特表 2023-543026 がんの処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-12

(54)【発明の名称】がんの処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20231004BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20231004BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20231004BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231004BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20231004BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20231004BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P13/08

A61P35/00

A61P35/04

A61P17/00

A61K47/68

A61K39/395 C

A61K39/395 E

A61K39/395 L

A61K39/395 Y

A61K45/00

A61P43/00 121

C12N15/13 ZNA

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023519217

(86)(22)【出願日】2021-09-27

(85)【翻訳文提出日】2023-05-25

(86)【国際出願番号】 US2021071609

(87)【国際公開番号】W WO2022067348

(87)【国際公開日】2022-03-31

(31)【優先権主張番号】63/084,444

(32)【優先日】2020-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/243,025

(32)【優先日】2021-09-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503188759

【氏名又は名称】シージェン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】オンサム，マット

(72)【発明者】

【氏名】ルー，ハイリング

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ゼジン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB13

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF31

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB33

4C085BB34

4C085BB35

4C085BB36

4C085BB37

4C085CC22

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE05

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA72

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

細胞の増殖を抑制するための、並びにがん、例えば前立腺がん及び黒色腫の処置のための、抗ＬＩＶ１抗体及び抗体－薬物コンジュゲート（抗ＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲートを含む）を使用する方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＬＩＶ１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含む、がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、
該抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
該がんは前立腺がんである、
上記方法。

【請求項2】

前記がんが転移性である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象が、去勢抵抗性前立腺がんに対する化学療法を用いて以前に処置されていない、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記対象が、放射性同位体療法を用いて以前に処置されていない、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記対象が、ファーストラインまでのアンドロゲン受容体標的化治療を用いて以前に処置されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記アンドロゲン受容体標的化治療が、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記対象が、転移性前立腺がんを処置するための化学療法を用いて以前に処置されていない、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が、ＢＲＣＡ突然変異を有しない、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記前立腺がんが、前立腺の腺癌である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

ヒトＬＩＶ１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含む、がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、
該抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
該がんは黒色腫である、
上記方法。

【請求項12】

前記がんが、局所進行性切除不可能又は転移性である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、細胞傷害性化学療法を用いて以前に処置されていない、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、進行疾患に対する２つ以下の以前の全身治療を用いて以前に処置されている、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記黒色腫が、皮膚悪性黒色腫である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法を用いて以前に処置されている、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法と組み合わせたイピリムマブを用いて処置された、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記対象がＢＲＡＦ突然変異を有する、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法を用いて処置される前に、ＢＲＡＦ阻害剤を用いて処置された、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤を用いて処置された、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記抗体又はその抗原結合断片の前記重鎖可変領域が配列番号１の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、且つ該抗体又はその抗原結合断片の前記軽鎖可変領域が配列番号２の３つのＣＤＲを含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記重鎖可変領域が配列番号１に対して少なくとも９８％の同一性を有し、且つ前記軽鎖可変領域が配列番号２に対して少なくとも９８％の同一性を有する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記重鎖可変領域が配列番号１に対して少なくとも９９％の同一性を有し、且つ前記軽鎖可変領域が配列番号２に対して少なくとも９９％の同一性を有する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記重鎖可変領域が配列番号１の配列を含み、且つ前記軽鎖可変領域が配列番号２の配列を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記抗体又はその抗原結合断片が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：

【化1】

にコンジュゲートされている、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記抗体又はその抗原結合断片が、バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）：

【化2】

にコンジュゲートされている、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比率が、約１～約８である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比率が、約４である、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

投与される前記用量が、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の前記抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記用量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

投与される前記用量が、処置サイクルあたり約１００ｍｇ未満の前記抗体又はその抗原結合断片である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記用量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

投与される前記用量が、処置サイクルあたり約１２５ｍｇ未満の前記抗体又はその抗原結合断片である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記処置サイクルが、Ｑ１Ｗ処置サイクルである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記対象が、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、その処置に応答せず、該１つ以上の治療薬は前記抗体又はその抗原結合断片ではない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、その処置後に再発しており、該１つ以上の治療薬は前記抗体又はその抗原結合断片ではない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記対象が、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、その処置中に疾患の進行を経験しており、該１つ以上の治療薬は前記抗体又はその抗原結合断片ではない、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記がんが進行期のがんである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記進行期のがんがステージ３又はステージ４のがんである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記がんが再発がんである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記がんが切除不可能である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記対象が、がんの標準治療による以前の処置を受けており、且つ前記以前の処置が失敗している、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

がん細胞の少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％がＬＩＶ１を発現する、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記対象における１つ以上の治療効果が、ベースラインと比較して、前記抗体又はその抗原結合断片の投与後に改善する、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記１つ以上の治療効果が、前記がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル、ＰＳＡ奏効持続期間、及びＰＳＡ－ＰＦＳからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記がんに由来する腫瘍のサイズが、前記抗体又はその抗原結合断片の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

客観的奏効率が、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象が、前記抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記対象が、前記抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の全生存期間を示す、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

抗体－薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間が、前記抗体又はその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記がんが前立腺がんであり、且つ前記対象のＰＳＡレベルが、前記抗体又はその抗原結合断片の投与前の該対象のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記がんが前立腺がんであり、且つ前記対象が、前記抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記がんが前立腺がんであり、且つ抗体－薬物コンジュゲートに対するＰＳＡ奏効持続期間が、前記抗体又はその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記対象が、１つ以上の有害事象を有し、且つ該１つ以上の有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記対象が、１つ以上の有害事象を発症するリスクがあり、且つ該１つ以上の有害事象を予防するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記１つ以上の有害事象が、グレード３以上の有害事象である、請求項５４又は５５に記載の方法。

【請求項57】

前記１つ以上の有害事象が、重篤有害事象である、請求項５４又は５５に記載の方法。

【請求項58】

前記抗体又はその抗原結合断片の投与経路が静脈内注入である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記抗体又はその抗原結合断片が単剤療法として投与される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記抗体又はその抗原結合断片が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、又はＴＩＭ３である、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブである、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記抗体又はその抗原結合断片が、該抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記対象がヒトである、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

（ａ）約０．５ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の、ＬＩＶ１に結合する抗体又はその抗原結合断片；及び
（ｂ）請求項１～６５のいずれか１項に記載の方法に従って該抗体又はその抗原結合断片を使用するための使用説明書
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０８４，４４４号、及び２０２１年９月１０日に出願された同第６３／２４３，０２５号に対する優先権の利益を主張するものであり、これらの出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ読み取り可能なフォーム（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１６８２００４６４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録された日付：２０２１年９月２７日、サイズ：２．４２ＫＢ）。

【0003】

技術分野
本発明は、抗体ベースのがん治療法の分野に関する。特に、本発明は、がん、例えば、固形腫瘍、例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、前立腺がん及び黒色腫）の処置のためのヒト化抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－抗体－薬物コンジュゲート（ＬＩＶ１－ＡＤＣ））の使用に関する。

【背景技術】

【0004】

ＬＩＶ１（ＳＬＣ３９Ａ６）は、溶質キャリアファミリーのメンバーであって、推定の亜鉛輸送体及びメタロプロテイナーゼ活性を有するマルチスパン膜貫通タンパク質である。ＬＩＶ１は、乳がん細胞株ＺＲ－７５－１においてエストロゲン誘導性遺伝子として最初に同定された。ＬＩＶ１は、転移性乳がんのほとんどのサブタイプにおいて発現される。

【0005】

がんは、未だヒトの健康に対する最も致命的な脅威の一つである。米国において、毎年１３０万人近くの新しい患者ががんに冒されており、がんは、心臓病に次いで二番目に主要な死因であり、死亡事例のおよそ４分の１を占める。がんは５年以内に第一の死因として心血管疾患を上回る可能性があるとも予測されている。固形腫瘍はこれらの死亡事例のほとんどの原因である。ある特定のがんの医学的処置には顕著な進歩があったものの、全てのがんの全体的な５年生存率は、過去２０年で約１０％しか改善されていない。がん又は悪性腫瘍は転移し、制御されずに急速に増殖し、時宜を得た検出及び処置を極めて困難にしている。

【0006】

前立腺がんは、前立腺で発達するがんの一形態である。全世界で、前立腺がんは、二番目に最も一般的ながんである。前立腺がんは、男性でのがん関連死の第５位の主要な原因である。２０１８年には、前立腺がんは、１２０万人で診断され、３５９，０００件の死亡事例を引き起こした。前立腺がん細胞は、前立腺腫瘍から離脱することにより、拡散し得る。前立腺がん細胞は、血管又はリンパ節を通して移動し、身体の他の部分に到達することができる。拡散後、がん細胞は、他の組織へと結合して増殖し、新たな腫瘍を形成し、着地した場所で損傷を引き起こす場合がある。多くの症例は、積極的監視又は経過観察を用いて管理される。他の処置としては、外科手術、放射線療法、ホルモン療法、又は化学療法の組み合わせが挙げられる。がん化学療法剤ドセタキセルは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）に対する処置として用いられており、２～３カ月の生存期間中央値の利益を伴う。セカンドラインの化学療法処置は、カバジタキセルである。ベバシズマブ、ドセタキセル、サリドマイド及びプレドニゾンの組み合わせは、ＣＲＰＣの処置において有効であるようである。ＣＲＰＣでは、シプリューセル－Ｔを用いる免疫療法処置が、生存期間を４カ月増加させる。セカンドラインのホルモン療法アビラテロンは、生存期間を４．６カ月増加させる。エンザルタミドは、別のセカンドラインのホルモン剤であり、５カ月の生存期間の改善を伴う。アビラテロンとエンザルタミドの両方が、以前に化学療法を受けたことがないＣＲＰＣ患者において、現在臨床試験中である。局所進行性又は全身性疾患を有するこれらの患者に対する、より効果的な処置が、必要とされている。

【0007】

悪性黒色腫としても知られる黒色腫は、皮膚がんの一種であり、メラノサイトとして知られる色素生成細胞から発達する。黒色腫は、典型的には皮膚において生じるが、口腔、腸又は目（ブドウ膜黒色腫）で稀に生じる場合がある。女性では、黒色腫は脚で最も一般的に生じ、男性では、背中で最も一般的に生じる。黒色腫のうちの約２５％が、ほくろから発達する。黒色腫を示唆し得るほくろの変化としては、サイズの増加、不規則な縁部、色の変化、かゆみ又は皮膚損傷が挙げられる。処置は、典型的には、外科手術による除去である。若干大きいがんを有する患者では、隣接リンパ節が、拡散（転移）に関して検査される場合がある。拡散が起こっていない場合、大多数の人は治癒する。黒色腫が拡散している患者に対して、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は化学療法が、生存期間を改善し得る。処置を伴う場合、米国での５年生存率は、局在性疾患を伴う患者の間では９９％であり、疾患がリンパ節に拡散している場合は６５％であり、遠隔拡散を有する患者の間では２５％である。黒色腫は、皮膚がんのうちの最も危険な種類である。全世界で、２０１２年には、黒色腫は２３２，０００人で新たに生じた。２０１５年には、活動性疾患を有する３１０万人がおり、５９，８００件の死亡事例を生じた。豪州及びニュージーランドは、世界で黒色腫の最高割合を有する。北欧及び北米でも高い割合が見られ、アジア、アフリカ及びラテンアメリカでは比較的一般的ではない。米国においては、黒色腫は、女性よりも男性で約１．６倍高頻度に生じる。４つの主要な種類の黒色腫があり、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、及び末端黒子型黒色腫である。ダカルバジンなどの化学療法薬は、１９７５年のＦＤＡ承認以来、転移性黒色腫処置の中心であったが、生存期間に関するその有効性は、無作為化比較試験では証明されたことがない。小分子標的化治療もまた、黒色腫を処置するために用いられる。主な処置は、ＢＲＡＦ、Ｃ－Ｋｉｔ及びＮＲＡＳ阻害剤である。ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ並びにＭＥＫ阻害剤トラメチニブは、ＢＲＡＦ陽性黒色腫に対する、最も効果的な承認された処置である。ダブラフェニブとトラメチニブとの併用療法は、２３％の３年ＰＦＳ、及び１３％の５年ＰＦＳを有する。

【発明の概要】

【0008】

固形腫瘍、特に局所進行性又は転移性の固形腫瘍、例えば、前立腺がん及び黒色腫に効果的な処置が大いに必要とされているのは明らかである。本発明は、高度に特異的且つ効果的な抗ＬＩＶ１抗体－薬物コンジュゲートを提供することによって、固形腫瘍、例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、前立腺がん及び黒色腫）の改善された処置に対するニーズを満たす。

【0009】

特許出願、特許公報及び科学文献を含む、本明細書中で引用される全ての参考文献は、各それぞれの参考文献が具体的且つ個別に参照により組み込まれていると示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0010】

発明の概要
がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、がんは前立腺がんである方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、がんは転移性である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。いくつかの実施形態では、対象は、去勢抵抗性前立腺がんに対する化学療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、放射性同位体療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ファーストラインまでの（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ ｌｉｎｅ）アンドロゲン受容体標的化治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体標的化治療は、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ突然変異を有しない。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、前立腺の腺癌である。

【0011】

がんを有するか又はそのリスクがある対象を処置する方法であって、ヒトＬＩＶ１に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効用量を対象に投与するステップを含み、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、がんは黒色腫である方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性切除不可能又は転移性である。いくつかの実施形態では、対象は、細胞傷害性化学療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、進行疾患に対する２つ以下の以前の全身治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、黒色腫は、皮膚悪性黒色腫である。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法と組み合わせたイピリムマブを用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ突然変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法を用いて処置される前に、ＢＲＡＦ阻害剤を用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤を用いて処置された。

