特表 2023-543104 放射線治療を提供するためのデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-13

(54)【発明の名称】放射線治療を提供するためのデバイス

(51)【国際特許分類】

   A61N 5/10 20060101AFI20231005BHJP

【ＦＩ】

A61N5/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022580409

(86)(22)【出願日】2021-06-23

(85)【翻訳文提出日】2023-02-17

(86)【国際出願番号】 EP2021067189

(87)【国際公開番号】W WO2021260028

(87)【国際公開日】2021-12-30

(31)【優先権主張番号】20181826.7

(32)【優先日】2020-06-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513135026

【氏名又は名称】セントレ ホスピタリエ ユニヴェルシテール ヴォードワ （セ．アッシュ．ユ．ヴェ）

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＨＯＳＰＩＴＡＬＩＥＲ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＩＲＥ ＶＡＵＤＯＩＳ （Ｃ．Ｈ．Ｕ．Ｖ．）

(71)【出願人】

【識別番号】522092480

【氏名又は名称】セルン － ヨーロピアン オーガナイゼーション フォー ニュークリア リサーチ

(74)【代理人】

【識別番号】100217434

【弁理士】

【氏名又は名称】万野 秀人

(72)【発明者】

【氏名】ブリス・ジャン フランソワ マリー

(72)【発明者】

【氏名】ジェルモン・ジャン－フランソワ

(72)【発明者】

【氏名】メクリ・ラファエル

(72)【発明者】

【氏名】ヴェンシュ・ヴァルター

(72)【発明者】

【氏名】ゲルバーシャゲン・アレクサンダー

【テーマコード（参考）】

4C082

【Ｆターム（参考）】

4C082AC04

4C082AE01

4C082AG44

(57)【要約】

本発明は、患者に放射線治療を提供するためのデバイスであって、－電子ビームを提供するための電子源と、－前記ビームを所定のエネルギーまで加速させる線形加速器と、－標的体積を放射線量で治療するために前記線形加速器から患者に向かって加速ビームを送達するためのビーム送達モジュールとを備える、デバイスに関する。デバイスは、所定のパターンに従って標的体積内の放射線量の分布を変調するように構成された強度変調手段をさらに備える。パターンは、少なくとも約５０ｃｍ^３の標的体積、および／または患者の組織内の少なくとも約５ｃｍの深さに位置する標的体積の寸法を前記放射線量と一致させるように決定される。分配される放射線量は、約５０ｍｓ未満の全治療時間中に送達される最大約２０Ｇｙである。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者に放射線治療を提供するためのデバイス（１）であって、
電子ビームを提供するための電子源（２）と、
前記ビームを所定のエネルギーまで加速させるための線形加速器（３）であって、前記加速ビームは電子バンチの複数のトレインから構成される、線形加速器（３）と、
標的体積（５）を放射線量で治療するために前記線形加速器（３）から前記患者に向けて電子バンチの前記複数のトレインを送達するためのビーム送達モジュール（４）と
を備える、デバイス（１）において、
前記デバイス（１）が、前記標的体積（５）に一致する所定の変調パターンに従って前記標的体積（５）内の前記放射線量の分布を変調するように構成された強度変調手段（９）をさらに備え、
前記強度変調手段（８）が、電子バンチのトレイン内およびトレイン間の各電子バンチの位置、総電荷およびエネルギーを調整し、各トレインの前記電荷および／またはエネルギーに応じて電子バンチの前記トレインを分離するように構成され、
前記変調パターンが、いくつかのサブセクションを含み、各サブセクションは、決定された電荷およびエネルギーを有する電子バンチのトレインを含んで、前記強度変調手段（９）が前記標的体積（５）の各部分によって受け取られる前記放射線量を設定することを可能にするように、前記標的体積（５）の対応する部分を照射し、
前記変調パターンが、少なくとも約５０ｃｍ^３の標的体積（５）および／または前記患者の組織内の少なくとも約５ｃｍの深さに位置する標的体積（５）の寸法を前記放射線量と一致させるように決定されることを特徴とし、
前記デバイス（１）は、全放射線量と呼ばれる前記強度変調手段（８）によって分配される前記放射線量が少なくとも約２０Ｇｙであり、前記放射線量が約５０ｍｓ未満の全治療時間中に送達されることをさらに特徴とする、デバイス（１）。

【請求項2】

前記強度変調手段（８）が、到達角度、投影サイズ、各電子バンチのトレイン内およびトレイン間の各電子バンチをさらに調整するように構成される、請求項１に記載のデバイス（１）。

【請求項3】

前記全放射線量が、少なくとも３０Ｇｙ、好ましくは少なくとも３５Ｇｙ、好ましくは少なくとも４０Ｇｙである、請求項１または２に記載のデバイス。

【請求項4】

各部分が、最大で前記全放射線量の放射線量を受け取る、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項5】

各部分が、電子バンチの少なくとも１つのトレインを受け取る、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項6】

前記強度変調手段（８）が、各トレインの前記電荷を独立して設定し、各トレインを前記パターンの所定のサブセクションに向けて、前記標的体積（８）内の放射線量の前記分布を変調する前記標的体積（８）の対応する部分に到達させる電荷変動手段を備える、請求項１から５のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項7】

前記強度変調手段（８）が、各トレインの前記エネルギーを独立して設定し、各トレインを前記パターンの所定のサブセクションに向けて、前記標的体積（５）を通る前記加速ビームの前記方向に沿って放射線量の前記分布を変調する前記標的体積（５）の対応する部分に到達させるエネルギー変動手段を備える、請求項１から６のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項8】

各トレインが、約１％から約５％異なるエネルギーを有する、請求項７に記載のデバイス（１）。

【請求項9】

前記加速電子ビームが、分離手段（８）によって複数のビームライン（６、７）に分離され、各ビームライン（６、７）は所定の角度だけ分離されており、その後、前記ビームライン（６、７）の各々を前記患者に向かって集束させて、前記標的体積（５）上に５０ｍｓ未満の全体時間で到達させ、各ビームライン（６、７）は、独立した強度変調手段（８）をさらに備える、請求項１から８のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項10】

