特表 2023-543318 抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-13

(54)【発明の名称】抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20231005BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20231005BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231005BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231005BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20231005BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61K39/395 D

A61P7/00

A61P35/00

A61P35/02

C07K16/46 ZNA

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023521596

(86)(22)【出願日】2021-11-02

(85)【翻訳文提出日】2023-05-16

(86)【国際出願番号】 US2021057694

(87)【国際公開番号】W WO2022098638

(87)【国際公開日】2022-05-12

(31)【優先権主張番号】63/109,863

(32)【優先日】2020-11-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/188,545

(32)【優先日】2021-05-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】リー， ジーチョン

(72)【発明者】

【氏名】オヘア， キャロル エレイン

(72)【発明者】

【氏名】ベンダー， ブレンダン クリスチャン

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB11

4C085BB36

4C085BB41

4C085BB43

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、非ホジキンリンパ腫等のＢ細胞増殖性障害）を有する対象の処置に関する。より具体的には、本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）の静脈内投与によるＢ細胞増殖性障害を有する対象の処置に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、方法。

【請求項2】

前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇ～２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を、それぞれ前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記Ｃ２Ｄ１を、前記第２の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第１の投与サイクル及び前記第２の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの後に６～１５回の追加の投与サイクルを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記追加の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記追加の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項15】

１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の前記二重特異性抗体を含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１より少ない、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が、前記Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が、前記Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１の約５０％である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が約３０ｍｇである、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、方法。

【請求項22】

前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ約６０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％である、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ２Ｄ１の約５０％である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇである、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇである、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を、それぞれ前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与する、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記Ｃ２Ｄ１を前記第２の投与サイクルの１日目に前記対象に投与し、前記Ｃ３Ｄ１を前記第３の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記第１の投与サイクル、前記第２の投与サイクル、及び前記第３の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２の投与サイクル及び前記第３の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記投与計画が、前記第３の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む、請求項２１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記投与計画が、前記第３の投与サイクルの後に５～１４回の追加の投与サイクルを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記追加の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

前記追加の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項37】

１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の前記二重特異性抗体を含む、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が、前記Ｃ３Ｄ１とほぼ同等の量である、請求項３７又は３８に記載の方法。

【請求項40】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、方法。

【請求項41】

前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ約６０ｍｇである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％である、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ２Ｄ１の約５０％である、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇである、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇである、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を、それぞれ前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与する、請求項４０～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記Ｃ２Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を各々、それぞれ前記第２～第８の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、請求項４０～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２～第８の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記投与計画が、前記第８の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを含む、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記追加の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記追加の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の前記二重特異性抗体を含む、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１のいずれか１つとほぼ同等の量である、請求項５５又は５６に記載の方法。

【請求項58】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、方法。

【請求項59】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が６０ｍｇであり、
（ｃ）第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、方法。

【請求項60】

前記対象が、前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための先行する全身療法を受けたことがある、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記対象が、前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための第一選択全身療法及び第二選択全身療法を受けたことがある、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記対象が、前記事前の全身療法から２４ヶ月以内に前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害の進行を示した、請求項６０又は６１に記載の方法。

【請求項63】

前記事前の全身療法が抗ＣＤ２０抗体を含む、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記抗ＣＤ２０抗体がオビヌツズマブである、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

前記事前の全身療法が化学療法剤を含む、請求項６０～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記化学療法剤がアルキル化剤である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記アルキル化剤がベンダムスチンである、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記化学療法剤がレナリドミドである、請求項６６に記載の方法。

【請求項70】

前記事前の全身療法が放射線免疫療法を含む、請求項６０～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記放射線免疫療法がイブリツモマブチウキセタンである、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記事前の全身療法がホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤を含む、請求項６０～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤が、イデラリシブ、アルペリシブ、コパンリシブ及びデュベリシブからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記事前の全身療法がＣＡＲ－Ｔ療法を含む、請求項６０～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記対象がヒトである、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記二重特異性抗体を静脈内投与する、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、方法。

【請求項78】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、方法。

【請求項79】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、方法。

【請求項80】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が６０ｍｇであり、
（ｃ）第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、方法。

【請求項81】

ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が６０ｍｇであり、
（ｃ）第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、方法。

【請求項82】

前記対象の集団が完全奏効率を有し、前記完全奏効率が、前記集団における完全奏効を有する対象の割合であり、前記完全奏効率が、少なくとも約１５％である、請求項７７～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記完全奏効率が少なくとも約２５％である、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記完全奏効率が少なくとも約３５％である、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記完全奏効率が少なくとも約４５％である、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記集団が客観的奏効率を有し、前記客観的奏効率が、前記集団における客観的奏効を有する対象の割合であり、前記客観的奏効率が少なくとも約６０％である、請求項７７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記処置の開始後約２０ヶ月での前記客観的奏効率が少なくとも約７０％である、請求項７７～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記処置の開始後約２４ヶ月での前記客観的奏効率が少なくとも約７５％である、請求項７７～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記対象の集団が、奏効期間中央値（ｍＤＯＲ）を有し、前記ｍＤＯＲが、前記集団における対象の奏効期間の中央値であり、前記ｍＤＯＲが、少なくとも約１２ヶ月である、請求項７７～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記ｍＤＯＲが少なくとも約２０ヶ月である、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記対象の集団が、前記集団における少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の割合を有し、前記集団における少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の前記割合が、少なくとも約６０％である、請求項７７～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記対象の集団が、前記二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群を示し、前記対象の集団における前記サイトカイン放出症候群の割合が、約４０％以下である、請求項７７～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の割合が約１０％以下である、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

グレード２以上（２０１８年、米国移植細胞治療学会；ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約２０％以下である、請求項７７～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

グレード２以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約５％以下である、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

グレード３以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約０％である、請求項７７～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記二重特異性抗体を静脈内投与する、請求項７７～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害がＢ細胞増殖性障害である、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害が、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記ＤＬＢＣＬが、リヒター形質転換である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記ＮＨＬが濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１００に記載の方法。

【請求項104】

前記ＦＬが、グレード１、２、３ａ又は３ｂのＦＬである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記ＦＬが形質転換ＦＬである、請求項１０３又は１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である、請求項１００に記載の方法。

【請求項107】

前記二重特異性抗体が、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：
（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記二重特異性抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

前記第１の結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記二重特異性抗体が、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、請求項１～１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記二重特異性抗体が、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記第２の結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記二重特異性抗体が、（ａ）（ｉ）配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ２０アームと、（ｂ）（ｉ）配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ３アームとを含む、請求項１～１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

（ａ）前記抗ＣＤ２０アームが、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、（ｂ）前記抗ＣＤ３アームが、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１１３に記載の方法。

【請求項115】

前記二重特異性抗体がヒト化抗体である、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

前記二重特異性抗体がキメラ抗体である、請求項１～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

前記二重特異性抗体が、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体断片である、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

前記抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記二重特異性抗体が完全長抗体である、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記二重特異性抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１～１１６及び１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ_１抗体である、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記ＩｇＧ抗体が、グリコシル化の非存在をもたらすアミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵナンバリング）における変異を含む、請求項１２０又は１２１に記載の方法。

【請求項123】

アミノ酸残基Ｎ２９７における前記変異が置換変異である、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

アミノ酸残基Ｎ２９７における前記変異が、Ｆｃ領域のエフェクター機能を低下させる、請求項１２２又は１２３に記載の方法。

【請求項125】

前記変異が、Ｎ２９７Ｇ又はＮ２９７Ａ変異である、請求項１２２～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項126】

前記二重特異性抗体が、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における変異を含む、請求項１２１～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

前記変異が置換変異である、請求項１２６に記載の方法。

【請求項128】

前記置換変異が、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２６５及び／又はＰ３２９（ＥＵナンバリング）におけるものである、請求項１２７記載の方法。

【請求項129】

前記置換変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。

【請求項130】

前記二重特異性抗体が１つ以上重鎖定常ドメインを含み、前記１つ以上の重鎖定常ドメインが、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される、請求項１～１１６及び１１８～１２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項131】

前記１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対合される、請求項１３０に記載の方法。

【請求項132】

前記ＣＨ３_１ドメイン及び前記ＣＨ３_２ドメインがそれぞれ、突起又は空隙を含み、前記ＣＨ３_１ドメイン内の前記突起又は前記空隙が、それぞれ、前記ＣＨ３_２ドメイン内の前記空隙又は前記突起に配置可能である、請求項１３０又は１３１に記載の方法。

【請求項133】

前記ＣＨ３_１ドメイン及び前記ＣＨ３_２ドメインが、前記突起と前記空隙との間の境界面において接触する、請求項１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記抗ＣＤ２０アームが、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、請求項１０８又は１０９に記載の方法。

【請求項135】

前記抗ＣＤ３アームが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、請求項１１１又は１１２に記載の方法。

【請求項136】

（ａ）前記抗ＣＤ２０アームが、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異を更に含み、（ｂ）前記抗ＣＤ３アームが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、請求項１１３又は１１４に記載の方法。

【請求項137】

前記二重特異性抗体がモスネツズマブである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項138】

前記対象がヒトである、請求項１～１３７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年１０月２８日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２３４ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１０＿２８＿２１＿ＳＴ２５であり、サイズは３５，２９８バイトである。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害の処置に関する。より具体的には、本発明は、抗分化抗原群２０（ＣＤ２０）及び抗分化抗原群３（ＣＤ３）に結合する二重特異性抗体の投与による、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
癌は、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。癌は、先進国世界における死因の第１位、及び発展途上国における死因の第２位であり、毎年１千４百万を超える新たな癌症例が診断され、８百万を超える癌死亡が生じている。したがって、癌のケアは、重大で増え続ける社会的負担となる。

【0004】

Ｂ細胞増殖性障害等のＣＤ２０陽性細胞増殖性障害は、癌関連死の主な原因である。例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は急速に進行し、処置しない場合は致命的である。米国では、Ｂ細胞リンパ腫は、ＮＨＬの全症例の約８０％～８５％を構成する。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、ＮＨＬの最も一般的なタイプであり、全ＮＨＬ診断の約３０％～４０％を占め、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；ＮＨＬ診断全体の２０％～２５％）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ；ＮＨＬ診断全体の６％～１０％）がこれに続く。Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、成人において最も一般的な白血病であり、米国では年間約１５，０００人の新規症例がある（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１５）。

【0005】

二重特異性抗体は、結合された細胞傷害性細胞が結合された癌細胞を破壊する意図をもって、細胞表面抗原を細胞傷害性細胞（例えば、表面抗原分類３（ＣＤ３）に結合することを介して、Ｔ細胞等）及び癌細胞（例えば、ＣＤ２０に結合することを介して、Ｂ細胞等）上で同時に結合することが可能である。しかしながら、これらのような抗体に基づく免疫療法の使用は、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、及び中枢神経系（ＣＮＳ）毒性を含む、望まれない影響により制限される可能性がある。

【0006】

したがって、より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成する、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）の処置のために治療用二重特異性抗体（例えば、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体）を投与する有効な方法を開発するという分野における満たされていない必要性がある。

【発明の概要】

【0007】

発明の概要
本発明は、抗分化クラスター２０（ＣＤ２０）及び抗分化クラスター３（ＣＤ３）に結合する二重特異性抗体であって、ＣＲＳ等のサイトカイン駆動毒性等の望ましくない副作用のリスクを低下させる二重特異性抗体の投与（例えば、静脈内投与）によって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）を有する対象を処置する方法に関する。

【0008】

本発明は、相対的に高い第３の用量（Ｃ１Ｄ３）及び／又は第３の投与サイクル（Ｃ３Ｄ１）及び／又は追加の投与サイクル（「基本用量」）の用量よりも多い量の第２の投与サイクル（Ｃ２Ｄ１）の用量（「負荷用量」）を含む複数の投与サイクル（例えば、第１の投与サイクルが、ステップアップ分画投与サイクルである）にわたってＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を投与することを含む投与計画が、毒性（例えば、サイトカイン放出症候群）を軽減しながらＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）を有する対象を効果的に処置することができるという発見に部分的に基づく。負荷用量は、患者が先行する治療から存在する残存抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を有し得る重要な０日目～４２日目の期間における、及び高い腫瘍負荷を有する患者に対する有効性を増加させ得る。ステップアップ投与はサイトカイン放出症候群の毒性を低下させ、負荷用量よりも低い基本用量を投与することは、慢性毒性（例えば、好中球減少症、感染症等）を潜在的に低下させることができる。

【0009】

一態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ又はグレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約５０ｍｇより多く；（ｂ）第２の投与サイクルは単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含む方法、を特徴とする。

【0010】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３は、５０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１２５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５２ｍｇ～１００ｍｇ、５２ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５５ｍｇ～１５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３は約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量である。

【0011】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１を、第２の投与サイクルの１日目に対象に投与する。

【0012】

いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、第２の投与サイクルは、２８日間の投与サイクルである。

【0013】

いくつかの実施形態では、投与計画は、第２の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、第２の投与サイクルの後に、６回～１５回の追加の投与サイクル（例えば、６回～１０回の追加の投与サイクル（例えば、６回の追加の投与サイクル、７回の追加の投与サイクル、８回の追加の投与サイクル、９回の追加の投与サイクル、又は１０回の追加の投与サイクル）、又は１１回～１５回の追加の投与サイクル（例えば、１１回の追加の投与サイクル、１２回の追加の投与サイクル、１３回の追加の投与サイクル、１４回の追加の投与サイクル、又は１５回の追加の投与サイクル）を含む。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２８日間の投与サイクルである。

【0014】

いくつかの実施形態では、１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与する。

【0015】

いくつかの実施形態では、追加の単一用量（例えば、基本用量）の二重特異性抗体は、Ｃ１Ｄ１より多く、Ｃ１Ｄ３及び／又はＣ２Ｄ１（例えば、負荷用量）より少ない。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の追加の単一用量（例えば、基本用量）は、Ｃ１Ｄ３及び／又はＣ２Ｄ１（例えば、負荷用量）の２０％～８０％（例えば、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５５％、３０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４５％～７０％、４０％～６０％、４５％～５５％、４８％～５２％；例えば、約５０％）である。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体は、Ｃ１Ｄ３及び／又はＣ２Ｄ１（例えば、負荷用量）の約５０％である。

【0016】

いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体は約３０ｍｇである。

【0017】

別の態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少ない、方法を特徴とする。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１（例えば、負荷用量）は、それぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ～１７５ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～１７５ｍｇ、４０ｍｇ～１７５ｍｇ、４５ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、又は例えば約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１はそれぞれ約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、Ｃ２Ｄ１の約２０％～約８０％（例えば、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約４５％～約７０％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、又は約４８％～約５２％；例えば、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％）である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１はＣ２Ｄ１の約５０％である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、約１２ｍｇ～約４８ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ～約４２ｍｇ、約１２ｍｇ～約３６ｍｇ、約１２ｍｇ～約３０ｍｇ、約１８ｍｇ～約４８ｍｇ、約１８ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約４２ｍｇ、約２７ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約３６ｍｇ、約２７ｍｇ～約３３ｍｇ、約２８ｍｇ～約３２ｍｇ；例えば、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３３ｍｇ、又は約３６ｍｇ）である。特定の実施形態では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。

【0019】

いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇである。

【0020】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１を第２の投与サイクルの１日目に対象に投与し、Ｃ３Ｄ１を第３の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、第２の投与サイクル及び／又は第３の投与サイクルは２８日間の投与サイクルである。

【0021】

いくつかの実施形態では、投与計画は、第３の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、第３の投与サイクルの後に、５回～１４回の追加の投与サイクル（例えば、５回～１０回の追加の投与サイクル（例えば、５回の追加の投与サイクル、６回の追加の投与サイクル、７回の追加の投与サイクル、８回の追加の投与サイクル、９回の追加の投与サイクル、又は１０回の追加の投与サイクル）又は１１回～１４回の追加の投与サイクル（例えば、１１回の追加の投与サイクル、１２回の追加の投与サイクル、１３回の追加の投与サイクル、１４回の追加の投与サイクル））を含む。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２８日間の投与サイクルである。

【0022】

いくつかの実施形態では、１回以上の追加の投与サイクルが、追加の単一用量（例えば、基本用量）の二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体はＣ３Ｄ１とほぼ同等の量である。

【0023】

追加の態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少なく；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、；（ｈ）第８の投与サイクルは、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１（例えば、基本用量）は、ほぼ同等の量である方法、を特徴とする。

【0024】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１（例えば、負荷用量）は、それぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ～１７５ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～１７５ｍｇ、４０ｍｇ～１７５ｍｇ、４５ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１はそれぞれ約６０ｍｇである。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、Ｃ２Ｄ１の約２０％～約８０％（例えば、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約４５％～約７０％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、又は約４８％～約５２％；例えば、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％）である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１はＣ２Ｄ１の約５０％である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、約１２ｍｇ～約４８ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ～約４２ｍｇ、約１２ｍｇ～約３６ｍｇ、約１２ｍｇ～約３０ｍｇ、約１８ｍｇ～約４８ｍｇ、約１８ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約４２ｍｇ、約２７ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約３６ｍｇ、約２７ｍｇ～約３３ｍｇ、約２８ｍｇ～約３２ｍｇ；例えば、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３３ｍｇ、又は約３６ｍｇ）である。特定の実施形態では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇである。

【0027】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１～Ｃ８Ｄ１各々、それぞれ第２～第８の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル後の投与サイクルは、２８日間の投与サイクルである。

【0028】

いくつかの実施形態では、投与計画は、第８の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２８日間の投与サイクルである。

【0029】

いくつかの実施形態では、１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体は、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１（例えば、基本用量）のいずれか１つとほぼ同等の量である。

【0030】

更なる態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、８回以上の２１日間又は２８日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、（ａ）第１の２１日間の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約６０ｍｇである；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は約６０ｍｇである；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含む、；（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１（例えば、基本用量）はそれぞれ約３０ｍｇである、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル後の投与サイクルは、２８日間の投与サイクルである。

【0031】

いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための先行する全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための第一選択全身療法及び第二選択全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、先行する全身療法から２４ヶ月以内にＣＤ２０陽性細胞増殖性障害の進行を示した。

【0032】

いくつかの実施形態では、先行する全身療法は抗ＣＤ２０抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。

【0033】

いくつかの実施形態では、先行する全身療法は化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤はアルキル化剤である。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はレナリドミドである。

【0034】

いくつかの実施形態では、先行する全身療法は放射線免疫療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線免疫療法はイブリツモマブチウキセタンである。

【0035】

いくつかの実施形態では、先行する全身療法はホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、コパンリシブ及びデュベリシブを含む群から選択される。

【0036】

いくつかの実施形態では、先行する全身療法はＣＡＲ－Ｔ療法を含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0038】

本発明の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、二重特異性抗体は静脈内投与される。

【0039】

更に別の態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約５０ｍｇより多く；（ｂ）第２の投与サイクルは単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含む方法、を特徴とする。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ ３は、５０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１２５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５２ｍｇ～１００ｍｇ、５２ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５５ｍｇ～１５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約６０ｍｇ）である。

【0041】

別の態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少ない、方法を特徴とする。

【0042】

別の態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少なく；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、；（ｈ）第８の投与サイクルは、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１（例えば、基本用量）は、ほぼ同等の量である方法、を特徴とする。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１（例えば、負荷用量）は、それぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ～１７５ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～１７５ｍｇ、４０ｍｇ～１７５ｍｇ、４５ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、又は約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１はそれぞれ約６０ｍｇである。

【0044】

更なる態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、８回以上の２１日間又は２８日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、（ａ）第１の２１日間の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約６０ｍｇである；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は約６０ｍｇである；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含む、；（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１（例えば、基本用量）はそれぞれ約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル後の投与サイクルは、２８日間の投与サイクルである。

【0045】

いくつかの実施形態では、完全奏効率は、少なくとも約１５％（例えば、約１５％～約３０％、約１５％～約４０％、約１５％～約５０％、約１５％～約６０％、約１５％～約７５％、約１５％～約８０％、約１５％～約９０％、約１５％～約１００％、約２０％～約１００％、約２０％～約７５％、約２０％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約７５％、約２５％～約５０％、約３０％～約７５％、約３０％～約１００％、又は約３０％～約５０％；例えば、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、又は約４５％）である。いくつかの実施形態では、完全奏効率は、少なくとも約４５％（例えば、約４５％～約６０％、約４５％～約７０％、約４５％～約８０％、約４５％～約９５％、約４５％～約１００％、約５０％～約１００％、約５０％～約９５％、又は約５０％～約７５％；例えば、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％）である。

【0046】

いくつかの実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約６０％（例えば、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、又は約６０％～約１００％；例えば、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、又は約８５％）である。いくつかの実施形態では、処置開始後約２０ヶ月での客観的奏効率は少なくとも約７０％（例えば、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９５％、又は約７０％～約１００％；例えば、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％）である。

【0047】

いくつかの実施形態では、処置開始後約２４ヶ月での客観的奏効率は、少なくとも約７５％（例えば、約７５％～約８０％、約７５％～約９０％、約７５％～約９５％、約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、又は約９０％～約１００％；例えば、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％）である。

【0048】

いくつかの実施形態では、奏効期間中央値（ｍＤＯＲ）は、少なくとも約１２ヶ月（例えば、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１８ヶ月；例えば、約１２ヶ月～約１４ヶ月の間、約１２ヶ月～約１６ヶ月の間、約１２ヶ月～約１８ヶ月の間、又は約１２ヶ月～約２０ヶ月の間；例えば、約１２ヶ月、約１４ヶ月、約１６ヶ月、又は約１８ヶ月）である。いくつかの実施形態では、ｍＤＯＲは少なくとも約２０ヶ月（例えば、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約２６ヶ月、少なくとも約２８ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３２ヶ月、少なくとも約３４ヶ月、又は少なくとも約３６ヶ月；例えば、約２０ヶ月～約２４ヶ月の間、約２０ヶ月～約３０ヶ月の間、約２０ヶ月～約３６ヶ月の間、約２０ヶ月～約４８ヶ月の間、約２０ヶ月～約６０ヶ月の間、約２０ヶ月～約７２ヶ月の間、約２４ヶ月～約３６ヶ月の間、約２４ヶ月～約４８ヶ月の間、約２４ヶ月～約６０ヶ月の間、約３６ヶ月～約４８ヶ月の間、又は約３６ヶ月～約６０ヶ月の間；例えば、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約２８ヶ月、約３２ヶ月、約３６ヶ月、約４０ヶ月、約４８ヶ月、約５６ヶ月、又は約６０ヶ月）である。いくつかの実施形態では、対象の集団は、集団において少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の割合を有し、集団における少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の割合は、少なくとも約６０％（例えば、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、又は約６０％～約１００％；例えば、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％）である。

【0049】

いくつかの実施形態では、対象の集団は、二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群を示し、対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の割合は、約２５％（例えば、約２３％以下、約２０％以下、約１８％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下；例えば、約１％～約２５％、約５％～約２５％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、約２０％～約２５％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１％～約１５％、又は約１％～約１０％；例えば、約２４％、約２２％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）以下である。いくつかの実施形態では、対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の割合は約１０％以下である。

【0050】

いくつかの実施形態では、グレード２以上（米国移植細胞治療学会、２０１８；ＡＳＴＣＴによる定義；例えば、２～５の間のグレード、例えば、２、３、４、又は５のグレード）を有するサイトカイン放出症候群の割合は、約１０％以下（例えば、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下；例えば、約０．１％～約１０％、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約１％～約７％、約１％～約５％、約１％～約３％、又は約５％～約１０％；例えば、約１０％、約８％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）である。いくつかの実施形態では、グレード２以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の割合は、約５％（例えば、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下；例えば、約０％～約５％、約１％～約５％、約２％～約５％、約３％～約５％、約４％～約５％、約１％～約３％、約２％～約５％、又は約０％～約２％；例えば、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）以下である。いくつかの実施形態では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによる定義、例えばグレード３～５、例えばグレード３、４、又は５）を有するサイトカイン放出症候群の割合は、約０である。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害はＢ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害は再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬはリヒター形質転換（Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、３ａ又は３ｂのＦＬである。いくつかの実施形態では、ＦＬは形質転換ＦＬである。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。

【0052】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームを含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメインと（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメインと（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、（ａ）（ｉ）配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ２０アームと、（ｂ）（ｉ）配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの抗体では、（ａ）抗ＣＤ２０アームは、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖及び、配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖及び、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はキメラ抗体である。

【0060】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される。

【0061】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は完全長抗体である。

【0062】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１抗体である。

【0063】

いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体は、グリコシル化の非存在をもたらすアミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵナンバリング）における変異を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基Ｎ２９７での変異は置換変異である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基Ｎ２９７の変異はＦｃ領域のエフェクター機能を低下させる。いくつかの実施形態では、変異はＮ２９７Ｇ又はＮ２９７Ａ変異である。

【0064】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は置換変異である。いくつかの実施形態では、置換変異は、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２６５、及び／又はＰ３２９（ＥＵナンバリング）にある。いくつかの実施形態では、置換変異は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。

【0065】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対合される。

【0066】

いくつかの実施形態では、ＣＨ３_１ドメイン及びＣＨ３_２ドメインはそれぞれ、突起又は空隙を構成し、ＣＨ３_１ドメインにおける突起又は空隙が、それぞれ、ＣＨ３_２ドメインにおける空隙又は突起に位置決め可能である。いくつかの実施形態では、ＣＨ３_１ドメイン及びＣＨ３_２ドメインは、突起と空隙との境界面において接触する。

【0067】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の抗ＣＤ２０アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む。いくつかの実施形態では、（ａ）抗ＣＤ２０アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異を更に含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、投与計画は、対象にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ（例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ；例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ；例えば、約１２００ｍｇ）の用量で投与される。特定の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、二重特異性抗体の投与を含む最初の投与サイクル後の各投与サイクルの１日目（±１日）に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【図面の簡単な説明】

【0069】

本出願ファイルの内容は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面付きの本特許又は本特許出願のコピーは、要請と必要な手数料を支払うことにより、特許庁から提供される。

【0070】

【図1】図１は、モスネツズマブの段階的負荷ベース投与の概要を示す概略図である。縦棒は、投与されたモスネツズマブの相対量を示す。１／２／６０／３０（ｍｇ）の段階的負荷ベース投与が記載される。患者に、サイクル１の１日目に約１ｍｇのモスネツズマブの第１の段階用量（Ｃ１Ｄ１）を投与し、続いてサイクル１の８日目に約２ｍｇのモスネツズマブの第２の段階用量（Ｃ１Ｄ８）を投与する。次いで、患者に、サイクル１の１５日目に約６０ｍｇのモスネツズマブの第１負荷用量（Ｃ１Ｄ１５）を投与し、続いてサイクル２の１日目に約６０ｍｇのモスネツズマブの第２負荷用量（Ｃ２Ｄ１）を投与する。その後、患者に、各後続サイクルの１日目に約３０ｍｇのモスネツズマブの基本用量を投与する。患者に、最初にサイクル３の１日目（Ｃ３Ｄ１）～サイクル８の１日目（Ｃ８Ｄ１）に６回の基本用量を投与する。８サイクルの処置後にＣＲを達成しない患者は、８回又は１７回の追加の処置サイクルのために、約３０ｍｇのモスネツズマブの基本用量を継続して受ける。基本＝基本用量；Ｃ＝サイクル；ＣＲ＝完全奏効；Ｄ＝日；負荷＝負荷用量；Ｑ３ｗ＝投薬を投与サイクルごとに１回、すなわち約３週間ごとに行う；段階＝段階用量。

【図2】図２は、段階的負荷ベース投与のモスネツズマブ（すなわち、１／２／６０／３０の投与）を投与した患者におけるベースラインからの腫瘍変化％を示すグラフである。矢印は、進行性疾患（ＰＤ）又は部分奏効（ＰＲ）を有する患者を表す線を示す。黒い線は、安定した疾患を有する患者を表す。残りの線は、完全奏効（ＣＲ）を有する患者を表す。

【図3】図３は、ＧＯ２９７８１試験の用量漸増部分の設計を示す概略図である。最初に、モスネツズマブを、各サイクルの１日目に単回の非分割静脈内（ＩＶ）用量として与える（Ａ群）。第１サイクルの投薬は、その後、Ａ群の用量漸増を停止し、以下のようにモスネツズマブの用量漸増を行うように変更される：Ｂ群：サイクル１のステップアップＩＶ投与スキームを利用したモスネツズマブ用量漸増；Ｅ群：アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ））の同時投与をＩＶ注入によってサイクル２において開始して、サイクル１ステップアップＩＶ投与スキームを利用したモスネツズマブ用量漸増；参考用。Ａ＝アテゾリズマブ；Ｃ＝サイクル；Ｄ＝日；ＤＬ＝用量レベル；ＭＡＤ＝最大評価用量。

【図4】図４は、ＧＯ２９７８１試験の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）拡大コホート及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）用量漸増／拡大コホートの設計を示す概略図である。ＤＬＢＣＬ＝びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ＝濾胞性リンパ腫；ＭＣＬ＝マントル細胞リンパ腫；ＮＨＬ＝非ホジキンリンパ腫；ＲＰ２Ｄ＝推奨第ＩＩ相用量；Ｒ／Ｒ＝再発性／難治性；ｔｒＦＬ＝形質転換濾胞性リンパ腫。^ａＡ、Ｂ及びＥ群の用量漸増に基づく複数の拡大コホートが試験され得る。^ｂＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ／ｔｒＦＬにおける拡大コホートは、最大約２０名の患者を登録するＢ群ＲＰ２Ｄに基づく拡大コホートを除いて、最大約８０名の患者を登録する。^ｃＲ／Ｒ ＦＬにおける拡大コホートは、最大約２０名の患者を登録するＢ群ＲＰ２Ｄに基づく拡大コホートを除いて、最大約８０名の患者を登録する。^ｄＢ群用量漸増のみに基づく拡大コホートを試験する。^ｅ用量漸増をＮＨＬの場合と同様に行った（図３を参照）。^ｆＢ群の用量漸増に基づく複数の拡大コホートが試験され得る。

【図5】図５は、ＧＯ２９７８１試験のＢ群の例示的な用量漸増進行を示す概略図である。列挙された用量は例示のみを目的としている。ＡＥ＝有害事象；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＨＬＨ＝血球貪食性リンパ組織球症；ＭＴＤ＝最大耐量。用量レベルはミリグラム（ｍｇ）単位である。^ａプロトコルは、最大１２．８ｍｇまでのＡ群の漸増を可能にする；２．８ｍｇがＡ群の最高クリアＣ１用量であることをここに示す。^ｂＣ１Ｄ１用量を決定するための基準が実施例に提供される。^ｃモスネツズマブの同定された又は潜在的なリスクに関連する有害事象、例えばサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、ＨＬＨ、神経毒性、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症及び肝酵素上昇。

【図6A】図６Ａは、ＧＯ２９７８１試験におけるサイクル１用量漸増（Ｂ群）における用量制限毒性（ＤＬＴ）評価ウィンドウを示す概略図である。ウィンドウＡ：Ｃ１Ｄ８に対するモスネツズマブ投与によるＣ１Ｄ１；ウィンドウＢ：Ｃ１Ｄ１５に対するモスネツズマブ投与によるＣ１Ｄ８；ウィンドウＣ：Ｃ１Ｄ１５～Ｃ１Ｄ２１。

【図6B】図６Ｂは、ＧＯ２９７８１試験におけるサイクル１の用量漸増（Ｂ群）でのＤＬＴの観察のための３つの例示的なシナリオを示す概略図のセットである。図は、６名の患者の用量漸増コホートにおける２つのＤＬＴのタイミングを示す例を表しており、全ての可能なシナリオを表しているわけではない。^ａＤＬＴ評価可能患者は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１５の用量を受けるか、又はＤＬＴを発症する患者である。

【図7】図７は、ＧＯ２９７８１試験のＥ群における評価ウィンドウを示す概略図である。

【図8】図８は、ＧＯ２９７８１試験のＥ群の例示的な用量漸増進行を示す概略図である。列挙された用量は例示のみを目的としている。用量レベルはｍｇ単位である。^ａ所与のＥ群コホートの開始は、Ｂ群の漸増における以下を条件とする：１）サイクル１のＤＬＴ評価期間をクリアすること；２）サイクル２における安全性及び忍容性の実証。^ｂモスネツズマブの潜在的なリスクを構成するＤＬＴ及びグレード≧２の有害事象がない場合、サイクル２のモスネツズマブの漸増は、対応するＢ群用量の漸増に従う。^ｃ１７％未満の患者におけるサイクル２ ＤＬＴは、先行するサイクル２の１日目のモスネツズマブ用量レベルに対して、サイクル２の用量漸増増分を５０％以下に減少させる。この実施例では、Ｂ群の用量漸増規則が１００％の用量漸増増分を許容する場合、サイクル２用量漸増は、Ｂ群の対応するサイクル２用量レベルと一致する必要はない。^ｄサイクル２のＭＴＤに達すると、サイクル２の用量レベルを更に上昇させなくてもよい。Ｂ群の漸増に基づくより高いサイクル１の用量レベルは、アテゾリズマブと組み合わせて、最高クリアサイクル２モスネツズマブ用量レベルを使用して試験され得る。

【図9】図９は、ＧＯ２９７８１試験における初期試験処置の期間及び再処置又は継続試験処置の選択肢を示す概略図である。ＣＲ＝完全奏効；ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝部分奏効；ＳＤ＝安定疾患。^ａ最初の処置のための処置の流れにしたがって、追加のラウンドの再処置が可能である。^ｂモスネツズマブ＋アテゾリズマブの初期処置の処置フローに従う。^ｃスキャンは、サイクル８とサイクル９との間のいかなる用量遅延も可能な限り回避／最小化するようにスケジュールされなくてはならない。

【図10】図１０は、Ａ、Ｂ及びＥ群の患者において異なる投与計画でモスネツズマブを投与したときの血漿試料中のＩＬ－６のレベルを示すグラフのセットである。血漿試料は、サイクル１の１日目、８日目及び１５日目（それぞれ「Ｃ１Ｄ１」、「Ｃ１Ｄ８」、及び「Ｃ１Ｄ１５」と標識されている）のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３用量の投与の０時間後（即時）、４時間後、１０時間後及び２４時間後、並びにＣ２Ｄ１及びＣ４Ｄ１用量の投与の０時間後（即時）及び４時間後に様々に採取される。血漿ＩＬ－６レベルをｐｇ／ｍＬの単位で報告する。

【図11】図１１は、異なる用量のモスネツズマブを投与したＢ群患者における任意のグレード、グレード２及びグレード３＋サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の割合を示すグラフである（ｘ軸）。ＡＥ＝有害事象、すなわちＣＲＳ。

【図12】図１２は、群Ａの患者が経験した有害事象を報告する表であり、モスネツズマブの用量によってグループ分けされる。ＡＥ＝有害事象；ＰＤ＝進行性疾患。

【図13】図１３は、群Ｂの患者が経験した有害事象を報告する表であり、モスネツズマブの用量によってグループ分けされる。ＡＥ＝有害事象；ＰＤ＝進行性疾患。

【発明を実施するための形態】

【0071】

発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、ＣＤ２０及びＣＤ３（例えば、モスネツズマブ）に結合する二重特異性抗体を対象に投与する（例えば、静脈内投与）ことによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ又はグレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性（ＭＺＬ））、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象（又は対象の集団）を処置する方法を含む。いくつかの例では、第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約５０ｍｇより多い。いくつかの例では、第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含む。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１はまとめて「負荷用量」と呼ばれる。

【0072】

いくつかの例では、本発明は、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で対象に投与することを特徴とし、第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく、第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１は、Ｃ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少ない。

【0073】

前述のように、本発明は、相対的に高い第３の用量（Ｃ１Ｄ３）及び／又は第３の投与サイクル（Ｃ３Ｄ１）及び／又は追加の投与サイクル（「基本用量」）の用量よりも多い量の第２の投与サイクル（Ｃ２Ｄ１）の用量（「負荷用量」）を含む複数の投与サイクル（例えば、第１の投与サイクルが、ステップアップ分画投与サイクルである）にわたってＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を投与することを含む投与計画が、毒性（例えば、サイトカイン放出症候群）を軽減しながらＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）を有する対象を効果的に処置することができるという発見に部分的に基づく。負荷用量は、患者が先行する治療から存在する残存抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を有し得る重要な０日目～４２日目の期間における、及び高い腫瘍負荷を有する患者に対する有効性を増加させ得る。ステップアップ投与はサイトカイン放出症候群の毒性を低下させ、負荷用量よりも低い基本用量を投与することは、慢性毒性（例えば、好中球減少症、感染症等）を潜在的に低下させることができる。

