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特表2023-543281アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-13
(54)【発明の名称】アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用
(51)【国際特許分類】
C07D 239/94 20060101AFI20231005BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231005BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231005BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20231005BHJP
【ＦＩ】
C07D239/94 CSP
A61P43/00 111
A61P35/00
A61K31/517
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023519337
(86)(22)【出願日】2021-09-24
(85)【翻訳文提出日】2023-05-23
(86)【国際出願番号】 CN2021120328
(87)【国際公開番号】W WO2022063229
(87)【国際公開日】2022-03-31
(31)【優先権主張番号】202011022290.1
(32)【優先日】2020-09-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523109275
【氏名又は名称】石▲薬▼集▲團▼中奇制▲薬▼技▲術▼（石家庄）有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】周 付▲剛▼
(72)【発明者】
【氏名】赫 玉霞
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲顔▼
(72)【発明者】
【氏名】▲呂▼ 健
(72)【発明者】
【氏名】史 ▲凱▼
(72)【発明者】
【氏名】底 ▲輝▼▲鋒▼
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ 欣欣
(72)【発明者】
【氏名】▲孫▼ 静
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC45
4C086GA13
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および製造方法と使用を提供する。本発明で調製された塩は、結晶性が良好であり、遊離型化合物と比較して、水への溶解度は有意に改善され、特にその塩型および結晶型が安定的に存在することができるため、遊離型化合物または他の塩よりも優れた創薬可能性を有する。
［化１］
［化１］
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式２：【化1】
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］で表される、
アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。
【請求項2】
前記塩、その溶媒和物または水和物は、以下の式３’：【化2】
好ましくは、前記塩、その溶媒和物または水和物は、以下の式３’’：
【化3】
さらに好ましくは、前記塩、その溶媒和物または水和物は、以下の式３－１：
【化4】
【化5】
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。
【請求項3】
前記塩は、以下の式４で表される硫酸塩であり、【化6】
好ましくは、前記塩は、以下の式４－１で表される硫酸塩である、
【化7】
【請求項4】
前記塩は、以下の式５で表されるマレイン酸塩であり、【化8】
好ましくは、前記塩は、以下の式５－１
【化9】
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。
【請求項5】
前記塩は、以下の式６で表されるシュウ酸塩であり、【化10】
好ましくは、前記塩は、以下の式６－１
【化11】
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。
【請求項6】
以下の式２：【化12】
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形であって、
好ましくは、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、以下の式３：
【化13】
さらに好ましくは、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、以下の式３－１：
【化14】
アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。
【請求項7】
前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式３－１で表される二塩酸塩の結晶形Ｉであり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいはそのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。
【請求項8】
前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式３－２で表される二塩酸塩四水和物の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいはそのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図２または図１９で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。
【請求項9】
前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式４－１で表される硫酸塩の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいはそのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図３で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。
【請求項10】
前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式５－１で表されるマレイン酸塩の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいはそのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図４で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。
【請求項11】
前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式６－１で表されるシュウ酸塩の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいはそのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図７で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。
【請求項12】
請求項１～５のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、あるいは請求項６～１１のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項13】
請求項１～５のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、あるいは請求項６～１１のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ阻害剤薬の調製における使用であって、前記受容体チロシンキナーゼは、好ましくは、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数であり、
好ましくは、前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤薬は、抗腫瘍薬であり、好ましくは、前記腫瘍は、甲状腺癌、胆道癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌または卵巣癌を含む、使用。
【請求項14】
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法であって、以下の式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物とＨＡとを溶媒中で反応させ、分離して以下の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得るステップを含む、製造方法。
【化15】
ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］。
【請求項15】
前記式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物とＨＡとのモル比は、１：１～２．５であり、好ましくは１：１～２であり、ならびに／あるいは反応温度は、１０～９０℃であり、好ましくは４０～７０℃であり、ならびに／あるいは
反応溶媒は、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、水またはヘテロシクロアルカン類の溶媒のうちの１つもしくは２つの組み合わせから選ばれ、好ましくは、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ＤＭＡ、ジオキサンのうちの１つもしくは２つの組み合わせであり、さらに好ましくは酢酸エチル、メタノールまたは水である、
請求項１４に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年９月２５日に中国国家知識産権局に出願された出願番号がＣＮ２０２０１１０２２２９０．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月２５日に中国国家知識産権局に出願された出願番号がＣＮ２０２０１１０２２２９０．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【0003】
プロテインチロシンキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ：ＰＴＫｓ）は、プロテインキナーゼファミリーの非常に重要なメンバーであり、ＰＴＫｓは、アデノシン三リン酸のγ－リン酸基を基質のプロテインチロシン残基に転移し、フェノール性水酸基をリン酸化することで細胞間の情報伝達を行い、細胞の発達、調節および腫瘍細胞の分化、遊走、アポトーシス等のプロセスで非常に重要な役割を果たす。調節プロセス中にＰＴＫｓ制御不能になると、その下流のシグナル伝達経路の正しい活性化に影響を与え、細胞増殖調節機能不全を引き起こし、チロシンキナーゼの過剰な活性による受容体リン酸化、さらなる下流シグナルの活性化のような多くの疾患を引き起こす可能性があり、細胞の過剰な形質転換、増殖、アポトーシスへの耐性、細胞生存の促進、悪性腫瘍の形成につながる。従って、チロシンキナーゼを新しい標的として当該タイプのキナーゼ阻害剤を開発してチロシンキナーゼの過剰発現を阻害し、その生理学的バランスを回復することは、分子標的抗腫瘍の分野における研究のホットスポットとなり、大きな発展の見込みがある。
【0004】
上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏ、ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＦＧＦＲｓ）、血小板由来増殖因子受容体（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＤＧＦＲ）、トランスフェクション中再構成（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ、ＲＥＴ）のがん原遺伝子によってコードされるＲＥＴタンパク質などは、ＰＴＫｓの重要なメンバーであり、腫瘍治療の重要な標的である。
【0005】
ＥＧＦＲは、受容体チロシンキナーゼに結合できる細胞増殖因子であり、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ－１）、ヒト上皮成長因子受容体２型ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ－２）、ヒト上皮成長因子受容体３型ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ－３）およびヒト上皮成長因子受容体４型ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ－４）を含み、ここで、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、ＥＧＦＲファミリーのメンバーの中で腫瘍に最も関連するターゲットである。研究によると、ＥＧＦＲは、肺癌、胃癌、類表皮癌、腎臓癌、卵巣癌等の様々な腫瘍で、過剰発現、遺伝子突然変異または遺伝子融合を現れることを示す。
【0006】
