特表 2023-542921 ＮＬＲＸ１リガンド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-12

(54)【発明の名称】ＮＬＲＸ１リガンド

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20231004BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20231004BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61P37/06

A61P37/08

A61P25/00

A61P29/00

A61P11/00

A61P35/00

A61P31/00

A61P11/14

A61P25/28

A61P25/16

A61P1/04

A61P43/00 105

A61K31/517

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023518124

(86)(22)【出願日】2021-09-20

(85)【翻訳文提出日】2023-04-11

(86)【国際出願番号】 US2021051068

(87)【国際公開番号】W WO2022061224

(87)【国際公開日】2022-03-24

(31)【優先権主張番号】63/081,016

(32)【優先日】2020-09-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517145599

【氏名又は名称】ランドス バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(74)【代理人】

【識別番号】100162422

【弁理士】

【氏名又は名称】志村 将

(72)【発明者】

【氏名】バッサガンヤ－リエラ ジョセップ

(72)【発明者】

【氏名】リーバー アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】トゥバウ－ジュニ ヌリア

(72)【発明者】

【氏名】ホンテシリャス ラケル

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA05

4C063BB03

4C063CC78

4C063DD11

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC71

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB32

(57)【要約】

ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、ロイシンリッチリピート含有Ｘ１（ＮＬＲＸ１）経路を標的とする化合物が提供される。化合物は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患、がん、並びに感染性疾患などの状態を治療するために使用することができる。例示的な状態としては、多発性硬化症、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、又は脊髄損傷に起因する神経炎症、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、及び炎症性腸疾患が挙げられる。
【選択図】図２Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、及びＥ環を有する式（Ｉ）の化合物、

【化1】

又はその塩若しくはエステルであって、式中、
Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであり、
Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）であり、ただし、Ａ⁴が任意に存在せず、
Ａ⁶及びＡ⁷が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）又はＮであり、
Ａ⁸、Ａ⁹、及びＡ¹⁰が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであり、
Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）であり、ただし、Ａ¹⁴が任意に存在せず、
隣接する原子間の各－－－が、存在するか又は存在しない結合を表し、
Ｌが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^L）、又はＣ（Ｒ^L）₂であり、
各事例におけるＲ^Oが、独立して、ヒドロキシル又は任意に置換されたアルキルオキシであり、
各事例におけるＲ^ALKが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、又は任意に置換された非芳香族複素環基である、
化合物、又はその塩若しくはエステル。

【請求項2】

Ａ²が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａ³が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ａ⁴が、存在し、Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）若しくはＮであり、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、若しくはＣ（Ｒ^O）であるか、又は
Ａ⁴が、存在せず、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）、若しくはＮであるが、ただし、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵のうちの正確に１つが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、若しくはＮ（Ｒ^ALK）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ａ²が、Ｎである、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ａ³が、Ｃ（Ｒ^O）、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、請求項４又は５に記載の化合物。

【請求項7】

Ａ⁴が、存在し、Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）又はＮであり、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、又はＣ（Ｒ^O）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ａ²が、Ｎである、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ａ³が、Ｃ（Ｒ^O）である、請求項７又は８に記載の化合物。

【請求項10】

Ａ³のＲ^Oが、ヒドロキシルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ¹、Ａ⁴、及びＡ⁵が、各々、Ｃ（Ｒ^A）である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ａ⁴が、存在せず、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであるが、ただし、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵のうちの正確に１つが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ａ²が、Ｎである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ａ³が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、請求項１２又は１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ａ¹及びＡ⁵が、各々、Ｃ（Ｒ^A）である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

前記Ａ環が、

【化2】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ａ¹⁰が、Ｏ、Ｎ、又はＮＨである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

前記Ｄ環が、

【化3】

である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ａ¹⁵が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、又はＮである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ａ¹²が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ａ¹⁴が、存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ａ¹⁴が、存在しない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

前記Ｅ環が、

【化4】

である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、非置換シクロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシ、非置換アミノ、アシル、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は非置換非芳香族複素環基である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、水素又はハロゲンである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、水素である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

前記化合物が、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－９、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。

【請求項28】

前記化合物が、

【化5】

のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。

【請求項29】

請求項１～２８のいずれか一項に記載される化合物で動物における状態を治療する方法であって、前記方法が、有効量の前記化合物を前記動物に投与することを含み、前記状態が、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患、がん、並びに感染性疾患からなる群から選択される、方法。

【請求項30】

前記状態が、多発性硬化症、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経炎症、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、又は炎症性腸疾患である、請求項２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインのリガンド、ロイシンリッチリピート含有Ｘ１（ＮＬＲＸ１）、並びにそれを用いて疾患及び障害を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、ロイシンリッチリピート含有Ｘ１（ＮＬＲＸ１）（「ＮＯＤ様受容体Ｘ１」又は「ＮＬＲファミリーメンバーＸ１」又は「ＮＯＤ９」とも称される）は、免疫細胞、胃腸管、及び皮膚、肺、筋肉、内分泌、及び生殖組織で発現するシグナル伝達経路タンパク質である（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１４）。ＮＬＲＸ１分子は、３つの異なるドメインを有し、ミトコンドリアに局在化する（Ａｒｎｏｕｌｔ ｅｔ ａｌ．２００９）。公開された結果は、炎症性腸疾患のモデル（Ｌｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｓｏａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１４）において、ＮＬＲＸ１の喪失が疾患重症度を悪化させ、免疫細胞代謝を改変すること（Ｌｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１７）を示す。ＮＬＲＸ１タンパク質はまた、ウイルス応答（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｊａｗｏｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｍａ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．２００８、Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）、細菌感染症（Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１５）、真菌感染症（Ｋａｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１７）、がん（Ｃｏｕｔｅｒｍａｒｓｈ－Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｋｏｂｌａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｔａｔｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）、脂肪肝（Ｋｏｒｓ ｅｔ．２０１８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３）、２型糖尿病（Ｃｏｓｔｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．２０１８）、脳損傷（Ｔｈｅｕｓ ｅｔ ａｌ．２０１７）、心筋虚血（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）、慢性閉塞性肺疾患（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１５）、及び自己免疫性脳脊髄炎（Ｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．２０１４）のモデルにも関与している。

【0003】

ＮＬＲＸ１が関与する疾患の安全で効果的な治療に対する明確な臨床的ニーズが存在する。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性及び変性中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、例えば、アルツハイマー病、がん、並びに感染性疾患が含まれる。ウイルス核酸（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２）及び食物脂質は、ＮＬＲＸ１の天然リガンドとして特定されている（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２０１５）。治療を個々の疾患に合わせて特別に調整し、それらの有効性を潜在的に最大化できるようにするために、ＮＬＲＸ１経路の新規リガンドを開発する必要がある。

【0004】

本発明は、ＮＬＲＸ１タンパク質に結合し、ひいては、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患、がん、並びに感染性疾患、例えば、多発性硬化症、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経炎症慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、及び炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない様々な疾患状態において有益な応答を誘発する化合物を提供する。

【発明の概要】

【0005】

本発明は、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、及びＥ環を有する式（Ｉ）の化合物、

【化1】

又はその塩若しくはエステルであって、式中、
Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであり、
Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）であり、ただし、Ａ⁴が任意に存在せず、
Ａ⁶及びＡ⁷が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）又はＮであり、
Ａ⁸、Ａ⁹、及びＡ¹⁰が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであり、
Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）であり、ただし、Ａ¹⁴が任意に存在せず、
隣接する原子間の各－－－が、存在するか又は存在しない結合を表し、
Ｌが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^L）、又はＣ（Ｒ^L）₂であり、
各事例におけるＲ^Oが、独立して、ヒドロキシル又は任意に置換されたアルキルオキシであり、
各事例におけるＲ^ALKが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、又は任意に置換された非芳香族複素環基である、化合物、又はその塩若しくはエステルを提供する。

【0006】

いくつかの変形例では、Ａ¹は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹の各Ｒ^Aは、水素である。

【0007】

いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ²は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ²の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ²の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ²の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。

【0008】

いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ³は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ³の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ³の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ³の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。

【0009】

いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ⁴の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ⁴の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ⁴の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。いくつかの変形例では、Ａ⁴は、存在しない。

【0010】

いくつかの変形例では、Ａ⁵は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ⁵は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁵は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ⁵は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ⁵は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁵は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁵の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ⁵の各Ｒ^Aは、水素である。

【0011】

いくつかの変形例では、Ａ⁶は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁶は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁷は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁷は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁶及びＡ⁷のうちの１つは、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁶及びＡ⁷の一方は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁶及びＡ⁷の一方は、Ｃ（Ｒ^A）であり、Ａ⁶及びＡ⁷の他方は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁶及びＡ⁷の両方は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁶の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ⁶の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ⁷の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ⁷の各Ｒ^Aは、水素である。

【0012】

いくつかの変形例では、Ａ⁸は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ⁸は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁸は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ⁸は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ⁸は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁸は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁸の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ⁸の各Ｒ^Aは、水素である。

【0013】

いくつかの変形例では、Ａ⁹は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ⁹は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁹は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ⁹は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ⁹は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ⁹は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ⁹の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ⁹の各Ｒ^Aは、水素である。

【0014】

いくつかの変形例では、Ａ¹⁰は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁰の各Ｒ^Aは、水素である。

【0015】

いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹¹の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ¹¹の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。

【0016】

いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹²は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ¹²の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹²の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ¹²の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。

【0017】

いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹³は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ¹³の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹³の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ¹³の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。

【0018】

いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、存在しない。

【0019】

いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｏである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｎ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｎ（Ｒ^ALK）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｃ（Ｒ^A）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｎである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｃ（Ｒ^O）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の各Ｒ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の各Ｒ^Aは、水素である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の各Ｒ^Oは、ヒドロキシルである。

【0020】

いくつかの変形例では、Ｌは、Ｏである。いくつかの変形例では、Ｌは、Ｎ（Ｒ^L）である。いくつかの変形例では、Ｌは、Ｃ（Ｒ^L）₂である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の各Ｒ^Lは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の各Ｒ^Lは、水素である。いくつかの変形例では、いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の少なくとも１つのＲ^Lは、アルキルである。いくつかの変形例では、Ａ¹⁵の各Ｒ^Lは、アルキルである。

【0021】

いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Aは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換された非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Aは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、非置換シクロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシ、非置換アミノ、アシル、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は非置換非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Aは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Aは、水素である。

【0022】

いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Bは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換された非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Bは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、非置換シクロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシ、非置換アミノ、アシル、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は非置換非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Bは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Bは、水素である。

【0023】

いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Lは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換された非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Lは、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、非置換シクロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシ、非置換アミノ、アシル、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は非置換非芳香族複素環基である。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Lは、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、各事例におけるＲ^Lは、水素である。

【0024】

いくつかの変形例では、環Ａは、芳香族である。いくつかの変形例では、環Ｄは、芳香族である。いくつかの変形例では、環Ｅは、芳香族である。

【0025】

いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、存在し、Ａ¹¹は、Ｃ（Ｒ^A）である。いくつかの変形例では、Ａ¹⁴は、存在し、Ａ¹¹、Ａ¹³、及びＡ¹⁴は、各々、Ｃ（Ｒ^A）である。

【0026】

いくつかの変形例では、
各任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、及び任意に置換されたアルキルオキシカルボニルは、置換されるとき、独立して、シクロアルキル、１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルキレン、ヒドロキシ、オキソ、１～３つの位置において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、アシル、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリール、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換された任意に置換された非芳香族複素環基、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリールオキシ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される１～３つの置換基で置換され、
各任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、及び１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する任意に置換されたアルキレンは、置換されるとき、独立して、１～３つの位置において置換基Ｄで任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、１～３つの位置において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリール、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換された非芳香族複素環基、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたアリールオキシ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、及び任意に置換された非芳香族複素基は、置換されるとき、各々独立して、１～３つの位置において置換基Ｄで任意に置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、１～３つの位置において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリール、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール、及び１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換された非芳香族複素環基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
各任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、及び任意に置換されたスルファモイルは、置換されるとき、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、及びヘテロアリールスルホニルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
各置換基Ａは、独立して、ハロゲン原子、及び置換基Ｂから選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、
各置換基Ｂは、独立して、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
各置換基Ｃは、独立して、ハロゲン原子及びアルキルからなる群から選択され、
各置換基Ｄは、独立して、ハロゲン原子及びアルキルオキシからなる群から選択される。

