▶ リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-17
(54)【発明の名称】小スケールミキサ
(51)【国際特許分類】
B29C 64/386 20170101AFI20231010BHJP
B22F 10/00 20210101ALI20231010BHJP
B29C 64/379 20170101ALI20231010BHJP
B33Y 10/00 20150101ALI20231010BHJP
B33Y 50/00 20150101ALI20231010BHJP
B33Y 40/20 20200101ALI20231010BHJP
B01F 27/00 20220101ALI20231010BHJP
【ＦＩ】
B29C64/386
B22F10/00
B29C64/379
B33Y10/00
B33Y50/00
B33Y40/20
B01F27/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023507559
(86)(22)【出願日】2021-08-05
(85)【翻訳文提出日】2023-02-21
(86)【国際出願番号】 US2021044768
(87)【国際公開番号】W WO2022031983
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】63/062,129
(32)【優先日】2020-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/085,080
(32)【優先日】2020-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/150,540
(32)【優先日】2021-02-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507302748
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】ヴォー トリン
(72)【発明者】
【氏名】チェン ヒュユン
(72)【発明者】
【氏名】ブペンダー バラ アマルディープ シン
【テーマコード（参考）】
4F213
4G078
4K018
【Ｆターム（参考）】
4F213AA13
4F213AA24
4F213AA28
4F213AA29
4F213AH63
4F213WA25
4F213WB01
4F213WL02
4F213WL23
4F213WL55
4F213WL85
4F213WW02
4F213WW24
4F213WW32
4G078AA30
4G078BA05
4G078CA08
4G078DA01
4K018KA01
(57)【要約】
小スケールミキサを製造するためのシステム及び方法が提供される。いくつかの実装態様では、方法は、大スケールミキサの寸法を得ることを含む。方法はまた、大スケールミキサのそれぞれの寸法に基づいて、小スケールミキサの第１の寸法を決定することを含む。方法は、大スケールミキサの寸法に依存しない、小スケールミキサの第２の寸法を決定することを更に含む。加えて、方法は、三次元プリンタを使用して、第１の寸法及び第２の寸法を使用して、小スケールミキサを生成することを含む。
【選択図】図５
【選択図】図５
【特許請求の範囲】
【請求項1】
小スケールミキサを製造するためのシステムであって、大スケールミキサのそれぞれの複数の寸法に基づいて、かつ前記大スケールミキサの前記複数の寸法に依存しない第２の複数の寸法に基づいて、第１の複数の寸法を有する前記小スケールミキサを製造するように構成された三次元プリンタと、
前記小スケールミキサの表面を平滑化するように構成された平滑化装置と
を備える、前記システム。
【請求項2】
スケーリング係数が、前記小スケールミキサの前記第１の複数の寸法を前記大スケールミキサの前記複数の寸法に関連付ける、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記小スケールミキサの前記第１の複数の寸法及び前記大スケールミキサの前記複数の寸法が、ミキサの底部からのインペラクリアランス（Ｃ）、インペラ直径（Ｄ）、液面レベル（Ｈ）、回転速度（Ｎ）、タンク直径（Ｔ）、ブレード幅（Ｗ）、ブレード高さ（ＢＨ）、及びバッフル幅（ＷＢ）を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項4】
前記第２の複数の寸法が、溶液のミキシング中に前記小スケールミキサのインペラに付与される物理的な力に対応する、請求項１に記載のシステム。
【請求項5】
前記三次元プリンタが、ＰＣ（ポリカーボネート）、ＡＢＳ（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ナイロン、金属、及びガラス／ＰＥＴのうちの１つを使用して、前記小スケールミキサを製造するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
前記平滑化装置が、前記小スケールミキサの表面を機械的に平滑化するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記平滑化装置が、揮発性溶剤の槽を使用して、前記小スケールミキサの表面を化学的に平滑化するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記揮発性溶剤が、アセトン又はジクロロメタンである、請求項７に記載のシステム。
【請求項9】
小スケールミキサを製造するための方法であって、大スケールミキサの寸法を得ることと、
前記大スケールミキサのそれぞれの複数の寸法に基づいて、前記小スケールミキサの第１の複数の寸法を決定することと、
前記大スケールミキサの前記複数の寸法に依存しない、前記小スケールミキサの第２の複数の寸法を決定することと、
前記第１の複数の寸法及び前記第２の複数の寸法を使用して、前記小スケールミキサを生成することと
を含む、前記方法。
【請求項10】
前記小スケールミキサの表面を平滑化することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
平滑化することが、前記小スケールミキサの表面を機械的に摩耗させることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
平滑化することが、揮発性溶剤を使用して、前記小スケールミキサの表面を化学的に研磨することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記小スケールミキサの前記第１の複数の寸法及び前記大スケールミキサの前記寸法が、ミキサの底部からのインペラクリアランス（Ｃ）、インペラ直径（Ｄ）、液面レベル（Ｈ）、回転速度（Ｎ）、タンク直径（Ｔ）、ブレード幅（Ｗ）、ブレード高さ（ＢＨ）、及びバッフル幅（ＷＢ）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項14】
前記小スケールミキサの前記第２の複数の寸法を決定することが、溶液のミキシング中に、前記小スケールミキサのインペラにかかる物理的な力を決定することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項15】