ＦＧＦＲは、主にＦＧＦＲ１／２／３／４の四つのサブタイプを含み、それらは、遺伝子増幅、突然変異、融合またはリガンド誘導等の方法によって過剰発現または過剰活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤および遊走、ならびに腫瘍血管新生において重要な役割を果たす。研究によると、ＦＧＦＲｓは、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、肝臓癌、胆道がん等の様々な腫瘍で過剰発現または過剰活性化を現れることが分かる。
【0007】
ＲＥＴの正常な生理学的機能は、腎臓の発達、神経系の発達、精子幹細胞の維持と更新、骨髄単核細胞の分化、リンパ組織の形成等を含み、ヒト腸管神経節細胞、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、甲状腺Ｃ細胞および黒色腫等の細胞で発現される。近年、ＲＥＴに関する詳細な研究を通じて、腫瘍におけるＲＥＴの過剰な活性化は、様々な腫瘍の増殖、生存、浸潤、転移および腫瘍の炎症等に有意な促進作用を有し、ＲＥＴは、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭がん）、結腸直腸癌、膵臓癌、黒色腫等で過剰な発現を表されることが分かる。
【0008】
化学名が４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－［（４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ブトキシ］キナゾリンである化合物１は、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ（血管内増殖因子受容体（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＶＥＧＦＲ））、ＦＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ（Ｆｍｓ－ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅまたはＦｍｓ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ））等の阻害活性を有するマルチターゲット阻害剤である。
ＷＯ２０１６０２３３３０Ａ１では、チロシンキナーゼ阻害剤としてのアリールアミノキナゾリン含有化合物に関し、化合物１およびその類似体、製造方法と医学的使用について説明した。
【化1】
【発明の概要】
【0009】
本発明人らは、化合物１が水への溶解度が非常に低く、固形経口剤形の薬物溶解度の一般的要件（０．１ｇ／Ｌを超えるべきである）を満たすことができず、ましてや他の医薬剤形（例えば、注射剤、溶液剤）の開発ができず、また、薬物の水への溶解度は、薬物の溶出、吸収、および薬物動態特性に影響を与える主な要因でもあるため、化合物１を修飾して、その物理的および化学的性質を最適化し、その創薬可能性を向上させる必要がある。
【0010】
一態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を提供する。
［式中、
ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
【化2】
ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
【0011】
別の態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供し、
［式中、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
【化3】
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
【0012】
別の態様によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物または式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0013】
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての薬物の調製における使用を提供する。
【0014】
本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、抗腫瘍薬の調製における使用をさらに提供する。
【0015】
また、別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための使用をさらに提供する。
【0016】
本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、腫瘍を治療するための使用をさらに提供する。
【0017】
別の様態によれば、本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための方法をさらに提供する。
【0018】
本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を患者に投与するステップを含む患者の腫瘍疾患を治療するための方法をさらに提供する。
【0019】
別の様態によれば、本発明は、受容体チロシンキナーゼ関連疾患の治療に使用される、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
【0020】
さらに別の様態によれば、本発明は、腫瘍疾患の治療に使用される、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
【0021】
別の様態によれば、本発明は、式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物と酸（ＨＡ）と適切な溶媒で反応させ、分離して式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得るステップを含む、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法を提供する。
［式中、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
【化4】
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】実施例１で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図2】実施例２で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図3】実施例３で得られた化合物１の硫酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図4】実施例４で得られた化合物１のマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図5】比較例１で得られた化合物１の一塩酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図6】比較例２で得られた化合物１のリンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図7】実施例９で得られた化合物１のシュウ酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図8】実施例１で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩのＤＳＣ－ＴＧＡ図である。
【図9】実施例２で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）図である。
【図10】実施例１で得られた二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉの長期安定性試験後のＸＲＰＤパターンである。
【図11】実施例５で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図12】実施例５で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＩＩのＤＳＣ－ＴＧＡ図である。
【図13】実施例６で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンである。
【図14】実施例６で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＶのＤＳＣ－ＴＧＡ図である。
【図15】実施例７で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＶのＸＲＰＤパターンである。
【図16】実施例７で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＶのＤＳＣ－ＴＧＡ図である。
【図17】実施例８で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図18】実施例８で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＶＩＩのＤＳＣ－ＴＧＡ図である。
【図19】実施例１０で得られた化合物１の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【0023】
一態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を提供する。
［式中、ＨＡは、酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
【化5】
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
【0024】
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸または苹果酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸またはマレイン酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
【0025】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩酸塩、その溶媒和物または水和物である。
［式中、ｎは０．５、１．５または２である。］
【化6】
【0026】
本発明のいくつかの実施形態において、前記溶媒和物は、アセトニトリル／水溶媒和物およびエタノール溶媒和物から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記水和物は、半水和物、一水和物および四水和物から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記水和物は、半水和物、一水和物および四水和物から選ばれる。
【0027】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３’で表される塩酸塩またはその水和物である。
［式中、ｎは１～２の整数であり、ｍは０～４の整数または半整数であり、すなわち、ｍは、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４であり、ｎが１である場合、ｍは１～４の整数または半整数であり、すなわち、ｍは、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、２であり、且つｍは、０、０．５、１または４である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、２であり、且つｍは、０または４である。］
【化7】
【0028】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３’’で表される二塩酸塩またはその水和物である。
［式中、ｍは０～４の整数または半整数であり、すなわち、ｍは、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４である。］
【化8】
【0029】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３－１で表される二塩酸塩である。
【化9】
【0030】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３－２で表される二塩酸塩四水和物である。
【化10】
【0031】
別の態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供する。
［式中、ＨＡは、酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
【化11】
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
【0032】
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸または苹果酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸またはマレイン酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
【0033】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式３で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは０．５、１．５または２である。］
【化12】
【0034】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩＩのうちの１つもしくは複数の種から選ばれる。
【化13】
【0035】
