知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-18
(54)【発明の名称】医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20231011BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231011BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231011BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231011BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231011BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20231011BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231011BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231011BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231011BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231011BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K9/48
A61K9/20
A61K47/24
A61K47/34
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/38
A61K47/40
A61K47/04
A61K47/12
A61K47/20
A61K47/02
A61K47/18
A61P35/00
A61P7/00
A61P35/02
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K47/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023519417
(86)(22)【出願日】2021-09-29
(85)【翻訳文提出日】2023-05-29
(86)【国際出願番号】 CN2021121695
(87)【国際公開番号】W WO2022068876
(87)【国際公開日】2022-04-07
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/118608
(32)【優先日】2020-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＬＡＢＲＡＳＯＬ
３．ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ
４．ＡＲＬＡＳＯＬＶＥ
(71)【出願人】
【識別番号】518341459
【氏名又は名称】シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ゼレン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，シュン
(72)【発明者】
【氏名】ポン，ジァチエン
(72)【発明者】
【氏名】スゥェン，ロンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ヅァオ，イェンシン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC27
4C076DD07
4C076DD21
4C076DD25
4C076DD27
4C076DD28
4C076DD29
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD42
4C076DD43
4C076DD51
4C076DD57
4C076DD59
4C076DD59F
4C076DD63
4C076DD63F
4C076DD67
4C076DD67F
4C076DD68
4C076DD68F
4C076EE06
4C076EE07
4C076EE13
4C076EE16
4C076EE16E
4C076EE23
4C076EE23F
4C076EE30
4C076EE32
4C076EE33
4C076EE39
4C076FF01
4C076FF36
4C076FF43
4C084AA17
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA03
4C084NA05
4C084NA11
4C084ZA511
4C084ZA512
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA03
4C086NA11
4C086ZA51
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
【解決手段】ニロチニブなどの親油性医薬品有効成分、親水性ポリマー、１つ以上の界面活性剤、および任意選択で、吸着剤の混合物を含む医薬組成物が提供される。そのような医薬組成物を調製および使用するための方法も記載されている。１つの態様において、医薬品有効成分を含む非晶質固体分散体が本明細書に開示されている。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩である、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、
ｉｉ．１つ以上の非イオン性界面活性剤、１つ以上のリン脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の界面活性剤、
ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、吸着剤、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブの塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ニロチニブの塩は、ニロチニブ塩酸塩、ニロチニブ硫酸塩、ニロチニブフマル酸塩、ニロチニブ２－クロロマンデル酸塩、ニロチニブコハク酸塩、ニロチニブアジピン酸塩、ニロチニブｌ－酒石酸塩、ニロチニブグルタル酸塩、ニロチニブｐ－トルエンスルホン酸塩、ニロチニブ樟脳スルホン酸塩、ニロチニブグルタミン酸塩、ニロチニブパルミチン酸塩、ニロチニブキナ塩酸塩、ニロチニブクエン酸塩、ニロチニブマレイン酸塩、ニロチニブ酢酸塩、ニロチニブｌ－リンゴ酸塩、ニロチニブｌ－アスパラギン酸塩、ニロチニブギ酸塩、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブシュウ酸塩、およびニロチニブマロン酸塩から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ニロチニブの塩はニロチニブ塩酸塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの遊離塩基の量で、あるいは薬学的に許容可能なニロチニブの塩の同等の量で、医薬組成物中に存在する、請求項１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０重量％～約３５重量％の量で医薬組成物中に存在する、請求項１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記１つ以上の界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記１つ以上の界面活性剤は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記１つ以上の界面活性剤は、約１０重量％～４０重量％の量で医薬組成物中に存在する、請求項１～８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記１つ以上の界面活性剤は、レシチンを含む、請求項１～１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記１つ以上の界面活性剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む、請求項１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記１つ以上の界面活性剤は、ポリソルベート、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコールヒマシ油、オレイン酸ソルビタン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである、請求項１～１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記非イオン性親水性ポリマーは、約１重量％～約８０重量％の量で非晶質固体分散体中に存在する、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記非晶質固体分散体は約１０重量％～約３５重量％の量で二酸化ケイ素粉末を含む、請求項１～１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記医薬組成物は有機酸を含まない、請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記薬学的に許容可能な担体または賦形剤は外部酸を含む、請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記外部酸は非晶質固体分散体中には存在しない、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記外部酸は、酸粒子と中性塩層とを含む表面修飾酸である、請求項２１～２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記中性塩層は、薬学的に許容可能な塩基と粉末状または顆粒状の酸との間の反応によって形成される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記表面修飾酸は、粉末状または顆粒状である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記外部酸は、表面修飾された有機酸である、請求項２３～２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記外部酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸から選択される表面修飾酸である、請求項２３～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記外部酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、およびマレイン酸から選択される表面修飾酸である、請求項２３～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記外部酸は、酒石酸およびコハク酸から選択される表面修飾酸である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、リジン、アルギニン、およびヒスチジンから選択される、請求項２４～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウムである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記薬学的に許容可能な塩基対酸粒子の重量比は、約２％～約２０％である、請求項２４～３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記外部酸は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項２１～３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項34】
前記外部酸は、約５重量％～約３５重量％の量で医薬組成物中に存在する、請求項２１～３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｉｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、約１０ｍｇ～３００ｍｇの量の二酸化ケイ素、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチンを含む、界面活性剤、
ｉｉｉ．約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、約５０ｍｇ～１５０ｍｇの量の二酸化ケイ素、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量の外部酸であって、表面修飾酸である、外部酸と、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項37】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体（ＡＳＤ）であって、
ｉ．ＡＳＤの約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｉｉ．ＡＳＤの約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、１つ以上の非イオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｉｉｉ．ＡＳＤの約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１０重量％～４０重量％の量の二酸化ケイ素、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項38】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体（ＡＳＤ）であって、
ｉ．ＡＳＤの約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｉｉ．ＡＳＤの約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｉｉｉ．ＡＳＤの約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１０重量％～４０重量％の量の二酸化ケイ素、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項39】
