特表 2023-543211 徐放性医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-13

(54)【発明の名称】徐放性医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/135 20060101AFI20231005BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20231005BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20231005BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20231005BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20231005BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20231005BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20231005BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20231005BHJP

【ＦＩ】

A61K31/135

A61P25/24

A61P25/22

A61K9/22

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/44

A61K47/20

A61K9/28

A61K47/34

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/14

A61K47/46

A61K47/42

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023518735

(86)(22)【出願日】2021-09-22

(85)【翻訳文提出日】2023-05-17

(86)【国際出願番号】 IB2021058647

(87)【国際公開番号】W WO2022064387

(87)【国際公開日】2022-03-31

(31)【優先権主張番号】17/030,705

(32)【優先日】2020-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521400235

【氏名又は名称】ダグラス ファーマシューティカルズ エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(72)【発明者】

【氏名】グルー，ポール ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】メドリコット，ナタリー ジューン

(72)【発明者】

【氏名】サーマン，ピーター ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ロン，ユエフォン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA38

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD29

4C076DD41

4C076DD46

4C076DD47

4C076DD55

4C076EE06

4C076EE07

4C076EE09

4C076EE11

4C076EE13

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE30

4C076EE32

4C076EE33

4C076EE36

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4C076EE53

4C076EE57

4C076FF09

4C076FF21

4C076FF31

4C076FF36

4C076GG14

4C076GG16

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA29

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA55

4C206MA72

4C206NA10

4C206NA12

4C206ZA02

4C206ZA12

(57)【要約】

本開示は、治療抵抗性のうつ病および治療抵抗性の不安の治療のための経口徐放性製剤を利用する投薬レジメンを提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

うつ病、治療抵抗性のうつ病、および以下に限定するものではないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含む治療抵抗性の不安障害、からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および／または管理をする方法であって、
－前記状態の予防、治療、軽減、および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－前記患者に治療レジメンを投与することであって、
－経口剤形として投与されるケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇを一日一回の第一の投薬コースと、
－任意に、前記第一の投薬コースの後、経口剤形として投与されるケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の第二の投薬コースを含む維持コースを前記患者に投与することとを含む、投与することと、を含み、
さらに前記状態が、前記患者において予防、治療、軽減、および／または管理される、方法。

【請求項2】

前記第一の投薬コースが、前記活性薬剤を１日約１２０ｍｇを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第一の投薬コースが、４～７日間毎日投与される約１２０ｍｇの前記活性剤を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項4】

前記第一の投薬コースが５日間投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記第一の投薬コースが７日間投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記第一の投薬コースが、毎日、合計約１２０ｍｇの前記活性剤の二つ以上の経口剤形を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記維持コースが投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記維持コースが、週に一回、週に二回、週に三回、または週に四回、または週に七回（毎日）、前記活性薬剤の第二の用量を患者に投与することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第二の投薬コースが、約３０ｍｇの前記活性剤、約６０ｍｇの前記活性剤、約１２０ｍｇの前記活性剤、または約１８０ｍｇの前記活性剤の用量を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記維持コースが、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、または少なくとも一年以上、または一年以上、前記患者に前記活性剤の第二の用量の投与を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記経口剤形が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記経口剤形が錠剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記治療抵抗性のうつ病または前記治療抵抗性の不安の前記症状が、前記治療レジメンの約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１２０時間、約６日、約一週間、および約二週間からなる群から選択される時間内に軽減される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記治療レジメンが、前記用量の複数用量の経口投与を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

単一の前記治療レジメンが、前記状態の影響を、前記コースの完了後、少なくとも一日、二日、三日、四日、五日、六日、７日（一週間）、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、二週間、三週間、一か月、二か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、または８か月間、軽減するのに十分である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療レジメンが、前記患者において、解離性副作用がない、または最小限である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
（Ａ）コアであって、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の治療有効量であって、前記活性剤が、約６重量％～約２０重量％、または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で存在する、治療有効量の活性剤と、
ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であって、前記高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ならびに
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤とを含む、コアと、
（Ｂ）前記コア上のコーティングと、を含み、
前記錠剤が、耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎ、少なくとも約３００Ｎ、少なくとも約３５０Ｎ、少なくとも約４００Ｎ、少なくとも約４５０Ｎ、または少なくとも約５００Ｎの破壊強度を有し、ならびに
前記錠剤が患者に投与される場合、前記錠剤は、
－１２０ｍｇのケタミンの単回投与の投与後、約１６ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約７～約３２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－１２０ｍｇの活性剤の単回投与の投与後、約１６１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約９０～約２５０ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、
－１２０ｍｇのケタミンの単回投与の投与後、約１９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－^∞、または約９３～約４６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、
－前記活性薬剤の１２０ｍｇの単回投与の投与後、約２１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－^∞、または約１３５３～約３２６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ０－^∞からなる群から選択される選択される薬物動態パラメータを提供する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記錠剤が、約７０℃～約７５℃の温度で硬化される、請求項１７～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
（Ａ）コアであって、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であり、前記活性薬剤が、約６％～約２０重量％、または少なくとも約１０％、少なくとも約１２重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で存在する、治療有効量の活性剤と、
ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）と、
前記高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定値に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、ならびに
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
（Ｂ）前記コア上のコーティングと、を含み、
前記錠剤が、耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有し、ならびに
前記錠剤が患者に投与される場合、前記錠剤は、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約２１ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約７～約４５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約２３０ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約１６８～約３３５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約５８～約２８７ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、
－１２時間ごとに投与される前記活性薬剤の１２０ｍｇの５用量投与後の、約１６９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約１１２４～約２５５７ｎｇ．ｈ／ｍＬの間のノルケタミンＡＵＣ_０－１２からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記錠剤が、約７０℃～約７５℃の温度で硬化される、請求項２０～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
（Ａ）コアであって、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約６％～約２０％の濃度で存在し、
ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）と、
前記高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、ならびに
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤とを含む、コアと、
（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、ならびに
前記錠剤が患者に投与される場合、前記錠剤は、
－１２０ｍｇの単回投与の投与後約１．５～約３．５時間の間の前記活性剤の平均Ｔｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの５用量の投与の約１．５～約３．５時間後の間の前記活性薬剤の平均Ｔｍａｘである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記錠剤が、約７０℃～約７５℃の温度で硬化される、請求項２３～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
（Ａ）コアであって、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約６％～約２０重量％、または少なくとも約１０％、少なくとも約１２重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で存在し、
ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）と、
前記高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、ならびに
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、ならびに
前記錠剤が約１２０ｍｇの単回投与で患者に投与される場合、約４～約１５のノルケタミンＣｍａｘ：ケタミンＣｍａｘの比、および約７～約１５のノルケタミンＡＵＣ：ケタミンＡＵＣの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記錠剤が、約７０℃～約７５℃の温度で硬化される、請求項２６～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

固体、経口徐放性医薬錠剤であって、
（Ａ）コアであって、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約６％～約２０重量％、または少なくとも約１０％、少なくとも約１２重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で存在し、
ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、ならびに
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
（Ｂ）前記コア上のコーティングと、を含み、
任意に、前記錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、固体、経口徐放性医薬錠剤。

【請求項30】

コアを含む固体、経口徐放性医薬錠剤であって、前記コアが、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であり、前記活性薬剤が、前記コアの約６％～約２０重量％、または少なくとも約１０％、少なくとも約１２重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で存在する活性薬剤と、ならびに
ｉｉ）マトリクスポリマーであって、前記マトリクスポリマーが、硬化された高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であり、前記高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である、マトリクスポリマーと、を含む、固体、経口徐放性医薬錠剤。

【請求項31】

前記高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の医薬錠剤。

【請求項32】

前記ＰＥＯが、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－８０、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－７５０、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－２０５、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－１１０５、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－１２Ｋ、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、ＷＳＲ－３０１、ＷＳＲ凝固剤、ＷＳＲ－３０３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項33】

前記マトリクスポリマーが、前記コアの少なくとも約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５％、または約８０重量％の量で存在する、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項34】

前記活性薬剤が、前記コアの約６重量％～約２０重量％の量で存在する、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項35】

前記活性薬剤が、約２０ｍｇ超の量で存在する、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項36】

前記活性薬剤が、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２４０ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の医薬錠剤。

【請求項37】

前記コアが、潤滑剤をさらに含み、任意に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱油からなる群から選択される潤滑剤をさらに含む、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項38】

前記錠剤が、前記コア上にコーティング、任意にシーラントコーティングを含む、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項39】

前記コーティング材料が、ポリマー、可塑剤、もしくは色素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の医薬錠剤。

【請求項40】

前記コーティング材料が、ポリビンビルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む、請求項３８～３９のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項41】

前記コーティング材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項４０に記載の医薬錠剤。

【請求項42】

前記錠剤が、約７０℃～約７５℃の温度で硬化される、請求項２９～４１のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項43】

前記錠剤が、耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎ、例えば少なくとも約３００Ｎ、３５０Ｎ、４００Ｎ、４５０Ｎ、または少なくとも約５００Ｎの破壊強度を有する、請求項２９～４２のいずれか一項に記載の医薬錠剤。

【請求項44】

前記剤形が、請求項２９～４３のいずれか一項に記載の固体、経口、徐放性医薬錠剤である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記工程が、
（ｉ）前記錠剤に初期コーティングを施すことと、
（ｉｉ）前記コーティングされた錠剤を硬化すること、ならびに
（ｉｉｉ）任意に、追加のコーティングを前記錠剤に塗布することと、を含む、請求項２９～４３のいずれか一項に記載の固体、経口、徐放性医薬錠剤を調製する方法。

【請求項46】

前記硬化が、約７０℃～約７５℃の温度で実施される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

固体、経口徐放性医薬錠剤であって、
（Ａ）コアであって、
ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約６％～約２０重量％、または少なくとも約１０％、少なくとも約１２重量％、または少なくとも約１５重量％の濃度で存在し、
ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、ならびに
ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
（Ｂ）前記コア上のコーティングと、を含み、
任意に、前記錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有し、
以下のステップ：
（ｉ）前記錠剤に初期コーティングを施すことと、
（ｉｉ）コーティングされた錠剤を硬化すること、ならびに
（ｉｉｉ）任意に、追加のコーティングを前記錠剤に塗布することと、を含む方法によって調製される、固体、徐放性医薬錠剤。

【請求項48】

前記硬化が、約７０℃～約７５℃の温度で実施される、請求項４７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

この国際出願は、２０１９年３月２５日出願の米国特許出願第１６／３６２，８４８号の一部継続出願であり、２０１７年１０月１０日出願の米国特許出願第１５／７２８，６９５号の一部継続出願である２０２０年９月２４日出願の米国特許出願第１７／０３０，７０５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

低用量のＮＭＤＡアンタゴニストケタミンが治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ；Ｂｅｒｍａｎ ２０００）の患者に迅速な抗うつ効果を開始したという最初の報告は、その後の複数の研究（Ｘｕ ２０１６）で確認されている。より最近では、ケタミンは、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ；Ｆｅｄｅｒ ２０１４）、強迫性障害（ＯＣＤ；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ２０１３）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、および社会的不安障害（ＳＡＤ；Ｇｌｕｅ ２０１７）を含む治療抵抗性不安（ＴＲＡ）障害の範囲において、同様の急速な発症活性を有することが示されている。これらの試験はすべて、通常静脈内投与される注射されたケタミンを使用した。経口ケタミンがＴＲＤ患者に抗うつ効果を有することを示唆する予備的な症例シリーズデータがある（Ｓｃｈｏｅｖｅｒｓ ２０１６）。注射されたケタミンの主な副作用には、主に投与後最初の１時間に発生する解離症状と、最初の３０分間に発生する血圧と心拍数のわずかな上昇が含まれる。経口ケタミン製剤は、これらの副作用を最小限に抑え、注射されたケタミンよりも投与の煩わしさ／時間が少なくて済む。

【0003】

経口ケタミンおよび／またはノルケタミン製剤がＴＲＤまたはＴＲＡの患者において活性を示す可能性を探るために、本発明者らは、親水性ポリマーマトリクスアプローチを使用して、徐放性ケタミン錠剤を開発した。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、制御された薬物送達製剤に使用される多くの親水性ポリマーの一つであり、非毒性、高い水溶性、膨潤性（Ｍａｇｇｉ ２００２）を含むいくつかの肯定的な属性を有する。さらに、高濃度のＰＥＯに基づく錠剤製剤は、アニール（加熱）して、破砕に耐性のある非常に高い硬度の錠剤を与えることができる。ケタミンは乱用薬物であるため、これは特に魅力的な製品属性である。ケタミンの急速な吸収に関連する解離症状の可能性を最小限に抑えるために、持効性放出プロファイルが望ましい。製剤は、１０～１２時間にわたって線形のインビトロ溶解を示した。この製剤のケタミンとノルケタミンの消失半減期の推定値は、錠剤について以前に報告されたものよりもはるかに長い。

【0004】

本明細書に開示される医薬組成物および方法は、本明細書に開示される活性剤を十分に迅速に放出して迅速な治療応答を与えるが、患者における任意の解離性副作用を回避または最小化するという利点を有する。特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物および方法は、本明細書に開示される活性薬剤を、迅速な治療応答を与えるのに十分な速さで放出するが、患者における解離性副作用を最小化または回避するのに十分なほどゆっくりと活性薬剤を放出するという利点を有する。

【0005】

本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、患者への単一錠剤の投与後、少なくとも約４時間で活性剤の平均Ｔ_ｍａｘを提供する。

【0007】

本開示は、前述の高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、活性剤がコアの少なくとも約１重量％を含む錠剤を提供する。本開示は、高分子量ＰＥＯがコアの少なくとも約５０重量％を含む錠剤を提供する。本開示は、活性薬剤の用量が、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される錠剤を提供する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む錠剤を提供する。本開示は、約１２～約４２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣ_ｍａｘを提供する錠剤を提供する。本開示は、約７９～約３８５ｎｇ・ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を提供する錠剤を提供する。本開示は、約７４～約３１５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣ_ｍａｘを提供する錠剤を提供する。本開示は、約８７２～約４０８７ｎｇ・ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を提供する錠剤を提供する。本開示は、前述の活性剤の平均ｔｍａｘが、６０ｍｇまたは１２０ｍｇまたは２４０ｍｇの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、６０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、１２０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、および２４０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が患者への一日一回投与または一日二回投与に適している錠剤を提供する。本開示は、錠剤を提供し、錠剤は、患者への投与時に解離性副作用を全くまたは最小限にしか有さない、または以前の投与手段と比較して臨床的に有意に減少した副作用を有する。

【0008】

本開示は、治療抵抗性うつ病の患者を治療する方法を提供し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者を選択すること、ならびに（Ａ）（ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とを含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、患者に単一の錠剤を投与してから約４時間未満の活性剤の平均ｔ_ｍａｘを提供し、錠剤が治療抵抗性うつ病の症状を治療する。

【0009】

本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約２，０００，０００、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、活性剤が少なくともコアの約１重量％を含む方法を提供する。本開示は、前述の高分子量のＰＥＯが少なくともコアの約５０重量％を含む方法を提供する。本開示は、活性剤の用量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、約１２～約４２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣ_ｍａｘを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約７９～約３８５ｎｇ・ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約７４～約３１５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣ_ｍａｘを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約８７２～約４０８７ｎｇ・ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を提供する方法を提供する。本開示は、前述の活性剤の平均_ｔｍａｘが、６０ｍｇまたは１２０ｍｇまたは２４０ｍｇの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、６０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、１２０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、および２４０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、からなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病の症状を、ケタミンの経口投与の２時間以内に緩和する方法を提供する。本開示は、ケタミンの単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンの複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンを３０～１８０ｍｇの用量で単回経口投与することが、うつ病の影響を３～７日間緩和するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分の評価の最大平均改善が、約６週間の維持療法後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の薬剤の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の薬剤は抗うつ特性を有する。

【0010】

本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み：シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワート、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ／ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇ ｒｏｏｔ、スカルキャップ、ｓｅｒｅｎｉｔｙ ｅｌｉｘｉｒ、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。