【0074】

Ｉ．一般的技術
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される広く利用されている方法論等の従来の方法論を使用して当業者によって一般的に用いられる。

【0075】

ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。

【0076】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、特に指示されない限り、複数のものを含む。

【0077】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（且つ説明する）。

【0078】

「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。癌の例は、ホジキンリンパ腫を除外するが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬであり得る、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む、成熟Ｂ細胞癌等の、血液癌を含むが、これらに限定されない。癌は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ又はグレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬであり得る。いくつかの例では、癌の具体例としては、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病変異型、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、及びＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのような癌の更に特定の例は、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。

【0079】

「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。

【0080】

「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。

【0081】

「障害」は、哺乳動物を問題の障害に罹患させる症状を含む、慢性及び急性の障害又は疾患を含むがこれらに限定されない、処置から利益を得るであろういずれかの症状である。

【0082】

「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。他の実施形態では、細胞増殖性障害は腫瘍である。

【0083】

「Ｂ細胞増殖性障害」又は「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群を含む疾患を指す。一実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又はリヒター形質転換）、ＦＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又はＰＭＬＢＣＬを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等のリンパ腫である。他の実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等の、白血病である。

【0084】

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」等のその文法的変化形）は、処置される対象の自然経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理学の経過中に実施することができる。処置の所望の効果としては、限定されないが、疾患の発症又は再発を予防すること、症候の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行速度を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は予後の改善が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるため、又は疾患の進行を遅延させるために使用される。

【0085】

本明細書で使用されるとき、障害又は疾患の「進行を遅延させること」とは、疾患又は障害（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害、例えば、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、ＮＨＬ、例えば、ＤＬＢＣＬ）の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／又は延滞させることを意味する。この遅延は、病歴及び／又は処置される個体に応じて様々な期間であり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、転移の発症等の末期癌を遅延させ得る。

【0086】

「低減する」又は「阻害する」とは、例えば、２０％以上の、５０％以上の、又は７５％、８５％、９０％、９５％、若しくはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。ある一定の実施形態では、低減又は阻害は、二重特異性抗体を用いた静脈内投与と比較して本発明の分画用量漸増投与計画を使用する、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置後の、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）毒性等の望ましくない事象の低減又は阻害を指す。他の実施形態では、低減する又は阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、かかるエフェクター機能は、具体的に補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。

【0087】

本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物（例えば、二重特異性抗体）又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、二重特異性抗体を含む医薬組成物）の投薬量を対象に付与する方法を意味する。本明細書に記載の方法で利用される化合物及び／又は組成物は、静脈内（例えば、静脈内注入によって）に投与することができる。

【0088】

本明細書における治療剤（例えば、二重特異性抗体）の「固定」又は「一定」用量は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、この固定用量又は一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ^２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。

【0089】

「対象」又は「個体」は哺乳動物である。哺乳動物には、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えばサル）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象又は個体は、ヒトである。

【0090】

「個々の応答」又は「応答」は、限定されるものではないが、（１）疾患進行（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害、例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ又はグレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）のある程度の阻害を含む、対象に対する利益を示す任意のエンドポイント；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢臓器及び／又は組織への癌細胞浸潤の抑制（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（５）ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えばＢ細胞増殖性障害）に関連する１つ以上の症候のある程度の軽減；（６）全生存及び無増悪生存を含む生存期間の延長又は延長；及び／又は（７）処置後の所与の時点での死亡率の低下を使用して評価され得る。

【0091】

本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「ＣＲ」とは、全ての標的病変（すなわち、疾患の全ての証拠）の消失を指す。

【0092】

本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」は、基準ＳＬＤを参照として、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の和の少なくとも３０％の減少、又は基準ＳＰＤを参照として、標的病変の径の積（ＳＰＤ）の少なくとも５０％の減少を指す。

【0093】

本明細書で使用される場合、「客観的奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。

【0094】

本明細書で使用される場合、「客観的応答期間」又は「応答期間」（ＤＯＲ）は、疾患進行に対する実証された客観的応答の最初の発生からの時間、又は処置の最後の用量の３０日間以内の任意の原因による死のうち、いずれか早く発生する時間として定義される。

【0095】

「持続応答」とは、処置停止後の腫瘍増殖の抑制に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与段階の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍又は３．０倍の期間を有する。

【0096】

医薬を用いる処置に対する対象の「有効な応答」又は対象の「応答性」及び類似の単語は、癌等の疾患若しくは障害の危険性があるか又はそれを患う対象に付与される臨床的又は治療的有益性を指す。一実施形態では、そのような利益としては、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又は癌の徴候若しくは症候を改善することのいずれか１つ以上が挙げられる。

【0097】

処置に対して「有効な応答を示さない」対象とは、生存期間（全体的な生存及び無増悪生存期間を含む）が延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）がもたらされること、又は癌の兆候又は症候が改善されることのうちのいずれも有しない対象を指す。

【0098】

本明細書で使用される場合、「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、及び無増悪生存を含む。

【0099】

本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、特定の期間、例えば診断又は処置の時点から１年又は５年後に生存している群の対象の割合を指す。

【0100】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置中及び処置後に、処置されている疾患（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ又はグレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）が悪化しない期間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全寛解又は部分寛解を経験した時間の量、並びに患者が安定した疾患を経験した時間の量を含み得る。

【0101】

本明細書で使用される場合、「安定疾患」又は「ＳＤ」は、処置開始以降の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと言えるほどの十分な標的病変の収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。

【0102】

本明細書で使用される場合、「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、最小のＳＬＤを参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加、又は処置開始後若しくは１つ以上の新しい病変の存在後に記録された最小のＳＰＤを参照として、標的病変のＳＰＤの少なくとも５０％の増加を指す。

【0103】

本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ又はリヒター形質転換）、ＦＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ又は形質転換ＦＬ）、ＭＣＬ、ＭＺＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又はＰＭＬＢＣＬ）、又はＣＬＬ））の発症を先に延ばす、妨害、遅延、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は処置されている対象に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、後期癌では、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生が遅延され得る。

【0104】

本明細書で使用される場合、「癌再発を低減又は阻害する」という用語は、腫瘍若しくは癌の再発、又は腫瘍若しくは癌の進行を低減又は阻害することを意味する。

【0105】

「低減又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。軽減又は阻害は、処置されている障害の症候（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害、（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ又はリヒター形質転換）、ＦＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ又は形質転換ＦＬ）、ＭＣＬ、ＭＺＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又はＰＭＬＢＣＬ）、又はＣＬＬ））、転移の存在若しくはサイズ、又は原発性腫瘍のサイズを指ス場合がある。

【0106】

「生存延長」による意味は、処置されていない患者に対して（例えば、医薬で処置されていない患者に対して）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者に対して、かつ／又は承認済み抗腫瘍剤で処置された患者に対して、処置された患者における全生存期間又は無増悪生存期間が増加することである。客観的応答は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。

【0107】

「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。

【0108】

「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

「完全長抗体」、「インタクト抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、ネイティブ抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。

【0110】

「結合ドメイン」は、標的エピトープ、抗原、リガンド、又は受容体に特異的に結合する化合物又は分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体断片又はその部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’_２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、並びに抗体のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。

【0111】

「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域とバリアントＦｃ領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。本明細書で別途明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリング方式（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。

【0112】

抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラスがあり、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、更にサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、μと呼ばれる。

【0113】

本明細書で使用される場合、ＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的及び抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを意味する。

【0114】

「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に、ＦＲ１ドメイン、ＦＲ２ドメイン、ＦＲ３ドメイン及びＦＲ４ドメインの４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。

【0115】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３にあるようなサブグループである。一実施形態では、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態では、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループＩＩＩである。

【0116】

本明細書の目的では、「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、又はアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。

【0117】

「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）の全て又は実質的に全てが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。

【0118】

「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体の、又はヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列、あるいは他のヒト抗体をコードする配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で知られている様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。

【0119】

「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体の重鎖又は軽鎖の、抗体と抗原との結合に関与するドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ、ＶＬ）は一般に、各ドメインが４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含んでいる、類似の構造を有する。例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６^ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，９１頁（２００７）を参照されたい。単一のＶＨ又はＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために充分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨドメイン又はＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的なＶＬドメイン又はＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。

【0120】

「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列において超可変性であり（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）、及び／又は構造的に所定のループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／又は抗原に接触する残基（「抗原接触」）を含有する抗体可変ドメインのそれぞれの領域を指す。一般的に、抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨに３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。本発明の例示的なＨＶＲとして、以下のものが挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）及び９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１），４６－５５（Ｌ２），８９－９６（Ｌ３），３０－３５ｂ（Ｈ１），４７－５８（Ｈ２），及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の組合せ、ＨＶＲアミノ酸残基４６－５６（Ｌ２）、４７－５６（Ｌ２）、４８－５６（Ｌ２）、４９－５６（Ｌ２）、２６－３５（Ｈ１）、２６－３５ｂ（Ｈ１）、４９－６５（Ｈ２）、９３－１０２（Ｈ３）及び９４－１０２（Ｈ３）。

【0121】

別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに従ってナンバリングされている。

【0122】

「イムノコンジュゲート」とは、細胞傷害性剤を含むがそれに限定されない、１つ以上の異種分子（複数可）にコンジュゲートされた抗体である。

【0123】

「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい実施形態では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。

【0124】

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集合から得られる抗体を指す。すなわち、例えば、天然に存在する変異又はモノクローナル抗体調製物の製造中に生じる変異を含む、一般的に、少量存在する可能なバリアント抗体を除いて、集合を構成する個々の抗体は同一である及び／又は同じエピトープを結合する。様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。

【0125】

「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明及び例示的な実施形態が以下に記載される。

【0126】

「親和性成熟」抗体とは、変更等を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の変更を有し、そのような変更により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。

【0127】

「抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ３を標的とする診断薬及び／又は治療薬として有用であるように、十分な親和性でＣＤ３に結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体の、非関連非ＣＤ３タンパク質に対する結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＣＤ３への結合の約１０％未満である。一定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種に由来するＣＤ３間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。

【0128】

「表面抗原分類３」又は「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、及びＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、若しくは修飾されていないＣＤ３ε又はＣＤ３γ）、並びに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００７２４）、及び１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００００６４）を含む。

【0129】

「抗ＣＤ２０抗体」及び「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ２０の標的化において診断剤及び／又は治療剤として有用であるような充分な親和性で、ＣＤ２０に結合可能である抗体を指す。一実施形態では、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８ＭＭ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。

【0130】

本明細書で使用される「表面抗原分類２０」又は「ＣＤ２０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然ＣＤ２０を指す。この用語は、「完全長」の、未処理ＣＤ２０、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ２０を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ２０の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ２０は、例えば、ヒトＣＤ２０タンパク質（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６８７６９．２及びＮＰ＿６９０６０５．１、参照）を含み、これは、例えば、２９７アミノ酸長であり、例えば、５’ ＵＴＲの一部を欠くバリアントｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０２１９５０．３、参照）、又はより長い変異型ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿１５２８６６．２、参照）から産生され得る。

【0131】

「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体」、「二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体」という用語、又はそのバリアントは、抗体がＣＤ２０及び／又はＣＤ３を標的とする際に診断剤及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性によってＣＤ２０及びＣＤ３に結合することが可能である多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を指す。一実施形態では、無関係の非ＣＤ３タンパク質及び／又は非ＣＤ２０タンパク質への、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）等によって測定される場合、ＣＤ３及び／又はＣＤ２０への抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピトープ及び／又は異なる種由来のＣＤ２０の間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の例は、「治療方法－ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体」の下で以下に論じられる。一実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、モスネツズマブである。

【0132】

本明細書で使用される場合、「モスネツズマブ」という用語は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）又はＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を指す。

【0133】

本明細書で使用される場合、「結合する」、「～に特異的に結合する」、又は「～に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合等、測定可能且つ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的結合を含むことができるが、これを必要としない。本明細書で使用される用語は、例えば、１０^－４Ｍ以下、あるいは１０^－５Ｍ以下、あるいは１０^－６Ｍ以下、あるいは１０^－７Ｍ以下、あるいは１０^－８Ｍ以下、あるいは１０^－９Ｍ以下、あるいは１０^－１０Ｍ以下、あるいは１０^－１１Ｍ以下、あるいは１０^－１２Ｍ以下の標的に対するＫ_Ｄ、又は１０^－４Ｍ～１０^－６Ｍ若しくは１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍ若しくは１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍの範囲のＫ_Ｄを有する分子によって示され得る。当業者によって理解されるように、親和性とＫ_Ｄ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫ_Ｄ値により測定される。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。

【0134】

参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした場合の、参照ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当分野の技術の範囲内にある様々な方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭＥＧＡＬＩＧＮ（登録商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ（登録商標））ソフトウェアのような一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して得ることができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。

【0135】

ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ

【0136】

このとき、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。

【0137】

「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される有効成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、且つ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。

【0138】

「薬学的に許容され得る担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0139】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）等の癌の処置に有用な化合物を指す。化学療法剤の例としては、ＥＧＦＲ阻害剤（低分子阻害剤（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）を含む）；ＰＤ １８３８０５（ＣＩ １０３３，２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ １０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニルアミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチナミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン））等の二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＡＫ１６５（Ｔａｋｅｄａ）等の小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ－７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）の経口選択的阻害剤；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）等のデュアルＨＥＲ阻害剤（これは、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する）；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）等の汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２（（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等のＲａｆ－１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）等の非ＨＥＲ標的チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）等のマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＰＤ１５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン等のキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１及びＣＧＰ ６２７０６等のピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（（Ｐｆｉｚｅｒ）等の汎ＨＥＲ阻害剤；アフィニタック（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；及びラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））；ボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）；ジスルフィラム；エピガロカテキンガレート；サリノスポラミドＡ；カルフィルゾミブ；１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）；ラディシコール；乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；レトロゾール（フェマラ（登録商標）、ノバルティス）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）；ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンとイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類縁体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルミシン（合成類縁体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソ尿素；エンジイン系抗生物質（例えば、カリケマイシン、特にカリケアマイシンγ１及びカリケアマイシンω１）等の抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロスフォネート等のビスホスホネート；エスペラマイシン；並びに、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類縁体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌｓ）；葉酸等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ天然物）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（’’Ａｒａ－Ｃ’’）；シクロホスファミド；チオテパ；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体が挙げられる。

【0140】

化学療法剤はまた、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、（タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸、フェンレチニド、並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム：（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；（ｉｘ）ビンカ（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシン）、及びＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシゲン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、及びａｒａ－Ｃ）を含む増殖阻害剤；（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体を含む。

【0141】

「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞に有害である（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、又はさもなければ細胞機能を妨害する）任意の薬剤を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、核分解酵素等の酵素及びその断片並びに、その断片及び／又はバリアントを含む細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素等の毒素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞毒性薬は、抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びに癌代謝阻害剤から選択され得る。一例では、細胞傷害剤は白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）である。一例では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一例では、細胞傷害剤は、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一例では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一例では、細胞傷害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。

【0142】

「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとしては、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが挙げられる。

【0143】

「ＰＤ－１結合拮抗剤」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等の１つ以上の結合パートナーとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合拮抗剤は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合拮抗剤には、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、免疫アドヘキシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する他の分子が含まれる。一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５））である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＲＥＧＮ ２８１０（セミプリマブ）である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、プロログリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、又はトリパリマブである。

【0144】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの更なる例としては、セミプリマブ、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、スパルタリズマブ、サザンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバフォリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ブジカリマブ、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＭＡＸ－１０１８１、ＲＣ９８、ＢＩＯＮ－００４、ＡＭ０００１、ＣＢ２０１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＡＵＮＰ－０１２、ＳＴＩ－１１１０、ＡＤＧ１０４、ＡＫ－１０３、ＬＢＬ－００６、ｈＡｂ２１、ＡＶＡ－００４、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＬＹＮ１９２、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＹＢＬ－００７、ＡＢＳＫ０４１、ＧＢ７００３、ＪＳ－００３、及びＨＳ－６３６が挙げられる。

【0145】

「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、ブロック、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られるアテゾリズマブである。別の具体的な実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５である。更に別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。

【0146】

本明細書で使用される場合、「アテゾリズマブ」という用語は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１２（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８．Ｎｏ．４，２０１４，ｐ．４８８）又はＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体のことを指す。

【0147】

「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって、又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。

【0148】

「添付文書」という用語は、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む、治療用製品の市販のパッケージに慣習的に含まれている説明書を指すために使用される。

【0149】

ＩＩＩ．治療方法
少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクル）を含む投与計画において、ＣＤ２０及びＣＤ３（例えば、モスネツズマブ）に結合する二重特異性抗体を対象に投与する（例えば、静脈内投与）ことによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫ＭＺＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性（ＭＺＬ））、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象を処置する方法が本明細書で提供される。

【0150】

また、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクル（例えば、第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクル）を含む投与計画において、ＣＤ２０及びＣＤ３（例えば、モスネツズマブ）に結合する二重特異性抗体を一人以上の対象に投与する（例えば、静脈内投与）ことによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫ＭＺＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性（ＭＺＬ））、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象の集団を処置する方法が本明細書で提供される。

【0151】

いくつかの例では、第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約５０ｍｇより多い。いくつかの例では、第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含む。いくつかの例では、本発明は、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で対象に投与することを特徴とし、第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく、第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１は、Ｃ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少ない。本発明の方法のいずれかのいくつかの例では、投与計画は、サイトカイン放出症候群の速度の低下をもたらす。

【0152】

最初に、投与計画を検討し、続いて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を考察する。次いで、抗体の様々な形式及び特性、並びに開示された方法で使用することができる追加の治療薬について考察する。

【0153】

Ａ．投与計画
いくつかの例では、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、アテゾリズマブ）を対象に投与することによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象（例えば、ヒト対象）を処置する方法であって、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約５０ｍｇより多く；（ｂ）第２の投与サイクルは単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含む方法、を提供する。

【0154】

いくつかの例では、Ｃ１Ｄ３は、５０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１２５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５２ｍｇ～１００ｍｇ、５２ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５５ｍｇ～１５０ｍｇ、５５ｍｇ～１００ｍｇ、５５ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３は約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇであり、及び／又はＣ１Ｄ２は約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３と量がほぼ同等の量である。

【0155】

いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、それぞれ第１の投与サイクル（例えば、２１日間の投与サイクル）の１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１を、第２の投与サイクル（例えば、２１又は２８日間の投与サイクル）の１日目に対象に投与する。

【0156】

いくつかの例では、投与計画は、第２の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む。例えば、いくつかの実施形態では、投与計画は、第２の投与サイクルの後に、６回～１５回の追加の投与サイクル（例えば、６回～１０回の追加の投与サイクル（例えば、６回の追加の投与サイクル、７回の追加の投与サイクル、８回の追加の投与サイクル、９回の追加の投与サイクル、又は１０回の追加の投与サイクル）、又は１１回～１５回の追加の投与サイクル（例えば、１１回の追加の投与サイクル、１２回の追加の投与サイクル、１３回の追加の投与サイクル、１４回の追加の投与サイクル、又は１５回の追加の投与サイクル）を含む。

【0157】

いくつかの実施形態では、１回以上の追加の投与サイクルは、追加の単一用量の二重特異性抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含む。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与する。

【0158】

いくつかの例では、追加の単一用量の二重特異性抗体が、Ｃ１Ｄ１より多く、Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１より少ない。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体の追加の単一用量は、Ｃ１Ｄ３及び／又はＣ２Ｄ１の２０％～８０％（例えば、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５５％、３０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４５％～７０％、４０％～６０％、４５％～５５％、４８％～５２％；例えば、約５０％）である。特定の例では、追加の単一用量の二重特異性抗体はＣ１Ｄ３及び／又はＣ２Ｄ１の約５０％である。

【0159】

いくつかの例では、追加の単一用量の二重特異性抗体は約３０ｍｇである。

【0160】

いくつかの例では、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、アテゾリズマブ）を対象に投与することによって（例えば、静脈内投与することによって）、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象を処置する方法であって、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少ない、方法を特徴とする。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１は、それぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ～１７５ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～１７５ｍｇ、４０ｍｇ～１７５ｍｇ、４５ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、又は約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１はそれぞれ約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％（例えば、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５５％、３０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４５％～７０％、４０％～６０％、４５％～５５％、又は４８％～５２％；例えば、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％）である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１はＣ２Ｄ１の約５０％である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、約１２ｍｇ～約４８ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ～約４２ｍｇ、約１２ｍｇ～約３６ｍｇ、約１２ｍｇ～約３０ｍｇ、約１８ｍｇ～約４８ｍｇ、約１８ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約４２ｍｇ、約２７ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約３６ｍｇ、約２７ｍｇ～約３３ｍｇ、約２８ｍｇ～約３２ｍｇ；例えば、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３３ｍｇ、又は約３６ｍｇ）である。特定の実施形態では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。

【0161】

いくつかの例では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇである。例えば、特定の例では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約３０ｍｇである。

【0162】

いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、それぞれ第１の投与サイクル（例えば、２１日間の投与サイクル）の１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１を第２の投与サイクルの１日目に対象に投与し、Ｃ３Ｄ１を第３の投与サイクルの１日目に対象に投与する（例えば、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルは、２１日間又は２８日間の投与サイクルである）。

【0163】

いくつかの実施形態では、本発明の投与計画は、第３の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む。例えば、いくつかの例では、投与計画は、第３の投与サイクルの後に、５回～１４回の追加の投与サイクル（例えば、５回～１０回の追加の投与サイクル（例えば、５回の追加の投与サイクル、６回の追加の投与サイクル、７回の追加の投与サイクル、８回の追加の投与サイクル、９回の追加の投与サイクル、又は１０回の追加の投与サイクル）又は１１回～１４回の追加の投与サイクル（例えば、１１回の追加の投与サイクル、１２回の追加の投与サイクル、１３回の追加の投与サイクル、１４回の追加の投与サイクル））を含む。

【0164】

いくつかの実施形態では、１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体はＣ３Ｄ１とほぼ同等の量である。

【0165】

本発明は、８回以上の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）によって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）、又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象を処置する方法であって、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少なく；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、；（ｈ）第８の投与サイクルは、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１は、ほぼ同等の量である方法、を特徴とする。

【0166】

いくつかの例では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１は、それぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、２０ｍｇ～１７５ｍｇ、２０ｍｇ～１５０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～１７５ｍｇ、４０ｍｇ～１７５ｍｇ、４５ｍｇ～１７５ｍｇ、５０ｍｇ～１７５ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４５ｍｇ～７５ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ；例えば、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、又は約６０ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１はそれぞれ約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％（例えば、２０％～７０％、２０％～６０％、２０％～５５％、３０％～８０％、３０％～７０％、４０％～７０％、４５％～７０％、４０％～６０％、４５％～５５％、又は４８％～５２％；例えば、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％）である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１はＣ２Ｄ１の約５０％である。いくつかの実施形態では、Ｃ３Ｄ１は、約１２ｍｇ～約４８ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ～約４２ｍｇ、約１２ｍｇ～約３６ｍｇ、約１２ｍｇ～約３０ｍｇ、約１８ｍｇ～約４８ｍｇ、約１８ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約４２ｍｇ、約２７ｍｇ～約４２ｍｇ、約２４ｍｇ～約３６ｍｇ、約２７ｍｇ～約３３ｍｇ、約２８ｍｇ～約３２ｍｇ；例えば、約２４ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３３ｍｇ、又は約３６ｍｇ）である。特定の実施形態では、Ｃ３Ｄ１は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇである。

【0167】

いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、Ｃ２Ｄ１～Ｃ８Ｄ１各々、それぞれ第２～第８の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、投与サイクルは２１日間又は２８日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、投与計画は、第８の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの実施形態では、追加の投与サイクルは２８日間の投与サイクルである。

【0168】

いくつかの例では、１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体を各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与する。いくつかの実施形態では、追加の単一用量の二重特異性抗体は、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１のいずれか１つとほぼ同等の量である。

【0169】

いくつかの実施形態では、投与計画は、対象にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ（例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ；例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ；例えば、約１２００ｍｇ）の用量で投与される。特定の実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、二重特異性抗体の投与を含む最初の投与サイクル後の各投与サイクルの１日目（±１日）に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0170】

本発明は、８回以上の２１日間又は２８日間の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）によって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）、又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象を処置する方法であって、（ａ）第１の２１日間の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約６０ｍｇである；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は約６０ｍｇである；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含む、；（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１はそれぞれ約３０ｍｇである、方法更に提供する。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル後の投与サイクルは、２８日間の投与サイクルである。

【0171】

前述の方法のいずれかのいくつかの例では、対象は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害に対する先行する全身療法（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に対する先行する全身療法）を受けたことがある。いくつかの例では、対象は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための第一選択全身療法及び第二選択全身療法を受けたことがある（例えば、本明細書で提供される投与計画は第３選択療法であり得る）。いくつかの実施形態では、対象は、任意の先行する全身療法から２４ヶ月以内にＣＤ２０陽性細胞増殖性障害の進行を示した。

【0172】

いくつかの例では、先行する全身療法は抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ又はオビヌツズマブ）を含む。いくつかの例では、先行する全身療法は、化学療法剤、例えばアルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）を含む。いくつかの実施形態では、先行する全身療法はレナリドミドを含む。いくつかの例では、先行する全身療法は、放射線免疫療法（例えば、イブリツモマブチウキセタン）を含む。いくつかの例では、先行する全身療法は、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤（例えば、イデラリシブ、アルペリシブ、コパンリシブ、又はデュベリシブ）を含む。いくつかの例では、先行する全身療法はＣＡＲ－Ｔ療法を含む。

【0173】

本発明はまた、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画において、ＣＤ２０及びＣＤ３（例えば、モスネツズマブ）に結合する二重特異性抗体を一人以上の対象に投与する（例えば、静脈内投与する）ことによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象の集団を処置する方法であって、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約５０ｍｇより多く；（ｂ）第２の投与サイクルは単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含む方法、を提供する。

【0174】

他の特定の例では、本発明は、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、アテゾリズマブ）を一人以上の対象に投与することによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象の集団を処置する方法であって、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少ない、方法を含む。

【0175】

また、８回以上の投与サイクル投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を一人以上の対象に投与することによって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象の集団を処置する方法であって、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．０２～約１．８ｍｇ、約０．０２～約１．６ｍｇ、約０．０２～約１．４ｍｇ、約０．０２～約１．２ｍｇ、約０．０５～約１．８ｍｇ、約０．１～約１．８ｍｇ、約０．４～約１．８ｍｇ、約０．６～約１．８ｍｇ、約０．８～約１．８ｍｇ、約０．５～約１．５ｍｇ、約０．８～約１．２ｍｇ；例えば、約１ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇ（例えば、約０．０５～約３．５ｍｇ、約０．０５～約３．０ｍｇ、約０．０５～約２．５ｍｇ、約０．０５～約２．２ｍｇ、約０．１～約３．５ｍｇ、約０．５～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．５ｍｇ、約１．５～約３．５ｍｇ、約１．８～約３．５ｍｇ、約１．０～約３．０ｍｇ、約１．５～約２．５ｍｇ；例えば、約２ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３は約２０ｍｇより大きく；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１はＣ１Ｄ１より多く、Ｃ２Ｄ１より少なく；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含み；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、；（ｈ）第８の投与サイクルは、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１は、ほぼ同等の量である方法、も本明細書で提供される。

【0176】

本発明は、８回以上の２１日間又は２８日間の投与サイクルを含む投与計画でＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を一人以上の対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）によって、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を有する対象の集団を処置する方法であって、（ａ）第１の２１日間の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の二重特異性抗体を含み、Ｃ１Ｄ１は約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約６０ｍｇである；（ｂ）第２の投与サイクルは、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ２Ｄ１は約６０ｍｇである；（ｃ）第３の投与サイクルは、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｄ）第４の投与サイクルは、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｅ）第５の投与サイクルは、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｆ）第６の投与サイクルは、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の二重特異性抗体を含む；（ｇ）第７の投与サイクルは、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の二重特異性抗体を含む、；（ｈ）第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の二重特異性抗体を含み、Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１はそれぞれ約３０ｍｇである、方法も含む。いくつかの実施形態では、第１の投与サイクル後の投与サイクルは、２８日間の投与サイクルである。

【0177】

いくつかの実施形態では、グレード２以上（米国移植細胞治療学会、２０１８；ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の割合は、約１０％以下（例えば、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下；例えば、約０．１％～約１０％、約０．５％～約１０％、約１％～約１０％、約１％～約７％、約１％～約５％、約１％～約３％、又は約５％～約１０％；例えば、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）である。いくつかの実施形態では、グレード２以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の割合は、約５％（例えば、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下；例えば、約０％～約５％、約１％～約５％、約２％～約５％、約３％～約５％、約４％～約５％、約１％～約３％、約２％～約５％、又は約０％～約２％；例えば、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）以下である。いくつかの実施形態では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の割合は約０％である。

【0178】

本明細書に記載される方法のいずれかは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）（例えば、上記の方法のいずれかの開始後のＣＲＳ事象）について対象をモニターすることを含んでもよい。現在の臨床的対応は、個々の徴候及び症候を処置すること、支持療法を提供すること、及び高い投与量のコルチコステロイドを使用して炎症反応を弱めることを試みることに焦点が置かれている。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の例では、必ずしも成功するとは限らない。本明細書中に記載される方法によって使用されるＣＲＳグレード分類基準は、軽度、中等度、重度又は生命を脅かすＣＲＳを定義し、臨床試験全体にわたる報告を調和させてＣＲＳの迅速な認識及び処置を可能にするために、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）によって公表されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２５（４）：６２５－６３８，２０１９）。ＡＳＴＣＴ基準は、客観的であり、適用が容易であり、ＣＲＳの重症度をより正確に分類することを意図している。この改訂されたＣＲＳ等級付けシステムを以下の表１に示す。

【表1】

【0179】

発熱は、他の原因に起因しない３８℃以上の温度として定義される。次いで、ＣＲＳを有する対象において、トシリズマブ又はステロイド等の解熱又は抗サイトカイン療法を受けると、その後のＣＲＳ重症度をグレード分類するために発熱はもはや必要とされない。この場合、ＣＲＳの等級付けは、低血圧症及び／又は低酸素症によって決定される。

【0180】

ＣＲＳグレードは、他の原因に起因しないより重篤な事象、低血圧又は低酸素によって決定される。例えば、３９．５℃の温度、１つの昇圧剤を必要とする低血圧症、及び低流量鼻カニューレを必要とする低酸素症を有する対象は、グレード３のＣＲＳに分類される。

【0181】

低流量鼻カニューレは、≦６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。低流量はまた、時には小児科で使用されるブローバイ酸素送達を含む。高流量鼻カニューレは、＞６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。

【0182】

ＣＲＳは、ＩＦＮγ、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αレベルの顕著な上昇を含む、広範囲のサイトカインの上昇に関連する。現れた証拠は、特に、中心的なメディエータとしてＣＲＳとＩＬ－６を関連付ける。ＩＬ－６は、様々な細胞型により産生される炎症誘発性多機能サイトカインであり、このサイトカインは、Ｔ細胞活性化を有する、多種多様な生理学的なプロセスにかかわるように示されている。誘発剤にかかわらず、ＣＲＳは高いＩＬ－６レベル（Ｎａｇｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２５（１）：３１－５，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１２４（２）：１８８－９５，２０１４）；Ｄｏｅｓｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４（７）：ｅ３９，２０１５）及びＩＬ－６は、ＣＲＳの重症度と相関し、グレード４又は５のＣＲＳ事象を経験する対象は、ＣＲＳを経験しない対象又はより軽度のＣＲＳ（グレード０～３）を経験する対象と比較して、はるかに高いＩＬ－６レベルを有する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．４３４：１－８，２０１６）。

【0183】

したがって、ＩＬ－６媒介性シグナル伝達を阻害する薬剤を使用してＩＬ－６の炎症作用を遮断して、二段階分画用量漸増投与計画中に対象において観察されるＣＲＳを管理することは、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）の処置においてＴ細胞機能に悪影響を及ぼしたり、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体療法の有効性又は臨床的利益を低下させたりすることが予想されないステロイド処置の代替法である。

【0184】

トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介型シグナル伝達を阻害する、可溶性膜結合型ＩＬ－６Ｒに対して作られる組換え、ヒト化、抗ヒトモノクローナル抗体である（例えば、ＷＯ１９９２／０１９５７９参照、これはその全体が参照により本明細書に援用される）。

【0185】

対象が二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有した場合に、方法は、この対象へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）拮抗薬（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、この事象を管理することを更に備えてもよい。いくつかの例では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単一用量として静脈内に投与される。トシリズマブの代わりに、又はトシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそれらのバリアントが挙げられる。

【0186】

対象がＩＬ－６Ｒ拮抗薬を投与してＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又は悪化しないＣＲＳ事象を有する場合、この方法は、対象へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１回以上の追加の投与量を投与し、ＣＲＳ事象を管理することを更に備えてもよい。ＣＲＳ事象がＩＬ－６Ｒ拮抗薬の投与を通じて管理されない場合、対象は、メチルプレドニゾロン又はデキサメタゾン等のコルチコステロイドを投与され得る。

【0187】

ＣＲＳ事象の管理は、ＣＲＳの段階及び併存症の存在に基づいて調整され得る。例えば、二重特異性抗体の投与後に、対象が併存疾患の非存在下で、又は最小併存疾患の存在下で、グレード２のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有した場合、この方法は、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置することを更に備えることができる。連続した少なくとも３日間で、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ解消する場合、この方法は、投与量を変えずに二重特異性抗体による処置を再開することを更に備えることができる。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、又はグレード≧３の事象に悪化しない場合、方法は、対象へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）拮抗薬（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、グレード２、又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することを更に含んでもよい。いくつかの例では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単一用量として静脈内に投与される。トシリズマブの代わりに、又はトシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそれらのバリアントが挙げられる。

【0188】

対象が、二重特異性抗体の投与後に広範な併存症の存在下でグレード２、３又は４のＣＲＳ事象を有する場合、この方法は、二重特異性抗体による処置を中断しながらＣＲＳ事象を管理するために最初の用量のＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））を対象に投与する等、ＣＲＳ事象を軽減するために当技術分野で理解されている方法を更に含み得る。トシリズマブの代わりに、又はトシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそれらのバリアントが挙げられる。いくつかの例では、方法は、有効量のコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン又はデキサメタゾンを対象に投与することを更に含む。

【0189】

いくつかの例では、本発明の方法は、少なくとも約１５％（例えば、１５％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、１５％～６０％、１５％～７５％、１５％～８０％、１５％～９０％、１５％～１００％、２０％～１００％、２０％～７５％、２０％～５０％、２５％～１００％、２５％～７５％、２５％～５０％、３０％～７５％、３０％～１００％又は３０％～５０％；例えば、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、又は約４５％）の完全奏効率をもたらす。いくつかの実施形態では、完全奏効率は、少なくとも約４５％（例えば、４５％～６０％、４５％～７０％、４５％～８０％、４５％～９５％、４５％～１００％、５０％～１００％、５０％～９５％、又は５０％～７５％；例えば、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％）である。いくつかの実施形態では、客観的奏効率は少なくとも約６０％（例えば、６０％～７０％、６０％～８０％、６０％～９０％、又は６０％～１００％；例えば、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、又は約８５％）である。いくつかの実施形態では、処置開始後約２０ヶ月での客観的奏効率は少なくとも約７０％（例えば、７０％～８０％、７０％～９０％、７０％～９５％、又は７０％～１００％；例えば、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％）である。いくつかの実施形態では、処置開始後約２４ヶ月での客観的奏効率は少なくとも約７５％（例えば、７５％～８０％、７５％～９０％、７５％～９５％、７５％～１００％、８０％～１００％、又は９０％～１００％；例えば、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％）である。いくつかの実施形態では、奏効期間中央値（ｍＤＯＲ）は少なくとも約１２ヶ月（例えば、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、又は少なくとも約１８ヶ月；例えば、１２ヶ月～１４ヶ月の間、１２ヶ月～１６ヶ月の間、１２ヶ月～１８ヶ月の間、又は１２ヶ月～２０ヶ月の間；例えば、約１２ヶ月、約１４ヶ月、約１６ヶ月、又は約１８ヶ月）である。いくつかの実施形態では、ｍＤＯＲは少なくとも約２０ヶ月（例えば、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約２６ヶ月、少なくとも約２８ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３２ヶ月、少なくとも約３４ヶ月、又は少なくとも約３６ヶ月；例えば、２０ヶ月～２４ヶ月の間、２０ヶ月～３０ヶ月の間、２０ヶ月～３６ヶ月の間、２０ヶ月～４８ヶ月の間、２０ヶ月～６０ヶ月の間、２０ヶ月～７２ヶ月の間、２４ヶ月～３６ヶ月の間、２４ヶ月～４８ヶ月の間、２４ヶ月～６０ヶ月の間、３６ヶ月～４８ヶ月の間、又は３６ヶ月～６０ヶ月の間；例えば、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約２８ヶ月、約３２ヶ月、約３６ヶ月、約４０ヶ月、約４８ヶ月、約５６ヶ月、又は約６０ヶ月）である。いくつかの実施形態では、対象の集団は、集団において少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の割合を有し、集団において少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の割合は、少なくとも約６０％（例えば、６０％～７０％、６０％～８０％、６０％～９０％、又は６０％～１００％；例えば、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％）である。