【0012】

いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の重鎖可変領域は、配列番号１の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変領域は、配列番号２の３つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号１に対して少なくとも９８％の同一性を有し、且つ軽鎖可変領域は配列番号２に対して少なくとも９８％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号１に対して少なくとも９９％の同一性を有し、且つ軽鎖可変領域は配列番号２に対して少なくとも９９％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は配列番号１の配列を含み、且つ軽鎖可変領域は配列番号２の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）：

【化1】

にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、バリン－シトルリン－モノメチルアウリスタチンＥ（ｖｃＭＭＡＥ）：

【化2】

にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比率は、約１～約８である。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片との比率は、約４である。いくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約２００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約１００ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与される用量は、処置サイクルあたり約１２５ｍｇ未満の抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、処置サイクルはＱ１Ｗの処置サイクルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又はステージ４のがんである。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、がんは切除不可能である。いくつかの実施形態では、対象はがんの標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。いくつかの実施形態では、がん細胞の少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％がＬＩＶ１を発現する。いくつかの実施形態では、ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果が抗体又はその抗原結合断片の投与後に改善する。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏効率、奏効持続期間、奏効までの期間、無増悪生存期間、全生存期間、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル、ＰＳＡ奏効持続期間、及びＰＳＡ－ＰＦＳからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、抗体又はその抗原結合断片の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施形態では、客観的奏効率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、対象は、抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートに対する奏効持続期間は、抗体又はその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんであり、対象のＰＳＡレベルは、抗体又はその抗原結合断片の投与前の対象のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんであり、対象は、抗体又はその抗原結合断片の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんであり、抗体－薬物コンジュゲートに対するＰＳＡ奏効持続期間は、抗体又はその抗原結合断片の投与後、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の有害事象を有し、且つ１つ以上の有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の有害事象を発症するリスクがあり、且つ１つ以上の有害事象を予防するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を更に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は、グレード３以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は、重篤有害事象である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の投与経路は、静脈内注入である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、又はＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0013】

約０．５ｍｇ／ｋｇから約２．８ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量の、ＬＩＶ１に結合する抗体又はその抗原結合断片、及び本明細書中の実施形態のうちのいずれかに従って抗体又はその抗原結合断片を使用するための使用説明書を含むキットもまた、本明細書に提供される。

【0014】

本明細書に記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又は全てが組み合わされて、本発明の他の実施形態を形成できることが、理解されるべきである。本発明のこれら及び他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本発明のこれら及び他の実施形態が、以下の詳細な説明により更に説明される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明をより容易に理解できるように、特定の技術的及び科学的用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される他の全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。

【0016】

Ｉ．定義
添付の特許請求の範囲を含めて本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈から明らかに指示されない限り、それらの対応する複数形の参照を含む。

【0017】

「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬にコンジュゲートされた抗体を指す。典型的には、抗体－薬物コンジュゲートは、細胞表面上の標的抗原（例えば、ＬＩＶ１）に結合した後、抗体－薬物コンジュゲートを細胞の中に内在化させ、その後細胞へ薬物を放出する。いくつかの例示的な実施形態において、抗体－薬物コンジュゲートはＬＩＶ１－ＡＤＣである。

【0018】

「ポリペプチド」又は「ポリペプチド鎖」は、天然産生か合成産生かにかかわらず、ペプチド結合によって接合されるアミノ酸残基の重合体である。アミノ酸残基約１０個未満のポリペプチドは、一般に「ペプチド」と称される。

【0019】

「タンパク質」は、１つ以上のポリペプチド鎖を含む高分子である。タンパク質はまた、炭水化物群等の非ペプチド性成分を含んでもよい。炭水化物及び非ペプチド性置換基は、タンパク質が産生される細胞によってタンパク質に添加され得、細胞の種類によって異なることになる。タンパク質は、そのアミノ酸骨格構造の観点から本明細書では定義される。炭水化物群等の置換基は、概して指定はされないが、それでも存在し得る。

【0020】

「アミノ末端」及び「カルボキシル末端」という用語は、ポリペプチド内の位置を表す。文脈が許す場合、これらの用語は、近接性又は相対的位置を表すためにポリペプチドの特定の配列又は部分に関して使用される。例えば、ポリペプチド内で参照配列に対してカルボキシル末端に位置するある特定の配列は、参照配列のカルボキシル末端に近接して位置付けられるが、必ずしも完全ポリペプチドのカルボキシル末端にある必要はない。

【0021】

アミノ酸置換を保存的又は非保存的として分類する目的で、以下のアミノ酸置換が保存的置換とみなされる：トレオニン、アラニン、又はアスパラギンによって置換されるセリン；プロリン又はセリンによって置換されるトレオニン；アスパラギン酸、ヒスチジン、又はセリンによって置換されるアスパラギン；グルタミン酸又はアスパラギンによって置換されるアスパラギン酸；グルタミン、リジン、又はアスパラギン酸によって置換されるグルタミン酸；アルギニン、リジン、又はグルタミン酸によって置換されるグルタミン；チロシン又はアスパラギンによって置換されるヒスチジン；リジン又はグルタミンによって置換されるアルギニン；イソロイシン、ロイシン、又はバリンによって置換されるメチオニン；ロイシン、バリン、又はメチオニンによって置換されるイソロイシン；バリン、イソロイシン、又はメチオニンによって置換されるロイシン；チロシン又はトリプトファンによって置換されるフェニルアラニン；トリプトファン、ヒスチジン、又はフェニルアラニンによって置換されるチロシン；トレオニンによって置換されるプロリン；セリンによって置換されるアラニン；グルタミン酸、グルタミン、又はアルギニンによって置換されるリジン；メチオニン、イソロイシン、又はロイシンによって置換されるバリン；及びフェニルアラニン又はチロシンによって置換されるトリプトファン。保存的置換は、同じクラスのアミノ酸間の置換も意味し得る。クラスは以下の通りである：第Ｉ群（疎水性側鎖）：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；第ＩＩ群（中性親水性側鎖）：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；第ＩＩＩ群（酸性側鎖）：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；第ＩＶ群（塩基性側鎖）：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；第Ｖ群（鎖配向に影響を及ぼす残基）：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び第ＶＩ群（芳香族側鎖）：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0022】

２つのアミノ酸配列は、２つのアミノ酸配列のアミノ酸残基が、最大限の対応を求めてアライメントさせたときに同じである場合に、「１００％のアミノ酸配列同一性」を有する。配列比較は、ＤＮＡＳＴＡＲ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）によって生産されるＬＡＳＥＲＧＥＮＥバイオインフォマティクスコンピューティングスイートに含まれるものなどの標準的なソフトウェアプログラムを使用して行われ得る。最適なアライメントの決定によって２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列を比較するための他の方法は、当該技術分野で周知である。（例えば、Ｐｅｒｕｓｋｉ ａｎｄ Ｐｅｒｕｓｋｉ，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９７）、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），“Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｈｉｇｈｗａｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅｓ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２３－１５１（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９７）、Ｂｉｓｈｏｐ（ｅｄ．），Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ（２ｎｄ ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９８）を参照されたい。）。２つのアミノ酸配列は、２つの配列が、互いに対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％の配列同一性を有する場合に「実質的な配列同一性」を有するとみなされる。

【0023】

配列同一性パーセントは、Ｋａｂａｔ番付規則により最大限にアライメントされた抗体配列により決定される。アライメント後、対象抗体領域（例えば、重鎖又は軽鎖の可変ドメイン全体）が参照抗体の同じ領域と比較される場合、対象と参照抗体領域との間のパーセント配列同一性は、対象及び参照抗体領域の両方において同じアミノ酸により占められる位置の数を、２つの領域のアライメントされた位置の総数で除し（ギャップは数えられない）、１００を乗じてパーセントに変換する。

【0024】

１つ以上の列挙される要素を「含む」組成物又は方法は、具体的に列挙されない他の要素を含み得る。例えば、抗体を含む組成物は、抗体のみを含むか、又は他の成分との組み合わせであり得る。

【0025】

値の範囲の表示は、範囲内の又は範囲を定義する全ての整数を含む。

【0026】

本明細書に記載される抗体又は他のタンパク質において、配列番号によって特定されるものに対応するアミノ酸残基の参照は、かかる残基の翻訳後修飾を含む。

【0027】

「抗体」という用語は、抗原の存在に応答して体内で産生され、抗原に結合する免疫グロブリンタンパク質、並びにその抗原結合部分及び操作された変異型を表す。したがって、「抗体」という用語は、例えば、無傷モノクローナル抗体（例えば、ハイブリドーマ技術を使用して産生される抗体）、並びに抗原結合抗体断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ断片、ダイアボディ、一本鎖抗体、ｓｃＦｖ断片、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。概して、操作された無傷抗体及び断片、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖Ｆｖ断片、単鎖抗体、ダイアボディ、ミニボディ、線形抗体、多価又は多特異性（例えば、二重特異性）ハイブリッド抗体なども含まれる。よって、「抗体」という用語は、抗体の抗原結合部位を含み、その抗原に特異的に結合することができるいずれのタンパク質も含むように広義に使用される。

【0028】

抗体又はその抗原結合断片という用語には、「コンジュゲートした」抗体又はその抗原結合断片、あるいはその抗体又はその抗原結合断片が共有結合又は非共有結合で医薬薬剤、例えば細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬に結合している「抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）」が含まれる。

【0029】

「遺伝子操作された抗体」という用語は、アミノ酸配列を天然の又は親の抗体のものとは異ならせた抗体を意味する。可能性のある変形は多数あり、１つ又は少数のアミノ酸だけを変化させることから、例えば可変又は定常領域の完全な再設計まで多岐にわたる。概して、定常領域を変化させることで、例えば、補体結合、及び他のエフェクター機能といった特徴を改善又は改変する。典型的には、可変領域を変化させることで、抗原結合特徴を改善し、可変領域の安定性を改善し、並びに／あるいは免疫原性の危険を低減する。

【0030】

「キメラ抗体」という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）由来の抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、他の種（例えば、マウス）由来の抗体又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体、並びにかかる抗体の断片を意味する（但し、それらが所望の生物学的活性を示す限り）。

【0031】

「抗体の抗原結合部位」は、その抗原に結合するのに十分な抗体の部分である。最低限のかかる領域は、典型的には、可変ドメイン又はその遺伝子操作された変異型である。単一ドメイン結合部位は、ラクダ化抗体（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ａｎｄ Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ，Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇ．１２：１３１－１４０，１９９９、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９：９２１－９３０，２０００参照）、又は単一ドメイン抗体を産生させるための他の種のＶＨドメイン（「ｄＡｂ」、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６，１９８９、Ｗｉｎｔｅｒらの米国特許第６，２４８，５１６号参照）から生成され得る。一般に、抗体の抗原結合部位は、共通エピトープに結合する、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの両方を含む。本発明の背景の中で、抗体は、抗原結合部位に加えて、例えば、抗体の第２の抗原結合部位（同じエピトープ若しくは異なるエピトープ、又は同じ抗原若しくは異なる抗原に結合し得る）、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス（Ｐａｃｋ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１：１５７９－１５８４，１９９２参照）、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド（Ｃｈａｕｄｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５０：２３－２６，１９９９参照）、細胞増殖抑制薬又は細胞傷害性薬といった１つ以上の構成要素を含んでもよく、単量体又は多量体タンパク質であってもよい。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）ｃ、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ融合物、二重特異性（ｓｃＦｖ）_４－ＩｇＧ、及び二重特異性（ｓｃＦｖ）_２－Ｆａｂが含まれる。（例えば、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：３０５５－３０６１，１９９６、Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３：１３０１－１３１２，１９９６、Ｃａｒｔｅｒ ａｎｄ Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：４４９－４５４，１９９７、Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １３：３６１－３６７，２０００、及びＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６７：２１３－２２６，２００２を参照されたい。）

【0032】

「免疫グロブリン」という用語は、免疫グロブリン遺伝子（複数可）によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなるタンパク質を指す。免疫グロブリンの一形態は、脊椎動物における天然（即ち、天然又は親）の抗体の基本構造単位を構成する。この形態は、四量体であり、免疫グロブリン鎖の２つの同一の対からなり、各対は、１本の軽鎖と１本の重鎖とを有する。各対において、軽鎖及び重鎖可変領域（ＶＬ及びＶＨ）は、一緒になって、抗原への結合の中心的役割を果たし、定常領域は、抗体エフェクター機能の中心的役割を果たす。免疫グロブリンタンパク質の５つのクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）が高等脊椎動物において特定されている。ＩｇＧが主要なクラスを構成し、通常、血漿中に見出される２番目に豊富なタンパク質として存在する。ヒトでは、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４と表される４つのサブクラスからなる。各免疫グロブリン重鎖は、種における所与のサブクラスに関して本質的に不変である定常領域タンパク質ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３；ＩｇＧ３はＣＨ４ドメインも含む）からなる定常領域を有する。

【0033】

ヒト及び非ヒト免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡ配列は当該技術分野で既知である。（例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ １：１１－１８，１９８１、Ｅｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：４０７１－４０７９，１９８２、Ｋｅｎｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ ＵＳＡ ７９：６６６１－６６６５，１９８２、Ｓｅｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１１：７１９－７２６，１９８３、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７，１９８８、Ａｍｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．８：２０５５－２０６５，１９８０、Ｒｕｓｃｏｎｉ ａｎｄ Ｋｏｈｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：３３０－３３４，１９８５、Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３７９１－３８０６，１９８４、Ｂｏｔｈｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２９８：３８０－３８２，１９８２、ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４２：３３３－３４１，１９９５、Ｋａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．２２：１９５－２０８，１９８５、Ｋｉｎｄｓｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ １：３３５－３４３，１９８２、Ｂｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １８：１６５－１７４，１９８２、Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：２４５－２４９，１９９３、及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｊ００２２８を参照されたい）。免疫グロブリンの構造及び機能の概説については、Ｐｕｔｎａｍ，Ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ Ｖ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，４９－１４０，１９８７、及びＰａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１６９－２１７，１９９４を参照されたい。「免疫グロブリン」という用語は、その一般的な意味で本明細書で使用され、文脈に応じて、無傷抗体、その構成要素鎖、又は鎖の断片を表す。