各ビームライン（６、７）が、約１０％から約４０％異なるエネルギーを有する、請求項９に記載のデバイス（１）。

【請求項11】

前記強度変調手段（８）が、前記加速ビーム方向に対して横方向に電子バンチの各トレインの位置を偏向するための偏向手段（１３）を備え、前記偏向手段（１３）は、２つの後続のトレイン間の間隔時間よりも速い偏向速度を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項12】

前記偏向手段（１３）が、磁石、例えば時変磁場を有するダイポール磁石四重極磁石、またはダイポールコイル、または高速ランピング磁石または高速磁場ランピングが可能な磁石を含む、請求項１１に記載のデバイス（１）。

【請求項13】

前記偏向手段（１３）が、無線周波数偏向器を備える、請求項１１または１２に記載のデバイス（１）。

【請求項14】

前記エネルギー変動手段が、電子バンチの各トレイン間で所定のエネルギー変動を実施するように設定され、前記エネルギー変動手段は、好ましくは前記線形加速器（３）から動作される、請求項１から１３のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項15】

前記エネルギー変動手段が、前記線形加速器（３）の前記高周波パルスの前記振幅および前記位相を制御することによって動作される、請求項１４に記載のデバイス（１）。

【請求項16】

前記強度変調手段（８）が、電荷変動手段と、エネルギー変動手段と、偏向手段（１３）と、複数のビームライン（６、７）との組み合わせを備える、請求項１から１５のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【請求項17】

前記加速電子ビームが、約３０ＭｅＶから約２５０ＭｅＶの間、好ましくは約５０ＭｅＶから約２５０ＭｅＶの間、より好ましくは約５０ＭｅＶから約１５０ＭｅＶの間の所定のエネルギーを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載のデバイス（１）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、強度変調手段を備える放射線治療のためのデバイス、特に超短時間強度変調放射線治療のためのデバイスに関する。

【背景技術】

【0002】

癌は、主に手術、放射線療法（ＲＴ）および化学療法によって治療される、世界的に優勢な死因である。その発生率は急速に増加しているが、特に免疫療法、ロボット手術、および新しい分子標的薬の導入における最近の進歩にもかかわらず、完全治癒の可能性における改善は遅い。

【0003】

２０世紀初期のレントゲン（Ｒｏｅｎｔｇｅｎ）およびマリーキュリー（Ｍａｒｉｅ Ｃｕｒｉｅ）の先駆的研究以来、放射線療法は、依然として癌を治療するための不可欠なツールのままである。放射線療法における最近の開発は、これらの治療をより正確かつより効果的にすることを可能にしたが、残りの副作用は、依然としてその使用を制限する問題、例えば健康な組織への損傷である。

【0004】

腫瘍に高い治療放射線量を送達することは、正常組織を放射線の有害な影響から守る能力に依存する。過去数十年にわたって、標的体積および健康な組織に対する正確な用量分布の最適化は、正常組織と腫瘍との間の差異効果を得て、それによって副作用を最小化するための最も強力なツールとして思われてきた。

【0005】

高い共形性を達成するための最も効率的なツールの１つは、複数の収束ビームを使用している強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）であり、それらの各々は、線量の小さな部分を送達し、その結果、総線量の高度に共形的な分布が得られる。従来の放射線療法では、ＩＭＲＴは、特定の逆治療計画システムで計画され、マルチリーフコリメータを通るビームの機械的変調と共に照射源の回転を介して送達される。プロトン治療のために、ビームの強度変調は、固定プロトン源および磁気走査を用いて得られ、最適なプロトン共形性（強度変調プロトン療法、ＩＭＰＴ）を達成することを可能にする。

【0006】

正常組織に対する放射線誘発損傷を制限するための補完的な新たな解決策は、いわゆるＦＬＡＳＨ放射線療法（ＲＴ）またはＦＬＡＳＨ療法における照射時間を短縮することである。従来の放射線治療は、一般に、各腫瘍に２０Ｇｙ～７０Ｇｙの総線量を、典型的には１フラクションあたり２Ｇｙの線量で投与することを目的とし、各フラクションは数分にわたって投与される。過去数年の間に、超短照射時間（５０ｍｓ未満）でのＲＴが副作用を有意に低減し得ることを実証する多数の実験が行われてきた。

【0007】

ＦＬＡＳＨ放射線療法は、超高線量率が正常組織の顕著な温存を誘発することができる一方で、腫瘍に対する効果は、従来の線量率と同じ放射線量と比較して損なわれずに維持され、より効果的な治療をもたらすことを示す生物学的現象である。公開されている実験では、この生物学的ＦＬＡＳＨ効果は、パルス中に超高線量率（典型的には、１パルス当たりの線量が１．５Ｇｙを超え、パルス内の平均線量率が１０^６Ｇｙを超える）を有するいくつかの超強力パルスを使用する場合、およびミリ秒（ｍｓ）の範囲の全持続時間で高総放射線量（＞１０～２０Ｇｙ）が与えられる場合、例えば２０Ｇｙの送達が少なくとも５０ｍｓ未満で行われるべきである場合に、特定の条件下で得ることができることが報告されている。

【0008】

ＦＬＡＳＨ送達の超短時間スケールの間、ＦＬＡＳＨ治療において高度に共形の線量分布を提供するために、各ビーム内の線量の強度変調をどのように使用するかは知られていない。マルチリーフコリメータによる機械的変調の使用は、ＦＬＡＳＨ時間スケールでは実現不可能である。