【0190】

いくつかの実施形態では、対象の集団は、二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群を示し、対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の割合は、約２５％（例えば、約２３％以下、約２０％以下、約１８％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、又は約１０％以下；例えば、約１％～約２５％、約５％～約２５％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、約２０％～約２５％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１％～約１５％、又は約１％～約１０％；例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、又は約２５％）以下である。いくつかの実施形態では、対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の割合は、約１０％以下（例えば、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、又は 約１％以下；例えば、約０．１％～約１０％の間、約０．５％～約１０％の間、約１％～約１０％の間、約１％～約７％の間、約１％～約５％の間、約１％～約３％の間、又は 約５％～約１０％の間；例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、又は約８％）以下である。

【0191】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、４ヶ月を超える（例えば、少なくとも４．５ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも５．５．ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも６．５ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも７．５ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも８．５ヶ月、少なくとも９．０ヶ月、少なくとも９．５ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月又はそれ以上；例えば、約４ヶ月～約４８ヶ月の間、約４ヶ月～約３６ヶ月の間、約４ヶ月～約２４ヶ月の間、約４ヶ月～約１２ヶ月の間、約４ヶ月～約１０ヶ月の間；約４ヶ月～約８ヶ月の間、約８ヶ月～約２４ヶ月の間、約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、又は約８ヶ月～約１６ヶ月の間；例えば、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９．０ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月又はそれ以上）対象の集団の無増悪生存期間中央値（ＰＦＳ）をもたらす。

【0192】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、４ヶ月を超える（例えば、少なくとも４．５ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも５．５．ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも６．５ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも７．５ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも８．５ヶ月、少なくとも９．０ヶ月、少なくとも９．５ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月又はそれ以上；例えば、約４ヶ月～約４８ヶ月の間、約４ヶ月～約３６ヶ月、約４ヶ月～約２４ヶ月の間、約４ヶ月～約１２ヶ月の間、約４ヶ月～約１０ヶ月の間；約４ヶ月～約８ヶ月の間、約８ヶ月～約２４ヶ月の間、約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、又は約８ヶ月～約１６ヶ月の間；例えば、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９．０ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月又はそれ以上）ＦＬ（例えば再発性及び／又は難治性ＦＬ）を有する対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0193】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、約２ヶ月以上（例えば、少なくとも２ヶ月、少なくとも２．５ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも３．５ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも４．５ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも５．５．ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも６．５ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも７．５ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも８．５ヶ月、少なくとも９．０ヶ月、少なくとも９．５ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、又はそれ以上；例えば、約２ヶ月～約４８ヶ月の間、約２ヶ月約３６ヶ月の間、約２ヶ月～約２４ヶ月の間、約２ヶ月～約１２ヶ月の間、約２ヶ月～約１０ヶ月の間；約２ヶ月～約８ヶ月の間、約２ヶ月～約６ヶ月の間、約２ヶ月～約４ヶ月の間、約４ヶ月～約１２ヶ月の間、約８ヶ月～約１２ヶ月の間、又は約４ヶ月～約８ヶ月の間；例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９．０ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月又はそれ以上）のＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0194】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、６．３ヶ月を超える（例えば、少なくとも６．５ヶ月、少なくとも６．７ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも７．３ヶ月、少なくとも７．５ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも８．５ヶ月、少なくとも９．０ヶ月、少なくとも９．５ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、又はそれ以上；例えば、約６ヶ月～約４８ヶ月の間、約６ヶ月約３６ヶ月の間、約６ヶ月～約２４ヶ月の間、約６ヶ月～約１２ヶ月の間、約６ヶ月～約１０ヶ月の間；約６ヶ月～約８ヶ月の間、約８ヶ月～約２４ヶ月の間、約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、又は約８ヶ月～約１６ヶ月の間；例えば、約６．３ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９．０ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月、又はそれ以上）ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、少なくとも６．７ヶ月のＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、少なくとも７．３ヶ月のＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、少なくとも８．０ヶ月のＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0195】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、９．５ヶ月を超える（例えば、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、又はそれ以上；例えば、約９ヶ月～約４８ヶ月の間、約９ヶ月約３６ヶ月の間、約９ヶ月～約２４ヶ月の間、約９ヶ月～約１２ヶ月の間、約１０ヶ月～約１８ヶ月の間；約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、約１８ヶ月～約３６ヶ月の間、約１２ヶ月～約３６ヶ月の間、又は約２４ヶ月～約４８ヶ月の間；例えば、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月、又はそれ以上）対象の集団の全生存期間（ＯＳ）中央値をもたらす。

【0196】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、９．５ヶ月を超える（例えば、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、又はそれ以上；例えば、約９ヶ月～約４８ヶ月の間、約９ヶ月約３６ヶ月の間、約９ヶ月～約２４ヶ月の間、約９ヶ月～約１２ヶ月の間、約１０ヶ月～約１８ヶ月の間；約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、約１８ヶ月～約３６ヶ月の間、約１２ヶ月～約３６ヶ月の間、又は約２４ヶ月～約４８ヶ月の間；例えば、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月、又はそれ以上）ＦＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ）を有する対象の集団のＯＳ中央値をもたらす。

【0197】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、９．５ヶ月を超える（例えば、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月、又はそれ以上；例えば、約９ヶ月～約４８ヶ月の間、約９ヶ月約３６ヶ月の間、約９ヶ月～約２４ヶ月の間、約９ヶ月～約１２ヶ月の間、約１０ヶ月～約１８ヶ月の間；約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、約１８ヶ月～約３６ヶ月の間、約１２ヶ月～約３６ヶ月の間、又は約２４ヶ月～約４８ヶ月の間；例えば、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月、又はそれ以上）ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＯＳ中央値をもたらす。

【0198】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、１２．５ヶ月を超える（例えば、少なくとも１３ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１４．６ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１５．８ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１７ヶ月、少なくとも１７．３ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも５４ヶ月，又はそれ以上；例えば、約１３ヶ月～約４８ヶ月の間、約１３ヶ月～約３６ヶ月の間、約１３ヶ月～約２４ヶ月の間、約１６ヶ月～約６０ヶ月の間、約２４ヶ月～約３６ヶ月の間；約１２ヶ月～約２４ヶ月の間、約１８ヶ月～約３６ヶ月の間、約２４ヶ月～約３６ヶ月の間、約２４ヶ月～約４８ヶ月の間；例えば、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、約４２ヶ月、約４８ヶ月、約５４ヶ月，又はそれ以上）ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、１４．６ヶ月を超えるＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、１５．８ヶ月を超えるＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、１７．３ヶ月を超えるＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団のＯＳ中央値をもたらす。

【0199】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、対象の集団において少なくとも約４２％（例えば、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又はそれ以上、例えば、４２％～４５％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、又はそれ以上、例えば、約４２％、約４５％、約５０％、約５５％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれ以上）の割合で完全奏効（ＣＲ）をもたらす。

【0200】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＦＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ）を有する対象の集団において少なくとも約５０％の割合でＣＲをもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＦＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ）を有する対象の集団において少なくとも約５５％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又はそれ以上、例えば、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、又はそれ以上、例えば、約４２％、約４５％、約５０％、約５５％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれ以上）の割合でＣＲをもたらす。

【0201】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約２０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％）の割合でＣＲをもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約４２％（例えば、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又はそれ以上、例えば、４２％～４５％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、又はそれ以上、例えば、約４２％、約４５％、約５０％、約５５％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれ以上）の割合で完全奏効（ＣＲ）をもたらす。

【0202】

いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又はそれ以上、例えば、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、又はそれ以上、例えば、約４２％、約４５％、約５０％、約５５％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれ以上）の割合でＣＲをもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約５５％の割合でＣＲをもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約６０％の割合でＣＲをもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約６５％の割合でＣＲをもたらす。いくつかの例では、本発明の投与計画は、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬ）を有する対象の集団において少なくとも約２０％の割合でＣＲをもたらす。

【0203】

Ｂ．ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体
本発明は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害、例えばＢ細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ、グレード３ｂＦＬ）、又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ若しくは再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬ）を処置するのに有用なＣＤ２０及びＣＤ３（すなわち、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）に結合する二重特異性抗体を提供する。

【0204】

いくつかの例では、本発明は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号３）；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号５）；及び（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号６）から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームを含む二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。いくつかの例では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む。したがって、いくつかの例では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0205】

いくつかの例では、本発明は、（ａ）ＮＹＹＩＨのアミノ酸配列（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２（配列番号１０）；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号１１）；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号１３）；（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。いくつかの例では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。したがって、いくつかの例では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0206】

いくつかの例では、本発明は、（１）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号３）；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号５）；及び（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号６）から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）ＮＹＹＩＨのアミノ酸配列（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２（配列番号１０）；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号１１）；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号１３）；及び（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームとを含む二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）それぞれ配列番号１７～２０の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、及び／又はそれぞれ配列番号２１～２４の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、並びに（２）それぞれ配列番号２５～２８の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、及び／又はそれぞれ配列番号２９～３２の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）を含む。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）有するアミノ酸配列、若しくは配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインと、（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインとを含む。

【0207】

いくつかの場合、抗体は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）又はＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有するモスネツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号５１に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）有するアミノ酸配列、若しくは配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖；（ｂ）配列番号５２に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖；（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号５３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖；（ｂ）配列番号５４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖；又は（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アーム、及び（２）配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。

【0208】

モスネツズマブのアミノ酸配列を以下の表２に提供する。

【表2】

【0209】

抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。

【0210】

いくつかの例では、上記の実施形態のいずれかによる抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体には、以下のセクションＣに記載されるような、特徴のうちのいずれかを、単独で又は組み合わせて組み込んでもよい。

【0211】

Ｃ．抗体のフォーマット及び特性
本明細書に記載される方法は、上記の抗体のいずれかを更に含んでもよく、この場合、抗体は、下記に記載されるような特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて含む。

【0212】

１．抗体親和性
ある特定の例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0213】

一例では、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［^１２５Ｉ］－抗原を、関心のあるＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評定と一致する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実し得る。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したときに、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。

【0214】

別の一例によると、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標），Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、固定化抗原ＣＭ５チップを約１０応答単位（ＲＵ）で用いて２５℃で行われる。一例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μＬ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）の２倍段階希釈物が、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳに注入される。会合速度（ｋ_ｏｎ）及び解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることによって、計算する。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）は、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０^６Ｍ^－１ｓ^－１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、判定することができる。

【0215】

２．抗体断片
特定の例では、本明細書中に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、且つｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。

【0216】

「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片であり、二価であっても二重特異性であってもよい。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９～１３４（２００３）に記載されている。

【0217】

単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部を含む抗体断片である。特定の例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム、例えば米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照）。

【0218】

抗体断片は、本明細書に記載されるように、組み換え宿主細胞（例えばＥ．ｃｏｌｉ又はファージ）による、インタクトな抗体のタンパク分解、及び産生を含むがこれらに限定されない各種技術により製造可能である。

【0219】

３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の例では、本明細書中に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。

【0220】

特定の例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。

【0221】

ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で総説され、更に以下に記載されている：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５））（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載する）。

【0222】

ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を使用して選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；及びＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）。

【0223】

４．ヒト抗体
特定の例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0224】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製してもよい。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び米国特許第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物によって生成されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に改変されてもよい。

【0225】

ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。追加の方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。

【0226】

ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0227】

５．ライブラリ由来の抗体
本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、所望の活性（１つ又は複数）を有する抗体に対するコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることにより単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを作成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説し、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に更に記載されている。

【0228】

特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片のいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

【0229】

ヒト抗体ライブラリから単離された抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。

【0230】

６．抗体バリアント
特定の例では、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のアミノ酸配列バリアントが意図される。本明細書で詳細に記載されるように、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化され得る。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。

【0231】

ａ．置換、挿入及び欠失バリアント
特定の例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントが提供される。置換による変異導入のための目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。

【表3】

【0232】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｎ，Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ，Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ，Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ．

【0233】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。

【0234】

ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般的に、更なる研究のために選択された結果のバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低下）において修飾（例えば、改善）を有し、及び／又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。例示的な置換型バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。要するに、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。

【0235】

変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような変更は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）．）に記載されている。親和性成熟のいくつかの例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。その後、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に同定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。

【0236】

特定の例では、置換、挿入、又は欠失は、そのような変更が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてよい。そのような変更は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の例では、各ＨＶＲは、改変されていないか又は１つ、２つ、若しくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。

【0237】

変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、抗体と抗原との間の接点を同定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的にしても排除してもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを決定するためにスクリーニングされてもよい。

【0238】

アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントとしては、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）又はポリペプチドへの抗体のＮ末端又はＣ末端の融合が挙げられる。

【0239】

ｂ．グリコシル化バリアント
特定の例では、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を改変して、抗体がグリコシル化する程度を増加又は減少させることができる。本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成され得る。

【0240】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な糖質、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸の他、二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれ得る。いくつかの例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われる。

【0241】

一例では、Ｆｃ領域に結合した（直接的に又は間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）。

【0242】

上記の観点から、いくつかの例では、本発明の方法は、アグリコシル化部位の変異を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のバリアントを分画用量漸増投与計画に照らして対象へ投与することを備える。いくつかの例では、アグリコシル化部位突然変異は、抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの例では、アグリコシル化部位の突然変異は、置換突然変異である。いくつかの例では、抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換突然変異を含む。いくつかの例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵナンバリング）におけるものである。いくつかの例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ａである。

【0243】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の抗ＣＤ２０アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む。いくつかの実施形態では、（ａ）抗ＣＤ２０アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異を更に含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む。

【0244】

二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントが更に提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。

【0245】

ｃ．Ｆｃ領域バリアント
特定の例では、１つ以上のアミノ酸修飾が、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。

【0246】

特定の例では、本発明は、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントを企図し、これにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である適用のための望ましい候補となる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性がある）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現させるのに対し、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現させる。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。これに代えて、又はこれに加えて、対象となる分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）等に開示されるもの等の動物モデルにおいて評価されてもよい。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評定するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照）。

【0247】

エフェクター機能が低下した抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上が置換されたものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ突然変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうち２つ以上での置換を有するＦｃ突然変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。

【0248】

特定の例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃガンマ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の例では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換を更に含む。一例では、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、更に別の例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照）であり、また更に別の例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲに対する結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）

【0249】

特定の例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。

【0250】

いくつかの例では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち、向上又は低下のいずれか）をもたらす変更が、Ｆｃ領域内で行われる。

【0251】

母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するバリアントを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。

【0252】

Ｆｃ領域のバリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。

【0253】

いくつかの態様では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｎ２９７Ｇ変異（ＥＵナンバリング）を含むＦｃ領域を含む。

【0254】

いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される。いくつかの例では、１つ以上の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの例では、ＣＨ３_１ドメイン及びＣＨ３_２ドメインは、突起又は空隙を各含み、ＣＨ３_１ドメイン内の突起又は空隙は、それぞれ、ＣＨ３_２ドメイン内の空隙又は突起中に配置可能である。いくつかの例では、ＣＨ３_１ドメイン及びＣＨ３_２ドメインは、当該突起と空隙との間の界面で会合する。いくつかの例では、ＣＨ２_１ドメイン及びＣＨ２_２ドメインはそれぞれ、突起又は空隙を構成し、ＣＨ２_１ドメインにおける突起又は空隙が、ＣＨ２_２ドメインにおける空隙又は突起にそれぞれ位置決め可能である。他の例では、ＣＨ２_１ドメイン及びＣＨ２_２ドメインは、当該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体はＩｇＧ１抗体である。

【0255】

ｄ．システイン操作された抗体バリアント
特定の例では、システインで操作された抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えば抗体の１つ以上の残基がシステイン残基により置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製するのが望ましい。特定の例では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に抱合させてイムノコンジュゲートを作製するために使用してもよい。特定の例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換される：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成され得る。

【0256】

ｅ．抗体誘導体
特定の例では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、当技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾される。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ：ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義される条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて判定することができる。

【0257】

別の例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。一例では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。

【0258】

７．組換え生産方法
本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。

【0259】

抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の組換え産生のために、抗抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内での更なるクローニング及び／又は発現のために、１つ以上のベクター内に挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定され得る。

【0260】

抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための適切な宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、更に精製されてもよい。

【0261】

原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

【0262】

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、これを昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用され得る。

【0263】

植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、第６，０４０，４９８号、第６，４２０，５４８号、第７，１２５，９７８号及び第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術）を参照されたい。

【0264】

脊椎動物細胞も、宿主として使用される。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株、ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されるような２９３細胞又は２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるようなＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリサル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト頸部癌腫細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）、マウス乳房腫瘍細胞（ＭＭＴ ０６０５６２）、ＴＲＩ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載される細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ^－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）、

【0265】

８．免疫コンジュゲート
本発明はまた、１つ以上の細胞毒性剤、例えば、化学療法薬剤又は薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質 毒素、細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素的に活性な毒素、又はその断片）、又は放射性同位体に抱合される本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む免疫コンジュゲートを提供する。

【0266】

いくつかの例では、免疫コンジュゲートは抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）であり、抗体が、これらに限定されるわけではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第０４２５２３５Ｂ１号を参照）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）等のオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；並びにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８）を参照）；ダウノマイシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。

【0267】

別の例では、イムノコンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンシンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サポンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素又はその断片にコンジュゲートした、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。

【0268】

別の例では、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートされ、放射性コンジュゲートを形成する、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの産生のために入手可能である。例としては、^２１１Ａｔ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^９０Ｙ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１５３Ｓｍ、^２１２Ｂｉ、^３２Ｐ、^２１２Ｐｂ及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性物質が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィ研究のための放射性原子、例えば^９９ｍＴｃ ｏｒ ^１２３Ｉ、又は核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）イメージング（別名、磁気共鳴イメージング、ＭＲＩ）のためのスピンラベル、例えば再びヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、フッ素１９、炭素１３、窒素１５、酸素１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含んでいてもよい。

【0269】

抗体と細胞毒性剤とのコンジュゲートは、例えば、各種の二官能性タンパク質カップリング剤、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌ等）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジル等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビスアジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及び二活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）等を用いて作製され得る。例えば、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように、リシン免疫トキシンを調製することができる。炭素１４標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体にラジヌクレオチドを共役させるための例示的なキレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬物の放出を促進する「開裂性リンカー」であってもよい。例えば、酸－解離性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。

【0270】

本明細書における免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、市販（例えば、米国イリノイ州ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．から）されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に企図している。

【0271】

Ｄ．追加の治療剤
いくつかの例では、本明細書に記載される方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を追加の治療剤（例えば、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び／又は更なる化学療法剤及び／又は）と組み合わせて投与することを含む。いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、リツキシマブ及びプレドニゾロンから選択される１つ以上の追加の化学療法剤と同時投与される。いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体をＣＨＯＰと同時投与し、この場合ビンクリスチンをＡＤＣで置き換える。いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ４５抗体薬物コンジュゲート又は抗ＣＤ３２抗体薬物コンジュゲートと同時投与される。

【0272】

いくつかの例では、追加の治療剤は、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，０８８，３７８号に記載されている抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートのいずれかである。いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートは、（ａ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む抗ＣＤ７９ｂ結合ドメインを含む。いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートは、以下のＨＶＲの６つ全てを含む抗７９ｂ結合ドメインを含む：（ａ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートは、配列番号３９～４２の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号４３～４６の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートは、（ａ）配列番号４７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号４７の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号４８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列又は配列番号４８の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む。したがって、いくつかの例では、第１の結合ドメインは、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0273】

いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、すなわちベドチン）等の毒素に連結される。いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートは、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１０（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４，２０１６，ｐ．４４３）によって定義されているように、ポラツズマブベドチン（免疫グロブリンＧ１－カッパオーリスタチンＥコンジュゲート、抗［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＤ７９Ｂ（免疫グロブリン関連ＣＤ７９ベータ）］、オーリスタチンＥにコンジュゲートしたヒト化モノクローナル抗体；ガンマ１重鎖（１－４４７）［ヒト化ＶＨ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＶ３－２３＊０４（７６．５０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ４＊０１）［８．８．１０］（１－１１７）－ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＧ１＊０３（ＣＨ１ Ｒ１２０＞Ｋ（２１４）（１１８－２１５）、ヒンジ（２１６－２３０）、ＣＨ２（２３１－３４０）、ＣＨ３（３４１－４４５）、ＣＨＳ（４４６－４４７））（１１８－４４７）］、カッパ軽鎖（１’－２１８’）を有する（２２０－２１８’）－ジスルフィド［ヒト化Ｖ－ＫＡＰＰＡ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＫＶ１－３９＊０１（８５．９０％）－ＩＧＫＪ１＊０１）［１０．３．９］（１’－１１１’）－ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＫＣ＊０１（１１２’－２１８’）］；ダイマー（２２６－２２６’’：２２９－２２９’’）－－ビスジスルフィド；開裂可能なマレイミドカプロイル－バリル－シトルリニル－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ）型リンカーを介して、平均３～４個のシステイニルをモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲート化；ＲＧ－７５９６、又はＲＯ５５４１０７７－０００としても知られている））である。ポラツズマブベドチンは、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１、又はＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６とも呼ばれる。ポラツズマブベドチンは、「ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ」、「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ」、又は「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」とも互換的に呼ばれる。いくつかの例では、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣは、配列番号４９の重鎖配列及び配列番号５０の軽鎖配列を含む。

【0274】

いくつかの例では、追加の治療剤は生物学的修飾剤である。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アルペリシブ、コパンリシブ又はデュベリシブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）、ＴＧＦベータに対するアンタゴニストであるＭＧＡ２７１、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入（例えばドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入）から選択される１つ以上の生物学的修飾物質と同時投与される。

【0275】

本明細書に記載される方法のいくつかにおいて、投与計画、１つ以上の追加の治療剤の投与を含む場合がある。例えば、特定の例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、又はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時に投与されることが可能であり、対象は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））又はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））を最初に投与された後に、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を別々に投与される（例えば、対象はオビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））又はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））により事前に処置される）。いくつかの例では、追加の治療剤としてのトシリズマブの投与は、ＣＲＳに関連する特定の有害作用の影響を低減するためである。いくつかの例では、対象は、ＣＲＳに対する予防的アプローチとしてトシリズマブで事前に処置される。いくつかの例では、ＣＲＳに対する予防的処置は、トシリズマブ及び／又はアダリムマブの投与を含む。

【0276】

いくつかの例では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示される方法及び使用において利用され得る。本明細書の例のいずれかでは、ＰＤ－１抗体はヒトＰＤ－１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）、別名、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ラムブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ－０６８０はヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ ２８１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１はヒト化抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ １１１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＡＭ ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することなくＰＤ－１機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号、及び国際公開第２０１４／１９４３０２に記載される抗ＰＤ－１抗体由来の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）及び／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。

【0277】

他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。他の例では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＡＭＰ－２２４である。ＡＭＰ－２２４は、Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られており、ＰＣＴ公開公報、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。

【0278】

いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が本明細書において企図され、記載される。本明細書の例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されるようなヒトＰＤ－Ｌ１、又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）２断片片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７、ＨＳ－６３６、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、及びＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）が挙げられる。いくつかの例では、抗ＰＤＬ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位又はリンカーから構成される。いくつかの例では、抗ＰＤＬ－１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）、及び／又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第。国際公開第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号、又は国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。本発明の方法及びそれらを作製する方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、国際特許出願公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0279】

他の例では、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ヒト、ヒト化、又はキメラ抗ＰＤ－Ｌ２抗体）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。

【0280】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１２００±６ｍｇ、例えば、１２００±５ｍｇ、例えば、１２００±３ｍｇ、例えば、１２００±１ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、３週間ごとに１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、３週間ごとに約２００ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で（例えば、３週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、３週間ごとに約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇの用量で）投与される。

【0281】

いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、及び１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ及びＣＨＯＰと同時に投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ及びＡＤＣと同時に投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を、リツキシマブ及びＣＨＯＰと同時投与し、この場合、ビンクリスチンをＡＤＣで置き換える。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ４５抗体薬物コンジュゲート及び抗ＣＤ３２薬物コンジュゲートから選択されるＡＤＣと同時投与される。

【0282】

いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、並びにＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アルペリシブ、コパンリシブ又はデュベリシブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）、ＴＧＦベータに対するアンタゴニストであるＭＧＡ２７１、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入（例えばドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入）から選択される１つ以上の生物学的修飾物質と同時投与される。

【0283】

いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、１つ以上の化学療法剤、並びにＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）、ＴＧＦベータに対するアンタゴニストであるＭＧＡ２７１、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入（例えばドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入）から選択される１つ以上の生物学的修飾物質と同時投与される。

【0284】

いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ、及び１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及びＣＨＯＰと同時に投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及びＡＤＣと同時に投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を、オビヌツズマブ及びＣＨＯＰと同時投与し、この場合、ビンクリスチンをＡＤＣで置き換える。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、又は米国特許第８，０８８，３７８号及び／又は米国特許第２０１４／００３０２８０号のいずれか１つに記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート、又はポラツズマブベドチン）、抗ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ４５抗体薬物コンジュゲート及び抗ＣＤ３２薬物コンジュゲートから選択されるＡＤＣと同時投与される。一例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ、並びにＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アルペリシブ、コパンリシブ又はデュベリシブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）、ＴＧＦベータに対するアンタゴニストであるＭＧＡ２７１、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入（例えばドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入）から選択される１つ以上の生物学的修飾物質と同時投与される。

【0285】

いくつかの例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ、並びにＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アルペリシブ、コパンリシブ又はデュベリシブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても知られる）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）、ＴＧＦベータに対するアンタゴニストであるＭＧＡ２７１、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られる）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られる）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞又はＣＴＬ）の養子移入（例えばドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えばドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入）から選択される１つ以上の生物学的修飾物質と同時投与される。

【0286】

いくつかの例では、追加の療法は、アルキル化剤を含む。一例では、アルキル化剤は、４－［５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチルベンゾイミダゾール－２－イル］ブタン酸及びその塩である。一例では、アルキル化剤は、ベンダムスチンである。

【0287】

いくつかの例では、追加の療法は、ＢＣＬ－２阻害剤を含む。一実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド及びその塩である。一例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラックス（ＣＡＳ番号：１２５７０４４－４０－８）である。

【0288】

いくつかの例では、追加の療法は、ホスホイノシタイド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を含む。一例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デルタアイソフォームＰＩ３Ｋ（すなわち、Ｐ１１０δ）を阻害する。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１－（７Ｈ－プリン－６－イルアミノ）プロピル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン及びその塩である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はイデラリシブ（ＣＡＳ番号：８７０２８１－８２－６）である。一例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのアルファ及びデルタアイソフォームを阻害する。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、２－｛３－［２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２－４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－メチルプロパンアミド及びその塩である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はタセリシブ（ＣＡＳ番号：１２８２５１２－４８－４）である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は２－アミノ－Ｎ－［２，３－ジヒドロ－７－メトキシ－８－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］－５－ピリミジンカルボキサミド及びその塩である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はコパンリシブ（ＣＡＳ番号：１０３２５６８－６３－０）である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は８－クロロ－２－フェニル－３－［（１Ｓ）－１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル］－１（２Ｈ）－イソキノリノン及びその塩である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デュベリシブ（ＣＡＳ番号：１２０１４３８－５６－３）である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキサミド及びその塩である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はアルペリシブ（ＣＡＳ番号：１２１７４８６－６１－７）である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は２－［（１Ｓ）－１－［４－アミノ－３－［３－フルオロ－４－（１－メチルエトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］エチル］－６－フルオロ－３－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン及びその塩である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アンブラリシブ（ＣＡＳ番号：１５３２５３３－６７－７）である。

【0289】

本発明の更なる態様では、追加の療法は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む。一例では、ＢＴＫ阻害剤は、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロポ－２－エン－１－オン及びその塩である。一例では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブ（ＣＡＳ番号：９３６５６３－９６－１）である。いくつかの例では、ＢＴＫ阻害剤は、（７Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－７－［１－（１－オキソ－２－プロペン－１－イル）－４－ピペリジニル］－２－（４－フェノキシフェニル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド及びその塩である。いくつかの例では、ＢＴＫ阻害剤は、ザヌブルチニブ（ＣＡＳ番号：１６９１２４９－４５－２）である。いくつかの例では、ＢＴＫ阻害剤は、４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（１－オキソ－２－ブチン－１－イル）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－Ｎ－２－ピリジニル－ベンズアミド及びその塩である。いくつかの例では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチ二ブ（ＣＡＳ番号：１４２０４７７－６０－６）である。

【0290】

いくつかの例では、追加の治療は、サリドマイド又はその誘導体を含む。一例では、サリドマイド又はその誘導体は、（ＲＳ）－３－（４－アミノ－１－オキソー１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及びその塩である。一例では、サリドマイド又はその誘導体は、レンドリドマイド（ＣＡＳ番号：１９１７３２－７２－６）である。

【0291】

本明細書に記載される方法が上記の特定の併用療法等の併用療法を伴う場合には、併用療法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の１つ以上の追加の治療剤との投与を含み、このような同時投与は、併用投与（２つ以上の治療剤は同一の製剤、又は別々の製剤に含まれる）、又は別々の投与であることができ、この例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、追加の単一の治療剤又は複数の治療剤の投与の前に、これらの投与と同時に、及び／又はこれらの投与の後に生じることが可能である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与、追加の治療剤の投与、又は放射線治療への曝露は、互いの約１ヶ月以内、又は約１週間、２週間若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５若しくは６日以内に生じることが可能である。特定の例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））と同時に投与されることが可能であり、対象は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））を最初に投与された後に、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を別々に投与される（例えば、対象はオビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））により事前に処置される）。別の特定の例では、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣは、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時投与することができ、対象には、最初にトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））を投与し、次いで、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を別々に投与する（例えば、対象はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））で事前に処置される）。いくつかの例では、追加の治療剤としてのトシリズマブの投与は、ＣＲＳに関連する特定の有害作用の影響を低減するためである。いくつかの例では、対象は、ＣＲＳに対する予防的アプローチとしてトシリズマブで事前に処置される。いくつかの例では、ＣＲＳに対する予防的処置は、トシリズマブ及び／又はアダリムマブの投与を含む。

【0292】

本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体で処置されているＣＤ２０陽性細胞増殖性障害、例えばＢ細胞増殖性障害（例えば、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害）、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；例えば、リヒター形質転換）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；例えば、グレード１ＦＬ、グレード２ＦＬ、グレード３ＦＬ（例えば、グレード３ａＦＬ又はグレード３ｂＦＬ）又は形質転換ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば再発性若しくは難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、再発性若しくは難治性ＭＣＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＺＬ）、又は再発性若しくは難治性ＣＬＬを有する対象の改善されたベネフィット－リスクプロファイルをもたらし得る。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を分割用量漸投与計画の状況で投与することになる本明細書に記載される方法を使用する処置は、非分割投与計画を使用する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置と比較して、本発明の分割用量漸増投与計画を使用する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置の後に、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、注入関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重度の腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝臓酵素の上昇及び／又は肝毒性等の望ましくない事象の減少（例えば、ｂｙ２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上；例えば、２０％～１００％の間、２０％～９０％の間、２０％～８０％の間、２０％～７０％の間、２０％～６０％の間、２０％～５０％の間、２０％～４０％の間、２０％～３０％の間、４０％～１００％の間、６０％～１００％の間、８０％～１００％の間、３０％～７０％の間、４０％～６０％の間、３０％～５０％の間、５０％～８０％の間、又は９０％～１００％の間；例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は約１００％））又は完全な阻害（１００％の減少）をもたらす。

【0293】

本明細書に記載されるこれらの方法の全てについて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与される。この文脈における考慮の要因には、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の対象の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール管理、及び医療従事者に既知の他の要因が含まれる。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、問題の疾患を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される必要はないが、任意選択で製剤化される。これらのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の量、障害又は処置の種類、及び上で考察される他の要因に依存する。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、一連の処置にわたって対象に適切に投与され得る。

【0294】

いくつかの例では、本発明において有用な追加の治療剤としては、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、Ｃｏｒｉｘｉａ）等の治療用抗体が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリアキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タファシタマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、及びビジリズマブが挙げられる。

【0295】

ＩＶ．医薬組成物及び製剤
本明細書に記載の任意の抗体（例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体）を医薬組成物及び製剤に使用することができる。本明細書に記載の抗体及び／又は他の薬剤の医薬組成物及び製剤は、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、所望の純度を有する１つ、２つ、又は３つ全ての薬剤を１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0296】

例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。

【0297】

本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症に必要に応じて２つ以上の活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）を更に提供することが望ましい場合がある。そのような有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

【0298】

有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0299】

徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。

【0300】

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、一般に、滅菌のものである。滅菌は、例えば滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成され得る。

【0301】

Ｖ．キット及び製造品
本発明の別の態様では、上述の障害の処置、予防及び／又は診断に有用な材料を含むキット又は製造品が提供される。キット又は製造品は、容器と、容器上の又は容器に関連付けられたラベル又はパッケージインサートを含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、組成物単独で、又は症状を処置、予防及び／又は診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられた組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。本組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物を使用して選択状態（例えば、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ）を処置し、更に本明細書に記載される投与計画の少なくとも１つに関する情報を含むことを示す。さらに、キット又は製造品は、（ａ）本明細書に記載される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物をその中に収容した第一容器、及び（ｂ）更なる細胞傷害性薬剤、又はその他の治療剤を含む組成物をその中に収容した第二容器を含み得る。これに代えて、又はこれに加えて、キット又は製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及びデキストロース溶液を含む第２の（又は第３の）容器を更に備えていてもよい。本製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を更に備えてもよい。

【0302】

ＶＩ．実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。

【0303】

１．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、方法。

【0304】

２．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、二重特異性抗体。

【0305】

３．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、使用。

【0306】

４．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、使用。

【0307】

５．前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇ～２００ｍｇである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0308】

６．前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇである、実施形態５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0309】

７．前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇである、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0310】

８．前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇである、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0311】

９．前記Ｃ２Ｄ１が前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量である、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0312】

１０．前記Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３が、それぞれ前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与されるか又は投与されることになる、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0313】

１１．前記Ｃ２Ｄ１が、前記第２の投与サイクルの１日目に前記対象に投与されるか、又は投与されることになる、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0314】

１２．前記第１の投与サイクル及び前記第２の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0315】

１３．前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0316】

１４．前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0317】

１５．前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの後に６～１５回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0318】

１６．前記追加の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、実施形態１４又は１５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0319】

１７．前記追加の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、実施形態１５又は１６に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0320】

１８．１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の前記二重特異性抗体を含む、実施形態１４～１７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0321】

１９．前記二重特異性抗体の前記追加の単一用量が、各追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与されるか、又は投与されることになる、実施形態１８に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0322】

２０．前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１より少ない、実施形態１８又は１９に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0323】

２１．前記二重特異性抗体の前記追加の単一用量が、前記Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％である、実施形態１８～２０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0324】

２２．前記二重特異性抗体の前記追加の単一用量が、前記Ｃ１Ｄ３及び／又は前記Ｃ２Ｄ１の約５０％である、実施形態２１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0325】

２３．前記二重特異性抗体の前記追加の単一用量が約３０ｍｇである、実施形態１８～２２のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0326】

２４．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、方法。

【0327】

２５．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、二重特異性抗体。

【0328】

２６．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、使用。

【0329】

２７．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、使用。

【0330】

２８．前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇである、実施形態２４～２７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用

【0331】

２９．前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ約６０ｍｇである、実施形態２８に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0332】