【0011】

本開示は、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性不安症について患者を治療する方法を提供し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者を選択すること、ならびに（Ａ）（ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、患者に単一の錠剤を投与してから約４時間未満の活性剤の平均ｔ_ｍａｘを提供し、錠剤が治療抵抗性不安障害の症状を治療する。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が、少なくとも約２，０００，０００、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される、方法を提供する。本開示は、活性剤が少なくともコアの約１重量％を含む方法を提供する。本開示は、前述の高分子量のＰＥＯが少なくともコアの約５０重量％を含む方法を提供する。本開示は、活性剤の投与量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、約１２～約４２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣ_ｍａｘを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約７９～約３８５ｎｇ・ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約７４～約３１５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣ_ｍａｘを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約８７２～約４０８７ｎｇ・ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を提供する方法を提供する。本開示は、前述の活性薬剤の平均ｔ_ｍａｘが、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、および少なくとも約１２時間からなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、患者に投与した場合、錠剤が解離性副作用を全く有しないまたは最小限に留める方法を提供する。本開示は、治療抵抗性不安の症状が、ケタミンの経口投与の２時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、ケタミンの単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンの複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンを３０～１８０ｍｇの用量で単回投与することが、不安の影響を３～７日間軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、不安気分の評価の最大平均改善が、約２週間の維持療法後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の薬剤の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の薬剤は抗不安特性を有する。本開示は、以下から選択される追加の治療薬をさらに含み：シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、ブスピロン、エルトプラジン、またはタンドスピロンからなる群から選択される少なくとも一つのセロトニン１ａ部分アゴニスト、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、ガバペンチン、プレガバリン、３－メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３－アミノメチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（１－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプチル］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（１－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸、その薬学的に許容される塩、異性体および組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのα－２－デルタリガンド、クロニジン、プラゾシン、プロプラノロール、フアンファシン、メチルドパ、グアナベンズからなる群から選択される少なくとも一つの抗アドレナリン薬、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、シロドシン、アルフゾシン、タムスロシン、デュタセルチド／タムスロシン、グアナドレル、メセミルアミン、グアネチジン、その薬学的に許容される塩、異性体、および組み合わせ、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、これらの薬学的に許容可能な塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのベンゾジアゼピン薬、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。

【0012】

本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：６０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１０ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約５～約１５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１６ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約７～約３２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、２４０ｍｇのケタミンの単回投与後、約３８ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約１９～約４７ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、６０ｍｇの活性剤の単回投与後、約７４ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘまたは約５９～約９１ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約１６１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘまたは約９０～約２５０ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、２４０ｍｇの活性剤の単回投与後、約３１５ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘまたは約２２２～約３９４ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、６０ｍｇのケタミンの単回投与後、約７９ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－^∞または約３６～約１３５ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－^∞または約９３～約４６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、２４０ｍｇのケタミンの単回投与後、約３８９ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－^∞または約２３１～約５２１ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、６０ｍｇの活性剤の単回投与後、約８７２ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－∞または約５４９～約１５４３ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ０－^∞、１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約２１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－^∞または約１３５３～約３２６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ０－^∞、２４０ｍｇの活性剤の単回投与後、約４０８７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－^∞または約３２０５～約５２１６ｎｇ．ｈ／ｍＬの間のノルケタミンＡＵＣ０－^∞。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯの分子量は、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約１重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯは、コアの少なくとも約５０重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、および ｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、ここで錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の２時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、３～７日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約６週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み：シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ／ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇ ｒｏｏｔ、スカルキャップ、ｓｅｒｅｎｉｔｙ ｅｌｉｘｉｒ、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。

【0013】

本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、
ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、
（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：１２時間ごとに投与される６０ｍｇのケタミンの５用量の投与後、約１２ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約８～約２３ｎｇ／ｍＬの間のケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約２１ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約７～約４５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される２４０ｍｇケタミンの５用量投与後、約４２ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約３３～約５３ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される６０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約１２５ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約８５～約１８５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約２３０ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約１６８～約３３５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される２４０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約４２１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約３６３～約４７４ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される６０ｍｇケタミンの５用量投与後、約７４ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約３５～約１５６ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約５８～約２８７ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される２４０ｍｇケタミンの５用量投与後、約２２１ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約１４５～約３２８ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される６０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約９８１ ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約６０８～約１５８３ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約１６９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約１１２４～約２５５７ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される２４０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約３０２５ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約２３８１～約３６６６ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_０－１２。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯの分子量は、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約１重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯは、前述のコアの少なくとも約５０重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、例えば：ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールとを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の２時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。

【0014】

本開示は、錠剤の単回経口投与が、約３～７日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約６週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み：シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ／ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇ ｒｏｏｔ、スカルキャップ、ｓｅｒｅｎｉｔｙ ｅｌｉｘｉｒ、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。

【0015】

本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、
ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、
（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、 錠剤が患者に投与される場合、前述の錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：６０ｍｇまたは１２０ｍｇまたは２４０ｍｇの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均ｔ_ｍａｘが約１．５～約３．５時間、６０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、１２０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、および２４０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯの分子量は、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約１重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯは、前述のコアの少なくとも約５０重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。

【0016】

本開示は、固体の経口徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む。

【0017】

本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の２時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、約３～７日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約６週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み：シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ／ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇ ｒｏｏｔ、スカルキャップ、ｓｅｒｅｎｉｔｙ ｅｌｉｘｉｒ、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。

【0018】

本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、
ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、およそ２００万～７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約３０％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、
（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、上述の錠剤が患者に約６０ｍｇの単回用量で投与される場合、約４～約１５のノルケタミンＣ_ｍａｘ：ケタミンＣ_ｍａｘの比、および約７～約１５のノルケタミンＡＵＣ：ケタミンＡＵＣの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯの分子量は、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約１重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯは、前述のコアの少なくとも約５０重量％を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、および約２４０ｍｇからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の２時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、約３～７日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約６週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み：シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、

【0019】

炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ／ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇ ｒｏｏｔ、スカルキャップ、ｓｅｒｅｎｉｔｙ ｅｌｉｘｉｒ、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激（「ＴＥＮＳ」）、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。

【0020】

本開示は、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および／または管理のための方法を提供し、以下に限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害が挙げられ、状態の予防、治療、および／または管理を必要とする患者の選択すること、患者に、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの活性剤の用量を含む第一の投薬コースを患者に投与することを含み、経口剤形として４～７日間毎日投与され、投薬コースが、患者における状態を防止、治療、および／または管理する、投与する。本開示は、投薬コースが、４～７日間、経口剤形として毎日投与される約１２０ｍｇの活性剤を含む方法を提供する。本開示は、用量が５日間投与される方法を提供する。本開示は、用量が７日間投与される方法を提供する。本開示は、用量が、一つの約１２０ｍｇの経口剤形を含む方法を提供する。本開示は、用量が毎日、合計約１２０ｍｇの二種以上の経口剤形を含む方法を提供する。本開示は、経口剤形が錠剤である方法を提供する。本開示は、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の約３０、約６０、約１２０または約１８０ｍｇを含む用量を患者に投与することを含む第二の維持投薬段階をさらに含む方法を提供し、ここで、用量は、第一の投薬コースの完了後少なくとも約４週間、週に二回経口剤形として投与され、さらに、第二の維持投薬段階は、患者における状態を防止、治療、および／または管理する。

【0021】

本開示は、投薬が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性のうつ病または治療抵抗性の不安の症状を、前述の投与量の経口投与の４８時間以内に軽減する方法を提供する。本開示は、方法が、用量の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、単一の前述のコースが、前述のコースの完了後、少なくとも２日間、または少なくとも３日間、前述のうつ病または前述の不安の影響を緩和するのに十分である方法を提供する。本開示は、用量が、患者における解離性副作用を全く有しないまたは最小限にする方法を提供する。

【0022】

本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約７５％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１６ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約７～約３２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約１６１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘまたは約９０～約２５０ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ ０－∞または約９３～約４６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ ０－^∞、１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約２１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ ０－∞または約１３５３～約３２６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ０－^∞。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。

【0023】

本開示は、活性剤が少なくともコアの約１重量％を含む方法を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。

【0024】

本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約７５％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、１２時間毎に投与される１２０ｍｇのケタミンの５用量の投与後、約２１ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣ_ｍａｘまたは約７～約４５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣ_ｍａｘ、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約２３０ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約１６８～約３３５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約５８～約２８７ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約１６９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２または約１１２４～約２５５７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。

【0025】

本開示は、活性剤が少なくともコアの約１重量％を含む方法を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。

【0026】

本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約７５％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：１２０ｍｇの単回用量の投与後に、約１．５～約３．５時間の活性剤の平均ｔｍａｘ、１２時間毎に投与された１２０ｍｇの５用量の投与後、約１．５～約３．５時間の活性剤の平均ｔｍａｘからなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、方法２４を提供する。活性剤が少なくともコアの約１重量％を含む請求項２２に記載の方法。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。

【0027】

本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は：（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ｉｉ）高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約７５％（重量）の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に約１２０ｍｇの単回用量で投与される場合、約４～約１５のノルケタミンＣｍａｘ：ケタミンＣｍａｘの比、および約７～約１５のノルケタミンＡＵＣ：ケタミンＡＵＣの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、活性剤が少なくともコアの約１重量％を含む方法を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが例えば：ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｉｉ）二酸化チタン、およびｉｉｉ）ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。

【0028】

本開示は、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および／または治療抵抗性からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および／または管理の方法を提供し、限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含み、状態の予防、治療、軽減および／または管理を必要とする患者を選択すること、以下を含む治療レジメンを患者に投与することであって、治療レジメンが、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の毎日約６０ｍｇ、毎日約１２０ｍｇ、または毎日約１８０ｍｇの第一投薬コースであって、経口剤形として投与され、任意に、第一投薬コースの後に、ケタミン、ノルケタミンおよびその組み合わせからなる群から選択される活性剤の第二の投薬コースを含む維持コースを患者に投与し、経口剤形として投与され、さらに状態は患者において予防、治療および／または管理される。本開示は、第一の投薬コースが活性剤の毎日約１２０ｍｇを含む方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが、４～７日間毎日投与される約１２０ｍｇの活性剤を含む方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが５日間投与される方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが７日間投与される方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが、合計で約１２０ｍｇの活性剤の二つ以上の経口剤形を含む方法を提供する。本開示は、維持コースが投与される方法を提供する。本開示は、維持コースが、患者への活性剤の第二の用量の週一回、週二回、週三回、または週に四回または週七回（毎日）の投与を含む方法を提供する。本開示は、第二の投薬コースが、約３０ｍｇの活性剤、約６０ｍｇの活性剤、約１２０ｍｇの活性剤、または約１８０ｍｇの活性剤を含む方法を提供する。本開示は、維持コースが、活性剤の第二の用量を、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８ヶ月間または少なくとも一年、または一年以上、患者に投与することを含む。本開示は、経口剤形が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、前述の経口剤形が錠剤である方法を提供する。本開示は、治療抵抗性のうつ病または治療抵抗性の不安の症状が、治療レジメンの約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１２０時間、約６日、約一週間、および約二週間からなる群から選択される時間内に軽減される方法を提供する。本開示は、治療レジメンが、用量の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、単回の前述の治療レジメンが、コース終了後少なくとも一日、二日、三日、四日、五日、六日、７日（一週間）、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、二週間、三週間、一か月、二か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、または８か月間状態の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、治療レジメンが、患者における解離性副作用を全く有さないまたは最小限に留める方法を提供する。

【0029】

本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し：（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約６重量％～約２０重量％または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の濃度で存在する活性剤、ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であって、前述の高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎ、少なくとも約３００Ｎ、少なくとも約３５０Ｎ、少なくとも約４００Ｎ、少なくとも約４５０Ｎ、または少なくとも約５００Ｎの破壊強度を有するコア上のコーティングと、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１６ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約７～約３２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約１６１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘまたは約９０～約２５０ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－^∞または約９３～約４６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約２１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－^∞または約１３５３～約３２６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ０－∞。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。

【0030】

本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し：（Ａ） ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約６重量％～約２０重量％または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の濃度で存在する活性剤、ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であって、前述の高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有するコア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、１２時間毎に投与される１２０ｍｇのケタミンの５用量の投与後、約２１ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約７～約４５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約２３０ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約１６８～約３３５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約５８～約２８７ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約１６９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２または約１１２４～約２５５７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。

【0031】

本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し：（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約６重量％～約２０重量％の濃度で存在する活性剤、ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であって、前述の高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有するコア上のコーティング、とを含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：１２０ｍｇの単回用量の投与後に、約１．５～約３．５時間の活性剤の平均Ｔｍａｘ、および１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの５用量の投与後、約１．５～約３．５時間の活性剤の平均Ｔｍａｘ。

【0032】

本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し：（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約６重量％～約２０重量％または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の濃度で存在する活性剤、ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であって、前述の高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、（Ｂ）錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有するコア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に約１２０ｍｇの単回用量で投与される場合、錠剤は、約４～約１５のノルケタミンＣｍａｘ：ケタミンＣｍａｘの比、および約７～約１５のノルケタミンＡＵＣ：ケタミンＡＵＣの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量ＰＥＯの分子量が少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される方法を提供する。

【0033】

本開示は、以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し：（Ａ） ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約６重量％～約２０重量％または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の濃度で存在し、ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、（Ｂ）任意に、錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有するコア上のコーティングと、を含む。

【0034】

本開示は、剤形がコアを含む固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供しコアは、（Ａ）ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤を含み、活性剤は、コアの約６重量％～約２０重量％または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の濃度で存在し、およびｉｉ）マトリクスポリマーを含み、マトリクスポリマーは、硬化された高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であり、高分子量ＰＥＯが、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）である。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量ＰＥＯの分子量は、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、および少なくとも約７，０００，０００からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、ＰＥＯがＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－８０、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－７５０、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－２０５、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－１１０５、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－１２Ｋ、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、ＷＳＲ－３０１、ＷＳＲ凝固剤、ＷＳＲ－３０３、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、マトリクスポリマーがコアの少なくとも約５０重量％、約５５重量％、および約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５％、または約８０重量％の量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。

【0035】

本開示は、活性剤がコアの少なくとも約６重量％～約２０重量％の量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、活性剤が少なくとも約２０ｍｇ超の量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、活性剤が少なくとも約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コアは、潤滑剤、任意に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱油からなる群から選択される潤滑剤をさらに含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、錠剤は、コア上のコーティング、任意にシーラントコーティングを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、もしくは顔料、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティング材料は、ポリビンビルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。

【0036】

本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティング材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。本開示は、錠剤が約７０℃～約７５℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、錠剤は破砕耐性であり、少なくとも約２００Ｎ、例えば少なくとも約３００Ｎ、３５０Ｎ、４００Ｎ、４５０Ｎ、または少なくとも約５００Ｎの破壊強度を有する。

【0037】

本開示は、うつ病、治療抵抗性のうつ病、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性不安からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および／または管理のための方法を提供すし、剤形は、本開示に記載の固体、経口、徐放性医薬錠剤である。

【0038】

本開示は、本明細書に開示される固体、経口、徐放性医薬錠剤を調製する方法を提供し、以下のステップを含む：（ｉ）錠剤に初期コーティングを適用すること、（ｉｉ）コーティングされた錠剤を硬化すること、および（ｉｉｉ）任意で錠剤に追加のコーティングを適用すること。本開示は、本明細書に開示される固体、経口、徐放性医薬錠剤を調製する方法を提供し、以下のステップを含む：（ｉ）錠剤に初期コーティングを適用すること、（ｉｉ）コーティングされた錠剤を硬化すること、および（ｉｉｉ）任意に錠剤に追加のコーティングを適用すること、硬化は約７０℃～約７５℃の温度で行われる。

