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特表2023-543133シクロデキストリンによるコレステロール結晶塞栓症の治療方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-13
(54)【発明の名称】シクロデキストリンによるコレステロール結晶塞栓症の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/724 20060101AFI20231005BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20231005BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20231005BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20231005BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20231005BHJP
【ＦＩ】
A61K31/724
A61P3/06
A61P9/00
A61P29/00
A61P13/12
A61P17/00
A61P7/00
A61P37/02
A61P3/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023513682
(86)(22)【出願日】2021-08-27
(85)【翻訳文提出日】2023-04-17
(86)【国際出願番号】 US2021048072
(87)【国際公開番号】W WO2022047241
(87)【国際公開日】2022-03-03
(31)【優先権主張番号】63/071,222
(32)【優先日】2020-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
３．ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ
(71)【出願人】
【識別番号】523066141
【氏名又は名称】ベレン セラピューティクス ピー．ビー．シー．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】カーウィン，ダイアナ
(72)【発明者】
【氏名】カム，ジェイソン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA20
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA51
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZC21
4C086ZC33
(57)【要約】
本明細書では、個体における循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズの低減方法、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させる方法が開示される。本明細書では、個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／またはその症状の治療方法がさらに開示される。上記方法は、概括的には、上記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することを含む。本明細書では、治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物がさらに提供される。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の、量の低減方法、サイズの低減方法、ならびに／または形状を変化させる方法であって、前記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与し、それによって前記個体における循環コレステロール結晶の量を低減する、前記結晶のサイズを低減する、ならびに／または前記結晶の形状を変化させることを含む、前記方法。
【請求項2】
前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズが、前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与以前の前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または５０％超えて低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズが平均サイズまたは最大サイズである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項4】
前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量が、前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与以前の前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または５０％超えて低減される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記循環コレステロール結晶の量が循環コレステロール結晶の濃度である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記循環コレステロール結晶が、血液、血漿、または血清中に存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
治療により、前記個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）の発生頻度または重症度を低減する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくは1つ以上のその症状の治療方法であって、前記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与し、それによって前記個体における前記コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくは1つ以上のその症状を治療することを含む、前記方法。
【請求項9】
前記治療することが、前記個体における循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズを低減することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズが、最大サイズまたは平均サイズである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記治療することが、前記個体における循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量を低減することを含む、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量が循環コレステロール結晶の濃度である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記治療することが、前記個体における循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の形状を変化させることを含む、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記治療することが前記個体における炎症を低減することを含む、請求項８～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記炎症がサイトカインタンパク質レベル及び／またはＲＮＡレベルによって判定される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記治療することが前記個体における腎機能を改善することを含む、請求項８～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記治療することが前記個体における皮膚科学的症状を改善することを含む、請求項８～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記治療することが前記個体における好酸球増加症を改善することを含む、請求項８～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記治療することが前記個体における血液学的異常を改善することを含む、請求項８～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記治療することが前記個体における補体レベルを改善することを含む、請求項８～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記治療することが前記個体におけるタンパク尿を改善することを含む、請求項８～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記治療有効量が約５０ｍｇ／ｋｇ～約２，５００ｍｇ／ｋｇである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記治療有効量が約４ｇ～約２５０ｇである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記治療有効量が、約０．０１ｍＭ～約３ｍＭの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの血清、血漿、及び／または全血濃度を達成するのに十分な量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記治療有効量が、前記投与後に、前記個体における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／または全身レベルを、前記投与以前と比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記１種以上のオキシステロールが、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール、２７－ヒドロキシコレステロール、またはその両方である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記治療有効量が、前記投与後に、前記投与以前と比較して血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）を少なくとも約１０％増加させるのに有効な量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記治療有効量が、前記投与後に、前記投与以前と比較してＡＢＣＡ１及び／またはＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰ非経口グレード、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ非経口グレード、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ－ＬＢ非経口グレード、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ５ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、Ｔｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）Ｃｙｃｌｏ（商標）、及びＶＴＳ－２７０／アドラベタデクスからなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記個体が１つ以上のＣＣＥのリスク因子を有している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記１つ以上のＣＣＥのリスク因子が、介入性血管処置、介入性の診断上の処置、心血管手術、心血管疾患（例えば、冠動脈疾患、アテローム硬化性心血管疾患）、大動脈瘤、大動脈プラーク、高血圧、真性糖尿病、高脂血症、喫煙、男性であること、年齢、炎症の増加（例えば、血清（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇）、抗凝固治療、血栓溶解治療、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記個体がＣＣＥと関連する１つ以上の分析検査結果を得ている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＣＣＥと関連する１つ以上の分析検査結果が、血清クレアチニンの上昇、白血球増加症、好酸球増加症、貧血、血小板減少症、低補体血症、赤血球沈降速度の上昇、（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇、フィブリノーゲンレベルの上昇、好酸球尿症、タンパク尿、血尿、異常な肝酵素、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記個体が少なくとも３０歳である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
前記個体がヒトである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記投与することが、（ｉ）第１の時点で、前記個体に治療上有効な第１の用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することと、
（ｉｉ）第２の時点で、前記個体に治療上有効な第２の用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することと
をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記第２の時点が前記第１の時点の、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間後である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記投与することが静脈内投与による、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の、量を低減する、サイズを低減する、ならびに／または形状を変化させるのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項40】
個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／またはその症状を治療するのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項41】