【0034】

完全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ｋＤａ又は２１４個のアミノ酸）は、アミノ末端で可変領域遺伝子によって（約１１０個のアミノ酸をコードする）、及びカルボキシル末端でカッパ又はラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。完全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０ｋＤａ又は４４６個のアミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６個のアミノ酸をコードする）、及びガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロン定常領域遺伝子（約３３０個のアミノ酸をコードする）によってコードされ、後者は、抗体のアイソタイプを、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥとして規定する。軽鎖及び重鎖内で、可変及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により結合され、重鎖も約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。（概して、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，２ｎｄ ｅｄ．１９８９），Ｃｈ．７を参照されたい）。

【0035】

免疫グロブリン軽鎖可変領域又は重鎖可変領域（本明細書では、それぞれ、「軽鎖可変ドメイン」（「ＶＬドメイン」）又は「重鎖可変ドメイン」（「ＶＨドメイン」）とも称される）は、３つの「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」によって遮られる「フレームワーク」領域からなる。フレームワーク領域は、抗原のエピトープへの特異的結合のためにＣＤＲを整合させる働きをする。よって、「ＣＤＲ」という用語は、抗原結合に中心的役割を果たす抗体のアミノ酸残基を指す。アミノ末端からカルボキシル末端まで、ＶＬドメインとＶＨドメインとの両方は、以下のフレームワーク（ＦＲ）及びＣＤＲ領域を含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。

【0036】

各可変領域ドメインへのアミノ酸の割当は、Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９８７ ａｎｄ １９９１）の定義に従う。Ｋａｂａｔは、異なる重鎖可変領域間又は異なる軽鎖可変領域間の対応する残基が同じ番号を割り当てられる、広く使用されている番付規則（Ｋａｂａｔ番付）も提供する。ＶＬドメインのＣＤＲ１、２、及び３は、本明細書では、それぞれ、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、及びＣＤＲ－Ｌ３と称され、ＶＨドメインのＣＤＲ１、２、及び３は、同様に、本明細書では、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３と称される。そのように記述されている場合には、ＣＤＲの割当は、Ｋａｂａｔの代わりにＩＭＧＴ（登録商標）（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５－７７；２００３）に従う。

【0037】

重鎖定常領域の番付は、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９８７及び１９９１）に記載されているように、ＥＵインデックスを介して行う。

【0038】

文脈により別途示されない限り、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術によって産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語には、真核生物クローン、原核生物クローン、又はファージクローンを含む単一のクローンに由来する抗体が含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、モノクローナル抗体である。

【0039】

「ヒト化ＶＨドメイン」又は「ヒト化ＶＬドメイン」という用語は、非ヒトドナー免疫グロブリン（例えば、マウス又はラット）に完全に又は実質的に由来する一部又は全てのＣＤＲと、ヒト免疫グロブリン配列に完全に又は実質的に由来する可変ドメインフレームワーク配列とを含む、免疫グロブリンＶＨ又はＶＬドメインを指す。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。場合によっては、ヒト化抗体は、適当な結合特徴を強化するために、ヒト可変ドメインフレームワーク領域内にいくつかの非ヒト残基を保持することになる（例えば、フレームワーク中の突然変異は、抗体がヒト化されるときに結合親和性を保存するために必要であり得る）。

【0040】

「ヒト化抗体」は、ヒト化ＶＨドメイン及びヒト化ＶＬドメインの一方又は両方を含む抗体である。免疫グロブリン定常領域（複数可）は、存在する必要はないが、存在する場合には、ヒト免疫グロブリン定常領域に完全に又は実質的に由来する。

【0041】

ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのＣＤＲがヒト「アクセプター」抗体配列にグラフトされる遺伝子組換えされた抗体である（例えば、Ｑｕｅｅｎ，ＵＳ５，５３０，１０１及び５，５８５，０８９、Ｗｉｎｔｅｒ，ＵＳ５，２２５，５３９、Ｃａｒｔｅｒ，ＵＳ６，４０７，２１３、Ａｄａｉｒ，ＵＳ５，８５９，２０５、並びにＦｏｏｔｅ，ＵＳ６，８８１，５５７を参照されたい）。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、かかる配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、又は生殖系列領域配列であり得る。

【0042】

ヒトアクセプター配列は、他の基準の中でも、アクセプターＣＤＲとドナーＣＤＲとの間で通常型が一致するように、可変領域フレームワークにおけるドナー配列との高い配列同一性を求めて選択され得る。よって、ヒト化抗体は、完全に又は実質的にドナー抗体配列に由来するＣＤＲを有し、存在する場合、完全に又は実質的にヒト抗体に由来する可変領域フレームワーク配列及び定常領域を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全に又は実質的にヒト抗体重鎖に由来する通常３つ全てのＣＤＲ、並びに、存在する場合、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列に由来する重鎖可変領域フレームワーク配列及び重鎖定常領域を有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体軽鎖に由来する通常３つ全てのＣＤＲ、並びに、存在する場合、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列に由来する軽鎖可変領域フレームワーク配列及び軽鎖定常領域を有する。

【0043】

ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ番付により定義される通り）の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は対応する残基（Ｋａｂａｔ番付により定義される通り）の少なくとも約１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一であるとき、非ヒト抗体において対応するＣＤＲに実質的に由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列又は抗体鎖の定常領域は、（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の約１００％が同一であるとき、それぞれ、実質的にヒト可変領域フレームワーク配列又はヒト定常領域に由来する。

【0044】

ヒト化抗体は、マウス抗体由来の６つ全てのＣＤＲ（好ましくはＫａｂａｔ又はＩＭＧＴ（登録商標）により定義されるように）を組み込むことが多いが、それらは、マウス抗体からの全てより少ないＣＤＲ（例えば、少なくとも３つ、４つ、又は５つ）でも作製され得る（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６，２００２、Ｖａｊｄｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２０：４１５－４２８，２００２、Ｉｗａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：１０７９－１０９１，１９９９、Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１４３２－１４４１，２０００）。

【0045】

ヒト化抗体におけるＣＤＲは、対応する残基（Ｋａｂａｔ（又はＩＭＧＴ）により定義される通り）の少なくとも６０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一であるとき、非ヒト抗体において対応するＣＤＲに「実質的に由来」する。ＣＤＲが非ヒト免疫グロブリンに実質的に由来するヒト化ＶＨ又はＶＬドメインの特定の変形において、ヒト化ＶＨ又はＶＬドメインのＣＤＲは、対応する非ヒトＶＨ又はＶＬ ＣＤＲに対して、３つ全てのＣＤＲにわたって、６個以下（例えば、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個以下）のアミノ酸置換（好ましくは保存的置換）を有する。抗体ＶＨ若しくはＶＬドメインの可変領域フレームワーク配列、又は存在する場合には免疫グロブリン定常領域の配列は、（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％若しくは約９９％、又は（可変領域についてＫａｂａｔ番付により、定常領域についてＥＵ番付により定義される）対応する残基の約１００％が同一であるとき、それぞれ、ヒトＶＨ若しくはＶＬフレームワーク配列又はヒト定常領域に「実質的に由来」する。したがって、ヒト化抗体のＣＤＲを除いた全ての部分は、通常、天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分に完全に又は実質的に由来する。

【0046】

抗体は、典型的には、単離された形態で提供される。これは、抗体が典型的には、その産生又は精製から生じる妨害タンパク質及び他の汚染物の少なくとも約５０％ｗ／ｗ純粋であることを意味するが、その抗体がその使用を容易にすることを意図した過剰の薬学的に許容される担体（複数可）又は他のビヒクルと組み合わされる可能性を除外しない。抗体は、産生又は精製からの妨害タンパク質及び汚染物から少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５、又は約９９％ｗ／ｗ純粋である場合がある。単離された抗体を含む抗体は、細胞傷害性薬とコンジュゲートされ、抗体薬物コンジュゲートとして提供され得る。

【0047】

抗体の、その標的抗原への特異的結合は、典型的に、少なくとも約１０^６、約１０^７、約１０^８、約１０^９、又は約１０^１０Ｍ^－１の親和性を意味する。特異的結合は、検出可能に規模が高く、少なくとも１つの非特異的標的に生じる非特異的結合から区別可能である。特異的結合は、特定の官能基間の結合の形成又は特定の空間的適合（例えば、ロック・アンド・キータイプ）の結果であり得るが、非特異的結合は典型的に、ファンデルワース力の結果である。

【0048】

「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、隣接するアミノ酸、又は１つ以上のタンパク質の３次折り畳みが並置される隣接しないアミノ酸に由来し得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、典型的には、変性剤、例えば溶媒への曝露で保持され、一方で３次折り畳みによって形成されるエピトープは、典型的には、変性剤、例えば溶媒による処理で失われる。エピトープは、典型的には、少なくとも約３個、更に通常は少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、又は約８～１０個のアミノ酸を、固有の空間的構造で含む。エピトープの空間的構造を決定するための方法としては、例えば、Ｘ線結晶学及び２次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）を参照されたい。

【0049】

同じであるか又は重複しているエピトープを認識する抗体は、一方の抗体が標的抗原への他方の抗体の結合と競合する能力を示す単純な免疫アッセイにおいて特定することができる。抗体のエピトープも、接触残基を特定するためのその抗原に結合した抗体のＸ線結晶学によって定義することができる。

【0050】

あるいは、２つの抗体は、一方の抗体の結合を低下させるか又は排除する抗原におけるアミノ酸突然変異が、他方の結合を低下させるか又は排除する場合に（かかる突然変異が抗原構造の全体的な改変をもたらさないことを条件とする）、同じエピトープを有する。２つの抗体は、一方の抗体の結合を低下させるか又は排除するいくつかのアミノ酸突然変異が他方の抗体の結合を低下させるか又は排除する場合に、重複しているエピトープを有する。

【0051】

抗体間の競合は、試験抗体が参照抗体の共通抗原への特異的結合を阻害するアッセイによって決定し得る（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：１４９５，１９９０）。試験抗体は、過剰な試験抗体が参照抗体の結合を阻害する場合に、参照抗体と競合する。

【0052】

競合アッセイによって特定された抗体（競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び立体障害が生じるように参照抗体に結合するエピトープの十分近位にある隣接するエピトープに結合する抗体を含む。競合アッセイによって特定される抗体は、標的タンパク質における構造変化を引き起こすことで、参照抗体が試験抗体と結合するエピトープとは異なるエピトープに結合することを防止することによって参照抗体と間接的に競合する抗体も含む。

【0053】

抗体エフェクター機能は、ＩｇのＦｃ領域が寄与する機能を指す。かかる機能は、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）であり得る。かかる機能は、例えば、食作用若しくは溶解作用を有する免疫細胞上のＦｃ受容体へのＦｃ領域の結合によって、又はＦｃ領域の補体系の構成要素への結合によって引き起こされ得る。典型的には、Ｆｃ結合細胞又は補体成分が媒介する作用（複数可）により、ＬＩＶ１標的化細胞の阻害及び／又は欠乏がもたらされる。抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）発現細胞を動員（リクルート）し、それらを抗体で被覆された標的細胞と並置し得る。ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ６４）を含む、ＩｇＧに対する表面ＦｃＲを発現している細胞は、ＩｇＧで被覆された細胞を破壊するためのエフェクター細胞として作用し得る。かかるエフェクター細胞としては、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。ＩｇＧによるＦｃγＲの会合（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）により、ＡＤＣＣ又はＡＤＣＰが活性化される。ＡＤＣＣは、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してＣＤ１６^＋エフェクター細胞によって媒介され、一方で食作用は、ＣＤ３２^＋及びＣＤ６４^＋エフェクター細胞によって媒介される（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄ．，Ｐａｕｌ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ，Ｎ．Ｙ．，１９９７，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３，１７及び３０、Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．１９９：１６５９－６９，２００４、Ａｋｅｗａｎｌｏｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：４０６１－６５，２００１、Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．５３：１９９－２０７，１９９９を参照されたい）。

【0054】

ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰに加えて、細胞に結合した抗体のＦｃ領域も、補体古典的経路を活性化して、ＣＤＣを誘起することができる。補体系のＣ１ｑは抗体のＦｃ領域に結合し、この結合は、それらが抗原と複合体化されるときに生じる。Ｃ１ｑが細胞に結合した抗体に結合することで、Ｃ４及びＣ２のタンパク質分解活性化に関与する事象のカスケードが始動し、Ｃ３転換酵素を生成し得る。Ｃ３転換酵素によってＣ３がＣ３ｂに切断されることにより、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９を含む末端補体成分の活性化が可能となる。まとめて、これらのタンパク質は、抗体で被覆された細胞上に膜攻撃複合体孔を形成する。これらの孔が、細胞膜の統合性を分断して、標的細胞を殺滅する（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，６^ｔｈｅｄ．，Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ ２）。

【0055】

「抗体依存性細胞傷害性」又は「ＡＤＣＣ」という用語は、抗体で被覆された標的細胞と溶解活性を有する免疫細胞（エフェクター細胞とも称される）との相互作用に依存する細胞死を誘導するための機序を指す。かかるエフェクター細胞としては、ナチュラルキラー細胞、単球／マクロファージ、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、標的細胞に結合したＩｇのＦｃ領域に、それらの抗原結合部位を介して結合する。抗体で被覆された標的細胞の死滅は、エフェクター細胞活性の結果として生じる。いくつかの例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較して、及び／又は抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ３抗体と比較して、同等又は増加したＡＤＣＣを媒介する。