【0027】

本明細書で提供される式Ｉの化合物は、ＮＬＲＸ１のリガンドである。

【0028】

例示的な化合物は、図１Ａ～１Ｆ及び２Ａ～２Ｅに示される。これらの例示的な化合物としては、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－９、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０：

【化2-1】

【化2-2】

【化2-3】

が挙げられる。

【0029】

本発明はまた、本明細書に記載の化合物で動物における状態を治療する方法を提供する。この方法は、有効量の化合物を動物に投与することを含む。状態は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患、がん、並びに感染性疾患からなる群から選択され得る。例示的な状態は、多発性硬化症、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経炎症（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、又は脊髄損傷に起因する神経炎症）、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、又は炎症性腸疾患を含む。

【0030】

本発明の目的及び利点は、添付の図面と併せてなされる本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明からより完全に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1A】選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

【図1B】選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

【図1C】選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

【図1D】選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

【図1E】選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

【図1F】選択された化合物のＮＬＲＸ１への結合の計算による予測（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

【図2A】図２Ａ～２Ｅ。本発明の例示的な化合物：ＮＸ－６４－２（図２Ａ）。

【図2B】ＮＸ－６４－３（図２Ｂ）。

【図2C】ＮＸ－６４－４（図２Ｃ）。

【図2D】ＮＸ－６４－５（図２Ｄ）。

【図2E】ＮＸ－６４－９（図２Ｅ）。

【図3A】ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、及びＮＸ－６４－９活性の免疫学的検証である。ＴＮＦα＋（図３Ａ）及びＩＦＮγ＋（図３Ｂ）ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、５０ナノモルの濃度のＮＸ化合物での細胞のインビトロ処理後、フローサイトメトリーによって測定した。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図3B】ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、及びＮＸ－６４－９活性の免疫学的検証である。ＴＮＦα＋（図３Ａ）及びＩＦＮγ＋（図３Ｂ）ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、５０ナノモルの濃度のＮＸ化合物での細胞のインビトロ処理後、フローサイトメトリーによって測定した。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図4A】大腸炎のＤＳＳモデルにおけるＮＸ－６４－３有効性のインビボ検証である。７日のＤＳＳチャレンジ後の結腸病変の肉眼的スコアリング（図４Ａ）、及び強制経口投与によって毎日ビヒクル又はＮＸ－６４－３（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスの７日目の結腸固有層内の好中球のフローサイトメトリー測定（図４Ｂ）。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図4B】大腸炎のＤＳＳモデルにおけるＮＸ－６４－３有効性のインビボ検証である。７日のＤＳＳチャレンジ後の結腸病変の肉眼的スコアリング（図４Ａ）、及び強制経口投与によって毎日ビヒクル又はＮＸ－６４－３（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスの７日目の結腸固有層内の好中球のフローサイトメトリー測定（図４Ｂ）。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図5】ＣＮＳ炎症の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおけるＮＸ－６４－３有効性のインビボ検証である。ＭＯＧ_35-55誘発性ＥＡＥモデルにおけるビヒクル又はＮＸ－６４－３（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスの疾患活性測定。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図6A】実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおけるＮＸ－６４－３抗炎症効果のインビボ検証である。ＭＯＧ_35-55誘発性ＥＡＥモデルの１８日目のマウスの脊髄におけるＴＮＦ（図６Ａ）及びＩｌ１ｂ（図６Ｂ）のＲＮＡ発現は、ベータ－アクチンの発現に対して正規化された。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図6B】実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおけるＮＸ－６４－３抗炎症効果のインビボ検証である。ＭＯＧ_35-55誘発性ＥＡＥモデルの１８日目のマウスの脊髄におけるＴＮＦ（図６Ａ）及びＩｌ１ｂ（図６Ｂ）のＲＮＡ発現は、ベータ－アクチンの発現に対して正規化された。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図7A】喘息のモデルにおけるＮＸ－６４－３有効性のインビボ検証である。強制経口投与によって毎日ビヒクル又はＮＸ－６４－３（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスにおける実験的喘息のＯＶＡ誘導モデルの１８日目の肺内の好中球（図７Ａ）及びＣＤ４＋ＩＬ１０＋Ｔ細胞（図７Ｂ）のフローサイトメトリー測定。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【図7B】喘息のモデルにおけるＮＸ－６４－３有効性のインビボ検証である。強制経口投与によって毎日ビヒクル又はＮＸ－６４－３（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理されたマウスにおける実験的喘息のＯＶＡ誘導モデルの１８日目の肺内の好中球（図７Ａ）及びＣＤ４＋ＩＬ１０＋Ｔ細胞（図７Ｂ）のフローサイトメトリー測定。統計的有意性（ｐ＜０．０５）はアスタリスクでマークされている。

【発明を実施するための形態】

【0032】

「実質的に純粋」という用語は、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９８重量％、９９重量％、又は約１００重量％の純度を有することを指す。

【0033】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。

【0034】

「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を指す。

【0035】

「アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する一価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を含む。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ３アルキルが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキル」を意味する。

【0036】

「アルケニル」という用語は、２～８個の炭素原子及び１つ以上の二重結合を有する一価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を含む。例としては、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－オクテニルなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニルが好ましい。Ｃ２～Ｃ４又はＣ２～Ｃ３アルケニルが更に好ましい。

【0037】

「アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子及び１つ以上の三重結合を有する一価の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を含む。例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、２－ヘキシニル、２－ヘプチニル、２－オクチニルなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキニルが好ましい。Ｃ２～Ｃ４又はＣ２～Ｃ３アルキニルが更に好ましい。

【0038】

「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが好ましい。

【0039】

「シクロアルケニル」という用語は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルケニルを含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロセンチルなどが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルが好ましい。

【0040】

「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ又はＣ１～Ｃ３アルキルオキシが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキルオキシ」を意味する。

【0041】

「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルケニル」で置換されている基を含む。例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、２－ヘプテニルオキシ、２－オクテニルオキシなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシが好ましい。また、Ｃ２～Ｃ４又はＣ２～Ｃ３アルケニルオキシが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルケニルオキシ」を意味する。

【0042】

「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルキニル」で置換されている基を含む。例としては、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、２－ヘプチニルオキシ、２－オクチニルオキシなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシが好ましい。Ｃ２～Ｃ４又はＣ２～Ｃ３アルキニルオキシが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキニルオキシ」を意味する。

【0043】

「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルオキシが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルキルオキシ」を意味する。

【0044】

「シクロアルケニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、及びシクロオクテニルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルオキシが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルケニルオキシ」を意味する。

【0045】

「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ、３－ヘキシルチオ、ｎ－ヘプチルチオ、ｎ－オクチルチオなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルチオが好ましい。Ｃ１～Ｃ４アルキルチオが更に好ましい。Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、又はＣ１アルキルチオが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキルチオ」を意味する。

【0046】

「アルケニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「アルケニル」で置換されている基を含む。例としては、ビニルチオ、アリルチオ、１－プロペニルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、２－ヘキセニルチオ、２－ヘプテニルチオ、２－オクテニルチオなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキルチオが好ましい。Ｃ２～Ｃ４又はＣ２～Ｃ３アルキルチオが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルケニルチオ」を意味する。

【0047】

「アルキニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「アルキニル」で置換されている基を含む。例としては、エチニルチオ、１－プロピニルチオ、２－プロピニルチオ、２－ブチニルチオ、２－ペンチニルチオ、２－ヘキシニルチオ、２－ヘプチニルチオ、２－オクチニルチオなどが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルキニルチオが好ましい。Ｃ２～Ｃ４又はＣ２～Ｃ３アルキニルチオが更に好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「アルキニルチオ」を意味する。

【0048】

「アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２－ペンチルスルフィニル、３－ペンチルスルフィニル、ｎ－ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、２－ヘキシルスルフィニル、３－ヘキシルスルフィニル、ｎ－ヘプチルスルフィニル、ｎ－オクチルスルフィニルなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４又はＣ１～Ｃ３アルキルスルフィニルが更に好ましい。

【0049】

「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載の１つの「アルキル」で置換されている基を含む。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニルなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４又はＣ１～Ｃ３アルキルスルホニルが更に好ましい。

【0050】

「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アルキルスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ－プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ－ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルオキシ、ｎ－ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、２－ペンチルスルホニルオキシ、３－ペンチルスルホニルオキシ、ｎ－ヘキシルスルホニルオキシ、イソヘキシルスルホニルオキシ、２－ヘキシルスルホニルオキシ、３－ヘキシルスルホニルオキシ、ｎ－ヘプチルスルホニルオキシ、ｎ－オクチルスルホニルオキシなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ４又はＣ１～Ｃ３アルキルスルホニルが更に好ましい。

【0051】

「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオなどが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルチオが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルキルチオ」を意味する。

【0052】

「シクロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル、及びシクロオクチルスルフィニルが挙げられる。好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルスルフィニルである。

【0053】

「シクロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルキル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、及びシクロオクチルスルホニルが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルスルホニルが好ましい。

【0054】

「シクロアルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルキルスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロブチルスルホニルオキシ、シクロペンチルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘプチルスルホニルオキシ、及びシクロオクチルスルホニルオキシが挙げられる。Ｃ６～Ｃ３シクロアルキルスルホニルオキシが好ましい。

【0055】

「シクロアルケニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルチオ、シクロブテニルチオ、シクロペンテニルチオ、シクロヘキセニルチオ、シクロヘプテニルチオ、及びシクロオクテニルチオが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルチオが好ましい。炭素数が指定される場合は、それはその炭素数の範囲内の「シクロアルケニルチオ」を意味する。

【0056】

「シクロアルケニルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル、シクロペンテニルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、シクロヘプテニルスルフィニル、及びシクロオクテニルスルフィニルが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルスルフィニルが好ましい。

【0057】

「シクロアルケニルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載の１つの「シクロアルケニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル、シクロペンテニルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル、シクロヘプテニルスルホニル、及びシクロオクテニルスルホニルが挙げられる。好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルスルホニルが好ましい。

【0058】

「シクロアルケニルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「シクロアルケニルスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、シクロプロペニルスルホニルオキシ、シクロブテニルスルホニルオキシ、シクロペンテニルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ、シクロヘプテニルスルホニルオキシ、及びシクロオクテニルスルホニルオキシが挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニルスルホニルオキシが好ましい。

【0059】

「アルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アルキルオキシ」で置換されている基を含む。例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、及びｎ－ペンチルオキシカルボニルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、又はＣ１～Ｃ３アルキルオキシカルボニルが好ましい。Ｃ１～Ｃ２アルキルオキシカルボニルが更に好ましい。

【0060】

「アルケニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アルケニルオキシ」で置換されている基を含む。例としては、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル、及び２－ペンテニルオキシアルコキシが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４、又はＣ２～Ｃ３アルキルオキシカルボニルが好ましい。

【0061】

「アルキニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アルキニルオキシ」で置換されている基を含む。例としては、エチニルオキシカルボニル、１－プロピニルオキシカルボニル、２－プロピニルオキシカルボニル、２－ブチニルオキシアルゴン、及び２－ペンチニルオキシカルボニルが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４、又はＣ２～Ｃ３アルキニルオキシカルボニルが好ましい。

【0062】

「アシル」という用語は、アルキルの一部が本明細書に記載の「アルキル」であるアルキルカルボニル、アルケニルの一部が本明細書に記載の「アルケニル」であるアルケニルカルボニル、アルキニルの一部が本明細書に記載の「アルキニル」であるアルキニルカルボニル、シクロアルキルの一部が本明細書に記載の「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボニル、アリールの一部が本明細書に記載の「アリール」であるアリールカルボニル、ヘテロアリールの一部が本明細書に記載の「ヘテロアリール」であるヘテロアリールカルボニル、及び非芳香族複素環基の一部が本明細書に記載の「非芳香族複素環基」である非芳香族複素環式カルボニルを含む。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「非芳香族複素環式基」はそれぞれ、本明細書に記載の「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」、及び「任意に置換された非芳香族複素環式基」」に例示される置換基で置換され得る。アシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどが挙げられる。

