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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-12
(54)【発明の名称】化合物Ｘ７塩酸塩の結晶及びその調製方法と用途
(51)【国際特許分類】
C07D 417/12 20060101AFI20231004BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20231004BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20231004BHJP
A61K 9/00 20060101ALI20231004BHJP
【ＦＩ】
C07D417/12 CSP
A61K31/496
A61P9/12
A61K9/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023512347
(86)(22)【出願日】2021-08-17
(85)【翻訳文提出日】2023-04-12
(86)【国際出願番号】 CN2021113018
(87)【国際公開番号】W WO2022037580
(87)【国際公開日】2022-02-24
(31)【優先権主張番号】202010831132.4
(32)【優先日】2020-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523057068
【氏名又は名称】原研▲薬▼港生命科学研究（▲遼寧▼）有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】523057079
【氏名又は名称】王 朋
(74)【代理人】
【識別番号】100129137
【弁理士】
【氏名又は名称】中山 ゆみ
(72)【発明者】
【氏名】王 朋
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC61
4C063DD42
4C063EE01
4C076CC11
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC80
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA13
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA05
4C086ZA42
(57)【要約】
本発明は式（I）の化合物X7塩酸塩の結晶及びその調製方法と用途に関し、該化合物X7塩酸塩の結晶の回折角が2θで表される粉末X線回折図は5°～35°に特性回折ピークを有する。該化合物X7塩酸塩の結晶は優れる物理化学的性質を有する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶の回折角が2θで表される粉末X線回折図は5°～35°において特性回折ピークを有する。ここで、前記化合物X7塩酸塩の構造式が式（I）のとおりである。
【化1】
【請求項2】
請求項１記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Aを含み、前記結晶形Aの粉末X線回折図の2θ回折角において15.12±0.2°、11.57±0.2°及び21.03±0.2°に特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Aの2θで表される粉末X線回折図は26.01±0.2°、17.92±0.2°及び27.89±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Aの2θで表される粉末X線回折図は25.34±0.2°、19.96±0.2°、12.49±0.2°、30.64±0.2°、7.57±0.2°、31.11±0.2°及び9.99±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項3】
請求項１又は２記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Aの熱重量分析グラフが30.0～155.0℃の範囲において0.8±0.5％の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Aの示差走査熱量測定グラフは210.0～220.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ａは無水結晶形である。
【請求項4】
請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Bを含み、前記結晶形Bの2θで表される粉末X線回折図は7.38±0.2°、13.19±0.2°及び16.99±0.2°において特性回折ピークを有する；さらに好ましくは、前記結晶形Bの2θで表される粉末X線回折図は25.57±0.2°、14.48±0.2°及び25.05±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Bの2θで表される粉末X線回折図は19.86±0.2°、23.08±0.2°及び21.38±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項5】
請求項１－４のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Aの熱重量分析グラフが29.0～72.0℃の範囲において8.0～12.0%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Bの示差走査熱量測定グラフは60.0～80.0℃及び195.0～215.0℃両方の範囲において吸熱ピークを有し、及び125.0～145.0℃の範囲に放熱ピークを有する；
及び/又は、結晶形Bは水和物である。
【請求項6】
請求項１－５のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Cを含み、前記結晶形Cの2θで表される粉末X線回折図は8.26±0.2°、15.68±0.2°及び14.03±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Cの2θで表される粉末X線回折図は同時に21.25±0.2°、25.30±0.2°及び13.43±0.2°に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Cの2θで表される粉末X線回折図は15.91±0.2°、20.59±0.2°、23.64±0.2°、28.70±0.2°、16.59±0.2°、21.73±0.2°、19.28±0.2°、27.13±0.2°、38.46±0.2°、33.57±0.2°、25.78±0.2°、30.31±0.2°及び34.30±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項7】
請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Cの熱重量分析グラフが27.0～190.0℃の範囲において1.5～2.5%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Cの示差走査熱量測定グラフは128.0～160.0℃の範囲において放熱ピークを有し、及び201.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Cは無水結晶形である。
【請求項8】
請求項１－７のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Dを含み、前記結晶形Dの2θで表される粉末X線回折図は15.69±0.2°、24.98±0.2°及び8.69±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Dの2θで表される粉末X線回折図は15.12±0.2°、12.67±0.2°及び22.11±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Dの2θで表される粉末X線回折図は21.40±0.2°、25.62±0.2°、27.89±0.2°、19.39±0.2°、18.38±0.2°、6.28±0.2°、13.85±0.2°、27.39±0.2°、28.94±0.2°、18.88±0.2°、35.84±0.2°、33.36±0.2°及び30.65±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項9】
請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Dの熱重量分析グラフが30.0～190.0℃の範囲において2.0～2.5%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Dの示差走査熱量測定グラフは200.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Dは無水結晶形である。
【請求項10】
請求項１－９のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Eを含み、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は23.08±0.2°、19.05±0.2°及び13.01±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は同時に26.12±0.2°、21.56±0.2°及び11.81±0.2°に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は15.36±0.2°、23.83±0.2°及び24.75±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Eの回折角が2θで表される粉末X線回折図は18.75±0.2°、9.57±0.2°、9.81±0.2°、22.71±0.2°、24.28±0.2°、16.76±0.2°、28.19±0.2°、19.72±0.2°、20.77±0.2°及び16.40±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項11】
請求項１－１０のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Eを含み、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は11.74±0.2°、5.77±0.2°及び15.66±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Eの回折角が2θで表される粉末X線回折図は23.79±0.2°、26.51±0.2°、13.81±0.2°、28.49±0.2°、30.11±0.2°、20.25±0.2°、17.74±0.2°、8.82±0.2°、18.79±0.2°及び33.04±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項12】
請求項１－１１のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Fの熱重量分析グラフが25.0～90.0℃の範囲において8.0～8.5%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Fの示差走査熱量測定グラフは50.0～80.0℃、195.0～205.0℃及び206.0～215.0℃の範囲において同時に吸熱ピークを有する；
及び/又は、結晶形Fは水和物である。
【請求項13】
請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、ここで、（a）結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を第一良溶媒に溶解し、第一貧溶媒を一滴ずつ滴下して加え、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第一良溶媒はメタノール、トリクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第一貧溶媒はアセトン、酢酸イソプロピル、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、トルエン、イソプロパノール、メチル tert-ブチルエーテル、アセトニトリル又は酢酸エチルのうちのいずれかから選択される；
又は、(b)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩が入った開放容器を第一溶媒が入った密閉容器に入れ、静置して固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第一溶媒は水、塩化メチレン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、1，4ジオキサン又はイソプロパノールのうちのいずれかから選択される；
好ましくは、前記静置は室温で６～１０日間である；
又は、(c)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を容器に入れ、第二溶媒を加えて化合物X7塩酸塩を第二溶媒に溶解させて清澄液を調製し、その後ゆっくりと揮発させ、固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第二溶媒はメタノール、エタノール、塩化メチレン、トリクロロメタン、メタノールとアセトンの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとアセトニトリルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又は塩化メチレンとテトラヒドロフランの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
又は、(d)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第三溶媒は、メタノール、トリクロロメタン、アセトニトリル、メタノールと酢酸イソプロピルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとメチル tert-ブチルエーテルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又はトリクロロメタンとアセトニトリルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5時間加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から３～８℃まで冷却する；
又は、(e)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩に第四溶媒を加えて濁液を得て、濁液を室温で撹拌し、遠心分離して固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、第四溶媒はエタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、エタノールと１，４－ジオキサンとの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンとn-ヘプタンの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、酢酸イソプロピルとジクロロメタンの体積比（3.5～4.5）： 1の混合溶媒、テトラヒドロフランとアセトニトリルの体積比（0.5～1.5)： 1の混合溶媒、アセトンとN-メチルピロリドンの体積比(3.5～4.5)： 1の混合溶媒、イソプロパノール メタノールと酢酸エチルの体積比(0.5～1.5)： 1の混合溶媒、メタノールとメチル tert-ブチル エーテルの体積比は(0.5～1.5)： 1の混合溶媒、2-メチルテトラヒドロフランとトリクロロ メタンの体積比(3.5～4.5)： 1の混合溶媒、メチル イソブチル ケトンとジメチル スルホキシドの体積比（3.5～4.5）： 1混合溶媒又はエタノールと水の体積比（70～97）：（3～30）の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、室温で3～5日間濁液を撹拌する；
又は、(f)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩に第五溶媒を加えて濁液を得て、45～55℃で濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、第五溶媒はエタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、イソプロパノールと２－メチルテトラヒドロフランの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンと酢酸エチルの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、クロロホルムとn-ヘプタンの体積比（3.5～4.5）： 1の混合溶媒、エタノールとアセトンの体積比（0.5～1.5)： 1の混合溶媒、アセトニトリルと水の体積比(0.5～1.5)： 1の混合溶媒、酢酸イソプロピル及び N,N-ジメチルアセトアミドの体積比(8.5～9.5)： 1の混合溶媒、メチルtert-ブチルエーテルとN-メチルピロリドンとの体積比(8.5～9.5)： 1の混合溶媒、アセトンとアセトニトリルとの体積比(0.5～1.5)： 1の混合溶媒又は２－メチルテトラヒドロフランとトルエン体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、濁液を４５～５５℃で３～５日間撹拌する；
又は、(g)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒が入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、第二良溶媒はメタノール、塩化メチレン、又はクロロホルムのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第二貧溶媒は酢酸エチル、1，4-ジオキサン、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、2-メチルテトラヒドロフラン、n-ヘプタン、イソプロパノール、酢酸エチル又はメチル tert-ブチルエーテルのうちのいずれかから選択される；
又は、(h)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第六溶媒に溶解し、高分子材料を加え、ゆっくりと揮発させ、固体を回収して前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第六溶媒はメタノール、塩化メチレン、アセトニトリル及びトリクロロメタンの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、トリクロロメタン、アセトン及び塩化メチレンの体積比1：（1～3）の混合溶媒又はエタノール及び水の体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒うちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記高分子材料は、混合高分子材料A及び混合高分子材料Bを含み、前記混合高分子材料は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースの等質量混合したものを含み、前記混合高分子材料Bはポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム又はヒドロキシエチルセルロースの等質量混合したものを含む。
【請求項14】
請求項１及び４－５のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、（１）結晶形Bの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を容器に入れ、アセトニトリルと水の体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒を加えて化合物X7塩酸塩を溶解して清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収し、前記結晶形Bを得る；