【0056】

「抗体依存性細胞食作用」又は「ＡＤＣＰ」という用語は、抗体で被覆された細胞が、ＩｇのＦｃ領域に結合する食作用免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球、及び／又は樹状細胞）によって全て又は部分的に内在化されるプロセスを指す。いくつかの例示的な実施形態では、本発明の抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体は、親抗体と比較して、及び／又は抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ３抗体と比較して、同等又は増加したＡＤＣＰを媒介する。

【0057】

「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」という用語は、標的に結合した抗体のＦｃ領域が一連の酵素反応を活性化して標的細胞膜における孔の形成をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。

【0058】

典型的には、抗原－抗体複合体、例えば、抗体で被覆された標的細胞上にあるものが、補体成分Ｃ１ｑに結合してそれを活性化し、今度はこのＣ１ｑが標的細胞死につながる補体カスケードの活性化する。補体の活性化により、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によってＡＤＣＣを促進する、標的細胞表面上の補体成分の堆積も生じ得る。

【0059】

「細胞傷害性作用」は、標的細胞の枯渇、排除、及び／又は殺滅を指す。「細胞傷害性薬」は、細胞に対して細胞傷害作用を有し、それにより標的細胞の枯渇、排除及び／又は殺滅を媒介する化合物を指す。いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬は、抗体にコンジュゲートされるか、又は抗体と組み合わせて投与され得る。好適な細胞傷害性薬は更に本明細書に記載する。

【0060】

「細胞増殖抑制作用」は、細胞増殖の阻害を指す。「細胞増殖抑制薬」は、細胞に対して細胞増殖抑制作用を有することで、特定の細胞型及び／又は細胞の特定のサブセットの増殖及び／又は拡大の阻害を媒介する化合物を指す。好適な細胞増殖抑制薬は更に本明細書に記載する。

【0061】

「患者」又は「対象」という用語は、予防的又は治療的処置のいずれかを受ける、ヒト及び他の哺乳動物対象、例えば非ヒト霊長類、ウサギ、ラット、マウスなど、及びそれらのトランスジェニック種を含む。

【0062】

本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与によるＬＩＶ１発現障害の処置の背景における「有効量」という用語は、ＬＩＶ１関連障害（例えば、ＬＩＶ１発現がん）の１つ以上の症状の発現を阻害するか又はそれを緩和するのに十分なかかる抗体又はその抗原結合断片の量を指す。有効量の抗体は、「有効なレジメン」で投与される。「有効なレジメン」という用語は、その障害の予防的又は治療的処置（例えば、ＬＩＶ１発現がんの予防的又は治療的処置）を達成するのに十分な抗体の投与量及び投薬頻度の組み合わせを指す。

【0063】

「薬学的に許容される」という用語は、米国の連邦若しくは州政府の規制機関により承認された若しくは承認可能である、又は動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための米国薬局方若しくは他の一般的に認識されている薬局方に列記されていることを意味する。「薬学的に相溶性の成分」という用語は、抗ＬＩＶ１抗体（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）と共に製剤化される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。

【0064】

「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’メチレンビス－（２ヒドロキシ３ナフトエート）塩）が含まれる。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどを更に含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機又は無機の部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。

【0065】

「白金ベース療法」とは、白金ベース薬剤による処置を指す。「白金ベース薬剤」とは、化学元素である白金を含有する配位錯体を含み、化学療法薬として有用な分子又は該分子を含む組成物を指す。白金ベース薬剤は一般にＤＮＡ合成を阻害することによって作用し、中にはアルキル化活性を有するものもある。白金ベース薬剤は、化学療法レジメンの一部として現在使用されているもの、現在開発中であるもの、及び今後開発される可能性があるものを包含する。

【0066】

文脈から別途明らかでない限り、値が「約」Ｘ又は「およそ」Ｘと表されるとき、Ｘの表示値は、±１０％の精度を持つと理解される。

【0067】

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との配位を通して固体又は液体状態において複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の１つの特定の形態であり、配位は水と行われる。いくつかの例示的な実施形態において、本発明の文脈における溶媒和物は、水和物である。

【0068】

ｉｉ．抗ＬＩＶ１抗体、抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲート
本発明は、単離された、組換え及び／又は合成されたヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化及び／又はＣＤＲグラフト化された抗体、並びにその抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）、更には１つの抗体分子の少なくとも一部をコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドを含む組成物及び核酸分子を提供する。本発明は、診断及び治療用組成物、方法及びデバイスを含む、そのような核酸及び抗体の製造方法及び使用方法を更に含むが、これらに限定されない。いくつかの例示的な実施形態において、ヒト化抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体が提供される。他の例示的な実施形態において、ヒト化抗ＬＩＶ１ ＩｇＧ１抗体－薬物コンジュゲートが提供される。

【0069】

いくつかの実施形態では、本発明はがんの処置のための抗体－薬物コンジュゲートを提供する。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートはアウリスタチンにコンジュゲートされた抗体を含む。いくつかの実施形態では、アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンである。いくつかの実施形態では、モノメチルアウリスタチンはモノメチルアウリスタチンＥである。

【0070】

別段の指示がない限り、抗ＬＩＶ１抗体薬物コンジュゲート（即ち、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、細胞傷害性薬にコンジュゲートされたヒトＬＩＶ１タンパク質に特異的な抗体を含む。

【0071】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、プロテアーゼ切断可能なリンカー（即ち、バリン－シトルリンリンカー）を介してモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗ＬＩＶ１ヒト化抗体（ｈＬＩＶ２２とも称する）である。ＬＩＶ１発現細胞に結合すると、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは内在化され、ＭＭＡＥを放出し、このＭＭＡＥはマイクロチューブリンを破壊し、アポトーシスを誘導する。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａはラジラツズマブベドチンとしても知られる。

【0072】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、米国特許第９，２２８，０２６号に記載されたマウスＢＲ２－２２ａ抗体のヒト化形態を含む。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａ抗体を作製する方法もまた、米国特許第９，２２８，０２６号に開示されており、これは全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0073】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａの重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１として本明細書に提供される。ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａの軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２として本明細書に提供される。薬物リンカーｖｃＭＭＡＥ（以下に示す。１００６とも称する）の合成及びコンジュゲーションは、米国特許第９，２２８，０２６号及び米国特許公開第２００５／０２３８６４９号に更に記載されており、これらはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0074】

【表1】

【0075】

【表2】

【0076】

いくつかの例示的な実施形態において、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（ＰｕｂＣｈｅｍ ＣＩＤ：５３２９７４６５）を含む：

【0077】

【化3】

【0078】

いくつかの例示的な実施形態において、ＬＩＶ１－ＡＤＣは、それにコンジュゲートされたｖｃＭＭＡＥを含む。ｖｃＭＭＡＥは、リソソーム切断性ジペプチドであるバリン－シトルリン（ｖｃ）を介して結合した抗有糸分裂薬ＭＭＡＥを含む強力な抗腫瘍活性を有するＡＤＣ用薬剤リンカーコンジュゲートである：

【0079】

【化4】

【0080】

米国特許第９，２２８，０２６号は、ｖｃＭＭＡＥをｈＬＩＶ２２にコンジュゲートする方法を開示している。

【0081】

特定の例示的な実施形態によるｖｃＭＭＡＥ－抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、以下に記載される。

【0082】

【化5】

【0083】

いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは約１から約８までの任意の整数であり得る。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは１であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比が１であることを表す。いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここでＡｂは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比（「薬物対抗体比」又は「ＤＡＲ」としても知られている）がそれぞれ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であることを表す。従って、いくつかの実施形態では、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここで、ｖｃＭＭＡＥと抗体又は抗原結合断片の比は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここでＡｂは抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ｈＬＩＶ２２）を含むことができ、ｐは４であり、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比が４であることを表す。したがって、いくつかの例示的な実施形態において、ｖｃＭＭＡＥ抗体コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は上記のように提供され、ここで、ｖｃＭＭＡＥと抗体又はその抗原結合断片の比は４である。

【0084】

ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａは、がん細胞の増殖を阻害し、同時に対象が許容するレベルで対象に投与することができる。

【0085】

いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に記載されたＨＣＶＲからのＣＤＲ及び／又は配列番号２に記載されたＬＣＶＲからのＣＤＲを含む。いくつかの例示的な実施形態において、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に記載されたＨＣＶＲ及び／又は配列番号２に記載されたＬＣＶＲを含む。他の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ対の配列番号１／配列番号２を含む。他の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１に対して少なくとも約８０％の相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）を有するＨＣＶＲを含む、並びに／あるいは配列番号２に対して少なくとも約８０％の相同性又は同一性（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）を有するＬＣＶＲを含む。

【0086】

本明細書に記載の抗体及びその抗原結合断片及び抗体－薬物コンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、改変形態で発現させてもよい。例えば、追加のアミノ酸、特に荷電アミノ酸の領域を、抗体又はその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）のＮ末端に付加して、宿主細胞内での、精製中、又はその後の取り扱い及び貯蔵中の、安定性及び持続性を改善することができる。また、精製を容易にするために、本発明の抗体又はその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）にペプチド部分を付加することができる。そのような領域は、抗体分子又はその少なくとも１つの断片の最終調製に先立って除去することができる。そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，前掲；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．編，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，Ｎ．Ｙ．（１９８７－２００１）などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。

【0087】

本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片又は抗体－薬物コンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、典型的には、標準的な結合アッセイ、例えばＢｉａｃｏｒｅベースの結合アッセイを使用して測定して、約≦１μＭ、例えば、約≦１００ｎＭ、約≦１０ｎＭ、又は約≦１ｎＭの平衡結合定数で標的抗原（例えば、ＬＩＶ１）と結合する。

【0088】

本発明の抗体分子は、参照抗ＬＩＶ１抗体、例えば抗体ＢＲ２－２２ａと相対的に特徴付けることができる。抗体ＢＲ２－２２ａは、米国特許第８，５９１，８６３号に記載されており、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから市販されている。

【0089】

抗体－薬物コンジュゲート
ある特定の実施形態では、本発明の抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）を薬物にコンジュゲートさせて、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成させることができる。例示的な抗ＬＩＶ１－ＡＤＣ抗体はＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａである。特定のＡＤＣは、細胞傷害性薬（例えば、化学療法薬）、プロドラッグ変換酵素、放射性同位体若しくは化合物、又は毒素（治療薬と総称されるこれらの部分）を含み得る。例えば、ＡＤＣは、化学療法薬などの細胞傷害性薬、又は毒素（例えば、細胞増殖抑制若しくは殺細胞薬、例えば、アブリン、リシンＡ、緑膿菌外毒素、又はジフテリア毒素）とコンジュゲートされ得る。細胞傷害性薬の有用なクラスの例は、例えば、ＤＮＡ小溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、化学療法増感剤、ＤＮＡアルキル化剤、及びチューブリン阻害剤を含む。細胞傷害性薬の他の例示的なクラスには、アントラサイクリン、アウリスタチン、カンプトテシン、デュオカルマイシン、エトポシド、メイタンシノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。いくつかの例示的な細胞傷害性薬には、アウリスタチン（例えば、アウリスタチンＴ、アウリスタチンＥ、ＡＦＰ、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、親油性モノメチルアウリスタチンＦ、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ））、ＤＮＡ小溝結合剤（例えば、エンジイン及びレキシトロプシン）、デュオカルマイシン、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＮＡＭＰＴｉ）、チューブリシンＭ、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン及びシアノモルホリノ－ドキソルビシンが含まれる。

【0090】

細胞傷害性薬は、化学療法薬、例えばドキソルビシン、パクリタキセル、メルファラン、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、マイトマイシンＣ又はエトポシドであってよい。薬剤はまた、ＣＣ－１０６５類似体、カリケアミシン、メイタンシン、ドラスタチン１０の類似体、リゾキシン又はパリトキシンであってもよい。

【0091】

細胞傷害性薬はまた、アウリスタチンであってもよい。アウリスタチンは、アウリスタチンＥ誘導体、例えば、アウリスタチンＥとケト酸との間で形成されるエステルであってよい。例えば、アウリスタチンＥをパラアセチル安息香酸又はベンゾイル吉草酸と反応させて、各々ＡＥＢ及びＡＥＶＢを生成させることができる。他の典型的なアウリスタチンには、アウリスタチンＴ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、及びＭＭＡＥが含まれる。様々なアウリスタチンの合成及び構造は、例えば、ＵＳ ２００５－０２３８６４９号及びＵＳ２００６－００７４００８号に記載されている。

【0092】

細胞傷害性薬はＤＮＡ小溝結合剤であってよい（例えば、米国特許第６，１３０，２３７号を参照）。例えば、小溝結合剤はＣＢＩ化合物又はエンジイン（例えば、カリケアミシン）であってよい。

【0093】

細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬は抗チューブリン剤であってよい。抗チューブリン剤の例には、タキサン（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル））、Ｔ６７（Ｔｕｌａｒｉｋ社）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）及びアウリスタチン（例えば、アウリスタチンＥ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ）が含まれる。他の適した抗チューブリン剤には、例えば、バッカチン誘導体、タキサン類似体（例えば、エポチロンＡ及びＢ）、ノコダゾール、コルヒチン及びコルシミド、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、ディスコデルモリド及びエリュテロビンが含まれる。

【0094】

細胞傷害性薬は、抗チューブリン剤の別の群であるメイタンシノイドであってよい（例えば、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４）。例えば、メイタンシノイドは、メイタンシン又はメイタンシン含有薬物リンカー、例えばＤＭ－１又はＤＭ－４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．も参照）であってよい。