本発明のいくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉは、式３－１で表される二塩酸塩の結晶形である。
【化14】
【0036】
本発明のいくつかの実施形態において、前記結晶形ＩＩは、式３－２で表される二塩酸塩四水和物の結晶形である。
【化15】
【0037】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１６．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°、３０．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１６．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°、３０．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0038】
好ましくは、上記の特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表1】
【0039】
好ましくは、上記の特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表2】
【0040】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表3】
【0041】
【0042】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、ＤＳＣ－ＴＧＡを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、２００～３２０℃の範囲内で２つの明らかな吸熱ピークを有し、前記吸熱ピークの開始点は、それぞれ２１９．１±３℃および２３５．１±３℃に現れ、ピーク値は、それぞれ２３１．０±３℃および２８４．２±３℃に現れ、当該塩酸塩のＴＧＡ図は、２０５．６±３℃で分解が起こり始めることを示すか、または、前記式３－１で表される二塩酸塩の結晶形Ｉは、実質的に図８で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
【0043】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）では、そのＤＳＣ図は、２３１．０±５℃および２８４．２±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）では、そのＴＧＡ図は、２０５．６±５℃に分解が起こり始める。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）では、そのＴＧＡ図は、２０５．６±５℃に分解が起こり始める。
【0044】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、実質的に図８で示されるようなＤＳＣ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、実質的に図８で示されるようなＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、実質的に図８で示されるようなＴＧＡ図を有する。
【0045】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0046】
【表5】
【0047】
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表6】
【0048】
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表7】
【0049】
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表8】
【0050】
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２０．５±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°、２７．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0051】
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表9】
【0052】
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
【表10】
【0053】
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
【表11】
【0054】
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図２または図１９で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、５０～１４０℃範囲で１２．２４±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、実質的に図９で示されるようなＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、５０～１４０℃範囲で１２．２４±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、実質的に図９で示されるようなＴＧＡ図を有する。
【0055】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．８±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．８±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0056】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表12】
【0057】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、１０１．５２±５℃および１８３．７０±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、１０１．５２±５℃および１８３．７０±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
【0058】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～１２０℃範囲で６．３±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、実質的に図１２で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、実質的に図１２で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
【0059】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、２２．８±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．２±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、２２．８±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．２±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0060】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表13】
【0061】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１３で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、６８．８１±５℃および１７７．５５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、６８．８１±５℃および１７７．５５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
【0062】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～１５０℃範囲で３．９±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、実質的に図１４で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、実質的に図１４で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
【0063】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、９．６±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２８．９±０．２°、２９．２±０．２°、２９．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２８．９±０．２°、２９．２±０．２°、２９．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0064】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表14】
【0065】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１５で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、４８．２９±５℃、１５３．９９±５℃および１９０．５９±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、４８．２９±５℃、１５３．９９±５℃および１９０．５９±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
【0066】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～２００℃の範囲で７．３±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、実質的に図１６で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、実質的に図１６で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
【0067】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２２．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２２．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0068】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表15】
【0069】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１７で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、８７．６４±５℃および１８２．１５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、８７．６４±５℃および１８２．１５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
【0070】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～１２０℃の範囲で１．４±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、実質的に図１８で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、実質的に図１８で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
【0071】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式４で表される硫酸塩である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
【化16】
【0072】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩は、式４－１で表される硫酸塩である。
【化17】
【0073】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物的的結晶形は、式４で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
【化18】
【0074】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン的化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式４－１で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
【化19】
【0075】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式４－１で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、その結晶形Ｉである。