又は、(2)結晶形Bの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室内の温度と湿度で乾燥し、前記結晶形Bを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で0.5～1.5日間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から３～８℃まで冷却する；
又は、(3)結晶形Bの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩に水を加えて濁液を得て、濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収して、前記結晶形Bを得る；
好ましくは、濁液を室温で3～5日間撹拌する。
【請求項15】
請求項１及び６－７のいずれか1項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、結晶形Cの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を水に溶解し、撹拌して濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室温で真空乾燥して前記結晶形Cを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で2～4時間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する；
及び／又は、好ましくは、真空乾燥の時間は0.5～1.5日である。
【請求項16】
請求項１及び８－９のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、（i）結晶形Dの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を容器に入れ、クロロホルムとｎ－ヘプタンとの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒を加えて化合物Ｘ７塩酸塩を混合溶媒に溶解させ、清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収して、前記結晶形Dを得る；
又は、(ii)結晶形Dの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒が入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Dを得る。
【請求項17】
請求項１及び１０に記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、結晶形Eの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を水に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Eを得る；
好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5hで加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は、濾液を40～60℃から3～8℃まで0.05～0.1℃/分の冷却速度で冷却する。
【請求項18】
請求項１及び１１－１２のいずれか1項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、結晶形Fの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩をエタノールと水の体積比（4～6）： 2の混合溶媒に溶解し、超音波処理及び濾過を行い、濾液を室温で揮発させ、前記結晶形Fを得る；
好ましくは、前記超音波処理の時間は20～40sである。
【請求項19】
請求項１３－１８のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶化方法であって、ここで、結晶形Fを水に溶解し、室温で撹拌した後に結晶形Bに転移させる；又は、結晶形Cを155～165℃に加熱し、室温まで冷却することにより、結晶形Dに転移させる；
又は、結晶形D又は前記結晶形Cをエタノール又はトリクロロメタンから選択される少なくとも1種の溶媒中で2～4日間撹拌することにより結晶形Aに転移させる；好ましくは、前記撹拌の温度は室温又は45～55℃である；
又は、結晶形B又は結晶形Fをアセトン又はアセトンと水の混合溶媒中で室温で撹拌することにより結晶形Aに転移させ、好ましくは、前記アセトンと水の混合溶媒の水分活性はaw≦0.8である。
【請求項20】
一つの医薬組成物であって、ここで、請求項１－１２のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。
【請求項21】
請求項１－１２のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶又は請求項２０に記載の医薬組成物が高血圧、高血圧誘発性標的臓器障害及び高血圧関連疾患の予防、治療及び遅延のための医薬品の調製における用途である。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬化学の技術分野に関し、特に化合物Ｘ７塩酸塩の結晶及びその調製方法と用途に関する。
【背景技術】
【0002】
化合物Ｘ７塩酸塩は、強力な血管拡張作用を有し、確実な血圧降下作用、効き目が迅速に現れ、血圧降下と同時に軽度の心拍数を低下させ、心伝導系への影響なし、血行動態への好ましい影響、薬物の長期使用は高血圧による臓器障害への保護作用などの利点を有する。医薬品の有効成分の結晶構造は、医薬品の化学的と物理的な安定性に影響を与えることが多く、結晶化条件や保存状態の違いにより化合物の結晶構造が変化し、時には別の形態の結晶形が生成されることもある。従って、より優れる物理化学的特性を有する結晶を見つけるためには、より深い研究が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
これを踏まえ、本発明は、化合物Ｘ７塩酸塩の結晶、及びその調製方法と用途を提供することを目的とし、該化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は優れる物理化学的性質を有する。
【課題を解決するための手段】
【0004】
上記目的に基づき、本発明の一つの態様は、化合物Ｘ７塩酸塩の結晶を提供し、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、5°～35°において特性回折ピークを有する。ここで、前記化合物Ｘ７塩酸塩の構造式が式（Ｉ）のとおりである。
【化1】
【0005】
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は、結晶形Ａを含み、前記結晶形Ａの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.12±0.2°、11.57±0.2°及び21.03±0.2°において特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ａの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、26.01±0.2°、17.92±0.2°及び27.89±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ａの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、25.34±0.2°、19.96±0.2°、12.49±0.2°、30.64±0.2°、7.57±0.2°、31.11±0.2°及び9.99±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
本発明の好ましい実施形態において、結晶形Ａの熱重量分析グラフは、30.0～155.0℃の範囲において0.8±0.5％重量損失を有する；
及び／又は、結晶形Ａの示差走査熱量測定グラフは、210.0～220.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ａは無水結晶形である。
より好ましくは、前記結晶形Ａの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、26.01±0.2°、17.92±0.2°及び27.89±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ａの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、25.34±0.2°、19.96±0.2°、12.49±0.2°、30.64±0.2°、7.57±0.2°、31.11±0.2°及び9.99±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
本発明の好ましい実施形態において、結晶形Ａの熱重量分析グラフは、30.0～155.0℃の範囲において0.8±0.5％重量損失を有する；
及び／又は、結晶形Ａの示差走査熱量測定グラフは、210.0～220.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ａは無水結晶形である。
【0006】
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は、結晶形Ｂを含み、前記結晶形Ｂの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、7.38±0.2°、13.19±0.2°及び16.99±0.2°において特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ｂの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、25.57±0.2°、14.48±0.2°及び25.05±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｂの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、同時に19.86±0.2°、23.08±0.2°及び21.38±0.2°に特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ｂの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、25.57±0.2°、14.48±0.2°及び25.05±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｂの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、同時に19.86±0.2°、23.08±0.2°及び21.38±0.2°に特性回折ピークを有する。
【0007】
本発明の好ましい実施形態において、結晶形Ｂの熱重量分析グラフは、29.0～72.0℃の範囲において8.0～12.0%重量損失を有する；
及び／又は、結晶形Ｂの示差走査熱量測定グラフは、60.0～80.0℃及び195.0～215.0℃両方の範囲において吸熱ピークを有し、及び125.0～145.0℃の範囲に放熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ｂは水和物である。
及び／又は、結晶形Ｂの示差走査熱量測定グラフは、60.0～80.0℃及び195.0～215.0℃両方の範囲において吸熱ピークを有し、及び125.0～145.0℃の範囲に放熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ｂは水和物である。
【0008】
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は、結晶形Ｃを含み、前記結晶形Ｃの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、8.26±0.2°、15.68±0.2°及び14.03±0.2°において特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｃの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、同時に21.25±0.2°、25.30±0.2°及び13.43±0.2°に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｃの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.91±0.2°、20.59±0.2°、23.64±0.2°、28.70±0.2°、16.59±0.2°、21.73±0.2°、19.28±0.2°、27.13±0.2°、38.46±0.2°、33.57±0.2°、25.78±0.2°、30.31±0.2°及び34.30±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｃの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、同時に21.25±0.2°、25.30±0.2°及び13.43±0.2°に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｃの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.91±0.2°、20.59±0.2°、23.64±0.2°、28.70±0.2°、16.59±0.2°、21.73±0.2°、19.28±0.2°、27.13±0.2°、38.46±0.2°、33.57±0.2°、25.78±0.2°、30.31±0.2°及び34.30±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【0009】
本発明の好ましい実施形態において、結晶形Ｃの熱重量分析グラフは、27.0～190.0℃の範囲において1.5～2.5%重量損失を有する；
及び／又は、結晶形Ｃの示差走査熱量測定グラフは、128.0～160.0℃の範囲において放熱ピークを有し、及び201.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ｃは無水結晶形である。
及び／又は、結晶形Ｃの示差走査熱量測定グラフは、128.0～160.0℃の範囲において放熱ピークを有し、及び201.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ｃは無水結晶形である。
【0010】
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は、結晶形Ｄを含み、前記結晶形Ｄの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.69±0.2°、24.98±0.2°及び8.69±0.2°において特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｄの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.12±0.2°、12.67±0.2°及び22.11±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、さらに前記結晶形Ｄの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、21.40±0.2°、25.62±0.2°、27.89±0.2°、19.39±0.2°、18.38±0.2°、6.28±0.2°、13.85±0.2°、27.39±0.2°、28.94±0.2°、18.88±0.2°、35.84±0.2°、33.36±0.2°、31.68±0.2°及び30.65±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｄの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.12±0.2°、12.67±0.2°及び22.11±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、さらに前記結晶形Ｄの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、21.40±0.2°、25.62±0.2°、27.89±0.2°、19.39±0.2°、18.38±0.2°、6.28±0.2°、13.85±0.2°、27.39±0.2°、28.94±0.2°、18.88±0.2°、35.84±0.2°、33.36±0.2°、31.68±0.2°及び30.65±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【0011】
本発明の好ましい実施形態において、結晶形Ｄの熱重量分析グラフは、30.0～190.0℃の範囲において2.0～2.5%重量損失を有する；
及び／又は、結晶形Ｄの示差走査熱量測定グラフは、200.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ｄは無水結晶形である。
及び／又は、結晶形Ｄの示差走査熱量測定グラフは、200.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ｄは無水結晶形である。
【0012】
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は、結晶形Ｅを含み、前記結晶形Ｅの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は23.08±0.2°、19.05±0.2°及び13.01±0.2°において特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ｅの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、26.12±0.2°、21.56±0.2°及び11.81±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｅの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.36±0.2°、23.83±0.2°及び24.75±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｅの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、18.75±0.2°、9.57±0.2°、9.81±0.2°、22.71±0.2°、24.28±0.2°、16.76±0.2°、28.19±0.2°、19.72±0.2°、20.77±0.2°及び16.40±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ｅの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、26.12±0.2°、21.56±0.2°及び11.81±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｅの２θで表される粉末Ｘ線回折図は、15.36±0.2°、23.83±0.2°及び24.75±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
さらに好ましくは、前記結晶形Ｅの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、18.75±0.2°、9.57±0.2°、9.81±0.2°、22.71±0.2°、24.28±0.2°、16.76±0.2°、28.19±0.2°、19.72±0.2°、20.77±0.2°及び16.40±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【0013】
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶は、結晶形Ｆを含み、前記結晶形Ｆの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、11.74±0.2°、5.77±0.2°及び15.66±0.2°において特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ｅの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、23.79±0.2°、26.51±0.2°、13.81±0.2°、28.49±0.2°、30.11±0.2°、20.25±0.2°、17.74±0.2°、8.82±0.2°、18.79±0.2°及び33.04±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