【0095】

ＡＤＣは、プロドラッグ変換酵素にコンジュゲートされ得る。プロドラッグ変換酵素は、既知の方法を使用して、抗体に組換えによって融合されるか、又は抗体に化学的にコンジュゲートされ得る。例示的なプロドラッグ変換酵素は、カルボキシペプチダーゼＧ２、ベータ－グルクロニダーゼ、ペニシリン－Ｖ－アミダーゼ、ペニシリン－Ｇ－アミダーゼ、β－ラクタマーゼ、β－グルコシダーゼ、ニトロレダクターゼ、及びカルボキシペプチダーゼＡである。

【0096】

治療薬をタンパク質、特に抗体とコンジュゲートするための技法は周知である。（例えば、Ａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０ １４：１－９；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．，２００８，１４（３）：１５４－１６９を参照されたい）。治療薬は、抗体から切断されない限り（例えば、加水分解、タンパク質分解、又は切断剤によって）、その活性を低減する様式でコンジュゲートされ得る。いくつかの態様では、コンジュゲートが、ＬＩＶ１発現がん細胞によって内在化されるときに抗体から切断されるように（例えば、エンドソーム環境において、又は例えば、ｐＨ感受性若しくはプロテアーゼ感受性により、リソソーム環境において、又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａｒ）環境において）、ＬＩＶ１発現がん細胞の細胞内環境における切断に感受性であるが、細胞外環境に実質的に感受性ではない切断可能なリンカーによって治療薬は抗体に結合される。いくつかの実施形態では、治療薬はまた、切断不可能なリンカーによって抗体に結合され得る。

【0097】

いくつかの例示的な実施形態において、ＡＤＣは、細胞傷害性薬又は細胞増殖抑制薬と抗体との間のリンカー領域を含み得る。上記のように、典型的には、リンカーは、リンカーの切断が細胞内環境（例えば、リソソーム又はエンドソーム又はカベオラ（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）において抗体から治療薬を放出するように、細胞内条件下で切断可能であり得る。リンカーは、例えば、リソソーム又はエンドソームプロテアーゼを含む、細胞内ペプチダーゼ又はプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであり得る。切断剤は、カテプシンＢ及びＤ、並びにプラスミンを含み得る（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３，１９９９を参照されたい）。最も典型的なのは、ＬＩＶ１発現細胞に存在する酵素により切断可能であるペプチジルリンカーである。例えば、癌性組織において高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼカテプシンＢにより切断可能であるペプチジルリンカー（例えば、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ又はＶａｌ－Ｃｉｔペプチドを含むリンカー）を使用することができる。

【0098】

切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性、即ち、ある特定のｐＨ値での加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解性である。例えば、リソソーム中で加水分解性である酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニックアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号、第５，８２４，８０５号、第５，６２２，９２９号、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３，１９９９、Ｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３－１４６６１，１９８９を参照されたい）。かかるリンカーは、血液中などの中性ｐＨ条件下で比較的安定しているが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５又は５．０未満で不安定である。

【0099】

他のリンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。ジスルフィドリンカーには、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ、及びＳＭＰＴを使用して形成され得るものが挙げられる。（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１，１９８７、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７、また米国特許第４，８８０，９３５号を参照されたい。）

【0100】

リンカーは、マロネートリンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：１３８７－９３，１９９５）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３：１２９９－１３０４，１９９５）、又は３’－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ．３：１３０５－１２，１９９５）であり得る。

【0101】

リンカーは、治療薬に直接結合され、抗体のタンパク質分解により放出されるマレイミド－アルキレン又はマレイミド－アリールリンカーなどの切断不可能なリンカーでもあり得る。

【0102】

典型的には、リンカーは、細胞外環境に実質的に感受性ではなく、これは、ＡＤＣが細胞外環境（例えば、血漿中）に存在するときに、ＡＤＣの試料中のリンカーの約２０％以下、典型的には約１５％以下、より典型的には約１０％以下、更により典型的には約５％以下、約３％以下、又は約１％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に実質的に感受性でないかは、例えば、（ａ）ＡＤＣ（「ＡＤＣ試料」）及び（ｂ）等モル量のコンジュゲートされていない抗体又は治療薬（「対照試料」）の両方を、所定の期間（例えば、２、４、８、１６、又は２４時間）、個別に血漿と共にインキュベートした後、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定して、ＡＤＣ試料中に存在するコンジュゲートされていない抗体又は治療薬の量を、対照試料中に存在するものと比較することによって決定され得る。

【0103】

リンカーはまた、細胞内在化を促進し得、例えば治療薬とコンジュゲートされたときに（即ち、本明細書に記載のＡＤＣ又はＡＤＣ誘導体のリンカー－治療薬部分の環境において）、細胞内在化を促進することができる。あるいは、リンカーは、治療薬及び抗体の両方とコンジュゲートされたときに（即ち、本明細書に記載のＡＤＣの環境において）、細胞内在化を促進することができる。

【0104】

抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）は、抗体のヘテロ原子を介してリンカーとコンジュゲートされ得る。これらのヘテロ原子は、その天然の状態で抗体上に存在し得るか、又は抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）に導入され得る。いくつかの態様では、抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）は、システイン残基の硫黄原子を介してリンカーとコンジュゲートされる。抗体とリンカー及び薬物リンカーをコンジュゲートする方法は、当該技術分野において既知である。

【0105】

例示的な抗体－薬物コンジュゲートは、アウリスタチン系抗体－薬物コンジュゲートを含む（つまり、薬物成分がアウリスタチン薬物である）。アウリスタチンは、チューブリンに結合し、微小管の動態並びに核及び細胞分裂に干渉することが示されており、抗がん活性を有する。典型的に、アウリスタチン系抗体－薬物コンジュゲートは、アウリスタチン薬物と抗体（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）との間のリンカーを含む。リンカーは、例えば、切断可能なリンカー（例えば、ペプチジルリンカー）又は切断不可能なリンカー（例えば、抗体の分解により放出されるリンカー）であり得る。アウリスタチンは、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥを含む。例示的なアウリスタチンの合成及び構造は、米国特許第７，６５９，２４１号、第７，４９８，２９８号、第７，９６８，６８７号、米国公開第２００９／０１１１７５６号及び第２００９／００１８０８６号に記載されており、それらの各々は、その全体が参照により、及び全ての目的に関して、本明細書に組み込まれる。

【0106】

ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、薬物にコンジュゲートされて抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成することができ、抗体あたり約１から約８の薬物部分の比を有することができる。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片（例えば、抗ＬＩＶ１抗体）は、薬物にコンジュゲートされてＡＤＣを形成することができ、抗体あたり約２から約５の薬物部分の比を有することができる。いくつかの実施形態では、抗体あたりの薬物部分の比は１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片は、薬物にコンジュゲートされてＡＤＣを形成することができ、抗体あたりの薬物部分の比は約４である。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートの集団における抗体あたりの薬物部分の平均数は約１から約８である。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートの集団における抗体あたりの薬物部分の平均数は約４である。ＡＤＣの抗体又はその抗原結合断片あたりの薬物部分の比を決定する方法は、当業者には容易に理解される。

【0107】

ＩＩＩ．治療用途
本発明はがんを処置する方法を提供する。ＬＩＶ１を発現する細胞において。一態様では、本発明はがん、例えば固形腫瘍、例えば局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、前立腺がん及び黒色腫）の処置のための、ヒト化抗ＬＩＶ１抗体及びその抗原結合断片又はコンジュゲート（例えば、抗ＬＩＶ１－抗体－薬物コンジュゲート（抗ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用を提供する。

【0108】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本発明の方法によって処置される生物を指す。このような生物は、好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含み、より好ましくはヒトを含む。本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」及び「処置すること」という用語には、状態、疾患、障害などの向上をもたらす任意の効果、例えば、軽減、減少、調節、改善又は排除、あるいはそれらの兆候の改善、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官へのがん細胞浸潤速度の減少、又は腫瘍転移若しくは腫瘍成長速度の減少が含まれる。

【0109】

がんにおける肯定的な治療効果は、多数の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０巻：１Ｓ～１０Ｓ（２００９年）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、前掲を参照されたい）。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用して評価される。一部の実施形態では、治療有効量によって達成される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全応答（ＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、客観的応答（ＯＲ）又は全生存（ＯＳ）のいずれかである。がん患者を処置するのに有効である本明細書に記載される治療の投薬レジメンは、因子、例えば、患者の病状、年齢、及び体重、並びに対象における抗がん応答を誘発する治療の能力によって変動し得る。本発明の処置方法、医薬及び使用の実施形態は、全ての対象において肯定的な治療効果を達成するのに有効ではない場合があるが、当該技術分野において公知である任意の統計的試験、例えば、スチューデントｔ検定、カイ^２検定、Ｍａｎｎ及びＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって決定される統計的に有意な数の対象において肯定的な治療効果を達成する必要がある。

【0110】

本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、反応が測定される状況に基づいて、必要に応じて、標的病変又は非標的病変に対する、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５巻：２２８～２４７頁（２００９年）に記載されている定義を意味する。

【0111】

がん（例えば、前立腺がん又は黒色腫）と診断された、又はそれを有する疑いがある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性若しくは潜在的に悪性の新生物又は組織の塊を指す。

【0112】

「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」とも呼ばれる「腫瘍組織量（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」とは、全身に分布する腫瘍物質の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節及び骨髄（ｂｏｎｅ ｎａｒｒｏｗ）を含む、全身のがん細胞の総数又は腫瘍（複数可）の合計サイズを指す。腫瘍量は、当該技術分野において公知である様々な方法によって、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、又は、一方で、生体内では、画像化技術、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用することによって決定することができる。

【0113】

用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さ及び幅として測定することができる腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍の大きさは、当該技術分野において公知である様々な方法によって、例えば、キャリパーを使用して、例えば、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することによって、又は、一方で、生体内では、画像化技術、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴ若しくはＭＲＩスキャンを使用することによって決定することができる。

【0114】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート）の量を指す。有効量の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１回以上の投与、適用又は投薬で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図しない。一般的に、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．２ｍｇから３．５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、最大用量は約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇの最大用量で０．５ｍｇ／ｋｇから２．８ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、約２００ｍｇの最大用量で対象の体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから３．０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから２．０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．７５ｍｇから１．６７ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．５ｍｇから３．０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．０ｍｇから２．５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．６７ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．６７ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり１．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり２．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり２．５ｍｇである。投与される投薬量は、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴、並びにその投与様式及び投与経路、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、処置される疾患又は症状の種類及び程度、兆候の性質及び程度、併用処置の種類、処置の頻度、及び望ましい効果に依存して変動し得る。最初の投薬量は、望ましい血中レベル又は組織レベルを迅速に達成するために、上限レベルを超えて増加させることができる。あるいは、最初の投薬量は、最適値よりも少なくすることができ、毎日の投薬量は、処置の過程で徐々に増加させることができる。投薬頻度は、因子、例えば、投与経路、投薬量、抗体の血清半減期、及び処置する疾患に依存して変動し得る。例示的な投薬頻度は、１日に１回、週に１回、２週間ごとに１回、及び３週間ごとに１回である。モノクローナル抗体ベースの薬物の製剤は、当該技術分野における通常の技術の範囲内である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、凍結乾燥され、次に、投与時に緩衝生理食塩水において再構成される。

【0115】

いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、以前の治療後に持続的応答を達成できなかった（例えば、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）ではない全身性抗がん治療に失敗した又は無効な治療後の）患者、即ち、がんの処置経験がある患者に投与される。

【0116】

いくつかの実施形態では、上記のように、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む医薬は、液体製剤として提供され得るか、又は使用前に注射用の滅菌水で凍結乾燥された粉末を再構成することによって調製され得る。

【0117】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回又は約１カ月ごとに１回投与することを含む。

【0118】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、処置期間を通して約２１日（±２日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごとに約２００ｍｇ未満の用量で使用される。

【0119】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１００ｍｇ未満の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約２００ｍｇ未満の用量で使用される。

【0120】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１２５ｍｇ未満の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約２００ｍｇ未満の用量で使用される。

【0121】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇの用量で、処置期間を通して約２１日（±２日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごとに約２５０ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごとに２５０ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、３週間ごとに約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象は、Ｇ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、３週間ごとに２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象は、Ｇ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、ｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0122】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約２００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに２００ ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに１００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに約８０ｍｇ以上であり、約１００ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに８０ｍｇ以上であり、１００ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0123】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約２００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約２００ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに約１２５ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごとに１２５ｍｇ以下の用量で使用される。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに約１００ｍｇ以上であり、約１２５ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１週間ごとに１００ｍｇ以上であり、１２５ｍｇ以下の用量で使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0124】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回又は約１カ月ごとに１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ３Ｗ又はＱ２１Ｄで約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量が２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0125】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約２．０ｍｇの用量で、処置期間を通して約７日（±１日）の間隔で投与することを含む。

【0126】

本発明の特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．１ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．３ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．４ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．６７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに約１．９ｍｇ／ｋｇ体重、及び毎週又は７日（±１日）ごとに約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、並びにこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば毎週又は７日（±１日）ごとに約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、対象に投与される。

【0127】

本発明の特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、毎週又は７日（±１日）ごとに０．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．１ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．３ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．４ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．６ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．６７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．７ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ体重、毎週又は７日（±１日）ごとに１．９ｍｇ／ｋｇ体重、及び毎週又は７日（±１日）ごとに２．０ｍｇ／ｋｇ体重、並びにこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば毎週又は７日（±１日）ごとに約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、対象に投与される。

【0128】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ、Ｑ３ｗｋ）若しくは２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．８ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．２ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。

【0129】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）若しくは２１日ごと（Ｑ２１Ｄ）の約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約２．８ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．２ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ３Ｗ若しくはＱ２１Ｄの約３．５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えば、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２５０ｍｇ以下、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。ある特定の実施形態では、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ３Ｗ又はＱ２１Ｄの約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量が、Ｑ３Ｗ又はＱ２１Ｄで２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下である場合、対象に、Ｇ－ＣＳＦを更に投与する。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、レノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、ｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0130】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごと（Ｑ１Ｗ、Ｑ１ｗｋ）若しくは７日ごと（Ｑ７Ｄ）に約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．５０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えばＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１００ｍｇ未満又はＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１２５ｍｇ未満又はＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。