【0009】

体内の深部の腫瘍の臨床状況では、ＩＭＲＴで高い共形性を得るには、すべてが標的に収束する複数のビーム、典型的には最大１００個のビームが必要であるが、通常、１ビーム当たり少なくとも１０Ｇｙから３０Ｇｙの間の高単回線量を使用すると、正常組織の生物学的ＦＬＡＳＨスパージングが本質的に観察されたため、複数のビームを使用することは、ＦＬＡＳＨ効果に適合しない。

【0010】

したがって、ＦＬＡＳＨ治療において深部腫瘍および／または大きな腫瘍に高度に共形の線量分布を提供することになると、既存の解決策は、ＦＬＡＳＨ要件を満たすことができない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

上記の問題は、本発明によるデバイスおよび方法によって解決されるか、または少なくとも部分的に解決される。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、患者に放射線治療を提供するためのデバイスであって、
－電子ビームを提供するための電子源と、
－前記ビームを所定のエネルギーまで加速させる線形加速器と、
－標的体積を放射線量で治療するために前記線形加速器から患者に向けて加速ビームを送達するためのビーム送達モジュールと
を備える、デバイスにおいて、
前記デバイスが、標的体積に一致する所定のパターンに従って標的体積内の放射線量の分布を変調するように構成された強度変調手段をさらに備え、
パターンは、いくつかのサブセクションを含み、各サブセクションは、強度変調手段が標的体積の各部分によって受け取られる放射線量を設定することを可能にするように、標的体積の一部に対応し、
パターンは、少なくとも約５０ｃｍ^３の標的体積、および／または少なくとも患者の組織内の約５ｃｍの深さに位置する標的体積の寸法を前記放射線量と一致させるように決定され、
前記強度変調手段によって分配される放射線量が最大約２０Ｇｙであり、放射線量は、約５０ｍｓ未満の全治療時間中に送達されることをさらに特徴とする、デバイスに関する。

【0013】

標的体積の寸法は、好ましくは少なくとも約１００ｃｍ３、より好ましくは少なくとも約２５０ｃｍ３、より好ましくは少なくとも約５００ｃｍ３、より好ましくは少なくとも約７５０ｃｍ３、より好ましくは少なくとも約１０００ｃｍ３、より好ましくは少なくとも約２０００ｃｍ３、より好ましくは少なくとも約３０００ｃｍ３である。

【0014】

標的体積は、患者の組織の少なくとも約５ｃｍの深さに位置し、これは、標的体積全体が患者の組織の少なくとも５ｃｍの深さであることを意味する。好ましくは、標的体積は、患者の組織内の少なくとも約１０ｃｍ、少なくとも約１５ｃｍ、少なくとも約２０ｃｍ、少なくとも約２５ｃｍの深さである。

【0015】

放射線量は、好ましくは最大約３０Ｇｙまで、より好ましくは最大約４０Ｇｙまでである。

【0016】

好ましくは、全体的な治療（すなわち、放射線治療）時間は、約１０ｍｓ未満、より好ましくは約１ｍｓ未満である。

【0017】

本発明は、強度変調放射線量を送達するためにＦＬＡＳＨ効果を引き起こすための超短時間強度変調放射線治療のためのデバイスに関する。

【0018】

本発明では、放射線量、すなわち全放射線量は、ＦＬＡＳＨ効果が観察された時間スケールで、例えば典型的には５０ｍｓ未満で２０Ｇｙの線量で送達される。

【0019】

強度変調は、線量が標的体積内の位置に依存するようにされる技術を説明する。本発明は、ＦＬＡＳＨ時間スケール（すなわち、５０ｍｓを下回る全体的な治療時間）での電子療法に強度変調手段を使用することを可能にする。強度変調の臨床目的は、本質的に、標的体積の最適なカバレッジのために最適な共形性を達成することである。

【0020】

特許請求される解決策は、高度に共形であるＦＬＡＳＨ療法（＝強度変調ＦＬＡＳＨ療法）を提供することを目的として、ＦＬＡＳＨ治療と線量強度変調との組み合わせに対処している。

【0021】

ＦＬＡＳＨ条件と用量の強度変調の両方を組み合わせることにより、腫瘍において最適な高治癒用量を送達しながら、正常組織を温存するための２つの強力な相補的ツールが提供される。この組み合わせは、癌治療のための放射線療法の潜在的な適用を著しく拡大する。

【0022】

本発明のデバイスは、標的体積内の放射線量の分布を変調するように構成された強度変調手段を備える。標的体積は、標的体積の一部にそれぞれが対応しているサブセクションのパターンに従って照射される。

【0023】

強度変調は、パターンのサブセクションに対応する標的体積の部分が独立して照射されること、およびパターンの各サブセクションの線量が独立して制御されて、各サブセクションがそれ自体の強度およびエネルギーを有することができることを必要とする。換言すれば、パターンはマップであり、パターンの各サブセクションは、標的体積の一部の座標に対応する。有利には、パターンは、電荷およびエネルギーが変調された、シフトされたバンチトレインを含む。

【0024】

好ましくは、ビームを横断する平面において、標的体積断面よりも小さいサイズにビームを集束させることによって、サブセクションが形成される。

【0025】

集束は、標的断面全体を照射することから、ビーム当たりのターゲット断面の１／１０、好ましくは１／１００の好ましい値まで調整することができる。

【0026】

サブセクションの形状は、円形から細長い楕円形、および長方形または六角形のような任意の形状に調整することができる。

【0027】

臨床放射線療法の現況技術では、強度変調とは、
－放射中に、マルチリーフコリメータのリーフの位置（ＶＭＡＴまたはステップ＆シュート）およびパルス繰返し率を変更すること、または
－一定線量のペンシルビームを連続的に走査する（ＰＢＳ、例えばプロトンのペンシルビーム走査）こと
を指す。

【0028】

したがって、現況技術からの上述の方法では、結合場の総強度は変調され、各粒子トレインの特徴（電荷、インスタンスのエネルギー）は直接変調されない。これは、本発明においては全く異なる。本発明では、強度変調手段は、強度変調された全磁場を生成するために、バンチトレインの電荷およびエネルギーを個別に変調する。