【0076】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式４－１で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、１７．９±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、１７．９±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0077】
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表16】
【0078】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表17】
【0079】
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
【表18】
【0080】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図３で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式５で表されるマレイン酸塩である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式５で表されるマレイン酸塩である。
【化20】
【0081】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩は、式５－１で表されるマレイン酸塩である。
【化21】
【0082】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式５で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
【化22】
【0083】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式５－１で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
【化23】
【0084】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５－１で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、その結晶形Ｉである。
【0085】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５－１で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１１．４±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１１．４±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0086】
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
【表19】
【0087】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
【表20】
【0088】
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
【表21】
【0089】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図４で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式６で表されるシュウ酸塩である。
［式中、ｎは０．５～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式６で表されるシュウ酸塩である。
【化24】
【0090】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩は、式６－１で表されるシュウ酸塩である。
【化25】
【0091】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式６で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは０．５～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
【化26】
【0092】
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式６－１で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
【化27】
【0093】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式６－１で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、その結晶形Ｉである。
【0094】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式６－１で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°、２７．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°、２７．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
【0095】
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図７で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【表22】
【0096】
別の態様によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を含む。
【0097】
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩのうちの１つもしくは複数の種を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩのうちの１つもしくは複数の種を含む。
【0098】
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
【0099】
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩから選ばれる１つもしくは複数の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩから選ばれる１つもしくは複数の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
【0100】
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明に係る医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製されることができ、例えば、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物と１つもしくは複数の薬学的に許容される担体とを混合して調製される。
本発明に係る医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製されることができ、例えば、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物と１つもしくは複数の薬学的に許容される担体とを混合して調製される。
【0101】
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての薬物の調製における使用を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数である。
【0102】
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための使用をさらに提供する。
【0103】
別の様態によれば、本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための方法をさらに提供する。
【0104】
別の様態によれば、本発明は、受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
【0105】
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各態様に記載の受容体チロシンキナーゼ関連疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数の種によって引き起こされる疾患である。本発明のいくつかの実施形態において、前記疾患は、細胞増殖性疾患である。本発明のいくつかの実施形態において、前記疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴおよびＥＧＦＲのうちの１つもしくは複数のタンパク質の発現、レベルまたは活性における障害に関する。本発明のいくつかの実施形態において、前記細胞増殖性疾患は、腫瘍または癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍は、甲状腺癌、胆道癌、類表皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌または卵巣癌を含む。本発明のいくつかの実施形態において、前記甲状腺癌は、甲状腺髄様癌であり、前記肺癌は、非小細胞肺癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記非小細胞肺癌は、ＲＥＴ融合型非小細胞肺癌である。
【0106】
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、抗腫瘍薬の調製における使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、腫瘍の治療における使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、腫瘍の治療における使用をさらに提供する。
【0107】
別の様態によれば、本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を投与するステップを含む、患者の腫瘍疾患を患者に治療するための方法をさらに提供する。
【0108】
さらに別の態様によれば、本発明は、腫瘍疾患を治療するための前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
【0109】
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各態様に記載の腫瘍または腫瘍疾患は、甲状腺癌、胆道癌、類表皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌または卵巣癌を含む。本発明のいくつかの実施形態において、前記甲状腺癌は、甲状腺髄様癌であり、前記肺癌は、非小細胞肺癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記非小細胞肺癌は、ＲＥＴ融合型非小細胞肺癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍または腫瘍疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数の種によって引き起こされる腫瘍または腫瘍疾患である。本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍または腫瘍疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴおよびＥＧＦＲのうちの１つもしくは複数のタンパク質の発現、レベルまたは活性における障害に関する。
【0110】
上記の「患者」は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ブタ等）およびヒトを含むがこれらに限定されない、動物界のすべてのメンバーを含む。
【0111】
別の様態によれば、本発明は、式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物と酸（ＨＡ）とを適切な溶媒で反応させ、分離して式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得るステップを含む、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法を提供する。
［式中、ＨＡは酸であり、ｎは１／２－２の整数または半整数である。］
【化28】
【0112】
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸または苹果酸である。
【0113】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物と酸とのモル比は、１：１～２．５であり、好ましくは１：１～２である。
【0114】
本発明のいくつかの実施形態において、反応温度は、１０～９０℃であり、好ましくは４０～７０℃である。
【0115】
本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、水またはヘテロシクロアルカン類の溶媒のうちの１つもしくは２つの組み合わせから選ばれ、好ましくは、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ＤＭＡ、ジオキサンのうちの１つもしくは２つの組み合わせであり、さらに好ましくは酢酸エチル、メタノールまたは水である。
【0116】