より好ましくは、前記結晶形Ｅの回折角が２θで表される粉末Ｘ線回折図は、23.79±0.2°、26.51±0.2°、13.81±0.2°、28.49±0.2°、30.11±0.2°、20.25±0.2°、17.74±0.2°、8.82±0.2°、18.79±0.2°及び33.04±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【0014】
本発明の好ましい実施形態において、結晶形Ｆの熱重量分析グラフは、25.0～90.0℃の範囲において8.0～8.5%重量損失を有する；
及び／又は、結晶形Ｆの示差走査熱量測定グラフは、50.0～80.0℃、195.0～205.0℃及び206.0～215.0℃の範囲において同時に吸熱ピークを有する；
及び/又は、結晶形Ｆは水和物である。
及び／又は、結晶形Ｆの示差走査熱量測定グラフは、50.0～80.0℃、195.0～205.0℃及び206.0～215.0℃の範囲において同時に吸熱ピークを有する；
及び/又は、結晶形Ｆは水和物である。
【0015】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の調製方法を提供し、（ａ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第一良溶媒に溶解し、第一貧溶媒を一滴ずつ滴下して加え、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第一良溶媒は、メタノール、トリクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はＮ－メチルピロリドンのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第一貧溶媒は、アセトン、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、トルエン、イソプロパノール、メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル又は酢酸エチルのうちのいずれかから選択される。
又は、（ｂ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩が入った開放容器を第一溶媒が入った密閉容器に入れ、静置して固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第一溶媒は、水、塩化メチレン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、１，４ジオキサン又はイソプロパノールのうちのいずれかから選択される；
好ましくは、前記静置は、室温で６～１０日間である。
又は、（ｃ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を容器に入れ、第二溶媒を加えて化合物Ｘ７塩酸塩を第二溶媒に溶解させて清澄液を調製し、その後ゆっくりと揮発させ、固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第二溶媒は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、トリクロロメタン、メタノールとアセトンの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとアセトニトリルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又は塩化メチレンとテトラヒドロフランの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される。
又は、（ｄ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第三溶媒は、メタノール、トリクロロメタン、アセトニトリル、メタノールと酢酸イソプロピルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとメチル tert-ブチルエーテルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又はトリクロロメタンとアセトニトリルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5時間加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する。
又は、（ｅ）結晶形Ａの調製方法は以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩に第四溶媒を加えて濁液を得て、該濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収して前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、第四溶媒は、エタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、エタノールと１，４－ジオキサンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンとｎ－ヘプタンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒、テトラヒドロフランとアセトニトリルとの体積比（0.5～1.5)：1の混合溶媒、アセトンとN-メチルピロリドンとの体積比(3.5～4.5)：1の混合溶媒、イソプロパノール メタノールと酢酸エチルとの体積比(0.5～1.5)：1の混合溶媒、メタノールとメチル tert-ブチル エーテルとの体積比(0.5～1.5)：1の混合溶媒、２－メチルテトラヒドロフランとトリクロロ メタンとの体積比(3.5～4.5)：1の混合溶媒、メチル イソブチル ケトンとジメチル スルホキシドとの体積比（3.5～4.5）：1混合溶媒又はエタノールと水との体積比（70～97）：（3～30）の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、室温で3～5日間濁液を撹拌する。
又は、（ｆ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩に第五溶媒を加えて濁液を得て、45～55℃で濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、第五溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、イソプロパノールと２－メチルテトラヒドロフランとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンと酢酸エチルとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、クロロホルムとｎ－ヘプタンとの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒、エタノールとアセトンとの体積比（0.5～ 1.5)：1の混合溶媒、アセトニトリルと水との体積比(0.5 ～ 1.5)：1の混合溶媒、酢酸イソプロピル及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとの体積比(8.5 ～ 9.5)：1の混合溶媒、メチルtert-ブチルエーテルとＮ－メチルピロリドンとの体積比(8.5～9.5)：1の混合溶媒、アセトンとアセトニトリルとの体積比(0.5～1.5)：1の混合溶媒又は２－メチルテトラヒドロフランとトルエンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される：
及び／又は、好ましくは、濁液を４５～５５℃で３～５日間撹拌する。
又は、（ｇ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒の入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、第二良溶媒は、メタノール、塩化メチレン、又はクロロホルムのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第二貧溶媒は、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、イソプロパノール、酢酸エチル又はメチル tert-ブチルエーテルのうちのいずれかから選択される。
又は、（ｈ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第六溶媒に溶解し、高分子材料を加え、ゆっくりと揮発させ、固体を回収して前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第六溶媒は、メタノール、塩化メチレン、アセトニトリルとトリクロロメタンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、トリクロロメタン、アセトンと塩化メチレンとの体積比1：（1～3）の混合溶媒、又はエタノールと水との体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記高分子材料は、混合高分子材料Ａ及び混合高分子材料Ｂを含み、前記混合高分子材料は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースの等質量混合したものを含み、前記混合高分子材料Ｂは、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム又はヒドロキシエチルセルロースの等質量混合したものを含む。
化合物Ｘ７塩酸塩を第一良溶媒に溶解し、第一貧溶媒を一滴ずつ滴下して加え、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第一良溶媒は、メタノール、トリクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はＮ－メチルピロリドンのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第一貧溶媒は、アセトン、酢酸イソプロピル、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、トルエン、イソプロパノール、メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル又は酢酸エチルのうちのいずれかから選択される。
又は、（ｂ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩が入った開放容器を第一溶媒が入った密閉容器に入れ、静置して固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第一溶媒は、水、塩化メチレン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、１，４ジオキサン又はイソプロパノールのうちのいずれかから選択される；
好ましくは、前記静置は、室温で６～１０日間である。
又は、（ｃ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を容器に入れ、第二溶媒を加えて化合物Ｘ７塩酸塩を第二溶媒に溶解させて清澄液を調製し、その後ゆっくりと揮発させ、固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第二溶媒は、メタノール、エタノール、塩化メチレン、トリクロロメタン、メタノールとアセトンの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとアセトニトリルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又は塩化メチレンとテトラヒドロフランの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される。
又は、（ｄ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第三溶媒は、メタノール、トリクロロメタン、アセトニトリル、メタノールと酢酸イソプロピルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとメチル tert-ブチルエーテルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又はトリクロロメタンとアセトニトリルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5時間加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する。
又は、（ｅ）結晶形Ａの調製方法は以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩に第四溶媒を加えて濁液を得て、該濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収して前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、第四溶媒は、エタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、エタノールと１，４－ジオキサンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンとｎ－ヘプタンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒、テトラヒドロフランとアセトニトリルとの体積比（0.5～1.5)：1の混合溶媒、アセトンとN-メチルピロリドンとの体積比(3.5～4.5)：1の混合溶媒、イソプロパノール メタノールと酢酸エチルとの体積比(0.5～1.5)：1の混合溶媒、メタノールとメチル tert-ブチル エーテルとの体積比(0.5～1.5)：1の混合溶媒、２－メチルテトラヒドロフランとトリクロロ メタンとの体積比(3.5～4.5)：1の混合溶媒、メチル イソブチル ケトンとジメチル スルホキシドとの体積比（3.5～4.5）：1混合溶媒又はエタノールと水との体積比（70～97）：（3～30）の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、室温で3～5日間濁液を撹拌する。
又は、（ｆ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩に第五溶媒を加えて濁液を得て、45～55℃で濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、第五溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、イソプロパノールと２－メチルテトラヒドロフランとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンと酢酸エチルとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、クロロホルムとｎ－ヘプタンとの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒、エタノールとアセトンとの体積比（0.5～ 1.5)：1の混合溶媒、アセトニトリルと水との体積比(0.5 ～ 1.5)：1の混合溶媒、酢酸イソプロピル及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとの体積比(8.5 ～ 9.5)：1の混合溶媒、メチルtert-ブチルエーテルとＮ－メチルピロリドンとの体積比(8.5～9.5)：1の混合溶媒、アセトンとアセトニトリルとの体積比(0.5～1.5)：1の混合溶媒又は２－メチルテトラヒドロフランとトルエンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される：
及び／又は、好ましくは、濁液を４５～５５℃で３～５日間撹拌する。
又は、（ｇ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒の入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、第二良溶媒は、メタノール、塩化メチレン、又はクロロホルムのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第二貧溶媒は、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘプタン、イソプロパノール、酢酸エチル又はメチル tert-ブチルエーテルのうちのいずれかから選択される。
又は、（ｈ）結晶形Ａの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第六溶媒に溶解し、高分子材料を加え、ゆっくりと揮発させ、固体を回収して前記結晶形Ａを得る；
好ましくは、前記第六溶媒は、メタノール、塩化メチレン、アセトニトリルとトリクロロメタンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、トリクロロメタン、アセトンと塩化メチレンとの体積比1：（1～3）の混合溶媒、又はエタノールと水との体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記高分子材料は、混合高分子材料Ａ及び混合高分子材料Ｂを含み、前記混合高分子材料は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースの等質量混合したものを含み、前記混合高分子材料Ｂは、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム又はヒドロキシエチルセルロースの等質量混合したものを含む。
【0016】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の調製方法を提供し、（１）結晶形Ｂの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を容器に入れ、且つアセトニトリルと水との体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒を加えて混合溶媒に化合物Ｘ７塩酸塩を溶解させ、清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収して、前記結晶形Bを得る。
又は、（２）結晶形Ｂの調製方法は以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室内の温度と湿度で乾燥し、前記結晶形Ｂを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で0.5～1.5日間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する。
又は、（３）結晶形Ｂの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩に水を加えて濁液を得て、濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収して、前記結晶形Ｂを得る；
好ましくは、濁液を室温で3～5日間撹拌する。
化合物Ｘ７塩酸塩を容器に入れ、且つアセトニトリルと水との体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒を加えて混合溶媒に化合物Ｘ７塩酸塩を溶解させ、清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収して、前記結晶形Bを得る。
又は、（２）結晶形Ｂの調製方法は以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室内の温度と湿度で乾燥し、前記結晶形Ｂを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で0.5～1.5日間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する。
又は、（３）結晶形Ｂの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩に水を加えて濁液を得て、濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収して、前記結晶形Ｂを得る；