前記小スケールミキサを生成することが、前記小スケールミキサを三次元的に印刷することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項16】
三次元的に印刷することが、ＰＣ（ポリカーボネート）、ＡＢＳ（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ナイロン、金属、及びガラス／ＰＥＴのうちの１つを使用して、前記小スケールミキサを製造することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記大スケールミキサを使用して、第１の生成物の第１の体積を生成することと、前記小スケールミキサを使用して、第１の生成物のミックスの第２の体積を生成することと、
前記第１の体積及び前記第２の体積の１つ以上の物理パラメータを比較することと
を更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項18】
前記第１の体積を生成する剪断応力と、前記第２の体積を生成する剪断応力とを比較することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記剪断応力が、前記小スケールミキサのインペラに付与される剪断応力を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記物理パラメータが、目視検査、ｐＨ、タンパク質濃度、濁度、純度、及び粒子密度のうちの１つ以上を含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年８月６日に出願された米国仮特許出願第６３／０６２，１２９号、２０２０年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／０８５，０８０号、及び２０２１年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１５０，５４０号に対する優先権を主張し、それらの各々の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
バイオ医薬製品は、大きな不安定分子を含み得る。例えば、バイオ医薬タンパク質は、それらの生理活性に関与する特定の三次元（「３Ｄ」）構造を有し得る。それらの不安定さから、製造中の分解防止が課題となっている。いくつかの外的要因が劣化を引き起こす可能性がある。例えば、バイオ医薬製品を水性製剤にミキシングすると、機械的撹拌、高剪断力、吸着、及び凝集により、バイオ医薬品が分解する可能性がある。
バイオ医薬製品は、大きな不安定分子を含み得る。例えば、バイオ医薬タンパク質は、それらの生理活性に関与する特定の三次元（「３Ｄ」）構造を有し得る。それらの不安定さから、製造中の分解防止が課題となっている。いくつかの外的要因が劣化を引き起こす可能性がある。例えば、バイオ医薬製品を水性製剤にミキシングすると、機械的撹拌、高剪断力、吸着、及び凝集により、バイオ医薬品が分解する可能性がある。
【発明の概要】
【0003】
概要
以下は、開示された主題のいくつかの態様の基本的な理解を提供するために、開示された主題の簡略化された概要を提示する。本概要は、開示された主題の主要又は重要な要素を識別すること、又は特許請求された主題の範囲を定めることを意図するものではない。
以下は、開示された主題のいくつかの態様の基本的な理解を提供するために、開示された主題の簡略化された概要を提示する。本概要は、開示された主題の主要又は重要な要素を識別すること、又は特許請求された主題の範囲を定めることを意図するものではない。
【0004】
いくつかの実装態様では、小スケールミキサを製造するためのシステムが提供される。システムは、大スケールミキサのそれぞれの寸法に基づいて、かつ大スケールミキサの寸法に依存しない第２の寸法に基づいて、第１の寸法を有する小スケールミキサを製造するように構成された三次元プリンタを含む。システムはまた、小スケールミキサの表面を平滑化する平滑化装置を含む。
【0005】
いくつかの実装態様において、小スケールミキサを製造するための方法が提供される。方法は、大スケールミキサの寸法を得ることを含む。方法はまた、大スケールミキサのそれぞれの寸法に基づいて、小スケールミキサの第１の寸法を決定することを含む。方法は、大スケールミキサの寸法に依存しない、小スケールミキサの第２の寸法を決定することを更に含む。加えて、方法は、第１の寸法及び第２の寸法を使用して、小スケールミキサを生成することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】本開示の態様によるシステム及び方法を実装するための環境の一例を例解するブロック図を示す。
【図2】本開示の態様によるミキサの物理的寸法の例を例解するミキサの切欠側面図を示す。
【図5】本開示の態様による小スケールミキサを製造するための方法の一例を例解するフローブロック図を示す。
【図6】本開示の態様による小スケールミキサ用の例示的なスケーリング係数を例解する表を示す。
【図7】本開示の態様による小スケールミキサインペラ用の例示的なスケーリング係数を例解する表を示す。
【図8】本開示の態様による小スケールミキサインペラ用の例示的なスケーリング係数を例解する表を示す。
【図9】本開示の態様による小スケールミキサインペラ用の例示的なスケーリング係数を例解する表を示す。
【図10】本開示の態様による大スケールミキサインペラの例示的な寸法間の比率を例解する表を示す。
【図11】本開示の態様による小スケールミキサタンクの目標寸法と実際の寸法との間の例示的な差異を例解する表を示す。
【図12】本開示の態様による、生成された小スケールミキサインペラの例示的な予想された寸法と実際の寸法との間の差異を例解する表を示す。
【図13】本開示の態様による、生成された小スケールミキサインペラの例示的な予想された寸法と実際の寸法との間の差異を例解する表を示す。
【図14】本開示の態様による、小スケールミキサインペラの例示的な目標速度と実際の速度との間の差異を例解する表を示す。
【図15】本開示の態様による、例示的な大スケールミキサインペラと例示的な小スケールミキサインペラとの間の平均表面粗さの比較を例解するチャートを示す。
【図16】本開示の態様による、例示的な大スケールミキサタンクと例示的な小スケールミキサタンクとの間のタンク表面粗さの例示的な比較を例解するチャートを示す。
【図17】本開示の態様による例示的な小スケールミキサインペラの表面粗さを例解する画像を示す。
【図18】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図19】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図20】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図21】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図22】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図23】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図24】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図25】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図26】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【図27】本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。