本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、メタノールおよび酢酸エチルの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、水である。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、メタノールおよびアセトニトリルの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、水およびアセトニトリルの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、エタノールである。
【0117】
本発明のいくつかの実施形態において、上記の反応溶媒が２つの種類の組み合わせである場合、それらは、それぞれ加えることができ、すなわち、最初に良溶媒を加え、次に貧溶媒を加えることができる。
本発明のいくつかの実施形態において、分離して、結晶形の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得る。
本発明のいくつかの実施形態において、分離して、結晶形の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得る。
【0118】
本発明のいくつかの実施形態において、前記反応の終了後、冷却結晶化温度は、－５～３５℃、好ましくは０～２５℃であり、０．５～２４時間撹拌結晶化し、固体を分離し、乾燥させ、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩を得る。好ましくは、塩を回収する温度は、１０℃であり、結晶化時間は、０．５～１２時間である。
【0119】
本発明のいくつかの実施形態において、前記分離ステップは、ろ過、遠心分離等の適切な方法を使用し、得られた式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩を結晶化液から分離するステップを含む。
【0120】
本発明のいくつかの実施形態において、前記乾燥方法は、周知の任意の適切な方法を採用することができるが、乾燥することが好ましい。具体的な乾燥条件としては、例えば、真空乾燥炉を使用し、温度は、好ましくは３０～６５℃、より好ましくは４０～５５℃であり、乾燥時間は、好ましくは１～５０時間、より好ましくは１～１６時間、さらに好ましくは３～６時間である。どのような乾燥方法を使用しても、得られた製品の溶媒残渣の量が質量基準を満たしていることが望ましいい。
【0121】
式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物は、ＷＯ２０１６０２３３３０Ａ１に記載された方法のような、先行技術に開示された方法を参照することによって調製されることができ、上記の文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0122】
〔定義および説明〕
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、次の意味を有することを意図する。1つの特定のフレーズまたは用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確と見なされるべきではなく、その一般的な意味に従って理解されるべきである。当本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品名またはその有効成分を指すことを意図する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、次の意味を有することを意図する。1つの特定のフレーズまたは用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確と見なされるべきではなく、その一般的な意味に従って理解されるべきである。当本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品名またはその有効成分を指すことを意図する。
【0123】
「溶媒化物」または「溶媒和物」という用語は、水分子および１つもしくは複数の他の溶媒分子を同時に含有する会合物（会合体）を含む、１つもしくは複数の溶媒分子と本発明に係る式２で表される化合物とで形成された会合物を指す。
【0124】
「水和物」という用語は、１つもしくは複数の水分子と本発明に係る式２で表される化合物とで形成される会合物を指す。本出願における水和物は、式３－２で表される化合物の二塩酸塩四水和物を含む。
【0125】
特に明記しない限り、本明細書に記載の「２θ」、「２θ角」または「２θ角度」は、回折角を指し、単位は、「°」または「度」であり、２θの誤差範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２または±０．１°であり得る。
【0126】
特に明記しない限り、本出願に記載の「加熱温度」、「冷却温度」または「結晶化温度」の単位は、℃または摂氏温度であり、誤差範囲は、±１０、±５、±４、±３、±２または±１℃であり得る。
【0127】
「実質的に図で示されるように」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンまたはＤＳＣパターンまたはＴＧＡパターンにおけるピークの少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％がその図で示されることを意味する。さらに、製品中のある結晶形の含有量が徐々に低下する場合、その粉末Ｘ線回折パターン中のいくつかの当該結晶形に属する回折ピークは、機器の検出感度の要素により減少する可能性がある。
【0128】
「特徴的な回折ピーク」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、当該結晶形を表すために使用できる回折ピークを指し、それは、回折ピークのピーク位置、ピーク形状および相対ピーク強度に関連し、例えば、小角ピーク、鋭いピーク形状、相対ピーク強度が少なくとも３％以上、または少なくとも５％以上、または少なくとも１０％以上、または少なくとも２０％以上、または少なくとも３０％以上、または少なくとも４０％以上、または少なくとも５０％以上、または少なくとも６０％以上、または少なくとも７０％以上、または少なくとも７５％以上の回折ピークに関連する。
【0129】
「細胞増殖性疾患」という用語は、そのうちの細胞集団の成長率が所与の生理学的状態および条件で予想される速度よりも低いか、または高い病症を指す。
「腫瘍」という用語は、良性腫瘍、悪性腫瘍および境界腫瘍を含み、ここで、悪性腫瘍は、統合的に癌と呼ばれる。
「腫瘍」という用語は、良性腫瘍、悪性腫瘍および境界腫瘍を含み、ここで、悪性腫瘍は、統合的に癌と呼ばれる。
【0130】
「治療」という用語は、一般に、疾患の部分的または完全な安定化または治愈および／または疾患に起因する効果を含む、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。本明細書で使用される「治療」は、（ａ）疾患の症状を阻害すること、すなわち、その発展を阻止すること、または（ｂ）疾患の症状を緩和すること、すなわち、疾患または症状の退行を引き起こすことを含む、患者における任意の治療を含む。
【0131】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患を治療する、または（ｉｉ）特定の疾患の１つもしくは複数の症状を軽減、改善または排除する、本発明に係る化合物の用量を指す。「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために化合物が患者に投与される場合、当該疾患の治療を行うのに十分な量を指す。「治療有効量」を構成する本発明に係る化合物の量は、当該化合物、疾患状態およびその重症度、投与方法および治療される哺乳類の年齢に応じて変動するが、当業者は、自身の知識および本開示に基づいて例示的に決定することができる。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される助剤」という用語は、生体に対して明らかな刺激効果がなく、活性化合物の生物活性および性能を損なわないそれらの担体を指す。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される助剤」という用語は、生体に対して明らかな刺激効果がなく、活性化合物の生物活性および性能を損なわないそれらの担体を指す。
【0132】
本発明に係る化合物は、以下に挙げられる具体的な実施形態、それを他の化学合成法の組み合わせによって形成される実施形態、ならびに当業者に知られている同等の置換法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製されることができ、好ましい実施形態は、本発明に係る実施例を含むが、これらに限定されない。
【0133】
本発明の具体的な実施形態における化学反応は、適切な溶媒で完了し、前記溶媒は、本発明に係る化学変化およびそれに必要な試薬または材料に適していなければならない。本発明に係る化合物を得るために、当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップまたは反応プロセスを変更または選択することが時々必要である。
【0134】
以下、実施例により本出願を具体的に説明するが、これらの実施例は、本出願を限定するものではない。
本出願で使用されるすべての溶媒は、すべて市販され、さらに精製せずに使用することができる。
本出願で使用される下記の略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン。
本出願で使用されるすべての溶媒は、すべて市販され、さらに精製せずに使用することができる。
本出願で使用される下記の略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン。
【0135】
発明の効果
本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供し、それらは、１つもしくは複数の次のような有益な効果を有する。
式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の固体特性は良好であり、さらに、結晶性状は、良好であり、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、一塩酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、およびその溶媒和物または水和物の結晶特性は良好である。
本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供し、それらは、１つもしくは複数の次のような有益な効果を有する。
式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の固体特性は良好であり、さらに、結晶性状は、良好であり、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、一塩酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、およびその溶媒和物または水和物の結晶特性は良好である。
【0136】
二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、およびその溶媒和物または水和物、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、およびその溶媒和物または水和物は、水または水性溶液への溶解度が有意に改善される。
【0137】
さらに、塩およびその結晶形（例えば、二塩酸塩、二塩酸塩四水和物、硫酸塩、マレイン酸塩およびその結晶形）は、優れた貯蔵安定性、化学的安定性、熱安定性および／または機械的安定性を有することが好ましい。
【0138】
本発明に係る式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、およびその溶媒和物または水和物、より特に二塩酸塩およびその溶媒和物または水和物は、より優れた創薬可能性を有し、原薬（原料薬）としての貯蔵に適し、臨床的必要に応じて様々な医薬経済に開発されることができる。
【0139】
具体的な実施形態
以下、具体的な実施例に組み合わせて、本発明に係る技術的解決策をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本出願を例示的に説明および解釈するためだけのものであり、本発明に係る保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明に係る上記の内容に基づいて実装されるすべての技術は、本出願が意図する保護の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される原薬および試薬は、すべて市販される製品であるか、または既知の方法によって調製されることができる。
以下、具体的な実施例に組み合わせて、本発明に係る技術的解決策をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本出願を例示的に説明および解釈するためだけのものであり、本発明に係る保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明に係る上記の内容に基づいて実装されるすべての技術は、本出願が意図する保護の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される原薬および試薬は、すべて市販される製品であるか、または既知の方法によって調製されることができる。
【0140】
以下の実施例において、分析および検出条件は、次のとおりである。
１．含有量