好ましくは、濁液を室温で3～5日間撹拌する。
【0017】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の調製方法を提供し、結晶形Ｃの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を水に溶解し、撹拌して濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室温で真空乾燥して前記結晶形Ｃを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で2～4時間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する；
及び／又は、好ましくは、真空乾燥の時間は00.5～1.5日である。
化合物Ｘ７塩酸塩を水に溶解し、撹拌して濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室温で真空乾燥して前記結晶形Ｃを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で2～4時間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する；
及び／又は、好ましくは、真空乾燥の時間は00.5～1.5日である。
【0018】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の調製方法を提供し、（ｉ）結晶形Ｄの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を容器に入れ、クロロホルムとｎ－ヘプタンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒を加えて化合物Ｘ７塩酸塩を混合溶媒に溶解させ、清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収して、前記結晶形Dを得る。
又は、（ｉｉ）結晶形Ｄの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒の入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ｄを得る。
化合物Ｘ７塩酸塩を容器に入れ、クロロホルムとｎ－ヘプタンとの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒を加えて化合物Ｘ７塩酸塩を混合溶媒に溶解させ、清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収して、前記結晶形Dを得る。
又は、（ｉｉ）結晶形Ｄの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒の入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ｄを得る。
【0019】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の調製方法を提供し、結晶形Ｅの調製方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩を水に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ｅを得る；
好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5hで加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は、濾液を40～60℃から3～8℃まで0.05～0.1℃/分の冷却速度で冷却する。
化合物Ｘ７塩酸塩を水に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Ｅを得る；
好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5hで加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は、濾液を40～60℃から3～8℃まで0.05～0.1℃/分の冷却速度で冷却する。
【0020】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶の調製方法を提供し、結晶形Ｆの方法は、以下の工程を含む：
化合物Ｘ７塩酸塩をエタノールと水との体積比（4～6）：2の混合溶媒に溶解し、超音波処理及び濾過を行い、濾液を室温で揮発させ、前記結晶形Fを得る；
好ましくは、前記超音波処理の時間は20～40sである。
化合物Ｘ７塩酸塩をエタノールと水との体積比（4～6）：2の混合溶媒に溶解し、超音波処理及び濾過を行い、濾液を室温で揮発させ、前記結晶形Fを得る；
好ましくは、前記超音波処理の時間は20～40sである。
【0021】
本発明の好ましい実施形態では、結晶形Ｆを水に溶解し、室温で撹拌した後、結晶形Ｂに転移させる；
又は、結晶形Ｃを155～165℃に加熱し、室温まで冷却することにより、結晶形Ｄに転移させる；
又は、結晶形Ｄ又は結晶形Ｃをエタノール又はトリクロロメタンから選択される少なくとも1種の溶媒中で2～4日間撹拌することにより結晶形Ａに転移させる；好ましくは、前記撹拌の温度は室温又は45～55℃である；
又は、結晶形Ｂ又は結晶形Ｆをアセトン又はアセトンと水との混合溶媒中で室温で撹拌することにより結晶形Ａに転移させ、好ましくは、前記アセトンと水との混合溶媒の水分活性はaw≦0.8である。
又は、結晶形Ｃを155～165℃に加熱し、室温まで冷却することにより、結晶形Ｄに転移させる；
又は、結晶形Ｄ又は結晶形Ｃをエタノール又はトリクロロメタンから選択される少なくとも1種の溶媒中で2～4日間撹拌することにより結晶形Ａに転移させる；好ましくは、前記撹拌の温度は室温又は45～55℃である；
又は、結晶形Ｂ又は結晶形Ｆをアセトン又はアセトンと水との混合溶媒中で室温で撹拌することにより結晶形Ａに転移させ、好ましくは、前記アセトンと水との混合溶媒の水分活性はaw≦0.8である。
【0022】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、化合物Ｘ７塩酸塩の結晶及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供した。
【0023】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物Ｘ７塩酸塩の結晶又は上記医薬組成物が高血圧、高血圧誘発性標的臓器障害及び高血圧関連疾患の予防、治療及び遅延のための薬剤の調製における用途を提供した。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書の1つ以上の実施形態で使用される技術用語又は科学用語は、特に定義されない限り、本開示が属する当業者によって理解される通常の意味を有するものとすることに留意されたい。
本発明において、特に断りのない限り、全ての操作は室温常圧で行われる。
本発明において、「室温」は（２５±２）℃を指し、「室内湿度」は３０～８０％の相対空気湿度を指す。
本発明において、相対湿度はRHと表し、気体（通常は空気中）に含まれる水蒸気の量（水蒸気圧）がその空気と同じ条件で飽和する水蒸気量（飽和水蒸気圧）に対する割合を表す。
本発明において、水分活性をawで表し、サンプルの中で現在利用可能な自由水の体積として定義し、その範囲は０（絶対乾燥）から１（相対湿度100%）までである。
本発明において、特に断りのない限り、全ての操作は室温常圧で行われる。
本発明において、「室温」は（２５±２）℃を指し、「室内湿度」は３０～８０％の相対空気湿度を指す。
本発明において、相対湿度はRHと表し、気体（通常は空気中）に含まれる水蒸気の量（水蒸気圧）がその空気と同じ条件で飽和する水蒸気量（飽和水蒸気圧）に対する割合を表す。
本発明において、水分活性をawで表し、サンプルの中で現在利用可能な自由水の体積として定義し、その範囲は０（絶対乾燥）から１（相対湿度100%）までである。
【0026】
以下の実施形態に関する溶媒の略称と対応する中国語名の対照は以下の表1のとおりである。
表1の試薬は国薬グループ化学試薬有限会社から購入できる。
【表1】
【0027】
背景技術の項で述べたように、医薬品の有効成分の結晶構造は、該医薬品の化学的と物理的安定性に影響を与えることが多く、結晶化条件や保存条件の違いにより、化合物の結晶構造に変化が生じやすく、時には他の形態の結晶形の生成も伴う。従って、より優れる物理化学的特性を有する結晶を見つけるためには、より深い研究が必要である。本発明は、化合物X7塩酸塩の結晶多形スクリーニングを行い、見出された結晶多形を同定して評価し、物理的と化学的特性に優れたものを、その後の研究と開発に推薦することを目的とする。
本発明は、初期サンプルとしての化合物X7塩酸塩を原料とし、貧溶媒添加、気固透過、気液透過、室温/50℃での懸濁撹拌、常温揮発、徐冷、高分子誘起の方法で100以上の結晶多形スクリーニング試験を設定し、それぞれ結晶形A、B、C、D、E及びFと命名する6種の新規結結晶形の塩酸塩を確認した。具体的な試験方法及び結果を表2にまとめる。
本発明は、初期サンプルとしての化合物X7塩酸塩を原料とし、貧溶媒添加、気固透過、気液透過、室温/50℃での懸濁撹拌、常温揮発、徐冷、高分子誘起の方法で100以上の結晶多形スクリーニング試験を設定し、それぞれ結晶形A、B、C、D、E及びFと命名する6種の新規結結晶形の塩酸塩を確認した。具体的な試験方法及び結果を表2にまとめる。
【0028】
【表2】
【0029】
次に、得られた新しい結晶形の代表サンプルを、粉末X線回折法（XRPD）、熱重量分析法（TGA）、示差走査熱量法（DSC）、高速液体クロマトグラフィー/イオンクロマトグラフィー（HPLC/IC）で特性化した。具体的な特性化結果を表3にまとめる。
【0030】
【表3】
【0031】
本発明において、化合物X7塩酸塩の構造式は式（I）のとおりである。
【化1】
【0032】
化合物X7塩酸塩の化学名は、3-（4-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）ブチル）ピペラジン-1-イル）ベンズイソチアゾール塩酸塩で、分子式はC21H24SN6-HClで、分子量が428.98で、外観は白い粉末状である。
【0033】
本発明において、スクリーニング試験で得られた各種結晶形の相互転移関係を検討し、得られた結果を図1にまとめる。無水結晶形と水和物との安定性の関係を明らかにするために、関連する結晶形について混合懸濁液競合試験を行った。その結果、(1) 室温（25±2℃）及び50℃で無水結晶形A、C及びDの物理的混合物をEtOH及びCHCl3中で3日間懸濁して撹拌すると、結晶形Aに転移したことを示した。(2) 室温で無水結晶形Aと水和物結晶形B及びFの物理混合物をアセトン/H2O中で懸濁撹拌すると、結晶形Aに転移させ、水の中で懸濁撹拌すると、結晶形B（aw=1）に転移させる。上記結果を総合すると、結晶形Aは、室温及び50℃と水分活性aw≦0.8において熱力学的に安定な無水結晶形で、室温、水分活性aw＝1においては、結晶形Bは、より安定な水和物であることを示した。混合懸濁液競合試験の結果を表4にまとめる。
【0034】
【表4】
【0035】
上記の特性化結果に基づき、無水結晶形A及び水和物結晶形Bを選択し、水分吸着性力、固体安定性、水への平衡溶解度、結晶の形態などについて評価した。
1) 動的水分吸着性（DVS）試験の結果は、25℃/80% RH（相対湿度）において、結晶形Aは0.08%の水分を吸収し、吸湿性がないことを示した（中国薬局方2015年版（医薬品吸湿試験ガイドライン）参照）；結晶形Bは、吸着過程において80%-95% RH、脱着時に50%-30% RHの場合、吸水量が急激に変化し、無水結晶形と水和物との間の転移があることを示した。
2) 結晶形A及びBを80℃で1日閉じた後、25℃/60% RH及び40℃/75% RHで1週間開放して放置し、物理的及び化学的安定性を測定した。試験の結果、結晶形Aは3つの条件下で多形転移や化学純度の低下が起こらず、結晶形Bは化学純度の低下がなく、25℃/60% RHで1週間経過しても結晶形が変化しないことを示した。
3)結晶形A及びBはH2O中における24時間の平衡溶解度が、それぞれ3.8、3.4mg/mLであり、溶解度試験後も結晶形はいずれも変化しなかった。
4） ＰＬＭの結果、結晶形Ａは針状結晶であり、結晶形Ｂは粒径＜２０μｍの粒状結晶であることを示した。安定性試験の結果、結晶形Aは物理的と化学的に良好な安定性を有することを示した。
結晶形間の安定性の関係と固体状態の特性の評価結果に基づき、無水結晶形A が今後の開発のための好ましい結晶形として推奨される。
1) 動的水分吸着性（DVS）試験の結果は、25℃/80% RH（相対湿度）において、結晶形Aは0.08%の水分を吸収し、吸湿性がないことを示した（中国薬局方2015年版（医薬品吸湿試験ガイドライン）参照）；結晶形Bは、吸着過程において80%-95% RH、脱着時に50%-30% RHの場合、吸水量が急激に変化し、無水結晶形と水和物との間の転移があることを示した。
2) 結晶形A及びBを80℃で1日閉じた後、25℃/60% RH及び40℃/75% RHで1週間開放して放置し、物理的及び化学的安定性を測定した。試験の結果、結晶形Aは3つの条件下で多形転移や化学純度の低下が起こらず、結晶形Bは化学純度の低下がなく、25℃/60% RHで1週間経過しても結晶形が変化しないことを示した。
3)結晶形A及びBはH2O中における24時間の平衡溶解度が、それぞれ3.8、3.4mg/mLであり、溶解度試験後も結晶形はいずれも変化しなかった。
4） ＰＬＭの結果、結晶形Ａは針状結晶であり、結晶形Ｂは粒径＜２０μｍの粒状結晶であることを示した。安定性試験の結果、結晶形Aは物理的と化学的に良好な安定性を有することを示した。
結晶形間の安定性の関係と固体状態の特性の評価結果に基づき、無水結晶形A が今後の開発のための好ましい結晶形として推奨される。
【0036】
本発明に関する高分子材料の分子量は、重量平均分子量で、中華人民共和国国家規格GB/T 21863-2008（ドイツ規格DIN 55672-1：2007「ゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）Part1：溶出溶媒としてのテトラヒドロフラン（THF）」に相当）に従ってゲル浸透クロマトグラフィー法（GPC）で測定する。具体的には、ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は8000～700,000、ポリビニルアルコールの重量平均分子量は16000～20000、ポリ塩化ビニルの重量平均分子量は50,000～110,000、ポリ酢酸ビニルの重量平均分子量は20,000～30,000、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量は400,000～675,000、メチルセルロースの重量平均分子量は18,000～200,000、ポリカプロラクトンの重量平均分子量は50,000～70,000、ポリエチレングリコールの重量平均分子量は200～600、ポリメタクリル酸メチル重量平均分子量は80,000～200,000、アルギン酸の重量平均分子量は300,000～400,000で、ヒドロキシエチルセルロースの重量平均分子量は700,000～800,000、いずれもアシュランド化工(南京)有限会社から購入することができる。
【0037】
なお、結晶形Cは、表2に記載した結晶形Cの調製方法以外に、以下の方法によっても調製することができることに留意すべきである。
化合物X7塩酸塩を水に溶解し、撹拌して濾過し、濾液を徐冷し、沈殿した固体を回収し、室温で真空乾燥して前記結晶形Cを得る；好ましくは、前記撹拌は40～60℃で2～4時間である；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から３～８℃まで冷却する；
及び／又は、好ましくは、真空乾燥の時間は0.5～1.5日である。
同様に、結晶形Fも以下の方法で調製することができる。
化合物X7塩酸塩をエタノールと水の体積比（4～6）：2の混合溶媒に溶解し、超音波処理した後濾過し、濾液を室温で揮発させて前記結晶形Fを得る；好ましくは、前記超音波処理の時間は20～40sである。
化合物X7塩酸塩を水に溶解し、撹拌して濾過し、濾液を徐冷し、沈殿した固体を回収し、室温で真空乾燥して前記結晶形Cを得る；好ましくは、前記撹拌は40～60℃で2～4時間である；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から３～８℃まで冷却する；
及び／又は、好ましくは、真空乾燥の時間は0.5～1.5日である。
同様に、結晶形Fも以下の方法で調製することができる。
化合物X7塩酸塩をエタノールと水の体積比（4～6）：2の混合溶媒に溶解し、超音波処理した後濾過し、濾液を室温で揮発させて前記結晶形Fを得る；好ましくは、前記超音波処理の時間は20～40sである。
【0038】
本発明の好ましい実施形態では、図１に示すように、各結晶形の間ではお互いに転移でき、具体的には結晶形Ｆを水に溶解し、室温で撹拌した後、結晶形Ｂに転移させる；
又は、結晶形Ｃを１５５～１６５℃まで加熱し、室温に冷却して結晶形Ｄに転移させる；好ましくは、結晶形Ｃを１６０℃まで加熱し、室温に冷却した後、結晶形Ｄに転移させる;
又は、結晶形D又は前記結晶形CはEtOH又はCHCl3から選択される少なくとも1種の溶媒中で2～4日間撹拌することにより、結晶形Aに転移される；好ましくは、撹拌の温度は室温又は45～55℃である；より好ましくは、撹拌の温度は室温又は50℃である；
又は、結晶形B又は結晶形Fは、室温でアセトン又はアセトンと水の混合溶媒中で撹拌することにより結晶形Aに転移させ、好ましくは、前記アセトンと水の混合溶媒の水分活性はaw≦0.8である。
又は、結晶形Ｃを１５５～１６５℃まで加熱し、室温に冷却して結晶形Ｄに転移させる；好ましくは、結晶形Ｃを１６０℃まで加熱し、室温に冷却した後、結晶形Ｄに転移させる;
又は、結晶形D又は前記結晶形CはEtOH又はCHCl3から選択される少なくとも1種の溶媒中で2～4日間撹拌することにより、結晶形Aに転移される；好ましくは、撹拌の温度は室温又は45～55℃である；より好ましくは、撹拌の温度は室温又は50℃である；
又は、結晶形B又は結晶形Fは、室温でアセトン又はアセトンと水の混合溶媒中で撹拌することにより結晶形Aに転移させ、好ましくは、前記アセトンと水の混合溶媒の水分活性はaw≦0.8である。
【0039】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、化合物Ｘ７塩酸塩の結晶及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供した。
本発明において、「薬学的に許容される担体」とは、ヒトでの使用に適する1つ又は複数種の固体又は液体の充填剤又はゲル物質を指し、十分な純度及び十分に低い毒性を有する必要がある。ここでいう「受容性」とは、組成物の成分が本発明の有効成分の効力を著しく低下させることなく、本発明の有効成分と混合及びこれらの間で混合する能力を指す。薬学的に許容される担体の例としては、セルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、ごま油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（プロピレングリコール、グリセロール、マンニット、ソルビトールなど）、乳化剤（例えばトウェインなど）、湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤などがある。
本発明において、「薬学的に許容される担体」とは、ヒトでの使用に適する1つ又は複数種の固体又は液体の充填剤又はゲル物質を指し、十分な純度及び十分に低い毒性を有する必要がある。ここでいう「受容性」とは、組成物の成分が本発明の有効成分の効力を著しく低下させることなく、本発明の有効成分と混合及びこれらの間で混合する能力を指す。薬学的に許容される担体の例としては、セルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど）、硫酸カルシウム、植物油（例えば大豆油、ごま油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（プロピレングリコール、グリセロール、マンニット、ソルビトールなど）、乳化剤（例えばトウェインなど）、湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤などがある。
【0040】