【0039】

本開示は、以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し：（Ａ） ｉ）ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約６重量％～約２０重量％または少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％または少なくとも約１５重量％の濃度で存在し、ｉｉ）硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量ＰＥＯは、レオロジー測定に基づいて、約２００万～約７００万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、（Ｂ）任意に、錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約２００Ｎの破壊強度を有するコア上のコーティングと、を含み、以下のステップを含む方法によって調製される：（ｉ）最初のコーティングを錠剤に適用すること、（ｉｉ）コーティングされた錠剤を硬化すること、および（ｉｉｉ）任意で錠剤に追加のコーティングを適用すること。本開示は、硬化が約７０℃～約７５℃の温度で実施される方法を提供する。

【0040】

本開示は、適応症を予防および／または治療するための薬剤の製造のための、および／または本明細書に記載される方法を実施するための本開示の組成物の使用を規定する。

【0041】

さらなる実施形態に従って、本開示は、医薬に使用するために、最も好ましくは、対象における本明細書に記載される疾患または傷害を治療するための医薬として使用するために、前述の医薬組成物の有効量での使用を提供する。

【0042】

さらに別の実施形態に従って、本開示は、医薬に使用するために、最も好ましくは、対象における本明細書に記載される疾患または傷害を治療するための医薬として使用するために、前述の医薬組成物および少なくとも一つの追加の治療薬の有効量での使用を提供する。

【0043】

本開示は、患者において本明細書に記載される疾患または状態を治療および／または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書に記載される疾患または状態を治療および／または予防する必要がある患者を選択すること、治療有効量で本開示の組成物を患者に投与すること、それによって患者における疾患を治療および／または予防することと、を含む。

【図面の簡単な説明】

【0044】

本発明は、同様の参照番号が同様の要素を示す以下の図面と併せて説明する：

【0045】

【図1】図１は、３つの異なるｐＨでの６０ｍｇの徐放性ケタミン錠剤の溶解プロファイルを示すグラフである。

【図2】図２Ａは、徐放性錠剤の単回投与後の臨床医投与解離状態スケール（ＣＡＤＳＳ）を使用した、平均解離スケールスコアを示すグラフである。図２Ｂは、コホート１～３の錠剤の複数投与後の平均ＣＡＤＳＳスコアを示すグラフである。

【図3】図３Ａは、コホート１～３の単回投与後のケタミンおよびノルケタミンの平均濃度－時間プロファイルを示すグラフである。図３Ｂは、コホート１～３の複数投与後のケタミンおよびノルケタミンの平均濃度－時間プロファイルを示すグラフである。

【図4】図４Ａは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ケタミン錠剤の単回投与後のケタミン最大濃度（Ｃｍａｘ）用量比例性を示すグラフである。図４Ｂは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ケタミン錠剤の単回投与後の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。図４Ｃは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ケタミン錠剤の複数投与後のケタミン最大濃度（Ｃｍａｘ）の用量比例性を示すグラフである。図４Ｄは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ケタミン錠剤の複数投与後の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。図４Ｅは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ノルケタミン錠剤の単回投与後のノルケタミン最大濃度（Ｃｍａｘ）用量比例性を示すグラフである。図４Ｆは、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ノルケタミン錠剤の単回投与後の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。図４Ｇは、６０ｍｇ、１２０ｍｇおよび２４０ｍｇの徐放性ノルケタミン錠剤の複数投与後のノルケタミン最大濃度（Ｃｍａｘ）の用量比例性を示すグラフである。図４Ｈは、コホート１～３の６０ｍｇ、１２０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性ノルケタミン錠剤の複数投与後の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。

【図5】図５Ａは、徐放性ケタミン錠剤を用いた投与後の、個別および平均ＣＡＤＳＳスコア、コホート４を示すグラフである。図５Ｂは、両方のデータセットを有するコホート４参加者６名における、ケタミン錠剤（塗りつぶされた記号）および皮下ケタミン（白抜き記号）を用いた初回投与後の３時間にわたる平均ＣＡＤＳＳスコアの比較を示すグラフである。

【図6】図６Ａは、徐放性ケタミン錠剤を投与後の個別および平均ハミルトン不安尺度（ＨＡＭＡ）スコア、コホート４を示すグラフである。図６Ｂは、徐放性ケタミン錠剤投与後の個別および平均恐怖質問票（ＦＱ）スコア、コホート４を示すグラフである。

【図7】図７は、両方のデータセットを有するコホート４参加者６名における、ケタミン錠剤（塗りつぶされた記号）および皮下ケタミン（白抜き記号）を用いた初回投与後の平均ＨＡＭＡスコアの比較を示すグラフである。

【図8】図８は、徐放性ケタミン錠剤投与後の、個別および平均モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコア、コホート４を示すグラフである。

【図9】図９Ａは、その後の３カ月間の非盲検延長（ＯＬＥ）段階に入ったコホート４の３名の患者の平滑化平均うつ病（ＭＡＤＲＳ）スコアを示すグラフである。図９Ｂは、その後の３カ月非盲検延長（ＯＬＥ）段階に入ったコホート４の３名の患者の不安（ＦＱ）スコアを示すグラフである。図９Ｃは、その後の３カ月非盲検延長（ＯＬＥ）段階に入ったコホート４の３名の患者の不安（ＨＡＭＡ）スコアを示すグラフである。三名の患者全員が、この時期の気分評価の改善を報告した。平均うつ病評価は、最大の改善に６週間かかるようであった（図９Ａ）が、平均最大不安尺度の改善は、２週目までに起こるようであった（図９Ｂ、９Ｃ）。

【図10】図１０は、コホート４のケタミンおよびノルケタミンの個別および平均濃度－時間プロファイルを示すグラフである。各１２時間間隔で投与された平均用量は、濃度－時間プロットの上に示されている。

【図11】図１１は、１２時間投与の徐放性ケタミン錠剤の個別のノルケタミン：ケタミン比の変化を、適合した回帰と共に示すグラフである。

【図12】図１２は、ケタミン３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、および２４０ｍｇの徐放性錠剤の製造工程を示すグラフである。

【図13】図１３は、１２０ｍｇのケタミンを毎日５日間投与した治験の１日目、５日目、および８日目の患者の平均うつ病スコアを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0046】

本明細書で使用される場合、用語「原薬」（ＡＰＩ）または「医薬活性剤」は、本発明に採用することができ、疾患、疾患、身体的損傷または病理学的症状を治癒、緩和、予防、または診断するために、状態、状態、または身体または精神状態の機能を特定できるようにするために、ヒトもしくは動物の身体、または体液によって産生される活性物質を置き換えるために、無害な病原体、寄生虫、または外因性物質から防御、除去、または与えるすること、または状態、状態、または身体もしくは精神状態の機能に影響を与えるために、ヒトまたは動物の身体において使用されることが意図される薬物または薬剤である。使用中の薬物は、例えば、Ｒｏｔｅ ＬｉｓｔｅまたはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘなどの参考文献で見つけることができる。言及され得る例は、ケタミンおよび／またはノルケタミンを含む。

【0047】

量は、量が対象に効果を提供する場合、本明細書で使用される場合に「有効」である。本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、独立してまたは組み合わせて本明細書に開示される利益を含む、肯定的な利益を著しく誘導するのに十分な化合物または組成物の量を意味するが、重大な副作用を回避するのに十分低い、すなわち、当業者の健全な判断の範囲内で、リスク比に対する合理的な利益を提供する。当業者にとって、有効量、ならびに投与量および投与頻度は、本開示に基づく単に日常的な実験の知識および標準的な方法論に従って容易に決定されうる。

【0048】

本明細書で使用される場合、用語「対象」および「患者」は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳類、ならびに最も好ましくはヒトを指す。一部の実施形態では、対象は、家畜（例えば、馬、ブタ、またはウシ）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）などの非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は高齢ヒトである。別の実施形態では、対象はヒトの成人である。別の実施形態では、対象はヒトの子供である。さらに別の実施形態では、対象はヒト幼児である。

【0049】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、連邦または州政府の規制機関によって承認されたか、または動物、より具体的には、ヒトにおける使用のために、米国薬局方、欧州薬局方、またはその他の一般的に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。

【0050】

本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、疾患もしくは状態、または療法の組み合わせ（例えば、予防的または治療剤の組み合わせ）の再発、発症、および／または発生の予防または阻害を指す。

【0051】

治療抵抗性うつ病に関連して本明細書で使用される場合、用語「軽減」は、１２以下のＭＡＤＲＳスコアの達成、または少なくとも５０％のベースラインＭＡＤＲＳスコアからの低下を意味し、「軽減する」、「軽減すること」および「軽減」は対応する意味を有する。

【0052】

本明細書で使用される場合、用語「療法」および「療法」は、疾患もしくは状態、またはその一つ以上の症状の防止、治療、および／または管理に使用され得る任意の方法（複数可）、組成物、および／または薬剤を指すことができる。

【0053】

本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における用語「治療」、「治療」、および「治療」は、疾患または状態の進行および／または持続時間の低減または阻害、疾患または状態の重症度の低減または改善、および／または一つ以上の療法の投与から生じるその一つ以上の症状の改善を指す。

【0054】

本明細書で使用される場合、記載される数値または範囲と併せて使用される場合、用語「約」は、当業者によって合理的に見なされる意味、すなわち、記載される値または範囲よりも多少多いか、または多少少ないことを示す意味を有する。

【0055】

本明細書で使用される場合、「維持コース」は、再発および／または再発の防止を目指して、対象が急性または短期治療の結果として応答または寛解した後に投与され、少なくとも一回、好ましくは１回超、２回超、３回超、少なくとも４～９回超、少なくとも６か月超の期間にわたって継続する治療コースまたはレジメンを意味する。

【0056】

うつ病は、抑うつ気分を特徴とし、活動に対する関心または喜びが著しく低下する。他の症状には、著しい体重減少または体重増加、食欲の低下または増加、不眠または過眠症、精神運動性興奮または遅延、疲労または活力の喪失、無価値感または過度または不適切な罪悪感、思考能力の低下または集中能力の低下または決断力の低下、死の反復思考、自殺念慮または自殺企図が含まれる。様々な体性症状も存在する場合がある。うつ病性感情は一般的であるが、特に人生の挫折を経験した後、症状が閾値に達し、少なくとも二週間持続する場合にのみ、うつ病性障害が診断される。うつ病の重症度は、軽度から非常に重度まで様々である。最も頻度が高いのは突発性であるが、再発性または慢性の場合がある。一部の患者は、単一のエピソードのみを有し、発病前の機能に完全に戻る。しかし、最初は一回の大うつ病エピソードに罹患した人の５０％以上が、最終的に別の大うつ病エピソードを発症する。

【0057】

治療抵抗性のうつ病には、最適に送達される一つ以上の治療に満足のいくように応答しない単極性のうつ病が含まれる。うつ病が、現在のエピソードにおける異なるクラスの薬剤の少なくとも二つの適切な試験から利益を得ていない場合、臨床的に重大な治療抵抗性が存在する。

【0058】

治療抵抗性の任意の慢性うつ病は、本明細書に記載される方法によって治療されてもよい。このようなうつ病は、以下のいずれを含み得るが、これらに限定されない：大うつ病性障害、単一エピソード、再発性大うつ病性障害－単極性うつ病、季節性情動障害－冬季うつ病、双極性気分障害－双極性うつ病、一般的な病状に起因する気分障害－大うつ病様エピソード、または一般的な病状に起因する気分障害－抑うつ特徴を有し、ここで、これらの障害は所与の患者における治療に抵抗性である。したがって、これらの障害のうちの一つを呈し、現在のエピソードにおいて一つの抗うつ薬の適切な試験に応答せず、２年超にわたって再発性または慢性のうつ症状を有する任意の患者を、本発明の方法によって治療することができる。躁うつ病は、Ｇｏｏｄｗｉｎら ２００７にも記載されている。

【0059】

不安は、緊張、恐怖、不安、心配を特徴とする気分障害である。不安障害のある患者は、過度の心配、パニック発作、特定の状況（社会的相互作用、スーパーマーケットなど）の回避などの症状を報告する場合がある。治療抵抗性不安（ＴＲＡ；適切な投薬と心理療法にもかかわらず解決または改善されていない不安）は比較的一般的であり、患者の約３０％が治療に対する反応を示さず、さらに患者の３０～４０％が部分的な反応を示す（Ｂｒｏｗｎ １９９６）。現在、ＴＲＡの薬物治療は承認されていない。

【0060】

自動誘導は、薬物が自身の代謝を増強する酵素を誘導する能力であり、これは寛容をもたらしうる。

【0061】

活性剤
本発明の医薬組成物は、例えば、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「ケタミン」は、式（Ｉ）の化合物を含むことが理解され、

【化1】

ＩＵＰＡＣ名、２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンを有する。したがって、ケタミンは、ＲおよびＳエナンチオマーならびにその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物を含む。一実施形態において、ケタミンは、（Ｒ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。別の実施形態において、ケタミンは、（Ｓ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。さらなる実施形態では、ケタミンは、（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｒ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物のラセミ体、または（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｒ）－ケタミンのいずれかの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。ケタミンは、その薬学的に許容可能な酸付加塩を好ましくは含むことができる。薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、（Ｄ，Ｌ）－およびＬ－酒石酸塩、（Ｄ，Ｌ）－およびＬ－リンゴ酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレートおよび安息香酸塩を含む塩を形成するものである。好ましい塩は、ケタミンの塩酸塩である。

【0062】

本明細書で使用される場合、ケタミンは、その代謝物も含むことができる。代謝物は、ノルケタミンまたはデヒドロノケタミン、好ましくはノルケタミンである。ノルケタミンは、式（ＩＩ）のＩＵＰＡＣ名、２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－オンを有し、

【化2】

Ｎ－脱メチル化を介してケタミンから取得される。ノルケタミンは、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物、または（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和化合物、（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミンのラセミ体または薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和化合物、または（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミンもしくは薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和化合物のいずれかの混合物として提供することができる。

【0063】

例示的な実施形態において、本発明の製剤は、活性剤を約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％の濃度で含み得る。例示的な実施形態において、本発明の製剤は、約１～約２０％、約６％～約２０％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、または約１５％～約１８％の濃度の活性剤を含み得る。

【0064】

併用療法
対象における状態を治療および／または予防する方法および組成物は、本発明の実施形態に従って提供され、本明細書に記載の本発明の化合物および少なくとも一つの追加の治療法、例えば少なくとも一つの抗不安薬、少なくとも一つの抗うつ薬、少なくとも一つの神経弛緩薬、少なくとも一つの気分安定薬、少なくとも一つの抗精神病薬、少なくとも一つの催眠薬、およびそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む。例示的な実施形態において、活性剤は、その有効性を増強するために、別の治療的介入と組み合わせてまたは同時に投与される。他の治療的介入の例としては、限定するものではないが、カウンセリング、心理療法、認知療法等、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激または「ＴＥＮＳ」（例えば、神経因性疼痛などの疼痛の治療用）、脳深部刺激療法（例えば、神経因性疼痛などの疼痛の治療用、パーキンソン病、振戦、ジストニアなど）、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激などが挙げられる。

【0065】

例示的な実施形態において、少なくとも一つの抗不安薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、テマゼパム、オキサゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、フルラゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、および薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの混合物である。抗不安薬のさらなる例として、限定するものではないが、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム（ＬＥＸＯＴＡＮ）、クロルジアゼポキシド（ＬＩＢＲＩＵＭ）、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム（セラックス）、テマゼパム（レストリル、ノルミソン、プラナム、テノックス、およびテマゼ）、トリアゾラム、セロトニン１Ａアゴニスト（例えば、ブスピロン（ＢＵＳＰＡＲ））、バルビツール酸塩（例えば、アモバルビタール（アミタールナトリウム）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、セコバルビタール （ＳＥＣＯＮＡＬ）、フェノバルビタール、メトヘキシタール、チオペンタール、メチルフェノバルビタール、メタビタール、バルベキサクロン）、ヒドロキシジン、カンナビジオール、およびハーブ療法。（例えば、バレリアン、カバ（カバカバ）、カモミール、クラトム、ブルーロータス抽出物、セレチウムトルトゥオサム（カンナ）およびバコパモニエラ）が挙げられる。