３０．前記Ｃ３Ｄ１が前記Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％である、実施形態２４～２９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0333】

３１．前記Ｃ３Ｄ１が前記Ｃ２Ｄ１の約５０％である、実施形態３０に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0334】

３２．前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0335】

３３．前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇである、実施形態２４～３２のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0336】

３４．前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇである、実施形態２４～３３のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0337】

３５．前記Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３が、それぞれ前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与されるか又は投与されることになる、実施形態２４～３４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0338】

３６．前記Ｃ２Ｄ１が前記第２の投与サイクルの１日目に前記対象に投与されるか、又は投与されるものであり、前記Ｃ３Ｄ１が前記第３の投与サイクルの１日目に前記対象に投与されるか、又は投与されるものである、実施形態２４～３５のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0339】

３７．前記第１の投与サイクル、前期第２の投与サイクル及び前記第３の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、実施形態２４～３６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0340】

３８．前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２の投与サイクル及び前記第３の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、実施形態２４～３６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0341】

３９．前記投与計画が、前記第３の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む、実施形態２４～３８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0342】

４０．前記投与計画が、前記第３の投与サイクルの後に５～１４回の追加の投与サイクルを含む、実施形態３９に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0343】

４１．前記追加の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、実施形態３９又は４０に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0344】

４２．前記追加の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、実施形態３９又は４０に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0345】

４３．１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の前記二重特異性抗体を含む、実施形態３９～４２のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0346】

４４．前記二重特異性抗体の前記追加の単一用量が、各追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与されるか、又は投与されることになる、実施形態４３に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0347】

４５．前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体がＣ３Ｄ１とほぼ同等の量である、実施形態４３又は４４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0348】

４６．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、方法。

【0349】

４７．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、二重特異性抗体。

【0350】

４８．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、使用。

【0351】

４９．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、使用。

【0352】

５０．前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇである、実施形態４６～４９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用

【0353】

５１．前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ約６０ｍｇである、実施形態５０に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0354】

５２．前記Ｃ３Ｄ１が前記Ｃ２Ｄ１の２０％～８０％である、実施形態４６～５１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0355】

５３．前記Ｃ３Ｄ１が前記Ｃ２Ｄ１の約５０％である、実施形態５２に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0356】

５４．前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、実施形態４６～５３のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0357】

５５．前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇである、実施形態４６～５４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0358】

５６．前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇである、実施形態４６～５５のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0359】

５７．前記Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３が、それぞれ前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目、又は約１日目、約８日目及び約１５日目に前記対象に投与されるか又は投与されることになる、実施形態４６～５６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0360】

５８．前記Ｃ２Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を各々、それぞれ前記第２～第８の投与サイクルの１日目に前記対象に投与する、実施形態４６～５７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0361】

５９．前記投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、実施形態４６～５８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0362】

６０．前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２～第８の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、実施形態４６～５８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0363】

６１．前記投与計画が、前記第８の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを含む、実施形態４６～６０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0364】

６２．前記追加の投与サイクルが２１日間の投与サイクルである、実施形態６１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0365】

６３．前記追加の投与サイクルが２８日間の投与サイクルである、実施形態６１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0366】

６４．１回以上の前記追加の投与サイクルが、追加の単一用量の前記二重特異性抗体を含む、実施形態６１～６３のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0367】

６５．前記二重特異性抗体の前記追加の単一用量が、各追加の投与サイクルの１日目に前記対象に投与されるか、又は投与されることになる、実施形態６４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0368】

６６．前記追加の単一用量の前記二重特異性抗体がＣ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１のいずれか１つとほぼ同等の量である、実施形態６４又は６５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0369】

６７．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、方法。

【0370】

６８．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、二重特異性抗体。

【0371】

６９．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、二重特異性抗体。

【0372】

７０．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0373】

７１．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0374】

７２．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0375】

７３．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の処置におけるＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0376】

７４．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0377】

７５．前記対象が、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための先行する全身療法を受けたことがある、実施形態１～７４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0378】

７６．前記対象が、前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害のための第一選択全身療法及び第二選択全身療法を受けたことがある、実施形態７５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0379】

７７．前記対象が、前記先行する全身療法から２４ヶ月以内に前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害の進行を示した、実施形態７５又は７６に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0380】

７８．前記先行する全身療法が抗ＣＤ２０抗体を含む、実施形態７５～７７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0381】

７９．前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、実施形態７８に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0382】

８０．前記抗ＣＤ２０抗体がオビヌツズマブである、実施形態７８に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0383】

８１．前記先行する全身療法が化学療法剤を含む、実施形態７５～８０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0384】

８２．前記化学療法剤がアルキル化剤である、実施形態８１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0385】

８３．前記アルキル化剤がベンダムスチンである、実施形態８２に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0386】

８４．前記化学療法剤がレナリドミドである、実施形態８１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0387】

８５．前記先行する全身療法が放射免疫療法を含む、実施形態７５～８４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0388】

８６．前記放射免疫療法がイブリツモマブチウキセタンである、実施形態８５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0389】

８７．前記先行する全身療法がホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤を含む、実施形態７５～８６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0390】

８８．前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤が、イデラリシブ、アルペリシブ、コパンリシブ及びデュベリシブからなる群から選択される、実施形態８７に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0391】

８９．前記先行する全身療法がＣＡＲ－Ｔ療法を含む、実施形態７５～８８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0392】

９０．前記対象がヒトである、実施形態１～８９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0393】

９１．前記二重特異性抗体が静脈内投与される、実施形態１～９０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0394】

９２．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、使用。

【0395】

９３．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、使用。

【0396】

９４．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、使用。

【0397】

９５．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が５０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含む、使用。

【0398】

９６．前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ５０ｍｇ～２００ｍｇである、実施形態９１～９５のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用

【0399】

９７．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル及び第３の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、使用。

【0400】

９８．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、使用。

【0401】

９９．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、使用。

【0402】

１００．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少ない、使用。

【0403】

１０１．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、使用。

【0404】

１０２．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、使用。

【0405】

１０３．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置におけるＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、使用。

【0406】

１０４．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約０．０２ｍｇ～約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約０．０５ｍｇ～約４．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇより多く、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ３とほぼ同等の量であり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ３Ｄ１が、前記Ｃ１Ｄ１より多く、前記Ｃ２Ｄ１より少なく、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、ほぼ同等の量である、使用。

【0407】

１０５．前記Ｃ１Ｄ３及び前記Ｃ２Ｄ１がそれぞれ２０ｍｇ～２００ｍｇである、実施形態９７～１０４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用

【0408】

１０６．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0409】

１０７．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0410】

１０８．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置におけるＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0411】

１０９．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、８回以上の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0412】

１１０．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する方法であって、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0413】

１１１．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置に使用するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0414】

１１２．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団の処置における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７回以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0415】

１１３．ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置する医薬の製造における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用であって、前記二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７以上の２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の２１日間の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、単一用量（Ｃ２Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、単一用量（Ｃ３Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｄ）前記第４の投与サイクルが、単一用量（Ｃ４Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｅ）前記第５の投与サイクルが、単一用量（Ｃ５Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｆ）前記第６の投与サイクルが、単一用量（Ｃ６Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｇ）前記第７の投与サイクルが、単一用量（Ｃ７Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
（ｈ）前記第８の投与サイクルが、単一用量（Ｃ８Ｄ１）の前記二重特異性抗体を含み、
前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１がそれぞれ約３０ｍｇである、使用。

【0416】

１１４．前記対象の集団が完全奏効率を有し、前記完全奏効率が、前記集団における完全奏効を有する対象の割合であり、前記完全奏効率が、少なくとも約１５％である、実施形態９２～１１３のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0417】

１１５．前記完全奏効率が少なくとも約２５％である、実施形態１１４の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0418】

１１６．前記完全奏効率が少なくとも約３５％である、実施形態１１５の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0419】

１１７．前記完全奏効率が少なくとも約４５％である、実施形態１１６の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0420】

１１８．前記対象の集団が客観的奏効率を有し、前記客観的奏効率が、前記集団における客観的奏効を有する対象の割合であり、前記客観的奏効率が少なくとも約６０％である、実施形態９２～１１７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0421】

１１９．前記処置の開始後約２０ヶ月での前記客観的奏効率が少なくとも約７０％である、実施形態９２～１１８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0422】

１２０．前記処置の開始後約２４ヶ月での前記客観的奏効率が少なくとも約７５％である、実施形態９２～１１９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0423】

１２１．前記対象の集団が、奏効期間中央値（ｍＤＯＲ）を有し、前記ｍＤＯＲが、前記集団における対象の奏効期間の中央値であり、前記ｍＤＯＲが、少なくとも約１２ヶ月である、実施形態９２～１２０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0424】

１２２．前記ｍＤＯＲが少なくとも約２０ヶ月である、実施形態１２１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0425】

１２３．前記対象の集団が、前記集団における少なくとも１２ヶ月のｍＤＯＲを有する対象の割合を有し、前記集団における少なくとも１２ヶ月のｍＤＯＲを有する対象の前記割合が、少なくとも約６０％である、実施形態９２～１２２のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0426】

１２４．前記対象の集団が、前記二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群を示し、前記対象の集団における前記サイトカイン放出症候群の割合が、約４０％以下である、実施形態９２～１２３のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0427】

１２５．前記対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の割合が約１０％以下である、実施形態１２４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0428】

１２６．グレード２以上（２０１８年、米国移植細胞治療学会；ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約２０％以下である、実施形態９２～１２５のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0429】

１２７．グレード２以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約５％以下である、実施形態１２６に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0430】

１２８．グレード３以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約０％である、実施形態９２～１２７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0431】

１２９．前記二重特異性抗体が静脈内投与される、実施形態９２～１２８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0432】

１３０．前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害がＢ細胞増殖性障害である、実施形態１～１２８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0433】

１３１．前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害が、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害である、実施形態１～１３０のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0434】

１３２．前記ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態１～１３１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0435】

１３３．前記ＮＨＬがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１３２に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0436】

１３４．前記ＤＬＢＣＬがリヒター形質転換である、実施形態１３３に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0437】

１３５．前記ＮＨＬが濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、実施形態１３４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0438】

１３６．前記ＦＬが、グレード１、２、３ａ又は３ｂのＦＬである、実施形態１３５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0439】

１３７．前記ＦＬが形質転換ＦＬである、実施形態１３５又は１３６に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0440】

１３８．前記ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である、実施形態１３５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0441】

１３９．前記二重特異性抗体が、以下の６つの重鎖可変領域（ＨＶＲ）を含む第４の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含み、前記６つのＨＶＲが、
（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、
である、実施形態１～１３８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0442】

１４０．前記二重特異性抗体が、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む、実施形態１～１３９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0443】

１４１．前記第１の結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、実施形態１４０に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0444】

１４２．前記二重特異性抗体が、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、
（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、
（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、実施形態１～１４１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0445】

１４３．前記二重特異性抗体が、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む、抗ＣＤ３アームを含む、実施形態１～１４２いずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0446】

１４４．前記第２の結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、実施形態１４３に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0447】

１４５．前記二重特異性抗体が、（ａ）（ｉ）配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ２０アームと、（ｂ）（ｉ）配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ３アームとを含む、実施形態１～１４４のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0448】

１４６．（ａ）前記抗ＣＤ２０アームが、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、（ｂ）前記抗ＣＤ３アームが、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１４５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0449】

１４７．前記二重特異性抗体がヒト化抗体である、実施形態１～１４６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0450】

１４８．前記二重特異性抗体がキメラ抗体である、実施形態１～１４７のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0451】

１４９．前記二重特異性抗体が、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体断片である、実施形態１～１４８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0452】

１５０．前記抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される、実施形態１４９に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0453】

１５１．前記二重特異性抗体が完全長抗体である、実施形態１～１４８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0454】

１５２．前記二重特異性抗体がＩｇＧ抗体である、実施形態１～１４８及び１５１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0455】

１５３．前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ_１抗体である、実施形態１５２に記載の方法、使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0456】

１５４．前記ＩｇＧ抗体が、グリコシル化の非存在をもたらすアミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵナンバリング）における変異を含む、実施形態１５２又は１５３に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0457】

１５５．アミノ酸残基Ｎ２９７における前記変異が置換変異である、実施形態１５４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0458】

１５６．アミノ酸残基Ｎ２９７における前記変異が、Ｆｃ領域のエフェクター機能を低下させる、実施形態１５４又は１５５に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0459】

１５７．前記変異がＮ２９７Ｇ又はＮ２９７Ａ変異である、実施形態１５４～１５６のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0460】

１５８．前記二重特異性抗体が、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における変異を含む、実施形態１５３～１５５のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0461】

１５９．前記変異が置換変異である、実施形態１５８に記載の方法、使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0462】

１６０．前記置換変異が、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２６５及び／又はＰ３２９（ＥＵナンバリング）におけるものである、実施形態１５９に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0463】

１６１．前記置換変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される、実施形態１６０に記載の方法、使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0464】

１６２．前記二重特異性抗体が１つ以上重鎖定常ドメインを含み、前記１つ以上の重鎖定常ドメインが、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される、実施形態１～１４８及び１５１～１６１のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0465】

１６３．前記１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対合される、実施形態１６２に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0466】

１６４．前記ＣＨ３_１ドメイン及びＣＨ３_２ドメインがそれぞれ、突起又は空隙を含み、前記ＣＨ３_１ドメイン内の前記突起又は前記空隙が、それぞれ、前記ＣＨ３_２ドメイン内の前記空隙又は前記突起に配置可能である、実施形態１６２又は１６３に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0467】

１６５．前記ＣＨ３_１ドメイン及びＣＨ３_２ドメインが、前記突起と前記空隙との間の境界面において接触する、実施形態１６４に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0468】

１６６．前記抗ＣＤ２０アームが、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、実施形態１４０又は１４１に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0469】

１６７．前記抗ＣＤ３アームが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、実施形態１４３又は１４４の使用のための方法、二重特異性抗体。

【0470】

１６８．（ａ）前記抗ＣＤ２０アームが、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異を更に含み、（ｂ）前記抗ＣＤ３アームが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、実施形態１４５又は１４６に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0471】

１６９．前記二重特異性抗体がモスネツズマブである、実施形態１～１３８のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0472】

１７０．前記対象がヒトである、実施形態１～１６９のいずれか一項に記載の方法、使用のための二重特異性抗体、又は使用。

【0473】

１７１．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを更に含む、実施形態１、５～２４、２８～４６、５０～６７、７１及び７５～９１のいずれか一項に記載の方法。

【0474】

１７２．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇの用量で投与される、実施形態１７１に記載の方法。

【0475】

１７３．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、約１２００ｍｇの用量で投与される、実施形態１７２に記載の方法。

【0476】

１７４．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、二重特異性抗体の投与を含む第１の投与サイクル後の各投与サイクルの１日目に投与される、実施形態１７２に記載の方法。

【0477】

１７５．前記二重特異性抗体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと共に使用するために製剤化される、実施形態２～２３、２５～４５、４７～６６、６８～７０及び７２～９１のいずれか一項に記載の使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0478】

１７６．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが１１００ｍｇ～約１３００ｍｇの用量で投与されるものである、実施形態１７１に記載の使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0479】

１７７．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが約１２００ｍｇの用量で投与されるものである、実施形態１７２に記載の使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0480】

１７８．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、二重特異性抗体の投与を含む第１の投与サイクル後の各投与サイクルの１日目に投与されるものである、実施形態１７２に記載の使用のための二重特異性抗体又は使用。

【0481】

１７９．前記ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブである、実施形態１７１～１７８のいずれか一項に記載の方法、使用の二重特異性抗体、又は使用。

【0482】

１８０．前記対象がヒトである、実施形態１７１～１７９のいずれか一項に記載の方法、使用の二重特異性抗体、又は使用。

【0483】

ＶＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上記の一般的な説明を前提として、他の様々な実施形態を実施され得ることが理解される。

【0484】

実施例１．モスネツズマブの段階的負荷ベース投与
本試験は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する患者におけるモスネツズマブの段階的負荷ベース投与の安全性、忍容性及び薬物動態を評価する。患者には、サイクル１の最初の２回の用量の間に段階用量が与えられ、続いてサイクル１の第３の用量及びサイクル２の第１の用量として２つの負荷用量が与えられ、その後のサイクルの間に基本用量が与えられる。

【0485】

図１は、試験の投与計画の概要を示す。患者に、サイクル１の１日目に約１ｍｇのモスネツズマブの第１の段階用量を投与し、続いてサイクル１の８日目に約２ｍｇのモスネツズマブの第２の段階用量を投与する。次いで、患者に、サイクル１の１５日目に約６０ｍｇのモスネツズマブの第１負荷用量を投与し、続いてサイクル２の１日目に約６０ｍｇのモスネツズマブの第２負荷用量を投与する。その後、患者に、各後続サイクルの１日目に約３０ｍｇのモスネツズマブの基本用量を投与する。患者に、最初にサイクル３の１日目～サイクル８の１日目に６回の基本用量を投与する。８サイクルの処置後にＣＲを達成しなかった患者は、追加の６サイクル又は１５サイクルの処置のために、約３０ｍｇのモスネツズマブの基本用量を継続して受ける（それぞれ合計８又は１７回の追加のサイクルの間）。

【0486】

再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者において、モスネツズマブ（例えば、Ｃ１Ｄ１：１ｍｇ、Ｃ１Ｄ８：２ｍｇ、Ｃ１Ｄ１５：６０ｍｇ、Ｃ２：６０ｍｇ、Ｃ３＋：３０ｍｇ）の段階的負荷ベース投与の安全性及び忍容性を評価した（ｎ＝１５３）。結果を以下の表４に要約する。

【表4】

【0487】

最初のＣＲＳ事象の発症の中央値は１６日（１～２９日の範囲）であった。ＣＲＳ事象の持続期間の中央値は３日（１～１９日の範囲）であった。

【0488】

４つのグレード３以上のＣＲＳ事象が３名の患者で観察され、そのうちの１名が２つのそのような事象を経験した。両方の患者は、重度のＣＲＳのリスクを増加させる疾患特徴を有し、Ｃ１Ｄ１の１ｍｇ用量後にＣＲＳ（グレード２）を経験していた。グレード４のＣＲＳ事象を経験した最初の患者は、３０％の骨髄浸潤、脾腫を有し、ベースラインで４８％の循環悪性細胞を有する白血病期であった。試験２３日目に、計画された６０ｍｇ用量のうち１１ｍｇの注入後にグレード４のＣＲＳが発生した（Ｃ１Ｄ１５、発熱による８日間の用量遅延）。この事象は７日で解消した。患者は、ＰＤによる処置中止の前に２回の追加のサイクル（Ｃ２Ｄ１ ９ｍｇ用量に関連するグレード３のＣＲＳ；解消）を受けた。グレード３のＣＲＳ事象を経験した二人目の患者は、ベースライン時に３０％の骨髄浸潤、脾腫及び循環異常リンパ球系細胞を有していた。試験２８日目に、グレード３のＣＲＳが発生した（試験２６日目に投与されたＣ２Ｄ１ ６０ｍｇ用量、十二指腸閉塞による４日間の用量遅延）。ＣＲＳ事象は、低酸素症又は低血圧症を伴わないグレード４の高トランスアミナーゼ血症によって特徴付けられた。事象が解消し、患者は試験処置を継続し、同種異系幹細胞移植を進める前に部分奏効を達成した。登録用量で処置された１５３名のＲ／Ｒ ＮＨＬ患者全員において、グレード３以上のＣＲＳが３／１５３の患者（２％）で発生した。

【0489】

モスネツズマブの段階的負荷ベース投与の効果を、１／２／６０／３０ｍｇ用量での腫瘍サイズの変化に基づいて評価した。結果を図２に示す。平均して、腫瘍サイズの５０％を超える減少が、サイクル２の終了までに（すなわち、４２日目又は最初の腫瘍スキャンの最後に）応答者において２回の６０ｍｇ用量後に観察された。負荷用量後の３０ｍｇの基本用量の提案された用量計画は、対象を経時的に高いＰＫ曝露に不必要にさらすことを最小限に抑え、慢性又は累積毒性の潜在的リスクを低下させる。

【0490】

実施例２．再発性又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ性白血病の患者における単剤としての及びアテゾリズマブと組み合わせた漸増用量のモスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）の安全性、有効性、及び薬物動態を評価する非盲検多施設第Ｉ／Ｉｂ相試験
この実施例は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む、ＣＤ２０を発現することが予想されるＲ／Ｒ血液悪性腫瘍を有する患者において、単剤として及びアテゾリズマブと組み合わせて投与されるモスネツズマブの第Ｉ／Ｉｂ相多施設非盲検用量漸増試験であるＧＯ２９７８１を記載する。この試験には、用量漸増段階中に約１３０～２２６名の患者（ＮＨＬ患者１００～１６６名及びＣＬＬ患者３０～６０名）が登録され、世界的には約４５～５０の研究施設での拡大段階中に約２９０～５２０名の患者が登録される。

【0491】

Ａ．目的
本試験は、以下に記載されるように、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を有する患者におけるモスネツズマブの安全性忍容性及び薬物動態を評価する：
● サイクル１非分割用量スケジュールで単剤として静脈内（ＩＶ）投与（Ａ群）；
● ＩＶを単剤としてサイクル１ステップアップ用量スケジュールで投与（Ｂ群）；
● サイクル１のステップアップ用量スケジュールで単剤としてＩＶ投与し、サイクル２で開始してアテゾリズマブを同時投与（Ｅ群）。

【0492】

この試験は、以下に記載されるように、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ及びＣＬＬを有する患者におけるモスネツズマブの最大耐量（ＭＴＤ）及び用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定する。

【0493】

● サイクル１の非分割用量スケジュールでＩＶ投与（Ａ群）；
● サイクル１ステップアップ用量スケジュールでＩＶ投与（Ｂ群）；
● サイクル１のステップアップ用量スケジュールで単剤としてＩＶ投与し、サイクル２で開始してアテゾリズマブを同時投与（Ｅ群）。

【0494】

この試験では、安全性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学データに基づいて、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者及びＣＬＬ患者における単剤としての及びアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブの推奨される第ＩＩ相用量（複数可）及びスケジュール（複数可）が特定される。加えて、この試験では、標準的なＮＨＬ応答基準に従って、独立レビュー施設で評価した完全奏効（ＣＲ）率によって測定した場合に、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び形質転換濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の患者並びにＲ／Ｒ ＦＬを有する患者において、単剤としてサイクル１ステップアップ投与スケジュール（Ｂ群）を使用し、アテゾリズマブ（Ｅ群）と組み合わせたモスネツズマブの有効性を評価する。

【0495】

この試験では、モスネツズマブ及びアテゾリズマブ（モスネツズマブと組み合わせて投与した場合）に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率、及び関連する臨床転帰との関係を評価する。

【0496】

上記のように、単剤としての、及びアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブの有効性の評価が主要な目的ではない場合、この試験は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ及びＣＬＬを有する患者において、単剤としての、及びアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブの抗腫瘍活性の予備評価を行う。

【0497】

Ｂ．試験設計
試験の説明
図３は、試験の用量漸増部分の概要を提供し、図４は、用量拡大フェーズを示す。最初に、モスネツズマブを、各サイクルの１日目に単回の非分割ＩＶ用量として与える（Ａ群）。第１サイクルの投薬は、その後、Ａ群の用量漸増を停止し、以下のようにモスネツズマブの用量漸増を行うように変更される：
● サイクル１ステップアップＩＶ投与スキームを利用するモスネツズマブ用量漸増（Ｂ群）。

【0498】

漸増Ｂ群への登録は、必ずしも同時に開始しなくてもよい。

【0499】

アテゾリズマブ（Ｅ群）と組み合わせたモスネツズマブ用量漸増も、Ｂ群漸増で試験したモスネツズマブ用量レベルに基づいて行う。

【0500】

推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）及びスケジュールが単剤のモスネツズマブ及びアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブについて特定された後、単剤として及びアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブの臨床活性の更なる評価が、表示特異的拡大コホートにおいて行われる（図４）。
ＮＨＬにおける用量漸増及び拡大に加えて、ＮＨＬにおける別個の漸増及び拡大
ＣＬＬを行ってもよい。用量漸増及び用量拡大のための規則は、
ＮＨＬの漸増及び拡大について記載されているも野と同一である。

【0501】

用量漸増段階
試験の用量漸増段階は、ＩＶ注入によって投与されるモスネツズマブの安全性、忍容性及び薬物動態を評価する。

【0502】

最大５つの用量漸増群を登録し得る（図３）：
● Ａ群サイクル１非分割単剤のモスネツズマブ漸増、ＩＶ注入（用量漸増Ａ群への登録は停止し、他の投与スケジュール及びモスネツズマブの経路の評価を優先している）；
● Ｂ群：サイクル１ステップアップ単剤のモスネツズマブ漸増、ＩＶ注入；
● Ｅ群：サイクル１ステップアップ単剤モスネツズマブ漸増と、サイクル２で開始するアテゾリズマブＩＶ注入の同時投与；
用量漸増Ｃ群（サイクル１ オビヌツズマブの単一用量後の非分割単剤モスネツズマブ；ＩＶ注入）を削除した。

【0503】

最初に、Ａ群の用量漸増コホートは１名の患者からなる。標準への変換

【0504】

３＋３設計は、本明細書で提供される基準に基づいて行われる。その後、用量漸増コホートは、標準的な３＋３設計に従って、ＤＬＴが第３の患者の登録前に最初の２名の患者で観察されない限り、少なくとも３名の患者からなる。

【0505】

Ｂ群及びＥ群の用量漸増コホートは、最初の標準的な３＋３設計に基づいている。

【0506】

各用量漸増コホートについて、任意の重度及び予想外の急性薬物又は注入／注入関連毒性を評価するために、最初に登録された患者が最初の用量のモスネツズマブを受けてから少なくとも７２時間後に、２番目に登録された患者がモスネツズマブ受けるように、最初の用量のモスネツズマブによる処置をずらし、各コホートの後続患者における投薬は、前の患者の投与終了から少なくとも２４時間ずらす。ＭＴＤを超えないことが示されている用量レベルで追加の安全性及び薬力学データを取得するための追加の患者の登録には、互い違いの患者登録は必要とされない。

【0507】

許容され得る安全性及び臨床的利益の証拠（本明細書で定義される）を示す患者は、確認された客観的疾患進行又は許容され得ない毒性のいずれかが最初に起こるまで、最大８又は１７サイクルまで２１日ごとにアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブ又はモスネツズマブを受け続けてもよい。初期処置に対する臨床応答に基づく、アテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブ又はモスネツズマブによる再処置を本明細書で詳述する。

【0508】

血液悪性腫瘍における以前の臨床試験経験は、処置される患者集団に応じて異なる毒性プロファイルが観察され得ることを示唆している。具体的には、ＣＬＬ患者におけるモスネツズマブの毒性は、より多数の循環腫瘍細胞の存在及び／又は全体的な疾患負荷の差のために、ＮＨＬ患者の毒性とは異なり得る。ＣＬＬ患者における毒性プロファイル及び／又はＭＴＤにおけるこの潜在的差異のために、ＮＨＬ患者及びＣＬＬ患者について別々の用量漸増が提供される。初期用量漸増をＮＨＬ患者において行う。ＣＬＬ患者における用量漸増の開始は、治験依頼者の裁量であり、必要に応じてＢ群の用量漸増規則に従う。ＣＬＬにおける累積サイクル１開始用量レベルは、対応するＮＨＬ用量漸増におけるＤＬＴ評価ウィンドウをクリアした最高累積サイクル１用量を下回る少なくとも１つの用量レベルである。

【0509】

モスネツズマブの用量レベルは、患者の体重とは無関係である（固定／一定投薬）。

【0510】

５０μｇの開始用量は、ヒトにおける最小予想生物学的効果レベル（ＭＡＢＥＬ）に基づく。

【0511】

用量制限毒性の定義
ＣＲＳは改変サイトカイン放出症候群等級付けシステム（表５）に従って等級付けされるが、用量漸増決定のために、ＣＲＳに関連するＤＬＴは、国立癌研究所有害事象共通用語集（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０に従って個々の徴候及び症候並びに検査データに基づいて定義される。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、臨床診療に従って処置され、それらの解消を通じてモニターされる。全ての有害事象は、そのような事象が治験責任医師によって別の明確に特定可能な原因（例えば、文書化された疾患進行、併用療法、又は既存の病状）に明確に帰するのでない限り、モスネツズマブに関連すると見なされるべきである。Ｂ細胞の減少に起因するＢ細胞の減少、リンパ球減少症、及び／又は白血球減少症は、それらがモスネツズマブ処置の予想される薬力学的転帰であるため、ＤＬＴとはみなされない。

【表5】

【0512】

低用量昇圧剤：表６に示す用量未満の単一昇圧剤。高用量昇圧剤：表６に定義される通り。

【表6】

【0513】

ＶＡＳＳＴ 昇圧剤等価方程式：ノルエピネフリン等価用量＝［ノルエピネフリン（μｇ／分）］＋［ドーパミン（μｇ／ｋｇ／分）÷２］＋［エピネフリン（μｇ／分）］＋［フェニレフリン（μｇ／分）÷１０］。

【0514】

用量漸増目的のため、ＤＬＴ評価期間は、割り当てられた用量漸増群に応じて以下の期間によって定義される。

【0515】

● Ａ群及びＢ群：サイクル１の１日目～サイクル１の２１日目。
－処置Ｂ群については、２１日間のＤＬＴ評価期間を、本明細書中に記載されるような３つのウィンドウに細分する。
－処置Ｂ群については、Ｃ１Ｄ８及び／又はＣ１Ｄ１５投与の用量遅延の場合、ＤＬＴ評価期間は、それに応じてＣ１Ｄ１５投与日の７日後まで延長される。
● Ｅ群：サイクル２の１日目～サイクル２の２１日目

【0516】

ＤＬＴは、ＤＬＴ評価期間中に起こる以下の有害事象のいずれかとして定義される：
● 以下の例外を除いて、治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていないグレード４の有害事象：
－体温上昇を伴わず（≧３８．３℃（１０１°Ｆ）の単回の経口温度又は≧１時間持続した≧３８．０℃（１００．４°Ｆ）の経口温度として）、１週間以内にグレード２以下（又はベースライン値の８０％以上のいずれか低い方まで）に改善するグレード４の好中球減少症。
－治療の予想される転帰であるグレード４のリンパ球減少症。
－治療の予想される転帰であるグレード４の白血球減少症。
－ＣＬＬ患者のみについて：好中球減少症は、国立癌研究所が主催するワーキンググループ（ＮＣＩ－ＷＧ）の定義（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）に基づいて等級付けされる。試験処置前の骨髄関与による１０００／ｍｍ^３未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）は、ＡＮＣに基づいてＤＬＴについて評価可能ではない
－ＣＬＬ患者のみについて：血小板減少症はＮＣＩ－ＷＧ定義に基づいて等級付けされる（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）；試験処置前の骨髄浸潤に起因する２０，０００／μＬ未満の血小板数は、血小板数に基づいてＤＬＴについて評価することができない。
－ＣＬＬ患者のみについて：貧血はＮＣＩ－ＷＧ定義に基づいて等級付けする（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）；赤血球（ＲＢＣ）輸血なしで１週間以内にグレード３に改善し、更にもう１週間以内にグレード２に改善するグレード４の貧血は、ＤＬＴではない。

【0517】

● 以下の例外を除いて、治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていないグレード３の血液学的有害事象：
－治療の予想される転帰であるグレード３のリンパ球減少症。
－治療の予想される転帰であるグレード３の白血球減少症。
－体温上昇を伴わず（≧３８．３℃（１０１°Ｆ）の単回の経口温度又は≧１時間持続した≧３８．０℃（１００．４°Ｆ）の経口温度として）、１週間以内にグレード２以下（又はベースライン値の８０％以上のいずれか低い方まで）に改善するグレード３の好中球減少症。
ＣＬＬ患者のみについて：好中球減少症は、慢性リンパ性白血病に関するＮＣＩ－ＷＧグレーディングスケール（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）に基づいて等級付けされる。試験処置前の骨髄の関与によるＡＮＣ＜１０００／ｍｍ^３は、ＡＮＣに基づくＤＬＴについて評価可能ではない。
－血小板輸血なしで１週間以内にグレード２以下（又はベースライン値の８０％以上のいずれか低い方まで）に改善し、治験責任医師が臨床的に有意と考える出血を伴わないグレード３の血小板減少症。
ＣＬＬ患者のみについて：血小板減少症はＮＣＩ－ＷＧ定義に基づいて等級付けされる（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）；試験処置前の骨髄浸潤に起因する２０，０００／μＬ未満の血小板数は、血小板数に基づいてＤＬＴについて評価することができない。
－ＣＬＬ患者のみについて：ＲＢＣ輸血なしで１週間以内にグレード２に改善するグレード３貧血（慢性リンパ性白血病に関するＮＣＩ－ＷＧグレーディングスケールに基づく）（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）。

【0518】

● 以下の例外を除いて、治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていないグレード３の非血液学的有害事象：
－前投薬の非存在下でのグレード３の悪心又は嘔吐、又は２４時間以内に経口制吐薬又はＩＶ制吐薬でグレード２以下に回復して管理することができる。完全な非経口栄養又は入院を必要とするグレード３の悪心又は嘔吐は除外されず、ＤＬＴとみなされるべきである。
－３日間以下続くグレード３の疲労。
－グレード２以下のＣＲＳ（表５）の状況で発生し、３日未満続くＣＲＳのグレード３（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ ４）の個々の徴候及び症候は、ＤＬＴとはみなされない。
－無症候性であり、治験責任医師によって臨床的に有意でないと考えられるグレード３の検査室異常。

【0519】

● 以下によって定義される肝機能異常：
－アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×正常値の上限（ＵＬＮ）及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮ。ＡＳＴ又はＡＬＴが全てＵＬＮの３倍であり、総ビリルビンが＞２×ＵＬＮであり、
個々の臨床検査値がグレード３を超え、３日未満続く場合、ＤＬＴとはみなされない。
－以下を除くグレード３のＡＳＴ又はＡＬＴ上昇：３日未満続くグレード３のＡＳＴ又はＡＬＴ上昇は、ＤＬＴとみなされない。

【0520】

用量漸増規則及び最大耐量の決定
Ａ、Ｂ、及びＥ群の用量漸増の具体的な規則を以下に詳述する。個々の群の用量漸増の開始は、治験依頼者の裁量による。各用量漸増決定の前に、関連する人口統計学、ＡＥ、実験室、用量投与、並びに利用可能なＰＫ及び薬力学データ（例えば、血清サイトカイン及びＴ細胞活性化のマーカー）をレビューする。

【0521】

患者がＤＬＴ評価のために評価可能であるかどうかの判定は、以下の規則に従って行われる。
● 試験処置を受け、ＤＬＴ評価ウィンドウを通じて試験を継続している患者は、ＤＬＴ評価可能であると考えられる。
● ＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価ウィンドウを完了する前に単剤のモスネツズマブ又はアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブによる処置を中止した患者は、用量漸増決定及びＭＴＤ決定のために評価不可能であると考えられ、その同じ用量レベルで追加の患者に置き換えられる。
● Ｂ群のみに登録された患者：非ＤＬＴ有害事象に対して予定されたＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、又はＣ１Ｄ１５用量の７日を超える用量遅延を有する患者は、ＤＬＴ評価不能であり得、置き換えられてもよい。７日以下の用量遅延を有する患者の場合、ＤＬＴウィンドウは、実際のＣ１Ｄ１５用量の７日後まで延長する。
● Ｅ群の患者についてのみ：登録患者が、サイクル２での併用処置の開始前にベースラインレベルまで完全には解消されない処置下で発現した毒性を経験した場合、その患者は用量漸増決定及びＭＴＤ決定のために評価不可能であると考えられ、その同じ用量レベル及びスケジュールで追加の患者に置き換えられる。
● ＤＬＴの評価を混乱させるＤＬＴ評価ウィンドウの間に支持療法を受ける患者（ＤＬＴ定義の一部として本明細書に記載される支持療法を含まない）を置き換えてもよい。

【0522】

リアルタイムの安全性データ及び利用可能な予備ＰＫデータのレビューに基づいて、用量漸増を適宜中止又は修正してもよい。

【0523】

ＲＰ２Ｄをより十分に知らせるために更なる安全性及び薬力学データを得るために、上記の用量漸増基準に基づいてＭＴＤを超えないことが示されており、抗腫瘍活性及び／又は薬力学的バイオマーカー調節の証拠がある用量レベルで追加の患者を登録してもよい。用量レベルあたり最大約３名の追加の患者が登録され得る。用量漸増決定の目的のために、これらの患者はＤＬＴ評価可能集団の一部として含まれない。