【0131】

本発明の特定の実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、１週間ごと（Ｑ１Ｗ）若しくは７日ごと（Ｑ７Ｄ）に約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重、Ｑ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重、及びこれらの用量のいずれかの最大相当量、例えばＱ１Ｗ若しくはＱ７Ｄで約１００ｍｇ以下又はＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約１２５ｍｇ未満又はＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約２００ｍｇ未満、からなる群から選択される用量で、液体医薬において対象に投与される。ある特定の実施形態では、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約８０ｍｇ以上であり、約１００ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで８０ｍｇ以上であり、１００ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで約１００ｍｇ以上であり、約１２５ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、用量がＱ１Ｗ又はＱ７Ｄで１００ｍｇ以上であり、１２５ｍｇ以下である場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、ＧＣＳはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0132】

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ又は約２００ｍｇの投与量で提供される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約２００ｍｇ未満の投与量、例えば、約２００ｍｇの投与量、約１９９ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約１０ｍｇの投与量で提供される。

【0133】

いくつかの実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ又は約２５０ｍｇの投与量で提供される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、約２５０ｍｇ以下の投与量、例えば、約２５０ｍｇの投与量、約２４５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約１０ｍｇの投与量で提供される。

【0134】

ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、細胞、組織、器官、動物又は患者においてがんを処置するための方法を提供する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおいて固形腫瘍を処置するための方法を提供する。ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおいて前立腺がんを処置するための方法を提供する。特定の例示的な実施形態では、前立腺がんは、局所進行性又は転移性である。ある特定の例示的な実施形態では、本発明は、ヒトにおいて黒色腫を処置するための方法を提供する。特定の例示的な実施形態では、黒色腫は、局所進行性又は転移性である。

【0135】

ある特定の実施形態では、対象は、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含有する医薬を非経口的投薬で、例えば、静脈内（ＩＶ）注入で投与される。

【0136】

ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、単剤療法として投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、トラスツズマブと組み合わせて投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、又はＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。

【0137】

いくつかの実施形態では、対象は、前立腺がん又は黒色腫に関して以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、処置に対して応答しなかった（例えば、対象は、処置中の疾患の進行を経験した）。いくつかの実施形態では、対象は、処置後に再発した。いくつかの実施形態では、対象は、処置後の疾患の進行を経験した。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された処置は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片ではなかった。

【0138】

ある特定の前立腺がん又は黒色腫は、タンパク質（例えば、例示される抗体のうちの１つを用いる免疫アッセイ）又はｍＲＮＡレベルのいずれかで測定される検出可能なレベルのＬＩＶ１を示す。ある特定の実施形態では、前立腺がん又は黒色腫は、同じタイプの非がん性組織又は細胞、例えば、同じ患者由来の前立腺若しくは皮膚細胞又は組織と比較して、高レベルのＬＩＶ１を示す。他の実施形態では、前立腺がん又は黒色腫は、例えば、同じ患者由来の、同じタイプの非がん性前立腺がん又は黒色腫細胞と比較して、類似したレベルのＬＩＶ１を示す。

【0139】

処置に適した前立腺がん又は黒色腫細胞上のＬＩＶ１タンパク質の例示的なレベルは、細胞あたり５，０００～１５０，０００のＬＩＶ１タンパク質であるが、より高いか又はより低いレベルに関連するがんを処置することができる。場合により、対象由来の前立腺がん又は黒色腫におけるＬＩＶ１レベル（例えば、ＬＩＶ１タンパク質レベル）は、処置を行う前に測定される。いくつかの実施形態では、がん細胞の少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％がＬＩＶ１を発現する。

【0140】

Ａ．前立腺がん
前立腺がんは、前立腺で発達するがんの一形態である。全世界で、前立腺がんは、二番目に最も一般的ながんである。前立腺がんは、男性でのがん関連死の第５位の主要な原因である。２０１８年には、前立腺がんは、１２０万人で診断され、３５９，０００件の死亡事例を引き起こした。前立腺がん細胞は、前立腺腫瘍から離脱することにより、拡散し得る。前立腺がん細胞は、血管又はリンパ節を通して移動し、身体の他の部分に到達することができる。拡散後、がん細胞は、他の組織へと結合して増殖し、新たな腫瘍を形成し、着地した場所で損傷を引き起こす場合がある。多くの症例は、積極的監視又は経過観察を用いて管理される。他の処置としては、外科手術、放射線療法、ホルモン療法、又は化学療法の組み合わせが挙げられる。がん化学療法剤ドセタキセルは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）に対する処置として用いられており、２～３カ月の生存期間中央値の利益を伴う。セカンドラインの化学療法処置は、カバジタキセルである。ベバシズマブ、ドセタキセル、サリドマイド及びプレドニゾンの組み合わせは、ＣＲＰＣの処置において有効であるようである。ＣＲＰＣでは、シプリューセル－Ｔを用いる免疫療法処置が、生存期間を４カ月増加させる。セカンドラインのホルモン療法アビラテロンは、生存期間を４．６カ月増加させる。エンザルタミドは、別のセカンドラインのホルモン剤であり、５カ月の生存期間の改善を伴う。アビラテロンとエンザルタミドの両方が、以前に化学療法を受けたことがないＣＲＰＣ患者において、現在臨床試験中である。局所進行性又は全身性疾患を有するこれらの患者に対する、より効果的な処置が、必要とされている。

【0141】

本発明は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いて前立腺がんを処置するための方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、対象において前立腺がんを処置する方法での使用のためのものである。いくつかの実施形態では、対象は、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）スコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧスコアを有する。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、前立腺の腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、転移性である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。いくつかの実施形態では、対象は、去勢抵抗性前立腺がんに対する化学療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、放射性同位体療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ファーストラインまでのアンドロゲン受容体標的化治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、ファーストラインのアンドロゲン受容体標的化治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、アンドロゲン受容体標的化治療を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体標的化治療は、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、及びダロルタミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体標的化治療は、酢酸アビラテロンである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体標的化治療は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体標的化治療は、アパルタミドである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体標的化治療は、ダロルタミドである。いくつかの実施形態では、対象は、転移性前立腺がんを処置するための化学療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ突然変異を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又はステージ４のがんである。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、がんは切除不可能である。いくつかの実施形態では、対象はがんの標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、静脈内注入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、静脈内注入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、又はＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0142】

Ｂ．黒色腫
悪性黒色腫としても知られる黒色腫は、皮膚がんの一種であり、メラノサイトとして知られる色素生成細胞から発達する。黒色腫は、典型的には皮膚において生じるが、口腔、腸又は目（ブドウ膜黒色腫）で稀に生じる場合がある。女性では、黒色腫は脚で最も一般的に生じ、男性では、背中で最も一般的に生じる。黒色腫のうちの約２５％が、ほくろから発達する。黒色腫を示唆し得るほくろの変化としては、サイズの増加、不規則な縁部、色の変化、かゆみ又は皮膚損傷が挙げられる。処置は、典型的には、外科手術による除去である。若干大きいがんを有する患者では、隣接リンパ節が、拡散（転移）に関して検査される場合がある。拡散が起こっていない場合、大多数の人は治癒する。黒色腫が拡散している患者に対して、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は化学療法が、生存期間を改善し得る。処置を伴う場合、米国での５年生存率は、局在性疾患を伴う患者の間では９９％であり、疾患がリンパ節に拡散している場合は６５％であり、遠隔拡散を有する患者の間では２５％である。黒色腫は、皮膚がんのうちの最も危険な種類である。全世界で、２０１２年には、黒色腫は２３２，０００人で新たに生じた。２０１５年には、活動性疾患を有する３１０万人がおり、５９，８００件の死亡事例を生じた。豪州及びニュージーランドは、世界で黒色腫の最高割合を有する。北欧及び北米でも高い割合が見られ、アジア、アフリカ及びラテンアメリカでは比較的一般的ではない。米国においては、黒色腫は、女性よりも男性で約１．６倍高頻度に生じる。４つの主要な種類の黒色腫があり、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、及び末端黒子型黒色腫である。ダカルバジンなどの化学療法薬は、１９７５年のＦＤＡ承認以来、転移性黒色腫処置の中心であったが、生存期間に関するその有効性は、無作為化比較試験では証明されたことがない。小分子標的化治療もまた、黒色腫を処置するために用いられる。主な処置は、ＢＲＡＦ、Ｃ－Ｋｉｔ及びＮＲＡＳ阻害剤である。ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ並びにＭＥＫ阻害剤トラメチニブは、ＢＲＡＦ陽性黒色腫に対する、最も効果的な承認された処置である。ダブラフェニブとトラメチニブとの併用療法は、２３％の３年ＰＦＳ、及び１３％の５年ＰＦＳを有する。

【0143】

本発明は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いて黒色腫を処置するための方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、対象における黒色腫の方法での使用のためのものである。いくつかの実施形態では、対象は、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧスコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧスコアを有する。いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、局所進行性切除不可能黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、局所進行性である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、切除不可能である。いくつかの実施形態では、対象は、細胞傷害性化学療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、進行疾患に対する２つ以下の以前の全身治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、進行疾患に対する全身治療を以前に受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、進行疾患に対する１つの以前の全身治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、進行疾患に対する２つの以前の全身治療を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、黒色腫は、皮膚悪性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、表在拡大型黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、表在結節型黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、悪性黒子型黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、末端黒子型黒色腫である。いくつかの実施形態では、対象は、ファーストラインまでの以前の白金ベースの細胞傷害性療法を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、以前の白金ベースの細胞傷害性療法を用いて以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ファーストラインの以前の白金ベースの細胞傷害性療法を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１療法を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１療法を用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、イピリムマブを用いて以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法と組み合わせたイピリムマブを用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ突然変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＰＤ－１療法を用いて処置される前に、ＢＲＡＦ阻害剤を用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＥＫ阻害剤を用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤を用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤を用いて処置された。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置に応答せず、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置後に再発しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、対象は１つ以上の治療薬で以前に処置されており、処置中の疾患の進行を経験しており、１つ以上の治療薬は抗体又はその抗原結合断片ではない。いくつかの実施形態では、がんは進行期のがんである。いくつかの実施形態では、進行期のがんはステージ３又はステージ４のがんである。いくつかの実施形態では、がんは再発がんである。いくつかの実施形態では、がんは切除不可能である。いくつかの実施形態では、対象はがんの標準治療による以前の処置を受けており、以前の処置が失敗している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、静脈内注入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、静脈内注入により投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｂ７－ＤＣ－Ｆｃ、ＬＡＧ３、又はＴＩＭ３である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ－２２４、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。特定の実施形態では、対象はヒトである。

【0144】

Ｃ．有害事象
一態様では、がん、例えば固形腫瘍、例えば、局所進行性又は転移性の固形腫瘍（例えば、前立腺がん又は黒色腫）を、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法は、対象が１つ以上の有害事象を発症することをもたらす。いくつかの実施形態では、対象は、有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード４の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は重篤有害事象である。本明細書における任意の実施形態の一部では、対象は、有害事象を排除するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬による処置を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は再発性注入関連反応であり、追加の治療薬は抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及び／又はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は好中球減少症であり、追加の治療薬は増殖因子の支持的投与（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｐｐｏｒｔ）（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ））である。

【0145】

一態様では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置される対象は、１つ以上の有害事象を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、有害事象の発症を防止するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３以上の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード１の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード２の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード３の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象はグレード４の有害事象である。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は重篤有害事象である。本明細書における任意の実施形態の一部では、対象は、有害事象の発症を防止するか又はその重症度を低下させる追加の治療薬による処置を投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は再発性注入関連反応であり、追加の治療薬は抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及び／又はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の有害事象は好中球減少症であり、追加の治療薬は増殖因子の支持的投与（Ｇ－ＣＳＦ）である。

【0146】

Ｄ．処置アウトカム
一態様では、固形腫瘍、例えば、前立腺がん又は黒色腫を、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）で処置する方法は、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、ベースラインと比較して、対象における１つ以上の治療効果の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がん（例えば、前立腺がん又は黒色腫）に由来する腫瘍のサイズ、客観的な奏効率、応答の持続期間、応答までの時間、無増悪生存期間、全生存、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル、ＰＳＡ奏効持続期間、ＰＳＡ－ＰＦＳ、又はそれらの任意の組み合わせである。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は、がん（例えば、前立腺がん又は黒色腫）に由来する腫瘍のサイズである。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は腫瘍サイズの縮小である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は安定疾患である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は部分応答である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は完全応答である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は客観的な奏効率である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は応答の持続期間である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は応答までの時間である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は無増悪生存期間である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果は全生存である。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果はＰＳＡレベルである。１つの実施形態では、１つ以上の治療効果はがん退縮である。

【0147】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート、例えばＬＩＶ１－ＡＤＣによる処置に対する応答は、以下の基準（ＲＥＣＩＳＴ基準１．１）を含み得る：

【0148】

【0149】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート、例えばＬＩＶ１－ＡＤＣによる処置の有効性は、客観的な奏効率を測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、客観的な奏効率は、あらかじめ定義した量の腫瘍サイズ減少が最低限の期間にわたって見られた患者の割合である。いくつかの実施形態では、客観的な奏効率はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく。１つの実施形態では、客観的な奏効率は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約２０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約３０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約４０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約５０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約６０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約７０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約８５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９８％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも約９９％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも２０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも３０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも４０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも５０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも６０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも７０％～８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも８０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも８５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９０％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９５％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９８％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は少なくとも９９％である。１つの実施形態では、客観的な奏効率は１００％である。

