１８ａ、及び１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0196】

２３．ヘテロアリールが、３－ピリジル又は５－インドリルである、実施形態１８、１８ａ、及び１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0197】

２３ａ．ヘテロアリールが、３－ピリジルである、実施形態１８、１８ａ、及び１９のいずれか１つに記載の化合物。

【0198】

２４．ｎが、１又は２である、実施形態１ａ～２３ａのいずれか１つに記載の化合物。

【0199】

２４ａ．ｎが、２である、実施形態１ａ～２３ａのいずれか１つに記載の化合物。

【0200】

２５．Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６であり、アルキレンが、任意選択で、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換されている、実施形態１～２４ａのいずれか１つに記載の化合物。

【0201】

２６．Ｒ^３が、－ＯＨ又はアルコキシである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。

【0202】

２６ａ．Ｒ^３が、－ＯＨである、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。

【0203】

２７．アルコキシが、－ＯＣＨ_３である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。

【0204】

２８．アルキレンが、Ｃ_１－３アルキレンである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。

【0205】

２９．アルキレンが、メチレン又はエチレンである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。

【0206】

３０．Ｒ^５が、Ｈ、アラルキル、又はヘテロアラルキルである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0207】

３０ａ．アラルキルが、－ＣＨ_２アリールである、実施形態３０に記載の化合物。

【0208】

３０ｂ．アラルキルが、－ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態３０又は３０ａに記載の化合物。

【0209】

３０ｃ．ヘテロアラルキルが、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである、実施形態３０～３０ｂのいずれか１つに記載の化合物。

【0210】

３１．Ｒ^６が、Ｈ又はアルキルである、実施形態１～３０ｃのいずれか１つに記載の化合物。

【0211】

３１ａ．アルキルが、アラルキル又はヘテロアラルキルである、実施形態３１に記載の化合物。

【0212】

３１ｂ．アラルキルが、－ＣＨ_２アリールである、実施形態３１ａに記載の化合物。

【0213】

３１ｃ．アラルキルが、－ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態３１ａ又は３１ｂに記載の化合物。

【0214】

３１ｄ．ヘテロアラルキルが、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである、実施形態３１ａ～３１ｃのいずれか１つに記載の化合物。

【0215】

３２．式ＩＶの化合物、

【化47】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^２が、アルキルであり、
Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アリール、又は－Ｏ－ヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５が、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールである、式ＩＶの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0216】

３２ａ．式Ｖの化合物、

【化48】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^２が、Ｈ、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールである、式Ｖの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0217】

３２ｂ．式Ｖの化合物、

【化49】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－、又は－Ｏ－であり、
Ｙが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－、又は－Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）－である場合、Ｙは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、又は－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）であり、
Ｘが－Ｏ－である場合、ＹはＨであり、
Ｒ^２が、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリール、又は－ＣＨ_２－ハロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、アルキル、－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、ハロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、それらの各々が、任意選択で置換されており、
Ｒ^５が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）アラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎが、０～３の整数である、式Ｖの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0218】

３３．Ｘが、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｃ_１－５アルキル）－である、実施形態３２、３２ａ、又は３２ｂのいずれか１つに記載の化合物。

【0219】

３４．Ｃ_１－５アルキルが、メチル又はエチルである、実施形態３２、３２、３２ｂ、及び３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0220】

３５．Ｘが、－ＮＨ－である、実施形態３２～３４のいずれか１つに記載の化合物。

【0221】

３６．Ｙが、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、又は－ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態３２～３５のいずれか１つに記載の化合物。

【0222】

３７．Ｙが、－ＯＨである、実施形態３２～３６のいずれか１つに記載の化合物。

【0223】

３７ａ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、実施形態３２～３７のいずれか１つに記載の化合物。

【0224】

３７ｂ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態３７ａに記載の化合物。

【0225】

３７ｃ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－アルキル、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである、実施形態３２ａ～３７のいずれか１つに記載の化合物。

【0226】

３７ｄ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２－Ｐｈ、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、又は－ＣＨ_２－（３－ピリジル）である、実施形態３２ａ～３７ｃのいずれか１つに記載の化合物。

【0227】

３８．Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、－Ｏ－ハロアルキル、－Ｏ－アラルキル、－Ｏ－ヘテロアラルキル、－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、アルキル、又は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６であり、アルキレンが、任意選択で、Ｆ、オキソ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールで置換されている、実施形態３２～３７のいずれか１つに記載の化合物。

【0228】

３９．Ｒ^３が、－ＯＨ、アルコキシ、又は－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６である、実施形態３２～３８のいずれか１つに記載の化合物。

【0229】

４０．アルコキシが、－ＯＣＨ_３である、実施形態３２～３９のいずれか１つに記載の化合物。

【0230】

４１．アルキレンが、Ｃ_１－３アルキレンである、実施形態３２～３８のいずれか１つに記載の化合物。

【0231】

４２．アルキレンが、メチレン又はエチレンである、実施形態３２～３８のいずれか１つに記載の化合物。

【0232】

４２ａ．－Ｏ－アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６が、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６である、実施形態３９に記載の化合物。

【0233】

４３．Ｒ^５が、Ｈ又はアラルキル又はヘテロアラルキルである、実施形態３２～４２ａのいずれか１つに記載の化合物。

【0234】

４３ａ．アラルキルが、－ＣＨ_２アリールである、実施形態４３に記載の化合物。

【0235】

４３ｂ．アラルキルが、－ＣＨ_２Ｐｈである、実施形態４３又は４３ａに記載の化合物。

【0236】

４３ｃ．Ｐｈが、任意選択で、１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせで置換されている、実施形態４３ｂに記載の化合物。