【0066】

例示的な実施形態において、少なくとも一つの抗うつ薬は、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、および薬学的に許容可能な塩、異性体、およびそれらの組み合わせである。抗うつ剤には、合成化学化合物、ならびに天然または生薬であるセントジョーンズワートなどの薬草剤が含まれる。

【0067】

ハーブ系抗うつ薬として、例えば、セントジョーンズワート、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ／ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇ ｒｏｏｔ、スカルキャップ、ｓｅｒｅｎｉｔｙ ｅｌｉｘｉｒ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0068】

抗うつ薬の例として、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、セロキサット）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＥＳＩＰＲＡＭ）、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ）、およびセルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ））、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、およびデュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ））、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮＡＳＳＡ）（例えば、ミルタザピン（ＡＶＡＮＺＡ、ＺＩＳＰＩＮ、ＲＥＭＥＲＯＮ））、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）（例えば、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ））、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン（ウェルブトリン、ＺＹＢＡＮ））、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（例えば、アミトリプチリンおよびデシプラミン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン（ナルディル）、モクロベミド（ＭＡＮＥＲＩＸ）、セレギリン）、および増強薬（例えば、トリプトファン（ＴＲＹＰＴＡＮ）およびブスピロン（ＢＵＳＰＡＲ））が挙げられる。

【0069】

例示的な実施形態において、少なくとも一つの神経弛緩薬は、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロン、ドンペリドン、リスペリドン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン、アリピプラゾール、および薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせである。

【0070】

例示的な実施形態において、少なくとも一つの気分安定剤薬物として、限定するものではないが、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、ジバルプロエックスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、ラモトリギン（ＬＡＭＩＣＴＡＬ）、カルバマゼピン（テグレトール）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、およびトピラメート（ＴＯＰＡＭＡＸ）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

【0071】

抗精神病薬の例として、限定するものではないが、ブチロフェノン類（例えば、ハロペリドール）、フェノチアジン類（例えば、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ）、ペルフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ）、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ）、チオリダジン（メラリル）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、メソリダジン（ＳＥＲＥＮＴＩＬ）、プロマジン、トリフルプロマジン（ベスプリン）、レボメプロマジン（ノジナン）、プロメタジン（フェネルガン））、チオキサンテン類（例えば、クロルプロチキセン（ＴＲＵＸＡＬ）、フルペンチキソール（デピキソールおよびフルアンキソール）、チオチキセン（ＮＡＶＡＮＥ）、ズクロペンチキソール（ＣＬＯＰＩＸＯＬ＆ＡＣＵＰＨＡＳＥ））、クロザピン、オランザピン、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、アミスルプリド（ＳＯＬＩＡＮ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン（ＡＣＰ－１０４）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、テトラベナジン（ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、ならびにカンナビジオールならびに薬学的に許容される塩、異性体、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

【0072】

催眠薬の例として、限定するものではないが、バルビツール酸塩、オピオイド、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム（レキソタン）、クロルジアゼポキシド（Ｌｉｂｒｉｕｍ）、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム（セラックス）、テマゼパム（レストリル、ノルミソン、プラナム、テノックス、およびテマゼ）、トリアゾラム）、非ベンゾジアゼピン（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、プロメタジン）、γ－ヒドロキシ酪酸（キシレム）、グルテチミド、抱水クロラール、エスクロルビノール、レボメプロマジン、クロルメチアゾール、メラトニン、アルコールが挙げられる。鎮静剤の例として、限定されるものではないが、（例えば、アモバルビタール（Ａｍｙｔａｌ）、ペントバルビタール（ネンブタール）、ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ（Ｓｅｃｏｎａｌ）、フェノバルビタール、メトヘキシタール、チオペンタール、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、バーベキサクローン）、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム（レキソタン）、クロルジアゼポキシド（ＬＩＢＲＩＵＭ）、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパト、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム（ＳＥＲＡＸ）、テマゼパム（レストリル、ＮＯＲＭＩＳＯＮ、ＰＬＡＮＵＭ、ＴＥＮＯＸ、およびＴＥＭＡＺＥ）、トリアゾラム）、その薬学的に許容可能な塩、異性体、およびそれらの組み合わせが挙げられる。さらに例として、ハーブ鎮静剤（例えば、アシュワガンダ、キャットニップ、カバ（パイパーメチスティカム）、マンドレーク、マリファナ、バレリアン）、溶剤鎮静剤（例えば、抱水クロラール（ＮＯＣＴＥＣ）、ジエチルエーテル（エーテル）、エチルアルコール（アルコール飲料）、三塩化メチル（クロロホルム））、非ベンゾジアゼピン鎮静剤（例えば、エスゾピクロン（ルネスタ）、ザレプロン（ソナタ）、ゾルピデム（アンビエン）、ゾピクロン（イモバン、ジモバン））、クロメチアゾール、ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）、サリドマイド、エスクロルビノール（プラシジル）、グルテチミド（ドリデン）、ケタミン（ケタラール、ケタセット）、メタクアロン（ＳＯＰＯＲ、クアルード）、メチプリロン（ノルダール）、およびラメルテオン（ロゼレム）が挙げられる。

【0073】

α－２－デルタリガンドの例として、ガバペンチン、プレガバリン、３－メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３－アミノメチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（１－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプチル］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（１－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

【0074】

セロトニン１ａ部分アゴニストの例として、ブスピロン、ゲピロン、エルトプラジン、またはタンドスピロン、その薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0075】

抗アドレナリン作動薬の例としては、クロニジン、プラゾシン、プロプラノロール、フアンファシン、メチルドパ、グアナベンズ、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、シロドシン、アルフゾシン、タムスロシン、デュタセルチド／タムスロシン、グアナドレル、メセミルアミン、グアネチジン、その薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0076】

ベンゾジアゼピン系薬剤の例として、アルプラゾラム、ブロマゼパム（ＬＥＸＯＴＡＮ）、クロルジアゼポキシド（ＬＩＢＲＩＵＭ）、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム（ＳＥＲＡＸ）、テマゼパム（レストリル、ノルミソン、プラナム、テノックス、およびテマゼ）、トリアゾラム、その薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0077】

薬剤は、治療有効量で投与される。特定の実施形態において、薬剤は同じ剤形で投与される。特定の実施形態において、治療剤は別々に投与される。

【0078】

薬物動態学
薬物動態学では、Ｃｍａｘという用語は、投与後の血液または血漿中のピーク薬物濃度を指す。Ｃｍａｘは、薬物用量（より高い用量は通常、より高いＣｍａｘ値を生成する）、薬物の投与方法（例えば、経口投与と比較してＩＶボーラス投与後により高いＣｍａｘ値が生じる可能性がある）、および製剤の種類（徐放性製剤と比較して、即時放出経口製剤の投与後により高いＣｍａｘが発生する可能性がある）。溶解度、透過性、体内に吸収される方法、代謝および代謝産物などの他の薬物特性もＣｍａｘに影響を与える可能性があり、これは、上記の要因に基づいて特定の予測が行われる可能性があるが、観察された実際の行動は、ヒトでの有意な実験なしに予測することは困難であり、予期しないものである可能性がある。

【0079】

本明細書は、本明細書に開示されるような組成物および方法が、患者への投与時に、例えば、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供することを開示する：
－６０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１０ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘまたは約５～約１５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－１２０ｍｇのケタミンの単回投与の投与後、約１６ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約７～約３２ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－２４０ｍｇのケタミンの単回投与の投与後、約３８ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約１９～約４７ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－６０ｍｇの活性剤の単回投与後、約７４ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘはまたは約５９～約９１ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、
－１２０ｍｇの活性剤の単回投与の投与後、約１６１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約９０～約２５０ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、
－２４０ｍｇの活性剤の単回投与後、約３１５ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約２２２～約３９４ｎｇ／ｍＬの間のノルケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される６０ｍｇケタミンの５用量投与後、約１２ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約８～約２３ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約２１ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約７～約４５ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される２４０ｍｇケタミンの５用量投与後、約４２ｎｇ／ｍＬの平均ケタミンＣｍａｘ、または約３３～約５３ｎｇ／ｍＬのケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される６０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約１２５ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約８５～約１８５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約２３０ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約１６８～約３３５ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ、
－１２時間ごとに投与される２４０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約４２１ｎｇ／ｍＬの平均ノルケタミンＣｍａｘ、または約３６３～約４７４ｎｇ／ｍＬのノルケタミンＣｍａｘ。

【0080】

Ｔｍａｘは、ピーク薬物濃度（Ｃｍａｘ）が発生する時間を指す。例示的な実施形態において、本明細書に開示される製剤および方法は、例えば、少なくとも約０．５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、および約１．５～約３．５時間、および約４時間未満であるからなる群から選択される活性剤の平均ｔ_ｍａｘを提供する。本明細書は、本明細書に開示されるような組成物および方法が、例えば、患者への投与時に、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する：６０ｍｇまたは１２０ｍｇまたは２４０ｍｇの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、６０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、１２０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の前述の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間、および２４０ｍｇを１２時間毎に５回投与した後の活性剤の平均ｔｍａｘが約１．５～約３．５時間。

【0081】

ＡＵＣという用語は、血液または血漿中の薬物濃度－時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣは、投与後の薬物への全身曝露を反映する。繰り返しなるが、ＡＵＣのサイズは、投与されるもの、薬物吸収の容易さおよび速度、薬物が体内にどの程度広く分布しているか、体からの薬物の除去速度など、いくつかの要因の影響を受ける。これらの変数の全ては、ヒトにおける有意な実験なしにＡＵＣを正確に予測することを困難にする。

【0082】

本明細書は、本明細書に開示されるような組成物および方法が、患者への投与時に、例えば、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供することを開示する：
－６０ｍｇのケタミンの単回投与後、約７９の平均ケタミンＡＵＣ０－^∞または約３６～約１３５ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、
－１２０ｍｇのケタミンの単回投与後、約１９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－∞または約９３～約４６０ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、
－２４０ｍｇのケタミンの単回投与後、約３８９ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－∞または約２９２～約５２１ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－^∞、
－６０ｍｇの活性剤の単回投与後、約８７２ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－^∞、または約５４９～約１５４３ｎｇ．ｈ／ｍＬの間のノルケタミンＡＵＣ０－^∞、
－１２０ｍｇの活性剤の単回投与後、約２１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－^∞、または約１３５３～約３２６０ｎｇ．ｈ／ｍＬの間のノルケタミンＡＵＣ０－∞、ならびに
－２４０ｍｇの活性剤の単回投与後、約４０８７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ０－∞、または約３２０５～約５２１６ｎｇ．ｈ／ｍＬの間のノルケタミンＡＵＣ０－∞、
－１２時間ごとに投与される６０ｍｇケタミンの５用量投与後、約７４ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ０－１２、または約３５～約１５６ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ０－１２、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇケタミンの５用量投与後、約１３３ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約５８～約２８７ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、
－１２時間ごとに投与される２４０ｍｇケタミンの５用量投与後、約２２１ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ケタミンＡＵＣ_０－１２、または約１４５～約３２８ｎｇ．ｈ／ｍＬのケタミンＡＵＣ_０－１２、
－１２時間ごとに投与される６０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約９８１ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約６０８～約１５８３ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_０－１２、
－１２時間ごとに投与される１２０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約１６９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約１１２４～約２５５７ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_０－１２、ならびに
－１２時間ごとに投与される２４０ｍｇの活性剤の５用量投与後、約３０２５ｎｇ．ｈ／ｍＬの平均ノルケタミンＡＵＣ_０－１２、または約２３８１～約３６６６ｎｇ．ｈ／ｍＬのノルケタミンＡＵＣ_０－１２。

【0083】

本開示の製剤は、例えば、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間またはそれ以上のケタミンの徐放を提供する。本明細書に記載される製剤に対するケタミンおよびノルケタミンの消失半減期の推定値は、即時放出錠剤製剤について以前に報告されているよりもはるかに長い（例えば、８時間対＜２時間、Ｙａｎａｇｉｈａｒａ ２００３）。

【0084】

本発明の製剤が自動誘導を提供するというエビデンスがある（図１０）。これは、３～４日間の反復投与後に安定しているようである。これに関する以前のヒトデータはない。

【0085】

吸収された薬物の９０％以上がケタミンではなくノルケタミンとして存在するという本発明の製剤についてのエビデンスがある。患者コホート（コホート４）では、主要な測定可能な薬剤がノルケタミンであるにもかかわらず、うつ病および不安の改善があった。ケタミンまたは代謝物が、ケタミン投与後の気分の改善に重要であるかどうかについて、科学文献で多くの議論がなされている。Ｚａｎｏｓ ２０１６とＺａｒａｔｅ ２０１７は、ケタミンの代謝物である６－ヒドロキシノルケタミンを重要であると強調している。発明者らは驚くべきことに、ノルケタミン自体が錠剤の治療効果において重要であることを発見した。これは、データを別々にではなくケタミンとノルケタミンの組み合わせとして提示し、治療効果に対するノルケタミンの重要性について報告しなかった以前の報告とは対照的である。（国際特許出願第２０１５／０３１４１０号を参照）。

【0086】

本明細書に記載される経口製剤は、６０～１２０ｍｇの投与後に解離性の副作用がなく、２４０ｍｇで最小限の解離性副作用を有する（図２Ａおよび２Ｂ）。これは、投与後６０分まで顕著な解離性症状がある任意の投与経路（例えば、Ｌｏｏ ２０１６）によってケタミンを注射した場合と著しく対照的である。

【0087】

本発明の製剤は、注射されたケタミンと比較して忍容性が改善され、抑うつ気分および不安気分の両方を改善するのに有効であるというエビデンスがある。例えば、主要な研究グループは、解離的な経験がＴＲＤの気分改善にとって重要であるという発見を強調している。「ケタミンの抗うつ薬反応のメディエーターを調べた中で、解離性の副作用だけが、より堅牢で持続的な抗うつ薬を予測した」（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２４６７９３９０）。発明者らは、うつ病スコアの改善は、解離がない、または最小限の解離で起こることを発見した（図８および図５Ａを参照）。解離の非存在下でのうつ病スコアの改善のこの観察は、新規であり、自明ではない。

【0088】

試験６０３コホート４における不安症状の改善の発症は、注射されたケタミンの１～２時間と比較して、より緩徐（４８時間）であったが（図７）、以前の治療では、注射された薬物と同じ全体的な効果の大きさが観察された。

【0089】

さらに、６０３試験を完了した患者の非盲検継続試験では、安全かつ有効な用量および投与スケジュールが特定されている。混合性不安／うつ病障害患者４名中三名は、週一回、または週二回の１２０ｍｇの経口投与で寛解を維持した。

【0090】

これは、活性剤が、高ｐＨ（例えば、腸液）よりも低ｐＨ（例えば、胃液）でより好意的に放出されるように、徐放性製剤を調製することによって達成された。

【0091】

マトリクス製剤
特定の実施形態において、本発明は、固形経口徐放性医薬剤形を調製する方法に関し、少なくとも以下の工程を含む：
（ａ）組み合わせることであって：
（１）レオロジー測定値に基づいて、少なくとも約１，０００，０００、少なくとも約２，０００，０００、少なくとも約３，０００，０００、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、少なくとも約７，０００，０００、少なくとも約８，０００，０００、からなる群から選択されるおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシド、および
（２）組成物を形成するための少なくとも一つの活性剤、を組み合わせること、
（ｂ）組成物を形成して、徐放性マトリクス製剤を形成すること、ならびに
（ｃ）徐放性マトリクス製剤を、ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化温度である温度に少なくとも約１分間、少なくとも約２分間、少なくとも約３分間、少なくとも約４分間、少なくとも約５分間、少なくとも約６分間、少なくとも約７分間、少なくとも約８分間、少なくとも約９分間、および少なくとも約１０分間からなる群から選択される時間、持続性マトリクス製剤を供する少なくとも硬化ステップを含む、徐放性マトリクス製剤を硬化すること。硬化は大気圧で行われることが好ましい。好ましい実施形態では、剤形は被覆される。