本発明の医薬組成物の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、丸薬又は膜剤などがある。これらの固形剤形において、活性成分は、少なくとも例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなど、1つの従来の不活性賦形剤（又は担体）と混合し、又は以下の成分と混合する：
（a）例えば、デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニット及びケイ酸など充填剤又は増量剤；（b）例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガムなど結合剤；（c）例えば、グリセロールなど保湿剤；（d）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ及び炭酸ナトリウムなど崩壊剤；（e）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム又はこれらの混合物など潤滑剤。
（a）例えば、デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニット及びケイ酸など充填剤又は増量剤；（b）例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガムなど結合剤；（c）例えば、グリセロールなど保湿剤；（d）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ及び炭酸ナトリウムなど崩壊剤；（e）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム又はこれらの混合物など潤滑剤。
【0041】
同じ発明構想に基づき、本発明の別の態様は、上記化合物X7塩酸塩の結晶又は上記医薬組成物が高血圧、高血圧誘発性標的臓器障害及び高血圧関連疾患の予防、治療及び遅延のための薬剤の調製における用途を提供した。
本発明の好ましい実施形態において、前記標的臓器障害は、高血圧に起因する心臓、脳、腎臓又は血管の障害である；前記高血圧関連疾患は、アテローム性動脈硬化、高脂血症、肥満、冠動脈疾患、大動脈瘤及び高血糖、耐糖能異常、メタボリック症候群、糖尿病などである。
発明の好ましい実施形態において、前記標的臓器障害は、左心室肥大、脳卒中、腎皮質萎縮又は大動脈肥厚、狭心症、心筋梗塞、心不全、腎不全、網膜動脈硬化症、高血圧性眼底出血である。
本発明の好ましい実施形態において、前記標的臓器障害は、高血圧に起因する心臓、脳、腎臓又は血管の障害である；前記高血圧関連疾患は、アテローム性動脈硬化、高脂血症、肥満、冠動脈疾患、大動脈瘤及び高血糖、耐糖能異常、メタボリック症候群、糖尿病などである。
発明の好ましい実施形態において、前記標的臓器障害は、左心室肥大、脳卒中、腎皮質萎縮又は大動脈肥厚、狭心症、心筋梗塞、心不全、腎不全、網膜動脈硬化症、高血圧性眼底出血である。
【0042】
本発明のすべての試験方法は一般的な方法で、試験方法は以下の通りである。
【0043】
1. 粉末X線回折法(XRPD)
XRPD図は、パナリティカル・エンピリアン及びX'Pert3線粉末回折分析装置で収集され、スキャンパラメーターを表5に示す。
XRPD図は、パナリティカル・エンピリアン及びX'Pert3線粉末回折分析装置で収集され、スキャンパラメーターを表5に示す。
【表5】
【0044】
2. 熱重量分析法（TGA）及び示差走査熱量法（DSC）
TGA及びDSCプロットは、それぞれTA Q500/5000熱重量分析装置及びTA Q200/2000示差走査熱量計で収集され、試験パラメーターを表6に示す。
TGA及びDSCプロットは、それぞれTA Q500/5000熱重量分析装置及びTA Q200/2000示差走査熱量計で収集され、試験パラメーターを表6に示す。
【表6】
【0045】
3. 水素分光液体核磁気共鳴(1H溶液NMR)
水素分光液体核磁気共鳴のスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で収集され、ＤＭＳＯ-ｄ６が溶媒として使用される。
水素分光液体核磁気共鳴のスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で収集され、ＤＭＳＯ-ｄ６が溶媒として使用される。
【0046】
4. 動的水分吸着性(DVS)
動的水分吸着性（DVS）曲線は、SMS（表面測定システム）のDVS Intrinsicで収集される。25℃における相対湿度は、LiCl、Mg(NO3)2、及びKClの潮解点で補正される。DVS試験のパラメーターを表7に示す。
動的水分吸着性（DVS）曲線は、SMS（表面測定システム）のDVS Intrinsicで収集される。25℃における相対湿度は、LiCl、Mg(NO3)2、及びKClの潮解点で補正される。DVS試験のパラメーターを表7に示す。
【表7】
【0047】
5. 偏光顕微鏡(PLM)
偏光顕微鏡データは、Axio Lab. Al正立顕微鏡を使用して室温で収集される。
偏光顕微鏡データは、Axio Lab. Al正立顕微鏡を使用して室温で収集される。
【0048】
具体的な実施形態に基づき、本発明によって提供される技術的解決策について、以下にさらに説明する。
【実施例】
【0049】
以下の実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の保護範囲を限定するものではない。
【0050】
実施例１ 化合物Ｘ７の調製方法：
工程1: 4-クロロブチル置換ベンゾトリアゾール(I)の調製
工程1: 4-クロロブチル置換ベンゾトリアゾール(I)の調製
【化2】
【0051】
100mLの反応フラスコに精製水24.0gを加え、水酸化ナトリウム 4.8gを加えて溶解させた。ベンゾトリアゾール 3.0g、1-ブロモ-4-クロロブタン 3.9g、テトラブチルアンモニウムブロマイド 0.18gを秤量し、混合して撹拌した。60℃までに昇温し、撹拌して6時間反応させた。精製水 24.0gを加え、撹拌して室温まで冷却する；ジクロロメタン 31.8gを加え、15分間撹拌し、15分間静置し分液して帯水層を分離して廃棄して、有機相（保留）を得て；水相にジクロロメタン 31.8gを加え、15分間撹拌し、15分間静置して分液して帯水層を分離して廃棄し、有機相（保留）を得て；有機相を合わせ、帯水層を別に処理した。有機相を減圧下で濃縮し、油状の液体(I)を得た。
【0052】
工程2： 3-（4-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）ブチル）ピペラジン-1-イル）ベンゾイソチアゾール遊離塩基（II）の調製
【化3】
【0053】
100mLの反応釜にアセトニトリル 15g、3-（1-ピペラジニル）-1、2-ベンズイソチアゾール 1.9g、ジイソプロピルエチルアミン 3.3g、ヨウ化カリウム 1.4g及び1-（4-クロロブチル）-1H-ベンゾトリアゾール 1.8gを加え、24時間還流反応させた。反応液を室温まで冷却させ、濾過し、反応液を濃縮して油状物を得て、酢酸エチル30mLを加えて溶解させ、精製水で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、油状物（II)を得た。
【0054】
工程3： 3-(4-(4-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイソチアゾール塩酸塩(III)の調製
工程2の油状物（II）を無水エタノール 15gに溶解させ、100mL反応フラスコに移し、濃塩酸（約3mL）を滴下し、pHを1～2まで調整し、黄白色の固体を沈殿させ、濾過して固体を得て、95％エタノール 35gに加え均一に混合し、加熱して完全に溶解後濾過して、結晶化させた。沈殿した結晶を濾過し、乾燥してX7塩酸塩 2.23gを得た。白色及び白色に類似する固体の質量分析試験の結果は、[M+H]+= 393.2であった。
工程2の油状物（II）を無水エタノール 15gに溶解させ、100mL反応フラスコに移し、濃塩酸（約3mL）を滴下し、pHを1～2まで調整し、黄白色の固体を沈殿させ、濾過して固体を得て、95％エタノール 35gに加え均一に混合し、加熱して完全に溶解後濾過して、結晶化させた。沈殿した結晶を濾過し、乾燥してX7塩酸塩 2.23gを得た。白色及び白色に類似する固体の質量分析試験の結果は、[M+H]+= 393.2であった。
【0055】
実施例２ 貧溶媒添加法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａ及び結晶形Ｆの調製
異なる溶媒を使用する計16回の貧溶媒添加試験を設定した。約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）をそれぞれ秤量してから20mLバイアルに加え、0.8～4.0mLの良溶媒（表8参照）に溶解し、該清澄液に表8の貧溶媒を加え、固体が沈殿するまで滴下しながら撹拌し、貧溶媒を約10mL加えても固体が沈殿しなければ停止した。この固形物を遠心分離してからXRPD試験を行った。その結果、表8に示すように、貧溶媒添加試験で結晶形A、F、ゲル化したものを得た。
異なる溶媒を使用する計16回の貧溶媒添加試験を設定した。約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）をそれぞれ秤量してから20mLバイアルに加え、0.8～4.0mLの良溶媒（表8参照）に溶解し、該清澄液に表8の貧溶媒を加え、固体が沈殿するまで滴下しながら撹拌し、貧溶媒を約10mL加えても固体が沈殿しなければ停止した。この固形物を遠心分離してからXRPD試験を行った。その結果、表8に示すように、貧溶媒添加試験で結晶形A、F、ゲル化したものを得た。
【0056】
【表8】
【0057】
実施例３ 気固透過法による化合物X7塩酸塩の結晶形Aの調製
異なる溶媒を使用する計12回の気固拡散試験を設定した。初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を約10mgずつ3mLバイアルに秤量し、約4mLの溶媒を20mLバイアルに加え、3mLバイアルを20mLバイアル内に開いて入れ、20mLバイアルを密封した。室温で8日間静置した後、固体を回収し、XRPD試験を行った。試験の結果、表9に示すように、気固透過試験で結晶形Aを得た。
異なる溶媒を使用する計12回の気固拡散試験を設定した。初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を約10mgずつ3mLバイアルに秤量し、約4mLの溶媒を20mLバイアルに加え、3mLバイアルを20mLバイアル内に開いて入れ、20mLバイアルを密封した。室温で8日間静置した後、固体を回収し、XRPD試験を行った。試験の結果、表9に示すように、気固透過試験で結晶形Aを得た。
【0058】
【表9】
【0059】
実施例４ 室温揮発法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａ、Ｂ及びＤの調製
異なる溶媒を使用する計9回の室温揮発試験を設定した。サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を約15mgずつ3mLバイアルに秤量し、表10の溶媒をそれぞれ1.0～3.0mL加え、振ってから濾過し上清を得て、シールフィルムで密封して上に複数の小さな穴を開け、室温でゆっくりと揮発させた。溶媒が完全に揮発した後、得られた固体を回収し、XRPD試験を行った。試験の結果、表10に示すように、室温揮発試験で結晶形A、B及びDが得られた。
異なる溶媒を使用する計9回の室温揮発試験を設定した。サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を約15mgずつ3mLバイアルに秤量し、表10の溶媒をそれぞれ1.0～3.0mL加え、振ってから濾過し上清を得て、シールフィルムで密封して上に複数の小さな穴を開け、室温でゆっくりと揮発させた。溶媒が完全に揮発した後、得られた固体を回収し、XRPD試験を行った。試験の結果、表10に示すように、室温揮発試験で結晶形A、B及びDが得られた。
【0060】
【表10】
【0061】
実施例５ 徐冷法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａ、Ｂ及びＥの調製
サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を約15mgずつの5mLバイアルに秤量し、表11に示す溶媒を0.6～4.0mL加え、50℃で約2時間撹拌後濾過して濾液を得て、得られた濾液を生化学培養器に入れ、0.1℃/分の速度でサンプル50℃から5℃まで冷却し、固体を回収してXRPD試験を行った。試験結果を表11に示す。徐冷試験により、結晶形A、B、E及びゲル化したものが得られた。
サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を約15mgずつの5mLバイアルに秤量し、表11に示す溶媒を0.6～4.0mL加え、50℃で約2時間撹拌後濾過して濾液を得て、得られた濾液を生化学培養器に入れ、0.1℃/分の速度でサンプル50℃から5℃まで冷却し、固体を回収してXRPD試験を行った。試験結果を表11に示す。徐冷試験により、結晶形A、B、E及びゲル化したものが得られた。
【0062】
【表11】
【0063】
実施例６ 室温懸濁撹拌法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａ及びＢの調製
約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）をHPLCバイアルに秤量し、表12に示す溶媒 各0.3mLを加え、得られた濁液を磁気撹拌（～1000rpm）しながら室温で約4日間置いた後、固体を遠心分離してXRPD試験を行った。試験結果を表12に示す。室温懸濁撹拌試験により、結晶形A及びBを得た。
約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）をHPLCバイアルに秤量し、表12に示す溶媒 各0.3mLを加え、得られた濁液を磁気撹拌（～1000rpm）しながら室温で約4日間置いた後、固体を遠心分離してXRPD試験を行った。試験結果を表12に示す。室温懸濁撹拌試験により、結晶形A及びBを得た。
【0064】
【表12】
【0065】
実施例７ 50℃室温懸濁撹拌法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａの調製
約20mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）をHPLCバイアルに秤量し、表13に示す溶媒各0.3mLを加え、得られた濁液を磁気撹拌（～1000rpm）しながら50℃において約4日間置いた後、固体を遠心分離してXRPD試験を行った。試験結果を表13に示す。室温懸濁撹拌試験により結晶形Aを得た。
約20mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）をHPLCバイアルに秤量し、表13に示す溶媒各0.3mLを加え、得られた濁液を磁気撹拌（～1000rpm）しながら50℃において約4日間置いた後、固体を遠心分離してXRPD試験を行った。試験結果を表13に示す。室温懸濁撹拌試験により結晶形Aを得た。
【0066】
【表13】
【0067】
実施例８ 気固透過法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａ及びＤの調製
約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を秤量し、1.2～2.4mLの良溶媒に溶解し、濾液を濾過して3mLバイアルに移し、別の20mLバイアルに約4mLの貧溶媒を加え、濾液が入った3mLバイアルを開いた状態で20mLバイアルに置き、20mLバイアルを密封して室温で静置した。固体の沈殿が確認された場合、固体を分離し、得られた固体を回収してXRPD試験を行った。試験の結果、表14に示すように、気固透過試験で結晶形A及びDが得られた。
約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を秤量し、1.2～2.4mLの良溶媒に溶解し、濾液を濾過して3mLバイアルに移し、別の20mLバイアルに約4mLの貧溶媒を加え、濾液が入った3mLバイアルを開いた状態で20mLバイアルに置き、20mLバイアルを密封して室温で静置した。固体の沈殿が確認された場合、固体を分離し、得られた固体を回収してXRPD試験を行った。試験の結果、表14に示すように、気固透過試験で結晶形A及びDが得られた。
【0068】
【表14】
【0069】
実施例９ 高分子誘起法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ａの調製
約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を秤量して表15に記載の溶媒1.0～3.0mLに溶解させ、濾過し、濾液を～2mgが入った高分子3mLバイアルに移し、清澄液が入ったバイアルをシールフィルムで密封し且つその上に複数の小さな穴を開け、室温でゆっくりと揮発させ、得られた固体を回収し且つXRPD試験を行った。試験の結果、表15に示すように、高分子誘起沈殿試験で得られたものは、いずれも結晶形Aであった。
約15mgずつの初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）を秤量して表15に記載の溶媒1.0～3.0mLに溶解させ、濾過し、濾液を～2mgが入った高分子3mLバイアルに移し、清澄液が入ったバイアルをシールフィルムで密封し且つその上に複数の小さな穴を開け、室温でゆっくりと揮発させ、得られた固体を回収し且つXRPD試験を行った。試験の結果、表15に示すように、高分子誘起沈殿試験で得られたものは、いずれも結晶形Aであった。
【0070】
【表15】
【0071】
混合高分子材料A：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース（等質量混合物）
混合高分子材料B：ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロース（等質量混合物）
混合高分子材料B：ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロース（等質量混合物）
【0072】
実施例１０ 気固透過法による化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ｂの調製
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Bの調製方法は、以下の工程を含む。
1. 199.8mgの初期サンプル(814802-05-A、実施例1で調製)を20mLバイアルに秤量し、18.0mLの水を加え、50℃において磁気で(約800rpm)約1日間撹拌する。
2. 濾過（0.45mのPTFEフィルターヘッド）して、濾液を0.1℃/分の速度で5℃まで徐冷する。
3. 固体を分離し、室内の温度と湿度の下で乾燥させる。
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Bの調製方法は、以下の工程を含む。
1. 199.8mgの初期サンプル(814802-05-A、実施例1で調製)を20mLバイアルに秤量し、18.0mLの水を加え、50℃において磁気で(約800rpm)約1日間撹拌する。
2. 濾過（0.45mのPTFEフィルターヘッド）して、濾液を0.1℃/分の速度で5℃まで徐冷する。
3. 固体を分離し、室内の温度と湿度の下で乾燥させる。
【0073】
実施例１１ 化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ｃの調製
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Cの調製方法は、以下の工程を含む。
1. 202.1mgの初期サンプル(814802-05-A、実施例1で調製)を20mLバイアルに秤量し、18mLの水を加え、50℃において、磁気で(約800rpm)約３時間撹拌する。
2. （0.45mのPTFEフィルターヘッド）濾過し、濾液を0.1℃/分の速度で5℃まで徐冷する。
3. 固体を分離し、室温で1日間真空乾燥する。
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Cの調製方法は、以下の工程を含む。
1. 202.1mgの初期サンプル(814802-05-A、実施例1で調製)を20mLバイアルに秤量し、18mLの水を加え、50℃において、磁気で(約800rpm)約３時間撹拌する。
2. （0.45mのPTFEフィルターヘッド）濾過し、濾液を0.1℃/分の速度で5℃まで徐冷する。
3. 固体を分離し、室温で1日間真空乾燥する。
【0074】
実施例１２ 化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ｄの調製