【0237】

４３ｄ．アラルキルが、

【化50】

からなる群から選択される、実施形態４３ｂ又は４３ｃに記載の化合物。

【0238】

４３ｅ．アラルキルが、

【化51】

である、実施形態４３ｂ又は４３ｃに記載の化合物。

【0239】

４３ｆ．アラルキルが、

【化52】

である、実施形態４３ｂ又は４３ｃに記載の化合物。

【0240】

４３ｇ．ヘテロアラルキルが、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである、実施形態４３～４３ｅのいずれか１つに記載の化合物。

【0241】

４３ｈ．ヘテロアラルキルが、

【化53】

である、実施形態４３～４３ｅのいずれか１つに記載の化合物。

【0242】

４４．Ｒ^６が、Ｈ又はアルキルである、実施形態３２～４３のいずれか１つに記載の化合物。

【0243】

４５．式ＩＶの化合物が、以下による構造、

【化54】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^２が、アルキルであり、
Ｒ^５が、Ｈ、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
Ｒ^７が、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールである、実施形態３２に記載の化合物。

【0244】

４５ａ．式Ｖの化合物が、以下による構造、

【化55】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^２が、アルキル、－ＣＨ_２－アリール、又は－ＣＨ_２－ヘテロアリールであり、
Ｒ^５が、Ｈ、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールである、実施形態３２ａに記載の化合物。

【0245】

４５ｂ．式Ｖの化合物が、以下による構造、

【化56】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ^２が、アルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－アリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり、
Ｒ^５が、Ｈ、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、又はアリールであり、
ｎが、０～３の整数である、実施形態３２ｂに記載の化合物。

【0246】

４６．Ｒ^２が、Ｃ_１－５アルキルである、実施形態４５、４５ａ、又は４５ｂに記載の化合物。

【0247】

４６ａ．Ｒ^２が、Ｃ_１－５アルキル、－ＣＨ_２Ｐｈ、又は－ＣＨ_２ピリジルである、実施形態４５ａ又は４５ｂに記載の化合物。

【0248】

４６ｂ．Ｒ^２が、Ｃ_１－５アルキル、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ピリジルである、実施形態４５ｂに記載の化合物。

【0249】

４６ｃ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、実施形態４５、４５ａ、又は４５ｂに記載の化合物。

【0250】

４６ｄ．Ｒ^２が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、実施形態４５、４５ａ、又は４５ｂに記載の化合物。

【0251】

４７．Ｒ^２が、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、又はｓＢｕである、実施形態４５、４５ａ、又は４５ｂに記載の化合物。

【0252】

４７ａ．Ｒ^５が、－ＣＨ_２アリール又は－ＣＨ_２ヘテロアリールである、実施形態４５ａ～４７のいずれか１つに記載の化合物。

【0253】

４７ｂ．－ＣＨ_２アリールが、

【化57】

からなる群から選択される、実施形態４７ａに記載の化合物。

【0254】

４７ｃ．－ＣＨ_２アリールが、

【化58】

である、実施形態４７ａ又は４７ｂに記載の化合物。

【0255】

４７ｄ．－ＣＨ_２アリールが、

【化59】

である、実施形態４７ａ～４７ｃのいずれか１つに記載の化合物。

【0256】

４７ｅ．－ＣＨ_２ヘテロアリールが、－ＣＨ_２ピリジル又は－ＣＨ_２チオフェニルである、実施形態４７ａ～４７ｄのいずれか１つに記載の化合物。

【0257】

４７ｆ．－ＣＨ_２ヘテロアリールが、

【化60】

である、実施形態４７ａ～４７ｅのいずれか１つに記載の化合物。

【0258】

４７ｇ．Ｒ^６が、Ｈである、実施形態４５～４７ｆのいずれか１つに記載の化合物。

【0259】

４７ｈ．ｎが、１又は２である、実施形態４５ｂに記載の化合物。

【0260】

４７ｉ．ｎが、１である、実施形態４５ｂに記載の化合物。

【0261】

４８．表１０の化合物による構造を有する、実施形態１に記載の化合物。

【0262】

４９．式Ｉの化合物が、以下による構造、

【化61】

を有する、実施形態１又は１ａに記載の化合物。

【0263】

４９ａ．式Ｉの化合物が、以下による構造、

【化62】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有する、実施形態１又は１ａに記載の化合物。

【0264】

５０．化合物が、以下による構造、

【化63-1】

【化63-2】

又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を有する、実施形態３２、３２ａ、又は３２ｂに記載の化合物。

【実施例】

【0265】

本開示は、以下の実施例を参照することにより、更に詳細に説明される。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されており、別段の指定がない限り、限定することを意図するものではない。したがって、本開示は、決して以下の実施例に限定されるものとして解釈されるべきではないが、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる、いかなる及びすべての変形も包含するものとして解釈されるべきである。

【0266】

更なる説明なしに、当業者は、前述の説明及び以下の例示的な実施例を使用して、本開示の化合物を作製及び利用し、特許請求される方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の作業実施例は、好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分をいかなる方法によっても制限するものとは解釈されない。