【0092】

特定の実施形態では、組成物は、ステップｂ）で成形され、錠剤の形態の徐放性マトリクス製剤を形成する。錠剤の形態の徐放性マトリクス製剤を形成するために、直接圧縮プロセスを使用することができる。直接圧縮は、湿式造粒などの方法ステップを回避することにより、錠剤を成形するための効率的で簡単な方法である。しかしながら、当技術分野で公知の錠剤を製造するための任意の他の方法、例えば、湿式造粒およびその後の錠剤を形成するための顆粒の圧縮などを使用してもよい。

【0093】

一実施形態において、ステップｃ）での徐放性マトリクス製剤の硬化は、少なくとも硬化工程を含み、この場合において徐放性マトリクス製剤の高分子量ポリエチレンオキシドは、少なくとも部分的に溶融する。例えば、徐放性マトリクス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％または少なくとも約３０％が溶融する。好ましくは、徐放性マトリクス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約４０％または少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、少なくとも約７５％または少なくとも約９０％が溶融する。好ましい実施形態において、高分子量ポリエチレンオキシドの約１００％が溶融する。

【0094】

他の実施形態では、ステップｃ）での徐放性マトリクス製剤の硬化は、少なくとも硬化工程を含み、徐放性マトリクス製剤は、一定期間、高温に供される。こうした実施形態では、ステップｃ）で用いられる温度、すなわち、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同程度に高い。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同じ高さの温度で硬化すると、ポリエチレンオキシド粒子が少なくとも互いに付着し、さらには融着すると考えられる。いくつかの実施形態によれば、硬化温度は、少なくとも約６０℃または少なくとも約６２℃、または約６２℃～約９０℃、または約６２℃～約８５℃または約６２℃～約８０℃または約６５℃～約９０℃または約６５℃～約８５℃または約６５℃～約８０℃の範囲である。硬化温度は、好ましくは約６８℃～約９０℃または約６８℃～約８５℃または約６８℃～約８０℃の範囲、より好ましくは約７０℃～約９０℃または約７０℃～約８５℃または約７０℃～約８０℃の範囲であり、最も好ましくは約７５℃～約９０℃または約７５℃～約８５℃または約７２℃～約８０℃、または約７０℃～約７５℃である。硬化温度は、少なくとも約６０℃または少なくとも約６２℃であり得るが、約９０℃未満または約８０℃未満であってもよい。好ましくは、約６２℃～約７５℃、特に約６８℃～約７５℃の範囲である。好ましくは、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限または少なくとも約６２℃または少なくとも約６８℃と少なくとも同じ温度である。より好ましくは、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内または少なくとも約７０℃である。さらに好ましくは、硬化温度は、少なくとも高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限または少なくとも約７２℃である。代替実施形態では、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限よりも高く、例えば、硬化温度は、少なくとも約７５℃または少なくとも約８０℃である。

【0095】

硬化時間は、特定の組成物および製剤および硬化温度に応じて、約１分～約２４時間、または約５分～約２０時間、または約１０分～約１５時間、または約１５分～約１０時間、または約３０分～約５時間の間で変化しうる。組成物のパラメータ、硬化時間および硬化温度は、本明細書に記載されるような耐タンパー性を達成するために選択される。特定の実施形態によれば、硬化時間は、約１５分～約３０分と変化する。

【0096】

本発明の特定の実施形態において、徐放性製剤は、本明細書に記載されるように制御放出コーティングを任意に有するマトリクスを介して達成されうる。本発明はまた、所望の範囲内のＡＰＩのインビトロ溶解速度を与え、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の様式でＡＰＩを放出する徐放性放出マトリクスを利用してもよい。

【0097】

本発明による徐放性マトリクスに含まれ得る適切な徐放性材料の非限定的なリストは、親水性および／または疎水性材料、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラック、ならびに油、例えば硬化ヒマシ油および水素化植物油を含む。しかしながら、ＡＰＩの徐放性を付与することができる任意の薬学的に許容される疎水性または親水性徐放性物質は、本発明に従って使用され得る。好ましい徐放性ポリマーとして、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、およびセルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース（特にヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好ましいアクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーとして、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレート共重合体が挙げられる。特定の好ましい実施形態は、本発明のマトリクスにおける前述の徐放性材料のいずれかの混合物を利用する。マトリクスはまた、結合剤を含んでもよい。

【0098】

上記の成分に加えて、徐放性マトリクスは、適切な量の他の材料、例えば、医薬技術分野で従来的な希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤および滑剤も含有してもよい。

【0099】

徐放性マトリクスは、例えば、溶融造粒法または溶融押出法によって調製することができる。一般に、溶融造粒技術には、通常固体の疎水性結合剤材料、例えばワックスを溶解し、その中に粉末薬物を組み込むことが含まれる。徐放性剤形を得るためには、疎水性徐放性材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを溶融ワックス疎水性結合剤材料に組み込むことが必要な場合がある。

【0100】

追加の疎水性結合剤材料は、一つ以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を含み得、おそらく一つ以上の水不溶性ワックス状物質よりも疎水性が低い一つ以上のワックス状熱可塑性物質と混合され得る。徐放を達成するために、製剤中の個々のワックス様物質は、初期放出段階の間、胃腸液に実質的に非分解性および不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様結合剤物質は、約１：５，０００（ｗ／ｗ）よりも低い水溶解性を有するものであってもよい。

【0101】

本発明による適切な溶融押出成形マトリクスの調製は、例えば、ＡＰＩを徐放性材料および好ましくは結合剤材料と混合して均質な混合物を得る工程を含み得る。次いで、均質な混合物を、少なくとも混合物を軟化し、混合物を押出しするのに充分な温度に加熱する。次いで、得られた均質な混合物を、例えば、二ねじ押出機を使用して押出成形して、ストランドを形成する。押出成形物は、好ましくは冷却され、当技術分野で公知の任意の手段により多粒子に切断される。次に、マトリクス多粒子を単位用量に分割する。押出成形物は、好ましくは、約０．１～約５ｍｍの直径を有し、少なくとも約２４時間の期間にわたって活性薬剤またはその薬学的に許容可能な塩の徐放を提供する。

【0102】

本発明の溶融押出成形製剤を調製するための任意のプロセスには、疎水性徐放性材料、ＡＰＩ、および任意の結合剤材料を押出成形機に直接計量すること、均質な混合物を加熱すること、均質な混合物を押出し、それによってストランドを形成すること、均質な混合物を含有するストランドを冷却すること、ストランドを約０．１ｍｍ～約１２ｍｍのサイズを有するマトリクス多粒子に切断すること、および粒子を単位用量に分割すること、とを含む。本発明のこの態様では、比較的連続的な製造手順が実現する。

【0103】

上述のものなどの可塑剤は、溶融押出されたマトリクスに含まれてもよい。可塑剤は、好ましくは、約０．１～約３０重量％のマトリクスとして含まれる。その他の医薬品賦形剤、例えば、タルク、モノまたはポリ糖類、潤滑剤などは、所望の場合、本発明の徐放性マトリクスに含まれてもよい。含まれる量は、達成される所望の特性に依存する。

【0104】

押出成形機の開口または出口の直径は、押出成形ストランドの厚さを変化させるように調整することができる。さらに、押出成形機の出口部分は円形である必要はなく、楕円形、長方形などであってもよい。ホットワイヤカッター、ギロチンなどを使用して、既存のストランドを粒子に還元することができる。

【0105】

溶融押出成形マトリクス多粒子システムは、例えば、押出成形機出口オリフィスに応じて、顆粒、スフェロイドまたはペレットの形態であってもよい。本発明の目的のために、用語「溶融押出マトリクス多粒子」および「溶融押出マトリクス多粒子系」および「溶融押出マトリクス粒子」は、複数のユニットを指し、好ましくは類似のサイズおよび／または形状の範囲内で、一つ以上の活性剤および一つ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書に記載されるような疎水性徐放性物質を含む。溶融押出成形マトリクス多粒子は、約０．１～約１２ｍｍの長さの範囲であり、約０．１～約５ｍｍの直径を有することが好ましい。さらに、溶融押出成形マトリクス多粒子は、このサイズ範囲内の任意の幾何学的形状であってもよいことが理解されるべきである。特定の実施形態において、押出物は、球形化工程を必要とせずに、単に所望の長さに切断され、治療活性剤の単位用量に分割され得る。

【0106】

好ましい一実施形態において、有効量の溶融押出成形マトリクス多粒子をカプセル内に含む経口剤形が調製される。例えば、複数の溶融押出マトリクス多粒子を、胃腸液によって摂取および接触させた場合に有効な徐放用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに入れてもよい。

【0107】

別の実施形態において、適切な量の多粒子押出物は、標準的な技術を用いて従来の打錠装置を用いて経口錠剤に圧縮される。錠剤（圧縮および成形）、カプセル（硬質および軟ゼラチン）および丸剤を製造するための技術および組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ、編集者）、１５５３－１５９３（１９８０）に記載されている。

【0108】

上記の成分に加えて、スフェロイド、顆粒、またはマトリクス多粒子はまた、適当量の他の材料、例えば、製薬技術分野において慣用されている希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、および流動促進剤を、所望により製剤の約５０重量％までの量で含有してもよい。これらの追加材料の数量は所望の配合物に所望の効果を提供するのに十分である。

【0109】

一実施形態において、溶解度改善形態の少なくとも一つの活性剤は、浸食性または非浸食性のポリマーマトリクス制御放出装置に組み込まれる。浸食性マトリクスとは、浸食性または膨潤性または純水に溶解可能であるか、または浸食性または溶解を引き起こすのに十分なポリマーマトリクスをイオン化するために酸または塩基の存在を必要とするという意味での水性浸食性または水膨潤性または水性可溶性を意味する。使用の水性環境と接触すると、浸食性ポリマーマトリクスは水を吸収し、溶解性改善形態の活性剤を閉じ込める水性膨潤ゲルまたは「マトリクス」を形成する。水性膨潤マトリクスは、使用環境で徐々に侵食、膨潤、崩壊、または溶解し、それによって使用環境への活性剤の放出を制御する。活性剤が取り込まれる浸食性ポリマーマトリクスは、一般に、その形成に続いて溶解性改善形態と混合される賦形剤のセットとして説明することができ、使用の水性環境と接触すると水を吸収し、薬物形態を閉じ込める水膨潤ゲルまたは「マトリクス」を形成する。薬物放出は様々なメカニズムによって起こり得る：マトリクスは、溶解性改善された形態で薬物の粒子または顆粒の周囲から崩壊または溶解し得、または、薬物は吸収された水溶液に溶解し、デバイスの錠剤、ビーズまたは顆粒から拡散し得る。この水膨潤マトリクスの重要な成分は、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーであり、一般に浸透圧ポリマー、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーとして説明することができる。このようなポリマーは、直鎖状、分岐状、または架橋状であってもよい。それらは、ホモポリマーまたは共重合体であってもよい。それらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよび酸化物モノマーに由来する合成ポリマーであってもよいが、最も好ましくは、多糖類またはタンパク質などの天然由来のポリマーの誘導体である。

【0110】

こうした材料として、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン、寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン、例えばデキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン、ペクチンなどの親水性コロイド、レシチンなどのホスファチド、アルギン酸アンモニウム、ナトリウム、アルギン酸カリウムまたはカルシウム、アルギン酸プロピレングリコールなどのアルギン酸塩、ゼラチン、コラーゲン、とセルロースが挙げられる。「セルロース」とは、糖類繰り返し単位上の水酸基の少なくとも一部とエステル結合またはエーテル結合した置換基を形成する化合物との反応により変性されたセルロースポリマーを意味する。例えば、セルロースエチルセルロースは、糖類繰り返し単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有し、一方、セルロース系セルロースアセテートは、エステル結合アセテート置換基を有する。

【0111】

浸食性マトリクスのためのセルロース化合物の好ましいクラスは、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などの水性可溶性および水膨潤性セルロースを含む。このようなセルロースの特に好ましいクラスは、低粘度（ＭＷが５０，０００ダルトン以下）および高粘度（ＭＷが５０，０００ダルトンを超える）ＨＰＭＣの様々なグレードを含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｄｏｗ ＭＥＴＨＯＣＥＬシリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹが含まれ、一方、高粘度ＨＰＭＣポリマーには、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍが含まれ、この群において特に好ましいのは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋシリーズである。市販されているその他の種類のＨＰＭＣには、信越メトローゼ９０ＳＨシリーズが含まれる。

【0112】

浸食性マトリクス材料の主な役割は、使用環境への溶解性改善形態の活性薬剤の放出速度を制御することであるが、本発明者らは、マトリクス材料の選択が、装置によって達成される最大薬物濃度ならびに高薬物濃度の維持に大きな影響を及ぼし得ることを見出した。一実施形態において、マトリクス材料は、本明細書で以下に定義されるような濃度向上ポリマーである。

【0113】

浸食性マトリクス材料として有用な他の材料として、限定するものではないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）および他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレートのホモポリマーおよびコポリマー、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドが挙げられる。

【0114】

浸食性マトリクスポリマーは、浸透圧ポリマー、オスマゲン、溶解性増強剤または遅延剤および装置の安定性または処理を促進する賦形剤を含む、製薬分野で知られている多種多様な同種の添加剤および賦形剤を含有し得る。

【0115】

製剤は、ヒドロゲルなどの膨潤性材料である賦形剤を膨潤および膨張し得る量で含み得る。膨潤性材料の例としては、ポリエチレンオキシド、軽く架橋された親水性ポリマーが挙げられ、このような架橋は共有結合またはイオン結合によって形成され、水および水性生体液と相互作用し、何らかの平衡状態に膨潤または膨張する。ヒドロゲルなどの膨潤性材料は、水中で膨潤し、その構造内にかなりの部分の水を保持する能力を示し、架橋しても水に溶解しない。膨潤性ポリマーは、膨潤または非常に高度に膨張し、２～５０倍の量の増加を呈することがある。親水性高分子材料の具体例としては、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）、アニオン性およびカチオン性のヒドロゲル、高分子電解質複合体、アセテート残留が少なく、グリオキサール、ホルムアルデヒド、またはグルタルアルデヒドで架橋されたポリ（ビニルアルコール）、ジアルデヒドで架橋されたメチルセルロース、架橋寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、水不溶性の微細化された分散液を形成することによって製造された水膨潤性共重合体無水マレイン酸とスチレンとの共重合体としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、又はイソブチレン共重合体中の無水マレイン酸１モル当たり０．００１～約０．５モルの多価不飽和架橋剤で架橋された、Ｎ－ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー、架橋ポリエチレンオキシド等が挙げられる。膨潤性材料の他の例として、０．０５～６０％の架橋を示すハイドロゲル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ酸性カルボキシポリマーとして知られる親水性ハイドロゲル、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデネ－マレイン無水ポリマー、Ｇｏｏｄ－ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、デンプングラフト共重合体、Ａｑｕａ－Ｋｅｅｐｓ．（商標）アクリレートポリマー、ダイスター架橋ポリグルカンなどが含まれる。

【0116】

製剤は、添加剤、例えば、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコールポリマー、セルロースエーテルポリマー、セルロースエステルポリマー、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のホモおよびコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ホモポリア（例えば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー）、コポリマー（例えば、アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸およびＣ_１０－Ｃ_３０アルキルアクリレートのポリマー）、インターポリマー（例えば、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルとのブロックコポリマーを含むホモポリマーまたはコポリマー）、崩壊剤、イオン交換樹脂、腸内細菌叢に反応するポリマー（例えば、グアーガム、植物から得られるイヌリン、またはキトサンおよび動物から得られる硫酸コンドロチン、または藻類からのアルギン酸塩または微生物起源のデキストランなどの多糖類）および医薬樹脂が挙げられる。