【発明を実施するための形態】
【0007】
詳細な説明
本開示は、一般に、ミキシング装置に関する。より具体的には、本開示は、医薬製品を製造するためのミキシング装置に関する。本開示と一致する装置及び方法は、小スケールミキシング装置を提供する。いくつかの実装態様では、小スケールミキシング装置は、３Ｄ印刷を使用して製造される。
本開示は、一般に、ミキシング装置に関する。より具体的には、本開示は、医薬製品を製造するためのミキシング装置に関する。本開示と一致する装置及び方法は、小スケールミキシング装置を提供する。いくつかの実装態様では、小スケールミキシング装置は、３Ｄ印刷を使用して製造される。
【0008】
本開示の態様による小スケールミキサは、それぞれの大スケールミキサの寸法に基づく第１の寸法、及びそれぞれの大スケールミキサに依存しない第２の寸法を有し得る。いくつかの実装態様では、第１の寸法は、大スケールミキサのそれぞれの寸法からスケーリングされる。第２の寸法は、小スケールミキサ内でブレンドされた医薬製品の分解を防止することができる。例えば、第２の寸法は、医薬製品に付与される摩擦、粒子生成、及び剪断力を制限することができる。いくつかの実装態様では、第２の特徴は、インペラブレードの滑らかさ、インペラブレードの厚さ、及びインペラのハブサイズを含む。いくつかの実装態様では、小スケールインペラのハブサイズは、大スケールインペラを駆動するように適合されたインペラ駆動ユニットが小スケールインペラを駆動することもできるように、大スケールインペラのハブサイズと同じ又は同様である。加えて、いくつかの実装態様では、小スケールインペラの第２の寸法は、大スケール駆動ユニットによって付与される膨大な力に耐えるように適合されている。
【0009】
図１は、本開示の態様によるシステム及び方法を実装するための例示的な環境１００を例解するブロック図を示す。環境１００は、小スケールミキサ１０３、大スケールミキサ１０５、３Ｄプリンタ１０９、及び平滑化装置１１３を含み得る。大スケールミキサ１０５は、任意のタイプのミキシング装置であり得る。いくつかの実装態様では、大スケールミキサ１０５は、医薬製品製造用に構成され得る。例えば、大スケールミキサ１０５は、中間体から最終的な薬物製品まで医薬成分をミキシングすることができ、かつ緩衝剤及び媒体等のプロセス溶液の調製のためにミキシングすることができる。本開示の態様によれば、大スケールミキサ１０５は、約１０リットル以上の充填容積を有し得る。いくつかの実装態様では、大スケールミキサ１０５は、約１０リットル～約１０００リットルの充填容積を有し得る。ミキサの実際の容量は、その示された容量を超え得ることが理解される。例えば、ミキサの実際の容量（例えば、１１０リットル）は、その示された容量（例えば、１００リットル）を約１０％超え得る。いくつかの実装態様では、大スケールミキサ１０５は、タンク、インペラ、単回使用ミキシングバッグ（例えば、「バイオコンテナ」）、及び別個の交換可能な駆動ユニットを含み得る。例えば、大スケールミキサ１０５は、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＧｅｒｍａｎｙのＭｅｒｃｋ ＫＧａＡによるＭｏｂｉｕｓ（登録商標）Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ Ｍｉｘｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓとすることができる。いくつかの実装態様では、大スケールミキサ１０５の寸法１１７は、ミキサの底部からのインペラクリアランス（「Ｃ２」）、インペラ直径（「Ｄ２」）、液面レベル（「Ｈ２」）、回転速度（「Ｎ２」）、タンク直径（「Ｔ２」）、ブレード幅（「Ｗ２」）、及びバッフル幅（「ＷＢ２」）を含み得る。
【0010】
小スケールミキサ１０３は、大スケールミキサ１０５の寸法１１７に比例する寸法１２１を有し得る。いくつかの実装態様では、小スケールミキサ１０３は、約２リットル以下の充填容積を有し得る。いくつかの実装態様では、小スケールミキサ１０３は、約０．５リットル～約２リットルの充填容積を有し得る。例えば、小スケールミキサ１０３は、約１リットルの充填容積を有し得る。小スケールミキサの実際の容量は、その目標とされた容量を超え得る（例えば、約１０％）ことが理解される。小スケールミキサ１０３の寸法１２１は、ミキサの底部からのインペラクリアランス（「Ｃ１」）、インペラ直径（「Ｄ１」）、液面レベル（「Ｈ１」）、回転速度（「Ｎ１」）、タンク直径（「Ｔ１」）、ブレード幅（「Ｗ１」）、及びバッフル幅（「ＷＢ１」）を含み得る。本開示の態様によれば、小スケールミキサ１０３の寸法１２１は、大スケールミキサ１０５の寸法と比率的に同じである。いくつかの実装態様では、小スケールミキサ１０３の寸法は、等しいスケーリング係数又は実質的に等しいスケーリング係数によって、大スケールミキサ１０５の寸法に関連付けられている。例えば、図１のブロック１０９によって例解されるように、スケーリング係数は、比率Ｃ１／Ｃ２、Ｄ１／Ｄ２、Ｈ１／Ｈ２、Ｎ１／Ｎ２、Ｔ１／Ｔ２、Ｗ１／Ｗ２、及びＷＢ１／ＷＢ２であり、この比率は、等しい値又は実質的に等しい値を有する。いくつかの実装態様では、スケール係数は、約２．０超の値であり得る。例えば、スケール係数は、約２．２、約３．７、約４．６、約５．８、又は約７．９であり得る。
【0011】
３Ｄプリンタ１０９は、熱溶解フィラメント方式、光造形法、選択的レーザ焼結、選択的レーザ溶融、電子ビーム溶融、又は他の好適な３Ｄ印刷技術を使用することができる、従来の３Ｄ印刷システムであり得る。いくつかの実装態様では、３Ｄプリンタ１０９は、ＰＣ（ポリカーボネート）、ＡＢＳ（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ナイロン、金属、ガラス／ＰＥＴ、又は他の好適な材料を使用して、３Ｄ構造を印刷することができる。
【0012】
平滑化装置１１３は、３Ｄプリンタ１０９によって生成されたもの等のオブジェクトをバリ取りして平滑化するように構成され得る。平滑化装置１１３は、機械的及び化学的平滑化デバイスを含み得る。いくつかの実装態様では、平滑化装置１１３は、３Ｄ形状をバリ取り、サンディング、及び研磨するように構成された１つ以上の摩擦ヘッドを有する１つ以上のデバイスを含み得る。加えて、平滑化装置１１３は、３Ｄプリンタ１０９で使用された材料から形成された３Ｄ形状を研磨する溶剤の槽を含み得る。例えば、溶剤の槽では、アセトン、ジクロロメタン、又は他の溶剤を使用して、例えば、ＡＢＳ又はポリカーボネートを平滑化し得る。いくつかの実装態様では、３Ｄプリンタ１０９によって生成された粗い小スケールミキサ１０３は、溶剤によって生じた蒸気を使用して研磨される。他の実装態様では、粗い小スケールミキサ１０３は、溶剤のプールに直接浸漬することによって研磨される。
【0013】