【0150】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート、例えばＬＩＶ１－ＡＤＣによる処置に対する応答は、がん（例えば、前立腺がん又は黒色腫）に由来する腫瘍のサイズを測定することによって判定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約１０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約２０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約３０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約４０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約５０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約６０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約７０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約８５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９８％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも約９９％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも１０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも２０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも３０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも４０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも５０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも６０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも７０％～８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも８０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも８５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９０％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９５％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９８％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは少なくとも９９％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは１００％減少する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって測定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）によって測定される。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは超音波によって測定される。

【0151】

本明細書において提供する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）による処置に対する応答は、がん（例えば、前立腺がん又は黒色腫）に由来する腫瘍の退縮を促進する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約１０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約２０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約３０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約４０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約５０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約６０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約７０％～約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約８５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９８％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも約９９％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも１０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも２０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも３０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも４０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも５０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも６０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも７０％～８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも８０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも８５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９０％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９５％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９８％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は少なくとも９９％退縮する。１つの実施形態では、がんに由来する腫瘍は１００％退縮する。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。１つの実施形態では、腫瘍の退縮は、超音波によって腫瘍のサイズを測定することによって決定される。

【0152】

本明細書に記載する方法又は使用又は使用のための製品の１つの実施形態では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）による処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、無増悪生存期間の長さを測定することによって判定される。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約６カ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約２年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約３年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約４年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも６カ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも２年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも３年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも４年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも５年の無増悪生存期間を示す。

【0153】

本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いる処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後の全生存期間を測定することにより評価される。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約６カ月の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約２年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約３年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約４年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも６カ月の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも２年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも３年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも４年の全生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも５年の全生存期間を示す。

【0154】

本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いる処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後の、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間を測定することにより評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約６カ月である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約１年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約２年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約３年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約４年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも６カ月である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも３年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも４年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対する奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも５年である。

【0155】

本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いる処置に対する応答は、前立腺がんを有する対象におけるＰＳＡレベルを測定することにより評価される。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約１０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約１５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約２０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約２５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約３０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約３５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約４０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約４５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約５０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約５５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約６０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約６５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約７０％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約７５％減少する。いくつかの実施形態では、ＰＳＡレベルは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与前のＰＳＡレベルと比較して、少なくとも約８０％減少する。

【0156】

本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いる処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後の、ＰＳＡ無増悪生存期間を測定することにより評価される。いくつかの実施形態では、ＰＳＡ無増悪生存期間は、試験処置の開始からＰＳＡ進行の最初の発生又は死亡のいずれかが最初に生じるまでの時間として定義される。いくつかの実施形態では、ＰＳＡ進行は、ベースラインからのＰＳＡ低下を有する前立腺がん対象における、少なくとも３週間後での第２のＰＳＡ値により確認される、最低値からの２５％以上且つ少なくとも２ｎｇ／ｍＬの増加と定義される。いくつかの実施形態では、ＰＳＡ進行は、ベースラインからのＰＳＡ低下を有しない前立腺がん対象における、少なくとも３週間隔てた第２のＰＳＡ値により確認される、ベースラインレベルからの２５％（少なくとも２ｎｇ／ｍＬ）のＰＳＡの増加として定義される。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約６カ月のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約１年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約２年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約３年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約４年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも約５年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも６カ月のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも１年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも２年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも３年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも４年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後に、少なくとも５年のＰＳＡ無増悪生存期間を示す。

【0157】

本明細書に記載の方法又は使用又は使用のための製品の一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を用いる処置に対する応答は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後の、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間を測定することにより評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約６カ月である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約１年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約２年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約３年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約４年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも約５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも６カ月である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも１年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも２年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも３年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも４年である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）に対するＰＳＡ奏効持続期間は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与後、少なくとも５年である。

【0158】

ＩＶ．医薬組成物及び製剤
治療用途のために、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、薬学的に許容される担体と組み合わされる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、合理的な効果／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わないで、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した緩衝剤、担体、及び賦形剤を意味する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、溶媒、分散媒体、被覆剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれ、これらは薬剤投与に適合する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。

【0159】

したがって、本発明の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）組成物は、任意の適切な賦形剤の少なくとも１つ、例えば、限定されないが、希釈剤、結合剤、安定化剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバント又はその他を含み得る。薬学的に許容される賦形剤が好ましい。このような滅菌溶液の非限定的な例及びそれを調製する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、限定されないが、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）１９９０年に記載されているものが挙げられる。当該技術分野において周知であるか又は本明細書に記載されている、抗体分子、断片又は変異体組成物の投与様式、溶解度及び／又は安定性に適した薬学的に許容される担体を、日常的に選択することができる。

【0160】

本発明に係る抗体分子組成物における使用に適した医薬賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５年）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８年）に列挙されている。

【0161】

本明細書において開示される抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む医薬組成物は、投与単位形態で提示され得、任意の適切な方法によって調製され得る。医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される必要がある。投与経路の例は、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜、及び直腸投与である。モノクローナル抗体の好ましい投与経路はＩＶ注入である。有用な製剤は、製薬業界において公知である方法によって調製することができる。例えば、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）を参照されたい。非経口投与に適した製剤の構成要素としては、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースが挙げられる。

【0162】

静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造及び保存の条件下で安定である必要があり、微生物に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。

【0163】

医薬製剤は、好ましくは滅菌である。滅菌は、任意の適切な方法、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、凍結乾燥及び復元の前又は後に、フィルター滅菌を行うことができる。

【0164】

本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散剤又は懸濁剤、及びリポソームが挙げられる。特定の形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存する。例示的な実施形態では、提供される組成物は、注射可能又は注入可能な溶液の形態である。例示的な投与は、非経口（例えば、静脈内、皮下、眼内、腹腔内、筋肉内）である。例示的な実施形態では、調製物は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の好ましい実施形態では、調製物は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。

【0165】

本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口に投与される」という語句は、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、吸入、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。

【0166】

抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の例示的な投与量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．６７ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２．７５ｍｇ、又は対象の体重１ｋｇあたり約２．８ｍｇである。特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．６７ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．７５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な用量は対象の体重１ｋｇあたり約２．８ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約１００ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約１２５ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約２００ｍｇである。別の特定の実施形態では、ＬＩＶ１－ＡＤＣの例示的な最大用量はサイクルあたり約２５０ｍｇである。

【0167】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２００ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２００ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。

【0168】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回投与される。

【0169】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。

【0170】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。

【0171】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量、約２００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。

【0172】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量、約２００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。

【0173】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間に１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約２５０ｍｇの最大用量で、３週間ごとに１回を投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、Ｇ－ＣＳＦを更に投与される。特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約２００ｍｇ以上であり、約２５０ｍｇ以下の用量で、３週間ごとに１回使用される場合、対象は、更にＧ－ＣＳＦを投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、２００ｍｇ以上であり、２５０ｍｇ以下の用量で、３週間ごとに１回使用される場合、対象は、Ｇ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、ＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、レノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、ｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0174】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１００ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約８０ｍｇ以上であり約１００ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、８０ｍｇ以上であり１００ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0175】

ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量、約１２５ｍｇの最大用量で、１週間ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約１００ｍｇ以上であり約１２５ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、１００ｍｇ以上であり１２５ｍｇ以下である用量で１週間ごとに１回使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0176】

ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。ある特定の例示的な実施形態では、対象はＬＩＶ１－ＡＤＣを、約１．６７ｍｇ／ｋｇ体重の用量で７日（±１日）ごとに１回投与される。

【0177】

ある特定の例示的な実施形態では、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、約２００ｍｇ以上であり約２５０ｍｇ以下である用量で使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の例示的な実施形態では、抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）が、２００ｍｇ以上であり２５０ｍｇ以下である用量で使用される場合、対象はＧ－ＣＳＦを更に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは予防的に投与される。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは組換えヒトＧ－ＣＳＦである。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはＰＥＧ－フィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはレノグラスチム（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦはｔｂｏ－フィルグラスチム（ＧＲＡＮＩＸ（登録商標））である。

【0178】

本発明は、包装材料と、少なくとも１つの抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、規定の緩衝剤及び／又は防腐剤（任意選択で、水性希釈剤中である）を含むキットを提供する。製剤に使用される防腐剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は、選択された防腐剤に依存し、当業者により容易に決定される。

【0179】

様々な送達系を使用して、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲートを対象に投与することができる。ある特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の投与は、静脈内注入による。

【0180】

上記の製剤のいずれも、液体又は凍結形態で保存することができ、任意選択で保存プロセスに供することができる。一部の実施形態では、上記の製剤は凍結乾燥され、即ち、それらは凍結乾燥に供される。一部の実施形態では、上記の製剤は、保存プロセス、例えば、凍結乾燥に供され、その後、適切な液体、例えば、水で復元される。凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅ）とは、組成物が、真空下でフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙ）されていることを意味する。凍結乾燥は、典型的には、溶質が溶媒（複数可）から分離されるように、特定の製剤を凍結することにより達成される。次に、溶媒は、昇華（即ち、一次乾燥）により、続いて、脱着（即ち、二次乾燥）により除去される。

【0181】

本発明の製剤は、本明細書に記載される方法と共に、又は疾患を処置する他の方法と共に使用することができる。抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）製剤は、対象への投与前に更に希釈され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、生理食塩水で希釈され、対象への投与前にＩＶバッグ又はシリンジに保持される。したがって、いくつかの実施形態では、対象におけるがん、例えばＬＩＶ１を発現するがんを処置する方法は、それを必要とする対象に、抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む医薬組成物を週１回の用量で投与することを含む。

【0182】

Ｖ．製造品及びキット
別の態様では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）を含む製造品又はキットが提供される。製造品又はキットは、本発明の方法における本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用のための説明書を更に含み得る。したがって、ある特定の実施形態では、製造品又はキットは、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の有効量を対象に投与するステップを含む、対象におけるがん（例えば、前立腺がん又は黒色腫）を処置する方法における本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）の使用のための説明書を含む。いくつかの実施形態では、がんは局所進行がんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは本明細書に記載される黒色腫である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0183】

製造品又はキットは、容器を更に含み得る。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、シリンジ（例えばシングルチャンバー又はデュアルチャンバーシリンジ）及び試験管が含まれる。いくつかの実施形態では、容器はバイアルである。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は製剤を保持する。

【0184】

製造品又はキットは、容器の表面上にあるか又は付随している、製剤の再構成及び／又は使用のための指示を示し得るラベル又は添付文書を更に含み得る。ラベル又は添付文書は、製剤が、対象における本明細書に記載されるがん、例えば前立腺がん又は黒色腫を処置するための皮下、静脈内（例えば、静脈内注入）又は他の様式の投与のために有用であるか又はそれを意図していることを更に示し得る。製剤を保持する容器は、使い捨てバイアル、又は再構成された製剤の反復投与を可能にする多回使用バイアルであってよい。製造品又はキットは、適切な希釈剤を含む第２の容器を更に含み得る。製造品又はキットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ及び説明書を伴う添付文書を含む、商業的、治療的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。

【0185】

本明細書における製造品又はキットは、任意選択で、第２の医薬を含む容器を更に含み、本明細書に記載の抗ＬＩＶ１抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は第１の医薬であり、製造品又はキットは、有効量の第２の医薬で対象を処置するための説明書をラベル又は添付文書上に更に含む。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１及び第２の医薬が本明細書に記載した通りに逐次的又は同時に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１の医薬が第２の医薬の投与の前に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第２の医薬が第１の医薬の前に投与されることを示す。

【0186】

本明細書における製造品又はキットは、任意選択で、第２の医薬を含む容器を更に含み、第２の医薬は１つ以上の有害事象を排除するか又はその重症度を低下させるためのものであり、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は第１の医薬であり、製造品又はキットは、有効量の第２の医薬で対象を処置するための説明書をラベル又は添付文書上に更に含む。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１及び第２の医薬が本明細書に記載した通りに逐次的又は同時に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第１の医薬が第２の医薬の投与の前に投与されることを示す。いくつかの実施形態では、ラベル又は添付文書は、第２の医薬が第１の医薬の前に投与されることを示す。

【0187】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは抗体－薬物コンジュゲート（例えば、ＬＩＶ１－ＡＤＣ）は、凍結乾燥粉末として容器内に存在する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、活性薬剤の量を示す密封容器、例えばバイアル、アンプル又は小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）内にある。医薬品が注射によって投与される場合、注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを、例えば、投与の前に成分を混合し得るように、任意選択でキットの一部として提供することができる。そのようなキットは、所望であれば、当業者には容易に明らかなように、１つ以上の様々な慣用の医薬構成要素、例えば、１つ以上の医薬的に許容される担体を含む容器、追加の容器を更に含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び／又は成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書又はラベルのいずれかとしての印刷された説明書もまた、キットに含めることができる。

【0188】

明細書全体を通じて、組成物及びキットが特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載されている場合、又はプロセス及び方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と記載されている場合、更に、列挙された構成要素から本質的になる又はそれからなる本発明の組成物及びキットがあること、並びに列挙された処理及び方法ステップから本質的になる又はそれからなる本発明のプロセス及び方法があることが企図される。

【0189】

本明細書に開示される実施形態の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法の他の適切な改変及び適合が適切な均等物を用いて行われ得ることが当業者には容易に明らかになる。ここである特定の実施形態を詳細に説明してきたが、これは、例示のみを目的として含まれ、限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。本明細書に記載されている全ての特許、特許出願、及び参考文献は、全ての目的で参照によりそれらの全体が組み込まれる。

【実施例】

【0190】

実施例１：進行前立腺がん及び黒色腫におけるラジラツズマブベドチンの第ＩＩ相試験
ラジラツズマブベドチン（ＬＶ）は、プロテアーゼ切断可能なバリン・シトルリンリンカーを介してドラスタチン１０類似体である薬物モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた、ＬＩＶ１を標的とするヒトモノクローナル免疫グロブリンを含む抗体－薬物コンジュゲートである。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管破壊剤として作用する化学療法のクラスに属する。