【0063】

「任意に置換されたアミノ」という用語は、１つ又は２つの本明細書に記載の「アルキル」、本明細書に記載の「アルケニル」、本明細書に記載の「アルキニル」、本明細書に記載の「シクロアルキル」、本明細書に記載の「シクロアルキニル」、本明細書に記載の「アリール」、本明細書に記載の「ヘテロアリール」、本明細書に記載の「アシル」、本明細書に記載の「アルキルオキシカルボニル」、本明細書に記載の「アルケニルオキシカルボニル」、本明細書に記載の「アルキニルオキシカルボニル」、本明細書に記載の「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」及び／又は「ヘテロアリールスルホニル」で置換され得るアミノ基を含む。任意に置換されたアミノ基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、及びメタンスルホニルアミノが挙げられる。アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、及びメタンスルホニルアミノが好ましい。

【0064】

「任意に置換されたカルバモイル」という用語は、任意に置換されたアミノの一部が本明細書に記載される「任意に置換されたアミノ」であるアミノカルボニル基を含む。任意に置換されたカルバモイル基の例としては、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－フェニルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル、及びＮ－メチルスルホニルカルバモイルが挙げられる。カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、及びＮ－メチルスルホニルカルバモイルなどが好ましい。

【0065】

「任意に置換されたスルファモイル」という用語は、任意に置換されたアミノの一部が本明細書に記載される「任意に置換されたアミノ」であるアミノスルホニル基を含む。任意に置換されたスルファモイル基の例としては、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－フェニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル、及びＮ－メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、及びＮ－メチルスルホニルスルファモイルなどが好ましい。

【0066】

「アルキレン」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を意味する。例としては、メチレン、エチレン、１－メチルエチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。Ｃ１～Ｃ４又はＣ１～３アルキレンが好ましい。Ｃ１～Ｃ２又はＣ１アルキレンが更に好ましい。

【0067】

「アリール」という用語は、芳香族単環式又は芳香族縮合環式の炭化水素を含む。それは、本明細書に記載の「シクロアルキル」、本明細書に記載の「シクロアルケニル」、又は本明細書に記載の「非芳香族複素環基」と任意の可能な位置で縮合することができる。単環及び縮合環のいずれも、任意の位置で置換することができる。例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。フェニル、１－ナフチル、及び２－ナフチルが好ましい。フェニルが更に好ましい。

【0068】

「非芳香族複素環」という用語は、酸素、硫黄及び窒素原子から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、５～７員の非芳香族複素環、又はかかる環を２つ以上縮合させることによって形成される多環を含む。例としては、ピロリジニル（例えば１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピロリニル（例えば３－ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば２－イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えばイミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば１－ピラゾリジニル、２－ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えばピラゾリニル）、ピペリジル（例えばピペリジノ、２－ピペリジル）、ピペラジニル（例えば１－ピペラジニル）、インドリニル（例えば１－インドリニル）、イソインドリニル（例えばイソインドリニル）、モルホリニル（例えばモルフォリノ、３－モルホリニル）などが挙げられる。

【0069】

「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素原子から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５～６員の芳香環を含む。それは、本明細書に記載の「シクロアルキル」、本明細書に記載の「アリール」、本明細書に記載の「非芳香族複素環基」、又は他のヘテロアリールと、任意の可能な位置において縮合させることができる。ヘテロアリール基は、単環又は縮合環のいずれの場合も、任意の位置で置換させることができる。例としては、ピロリル（例えば１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例えば２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば２－チエニル、３－チエニル）、イミダゾリル（例えば２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば１－ピラゾリル、３－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば２－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば２－チアゾリル）、ピリジル（例えば２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，３，４－チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば２－インドリジニル、６－インドリジニル）、イソインドリニル（例えば２－イソインドリニル）、インドリル（例えば１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例えば３－インダゾリル）、プリニル（例えば８－プリニル）、キノリジニル（例えば、２－キノリジニル）、イソキノリル（例えば３－イソキノリル）、キノリル（例えば２－キノリル、５－キノリル）、フタラジニル（例えば１－フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば２－ナフチリジニル）、キノラニル（例えば２－キノラニル）、キナゾリニル（例えば２－キナゾリニル）、シンノリニル（例えば３－シンノリニル）、プテリジニル（例えば２－プテリジニル）、カルバゾリル（例えば２－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば２－フェナントリジニル、３－フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば１－アクリジニル、２－アクリジニル）、ジベンゾフラニル（例えば１－ジベンゾフラニル、２－ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば３－ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば４－ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば２－ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば２－ジベンゾチエニル）、及びベンゾジオキソリル（例えば１，３－ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。

【0070】

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルオキシ及びナフチルオキシなどが挙げられる。

【0071】

「アリールチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルチオ及びナフチルチオなどが挙げられる。

【0072】

「アリールスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルスルフィニル及びナフチルスルフィニルなどが挙げられる。

【0073】

「アリールスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「アリール」で置換されている基を含む。例としては、フェニルスルホニル及びナフチルスルホイニルなどが挙げられる。

【0074】

「アリールスルホニルオキシ」の例としては、フェニルスルホニルオキシ及びナフチルスルホニルオキシなどが挙げられる。

【0075】

「アリールオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載の１つの「アリールオキシ」で置換されている基を含む。例としては、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。

【0076】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、テトラゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、インドリジニルオキシ、イソインドリニルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシ、プリニルオキシ、キノリジニルオキシ、イソキノリルオキシ、キノリルオキシ、フタラジニルオキシ、ナフチリジニルオキシ、キノラニルオキシ、キナゾリニルオキシ、シンノリニルオキシ、プテリジニルオキシ、カルバゾリルオキシ、フェナントリジニルオキシ、アクリジニルオキシ、ジベンゾフラニルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾイソキサゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルオキシ、ベンゾイソチアゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、ベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ジベンゾチエニルオキシ、及びベンゾジオキソリルオキシが挙げられる。好ましくは、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、及びピリダジニルオキシなどである。

【0077】

「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載の１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルチオ、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダジニルチオ、テトラゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、イソインドリニルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリニルチオ、キノリジニルチオ、イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラニルチオ、キナゾリニルチオ、シンノリニルチオ、プテリジニルチオ、カルバゾリルチオ、フェナントリジニルチオ、アクリジニルチオ、ジベンゾフラニルチオ、ベンゾイミダゾリルチオ、ベンゾイソキサゾリルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾオキサジアゾリルチオ、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチエニルチオ、ジベンゾチエニルチオ、及びベンゾジオキソリルチオなどが挙げられる。好ましくは、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、及びピリダジニルチオなどである。

【0078】

「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルスルフィニル、フリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、ピリダジニルスルフィニル、テトラゾリルスルフィニル、オキサジアゾリルスルフィニル、チアジアゾリルスルフィニル、インドリジニルスルフィニル、イソインドリルスルフィニル、インドリルスルフィニル、インダゾリルスルフィニル、プリニルスルフィニル、キノリジニルスルフィニル、イソキノリルスルフィニル、キノリルスルフィニル、フタラジニルスルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、キノラニルスルフィニル、キナゾリニルスルフィニル、シンノリニルスルフィニル、プテリジニルスルフィニル、カルバゾリルスルフィニル、フェナントリジニルスルフィニル、アクリジニルスルフィニル、ジベンゾフラニルスルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィニル、ベンゾイソキサゾリルスルフィニル、ベンゾオキサゾリルスルフィニル、ベンゾオキサジアゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾリルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ベンゾチエニルスルフィニル、ジベンゾチエニルスルフィニル、及びベンゾジオキソリルスルフィニルが挙げられる。フリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソキサゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、及びピリダジニルスルフィニルが好ましい。

【0079】

「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルスルホニル、フリルスルホニル、チエニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホニル、インドリジニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、インダゾリルスルホニル、プリニルスルホニル、キノリジニルスルホニル、イソキノリルスルホニル、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル、キノラニルスルホニル、キナゾリニルスルホニル、シンノリニルスルホニル、プテリジニルスルホニル、カルバゾリルスルホニル、フェナントリジニルスルホニル、アクリジニルスルホニル、ジベンゾフラニルスルホニル、ベンゾイミダゾリルスルホニル、ベンゾイソキサゾリルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、ベンゾオキサジアゾリルスルホニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフリルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、ジベンゾチエニルスルホニル、及びベンゾジオキソリルスルホニルなどが挙げられる。フリルスルホニル、チエニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、及びピリダジニルスルホニルが好ましい。

【0080】

「ヘテロアリールスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載の１つの「ヘテロアリールスルホニル」で置換されている基を含む。例としては、ピロリルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシ、イミダゾリルスルホニルオキシ、ピラゾリルスルホニルオキシ、イソチアゾリルスルホニルオキシ、イソキサゾリルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ、チアゾリルスルホニルオキシ、ピリジルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、ピリミジニルスルホニルオキシ、ピリダジニルスルホニルオキシ、テトラゾリルスルホニルオキシ、オキサジアゾリルスルホニルオキシ、チアジアゾリルスルホニルオキシ、インドリジニルスルホニルオキシ、イソインドリルスルホニルオキシ、インドリルスルホニルオキシ、インダゾリルスルホニルオキシ、プリニルスルホニルオキシ、キノリジニルスルホニルオキシ、イソキノリルスルホニルオキシ、キノリルスルホニルオキシ、フタラジニルスルホニルオキシ、ナフチリジニルスルホニルオキシ、キノラニルスルホニルオキシ、キナゾリニルスルホニルオキシ、シンノリニルスルホニルオキシ、プテリジニルスルホニルオキシ、カルバゾリルスルホニルオキシ、フェナントリジニルスルホニルオキシ、アクリジニルスルホニルオキシ、ジベンゾフラニルスルホニルオキシ、ベンゾイミダゾリルスルホニルオキシ、ベンゾイソキサゾリルスルホニルオキシ、ベンゾオキサゾリルスルホニルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾイソチアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾチアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾフリルスルホニルオキシ、ベンゾチエニルスルホニルオキシ、ジベンゾチエニルスルホニルオキシ、及びベンゾジオキソリルスルホニルオキシなどが挙げられる。フリルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシ、イミダゾリルスルホニルオキシ、ピラゾリルスルホニルオキシ、イソチアゾリルスルホニルオキシ、イソキサゾリルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ、チアゾリルスルホニルオキシ、ピリジルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、ピリミジニルスルホニルオキシ、及びピリダジニルスルホニルオキシが好ましい。

【0081】

「芳香族炭素環」という用語は、芳香族単環式の、又は芳香族縮合環式の炭素環を含む。例としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。ベンゼン環が好ましい。

【0082】

「芳香族複素環」という用語は、芳香族単環式の、又は芳香族縮合環式の複素環を含む。例としては、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノラン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンズイミダゾール環、ベンズイソキサゾール環、ベンゾキサゾール環、ベンゾキサジアゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、及びベンゾジオキソラン環が挙げられる。好ましくは、ピリジン環、フラン環、及びチオフェン環が例示される。

【0083】

「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を含む。例としては、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂－、－Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、及び－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－が挙げられる。－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、及び－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－が好ましい。

【0084】

「任意に１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、任意に置換されたアルキレン」の「任意に１つ又は２つのヘテロ原子を含有するアルキレン」という用語には、本明細書に記載される「アルキル」で置換され得る１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基が含まれる。例としては、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂Ｏ－、－ＯＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ－、－ＯＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂Ｓ－、－ＳＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ－、－ＳＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ－、－ＯＣＨ₂Ｏ－、－ＮＨＣＨ₂－、－Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂－、－Ｎ⁺（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂－、－ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、及び－Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－などが挙げられる。－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ－、－ＯＣＨ₂Ｏ－、及び－Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－が好ましい。