前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量が、前記個体に前記医薬組成物を投与した後に、前記個体における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／もしくは全身レベルを少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である、請求項３９または４０に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記１種以上のオキシステロールが、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール、２７－ヒドロキシコレステロール、またはその両方である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量が、前記個体に前記医薬組成物を投与した後に、前記個体における血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）を少なくとも約１０％増加させるのに有効な量である、請求項３９～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量が、前記個体に前記医薬組成物を投与した後に、前記個体におけるＡＢＣＡ１及び／またはＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である、請求項３９～４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
単回投与用に製剤化された、請求項３９～４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
静脈内投与用に製剤化された、請求項３９～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
（ａ）１つ以上の容器と、（ｂ）前記１つ以上の容器内に収納された請求項３９～４６のいずれか１項に記載の医薬組成物と
を備える、キット。
【請求項48】
（ｃ）個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の、量を低減する、サイズを低減する、及び／または、形状を変化させる、ならびに／あるいは個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくは1つ以上のその症状を治療するための前記医薬組成物の使用説明書をさらに備える、請求項４７に記載のキット。
【請求項49】
前記１つ以上の容器の少なくとも１つが静脈内注入バッグである、請求項４７または４８に記載のキット。
【請求項50】
前記１つ以上の容器が、前記医薬組成物と、１種以上のさらなる活性医薬品成分とを収納した単一の容器を含む、請求項４７～４９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項51】
前記１つ以上の容器が、前記医薬組成物を収納した第１の容器と、１種以上のさらなる活性医薬品成分を収納した第２の容器とを含む、請求項４７～５０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項52】
静脈内注入バッグ、カテーテル、チューブ、針、注射器、溶液、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される１種以上のさらなる構成要素をさらに備える、請求項４７～５１のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は２０２０年８月２７日出願の米国仮出願第６３／０７１，２２２号の利益を主張し、上記出願はその全体が本明細書に援用される。
本出願は２０２０年８月２７日出願の米国仮出願第６３／０７１，２２２号の利益を主張し、上記出願はその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）（「アテローム塞栓症」、「アテローム塞栓症候群」、または「コレステロール塞栓症候群」とも呼ばれる）は、多くの場合アテローム性動脈硬化症のプラークの破壊に起因する大血管（例えば、大動脈）から末梢循環へのコレステロール結晶の飛散、及びそれがより細い動脈や他の血管の閉塞を引き起こすことによって生じると考えられる全身性疾患である。ＣＣＥには、腎臓、皮膚、中枢神経系、腸、及び眼の症状を含むさまざまな臨床症状がある。ＣＣＥは、最も一般的には、血管が関与する医療処置の合併症など、医原性であると考えられている。但し、一部の患者（例えば、進行したアテローム性動脈硬化症の患者）においては、ＣＣＥは自然に発生する場合もある。ＣＣＥの予後を変えることが明らかになっている公知の治療法は存在しない。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の発量及び／もしくはサイズを低減する、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させることによって、ＣＣＥの原因である病理学的機序に対する重要で有益な効果を有する可能性があることを示唆する前臨床データがある。したがって、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、ＣＣＥ及びその症状の新規な治療の選択肢を提供する可能性がある。
【発明の概要】
【0003】
コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／またはその症状の効果的な治療が必要とされている。本開示はこの満たされていないニーズに対処するものである。
【0004】
一態様において、個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の量の低減方法、上記結晶及び／もしくは血餅のサイズの低減方法、ならびに／または上記結晶及び／もしくは血餅の形状を変化させる方法であって、上記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与し、それによって上記個体における循環コレステロール結晶の量を低減する、上記結晶のサイズを低減する、ならびに／または上記結晶の形状を変化させることを含む、上記方法が提供される。場合により、上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズは、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与以前の上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または５０％超えて低減される。場合により、上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズは平均サイズまたは最大サイズである。場合により、上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与以前の上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または５０％超えて低減される。場合により、上記循環コレステロール結晶の量は循環コレステロール結晶の濃度である。場合により、上記循環コレステロール結晶は、血液、血漿、または血清中に存在する。場合により、治療することは、上記個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）の発生頻度または重症度を低減する。
【0005】
別の態様において、個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくは1つ以上のその症状の治療方法であって、上記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与し、それによって上記個体における上記コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくは1つ以上のその症状を治療することを含む、上記方法が提供される。場合により、上記治療することは、上記個体における循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズを低減することを含む。場合により、上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅のサイズは、最大サイズまたは平均サイズである。場合により、上記治療することは、上記個体における循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量を低減することを含む。場合により、上記循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の量は循環コレステロール結晶の濃度である。場合により、上記治療することは、上記個体における循環コレステロール結晶及び／またはコレステロール結晶を含む血餅の形状を変化させることを含む。場合により、上記治療することは上記個体における炎症を低減することを含む。場合により、上記炎症はサイトカインタンパク質レベル及び／またはＲＮＡレベルによって判定される。場合により、上記治療することは上記個体における腎機能を改善することを含む。場合により、上記治療することは上記個体における皮膚科学的症状を改善することを含む。場合により、上記治療することは上記個体における好酸球増加症を改善することを含む。場合により、上記治療することは上記個体における血液学的異常を改善することを含む。場合により、上記治療することは上記個体における補体レベルを改善することを含む。場合により、上記治療することは上記個体におけるタンパク尿を改善することを含む。
【0006】
場合により、上記治療有効量は約５０ｍｇ／ｋｇ～約２，５００ｍｇ／ｋｇである。場合により、上記治療有効量は約４ｇ～約２５０ｇである。場合により、上記治療有効量は、約０．０１ｍＭ～約３ｍＭの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの血清、血漿、及び／または全血濃度を達成するのに十分な量である。場合により、上記治療有効量は、上記投与後に、上記個体における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／または全身レベルを、投与以前と比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である。場合により、上記１種以上のオキシステロールは、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール、２７－ヒドロキシコレステロール、またはその両方である。場合により、上記治療有効量は、上記投与後に、上記投与以前と比較して血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）を少なくとも約１０％増加させるのに有効な量である。場合により、上記治療有効量は、上記投与後に、上記投与以前と比較してＡＢＣＡ１及び／またはＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である。場合により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰ非経口グレード、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ非経口グレード、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ－ＬＢ非経口グレード、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ５ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、Ｔｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）Ｃｙｃｌｏ（商標）、及びＶＴＳ－２７０／アドラベタデクスからなる群より選択される。場合により、上記個体は１つ以上のＣＣＥのリスク因子を有している。場合により、上記１つ以上のＣＣＥのリスク因子は、介入性血管処置、介入性の診断上の処置、心血管手術、心血管疾患（例えば、冠動脈疾患、アテローム硬化性心血管疾患）、大動脈瘤、大動脈プラーク、高血圧、真性糖尿病、高脂血症、喫煙、男性であること、年齢、炎症の増加（例えば、血清（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇）、抗凝固治療、血栓溶解治療、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。場合により、上記個体はＣＣＥと関連する１つ以上の分析検査結果を得ている。場合により、上記ＣＣＥと関連する１つ以上の分析検査結果は、血清クレアチニンの上昇、白血球増加症、好酸球増加症、貧血、血小板減少症、低補体血症、赤血球沈降速度の上昇、（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇、フィブリノーゲンレベルの上昇、好酸球尿症、タンパク尿、血尿、異常な肝酵素、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。場合により、上記個体は少なくとも３０歳である。場合により、上記個体ヒトである。場合により、上記投与することは、（ｉ）第１の時点で、上記個体に治療上有効な第１の用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することと、（ｉｉ）第２の時点で、上記個体に治療上有効な第２の用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することとをさらに含む。場合により、第２の時点は、第１の時点の少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間後である。場合により、上記投与することは静脈内投与による。
【0007】