【0029】

本発明の強度変調手段は、電子バンチのトレイン内およびトレイン間の各電子バンチの位置、総電荷およびエネルギーを調整することによって、腫瘍断面において（複数のビーム線の場合、入射ビーム線ごとに独立して）放射線量を制御することを可能にする。

【0030】

パターンは、例えば少なくとも約５０ｃｍ^３の標的体積、および／または患者の組織内の少なくとも約５ｃｍの深さに位置する標的体積の寸法を前記放射線量に一致させるように決定される。換言すれば、本発明は、少なくとも２０Ｇｙの強度変調放射線量を大きな標的体積（例えば、少なくとも５０ｃｍ３を意味する）または深く着座した標的体積（例えば、少なくとも５ｃｍ深さ）に超短時間（５０ｍｓ未満を意味する）で送達することができるが、既存の放射線療法デバイスは、これらの要件をすべて同時に達成することはできない。

【0031】

本発明では、ＦＬＡＳＨ条件下で強度変調放射線量、すなわち超短時間（５０ｍｓ未満を意味する）で大きな標的体積または深部標的体積に少なくとも２０Ｇｙの放射線量を提供するための重要なパラメータが、同時に達成される。

【0032】

好ましい実施形態では、パターンは、各個々の患者の臨床仕様に応じて、均一から指定された不均一な放射線量分布まで選択的に選択することができる治療計画に対応する。

【0033】

パターンは、好ましくは、放射線量を標的体積内に徐々に分配するための線量強度の勾配に対応する。パターンは、ＦＬＡＳＨ治療専用の治療計画システムを使用して有利に選択される。

【0034】

パターンは、有利には、（以下の要因のうちの１つまたは組み合わせ）に依存する。
－標的体積の寸法および／または形状、
－重要な臓器および／または健康な組織の近接性、
－放射線ビームの数および向き、
－各サブセクション内で必要とされる放射線量。

【0035】

加速ビームは、粒子バンチのいくつかのトレインを含む。各トレインおよびトレイン内の各バンチは、設定可能な総電荷およびエネルギーを有する。各バンチトレインからの線量は、各バンチトレインの電荷によって決定される。１バンチトレインあたりの電荷は、バンチトレイン内のバンチの数およびバンチあたりの電荷によって指定することができる。バンチ数設定は、バンチトレイン電荷を指定する好ましい手段であり、電荷範囲、したがって線量範囲を与える。

【0036】

トレインの強度は、１バンチあたりの電荷および１トレインあたりのバンチの数によって与えられ、これは、各トレインによって標的体積の一部に提供される線量を与える。本発明による強度変調手段は、各トレインの電荷を独立して設定することができ、各トレインを標的体積内の線量分布を変調する所定の位置に向けることができる。

【0037】

電子バンチの２つのトレインは、同じ電荷を有し、標的体積の異なる部分または同じ部分に向けることができる。あるいは、２トレインの電子バンチは、異なる電荷を有し、標的体積の異なる部分または同じ部分に向けることができる。

【0038】

別の例では、エネルギーが固定されたままで、トレインごとに電荷を変えることができる。この例では、１００ＭｅＶのトレインは、対応して異なる線量を与える１００ｎＣまたは３００ｎＣの電荷を有することができる。１００ｎＣまたは３００ｎＣトレインを別々のサブセクション内に分配することによって、特にビームの方向に対して横方向の強度変調を達成することが可能である。

【0039】

強度はまた、各トレインのエネルギーおよびトレイン内の各バンチのエネルギーの両方を変化させることによって変調することができる。別の例では、加速ビーム内に１００ＭｅＶトレインおよび１０２ＭｅＶトレインがあり、１００ＭｅＶは、３００ｎＣの電荷を有し、１０２ＭｅＶは、１００ｎＣの電荷を有する。トレインのエネルギーを設定することによって、異なるエネルギービームがビームライン内で異なる軌道をたどり、エネルギーが高いほどトレインが深く進むため、ビームの方向に対して横方向およびビームの方向に対して縦方向の強度変調を達成することが可能である。ビームライン内でトレインのエネルギーを変化させることには、１）トレインが異なる位置で患者に到達する（横方向変調）、２）ビーム透過が変化する（縦方向変調）という２つの効果がある。

【0040】

１つの実施形態では、各部分は、最大全放射線量までの放射線量を受け、前記放射線量は、例えば少なくとも約２０Ｇｙである。全放射線量は５０ｍｓ未満で送達される。したがって、例えば、全放射線量が２０Ｇｙであり、パターンが１０個のサブセクションを含む場合、各サブセクションは最大２０Ｇｙまでの線量を受けることができる。規定線量とも呼ばれる全線量は、標的体積が５０ｍｓ未満、好ましくは５０ｍｓ未満の単回セッションで受けるべき総線量である。

【0041】

全線量は、好ましくは５０ｍｓ未満で少なくとも３５Ｇｙ、好ましくは少なくとも４０Ｇｙに増加させることができる。

【0042】

一実施形態では、各部分は、電子バンチの少なくとも１つのトレインを受け取る。電子トレインは、特定の総電荷およびエネルギーを有する。これは、腫瘍内の線量を３次元でプロファイリングする手段を与え、放射線治療全体に高い共形性を提供する。

【0043】

好ましい実施形態では、電子源は、少なくとも約１０００ｎＣ、好ましくは少なくとも約１５００ｎＣの電荷を有する非常に高エネルギーの電子ビームである。

【0044】

電子源は、好ましくは（例えば、患者に対して）固定している。これは、放射線治療中、電子源が好ましくは不動である、すなわち動きがないか、または動いていないことを意味する。