【0085】

「任意に１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、任意に置換されたアルケニレン」の「任意に１つ又は２つのヘテロ原子を含有するアルケニレン」という用語には、本明細書に記載される「アルキル」で置換され得る１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する、２～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルケニレン基が含まれる。例としては、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＯ－、－ＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＳ－、－ＳＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＮＨ－、－ＮＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－、及び－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｎ－、及び－Ｎ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－が好ましい。

【0086】

「任意に１つ又は２つのヘテロ原子を含有するアルキニレン」という用語には、本明細書に記載される「アルキル」で置換され得る１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する、２～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキニレン基が含まれる。例としては、－Ｃ≡ＣＣＨ₂－、－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂－、－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂Ｏ－、－ＯＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂Ｓ－、－ＳＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＨ－、－ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）－、及び－Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ－が挙げられる。特に、－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂－及び－ＯＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ－が好ましい。

【0087】

「３～８員の窒素含有非芳香族複素環」という用語は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，１４３，２８５号に記載される化学式のいずれかの環を含む。

【0088】

「３～８個の窒素含有芳香族複素環」という用語は、１つ以上の窒素原子、更に任意に酸素原子及び／又は硫黄原子を含む、３～８員の芳香族複素環を含む。例としては、ピロリル（例えば１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例えば２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば１－ピラゾリル、３－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば３－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば３－イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば２－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば２－チアゾリル）、ピリジル（例えば２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例えば２－ピラジニル）、ピリミジニル（例えば２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，３，４－オキサジアゾリル）、及びチアジアゾリル（例えば１，３，４－チアジアゾリル）が挙げられる。

【0089】

「１つ又は２つの窒素原子を含む４～８員の窒素含有複素環」という用語は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，１４３，２８５号に記載される式のいずれかの環を意味する。

【0090】

「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。

【0091】

「任意に置換された」は、本明細書では「置換又は非置換」と互換的に使用される。

【0092】

本明細書において、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルキルオキシ」、「任意に置換されたアルキルチオ」、「任意に置換されたアルキルスルフィニル」、「任意に置換されたアルキルスルホニル」、「任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ」、及び「ｔｈｅ」における置換基の例としては、シクロアルキル、１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルキレン、ヒドロキシル、オキソ、１～３つの位置において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルフィノ（－ＳＯ₂Ｈ）、アルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、アシル、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、１～３つの位置において置換基Ｃで置換され得る任意に置換された非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アルキルスルホニルなどが挙げられる。上記の「任意に置換された」部分は、任意の可能な位置で、１～３つの上記の置換基で置換することができる。

【0093】

本明細書において、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたアルケニルオキシ」、「任意に置換されたアルキニルオキシ」、「任意に置換されたアルケニルチオ」、「任意に置換されたアルキニルチオ」、「任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル」、「任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたシクロアルケニル」、「任意に置換されたシクロアルキルオキシ」、「任意に置換されたシクロアルケニルオキシ」、「任意に置換されたシクロアルキルチオ」、「任意に置換されたシクロアルケニルチオ」、「任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル」、「任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル」、「任意に置換されたシクロアルキルスルホニル」、「任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル」、「任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ」、「任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ」、「任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル」、「任意に置換されたアルキレン」、「任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン」、「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する任意に置換されたアルキレン」、「任意に置換されたアルケニレン」、「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する任意に置換されたアルケニレン」、「任意に置換されたアルキニレン」、及び「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する任意に置換されたアルキニレン」における置換基の例としては、１～３つの位置において置換基Ｄで任意に置換されたアルキル（ジアルキルなど）、シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、１～３つの位置において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルフィノ、アルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換された非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたアリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アルキルスルホニルなどが挙げられる。上記の「任意に置換された」部分は、任意の可能な位置で、１つ以上の上記の置換基で置換することができる。

【0094】

本明細書において、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたフェノキシ」、「任意に置換されたアリールオキシ」、「任意に置換されたフェニルチオ」、「任意に置換されたアリールチオ」、「任意に置換されたアリールスルフィニル」、「任意に置換されたアリールスルホニル」、「任意に置換されたアリールスルホニルオキシ」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」、「任意に置換されたヘテロアリールチオ」、「任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル」、「任意に置換されたヘテロアリールスルホニル」、「任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ」、「任意に置換された非芳香族複素基」、「任意に置換されたＣ６アレン－１，４－ジアミン－Ｎ¹，Ｎ⁴－ジイル」、及び「置換されたＣ６アレン－１，４－ジアミン－Ｎ¹，Ｎ⁴－ジイル」における置換基の例としては、１～３つの位置において置換基Ｄで任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、１～３つの位置において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルフィノ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、１～３つの位置において置換基Ｂで任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、１～３つの位置において置換基Ｃで任意に置換された非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）などが挙げられる。上記の「任意に置換された」部分は、任意の可能な位置で、１つ以上の上記の置換基で置換することができる。

【0095】

置換基Ａは、ハロゲン、及び置換基Ｂから選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニルで構成される。

【0096】

置換基Ｂは、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、及びニトロで構成される。

【0097】

置換基Ｃは、ハロゲン及びアルキルで構成される。

【0098】

置換基Ｄは、ハロゲン及びアルキルオキシで構成される。

【0099】

隣接する原子間の「－－－」は、所与の指定された構造的文脈における隣接する原子の価数に応じて存在するか又は存在しない結合を示す。結合は、所与の指定された構造的文脈に応じて、隣接する原子間の局所化電子又は非局所化電子を含み得る。

【0100】

「任意に存在しない」は、本明細書では「存在するか又は存在しない」と互換的に使用される。

【0101】

環Ａは、３つ以下の構成環ヘテロ原子を含むことが好ましい。いくつかの変形例では、環Ａは、２つ以下の構成環ヘテロ原子を含む。いくつかの変形例では、環Ａは、１つ以下の構成環ヘテロ原子を含む。

【0102】

環Ｄは、３つ以下の構成環ヘテロ原子を含むことが好ましい。いくつかの変形例では、環Ｄは、２つ以下の構成環ヘテロ原子を含む。いくつかの変形例では、環Ｄは、１つ以下の構成環ヘテロ原子を含む。

【0103】

環Ｅは、３つ以下の構成環ヘテロ原子を含むことが好ましい。いくつかの変形例では、環Ｅは、２つ以下の構成環ヘテロ原子を含む。いくつかの変形例では、環Ｅは、１つ以下の構成環ヘテロ原子を含む。

【0104】

いくつかの変形例では、環Ａ、Ｄ、及びＥの構成環原子の置換基の任意の対における少なくとも１つの置換基は、別途明示的に指定されない限り、非環状部分である。いくつかの変形例では、環Ａ、Ｄ、及びＥの構成環原子の置換基の任意の対における少なくとも１つの置換基は、別途明示的に指定されない限り、独立して、水素、ハロゲン、又は任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの変形例では、環Ａ、Ｄ、及びＥの構成環原子の置換基の任意の対における少なくとも１つの置換基は、別途明示的に指定されない限り、独立して、水素又はハロゲンである。いくつかの変形例では、環Ａ、Ｄ、及びＥの構成環原子の置換基の任意の対における少なくとも１つの置換基は、別途明示的に指定されない限り、水素である。この文脈における「ビシナル」とは、隣接する構成環原子に結合した任意の２つの置換基を指す。

【0105】

本発明の方法の経過では、治療有効量の本発明の化合物は、多くの方法で、哺乳動物及びヒトを含む、動物に投与することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は経口的、非経口的又は局所的に投与されるが、医療用化合物又はエアロゾルなどによる他の投与形態も企図される。

【0106】

経口投与の場合、化合物の有効量を、例えば、固体、半固体、液体、又は気体の状態で投与してもよい。特定の例としては、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。しかしながら、化合物はこれらの形態に限定されない。

【0107】

本発明の化合物を錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、又は懸濁液に製剤化するために、化合物は、好ましくは、結合剤、崩壊剤及び／又は潤滑剤と混合される。必要に応じて、得られた組成物を、既知の方法を使用して、希釈剤、緩衝剤、浸潤剤、保存剤及び／又は香料と混合してもよい。結合剤の例としては、結晶セルロース、セルロース誘導体、コーンスターチ、シクロデキストリン、及びゼラチンが挙げられる。崩壊剤の例としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。更に、乳糖、マンニトールなどの従来から使用されている添加剤も使用してもよい。

【0108】

非経口投与の場合、本発明の化合物を注射により直腸投与してもよい。直腸投与には、坐剤を使用してもよい。坐剤は、本発明の化合物を、体温で融解するが、室温で固体のままである薬学的に好適な賦形剤と混合することによって調製してもよい。例としては、カカオバター、カーボンワックス、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。得られた組成物は、当該分野で公知の方法を使用して、任意の所望の形態に成形されてもよい。

【0109】

注射による投与の場合、本発明の化合物を、皮下、皮内、静脈内、又は筋肉内に注射してもよい。そのような注射用の医薬品を、例えば植物油、合成樹脂酸のグリセリド、高級脂肪酸のエステル、又は既知の方法によるプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒に本発明の化合物を、溶解、懸濁又は乳化することにより調製してもよい。また、必要に応じて、従来から使用されている可溶化剤、浸透圧調整剤、乳化剤、安定剤、防腐剤などの添加剤をまた、添加してもよい。必須ではないが、組成物は無菌又は滅菌されていることが好ましい。

【0110】

本発明の化合物を懸濁液、シロップ、又はエリキシルに製剤化するために、薬学的に好適な溶媒を使用してもよい。これらの中に含まれているのは水の非限定的な例である。

【0111】

局所投与の場合、局所製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体、エマルジョン、軟膏、スプレー、溶液、懸濁液、及びパッチの形態とすることができる。例えば局所製剤中の不活性成分としては、例えばラウリルラクテート（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解性増強剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー／テクスチャー修飾剤）、カプリリック／カプリックトリグリセリド、（エモリエント）、オクチサレート、（エモリエント／ＵＶフィルター）、シリコーン液（エモリエント／希釈剤）、スクアレン（エモリエント）、ヒマワリオイル（エモリエント）、及び二酸化ケイ素（増粘剤）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0112】

本発明の化合物はまた、医薬品を調製するために、他の薬学的に好適な活性を有する追加の化合物と一緒に使用されてもよい。本発明の化合物を独立型化合物として又は組成物の一部として含む薬物を、それを必要とする対象の治療に使用してもよい。

【0113】

本発明の化合物を、化合物を液体又は微粉末の形態で、気体又は液体の噴霧剤及び、必要に応じて、膨張剤などの既知の補助剤と一緒に、エアロゾル容器又はネブライザーなどの非加圧容器に装填することにより調製されるエアロゾル又は吸入剤の形態で投与してもよい。例えば、ジクロロフルオロメタン、プロパン又は窒素の加圧ガスを、噴霧剤として使用してもよい。

【0114】

本発明の化合物は、錠剤、カプセル、溶液、又はエマルジョンなどの、医薬組成物として投与され得る。本発明に記載される化合物の、そのエステル、その薬学的に好適な塩、その代謝産物、その構造的に関連する化合物、その類似体、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない他の形態の、単回用量又は複数回用量での投与もまた、本発明によって企図される。

【0115】

本発明の化合物はまた、食品又はニュートラシューティカルサプリメントのいずれかとして、栄養添加物として投与され得る。

【0116】

本明細書で使用される「予防する」、「治療する」、又は「改善する」という用語及び同様の用語には、予防及び完全な又は部分的な治療が含まれる。この用語には、症状の軽減、症状の改善、症状の重症度の軽減、疾患の発生率の低下、又は治療結果を改善する患者の状態のいずれかの他の変化も含まれる。