別の態様において、個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の量を低減する、上記結晶及び／もしくは血餅のサイズを低減する、ならびに／または上記結晶及び／もしくは血餅の形状を変化させるのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。さらに別の態様において、個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／またはその症状を治療するのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。場合により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量は、上記個体に上記医薬組成物を投与した後に、上記個体における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／もしくは全身レベルを少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である。場合により、上記１種以上のオキシステロールは、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール、２７－ヒドロキシコレステロール、またはその両方である。場合により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量は、上記個体に上記医薬組成物を投与した後に、上記個体における血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）を少なくとも約１０％増加させるのに有効な量である。場合により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量は、上記個体に上記医薬組成物を投与した後に、上記個体におけるＡＢＣＡ１及び／またはＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量である。場合により、上記医薬組成物は単回投与用に製剤化されている。場合により、上記医薬組成物は静脈内投与用に製剤化されている。
【0008】
さらに別の態様において、（ａ）１つ以上の容器と、（ｂ）上記１つ以上の容器内に収納された前述のいずれか１種の医薬組成物とを備えるキットが提供される。場合により、上記キットは、（ｃ）個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の量を低減する、上記結晶及び／もしくは血餅のサイズを低減する、及び／または上記結晶及び／もしくは血餅の形状を変化させる、ならびに／あるいは個体におけるＣＣＥまたは1つ以上のその症状を治療するための上記医薬組成物の使用説明書をさらに備える。場合により、上記１つ以上の容器の少なくとも１つは静脈内注入バッグである。場合により、上記１つ以上の容器は、上記医薬組成物と、１種以上のさらなる活性医薬品成分とを収納した単一の容器を含む。場合により、上記１つ以上の容器は、上記医薬組成物を収納した第１の容器と、１種以上のさらなる活性医薬品成分を収納した第２の容器とを含む。場合により、上記キットは、静脈内注入バッグ、カテーテル、チューブ、針、注射器、溶液、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される１種以上のさらなる構成要素をさらに備える。
【0009】
別の態様において、個体における循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズの低減方法、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させる方法であって、上記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与し、それによって上記個体における循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズを低減する、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させることを含む、上記方法が提供される。場合により、上記循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上）低減される。場合により、上記循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上）低減される。場合により、上記治療により、上記個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）の発生頻度または重症度が低減される。
【0010】
別の態様において、個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／または１つ以上のその症状の治療方法であって、上記個体に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与し、それによって上記個体における上記ＣＣＥ及び／または１つ以上のその症状を治療することを含む、上記治療方法が提供される。場合により、上記治療することは、対象における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズならびに／または量を低減することを含む。場合により、上記循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上）低減される。場合により、上記循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上）低減される。場合により、上記治療することによって、循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の形状を変化させる。場合により、上記治療することによって、（例えば、サイトカインタンパク質レベル及び／またはＲＮＡレベルなどによって判定される）炎症が、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の炎症のレベルと比較して減少する。場合により、上記治療することによって、腎機能が、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の腎機能と比較して改善される。場合により、上記治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、皮膚科学的症状が改善される。場合により、上記治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、好酸球増加症が改善される。場合により、上記治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、血液学的異常が改善される。場合により、上記治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、補体レベルが改善される。場合により、上記治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、タンパク尿症が改善される。
【0011】
先行態様のいずれか１つにおいて、治療有効量は約５０ｍｇ／ｋｇ～約２，５００ｍｇ／ｋｇである。先行態様のいずれか１つにおいて、上記治療有効量は約４ｇ～約２５０ｇである。先行態様のいずれか１つにおいて、上記治療有効量は、約０．０１ｍＭ～約３ｍＭの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの血清、血漿、及び／または全血濃度を達成するのに十分な量である。先行態様のいずれか１つにおいて、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰ非経口グレード、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ非経口グレード、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ－ＬＢ非経口グレード、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ５ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、Ｔｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）Ｃｙｃｌｏ（商標）、及びＶＴＳ－２７０／アドラベタデクスからなる群より選択される。先行態様のいずれか１つにおいて、上記対象は１つ以上のＣＣＥのリスク因子を有している。場合により、上記１つ以上のＣＣＥのリスク因子は、介入性血管処置、介入性の診断上の処置、心血管手術、心血管疾患（例えば、冠動脈疾患、アテローム硬化性心血管疾患）、大動脈瘤、大動脈プラーク、高血圧、真性糖尿病、高脂血症、喫煙、男性であること、年齢、炎症の増加（例えば、血清（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇）、抗凝固治療、及び血栓溶解治療からなる群より選択される。先行態様のいずれか１つにおいて、上記対象はＣＣＥと関連する１つ以上の分析検査結果を得ている。場合により、上記ＣＣＥと関連する１つ以上の分析検査結果は、血清クレアチニンの上昇、白血球増加症、好酸球増加症、貧血、血小板減少症、低補体血症、赤血球沈降速度の上昇、（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇、フィブリノーゲンレベルの上昇、好酸球尿症、タンパク尿、血尿、及び異常な肝酵素からなる群より選択される。先行態様のいずれか１つにおいて、上記個体は、少なくとも３０歳（例えば、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳、少なくとも９０歳）である。先行態様のいずれか１つにおいて、上記個体はヒトである。先行態様のいずれか１つにおいて、上記投与することは、（ｉ）第１の時点で、上記個体に治療上有効な第１の用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することと、（ｉｉ）第２の時点で、上記個体に治療上有効な第２の用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することとをさらに含む。先行態様のいずれか１つにおいて、第２の時点は、第１の時点の少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間後である。先行態様のいずれか１つにおいて、上記投与することは静脈内投与による。
【0012】
別の態様において、個体における循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量ならびに／またはサイズを低減する、及び／または上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させるのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【0013】
別の態様において、個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくはその症状を治療するのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【0014】
先行態様のいずれか１つにおいて、上記医薬組成物は単回投与用に製剤化されている。先行態様のいずれか１つにおいて、上記医薬組成物は静脈内投与用に製剤化されている。
【0015】
援用
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの個別の刊行物、特許、または特許出願が援用されることが具体的且つ個別に示されているのと同様に、本明細書に援用される。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれの個別の刊行物、特許、または特許出願が援用されることが具体的且つ個別に示されているのと同様に、本明細書に援用される。
【0016】
本開示の新規な特徴は添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。本開示の特徴及び利点は、本開示の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び以下の添付の図面を参照することによって、より深く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1A】本開示の実施形態に係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象から得られた血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）の非限定的な例を示す図である。
【図1B】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象から得られた血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）の非限定的な例を示す図である。
【図2A】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象から得られた血漿中の総コレステロールレベルの非限定的な例を示す図である。
【図2B】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象から得られた血漿中のオキシステロールレベルの非限定的な例を示す図である。
【図2C】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象から得られた血漿中のオキシステロールレベルの非限定的な例を示す図である。
【図3A】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象における、ＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡレベルの非限定的な例を示す図である。
【図3B】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象における、ＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルの非限定的な例を示す図である。
【図3C】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象における、ＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡレベルの非限定的な例を示す図である。
【図3D】本開示の実施形態係る、漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた男性のヒト対象における、ＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルの非限定的な例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本明細書では、個体（例えば、ヒト）における循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズの低減方法、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させる方法が開示される。場合により、上記方法は、（例えば、コレステロール結晶塞栓、コレステロール結晶血餅、コレステロール結晶／タンパク質血餅、コレステロール結晶／ＤＮＡ血餅（例えば、細胞外トラップ）などによる小血管の閉塞を予防することにより）コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）を治療することを含む。場合により、上記方法は、ＣＣＥの1つ以上の症状及び／もしくは臨床症状を治療することを含む。場合により、上記方法は、例えばＣＣＥに起因するさまざまな器官ならびに／または組織の虚血を治療することを含む。概括的には、本明細書で提供される方法は、治療有効量のシクロデキストリンを、それを必要とする対象（例えば、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）のレベルが高い対象）に投与することを含む。特定の態様において、上記シクロデキストリンは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