【表10】

【0267】

実施例１
（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）－４－メチルペンタンアミド（１）の合成

【化64】

【0268】

メチルＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｄ－ロイシン酸（３）の合成：０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチルＤ－ロイシン酸・ＨＣｌ（１．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８３３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．２６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ_２雰囲気下で添加した。ＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、メチルＮ（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｄ－ロイシン酸（３；８００．０ｍｇ、４６％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（Ｒ_ｆ：０．６）；ＬＣＭＳ：９８．５６％，ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝５．９３，８．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0269】

メチルＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（５）の合成：室温でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｄ－ロイシン酸（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．４０ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて、３－（ブロモメチル）ピリジン・ＨＢｒ（１．２０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機混合有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルＮ（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（５；７５０ｍｇ、５８．５％）を無色の粘着性のある液体として得た。ＴＬＣ：５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．２）；ＬＣＭＳ：９５％，ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．６７，４．８０，７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．５１（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0270】

Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（６）の合成：０℃でメチルＮ（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（１．２５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量；５つのうちの２つのバッチから）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）、続いて、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、ＲＭを室温に到達させ、９０℃で１３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応物をモニタリングし、反応の完了後に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、１０分間撹拌し、濾過して、Ｎ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（６；１．０ｇ、８３％）を茶色の固体として得た。ＴＬＣ：５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．１）．ＬＣＭＳ：９３．７％，ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １２．７６－１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．５６（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．６２（ｍ，３Ｈ）．

【0271】

（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（４－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（７）の合成：０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、６当量）、続いて、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、３当量、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加し、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ_２ＯＢｕ－ｔ．ＨＣｌ（１．２７ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温に加温し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（４－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（７；１．０ｇ、８７．７％）を無色の粘着性のある液体として得た。ＴＬＣ：５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．２）；ＬＣＭＳ：９６．６％，ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．７０－１０．７３（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８６（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）．

【0272】

（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）－４－メチルペンタンアミド（１）の合成：０℃のＤＣＭ中の（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（４－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＢｒ_３（３．５０ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、２．５当量、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加し、ＲＭを室温に加温し、５５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応物をモニタリングし、反応の完了後に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、１０分間撹拌し、濾過して、粗固体を得ると、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）－４－メチルペンタンアミド（１；２５．０ｍｇ、５．７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ：８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．３）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．４４－１１．０２（ｍ，２Ｈ），８．８７－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，４．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．８６，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．６５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：９９．３４％の純度、ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；（カラム；Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ－Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ：１．８４分、Ａ：２．５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ：９９．８５％の純度；（カラム；Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ－１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ：４．２８分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ）。キラルＨＰＬＣ：＞９９．９％の純度；カラム：Ｃｈｉｌａｌｐａｋ－ＩＡ（２５０ｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、ＲＴ：４．５６分、移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、流量：０．７００ｍｌ／分。

【0273】

実施例２
（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－メチル－２－（（４－（メチルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（４１）の合成

【化65】

【0274】

メチルＮ－（（４－（メトキシスルホンアミド）フェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（２）の合成：０℃のピリジン（５ｍＬ）中のメチルＮ（（４－アミノフェニル）－スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量；合成については、以下の実施例４９を参照されたい）の撹拌溶液に、塩化メシル（１６０ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温にし、次いで、室温で１時間撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、水を添加し、ＲＭをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルＮ－（（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（３００．０ｍｇ、４９．７％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ：５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．６）；ＬＣＭＳ：９５．１１％，ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１６．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0275】

Ｎ－（（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（３）の合成：ＴＨＦ：水（２：１、３ｍＬ）中のメチルＮ－（（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（３００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で６時間撹拌した。出発材料の消費後、揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（２７０．０ｍｇ、９２．７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．２），ＬＣＭＳ：９８．０９％，ｍ／ｚ＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １２．８３－１２．９０（ｍ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0276】

（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－２－（（４－（メチルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（４）の合成：０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（２５０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（３５４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＲＴに加温し、１４時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－２－（（４－（メチルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）－スルホンアミド）ペンタンアミド（７０．０ｍｇ、２４．２％）を淡い茶色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．３）；ＬＣＭＳ：８５．７％，ｍ／ｚ＝５２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），１０．３６－１０．４１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，３Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．６７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１８（ｍ，２Ｈ），．１．１３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0277】

（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－メチル－２－（（４－（メチルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（４１）の合成：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－メチル－２－（（４－メチルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）ペンタンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ_３（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。ＲＭを、減圧下で濃縮して、粗固体を得ると、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－メチル－２－（（４－（メチルスルホンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）－スルホンアミド）ペンタンアミド（４１；１０．０ｍｇ、１６．１％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ_，４００ＭＨｚ）：δ ８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：９９．３８％，ｍ／ｚ＝４７０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；（カラム；ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ：１．９４分、Ａ：水中２．５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ：９９．９２％；（カラム；Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ－１８；４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ：４．６６分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ。

【0278】

実施例３
（Ｒ）－２－（（４－ホルムアミド－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）－スルホンアミド）－Ｎ－ヒドロキシ－４－メチルペンタンアミド（４９）の合成

【化66】

【0279】

メチル（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｄ－ロイシン酸（３）の合成：０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチルＤ－ロイシン酸塩酸塩（１．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、トリエチルアミン（２．７８ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、５当量）、続いて、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．２８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。ＲＭを、室温で４時間撹拌した。水を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｄ－ロイシン酸（９００．０ｍｇ、４９．７％）を茶色の固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（Ｒ_ｆ：０．５）；ＬＣＭＳ：８０．４１％，ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ８．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．７９（ｍ，３Ｈ）．