【0524】

Ｃ．選択基準
患者は次の試験登録基準を満たす：
● 年齢１８歳以上
● 試験の治験実施計画書を遵守できると治験責任医師が判断すること
● 米国東海岸癌臨床試験群のパフォーマンスステータス０又は１
● 少なくとも１２週間の平均余命
● 少なくとも１つの以前の全身処置計画の後に再発したか又はそれに応答しなかった、ＣＤ２０抗原を発現すると予想され、生存率を改善すると予想される利用可能な治療法（例えば、標準的な化学療法、自家幹細胞移植（ＳＣＴ）、ＣＡＲ－Ｔ）がない、以下の組織学的に記録された血液悪性腫瘍の１つの病歴：
－用量漸増：
● グレード１～３ｂのＦＬ；辺縁帯リンパ腫（脾臓、結節、及び結節外を含む）；形質転換された緩徐進行型ＮＨＬ；リヒター形質転換；ＤＬＢＣＬ；縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫；小リンパ球性リンパ腫；又はマントル細胞リンパ腫。
－用量拡大：
● ＤＬＢＣＬ／形質転換ＦＬコホート：患者は、少なくとも２つの以前の全身処置計画（アントラサイクリンを含む少なくとも１つの事前計画、及び抗ＣＤ２０指向性療法を含む少なくとも１つの事前計画を含む）の後に再発したか、又はそれに応答しなかった。試験に登録された形質転換ＦＬ患者の数は限定され得る。形質転換ＦＬは、ＤＬＢＣＬコホートへの登録に適格な診断であるが、形質転換ＦＬに対する標準治療に対して再発性又は難治性である。
● ＦＬコホート：グレード１、２、３ａ又は３ｂのＦＬ；患者は、少なくとも２つの先行する系統の全身療法後に再発したか又はそれに応答することができず、抗ＣＤ２０指向療法及びアルキル化剤による先行する処置を受けたことがある。ＦＬ拡大コホートの患者は、抗ＣＤ２０指向療法及びアルキル化剤の両方に対して難治性であり得る。
● ＭＣＬコホート：患者は、承認されたブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む少なくとも１つの以前の処置計画後に再発したか、又はそれに応答しなかった。臨床試験への参加中にＢＴＫ阻害剤が投与された場合、患者は治療用量レベルで処置を受けたことがある。
● リヒター形質転換コホート：患者は、少なくとも１つの以前の全身処置計画の後に再発したか、又はそれに応答しなかった。患者は、以前の処置計画（複数可）でアントラサイクリン及び抗ＣＤ２０指向療法を受けたことがある。
－ＣＬＬ：
● ＤＬＴの非存在下でＮＨＬ用量漸増コホートにおいて薬力学的バイオマーカー調節及び／又は抗腫瘍活性の証拠が観察された後、ＣＬＬ患者において、治験依頼者の裁量で別個の用量漸増を開始し得る。リヒター形質転換を伴うＣＬＬは、ＣＬＬ漸増コホートへの登録に適格な診断である。
● ＮＨＬ患者は、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による、リンパ節病変についてはその最大寸法が１．５ｃｍ超、又はリンパ節外病変についてはその最大寸法が１．０ｃｍ超）を有する。
● ＤＬＢＣＬ又は形質転換ＦＬを有する患者については、入手可能であれば、最初の病理組織診断のための病理報告が提供される。形質転換ＦＬを有する患者はまた、入手可能であれば、疾患形質転換時に病理報告を提供する。原発細胞、Ｂ細胞リンパ腫２及びＭＹＣ異常を評価する試験を含むがこれらに限定されない、最初の診断時に組織に対して行われた全ての試験の結果は、行われた場合に提供される。
● 以下のとおり腫瘍試料を提供することを約束する。
－二次元的に測定可能な複数の病変（１．５ｃｍ超）を有するＮＨＬ患者について
リンパ節病変の最大寸法、又はＣＴスキャン又はＭＲＩによるリンパ節外病変の最大寸法＞１．０ｃｍ）、治験責任医師による決定に従って安全にアクセス可能な部位からの生検を受けることに同意する。先行する抗癌療法の最後の用量と最初の用量のモスネツズマブとの間の任意の時点で得られた生検は許容され得る。
－ＣＬＬ患者の場合：骨髄生検及び吸引。
－生検処置を受けることができない患者は、試験登録に適格であり得る。そのような場合、保管腫瘍組織試料（パラフィンブロック又は少なくとも１５枚の未染色スライド）を利用可能にすべきである。
● 以前の抗癌療法からの有害事象がグレード１以下に解消した。
● ＣＬＬ患者のみ：＞５０００／μＬ血液の循環リンパ球数を有する。ＣＴスキャンによる測定可能な疾患は不要である。
● 実験値は以下の通りである。
－肝機能
ＡＳＴ及びＡＬＴ≦３×正常値上限（ＵＬＮ）
総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；ジルベール症候群の記録された病歴を有し、総ビリルビン上昇が間接ビリルビン上昇を伴う患者が適格である
－血液機能
初回投与前１４日以内に輸血なしで血小板数≧７５，０００／ｍｍ^３
ＡＮＣ≧１０００／ｍｍ^３
モスネツズマブの初回投与前２１日以内に輸血なしで総ヘモグロビン≧１０ｇ／ｄＬ。
ＮＨＬ／ＣＬＬの広範な骨髄浸潤及び／又は疾患関連血球減少症（例えば、免疫性血小板減少症）のために血液学的機能の基準を満たさない患者を試験に登録してもよい。
－コッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ）法又は他の施設標準法（例えば、核医学腎スキャンに基づく）による血清クレアチニン≦ＵＬＮ又は推定クレアチニンＣＬ≧６０ｍＬ／分。
● 最初のモスネツズマブ投与前６ヶ月以内にアレムツズマブ、フルダラビン、クラドリビン、又はペントスタチンで処置された患者は、メディカルモニターが確認した後にのみ登録され得る。

【0525】

Ｄ．除外基準
● 以下の基準のいずれかを満たす患者は試験から除外される：
● 治験実施計画書に定められた入院及び活動の制限を遵守することができない
● 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくはモスネツズマブの最後の投与後３ヶ月以内、及びトシリズマブの最後の投与後３ヶ月以内に妊娠することを意図している（該当する場合）
－閉経後（治療非誘発性無月経の１２ヶ月以下）又は外科的に無菌でない（卵巣及び／又は子宮の除去）女性は、試験薬物の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
最初の試験処置を受ける前の１４日間に血清妊娠検査が行われなかった場合、尿妊娠検査の陰性結果（試験処置の前の７日間に行われた）が利用可能でなければならない。
● 最初のモスネツズマブ投与前４週間以内の任意のモノクローナル抗体、放射性免疫コンジュゲート又は抗体－薬物コンジュゲートの事前使用
● 作用機序がＴ細胞を伴う全身免疫療法剤（サイトカイン療法並びに抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ １治療抗体が含まれるが、これらに限定されない）による初回のモスネツズマブ投与前の薬物の１２週間以内又は５半減期のいずれか短い方の期間内での先行する処置
● 以前の免疫治療剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤療法）に関連する処置下で発現した免疫関連有害事象は以下の通りである：
－補充療法で管理されたグレード３の内分泌不全症を除いて、グレード３以上の有害事象
－処置中止後にベースラインまで解消しなかったグレード１～２の有害事象
－ＣＡＲ－Ｔ細胞療法等の特定の先行する処置については、以前の免疫関連グレード３以上の有害事象（例えば、ＣＲＳ）を有する患者は、メディカルモニターとの議論及び確認後に登録され得る。
● 最初のモスネツズマブ投与前の薬物の４週間又は５半減期のいずれか短い方の期間内での任意の化学療法剤による処置、又は任意の他の抗癌剤（治験薬又はその他）による処置
● 最初のモスネツズマブ投与前２週間以内の放射線療法による処置。
● 患者が最初のモスネツズマブ投与前４週間以内に放射線療法を受けている場合、患者は放射線照射野の外側に少なくとも１つの測定可能な病変を有していなければならない。以前に放射線照射されたがその後進行した１つの測定可能な病変のみを有する患者が適格である。
● 最初のモスネツズマブ投与前１００日以内の自己ＳＣＴ
● 最初のモスネツズマブ投与前３０日以内のＣＡＲ－Ｔ療法による事前処置
● Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ又はＲ／Ｒ形質転換ＦＬを有する患者における自己ＳＣＴの現在の適格性
● 先行する同種異系ＳＣＴ
● 先行する固形臓器移植
● 心筋炎、間質性肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴。
－自己免疫疾患の遠隔病歴又は十分に制御された自己免疫疾患を有する患者は、メディカルモニターとの議論及び確認後に登録する資格があり得る。インスリン計画を受けている制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。
－安定用量の甲状腺補充ホルモンで自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、この試験に適格であり得る。
－疾患関連免疫性血小板減少性紫斑病又は自己免疫性溶血性貧血の病歴を有する患者は、この試験に適格であり得る。
－湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件の全てが満たされるならば、試験に適格である：
発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない
疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない
● マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）／血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の病歴を有する患者
● 確認された進行性多巣性白質脳症の病歴を有する患者
● モノクローナル抗体療法（又は組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応又はアナフィラキシー反応の病歴
● プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る他の悪性腫瘍の病歴
－治癒的に処置された皮膚の基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は子宮頸部の上皮内癌の病歴を有する患者は許容される。
－治癒目的で処置された悪性腫瘍を有する患者はまた、最初のモスネツズマブ投与前に悪性腫瘍が２年間以上処置なしに寛解状態であった場合にも許容される。
● ＣＮＳリンパ腫の現在又は過去の病歴
● ＣＮＳ疾患、例えば脳卒中、てんかん、ＣＮＳ血管炎、又は神経変性疾患の現在又は過去の病歴
－過去２年間に脳卒中又は一過性虚血発作を経験しておらず、治験責任医師によって判断されるような残存神経障害を有さない脳卒中の病歴を有する患者は、許容される。
－抗てんかん薬を何も受けていないが、過去２年間発作を起こしていないてんかんの病歴を有する患者は、拡大コホートにおいてのみ許可される。
● 有意な心血管疾患、例えばニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶ心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定狭心症）
● 有意な活動性肺疾患（例えば、気管支痙攣及び／又は閉塞性肺疾患）
● 試験登録時の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、又は他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、又は最初のモスネツズマブ投与前４週間以内にＩＶ抗生物質による処置又は入院（一連の抗生物質の完了に関連する）を必要とする感染症の任意の主要なエピソード
● 既知又は疑われる慢性活動性エプスタインバーウイルス感染
● 初回のモスネツズマブ投与前４週間以内の最近の大手術
－治験実施計画書に規定された手順（例えば、腫瘍生検及び骨髄生検）が許可されている。
● 急性又は慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染についての陽性血清学的又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験結果
－ＨＢＶ感染状態が血清検査結果（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｂｖ／ｐｄｆｓ／ｓｅｒｏｌｏｇｉｃｃｈａｒｔｖ８．ｐｄｆ）によって判定できない患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによるＨＢＶについて陰性でなければならない。
急性又は慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染
－ＨＣＶ抗体が陽性である患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
● ＨＩＶ感染症の陽性血清検査結果
● 試験中にこのような生弱毒化ワクチンが必要となるであろう試験処置又は予測の最初の用量の４週間前以内の生弱毒化ワクチンの投与
－患者は、試験処置を受けている間、又はＢ細胞が正常範囲まで回復するまで最後の投与後に、生弱毒化ワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））を受けてはならない。死滅ワクチン又はトキソイドは、十分な免疫の発達を可能にするために、試験処置の最初の用量の少なくとも４週間前に投与されるべきである。
－不活化インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズン中にのみ行うべきである。
－治験責任医師は、この試験のために考慮されている潜在的な試験患者のワクチン接種状況を検討し、試験前に感染症を予防することを意図した任意の他の非生ワクチンによる成人ワクチン接種のための米国疾病管理予防センターのガイドラインに従うべきである。

【0526】

製剤
モスネツズマブ
体重に依存しない一定の投薬が、モスネツズマブに対して使用される。各患者のモスネツズマブの用量は、プロトコルに詳述されている用量レベルの割り当てに依存する。

【0527】

モスネツズマブは、適用可能な場合、標準的な医療用シリンジ及びシリンジポンプを使用したＩＶ注入又はＩＶバッグのいずれかによって患者に投与される。相溶性試験は、モスネツズマブが拡張セット及びポリプロピレンシリンジにおいて安定であることを示している。ＩＶ投与される場合、製剤は、用量によって決定される最終的なモスネツズマブ体積を有するＩＶ注入セット又はＩＶバッグを介してシリンジポンプによって送達される。

【0528】

モスネツズマブは、医療上の緊急事態に対応し管理するための訓練された救命救急要員及び設備に直ちにアクセスできる状況で投与される。

【0529】

モスネツズマブは、十分に水分補給された患者に投与される。デキサメタゾン２０ｍｇのＩＶ又はメチルプレドニゾロン８０ｍｇのＩＶからなるコルチコステロイド前投薬を、各モスネツズマブ用量の投与の１時間前に投与する。コルチコステロイド前投薬のこの投与は、治験責任医師の評価に基づいて、Ｂ群の患者についてはサイクル３以降、又はＥ群の患者についてはサイクル４以降に任意であり得る。しかしながら、患者がＣＲＳを経験する場合、
ステロイドによる前投薬は、追加のＣＲＳ事象が観察されなくなるまで、その後の投与のために投与される。さらに、経口アセトアミノフェン又はパラセタモール（例えば、５００～１０００ｍｇ）及び／又は５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミンによる前投薬は、
モスネツズマブの投与の前に、標準的な施設内診療に従って、投与され得る。コルチコステロイド前投薬の必要性を変更する決定は、ＩＭＣの推奨に基づいて行われる。

【0530】

ＣＲＳの推奨される管理を表７に詳述する。

【表7】

【0531】

Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４によるＣＲＳグレーディング。

【0532】

トシリズマブは８ｍｇ／ｋｇ ＩＶの用量で投与されるべきである（３０ｋｇ以上の体重の参加者のみについて８ｍｇ／ｋｇ；３０ｋｇ未満の体重の参加者については１２ｍｇ／ｋｇ；注入あたり８００ｍｇを超える用量は推奨されない）；必要に応じて８時間ごとに繰り返す（最大４回まで）。

【0533】

抗真菌予防は、ＣＲＳの処置のためにステロイドを受けている患者において強く考慮されるべきである。

【0534】

例えば、メチルプレドニゾロンＩＶ１０００ｍｇ／日を３日間、続いて２５０ｍｇで１２時間ごとに２日間、１２５ｍｇで１３時間ごとに２日間、及び６０ｍｇで１２時間ごとに２日間急速に漸減する。

【0535】

グレード３のＣＲＳが、サイクル１の１日目又はサイクル１日目８日目のモスネツズマブ投与後のステップアップ投与コホートで発生する場合、次のモスネツズマブ用量をメディカルモニターと議論すべきであり、用量減少を考慮すべきである。例外は、個々のリスク－ベネフィット評価に基づいて同じステップアップ用量を繰り返すと見なされ得る。

【0536】

モスネツズマブの再開は、利益を得ており、有害事象から完全に回復した患者において考慮され得る。治験責任医師（又は適切な代理人）及びメディカルモニターの両方によって承認が文書化された後にのみ、患者にモスネツズマブを再チャレンジすることができる。以下の全ての基準を満たさない限り、更なる処置は考慮されない：
● 治験責任医師／処置医師による個別のリスク－ベネフィット評価は、継続的な処置を支持する；
● 患者は以前の毒性から回復しており、その後の用量を受けるのに十分な臓器機能／予備能を有する；
● 患者は、継続的な処置に関連するリスクについて十分に同意されており、その後の用量を受けることを決定する；
● 患者の上記のリスク－ベネフィット評価及び評価は、治験依頼者と検討される；
● その後の用量は、用量減少、５０％以下の遅い注入速度、強制入院、及び前投薬の強化を含む予防措置で十分に計画されている。

【0537】

ＩＶモスネツズマブ投与の場合、最初に、モスネツズマブを４時間±１５分かけて注入する。注入に関連する症候を経験している患者については、注入を減速又は中断してもよい。各モスネツズマブ用量の後、発熱、悪寒、悪寒、悪寒、低血圧、吐き気、又はＣＲＳの他の徴候及び症候について、患者を少なくとも９０分間観察する。注入関連有害事象がない場合、サイクル２以降のモスネツズマブの注入時間は、２時間±１５分に短縮され得る。患者内用量漸増を受ける患者は、最低４時間かけて最初の高用量のモスネツズマブの注入を受けるべきである。以下の表８は、注入部位反応を取り扱うための管理ガイドラインを示す。

【表8】

【0538】

アテゾリズマブ及びトシリズマブ
この試験におけるアテゾリズマブの用量レベルは、サイクル２の１日目及びその後の各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入によって投与される１２００ｍｇである。

【0539】

トシリズマブは、標準的な慣行に従って製剤化され、調製され、取り扱われる。

【0540】

アテゾリズマブの投与量、投与、及びコンプライアンスと組み合わせたモスネツズマブ
モスネツズマブをアテゾリズマブと組み合わせて投与する場合、モスネツズマブは上記のように投与すべきである。アテゾリズマブ注入は、モスネツズマブ注入の完了の少なくとも１時間後に開始すべきである。この試験におけるアテゾリズマブの用量レベルは、サイクル２の１日目及びその後の各２１日間（Ｑ３Ｗ）の１日目にＩＶ注入によって投与される１２００ｍｇである。

【0541】

最初に、サイクル２でアテゾリズマブと組み合わせて投与する場合、モスネツズマブを４時間±１５分かけて注入する。サイクル３から開始して、注入関連有害事象がない場合、モスネツズマブの注入時間を２時間±１５分に短縮してもよい。

【0542】

アテゾリズマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできるモニターされた設定で行われる。アテゾリズマブ注入は、表９に概説される指示に従って投与される。

【表9】

【0543】

特定の有害事象の管理のためのガイドラインを以下に提供する。処置の中断又は中止のためのガイドラインを以下に提供する。アテゾリズマブの用量変更は許可されない。

【0544】

Ｅ．併用療法
併用療法には、スクリーニングの７日前から試験完了／中止来院までに患者が使用した任意の薬物（例えば、処方薬、市販薬、ハーブ又はホメオパシー薬、栄養補助食品）が含まれる。

【0545】

経口避妊薬、ホルモン補充療法又は他の維持療法を使用する患者は、使用を継続すべきである。

【0546】

エリスロポエチン、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（サルグラモスチム）又はトロンボポエチン（オプレルベキン、エルトロンボパグ）等の造血成長因子の併用は、ＤＬＴの非存在下でのスクリーニング期間の開始からＤＬＴ評価期間の終了までの間に用量を開始又は増加させるべきではない。ＤＬＴ評価期間が完了した後、又はＤＬＴが実証された後、
添付文書、施設内診療及び／又は公表されたガイドラインに記載された指示に従って、造血成長因子の開始又は用量及びスケジュールの変更が許可される。

【0547】

Ｇ－ＣＳＦ（フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）の予防的及び治療的使用は、添付文書、施設内診療、及び／又は公開されたガイドライン（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）に提供された説明書に従って許可される。医学的に禁忌でない限り、絶対好中球数（ＡＮＣ）が５００／ｍｍ^３未満である場合、増殖因子の支援を開始すべきである；増殖因子が禁忌である場合、これをメディカルモニターと議論すべきである。

【0548】

ウイルス感染症、真菌感染症、細菌感染症又はニューモシスチス感染症に対する抗感染予防が許可され、施設の慣例に従って開始されるべきである。

【0549】

モスネツズマブ注入に関連する症候を経験する患者は、本明細書に記載されるように対症的に処置され得る。公表された推奨及び／又は施設内診療による重度のＣＲＳ又はＨＬＨの処置が許可される。

【0550】

予想されるモスネツズマブの薬理学を考慮すると、サイトカインの一過性放出はＣＹＰ ４５０酵素を抑制し、薬物－薬物相互作用を引き起こし得る。非臨床モデルに基づいて、サイトカインレベルは、最初のサイクルの最初の２４時間の間に最も高くなる可能性が高い。その後のサイクルの間、ＣＤ ２０＋細胞の数が減少するにつれて、サイトカインレベルが実質的に低下することが予想される。薬物－薬物相互作用のリスクが最も高い患者は、ＣＹＰ ４５０基質であり、狭い治療指数を有する併用薬を投与されている患者であり得る（表１０）。そのような併用薬は、毒性についてモニターされ、それに応じて用量が調整されるべきである。

【表10】

【0551】

感受性ＣＹＰ基質とは、既知のＣＹＰ阻害剤と同時投与した場合に血漿ＡＵＣ値が５倍以上増加することが示されている薬物を指す。

【0552】

治療範囲が狭いＣＹＰ基質とは、ＣＹＰ阻害剤の併用による曝露レベルのわずかな増加が重大な安全性の懸念（例えば、トルサード・ド・ド・ポアンツ（Ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ））をもたらし得ることを曝露－応答関係が示す薬物を指す。

【0553】

これらの基質のＡＵＣは、ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤では５倍以上増加しなかったが、現在までに評価された利用可能な阻害剤で研究された最も感受性の高い基質である。

【0554】

レパグリニドはＯＡＴＰ１Ｂ１の基質でもあり、治験薬によるＯＡＴＰ１Ｂ１の阻害が除外されている場合にのみＣＹＰ２Ｃ８基質として適している。

【0555】

多数のＣＹＰ３Ａ基質（例えば、ダルナビル、マラビロク）もＰ－ｇｐの基質であるので、観察された曝露の増加は、ＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐの両方の阻害に起因し得る。

【0556】

肝臓のＣＹＰ４５０酵素は、ＩＬ－６等のサイトカインを含む感染及び炎症刺激によってダウンレギュレートされる。トシリズマブで処置された関節リウマチ患者におけるＩＬ－６シグナル伝達の阻害は、トシリズマブで処置されていない患者よりも高いレベルまでＣＹＰ ４５０活性を回復させ、ＣＹＰ４５０基質である薬物の代謝の増加をもたらし得る。インビトロ試験は、トシリズマブが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４を含む複数のＣＹＰ酵素の発現に影響を及ぼす可能性を有することを示した。ＣＹＰ２Ｃ８に対するトシリズマブの効果又は
トランスポーターは知られていない。オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝される）及びシンバスタチン（ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される）を用いたインビボ研究は、それぞれ、トシリズマブの単一用量後１週間で曝露量の最大２８％及び５７％の減少を示した。

【0557】

ＣＹＰ酵素に対するトシリズマブの効果は、用量が個別に調整される場合、狭い治療指数を有するＣＹＰ４５０基質に臨床的に関連し得る（表１０）：
これらのタイプの医薬品で処置されている患者におけるトシリズマブの開始又は中止時に、効果（例えば、ワルファリン）又は薬物濃度（例えば、シクロスポリン又はテオフィリン）の治療モニタリングを実施し、医薬品の個々の用量を必要に応じて調整すべきである。

【0558】

処方者は、トシリズマブがＣＹＰ３Ａ４基質薬物と同時投与される場合、有効性の低下が望ましくないときは注意を払うべきである（例えば、経口避妊薬、ロバスタチン、アトルバスタチン）。

【0559】

ＣＹＰ４５０酵素活性に対するトシリズマブの効果は、治療停止後数週間持続し得る。

【0560】

Ｆ．ＣＲＳのための修正された等級スケールを使用する理由
この試験では、モスネツズマブ処置から生じるＣＲＳの有害事象の等級付け及び処置は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４の公開されている基準に基づいており、表５に記載されている。用量漸増決定のために、ＣＲＳに関連するＤＬＴを、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０に従って個々の徴候及び症候、並びに実験データに基づいて定義する。

【0561】

ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０ ＣＲＳグレーディングスケールは、モノクローナル抗体（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）による処置後のＣＲＳの特徴付けに基づいた。モスネツズマブ等の二重特異性及びＣＡＲを発現する操作されたＴ細胞等の養子細胞療法を含むＴ細胞指向療法は、従来のモノクローナル抗体に関連するものとは異なるＴ細胞活性化からのサイトカイン放出の薬力学的プロファイルをもたらす。その結果、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０によって定義されるＣＲＳの臨床的特徴は、Ｔ細胞指向療法後のものには適用できない可能性がある。

【0562】

Ｔ指向性治療のためのＣＲＳの評価を特に対象とするいくつかの代替的な格付け尺度が提案され、公開されている（Ｄａｖｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，６：２２４ｒａ２５，２０１４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，７：３０３ｒａ１３９，２０１５）。Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の等級付けシステムは、ＣＤ１９指向ＣＡＲ－Ｔ細胞及びブリナツモマブによる処置から生じるＣＲＳに基づく。これはＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０の改変であり、ＣＲＳの状況で起こり得る肝臓トランスアミナーゼの一過性上昇の説明を含む更なる診断の詳細を提供する。診断基準に加えて、コルチコステロイド及び／又は抗サイトカイン療法による早期介入を含む、ＣＲＳの重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨が提供され、実施例８Ｃで参照される。したがって、ＣＲＳ格付け尺度を組み込むことにより、公開され広く採用されている報告ガイドラインと管理ガイドラインとの間の整合が可能になる。

【0563】

Ｇ．評価基準
安全性評価基準
モスネツズマブの安全性及び忍容性を、以下の主要な安全性評価基準を使用して評価する。

【0564】

● モスネツズマブを単剤ＩＶ又はＳＣとして投与した場合のＤＬＴの発生率及び性質。
● モスネツズマブをアテゾリズマブと組み合わせて投与した場合のＤＬＴの発生率及び性質。

【0565】

安全性及び忍容性は、以下の二次安全性を使用して更に評価される。

【0566】

評価基準：
● 有害事象（ＡＥ）の発生率、性質及び重症度。
● モスネツズマブ及びアテゾリズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率、並びに臨床転帰とのそれらの関係。
● バイタルサイン及び臨床検査値の変化。

【0567】

薬物動態評価基準
以下のＰＫパラメータは、血清濃度－時間プロファイルから導出される。

【0568】

必要に応じてデータが許す場合、投与後のモスネツズマブ：
● 総曝露量（濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］）
● 最大血清濃度（Ｃｍａｘ）
● 最低血清濃度（Ｃｍｉｎ）
● クリアランス（ＣＬ）
● 定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）。

【0569】

アテゾリズマブ及びトシリズマブについての血清トラフ及び最大濃度は、適用可能な場合、必要に応じて、及びデータが許す場合に要約される。区画法、非区画法、及び／又は集団法が考慮され得る。蓄積比、ｔ１／２、及び線量比例性等の他のパラメータも計算してもよい。

【0570】

活性評価基準
この試験の活性評価基準は以下の通りである。

【0571】

● ＮＨＬ（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６ ２００７）及びＣＬＬ（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１：５４４６－５４５６，２００８）の標準的基準を使用して治験責任医師が評価した、部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）と定義される、治験責任医師が評価した客観的奏効。
● 治験責任医師によって評価された客観的奏効期間（治験責任医師によって評価された疾患の進行又は再発の時点までの、記録された客観的奏効の最初の発生、又はいずれかの原因による死亡のいずれか最初に発生するものとして定義される）。
● 治験責任医師によって評価されたＰＦＳ、治験責任医師によって評価された最初の試験処置から疾患進行の最初の発生までの時間、又はいずれかの原因による死亡、いずれか最初に発生する時間として定義される。

【0572】

Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ並びに形質転換ＦＬ拡大コホート及びＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートにおける追加の活性評価基準は、以下の通りである。
● 独立したレビュー施設（ＩＲＦ）による客観的応答、ＮＨＬの標準的基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６ ２００７）を使用してＩＲＦによって評価される、ＰＲ又はＣＲとして定義される。
● ＩＲＦによって評価される客観的応答の持続時間、ＩＲＦによって評価される疾患進行若しくは再発の時点、又はいずれかの原因による死亡のいずれか最初に生じるものまでの、実証された客観的応答の最初の発生として定義される。
● ＩＲＦによって評価されるＣＲのＩＲＦ評価期間、疾患進行若しくは再発の時点、又はいずれかの原因による死亡のいずれか最初に生じる時点までの、実証されたＣＲの最初の発生として定義される。
● 治験責任医師によって評価されたＣＲの持続時間、治験責任医師によって評価された疾患進行若しくは再発の時点、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか最初に起こるものまでの、記録されたＣＲの最初の発生として定義される。
● ＩＲＦによって評価されたＰＦＳ、ＩＲＦによって評価された最初の試験処置から疾患進行の最初の発生までの時間、又はいずれかの原因による死亡、いずれか最初に発生する時間として定義される。
● ＯＳ：最初の試験処置から任意の原因による死亡日までの時間として定義される。

【0573】

患者報告の評価基準
患者報告転帰（ＰＲＯ）を評価するためにＮＨＬ拡大コホートで使用される健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）及び健康状態の測定値は以下の通りである：
● 要約統計及び欧州癌治療研究機構生活の質アンケートコア３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）に基づくＨＲＱｏＬのベースラインからの変化。
● 癌治療－リンパ腫の機能的評価（ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ）サブスケールに基づく疾患関連症候の要約的統計及びベースラインからの変化。
● 試験への患者の参加中のＥＱ－５Ｄ－５Ｌデータの記述的結果。

【0574】

実施例３．試験設計
Ａ群：サイクル１非分画単剤モスネツズマブ漸増（ＩＶ注入）
ＧＯ２９７８１試験の用量漸増Ａ群に登録した患者は、各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入によってモスネツズマブを受ける。モスネツズマブの投与は、各サイクルの１日目に行われるべきであるが、計画日（すなわち、投与間の最低１９日間）から最大±２日まで、ロジスティック／スケジューリングの理由で与えられ得る。

【0575】

Ａ群のモスネツズマブの開始用量は、ＭＡＢＥＬに基づいて５０μｇである。用量漸増は、ＤＬＴ評価ウィンドウ中の臨床所見に依存する。

【0576】

Ａ群の用量漸増は、およそ１２．８ｍｇ以下の用量レベルに達するか、又はＤＬＴが６名以上の患者の１７％以上で観察された用量レベルに達するか、どちらか低い方に達するまで継続する。

【0577】

累積安全性データに基づいて、サイトカイン主導の毒性を緩和するためにサイクル１のステップアップ投与の評価を優先するために、用量漸増Ａ群への登録は停止している。

【0578】

単剤のモスネツズマブで処置されたその後の患者は用量漸増Ｂ群に登録される。

【0579】

Ｂ群：サイクル１ステップアップ単剤のモスネツズマブ漸増、（ＩＶ注入）
ＧＯ２９７８１試験の用量漸増Ｂ群に登録された患者は、サイクル１の１日目、８日目及び１５日目にＩＶ注入によってモスネツズマブを受ける。サイクル２以降では、各２１日間サイクルの１日目にモスネツズマブを投与し、サイクル２の１日目はサイクル１の７日後、１５日目の投与である。モスネツズマブは、サイクル２の予定日（すなわち、サイクル１の１５日目の投与後最低６日間）から最大±１日、及びサイクル３の予定日から±２日、ロジスティック／スケジューリングの理由から（すなわち、投与間の最低１９日間）の後に投与され得る。

【0580】

累積開始Ｂ群サイクル１用量は、最高クリアＡ群サイクル１用量レベルより５０％大きい。開始サイクル１の１日目、８日目、及び１５日目の用量レベルは、Ａ群用量漸増で評価された最高クリアサイクル１用量に基づいており、これは表１１に明記されており、
最高クリアＡ群サイクル１用量に対応するサイクル１の１５日目の用量で開始する。サイクル１、１５日目の用量は、後続のサイクル（サイクル２以降）の１日目に投与される用量レベルである。

【0581】

Ｂ群における用量漸増は、標準的な３＋３設計を使用する。Ｂ群の用量漸増進行の例を図５に示す。図に列挙された用量は、例示のみを目的としている。サイクル１の開始用量レベル及びその後のサイクル１の１日目、８日目及び１５日目に投与されるモスネツズマブの用量の調整は、以下に記載される規則に従って行われる（図６Ａ及び６Ｂ、並びに表１２及び１３も参照）。リアルタイムの安全性データ及び予備ＰＫデータのレビューに基づいて、用量漸増を適宜中止又は修正してもよい。用量漸増及び拡大におけるデータ全体のレビューに基づいて、先行する用量レベルの１００％までの用量漸増増分がＩＭＣによって推奨され得る。

【表11】

【0582】

サイクル１、１日目の用量を決定するための基準を本明細書に提供する。サイクル１、１５日目の用量レベルは、サイクル２の１日目以降に投与される用量レベルである。

【表12】

【0583】

用量調整はコホートごとに行う。

【0584】

モスネツズマブの潜在的なリスクに関連する有害事象、例えばＣＲＳ、ＨＬＨ、肝臓酵素（例えば、ＣＲＳ又はＨＬＨと一致する徴候又は症候と同時に起こり、７２時間以内に解消せず、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンの上昇）の上昇、神経毒性、ＴＬＳ、好中球減少症の悪化及び／又は血小板減少症。

【0585】

Ｃ１Ｄ１用量は、Ａ群漸増からの情報に基づいて固定され得る。

【0586】

Ｃ１Ｄ１用量は、Ａ群の漸増からの情報に基づいて、又はＢ群の漸増で評価されたコホートにおいてＣ１Ｄ１とＣ１Ｄ７との間で観察された安全性、ＰＫ、及び薬力学データの全体に基づいて固定され得る。

【0587】

この規則の唯一の例外は、Ｃ１Ｄ１用量の初期漸増であり、累積サイクル１用量増加が≦１００％であるならば、開始用量の０．４ｍｇから用量の１．０ｍｇに漸増してもよく、後続のＣ１Ｄ１用量漸増は、先行するＣ１Ｄ１用量レベルに対して１００％を超えない場合がある。

【0588】

この規則の唯一の例外は、Ｃ１Ｄ１用量の漸増であり、累積サイクル１用量増加が≦５０％であるならば、開始用量の０．４ｍｇから用量の１．０ｍｇに漸増してもよく、後続のＣ１Ｄ１用量漸増は、先行するＣ１Ｄ１用量レベルに対して５０％を超えない場合がある。

【0589】

ＤＬＴ評価可能患者は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、及びＣ１Ｄ１５の用量を受ける患者である。Ｃ１投与を完了する前に試験処置を中止する患者は、ＤＬＴについて評価することができない。

【0590】

用量漸増及び拡大におけるデータ全体のレビューに基づいて、先行する用量レベルの１００％までの用量漸増増分がＩＭＣによって推奨され得る。

【0591】

シナリオは図６Ｂに記載されている。ＡＥ＝有害事象；Ｃ＝サイクル；Ｄ＝日。用量調整はコホートごとに行う。図は、６名の患者の用量漸増コホートにおける２つのＤＬＴのタイミングを示す。

【0592】

ＤＬＴ評価可能患者は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１５の用量を受けるか、又はＤＬＴを発症する患者である。ＤＬＴなしでＣ１投与を完了する前に試験処置を中止する患者は、ＤＬＴについて評価することができない。患者がＤＬＴを発症し、Ｃ１投与を完了する前に試験処置を中止し、Ｃ１Ｄ１とＣ１Ｄ８の組み合わせＭＴＤを超えなかった場合、累積Ｃ１ＭＴＤの評価を可能にするために追加の患者を登録してもよい。

【0593】

事後確率アプローチ（Ｔｈａｌｌ ａｎｄ Ｓｉｍｏｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，５０（２）：３３７－３４９，１９９４）による。例えば、ＤＬＴが２／４、２／５、２／６、３／７、３／８、３／９、３／１０、４／１１、４／１２、４／１３、４／１４、又は５／１５の患者で観察された場合、真のＤＬＴ率が２０％以上である可能性は８０％以上である。

【0594】

用量漸増及び拡大におけるデータ全体のレビューに基づいて、先行する用量レベルの１００％までの用量漸増増分がＩＭＣによって推奨され得る。用量漸増のためのガイドラインを以下の表１３に概説する。