【0019】
いくつかの実施形態において、本明細書では、個体（例えば、ヒト）における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の発生の予防方法または上記発生のリスクの低減方法が開示される。本明細書では、個体（例えば、ヒト）における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズの増加の予防方法または上記増加のリスクの低減方法、ならびに／あるいは上記結晶（及び／または血餅）の形状を変化させる方法がさらに開示される。場合により、上記方法は、（例えば、コレステロール結晶塞栓、コレステロール結晶血餅、コレステロール結晶／タンパク質血餅、コレステロール結晶／ＤＮＡ血餅（例えば、細胞外トラップ）などによる小血管の閉塞を予防するもしくは上記閉塞のリスクを低減することにより）コレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）を予防するまたはその発症のリスクを低減することを含む。場合により、上記方法は、ＣＣＥの症状及び／もしくは臨床症状を予防することまたはその発症のリスクを低減することを含む。場合により、上記方法は、例えばＣＣＥ（及び／またはその症状もしくは臨床症状、例えば腎傷害、アテローム塞栓性腎疾患（ＡＲＤ））に起因するさまざまな器官ならびに／または組織の虚血を予防するあるいは上記虚血のリスクを低減することを含む。概括的には、本明細書で提供される方法は、治療有効量のシクロデキストリンを、それを必要とする対象に（例えば予防的に、例えばＣＣＥを発症するリスクのある対象に）投与することを含む。特定の態様において、上記シクロデキストリンは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
【0020】
いくつかの実施形態において、本明細書では心血管疾患の治療方法が開示される。場合により、上記心血管疾患は、アテローム硬化性心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化に起因するまたはアテローム性動脈硬化が関与する心血管疾患）である。上記アテローム硬化性心血管疾患は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、脳卒中、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、アテローム性動脈硬化に起因する慢性腎疾患（ＣＫＤ）、アテローム性動脈硬化に起因する末期腎疾患（ＥＳＫＤ）、アテローム性動脈硬化に起因する急性腎不全、アテローム硬化性腎血管疾患（ＡＲＶＤ）、腎動脈狭窄、大動脈瘤、突発性末梢性心房高血圧症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｔｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、勃起不全、間欠性跛行、及び／または術後もしくは医原性動脈疾患のいずれか１種であってよい。場合により、ＰＡＤは下肢動脈疾患を含む。場合により、上記方法は、アテローム性動脈硬化症の治療及び／または予防を含む。場合により、上記方法は、（例えば、欧州心臓病学会によって定義される）急性冠症候群（ＡＣＳ）もしくは慢性冠症候群（ＣＣＳ）である、ＡＣＳもしくはＣＣＳである疑いがある、またはＡＣＳもしくはＣＣＳを発症するリスクがある対象を治療することを含む。いくつかの態様において、上記方法は、治療有効量のシクロデキストリンを、それを必要とする対象（例えば、心血管疾患（例えば、アテローム硬化性心血管疾患）である、心血管疾患である疑いがある、または心血管疾患を発症するリスクがある対象）に投与することを含んでいてもよい。場合により、上記治療有効量は、上記対象における１種以上のステロール及び／もしくはオキシステロールの循環レベルならびに／または全身レベルを、ベースライン（例えば、シクロデキストリンによる治療以前）と比較して上昇させるのに有効な量である。特定の態様において、上記シクロデキストリンは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
【0021】
以下の用語について、当業者によるこれらの用語の理解に加えて、本明細書で使用される該用語の意味を説明するために論じる。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって明確な指示がなされない限り、複数の指示対象を含む。本特許請求の範囲は、いずれの任意選択の要素も除外するように起草することができることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の構成要素の記述または「否定的な」限定の使用に関連して、「単独で」、「のみ」などの排他的な用語の使用に関する前提条件としての役割を果たすことを意図する。
【0022】
本明細書では、用語「約」＋数は、当該の数±当該の数の１０％を指す。用語「約」＋範囲は、当該の範囲－最低値の１０％且つ＋最大値の１０％を指す。
【0023】
本明細書では、用語「対象」、「個体」、及び「患者」は同義で使用される。これらのいずれの用語も、医療専門家（例えば、医師、看護師、医師の助手、看護助手、ホスピス職員）の管理を要すると解釈されるべきものではない。本明細書では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒトまたは非ヒト動物）及び非哺乳動物を含む任意の動物であってよい。一実施形態において、上記対象はヒトである。
【0024】
本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」、及び他の文法上の等価物は、疾患または疾病の１つ以上の症状の根本的な原因を改善または予防すること；疾患または疾病の１つ以上の症状を緩和、軽減、または改善すること；疾患または疾病の１つ以上の症状の出現、重症度、もしくは頻度を改善、予防、または低減すること；疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の発症を阻止する、疾患または疾病を緩和する、疾患または疾病の退行を生じさせる、疾患または疾病によって生じる状態を緩和する、あるいは疾患もしくは疾病の症状を予防的及び／または治療的のいずれかで抑制することを含む。本明細書に開示の治療方法は、本明細書に記載の任意の適応症の治療のための、本明細書に提供される（例えば、医薬）組成物の使用の開示を含み、本明細書に記載の任意の適応症の治療における使用のための、本明細書に提供される（例えば、医薬）組成物の開示を含む。
【0025】
用語「薬学的に許容される」とは、一般に、安全、無毒で、且つ生物学的にも他の点からも望ましくないものではなく、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容される、医薬組成物を調製するのに有用な材料の属性を意味する。「薬学的に許容される」とは、上記化合物の生物学的活性または特性を抑止せず、且つ比較的非毒性である、担体または希釈剤などの材料を指す場合があり、例えば、上記材料は、望ましくない生物学的影響を生じるまたは当該材料が含まれる本組成物の成分のいずれかと有害な形態で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【0026】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬品の製剤化に使用される、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、防腐剤、または滑沢剤などの、治療上の活性を有さず、且つ投与を受けた対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分をいう。
【0027】
本明細書で使用される用語「有効量」または「治療有効量」とは、治療の対象である疾患もしくは疾病の１つ以上の症状をある程度緩和するか、または治療の対象である疾患もしくは疾病の根本的な原因を低減する、投与される薬剤あるいは化合物の十分な量をいう。いくつかの実施形態において、その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減及び／または緩和、あるいは生物学系の任意のその他の所望する変化である。例えば、治療上の使用に関する「有効量」は、疾患の症状または疾患の根本的な原因を、（例えば、過度の有害な副作用なしに）臨床上有意に減少させるのに要する、本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、任意の個々のケースにおける適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技法を使用して決定される。用語「治療有効量」は、例えば、予防有効量を含む。本明細書に開示の化合物の「有効量」は、（例えば、過度の有害な副作用なしに）所望の効果または治療上の改善を達成するのに有効な量であってよい。本明細書に開示の化合物の「有効量」は、１つ以上の所望の転帰を達成するのに有効な量であってよい。場合により、「有効量」または「治療有効量」は、本組成物の代謝、当該の対象の年齢、体重、全身状態、該対象が服用している可能性のある併用薬、治療の対象である疾病、治療の対象である疾病の重症度、及び処方医の判断の違いに起因して、対象毎に変化することを理解する必要がある。場合により、治療の対象である疾患または疾病はＣＣＥである。場合により、治療の対象である疾患または疾病は、ＣＣＥに関連するもしくはＣＣＥに起因する疾患または疾病である。
【0028】
コレステロール結晶塞栓症及びその症状の治療方法
【0029】
本明細書の実施例１～３は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けたヒト対象における、血漿のコレステロール結晶溶解能の増加、オキシステロールレベルの上昇、ならびにＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルの上昇を実証するデータを示している。上記データは、本明細書に記載のように、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンをコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）を治療するために使用することができることを示唆している。
【0030】
したがって、本明細書では、（例えば、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズを低減すること、ならびに／あるいは循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の形状を変化させることによる）ＣＣＥまたはその症状及び／もしくは臨床症状を有する、上記を有する疑いがある、あるいは上記を発症するリスクがある対象の治療方法が開示される。場合により、上記ＣＣＥの症状及び／または臨床症状は、１つ以上のＣＣＥの皮膚症状である。上記１つ以上のＣＣＥの皮膚症状としては、限定はされないが、網状皮斑（例えば、皮膚の紫色の変色）、チアノーゼ（例えば、血液の循環不良または酸素化不足に起因する皮膚の青みがかった変色）、壊疽（例えば、血流の欠如に起因する体組織の死）、皮膚潰瘍、紫斑、紅斑性結節（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ ｎｏｄｕｌｅｓ）、及び青趾症候群が挙げられる。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状はアテローム塞栓性腎疾患である。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状は１つ以上のＣＣＥの腎症状である。上記１つ以上のＣＣＥの腎症状としては、限定はされないが、急性腎傷害、亜急性腎傷害、慢性腎傷害、悪性高血圧、糸球体腎炎、末期腎疾患、腎同種移植片機能障害、及び腎梗塞が挙げられる。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状は１つ以上のＣＣＥの消化管症状である。上記１つ以上のＣＣＥの消化管症状としては、限定はされないが、腹痛、下痢、出血、腸虚血、腸梗塞、腸穿孔、壊死性膵炎、限局性肝細胞壊死、及び無石胆嚢炎が挙げられる。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状は１つ以上のＣＣＥの中枢神経系症状である。上記１つ以上のＣＣＥの中枢神経系症状としては、限定はされないが、頭痛、めまい、錯乱、記憶喪失、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳梗塞、脊髄梗塞、不全対麻痺、及び単神経障害が挙げられる。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状は１つ以上のＣＣＥの眼症状である。上記１つ以上のＣＣＥの眼症状としては、限定はされないが、一過性黒内障、眼痛、かすみ目、及びホレンホルスト斑が挙げられる。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状は、心筋梗塞、副腎機能不全、陰茎壊死、筋炎、横紋筋融解症、脾臓梗塞、及び肺胞出血のうちの１種以上である。場合により、上記ＣＣＥの症状または臨床症状は、限定はされないが、発熱、疲労、食欲不振、体重減少、及び筋肉痛のうちの１種以上である。
【0031】