【0280】

メチルＮ－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（５）の合成：室温でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル（（４－メトキシフェニル）スルホニル）－Ｄ－ロイシン酸（５００ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＣＳ_２ＣＯ_３（１．４８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３当量）、続いて、３－（ブロモメチル）ピリジン・ＨＢｒ（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルＮ－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（４４５．０ｍｇ、６９．８％）を茶色の固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（Ｒ_ｆ：０．３）；ＬＣＭＳ：９３．８％，ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４９－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．５５（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0281】

メチルＮ－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（６）の合成：ＭｅＯＨ：水（１：１、２０ｍＬ、５つのうち２つのバッチ）中のメチルＮ（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（７９４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（７６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られたＲＭを、７０℃に２時間加熱した。ＲＭをセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチルＮ－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（１．４８ｇ、８０％）をゴム状の液体として得た。ＴＬＣ：５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．５）．ＬＣＭＳ：９５．４％，ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ８．５０－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，４．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．４９（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0282】

メチルＮ－（（４－ホルムアミドフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（７）の合成：室温でのギ酸（１ｍＬ）中のメチルＮ（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、分子篩（１００ｍｇ）を添加し、ＲＭを６０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルＮ（（４－ホルムアミドフェニル）－スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（１００．０ｍｇ、９４％）を淡い茶色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．６）；ＬＣＭＳ：９８．２％，ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．５１－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４９（ｍ，３Ｈ），．１．４９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．５８－０．６４（ｍ，３Ｈ）．

【0283】

Ｎ－（（４－ホルムアミドフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（８）の合成：ＴＨＦ：水（２：１、１．８ｍＬ）中のメチルＮ－（（４－（ホルムアミドフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン酸（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量；７つのうちいくつかの合わせたバッチ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加し、得られたＲＭを６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４－ホルムアミドフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（３００．０ｍｇ、５１．７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．２），ＬＣＭＳ：９９．４％，ｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １２．６３－１２．８８（ｍ，１Ｈ），１０．４８－１０．６１（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，７．６９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0284】

（Ｒ）－２－（（４－ホルムアミド－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）－スルホンアミド）－Ｎ－ヒドロキシ－４－メチルペンタンアミド（４９）の合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（４－ホルムアミドフェニル）スルホニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－Ｄ－ロイシン（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量、８つの合わせたバッチ）の撹拌溶液を、０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（７０３ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２３８ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。ＲＭを、０℃で１５分間撹拌し、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（８５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。このＲＭを室温に加温し、６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（３０％変換）によりモニタリングした。ＨＡＴＵ（１．４０６ｇ、３．６９９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９５２ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、６．０当量）、及びＮＨ_２ＯＨ－ＨＣｌ（４２５ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＲＭに水（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３００ｍｇの粗固体を得ると、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－２－（（４－ホルムアミド－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）スルホンアミド）－Ｎ－ヒドロキシ－４－メチルペンタンアミド（４９；１２．０ｍｇ）を無色のシロップとして得た。ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒ_ｆ：０．２）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．７９－１１．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４５－１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．８９－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．３０（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．４７（ｍ，３Ｈ），０．７３－０．８１（ｍ，３Ｈ），０．５６－０．６４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：９９．６１％，ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；（カラム；ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ：２．５１分、Ａ：２．５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９５、５／９５、５．７／５、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ：９８．８１％；（カラム；Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ－１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ：４．６１分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ）。

【0285】

実施例４
（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシル－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）フェニル）スルホンアミド）ブタノエート（６０）の合成

【化67】

【0286】

ステップ１：メチル２－（（２－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）ブタノエートの合成：１，２－ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の３－ピリジンエチルアミン（１）（４ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、メチルオキソブタロエート（２）（４．２ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＴＡＢ（１０．４ｇ、６５．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで、室温で１４時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、出発物質の完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗製物を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（（２－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）ブタノエート（３）（８．１ｇ、粗ラセミ化合物）を得た。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ精製により分離し、これにより、ピーク－１（所望の異性体）（４）３．０ｇを無色の液体として、及びピーク－２の望ましくない異性体２．５ｇを無色の液体として得た。

【0287】

ラセミＨＰＬＣ条件：ピーク－１（５．８３１分）及びピーク－２（１１．１９６分）（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ－ＡＤＨ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；｛移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＥｔＯＨ（８５：１５）、流量：１．０ｍＬ／分））。

【0288】

ピーク－１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．４９－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９０－０．７７（ｍ，３Ｈ）．

【0289】

ＬＣＭＳ：９６％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２に対する質量分析による計算値、２２２．２９；質量分析による実測値、２２３．１（カラム；ＥＶＯ Ｃ－１８（３×５０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ：０．１９４分；Ａ：９５０ｍＬのＨ_２Ｏ＋５０ｍＬのＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：１．２ｍＬ／分（勾配）。

【0290】

旋光：［α］_Ｄ ^２５ １８．６４（ｃ ０．２５、ＭｅＯＨ）

【0291】

ピーク－２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．４９－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

【0292】

ＬＣＭＳ：９６％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２に対する質量分析による計算値、２２２．２９；質量分析による実測値、２２３．１（カラム；ＥＶＯ Ｃ－１８（３×５０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ：０．１８８分；Ａ：９５０ｍＬのＨ_２Ｏ＋５０ｍＬのＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：１．２ｍＬ／分（勾配）。