【表13】

【0595】

サイクル１用量漸増は、３＋３用量漸増設計に基づいて以下の規則に従って行われ、図６Ａ及び６Ｂ並びに表１２及び１３に要約されている。
● 最初の２名の登録患者がプロトコル定義のＤＬＴを経験し、その場合コホートへの登録が終了しない限り、最低３名の患者が各コホートに最初に登録される。
● ＤＬＴ評価ウィンドウ中に以下の条件が満たされる場合、直前の累積サイクル１用量にわたって累積サイクル１用量増加≦１００％で用量漸増を進めてもよい。
－治験責任医師が明らかに別のＤＬＴに起因すると考えていないＤＬＴはない
特定可能な原因がいずれの患者においても観察される；
－その既知の作用機序（例えば、ＣＲＳ、ＨＬＨ、肝臓酵素（例えば、ＣＲＳ又はＨＬＨと一致する徴候又は症候と同時に起こり、７２時間以内に解消せず、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンの上昇）の上昇、神経毒性、ＴＬＳ、好中球減少症の悪化及び／又は血小板減少症）に基づくモスネツズマブに起因する潜在的なリスクを構成する、グレード２以上の有害事象が、少なくとも３名の患者の３４％以下で観察される。
● 個々のサイクル１の１日目、サイクル１の８日目、及びサイクル１の１５日目の用量のそれぞれは、累積サイクル用量の増分が１００％以下のままであるという条件で、先行する対応する用量レベルにわたって用量の増分≦１００％だけ漸増させてもよい。
－この規則の唯一の例外は、サイクル１の１日目の用量の初期漸増であり、累積サイクル１の用量増加が≦１００％である場合、開始用量０．４ｍｇ（表１１）から用量１．０ｍｇに漸増してもよく、後続のサイクル１の１日目の用量漸増は、先行するサイクル１の１日目の用量レベルに対して１００％を超えない場合がある。
－サイクル１の１日目の用量は、サイクル１の１日目のＡ群の用量漸増安全性データから以下の基準を満たす用量に固定してもよい。
サイクル１の１日目の用量は、いずれの患者においてもＤＬＴ評価ウィンドウ（サイクル１の１日目～２１日目）内にＤＬＴを有さなかったＡ群における最高用量以下である。
サイクル１の１日目の用量は、既知の作用機序に基づいて、モスネツズマブに起因する潜在的リスクを構成するグレード２以上のＡＥを少なくとも３名の患者の３４％以下が経験したＡ群における最高用量以下である（例えば、ＣＲＳ、ＨＬＨ、肝臓酵素（例えば、ＣＲＳ又はＨＬＨと一致する徴候又は症候と同時に起こり、７２時間以内に解消せず、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンの上昇）の上昇、神経毒性、ＴＬＳ、好中球減少症の悪化及び／又は血小板減少症）。
－サイクル１の８日目及びサイクル１の１５日目の用量の漸増は、必要に応じて継続してもよい。
● その作用機序に基づいてモスネツズマブに起因する潜在的リスクを構成するグレード２以上の有害事象（例えば、ＣＲＳ、ＨＬＨ、肝臓酵素（例えば、ＣＲＳ又はＨＬＨと一致する徴候又は症候と同時に起こり、７２時間以内に解消せず、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンの上昇）の上昇、神経毒性、ＴＬＳ、好中球減少症の悪化及び／又は血小板減少症）が少なくとも３名の患者の３４％以上で観察される場合：
－連続するコホート間の間隔累積サイクル１の増加は、先行する累積サイクル１用量レベルの５０％以下になる。
－連続コホート間の個々のサイクル１の１日目、サイクル１の８日目、及びサイクル１の１５日目の用量レベルの間隔の増加は、先行する対応する用量レベルの５０％以下になる。
この規則の唯一の例外は、サイクル１の１日目の用量の最初の漸増であり、サイクル１の１日目とサイクル１の７日目との間に上述のグレード≧２ＡＥの１つのみが発生し、サイクル１の累積用量増加が≦５０％である場合には、開始用量の０．４ｍｇ（表１１）から用量の１．０ｍｇに漸増してもよい。
その後のサイクル１の１日目の用量漸増は、先行するサイクル１の１日目の用量レベルに対して５０％を超えてはならない。
－サイクル１の１日目とサイクル１の７日目との間に有害事象が観察され、サイクル１の１日目の用量が以前に決定されなかった場合、その後のコホートでは、サイクル１の１日目の用量は、サイクル１の１日目とサイクル１の７日目との間にそのような定義された有害事象が観察されなかった、以前に試験されたサイクル１の１日目の用量レベルで固定され得る。第１サイクルの８日目及び第１サイクルの１５日目の用量の漸増は、必要に応じて継続し得る。
● 最初の３名のＤＬＴ評価可能患者のうちの１名がＤＬＴを経験した場合、コホートは６名の患者に拡大される。全ての患者は、用量漸増決定の前にＤＬＴについて評価される。
－ＤＬＴが所与のコホートの患者の１７％未満で観察される場合（例えば、ＤＬＴ評価可能な６名の患者のうち１名で観察されたＤＬＴ）、次のコホートの登録を図６Ａ及び表１２に記載の用量漸増規則に従って進めてもよい。
－所与のコホートの患者の１７％以上でＤＬＴが観察される場合、図６ Ｂ及び表１３に記載の用量漸増規則が適用される。
● 累積ＭＴＤは、サイクル１、１５日目とサイクル１、２１日目との間の期間中に最小６名の患者の１７％未満においてＤＬＴをもたらす最高累積サイクル１用量レベルとして定義される（図６Ｂに詳述されているウィンドウＣ）。
－累積サイクル１用量がＭＴＤを超えることが見出された場合、６名の患者がその用量で既に評価されていない限り、それをＭＴＤとして評価するために、先行する試験された累積サイクル１用量でＤＬＴについて追加の３名の患者が評価される。
－ＭＴＤを超える累積サイクル１用量レベルが、先行する試験された累積サイクル１用量よりも２５％以上高い場合、少なくとも６名の患者の追加用量コホートを、ＭＴＤとして評価するための中間累積サイクル１用量で評価され得る。

【0596】

サイクル１の１日目の用量は、サイクル１の１日目のＭＴＤを超えてはならない。

【0597】

Ｅ群：サイクル１ステップアップ単剤モスネツズマブ漸増と、サイクル２で開始するアテゾリズマブ（ＩＶ注入）の同時投与
ＧＯ２９７８１試験におけるＥ群用量漸増は、対応するＢ群用量漸増コホートがサイクル１のＤＬＴ評価期間をクリアし（図６Ａ及び６Ｂ）、ＩＭＣレビューに基づいてサイクル２を通して安全かつ忍容可能であることが示されているため進行する。Ｅ群の漸増におけるサイクル１の１、８及び１５日目のモスネツズマブの用量レベルは、Ｂ群の漸増における対応するコホートのものと同じである。Ｅ群の漸増におけるモスネツズマブのサイクル２の用量は、Ｂ群の漸増からの最高クリアサイクル１の１５日目の用量を超えない場合がある。

【0598】

モスネツズマブは、Ｂ群の漸増について記載したサイクル１のステップアップスケジュールに基づいて、ＩＶ注入によって単剤として投与される。サイクル２の１日目から開始して、その後の各サイクルの１日目に、アテゾリズマブをモスネツズマブと同じ日に投与する。モスネツズマブの用量は、最初は、第１日１５サイクルのモスネツズマブの用量に等しい。モスネツズマブを最初に投与し、続いてアテゾリズマブを投与し、アテゾリズマブ注入を、モスネツズマブ注入の完了の少なくとも１時間後に開始する。ロジスティック／スケジューリングの理由から、モスネツズマブ及びアテゾリズマブのサイクル２の１日目の投与は、サイクル２の予定日から最大±１日、すなわち、サイクル１の１５日目の投与後最低６日間、及びサイクル３の予定日から±２日、それ以降、すなわち、投与間最低１９日間で与えられ得る。

【0599】

Ｅ群の用量漸増の用量漸増規則を以下に列挙し、図７及び表１４に要約する。Ｅ群の用量漸増進行の例を図８に示す。この図に列挙された用量は、例示のみを目的としている。

【0600】

モスネツズマブの同定された又は潜在的なリスクに関連する有害事象、例えばＣＲＳ、ＨＬＨ、肝臓酵素（例えば、ＣＲＳ又はＨＬＨと一致する徴候又は症候と同時に起こり、７２時間以内に解消せず、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンの上昇）の上昇、神経毒性、ＴＬＳ、好中球減少症の悪化及び／又は血小板減少症。

【表14】

【0601】

推奨用量レベルがＢ群のモスネツズマブの最大評価用量を下回る１用量レベルを超えない限り、データ全体のレビューに基づいて用量漸増をＩＭＣによって推奨してもよい。

【0602】

● モスネツズマブの開始用量は、Ｂ群の漸増で以前に試験され、サイクル１のＤＬＴ評価期間をクリアし、サイクル２を通して安全で忍容性があることが示された用量である。アテゾリズマブは、第２日１日に、モスネツズマブと組み合わせて初めて投与される。
● ＤＬＴ評価期間は、第２サイクルの１日目から第２サイクルの２１日目までに及ぶ。登録された患者がサイクル１（モスネツズマブ単独）中に何らかの処置下で発現した毒性を経験し、それがサイクル２の１日目（試験２２日目）の併用処置の予定された開始前にベースラインレベルまで完全には解消されない場合、その患者は用量漸増決定及びＭＴＤ決定について評価不可能であると見なされ、その同じ用量レベル及びスケジュールで追加の患者によって置き換えられる。Ｅ群のサイクル１中に報告される有害事象は、Ｂ群の用量漸増決定に直接使用されない。しかしながら、利用可能な安全性データ全体に基づいて、Ｂ群の投薬及びスケジュールは、Ｅ群のサイクル１の漸増におけるサイクル１の処置下で発生する毒性に基づいて修正され得る。
● Ｅ群のモスネツズマブ用量漸増は、対応するＢ群の用量漸増コホートがサイクル１のＤＬＴ評価期間をクリアし（図６）、ＩＭＣレビューに基づいてサイクル２を通して安全で忍容性があることが示されたので進行する。Ｅ群の漸増におけるモスネツズマブのサイクル２の用量は、Ｂ群の漸増からの最高クリアサイクル１の１５日目の用量を超えない場合がある。

【0603】

Ｅ群における用量漸増は、最初にＢ群の規則に従う。推奨用量レベルがＢ群のモスネツズマブの最大評価用量を下回る１つの用量レベルを超えない限り、用量漸増及び拡大における安全性データ全体のレビューに基づいて、先行する用量レベルを超える用量増加がＩＭＣによって推奨され得る。

【0604】

ＭＴＤは、最低６名の患者の１７％未満においてＤＬＴをもたらす最高サイクル２用量レベルとして定義される。サイクル２の用量がＭＴＤを超えることが見出された場合、６名の患者がその用量で既に評価されていない限り、それをＭＴＤとして評価するために、先行する試験されたサイクル２の用量でＤＬＴについて追加の３名の患者が評価される。

【0605】

－ＭＴＤを超えるサイクル２用量が、先行する試験されたサイクル２用量よりも２５％以上高い場合、少なくとも６名の患者の追加用量コホートを、ＭＴＤとして評価するための中間サイクル２用量で評価してもよい。
－最初に試験したサイクル２の用量がＭＴＤを超えることが判明した場合、より低用量のモスネツズマブを試験してもよい。アテゾリズマブと組み合わせて低用量のモスネツズマブを試験する決定は、ＩＭＣによる累積安全性データのレビューに基づいて行われる。
－より高い累積サイクル１用量レベルがＢ群漸増でクリアされている場合、そのサイクル１用量レベル及びスケジュールは、最高クリアサイクル２モスネツズマブ用量レベルを
アテゾリズマブと組合せて使用して試験してもよい。

【0606】

● 試験されたＥ群の漸増における最高の個別のモスネツズマブ用量は、Ｂ群の漸増におけるＭＴＤとして特定される最高の個別用量を超えない場合がある。

【0607】

実施例４．患者内用量漸増及び継続投与
Ａ．患者内用量漸増
適切な用量での情報の収集を最大化し、最適以下の用量のモスネツズマブへの患者の曝露を最小化するために、患者内用量漸増が許容され得る。各割り当てられた用量漸増群内で、個々の患者に対するモスネツズマブの用量は、少なくとも１サイクルのモスネツズマブ投与によって完了したコホートにより忍容される最高クリア用量レベルまで増加され得る。

【0608】

患者は、最初に割り当てられた用量レベルで少なくとも２サイクルを完了した後、患者内用量漸増を受けることができる。その後の患者内用量漸増は、ＤＬＴの定義を満たすか又は投与後の入院を必要とする有害事象なしに、その後により高いクリアされた用量レベルの少なくとも１サイクルの後に起こり得る。

【0609】

ＭＴＤが宣言され、ＲＰ２Ｄが決定されると、試験を継続し、モスネツズマブに忍容し続ける患者に対して、ＲＰ２Ｄへの直接の患者内用量漸増が許容される。

【0610】

Ｂ群用量漸増の患者については、（サイクル１の段階的分割投与及びサイクル２の非分割投与の後に）サイクル３の開始時に患者内用量漸増が許可される。Ｅ群の患者については、モスネツズマブの患者内用量漸増は、第４サイクルの開始
（サイクル１でのモスネツズマブ単剤投与、並びにサイクル２及び３でのアテゾリズマブと組み合わせた投与後）時に許可される。アテゾリズマブの漸増は許容されない。

【0611】

Ｂ．用量制限毒性観察期間を超えて継続して投与するための規則
ＤＬＴ観察期間中にＤＬＴを経験しない患者は、以下のように試験処置の追加のサイクルを受けるのに適格である。

【0612】

● 用量漸増Ａ群に登録された患者については、２１日毎に（投与日は各サイクルの１日目である）同じ投与経路を介して同じ用量レベルでモスネツズマブを投与する。
● 用量漸増Ｂ群に登録された患者については、サイクル１の１５日目の用量（試験２２日目）の７日後から２１日ごとに（注入日は各サイクルの１日目である）、サイクル１の１５日目の用量と同じ用量レベルでモスネツズマブを投与する。
● 用量漸増Ｅ群に登録された患者については、モスネツズマブをアテゾリズマブと組み合わせて２１日毎に投与する（注入日は各サイクルの１日目である）。
● 各処置群内で、治験依頼者は、後のサイクル中のより低い用量が臨床的有効性を維持するのに十分であるかどうかを判定するために、サイクル３の１日目以降により低い用量レベルを試験する選択肢を保持する。

【0613】

以下の基準を満たすならば、追加の用量のモスネツズマブを与えてもよい：
● 継続的な臨床的利益：患者は進行性疾患（ＰＤ）の臨床徴候又は症候を有さない；不要な放射線被曝を最小限に抑えるために、ＤＬＴウィンドウの終わりにおける放射線腫瘍評価は必要とされない。各サイクルの１日目に疾患進行について患者を臨床的に評価する。
－ＮＨＬ患者の場合、疾患の進行は、悪性リンパ腫に対する改訂奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６，２００７）によって定義されるように、Ｘ線画像検査によって確認されるべきである。試験処置期間の完了前に放射線学的疾患が進行しているＮＨＬ患者は、一般に、更なるモスネツズマブ処置を受ける資格がない。しかし、限られた場合では、明らかなＸ線写真による疾患進行後の処置が可能であり得る。
－試験処置期間の完了前にＮＣＩ－ＷＧガイドライン（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１１（１２）：５４４６－５４５６，２００８）によって定義される疾患の進行を経験したＣＬＬ患者は、更なるモスネツズマブ処置を受ける資格がない。
● 許容できない毒性グレード４腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）を除いて、グレード４の非血液学的有害事象を経験する患者は、試験処置を中止すべきであり、再処置を行わなくてもよい。グレード４のＴＬＳを経験した患者は、継続した試験処置のために考慮され得る。以前の試験処置投与からの他の全ての試験処置関連有害事象は、次の投与までにグレード≦１又はベースライングレードに減少している。進行中の全体的な臨床的利益に基づく例外は、治験責任医師による患者とのベネフィット－リスクの慎重な評価及び議論の後、及びメディカルモニターからの承認を得て許可され得る。本明細書に概説される規則に従って臨床的利益が維持され得ると判定された場合、モスネツズマブの用量減少が許容され得る。

【0614】

上記の許容される安全性及び臨床的利益の証拠を示す患者は、本明細書に記載の試験処置を受け続けてもよい。疾患が進行することなく試験処置を完了した患者は、定期的に予定された腫瘍評価を含めて、
処置後フォローアップからの中止（例えば、進行に起因して）まで、継続してモニターされる。患者は、本明細書に記載の再発性疾患の発症のための再処置の選択肢を有する。

【0615】

実施例５．疾患進行後の処置
Ａ．疾患進行後の非ホジキンリンパ腫の処置
固形腫瘍に対する癌免疫療法の経験は、応答性腫瘍が最初に免疫細胞の流入によりサイズが増大し得ることを実証しており、これは「偽進行」として公知の現象である（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ，１５（２３）：７４１２－７４２０，２００９）。擬似進行は、リンパ腫免疫療法の関連では記載されていないが、モスネツズマブ及び／又はアテゾリズマブ療法は、腫瘍へのＴ細胞の流入を誘導することによって、最初に腫瘍サイズ及び代謝活性を増加させ得る可能性がある。これを考慮すると、臨床疾患の進行が観察された場合、腫瘍生検を繰り返すことが強く推奨される。さらに、治験責任医師が、悪性リンパ腫に対する改訂奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６，２００７）によって定義される進行性疾患の放射線学的証拠にもかかわらずＮＨＬ患者が臨床的利益を導出していると考えている場合、その患者は、以下の基準が満たされるならば試験処置を継続してもよい。

【0616】

● 疾患の明確な進行を示す症候及び症候（検査値の悪化を含む）がない。
● 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスの低下がない
● 中枢気道、大血管、及び腫瘍進行に続発する機能障害が急性的に重度及び／又は不可逆的な障害又は死亡をもたらすと予想される他の器官又は組織を含む重要な解剖学的部位に腫瘍進行がない。

【0617】

明らかな放射線学的進行にもかかわらず試験処置を継続している患者は、腫瘍体積の増加が免疫細胞浸潤又は新生物増殖に起因するかどうかを評価するために腫瘍生検を繰り返し受けることを強く促されるが、ただし、そのような生検は非標的病変に対して安全に実施することができる。新生物増殖と一致する治験責任医師の判断、臨床的因子、又は生検所見に基づいて真の進行が疑われる場合、又はその後の腫瘍評価で放射線学的疾患の進行が確認された場合、患者は現在割り当てられている処置群の下で更なる試験処置を受ける資格がない。単剤のモスネツズマブを服用している患者は、本明細書中に記載されるようなアテゾリズマブとの併用処置のために考慮され得る。

【0618】

Ｂ．モスネツズマブ／アテゾリズマブ処置期間及び疾患進行後の再処置
単剤として、又はアテゾリズマブと組み合わせて、モスネツズマブに最初に応答するか又は安定した疾患を有する患者は、最初の処置に対する抗腫瘍応答に応じて、試験処置の最初の８サイクルの後に追加のサイクルから利益を得る可能性がある。さらに、単剤のモスネツズマブ処置を受けている間に進行性疾患を発症する患者は、アテゾリズマブの追加から利益を得る可能性がある。

【0619】

これらの仮説を試験するために、患者は、モスネツズマブ再処置に適格であるか、又は
本明細書に記載されているように、単剤として、又はアテゾリズマブと組み合わせて、最初の８サイクルを超えて試験処置を継続する。試験の再処置用量及びスケジュールは、以下の基準が満たされるならば、用量漸増において安全であることが以前に実証されたものである。

【0620】

● 適切な適格基準は、以下の例外を除いて、モスネツズマブ処置を再開した時点で満たされる：
－モスネツズマブによる事前治療が可能である
－ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の状態を実証するための血清学的試験は、臨床的に示されない限り、繰り返す必要はない。ＥＢＶ及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を繰り返す。
－最初の試験処置による管理可能かつ可逆的な免疫関連有害事象は許容され、自己免疫疾患の排他的な病歴を構成しない。
● 患者は、ＴＬＳを除いて、治験責任医師が初期の試験処置中に別の明確に特定可能な原因に起因すると考えなかったグレード４の非血液学的有害事象を経験していない。
● 初期処置中に別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えなかったグレード２又はグレード３のＡＥを経験した患者は、これらの毒性をグレード１以下に解消させた。
● 患者は、最初の再処置投与後に入院を必要とすることがある。
● 最初の試験処置の完了と試験処置の再開始との間に、介在する全身抗癌療法は投与されなかった。

【0621】

疾患進行後に再処置に進む患者は、以下を評価するために安全にアクセス可能な部位から腫瘍生検を繰り返し受けることが強く奨励される：１）ＣＤ２０発現状態及び２）腫瘍及び免疫微小環境の変化／状態。書面によるインフォームドコンセントを提供するが、疾患進行時に生検に適した病変を有しない患者は、試験の治験責任医師とメディカルモニターとの間の議論の後、試験薬の再処置を依然として考慮してもよい。

【0622】

再処置を受けている患者に投与される試験処置の用量及びスケジュール
は、メディカルモニターによって決定され、ＤＬＴ観察期間をクリアした以前に試験された用量及びスケジュールに基づいている。

【0623】

最初の試験処置の期間及び最初の８サイクルの試験処置を超える再処置又は継続した試験処置の選択肢を図９に記載する。試験処置の性質及びタイミングに基づく、アテゾリズマブを伴う又は伴わないモスネツズマブの用量及びスケジュール／投与経路を表１２に記載する。

【0624】

単剤のモスネツズマブを最初に投与された患者について：
● ＰＤ又は許容できない毒性が８サイクルの完了前に観察されない限り、モスネツズマブを８サイクル投与する。ＰＤが観察された場合、患者は、アテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブによる処置を考慮される。
● ６ヶ月（±２週間）での腫瘍評価は、試験処置の期間を決定するために、サイクル１の８日目の後であるがサイクル１の９日目の前に予定すべきである。
● ８サイクルの処置を受けた後に完全奏効（ＣＲ）を達成する患者は、追加のサイクルのモスネツズマブを受けず、モニターされる。最初の単剤のモスネツズマブ処置の完了後にＰＤが観察された場合、単剤のモスネツズマブ再処置を開始してもよい。処置は、少なくとも８回の追加のサイクルの間、モスネツズマブで継続し得る。
● ８サイクルの処置を受けた後にＰＲを達成するか又は安定疾患（ＳＤ）を維持する患者は、ＰＤ又は許容できない毒性が観察されない限り、単剤のモスネツズマブを最大で合計１７サイクル継続する。
－１７サイクルの処置後にＣＲが達成された場合、モスネツズマブでＣＲを達成した患者について記載されるようにモニターする。
－処置の１７サイクル後にＰＲ又はＳＤが達成されるならば、患者はモニターされ続ける。
－ＰＤが観察された場合、患者は、アテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブによる処置を考慮される。

【0625】

アテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブを最初に受けた患者（初期処置として、又は単剤モスネツズマブでのＰＤ後の再処置としてのいずれか）について：
● ８サイクルの完了前にＰＤ又は許容できない毒性が観察されない限り、併用処置を８サイクル行う。ＰＤが観察された場合、患者は試験処置を中止する。
● ６ヶ月（±２週間）での腫瘍評価は、試験処置の期間を決定するために、サイクル８の１日目の後であるがサイクル９の１日目の前にスケジュールされるべきである。
● ８サイクルの処置を受けた後にＣＲを達成する患者は、併用処置の追加のサイクルを受けず、モニターされる。併用処置の完了後にＰＤが観察された場合、併用再処置を開始し得る。
● ８サイクルの処置を受けた後にＰＲを達成するか又はＳＤを維持する患者は、ＰＤ又は許容できない毒性が観察されない限り、合計１７サイクルまで併用処置を継続する。
－１７サイクルの処置後にＣＲが達成された場合、モスネツズマブでＣＲを達成した患者について記載されるようにモニターする。
－全１７サイクルの完了によってＰＲ又はＳＤが達成された場合、患者はモニターされ続ける。
－併用処置でＰＤが観察された場合、患者は試験処置を中止する。

【0626】

試験処置は、許容できない毒性のためにいつでも中止してもよい。メディカルモニターの裁量により、治験責任医師と相談して、前述の再処置の基準が満たされ続ける限り、患者は追加の試験再処置に適格であり得る。

【0627】

再処置を受ける患者に対する評価のスケジュールは、用量漸増又は用量拡大において現在実施されている評価のスケジュールに従う。例えば、サイクル１の２段階分割スケジュールに従って再処置されている患者は、Ｂ群の評価スケジュールに従う。

【0628】

試験処置期間及び再処置の規則は、用量漸増コホート及び用量拡大コホートの両方に適用される。

【表15】

【0629】

実施例６．用量拡大段階
この試験の用量拡大段階は、ＭＴＤ／最大評価用量（ＭＡＤ）までの用量での試験処置で追加の安全性、忍容性、ＰＫ及び予備臨床活性データを得るように設計される。

【0630】

拡大コホートからの全ての利用可能な安全性データを継続的に評価して、試験した用量レベルの忍容性を評価する。拡大段階で研究されたモスネツズマブ用量レベルが、用量漸増段階でＭＴＤとして適格である最高用量レベルを超えることはない。さらに、各拡大コホートについて、過剰な毒性の場合の登録の早期停止の可能性を導くために中間解析を行う。

【0631】

プロトコルに記載されているように許容され得る安全性及び臨床的利益の証拠を示す患者は、客観的な疾患進行が記録されるか又は許容され得ない毒性が最初に起こるかのどちらかまで、最大８又は１７サイクル（図９を参照）まで２１日ごとにモスネツズマブを受け続けてもよい。

【0632】

安全性及び有効性の評価は、評価のスケジュールに従って行われる。最初のモスネツズマブ処置を完了した患者を含む、疾患進行以外の理由で試験処置を中止する患者に対する試験処置の最終用量後の追加の評価は、処置後の評価スケジュールに概説されているように行われる。試験処置を完了した患者は、疾患が進行するまで腫瘍評価を継続し、本明細書に記載のモスネツズマブ再処置に適格である。

【0633】

Ａ．ＮＨＬにおける単剤モスネツズマブの用量拡大
以下の個別の適応症特異的拡大コホートにおいて、モスネツズマブを受けるために患者を登録する：
● Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及び形質転換ＦＬ：Ａ群及びＢ群の漸増からのＭＴＤ以下の用量を試験する拡大コホートを登録してもよい。各コホートは、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を仮定して、約８０名の患者を登録し得るＢ群ＲＰ２Ｄに基づく拡大コホートを除いて、最大約２０名の患者を登録してもよい。
● Ｒ／Ｒ ＦＬ：Ａ群及びＢ群からのＭＴＤ以下の用量を試験する拡大コホートを登録してもよい。各コホートは、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を仮定して、約８０名の患者を登録し得るＢ群ＲＰ２Ｄに基づく拡大コホートを除いて、最大約２０名の患者を登録してもよい。
● Ｒ／Ｒ ＭＣＬ：Ａ群及びＢ群からのＭＴＤ以下の用量を試験する拡大コホートを登録してもよい。各コホートは、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を仮定して、最大約２０名の患者を登録してもよい。
● Ｒ／Ｒリヒター形質転換Ｂ群の漸増からのＭＴＤ以下の用量を試験する拡大コホートを登録してもよい。コホートは、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を想定して約１０～２０名の患者を登録し得る。

【0634】

用量拡大において評価されるべきモスネツズマブの用量及びスケジュールは、用量漸増における累積安全性データのレビューの後、治験責任医師と相談して（必要であれば、及びタイミングの観点から可能であれば）ＩＭＣによって決定される。２つ以上のモスネツズマブ用量レベル及びスケジュールが評価され得る。拡大コホートは、ＲＰ２Ｄの同定前に、安全であると以前に決定され、用量漸増中の臨床活性の証拠を実証する用量で開始され得る。治験依頼者は、臨床データの継続的なレビューに基づいて、任意の所与の拡大コホート（図４）の登録を開始又は中止することを決定し得る。

【0635】

Ｂ．ＮＨＬにおけるアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブによる用量拡張
患者は、Ｅ群の漸増で決定された第２サイクルのモスネツズマブＭＴＤ未満の用量でアテゾリズマブ及びモスネツズマブを受ける拡大コホートに登録される。以下の表示特異的増殖コホートは、単剤のモスネツズマブと同様のサイズである。

【0636】

● Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及び形質転換ＦＬ：サイクル２ ＭＴＤ以下の用量を試験する拡大コホートを登録してもよい。各コホートは、Ｅ群ＲＰ２Ｄに基づく拡大コホートを除いて、約２０名の患者を登録してもよく、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を仮定して約８０名の患者を登録してもよい。
● Ｒ／Ｒ ＦＬ：サイクル２ ＭＴＤ以下の用量を試験する拡大コホートを登録し得る。各コホートは、Ｅ群ＲＰ２Ｄに基づく拡大コホートを除いて、約２０名の患者を登録してもよく、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を仮定して約８０名の患者を登録してもよい。
● Ｒ／Ｒ ＭＣＬ：サイクル２ ＭＴＤ以下のＥ群用量を試験する拡大コホートを登録し得る。各コホートは、本明細書で定義される十分な安全性及び活性を仮定して、最大約２０名の患者を登録してもよい。

【0637】

用量拡大において評価される、アテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブの用量及びスケジュールは、ＩＭＣの推奨に基づいて、用量漸増における累積安全性データのレビュー後に治験責任医師（必要であれば、及びタイミングの観点から可能であれば）と相談して決定される。アテゾリズマブと組み合わせた２つ以上のモスネツズマブ用量レベル及びスケジュールを評価してもよい。拡大コホートは、ＲＰ２Ｄの同定前に、安全であると以前に決定され、用量漸増中の臨床活性の証拠を実証する用量で開始され得る。

【0638】

治験依頼者は、臨床データの継続的なレビューに基づいて、任意の所与の拡大コホート（図４）の登録を開始又は中止することを決定し得る。

【0639】

Ｃ．ＣＬＬにおける用量漸増及び拡大
ＣＬＬ患者の用量漸増規則は、ＮＨＬ患者に使用されるものと同じである。ＣＬＬ患者の開始用量は、対応するＮＨＬ用量漸増におけるＤＬＴ評価ウィンドウをクリアした１用量レベル以下である。

【0640】

安全であると決定された用量でＣＬＬ中のモスネツズマブを評価し、ＣＬＬ Ｂ群用量漸増中の臨床活性を実証する最大約１０名の患者の拡大コホートを試験してもよい。ＣＬＬ拡大コホートは、ＮＨＬ患者の用量及びスケジュールとは異なる用量及びスケジュールで独立して潜在的に生じる。

【0641】

実施例７．安全性の評価
安全性の懸念の管理を記載する以下の情報は、予想される薬理学及び作用機序、非臨床試験からの結果、単剤用量漸増試験からの予備的安全性所見、類似の分子に関する公開データ、及びアテゾリズマブの確立された安全性プロファイルに基づく。

【0642】

この試験に参加する患者の安全性を確実にするために、以下に記載されるように、厳格な包含及び除外基準の使用並びに綿密なモニターを含む対策がとられる。ＤＬＴ評価目的のための患者の登録は、各用量漸増コホートにおける最初の２名の患者がそれぞれのサイクル１、１日目の処置を７２時間以上空けて投与されるようにずらして行われる。各コホートにおけるその後の患者は、彼らのサイクル１、１日目の処置が２４時間以上離れて投与されるように互い違いにされる。

【0643】

全ての患者を毒性について綿密にモニターする。特に明記しない限り、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０等級スケールを使用して、各用量の前に毒性について患者を臨床的に評価する。ＣＲＳの重症度は、改変サイトカイン放出症候群等級付けシステム（表５）に従って等級付けされる。全ての有害事象及び重篤な有害事象は、試験中及び試験処置の最後の投与後又は別の全身性抗癌療法の開始までの９０日間のいずれか早い方まで記録される。潜在的な未知のリスクを軽減するために、少なくとも部分的には、サイクル１を超えた投与は、許容できない毒性又は疾患進行の説得力のある証拠を示さない患者に限定される。

【0644】

モスネツズマブ及びアテゾリズマブの投与に関連する具体的な予想される毒性又は潜在的な毒性、並びにこの試験におけるそのような毒性を回避又は最小化することを意図した対策が本明細書に記載される。

【0645】

Ａ．モスネツズマブ及びアテゾリズマブの投与及び入院
モスネツズマブ及びアテゾリズマブの投与は、医療上の緊急事態をモニターし、それに対応するように訓練された救命救急室及びスタッフに直ちにアクセスする臨床現場で行われる。神経科相談サービスは、モスネツズマブ処置の結果として生じ得る任意の神経学的有害事象に対処するために容易に利用可能であるべきであり、急性透析能力を伴う腎臓病相談は、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）に付随し得る任意の腎毒性に対処するために容易に利用可能であるべきである。

【0646】

Ａ群に登録された全ての患者は、１日目のサイクルでのモスネツズマブ投与の完了後少なくとも７２時間までの最初のモスネツズマブ投与のために、モスネツズマブ投与中又は投与後の入院を含む入院患者モニタリングを必要とする。

【0647】

二重段階分割スケジュールでモスネツズマブを受けるためにＢ群用量漸増コホートに登録された全ての患者は、以前に試験された用量レベルを超える任意の個々の用量についてのモスネツズマブ注入の完了後少なくとも７２時間にわたるモスネツズマブ注入について、モスネツズマブ投与中又は投与後の入院を含む入院患者モニタリングを必要とする。

【0648】

この用量は、一般に、１５日目のサイクル１に投与されるモスネツズマブの用量に対応する。事前に評価された用量を投与するための入院は、治験責任医師の裁量及びメディカルモニターと相談して臨床的に示されない限り必要ではない。そのような入院が正当化され得る例としては、それだけに限らないが、同じ又は類似の用量でのモスネツズマブ（例えば、ＣＲＳ、ＨＬＨ、肝臓酵素（例えば、ＣＲＳ又はＨＬＨと一致する徴候又は症候と同時に起こり、７２時間以内に解消せず、別の明確に特定可能な原因に起因すると治験責任医師が考えない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は総ビリルビンの上昇）の上昇、神経毒性、ＴＬＳ、好中球減少症の悪化及び／又は血小板減少症）に潜在的に起因し得る以前に観察されたグレード２以上の有害事象、及びＴＬＳが挙げられる。

【0649】

モニタリング及び予防。

【0650】

利用可能な臨床安全性データに基づいて、安全かつ忍容可能であると試験された用量レベルでモスネツズマブを受けた患者については、任意の投与日後に入院は必須ではない。これは、Ｂ群用量漸増バックフィルスロット、Ｂ群拡大コホートに登録された患者、及び入院が必要な試験を受ける患者に適用され、患者は臨床的に示されるときはいつでもモスネツズマブ投与後に入院すべきである。

【0651】

サイクル２から開始してアテゾリズマブと組み合わせてモスネツズマブ受けるためにＥ群の用量漸増に登録した全ての患者は、モスネツズマブ及びアテゾリズマブの注入の完了後少なくとも７２時間まで、サイクル２日目の１日目に、モスネツズマブ及びアテゾリズマブの注入のための、モスネツズマブ投与中又は投与後の入院を含む入院患者モニタリングを受ける。

【0652】

その後のサイクル中の入院要件は、第１のサイクル（又はＥ群の第２のサイクル）中の臨床経過に基づいて決定される。グレード３のＣＲＳ、注入部位反応、又はＴＬＳを有する患者は、サイクル１の間、又はＥ群についてはサイクル２の間、その後の用量の投与終了後少なくとも７２時間まで入院してもよく、本明細書に記載の用量減少を考慮する。

【0653】

全ての処置群について、拡大コホートにおける入院の必要性を修正又は中止する決定は、ＩＭＣの推奨に基づいて、治験責任医師と相談して（必要であり、タイミングの観点から可能である場合）行われる。

【0654】

Ｂ．用量及びスケジュールの変更
モスネツズマブ及びアテゾリズマブ（適用可能な場合）の投与は、患者の臨床評価及び臨床検査値が許容可能である場合にのみ行われる。予定された投薬が投薬を不可能にする休日と一致する場合、投薬は最も近い次の日に開始すべきであり、その後の投薬は必要に応じて２１日間のスケジュールで継続する。