更に、図１を参照すると、環境１００の例解図は、３Ｄプリンタ１０９と、平滑化装置１１３と、を使用して、大スケールミキサ１０５に基づいて小スケールミキサ１０３を製造するための機能フローの一例を示す。ブロック１０９によって示すように、大スケールミキサ１０５の寸法１１７（例えば、Ｃ２、Ｄ２、Ｈ２、Ｎ２、Ｔ２、Ｗ２、及びＷＢ２）は、Ｃ１／Ｃ２＝Ｄ１／Ｄ２＝Ｈ１／Ｈ２、Ｎ１／Ｎ２＝Ｔ１／Ｔ２、＝Ｗ１／Ｗ２＝ＷＢ１／ＷＢ２となるように、個々の寸法に対して同じスケーリング係数を使用して、小スケールミキサ１０３の寸法１２１（例えば、Ｃ１、Ｄ１、Ｈ１、Ｎ１、Ｔ１、Ｗ１、及びＷＢ１）に変換され得る。加えて、小スケールミキサの第２の寸法１２５が決定され得る。第２の寸法１２５は、例えば、従来の計算流体力学技術を使用したモデリング及びシミュレーションによって決定され得る。第１及び第２の小スケールミキサ寸法１２１及び１２５を使用して、３Ｄプリンタ１０９は、小スケールミキサ１０３を製造することができる。いくつかの実装態様では、小スケールミキサ１０３のタンク及びインペラは、単一の部品として生成され得る。他の実装態様では、タンク及びインペラは、別個に生成され得る。
【0014】
更に、図１に例解されるように、タンク及びインペラを含む、３Ｄプリンタ１０９によって出力される小スケールミキサ１０３の表面は、バリ及び粗い縁等の不完全性に起因して粗い可能性がある。不完全性は、３Ｄ印刷プロセスから生じる場合があり、例えば、摩擦、粒子生成、及び剪断力を引き起こすことによって、ミキシング中に医薬製品を分解する可能性がある。平滑化装置１１３は、不完全性を除去するために粗い小スケールミキサ１０３を処理することができ、小スケールミキサ１０３の表面を平滑化することができる。
【0015】
図２は、本開示の態様による寸法を例解するミキサ２０５の一例の切欠側面図を示す。ミキサ２０５及びその寸法は、上で考察されたものと同じ又は同様であり得る。例えば、ミキサ２０５の寸法は、ミキサの底部からのインペラクリアランス（Ｃ）、インペラ直径（Ｄ）、液面レベル（Ｈ）、タンク直径（Ｔ）、ブレード幅（Ｗ）、及びバッフル幅（ＷＢ）を含み得る。ミキサ２０５の寸法Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｔ、Ｗ、及びＷＢ）は、上記で説明される小スケールミキサの寸法（例えば、小スケールミキサ１０３寸法Ｃ１、Ｄ１、Ｈ１、Ｎ１、Ｔ１、Ｗ１、及びＷＢ１）並びに大スケールミキサ（例えば、大スケールミキサ１０５寸法Ｃ２、Ｄ２、Ｈ２、Ｎ２、Ｔ２、Ｗ２、及びＷＢ２）に対応し得る。
【0016】
図３Ａは、本開示の態様による、大スケールミキサのインペラ３０５の一例の上面図を示す。図３Ｂは、本開示の態様によるインペラ３０５の側面図を示す。インペラ３０５は、上記で説明される大スケールミキサ（例えば、大スケールミキサ１０５）のものと同じ又は同様であり得る。インペラ３０５は、インペラ直径（Ｄ２）及びブレード幅（Ｗ２）を有し得、これは上記で説明される寸法と同じであり得る。加えて、インペラ３０５は、ブレード高さ（ＢＨ２）を有し得る。更に、インペラ３０５は、ハブ直径（ＨＤ２）及びハブ高さ（ＨＨ２）を有するハブ３０９を有し得る。
【0017】
図４Ａは、本開示の態様による小スケールミキサのインペラ４０５の一例の上面図を示す。図４Ｂは、本開示の態様によるインペラ４０５の側面図を示す。インペラ４０５は、上記で説明される小スケールミキサ（例えば、小スケールミキサ１０３）のものと同じ又は同様であり得る。インペラ４０５は、上記で説明される寸法と同じであり得るインペラ直径（Ｄ１）及びブレード幅（Ｗ１）を有し得る。加えて、インペラ４０５は、ブレード高さ（ＢＨ１）を有し得る。更に、インペラ４０５は、ハブ直径（ＨＤ１）及びハブ高さ（ＨＨ１）を有するハブ４０９を有し得る。上記で説明されるように、インペラ４０５のインペラ直径（Ｄ１）及びブレード幅（Ｗ１）は、共通のスケーリング係数に基づいて、インペラ３０５のインペラ直径（Ｄ２）及びブレード幅（Ｗ２）に比例し得る。いくつかの実装態様では、インペラ直径（Ｄ１）及びブレード幅（Ｗ１）の寸法とは異なり、ハブ４０９のハブ直径（ＨＤ１）及びハブ高さ（ＨＨ１）は、ハブ３０９のハブ直径（ＨＤ２）及びハブ高さ（ＨＨ２）に依存しない。ハブ３０９のハブ直径（ＨＤ２）及びハブ高さ（ＨＨ２）の寸法に基づくのではなく、ハブ４０９のハブ直径（ＨＤ１）及びハブ高さ（ＨＨ１）の寸法は、ミキシング中に医薬製品に付与される摩擦、粒子生成、及び剪断力を制限するように構成され得る。加えて、いくつかの実装態様では、インペラ４０５の表面は、インペラ３０５の表面よりも平滑又は実質的に平滑であり得る。
【0018】
図５は、本開示の態様による小スケールミキサを製造するための方法５００の一例を例解するフローブロック図を示す。ブロック５０５において、方法５００は、大スケールミキサ（例えば、大スケールミキサ１０５）の寸法（例えば、Ｃ２、Ｄ２、Ｈ２、Ｎ２、Ｔ２、Ｗ２、ＨＤ２、及びＨＨ２）を得ることを含む。寸法は、参照資料から決定され得るか、手動で測定され得るか、又は（例えば、光学スキャンによって）自動的に測定され得る。
【0019】
ブロック５０９において、方法５００は、ブロック５０５で決定された大スケールミキサの寸法に基づいて製造される小スケールミキサ（例えば、小スケールミキサ１０３）の第１の寸法（例えば、Ｃ１、Ｄ１、Ｈ１、Ｎ１、Ｔ１、Ｗ１、ＨＤ１、及びＨＨ１）を決定することを含み得る。いくつかの実装態様では、小スケールミキサの第１の寸法の全ては、同じスケーリング係数を使用して決定される。スケーリング係数の値は、大スケールミキサの寸法と小スケールミキサのそれぞれの寸法との間の比率であり得る。例えば、図６に例解されるように、大スケールミキサの高さ（Ｈ２）は、１８．５３３ｃｍであり得、小スケールミキサの高さ（Ｈ１）は、８．６０１ｃｍであり得る。したがって、スケーリング係数は、約２．２（すなわち、１８．５３３／８．６０１）であり得る。同じスケーリング係数を使用して、他の寸法（例えば、Ｃ２、Ｄ２、Ｈ２、Ｎ２、Ｔ２、Ｗ２、ＢＨ２、ＨＤ２、及びＨＨ２）を使用して、小スケールミキサのそれぞれの寸法（例えば、Ｃ１、Ｄ１、Ｈ１、Ｎ１、Ｔ１、Ｗ１、ＢＨ１、ＨＤ１、及びＨＨ１）が決定され得ることが理解される。いくつかの実装態様では、スケーリング係数は、小スケールミキサの目標充填容積を得るために選択され得る。例えば、スケーリング係数は、１リットルの充填容積を提供するように選択され得る。
【0020】
ブロック５１３において、方法５００は、小スケールミキサの第２の寸法を決定し得る。いくつかの実装態様では、第２の寸法は、大スケールミキサの寸法に依存しない。第２の寸法は、例えば、様々な回転速さ、流体密度、及び温度にわたる、小スケールミキサのインペラ（例えば、インペラ４０５）にかかる物理的な力及びインペラによる溶液にかかる剪断力を決定するために、計算流体力学技術を使用したモデリング及びシミュレーションによって決定され得る。
【0021】
ブロック５１７では、ブロック５０９及び５１３で決定された第１及び第２の小スケールミキサ寸法を使用して、方法５００は、３Ｄプリンタ（例えば、３Ｄプリンタ１０９）を使用して小スケールミキサ１０３を製造し得る。上記で説明されるように、３Ｄプリンタは、ＡＢＳ、ＰＬＡ、ＰＥＴ、ナイロン、金属、ガラス／ＰＥＴ、又は他の好適な材料を含む材料を使用して、熱溶解フィラメント方式によって小スケールミキサを生成し得る。他の３Ｄ印刷技術を使用して、小スケールミキサを生成し得ることが理解される。
【0022】