【0117】

本発明に記載される化合物は、好ましくは、組成物の形態で使用及び／又は投与される。好適な組成物は、好ましくは、医薬組成物、食材、又は栄養補助食品である。これらの組成物は、化合物を送達するための便利な形態を提供する。本発明の組成物は、酸化又は溶解度に関する化合物の安定性を増加させるのに有効な量の抗酸化剤を含んでもよい。

【0118】

本発明の方法で投与される、又は本発明の使用において投与するための化合物の量は、任意の好適な量である。例としては、１日当たり、１ｎｇ／ｋｇ体重～２０ｇ／ｋｇ体重、例えば、１μｇ／ｋｇ体重～１ｇ／ｋｇ体重、又は１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重の化合物が挙げられる。好適な組成物は、適宜、製剤化され得る。生物学的に活性な薬剤の投与の分野の当業者は、既知の十分に理解されているパラメータに基づいて、様々な対象のために特定の投与レジメンを開発することができるであろう。

【0119】

本発明による好ましい組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、多粒子（顆粒、ビーズ、ペレット及びマイクロカプセル化粒子を含む）、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液、及び溶液の形態などの医薬組成物である。医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含むであろう。医薬組成物は、好ましくは、非経口的又は経口的投与に適合される。経口投与可能な組成物は、固体又は液体の形態であってもよく、とりわけ、錠剤、粉末、懸濁液、及びシロップの形態をとってもよい。任意に、組成物は、１つ以上の香味剤及び／又は着色剤を含む。一般に、治療及び栄養組成物は、対象に対する化合物の作用を著しく妨害しない任意の物質を含んでもよい。

【0120】

そのような組成物における使用に好適な薬学的に許容される担体は、製薬業界でよく知られている。本発明の組成物は、０．０１～９９重量％の本発明の化合物を含んでもよい。本発明の組成物は、一般に、単位剤形で調製される。本発明の化合物の単位投与量の例としては、０．１ｍｇ～２０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１０００ｍｇが挙げられる。これらの組成物の調製に使用される賦形剤は、当技術分野で知られている賦形剤である。

【0121】

組成物の製品形態の更なる例は、ゼラチン、デンプン、加工デンプン、デンプン誘導体、例えばグルコース、スクロース、乳糖、果糖からなる群から選択された封入材料を含む軟らかいゲル又は硬いカプセルの形態などの栄養補助食品である。封入材料は、架橋剤又は重合剤、安定剤、抗酸化剤、感光性フィルを保護するための光吸収剤、防腐剤などを任意に含んでもよい。

【0122】

一般に、「担体」という用語は、薬学的担体、食品、栄養サプリメント、又はダイエット補助である場合、記載された化合物がともに混合され得る組成物を表す。上記の材料は、本発明の目的のための担体とみなされてもよい。本発明の特定の実施形態では、担体は、本発明の化合物に対して生物学的活性を殆ど又は全く有さない。

【0123】

用量：本発明の方法は、治療有効量の化合物を、それを必要とする動物に投与することを含むことができる。化合物の有効量は、投与される化合物の形態、投与期間、投与経路（例えば、経口又は非経口）、動物の年齢、並びに哺乳動物及びヒトを含む動物の状態に依存する。例示的な量は、１ｎｇ／ｋｇ／日～２０ｇ／ｋｇ／日、例えば、５０μｇ／ｋｇ／日～５ｇ／ｋｇ／日又は１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。化合物の有効量は、約１～１０００日以上、例えば、７～３００日又は３０～９０日の範囲の期間にわたって投与されるとき、状態を治療又は予防するのに最も効果的である。慢性疾患において有益な応答を維持するために、これらの期間を超えて有効量の化合物を継続することができる。

【0124】

有効量の本発明の化合物が栄養用、治療用、医療用、又は獣医用組成物で投与されるとき、例示的な用量は、食品又はニュートラシューティカル製品に対して約０．００１～１０．０％重量／重量の範囲である。

【0125】

実施されるとき、本発明の方法は、上記のように、任意の許容される形態を使用して、任意の許容される投与経路を介して対象に化合物を投与し、対象の体が自然なプロセスを通して化合物を標的組織及び細胞に分配することを可能にすることにより得る。上記のように、投与は、同様に、標的細胞（すなわち、処理される細胞）を含む部位（例えば、臓器、組織）への直接注射によるものであり得る。

【0126】

投与される量は、対象、疾患又は障害の段階、対象の年齢、対象の一般的な健康状態、及び医学分野の当業者によって既知でありかつ日常的に考慮されている他の様々なパラメータに応じて変化するであろう。一般的な事項として、全身又は体内の任意の特定の組織若しくは部位における炎症の量に検出可能な変化をもたらすために、十分な量の化合物が投与されるであろう。炎症の低減は、対象によって経験される痛みの量、血中のインスリン、抗核抗原抗体、ＴＮＦα、若しくはＣ反応性タンパク質レベル、血中の調節性Ｔ細胞のパーセント、又は糞便中のカルプロテクチンの濃度に関し得る。

【0127】

本発明の方法は、免疫細胞の代謝に影響を与えることによって炎症を低減するための治療を提供することができる。この方法は、全身的に（すなわち、対象の体全体で）又は局所的に（例えば、細胞及びマクロファージを含むがこれらに限定されない、投与の部位又は炎症細胞の部位で）炎症を軽減し得る。免疫代謝による炎症の治療又は予防の際に、観察される可能性のある１つの影響は、グルコースの代謝における変化である。特に、この変化は、ピルビン酸による乳酸塩の産生から、免疫炎症作用に関連するトリカルボン酸回路への入口に向かう可能性がある。より具体的には、代謝におけるこのシフトは、ＩＬ１７＋Ｔｈ１７又はＩＦＮγ＋Ｔｈ１エフェクター細胞などのエフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞に対する、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋又は他の調節性ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合の増加と関連付けることができる。別の観察された効果は、嫌気性代謝の減少及び免疫チェックポイント経路の増加の組み合わせからもたらされる細胞増殖の減少であってもよい。治療的に誘発された代謝の変化の別の影響は、脂肪酸の処理及び貯蔵の変化からもたらされるＭＣＰ－１、ＩＬ－８、又はＣＸＣＬ９などの炎症性ケモカインの発現の低下である可能性がある。したがって、方法はまた、治療が施される対象の免疫応答に影響を与え又は変化させ、それによって炎症、疾患及び病理を遮断する方法とみなし得る。

【0128】

本発明の方法は、炎症を低減する方法を提供することができる。この方法は、全身的に（すなわち、対象の体全体で）又は局所的に（例えば、細胞及びマクロファージを含むがこれらに限定されない、投与の部位又は炎症細胞の部位で）炎症を軽減し得る。本発明の方法による炎症の治療又は予防において、見られ得る１つの効果は、所与の組織に浸潤する血液単球又はマクロファージ及びリンパ球の数の減少である。もう１つは、ＣＤ４⁺ＣＤ２５⁺ＦｏｘＰ３⁺調節性Ｔ細胞などの、調節性免疫細胞集団の増加、又はリンパ球若しくはマクロファージの調節特性の増加（例えば、インターロイキン４（ＩＬ－４）若しくはＩＬ－１０の増加又はＴＮＦ－α及びＩＬ－６の減少）であり得る。もう１つは、炎症性遺伝子及び／又は接着分子の存在の減少であってもよい。したがって、方法はまた、治療が施される対象の免疫応答に影響を与える又はそれを変化させる方法とみなし得る。対象は、Ｔ細胞の免疫調節又は細胞接着分子の下方調節が望ましい結果である任意の状態を有し得る。

【0129】

本発明は、炎症性又は免疫媒介性疾患を治療する方法を提供する。炎症性又は免疫媒介性疾患は、とりわけ、Ｄａｔｔａｔｒｅｙａ ｅｔ ａｌ．２０１１及びＳｈｕｒｉｎ ｅｔ ａｌ．２００７に記載される任意の疾患を含むことができる。

【0130】

本発明は、本明細書に記載される化合物を用いて、炎症性自己免疫疾患などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。自己免疫疾患の非限定的な例としては、とりわけ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、狼瘡、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症、１型糖尿病、乾癬、自己免疫性脳炎、多発性硬化症、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、グレイブ病、抗リン脂質症候群、及びがん免疫療法誘発性自己免疫疾患が挙げられる。がん免疫療法によって誘発される自己免疫疾患の非限定的な例としては、がん免疫療法によって誘発されるリウマチ性疾患が挙げられる。多発性硬化症の非限定的な例としては、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、及び原発性進行型多発性硬化症が挙げられる。本発明はまた、自己免疫疾患に関連する炎症を治療する方法を提供する。

【0131】

本発明の化合物は、１型糖尿病又は他の自己免疫疾患から生じる合併症を治療又は改善するために使用することができる。自己免疫疾患からの合併症の非限定的な例としては、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、慢性疼痛、神経障害、深部静脈血栓症、又はアテローム性動脈硬化症が挙げられる。

【0132】

本発明は、本明細書に記載される化合物を用いて、慢性炎症性疾患を治療する方法を提供する。慢性炎症性疾患の非限定的な例としては、メタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病、心血管疾患、２型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、アレルギー、慢性肉芽腫性疾患、移植片対宿主病、及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、筋肉消耗、例えば、筋萎縮性側索硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脊柱側弯症、及び進行性筋萎縮症などが挙げられる。

【0133】

本発明は、本明細書に記載される化合物を用いて、急性結腸憩室炎及び胃腸管の放射線誘発性炎症などの他の炎症性疾患を治療する方法を提供する。消化管の放射線誘発性炎症の非限定的な例としては、放射線直腸炎、放射線腸炎、及び放射線直腸Ｓ状結腸炎が挙げられる。

【0134】

本発明は、アレルギー性疾患を治療する方法を提供する。アレルギー性疾患の例としては、花粉症（季節性アレルギー）、副鼻腔炎、喘息、湿疹、蕁麻疹、アナフィラキシーが挙げられる。

【0135】

本発明は、慢性及び／又は炎症性中枢神経疾患を治療する方法を提供する。慢性及び／又は炎症性中枢神経疾患の非限定的な例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中に起因する神経炎症、外傷性脳損傷、又は脊髄損傷が挙げられる。

【0136】

本発明は、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患を治療する方法を提供する。慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患の非限定的な例としては、慢性閉塞性肺疾患及び特発性肺線維症が挙げられる。

【0137】

本発明は、胃腸管の関連構成要素が、胃、小腸、大腸、及び直腸を含むことができる、胃腸管における炎症を阻害する方法を提供する。

【0138】

本発明は、本明細書に記載される化合物を用いて感染性疾患を治療する方法を提供する。そのような感染性疾患の非限定的な例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、及び真菌感染症が挙げられる。

【0139】

ウイルス感染症の非限定的な例としては、とりわけ、アデノウイルス科におけるウイルス、例えば、アデノウイルス；ヘルペスウイルス科におけるウイルス、例えば、単純ヘルペス、１型、単純ヘルペス、２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、及び８型；パピローマウイルス科におけるウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス；ポリオマウイルス科におけるウイルス、例えば、ＢＫウイルス及びＪＣウイルス；ポックスウイルス科におけるウイルス、例えば、天然痘；ヘパドナウイルス科におけるウイルス、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス；パルボウイルス科におけるウイルス、例えば、ヒトボカウイルス及びパルボウイルスＢ１９；アストロウイルス科におけるウイルス、例えば、ヒトアストロウイルス；カリシウイルス科におけるウイルス、例えば、ノルウォークウイルス；ピコルナウイルス科におけるウイルス、例えば、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、及びライノウイルス；コロナウイルス科におけるウイルス、例えば、急性呼吸器症候群ウイルス；フラビウイルス科におけるウイルス、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、デングウイルス、及び西ナイルス；トガウイルス科におけるウイルス、例えば、風疹ウイルス；ヘペウイルス科におけるウイルス、例えば、Ｅ型肝炎ウイルス；レトロウイルス科におけるウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；オルトミクソウイルス科におけるウイルス、例えば、インフルエンザウイルス；アレナウイルス科におけるウイルス、例えば、グアナリトウイルス、ジュニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、及びサビアウイルス；ブニャウイルス科におけるウイルス、例えば、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス；フィロウイルス科におけるウイルス、例えば、エボラウイルス及びマールブルグウイルス；コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）；パラミクソウイルス科におけるウイルス、例えば、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、及びニパウイルス；ラブドウイルス科におけるウイルス、例えば、狂犬病ウイルス；未割当ウイルス、例えば、Ｄ型肝炎ウイルス；並びにレオウイルス科におけるウイルス、例えば、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、及びバンナウイルスからの感染症が挙げられる。