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Dは、結晶形Cを加熱することにより得られ、以下の工程を含む。
1. 100.4mgの結晶形C（8l4802-32-A2、実施例11で調製）サンプルを20mLバイアルに秤量する。
2. 160℃のオーブンで約5分加熱する。
3. 室温で冷却する。
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Dは、結晶形Cを加熱することにより得られ、以下の工程を含む。
1. 100.4mgの結晶形C（8l4802-32-A2、実施例11で調製）サンプルを20mLバイアルに秤量する。
2. 160℃のオーブンで約5分加熱する。
3. 室温で冷却する。
【0075】
実施例１３ 化合物Ｘ７塩酸塩の結晶形Ｆの調製
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Fの調製方法は以下の工程を含む。
1. 102.4mgの初期サンプル (814802-05-A、実施例1で調製)を20mLバイアルに秤量し、14.0mL EtOH/H2O (5：2, v/v)を加える。
2. 約30秒間超音波処理を行った後に濾過（0.45m PTFEチップ）し、濾液を新しい20mLバイアルに移す。
3. 室温で開いたまま揮発させる。
本実施例において、化合物X7塩酸塩の結晶形Fの調製方法は以下の工程を含む。
1. 102.4mgの初期サンプル (814802-05-A、実施例1で調製)を20mLバイアルに秤量し、14.0mL EtOH/H2O (5：2, v/v)を加える。
2. 約30秒間超音波処理を行った後に濾過（0.45m PTFEチップ）し、濾液を新しい20mLバイアルに移す。
3. 室温で開いたまま揮発させる。
【0076】
調製した化合物X7の結晶形A、結晶形B、結晶形C、結晶形D、結晶形E及び結晶形Fは、それぞれXRPD、TGA、DSC及び1H NMRで特性化した。
【0077】
(1) 結晶形Aの特性化結果
結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）のXRPD特性化結果は、図2aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形AのXRPD特性化結果は、検出により図2aと一致した。結晶形AのXRPD回折ピークデータは、表16に示す。
結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）のXRPD特性化結果は、図2aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形AのXRPD特性化結果は、検出により図2aと一致した。結晶形AのXRPD回折ピークデータは、表16に示す。
【0078】
【表16】
【0079】
結晶形Aの特性ピークの選択では、主要特性ピークは15.12±0.2°、11.57±0.2°、21.03±0.2で、サブ特性ピークは、26.01±0.2°、17.92±0.2°、27.89±0.2°であった。
結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）のTGA/DSC特性化結果は、図2bにように示され、ほかの実施例で調製した結晶形AのTGA/DSC特性化結果は、検出により図2bと一致し、結晶形Aのサンプルは、150℃で加熱すると、0.8%の重量損失を有し、211.7℃（開始温度）において鋭い吸熱ピークを有した。結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）のXRPD特性化結果を、図2aに示す。ほかの実施例で調製した結晶AのXRPD特性化結果は、検出により図2aと一致した。TGAの重量損失が小さく、吸熱ピークが1つであることから、結晶形Aは無水結晶形と推測される。
結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）のTGA/DSC特性化結果は、図2bにように示され、ほかの実施例で調製した結晶形AのTGA/DSC特性化結果は、検出により図2bと一致し、結晶形Aのサンプルは、150℃で加熱すると、0.8%の重量損失を有し、211.7℃（開始温度）において鋭い吸熱ピークを有した。結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）のXRPD特性化結果を、図2aに示す。ほかの実施例で調製した結晶AのXRPD特性化結果は、検出により図2aと一致した。TGAの重量損失が小さく、吸熱ピークが1つであることから、結晶形Aは無水結晶形と推測される。
【0080】
(2) 結晶形Bの特性化結果
結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）のXRPD特性化結果は、図3aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形BのXRPD特性化結果は、検出により図3aと一致した。結晶形BのXRPD回折ピークデータは、表17に示す。
結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）のXRPD特性化結果は、図3aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形BのXRPD特性化結果は、検出により図3aと一致した。結晶形BのXRPD回折ピークデータは、表17に示す。
【0081】
【表17】
【0082】
結晶形Bの特性ピークの選択では、主要特性ピークは、7.38±0.2、13.19±0.2°、16.99±0.2で、サブ特性ピークは、25.57±0.2°、14.48±0.2°、25.05±0.2°であった。
結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）のTGA/DS特性化結果は、図3bのように示され、ほかの実施例Aで調製した結晶形BのTGA/DSC特性化結果は、検出により図3bと一致した。TGAの結果、70℃に加熱すると、サンプルの重量は8.3%損失することを示し、DSCの結果は、68.3℃（ピーク）と201.3℃（オンセット）において2つの吸熱ピークを有し、126.9℃（初期）において弱い放熱ピークがあることを示した。結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）の1H NMR特性化結果（図3cに示す）は、結晶形Bサンプルに溶媒ACNの残留がなく、ほかの実施例で調製した結晶形Bの1H NMR特性化結果は、検出により図3cと一致することを示した。1H NMRの結果と合わせ、結晶形Bは水和物であり、加熱脱水することにより無水結晶形に転移すると推測される。
結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）のTGA/DS特性化結果は、図3bのように示され、ほかの実施例Aで調製した結晶形BのTGA/DSC特性化結果は、検出により図3bと一致した。TGAの結果、70℃に加熱すると、サンプルの重量は8.3%損失することを示し、DSCの結果は、68.3℃（ピーク）と201.3℃（オンセット）において2つの吸熱ピークを有し、126.9℃（初期）において弱い放熱ピークがあることを示した。結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）の1H NMR特性化結果（図3cに示す）は、結晶形Bサンプルに溶媒ACNの残留がなく、ほかの実施例で調製した結晶形Bの1H NMR特性化結果は、検出により図3cと一致することを示した。1H NMRの結果と合わせ、結晶形Bは水和物であり、加熱脱水することにより無水結晶形に転移すると推測される。
【0083】
(3) 結晶形Cの特性化結果
結晶形C（実施例11で調製）のXRPD特性化結果は、図4aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形CのXRPD特性化結果は、検出により図4aと一致した。結晶形CのXRPD回折ピークデータは、表18に示す。
結晶形C（実施例11で調製）のXRPD特性化結果は、図4aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形CのXRPD特性化結果は、検出により図4aと一致した。結晶形CのXRPD回折ピークデータは、表18に示す。
【0084】
【表18】
【0085】
結晶形Cの特性ピークの選択では、主要特性ピークは、8.26±0.2°、15.68±0.2°、14.03±0.2で、サブ特性ピークは、21.25±0.2°、25.30±0.2°、13.43±0.2°であった。
結晶形C（実施例11で調製）のTGA/DSC特性化結果は、図4bのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形AのTGA/DSC特性化結果は、検出により図2bと一致した。結晶形Aのサンプルは、180℃で加熱すると、1.8%の重量損失を有し、134.8℃（開始温度）において放熱ピークを有し、204.6℃（開始温度）において鋭い吸熱ピークを有した。結晶形Cは、重量損失が緩やかで、鋭い吸熱ピークが1つあることから、無水結晶形と推定される。
結晶形C（実施例11で調製）のTGA/DSC特性化結果は、図4bのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形AのTGA/DSC特性化結果は、検出により図2bと一致した。結晶形Aのサンプルは、180℃で加熱すると、1.8%の重量損失を有し、134.8℃（開始温度）において放熱ピークを有し、204.6℃（開始温度）において鋭い吸熱ピークを有した。結晶形Cは、重量損失が緩やかで、鋭い吸熱ピークが1つあることから、無水結晶形と推定される。
【0086】
(4) 結晶形Dの特性化結果
結晶形D（実施例12で調製）のXRPD特性化結果は、図5aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形DのTGA/DSC特性化結果は、検出により図5aと一致した。結晶形DのXRPD回折ピークデータは、表19に示す。
結晶形D（実施例12で調製）のXRPD特性化結果は、図5aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形DのTGA/DSC特性化結果は、検出により図5aと一致した。結晶形DのXRPD回折ピークデータは、表19に示す。
【0087】
【表19】
【0088】
結晶形Dの特性ピークの選択では、主要特性ピークは、15.69±0.2°、24.98±0.2°、8.69±0.2で、サブ特性ピークは、15.12±0.2°、12.67±0.2°、22.11±0.2°であった。
結晶形D（実施例12で調製）のTGA/DS特性化結果は、図5bのように示され、ほかの実施例Aで調製した結晶形DのTGA/DSC特性化結果は、検出により図5bと一致した。結晶形Dサンプルを180℃まで加熱すると、重量は2.4%損失し、204.5℃において鋭い吸熱ピーク（初期）があった。TGAの重量損失が小さく、吸熱ピークが1つであることから、結晶形Dは無水結晶形と推測される。
結晶形D（実施例12で調製）のTGA/DS特性化結果は、図5bのように示され、ほかの実施例Aで調製した結晶形DのTGA/DSC特性化結果は、検出により図5bと一致した。結晶形Dサンプルを180℃まで加熱すると、重量は2.4%損失し、204.5℃において鋭い吸熱ピーク（初期）があった。TGAの重量損失が小さく、吸熱ピークが1つであることから、結晶形Dは無水結晶形と推測される。
【0089】
(5) 結晶形Eの特性化結果
結晶形E（814802-10-A5、実施例5で調製）のXRPD特性化結果は、図6のように示され、ほかの実施例で調製した結晶形EのTGA/DSC特性化結果は、検出により図6と一致した。結晶形EのXRPD回折ピークデータは、表20に示す。
結晶形E（814802-10-A5、実施例5で調製）のXRPD特性化結果は、図6のように示され、ほかの実施例で調製した結晶形EのTGA/DSC特性化結果は、検出により図6と一致した。結晶形EのXRPD回折ピークデータは、表20に示す。
【0090】
【表20】
【0091】
結晶形Dの特性ピークの選択では、主要特性ピークは、23.08±0.2°、19.05±0.2°及び13.01±0.2で、サブ特性ピークは、26.12±0.2°、21.56±0.2°、11.81±0.2°であった；次のサブ特性ピークは、15.36±0.2°、23.83±0.2°,24.75±0.2°であった。
【0092】
(6) 結晶形Fの特性化結果
結晶形F（実施例13で調製）のXRPD特性化結果は、図7aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形EのTGA/DSC特性化結果は、検出により図7aと一致した。結晶形FのXRPD回折ピークデータは、表21に示す。
結晶形F（実施例13で調製）のXRPD特性化結果は、図7aのように示され、ほかの実施例で調製した結晶形EのTGA/DSC特性化結果は、検出により図7aと一致した。結晶形FのXRPD回折ピークデータは、表21に示す。
【0093】
【表21】
【0094】
結晶形Dの特性ピークの選択では、主要特性ピークは、11.74±0.2°、5.77±0.2°及び15.66±0.2°であった。
結晶形F（実施例13で調製）のTGA/DS特性化結果は、図7bのように示され、ほかの実施例Aで調製した結晶形FのTGA/DSC特性化結果は、検出により図7bと一致した。結晶形Fサンプルを80℃まで加熱すると、重量損失は、8.3%で、71.2℃、203.4℃、208.9℃（ピーク）において3つの吸熱ピークを有した。結晶形F（実施例13で調製）の1H NMR結果（図7cに示す）は、サンプルに溶媒ACNの残留がなく、ほかの実施例で調製した結晶形Fの1H NMR特性化結果も、検出により図7cと一致することを示した。1H NMRの結果とTGAの段階的な重量損失とを合わせて、結晶形Fは水和物と推測される。
結晶形F（実施例13で調製）のTGA/DS特性化結果は、図7bのように示され、ほかの実施例Aで調製した結晶形FのTGA/DSC特性化結果は、検出により図7bと一致した。結晶形Fサンプルを80℃まで加熱すると、重量損失は、8.3%で、71.2℃、203.4℃、208.9℃（ピーク）において3つの吸熱ピークを有した。結晶形F（実施例13で調製）の1H NMR結果（図7cに示す）は、サンプルに溶媒ACNの残留がなく、ほかの実施例で調製した結晶形Fの1H NMR特性化結果も、検出により図7cと一致することを示した。1H NMRの結果とTGAの段階的な重量損失とを合わせて、結晶形Fは水和物と推測される。
【0095】
試験例１ 結晶形間の転移関係の研究
無水結晶形A、C、Dと水和物体B、Fとの安定性関係をさらに検討するため、室温と50℃のEtOHまたはCHCl3中での結晶形A、C、Dの懸濁競合試験、及び室温のアセトン/H2O（aw=0～1）中における結晶形A、B、Fの懸濁競合試験などを含む、結晶形間の懸濁競合試験を設定した。
無水結晶形A、C、Dと水和物体B、Fとの安定性関係をさらに検討するため、室温と50℃のEtOHまたはCHCl3中での結晶形A、C、Dの懸濁競合試験、及び室温のアセトン/H2O（aw=0～1）中における結晶形A、B、Fの懸濁競合試験などを含む、結晶形間の懸濁競合試験を設定した。
【0096】
1.1 無水結晶形A/C/D の懸濁競争
異なる温度及び異なる溶媒における無水結晶形A、C及びDの安定性の関係を研究するために、室温及び50℃において、EtOH及びCHCl3中での懸濁競合試験を設定した。具体的な工程は、以下の通りである。
1） 特定の温度で異なる溶媒における初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）の飽和溶液を調製する。
2） 等質量の結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）、C（実施例11で調製）及びDサンプル（実施例12で調製）（各4mg）を、それぞれ飽和溶液0.5mLに加えて懸濁液を形成させる。
3） 室温及び50℃でそれぞれ、懸濁液を約2日間（～800rpm/分の速度）撹拌する。
4） 残りの固体（湿潤サンプル）を分離し、XRPD（透過）を測定する。
全部の試験で初期の混合結晶形は、最終的に無水結晶形Aに転移したことから、室温から50℃までの範囲で、結晶形A は、結晶形C及びDよりも安定していること示した。
異なる温度及び異なる溶媒における無水結晶形A、C及びDの安定性の関係を研究するために、室温及び50℃において、EtOH及びCHCl3中での懸濁競合試験を設定した。具体的な工程は、以下の通りである。
1） 特定の温度で異なる溶媒における初期サンプル（814802-05-A、実施例1で調製）の飽和溶液を調製する。
2） 等質量の結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）、C（実施例11で調製）及びDサンプル（実施例12で調製）（各4mg）を、それぞれ飽和溶液0.5mLに加えて懸濁液を形成させる。
3） 室温及び50℃でそれぞれ、懸濁液を約2日間（～800rpm/分の速度）撹拌する。
4） 残りの固体（湿潤サンプル）を分離し、XRPD（透過）を測定する。
全部の試験で初期の混合結晶形は、最終的に無水結晶形Aに転移したことから、室温から50℃までの範囲で、結晶形A は、結晶形C及びDよりも安定していること示した。
【0097】
1.2 無水結晶形A及び水和物B/Fの懸濁競争
異なる水分活性条件における結晶形Aと水和物結晶形B/Fとの安定性関係を研究するために、室温において水分活性の異なるアセトン/H2Oの溶媒系での懸濁競合試験を設定した。具体的な工程は以下の通りである。
1) 室温で異なる溶媒における初期サンプル(814802-05-A、実施例1で調製)飽和溶液を、各0.5mLずつ調製する。
2) 等質量の結晶形A(814802-11-A17、実施例6で調製)、B(814802-09-A9、実施例4で調製) 及びFサンプル(実施例13で調製)(～各5mg)を飽和溶液に加え、懸濁液を形成させ、室温で、磁気で(～800 rpm)2日間撹拌する2。
3) 残りの固体を分離し、XRPD(透過)を測定する。
異なる水分活性条件における結晶形Aと水和物結晶形B/Fとの安定性関係を研究するために、室温において水分活性の異なるアセトン/H2Oの溶媒系での懸濁競合試験を設定した。具体的な工程は以下の通りである。
1) 室温で異なる溶媒における初期サンプル(814802-05-A、実施例1で調製)飽和溶液を、各0.5mLずつ調製する。
2) 等質量の結晶形A(814802-11-A17、実施例6で調製)、B(814802-09-A9、実施例4で調製) 及びFサンプル(実施例13で調製)(～各5mg)を飽和溶液に加え、懸濁液を形成させ、室温で、磁気で(～800 rpm)2日間撹拌する2。
3) 残りの固体を分離し、XRPD(透過)を測定する。
【0098】
その結果、水分活性aw≦0.8の場合、初期混合結晶形は、すべて最終的に無水結晶形Aに転移する；H2O中で懸濁撹拌後（aw=1）、初期混合結晶形は、最終的に水和物結晶形Bに転移する、ことを示した。上記の結果は、無水結晶形Aが、室温で水分活性aw=0～0.8の範囲においてより安定で、水和物結晶形Bがaw=1の場合に、より安定であることを示した。
【0099】
試験例２ 結晶形の評価
試験例1の混合懸濁液競技の試験結果と合わせると、無水結晶形Aは、無水結晶形3種の中で最も熱力学的安定性が高く、水和物結晶形Bは、aw=1において他の結晶形よりも安定性が高いことを示した。そこで、結晶形Aと結晶形Bを選択し、水への平衡溶解度、固体安定性、水分吸着性、PLMの形態などについてさらに評価した。
試験例1の混合懸濁液競技の試験結果と合わせると、無水結晶形Aは、無水結晶形3種の中で最も熱力学的安定性が高く、水和物結晶形Bは、aw=1において他の結晶形よりも安定性が高いことを示した。そこで、結晶形Aと結晶形Bを選択し、水への平衡溶解度、固体安定性、水分吸着性、PLMの形態などについてさらに評価した。
【0100】
2.1 水への平衡溶解度
結晶形Aサンプル（814802-11-A17、実施例6で調製）と結晶形Bサンプル（814802-09-A9、実施例4で調製）について、室温で水への平衡溶解度を測定した。対照として、結晶形Ｃサンプル（実施例１１で調製）、結晶形Ｄサンプル（実施例１２で調製）及び結晶形Ｆサンプル（実施例１３で調製）の平衡溶解度も同じ条件下で測定した。試験において、各結晶形の懸濁液（～10mg/mL）を調製し、室温で24時間磁気撹拌（～800rpm）した後に、遠心分離（10000rpm、5分）して上清を濾過（0.22μm PTFE濾過フィルム）して、溶解度及びpHを測定し、固体のXRPD（透過）を測定した。試験結果を以下の表22にまとめる。結晶形Aと結晶形Bは、試験前後で変化がなく、水への溶解度は、それぞれ3.8及び3.4mg/mLであり；結晶形C、D及びFは、いずれも水中で24時間平衡化した後に結晶形Bに転移した。