【0117】

ポリアルキレンオキシド
本発明の医薬組成物は、約３０万以下の平均分子量を有する少なくとも１種のポリアルキレンオキシドを含んでもよく、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはこれらの共重合体であり得る。例示的な実施形態において、第一のポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約３００，０００の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約２００，０００の平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約１００，０００の平均分子量を有する。

【0118】

例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１，０００，０００の平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含んでもよく、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはそれらの共重合体であり得る。例示的な実施形態では、ポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドであってもよい第二のポリアルキレン酸化物は、約２，０００，０００の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約 ４，０００，０００の平均分子量を有する。さらなる実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよい第二のポリアルキレンオキシドは、約５，０００，０００の平均分子量を有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約７，０００，０００の平均分子量を有する。追加の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約８０００，０００の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約１５，０００，０００の平均分子量を有する。

【0119】

例示的な実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマー、および記載されたポリマーのうちの少なくとも二つの混合物を含む群から選択することができる。

【0120】

例示的な実施形態において、ポリマーは、ベースポリマー材料として、またはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、例えばブランド名ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）（Ｄｏｗ社）などの溶解改質剤として使用するための水溶性ポリマーであってもよい。熱可塑性ポリマーは、１００Ｋ、２００Ｋ、３００Ｋ、４００Ｋ、６００Ｋ、９００Ｋ、１０００Ｋ、２０００Ｋ、４０００Ｋ、５０００Ｋ、７０００Ｋおよび８０００Ｋ、ならびに任意選択でそれらの組み合わせなどの様々な分子量で使用することができることが認識される。好ましい実施形態において、ＰＥＯは高分子量ＰＥＯである。好ましい実施形態において、ＰＥＯは、約７，０００，０００の分子量を有する。好ましい実施形態において、ＰＥＯは、約４，０００，０００～８，０００，０００の分子量を有する。ポリエチレンオキシドの例には、ＮＦに列挙され、約１００，０００～約８，０００，０００の範囲のおよその分子量を有するＰＯＬＹＯＸ水溶性樹脂が含まれる。好ましいポリエチレンオキシドは、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－８０、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－７５０、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－２０５、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ－１１０５、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－１２Ｋ、ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ－６０Ｋ、ＷＳＲ－３０１、ＷＳＲ凝固剤、ＷＳＲ－３０３、およびこれらの組み合わせである。

【0121】

医薬組成物中に存在するポリアルキレンオキシドの量は、変化することができ、また一般的に、医薬組成物中に存在するポリアルキレンオキシドの量は、組成物の約１０重量％～約９５重量％の範囲でありうる。様々な実施形態において、医薬組成物中に存在するポリアルキレンオキシドの量は、医薬組成物の約２０重量％～約９０重量％、約３０重量％～約８０重量％、または約３５重量％～約７０重量％の範囲でありうる。様々な実施形態において、医薬組成物に存在するポリアルキレンオキシドの量は、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％または約９５重量％であってもよい。

【0122】

上記の実施形態では、レオロジー測定に基づいて、２，０００，０００～１５，０００，０００または２，０００，０００～８，０００，０００のおよその分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドが使用され得る。特にレオロジー測定に基づいて、およそ２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００または８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。特にレオロジー測定に基づいて、およそ４，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。

【0123】

組成物が少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドをさらに含む実施形態において、レオロジー測定に基づいて、１，０００，０００未満を有するポリエチレンオキシド、例えば、１００，０００～９００，０００のおよその分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。このような低分子量ポリエチレンオキシドの添加は、特定の目的のために放出速度を遅くする放出速度を提供するそうでなければ製剤の放出速度を高めるなどの放出速度を特異的に調整するために使用され得る。このような実施形態において、レオロジー測定に基づいて、およそ１００，０００の分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシドが使用され得る。

【0124】

特定のそのような実施形態において、組成物は、レオロジー測定に基づいて、少なくとも１，０００，０００のおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシドを含み、レオロジー測定に基づいて、１，０００，０００未満のおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシドを含み、組成物は、レオロジー測定に基づいて、約１，０００，０００未満の分子量少なくとも約１０重量％または少なくとも約２０重量％を有するポリエチレンオキシドを含む。特定のそのような実施形態では、硬化温度は約８０℃未満または約７７℃未満でさえある。特定実施形態では、組成物中のポリエチレンオキシドの全体含有量は、少なくとも約８０重量％である。

【0125】

潤滑剤
例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠助剤を含み得る。

【0126】

本明細書で開示される医薬組成物はまた、少なくとも一種の潤滑剤をさらに含んでもよく、これは医薬組成物の固体剤形の調製を容易にする。適切な潤滑剤の非限定的な例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱油が挙げられる。例示的な実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。

【0127】

滑沢剤が医薬組成物に含まれる実施形態では、滑沢剤の量は、医薬組成物の約０．１重量％～約３重量％の範囲であり得る。様々な実施形態において、滑沢剤の量は、医薬組成物の約０．１重量％～約０．３％、約０．３％～約１％、または約１％～約３重量％の範囲であり得る。例示的な実施形態において、潤滑剤の量は、医薬組成物の約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％でありうる。

【0128】

コーティング
医薬組成物は、一つ以上の腸溶性コーティング、シールコーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、速崩壊性コーティング、または酵素分解性コーティングでコーティングすることができる。

【0129】

一部の事例では、本明細書に開示される製剤は、コーティング材料、例えば、シーラントでコーティングされる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、水溶性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、フィルムコーティングの形態、例えば、光沢フィルム、ｐＨ非依存フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、乾燥粉末フィルムコーティング（例えば、完全乾燥粉末フィルムコーティング）、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、高度に接着性である。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、低レベルの透水性を提供する。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、酸素バリア保護を提供する。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、薬物活性物質の高速放出のための即時崩壊を可能にする。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、着色、透明、または白色である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は透明である。例示的なコーティング材料としては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、セラック、アルギン酸ナトリウム、およびゼインが挙げられる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、ＰＶＡを含むか、またはＰＶＡである。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、ＨＰＭＣを含むか、またはＨＰＭＣである。例示的なＰＶＡベースのコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩを含む。いくつかの例において、コーティング材料は、製剤の重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％である。いくつかの例において、コーティング材料は、各第一の粒子の総重量の約１％～約１５％、限定するものではないが、約５％～約１０％、約６％～約１０％、約７％～約１０％、約８％～約１０％、または約９％～約１０％を示す。いくつかの例において、コーティング材料は、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、または約１０％超の製剤の重量である。いくつかの例において、コーティング材料は、製剤の重量の約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満である。

【0130】

複数のコーティングを塗布して、所望の性能を得ることができる。さらに、剤形は、即時放出、拍動性放出、制御放出、徐放性、遅延放出、標的放出、同期放出、または標的遅延放出のために設計することができる。放出／吸収制御のために、固体担体は、活性成分の有無に関わらず、様々な成分タイプおよびコーティングのレベルまたは厚さで作製することができる。このような多様な固体担体は、所望の性能を達成するために剤形で配合することができる。これらの用語の定義は、当業者に公知である。加えて、剤形の放出プロファイルは、ポリマーマトリクス組成物、コーティングマトリクス組成物、多粒子組成物、コーティング多粒子組成物、イオン交換樹脂ベースの組成物、浸透ベースの組成物、または生分解性ポリマー組成物によって影響を受ける可能性がある。理論に束縛されることを望まないが、放出は、好ましい拡散、溶解、侵食、イオン交換、浸透またはそれらの組み合わせによってもたらされ得ると考えられる。

【0131】

本発明の剤形はさらに、例えば、シールコーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、または標的遅延放出コーティングでコーティングすることができる。これらの様々なコーティングは当技術分野で公知であるが、明快さのために、以下の簡単な説明が提供される：シールコーティング、または隔離層を有するコーティング：厚さ２０ミクロンまでの薄層は、粒子の多孔性低減、粉塵の減少、化学的保護、味のマスキング、臭気の低減、最小限の胃腸刺激など、様々な理由で適用することができる。分離効果は、コーティングの厚さに比例する。この用途には、水溶性セルロースエーテルが好ましい。ＨＰＭＣおよびエチルセルロースの組み合わせ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００は、特に好適であり得る。例示的な実施形態において、コーティングは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング準備完了混合物であるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｙ－１－７０００であってもよい。Ｏｐａｄｒｙ Ｙ－１－７０００は、ヒプロメロース５ｃＰ、二酸化チタン、およびマクロゴール／ＰＥＧ４００を含有する。他の場所に列挙された従来の腸溶性コーティング材料も、分離層を形成するために適用することができる。

【0132】

任意で、徐放性マトリクス多粒子系、錠剤、またはカプセルは、本明細書に記載の徐放性コーティングなどの徐放性コーティングでコーティングすることができる。このようなコーティングは、好ましくは、約２～約２５％の重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性および／または親水性徐放性材料を含むが、オーバーコートは、例えば、所望の放出速度に応じて大きくなり得る。特定の実施形態では、徐放性コーティングは、徐放性スフェロイド、顆粒、またはマトリクス多粒子に適用される。こうした実施形態では、徐放性コーティングは、（ａ）単独または脂肪酸アルコールとの混合のいずれかでワックス、または（ｂ）シェラックまたはゼインなどの水不溶性材料を含んでもよい。コーティングは、疎水性徐放性材料の水性分散体に由来することが好ましい。

【0133】

本発明の他の好ましい実施形態において、徐放性コーティングを含む徐放性物質として、薬学的に許容されるアクリル系ポリマーを含み、以下に限定されないがアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート） 共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレート共重合体が挙げられる。

【0134】

特定の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、一つ以上のアンモニオメタクリレート共重合体からなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとして当該技術分野において周知である。望ましい溶解プロファイルを得るために、中性（メタ）アクリルエステルに対する四級アンモニウム基の異なるモル比など、異なる物理的特性を有する二つ以上のアンモニオメタクリレート共重合体を組み込むことが必要であり得る。

【0135】

特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用され得るｐＨ依存性コーティングを調製するのに有用である。例えば、メタクリル酸ジエチルアミノエチルおよび他の中性メタクリルエステルから合成されたコポリマーのファミリーがあり、メタクリル酸コポリマーまたはポリマーメタクリル酸としても知られ、Ｒｏｈｍ ＧＭＢＨ ａｎｄ Ｃｏ．Ｋｇ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ社、ドイツから市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）にはいくつかの異なるタイプがある。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、酸性媒体中で膨潤および溶解するメタクリル酸共重合体の一例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、約ｐＨ＜５．７で膨潤せず、約ｐＨ＞６で可溶性であるメタクリル酸共重合体である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、約ｐＨ＜６．５で膨潤せず、約ｐＨ＞７で可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳで被覆された剤形は、ｐＨ非依存性である。

【0136】

特定の好ましい実施形態では、アクリルコーティングは、それぞれ、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの下で市販されている二つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリルエステルおよびメタクリルエステルの共重合体であり、残りの中性（メタ）アクリルエステルに対するアンモニウム基のモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。ＲＬ（高浸透性）およびＲＳ（低浸透性）というコード名称は、これらの薬剤の浸透性特性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかしながら、同じものから形成されるコーティングは、水溶液および消化液中で膨潤性および浸透性である。

【0137】

エチルセルロースの好適な可溶化剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタレートジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの水溶性可溶化剤が挙げられるが、他の水不溶性可溶化剤（アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒスタ油など）が使用されてもよい。クエン酸メチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散体に特に好ましい可塑剤である。

【0138】

徐放性コーティングは、長期間にわたって送達をもたらすように設計されている。徐放性コーティングは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリルエステル、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースで形成されるｐＨ非依存性コーティングである。様々な徐放性剤形は、コーティング材料および／またはコーティングの厚さの選択に応じて、小腸および大腸の両方への送達、小腸のみへの送達、または大腸のみへの送達を達成するために、当業者によって容易に設計され得る。

【0139】

腸溶性コーティングは、担体または組成物に塗布、組み合わせ、混合、またはそうでなければ添加される、薬学的に許容可能な賦形剤の混合物である。コーティングは、圧縮または成形または押出成形された錠剤、ゼラチンカプセル、および／または担体または組成物のペレット、ビーズ、顆粒または粒子に適用されうる。コーティングは、水性分散体を通して、または適切な溶媒中に溶解した後に適用され得る。

【0140】

特定の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒトまたは非ヒト患者に経口投与すると、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、または１６８時間の間、制御放出を提供する。

【0141】

用語「徐放」は、その剤形（例えば、錠剤）から、その血液レベルが治療範囲（すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）以上）内に維持されるが、長期間にわたって毒性レベル（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４または１６８時間超）未満に維持される速度での、薬剤の放出を意味する。用語「徐放性」は、「遅延放出」、「制御放出」、または「徐放性」と同じ意味で使用されることがある。剤形の徐放特性は、典型的には、インビトロ溶解方法によって測定され、インビボでの血中濃度－時間プロファイル（すなわち、薬物動態プロファイル）によって確認される。

【0142】

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビトロ溶解分析において、それらの薬学的活性剤の約８０％～１００％または約９０％～１００％を、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、または１６８時間、線形またはほぼ線形に放出する。

【0143】

遅延放出とは、一般に、遅延放出の変化がなかった場合に達成されたであろう場所よりも遠位の下部腸管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で放出を達成できるように送達を指す。放出遅延の好ましい方法は、コーティングである。任意のコーティングは、コーティング全体が約５以下のｐＨで胃腸液に溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するのに十分な厚さに塗布されるべきである。ｐＨ依存的な溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーは、下部胃腸管への送達を達成するための本発明の実施において腸溶性コーティングとして使用することができることが期待される。本発明で使用するためのポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。

【0144】

例示的な実施形態において、コーティングは、精製ラックとも呼ばれる、昆虫の樹脂分泌物から得られる精製生成物であるシェラックを含み得る。このコーティングは、ｐＨ＞７の培地に溶解する。

【0145】

着色剤、脱粘着剤、界面活性剤、消泡剤、滑剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の安定剤、酸／塩基をコーティング剤に添加して、コーティング材料を可溶化または分散させ、コーティング性能およびコーティング製品を改善することができる。

【0146】

硬度
特定の実施形態において、本発明は、徐放性マトリクス製剤を含む固体経口徐放性医薬剤形を対象とし、この徐放性マトリクス製剤は、
組成物であって、
（１）レオロジー測定値に基づいて、少なくとも約１，０００，０００、少なくとも約２，０００，０００、少なくとも約３，０００，０００、少なくとも約４，０００，０００、少なくとも約５，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、少なくとも約６，０００，０００、少なくとも約７，０００，０００、少なくとも約８，０００，０００、ならびに
および（２）少なくとも一つの活性剤を含む組成物を含み、ならびに
徐放性マトリクス製剤が、ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ に供された場合、少なくとも約２００Ｎの「硬度」を有する。

【0147】

本発明の特定のそのような実施形態において、徐放性マトリクス製剤は、少なくとも約１１０Ｎ、好ましくは少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎまたは少なくとも約１４０Ｎ、より好ましくは少なくとも約１５０Ｎ、少なくとも約１６０Ｎまたは少なくとも約１７０Ｎの硬度または亀裂力を有し、最も好ましくは、少なくとも約１８０Ｎ、少なくとも約１９０Ｎ、少なくとも約２００Ｎ、少なくとも約２１０Ｎ、少なくとも約２２０Ｎ、少なくとも約２３０Ｎ、少なくとも約２４０Ｎ、または少なくとも約２５０Ｎの硬度または割れ力を有する。本明細書に開示される特定の実施形態において、徐放性マトリクス製剤は、場合により、少なくとも約１１０Ｎ、好ましくは少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎまたは少なくとも約１４０Ｎ、より好ましくは少なくとも約１５０Ｎ、少なくとも約１６０Ｎまたは少なくとも約１７０Ｎの硬度または亀裂力を有し、最も好ましくは、少なくとも約１８０Ｎ、少なくとも約１９０Ｎ、少なくとも約２００Ｎ、少なくとも約２１０Ｎ、少なくとも約２２０Ｎ、少なくとも約２３０Ｎ、少なくとも約２４０Ｎ、または少なくとも約２５０Ｎの硬度または割れ力を有する。