【0140】

細菌感染症の非限定的な例としては、炭疽菌、セレウス菌、百日咳菌、ボレリアブルグドルフェリ、ブルセラアボルトス、ブルセラカニス、ブルセラメリテンシス、ブルセラスイスカンピロバクタージェジュニクラミジアニューモニア、クラミジアトラコマチス、クラミジアシッタシ、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、ウエルシュ菌、破傷風菌、ジフテリア菌、エンテロコッカスフェカーリス、エンテロコッカスフェシウム、大腸菌、野兎病菌、インフルエンザ菌、ヘリコバクターピロリ菌、レジオネラニューモフィラ、レプトスピラインタロガンス、リステリアモノサイトゲネス、らい菌、結核菌、マイコバクテリウムウルセランス、マイコプラズマニューモニエ、淋菌、髄膜炎菌、緑膿菌、リケッチアリケッチイ、チフス菌、ネズミチフス菌、ソンネ菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、梅毒トレポネーマ、コレラ菌、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、仮性結核菌、及び上記の生物の属からの他の種に加えて、上記の細菌による感染症が挙げられる。

【0141】

真菌感染症の非限定的な例としては、アスペルギルス症を引き起こす、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓなどのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の真菌、ブラストミセス症を引き起こすＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓなどのＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ属の真菌、カンジダ症を引き起こすＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓなどのＣａｎｄｉｄａ属の真菌、コクシジオイデス症（渓谷熱）を引き起こすＣｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ属の真菌、クリプトコッカス症を引き起こすＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ及びＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉなどのＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の真菌、白癬を引き起こす皮膚糸状菌の真菌、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｃａｎｄｉｄａ種などの真菌性角膜炎を引き起こす真菌、ヒストプラズマ症を引き起こすＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍなどのＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ属の真菌、ムコール菌症を引き起こすＭｕｃｏｒａｌｅｓの真菌、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどのＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属の真菌、ニューモシスチス肺炎を引き起こすＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉなどのＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ属の真菌、スポロトリクム症を引き起こすＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉなどのＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ属の真菌による感染症が挙げられる。

【0142】

本発明はまた、本明細書に記載される化合物を用いて、過剰増殖性障害を治療する方法を提供する。過剰増殖性障害には、がんなどの制御されない細胞の増殖を伴う状態、又は腫瘍、腺腫、若しくはポリープの増殖を伴う状態が含まれる。過剰増殖性障害の非限定的な例としては、大腸がん、家族性大腸腺腫症（ＰＡＰ）、喉がん、甲状腺がん、胃がん、消化管がん、膵臓がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、好酸球増加症候群、肥満細胞症などが挙げられる。

【0143】

本明細書で提供される任意の部分又は化合物の記載又は定義は、文脈が別途明確に指示しない限り、部分又は化合物の任意の互変異性体を包含する。

【0144】

本明細書で提供される任意の部分又は化合物の記載又は定義は、文脈が別途明確に指示しない限り、部分又は化合物の任意の塩を包含する。

【0145】

本明細書に記載される要素、実施形態、変形例、及び方法ステップは、明示的に記載されているか否かにかかわらず、任意の互換性のある組み合わせで使用することができる。

【0146】

本明細書で使用される方法のステップの全ての組み合わせは、言及された組み合わせが行われる文脈によって別段に指定されていないか、又はそうではないことが明確に暗示されていない限り、任意の順序で実行することができる。

【0147】

本明細書で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。

【0148】

本明細書で使用される数値範囲は、具体的に開示されているか否かにかかわらず、その範囲内に含まれる全ての数及び数のサブセットを含むことが意図されている。更に、これらの数値範囲は、その範囲内の任意の数又は数のサブセットに向けられた請求項のサポートを提供するものとして解釈されるべきである。例えば、１から１０までの開示は、２から８まで、３から７まで、５から６まで、１から９まで、３．６から４．６まで、３．５から９．９までなどの範囲をサポートすると解釈されるべきである。

【0149】

本明細書に引用されている全ての特許、特許公開、及び査読済みの出版物（すなわち、「参考文献」）は、あたかも各個別の参考文献が参照により組み込まれていると具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照により明示的に組み込まれている。本開示と組み込まれた参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が支配する。

【0150】

本発明は、本明細書で図示しかつ説明している部品の特定の構造及び配置に限定されず、特許請求の範囲内にあるそのような変更形態を包含することが理解される。

【実施例】

【0151】

分子モデリング
実施例１．ＮＬＲＸ１リガンドの分子モデリング
ウイルスＲＮＡ及び食物脂質（プニカ酸及びドコサヘキサエン酸）を含む、ＮＬＲＸ１の前述のリガンドを使用して、我々は、ＮＬＲＸ１タンパク質上の２つの潜在性の高い結合部位の存在を決定した（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２０１５）。重要な結合残基を確立するために、ＮＬＲＸ１のＣ末端について公開された構造にこれらのリガンドをドッキングした。

【0152】

方法
バーチャルスクリーニング。予備的な足場への追加の洞察を提供するために、ＡｕｔｏＤｏｃｋ Ｖｉｎａを使用してリガンドデータベースをＮＬＲＸ１にドッキングし、２つの部位の各々で（５８×４０×４０オングストローム）のサイズの直方体検索グリッドを使用してリガンドの予測される結合親和性及びコンフォメーションを提供した。結合親和性は、リガンドの分子量に対して正規化された。結合ポーズを更に調べるために、上位のリガンドを選択した。

【0153】

化合物の生成。特定された残基及び予測された生化学的相互作用から、高親和性ＮＬＲＸ１リガンドの構造を生成した。構造を生成し、化学的に最適化した。構造ファイルは．ｐｄｂ形式で生成され、Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ法による電荷の計算によって．ｐｄｂｑｔ形式に変換された。ＡｕｔｏＤｏｃｋ Ｖｉｎａを使用して構造をドッキングし、結合親和性を確認した。

【0154】

分析。化合物を、総分子間エネルギー、総内部エネルギー、及びねじれ自由エネルギーの最小化を通して、最も好ましい結合ポーズを表す分子量に対して正規化された最も低い予測された結合親和性によって事前にランク付けした。次いで、ＮＬＲＸ１上の重要な結合残基までの好ましい距離に基づいて化合物に優先順位を付けた。

【0155】

結果
新規化学物質（ＮＣＥ）の仮想スクリーニング及び最適化から、最高親和性ＮＬＲＸ１結合ＮＣＥは、主に中心キナゾリノン環系を有する化合物で構成された。一般に、結合親和性は、Ｅ環中に水素結合能基を含有した化合物において増加することが観察された（Ｅ環の特定については、式Ｉを参照されたい）。選択されたファミリーメンバーの結合親和性は、図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、及び１Ｆに提供されている。それぞれの最も低いエネルギー結合構成における予測される結合親和性は、－８．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ～－１０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌの範囲であった。このクラスのＮＣＥの中で最も高い結合化合物は、ＮＸ－６４－１と称される、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１，２－イソオキサゾール－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンであることが観察された。高い親和性を有する他の化合物は、同様の骨格を使用したが、改変したＡ及びＥ環を含んだ。これらには、ＮＸ－６４－３（２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン）及びＮＸ－６４－１３（２－（（３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン）が含まれた。ＮＸ－６４－２５（２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン）におけるような、リンカー基への改変も、高い結合をもたらした。結合結果及び予測された物理化学的特性に基づいて、合成のためにこのクラスから化合物を選択した。

【0156】

医薬品化学
実施例２．ＮＸ－６４－２
２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１，２－イソオキサゾール－４－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（ＮＸ－６４－２、図２Ａ）の合成は、以下に詳述されるように５ステッププロセスであった。

【0157】

ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ及びＮａ₂ＣＯ₃をエタノール中の５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－２－カルボニトリルの撹拌溶液に加え、８２℃で２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を２回洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で蒸発させ、得られた固体、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミダミドを直接次のステップに移した。

【0158】

ピリジンをジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２－アミノ－５－ブロモベンズアミドの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌させた。３－クロロ－３－オキソプロピオン酸エチルを冷却中に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた粗製物を精製して、２－（（５－ブロモベンズアミド）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルを得た。

【0159】

水酸化カリウムをエタノール中の２－（（５－ブロモベンズアミド）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、４（１Ｈ）－キナゾリノン、６－ブロモ－２－イル－酢酸エチルを含有する、得られた固体を直接次のステップに移した。

【0160】

４（１Ｈ）－キナゾリノン、６－ブロモ－２－イル－酢酸エチル及び（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミダミドをトルエン中で撹拌した。反応混合物をマイクロ波によって１２時間照射した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－ブロモキナゾリン－４（１Ｈ）－オンを得た。

【0161】

炭酸セシウムを、１，４－ジオキサン及び水（８：２）中の２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－ブロモキナゾリン－４（１Ｈ）－オン及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾールの撹拌溶液に加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。ＤＣＭ中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージした。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器を使用して濃縮した。粗製物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１，２－イソキサゾール－４－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンをＮＸ－６４－２として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｍ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｍ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｍ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。

【0162】

実施例３．ＮＸ－６４－３
２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（ＮＸ－６４－３、図２Ｂ）の合成は、以下に詳述されるような６ステッププロセスであった。

【0163】

ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ及びＮａ₂ＣＯ₃をエタノール中の５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－２－カルボニトリルの撹拌溶液に加え、８２℃で２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を２回洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で蒸発させ、得られた固体、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミダミドを直接次のステップに移した。

【0164】

炭酸セシウムを１，２－ジメチキシエタン（１，２－ＤＭＥ）及び水（８：２）中の２－アミノ－５－ブロモベンズアミド及び２－メトキシ－５－ピリジンボロン酸の撹拌溶液に加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。ＤＣＭ中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残った生成物を回転蒸発器を使用して濃縮した。粗製物を精製して、２－アミノ－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）ベンズアミドを白色の固体として得た。

【0165】

炭酸カリウムをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２－アミノ－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）ベンズアミドの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌させた。３－クロロ－３－オキソプロピオン酸エチルを冷却中に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をクエンチし、沈殿した固体を濾過した。３－（（２－カルバモイル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパン酸）エチルを含有する、得られた固体を直接次のステップに移した。

【0166】

水酸化カリウムをエタノール中の３－（（２－カルバモイル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパン酸）エチルの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。２－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）酢酸エチルを含有する、得られた固体を直接次のステップに移した。

【0167】

２－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）酢酸エチル及び（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミダミドをトルエン中で撹拌した。炭酸カリウムを反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波によって２時間照射した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンを黄色の固体として得た。

【0168】

２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンをＤＭＦ中で得た。ＬｉＣｌ及びｐ－トルエンスルソン酸（ＰＴＳＡ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１３０℃で５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をクエンチし、沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。得られた生成物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンをＮＸ－６４－３として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），６．４５（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0169】

実施例４．ＮＸ－６４－４
２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（ＮＸ－６４－４、図２Ｃ）の合成は、以下に詳述されるような５ステッププロセスであった。

【0170】

ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ及びＮａ₂ＣＯ₃をエタノール中の５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－２－カルボニトリルの撹拌溶液に加え、８２℃で２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を２回洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で蒸発させ、得られた固体、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミダミドを直接次のステップに移した。