【0293】

旋光：［α］_Ｄ ^２５ －２０．５９（ｃ ０．２５、ＭｅＯＨ）。

【0294】

ステップ３：メチル（Ｒ）－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）フェニル）スルホンアミド）ブタノエートの合成：ピリジン（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－４（４．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃のＴＨＦ（１１ｍｌ）中の４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（８．６４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＢＴＳＡ（９．１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のプレ複合体溶液を添加し、次いで、室温で２．５時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、ピリジンの大部分を減圧下で蒸発させ、反応混合物を、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、回収されたＳＭ上に（１．１ｇ、３６％）の塩基を得た。

【0295】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）

【0296】

ＬＣＭＳ：８９．９％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する質量分析による計算値、３７８．４４；質量分析による実測値、３７９（カラム；Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３×５０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ：１．３５分；Ａ：９５０ｍＬのＨ_２Ｏ＋５０ｍＬのＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：０．５ｍＬ／分（勾配）。

【0297】

ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシル－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）フェニル）スルホンアミド）ブタノエート（６０）の合成：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）フェニル）スルホンアミド）ブタノエート（５）（１．１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１７．６ｍＬのＮａＯＭｅ（７２．５ｍｍｏｌ、２５．０当量、ＭｅＯＨ中３．２Ｍ）及びＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（５．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、２５当量）を室温で添加し、次いで、５５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応物をモニタリングし、反応の完了後に、塩を濾過によって除去し、メタノールを減圧下で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて、凍結乾燥して、４００ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）フェニル）スルホンアミド）ブタンアミド）（６０；６８％）を灰色がかった白色の固体として得た。

【0298】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．０８（ｓ，２Ｈ），８．９８－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）

【0299】

ＬＣＭＳ：９９．７４％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する質量分析による計算値、３７９．４３；質量分析による実測値、３８０（カラム；Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３×５０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ：０．９８分；Ａ：９５０ｍＬのＨ_２Ｏ＋５０ｍＬのＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ中０．５ｍＬのＨＣＯＯＨ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：１．２ｍＬ／分（勾配）。

【0300】

ＨＰＬＣ：９９．９３％（カラム；Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ－１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；｛移動相Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％ＨＣＯＯＨ：Ｂ：ＡＣＮ 流量：１．２ｍＬ／分）；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、２／２、１２／９０、１６／９０）。

【0301】

旋光：［α］_Ｄ ^２５ １１．９４（ｃ ０．０６、ＭｅＯＨ）。

【0302】

実施例５
（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシベンジル）フェニル）スルホンアミド）－３－（チオフェン－２－イル）プロパンアミド（８２）の合成

【化68】

【0303】

メチル（Ｒ）－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート（３）の合成：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－アミノ－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート塩酸塩（１）（１．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシベンズアルデヒド（２）（０．８８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び酢酸（１．６２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ ５当量）を添加し、次いで、６０℃で１６時間撹拌した。更に、０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ_３（０．８５ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した反応混合物は、一部分であり、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、水を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の飽和溶液、及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、メチル（Ｒ）－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート（３）（１．２５ｇ、７５％）を無色の油として得た。

【0304】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：９３．４％，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する質量分析による計算値、３０５．１１；質量分析による実測値、３０６．１

【0305】

メチル（Ｒ）－２－（（４－ヒドロキシル－Ｎ－（４－メトキシベンジル）フェニル）スルホンアミド）－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート（５）の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４）（１．９６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＢＴＳＡ（２．０７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。更に、この反応混合物を、ピリジン（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート（３）（１．２５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、メチル（Ｒ）－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）フェニル）スルホンアミド）－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート（５）（２８０ｍｇ、１５％）を薄い淡い黄色の固体として得た。

【0306】

ＬＣＭＳ：７４．７１％、ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－；Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６Ｓ２に対する質量分析による計算値、４６１．１０；質量分析による実測値、４５９．９

【0307】

（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシベンジル）フェニル）スルホンアミド）－３－（チオフェン－２－イル）プロパンアミド（８２）の合成：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）フェニル）スルホンアミド）－３－（チオフェン－２－イル）プロパノエート（５）（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ_２ＯＨ－ＨＣｌ（６１０ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１５当量）、及びＮａＯＭｅ（４７４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、次いで、０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）フェニル）スルホンアミド）－３－（チオフェン－２－イル）プロパンアミド（８２）（１４０ｍｇ、５１％）を灰色がかった白色の固体として得た。

【0308】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．９４－１０．３８（ｍ，２Ｈ），８．９６－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７０－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ）．

【0309】

ＬＣＭＳ：９８．５４％、ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－；Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６Ｓ_２に対する質量分析による計算値、４６２．０９；質量分析による実測値、４６１．１。（カラム；Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０×５０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ：１．７７分；Ａ：水中０．０２５％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ；勾配プログラム：

【0310】

２．０分で０％Ｂから９８％Ｂ、３．０分まで保持、３．２分でＢ ｃｏｎは０％、最大４．０分、注入量：２．０μＬ；流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃。

【0311】

ＨＰＬＣ：９９．５４％；（カラム；Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ－１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ：７．０３分；Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５；流量：１．２ｍＬ／分。

【0312】

実施例６
２－（（Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（８８；ＢＦ－１４１）の合成

【化69】

【0313】

ステップ１：メチル２－（（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（３）の合成：１，２－ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセテート塩酸塩（１）（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．２７ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）、インドール－５－カルボキシアルデヒド（２）（１．５９ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＳＴＡＢ（２．９０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を、室温１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、水を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）、及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、メチル２－（（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（３）（１．４ｇ、４９％）を無色の油として得た。

【0314】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ）．

【0315】

ＬＣＭＳ：９７．４５％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１８Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_２に対する質量分析による計算値、３１２．１３；質量分析による実測値、３１３．０