【0148】

治療レジメン
背景：うつ病に対するケタミンの経口投与について、以前に公表された無作為化対照試験が二つだけある（Ｋｒｙｓｔ Ｊ，Ｋａｗａｌｅｃ Ｐ，Ｍｉｔｏｒａｊ ＡＭ，Ｐｉｌｃ Ａ，Ｌａｓｏｎ Ｗ，Ｂｒｚｏｓｔｅｋ Ｔ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｕｎｉｐｏｌａｒ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ２０２０、（０１２３４５６７８９）．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４３４４０－０２０－０００９７－ｚ．）。ある研究では、投与プロトコルは経口ケタミン１ ｍｇ／ｋｇで、週に３回、３週間である。他の研究では、投与量は経口ケタミン５０ｍｇ／日、１日２回（２５ｍｇ）、６週間である。

【0149】

７名のＴＲＤ患者を対象とした第一相試験では、投与プロトコルは６０～２４０ｍｇを一日二回、４日間経口投与した（６０ｍｇから始まり、２４０ｍｇに滴定した）。患者のうつ病は改善され、剤形は忍容性良好であった。

【0150】

継続中の試験では、ＴＲＤ患者の寛解導入のための用量は、１２０ｍｇ／日で５日間であった。２２０名中１６５名（７５％）のＴＲＤ患者が導入治療後に寛解したことがわかった（８日目に評価され、１２０ｍｇを毎日５日間経口投与）。この寛解率は、同等の静脈内（ＩＶ）ケタミン試験（Ｓｉｎｇｈら２０１６）とは対照的に、比較的、驚くほど高い。その研究では、０．５ｍｇ／ｋｇのケタミンを週に二回、１５日間の静脈投与でＴＲＤ患者の３７．５％が、週に三回で２３．１％が寛解した。

【0151】

したがって、本発明によって、維持療法のために、本明細書に記載される初期導入期間の間、毎日、経口ケタミンの適切な用量を提供し、その後に、本明細書に記載される第二のフェーズを提供することが提案される。

【0152】

一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および／または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および／または管理は、
－状態の予防、治療、軽減、および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として投与される前活性薬剤の、一日約６０ｍｇ、一日約１２０ｍｇ、または一日約１８０ｍｇの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
－任意に、第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、維持コースを患者に投与することと、を含む。

【0153】

便利な実施形態において、活性剤は、ケタミン、またはその薬学的に許容される塩、例えばケタミンの塩酸塩である。

【0154】

便利な実施形態では、状態は治療抵抗性うつ病である。

【0155】

一実施形態では、患者は、活性剤を含む治療を以前に受けていない。一実施形態では、患者は、ケタミンを含む治療を以前に受けていない。一実施形態では、患者は、皮下投与されたケタミンを含む治療を以前に受けていない。

【0156】

便利な実施形態では、第一の投薬コースは、経口剤形として投与される活性剤の一日約１２０ｍｇである。好都合には、第一投薬コースは、患者に一日一回投与される。好都合には、第一の投薬コースは、絶食状態の患者に投与される。好都合には、第一の投薬コースは、食事の少なくとも３０分前または後、例えば食事の少なくとも６０分前または後に患者に投与される。好都合には、第一の投薬コースは、少なくとも４日間の持続時間、例えば少なくとも５日間の持続時間である。好都合には、第一の投薬コースは、４～７日間、例えば４、５、６、または７日間、都合よく５日間投与される。

【0157】

便利な実施形態において、第二の投薬コースは、経口剤形として投与される活性剤を毎日約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、毎日約１２０ｍｇまたは約１８０ｍｇの活性剤である。好都合なことに、第二の投薬コースは、週に一回、週に二回、週に三回、週に四回、または週に七回（毎日）投与される。最も好都合なことに、第二の投薬コースは週に二回投与される。便利な実施形態では、第二の投薬コースは、経口剤形として週に二回投与される約１８０ｍｇの活性剤である。好都合には、第二の投薬コースは、絶食状態の患者に投与される。好都合には、第二の投薬コースは、食事の少なくとも３０分前または後、例えば食事の少なくとも６０分前または後に患者に投与される。好都合なことに、第二の投薬コースは、少なくとも１か月の期間、例えば、少なくとも２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の期間である。

【0158】

一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および／または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および／または管理は、
－前述の状態の予防、治療、軽減、および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として投与される前述の活性薬剤の一日約１２０ｍｇの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
－第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。

【0159】

一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および／または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および／または管理は、
－前述の状態の予防、治療、軽減、および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として４～７日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。

【0160】

一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および／または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩の活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および／または管理は、
－前述の状態の予防、治療、軽減、および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として４～７日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。

【0161】

一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および／または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および／または管理は、以下を含む：
－治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として４～７日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。

【0162】

一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および／または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および／または管理は、以下を含む：
－治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として４～７日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コース後、経口剤形として投与される活性薬剤の週に二回、約３０ｍｇ～約１８０ｍｇの第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与すること。

【0163】

一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および／または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および／または管理は、以下を含む：
－治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として４～７日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも４週間、経口剤形として投与される活性剤の約３０ｍｇ～約１８０ｍｇの第二の投薬コースを週二回含む、患者に維持コースを投与すること。

【0164】

一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および／または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および／または管理は、以下を含む：
－治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として５日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも４か月間、経口剤形として投与される活性剤の約３０ｍｇ～約１８０ｍｇの第二の投薬コースを週二回含む、患者に維持コースを投与すること。

【0165】

一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および／または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および／または管理は、以下を含む：
－治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および／または管理を必要とする患者を選択することと、
－経口剤形として５日間投与される活性薬剤の約１２０ｍｇの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
－第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも４か月間、経口剤形として投与される活性剤の約１８０ｍｇを週に二回、第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与すること。

【0166】

一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および／または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、ＤＳＭ－Ｖ全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および／または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および／または管理は、
－状態の予防、治療、軽減、および／または管理を必要とする患者を選択し、患者が活性剤を含む治療を以前に受けていない、ことと、
－経口剤形として投与される前記活性薬剤の一日約１２０ｍｇの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
－任意に、第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、維持コースを患者に投与することと、を含む。

【0167】

投薬コースまたは投薬レジメンは、概して、例えば、一日、二日、三日、四日、五日、六日、７日（一週間）、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、二週間、三週間、一か月、二か月、またはそれ以上の治療期間に対する、本明細書に開示される化合物の投与を毎日行うなど、規則的に含みうる。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、例えば、１～１０日、２～９日、３～８日、または４～７日間の治療期間に対する定期的な投与を概して含んでもよい。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、概して、一コースの治療、二コースの治療、三コースの治療、または四コース以上の治療のための、本明細書に開示される化合物の投与を伴いうる。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、単一コース後の３～７日間、うつ病または治療抵抗性の不安の影響を軽減するのに十分である。特定の実施形態では、本明細書に開示される単一のコースは、一日、二日、三日、四日、五日、六日、７日（一週間）、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、二週間、三週間、一か月、二か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、または８か月、うつ病または治療抵抗性の不安の影響を軽減するのに十分である。

【0168】

特定の実施形態において、投薬コースまたは投与計画は、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される約６０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１８０ｍｇの活性剤の第一投与量を含む第一投薬コースまたは誘導レジメンを、４～７日間、毎日経口剤形として投与することを含む。特定の実施形態において、投薬コースまたは投薬レジメンは、経口剤形として投与されるケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の第二の用量の第二の投薬コースまたは維持レジメンを患者に投与することを含み、さらに投薬コースは、患者における状態を予防、治療、および／または管理する。

【0169】

特定の実施形態では、第一の投薬コースまたは誘導レジメンは、４～７日間、毎日経口剤形として投与される約１２０ｍｇの活性剤を含む第一の用量を含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、５日間投与される第一の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、７日間投与される第一の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、第一の用量が、約１２０ｍｇの活性剤経口剤形を含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、第一の用量が、毎日、合計約１２０ｍｇの活性剤を含む二つ以上の経口剤形を含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、第二の投薬コースを含み、第二の投薬コースが投与され、維持投与フェーズである。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、維持レジメン、約３０ｍｇの活性剤、約６０ｍｇの活性剤、約１２０ｍｇの活性剤、または約１８０ｍｇの活性剤の用量を含む用量などの第二のフェーズを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、週に一回、週に二回、週に三回、または週に四回、患者に活性剤の第二の用量の投与を含む第二の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、１、２、３、４、５、６、７、または８もしくは１２か月間、または１年超、２年超、または３年超、または４年超、または５年超にわたって、患者に活性剤の第二の用量を投与することを含む、維持レジメンなどの第二の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、例えば、錠剤である経口剤形を含む。

【0170】

剤形は、例えば、一日当たり一回、二回、三回、四回、五回、六回、または他の用量のレジメンで患者に投与することができる。剤形は、例えば、毎時、４時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、および１２時間ごとのレジメンで患者に投与することができる。

【0171】

特定の実施形態では、投薬コースまたは投与計画は、一般に、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７５ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２７５ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３２５ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３７５ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４２５ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４７５ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日の用量での本明細書に開示される化合物の投与を含み得る。

【0172】

組成物を製剤化するときに、活性物質は、上述の量で、生理学的に許容可能なビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、風味など、特定のタイプの単位剤形で、許容可能な医薬慣行に従って配合されうる。

【0173】

本発明は、以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、本発明はそれに限定されるとはみなされないことが理解されるべきである。

【実施例】

【0174】

実施例１
ケタミン３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇおよび２４０ｍｇの徐放性錠剤製剤
（「Ｒ－１０７」錠剤製剤）

【表1】

【0175】

製造ステップ：
１．ケタミンＨＣｌを、適切なミキサーの中でで、ポリエチレンオキシドと均一になるまで混合する。
２．ステアリン酸マグネシウムを上記の乾燥粉末混合物に混合する。
３．最終粉末混合物を４００ｍｇの錠剤質量を目標として錠剤に圧縮し、２１０Ｎの錠剤硬度を目標とする。
４．錠剤の硬化の次のステップで、損傷から錠剤を保護するために初期コーティングを行う。
５．７０℃～７５℃の温度範囲で錠剤を硬化させ、所望の硬さを達成する。
６．上のステップから錠剤をコーティングし続け、十分な重量を得る。

【0176】

実施例２
ＺＰＳ－６０３試験（６０３試験）は、４つのコホートおよび複数の試験目的を有するハイブリッド試験デザインであった。コホート１、２および３の目的は、単回投与および複数投与後の健康なボランティアにおける徐放性ケタミン経口製剤の安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価することであった。デザインは、健康なボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照、単回および複数回漸増用量試験であった。用量は、コホート１、２および３でそれぞれ６０ｍｇ、１２０ｍｇおよび２４０ｍｇであった。各用量レベルは、最初に単回投与として投与され、その後一週間後に１２時間間隔で５回投与された。評価項目には、安全性、忍容性、ケタミンおよびノルケタミンのＰＫ、ならびにＰＤ（自殺評価、および解離性症状評価尺度スコア）が含まれた。

【0177】

コホート４の目的は、治療抵抗性うつ病および／または治療抵抗性不安（ＴＲＤ／ＴＲＡ）を有する患者において、徐放性ケタミン経口製剤の有効性、安全性、ＰＫおよびＰＤを評価することであった。患者は、皮下ケタミンに対する以前に示された気分反応、およびモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ、モンゴメリー１９７９）および／またはハミルトン不安尺度（ＨＡＭＡ、ハミルトン１９５９）の臨床的に意義のあるスコアに基づいて選択された。デザインは非盲検複数回漸増用量試験であった。初回用量は６０ｍｇであり、気分症状の評価に基づいて、さらに６０ｍｇを１２時間ごとに最大２４０ｍｇまで漸増することができ、合計で１２時間ごとに７用量を０～７２時間投与した。評価項目には、安全性、忍容性、ケタミンおよびノルケタミンのＰＫ、ならびにＰＤ（恐怖質問票（ＦＱ；Ｍａｒｋｓ １９７９）、ＨＡＭＡおよびＭＡＤＲＳ、ならびに解離性症状評価尺度スコアを含む気分評価）が含まれた。

【0178】

プロトコルの改訂により、コホート４にさらに目的が追加され、すなわち、非盲検延長（ＯＬＥ）治療フェーズにおいて、ＺＰＳ－６０３の最初の９６時間漸増投与フェーズにおいて治療に応答したＴＲＤ／ＴＲＡを有する患者において、徐放性ケタミン経口製剤を最大３カ月間投与したときの安全性および有効性を評価するためである。ＯＬＥの評価項目は、ＺＰＳ－６０３の最初の９６時間漸増投与フェーズの評価項目と類似していた。

【0179】

結果、コホート１～３：
人口統計学的特性：コホート１～３の参加者の平均（ＳＤ）パラメータを表１に示す。コホート２の被験者１名（＃１６）は、安全性／耐容性とは無関係の理由により、単回投与と複数投与の間で試験から離脱した。

【表2】

【0180】

安全性：試験完了中または終了後にコホート１～３のいずれの対象において、バイタルサイン、ＥＣＧ、安全性臨床検査、または尿検査に臨床的に意義のある変化はなかった。

【0181】

忍容性：試験群別に報告された有害事象を表２に示す。用量に関連した頻度の増加を示す唯一の有害事象は、２４０ｍｇを投与された対象における解離であった。

【表3】

【0182】

薬理学：
経時的なＣＡＤＳＳ：平均ＣＡＤＳＳスコアを図２に示す。コホート１および３の単回投与の３時間後（図２Ａ）、およびコホート３の複数投与フェーズの初回投与の３～１２時間後（図２Ｂ）に、わずかな増加が観察された。（この尺度での最大スコアは８４点であり、これらは皮下投与またはＩＶケタミン投与と比較して最小限の変化であることに留意されたい）。

【0183】

自殺評価：コロンビア自殺重症度評価尺度で評価したとおり、コホート１～３では、どの時点でも自殺念慮を報告した参加者はいなかった。

【0184】

薬物動態：図３は、６０、１２０、および２４０ｍｇの単回投与および複数投与後のケタミンおよびノルケタミンの平均濃度－時間プロファイルを示す。両方の分析物の濃度は、錠剤の徐放特性と一致して、投与後５～１０時間の間比較的安定であった。ノルケタミン濃度は、両方のプロットにおいてケタミン濃度よりも約１０倍高く、経口投与後の広範な初回通過代謝を反映していた。３つのコホートすべてについて、ケタミンおよびノルケタミンの薬物動態パラメータは、一次動態に従うようであり、詳細には、ＡＵＣおよびＣｍａｘは、ケタミン６０ｍｇ、１２０ｍｇおよび２４０ｍｇの徐放性錠剤の単回投与および複数投与後に用量比例性であった（図４）。ケタミンとノルケタミンの両方の複数投与ＡＵＣ_０－１２値が単回投与ＡＵＣ ０－^∞値よりも小さく、これらの比が用量依存的に低下したことから、自己誘導の証拠があるように思われた（表３を参照）。誘導の機序は、ＣＹＰ２Ｂ６を介しているようである。ケタミンは、ＣＹＰ２Ｂ６の活性を誘導し（Ｃｈｅｎ ２０１０）、それ自体がこの酵素によって代謝される。

【表4】

【表5】

【0185】

表３および４：ケタミン（上部パネル）およびノルケタミン（下部パネル）の単回投与および複数投与のＡＵＣおよびＣｍａｘ、ならびに比。１未満のＭＤ／ＳＤのＡＵＣ比は、自己誘導（太字）を示唆する。^１単回投与 ^２反復投与 ^３比＝ＭＤ／ＳＤ。