【0655】

試験処置は、毒性の管理のために適切に遅延させてもよい。

【0656】

単剤のモスネツズマブ及びアテゾリズマブ併用療法に用量変更のための具体的なガイドラインを以下に記載する。

【0657】

特定の有害事象に対する試験処置用量及びスケジュール変更を含む管理ガイドラインを以下に記載する。

【0658】

モスネツズマブの用量及びスケジュールの変更
● 最初の用量のモスネツズマブでＣＲＳを経験しているか、又はその後の用量で再発性ＣＲＳのリスクが高い患者の場合、注入時間は最大８時間に延長され得る。
● ＤＬＴの定義、グレード３の有害事象又は重篤な有害事象のいずれかを満たす有害事象を経験する患者は、毒性から回復するために最大２週間、モスネツズマブの投与を遅らせることができる。
－Ｂ群及びＥ群におけるサイクル１の二段階分割の間、臨床的に有意な症候が存在しない場合、血液学的検査異常にもかかわらず、モスネツズマブが投与され得る；貧血及び血小板減少症の場合、輸血は必要ない。
－別の明確に特定可能な原因（例えば、文書化された疾患進行、併用療法、又は既存の病状）に起因すると治験責任医師が考えなかった有害事象については、患者は、提供された追加用量のモスネツズマブを継続して受けてもよい。

【0659】

上記期間内に毒性がグレード≦１に解消したこと。

【0660】

臨床検査値が低下した場合、異常は、グレード≦１の下限まで解消しているか、又はベースライン値の８０％以上に戻っているかのいずれか低い方に解消していなければならない。

【0661】

好中球減少症の場合、ＡＮＣは、グレード≦２に解消するか、又はベースライン値の８０％以上に戻るかのいずれか低い方に解消していなければならない。

【0662】

検査値が増加した場合、異常は、グレード≦１の上限まで解消しているか、又はベースライン値の１２０％以上に戻っているかのいずれか高い方に戻るべきである。

【0663】

そのような患者におけるモスネツズマブのその後の投与のための用量は、一般に、例えば、用量漸増中に評価された次の最高クリア用量レベルまで低減されるべきである。モスネツズマブ薬力学的活性の証拠がない、例えば血清サイトカインレベルの変化の証拠がない用量レベルへの減少である場合、患者は試験処置を中止してもよい。

【0664】

－ＤＬＴ又は他の試験処置に関連するグレード３毒性の後の減少した用量での継続処置の決定は、以下の例外を除いて、治験責任医師による患者とのリスク対利益の慎重な評価及び議論、並びにメディカルモニターからの承認の後に行われるべきである。

【0665】

個々の検査値がグレード３を超えることなく、ＡＳＴ又はＡＬＴ＞３×ＵＬＮ及び／又は総ビリルビン＞２×ＵＬＮの上昇が、３日未満続くグレード≦２のＣＲＳ（表５）の状況で起こる場合、モスネツズマブの投与は、メディカルモニターの承認を得て、用量を減らすことなく継続し得る。

【0666】

グレード３のＣＲＳ（表５）については、次のモスネツズマブ用量を減らすべきであり、より低い用量が許容された場合、その後の用量を増やしてもよい。グレード３のＣＲＳが、サイクル１の１日目又はサイクル１日目８日目のモスネツズマブ投与後のステップアップ投与コホートで発生する場合、次のモスネツズマブ用量をメディカルモニターと議論すべきであり、用量減少を考慮すべきである（表７）。

【0667】

グレード３（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４）では、グレード２以下のＣＲＳ（表５）の状況で生じるＣＲＳの個々の徴候及び症候が３日未満続く場合、モスネツズマブの投与は、メディカルモニターの承認を得て、用量を減らすことなく継続し得る。

【0668】

拡大コホートに登録された患者の場合、用量及びスケジュールの変更に関する決定は、治験責任医師による個別のベネフィット－リスク評価の後、メディカルモニターと相談して行われる。

【0669】

低用量で同様の毒性が再発するどの患者も、更なるモスネツズマブ処置を中止すべきである。

【0670】

有害事象が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えられない限り、有害事象が発生したモスネツズマブの用量で患者を再処置することはできない。

【0671】

● 更に２週間が経過した後に投与基準を満たさない患者は、試験処置を中止し、安全性の転帰を追跡する。進行中の臨床的利益に基づくこの例外は、治験責任医師によるリスク対利益の評価の後、メディカルモニターから承認されて許容され得る。モスネツズマブに起因しない毒性のために治療を遅延させることは、治験責任医師によるリスク対利益の評価の後、メディカルモニターからの承認を得て中止を必要としない場合がある。
－Ｂ群の患者では、用量遅延により６週間以上の無処置期間が生じる場合、用量遅延後の最初のサイクルの１日目、８日目及び１５日目に、モスネツズマブの二段階分割が必要である。
－Ｅ群の患者では、用量遅延により６週間以上の無処置期間が生じる場合、用量遅延後の第１のサイクルの１日目、８日目及び１５日目にモスネツズマブの二段階分割が必要であり、アテゾリズマブによる継続的な処置は、用量遅延後の第２サイクルで開始すべきである。
● サイクル１のステップアップスケジュール（Ｂ群及びＥ群の漸増又は拡大）でモスネツズマブを投与されている患者について、サイクル１、１日目、サイクル１、８日目及び／又はサイクル１、１５日目の投与後に重篤な有害事象又は特別な関心のある有害事象が発生した場合、１４日間までのモスネツズマブ（及び該当する場合はアテゾリズマブ）の処置遅延及び／又はその後のモスネツズマブ用量の変更は、処置に当たっている治験責任医師と相談した後、メディカルモニターの裁量で行われ得る。

【0672】

患者が７日間を超えるモスネツズマブの中断を必要とするサイクル１の毒性を有する場合、メディカルモニターに通知されるべきであり、患者は、計画された処置スケジュールを再開する前に、以前に許容された最高用量でモスネツズマブを繰り返すことを要求され得る。

【0673】

ＰＤ以外の理由で試験処置を中止する患者は、追跡を継続すべきである。

【0674】

アテゾリズマブ用量及びスケジュール変更と組み合わせたモスネツズマブ
● 特定の有害事象後のアテゾリズマブ処置を遅延又は中止するためのガイドラインを以下に概説する。
● サイクル２及びそれ以降の期間中、明らかにモスネツズマブ又はアテゾリズマブに起因するグレード３～４の有害事象を経験する患者は、有害事象の最初の改善後、並びにメディカルモニターとの議論及び承認後、他の薬剤による処置を継続し得る。

【0675】

Ｃ．モスネツズマブに関連するリスク
モスネツズマブに関するこれまでの臨床データに基づいて、以下の既知及び疑われるリスクを以下に記載する。

【0676】

モスネツズマブに関連する既知のリスク
サイトカイン放出症候群
モスネツズマブの作用機序は、ＣＤ２０陽性細胞に対する免疫細胞活性化である；したがって、注入関連反応（ＩＲＲ）、標的媒介サイトカイン放出、及び／又は緊急のＡＤＡを伴う又は伴わない過敏症を伴う一連の事象が起こり得る。他のＣＤ２０指向療法及び免疫調節療法は、ＩＲＲ、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は過敏症（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）米国添付文書（ＵＳＰＩ）；ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）ＵＳＰＩ；ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）に関連している。モスネツズマブ投与後のＣＲＳは、試験ＧＯ２９７８１で報告されている。

【0677】

ＣＲＳは、モスネツズマブに関連する既知のリスクであるが、臨床データの蓄積により包括的な特徴付けが進行中である。今日まで、モスネツズマブで観察されたＣＲＳは、ほとんどが軽度から中程度の重症度であり、発熱、頭痛、及び筋痛等の症候を含み、示されるように鎮痛薬、解熱剤、及び抗ヒスタミン剤による対症療法に反応する。

【0678】

低血圧、頻脈、呼吸困難、又は胸部不快感等のＣＲＳの重度又は生命を脅かす症状は、トシリズマブ及び／又は高用量コルチコステロイド、静脈内輸液、及び施設内診療による他の支持療法の使用を含む、指示される支持療法及び蘇生療法で積極的に処置されるべきである。重度のＣＲＳは、播種性血管内凝固症候群、毛細血管漏出症候群等の他の臨床的続発症に関連し得るか、又は血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）として現れ得る。免疫ベースのモノクローナル抗体療法に起因する重度又は生命を脅かすＣＲＳの標準治療は確立されていない；ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔについての症例報告及び推奨が公表されている（Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（２６）：５１５４－５１５７，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４（２）：１８８－１９５，２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７１（１６）：１５０７－１５１７，２０１４；Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１５：４７－６２，２０１８；ＣＲＳ（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）ＵＳＰＩ；キムリア（登録商標）ＵＳＰＩ）のリスク管理を記載した２つの製品のＦＤＡ承認も参照）。

【0679】

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法、したがって潜在的に他のＴ細胞関与療法後の重度のＣＲＳのリスク増加に関連し得る疾患関連因子には、リンパ腫骨髄関与、リンパ節外疾患、リヒター形質転換、Ｂ細胞リンパ球増加症、及び循環末梢悪性細胞の存在が含まれる（ただし、これらに限定されない）。

【0680】

ＣＲＳのリスク及び続発症を最小限に抑えるために、モスネツズマブを臨床現場で最低４時間にわたって投与する。コルチコステロイド前投薬は、本明細書に記載されるように投与される。モスネツズマブに続くＣＲＳの管理ガイドラインを表７に要約し、ＣＲＳの等級付けは表５に記載の修正された等級付け尺度に従う。モスネツズマブの作用機序を考えると、ＩＲＲ及びＣＲＳは区別できない場合があり、したがって、それらの評価及び処置は同一である。グレード３以上のＣＲＳの管理は、処置に当たっている治験責任医師とメディカルモニターとの間で直ちに議論すべきである。表７に示されるように、広範な併存症を有する患者におけるＣＲＳの中程度の症状でさえも、ＩＣＵ入院及びトシリズマブ投与を考慮して綿密にモニターされるべきである。

【0681】

アテゾリズマブと組み合わせてモスネツズマブを投与した患者に生じる注入関連反応／サイトカイン放出症候群
アテゾリズマブと組み合わせてモスネツズマブを投与した患者では、ＩＲＲ／ＣＲＳ事象のタイミングによっては、モスネツズマブ又はアテゾリズマブのいずれかにＩＲＲ／ＣＲＳ事象を帰属させることができない場合がある。その結果、ＩＲＲ又はＣＲＳ事象を経験する患者については、その後のサイクルでの投与に対する任意の修正を含む管理は、以下の一般ガイドラインに従う：
● サイクル１（単剤のモスネツズマブ投与）の間、グレード３のＣＲＳ事象を経験した患者（表７）は、メディカルモニターの承認を得て、サイクル２以降の併用処置を受けてもよい。その後のサイクルのためのモスネツズマブの用量は、本明細書中に記載されるように減少させるべきである。ステップアップ投与コホートの場合、グレード３のＣＲＳ事象がサイクル１の１日目又はサイクル１日目８日目の間に発生する場合、次の用量のモスネツズマブをメディカルモニターと議論すべきであり、用量減少を考慮すべきである。モスネツズマブ注入は、最低４時間かけて投与されるべきである。
● サイクル２以降では、モスネツズマブ注入中又は後であるがアテゾリズマブ注入前に開始し、したがって、モスネツズマブのみに起因するグレード３のＣＲＳ事象を経験する患者は、治験責任医師とメディカルモニターとの間の議論に続くその後のサイクルでモスネツズマブを受けてもよい。モスネツズマブの次の用量は、本明細書に記載のように減少させるべきである。
サイクル２以降では、モスネツズマブ注入中又は後であるがアテゾリズマブ注入前に開始し、したがってモスネツズマブのみに起因するグレード４のＣＲＳ事象を経験する患者については、表７に従ってモスネツズマブを恒久的に中止すべきである。単剤アテゾリズマブは、メディカルモニターの承認を得て毒性が完全に解消した後、この状況で投与し続けてもよい。
● 第２サイクル以降では、モスネツズマブ又はアテゾリズマブの属性を区別することができないグレード３のＣＲＳ事象を経験した患者は、その後のサイクルで、治験責任医師とメディカルモニターとの間の議論の後、低用量のモスネツズマブで処置を継続してもよい。
● サイクル２以降では、モスネツズマブ又はアテゾリズマブの帰属が区別できないグレード４のＣＲＳ事象を経験した患者については、アテゾリズマブとモスネツズマブの両方を恒久的に中止すべきである。

【0682】

好中球減少症
好中球減少症は、他のＣＤ２０指向療法並びにブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）に関連する既知のクラス効果を有し、モスネツズマブの既知のリスクである。可逆的好中球減少症は、試験ＧＯ２９７８１でのモスネツズマブ処置後に観察された。好中球減少症を発症している一部の患者は、成長因子の支持及び／又は一時的な処置を受けている。

【0683】

グレード３～４の好中球減少症を経験する患者は、必要に応じてより頻繁な評価で綿密にモニターすべきである。グレード３以上の処置下で発現した好中球減少事象については、本明細書に記載の用量
遅延及び／又は用量変更を考慮すべきである。

【0684】

モスネツズマブに関連する潜在的なリスク
血球貪食性リンパ組織球症
ブリナツモマブ並びにＣＡＲ養子Ｔ細胞療法を用いて、成人発症の続発性又は反応性マクロファージ活性化症候群／血球貪食性リンパ組織球症（ＭＡＳ／ＨＬＨ）の特徴を有するＣＲＳが報告されている（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ；Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（２６）：５１５４－５１５７，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４（２）：１８８－１９５，２０１４）。（注：ＧＯ２９７８１プロトコルの目的では、ＭＡＳ及びＨＬＨは同義語と見なされる。）慢性活動性ＥＢＶ感染の証拠（ＥＢＶコード低分子ＲＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって評価してＥＢＶが陽性）を有する患者における二次性ＨＬＨの致死的な症例がＧＯ２９７８１試験で報告されている。

【0685】

重度のＣＲＳ及び続発性ＨＬＨは、重複する提示及び症候を有するが、続発性ＨＬＨは、感染症、自己免疫疾患及び悪性腫瘍を含む他の状態によって引き起こされ得る（Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８３：１５０３－１５１６，２０１４）。試験患者集団におけるこれらの状態の有病率は、重度のＣＲＳとＨＬＨとの間の区別及び誘発因子の同定を困難にする。例えば、１つのシリーズでは、Ｂ細胞悪性腫瘍は、反応性ＨＬＨに関連する最も一般的な悪性腫瘍であった（Ｒｉｖｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ，１２７：１１１８－１１２５，２０１４）。さらに、ＥＢＶによる活動性感染は、ＨＬＨの最も一般的な感染原因の１つであるが（Ｈａｓｈｅｍｉ－Ｓａｄｒａｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０１５，４９１５６７，２０１５；Ｓｃｈｒａｍ ａｎｄ Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，Ｂｌｏｏｄ，１２５：２９０８－２９１４，２０１５）、潜在性ＥＢＶの再活性化は、ＣＬＬ患者で起こり得（Ｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９３：１４２４－１４２６，２００８）、これは次にＨＬＨにつながり得る（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，５５：２９３８－２９４１，２０１４）。モスネツズマブ処置が、追加のリスク因子を有する患者においてＨＬＨを発症するリスクを更に高め得るかどうかは不明のままである。

【0686】

モスネツズマブを含むＴ細胞関与療法の状況では、ＣＲＳは二次性ＨＬＨと比較してはるかに可能性が高い。症候の重複提示を考慮すると、これらの患者の管理は主にＣＲＳの処置に集中すべきである（表７を参照）。

【0687】

遅発性ＣＲＳ（モスネツズマブによるステップアップ投与の過去の完了）又は処置に抵抗性のＣＲＳ等の非定型症例では、ＨＬＨのワークアップを開始すべきである。

【0688】

ＨＬＨの支持的管理は、一般にＣＲＳのそれと同様である。ＨＬＨの具体的な診断、モニタリング及び管理のガイドラインを以下に記載する。

【0689】

以下の８つの基準のうちの５つが満たされる場合、患者はＨＬＨを有すると分類されるべきである。
● 発熱≧３８．５℃
● 脾腫
● 以下の少なくとも２つからなる末梢血血球減少症：
● ヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）（＜４週齢の乳児では＜１００ｇ／Ｌ（１０ｇ／ｄＬ））
● 血小板数＜１００×１０^９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
● ＡＮＣ＜１．０×１０^９／Ｌ（１０００／μＬ）
● 空腹時トリグリセリド＞２．９９２ ｍｍｏｌ／Ｌ（２６５ｍｇ／ｄＬ）及び／又はフィブリノーゲン＜１．５ｇ／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄＬ）
● 骨髄、脾臓、リンパ節又は肝臓における血球貪食
● ナチュラルキラー細胞活性が低いか、又は存在しない
● フェリチン＞５００ｍｇ／Ｌ（５００ｎｇ／ｍＬ）
● 可溶性インターロイキン２（ＩＬ－２）受容体（可溶性ＣＤ２５）は、年齢調整した検査室特異的標準を２以上の標準偏差を上回って上昇した

【0690】

患者は、以下の診断及びモニタリング手段で入院すべきである。

【0691】

開始時
● 頻繁な（例えば、４時間ごと）バイタルサイン及び脾腫の評価を含む身体検査；
● 血清化学、全血球計算、肝機能検査（ＬＦＴ）、フェリチン、ＰＴ／ＰＴＴ、フィブリノーゲン、Ｄ－ダイマー及びトリグリセリドの連続（少なくとも毎日）モニタリング；
● Ｔ／Ｂ／ＮＫ細胞におけるＥＢＶタンパク質局在の評価を含む、血球貪食及び活動性感染について評価するための骨髄及び／又はリンパ節生検の考察；
● 完全な感染症のワークアップ：
－血液培養（細菌及び真菌）
－尿培養及び尿検査
－放射線評価（例えば、胸部Ｘ線又はＣＴスキャン）
－ＥＢＶ及びＣＭＶを含むがこれらに限定されない、活動性ウイルス感染の評価
● 入手可能な場合、可溶性ＣＤ２５の評価及びＮＫ細胞機能の評価

【0692】

● ＨＬＨに潜在的に関連する突然変異、例えばＰＲＦ１、ＭＵＮＣ１３－４、ＳＴＸＢＰ２の探索的遺伝子検査のためのＤＮＡを考慮すべきである（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８：５７９４－５７９８，２０１１）。

【0693】

ＨＬＨが疑われる患者を、表１６のガイドラインに従って処置すべきである。ＨＬＨが確認された場合、試験処置を恒久的に中止すべきである。

【表16】

【0694】

注射部位反応
抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブのＳＣ投与後の局所注入部位反応が観察されている（Ａｓｓｏｕｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ，ｃ１２８－３３８，２０１６）。これらのほとんどは、重症度が軽度から中程度であった（ＭＡＢＴＨＥＲ（登録商標）欧州医薬品庁、製品特性の要約（ＥＭＡ ＳＰＣ））。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３３２，２０１４）並びにＢ細胞（Ｅｇｂｕｎｉｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３６：１０２－１１１，２０１５）が皮膚に存在するため、モスネツズマブＳＣ投与後に局所反応が起こり得る。その結果、モスネツズマブとの注射部位反応のリスクは不明である。モスネツズマブのＳＣ投与後に局所注射部位反応を経験する患者を、
表８に詳述されているガイドラインに従って管理すべきである。

【0695】

神経毒性
脳症は、モスネツズマブ処置後のＣＲＳの状況及び／又は肝機能検査（ＬＦＴ）の上昇で観察されている。

【0696】

神経毒性は、モスネツズマブを投与したカニクイザルで報告されており、ブリナツモマブ及びＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法で処置した患者で頻繁に報告された（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ｂｅｆｏｒｅ ｐｒｉｎｔ Ａｕｇｕｓｔ ２５，２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７１（１６）：１５０７－１５１７，２０１４）。ブリナツモマブ又はＣＡＲ Ｔ細胞療法で処置された患者で報告されている症候には、頭痛、錯乱、失語症、脳症、振戦、発作、及び他の神経学的事象が含まれる。これらの状況における毒性の病因は不確実であり、トシリズマブ等のサイトカイン指向療法に応答しない可能性があるが、一般に、
処置中止及びコルチコステロイド（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ；Ｖｉａｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ ２８８０，２０１０；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ｂｅｆｏｒｅ ｐｒｉｎｔ Ａｕｇｕｓｔ ２５，２０１４）で改善した。ブリナツモマブで処置されたＢ細胞ＡＬＬの患者では、神経毒性が患者の約５０％で観察された；グレード３以上の神経毒性が患者の約１５％で観察された。神経学的有害事象の大部分はブリナツモマブの中断後に解消し、一部の患者は処置中止を必要とした（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）。入手可能な臨床データに基づいて、モスネツズマブで観察された神経学的有害事象は、早期発症で重症度が軽度であった。最も頻繁な神経学的事象には、頭痛、めまい、及び不眠症が含まれる。

【0697】

腫瘍崩壊症候群
腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）は、ＮＨＬを含む血液悪性腫瘍における抗腫瘍療法の既知の薬力学的効果である。ＴＬＳは、ブリナツモマブ、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、及び他のＣＤ２０指向療法で報告されている（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ；ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）ＵＳＰＩ；リツキサン（登録商標）ＵＳＰＩ；Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６５（８）：７２５－７３３，２０１１）。ＴＬＳの固有のリスクは、処置される悪性腫瘍及び個々の患者の特徴に依存する（Ｃｏｉｆｆｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２６：２７６７－２７７８，２００８）。モスネツズマブによる処置が多数の腫瘍細胞の急速な破壊をもたらす場合、ＴＬＳの理論上のリスクがある。

【0698】

ＮＨＬ患者におけるモスネツズマブによるＴＬＳのリスクは、特に脱水又は腎機能障害の存在下で、嵩高い疾患（ＴＬＳの状況では、スクリーニングＣＴスキャンで１０ｃｍ以上の任意の病変として定義される）及び処置前乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルの上昇を有する人について最も高いと予測される。ＣＬＬ患者におけるモスネツズマブを用いたＴＬＳのリスクは、特に脱水又は腎機能障害の存在下で、絶対リンパ球数が２５ｘ１０^９／Ｌ以上の患者又は任意のリンパ節病変が１０ ｃｍ以上の患者において最も高いと予測される。ＤＬＢＣＬ、形質転換リンパ腫及びＭＣＬは、濾胞性リンパ腫、辺縁リンパ腫及び小細胞リンパ腫（Ｃａｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，１４９：５７８－５８６，２０１０）と比較してＴＬＳのリスクが高い可能性があるが、腫瘍タイプに基づくリスク層別化はいずれも、治療の有効性（Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６４（１９），１８４４－１８５４，２０１１）と共に考慮されるべきである。

【0699】

モスネツズマブは強力なＢ細胞殺傷の可能性を有するため、全ての患者は、以下の予防ガイドラインに基づいてＴＬＳの予防を受ける。

【0700】

サイクル１試験処置投与（又はＥ群についてはサイクル２）のための入院時又は用量漸増後の入院時に、患者の血清化学及び血液学実験室試料を入手し、検討し、以下に記載されるガイドラインに従って予防措置を開始すべきである。

【0701】

全ての患者は、Ａ群についてはＣ１Ｄ１で、Ｂ群及びＥ群についてはＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１５で、並びにＥ群についてはＣ２Ｄ１注入の各モスネツズマブ投与の前にＴＬＳの予防を受ける。予防ガイドラインには、以下が含まれる：
● モスネツズマブの初回投与の２４～４８時間前に開始する約２～３Ｌ／日の水分摂取からなる水分補給。
－患者が試験処置の投与のために入院する場合、１５０～２００ｍＬ／時の速度でのＩＶ水分補給は、モスネツズマブ投与の終了時に開始し、その後少なくとも２４時間継続すべきである。
－患者が外来で試験処置を受ける場合、流体摂取は、モスネツズマブ投与後少なくとも２４時間、２～３Ｌ／日に維持されるべきである。
－流体速度の変更は、特定の医療ニーズを有する個人に対して考慮されるべきである。
● 尿酸を減少させる薬剤の投与：
－治験責任医師の裁量によりＴＬＳを発症するリスクが低い又は中程度であると判断された患者に対するアロプリノール（例えば、３００ｍｇ／日を投与の７２時間前に経口的に開始し、その後３～７日間継続する）。
－モスネツズマブ処置前に尿酸レベルが上昇しているか、又はＴＬＳのリスクが高いと考えられる患者については、禁忌（ＥＬＩＴＥＫ（登録商標）ＵＳＰＩ）でない限り、ラスブリカーゼ（例えば、初回投与の前に３０分間かけて０．２ｍｇ／ｋｇ ＩＶで、その後５日間まで毎日）を投与すべきである。
－アロプリノール／ラスブリカーゼによる処置は、上記のように、又は血清尿酸若しくは他の検査パラメータの正常化までＴＬＳの検査所見が観察される場合に継続すべきである。
－アロプリノール又はラスブリカーゼによる処置が禁忌であるか、又は治験責任医師の観点から不適切である場合、更なる指導のためにメディカルモニターに連絡する必要がある。

【0702】

感染症
顕著なＢ細胞枯渇をもたらすその予想される作用様式のために、モスネツズマブは感染症のリスク増加に関連し得る。他のＣＤ２０指向性療法並びにブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ；ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）ＵＳＰＩ；ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）ＵＳＰＩ）を受けている患者において感染が報告されている。したがって、モスネツズマブは、活動性の重度の感染症の存在下で投与すべきではない。

【0703】

治験責任医師は、
再発性若しくは慢性感染症の病歴を有する患者、又は患者が感染症になりやすい基礎疾患を有する患者においてモスネツズマブの使用を考慮する場合には注意を払うべきである。感染の徴候及び症候は、抗生物質又は他の処置を開始する前に迅速な評価及び細菌学的検査のための適切な試料をもたらすはずである。

【0704】

高用量化学療法等の有意な免疫抑制処置を以前に受けていた患者には特に注意を払うべきである。進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、リツキシマブ及びオビヌツズマブを含むＣＤ２０指向性治療による処置に関連している。ＰＭＬの診断は、新たに発症した神経学的徴候を呈する任意の患者において考慮されるべきであり、神経科医との相談及び脳ＭＲＩ及び腰椎穿刺を含む診断手順が臨床的に示されるように行われるべきである。しかしながら、以下の新たな発症神経学的有害事象に留意されたい。

【0705】

リツキシマブに関連するＰＭＬは一般に長期曝露後に発生したため、モスネツズマブの初期用量は、モスネツズマブの急性効果に起因する可能性が高い（Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１３（２０）：４８３４－４８４０，２００９）。

【0706】

血小板減少症
血小板減少症は、他のＣＤ２０指向療法並びにブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）に関連する。可逆的血小板減少症は、試験ＧＯ２９７８１でのモスネツズマブ処置後に観察された。

【0707】

カニクイザルにおけるモスネツズマブの非臨床試験では、血液学的所見には、モスネツズマブ曝露の１日目内のＷＢＣ、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球及び血小板数の一過性の減少、続いて４～８日目の回復又はリバウンド回復が含まれた。

【0708】

患者を血小板減少について綿密にモニターすべきである。事象が解消するまで、定期的な実験室試験を行うべきである。施設内診療による血液製剤（例えば、血小板輸血）の輸血は、処置する医師の裁量による。血小板阻害剤及び抗凝固薬等の血小板減少関連事象を悪化させる可能性がある全ての併用療法の使用も考慮すべきである。

【0709】

グレード３以上の処置下で発現した血小板減少症事象については、用量遅延及び／又は用量変更を考慮すべきである。

【0710】

肝臓酵素の上昇及び肝臓事象
肝臓酵素の上昇が、通常はＣＲＳの状況においてであるが排他的ではない、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）ＵＳＰＩ）で報告されている。グレード３以上の肝酵素上昇は、ＣＲＳの状況外の患者の約６％で発生した。ほぼ全ての肝臓酵素上昇は、ブリナツモマブ処置の中断により、又は処置の継続中に解消された。肝臓酵素の上昇が解消された一部の患者は再チャレンジに成功し、直接的な毒性ではなく初回用量効果が示唆された（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）承認申請資料パッケージ）。グレード２のＣＲＳの状況における一過性のグレード３のＡＳＴ上昇並びにＬＦＴにおけるグレード３の肝性脳症／グレード４の上昇が、モスネツズマブ処置後に観察されている。
カニクイザルにおけるモスネツズマブを用いた非臨床試験では、ＣＲＰ、フィブリノーゲン、ＰＴ及びａＰＴＴと共に血清総ビリルビンの用量依存的増加が観察され、これは、凝固系の最小活性化を伴う、モスネツズマブ誘導性サイトカイン放出及び急性期タンパク質応答と一致していた。肝臓における可能性のある薬物関連の顕微鏡所見には、門脈域における単一細胞肝細胞変性／壊死及び免疫細胞浸潤が含まれた。全ての所見が
可逆性の証拠を示した。

【0711】

免疫原性（抗薬物抗体）
任意の組換え抗体と同様に、モスネツズマブは免疫応答を誘発し得、
患者は、分子に対する抗体を発達させ得る。患者は、薬剤のベネフィット－リスクプロファイルに影響を及ぼし得る、モスネツズマブに対する潜在的な免疫応答について綿密にモニターされる。

【0712】

腫瘍炎症／フレア
腫瘍炎症／フレアに関連する有害事象が試験ＧＯ２９７８１で報告されている。モスネツズマブの作用機序と一致して、腫瘍フレアは、モスネツズマブ投与後の腫瘍部位へのＴ細胞の流入に起因する可能性が高く、偽進行に関連し得る。これまでに観察された腫瘍フレア関連有害事象は、初期のモスネツズマブ投与後に発症するまでの時間が短かった。腫瘍フレアは、疾患進行後にモスネツズマブで再処置された患者において更に起こり得る。新たな安全性データに基づいて、腫瘍フレアは、腫瘍疼痛、臨床的又は放射線学的評価による既知のリンパ節又はリンパ節外病変のサイズの増加、並びに新たな又は悪化する胸水として現れている。さらに、腫瘍サイズ及び解剖学的位置に応じて、腫瘍フレアは、気道、主要血管、消化管（穿孔及び出血のリスク）、及び／又は主要臓器を含む重要な構造に質量効果をもたらす可能性がある。そのような症状発現が早期のモスネツズマブ投与と時間的に関連している場合、処置に当たっている医師／治験責任医師は、それらの事象を腫瘍フレアとみなし、「腫瘍フレア」又は「腫瘍炎症」として報告すべきである。重要な解剖学的位置に腫瘍を有する患者については、処置に当たっている医師／治験責任医師は、メディカルモニターに連絡して、モスネツズマブ処置の前にリスク評価及び緩和戦略について議論すべきであり、患者は腫瘍フレアについて綿密にモニターされるべきである。

【0713】

Ｄ．有害事象の重症度及び因果関係の評価
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥの有害事象重症度等級スケール（ｖ４．０）は、
別段の指定がない限り、有害事象の重症度を評価するために使用される。表１７は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに具体的に列挙されていない有害事象の重症度を評価するために使用される。

【表17】

【0714】

機器による日常生活の活動は、食事の準備、食料品又は衣服の買い物、電話の使用、金銭の管理等を指す。

【0715】

日常生活のセルフケア活動の例には、寝たきりではない患者によって行われる入浴、着衣及び脱衣、食事、トイレの使用、及び投薬が含まれる。

【0716】

治験責任医師は、患者の知識、事象を取り巻く状況、及び何らかの潜在的な代替原因の評価を使用して、有害事象が試験薬に関連していると考えられるかどうかを決定し、それに応じて「あり」又は「なし」を示すべきである。以下の指針を考慮すべきである（表１８も参照）。

【0717】

● 事象の開始と試験薬の開始との時間的関係
● 用量減少、試験薬の中止又は試験薬の再導入（適用可能な場合）の効果を特に考慮した事象の経過
● 事象と試験薬又は同様の処置との既知の関連
● 試験中の疾患との事象の既知の関連
● 患者におけるリスク因子の存在又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬の使用
● 事象の発生に関連することが知られている非処置関連因子の存在

【表18】

【0718】

実施例８．統計的考察及び分析計画
Ａ．試料サイズの決定
ＧＯ２９７８１試験のサンプルサイズは、本明細書に記載の用量漸増規則に基づく。この試験のための計画された登録は、用量漸増段階の間に約１３０～２２６名の患者（ＮＨＬ患者１００～１６６名及びＣＬＬ患者３０～６０名）であり、拡大段階の間に約２９０～５２０名の患者である。およそ８０名の患者がそれぞれ、Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ／ｔｒＦＬ及びＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートに登録される。

【0719】

Ｂ．用量漸増段階
試験の用量漸増段階は、主に安全性、忍容性及び薬物動態を評価するために設計される。この試験は、最初は単一患者用量漸増コホートを利用するが、上記の基準に基づいて標準的な３＋３設計に変換する。表１９は、異なる根底にあるＤＬＴ率を所与として、３名の患者においてＤＬＴを観察しないか、又は６名の患者において１つ以下のＤＬＴを観察する確率を提供する。例えば、真の根底にあるＤＬＴ率が２０％である場合、３名の患者においてＤＬＴが観察されない確率は５１％であり、６名の患者において１つ以下のＤＬＴが観察される確率は６６％である。

【表19】

【0720】

Ｃ．用量拡大段階
試験の用量拡大段階は、安全性並びに有効性シグナルを評価するように設計される。

【0721】

表２０は、有害事象の真の根底にある確率が１％～２０％の範囲である場合の１０、２０、４０及び８０名の患者における少なくとも１つの有害事象を観察する確率を提供する。例えば、真の根底にある有害事象率が５％である場合、４０名の患者において少なくとも１つの有害事象を観察する確率は８７％であり、８０名の患者においては９８％である。

【0722】

Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ／ｔｒＦＬ及びＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートについて、完全奏効率が、クロッパー・ピアソン（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ）の正確な９５％ＣＩにより推定されるであろう。

【0723】

Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ／ｔｒＦＬ拡大コホートについて：観察されたＣＲ率が３０％及び３５％である場合、８０名の患者のサンプルサイズは、それぞれ（２０％、４１％）及び（２５％、４６％）の９５％ＣＩをもたらし、すなわち、２０％未満の真のＣＲ率は除外される。さらに、８０名の患者が、５％両側有意水準で、２０％から３５％へのＣＲ率の１５％増加を検出するための８５％の検出力を提供するであろう。

【0724】

Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートの場合：観察されたＣＲ率が２４％及び２８％では、８０名の患者のサンプルサイズは、それぞれ（１５％、３５％）及び（１８％、３９％）の９５％ ＣＩをもたらし、すなわち、１４％未満の真のＣＲ率は除外される。さらに、８０名の患者が、５％両側有意水準で、１４％から２８％へのＣＲ率の１４％増加を検出するための８３％の検出力を提供するであろう。

【0725】

Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートの場合：観察されたＣＲ率が２４％及び２８％では、８０名の患者のサンプルサイズは、それぞれ（１５％、３５％）及び（１８％、３９％）の９５％ ＣＩをもたらし、すなわち、１４％未満の真のＣＲ率は除外される。さらに、８０名の患者が、５％両側有意水準で、１４％から２８％へのＣＲ率の１４％増加を検出するための８３％の検出力を提供するであろう。

【0726】

治験依頼者は、Ｂ群及びＥ群のＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートに８０名を超える患者を登録して、抗ＣＤ２０療法及びアルキル化剤の両方に抵抗性であるＲ／Ｒ ＦＬを有する少なくとも６０名の患者からデータを得て、統計分析を行ってもよい。観察されたＣＲ率が２５％である場合、６０名の患者のサンプルサイズは、９５％ ＣＩの（１５％、３８％）をもたらし、すなわち、８％未満の真のＣＲ率は除外される。

【0727】

許容できない毒性及び無益性のために患者の登録を一時停止又は停止するための中間解析が、試験の拡大段階において行われるであろう。要約すると、継続的な安全性監視が実施され、中間解析が各拡大コホートにおいて少なくとも１回、無益性について定期的に実施される。許容できない毒性又は拡大コホートにおける予想される奏効率より低い場合、登録を停止することをしてもよい。

【表20】

【0728】

Ｄ．処置群の比較可能性の要約
年齢、性別、体重、悪性腫瘍の種類、悪性腫瘍の期間、及びベースラインＥＣＯＧパフォーマンスステータス等の人口統計及びベースライン特性は、平均、標準偏差、中央値、及び連続変数の範囲及びカテゴリ変数の割合を使用して要約される。全ての要約は、全体的に、用量レベル及び群ごとに提示される。