ブロック５２１において、方法５００は、平滑化装置（例えば、平滑化装置１１３）を使用して、ブロック５１７で製造された小スケールミキサを平滑化することを含み得る。小スケールミキサを平滑化することは、ブロック５２５において、表面を機械的に摩耗させてバリ、粗い縁を除去すること、及び表面を研磨することを含み得る。加えて、ブロック５２９において、小スケールミキサを平滑化することは、小スケールミキサの表面を化学的に研磨することを含み得る。例えば、平滑化することは、小スケールミキサをアセトン等の溶剤の槽内に１回以上浸漬することを含み得る。いくつかの実装態様では、浸漬することは、合計１５秒未満の間、２回の浸漬に限定される。加えて、いくつかの実装態様では、浸漬することは、合計１０秒未満の２回の浸漬に限定される。例えば、小スケールミキサを溶剤の槽内に５秒間浸漬し、約１０分間乾燥させ、２回目に更に５秒間浸漬することができる。
【0023】
加えて、いくつかの実装態様では、方法５００は、小スケールミキサによる生成物のミキシングを、対応する大スケールミキサに対して検証することを含み得る。図１８～図２７に関して以下により詳細に説明するように、検証は、大スケールミキサ及び小スケールミキサを使用して、生成物を一定期間（例えば、２４時間）ミキシングすること、大スケールミキサ及び小スケールミキサから生成物を定期的にサンプリングすること、並びに生成物の質が、それぞれのサンプルの比較に基づいて、ｐＨ、タンパク質濃度、界面活性剤密度、濁度、純度、及び粒子密度のうちのいずれかにおいて実質的な差異を有するかどうかを判定することを含み得る。
【0024】
図６は、本開示の態様による小スケールミキサ用のスケーリング係数の例を例解する表６０１を示す。特に、表６０１は、例示的な小スケールミキサ６０３Ａ、６０３Ｂ、６０３Ｃ、６０３Ｄ、及び６０３Ｅの寸法と、大スケールミキサ６０５Ａ、６０５Ｂ、６０５Ｃ、６０５Ｄ、及び６０５Ｅのそれぞれの寸法とを関連付けている。寸法は、充填容積（Ｌ）６０９、円錐高さ６１１、円筒形充填高さ６１３、合計充填高さ（Ｈ）６１５、タンク直径（Ｔ）６１７、インペラ直径（Ｄ）６１９、斜高６２１、及び底部直径６２３の間の関連を含む。小スケールミキサ６０３Ａ～６０３Ｅ及び大スケールミキサ６０５Ａ～６０５Ｅのそれぞれの寸法は、対応するスケーリング係数６２５によって関連付けられ得る。本明細書において先で説明されるように、それぞれの小スケールミキサ６０３Ａ～６０３Ｅと大スケールミキサ６０５Ａ～６０５Ｅとの間の寸法６１３～６２３の比率は、実質的に同じスケーリング係数６２５であり得る。例えば、小スケールミキサ６０３Ａ及び大スケールミキサ６０５Ａの充填容積（Ｌ）６０９、円錐高さ６１１、円筒形充填高さ６１３、合計充填高さ（Ｈ）６１５、タンク直径（Ｔ）６１７、インペラ直径（Ｄ）６１９、斜高６２１、及び底部直径６２３は、２．２等の同じスケーリング係数６２５を使用してスケーリングされ得る。小スケールミキサ６０３Ｂ～６０３Ｅ及び対応する大スケールミキサ６０５Ｂ～６０５Ｅの寸法６０９～６２３は、それぞれ、３．７、４．６、５．８、及び７．９のスケーリング係数を有する。
【0025】
図７、図８、及び図９は、本開示の態様に従い、対応する大スケールミキサインペラ３０５のそれぞれの寸法に基づいて、例示的な小スケールミキサインペラ４０５のインペラ直径７０３、インペラ高さ７０５、及びインペラ厚さ７０７の寸法を決定するための例示的なスケーリング係数６２５を例解する表７０１、８０１、及び９０１を示す。小スケールミキサインペラ４０５及び対応する大スケールミキサインペラ３０５の寸法７０３、７０５、及び７０７は、上記で説明されるように、それぞれ、３．７、４．６、５．８、及び７．９のスケーリング係数を有する。
【0026】
図１０は、本開示の態様による例示的な大スケールミキサインペラのインペラ寸法間の比率を例解する表１００１を示す。表１００１は、大スケールミキサ１００３Ａ、１００５Ａ、及び１００７Ａを、それぞれのタンク充填容積（Ｌ）６０９、タンク高さ（Ｈ）６１３、タンク直径（Ｔ）６１７、インペラ直径（Ｄ）６１９、タンクアスペクト比（Ｈ／Ｔ）６２７、及びインペラ比率（Ｄ／Ｔ）６２９と関連付けている。大スケールミキサ１００３Ａ、１００５Ａ、及び１００７Ａの、タンク充填容積６０９、タンク高さ６１３、タンク直径６１７、インペラ直径６１９、タンクアスペクト比６２７、及びインペラ比率６２９は、以前に上で考察されたものと同じ又は同様であり得る。いくつかの実装態様では、大スケールミキサ１００３Ａ、１００５Ａ、及び１００７Ａは、異なる容量を有する同じタイプ、生成物、又はシステムのミキサ（例えば、同じ製造業者によるミキサ）であり得る。図１０に例解されるように、大スケールミキサ１００３Ａ、１００５Ａ、及び１００７Ａは、約０．２３４、約０．１９１、及び約０．１５３等のそれぞれのインペラ比率６２９を有し得る。いくつかの実装態様では、小スケールミキサのインペラ（例えば、インペラ４０５）の寸法は、インペラにかかる剪断応力を改善するために最大のインペラ比率６２９を有する大スケールミキサ１００３Ａ、１００５Ａ、及び１００７Ａのうちの１つに基づく。
【0027】
図１１は、本開示の態様に従って生成された例示的な小スケールミキサ１１０５Ａ、１１０５Ｂ、１１０５Ｃ、及び１１０５Ｄの再現性を例解する表１１０１を示す。表１１０１は、小スケールミキサ１１０５Ａ～１１０５Ｄについて測定したそれぞれのタンク直径（Ｔ）６１７及び円筒充填高さ６１３の測定値を関連付けている。加えて、タンク１１０５Ａ～１１０５Ｄのタンク直径６１７及び円筒充填高さ６１３について、表１１０１は、タンク直径６１７及び円筒充填高さ６１３の平均値１１０９、標準偏差１１１１、予想された測定値１１１３、及び予想された測定値１１１３からの平均測定値１１０９のパーセント誤差１１１５を例解する。例えば、タンク１１０５Ａについて、表１１０１は、測定されたタンク直径６１７の平均値１１０９が１２８．８７５ｃｍであることを示し、測定されたタンク直径６１７の標準偏差１１１１は０．００５である。更に、測定されたタンク直径６１７の平均値１１０９は１２８．８７５であり、これは、１２９．０４８ｃｍのタンク直径６１７の予想された測定値１１１３から０．１３％のパーセント誤差１１１５である。
【0028】
図１２は、本開示の態様による、小スケールミキサ１２０５Ａ、１２０５Ｂ、及び１２０５Ｃの例示的なインペラ（例えば、インペラ４０５）の再現性を例解する表１２０１を示す。表１２０１は、インペラのそれぞれのインペラ直径（Ｄ）７０３、ブレード高さ（ＢＨ）７０５、及びブレード厚さ（Ｗ）７０７の測定値を関連付けている。加えて、インペラ１２０５Ａ～１２０５Ｃのインペラ直径（Ｄ）７０３、ブレード高さ（ＢＨ）７０５、及びブレード厚さ（Ｗ）７０７について、表１２０１は、インペラ直径（Ｄ）７０３、ブレード高さ（ＢＨ）７０５、及びブレード厚さ（Ｗ）７０７の平均値１２０９、標準偏差１２１１、予想された測定値１２１３、及び予想された測定値１２１３からの平均測定値１１０９のパーセント誤差１２１５を例解する。例えば、タンク１２０５Ａについて、表１２０１は、測定されたインペラ直径７０３の平均値１２０９が３０．３５０ｍｍであり、測定されたインペラ直径７０３の標準偏差１１１１が０．０５８であることを示す。更に、測定されたインペラ直径７０３の平均値１２０９は３０．３５０であり、これは、３０．５９０ｍｍのインペラ直径７０３の予想された測定値１２１３からの０．７９％のパーセント誤差１２１５である。
【0029】