【0045】

一実施形態では、電子源は、例えば、前記全体時間においてそれぞれ少なくとも１５０ｎＣの電子バンチの最大２０トレインを送達するように構成される。バンチ電荷は、公称約０．５ｎＣで調整可能であり、トレインは３００バンチである。

【0046】

一実施形態では、加速ビームは複数の電子バンチトレインから構成され、強度変調手段は、各トレインの電荷および／またはエネルギーに応じて電子バンチのトレインを分離することによって放射線量を変調するように構成される。パターンの各サブセクションは、決定されたエネルギーおよび総電荷を有する電子バンチの少なくとも１つのトレインで独立して照射される標的体積の一部に対応する。

【0047】

１つの実施形態では、強度変調手段は、各トレインの電荷を独立して設定し、各トレインをパターンの所定のサブセクションに向けて、標的体積内の放射線量の分布を変調する標的体積の対応する部分に到達させる電荷変動手段を備える。

【0048】

例えば、強度変調手段は、加速ビーム方向に対して横方向に電子バンチの各トレインの位置を偏向するための偏向手段を備え、前記偏向手段は、２つの後続のトレイン間の間隔時間よりも速い偏向速度を有する。

【0049】

偏向手段は、１つの実施形態では電気機械的手段である。

【0050】

別の実施形態では、偏向手段は、磁石または偏向磁石、例えば時変磁場を有するダイポール磁石または四重極磁石、またはダイポールコイルなどの電磁手段である。強度変調手段の磁石は、例えば、高速ランピング磁石または高速フィールドランピングが可能な磁石である。

【0051】

別の実施形態では、偏向手段は、無線周波数偏向器である。そのような偏向器は、トレイン内の異なるバンチに時間変化する横運動量を課すことができ、その結果、標的において複雑なバンチ位置パターンが生じ、それによって強度が変調される。横運動量は、偏向器に電力を供給する無線周波数パルスに振幅および位相変動を与えることによって変化する。高周波偏向器は、典型的には、線形加速器（リニアック）の端部に置かれる。

【0052】

各偏向磁石は、例えば２つの直交する対のダイポールコイルによって、２つの直交する軸に沿って偏向することができる。磁場の特定の設定は、特定のビーム軌道、したがって標的断面における到達位置を与える。

【0053】

連続するバンチトレインを各サブセクションの指定された位置に向けるために、偏向磁石の磁場は、連続するバンチトレインの通過時間において特定の一連の値に設定され、したがってビーム軌道の特定のシーケンスを与える。これは、バンチトレイン通過の間の時間において磁石内の電流を調整することによって行われる。これは、５０ｍｓ未満、好ましくは１０ｍｓ未満、より好ましくは１ｍｓ未満の指定された全体治療時間内に（複数のビームラインの場合はすべてのビームラインで）全体の偏向が完了することを意味する。バンチトレインは、指定された軌道をたどり、標的体積の指定された部分を順次照射する。

【0054】

偏向手段は、線形加速器の端部（または複数のビームラインの場合はビーム送達ライン内）にあってもよい。好ましい解決策は、各ビームラインの端部における１つの偏向磁石である。偏向手段は、好ましくは、電子バンチの各トレインを横方向に偏向させて標的体積を最適にカバーすることができる。

【0055】

例えば、偏向手段は、線形加速器または送達モジュール内に実装される。

【0056】

１つの実施形態では、強度変調手段は、各トレインまたはトレイン内の各バンチのエネルギーを独立して設定し、各トレインまたは各バンチ（各バンチのエネルギーが設定されている場合）をパターンの所定のサブセクションに向けて、標的体積を通る加速ビームの方向に沿って放射線量の分布を変調する標的体積の対応する部分に到達させるエネルギー変動手段を備える。具体的には、線量の長手方向分布はエネルギーに依存するため、エネルギーが大きいほど、エネルギーは標的体積（組織内）に深く入る。したがって、電子バンチのトレインのエネルギーを変調することにより、加速ビームの方向に沿って（または複数のビームラインの場合には各ビームラインに沿って）強度を変調することが可能になる。指定されたエネルギーの電子バンチのトレインを標的体積に照射することによって、縦方向（ビームの方向）の強度変調が生成される。

【0057】

１つの実施形態では、エネルギー変動手段は、電子バンチの各トレイン間で所定のエネルギー変動を実施するように設定され、前記エネルギー変動手段は、好ましくは線形加速器から動作される。好ましくは、各トレインは、約１％から約５％異なるエネルギーを有する。複数のビームラインの場合、ビームライン内のトレイン間のエネルギー範囲は、ビームライン選択エネルギー差未満に制限される。

【0058】

例えば、エネルギー変動手段は、線形加速器の高周波パルスの振幅および位相を制御することによって動作される。線形加速器の端部における電子バンチの各トレインのエネルギーは、線形加速器内の無線周波数場の振幅およびビームと無線周波数パルスとの間の相対位相によって決定される。

【0059】

トレイン内のバンチおよびバンチトレイン全体のエネルギーは、高周波パルスの仕様、加速構造に供給する高周波パルスのプログラムされた振幅および位相によって変えることができる。したがって、ビームエネルギーは、バンチ間とバンチ内の両方のトレイン位置決めに使用することができる。好ましくは、各トレインおよびバンチの各トレイン内のエネルギーの変動は、ＦＬＡＳＨ時間スケール（５０ｍｓ未満）内で、横軸と縦軸の両方で指定された線量分布をプロファイリングするために同時に使用される。

【0060】

エネルギー変動は、最適な線量分布（各サブセクション内のエネルギーが高いほど、このサブセクションのビームは照射量をより深く送達する）を得るのに寄与し得る加速ビームの方向に沿ったさらなる自由度を提供する可能性があるため、エネルギー変調手段を増やすことは臨床的に興味深くなり得る。