【0316】

ステップ２Ａ：４－アセトキシベンゼンスルホン酸（７）の合成：トリエチルアミン（９０ｍＬ）中のナトリウム４－ヒドロキシベンゼンスルホネート（６）（２４ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、無水酢酸（２８．８ｍＬ、０．３ｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後に、揮発性物質を減圧下で濃縮し、トルエン（３，ｘ，１００ｍＬ）と共蒸留して、４－アセトキシベンゼンスルホン酸（７）（２２ｇ、８５％）を淡い茶色のゴム状の固体として得た。

【0317】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．７１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．

【0318】

ステップ２Ｂ：４－（クロロスルホニル）フェニルアセテート（４）の合成：塩化チオニル（２００ｍＬ）中の４－アセトキシベンゼンスルホン酸（７）（２２ｇ、０．１０ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、次いで、６０℃に１２時間加熱した。ＴＬＣによって反応物をモニタリングし、反応の完了後に、揮発性物質を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、４－（クロロスルホニル）フェニルアセテート（４）（２０ｇ、７６％）を茶色の固体として得た。

【0319】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．

【0320】

ステップ２：２－（（Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－４－アセトキシフェニル）スルホンアミド）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（５）の合成：ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル２－（（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（３）（１．４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４－アセトキシベンゼンスルホニルクロリド（４）（１．５７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリメチルシリルシアニド（１．３３ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、メチル２－（（Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－４－アセトキシフェニル）スルホンアミド）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（５）（１ｇ、４４％）を薄い淡い黄色の固体として得た。

【0321】

ＬＣＭＳ：９３．４３％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_２６Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_６Ｓに対する質量分析による計算値、５１０．１３；質量分析による実測値、５１１．９

【0322】

ステップ３：２－（（Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（８８；ＢＦ－１４１）の合成：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のメチル２－（（Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－４－アセトキシフェニル）スルホンアミド）－２－（４－フルオロフェニル）アセテート（５）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、次いで、５５℃で１２時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（８８；ＢＦ－１４１）（１８ｍｇ、８％）を灰色がかった白色の固体として得た。

【0323】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １１．０１－１０．２１（ｍ，３Ｈ），９．１１－８．９４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７９－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，２Ｈ）．

【0324】

ＬＣＭＳ：９８．６７％、ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－；Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_５Ｓに対する質量分析による計算値、４６９．１１；質量分析による実測値、４６８．２（カラム；；Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ：１．８５分；Ａ：水中０．０２５％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ、Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：１．２ｍＬ／分（勾配）、カラム温度：５０℃。

【0325】

ＨＰＬＣ：９９．９６％；（カラム；Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ－１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ：６．７９分；Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５；流量：１．２ｍＬ／分。

【0326】

実施例７
インビトロでのＢＦＴ阻害のための化合物のスクリーニング－ＮＦＦ－３切断アッセイ
ＮＦＦ－３切断アッセイを使用して、様々な阻害剤の添加の前又は後に、組換えＢＦＴの活性を試験した。ＮＦＦ－３切断アッセイは、Ｇｏｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１１，１０８（５）１８５６－１８６１によって以前に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0327】

最初に、組換えＢＦＴ（ｒＢＦＴ）（０．２５、０．５、１、２、４、８、又は１６μｇ／ｍＬ）を、２．５μＭ、５μＭ、又は１０μＭの濃度の蛍光基質ＮＦＦ－３（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）とともに３７℃でインキュベートした。１８時間後、蛍光をマイクロプレート蛍光計で測定した。図５Ａに示されるように、用量依存的応答が観察された。

【0328】

次に、ｒＢＦＴを、３７℃で３０分間、異なる濃度で１つ以上の試験化合物とともに予めインキュベートした。次いで、ｒＢＦＴ化合物混合物をＮＦＦ－３に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、蛍光をマイクロプレート蛍光計で測定した。

【0329】

図５Ｂは、２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ又はＯＨ－ＣＧＳ－２７０２３Ａと称される；図３Ａを参照されたい）による、ＢＦＴ誘導ＮＦＦ－３加水分解の用量阻害曲線を示す。測定されたＩＣ５０値を表９に示す。

【表11】

【0330】

ＮＦＦ－３切断アッセイを使用して、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の阻害活性も試験した。表１０（以下）に提供されるデータは、これらの化合物がインビトロでのＢＦＴの強力な阻害剤であることを示す。

【0331】

実施例８
細胞におけるＢＦＴ阻害のための化合物のスクリーニング－Ｅ－カドヘリン放出アッセイ
試験化合物は、ＨＴ２９細胞からのＢＦＴ誘導性Ｅ－カドヘリン放出を阻害する能力についてもスクリーニングした。

【0332】

異なる濃度の試験化合物を、３７℃で１時間、ｒＢＦＴとともに予めインキュベートした。次いで、ｒＢＦＴ化合物混合物をＨＴ２９細胞に添加し、３７℃で１８時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞上清を採取し、Ｅ－カドヘリンをＥＬＩＳＡにより上清中で定量化した（図２）。

【0333】

図４に示されるように、ＯＨ－ＣＧＳ－２７０２３Ａ（図３Ａを参照されたい）は、１．９９×１０^－６ＭのＩＣ５０でＢＦＴを阻害した。

【0334】

Ｅ－カドヘリン放出アッセイを使用して、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の阻害活性も試験した。表１０（以下）に提供されるデータは、これらの化合物がインビトロでのＢＦＴの強力な阻害剤であることを示す。