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＬＣ１２６０－３－ＤＡＤ）高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
試験条件：波長２５２ｎｍ、カラム温度４５℃
１．含有量
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＬＣ１２６０－３－ＤＡＤ）高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
試験条件：波長２５２ｎｍ、カラム温度４５℃
【0141】
２．溶解度（水およびｐＨ２．０緩衝液）
検出機器：：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフィー
検出媒体：精製水、ｐＨ２．０リン酸－リン酸二ナトリウム緩衝液
参照物質溶液の調製：適切な量の式１の化合物参照物質を取り、精密に秤量し、溶媒を加えて完全に溶解させ、１００μｇ／ｍＬの溶液に希釈し、１０ｕＬを正確に量り、ＨＰＬＣを使用して参照物質溶液における化合物１の含有量を測定する。
検出機器：：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフィー
検出媒体：精製水、ｐＨ２．０リン酸－リン酸二ナトリウム緩衝液
参照物質溶液の調製：適切な量の式１の化合物参照物質を取り、精密に秤量し、溶媒を加えて完全に溶解させ、１００μｇ／ｍＬの溶液に希釈し、１０ｕＬを正確に量り、ＨＰＬＣを使用して参照物質溶液における化合物１の含有量を測定する。
【0142】
３．粉末Ｘ線回折（Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）
（１）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４０６、
電圧および電流：３０ｋＶ、１０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
合計スキャン時間：４０分間、
スキャン速度：０．５秒／ステップ、
サンプル用量：３ｍｇ（実施例１～４）
採集ソフトウェア：Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ
分析ソフトウェア：ＭＤＩ Ｊａｄｅ ６．０
（２）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４１８、
電圧および電流：４０ｋＶ、４０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
スキャン速度：０．２秒／ステップ、
サンプル用量：５－１０ｍｇ（実施例５－８）。
（１）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４０６、
電圧および電流：３０ｋＶ、１０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
合計スキャン時間：４０分間、
スキャン速度：０．５秒／ステップ、
サンプル用量：３ｍｇ（実施例１～４）
採集ソフトウェア：Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ
分析ソフトウェア：ＭＤＩ Ｊａｄｅ ６．０
（２）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４１８、
電圧および電流：４０ｋＶ、４０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
スキャン速度：０．２秒／ステップ、
サンプル用量：５－１０ｍｇ（実施例５－８）。
【0143】
４．熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）
（１）検出機器：ＭＥＴＴＬＥＲおよびＳＤＴ Ｑ６００熱重量分析計
試験方法：５ｍｇのサンプル（実施例１～４）を秤量し、ＴＧＡ白金ポットに入れて試験を行い、４０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス条件下で、５Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを４０℃から３００℃に加熱する。
（１）検出機器：ＭＥＴＴＬＥＲおよびＳＤＴ Ｑ６００熱重量分析計
試験方法：５ｍｇのサンプル（実施例１～４）を秤量し、ＴＧＡ白金ポットに入れて試験を行い、４０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス条件下で、５Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを４０℃から３００℃に加熱する。
【0144】
機器制御ソフトウェア：ＮＥＴＺＳＣＨ－ｐｒｏｔｅｕｓ－６
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
（２）検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５型熱重量分析計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：皮をむいた開口アルミニウム皿に約２～５ｍｇサンプル（実施例５－８）を入れ、機器は、自動的に重量を秤量および記録する。その後サンプルを加熱炉で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、室温から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、それぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎ（サンプルチャンバー）および２５ｍＬ／ｍｉｎ（平衡チャンバー）である。
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
（２）検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５型熱重量分析計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：皮をむいた開口アルミニウム皿に約２～５ｍｇサンプル（実施例５－８）を入れ、機器は、自動的に重量を秤量および記録する。その後サンプルを加熱炉で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、室温から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、それぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎ（サンプルチャンバー）および２５ｍＬ／ｍｉｎ（平衡チャンバー）である。
【0145】
５．示差走査熱量－熱重量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ－Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＤＳＣ－ＴＧＡ）
検出機器：ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ４４９Ｆ３同期熱分析計
試験方法：サンプル（約３ｍｇ）を秤量し、酸化アルミニウムるつぼに入れて試験を行い、２０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス（保護ガス）条件下で、１０Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを２０℃から３４０℃に加熱する。
機器制御ソフトウェア：ＮＥＴＺＳＣＨ－ｐｒｏｔｅｕｓ
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
検出機器：ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ４４９Ｆ３同期熱分析計
試験方法：サンプル（約３ｍｇ）を秤量し、酸化アルミニウムるつぼに入れて試験を行い、２０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス（保護ガス）条件下で、１０Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを２０℃から３４０℃に加熱する。
機器制御ソフトウェア：ＮＥＴＺＳＣＨ－ｐｒｏｔｅｕｓ
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
【0146】
６．示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）
検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０型示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：２～５ｍｇのサンプル（実施例５－８）を秤量し、穴付き密閉アルミニウム皿に入れ、サンプル量を正確に記録する。次いでサンプルを１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、５０ｍＬ／ｍｉｎである。
検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０型示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：２～５ｍｇのサンプル（実施例５－８）を秤量し、穴付き密閉アルミニウム皿に入れ、サンプル量を正確に記録する。次いでサンプルを１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、５０ｍＬ／ｍｉｎである。
【0147】
７．塩化物
検出機器：ＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－９００イオンクロマトグラフィー
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＳ１１－ＨＣ陰イオンクロマトグラフィーカラム（仕様：４×２５０ｍｍ）
実験操作：
被験品溶液の調製：適切な量の被験品を取り、正確に秤量し、溶離液（１２．５ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液）で溶解させ、且つ１ｍＬあたりに約０．５ｍｇの被験品を含む溶液に定量希釈し、均等に振り混ぜ、被験品溶液とする。
参照物質溶液の調製：適切な量の塩化ナトリウム（塩素イオン１８ｍｇに相当する）を取り、正確に秤量し、２５０ｍＬのメスフラスコに入れ、溶離液で溶解させ且つ定容し、均等に振り混ぜ、参照物質溶液とする。
測定法：それぞれ１０μＬの参照物質溶液および被験品溶液を正確に秤量し、それぞれイオンクロマトグラフィーを注入し、クロマトグラフを記録し、外部標準法によりピーク面積から塩素イオン含有量を計算する。
検出機器：ＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－９００イオンクロマトグラフィー
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＳ１１－ＨＣ陰イオンクロマトグラフィーカラム（仕様：４×２５０ｍｍ）
実験操作：
被験品溶液の調製：適切な量の被験品を取り、正確に秤量し、溶離液（１２．５ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液）で溶解させ、且つ１ｍＬあたりに約０．５ｍｇの被験品を含む溶液に定量希釈し、均等に振り混ぜ、被験品溶液とする。
参照物質溶液の調製：適切な量の塩化ナトリウム（塩素イオン１８ｍｇに相当する）を取り、正確に秤量し、２５０ｍＬのメスフラスコに入れ、溶離液で溶解させ且つ定容し、均等に振り混ぜ、参照物質溶液とする。
測定法：それぞれ１０μＬの参照物質溶液および被験品溶液を正確に秤量し、それぞれイオンクロマトグラフィーを注入し、クロマトグラフを記録し、外部標準法によりピーク面積から塩素イオン含有量を計算する。
【0148】
８．プロトン核磁気共鳴スペクトル
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００型核磁気共鳴分光計
測定条件：ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としてし、室温（～２５℃）で試験を行う
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００型核磁気共鳴分光計
測定条件：ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としてし、室温（～２５℃）で試験を行う
【0149】
９．生物溶媒への溶解度の測定
溶解度測定に使用される生物溶媒の媒体（ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ）の調製プロセスは、次の表に示される。
溶解度測定に使用される生物溶媒の媒体（ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ）の調製プロセスは、次の表に示される。
【0150】
【表23】
【0151】
試験方法：被験サンプルを生物溶媒の媒体に加え、目標濃度１０ｍｇ／ｍＬになる溶液または混濁液を調製する。得られた溶液または混濁液を３７℃条件下で２００ｒｐｍの速度で連続的に振とうした。０．５時間の時に混濁液をろ過し、ＨＰＬＣを使用してろ液中の化合物濃度を測定した。
【0152】
製造例１：化合物１の製造
ＷＯ２０１６０２３３３０Ａ１の特許文献における実施例２２に記載の方法を参照して製造して、薄茶色固体の式１で表される化合物を得た。
【化29】
【0153】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例1】
【0154】
化合物１の二塩酸塩の製造