【0061】

電荷変動手段は、好ましくは、トレインごとにバンチの数を変更することによって、および／またはバンチごとに電荷を変更することによって達成される。

【0062】

１つの実施形態では、加速電子ビームは、分離手段によって、複数のビームライン、好ましくは２つまたは３つのビームラインに分離され、各ビームラインは、所定の角度だけ分離されており、その後、前記ビームラインの各々を患者に向かって集束させて、標的体積上に５０ｍｓ未満、好ましくは１０ｍｓ未満、より好ましくは１ｍｓ未満の全体時間で到達させ、各ビームラインは、独立した強度変調手段をさらに含む。

【0063】

例えば、分離手段は、磁気分光計、無線周波数偏向器ベースの手段を使用することによるエネルギーベースの分離手段を含むリストの中から選択される。

【0064】

好ましくは、各ビームラインは、約１０％から約４０％異なるエネルギーを有する。複数のビームラインの場合、ビームライン選択エネルギー差は、ビームライン内のトレイン間のエネルギー範囲よりも大きい。

【0065】

有利には、ビームラインの各々は、独立した強度変調手段を備えている。これにより、各ビームの独立した強度変調が、標的体積に対する送達線量の必要とされる最適な共形性を得ることが可能になる。

【0066】

好ましくは、標的体積は、各ビームラインにおいて独立した強度変調を有する２つまたは３つのビームラインから照射される。好ましい実施形態では、強度変調手段は、電荷変動手段、エネルギー変動手段、偏向手段、および複数のビームラインの組み合わせを含む。この組み合わせは、３次元の強度変調を可能にする。最適な強度変調は、好ましくは、標的体積の画定および危険にさらされている近くの器官に応じて指定される。

【0067】

１つの実施形態では、加速電子ビームは、約３０ＭｅＶから約２５０ＭｅＶの間、好ましくは約５０ＭｅＶから約２５０ＭｅＶの間、より好ましくは約５０ＭｅＶから約１５０ＭｅＶの間の所定のエネルギーを有する。

【0068】

本発明はさらに、患者の腫瘍標的体積を治療するための方法であって、
－本発明によるデバイスを提供することと、
－前記放射線量を用いて、少なくとも約５０ｃｍ^３の標的体積、および／または患者の組織内の少なくとも約５ｃｍの深さに位置する標的体積を決定することと、
－標的体積寸法に一致するパターンを決定することであって、パターンはいくつかのサブセクションを含み、各サブセクションは、強度変調手段が標的体積の各部分によって受け取られる放射線量を設定することを可能にするように、標的体積の一部分に対応する、決定することと、
－所定のパターンに従って標的体積の部分内の放射線量の分布を変調するようにデバイスの強度変調手段を構成することと、
－所定のパターンに従って標的体積に放射線量を送達することであって、前記強度変調手段によって分配される前記放射線量は、約５０ｍｓ未満、好ましくは約１０ｍｓ未満、より好ましくは約１ｍｓ未満の全治療時間中、最大約２０Ｇｙ、好ましくは少なくとも最大約３０Ｇｙ、より好ましくは少なくとも最大約４０Ｇｙである、送達することと
を含む方法に関する。

【0069】

本発明は、ＦＬＡＳＨ条件（すなわち、５０ｍｓ未満）において送達される高度に共形である変調強度を有する高放射線量（すなわち、少なくとも２０Ｇｙ）を提供することを可能にする。

【0070】

本方法の特定の利点は、本明細書に説明する本発明のデバイスのものと同様であるため、ここでは繰り返さない。

【0071】

高い共形性とＦＬＡＳＨ条件との独特の組み合わせにより、最適な線量分布が得られる。本発明による治療は、あらゆる種類の腫瘍を治療するために使用することができる。

【0072】

有利には、強度変調ＦＬＡＳＨ療法は、高い共形性指数を有する１フラクションあたりの高線量を使用し、治療のための非常に少数のフラクション、例えば１から３フラクション、好ましくは１または２フラクションが、各患者に対し、全放射線量を送達すると予想される。

【0073】

１つの実施形態では、本方法は、
－強度変調手段を設定して、各トレインの電荷および／またはエネルギーに応じて電子バンチのトレインを分離することによって放射線量を変調することをさらに含む。

【0074】

１つの実施形態では、本方法は、
－各トレインの電荷を独立して設定し、各トレインをパターンの所定のサブセクションに向けて、標的体積内の放射線量の分布を変調する標的体積の対応する部分に到達させることを含む。

【0075】

１つの実施形態では、本方法は、
－各トレインのエネルギーを独立して設定し、各トレインをパターンの所定のサブセクションに向けて、標的体積を通る加速ビームの方向に沿って放射線量の分布を変調する標的体積の対応する部分に到達させることを含む。

【0076】

１つの実施形態では、本方法は、
－加速電子を分離手段によって複数のビームライン、好ましくは２つまたは３つのビームラインに分離することであって、各ビームラインは所定の角度だけ分離される、分離することと、その後、前記ビームラインの各々を患者に向かって集束させて、標的体積上に５０ｍｓ未満、好ましくは１０ｍｓ未満、より好ましくは１ｍｓ未満の全時間で到達させることであって、各ビームラインは独立した強度変調手段をさらに含む、到達させることと
を含む。

【0077】

好ましくは、パターンは、１ビームあたり５から１０の間のサブセクションを含み、各サブセクションは高線量強度を有する。

【0078】

好ましい実施形態では、治療は、
－１サブセクションあたり電子バンチの少なくとも１つのトレイン、好ましくは１サブセクションあたり電子バンチの１つまたは２つのトレインを投与することであって、１サブセクションあたりの各線量は、１サブセクションあたり最大約２０Ｇｙ、好ましくは１サブセクションあたり最大３０Ｇｙ、より好ましくは１サブセクションあたり最大４０Ｇｙに変調される、投与すること
を含む。