【0171】

Ｋ₂ＣＯ₃を、１，４－ジオキサン及び水（８：２）中の２－アミノ－５－ブロモベンズアミド及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの撹拌溶液に加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、得られた生成物を回転蒸発器を使用して濃縮した。粗製物を精製して、２－アミノ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミドを白色の固体として得た。

【0172】

ピリジンをＤＣＭ中の２－アミノ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミドの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌させた。３－クロロ－３－オキソプロピオン酸エチルを冷却中に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物を回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた粗製物を精製して、３－（（２－カルバモイル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルを白色の固体として得た。

【0173】

水酸化カリウムをエタノール中の３－（（２－カルバモイル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌させた。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。２－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）酢酸エチルを含有する、得られた固体を直接次のステップに進めた。

【0174】

２－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）酢酸エチル及び（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミドアミドをＤＭＦ中で撹拌した。炭酸カリウムを反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波によって２時間照射した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンをＮＸ－６４－４として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１．３Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0175】

実施例５．ＮＸ－６４－５
２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（ＮＸ－６４－５、図２Ｄ）の合成は、以下に詳述されるような５ステッププロセスであった。

【0176】

ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ及びＮａ₂ＣＯ₃をエタノール中の５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－２－カルボニトリルの撹拌溶液に加え、８２℃で２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を２回洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミドアミドを直接次のステップに移した。

【0177】

ピリジンをＤＣＭ中の２－アミノ－５－ブロモベンズアミドの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌させた。３－クロロ－３－オキソプロピオン酸エチルを冷却中に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた粗製物を精製して、２－（（５－ブロモベンズアミド）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルを得た。

【0178】

水酸化カリウムをエタノール中の２－（（５－ブロモベンズアミド）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。４（１Ｈ）－キナゾリノン、６－ブロモ－２－イル－酢酸エチルを含有する、得られた固体を、直接次のステップに移した。

【0179】

４（１Ｈ）－キナゾリノン、６－ブロモ－２－イル－酢酸エチル、及び（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキシミドアミドをトルエン中で撹拌した。反応混合物をマイクロ波によって１２時間照射した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－ブロモキナゾリン－４（１Ｈ）－オンを得た。

【0180】

３－（トリブチルスタニル）ピリジンを２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－ブロモキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの撹拌溶液に加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。反応混合物をマイクロ波によって２時間照射した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物を、回転蒸発器を使用して濃縮した。粗製物を精製して、２－（（３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンをＮＸ－６４－５として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｍ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｍ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１８．８，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｍ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。

【0181】

実施例６．ＮＸ－６４－９
２－（（３－（４－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（ＮＸ－６４－９、図２Ｅ）の合成は、以下に詳述されるような５ステッププロセスであった。

【0182】

ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ及びＮａ₂ＣＯ₃をエタノール中の４－ヒドロキシピコリノニトリルの撹拌溶液に加え、８０℃で２時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、セライト床を２回洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固体、Ｎ’－ヒドロキシ－４－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－カルボキシミドアミドを直接次のステップに移した。

【0183】

Ｋ₂ＣＯ₃を、１，４－ジオキサン及び水（８：２）中の２－アミノ－５－ブロモベンズアミド及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの撹拌溶液に加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物を回転蒸発器を使用して濃縮した。粗製物を精製して、２－アミノ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミドを白色の固体として得た。

【0184】

ピリジンをＤＣＭ中の２－アミノ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミドの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌させた。３－クロロ－３－オキソプロピオン酸エチルを冷却中に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物を回転蒸発器を使用して濃縮した。得られた粗製物を精製して、３－（（２－カルバモイル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルを白色の固体として得た。

【0185】

水酸化カリウムをエタノール中の３－（（２－カルバモイル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチルの撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌させた。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。２－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）酢酸エチルを含有する、得られた固体を直接次のステップに進めた。

【0186】

２－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）酢酸エチル及びＮ’－ヒドロキシ－４－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－カルボキシミダミドをトルエン中で撹拌した。炭酸カリウムを反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波によって３時間照射した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物を精製して、２－（（３－（４－オキソ－１Ｈ－ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンをＮＸ－６４－９として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｍ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，Ｊ＝８９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）。

【0187】

実験的研究
実施例７．ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるインビトロでの免疫学的スクリーニング
序論
ＣＤ４＋Ｔ細胞は、多くの自己免疫疾患の病因及び臓器損傷に寄与し得る炎症性応答の増幅の中心である。そのようなものとして、これらの細胞の輸送及び分化は、自己免疫疾患における症状の改善及び再発の予防のための効果的な選択肢である。ＮＬＲＸ１の喪失では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、より多くの量のＩＦＮγ及びＴＮＦαを産生し、Ｔｈ１７及びＴｈ１などの、炎症性サブセットに分化するより高い可能性を有する。

【0188】

方法
細胞培養。Ｃ５７ＢＬ／６マウスから脾臓を切除した。脾臓を顕微鏡スライドのつや消し端の間で押しつぶし、濾過して細胞懸濁液を得た。赤血球を低張溶解によって溶解した。残りの細胞を洗浄し、濾過した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、磁気選別ベースのネガティブセレクションを使用して懸濁液内で濃縮した。細胞を収集し、抗ＣＤ３／ＣＤ２８でコーティングされた９６ウェルプレート内に播種し、０又は５０ナノモルのＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、又はＮＸ－６４－９の存在下で２４時間培養した。培養の最後の６時間の間に、細胞をホルボール１２－ミリステート－１３－アセテート（ＰＭＡ）及びイオノマイシンで刺激した。

【0189】

免疫学的分析。細胞を９６ウェルプレートから採取し、フローサイトメトリーによる免疫表現型検査のために抗体のカクテルで染色した。培養上清を採取し、サイトメトリービーズアレイによってサイトカイン濃度についてアッセイした。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦＡＣＳＤｉｖａを使用して分析した。

【0190】

結果
５つの試験されたＮＬＲＸ１リガンドは全て、ＣＤ４＋Ｔ細胞培養におけるＴＮＦα（図３Ａ）及びＩＦＮγ（図３Ｂ）の産生を減少させた。ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、及びＮＸ－６４－９は、ＴＮＦ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞において最も大きな応答規模を有することが観察され、５０ナノモルで有意な低減を提供した。全ての試験された化合物は、ビヒクル対照に対して最も大きな応答の規模を提供するＮＸ－６４－３では、ＩＦＮγ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞において５０％超の低減を提供することが観察された。我々は、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０を含む、本明細書で定義される他の化合物で同様の結果を予測する。

【0191】

実施例８．ＩＢＤの急性モデルにおけるＮＸ－６４－３の使用
序論
炎症性腸疾患は、上皮バリアの作用又は機能不全によって開始される多くの疾患プロセスを伴う多因子性疾患である（Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．２０１０）。この疾患の代表的な受け入れられている動物モデルは、マウスの飲料水にデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与することによって誘発される。ＤＳＳの摂取は、遠位消化管、特に結腸の上皮バリアを破壊及び破損するように作用する。上皮バリアの破壊は、結腸粘膜へのマイクロバイオームの浸潤と、それに続く免疫細胞の動員及び活性化を可能にする。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＩＢＤの治療薬の開発の主要な焦点であるが、ＩＢＤ患者の腸固有層における好中球の動員は、組織学的治療応答の最も予測的なマーカーの１つである。ＮＬＲＸ１の喪失は、組織病理スコアを悪化させ、好中球及び固有層Ｔｈ１７細胞の浸潤を増加させる。

【0192】

方法
ＤＳＳモデル。上皮層の破壊を誘発するために、マウスに飲料水中のＤＳＳを７日間与えた。プロジェクト開始時、マウスは、８週齢であり、ＤＳＳを与えてから２４時間後に投与を開始した。毎日マウスの体重を測定し、疾患の症状（下痢、直腸出血、直腸炎症、全体的な行動）についてスコア化した。ＮＸ－６４－３は、０．５％メチルセルロース（１２～１５ｃＰ）溶液内で調製した。使用した投与量は２０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与した。投与量は、各性別の平均体重に基づいて計算した。経口投与量は、体積０．２ｍＬの投与量の経口胃管栄養法によって送達された。

【0193】

フローサイトメトリー。結腸は、消化のためにコラゲナーゼ（３００Ｕ／ｍＬ）及びＤＮａｓｅ（５０Ｕ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ／ＦＢＳ緩衝液中に採取した。組織を３７℃で撹拌下で６０分間消化した。得られた細胞懸濁液を１００μｍ濾過器に通して濾過し、遠心分離（３００×ｇ、８分）し、新鮮なＲＰＭＩで洗浄した。得られた単一細胞懸濁液を濾過した後、７０％パーコール溶液に重層した細胞を含む４０％パーコールのパーコール勾配により免疫細胞を精製した。遠心分離後、界面相を採取して洗浄し、濃縮された結腸固有層細胞画分を得た。細胞は、９６ウェルプレートでの連続生体染色において、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１）抗体の混合物で標識した。データは、ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを備えたＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメーターを使用して取得した。

【0194】

結果
経口ＮＸ－６４－３処理は、ＤＳＳでチャレンジされたマウスの肉眼的病変の重症度を減少させた（図４Ａ）。肉眼的スコアリングは、結腸の脆弱性、腸壁の厚さ、血液の存在、便稠度、及び結腸長さに基づいている。免疫学的に、ＮＸ－６４－３は、結腸固有層における好中球の存在を減少させた（図４Ｂ）。我々は、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－９、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０を含む、本明細書で定義される他の化合物で同様の結果を予測する。

【0195】

実施例９．実験的自己免疫性脳髄炎のモデルにおけるＮＸ－６４－３の使用
多発性硬化症（ＭＳ）は、米国で７０万人超、世界で２２０万人超を苦しめている。この広範囲にわたる衰弱性疾患は、生活の質の低下をもたらし、１１０万を超えるＤＡＬＹ、及び米国において年間２８０億ドルを超える、顕著な医療関連費用を伴う（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ）。ＭＳの世界的な治療薬市場は現在、１年当たり２０５億ドルであり、１年当たり２．５％で成長している。ＭＳ患者は、労働力におけるより高い不参加率を有し、患者の６０％近くが失業しており、患者の２５％が障害のために在宅ケアを必要とするまで進行している。進歩及び新規治療薬にもかかわらず、疾患活動性が認められない状態（ＮＥＤＡ）は３０～４０％であり、ＭＳの年間再発率は依然として３０％であり、疾患の進行及び障害になるまでの時間に対する影響は最小限のみである。ＭＳの病因は、ＮＬＲＸ１の不在下で増加する、病原性Ｔｈ１７細胞を伴うと考えられる。

【0196】

方法
マウスモデル。Ｃ５７ＢＬ６マウスを、６～８週齢で、ＭＯＧ免疫化でチャレンジした。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）は、不完全フロイントアジュバント中での１０ｍｇ／ｍＬの加熱死Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｈ３７ＲＡ）の懸濁によって調製した。ＭＯＧ３５－５５を、無菌ナノピュア水中で２ｍｇ／ｍＬの濃度に再懸濁した。ＣＦＡ及びＭＯＧ３５－５５溶液を、ガラスシリンジ及びほぼ閉鎖された三方弁を使用して１：１の比で１０分間乳化した。エマルジョンを免疫化の前に３０分間放置して、安定であることを確認した。百日咳毒素をＰＢＳ中で２μｇ／ｍＬの濃度に再懸濁した。ＭＯＧエマルジョンを各マウスに部位当たり１００μＬで左右脇腹に投与した。百日咳毒素を、各マウスに、試験の０日目及び２日目に腹腔内注射（２００μＬ）によって投与した。マウスを２０ｍｇ／ｋｇのＮＸ－６４－３で毎日処理した。処理は、強制経口投与によって行った。マウスは、計量し、疾患活性（協調、歩行、麻痺）について毎日スコア（０～４）を付けた。組織収集のための剖検は、１８日に行われた。