【表6】

【0186】

表５は、Ｒ－１０７錠剤を使用したケタミンの単回投与後の薬物動態特性の概要を、即時放出ケタミン錠剤の公開データ（^＊Ｙａｎａｇｉｈａｒａ，Ｙ．らＰｌａｓｍａ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｋｅｔａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ ａｆｔｅｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｋｅｔａｍｉｎｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．２４：３７－４３ （２００３））、ケタミン溶液の皮下投与（Ｇｌｕｅ ａｎｄ Ｍｅｄｌｉｃｏｔｔ、非公開データ）と比較した。Ｒ－１０７のＣｍａｘおよびＡＵＣについてのノルケタミンに対するケタミンとの比は、注射ケタミン溶液および経口即時放出錠剤と比較して、実質的に大きかった。ケタミンおよびノルケタミンの両方のＴｍａｘは、注射ケタミン溶液および経口即時放出錠剤と比較して、Ｒ－１０７経口投与後に遅延した。Ｒ－１０７の結果は、インビトロ溶解データに基づいて、ヒトにおける徐放性錠剤の薬物動態挙動を予測することは不可能であるという点で、予想外である。ケタミンに対するノルケタミンの比は、経口投与経路に対して高いことが予想されたが、最初の通過代謝のため、この変化の大きさまたは効果がヒトで試験する前にどうなるかは予測できなかった。表５に示されるように、ＡＵＣおよびＣｍａｘに対するノルケタミン：ケタミン比は、予想よりも大きかった。さらに、Ｒ－１０７錠剤の経口投与後にＴｍａｘがいつ起こるかは、インビトロでの溶解データに基づいて予測できなかった。これらの結果は、ノルケタミンと比較してケタミンへの曝露が、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方に対して低いことから（表５）、ケタミンを皮下注射した場合と比較して、より少ない、およびより強度の解離症状を生じさせたという点でも、予想外に有益である。さらに、Ｒ－１０７投与後のＴｍａｘの遅延（表５）も、皮下注射されたケタミンと比較して解離性症状の減少に寄与した。解離の減少にもかかわらず、患者はＲ－１０７の投与後にうつ病および不安の評価の改善を依然として報告したことは注目に値する。これに先立って、臨床医はケタミンでうつ病患者を明示的に治療し、解離の程度で抗うつ反応を一意的に結び付けた。最小限の解離症状にもかかわらず、Ｒ－１０７投与後に臨床的改善が観察される本所見は、予想外である。

【表7】

【0187】

表６は、Ｒ－１０７錠剤を使用したケタミンの単回投与後の薬物動態特性を決定するための個別のデータを示し、即時放出ケタミン錠剤の公開データ（＊Ｙａｎａｇｉｈａｒａ，Ｙ．らＰｌａｓｍａ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｋｅｔａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ ａｆｔｅｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｋｅｔａｍｉｎｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．２４：３７－４３（２００３））、ケタミン溶液の皮下投与（Ｇｌｕｅ ａｎｄ Ｍｅｄｌｉｃｏｔｔ、非公開データ）と比較した。

【表8】

【0188】

表７は、Ｒ－１０７錠、コホート１～３（健康なボランティア）の経口投与後のケタミン単回投与量およびノルケタミン薬物動態パラメータを示す。

【表9】

【0189】

表８は、Ｒ－１０７錠、コホート１～３（健康なボランティア）の経口投与後の反復投与ケタミンおよびノルケタミンの薬物動態パラメータを示す。

【表10】

【0190】

表９は、コホート１～３におけるケタミンの単回投与薬物動態を示す。

【表11】

【0191】

表１０は、コホート１～３におけるノルケタミンの単回投与薬物動態を示す。

【表12】

【0192】

表１１は、コホート１～３におけるケタミンの複数投与薬物動態を示す。

【表13】

【0193】

表１２は、コホート１～３に対するノルケタミンの複数投与薬物動態を示す。

【0194】

コホート４：
人口統計学的特性：コホート４の参加者の平均（ＳＤ）パラメータを表１２に示す。

【表14】

【0195】

診断：７名の患者全員が、現在の社会的不安障害の診断を受けており、ケタミンの以前のレスポンダーであった。五名はまた、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の診断を受け、一人は併存症である全般性不安障害を有していた。スクリーニング時、平均ＨＡＭＡスコアは２２．９（中等度の重症度と一致する）であり、平均ＦＱスコアは４８．４（非臨床集団の平均より約２倍高い）であった。二名の患者は、投与前の通院で２０未満のＭＡＤＲＳスコアを有していた。ＭＤＤ患者５名の平均ＭＡＤＲＳスコアは２１（中等度のうつ病と一致）であった。

【0196】

投与：１日目に、患者７名全員に対し、１×６０ｍｇの錠剤を朝に投与した。患者７名全員が１２時間で２×６０ｍｇの錠剤を、患者７名全員が３×６０ｍｇの錠剤を２４時間で投与された。３６時間の時点で、２名の患者が３×６０ｍｇの錠剤を投与され、５名の患者が４×６０ｍｇの錠剤を投与された。４８時間の時点で、患者１名に３×６０ｍｇの錠剤を投与し、６名に４×６０ｍｇの錠剤を投与した。５６時間および７２時間で、患者７名全員が４×６０ｍｇの錠剤を投与された（表１４を参照）。

【表15】

【0197】

安全性：試験完了中または終了後に、コホート４のいずれの対象においても、バイタルサイン、ＥＣＧ、安全性臨床検査または尿検査に臨床的意義の変化はなかった。

【0198】

忍容性：コホート４によって報告された有害事象を表１５に示す。全体として、徐放性ケタミン錠の単回投与および複数投与は忍容性良好であった。

【表16】

【0199】

薬理学：
ＣＡＤＳＳ：経時的な平均ＣＡＤＳＳスコアを図５Ａに示す。平均ＣＡＤＳＳスコアは、経時的に減少する傾向があった。これは、皮下（ＳＣ）ケタミン後のＣＡＤＳＳスコアの変化と著しく対照的である。図５Ｂは、両方のデータセットを有するコホート４参加者七名中六名における、経口およびＳＣ投与後３時間までの平均ＣＡＤＳＳスコアを示す。全体として、ＣＡＤＳＳスケールによって評価されるように、複数投与の経口ケタミンは解離性症状と関連しなかった。

【0200】

不安評価尺度：ＨＡＭＡおよびＦＱ：時点別の個人および群の平均ＨＡＭＡおよびＦＱスコアを図６に示す（図６Ａ：ＨＡＭＡ；図６Ｂ：ＦＱ）。両方のスコアが経時的に減少する傾向は一貫しており、ベースラインスコアが高い患者において最も顕著であった。不安の段階的改善の傾向は、皮下（ＳＣ）ケタミン後の不安スコアの急速な減少とは著しく対照的である。図７は、両方のデータセットを有するコホート４の参加者七名中六名における、経口およびＳＣ投与後のＨＡＭＡスコアの平均を示す。七名の参加者全員が、ＨＡＭＡスコアの変化に基づき治療レスポンダー（＞５０％減少）であると評価され、七名中六名が、ＦＱスコアの変化に基づきレスポンダーであった。

【0201】

ＭＡＤＲＳ：時点別の個人および群の平均ＭＡＤＲＳスコアを図８に示す。スコアが経時的に減少する傾向は一貫しており、ベースラインスコアがより高い患者では最も顕著であった。ＭＡＤＲＳスコアの変化に基づき、七名の参加者全員を治療レスポンダー（＞５０％減少）と評価した。対象０４２－０２６は、４８時間および７２時間の時点で、不安の評価に変化なく、うつ病の症状の悪化を報告した。クリニックのスタッフとの話し合いの後、彼は、これらは、大きなうつ病の再発を示唆する、実質的かつ持続的な気分の変化ではなく、集団活動から除外されたことの経験による悲しみの感情に関連すると報告した。この議論の後、ＭＡＤＲＳスコアは再び低下した。

【0202】

図９は、コホート４の３名の患者における、その後の３カ月間の非盲検延長（ＯＬＥ）フェーズに入った、平滑化平均うつ病（ＭＡＤＲＳ；９Ａ）および不安（ＦＱ、ＨＡＭＡ；９ＢおよびＣ）スコアを示す。三名の患者全員が、この時期の気分評価の改善を報告した。平均うつ病評価は、最大の改善に６週間かかるようであった（図９Ａ）が、平均最大不安尺度の改善は、２週目までに起こるようであった（図９Ｂ、９Ｃ）。

【0203】

薬物動態：図１０は、コホート４における９６時間にわたるケタミンおよびノルケタミンの平均濃度－時間プロファイルを示す。ケタミンおよびノルケタミンの血漿濃度の用量に関連した増加は、患者が高用量の投与を継続したため、４８時間にわたって観察された。ノルケタミン濃度は、すべての時点でケタミン濃度よりも一貫して高く、広範な初回通過代謝を反映していた。データは、ＰＫプロファイルにおける対象間および対象内における大きな変動を示す。

【0204】

酵素誘導に対する複数投与の影響を評価するために、個々のノルケタミン：ケタミン（ＮＫ：Ｋ）比を各時点で計算した。これらは図１１にプロットされている。ＮＫ：Ｋの平均比は、０時間で約１１であり、９６時間で約２０に漸進的に増加した。時間に対するＮＫ：Ｋ比の相関は、０．１８の決定係数（ｒ２）を得た。データ変動性（変動係数％として表される）は、複数投与中、０時間で５１％から９６時間で２５％に減少した。これらのデータは、１２時間投与の反復に関連する初回通過代謝の増加を示唆しており、７２時間ほど漸近しているように見える。

【0205】

実施例３－治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）を有する患者の治療のためのＲ－１０７を評価する第２ａ相試験
ＢＥＤＲＯＣ試験
Ｒ１０７－Ｃ２０５（ＢＥＤＲＯＣ）試験は、１２０ｍｇのＲ－１０７錠剤による毎日、１週間の治療に応答したＴＲＤを有する対象において、ベースライン（１日目）から９２日目までのモンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアの変化によって測定される、徐放性Ｒ－１０７錠剤（実施例１に従って調製される）の有効性を評価した。

【0206】

実施例２に記載される研究のコホート４に選択された患者とは異なり、ＢＥＤＲＯＣ研究の患者は、陽性気分応答に関して活性剤に対する応答を評価するために、ケタミンで以前に治療されていなかった。

【0207】

ＢＥＤＲＯＣ試験で使用される投薬レジメンも、実施例２に記載される試験のコホート４に使用されるものとは異なる。

【0208】

試験デザイン
第１フェーズ：４週間のスクリーニングフェーズ（２８日目～１日目）
第２フェーズ：１週間の急速作用／濃縮段階（第一の治療フェーズ）（１～５日目）：
・１２０ｍｇのケタミンを２×６０ｍｇのＲ－１０７錠剤として１日１回１～５日目に経口投与した２２０名の患者の非盲検治療。
・８日目に、濃縮フェーズ治療に対する応答を評価した。患者がＭＡＤＲＳスコアが５０％以上減少し、ＭＡＤＲＳスコアが１２以下であった場合、二重盲検治療フェーズに無作為化された。
第３フェーズ：１２週間の維持期（第二期の治療期間）二重盲検（８～９２日目）：
・１５０名の患者をそれぞれ３０人の患者の五つの群にランダム化して、週に２回プラセボまたはＲ－１０７を経口投与し、四つのＲ－１０７群は、用量ごとにそれぞれ３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１８０ｍｇの薬物を投与された。
第４フェーズ：治療後４週間の追跡フェーズ。

【0209】

選択基準
・１８～８０歳
・スクリーニング前の少なくとも３か月間、精神病性の特徴なしにＤＳＭ－５およびＭＩＮ ７．０．２により大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断されている。
・スクリーニング時およびベースライン時のＭＡＤＲＳ総スコアが≧２０（中等度から重度のうつ病）である。
・一般的に使用される第一線治療の群に由来する、適切な用量の少なくとも二つの抗うつ薬の使用にもかかわらず、臨床的に意義のある改善の欠如によって定義される、治療抵抗性のうつ病。
・モントリオール認知評価スコア≧２６。
・向精神薬および／または心理療法は安定している（１日目の２８日前の薬物または薬物の用量または来院スケジュールの変更はない）

【0210】

評価項目
・ＭＡＤＲＳスコア－初期スコアの＞５０％減少として定義される「応答」、および合計スコア≦１０として定義される「寛解」。
・患者の全般的印象の改善スコア（ＰＧＩ－Ｉ）
・臨床全般印象度重症度スコア（ＣＧＩ－Ｓ）
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
・仕事と社会の調整スケール（ＷＳＡＳ）
・臨床医が管理する解離性状態尺度（ＣＡＤＳＳ）
・電子コロンビア自殺重症度評価尺度（ｅＣ－ＳＳＲＳ）
・安全監視
・簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）
・膀胱痛／間質性膀胱炎の症状スコア（ＢＰＩＣ－ＳＳ）
・言語能力
・ＳＤＭＴ
・モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）

【0211】

さらなる延長－ＢＥＤＲＯＣ－１試験
Ｒ１０７－Ｃ２０６（ＢＥＤＲＯＣ－１）試験は、ＢＥＤＲＯＣ試験で再発または治療に反応したＴＲＤを有する対象に対して、１６９日（６か月）続くＢＥＤＲＯＣ試験の非盲検の延長である。最初にＲ－１０７ １２０ｍｇを週に二回投与された。１５、２９、５７、８５、１１３、および１４１日目に実施された来院は、治療している精神科医によって用量を評価し、用量を一つの強度（例えば、６０ｍｇから１２０ｍｇまたは１２０ｍｇから１８０ｍｇ、またはその逆）で上下に調整することができる。この用量は、次の来院、または追跡治療まで週に二回摂取された。ＢＥＤＲＯＣ－１の予備的結果を以下に記載する。

【0212】

結果－ＭＡＤＲＳの減少－第一治療フェーズ
ＢＥＤＲＯＣ試験の最初の治療フェーズにおいて、治療抵抗性うつ病患者の大半は、Ｒ－１０７（ケタミンの徐放性経口用量）で治療されたときに、症状の急速な緩和を経験した。

【0213】

図１３に示すように、ベースライン（１日目）では、２２０名の患者の平均うつ病スコアは３１であった。これは非常に高いうつ病スコアであり、大うつ病とみなされる。これらの２２０名の患者は、５日間治療のために１日１２０ｍｇを投与された。６～８日目にＲ１０７による処置はなかった。

【0214】

１２０ｍｇのＲ－１０７を１日５日間投与した後、８日目に平均うつ病スコアが１２に減少したが、これは顕著かつ有意な減少である。このスコアレベルでは、うつ病はない（正常）と考えられる。

【0215】

８日目の再評価でも、１６５名（７５％）の対象が治療レスポンダー（ＭＡＤＲＳスコア≦１２および減少≧５０％）であると分類された。

【0216】

「寛解／反応」（ＭＡＤＲＳが５０％以上減少し、合計スコア≦１０）の１５０名の患者が、上記のように５アームでの無作為化盲検「維持」段階であるフェーズ３（第二治療フェーズ）に入った。

【0217】

結果－ＭＡＤＲＳの減少－ＢＥＤＲＯＣ－１
表１６は、ＢＥＤＲＯＣ－１（非盲検延長試験）からの予備的結果を示す。

【表17】

【0218】

さらなる結果－解離
８日目の解離率に関して、対象の３６％が解離性副作用を報告した。これは、６５歳未満エラー! ハイパーリンクの参照に誤りがあります。の対象において４６～５２％の解離率が報告されている鼻腔エスケタミンスプレー（ＳＰＲＡＶＡＴＯ（登録商標））（ｐ２１０）と比較して遜色がない。ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０１９／２１１２４３Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＭｅｄＲ．ｐｄｆ ｐ２１０。

【0219】

６カ月間のＢＥＤＲＯＣ－１非盲検延長試験において、予備的報告書は、解離効果のさらに低い率を示し、約１２～１９％であることが示唆された。

【0220】

本発明は、詳細に記述され、その具体的な例を参照して記載されてきたが、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正をその中に行うことができることは、当業者には明らかであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】