場合により、本明細書に記載のように対象を治療することは、上記対象における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）を低減する。場合により、上記循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上）低下する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することは、上記対象における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）を低減する。場合により、循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の循環（例えば、血液、血清、血漿）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上）低下する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することは、上記対象における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の溶解につながる。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、循環コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の形状が変化する。場合により、上記対象における循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロールを含む血餅）の数及び／またはサイズを低減すること、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させることは、上記対象におけるＣＣＥを改善するまたは軽減する。場合により、上記対象における循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロールを含む血餅）の数及び／またはサイズを低減すること、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させることは、上記対象におけるＣＣＥの１つ以上の症状及び／もしくは臨床症状を改善するまたは軽減する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、（例えば、サイトカインタンパク質レベル及び／またはＲＮＡレベルなどによって判定される）炎症が、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の炎症のレベルと比較して減少する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、腎機能が、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の腎機能と比較して改善する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、皮膚科学的症状が改善する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、好酸球増加症が改善する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、血液学的異常が改善する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、補体レベルが改善する。場合により、本明細書に記載のように対象を治療することによって、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、タンパク尿症が改善する。
【0032】
さまざまな態様において、上記方法は、対象（ＣＣＥ及び／もしくはＣＣＥに関連する１種以上の疾患または疾病を有する、上記を有することが疑われる、または上記を発症するリスクがある）にシクロデキストリンを投与することを含む。シクロデキストリンは、α－１，４グリコシド結合によって連結されたグルコースサブユニットの環（例えば、マクロ環）からなる環状オリゴ糖のファミリーである。シクロデキストリンは環構造中に多数のグルコースモノマーを含む。一般的なシクロデキストリンとしては、α－シクロデキストリン（６個のグルコースモノマーからなる）、β－シクロデキストリン（７個のグルコースモノマーからなる）、γ－シクロデキストリン（８個のグルコースモノマーからなる）、及びδ－シクロデキストリン（９個のグルコースモノマーからなる）が挙げられる。上記環構造の外側部分は親水性であり、上記環構造の内部空洞は疎水性であり、したがってシクロデキストリンは一般に（例えば、上記親水性の外側に起因して）水溶性であり、且つ（例えば、上記疎水性の空洞に起因して）上記空洞中に疎水性分子を取り込むことが可能である。親シクロデキストリンの水溶性は限定的であり、そのため、数種の化学的に修飾されたシクロデキストリンが合成されており、該修飾シクロデキストリンにおいては、ヒドロキシル基が他の化学部分で置換され、例えば溶解度を向上させている。さまざまな態様において、本明細書で提供される方法は、シクロデキストリンを、それを必要とする（例えば、増大した量の循環コレステロール結晶（ならびに／またはコレステロール結晶を含む血餅）を有する；例えば、ＣＣＥを有する、ＣＣＥを有することが疑われる、またはＣＣＥを発症するリスクがある）対象（例えば、ヒト）に投与することを含む。場合により、上記対象は、（例えば、アテローム硬化性プラークの破壊後に）循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）を有する、それを有することが疑われる、またはそれが発生するリスクがある、あるいは循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）のレベルが高い、レベルが高いことが疑われる、または高いレベルが発生するリスクがある。
【0033】
特定の実施形態において、上記シクロデキストリンは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。場合により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰ非経口グレード（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ， ＃３４６１１４；ｒｏｑｕｅｔｔｅ．ｃｏｍ／－／ｍｅｄｉａ／ｒｏｑｕｅｔｔｅ－ｓｈａｒｅｐｏｉｎｔ－ｌｉｂｒａｒｉｅｓ／ｓｄｏｌ＿ｐｒｏｄｕｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｈｅｅｔ／ｒｏｑｕｅｔｔｅ＿ｑｕａｌｉｔｙ＿ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｈｅｅｔ＿ｋｌｅｐｔｏｓｅ－ｈｐ－ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ－ｇｒａｄｅ＿５０＿３４６１１４＿ｅｎ．ｐｄｆでアクセス可能（２０２０年８月２６日現在））、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ非経口グレード（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ， ＃３４６１１１；ｒｏｑｕｅｔｔｅ．ｃｏｍ／－／ｍｅｄｉａ／ｒｏｑｕｅｔｔｅ－ｓｈａｒｅｐｏｉｎｔ－ｌｉｂｒａｒｉｅｓ／ｓｄｏｌ＿ｐｒｏｄｕｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｈｅｅｔ／ｒｏｑｕｅｔｔｅ＿ｑｕａｌｉｔｙ＿ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｈｅｅｔ＿ｋｌｅｐｔｏｓｅ－ｈｐｂ－ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ－ｇｒａｄｅ＿５０＿３４６１１１＿ｅｎ．ｐｄｆでアクセス可能（２０２０年８月２６日現在））、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ－ＬＢ非経口グレード（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ， ＃３４６１１５；ｒｏｑｕｅｔｔｅ．ｃｏｍ／－／ｍｅｄｉａ／ｒｏｑｕｅｔｔｅ－ｓｈａｒｅｐｏｉｎｔ－ｌｉｂｒａｒｉｅｓ／ｓｄｏｌ＿ｐｒｏｄｕｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｈｅｅｔ／ｒｏｑｕｅｔｔｅ＿ｑｕａｌｉｔｙ＿ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｓｈｅｅｔ＿ｋｌｅｐｔｏｓｅ－ｈｐｂ－ｌｂ－ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ－ｇｒａｄｅ＿５０＿３４６１１５＿ｅｎ．ｐｄｆでアクセス可能（２０２０年８月２６日現在））、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ５ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン（Ａｓｈｌａｎｄ；ａｓｈｌａｎｄ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅ＿ｓｏｕｒｃｅ／Ａｓｈｌａｎｄ／Ｐｒｏｄｕｃｔ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＰＣ＿ｌ１７３４＿Ｃａｖｉｔｒｏｎ＿Ｃａｖａｓｏｌ．ｐｄｆでアクセス可能（２０２０年８月２６日現在））、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（登録商標）Ｗ７ ＨＰ７ Ｐｈａｒｍａシクロデキストリン、（Ａｓｈｌａｎｄ；ａｓｈｌａｎｄ．ｃｏｍ／ｆｉｌｅ＿ｓｏｕｒｃｅ／Ａｓｈｌａｎｄ／Ｐｒｏｄｕｃｔ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＰＣ＿１１７３４＿Ｃａｖｉｔｒｏｎ＿Ｃａｖａｓｏｌ．ｐｄｆでアクセス可能（２０２０年８月２６日現在））、Ｔｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）Ｃｙｃｌｏ（商標）（Ｃｙｃｌｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．；ｃｙｃｌｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ／ｔｒａｐｐｓｏｌ－ｃｙｃｌｏでアクセス可能（２０２０年８月２６日現在））、及びＶＴＳ－２７０／アドラベタデクスからなる群より選択される。
【0034】
特定の実施形態において、本明細書における（例えば、医薬）組成物もしくは方法もしくは他の用途において提供または使用されるシクロデキストリンは、複数のシクロデキストリンの混合物であり、例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、複数の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの混合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるシクロデキストリン分子は、任意選択で、それぞれが独立にヒドロキシプロピル基、ヒドロキシエチル基、メチル基、エチル基、カルボキシメチル基、ヘプタキス（２，６－ジ－Ｏ－メチル）基、スルホエチル基、スルホプロピル基、及び／またはスルホブチルエチル基である１種以上の化学基で置換されているか、またはそのオリゴマーである。いくつかの好ましい実施形態において、上記シクロデキストリンは、シクロデキストリンの１つ以上のヒドロキシルがヒドロキシプロピル（例えば、２－ヒドロキシプロピル基）で置換されているような、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。例えば、以下の式Ｉに示されるような、ヒドロキシル（ＯＨ）のＨを－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ３基で置換することにより、１つ以上のヒドロキシル位が１つ以上のヒドロキシプロピル基で置換されている。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、さまざまな異なる置換度（ＤＳ）の値を有する、及び／またはモル置換（ＭＳ）値を有する複数のシクロデキストリンを含む。
【化1】
【0035】
いくつかの実施形態において、β－シクロデキストリン（複数種のβ－シクロデキストリン分子の混合物）中の複数種のβ－シクロデキストリン分子は、平均モル置換によって特徴付けられる。「モル置換」、すなわち「ＭＳ」は、当該複数種のβ－シクロデキストリン分子におけるグルコース単位当たりの置換基の平均数である。いくつかの実施形態において、ＭＳは、ヒドロキシプロピルベタデクスに関するＵＳＰモノグラフ（ＵＳＰ ＮＦ ２０１５）（「ＵＳＰヒドロキシプロピルベタデックスモノグラフ」）（その全体が本明細書に援用される）に記載の手順に従って測定される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される（例えば、医薬）組成物は、平均ＭＳが少なくとも約０．３である複数種のβ－シクロデキストリン分子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される（例えば、医薬）組成物は、平均ＭＳが約０．３～１．０である複数種のβ－シクロデキストリン分子を含む。
【0036】
いくつかの実施形態において、上記複数種のβ－シクロデキストリン分子は平均置換度によって特徴付けられる。用語「置換度」、すなわち「ＤＳ」とは、β－シクロデキストリン分子上で直接または間接的に置換された置換基の総数をいう。いくつかの実施形態において、上記β－シクロデキストリン分子は、ヒドロキシル位で置換基によって置換された１つまたは複数のグルコース単位を有していてもよい。したがって、平均ＤＳとは、β－シクロデキストリンの集団中の置換基の総数をβ－シクロデキストリン分子の数で除したものをいう。いくつかの実施形態において、上記分子の平均ＤＳは、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）分析（例えば、ＨＰＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳなど）を使用して測定される。いくつかの実施形態において、上記分子の平均ＤＳは、エレクトロスプレーイオン化ＭＳスペクトルのピーク高さによって測定される。いくつかの実施形態において、上記分子の平均ＤＳは、ＭＳに７を乗じることによって決定される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される（例えば、医薬）組成物は、平均ＤＳが約２．０～７．０である複数種のβ－シクロデキストリン分子を含む。
【0037】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のシクロデキストリン（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）の任意の原子は、任意且つ適宜の同位体で置換されていてもよい。特定の実施形態において、本明細書に記載のシクロデキストリン（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）の任意の１つ以上の水素原子が、重水素原子で置換されていても（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）または置換されていても（ｒｅｐｌａｃｅｄ）よい。かかるシクロデキストリンは、重水素を含まない元のシクロデキストリンと比較して、特性が類似しているかまたは改善されると予想される。重水素は、安全で安定した水素の非放射性同位体である。重水素は、水素と比較して、炭素とより強い結合を形成する。場合により、重水素によって付与される上記結合強度の増加は、当該シクロデキストリンの特性にプラスの影響を与え、薬物の有効性、安全性、及び／または忍容性を改善する可能性を創出する。さらに、重水素化はインビボでの代謝クリアランスを低下させ、それによって当該化合物の半減期及び循環が増加する可能性がある。同時に、重水素のサイズ及び形状は本質的に水素のサイズ及び形状と同一であるため、重水素による水素の置換は、水素のみを含む元の化学物質と比較して、当該化合物の生化学的効力及び選択性に影響を与えないことが予想される。