図１３は、例えば、大スケールミキサ１１０５Ａ、１１０５Ｂ、及び１１０５Ｃのインペラ直径７０３とタンク直径６１７との間の測定された比率１３０５と、予想された比率１３０７との間の差異を例解する表１３０１を示す。更に、タンク直径６１７及びインペラ直径（Ｄ）７０３について、表１３０１は、測定された比率１３０５と予想された比率１３０７との間のパーセント誤差１３０９を例解する。例えば、大スケールミキサ１１０５Ａについて、表１３０１は、測定された比率１３０５が０．２３５であり、予想された比率が０．２３４であり、誤差が０．６４％であることを示す。
【0030】
図１４は、本開示の態様による、小スケールミキサインペラの設定速度１４０３（ｒｐｍ）と測定された速度１４０５（ｒｐｍ）との間の例示的な差異を例解する表１４０１を示す。
【0031】
図１５は、本開示の態様による、大スケールミキサインペラ（例えば、大スケールミキサ１０５の大スケールミキサインペラ３０５）、平滑化前の小スケールミキサインペラ（例えば、小スケールミキサ１０３の小スケールミキサインペラ４０５）、及び平滑化後の小スケールミキサインペラ間の、平均表面粗さの比較例を例解する棒グラフ１５０１を示す。より具体的には、棒１５０５Ａ、１５０５Ｂ、及び１５０５Ｃは、それぞれ、インペラブレード、インペラ頂部、及びインペラ側部で測定された平滑化前の小スケールミキサインペラの平均粗さを例解する。棒１５０７Ａ、１５０７Ｂ、及び１５０７Ｃは、それぞれ、インペラブレード、インペラ頂部、及びインペラ側部で測定された大スケールミキサインペラの平均粗さを例解する。また、棒１５０９Ａ、１５０９Ｂ、及び１５０９Ｃは、それぞれ、インペラブレード、インペラ頂部、及びインペラ側部で測定された平滑化後の小スケールミキサインペラの平均粗さを例解する。いくつかの実装態様では、平滑化することは、本明細書において先で説明されるように、小スケールミキサインペラを溶剤の槽内に２回（２×）浸漬すること、又はそれを溶剤蒸気にさらすことを含み得る。例えば、平滑化することは、小スケールを溶剤内に２回浸漬し、続いて、小スケールミキサを化学発煙のフード下で６時間以上蒸発した溶剤にさらすことを含み得る。粗さは、接触プロフィロメータ、コンフォーマル顕微鏡、又は他の好適な測定デバイスを使用して測定することができる。図示のように、平滑化することにより、小スケールミキサインペラの粗さは、大スケールミキサインペラの粗さと実質的に同じ粗さに減少した。
【0032】
図１６は、本開示の態様による、大スケールミキサ（例えば、大スケールミキサ１０５）、平滑化前の小スケールミキサ（例えば、粗い小スケールミキサ１０３）、及び平滑化後の小スケールミキサ（例えば、平滑化された小スケールミキサ１０３）のミキサタンクの、平均表面粗さ間の比較例を例解する棒グラフ１６０１を示す。より具体的には、棒１６０５は、平滑化前の小スケールミキサタンクの平均粗さを例解し、棒１６０７は、大スケールミキサタンクの平均粗さを例解し、棒１６０９は、平滑化後の小スケールミキサタンクの平均粗さを例解する。いくつかの実装態様では、平滑化することは、本明細書において先で説明されるように、小スケールミキサタンクを溶剤の槽内に浸漬すること、又は小スケールミキサタンクを溶剤蒸気にさらすことを含み得る。
【0033】
図１７は、本開示の態様による、例示的な小スケールミキサインペラのそれぞれのインペラ表面粗さ１７１３、１７１５、１７１７、及び１７１９を例解する画像１７０３、１７０５、１７０７、及び１７０９を示す。画像１７０３は、（例えば、大スケールインペラ３０５の）大スケールインペラブレードを示す。画像１７０５、１７０７、及び１７０９は、それぞれ、ジクロロメタン内に１回、２回、及び３回浸漬した後の、（例えば、小スケールインペラ４０５の）小スケールインペラブレードの画像を示す。例解されるように、画像１７０７に示す２回の場合の平滑化値が、画像１７０３の大スケールインペラブレードの平滑化値と実質的に一致する。
【0034】
図１８～図２７は、本開示の態様に従って生成された小スケールミキサを検証して、対応する大スケールミキサの性能と比較した小スケールミキサの性能をモデル化するための例示的なプロセスを例解する。小スケールミキサ及び大スケールミキサは、本明細書において先で説明されるものと同じ又は同様のもの（例えば、小スケールミキサ１０３及び大スケールミキサ１０５）であり得る。いくつかの実装態様では、プロセスで使用される生成物は、バイオ医薬製品である。例えば、バイオ医薬製品は、製剤化された薬物物質（「ＦＤＳ」）等の剪断感受性分子を含み得る。いくつかの実装態様では、バイオ医薬製品はまた、界面活性剤を含み得る。加えて、いくつかの実装態様では、プロセスは、小スケールミキサを使用した生成物のミキシングからの剪断応力の影響を、大スケールミキサに対して判定する。例えば、効果の判定は、一定のインペラ先端速度及び／又は動力対容積比（Ｐ／Ｖ）に基づいている。インペラ先端速度は、インペラの外縁の速さである。最大のミキシング剪断応力がインペラ先端で発生するため、大スケールミキサに関する小スケールミキサの一定の先端速度を維持することは、バイオ医薬タンパク質等の生成物への損傷を回避する。動力対容積比（Ｐ／Ｖ）は、流体の単位容積ごとに入力される有効エネルギーである。Ｐ／Ｖ（Ｗ／ｍ３（ＳＩ単位））は、以下の方程式を使用して判定することができ、式中、Ｎｐは、動力数であり、ρは、流体の密度（ｋｇ／ｍ３）であり、Ｎは、インペラ速度（ｒｐｍ又はｓ－１）であり、Ｄは、インペラの直径（ｍ）である：
【0035】
更に、いくつかの実装態様では、プロセスで使用される小スケールミキサのサイズは、最悪の場合のシナリオを表す。例えば、大スケールミキサからスケーリングされたそれぞれの容積を有する小スケールミキサのセットのうち、最悪の場合のシナリオは、最小のサイズ及び最大のスケーリング係数を有し、したがって、最大の剪断力を生成し得る小スケールミキサである。
【0036】
図１８～図２０は、本開示の態様による例示的な検証プロセスを例解する。図１８は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３の例示的なパラメータを例解する表１８０１を示す。表１８０１において、列１８０５は、約２Ｌの容積、約６５．９ｍｍのインペラ直径（Ｄ）、及び約２７８ｍｍのタンク直径（Ｔ）を含む、大スケールミキサ１８０２の寸法を含む。列１８０７は、約０．２Ｌの容積、約３１ｍｍのインペラ直径（Ｄ）、及び約１２９ｍｍのタンク直径（Ｔ）を含む、対応する小スケールミキサ１８０３の寸法を含む。いくつかの実装態様では、小スケールミキサ１８０３の寸法は、小スケールミキサ１８０３の検証がまた、大スケールミキサ１８０２に対応する他の小スケールミキサを検証するような最悪な場合のシナリオを表す。例えば、小スケールミキサ１８０３は、図７、図８、及び図９に関する上記で説明される例示的な小スケールミキサの中の最大のスケーリング係数（例えば、７．９）を有し得る。
【0037】