【表12-1】

【表12-2】

【表12-3】

【表12-4】

【表12-5】

【表12-6】

【表12-7】

【表12-8】

【表12-9】

【表12-10】

【表12-11】

【表12-12】

【表12-13】

【表12-14】

【表12-15】

【表12-16】

【表12-17】

【表12-18】

【0335】

実施例９
インビボでのＢＦＴ阻害のための化合物のスクリーニング
試験化合物はまた、インビボでスクリーニングした。０日目に、無菌（ＧＦ）マウスは、ＥＴＢＦで単一コロニー形成された。コロニー形成後１、２、及び３日目に、５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を、マウスに１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）経口投与した。損傷及び炎症のマーカー（例えば、盲腸重量及び糞便リポカリン２）を、４日目に分析した（図６Ａ）。試料サイズは、群当たり５～６匹のマウスであった。

【0336】

図６Ｂに示されるように、２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ－２３２７０Ａ）の投与は、ビヒクル対照と比較して、ＥＴＢＦコロニー形成マウスにおいて盲腸重量を著しく増加させ、これらの試験化合物が、対照と比較して、ＥＴＢＦに関連する盲腸の損傷及び炎症を著しく低減したことを示す。腸の炎症のマーカーである糞便リポカリン２は、ビヒクル処置対照と比較して、２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸（ＯＨ－ＣＧＳ－２３２７０Ａ）で処置されたＥＴＢＦコロニー形成マウスにおいて著しく減少された（図６Ｃ）。

【0337】

まとめると、これらのデータは、２（Ｒ）－［４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）フェニルスルホンアミド］－３－メチルブチロヒドロキサム酸による処置で、ＥＴＢＦでコロニー形成したマウスにおいて腸の炎症が低減されたことを示す。これらのデータは、ＯＨ－ＣＧＳ－２３２７０Ａが、大腸炎又はクローン病などの、対象におけるＥＴＢＦ媒介性消火器疾患を治療又は予防するために使用され得ることを示す。本開示の化合物、実施例４２、実施例６０、及び実施例１１３は、１５～５０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．範囲、ＱＤで投与された場合、リポカリン２レベルを著しく低減する。

【0338】

実施例１０
対象へのＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥ阻害剤の投与
ＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥを阻害することができる化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセルとして製剤化される。医薬組成物は、治療有効量、すなわち、対象においてＢＦＴ、ＣｏｌＡ、及び／又はＧｅｌＥを阻害するのに十分な量で、対象に投与される。

【0339】

実施例１１
ＩＢＤを有する対象の治療
ＩＢＤを有するか、又はＩＢＤを有する疑いのある対象は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、又はＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓのうちの１つ以上の腸管毒素原性株によってコロニー形成されているかどうかを判定するために試験される。対象が、これらの細菌又はそれによって産生される毒素のうちの１つ以上に対して陽性である場合、治療有効量の、ＢＦＴ、ＧｅｌＥ、及び／又はＣｏｌＡを阻害することができる化合物が、対象に投与される。治療有効量は、１つ以上の腸管毒素原性株又はそれによって産生される毒素の量又は病原性効果を低減するのに充分な量である。対象の疾患進行をモニタリングする。対象の便試料を試験して、化合物の投与の前及び後に、１つ以上の病原性細菌株又はそれによって産生される毒素の存在及び／又は存在量をモニタリングしてもよい。

【0340】

実施例１２
ゲラチナーゼＥの阻害のための化合物のスクリーニング
ゲラチナーゼ精製
ゲラチナーゼＥ（Ｇｅｌ Ｅ）を、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓからの細菌培養上清から精製した。Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓを、３７℃で一晩、Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ Ｂｒｏｔｈ中で好気的に培養した。核酸を０．９％プロタミン溶液で沈殿させ、続いて、硫酸アンモニウムでタンパク質を沈殿させた。再懸濁したタンパク質ペレットを、ＦＰＬＣ（フェニルセファロースカラム）を使用して更に精製した。カゼイン寒天アッセイによって決定された、ゲラチナーゼ活性を有する画分をプールし、更に濃縮した。

【0341】

ゲラチナーゼＥ活性アッセイ
異なる濃度の試験化合物を、アッセイ緩衝液中の精製されたＧｅｌＥ及びＦＲＥＴベースのペプチド基質（３９０ ＭＭＰ ＦＲＥＴ基質１；Ａｎａｓｐｅｃ ＡＳ－２７０７７）とともに、室温で３０分間インキュベートした。蛍光シグナルをプレートリーダーによって決定した。

【0342】

表１０の様々な化合物は、２００μＭ超のＩＣ５０でＧｅｌＥを阻害した。化合物６２は、高レベルの阻害を示し、ＩＣ５０は約１６．４２μＭであった。

【0343】

化合物Ａはまた、図７及び表１１（以下）に示されるように、高レベルのＧｅｌＥ阻害を示した。

【0344】

実施例１３
コラゲナーゼＨの阻害のための化合物のスクリーニング
ＣｏｌＡ阻害のための代用物としてのコラゲナーゼＨアッセイ
異なる濃度の試験化合物を、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍコラゲナーゼＨ（ＣｏｌＨ）及びフルオレセイン標識ＤＱ－ゼラチンコンジュゲート（両方とも、ＥｎｚＣｈｅｃｋ Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ／Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｅ１２０５５の構成要素である）とともに、３７℃で２時間インキュベートした。ＣｏｌＨは、ＣｏｌＡと類似の活性を有する。