【0038】
さまざまな態様において、上記対象に治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが投与される。いくつかの実施形態において、治療有効量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することにより、１種以上のコレステロールの誘導体の循環レベル及び／または全身レベルが、ベースラインと比較して上昇する。いくつかの実施形態において、上記１種以上のコレステロールの誘導体はコレステロール生合成の副産物である。いくつかの実施形態において、上記１種以上のコレステロールの誘導体は、水素化生成物、異なる形態で水素化された１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール生成物を含む生成物、またはヒドロキシル基、エポキシ基、またはケト基を有して形成された生成物を含む。場合により、上記１種以上のコレステロールの誘導体はオキシステロールまたはステロールである。
【0039】
いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は、本明細書に記載の治療効果を達成するのに好適な量である。いくつかの実施形態において、上記治療有効量は、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２０００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２４００ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約２５００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は少なくとも約１５００ｍｇ／ｋｇである。
【0040】
いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は、本明細書に記載の治療効果を達成するのに好適な量である。いくつかの実施形態において、上記治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約２５００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約１５００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ～約１５００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ～約１２００ｍｇ／ｋｇ、約１０００ｍｇ／ｋｇ～約１５００ｍｇ／ｋｇ、約１０００ｍｇ／ｋｇ～約２５００ｍｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は約５００ｍｇ／ｋｇ～約１５００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は約８００ｍｇ／ｋｇ～約１２００ｍｇ／ｋｇである。
【0041】
いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は、本明細書に記載の治療効果を達成するのに好適な量である。いくつかの実施形態において、上記治療有効量は、少なくとも約４ｇ（例えば、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約２５ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約７５ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１２５ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約１７５ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ）である。いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は約４ｇ～約２５０ｇ（例えば、約４ｇ～約２００ｇ、約４ｇ～約１５０ｇ、約４ｇ～約１００ｇ、約４ｇ～約５０ｇ、約５０ｇ～約２５０ｇ、約５０ｇ～約２００ｇ、約５０ｇ～約１５０ｇ、約５０ｇ～約１００ｇ、約１００ｇ～約２５０ｇ、約１００ｇ～約２００ｇ）であってよい。（例えば単回投与で、例えば治療有効量で）投与される２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの総量は、当該対象の年齢、性別、体重などを含む、但しこれらに限定されない多数の因子に依存する場合がある。
【0042】
いくつかの実施形態において、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの治療有効量は、本明細書に記載の治療効果を達成するのに好適な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの全血、血清、及び／または血漿濃度を達成するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、上記全血、血清、及び／または血漿濃度は、少なくとも約０．０１ｍＭ（例えば、少なくとも約０．０５ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．３ｍＭ、少なくとも約０．４ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約０．６ｍＭ、少なくとも約０．７ｍＭ、少なくとも約０．８ｍＭ、少なくとも約０．９ｍＭ、少なくとも約１．０ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２．０ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、または少なくとも約３ｍＭ）である。
【0043】
治療有効量は、上記投与後の当該の個体における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／または全身レベルを、投与以前と比較して上昇させるのに有効な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量であってよい。場合により、上記治療有効量は、（例えば、上記投与の１時間後）の当該の個体における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／または全身レベルを、投与以前と比較して少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上上昇させるのに有効な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量である。いくつかの実施形態において、上記１種以上のオキシステロールは、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール、２７－ヒドロキシコレステロール、または両方である。
【0044】
治療有効量は、上記投与後（例えば、投与後１時間）の血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）を、投与以前と比較して増加させるのに有効な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量であってよい。場合により、上記治療有効量は、投与後（例えば、１時間後）の血漿ＣＣＤＣを、投与以前と比較して少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上増加させるのに有効な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量である。
【0045】
治療有効量は、上記投与後（例えば、投与の２４時間後）の１種以上のＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子（例えば、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１）のｍＲＮＡレベルを、投与以前と比較して上昇させるのに有効な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量であってよい。場合により、上記治療有効量は、上記投与後（例えば、２４時間後）のＡＢＣＡ１及び／またはＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを、投与以前と比較して少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上上昇させるのに有効な２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの量である。
【0046】
本明細書に開示の方法は、第１の時点で、対象に治療上有効な第１の量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することと、第２の時点で、上記対象に治療上有効な第２の量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを投与することとをさらに含んでいてもよい。第２の時点は、第１の時点から、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間後であってよい。いくつかの実施形態において、上記投与することは静脈内投与によるものであってよい。
【0047】
場合により、第２の時点は、薬物の追加投与が上記対象にとって有益であるとの１つ以上の指標に基づいて決定されてもよい。例えば、第２の時点は、第１の投与の治療上の利益が減少した、または減少し始めた後に投与されてもよい。
【0048】
さまざまな態様において、上記対象はヒトであってよい。場合により、上記対象は、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）のレベルの上昇の発生及び／またはＣＣＥ発症のリスクがあるか、あるい上記結晶（及び／もしくは血餅）の上昇がより発生しやすい及び／またはＣＣＥをより発症しやすい、任意の年齢の対象であってもよい。上記対象は、少なくとも３０歳（例えば、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳、少なくとも９０歳）であってよい。上記対象はアテローム性動脈硬化症及び／またはアテローム硬化性心血管疾患と診断されていてもよい。場合により、上記対象は進行したアテローム性動脈硬化症に罹患している。場合により、上記対象は、血管手術もしくは血管造影検査などの血管が関与する医療処置を受けたことがある。場合により、上記対象は抗凝固剤または血栓溶解薬による治療を開始している。上記対象は、１つ以上のＣＣＥの危険因子を有していてもよい。ＣＣＥの危険因子としては、介入性血管処置、介入性の診断上の処置、心血管手術、心血管疾患（例えば、冠動脈疾患、アテローム硬化性心血管疾患）、大動脈瘤、大動脈プラーク、高血圧、真性糖尿病、高脂血症、喫煙、男性であること、年齢、炎症の増加（例えば、血清（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇）、抗凝固治療、及び血栓溶解治療が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0049】
上記対象は、ＣＣＥと診断されていてもよく、且つ／またはＣＣＥの症状及び／もしくは臨床症状を有していてもよい。ＣＣＥは、例えば、生検（例えば、皮膚生検、筋肉生検、腎臓生検、骨髄生検、胃粘膜生検、結腸粘膜生検）によって診断することができる。場合により、上記対象は、当該疾患の誘発事象（例えば、心臓血管手術）及び特徴的な症状（例えば、本明細書に記載の、例えば、皮膚、腎臓、中枢神経系、眼の症状（例えば、ホレンホルスト斑））の組み合わせによって診断することができる。場合により、上記対象は、非侵襲的な画像診断モダリティー（例えば、腹部超音波、胸部／腹部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）、経食道心エコー図（ＴＥＥ））によって診断されてもよい。
【0050】
上記対象は、ＣＣＥと一致する１つ以上の分析検査結果が得られていてもよい。上記ＣＣＥと一致する１つ以上の分析検査結果としては、限定はされないが、血清クレアチニンの上昇、白血球増加症、好酸球増加症、貧血、血小板減少症、低補体血症、赤血球沈降速度の上昇、（ｈｓ）ＣＲＰレベルの上昇、フィブリノーゲンレベルの上昇、好酸球尿症、タンパク尿、血尿、及び異常な肝酵素を挙げることができる。
【0051】
上記対象は、ＣＣＥを発症する前に（例えば、心臓血管手術などの誘発事象の後に）（例えば、本明細書に記載の方法によって）治療を受けてもよい。例えば、ＣＣＥを発症するリスクのある対象（例えば、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）のレベルが高い対象）は、例えば、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズを減少させるため、ならびに／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化させるために、（例えば、本明細書に記載の方法によって）治療を受け（例えば、それによってＣＣＥの発症のリスクを低減し）てもよい。場合により、１つ以上のＣＣＥのリスク因子を有する対象は、循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）のレベルの上昇が発生する前に治療を受ける。上記対象は、ＣＣＥ及び／またはその症状もしくは臨床症状の発症の後に、（例えば、本明細書に記載の方法によって）治療を受けてもよい。
【0052】
本明細書に開示の方法は、ＣＣＥならびに／またはＣＣＥの１つ以上の症状及び／もしくは臨床症状を治療するために使用することができる。例えば、本明細書に開示の方法は、ＣＣＥの皮膚症状（例えば、網状皮斑、チアノーゼ、壊疽、皮膚潰瘍、紫斑、紅斑性結節（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ ｎｏｄｕｌｅｓ）、青趾症候群）；アテローム塞栓性腎疾患及び／もしくはＣＣＥの腎症状（例えば、急性腎傷害、亜急性腎傷害、慢性腎傷害、悪性高血圧、糸球体腎炎、末期腎疾患、腎同種移植片機能障害、腎梗塞）、ＣＣＥの消化管症状（例えば、腹痛、下痢、出血、腸虚血、腸梗塞、腸穿孔、壊死性膵炎、限局性肝細胞壊死、無石胆嚢炎）、ＣＣＥの中枢神経系症状（例えば、頭痛、めまい、錯乱、記憶喪失、一過性虚血発作、脳卒中、脳梗塞、脊髄梗塞、対麻痺、単神経障害）、ＣＣＥの眼症状（例えば、一過性黒内障、眼痛、かすみ目、ホレンホルスト斑）、心筋梗塞、副腎不全、陰茎壊死、筋炎、横紋筋融解症、脾臓梗塞、肺胞出血ならびに／またはＣＣＥに関連する症状（例えば、発熱、疲労、食欲不振、体重減少、筋肉痛）を治療するために使用することができる。