本例によれば、図１８～図２０に例解されるプロセスは、生成物を、それぞれ０．６２６ｍ／ｓ及び０．６２１ｍ／ｓの一定の先端速度で動作する大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３のインペラ（例えば、インペラ４０５及びインペラ３０５）を用いてミキシングすることによる機械的剪断を比較する。図１９及び図２０は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の比較を例解する表１９０１及び２００１を示す。より具体的には、列１９０３及び２００３は、０分（Ｔ０）、３０分（Ｔ３０）、６０分（Ｔ６０）、９０分（Ｔ９０）、１５０分（Ｔ１５０）、２４０分（Ｔ２４０）、３００分（Ｔ３００）、４８０分（Ｔ４８０）、及び１，３２０分（Ｔ１３２０）を含む、ミキシングの開始から異なる時間に採取された生成物のサンプルを示す。列１９０３及び２００３のサンプル時間Ｔ０～Ｔ１３２０に対応して、列１９０５は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物のｐＨを比較する。列１９０７は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物のタンパク質濃度を比較する。列１９０９は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の界面活性剤密度（パーセントｗ／ｖ）を比較する。列１９１１は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の濁度を比較する。図２０の表２００１において、列２００５は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の純度を比較する。列２００７は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の粒子密度（＃／ｍｌ）を比較する。表１９０１及び２００１に示すように、モデリングプロセスは、ｐＨ、タンパク質濃度、界面活性剤密度、濁度、純度、及び粒子密度の観点から、大スケールミキサ１８０２及び対応する小スケールミキサ１８０３にミキシングされた生成物の品質に実質的な差異がないことを検証する。
【0038】
図２１～図２４は、本開示の態様による別の例示的な検証プロセスを例解する。本例は、小スケールミキサ１８０３を使用して、あらゆる界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）なしでミキシングされた生成物（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）の品質を、大スケールミキサ１８０２に対して検証する。検証プロセスは、異なるパラメータに基づいて大スケールをスケーリングする２つのアプローチを評価する。大スケールミキサ１８０２Ａは、一定の容積当たり動力（Ｐ／Ｖ）に対してスケーリングされ、大スケールミキサ１８０２Ｂは、一定のインペラ先端速度でのミキシングに対してスケーリングされる。列２１０５、２１０７、及び２１０９に示すように、大スケールミキサ１８０２Ａ、１８０２Ｂ、及び小スケールミキサ１８０３の寸法は、図１８～図２０に関して上記で説明されるものと同じ又は同様のものであり得る。更に、本例によれば、列２１０５に示す大スケールミキサ１８０２Ｂの０．４８３ｍ／ｓの先端速度は、列２１０９に示す小スケールミキサの０．４８１ｍ／ｓの先端速度と実質的に等しいものであり得る。加えて、本例によれば、列２１０７に示す大スケールミキサ１８０２Ｂの４３．０Ｗ／ｍ３の容積当たり動力（例えば、）は、列２１０９に示す小スケールミキサ１８０３の４３．３Ｗ／ｍ３の容積当たり動力と実質的に等しいものであり得る。
【0039】
図２２、図２３、図２４は、図２１に関して上記で説明される大スケールミキサ１８０２Ａ、１８０２Ｂと小スケールミキサ１８０３との比較結果を例解する表２２０１、２３０１、２４０１を示す。より具体的には、列２２０５、２３０５、及び２４０５は、０時間（Ｔ０）、１時間（Ｔ１ｈ）、２時間（Ｔ２ｈ）、５時間（Ｔ５ｈ）、８時間（Ｔ８ｈ）、２４時間（Ｔ２４ｈ）、及び３０時間（Ｔ３０ｈ）を含む、生成物のミキシングの開始から異なる時間に採取された生成物のサンプルを示す。個々のサンプル時間Ｔ０ｈ～Ｔ３０ｈに対応して、列２２０７は、大スケールミキサ１８０２Ａ、１８０２Ｂ、及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物のｐＨを比較する。列２２０９は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物のタンパク質濃度を比較し、対照（又はＴ０）からＴ３０ｈへの総タンパク質濃度の変化なしを例解する。列２２１１は、大スケールミキサ１８０２及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の濁度を比較する。図２３において、表２３０１の列２３０７は、大スケールミキサ１８０２Ａ、１８０２Ｂ、及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の純度を比較する。図２４では、表２４１０の列２４０７は、大スケールミキサ１８０２Ａ、１８０２Ｂ、及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の体積当たりの粒子量（＃／ｍｌ）を比較する。いくつかの実装態様によれば、図２１～図２４に例解される例は、小スケールミキサの最悪の場合の先端剪断値（例えば、列２１０９の９．７９１ｓ－１）を表し、これは、濁度２２１１の増加によって明らかであるように、大スケールミキサの先端剪断値（例えば、列２１０５の４．５５５ｓ－１及び列２１０７の５．８５７ｓ－１）に関連して非常に高いことを表すことができる。最悪の場合の小スケールミキサ１８０３を評価することによって、この評価は、大スケールミキサ１８０２Ａ及び１８０２Ｂを使用してミキシングした際に、小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物が影響を受け得るかどうかを判定する。
【0040】
図２５～図２７は、本開示の態様による別の例示的な検証プロセスを例解する。図２５～図２７の例示的なプロセスは、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）を含まない生成物（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）をミキシングすることを伴う。検証プロセスは、プロセスの２段階中、実質的に一定の先端速度を使用して、生成物のミキシングの一例を評価する。本例は、剪断応力、キャビテーション（発泡、気泡）及び空気／水界面応力に起因する小スケールミキサ１８０における応力を算定する。本例によれば、図２５に示す第１の段階（Ｔ０ｈ～Ｔ４ｈ）では、４時間動作し、図２６に示す第２の段階（Ｔ４ｈ～Ｔ２４ｈ）では、更に２０時間で動作する。列２１０５、２１０７、及び２１０９に示すように、大スケールミキサ１８０２Ａ及び小スケールミキサ１８０３の寸法は、図１８～図２０に関して説明したものと同じ又は同様のものであり得る。図２５の表２５０１に示す本例の第１の段階では、大スケールミキサ１８０２Ａは、先端速度１．２４２ｍ／ｓ及び最大３６０ＲＰＭで生成物をミキシングすることができ、小スケールミキサ１８０２Ａは、先端速度１．２５２ｍ／ｓ及び最大７８０ＲＰＭで生成物をミキシングすることができる。図２６の表２６０１に示す本例の第２の段階では、発泡によって先端速度が低下する。図２６の本例では、大スケールミキサ１８０２Ａは、先端速度０．８６３ｍ／ｓ及び最大２５０ＲＰＭで生成物をミキシングすることができ、小スケールミキサ１８０２Ａは、先端速度０．８６７ｍ／ｓ及び最大５４０ＲＰＭで生成物をミキシングすることができる。上記の例において、生成物は、（一般に）剪断に対して非常に感受性が高い場合がある、完全ヒトモノクローナル抗体薬物物質（ＤＳ）であり得る。各ミキシング試験の前に、例えば、ｐＨ６．２での、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、４０ｍＭの塩化ナトリウムを使用して、かつＰＳ２０を用いて、又は用いずに、バルク薬物物質が最終的な製剤化された薬物物質（ＦＤＳ）に希釈され得る。製剤化された薬物物質の物理的特性は、密度：１．０２５３６ｇ／ｃｍ３、粘度：１．５０４ｃＰ（２０℃）、１．２９３ｃＰ（２５℃）である。