【0197】

遺伝子発現。脊髄からのトータルＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニキットを使用して生成された。ｃＤＮＡは、ＢｉｏＲａｄ ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キットを使用して生成された。標準曲線は、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼを用いた標準ＰＣＲ反応からの精製産物の連続希釈と、それに続くＱｉａｇｅｎ ＭｉｎＥｌｕｔｅ ＰＣＲ精製キットを使用した精製によって生成された。発現レベルは、ＢｉｏＲａｄ ＣＦＸ９６サーマルサイクラーでＳｙｂｒＧｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘを用いた定量的リアルタイムＰＣＲの後、βアクチンの発現に対して正規化することにより得られた。炎症性サイトカイン、ＩＬ－１β、及びＴＮＦについて遺伝子発現を測定した。

【0198】

結果
経口ＮＸ－６４－３は、ＭＯＧエマルジョンでチャレンジされたマウスの疾患活動性指数を低減し、神経学的欠損からの回復を加速させた（図５）。脊髄では、経口ＮＸ－６４－３は、Ｔｎｆ（図６Ａ）及びＩｌ１ｂ（図６Ｂ）の発現を低減し、中枢神経系における炎症を低減する能力を示す。我々は、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－９、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０を含む、本明細書で定義される他の化合物で同様の結果を予測する。

【0199】

実施例１０．喘息のモデルにおけるＮＸ－６４－３の使用
喘息は、現在の医薬品に応答しない患者の割合が高い、人口の１０％近くに影響を及ぼす一般的な疾患である。特に、非２型喘息は、現在の治療に対してより低い応答性を有する。気道上皮細胞における欠損、好中球動員の増加、及び根底にある肺線維症は、アレルギー性喘息に対して多くの難治性患者においてより複雑な病因を生み出す。以前に、ＮＬＲＸ１の喪失は、気道上皮細胞における代謝を破壊し、細胞死を引き起こし、様々な炎症状態における好中球動員を増加させることが特定されている。

【0200】

方法
ＯＶＡ誘導モデル。Ｃ５７ＢＬ６マウスを、実験の０日目及び７日目に、腹腔内注射によって、水酸化アルミニウムゲル中の１０μｇのオボアルブミン（ＯＶＡ）で免疫化した。マウスを次いで、１４日目～１７日目に毎日２５分間エアロゾル化によってＯＶＡ（８％ｗ／ｖ）に曝露した。ＮＸ－６４－３（２０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照での処理は、強制経口投与によって１４日目～１７日目に毎日行った。投与量は、平均体重に基づいて計算した。

【0201】

免疫学的分析。１８日目に肺を収集した。肺組織を粉砕し、３００Ｕ／ｍＬのコラゲナーゼ及び５０Ｕ／ｍＬのＤＮａｓｅを含有するＦＢＳ、ＨＥＰＥＳ、及び塩化カルシウムで補足されたＲＰＭＩ中で３７℃で４５分間消化した。濾過後、赤血球を溶解した。フローサイトメトリーのための調製において、９６ウェルプレート中での連続生体染色における細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＳｉｇｌｅｃＦ、Ｌｙ６Ｃ）及び細胞内（ＩＬ１０）抗体の混合物で細胞を標識した。ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａでデータをキャプチャし、ＦＡＣＳＤｉｖａを使用して分析した。

【0202】

結果
経口ＮＸ－６４－３は、１８日目に肺内の好酸球のパーセンテージを低減し（図７Ａ）、１８日目に肺内のＩＬ１０＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを増加させ（図７Ｂ）、ＮＬＲＸ１リガンドが肺炎症を減少させる可能性を示した。我々は、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－９、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０を含む、本明細書で定義される他の化合物で同様の結果を予測する。

【0203】

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Ｑｉｎ，Ｙ．，Ｂ．Ｘｕｅ，Ｃ．Ｌｉｕ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｒ．Ｔｉａｎ，Ｑ．Ｘｉｅ，Ｍ．Ｇｕｏ，Ｇ．Ｌｉ，Ｄ．Ｙａｎｇ，ａｎｄ Ｈ．Ｚｈｕ，ＮＬＲＸ１ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＭＡＶＳ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｔｏ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ＰＣＢＰ２．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２０１７．
Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｇ．，Ｗ．Ｌ．Ｆａｎｇ，Ｊ．Ｗｅｉ，Ｔ．Ｗａｎｇ，Ｎ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｌ．Ｍａ，ａｎｄ Ｍ．Ｓｈｉ，Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＬＲＸ１ ａｎｄ ＮＬＲＰ３ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ，２０１３．７６（１２）：ｐ．６８６－６９２．

【0204】

本発明の例示的な実施形態
実施形態１．Ａ環、Ｂ環、Ｃ環、Ｄ環、及びＥ環を有する式（Ｉ）の化合物、

【化3】

又はその塩若しくはエステルであって、式中、
Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであり、
Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）であり、ただし、Ａ⁴が任意に存在せず、
Ａ⁶及びＡ⁷が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）又はＮであり、
Ａ⁸、Ａ⁹、及びＡ¹⁰が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであり、
Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）₂、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^A）（Ｒ^O）、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）であり、ただし、Ａ¹⁴が任意に存在せず、
隣接する原子間の各－－－が、存在するか又は存在しない結合を表し、
Ｌが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^L）、又はＣ（Ｒ^L）₂であり、
各事例におけるＲ^Oが、独立して、ヒドロキシル又は任意に置換されたアルキルオキシであり、
各事例におけるＲ^ALKが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ、又は任意に置換された非芳香族複素環基である、化合物、又はその塩若しくはエステル。
実施形態２．Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、及びＡ⁵のうちの少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、又はＮである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．Ａ¹、Ａ²、及びＡ³のうちの少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、又はＮである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４．Ａ¹、Ａ²、及びＡ³のうちの少なくとも１つが、Ｎである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５．Ａ²が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、又はＮである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態６．Ａ²が、Ｎである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７．Ａ³が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｎ、Ｃ（Ｒ^O）、又はＣ（＝Ｏ）である、実施形態１及び６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８．Ａ⁴が、存在し、Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）若しくはＮであり、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、若しくはＣ（Ｒ^O）であるか、又は
Ａ⁴が、存在せず、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）、若しくはＮであるが、ただし、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵のうちの正確に１つが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、若しくはＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態９．Ａ²が、Ｎである、実施形態８に記載の化合物。
実施形態１０．Ａ³が、Ｃ（Ｒ^O）、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態８又は９に記載の化合物。
実施形態１１．Ａ³が、Ｃ（Ｒ^O）又はＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．Ａ⁴が、存在し、Ａ¹及びＡ⁵が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）又はＮであり、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁴が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）、Ｎ、又はＣ（Ｒ^O）である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１３．Ａ²が、Ｎである、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１４．Ａ³が、Ｃ（Ｒ^O）である、実施形態１２又は１３に記載の化合物。
実施形態１５．Ａ³のＲ^Oが、ヒドロキシルである、実施形態１４に記載の化合物。
実施形態１６．Ａ¹、Ａ⁴、及びＡ⁵が、各々、Ｃ（Ｒ^A）である、実施形態１２～１５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．Ａ⁴が、存在せず、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵が、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、Ｃ（Ｒ^A）、又はＮであるが、ただし、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、及びＡ⁵のうちの正確に１つが、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１８．Ａ²が、Ｎである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９．Ａ³が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態１７又は１８に記載の化合物。
実施形態２０．Ａ³が、Ｎ（Ｒ^A）又はＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態１７～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１．Ａ¹及びＡ⁵が、各々、Ｃ（Ｒ^A）である、実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２．Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、及びＡ⁵の各々の各Ｒ^Aが、存在する場合、各事例において、独立して、水素又はハロゲンである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３．Ａ環が、

【化4】

である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２４．Ａ⁶及びＡ⁷の一方又は両方が、Ｃ（Ｒ^A）である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５．Ｒ^B並びにＡ⁶及びＡ⁷のＲ^Aが、存在する場合、各事例において、独立して、水素又はハロゲンである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６．Ｂ環及びＣ環が、一緒に、

【化5】

である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７．Ｌが、Ｃ（Ｒ^L）₂である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８．各Ｒ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、又は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２９．Ａ¹⁰が、Ｏ、Ｎ、又はＮＨである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０．Ａ⁸、Ａ⁹、及びＡ¹⁰の各Ｒ^Aが、存在する場合、各事例において、独立して、水素又はハロゲンである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１．Ｄ環が、

【化6】

である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２．Ａ¹⁵が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、Ｎ（Ｒ^ALK）、又はＮである、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．Ａ¹²が、Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４．Ａ¹⁴が、存在する、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５．Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ¹³、及びＡ¹⁴が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）₂又はＣ（Ｒ^A）である、実施形態３４に記載の化合物。
実施形態３６．Ａ¹²が、Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態３４に記載の化合物。
実施形態３７．Ａ¹¹、Ａ¹³、及びＡ¹⁴が、各々独立して、Ｃ（Ｒ^A）₂又はＣ（Ｒ^A）である、実施形態３６に記載の化合物。
実施形態３８．Ａ¹⁴が、存在しない、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９．Ａ¹⁵が、Ｏ、Ｎ（Ｒ^A）、又はＮ（Ｒ^ALK）である、実施形態３８に記載の化合物。
実施形態４０．Ａ¹¹、Ａ¹²、及びＡ¹³のうちの少なくとも１つが、Ｃ（Ｒ^A）₂又はＣ（Ｒ^A）である、実施形態３８又は３９に記載の化合物。
実施形態４１．Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵の各々の各Ｒ^Aが、存在する場合、各事例において、独立して、水素又はハロゲンである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．Ｅ環が、

【化7】

である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３．各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換された非芳香族複素環基である、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４．各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、非置換シクロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルオキシ、非置換アミノ、アシル、非置換アルキルオキシカルボニル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は非置換非芳香族複素環基である、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５．各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、水素又はハロゲンである、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６．各事例におけるＲ^A、Ｒ^B、及びＲ^Lが、水素である、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７．化合物が、ＮＸ－６４－１、ＮＸ－６４－２、ＮＸ－６４－３、ＮＸ－６４－４、ＮＸ－６４－５、ＮＸ－６４－６、ＮＸ－６４－７、ＮＸ－６４－８、ＮＸ－６４－９、ＮＸ－６４－１０、ＮＸ－６４－１１、ＮＸ－６４－１２、ＮＸ－６４－１３、ＮＸ－６４－１４、ＮＸ－６４－１５、ＮＸ－６４－１６、ＮＸ－６４－１７、ＮＸ－６４－１８、ＮＸ－６４－１９、ＮＸ－６４－２０、ＮＸ－６４－２１、ＮＸ－６４－２２、ＮＸ－６４－２３、ＮＸ－６４－２４、ＮＸ－６４－２５、ＮＸ－６４－２６、ＮＸ－６４－２７、ＮＸ－６４－２８、ＮＸ－６４－２９、及びＮＸ－６４－３０のうちのいずれか１つ、又はその塩若しくはエステルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４８．実施形態１～４７のいずれか１つに列挙される化合物で動物における状態を治療する方法であって、方法が、有効量の化合物を動物に投与することを含み、状態が、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患、がん、並びに感染性疾患からなる群から選択される、方法。
実施形態４９．状態が、自己免疫疾患であり、自己免疫疾患が、多発性硬化症を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．多発性硬化症が、多発性硬化症の再発寛解型を含む、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１．多発性硬化症が、多発性硬化症の二次性進行型を含む、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５２．多発性硬化症が、多発性硬化症の原発性進行型を含む、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５３．状態が、アレルギー性疾患であり、アレルギー性疾患が、喘息を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５４．状態が、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患であり、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患が、アルツハイマー病を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５５．状態が、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患であり、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患が、パーキンソン病を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５６．状態が、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患であり、慢性及び／又は炎症性中枢神経系疾患が、脳卒中、外傷性脳損傷、又は脊髄損傷に起因する神経炎症を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５７．状態が、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患であり、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５８．状態が、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患であり、慢性及び／又は炎症性呼吸器疾患が、特発性肺線維症を含む、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５９．状態が、自己免疫疾患であり、自己免疫疾患が、炎症性腸疾患を含む、実施形態４８に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【国際調査報告】