【0345】

蛍光シグナルをプレートリーダーによって決定し、阻害のレベルを計算した。

【0346】

表１０の様々な化合物は、２００μＭ又は４００μＭ超のＩＣ５０値でＣｏｌＨを阻害した。化合物２６（ＩＣ５０＝１９．２９ｕＭ）、３３（ＩＣ５０＝０．３８４ｕＭ）、４２（ＩＣ５０＝８．７７５ｕＭ）、６０（ＩＣ５０＝３．８２５μＭ）、及び６３（ＩＣ５０＝８．８９４ｕＭ）について、最も高いレベルのＣｏｌＨの阻害が観察された。

【0347】

化合物Ａはまた、表１１（以下）に示されるように、高レベルのＣｏｌＨ阻害を呈した。

【0348】

実施例１４
Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－（４－（Ｎ－（２－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－イソブチルスルファモイル）フェノールキシ）アセトアミド（ＡＧ；ＢＦ－１２５）の合成

【化70】

【0349】

ステップ１：メチルイソブチルグリシネートの合成：
メタノール（２４ｍＬ）中のメチルグリシネート塩酸塩（１．５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド（０．８６ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（５．６８ｍＬ、９５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間維持した。反応混合物を、５０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮを添加した（ＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後に、揮発性物質を、減圧下で濃縮し、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した）。水層を、Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチルイソブチルグリシネート（２）（１．１ｇ、粗製）を薄い黄色の液体として得た。

【0350】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：９０％，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、２．０質量分析による実測値、１４６．０。

【0351】

ステップ２：メチルＮ－（（４－ヒドロキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－イソブチルグリシネートの合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＢＴＳＡ（１．０５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、２．５時間撹拌した。上記の反応混合物を、ピリジン（１４ｍＬ）中のメチルイソブチルグリシネート（５）（１．５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加し、次いで、室温で２０時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後に、溶媒を蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中に溶解し、水（３×１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル（１００～２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルＮ－（（４－ヒドロキシフェニルフェニル）スルホニル）－Ｎ－イソブチルグリシネート（４）（１．２ｇ、７６％）を濃いシロップとして得た。

【0352】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４５－１０．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）

【0353】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（Ｎ－イソブチル－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルファモイル）フェノキシ）アセテートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチルＮ（（４－ヒドロキシフェニル）スルホニル）－Ｎ－イソブチルグリシネート（０．２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．１５５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、出発物質の完了後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（Ｎ－イソブチル－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルファモイル）フェノキシ）アセテート（０．２５ｇ）を粗化合物として得た。粗化合物を、更に精製することなく次のステップに直接使用した。

【0354】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．７６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．８０（ｍ，６Ｈ）．

【0355】

ステップ４：２－（４－（Ｎ－イソブチル－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルファモイル）フェノキシ）酢酸の合成：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（Ｎ－イソブチル－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルファモイル）フェノキシ）アセテート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングし、出発物質の完了後に、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、２－（４－（Ｎ－イソブチル－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルファモイル）フェノキシ）酢酸（０．１ｇ）を粗化合物として得ると、更に精製することなく次のステップに直接使用した。

【0356】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１３．１９－１３．０７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：９２．７％，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_７Ｓに対する質量分析による計算値、３５９．３９；質量分析による実測値、３６０．１。

【0357】

ステップ５：メチルＮ－（（４－（２－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）スルホニル）－Ｎ－イソブチルグリシネートの合成：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（４－（Ｎ－イソブチル－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルファモイル）フェノキシ）酢酸（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（０．６５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３－クロロメタンアミン（０．０４４ｇｍ、０．３６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、粗化合物を、ｎ－ヘプタン中６０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルＮ－（（４－（２－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）スルホニル）－Ｎ－イソブチルグリシネート（１７０ｍｇ、収率＝５０％）を灰色がかった白色の固体として得た。

【0358】

ＬＣＭＳ：８７．３６％、ｍ／ｚ：［Ｍ］^＋；Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_２Ｏ_６Ｓに対する質量分析による計算値、４８２．９８；質量分析による実測値、４８３．１。

【0359】

ステップ６：Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－（４－（Ｎ－（２－（ヒドロキシアミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－イソブチルスルファモイル）フェノキシ）アセトアミド（ＡＧ）の合成：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチルＮ－（（４－（２－（（３－クロロベンジル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）スルホニル）－Ｎ－イソブチルグリシネート（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１３７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１５当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３６０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、次いで、反応混合物を５８℃で７．５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＩＰＡ（２０ｍＬ）を添加し、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－ヒドロキシ－２－（（Ｎ－イソブチル－４－（２－（（４－メチルベンジル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド（ＡＧ；ＢＦ－１２５；１７ｍｇ、収率＝２０％）を灰色がかった白色の半固体として得た。

【0360】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．６７－１０．３９（ｍ，１Ｈ），８．９４－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）

【0361】

ＬＣＭＳ：９９．４５％、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓに対する質量分析による計算値、４８３．９６；質量分析による実測値、４８４．２。（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ：１．９６分；Ａ：９５０ｍｌの水中０．５ｍｌのギ酸＋５０ｍｌのＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ中０．５ｍｌのギ酸；勾配プログラム：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：１．２ｍＬ／分。

【0362】

ＨＰＬＣ：９９．６８％；（カラム；Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ－１８（４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ：９．１７分；Ａ：０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０；流量：１．０ｍＬ／分。

【表13-1】

【表13-2】

【表13-3】

【表13-4】

【表13-5】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【配列表】

2023542498000001.app

【国際調査報告】