結晶形Aサンプル（814802-11-A17、実施例6で調製）と結晶形Bサンプル（814802-09-A9、実施例4で調製）について、室温で水への平衡溶解度を測定した。対照として、結晶形Ｃサンプル（実施例１１で調製）、結晶形Ｄサンプル（実施例１２で調製）及び結晶形Ｆサンプル（実施例１３で調製）の平衡溶解度も同じ条件下で測定した。試験において、各結晶形の懸濁液（～10mg/mL）を調製し、室温で24時間磁気撹拌（～800rpm）した後に、遠心分離（10000rpm、5分）して上清を濾過（0.22μm PTFE濾過フィルム）して、溶解度及びpHを測定し、固体のXRPD（透過）を測定した。試験結果を以下の表22にまとめる。結晶形Aと結晶形Bは、試験前後で変化がなく、水への溶解度は、それぞれ3.8及び3.4mg/mLであり；結晶形C、D及びFは、いずれも水中で24時間平衡化した後に結晶形Bに転移した。
【0101】
【表22】
【0102】
2.2 固体安定性
無水結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）と水和物結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）の固体安定性を評価するために、適当なサンプルを秤量し、それぞれ80℃で1日間閉じた状態で放置し、及び25℃/60％ RHと40℃/75％ RHの条件下、開いた状態で1週間放置した。異なる条件下で分離された固体サンプルは、HPLC純度によって化学的安定性を評価し、XRPDで結晶形の物理的安定性を評価した。評価結果を表23にまとめた。結晶形Aは、3つの試験条件のいずれにおいても、多形転移やHPLC純度の低下が起こらず、物理的と化学的安定性が良好で、結晶形Bは、25℃/60% RHで1週間経過しても、結晶形やHPLCの純度が変化しなかったことを示した。
無水結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）と水和物結晶形B（814802-09-A9、実施例4で調製）の固体安定性を評価するために、適当なサンプルを秤量し、それぞれ80℃で1日間閉じた状態で放置し、及び25℃/60％ RHと40℃/75％ RHの条件下、開いた状態で1週間放置した。異なる条件下で分離された固体サンプルは、HPLC純度によって化学的安定性を評価し、XRPDで結晶形の物理的安定性を評価した。評価結果を表23にまとめた。結晶形Aは、3つの試験条件のいずれにおいても、多形転移やHPLC純度の低下が起こらず、物理的と化学的安定性が良好で、結晶形Bは、25℃/60% RHで1週間経過しても、結晶形やHPLCの純度が変化しなかったことを示した。
【0103】
2.3 水分吸着性
25℃における動的水分吸着性試験で、結晶形Aサンプル（814802-11-A17、実施例6で調製）と結晶形Bサンプル（814802-09-A9、実施例4で調製）の水分吸着性を評価し、結果を図8a及び図8bに示す。
結晶形Aのサンプルは、25℃/80% RHで0.08%の水を吸収し、結晶形Aは、水分吸着性がなく、DVS試験後も多形転移が発生しなかったことを示した。
結晶形Bサンプルは、脱着工程において相対湿度が50% RHのときに、12.3%の水を吸収し、相対湿度が30% RHに低下すると急速に吸水量が減少し、相対湿度が30% RHのときに0.4%を吸収し、該過程において、水和物が無水結晶形への転移が発生したと推測する。吸着工程中に、相対湿度が80% RHに増加すると、吸水率が急速に増加し、相対湿度が95% RHになると吸水率は12.5%になると推測されることから、該過程において無水結晶形態が水和物への転移が発生したと推測する。
25℃における動的水分吸着性試験で、結晶形Aサンプル（814802-11-A17、実施例6で調製）と結晶形Bサンプル（814802-09-A9、実施例4で調製）の水分吸着性を評価し、結果を図8a及び図8bに示す。
結晶形Aのサンプルは、25℃/80% RHで0.08%の水を吸収し、結晶形Aは、水分吸着性がなく、DVS試験後も多形転移が発生しなかったことを示した。
結晶形Bサンプルは、脱着工程において相対湿度が50% RHのときに、12.3%の水を吸収し、相対湿度が30% RHに低下すると急速に吸水量が減少し、相対湿度が30% RHのときに0.4%を吸収し、該過程において、水和物が無水結晶形への転移が発生したと推測する。吸着工程中に、相対湿度が80% RHに増加すると、吸水率が急速に増加し、相対湿度が95% RHになると吸水率は12.5%になると推測されることから、該過程において無水結晶形態が水和物への転移が発生したと推測する。
【0104】
2.4 PLM
結晶形Ａサンプル（814802-11－A17－１１－Ａ１７、実施例６で調製）及び結晶形Ｂサンプル（814802-09－A9、実施例４で調製）に対してＰＬＭ試験を行うことにより、結晶の形態を評価した。その結果を図9a及び9bに示す。結晶形Ａは針状結晶であり、結晶形Ｂは粒径＜２０μｍの粒状結晶であった。
結晶形Ａサンプル（814802-11－A17－１１－Ａ１７、実施例６で調製）及び結晶形Ｂサンプル（814802-09－A9、実施例４で調製）に対してＰＬＭ試験を行うことにより、結晶の形態を評価した。その結果を図9a及び9bに示す。結晶形Ａは針状結晶であり、結晶形Ｂは粒径＜２０μｍの粒状結晶であった。
【0105】
試験例３ 血管拡張剤の活性試験としての結晶形A
（1）ウサギの単離血管平滑筋標本の調製
ウサギを気絶させた後、胸部を迅速に切り開き、下行大動脈を剥離し、結合組織と周囲の脂肪組織（セロトニン受容体拮抗実験を行った場合は、スムーズなステンレス鋼の棒で内皮細胞を除去する必要がある）を除去した後、3-5mmの血管リングにカットし、次に、鋼線フックを血管リングに通し、片端を換気フックに固定し、他端を張力トランスデューサに接続し、20mLの栄養液が入ったバスチューブに、張力の変化をレコーダーで記録した。バスチューブ内の温度を37±0.5℃に維持し、混合ガス(95%O2 + 5%CO2)を毎秒1～2泡の速度で通過させた。標本の初期荷重は1.5gで、20分ごとに栄養液を交換して2時間平衡化し、ベースラインが安定した後に実験を開始した。
（1）ウサギの単離血管平滑筋標本の調製
ウサギを気絶させた後、胸部を迅速に切り開き、下行大動脈を剥離し、結合組織と周囲の脂肪組織（セロトニン受容体拮抗実験を行った場合は、スムーズなステンレス鋼の棒で内皮細胞を除去する必要がある）を除去した後、3-5mmの血管リングにカットし、次に、鋼線フックを血管リングに通し、片端を換気フックに固定し、他端を張力トランスデューサに接続し、20mLの栄養液が入ったバスチューブに、張力の変化をレコーダーで記録した。バスチューブ内の温度を37±0.5℃に維持し、混合ガス(95%O2 + 5%CO2)を毎秒1～2泡の速度で通過させた。標本の初期荷重は1.5gで、20分ごとに栄養液を交換して2時間平衡化し、ベースラインが安定した後に実験を開始した。
【0106】
(2)スパスモーゲンADによって誘発されるウサギ血管平滑筋の収縮に対する結晶形A(814802-11-A17、実施例6で調製)の弛緩効果
標本の張力が安定した後、波形を記録し、痙攣剤アドレナリン塩酸塩（AD）（10-5mol/L）をバスチューブに加えて収縮を誘発し、最大収縮に達したら標本を十分に洗浄した。20分ごとにK-H溶液を交換し、60分間平衡化し、ベースラインが安定した後、同濃度の痙攣剤を使用して再び収縮を誘導した。後者の収縮最大応答が基本的に前者と同じである場合、調製したX7溶液（1×10-9～1×10-6mol/L）を累積的に加え、波形を記録した。X7の最大拡張期反応を100%とし、各濃度の拡張期反応率をそれぞれ算出し、これを縦座標とし、各濃度の対数を横座標として、用量－効果曲線をプロットした。X7は、痙攣剤による標本のAD収縮に対して拡張作用を示し、エピネフリンの拡張作用に対してある程度の用量依存性を示し、薬物で拡張ADを収縮させるウサギ大動脈の-logEC50値は8.07±0.09であった。
標本の張力が安定した後、波形を記録し、痙攣剤アドレナリン塩酸塩（AD）（10-5mol/L）をバスチューブに加えて収縮を誘発し、最大収縮に達したら標本を十分に洗浄した。20分ごとにK-H溶液を交換し、60分間平衡化し、ベースラインが安定した後、同濃度の痙攣剤を使用して再び収縮を誘導した。後者の収縮最大応答が基本的に前者と同じである場合、調製したX7溶液（1×10-9～1×10-6mol/L）を累積的に加え、波形を記録した。X7の最大拡張期反応を100%とし、各濃度の拡張期反応率をそれぞれ算出し、これを縦座標とし、各濃度の対数を横座標として、用量－効果曲線をプロットした。X7は、痙攣剤による標本のAD収縮に対して拡張作用を示し、エピネフリンの拡張作用に対してある程度の用量依存性を示し、薬物で拡張ADを収縮させるウサギ大動脈の-logEC50値は8.07±0.09であった。
【0107】
(3) ウサギ血管平滑筋のペンタヒドロキシトリプタミン（5-HT）受容体に対する結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）の拮抗作用
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまで5-HT（10-7～3×10-4mol/L）をバスチューブに累積的に加え、波形を記録する。次に、標本をK-H溶液で繰り返し洗浄し、1.5時間平衡化した後、（10-7mol/L）を加え、その20分後に同様な方法で5-HTを加えた。最大反応を100%とし、5-HTの収縮率を縦座標にして、5-HTの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、薬物X7(10-7mol/L)を加えると、5-HT量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。5-HTの薬理学的拮抗作用はウサギの大動脈を収縮させ、PA2値は8.86±0.14であった。
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまで5-HT（10-7～3×10-4mol/L）をバスチューブに累積的に加え、波形を記録する。次に、標本をK-H溶液で繰り返し洗浄し、1.5時間平衡化した後、（10-7mol/L）を加え、その20分後に同様な方法で5-HTを加えた。最大反応を100%とし、5-HTの収縮率を縦座標にして、5-HTの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、薬物X7(10-7mol/L)を加えると、5-HT量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。5-HTの薬理学的拮抗作用はウサギの大動脈を収縮させ、PA2値は8.86±0.14であった。
【0108】
(4) 5-HTの累積収縮の用量効果曲線に対する陽性対照薬サグレレートの効果
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまで5-HT（10-7～3×10-4mol/L）をバスチューブに累積的に加え、波形を記録した。次に、標本をK-H溶液で繰り返し洗浄し、1.5時間平衡化した後、サグレレート（10-6mol/L）を加え、その20分後に同様な方法で5-HTを加えた。最大反応を100%とし、5-HTの収縮率を縦座標にして、5-HTの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、サグレレート（10-6mol/L）を加えると、5-HT量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。5-HTの薬理学的拮抗作用は、ウサギの大動脈を収縮させ、PA2値は7.21±0.08であった。
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまで5-HT（10-7～3×10-4mol/L）をバスチューブに累積的に加え、波形を記録した。次に、標本をK-H溶液で繰り返し洗浄し、1.5時間平衡化した後、サグレレート（10-6mol/L）を加え、その20分後に同様な方法で5-HTを加えた。最大反応を100%とし、5-HTの収縮率を縦座標にして、5-HTの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、サグレレート（10-6mol/L）を加えると、5-HT量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。5-HTの薬理学的拮抗作用は、ウサギの大動脈を収縮させ、PA2値は7.21±0.08であった。
【0109】
(5) ウサギ血管平滑筋α受容体に対する結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）の拮抗作用
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまでノルエピネフリン(10-8～6×10-5mol/L)をバスチューブに累積的に加え、波形を記録した。次に、標本をK-H溶液で繰り返し洗浄し、1時間平衡化した後、（3×10-8mol/L）を加え、その20分後に同様な方法でフェニレフリンを加えた。最大反応を100%とし、5-HTの収縮率を縦座標にして、フェニレフリンの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、薬物X7(3×10-8mol/L)を加えると、フェニレフリンの量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計ｔ検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。ウサギ大動脈のノルエピネフリン収縮に拮抗する薬剤のPA2値は7.98±0.04であった。
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまでノルエピネフリン(10-8～6×10-5mol/L)をバスチューブに累積的に加え、波形を記録した。次に、標本をK-H溶液で繰り返し洗浄し、1時間平衡化した後、（3×10-8mol/L）を加え、その20分後に同様な方法でフェニレフリンを加えた。最大反応を100%とし、5-HTの収縮率を縦座標にして、フェニレフリンの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、薬物X7(3×10-8mol/L)を加えると、フェニレフリンの量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計ｔ検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。ウサギ大動脈のノルエピネフリン収縮に拮抗する薬剤のPA2値は7.98±0.04であった。
【0110】
(6) ノルエピネフリンの累積収縮効力曲線に対する陽性対照薬ドキサゾシンの影響
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまでノルエピネフリン(10-8～3×10-3mol/L)をバスチューブに累積的に加え、波形を記録した。その後、検体をK-H溶液で繰り返し洗浄し、20分ごとにK-H溶液を交換して60分間平衡化し、ベースラインが安定した後にドキサゾシン（10-7mol/L）を加え、15分後に同様な方法でノルエピネフリン（10-6～10-2mol/L）を加えた。最大反応を100%とし、ノルエピネフリンの収縮率を縦座標にして、フェニレフリンの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、ドキサゾシン（10-7mol/L）を加えると，フェニレフリンの量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。陽性薬物のドキサゾシンの拮抗NAはウサギの大動脈を収縮させるPA2値が7.83±0.05であった。
標本の張力が安定した後、波形を記録し、最大反応に達するまでノルエピネフリン(10-8～3×10-3mol/L)をバスチューブに累積的に加え、波形を記録した。その後、検体をK-H溶液で繰り返し洗浄し、20分ごとにK-H溶液を交換して60分間平衡化し、ベースラインが安定した後にドキサゾシン（10-7mol/L）を加え、15分後に同様な方法でノルエピネフリン（10-6～10-2mol/L）を加えた。最大反応を100%とし、ノルエピネフリンの収縮率を縦座標にして、フェニレフリンの各濃度の負の対数を定量効果曲線の横座標としてプロットしたところ、ドキサゾシン（10-7mol/L）を加えると，フェニレフリンの量-効果曲線は大きく右に平行移動し、最大反応はほとんど変化しなかった。このため、各濃度の反応率について統計検定を行った結果、P値<0.01は有意差があることを示した。陽性薬物のドキサゾシンの拮抗NAはウサギの大動脈を収縮させるPA2値が7.83±0.05であった。
【0111】
試験例４ 固形製剤の結晶形Aの溶出試験データ
X7は、各pH条件で安定で、高温でも安定で、胃溶性製剤への開発に適している。
本試験例の結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）を通常の製剤方法で錠剤として調製した溶出試験データは次のとおりである。
(1) 溶解条件：
溶解液：水1000mL、pH1.0の塩酸溶液、pH4.5の酢酸緩衝液、pH6.8のリン酸緩衝液をそれぞれ溶解液として使用する
方法：中国薬局方2015年版の第4総章0931の溶解及び放出試験方法の2番目の方法
回転速度：50r/分
温度：37℃
サンプリングポイント：5分、10分、15分、20分、30分、45分、60分の溶出液を採取し、0.45μmの有機濾過膜で濾過し、その後の濾液をそのまま高性能液相検出に使用する
測定方法：中国薬局方2015年版第4部総則0512、高速液体クロマトグラフィー法
X7は、各pH条件で安定で、高温でも安定で、胃溶性製剤への開発に適している。
本試験例の結晶形A（814802-11-A17、実施例6で調製）を通常の製剤方法で錠剤として調製した溶出試験データは次のとおりである。
(1) 溶解条件：
溶解液：水1000mL、pH1.0の塩酸溶液、pH4.5の酢酸緩衝液、pH6.8のリン酸緩衝液をそれぞれ溶解液として使用する
方法：中国薬局方2015年版の第4総章0931の溶解及び放出試験方法の2番目の方法
回転速度：50r/分
温度：37℃
サンプリングポイント：5分、10分、15分、20分、30分、45分、60分の溶出液を採取し、0.45μmの有機濾過膜で濾過し、その後の濾液をそのまま高性能液相検出に使用する
測定方法：中国薬局方2015年版第4部総則0512、高速液体クロマトグラフィー法
【0112】
(2) 試験結果：
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【0113】
4つの媒体の溶出曲線から、本試験例の結晶形Aで開発した製剤X7の錠剤の溶出行為は、3つのバッチの自作標本と基本的に一致し、バッチ間の再現性が良く、自作サンプルの品質が均一であることを判明した。
【図1】
【図2a】
【図2b】
【図2c】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図4a】
【図4b】
【図5a】
【図5b】
【図6】
【図7a】
【図7b】
【図7c】
【図8a】
【図8b】
【図9a】
【図9b】
【手続補正書】
【提出日】2022-05-25
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Aを含み、前記結晶形Aの粉末X線回折図の2θ回折角において15.12±0.2°、11.57±0.2°及び21.03±0.2°に特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Aの2θで表される粉末X線回折図は26.01±0.2°、17.92±0.2°及び27.89±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Aの2θで表される粉末X線回折図は25.34±0.2°、19.96±0.2°、12.49±0.2°、30.64±0.2°、7.57±0.2°、31.11±0.2°及び9.99±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
ここで、前記化合物X7塩酸塩の構造式が式（I）のとおりである。
【化1】
【請求項2】
請求項１記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Aの熱重量分析グラフが30.0～155.0℃の範囲において0.8±0.5％の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Aの示差走査熱量測定グラフは210.0～220.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Ａは無水結晶形である。