【0191】

本試験では、局所進行性又は転移性の前立腺がん又は黒色腫の患者における１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇラジラツズマブベドチンの有効性、安全性及び忍容性を評価する。ファーストライン及びセカンドライン以降の処置の後に疾患が進行した、局所進行性又は転移性の前立腺がん又は黒色腫の患者には、その予後を有意義に改善し得る治療法に対して、対処されていない重大な医療ニーズがある。前立腺がん及び黒色腫は、以下の表に示される特徴に基づく、ラジラツズマブベドチンを用いる処置に対する有望な候補である。

【0192】

【表3】

【0193】

複数のＭＭＡＥ ＡＤＣが、大部分はＱ３Ｗスケジュールに対して、前立腺がん及び黒色腫において評価されてきた。抗ＰＳＭＡ、抗ＳＬＣ４４Ａ４、抗ＳＴＥＡＰ１、及び抗組織因子ＡＤＣは、転移性前立腺がんにおいて試験され、０％～１０％の範囲の客観的奏効率を生じてきた。抗ＥＴＢＲ及び抗ｇｐＮＮＢ ＡＤＣは、黒色腫において試験され、１１％の客観的奏効率を得てきた。

【0194】

方法
この国際共同オープンラベル多施設治験は、選択された前立腺がん及び黒色腫の処置に関するラジラツズマブベドチンの安全性、忍容性及び活性を判定するために設計される。適格患者は、切除不可能な局所進行性又は転移性がんを有する少なくとも１８歳である。前立腺がん及び黒色腫を含む腫瘍タイプに基づいて、患者を２つのコホートのうちの１つに登録する。ＬＩＶ１発現に基づく患者のバイオマーカー事前選択は行われないであろう。

【0195】

全ての適格患者に、各７日サイクル（Ｑ１Ｗ）の１日目に、ラジラツズマブベドチンを１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間の静脈内注入として投与する。投薬は各サイクルで測定した対象の体重に基づく。最大用量は、注入あたり２００ｍｇであろう。応答を、最初の２４週間は７週間ごと（±７日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に判定する。前立腺がんに関して、主要エンドポイント及び副次エンドポイント並びに進行について応答をスコア化するために、前立腺がん臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１が治験担当医によって使用される。黒色腫に関して、主要エンドポイント及び副次エンドポイント並びに進行について応答をスコア化するために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１が治験担当医によって使用される。客観的奏効を、奏効の最初の記述から４～６週間後に繰り返しスキャンで確認する。前立腺がん対象に関して、ベースラインでの疾患を評価するために、骨スキャンが行われるべきである。前立腺がんを有する対象に関して、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）もまた、３週間ごと（±３日）、処置の終了時、及びその後は１２週間ごと（±７日）に評価される。ＰＳＡ応答は、３週間以上隔てて確認される、少なくとも５０％のベースラインＰＳＡレベルからの減少として定義される。画像化評価（骨スキャン／ＣＴ／ＭＲＩ）を、最初の２４週間は８～９週間ごと（±３日）、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。安全性は研究全体を通して評価され、有害事象（ＡＥ）重症度は、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン５を用いて採点される。

【0196】

試験の主要分析は、コホート内の処置された全対象が少なくとも６カ月間追跡調査されるか又は試験を成功裏に終えるかのいずれかが最初に生じた場合に各コホートについて別々に行う。主要有効性エンドポイントである、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認されるＯＲＲは、任意の量の試験処置を受けた全対象を含む最大の分析対象集団（ＦＡＳ）に基づいて各コホートについて推定される。ＯＲＲの点推定値、及びクロッパー－ピアソン法を使用した９０％正確な信頼区間（ＣＩ）を、各コホートについて提供する。

【0197】

中間無益性分析を、所与のコホートの少なくとも１２名の対象を処置してベースライン後の有効性が評価可能となった後に、各コホートについて別々に行う。無益性基準を決定するためにベイズ予測確率アプローチを使用する。各中間分析の時点で、成功の予測確率（ＰＰｏＳ）を算出する。１０％未満のＰＰｏＳは、中間結果から考えてＯＲＲが試験の終了時に現行の標準治療の奏効率よりも良い可能性が低いことを示す。ＰＰｏＳと共に有効性及び安全性のデータに基づいて、コホートは治験依頼者によって早期に中止され得る。

【0198】

治験に登録された患者の組み入れ基準及び除外基準を表４に示す。

【0199】

【表4】

【0200】

ＬＶは、ＩＶ投与のための再調製用の、無菌性で防腐剤を含まない白色～オフホワイトの凍結乾燥されたケーキ又は粉末である。ＬＶは、使い捨てガラスバイアルで供給される。各薬品バイアルは注射用ＬＶ、トレハロース、ヒスチジン及びポリソルベート８０を含有する。薬品バイアルには４０ｍｇ／バイアルの公称含量がラベル表示される。各バイアルは４５ｍｇのＬＶを含有する。４０ｍｇのＬＶを使用のために引き出せるように、十分な過充填が含められる。

【0201】

米国薬局方（ＵＳＰ）グレード又は同等の注射用水（ＷＦＩ）８．８ｍＬで再調製すると、再調製されたＬＶ製品の濃度は５ｍｇ／ｍＬとなる。再調製された薬品は、目に見える粒子状物質を含まない、透明～わずかに乳白色の、無色～淡黄色の溶液である。ｐＨはおよそ６．０である。再調製された溶液はその後、ＩＶ投与のためにＵＳＰグレード又は同等の滅菌０．９％塩化ナトリウム注射液で希釈される。

【0202】

ＬＶ処置に関連する毒性のための用量変更を、表５に記載する。変更後の最大用量は以下の通りである：
・１．０ｍｇ／ｋｇに減量した対象については１００ｍｇ
・０．７５ｍｇ／ｋｇに減量した対象については７５ｍｇ

【0203】

【表5】

【0204】

ＬＶ関連毒性のために減量した用量を再び漸増すべきではない。

【0205】

対象がサイクル２（Ｃ２）の１日目又はそれ以降に臨床的に意味のある未回復のＡＥを有する場合には、サイクルの開始を遅らせてよい。

【0206】

対象にその用量レベルに対する忍容性がない際には、メディカルモニターによる承認の上で、追加の処置サイクル（Ｃ２以降）をより低い用量レベルで投与してもよい。

【0207】

目的及びエンドポイントを表６に記載する。確認された客観的奏効率（ＯＲＲ）は、治験担当医による判定でＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認された完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を達成する対象の割合と定義される。前立腺がんに関して、確認された客観的奏効率（ＯＲＲ）は、治験担当医による判定でＰＣＷＧ３改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認された完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を達成する対象の割合と定義される。少なくとも２回のベースライン後応答判定（最初の応答及び確認スキャン）を受けていない対象はノンレスポンダーと算定する。転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）患者に関して、ＰＣＷＧ３（前立腺がんに特異的な改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準）に従って、コンピュータ断層撮影又は磁気共鳴画像スキャン（ＣＴ／ＭＲＩ）及び骨スキャンによる軟組織腫瘍評価を行う。

【0208】

確認されたＰＳＡ奏効率は、３週間以上隔てて２回測定した、少なくとも５０％のベースラインＰＳＡレベルからの減少を有する対象の割合と定義される。ＰＳＡ奏効率は、ＰＣＷＧ３に従って評価されるであろう。

【0209】

病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、治験担当医による判定でＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って確認されたＣＲ若しくはＰＲを達成するか、又は試験処置の開始後に６週間の最小間隔を経てＳＤ基準を少なくとも一度満たす対象の割合と定義される。ベースライン後応答判定を少なくとも１回受けていない対象はノンレスポンダーと算定する。

【0210】

奏効持続期間（ＤＯＲ）は、客観的奏効（その後に確認されるＣＲ又はＰＲ）の最初の記述から、ＰＤ又は任意の原因による死亡のうちいずれか早い方の最初の記述までの時間と定義される。

【0211】

ＤＯＲデータは下記の通りに打ち切る（ｃｅｎｓｏｒｅｄ）：
・ＰＤを有しておらず、分析時点でまだ試験に参加している対象は、ＰＤがないことを記述した最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＰＤの記述の前に新たな抗がん処置を開始した対象は、新たな処置の開始前の最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＰＤの記述の前に試験から除外された対象は、ＰＤがないことを記述した最後の疾患判定日で打ち切る。
・ＤＯＲは、確認されたＣＲ又はＰＲを達成する対象についてのみ算出する。

【0212】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験処置の開始から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．２によるＰＤ又は臨床的ＰＤ又はＰＳＡ進行（前立腺がんコホート）によるＰＤ又は任意の原因による死亡のうちいずれか早いものの最初の記述までの時間と定義される。

【0213】

ＤＯＲに対するものと同じ打ち切り規則をＰＦＳにも適用する。試験薬の初回投与後に腫瘍応答の評価のない対象は、そのイベント時間を１日目で打ち切る。

【0214】

全生存期間（ＯＳ）は、試験処置の開始から任意の原因による死亡日までの時間と定義される。死亡しなかった場合、対象の生存が判明している最終日（即ち、最終接触日）で生存期間を打ち切る。

【0215】

前立腺血清抗原無増悪生存期間（ＰＳＡ－ＰＦＳ）は、試験処置の開始から、ＰＳＡ進行又は死亡のうちのいずれか早い方の最初の記述までの時間と定義される。ＰＳＡ進行は、以下の通りに定義される：
１． ベースラインからのＰＳＡ低下を有する対象において：少なくとも３週間後の第２のＰＳＡ値により確認される、最低値からの２５％以上且つ少なくとも２ｎｇ／ｍＬの増加
２． ベースラインからのＰＳＡ低下を有しない対象において：
ａ． 少なくとも３週間隔てた第２のＰＳＡ値により確認される、ベースラインレベルからの２５％（少なくとも２ｎｇ／ｍＬ）のＰＳＡの増加。疾患進行の別の徴候に関連した場合又は１２週間を超えて続いた場合、ＰＳＡの初期の上昇のみが進行を示した。

【0216】

【表6】

【0217】

前立腺がんコホートに関して、確認されたＰＳＡ奏効率及び９０％正確な信頼区間（ＣＩ）もまた提示されるであろう。

【0218】

実施例２：前立腺がんを有する患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の前立腺がんを有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者は、去勢抵抗性前立腺がんを有し、且つアンドロゲン受容体標的化治療を以前に受けている。患者は、転移性去勢抵抗性前立腺がんに対する以前の化学療法を受けていない。

【0219】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は注入あたり２００ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。前立腺がん臨床試験ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の２４週間は７週間ごと（±７日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的奏効を、奏効の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0220】

前立腺がん対象に関して、ＰＳＡは、３週間ごと（±３日）に評価する。ＰＣＷＧ３基準に従う、コンピュータ断層撮影又は磁気共鳴画像スキャン（ＣＴ／ＭＲＩ）及び骨スキャンによる軟組織腫瘍評価は、最初の２４週間は８週間ごと（±７日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に評価する。

【0221】

実施例３：黒色腫を有する患者におけるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
切除不可能な局所進行性又は転移性の黒色腫を有するヒト患者をラジラツズマブベドチン（ＬＶ）で処置する。患者は、化学療法を用いて以前に処置されていない。患者は、ＢＲＡＦ阻害剤±ＭＥＫ阻害剤を用いる処置の後に、抗ＰＤ（Ｌ）１±イピリムマブを用いて以前に処置されている。

【0222】

ＬＶを、各７日サイクルの１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。投薬は、注入あたり２００ｍｇを超えないようにする。個々人の用量は処置関連ＡＥに基づいて変更してよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍判定を、最初の１２カ月は６週間ごと（±３日）に、その後は１２週間ごと（±７日）に行う。客観的奏効を、奏効の最初の記述から４～６週後に繰り返しスキャンで確認する。ＬＶを、７日ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ又は１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間のＩＶ注入として投与する。

【0223】

実施例４：週１回（Ｑ１Ｗ）又は３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与されるラジラツズマブベドチンの抗腫瘍活性
これは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）、及び黒色腫をはじめとする、様々なＬＩＶ－１発現を有する進行固形腫瘍を有する患者において、２１日ごとのＬＶ（Ｑ３Ｗ）投薬と比較した、週１回ＬＶ（Ｑ１Ｗ）投薬（３週間サイクルごとの１日目、８日目、及び１５日目）の安全性及び有効性を評価する、国際共同２部構成オープンラベル多施設第２相試験である。

【0224】

具体的には、（ｉ）切除不可能な局所進行性若しくは転移性前立腺がん又は（ｉｉ）切除不可能な局所進行性若しくは転移性黒色腫を有するヒト患者を、以下に記載される２部構成試験においてラジラツズマブベドチン（ＬＶ）を用いて処置する。Ａ部では、患者に、３週間ごとにＬＶ ２．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶを投与し（ｎ＝最大７２）；Ｂ部では、患者に、ＬＶ １．０又は１．２５ｍｇ／ｋｇ Ｑ１Ｗを投与する（ｎ＝合計最大２５２）。ｍＣＲＰＣのものを除く全てのコホートは、患者が、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に従って測定可能な疾患を有することを必要とする。全ての患者は、１以下の米国東海岸癌臨床試験グループスコア及び適切な臓器機能を有しなければならない。主要研究目的は、全コホートに関して客観的腫瘍奏効率及びｍＣＲＰＣコホートに関して前立腺特異的抗原奏効率である。重要な副次目的は、安全性、無増悪生存期間、及び全生存期間を含む。

【配列表】

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【国際調査報告】