【0729】

試験薬物投与データを用量レベル及びアームによって要約する。

【0730】

最終分析は、試験中止の時点までに収集された患者データに基づく。全ての分析は、任意の量の試験処置を受けた患者として定義される安全性評価可能な集団に基づく。全ての要約は、割り当てられた用量レベルに従って提示される。

【0731】

Ｅ．安全性分析
安全性分析には、任意の量の試験処置を受けた全ての患者が含まれる。

【0732】

安全性は、有害事象、実験室試験結果の変化、ＥＣＧの変化、ＡＤＡの変化、及びバイタルサインの変化の要約によって評価される。

【0733】

収集された有害事象データは全て、割り当てられた用量レベル及び患者番号によって列挙される。サイクル１の１日目の処置時又は処置後に生じる全ての有害事象を、マッピングされた用語、適切なシソーラスレベル、及びＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０毒性グレードによって要約する。さらに、死亡を含む全ての重篤な有害事象を別々に列挙し、要約する。ＤＬＴ及び処置中止につながる有害事象もまた別々に列挙されている。

【0734】

Ｆ．薬物動態分析
モスネツズマブの個々の血清濃度及び平均血清濃度対時間データは、
用量レベルによって表にし、プロットした。モスネツズマブの薬物動態は、総ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ、ＣＬ及びＶ_ｓｓ（収集されたデータに適切な場合）を推定することによって要約される。これらのパラメータの推定値を集計し、要約する。患者間の変動性及び薬物蓄積を評価する。

【0735】

アテゾリズマブ及びトシリズマブについての血清トラフ及び最大濃度は、適用可能な場合、必要に応じて、及びデータが許す場合に要約される。区画法、非区画法、及び／又は集団法が考慮され得る。必要に応じて、追加のＰＫ分析を行う。

【0736】

Ｇ．活性分析
全て治験責任医師によって評価された応答評価データ、ＰＦＳ、及び奏効期間を、全ての患者について用量レベル、スケジュール、及び群別に要約する。客観的奏効率（ＯＲＲ）が推定される。治験責任医師が評価した客観的奏効は、標準的な基準を用いた治験責任医師の評価によって決定されるＣＲ又はＰＲとして定義される。応答評定が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。

【0737】

治験責任医師によって評価された客観的奏効を有する患者において、奏効期間は、初期ＣＲ又はＰＲから治験責任医師によって決定された疾患進行の時点までの時間、又は死亡と定義される。患者が試験の終了前に疾患の進行又は何らかの原因による死亡を経験していない場合、応答期間は最後の腫瘍評価の日に打ち切られる。

【0738】

治験責任医師によって評価されたＰＦＳは、試験処置の最初の日（サイクル１、１日目）から、治験責任医師によって決定された疾患進行までの時間、又は死亡までの時間のうち、いずれか早く起こる時間として定義される。患者がＰＤ又は死亡を経験していない場合、ＰＦＳは最後の腫瘍評価の日に打ち切られる。

【0739】

Ｈ．Ｂ群ＲＰ２Ｄ及びＥ群ＲＰ２ＤでのＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及び形質転換ＦＬ拡大コホート、並びにＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートについての活性分析
主要有効性評価項目
有効性の主要評価項目は、独立レビュー施設（ＩＲＦ）で評価されたＣＲ率であり、ＮＨＬに対する標準的な基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６，２００７）を用いたＩＲＦ評価に基づくＣＲが最良総合効果である患者の割合として定義される。応答評定が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非完全応答者として分類される。

【0740】

処置された患者集団と歴史的対照との間のＣＲ率に関する比較を試験する。対照ＣＲ率は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及び形質転換ＦＬ拡大コホートについては２０％であると仮定され（過去の対照については表２１を参照）、Ｒ／Ｒ ＦＬ拡大コホートについては１４％であると仮定される（過去の対照については表２２を参照）。

【表21】

【0741】

リツキシマブ＋ゲムシタビン及びオキサリプラチンのデータは、Ｍｏｕｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９８：１７２６－１７３１，２０１３．からのものである。ピキサントロンのデータには、ＤＬＢＣＬ患者５３名、形質転換性低悪性度リンパ腫患者１０名及びグレード３のＦＬ患者１名が含まれる（Ｐｅｔｔｅｎｇｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１３：６９６－７０６，２０１２）。リツキシマブ＋ベンダムスチンのデータは、Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１４８２０ ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］，２０１７からのものである。ブリナツモマブのデータは、Ｖｉａｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２７：１４１０－１４１６，２０１６ ａｎｄ Ｇｏｅｂｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３４：１１０４－１１１１，２０１６からのものである。アキシカブタゲン シロルユーセルのデータは、Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２８：ＬＢＡ－６，２０１６．からのものである。ポリツズマブベドチン＋ベンダムスチンとリツキシマブとのデータは、ＰＯＬＩＶＹ（商標）ＵＳＰＩからのものである。

【表22】

【0742】

全奏効率に基づくこの適応症について、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）；Ｇｏｐａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７０：１００８－１０１８，２０１４）及びコパンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡ（商標）；Ｄｒｅｙｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：７６－８２，２０１７）の迅速な承認が認められた。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的利益の検証及び説明を条件とし得る。

【0743】

以下の仮説を、Ｂ群ＲＰ２Ｄ及びＥ群ＲＰ２ＤでのＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及び形質転換ＦＬ拡大コホートのそれぞれにおいて０．０５の有意水準で試験する。

【0744】

Ｈ_ｏ：ＣＲ率＝２０％対Ｈ_ａ：ＣＲ率≠２０％

【0745】

以下の仮説を、Ｂ群ＲＰ２Ｄ及びＥ群ＲＰ２ＤでのＲ／Ｒ ＦＬ拡大コホートのそれぞれにおいて０．０５の有意水準で試験する。

【0746】

Ｈ_ｏ：ＣＲ率＝１４％対Ｈａ：ＣＲ率≠１４％

【0747】

ＣＲ率についてクロッパー・ピアソン法を使用した正確な９５％信頼区間を提供する。正確な二項検定を使用して、Ｂ群ＲＰ２Ｄでの単剤のモスネツズマブ処置又はＥ群ＲＰ２Ｄでのアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブがＣＲ率の統計学的に有意な増加をもたらすかどうかを評価する。

【0748】

副次的有効性評価項目
副次的有効性評価項目には、以下が含まれる：
● 治験責任医師によって評価されたＣＲ率、ＮＨＬに対する標準的な基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６，２００７）を用いた治験責任医師の評価に基づく最良総合効果がＣＲである患者の割合として定義される。ＣＲ率についてクロッパー・ピアソン法を使用した正確な９５％信頼区間を提供する。
● ＯＲＲ、ＮＨＬに対する標準的な基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６，２００７）を使用して、最良総合効果がＰＲ又はＣＲである患者の割合として定義される。ＯＲＲはＩＲＦ及び治験責任医師によって評価される。ＯＲＲのためにクロッパー・ピアソン法を使用した正確な９５％信頼区間を提供する。
● 完全奏効の期間、実証されたＣＲの最初の発生から、いずれかの原因による実証された疾患進行又は死亡までの時間のうち、いずれか早い方として定義される。完全奏効期間が、ＮＨＬに対する標準的な基準を使用して、ＩＲＦ及び治験責任医師によって評価されるであろう。カプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）推定値を提供する。ブルックマイヤー－クラウリー（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ）法を使用して、完全奏効期間の中央値に対する９５％信頼区間を構築する。
● 奏効期間、実証されたＰＲ又はＣＲの最初の発生から、いずれかの原因による実証された疾患進行又は死亡までの時間のうち、いずれか早い方として定義される。奏効期間が、ＮＨＬに対する標準的な基準を使用して、ＩＲＦ及び治験責任医師によって評価される。カプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）推定値を提供する。ブルックマイヤー－クラウリー（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ）法を使用して、奏効期間中央値に対する９５％信頼区間を構築する。
● ＰＦＳ、最初の試験処置から疾患進行又は何らかの原因による死のいずれか最初に起こる時間として定義される。ＰＦＳは、ＮＨＬの標準基準を使用してＩＲＦ及び治験責任医師によって評価される。カプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）推定値を提供する。ブルックマイヤー－クラウリー（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ）法を使用して、ＰＦＳの中央値に対する９５％信頼区間を構築する。カプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）法を使用して、グリーンウッド（Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）の式を使用して、標準誤差及び対応する９５％ＣＩにより、６ヶ月のＰＦＳ及び１年のＰＦＳを推定する。
● ＯＳ、最初の試験処置から任意の原因による死亡日までの時間として定義される。カプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）推定値を提供する。ブルックマイヤー－クラウリー（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ）法を使用して、ＯＳの中央値に対する９５％信頼区間を構築する。カプラン－マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）法を使用して、グリーンウッド（Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）の式を使用して、標準誤差及び対応する９５％ＣＩにより、６ヶ月のＯＳ及び１年のＯＳを推定する。

【0749】

Ｉ．患者報告転帰分析
全ての質問票について、患者報告転帰（ＰＲＯ評価可能集団）は、ベースライン評価及び少なくとも１つのベースライン後評価のＮＨＬ拡大コホートにおける全ての患者を含む。

【0750】

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ ３０及びＦＡＣＴ－Ｌｙｍサブスケールは、ユーザマニュアルに従ってスコア化される。要約統計及びベースラインスコアからの変化を全ての時点について計算する。反復測定混合モデルを使用して、各コホートの縦断的プロファイルを調べる。各測定値についてベースラインを満たすか又は最小の重要な差を超える変化を報告する患者の割合も、各コホートで報告される。ＥＱ－５ Ｄ－５ Ｌでは、ＶＡＳによる健康状態の要約統計及びベースラインからの指数効用スコアの変化が計算される。結果は、より完全な健康経済データ分析に使用される。

【0751】

Ｊ．探索的薬力学分析
探索的薬力学的分析には、入手可能な場合、腫瘍組織及び血液の両方における薬力学的バイオマーカーの評価が含まれる。必要に応じて、追加の薬力学的分析を行う。

【0752】

Ｋ．中間解析
任意の所与の拡大コホートにおける許容できない毒性の場合又は拡大コホートにおける予想される奏効率よりも低い場合に、登録の早期停止の可能性を導くために、試験の拡大部分について連続安全性監視及び中間解析を行う。

【0753】

用量漸増コホートのＤＬＴ評価期間中に発生するＤＬＴの割合を含む、事後確率アプローチ（Ｔｈａｌｌ ａｎｄ Ｓｉｍｏｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，５０（２）：３３７－３４９，１９９４）を使用して、拡大コホートにおける毒性を評価する。任意の拡大コホートにおける任意の時点で、観察されたＤＬＴの数が、真のＤＬＴ率が≧２０％である約８０％の可能性があることを示している場合、コホートへの登録を一時停止してもよく、ＩＭＣは、コホートへの更なる登録を停止すべきかどうかを決定するために、及び／又は本明細書に記載の他の推奨を提供するために会合を行う。

【0754】

中間解析はまた、それぞれの
拡大コホートにおいて少なくとも１回、無益性について定期的に行われる。中間解析が、試験処置によるＯＲＲが歴史的対照のＯＲＲよりも低いことを示唆する場合、拡大コホートへの登録を停止してもよい。具体的には、情報価値のない事前の事後確率アプローチを使用して、真のＯＲＲが≦２５％である可能性が約８０％である場合、登録を停止してもよい。全ての場合において、無益性に基づいて拡大コホートへの登録を停止する決定が、治験責任医師と相談してなされる。

【0755】

Ｌ．免疫原性分析
検証されたスクリーニング、滴定及び確認アッセイを使用して、モスネツズマブ及びアテゾリズマブによる処置前、処置中及び処置後のＡＤＡを評価する。免疫原性分析集団は、少なくとも１つのＡＤＡ評価を有する全ての患者からなる。患者は、全ての時点でＡＤＡ陰性である場合、ＡＤＡについて陰性であるとみなされる。患者は、ベースラインでＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価より少なくとも４倍大きい力価を有するベースライン後の試料を有していない場合、処置に影響されないとみなされる。患者は、ベースライン時にＡＤＡ陰性であるかベースライン時のデータを欠き、その後、試験薬物投与後にＡＤＡ応答を発症する場合、処置誘発性ＡＤＡ応答を有するとみなされる。患者がベースラインでＡＤＡ陽性であり、１つ以上のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価よりも少なくとも４倍大きい（すなわち、少なくとも０．６０タイターユニット）場合、患者は処置によって増強されたＡＤＡ応答を有するとみなされる。

【0756】

ＡＤＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントとの間の関係もまた、適切に評価され、サブグループ分析によって記述的に報告され得る。

【0757】

実施例９．モスネツズマブの臨床データの要約
ＧＯ２９７８１試験におけるモスネツズマブの評価は進行中である。この試験では、Ａ群、Ｂ群及びＥ群において、以下の投与スケジュールに従ってモスネツズマブを試験した（注：Ｃ群なし）。

【0758】

● サイクル１非分割用量スケジュール（Ａ群）で単剤として静脈内投与した。
● サイクル１の１日目、サイクル１の８日目及びサイクル１の１５日目の用量レベルを漸増させた後、後続のサイクルの１日目に最高用量レベルを投与して、サイクル１のステップアップ用量スケジュールで単剤として静脈内投与した（Ｂ群）。
● サイクル１のステップアップ用量スケジュールで単剤として静脈内投与し、サイクル２で開始してアテゾリズマブを同時投与した（Ｅ群）。

【0759】

Ａ．安全性
０．０５ｍｇ～２．８ｍｇの用量をＡ群の投与スケジュールで試験した。Ｅ群の投与スケジュールでの用量漸増が進行中である。用量漸増群のいずれかの投与スケジュールに基づくと、モスネツズマブの最大耐量（ＭＴＤ）に達していない。

【0760】

２０２０年１月２１日現在、ＧＯ２９７８１試験で合計４３２名の患者がモスネツズマブで処置されている。モスネツズマブに関連すると考えられる最も頻繁に観察される有害事象はＣＲＳであり、安全性評価可能な患者の３１％に発生する。１．０／２．０／１３．５ｍｇ、１．０／２．０／２７．０ｍｇ及び１．０／２．０／６０．０／３０．０ｍｇでＢ群において処置された患者で観察された４つのグレード３事象、並びに１．０／２．０／６０．０／３０．０ｍｇでＢ群において処置された患者で観察された１つのグレード４事象を除いて、これらの事象のほとんどは、改変ＣＲＳ等級付けシステム（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４（２）：１８８－１９５，２０１４）を使用したグレード１～２であった。重篤な有害事象が１７４名の患者（４０％）で報告され、９０名の患者（２１％）において、重篤な有害事象は治験責任医師の評価によりモスネツズマブに関連していた。５０名の患者が致死的転帰を伴う有害事象を経験した：４５名の患者が悪性新生物進行（有害事象として報告）を経験し、１名の患者が血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を有し、１名の患者が肺炎を有し、２名の患者が敗血症を有し、１名の患者がカンジダ敗血症を有した。

【0761】

モスネツズマブは、血漿ＩＬ－６の一過性上昇を誘導し、ピークレベルは、サイクル１の１日目の投与の４～６時間以内に患者の大部分で生じ、２４時間までにベースラインに戻る（図１０）。患者が全てのサイクルで単一用量レベルのモスネツズマブを受けた試験ＧＯ２９７８１、Ａ群では、ＩＬ－６増加の大きさに対する明確な用量依存性はなかった。Ｂ群及びＥ群では、最初の投与後に最大レベルのＩＬ－６が観察され、その後、より高用量のモスネツズマブを二段階分割中及びその後のサイクルで投与した場合であっても観察された。ベースラインに対するＩＬ－６の動態及び倍数変化は、ＡＥ、最も顕著にはＣＲＳの発生率と関連していた。ＣＲＳを経験している患者は、第１のサイクルの間にＩＬ－６のより高いピークレベルの傾向を示したが、ＣＲＳを有する患者と有さない患者との間には有意な重複がある。ＩＬ－６応答は、安全性プロファイルと組み合わせて、許容可能であり、潜在的により有効な高用量のモスネツズマブをステップアップ用量スキームを使用して投与され得ることを示唆している。

【0762】

２０２０年１月２１日の時点で、処置関連ＡＥ又はグレード３以上のＡＥを有する患者とモスネツズマブ用量レベルとの明らかな関連は、第１のサイクルのステップアップ投与計画を使用して単剤としてモスネツズマブを投与したＧＯ２９７８１試験で処置したＢ群患者では観察されなかった。Ｂ群の患者において試験された異なる用量レベルにわたる観察されたＣＲＳ発生率を図１１に提供する。これは、ステップアップ投与が、用量に依存しない曝露－安全性プロファイルも提供し得る有効な安全性緩和戦略であり得ることを示している。Ａ群及びＢ群における全ての有害事象の要約は、それぞれ図１２及び図１３に見られる。

【0763】

さらに、Ｅ群で観察された有害事象は、モスネツズマブを皮下投与又はアテゾリズマブと組み合わせて投与した場合の全体的な安全性プロファイルが、これまでに試験した用量レベルでＢ群で観察された安全性プロファイルより実質的に悪くないことを示している。現在のデータに基づいて、単剤のモスネツズマブ又はアテゾリズマブに関連する既知の毒性と実質的に異なる予期せぬ又は扱いにくい毒性はＥ群で観察されていない。

【0764】

全体的な安全性、有効性及びＰＫプロファイルに基づいて、Ｂ群の１日目のモスネツズマブ用量レベルを１ｍｇに固定し、８日目の用量レベルを２ｍｇに固定し、１５日目の用量レベルのみ用量漸増を継続した。２０１９年５月６日現在、１ｍｇ／２ｍｇ／６０ｍｇ用量レベルは用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間をクリアしている。

【0765】

Ｂ．活性
２０２０年１月２１日の臨床カットオフ日の時点でのＧＯ２９７８１試験では、全処置群にわたる一次有効性集団の４１５名の患者のうち、６０名の患者（３９％）が治験責任医師判定の客観的応答（ＣＲ又は部分応答（ＰＲ））を有していた。全体として、悪性リンパ腫に対する改訂奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２５：５７９－５８６，２００７）を用いて治験責任医師によって評価された最良総合効果として、１１０名の患者（２７％）がＣＲを有し、７６名の患者（１８％）がＰＲを有し、５２名の患者（１３％）が安定疾患（ＳＤ）を有し、１６０名の患者（３９％）が進行性疾患（ＰＤ）を有していた。Ａ群（サイクル１固定モスネツズマブ投与；ｎ＝３３名の患者）では、５名の患者（１５．２％）がＣＲを有し、１名の患者（３％）がＰＲを有し、６名の患者（１８．２％）が安定疾患（ＳＤ）を有し、２０名の患者（６０．６％）が進行性疾患（ＰＤ）を有していた。Ｂ群（サイクル１ステップアップモスネツズマブ投与；ｎ＝３３６名の患者）では、９２名の患者（２７％）がＣＲを有し、６３名の患者（１９％）がＰＲを有し、４１名の患者（１２％）が安定疾患（ＳＤ）を有し、１２４名の患者（３７％）が進行性疾患（ＰＤ）を有していた。Ｅ群（サイクル１のステップアップモスネツズマブ投与及びサイクル２＋モスネツズマブ＋アテゾリズマブ投与；ｎ＝２４名の患者）では、８名の患者（３３％）がＣＲを有し、２名の患者（８％）がＰＲを有し、４名の患者（１７％）が安定疾患（ＳＤ）を有し、１０名の患者（４２％）が進行性疾患（ＰＤ）を有していた。客観的応答が、ＦＬ、ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、リヒター形質転換、ＭＣＬ、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、形質転換ＦＬ及び他の形質転換された緩徐進行型ＮＨＬを含めて、低悪性度ＮＨＬ組織型及び高悪性度ＮＨＬ組織型において認められた。

【0766】

Ｃ．臨床薬物動態及び免疫原性
Ａ群（０．０５～２．８ｍｇの固定用量、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の投与）及びＢ群（１／８／１５日目の０．４／１／２．８～１／２／６０ｍｇのサイクル１ステップアップ用量、続いてＱ３Ｗ投与）の臨床ＰＫデータを、進行中の第Ｉ／Ｉｂ相（ＧＯ２９７８１）試験で分析した。

【0767】

モスネツズマブ血清薬物濃度は、注入終了時（約４時間）にＣ_ｍａｘに達し、多相様式で減少し、α半減期は約３～４日であり、見かけの半減期（ｔ_１／２）は約６～１１日である。見かけのｔ_１／２推定値は、ＩｇＧ１抗体の２１日間の典型的なｔ_１／２よりも短く、全ての試験された用量レベルでの標的媒介性薬物消長（ｔａｒｇｅｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）に起因する薬物クリアランスへの影響を反映している可能性が高い。モスネツズマブＰＫ曝露は、試験した用量範囲にわたってほぼ用量比例的に増加した。中程度の薬物動態学的変動性が観察された。モスネツズマブのＩＶ投与後の集団ＰＫは、時間依存性クリアランスを有する２コンパートメントＰＫモデルによって十分に説明された。アテゾリズマブと組み合わせて投与した場合、モスネツズマブのＰＫは同様のままである。

【0768】

これまでに試験された３５２名の患者のうち、モスネツズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）が１名の患者で検出された。この患者は、８サイクルのモスネツズマブＳＣ処置を完了し、この期間を通してＡＤＡ陰性であった。疾患進行後、次いで、患者をアテゾリズマブと組み合わせたモスネツズマブで追加の１３サイクルで処置し、患者は、併用処置中にサイクル２、３、４、６、８及び１２でモスネツズマブＡＤＡを発症した。モスネツズマブに対するＡＤＡの存在は、薬物曝露及び安全性に明らかな影響を及ぼさなかった。この患者は、アテゾリズマブに対する抗体について試験すると陰性であった。

【0769】

ＶＩＩＩ．他の実施形態
上述の発明は、理解を明確にする目的のために説明及び実施例によってある程度詳細に記載されているが、これらの記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が参考として明示的に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

2023543318000001.app

【手続補正書】

【提出日】2023-05-23

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇであり、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項2】

前記投与計画が、前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、それぞれ、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの１日目に前記Ｃ２Ｄ１を前記対象に投与することを含む、請求項１又は２に記載の医薬。

【請求項4】

前記第１の投与サイクル、前記第２の投与サイクル、及び前記第３の投与サイクルが各２１日間の投与サイクルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項5】

前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２の投与サイクル及び前記第３の投与サイクルが各２８日間の投与サイクルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項6】

前記投与計画が、前記第３の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項7】

前記投与計画が、前記第３の投与サイクルの後に５回～１４回の追加の投与サイクルを含む、請求項６に記載の医薬。

【請求項8】

前記追加の投与サイクルが各２１日間の投与サイクルである、請求項６又は７に記載の医薬。

【請求項9】

前記追加の投与サイクルが各２８日間の投与サイクルである、請求項６又は７に記載の医薬。

【請求項10】

１回以上の前記追加の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の追加の単一用量を含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項11】

前記投与計画が、各追加の投与サイクルの１日目に前記完全長二重特異性抗体の前記追加の単一用量を前記対象に投与することを含む、請求項１０に記載の医薬。

【請求項12】

前記完全長二重特異性抗体の前記追加の単一用量が約３０ｍｇである、請求項１０又は１１に記載の医薬。

【請求項13】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の投与サイクルが、各々、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項14】

前記投与計画が、前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、それぞれ、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を前記対象に投与することを含む、請求項１３に記載の医薬。

【請求項15】

前記投与計画が、前記第２～第８の投与サイクルの１日目に、それぞれ、前記Ｃ２Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を前記対象に投与することを含む、請求項１３又は１４に記載の医薬。

【請求項16】

投与サイクルが各２１日間の投与サイクルである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項17】

前記第１の投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、前記第２～第８の投与サイクルが各２８日間の投与サイクルである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項18】

前記投与計画が、前記第８の投与サイクルの後に１回以上の追加の投与サイクルを含む、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項19】

前記追加の投与サイクルが各２１日間の投与サイクルである、請求項１８に記載の医薬。

【請求項20】

前記追加の投与サイクルが各２８日間の投与サイクルである、請求項１８に記載の医薬。

【請求項21】

１回以上の前記追加の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の追加の単一用量を含む、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項22】

前記投与計画が、各追加の投与サイクルの１日目に前記完全長二重特異性抗体の前記追加の単一用量を前記対象に投与することを含む、請求項２１に記載の医薬。

【請求項23】

前記完全長二重特異性抗体の前記追加の単一用量が約３０ｍｇである、請求項２１又は２２に記載の医薬。

【請求項24】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、８回の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、それぞれ、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を前記対象に投与することを含み；
（ｂ）第２の２１日間の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの１日目に前記Ｃ２Ｄ１を前記対象に投与することを含み；
（ｃ）第３～第８の２１日間の投与サイクルが、各々、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第３～第８の投与サイクルの１日目に、それぞれ、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を前記対象に投与することを含み、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項25】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７回の各２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含む２１日間の投与サイクルであり、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、それぞれ、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を前記対象に投与することを含み；
（ｂ）第２の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含む２８日間の投与サイクルであり、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの１日目に前記Ｃ２Ｄ１を前記対象に投与することを含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、前記投与計画が、第３～第８の投与サイクルの１日目に、それぞれ、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を前記対象に投与することを含み、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項26】

前記対象が、前記Ｂ細胞増殖性障害のための先行する全身療法を受けたことがある、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項27】

前記対象が、前記Ｂ細胞増殖性障害のための第一選択全身療法及び第二選択全身療法を受けたことがある、請求項２６に記載の医薬。

【請求項28】

前記対象が、前記先行する全身療法から２４ヶ月以内に前記Ｂ細胞増殖性障害の進行を示した、請求項２６に記載の医薬。

【請求項29】

前記先行する全身療法が抗ＣＤ２０抗体を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項30】

前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項２９に記載の医薬。

【請求項31】

前記抗ＣＤ２０抗体がオビヌツズマブである、請求項２９に記載の医薬。

【請求項32】

前記先行する全身療法が化学療法剤を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項33】

前記化学療法剤がアルキル化剤である、請求項３２に記載の医薬。

【請求項34】

前記アルキル化剤がベンダムスチンである、請求項３３に記載の医薬。

【請求項35】

前記化学療法剤がレナリドミドである、請求項３２に記載の医薬。

【請求項36】

前記先行する全身療法が放射線免疫療法を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項37】

前記放射線免疫療法がイブリツモマブチウキセタンである、請求項３６に記載の医薬。

【請求項38】

前記先行する全身療法がホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項39】

前記ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤が、イデラリシブ、アルペリシブ、コパンリシブ又はデュベリシブである、請求項３８に記載の医薬。

【請求項40】

前記先行する全身療法がＣＡＲ－Ｔ療法を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項41】

前記完全長二重特異性抗体が、静脈内投与のために製剤化されている、請求項１～４０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項42】

前記完全長二重特異性抗体が、静脈内注入による投与のために製剤化されている、請求項４１に記載の医薬。

【請求項43】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇであり、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項44】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の投与サイクルが、各々、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項45】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、８回以上の各２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の２１日間の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の２１日間の投与サイクルが、各々、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項46】

Ｂ細胞増殖性障害を有する対象の集団を処置するための、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する完全長二重特異性抗体を含む医薬であって、前記完全長二重特異性抗体が、２１日間の投与サイクル及び７回以上の各２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含む２１日間の投与サイクルであり、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含む２８日間の投与サイクルであり、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の投与サイクルが、各々、前記完全長二重特異性抗体の単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含む２８日間の投与サイクルであり、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、
前記完全長二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、
を含む、医薬。

【請求項47】

前記対象の集団が完全奏効率を有し、前記完全奏効率が、前記集団における完全奏効を有する対象の割合であり、前記完全奏効率が、少なくとも１５％である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項48】

前記完全奏効率が少なくとも２５％である、請求項４７に記載の医薬。

【請求項49】

前記完全奏効率が少なくとも３５％である、請求項４８に記載の医薬。

【請求項50】

前記完全奏効率が少なくとも４５％である、請求項４９に記載の医薬。

【請求項51】

前記集団が客観的奏効率を有し、前記客観的奏効率が、前記集団における客観的奏効を有する対象の割合であり、前記客観的奏効率が少なくとも６０％である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項52】

前記処置の開始後約２０ヶ月での前記客観的奏効率が少なくとも７０％である、請求項５１に記載の医薬。

【請求項53】

前記処置の開始後約２４ヶ月での前記客観的奏効率が少なくとも７５％である、請求項５１に記載の医薬。

【請求項54】

前記対象の集団が、奏効期間中央値（ｍＤＯＲ）を有し、前記ｍＤＯＲが、前記集団における対象の奏効期間の中央値であり、ｍＤＯＲが、少なくとも１２ヶ月である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項55】

前記ｍＤＯＲが少なくとも２０ヶ月である、請求項５４に記載の医薬。

【請求項56】

前記対象の集団が、前記集団における少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の割合を有し、前記集団における少なくとも１２ヶ月のＤＯＲを有する対象の前記割合が、少なくとも６０％である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項57】

前記対象の集団が、前記完全長二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群を示し、前記対象の集団における前記サイトカイン放出症候群の割合が４０％以下である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項58】

前記対象の集団におけるサイトカイン放出症候群の前記割合が１０％以下である、請求項５７に記載の医薬。

【請求項59】

グレード２以上（２０１８年、米国移植細胞治療学会；ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が２０％以下である、請求項５７に記載の医薬。

【請求項60】

グレード２以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が５％以下である、請求項５９に記載の医薬。

【請求項61】

グレード３以上（ＡＳＴＣＴによる定義）を有するサイトカイン放出症候群の前記割合が約０％である、請求項５７に記載の医薬。

【請求項62】

前記完全長二重特異性抗体が、静脈内投与のために製剤化されている、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項63】

前記Ｂ細胞増殖性障害が、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性障害である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項64】

前記Ｂ細胞増殖性障害が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項65】

前記ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項６４に記載の医薬。

【請求項66】

前記ＤＬＢＣＬが、リヒター形質転換である、請求項６５に記載の医薬。

【請求項67】

前記ＮＨＬが、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項６４に記載の医薬。

【請求項68】

前記ＦＬが、グレード１、２、３ａ又は３ｂのＦＬである、請求項６７に記載の医薬。

【請求項69】

前記ＦＬが形質転換ＦＬである、請求項６７に記載の医薬。

【請求項70】

前記ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である、請求項６４に記載の医薬。

【請求項71】

前記対象がヒトである、請求項１～４２及び６３～７０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項72】

前記対象がヒトである、請求項４３～７１のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項73】

前記完全長二重特異性抗体が、（ａ）（ｉ）配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ２０アームと、（ｂ）（ｉ）配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ３アームとを含む、請求項１～７２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項74】

（ａ）前記抗ＣＤ２０アームが、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み、（ｂ）前記抗ＣＤ３アームが、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項７３に記載の医薬。

【請求項75】

前記完全長二重特異性抗体がヒト化抗体である、請求項１～７４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項76】

前記完全長二重特異性抗体がキメラ抗体である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項77】

前記完全長二重特異性抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項78】

前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ_１抗体である、請求項７７に記載の医薬。

【請求項79】

前記ＩｇＧ抗体が、グリコシル化の非存在をもたらすアミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵナンバリング）における変異を含む、請求項７７又は７８に記載の医薬。

【請求項80】

アミノ酸残基Ｎ２９７における前記変異が置換変異である、請求項７９に記載の医薬。

【請求項81】

アミノ酸残基Ｎ２９７における前記変異が、Ｆｃ領域のエフェクター機能を低下させる、請求項７９に記載の医薬。

【請求項82】

前記変異が、Ｎ２９７Ｇ又はＮ２９７Ａ変異である、請求項７９に記載の医薬。

【請求項83】

前記完全長二重特異性抗体が、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における変異を含む、請求項７７に記載の医薬。

【請求項84】

前記変異が置換変異である、請求項８３に記載の医薬。

【請求項85】

前記置換変異が、アミノ酸残基Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２６５及び／又はＰ３２９（ＥＵナンバリング）におけるものである、請求項８４に記載の医薬。

【請求項86】

前記置換変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される、請求項８５に記載の医薬。

【請求項87】

前記完全長二重特異性抗体が１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記１つ以上の重鎖定常ドメインが、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項88】

前記１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対合される、請求項８７に記載の医薬。

【請求項89】

前記ＣＨ３_１ドメイン及び前記ＣＨ３_２ドメインが各々、突起又は空隙を含み、前記ＣＨ３_１ドメイン内の前記突起又は空隙が、それぞれ、前記ＣＨ３_２ドメイン内の前記空隙又は突起に配置可能である、請求項８７に記載の医薬。

【請求項90】

前記ＣＨ３_１ドメイン及び前記ＣＨ３_２ドメインが、前記突起と前記空隙との間の境界面において接触する、請求項８９に記載の医薬。

【請求項91】

前記ＣＨ２ _１ ドメイン及び前記ＣＨ２ _２ ドメインが各々、突起又は空隙を含み、前記ＣＨ２ _１ ドメイン内の前記突起又は空隙が、それぞれ、前記ＣＨ２ _２ ドメインの前記空隙又は突起に配置可能である、請求項８７に記載の医薬。

【請求項92】

前記ＣＨ２ _１ ドメイン及び前記ＣＨ２ _２ ドメインが、前記突起と前記空隙との間の境界面において接触する、請求項９１に記載の医薬。

【請求項93】

前記抗ＣＤ２０アームが、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、請求項１～９２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項94】

前記抗ＣＤ３アームが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、請求項１～９３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項95】

（ａ）前記抗ＣＤ２０アームが、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇ置換変異を更に含み、（ｂ）前記抗ＣＤ３アームが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵナンバリング）を更に含む、請求項１～９４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項96】

前記完全長二重特異性抗体がモスネツズマブである、請求項１～９５のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項97】

ＮＨＬを有する対象を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、
医薬。

【請求項98】

ＮＨＬを有する対象を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、８回の２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、それぞれ、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を前記対象に投与することを含み；
（ｂ）第２の２１日間の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの１日目に前記Ｃ２Ｄ１を前記対象に投与することを含み；
（ｃ）第３～第８の２１日間の投与サイクルが、各々、モスネツズマブの単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第３～第８の投与サイクルの１日目に、それぞれ、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を前記対象に投与することを含む、
医薬。

【請求項99】

ＮＨＬを有する対象を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、２１日間の投与サイクル及び７回の各２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含む２１日間の投与サイクルであり、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第１の投与サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、それぞれ、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を前記対象に投与することを含み；
（ｂ）第２の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含む２８日間の投与サイクルであり、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、前記投与計画が、前記第２の投与サイクルの１日目に前記Ｃ２Ｄ１を前記対象に投与することを含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇであり、前記投与計画が、第３～第８の投与サイクルの１日目に、それぞれ、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１を前記対象に投与することを含む、
医薬。

【請求項100】

ＮＨＬを有する対象の集団を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、少なくとも第１の投与サイクル、第２の投与サイクル、及び第３の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）前記第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）前記第２の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）前記第３の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、
医薬。

【請求項101】

ＮＨＬを有する対象の集団を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、８回以上の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の投与サイクルが、各々、モスネツズマブの単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇである、
医薬。

【請求項102】

ＮＨＬを有する対象の集団を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、８回以上の各２１日間の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の２１日間の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の２１日間の投与サイクルが、各々、モスネツズマブの単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含み、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇである、
医薬。

【請求項103】

ＮＨＬを有する対象の集団を処置するための、モスネツズマブを含む医薬であって、モスネツズマブが、２１日間の投与サイクル及び７回以上の各２８日間の投与サイクルを含む投与計画で前記集団の各対象に投与するために製剤化されており、
（ａ）第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含む２１日間の投与サイクルであり、前記Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり、
（ｂ）第２の投与サイクルが、モスネツズマブの単一用量（Ｃ２Ｄ１）を含む２８日間の投与サイクルであり、前記Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり、
（ｃ）第３～第８の投与サイクルが、各々、モスネツズマブの単一用量（Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１）を含む２８日間の投与サイクルであり、前記Ｃ３Ｄ１～Ｃ８Ｄ１が、各々、約３０ｍｇである、
医薬。

【請求項104】

ＮＨＬがＦＬである、請求項９７～１０３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項105】

ＦＬが再発性又は難治性ＦＬである、請求項１０４に記載の医薬。

【国際調査報告】