【0041】
図２７は、図２５及び図２６に関して上記で説明される大スケールミキサ１８０２Ｂと小スケールミキサ１８０３とを比較したプロセスの結果を例解する表２７０１を示す。より具体的には、列２７０５は、０分（Ｔ０）、３０分（Ｔ３０）、６０分（Ｔ６０）、９０分（Ｔ９０）、１５０分（Ｔ１５０）、２４０分（Ｔ２４０）、３００分（Ｔ３００）、４２０分（Ｔ４２０）、４８０分（Ｔ４８０）、及び１４４０分（Ｔ１４４０）を含む、生成物のミキシングの開始から異なる時間に採取されたサンプルを示す。列２７０７は、大スケールミキサ１８０２Ｂ及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物のｐＨを比較する。列２７０９は、大スケールミキサ１８０２Ｂ及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物のタンパク質濃度を比較する。列２７１１は、大スケールミキサ１８０２Ｂ及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の濁度を比較する。列２７１３は、大スケールミキサ１８０２Ｂ及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の純度を比較する。列２７１５は、大スケールミキサ１８０２Ｂ及び小スケールミキサ１８０３を使用してミキシングされた生成物の体積（＃／ｍｌ）当たりの粒子量を比較する。表２７０１は、サンプルがより高い剪断応力、したがって、濁度、純度、及び粒子状物質のより高い増加を経験したことを示す。したがって、小スケールミキサは、剪断応力ミキシングを評価するために使用され得る。
【0042】
本開示は、様々な態様の例解として意図されている、本出願に説明される特定の実装態様に関して限定されるべきではない。当業者にとって明らかであり得るように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更及び変形を行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法及び装置は、前述の説明から当業者にとって明らかであろう。そのような変更及び変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図されている。本開示は、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共にある、添付の特許請求の範囲の条件によってのみ限定される。本明細書で使用される術語は、実装態様の例を説明するためのものであり、限定することを意図しないこともまた理解すべきである。
【0043】
本明細書における実質的に任意の複数及び／又は単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は用途に適切であれば、複数から単数及び／又は単数から複数に置き換えることができる。様々な単数／複数の置換は、明確にするために本明細書に明示的に記載され得る。
【0044】
一般に、本明細書、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）で使用される用語は、一般に、「オープン」な用語として意図されていることが、当業者によって理解されるであろう（例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されるべきである、等）。当業者には、導入された請求項の特定の数の記述が意図される場合、そのような意図は、請求項において明示的に記述されることとなり、そのような記述がない場合には、そのような意図は何ら存在しないことが、更に理解されるであろう。例えば、理解の補助として、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記述を導入するための「少なくとも１つ」及び「１つ以上」という導入句の使用を含み得る。しかしながら、そのような句の使用は、同一の請求項が「１つ以上」又は「少なくとも１つ」という導入句、及び「ａ」又は「ａｎ」という不定冠詞（例えば、「ａ」及び／又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである）等を含む場合であっても、「ａ」又は「ａｎ」という不定冠詞による請求項の記述の導入が、そのような導入された請求項の記述を含む任意の特定の請求項を、１つのそのような記述のみを含む実装態様に限定することを意味すると解釈されるべきではない。請求項の記述を導入するために使用される定冠詞の使用についても同じく当てはまる。加えて、導入された請求項の記述における特定の数を明示的に記述する場合であっても、そのような記述が少なくとも記述の数を意味するように解釈されるべきであることは、当業者は理解するであろう（例えば、他の修飾語句を伴わない「２つの記述」という最低限の記述は、少なくとも２つの記述、又は２つ以上の記述を意味する）。更に、「Ａ、Ｂ、及びＣ等のうちの少なくとも１つ」に類似する慣例を使用するこれらの例において、一般に、このような構成は、その慣例について当業者が理解し得る意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、単独のＡ、単独のＢ、単独のＣ、Ａ及びＢを一緒に、Ａ及びＣを一緒に、Ｂ及びＣを一緒に、並びに／又はＡ、Ｂ、及びＣを一緒に、等を有するシステムを含み得るが、これらに限定されない）。「Ａ、Ｂ、及びＣ等のうちの少なくとも１つ」に類似する慣例を使用するこれらの例において、一般に、このような構成は、その慣例について当業者が理解し得る意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、単独のＡ、単独のＢ、単独のＣ、Ａ及びＢを一緒に、Ａ及びＣを一緒に、Ｂ及びＣを一緒に、並びに／又は、Ａ、Ｂ、及びＣを一緒に、等を有するシステムを含み得るが、これらに限定されない）。２つ以上の代替的な用語が存在する事実上の任意の離接語及び／又は句は、明細書、特許請求の範囲、又は図面にあるなしを問わず、その用語のうちの１つ、その用語のいずれか、又は両方の用語を含む可能性を意図すると理解されるべきであることが、当業者にとって更に理解されるであろう。例えば、「Ａ又はＢ」という句は、「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解されるであろう。加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から説明されている場合、当業者は、それによって本開示がマーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はサブグループのメンバーの観点からも説明されていることを認識するであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【国際調査報告】