【0079】

本発明において、超高線量率放射線治療または超高線量率高線量照射とは、ＦＬＡＳＨ放射線療法またはＦＬＡＳＨ療法を意味する。ＦＬＡＳＨ放射線療法は、腫瘍に対する効果を損なわずに維持しながら、従来のＲＴ線量率と比較して健康な組織を温存する放射線療法治療として定義することができる。

【0080】

本明細書で使用する場合、「超高線量率放射線量」という用語は、患者の標的体積に送達される総線量を意味する。

【0081】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値または数値範囲に適用され、当業者が列挙された値と等価であると考える数値範囲、すなわちプラスまたはマイナス１０％を指す。例えば、「約１０ｃｍ」は、１０ｃｍ＋／－１０％、すなわち９．９ｃｍから１０．１ｃｍを指す。本発明において、線量は、患者に送達されるＧｙ単位の放射線量を指す。用量は、いくつかのフラクションで投与することができる。

【0082】

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、当技術分野でよく認識されており、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダ、および最も好ましくはヒトを含む哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、治療を必要とする患者または癌に罹患している患者である。しかしながら、他の態様では、患者は、正常な対象者であることができる。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成人および新生児の患者は、男性であろうと女性であろうと、カバーされることが意図されている。

【0083】

本明細書で使用する場合、「少なくとも最大Ｘ」という用語は、０より大きく、最大Ｘまでの値を意味する。

【0084】

本明細書で使用する場合、「電波パルス」という用語は、線形加速器で使用される電波のパルスを指す。線形加速器は、マイクロ波電力の電波パルスを使用して、放射線源からの放射線ビーム、例えば電子源からの電子ビームを加速する。例えば、これらの電波パルスは、約２５０ｎｓの長さであり、バーストモードでは１ｋＨｚの繰返し率、すなわち１ｍｓの周期で繰り返すことができる。例えば、マイクロ波の周波数はＸ帯、具体的には１２ＧＨｚであるが、Ｃ（５．７ＧＨｚ）またはＳ（３ＧＨｚ）帯であることもできる。

【0085】

本明細書で使用する場合、「放射パルス」という用語は、線形加速器の後の粒子のパルスを指す。各パルスは、少なくとも粒子バンチのトレイン、例えば、放射線ビームが電子ビームである場合には電子バンチを加速させる。例えば、粒子バンチは約１ｐｓの長さであり、１ｎｓごとに来るので、２５０ｎｓの電波パルスには２５０個の粒子バンチがある。各粒子バンチは１ｎＣの電荷を有し、２５００ｎＣの総電荷（コリメーション前）および１Ａのパルス中の平均電流を与える。

【0086】

本明細書で使用する場合、機能の前または後にある単語「手段」（単数または複数）は、単語「ユニット」または「モジュール」で置き換えることができる。例えば、「強度変調手段」は、「強度変調ユニット」または「強度変調モジュール」に置き換えることができる。

【0087】

本発明では、加速ビームは複数のトレインによって構成され、各トレインは複数のバンチを含み、各バンチは複数の粒子からなる。例えば、治療では、２０のトレインがあり、各トレインは３００のバンチを備え、各バンチは１ｎＣ（６．２×１０＾９電子に対応する１ナノクーロン）の電荷を有する。時間に関して、例えば、最小から最大まで、各バンチは、約１ｐｓの長さ（光速で０．３ｍｍ）であり、バンチ間に１ｎｓがある。この例では、３００バンチ／トレインでは、トレインは、したがって３００ｎｓの長さであり、２．５ｍｓごとに送達されると２０トレインが、５０ｍｓの治療時間にわたって患者に到達する。

【0088】

デバイスについて本明細書に説明する実施形態はまた、必要な変更を加えて本発明による方法に適用される。

【0089】

本発明は、１つの実施形態または実施形態の組み合わせを含むことができる。

【図面の簡単な説明】

【0090】

本発明のさらなる特定の利点および特徴は、添付の図面を参照する本発明の少なくとも１つの実施形態の以下の非限定的な説明からより明らかになるであろう。

【図1】本発明によるデバイスの第１の実施形態の全体外観図である。

【図2】本発明によるデバイスの第１の実施形態のビーム送達モジュールの詳細図である。

【図3】第１の実施形態によるデバイス内の強度変調手段を用いた線量分布の例を示す図である。

【図4】第１の実施形態によるデバイス内の強度変調手段を用いた線量分布の別の例を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0091】

本発明の詳細な説明は、一実施形態の任意の特徴を異なる実施形態の任意の他の特徴と有利な方法で組み合わせることができるため、本発明を非限定的な方法で説明することを意図している。

【0092】

図１および図２は、第１の実施形態による本発明によるデバイス１を表し、図１は全体概観図であり、図２はデバイスのビーム送達モジュールの詳細図である。

【0093】

デバイス１は、電子源２と、線形加速器３と、ビーム送達モジュール４とを備える。デバイス１は、放射線量を患者の標的体積５に送達するように構成される。

【0094】

放射線源２は、高電流電子源、特に高周波レーザ駆動光インジェクタである。

【0095】

線形加速器３は、高電流Ｘバンドリニアックである。リニアックは、３５ＭＶ／ｍのビーム負荷勾配で動作する８．５メートル長さの加速構造のパラメータを有する。リニアックは、２つの５０ＭＷピーク電力Ｘ帯域クライストロンおよび高周波パルス圧縮機によって電力供給される。

【0096】

図２は、ビーム送達モジュール４の詳細図である。ビーム送達モジュール４の役割は、患者の標的体積５まで電子源２からのビームを誘導することである。ビーム送達モジュール４は、分離手段６と強度変調手段７とを備える。