製造例１で得られた化合物１（１０ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに秤量し、メタノール溶媒（１１０ｍＬ）を加え、５５±５℃に昇温させ、溶液が清澄化になるまで撹拌し、塩酸（３．７ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌し、２００ｍＬの酢酸エチルを徐々に加え、５±５℃に冷却し、２±１時間撹拌し、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、白色の二塩酸塩（１１ｇ）を得、収率は９４．８％であった。
【化30】
【0155】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１５．４１（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【0156】
イオンクロマトグラフィーにより塩素イオンの含有量を測定し、当該塩酸塩の化学量論比を計算し（以下の表を参照する）、当該塩酸塩の塩基／酸比が１：２であると推定できる。
【0157】
【表24】
【0158】
得られた塩酸塩サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは、良好な結晶性を示し、二塩酸塩の結晶形Ｉと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１に示し、主な回折ピークデータを表１に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は２１９．１℃に吸熱ピークの開始点を有し、２３１．０℃付近でピーク値に達し、吸熱ピーク２は２３５．１℃に吸熱ピークの開始点を有し、２８４．２℃付近にピーク値に達し、約２０５℃で分解が発生した（図８を参照する）。ＰＬＭ図は、その結晶粒子が規則的な形状であることを示す。
【0159】
【表25】
【実施例2】
【0160】
化合物１の二塩酸塩四水和物の製造
製造例１で得られた化合物１（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに秤量し、精製水（２０ｍＬ）を加え、濃塩酸（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌し、完全に溶解したまで８０±５℃に昇温させ、滴下完了後、室温に徐々に冷却し、吸引ろ過し、フィルターケーキを少量の精製水で洗浄して白色固体状の二塩酸塩四水和物（２．８２ｇ）を得、収率は、４３％であった。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることが確認された。
【化31】
【0161】
ＨＰＬＣにより遊離塩基含有量を計算し（以下の表を参照する）、当該塩酸塩水和物の塩基／酸比が１：２であること推定できる。
さらにＴＧＡにより実施例２の塩酸塩水和物の結晶水含有量を補助的に検出し、重量減少は、１２．２４％であり、当該塩酸塩水和物の塩基／結晶水比が１：４であると推定でき、そのＴＧＡ試験スペクトルを図９に示す。
【表26】
【0162】
得られた二塩酸塩四水和物サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行うと、得られた固体は、良好な結晶性を示し、結晶形ＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図２に示し、主な回折ピークデータを表２に示す。
【0163】
【表27】
【実施例3】
【0164】
化合物１の硫酸塩の製造
製造例１で得られた化合物１（４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに秤量し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、６０±５℃に昇温させ、溶液が清澄化になるまで撹拌し、５０％硫酸（１．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、３０ｍＬの酢酸エチルを徐々に加え、室温まで冷却し、撹拌しながら１時間反応させ、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、白色の硫酸塩（４．１３ｇ）を得、収率は８５．２％であり、融点は１６４～１６８℃である。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
【化32】
【0165】
ＨＰＬＣによって遊離塩基含有量を計算し（以下の表を参照する）、当該硫酸塩の塩基／酸比が１：１であると推定できる。
得られた硫酸塩サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行うと、得られた硫酸塩は、良好な結晶性を示し、硫酸塩の結晶形Ｉと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図３に示し、主な回折ピークデータを表３に示す。
【表28】
【0166】
【表29】
【実施例4】
【0167】
化合物１のマレイン酸塩の製造
製造例１で得られた化合物１（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、マレイン酸（１．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を反応フラスコに秤量し、５５±５℃に昇温させ、溶液が清澄化になるまで撹拌し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、２時間撹拌し続け、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、白色のマレイン酸塩（２．２２ｇ）を得、収率は、３５．５％であり、融点：１３８－１４２℃である。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
【化33】
【0168】
ＨＰＬＣによって遊離塩基含有量を計算し（以下の表を参照する）、当該マレイン酸塩の塩基／酸比が１：１であると推定できる。
得られたマレイン酸塩サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行うと、得られたマレイン酸塩は、良好な結晶性を示し、マレイン酸塩の結晶形Ｉと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図４に示し、主な回折ピークデータを表４に示す。
【表30】
【0169】
【表31】
【実施例5】
【0170】
化合物１の二塩酸塩の結晶形ＩＩＩの製造
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、ろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、一晩撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１１に示し、主な回折ピークデータを表５に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は７２．２８℃に吸熱ピークの開始点を有し、１０１．５２℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１７２．０６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８３．７０℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、６．２６８４％であり、約２２５℃に分解が発生した（図１２を参照する）。
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、ろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、一晩撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１１に示し、主な回折ピークデータを表５に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は７２．２８℃に吸熱ピークの開始点を有し、１０１．５２℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１７２．０６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８３．７０℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、６．２６８４％であり、約２２５℃に分解が発生した（図１２を参照する）。
【0171】
【表32】
【実施例6】
【0172】
化合物１の二塩酸塩の結晶形ＩＶの製造
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、水（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、且つろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（７ｍＬ）を加え、２４時間撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＶと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１３に示し、主な回折ピークデータを表６に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は４９．５０℃に吸熱ピークの開始点を有し、６８．８１℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６４．５５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７７．５５℃付近にピーク値に達し、室温～１５０℃の間の重量減少は、３．９４７８％であり、約２１５℃に分解が発生した（図１４を参照する）。
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、水（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、且つろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（７ｍＬ）を加え、２４時間撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＶと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１３に示し、主な回折ピークデータを表６に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は４９．５０℃に吸熱ピークの開始点を有し、６８．８１℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６４．５５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７７．５５℃付近にピーク値に達し、室温～１５０℃の間の重量減少は、３．９４７８％であり、約２１５℃に分解が発生した（図１４を参照する）。
【0173】
【表33】
【実施例7】
【0174】
化合物１の二塩酸塩エタノール溶媒化物（結晶形Ｖ）の製造
実施例１のサンプル（約３０ｍｇ）を秤量し、エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、５０℃条件下で３０分間撹拌した後に熱いうちにろ過し、ろ液を室温まで冷却し、３日間撹拌し続け、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体に対して粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、結晶形Ｖ（エタノール溶媒化物、１：１）と名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１５に示し、主な回折ピークデータを表７に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、３つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は２８．３７℃に吸熱ピークの開始点を有し、４８．２９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１１４．９６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１５３．９９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク３：１７９．３２℃に吸熱ピークの開始点を有し、１９０．５９℃付近にピーク値に達し、室温～２００℃の間の重量減少は、７．２６６３％であった（図１６を参照する）。
実施例１のサンプル（約３０ｍｇ）を秤量し、エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、５０℃条件下で３０分間撹拌した後に熱いうちにろ過し、ろ液を室温まで冷却し、３日間撹拌し続け、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体に対して粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、結晶形Ｖ（エタノール溶媒化物、１：１）と名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１５に示し、主な回折ピークデータを表７に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、３つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は２８．３７℃に吸熱ピークの開始点を有し、４８．２９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１１４．９６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１５３．９９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク３：１７９．３２℃に吸熱ピークの開始点を有し、１９０．５９℃付近にピーク値に達し、室温～２００℃の間の重量減少は、７．２６６３％であった（図１６を参照する）。