【0053】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象における、循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）を低下させる。場合により、上記循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）は、上記治療以前の循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、の最大サイズ）と比較して低減されてもよい。いくつかの実施形態において、上記循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）は、少なくとも約０．５％低減されてもよい。いくつかの実施形態において、上記循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）のサイズ（例えば、平均サイズ、最大サイズ）は、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％以上低減されてもよい。
【0054】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象における循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）を低下させる。場合により、上記循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）は、上記治療以前の循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）に比較して低減されてもよい。いくつかの実施形態において、上記循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）は、少なくとも約０．５％低減されてもよい。いくつかの実施形態において、上記循環（例えば、血液、血漿、血清）コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の量（例えば、濃度）は、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％以上低減されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法により、循環コレステロール結晶（及び／またはコレステロール結晶を含む血餅）の形状が変化する。
【0055】
場合により、本明細書に記載の方法は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の炎症のレベルと比較して、（例えば、サイトカインタンパク質レベル及び／またはＲＮＡレベルなどによって判定される）炎症を減少させる。場合により、本明細書に記載の方法は、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前の腎機能と比較して、腎機能を改善させる。場合により、本明細書に記載の方法により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、皮膚科学的症状が改善される。場合により、本明細書に記載の方法により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、好酸球増加症が改善される。場合により、本明細書に記載の方法により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、血液学的異常が改善される。場合により、本明細書に記載の方法により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、補体レベルが改善される。場合により、本明細書に記載の方法により、上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療以前と比較して、タンパク尿が改善される。
【0056】
いくつかの実施形態において、上記方法は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとさらなる治療薬との組み合わせで対象（例えば、ＣＣＥを有する、ＣＣＥを有することが疑われる、またはＣＣＥを発症するリスクがある）を治療することを含む。
【0057】
場合により、上記さらなる治療薬は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、抗炎症薬（例えば、アセチルサリチル酸、コルヒチン、カナキヌマブ）、コルチコステロイド、免疫抑制薬（例えば、シクロホスファミド）、及びプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤からなる群より選択される。
【0058】
場合により、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと上記さらなる治療薬は、（例えば、単一の製剤で、もしくは別個の製剤として）同時にまたはほぼ同時に上記対象に投与される。場合により、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと上記さらなる治療薬は、（例えば、別個の製剤で）異なる時間に投与される。場合により、上記さらなる治療薬は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与の前に投与される。場合により、上記さらなる治療薬は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと同時に投与される。場合により、上記さらなる治療薬は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与の後に投与される。
【0059】
場合により、上記対象は以前に（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの投与前に）さらなる治療薬による治療を受けていてもよい。場合により、上記さらなる治療薬による治療は有効ではないか、効果が限定的であってもよい。かかる場合には、（例えば、上記さらなる治療薬による治療の後、または上記さらなる治療薬と同時に）２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた対象は、上記さらなる治療薬単独の投与よりも大きな治療効果を示す場合がある。
【0060】
場合により、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及びさらなる治療薬の両方による治療を受けた対象は、上記さらなる治療薬または上記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン単独のいずれかによる治療によって示される治療効果よりも大きな治療効果を示す可能性がある。場合により、上記さらなる治療薬と２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの両方による治療は相乗効果を有し、その結果、上記さらなる治療薬と２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンとの間の相互作用により、これらの治療薬全体の効果がそれぞれの治療薬の個々の効果の和よりも大きくなる。場合により、上記さらなる治療薬と２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの両方による治療は相加効果を有する。
【0061】
医薬組成物
【0062】
本明細書では、特定の実施形態において、ヒトにおけるＣＣＥ及び／またはＣＣＥの１つ以上の症状及び／もしくは臨床症状を治療するのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと、賦形剤とを含む医薬組成物が開示される。上記賦形剤は薬学的に許容される賦形剤であってよい。
【0063】
上記賦形剤は、張度調整剤、防腐剤、可溶化剤、緩衝剤、溶液（例えば、静脈内投与用溶液）、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。上記張度調整剤は、デキストロース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、またはそれらの組み合わせであってよい。上記防腐剤は、抗酸化剤、抗菌剤、キレート剤、またはそれらの組み合わせであってよい。上記抗酸化剤は、アスコルビン酸、アセチルシステイン、亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩）、モノチオグリセロール、またはそれらの組み合わせであってよい。上記抗菌剤は、フェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀塩（例えば、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩）、またはそれらの組み合わせであってよい。上記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）カルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、カルシウムベルセタミドナトリウム、カルテリドール、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、またはそれらの組み合わせであってよい。上記可溶化剤は、界面活性剤または共溶媒であってよい。上記界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ソルビタンモノオレアート ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、レシチン、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、またはそれらの組み合わせであってよい。上記共溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビトール、ジメチルアセトアミド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、またはそれらの組み合わせであってよい。上記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ ３３５０、またはＰＥＧ ４０００であってよい。上記緩衝剤は、酢酸ナトリウム、酢酸、氷酢酸、酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、アルギニン、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ジエタノールアミン、グルコノデルタラクトン、グリシン、グリシンＨＣｌ、ヒスチジン、ヒスチジンＨＣｌ、塩酸、臭化水素酸、リシン、マレイン酸、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｃｉｄ， ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ， ｄｉｂａｓｉｃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸、トロメタミン（トリス）、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【0064】
上記医薬組成物は、少なくとも約４ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、または少なくとも約２５０ｇの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも約４ｇの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも約５０ｇの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも約１００ｇの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、少なくとも約２００ｇの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、約４ｇ～約２５０ｇの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、約４ｇ～約１００ｇ、約４ｇ～約５０ｇ、約５０ｇ～約１５０ｇ、約５０ｇ～約２５０ｇ、約１００ｇ～約２００ｇ、約１００ｇ～約２５０ｇ、約１５０ｇ～約２５０ｇ）を含む。
【0065】
上記医薬組成物は、対象に該医薬組成物を投与した後（例えば、２４時間後）に、上記対象における１種以上のオキシステロールの循環レベル及び／または全身レベルを、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上上昇させるのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含んでいてもよい。
【0066】
上記医薬組成物は、対象に該医薬組成物を投与した後（例えば、１時間後）に、上記対象における血漿のコレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）を、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上増加させるのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含んでいてもよい。
【0067】
上記医薬組成物は、対象に該医薬組成物を投与した後（例えば２４時間後）に、１種以上のＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子（例えば、ＡＢＣＡ１及び／またはＡＢＣＧ１）のｍＲＮＡレベルを、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％以上上昇させるのに有効な量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含んでいてもよい。
【0068】
上記医薬組成物は単回投与用に製剤化されていてもよい。上記医薬組成物は静脈内投与用に製剤化されていてもよい。上記医薬組成物は等張になるように製剤化されていてもよい。
【0069】
キット
【0070】