【請求項3】
請求項１又は２記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Bを含み、前記結晶形Bの2θで表される粉末X線回折図は7.38±0.2°、13.19±0.2°及び16.99±0.2°において特性回折ピークを有する；さらに好ましくは、前記結晶形Bの2θで表される粉末X線回折図は25.57±0.2°、14.48±0.2°及び25.05±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Bの2θで表される粉末X線回折図は19.86±0.2°、23.08±0.2°及び21.38±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項4】
請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Aの熱重量分析グラフが29.0～72.0℃の範囲において8.0～12.0%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Bの示差走査熱量測定グラフは60.0～80.0℃及び195.0～215.0℃両方の範囲において吸熱ピークを有し、及び125.0～145.0℃の範囲に放熱ピークを有する；
及び/又は、結晶形Bは水和物である。
【請求項5】
請求項１－４のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Cを含み、前記結晶形Cの2θで表される粉末X線回折図は8.26±0.2°、15.68±0.2°及び14.03±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Cの2θで表される粉末X線回折図は同時に21.25±0.2°、25.30±0.2°及び13.43±0.2°に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Cの2θで表される粉末X線回折図は15.91±0.2°、20.59±0.2°、23.64±0.2°、28.70±0.2°、16.59±0.2°、21.73±0.2°、19.28±0.2°、27.13±0.2°、38.46±0.2°、33.57±0.2°、25.78±0.2°、30.31±0.2°及び34.30±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項6】
請求項１－５のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Cの熱重量分析グラフが27.0～190.0℃の範囲において1.5～2.5%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Cの示差走査熱量測定グラフは128.0～160.0℃の範囲において放熱ピークを有し、及び201.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Cは無水結晶形である。
【請求項7】
請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Dを含み、前記結晶形Dの2θで表される粉末X線回折図は15.69±0.2°、24.98±0.2°及び8.69±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Dの2θで表される粉末X線回折図は15.12±0.2°、12.67±0.2°及び22.11±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Dの2θで表される粉末X線回折図は21.40±0.2°、25.62±0.2°、27.89±0.2°、19.39±0.2°、18.38±0.2°、6.28±0.2°、13.85±0.2°、27.39±0.2°、28.94±0.2°、18.88±0.2°、35.84±0.2°、33.36±0.2°及び30.65±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項8】
請求項１－７のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Dの熱重量分析グラフが30.0～190.0℃の範囲において2.0～2.5%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Dの示差走査熱量測定グラフは200.0～210.0℃の範囲において吸熱ピークを有する；
及び／又は、結晶形Dは無水結晶形である。
【請求項9】
請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Eを含み、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は23.08±0.2°、19.05±0.2°及び13.01±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は同時に26.12±0.2°、21.56±0.2°及び11.81±0.2°に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は15.36±0.2°、23.83±0.2°及び24.75±0.2°において同時に特性回折ピークを有する；
さらに好ましくは、前記結晶形Eの回折角が2θで表される粉末X線回折図は18.75±0.2°、9.57±0.2°、9.81±0.2°、22.71±0.2°、24.28±0.2°、16.76±0.2°、28.19±0.2°、19.72±0.2°、20.77±0.2°及び16.40±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項10】
請求項１－９のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、前記化合物X7塩酸塩の結晶は結晶形Eを含み、前記結晶形Eの2θで表される粉末X線回折図は11.74±0.2°、5.77±0.2°及び15.66±0.2°において特性回折ピークを有する；より好ましくは、前記結晶形Eの回折角が2θで表される粉末X線回折図は23.79±0.2°、26.51±0.2°、13.81±0.2°、28.49±0.2°、30.11±0.2°、20.25±0.2°、17.74±0.2°、8.82±0.2°、18.79±0.2°及び33.04±0.2°において同時に特性回折ピークを有する。
【請求項11】
請求項１－１０のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶であって、ここで、結晶形Fの熱重量分析グラフが25.0～90.0℃の範囲において8.0～8.5%の重量損失を有する；及び／又は、結晶形Fの示差走査熱量測定グラフは50.0～80.0℃、195.0～205.0℃及び206.0～215.0℃の範囲において同時に吸熱ピークを有する；
及び/又は、結晶形Fは水和物である。
【請求項12】
請求項１又は２記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、ここで、（a）結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を第一良溶媒に溶解し、第一貧溶媒を一滴ずつ滴下して加え、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第一良溶媒はメタノール、トリクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリドンのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第一貧溶媒はアセトン、酢酸イソプロピル、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、トルエン、イソプロパノール、メチル tert-ブチルエーテル、アセトニトリル又は酢酸エチルのうちのいずれかから選択される；
又は、(b)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩が入った開放容器を第一溶媒が入った密閉容器に入れ、静置して固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第一溶媒は水、塩化メチレン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、1，4ジオキサン又はイソプロパノールのうちのいずれかから選択される；
好ましくは、前記静置は室温で６～１０日間である；
又は、(c)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を容器に入れ、第二溶媒を加えて化合物X7塩酸塩を第二溶媒に溶解させて清澄液を調製し、その後ゆっくりと揮発させ、固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第二溶媒はメタノール、エタノール、塩化メチレン、トリクロロメタン、メタノールとアセトンの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとアセトニトリルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又は塩化メチレンとテトラヒドロフランの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
又は、(d)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第三溶媒は、メタノール、トリクロロメタン、アセトニトリル、メタノールと酢酸イソプロピルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、エタノールとメチル tert-ブチルエーテルの体積比（3.5～4.5）：1の混合溶媒又はトリクロロメタンとアセトニトリルの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5時間加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から３～８℃まで冷却する；
又は、(e)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩に第四溶媒を加えて濁液を得て、濁液を室温で撹拌し、遠心分離して固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、第四溶媒はエタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、エタノールと１，４－ジオキサンとの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンとn-ヘプタンの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、酢酸イソプロピルとジクロロメタンの体積比（3.5～4.5）： 1の混合溶媒、テトラヒドロフランとアセトニトリルの体積比（0.5～1.5)： 1の混合溶媒、アセトンとN-メチルピロリドンの体積比(3.5～4.5)： 1の混合溶媒、イソプロパノール メタノールと酢酸エチルの体積比(0.5～1.5)： 1の混合溶媒、メタノールとメチル tert-ブチル エーテルの体積比は(0.5～1.5)： 1の混合溶媒、2-メチルテトラヒドロフランとトリクロロ メタンの体積比(3.5～4.5)： 1の混合溶媒、メチル イソブチル ケトンとジメチル スルホキシドの体積比（3.5～4.5）： 1混合溶媒又はエタノールと水の体積比（70～97）：（3～30）の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、室温で3～5日間濁液を撹拌する；
又は、(f)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩に第五溶媒を加えて濁液を得て、45～55℃で濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、第五溶媒はエタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、イソプロパノールと２－メチルテトラヒドロフランの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、メチルイソブチルケトンと酢酸エチルの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒、クロロホルムとn-ヘプタンの体積比（3.5～4.5）： 1の混合溶媒、エタノールとアセトンの体積比（0.5～1.5)： 1の混合溶媒、アセトニトリルと水の体積比(0.5～1.5)： 1の混合溶媒、酢酸イソプロピル及び N,N-ジメチルアセトアミドの体積比(8.5～9.5)： 1の混合溶媒、メチルtert-ブチルエーテルとN-メチルピロリドンとの体積比(8.5～9.5)： 1の混合溶媒、アセトンとアセトニトリルとの体積比(0.5～1.5)： 1の混合溶媒又は２－メチルテトラヒドロフランとトルエン体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒のうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、濁液を４５～５５℃で３～５日間撹拌する；
又は、(g)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒が入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Aを得る；
好ましくは、第二良溶媒はメタノール、塩化メチレン、又はクロロホルムのうちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記第二貧溶媒は酢酸エチル、1，4-ジオキサン、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、2-メチルテトラヒドロフラン、n-ヘプタン、イソプロパノール、酢酸エチル又はメチル tert-ブチルエーテルのうちのいずれかから選択される；
又は、(h)結晶形Aの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第六溶媒に溶解し、高分子材料を加え、ゆっくりと揮発させ、固体を回収して前記結晶形Aを得る；
好ましくは、前記第六溶媒はメタノール、塩化メチレン、アセトニトリル及びトリクロロメタンの体積比（0.5～1.5）：1の混合溶媒、トリクロロメタン、アセトン及び塩化メチレンの体積比1：（1～3）の混合溶媒又はエタノール及び水の体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒うちのいずれかから選択される；
及び／又は、好ましくは、前記高分子材料は、混合高分子材料A及び混合高分子材料Bを含み、前記混合高分子材料は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースの等質量混合したものを含み、前記混合高分子材料Bはポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリル酸メチル、アルギン酸ナトリウム又はヒドロキシエチルセルロースの等質量混合したものを含む。
【請求項13】
請求項３又は４記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、（１）結晶形Bの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を容器に入れ、アセトニトリルと水の体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒を加えて化合物X7塩酸塩を溶解して清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収し、前記結晶形Bを得る；
又は、(2)結晶形Bの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第三溶媒に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室内の温度と湿度で乾燥し、前記結晶形Bを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で0.5～1.5日間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から３～８℃まで冷却する；
又は、(3)結晶形Bの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩に水を加えて濁液を得て、濁液を撹拌し、遠心分離により固体を回収して、前記結晶形Bを得る；
好ましくは、濁液を室温で3～5日間撹拌する。
【請求項14】
請求項５又は６記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、結晶形Cの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を水に溶解し、撹拌して濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、室温で真空乾燥して前記結晶形Cを得る；
好ましくは、前記撹拌は40～60℃で2～4時間撹拌する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は0.05～0.1℃／分の冷却速度で濾液を40～60℃から3～8℃まで冷却する；
及び／又は、好ましくは、真空乾燥の時間は0.5～1.5日である。
【請求項15】
請求項７又は８記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、（i）結晶形Dの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を容器に入れ、クロロホルムとｎ－ヘプタンとの体積比（0.5～1.5）： 1の混合溶媒を加えて化合物Ｘ７塩酸塩を混合溶媒に溶解させ、清澄液を調製し、その後、ゆっくりと揮発させて固体を回収して、前記結晶形Dを得る；
又は、(ii)結晶形Dの調製方法は以下の工程を含む：
化合物X7塩酸塩を第二良溶媒に溶解して清澄液を調製し、該清澄液が入った容器を開放して第二貧溶媒が入った密閉容器内に静置し、沈殿した固体を回収し、前記結晶形Dを得る。
【請求項16】
請求項９記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、結晶形Eの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩を水に溶解し、加熱して溶液を清澄化した後、濾過し、濾液を徐冷して沈殿した固体を回収し、前記結晶形Eを得る；
好ましくは、前記加熱は40～60℃で1.5～2.5hで加熱する；
及び／又は、好ましくは、前記徐冷は、濾液を40～60℃から3～8℃まで0.05～0.1℃/分の冷却速度で冷却する。
【請求項17】
請求項１０又は１１記載の化合物X7塩酸塩の結晶の調製方法であって、結晶形Fの調製方法は以下の工程を含む：化合物X7塩酸塩をエタノールと水の体積比（4～6）： 2の混合溶媒に溶解し、超音波処理及び濾過を行い、濾液を室温で揮発させ、前記結晶形Fを得る；
好ましくは、前記超音波処理の時間は20～40sである。
【請求項18】
請求項１２－１７のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶化方法であって、ここで、結晶形Fを水に溶解し、室温で撹拌した後に結晶形Bに転移させる；又は、結晶形Cを155～165℃に加熱し、室温まで冷却することにより、結晶形Dに転移させる；
又は、結晶形D又は前記結晶形Cをエタノール又はトリクロロメタンから選択される少なくとも1種の溶媒中で2～4日間撹拌することにより結晶形Aに転移させる；好ましくは、前記撹拌の温度は室温又は45～55℃である；
又は、結晶形B又は結晶形Fをアセトン又はアセトンと水の混合溶媒中で室温で撹拌することにより結晶形Aに転移させ、好ましくは、前記アセトンと水の混合溶媒の水分活性はaw≦0.8である。
【請求項19】
一つの医薬組成物であって、ここで、請求項１－１１のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。
【請求項20】
請求項１－１１のいずれか１項に記載の化合物X7塩酸塩の結晶又は請求項19に記載の医薬組成物が高血圧、高血圧誘発性標的臓器障害及び高血圧関連疾患の予防、治療及び遅延のための医薬品の調製における用途である。
【国際調査報告】