【0175】
【表34】
【実施例8】
【0176】
化合物１の二塩酸塩の結晶形ＶＩＩの製造
実施例５で得られた結晶形ＩＩＩを取り、１３０℃に加熱した後にサンプルを回収して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＶＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１７に示し、主な回折ピークデータを表８に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は６６．５４℃に吸熱ピークの開始点を有し、８７．６４℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６９．５９℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８２．１５℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、１．３７５１％であった（図１８を参照する）。
実施例５で得られた結晶形ＩＩＩを取り、１３０℃に加熱した後にサンプルを回収して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＶＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１７に示し、主な回折ピークデータを表８に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は６６．５４℃に吸熱ピークの開始点を有し、８７．６４℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６９．５９℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８２．１５℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、１．３７５１％であった（図１８を参照する）。
【0177】
【表35】
【0178】
比較例１～２：化合物１の一塩酸塩およびリンゴ酸塩の製造
【実施例9】
【0179】
化合物１のシュウ酸塩の製造
３部の製造例１のサンプル（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を取って反応フラスコに入れ、以下の表の反応条件に従い、式３－３で表される一塩酸塩、式７－１で表されるリンゴ酸塩および式６－１で表されるシュウ酸塩を製造し、操作プロセスは、実施例３と同様であり、結果を表９に示す。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
３部の製造例１のサンプル（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を取って反応フラスコに入れ、以下の表の反応条件に従い、式３－３で表される一塩酸塩、式７－１で表されるリンゴ酸塩および式６－１で表されるシュウ酸塩を製造し、操作プロセスは、実施例３と同様であり、結果を表９に示す。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
【化34】
【0180】
【表36】
【実施例10】
【0181】
二塩酸塩四水和物の製造
実施例１のサンプル（約３６９ｍｇ）を秤量し、水／アセトン（１：１、ｖ／ｖ、合計５ｍＬ）に加え、室温条件下で一晩撹拌した。ろ過し回収して白色固体を得、５０℃の真空下で一晩乾燥させた。検出により、それは、二塩酸塩四水和物であり、得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１９に示す。
実施例１のサンプル（約３６９ｍｇ）を秤量し、水／アセトン（１：１、ｖ／ｖ、合計５ｍＬ）に加え、室温条件下で一晩撹拌した。ろ過し回収して白色固体を得、５０℃の真空下で一晩乾燥させた。検出により、それは、二塩酸塩四水和物であり、得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１９に示す。
【0182】
試験例１ 溶解度試験
製造例１、実施例１～４および９ならびに比較例１～２で得られた塩を、水中およびｐＨ２．０緩衝液中に溶解度試験を行い、試験結果を次の表に示す。
注：「／」は未検出（検出されていないこと）を意味する。
製造例１、実施例１～４および９ならびに比較例１～２で得られた塩を、水中およびｐＨ２．０緩衝液中に溶解度試験を行い、試験結果を次の表に示す。
【表37】
【0183】
結果：製造例１と比較して、実施例１～４および実施例９のサンプルは、いずれも水への溶解度の向上を実現し、実施例１～４のサンプルは、いずれも水への溶解度が少なくとも１００倍の向上を達成しており、ここで、二塩酸塩の溶解度が最も良好であった。一塩酸塩およびリンゴ酸塩のサンプルを水に溶解させた後、系がゼリー状になっており、これは水中でサンプルの結晶形変化が起こり、溶解効果が悪くなることで系が非溶液状態となった可能性がある。
【0184】
さらに、溶解度がより高かった（＞１０ｍｇ／ｍＬ）実施例１～４を選択し、製造例１を対照として使用し、ｐＨ２．０緩衝液中のサンプルの溶解度を検出し、上記の結果から分かるように、酸性条件下で、製造例１の溶解度は、明らかに向上し、実施例１および実施例４の溶解度は、依然として製造例１の溶解度よりもわずかに良好であり、実施例２および実施例３の溶解度は、製造例１よりもやや低かった。模擬胃液の環境下では、実施例１および実施例４の溶解度は低下したが、依然として製造例１の遊離塩基化合物よりも優れていた。
【0185】
また、原薬の溶解度に関する医薬剤形の一般的な要件によれば、固形の経口剤形は、薬物の水への溶解度が０．１ｇ／Ｌを超える必要があり、注射剤または経口液などの溶液製剤では、薬物の溶解度が１０ｇ／Ｌ以上である必要があり、さらに重要なことには、薬物の溶解度は、臨床的に必要な投与量濃度を満たす必要がある。表１０の溶解度の結果に基づき、実施例１～４および実施例９では、固形の経口剤形を製造するために考慮され得、実施例１～４では、注射剤または経口液等の溶液製剤を製造するためにさらに考慮され得る。
【0186】
試験例２ 生物溶媒への溶解度試験
実施例１および実施例１０のサンプル（各２０ｍｇ）を秤量し、異なる生物溶媒（２ｍＬ）を加え、溶解度試験を行い、結果を表１１に示す。
実施例１および実施例１０のサンプル（各２０ｍｇ）を秤量し、異なる生物溶媒（２ｍＬ）を加え、溶解度試験を行い、結果を表１１に示す。
【0187】
【表38】
【0188】
試験例３ 長期安定性試験
適切な量の実施例１～４、９で得られた塩サンプルを取り、４０±２℃、７５％±５％ＲＨ条件下で、ポリエチレン膜で密封して５ヶ月置き、長期試験を行い、結果は次のとおりである。
適切な量の実施例１～４、９で得られた塩サンプルを取り、４０±２℃、７５％±５％ＲＨ条件下で、ポリエチレン膜で密封して５ヶ月置き、長期試験を行い、結果は次のとおりである。
【0189】
【表39】
【0190】
【0191】
結果：５ヶ月置いた後、実施例１～４、９塩の結晶サンプルは、それぞれ安定的に存在でき、製品の純度は明らかに低下せず、各サンプルの結晶形は変化しなかった。
【0192】
試験例４ 固体安定性試験
実施例１の二塩酸塩、実施例２および実施例１０の二塩酸塩四水和物を取り、それぞれ４０℃／７５％ＲＨ（開口）条件下で７日間置き、安定性試験を行い、結果を表１４に示す。
実施例１の二塩酸塩、実施例２および実施例１０の二塩酸塩四水和物を取り、それぞれ４０℃／７５％ＲＨ（開口）条件下で７日間置き、安定性試験を行い、結果を表１４に示す。
【0193】
【表41】
【0194】
試験例５ 機械的安定性試験
適切な量の実施例１の二塩酸塩を取り、５分間機械粉砕した後、粉末Ｘ線回折を行ったところ、結晶形が変化しなかった。
適切な量の実施例１の二塩酸塩を取り、５分間機械粉砕した後、粉末Ｘ線回折を行ったところ、結晶形が変化しなかった。
【0195】
試験例６ 従来の有機溶媒中の溶解度試験
中国薬局方（第２部の一般規則）に記載の方法を使用し、異なる有機溶媒中での製造例１のサンプルの溶解度試験を実施し、重量法を使用して異なる有機溶媒中の実施例１のサンプルの溶解度を推定し、結果を表１５に示す。
中国薬局方（第２部の一般規則）に記載の方法を使用し、異なる有機溶媒中での製造例１のサンプルの溶解度試験を実施し、重量法を使用して異なる有機溶媒中の実施例１のサンプルの溶解度を推定し、結果を表１５に示す。
【0196】
【表42】
【0197】
結果：製造例１は、様々な従来の有機溶媒に対して良好な溶解度を示し（いずれも＞１０ｍｇ／ｍＬ）、実施例１の二塩酸塩は、メタノールのみに対して良好な溶解度を示し、残りの７つの従来の有機溶媒に対して溶解度が非常に低く、従って、適切な従来の有機溶媒を採用すると、二塩酸塩の製造を実現でき、（完全に反応していない）遊離塩基および二塩酸塩の完全な分離を実現でき、より高い収率で（有機溶媒で溶解による質量損失が低い）および高純度で二塩酸塩を得た。
【0198】
また、上記の従来の有機溶媒中にスラリー化したところ、いずれも実施例１の二塩酸塩に対応する結晶形を得、当該結晶形が従来の有機溶媒中で比較的に安定であることを示す。
【0199】
試験例７ ヒト黒色腫Ａ３７５ヌードマウス移植腫瘍モデルの薬効実験
成長が良好なヒト黒色腫Ａ３７５細胞懸濁液を、ｎｕ／ｎｕメスヌードマウスの前肢腋窩皮下組織に接種し、接種体積は０．１ｍＬであり、腫瘍細胞は約１×１０７個を含む。腫瘍体積が１００ｍｍ３以上に成長する場合、腫瘍の成長が良好なマウスを選択し、腫瘍体積に応じてそれぞれブランク対照群、バンデタニブ１２．５ｍｇ／ｋｇ群、バンデタニブ２５ｍｇ／ｋｇ群、実施例１のサンプル１２．５ｍｇ／ｋｇ群および実施例１のサンプル２５ｍｇ／ｋｇ等の５つの群に、動物を均等に分け、各群に６匹の動物であった。ブランク対照群は、蒸留水を経口投与し、残りの群は、対応する被験薬を経口投与し、投与体積は、２０ｍＬ／ｋｇであり、１日１回であり、２０日間連続して投与した。投与後、動物を正常に飼育し、腫瘍径を測定する方法を使用し、被験薬の抗腫瘍効果を動的に観察し、試験終了後（２１日目）に動物を犠牲死させ、腫瘍を剥がし、秤量し、腫瘍阻害率を算出した。
成長が良好なヒト黒色腫Ａ３７５細胞懸濁液を、ｎｕ／ｎｕメスヌードマウスの前肢腋窩皮下組織に接種し、接種体積は０．１ｍＬであり、腫瘍細胞は約１×１０７個を含む。腫瘍体積が１００ｍｍ３以上に成長する場合、腫瘍の成長が良好なマウスを選択し、腫瘍体積に応じてそれぞれブランク対照群、バンデタニブ１２．５ｍｇ／ｋｇ群、バンデタニブ２５ｍｇ／ｋｇ群、実施例１のサンプル１２．５ｍｇ／ｋｇ群および実施例１のサンプル２５ｍｇ／ｋｇ等の５つの群に、動物を均等に分け、各群に６匹の動物であった。ブランク対照群は、蒸留水を経口投与し、残りの群は、対応する被験薬を経口投与し、投与体積は、２０ｍＬ／ｋｇであり、１日１回であり、２０日間連続して投与した。投与後、動物を正常に飼育し、腫瘍径を測定する方法を使用し、被験薬の抗腫瘍効果を動的に観察し、試験終了後（２１日目）に動物を犠牲死させ、腫瘍を剥がし、秤量し、腫瘍阻害率を算出した。
【化35】
【0200】
【表43】
【0201】
結果：ブランク対照群と比較した場合、実施例１のサンプルは、用量依存的に、腫瘍の成長を有意に阻害し、対照薬物バンデタニブと比較した場合、より優れた腫瘍阻害効果を有する。
【0202】
ヒトと動物の体表面積の換算係数（『薬理実験方法学』、編集長：徐叔雲（Ｓｈｕ－ｙｕｎ Ｘｕ））により、マウスモデルの実行用量を成人の等価用量に換算すると、マウスモデルの実行用量１２．５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇは、それぞれ成人（７０ｋｇ）の等価用量１．３７ｍｇ／ｋｇおよび２．７４ｍｇ／ｋｇに相当し、成人（７０ｋｇ）の経口単回投与量は、９５．９ｍｇおよび１９１．８ｍｇである。小さな仕様の注射剤または溶液剤（５ｍＬ）に調製すると、薬物の溶解度は、それぞれ１１．５１ｍｇ／ｍＬおよび２３．０２ｍｇ／ｍＬ以上に達する必要があり（動物の薬物動態実験では、イヌおよびサルの絶対的なバイオアベイラビリティは、すべて約６０％であり、従って、ここでのヒトの経口アベイラビリティは、６０％として計算される）、同様に、より小さな仕様（５ｍＬ未満）の液体製剤では、薬物の溶解度を高くする必要がある。表１０の溶解度検出結果と組み合わせると、５ｍＬの液体製剤の使用に基づき、投与量が１．３７ｍｇ／ｋｇである場合、実施例１、実施例２および実施例４は、溶解度要件を満たすことができ、投与量が２．７４ｍｇ／ｋｇである場合、実施例１および実施例２は、溶解度要件を満たすことができる。
【0203】
以上のことから、発明者らは、化合物１の塩型に対してスクリーニングおよび模索した後、化合物１と比較して、二塩酸塩、硫酸塩およびマレイン酸塩の溶解度が有意に向上し、原薬の溶解度に関する固体製剤および液体製剤の一般的な要件を満たし、得られた塩の結晶形は、より優れた安定性を有することを見出した。ここで、二塩酸塩が最高の性能を表し、溶解度に対する小さな仕様の液体製剤の要件を満たし、良好なインビボ抗腫瘍効果を有し、様々な剤形や様々な使用の医薬品に開発される可能性がある。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【国際調査報告】