【0097】

加速ビームは、最初に、分離手段６によって２つの別個のビームライン８、９、すなわち高運動量ビームライン８および低運動量ビームライン９に分割される。

【0098】

この例では、分離手段６は、線形加速器３を出る加速ビームを２つの別個のビームラインに分離するためのスプリッタダイポール１０（分離磁石）である。スプリッタダイポール１０は、以下のパラメータを有する。
－サイズ：１０００ｍｍ×８５０ｍｍ×８００ｍｍ
－重量：３０００ｋｇ
－材質：鉄ヨーク、銅コイル
－屈曲角度：１２２度（低運動量ビームの場合）；６５．５度（高運動量ビームの場合）
－中心磁場：１．０Ｔ
－有効長：０．５５５ｍ（低運動量ビームの場合）；０．６６５ｍ（高運動量ビームの場合）

【0099】

次いで、分離手段６は、各ビームライン５、６上の１つのダイポール１１、１２、すなわち、高運動量ビームライン６上の高運動量のダイポール１１と、低運動量ビームライン９上の低運動量のダイポール１２とをさらに備える。

【0100】

高運動量のダイポール１１は、以下のパラメータを有する。
－サイズ：７００ｍｍ×７３５ｍｍ×４５０ｍｍ
－重量：１５００ｋｇ
－材質：鉄ヨーク、銅コイル
－屈曲角度：５４．５度
－中心磁場：０．９５Ｔ
－有効長：０．５ｍ
－電流：２２．４Ａ

【0101】

低運動量のダイポール１２は、以下のパラメータを有する。
－サイズ：７００ｍｍ×７３５ｍｍ×４５０ｍｍ
－重量：１５００ｋｇ
－材質：鉄ヨーク、銅コイル
－屈曲角度：９２．３度
－中心場：１．０９Ｔ
－有効長：０．５ｍ
－電流：２７．２Ａ

【0102】

デバイス１は、強度変調手段７をさらに備える。図１～図２に示す例では、強度変調手段７は、高運動量のダイポール１１および低運動量のダイポール１２それぞれの下流の各ビームライン８、９上に配置された偏向手段１３を備える。

【0103】

偏向手段１３は、走査磁石、好ましくは高速ランピング磁石、または以下のパラメータで高速フィールドランピングが可能な磁石である。
－サイズ：２９０ｍｍ×２０５ｍｍ×２０５ｍｍ
－重量：１５００ｋｇ
－材質：鉄ヨーク、銅コイル
－デューティサイクル：１０％
－集積磁場：０．０３４Ｔｍ
－最大偏向角：１００ｍｒａｄ
－有効長：０．３ｍ
－電流：５．６ｋＡ

【0104】

任意選択的に、強度変調手段６は、エネルギー変調手段（図示せず）をさらに備えることができる。例えば、エネルギー変調は、粒子バンチの各トレインの軌道を１％から５％の角度だけさらに偏向させることを意味する。

【0105】

図３および図４は、本発明を用いて達成することができる線量分布の２つの例を表す。

【0106】

図３は、本発明の説明された強度変調で得られた１００ＭｅＶビームの均一（一様）な線量分布プロファイルの例を示す。図３は、単一のビームラインによって生成された、標的体積内の１０ｃｍの深さにおける均一（一様）な線量分布のグラフを示す。この例では、ビームは１００ＭｅＶのエネルギーを有し、強度変調パターンは、それぞれ１０ｃｍ×３ｃｍの断面の５つの楕円形サブセクションを含む。１０Ｇｙの平均線量が標的体積の部分内に生成され、各部分は、８ｍｓごとに繰り返される０．３μｓの持続時間の５つのトレインを使用して、３２ｍｓの合計時間内に１０×１５ｃｍ２（断面）の面積を有する。グラフは、１０Ｇｙ（変調なし）が各サブセクションに送達される場合、５つの隣接するサブセクションの横方向の重ね合わせが合計して均一な総線量になることを示す。

【0107】

図４は、本発明の説明された強度変調で得られた１００ＭｅＶビームの不均一（非一様）な線量分布プロファイルの例を示す。図４は、単一のビームラインによって生成された標的体積内の１０ｃｍの深さにおける不均一（非一様）の線量分布のグラフを示す。この例では、ビームは１００ＭｅＶのエネルギーを有し、強度変調パターンは、それぞれ１０ｃｍ×３ｃｍの断面の５つの楕円形サブセクションを含む。１０Ｇｙの平均線量が標的体積の部分内に生成され、各部分は、８ｍｓごとに繰り返される０．３μｓの持続時間の５つのトレインを使用して、３２ｍｓの合計時間内に１０×１５ｃｍ２（断面）の面積を有する。図３とは対照的に、図４のグラフは、本発明の変調手段を使用して、各サブセクションの線量が左から右に異なるレベル、すなわち１１Ｇｙ、８Ｇｙ、１０Ｇｙ、９Ｇｙおよび１２Ｇｙに設定される場合、５つの隣接するサブセクションの横方向の重ね合わせは、＋／－２０％の範囲の強度変調線量分布になることを示している。他の変調パターンを生成するために、サブセクション電荷およびスポット形状は、規定の線量分布（このグラフの場合－１４０ｎＣ、１００ｎＣ、１２０ｎＣ、１１０ｎＣおよび１５０ｎＣ）を生成するように最適化される。

【0108】

実施形態をいくつかの実施形態と併せて説明してきたが、多くの代替形態、修正形態および変形形態が、適用可能な技術分野の当業者には明らかであると考えられるか、または明らかであることは明白である。したがって、本開示は、本開示の範囲内にあるすべてのそのような代替形態、修正形態、均等物および変形形態を包含することを意図している。これは、例えば、特に、使用可能な異なる装置に関する場合である。

【符号の説明】

【0109】

１ 第１の実施形態によるデバイス
２ 電子源
３ 線形加速器
４ ビーム送達モジュール
５ 患者の標的体積
６ 第１の高ビームライン
７ 低運動量ビームライン
８ 分離手段
９ 強度変調手段
１０ スプリッタダイポール
１１ 高運動量のダイポール
１２ 低運動量のダイポール
１３ 偏向手段

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】