本明細書ではキットがさらに提供される。場合により、上記キットは、本明細書で提供される１種以上の医薬組成物（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及び薬学的に許容される賦形剤）が収納された１つ以上の容器（例えば、バイアル、フラスコ、広口瓶、アンプルなど）を備える。場合により、上記キットは複数の容器（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個以上の容器）を備える。場合により、上記１つ以上の容器のうちの少なくとも１つは静脈内注入バッグである。上記１つ以上の容器には、単回用量の上記医薬組成物、または複数回用量（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上）の上記医薬組成物が収納されていてもよい。場合により、上記１つ以上の容器には高濃度の量の上記医薬組成物が収納されており、該組成物はその後投与の前に希釈されて、有効用量が得られる。投与量は、本明細書に記載の１種以上の適応症を治療するのに有効な、本明細書に記載の任意の量であってよい。上記キットは、上記医薬組成物の静脈内注入用の１種以上のさらなる構成要素をさらに備えていてもよい。場合により、上記キットは静脈内注入バッグを備える。場合により、上記キットは、上記医薬組成物を混合及び／または希釈するための１種以上の溶液（例えば、生理学的食塩水）を備える。場合により、上記キットは、カテーテル、チューブ、注射器、及び針のうちの１種以上を備える。上記キットは、例として、（例えば、個体における循環コレステロール結晶及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅の量を低減する、上記結晶及び／もしくは血餅のサイズを低減する、及び／または上記結晶及び／もしくは血餅の形状を変化させるために、ならびに／あるいは個体におけるコレステロール結晶塞栓症（ＣＣＥ）及び／もしくは１つ以上のその症状を治療するために）本明細書に記載の任意の適応症の治療に使用するための上記医薬組成物を対象に投与するための説明書をさらに備えていてもよい。上記キットは、箱、袋、または任意且つ適宜のその他の容器で提供されてもよい。
【0071】
いくつかの態様において、上記キットは１種以上のさらなる活性医薬成分（例えば、治療用化合物、薬物など）を備えていてもよい。場合により、上記キットは、本開示の医薬組成物（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及び薬学的に許容される賦形剤）ならびに１種以上のさらなる活性医薬成分が収納された単一の容器を備えていてもよい。他の場合において、上記キットは、本開示の医薬組成物（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及び薬学的に許容される賦形剤）が収納された第１の容器ならびに１種以上のさらなる活性医薬成分が収納された第２の容器を備えていてもよい。
【実施例】
【0072】
例１ ２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療を受けた対象から得た血漿はコレステロール結晶溶解能を示す
男性のヒト対象を、以下の表１に従って４週間毎に静脈内投与する単回漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで治療した。
男性のヒト対象を、以下の表１に従って４週間毎に静脈内投与する単回漸増用量の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで治療した。
【表1】
【0073】
各投与について、投与前、投与（ラインフラッシュ）後、投与後１時間、及び投与後２４時間に全血を採取した。上記全血から血漿を分離し、文献に記載の技法と同様の技法を使用して、コレステロール結晶溶解能（ＣＣＤＣ）アッセイに供した。上記ＣＣＤＣアッセイは試料がコレステロール結晶を溶解する能力を測定する。
【0074】
図１Ａは上記ＣＣＤＣアッセイの結果を示す。図１Ａは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療後に、血漿のコレステロール結晶を溶解する能力が増加することを示している。このことは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療が、コレステロール結晶の溶解に関与する血漿因子を増加させることを示唆している。
【0075】
投与前の血漿もエクスビボで２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンと共にインキュベートし、上記血漿のコレステロール結晶を溶解する能力を測定した。図１Ｂは、エクスビボにおいて２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで処理した血漿が、コレステロール結晶を溶解する能力の向上を示すことを示している。
【0076】
まとめると、本明細書に示すデータは、いくつかの実施形態において、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療によって血漿のコレステロール結晶溶解能が向上し、それにより循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／またはサイズを低下させ、且つ／または上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状を変化をさせることができることを示している。上記データは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療が、コレステロール結晶塞栓症の好適な治療である可能性があることをさらに示している。
【0077】
例２ ２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療はヒト対象におけるステロール及びオキシステロール濃度を上昇させる
この例では、男性のヒト対象を例１に従って２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで治療し、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール及び２７－ヒドロキシコレステロールの血漿レベルを測定した。図２Ａ～２Ｃは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療によって、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール及び２７－ヒドロキシコレステロールの血漿レベルは上昇した一方で、総コレステロールレベルは安定した状態を維持したことを示している。２７－ヒドロキシコレステロールは、いくつかの実施形態において、コレステロール結晶塞栓症のＮＬＲＰ３インフラマソーム効果を介した有害な炎症応答に対処する可能性がある、下流の抗炎症遺伝子シグネチャーを誘発する内因性ＬＸＲリガンドである。上記２７－ヒドロキシコレステロールの上昇は、マクロファージ活性化ならびにコレステロール結晶の貪食及びクリアランスの活性の増加の細胞マーカーでもある。したがって、上記データは、いくつかの実施形態において、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療により、上記循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／または上記結晶（及び／もしくは血餅）のサイズが低下し、且つ／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状が変化する可能性があることを示している。上記データは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療が、コレステロール結晶塞栓症の好適な治療である可能性があることをさらに示している。
この例では、男性のヒト対象を例１に従って２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンで治療し、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール及び２７－ヒドロキシコレステロールの血漿レベルを測定した。図２Ａ～２Ｃは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療によって、２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール及び２７－ヒドロキシコレステロールの血漿レベルは上昇した一方で、総コレステロールレベルは安定した状態を維持したことを示している。２７－ヒドロキシコレステロールは、いくつかの実施形態において、コレステロール結晶塞栓症のＮＬＲＰ３インフラマソーム効果を介した有害な炎症応答に対処する可能性がある、下流の抗炎症遺伝子シグネチャーを誘発する内因性ＬＸＲリガンドである。上記２７－ヒドロキシコレステロールの上昇は、マクロファージ活性化ならびにコレステロール結晶の貪食及びクリアランスの活性の増加の細胞マーカーでもある。したがって、上記データは、いくつかの実施形態において、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療により、上記循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／または上記結晶（及び／もしくは血餅）のサイズが低下し、且つ／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状が変化する可能性があることを示している。上記データは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療が、コレステロール結晶塞栓症の好適な治療である可能性があることをさらに示している。
【0078】
例３ ２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療はＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子を増加させる
この実施例では、実施例１に従って男性のヒト対象を２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによって治療し、ＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを測定した。図３Ａ～３Ｄは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療により、ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルが上昇したことを示している。このデータは、末梢血中のＡＢＣＡ１コレステロール輸送体及びＡＢＣＧ１コレステロール輸送体の両方の増加を示している。ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１は重要なコレステロール輸送体であり、細胞からのコレステロールの流出、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）のためのＨＤＬ粒子のロード、及び肝臓経路を介した排泄に関与して、血管構造中に放出されるコレステロール及びコレステロール結晶塞栓を潜在的に低減し、破裂したアテローム硬化性プラークを安定化させる。したがって、上記データは、いくつかの実施形態において、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療により、上記循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／または上記結晶（及び／もしくは血餅）のサイズが低下し、且つ／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状が変化する可能性があることを示している。上記データは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療が、コレステロール結晶塞栓症の好適な治療である可能性があることをさらに示している。
この実施例では、実施例１に従って男性のヒト対象を２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによって治療し、ＬＸＲ転写因子による調節を受ける遺伝子ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルを測定した。図３Ａ～３Ｄは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによる治療により、ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１のｍＲＮＡレベルが上昇したことを示している。このデータは、末梢血中のＡＢＣＡ１コレステロール輸送体及びＡＢＣＧ１コレステロール輸送体の両方の増加を示している。ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１は重要なコレステロール輸送体であり、細胞からのコレステロールの流出、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）のためのＨＤＬ粒子のロード、及び肝臓経路を介した排泄に関与して、血管構造中に放出されるコレステロール及びコレステロール結晶塞栓を潜在的に低減し、破裂したアテローム硬化性プラークを安定化させる。したがって、上記データは、いくつかの実施形態において、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療により、上記循環コレステロール結晶（及び／もしくはコレステロール結晶を含む血餅）の量及び／または上記結晶（及び／もしくは血餅）のサイズが低下し、且つ／あるいは上記結晶（及び／もしくは血餅）の形状が変化する可能性があることを示している。上記データは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンによるヒトの治療が、コレステロール結晶塞栓症の好適な治療である可能性があることをさらに示している。
【0079】
本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し且つ説明してきたが、当業者にはかかる実施形態が単なる例として提供されていることは明らかであろう。ここに至って、当業者であれば、本開示から逸脱することなく、多数の変化形、変更、及び置換を想起しよう。本明細書に記載の開示の実施形態に対するさまざまな代替物を、本開示の実施にあたって採用することができることを理解する必要がある。添付の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定し、且つこれらの特許請求の範囲内の方法及び構造、ならびにそれらの等価物がそれによってカバーされることが意図される。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【国際調査報告】