前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｉｉ．ＡＳＤの約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｉｉｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｉｉ．ＡＳＤの約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｉｉｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）前記医薬組成物の約５重量％～３５重量％の量の外部酸と、
を含む、請求項３７～３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記医薬組成物は、７５℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する、請求項１～４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも６ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する、請求項１～４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、または２４ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する、請求項１～４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態のニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す、請求項１～４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、ニロチニブＨＣｌを含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、前記参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない、請求項１～４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項46】
前記バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態のイヌモデルにおいて測定される、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した際、５０％を超えて変化することはない、請求項１～４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項48】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、
ｉｉ．非イオン性界面活性剤、リン脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の界面活性剤、
ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
を含む、医薬組成物。
【請求項49】
前記医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項４８または４９に記載の医薬組成物。
【請求項51】
前記医薬品有効成分が、オクタノール－水において３．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、請求項４８～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項52】
前記医薬品有効成分は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、【化1】
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される、請求項４８～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項53】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で単位剤形の医薬組成物中に存在する、請求項４８～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項54】
前記１つ以上の界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で単位剤形の医薬組成物中に存在する、請求項４８～５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項55】
前記１つ以上の界面活性剤はポロクサマー１８８、レシチン、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせである、請求項４８～５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項56】
前記非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである、請求項４８～５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項57】
前記非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項４８～５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項58】
吸着剤を含み、前記吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される、請求項４８～５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項59】
前記吸着剤は二酸化ケイ素である、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項60】
前記吸着剤は約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する、請求項５８または５９に記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記薬学的に許容可能な担体または賦形剤は外部酸を含む、請求項４８～６０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記外部酸は、酸粒子と中性塩層とを含む表面修飾酸である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記中性塩層は、薬学的に許容可能な塩基と粉末状または顆粒状の酸との間の反応によって形成される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項64】
前記表面修飾酸は、粉末状または顆粒状である、請求項６２または６３に記載の医薬組成物。
【請求項65】
前記外部酸は、表面修飾された有機酸である、請求項６１～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項66】
前記外部酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸から選択される表面修飾酸である、請求項６１～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項67】
前記外部酸は、酒石酸およびコハク酸から選択される表面修飾酸である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項68】
前記薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、リジン、アルギニン、およびヒスチジンから選択される、請求項６３～６７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項69】
前記薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウムである、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項70】
前記外部酸の重量パーセントは約２％～約３５％である、請求項６３～６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項71】
前記外部酸は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する、請求項６１～７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項72】
前記医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す、請求項４８～７１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項73】
前記医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩を含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、前記参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない、請求項４８～７１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項74】
前記バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態のイヌモデルにおいて測定される、請求項７２または７３に記載の医薬組成物。
【請求項75】
前記医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない、請求項４８～７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項76】
前記非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む、請求項４８～７５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項77】
前記酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項78】
前記医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、または２４ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、医薬品有効成分の１００ｐｐｍ未満の分解産物を有する、請求項４８～７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項79】
前記非晶質固体分散体は抗酸化剤をさらに含む、請求項１～７８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項80】
非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、ａ）親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、
ｂ）非イオン性界面活性剤、リン脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の界面活性剤、
ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、
ｄ）任意選択で、吸着剤、
を含む、非晶質固体分散体。
【請求項81】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項８０に記載の非晶質固体分散体。
【請求項82】
前記医薬品有効成分は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、【化2】
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される、請求項８０に記載の非晶質固体分散体。
【請求項83】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８０～８２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項84】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ塩酸塩である、請求項８３に記載の非晶質固体分散体。
【請求項85】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する、請求項８０～８４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項86】
前記１つ以上の界面活性剤は、ポリマー性非イオン性界面活性剤である、請求項８０～８５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項87】
前記ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む、請求項８６に記載の非晶質固体分散体。
【請求項88】
前記ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である、請求項８６または８７に記載の非晶質固体分散体。
【請求項89】
前記１つ以上の界面活性剤は、１つ以上のリン脂質を含む、請求項８０～８５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項90】
前記界面活性剤はレシチンを含む、請求項８９に記載の非晶質固体分散体。
【請求項91】
前記界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する、請求項８０～９０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項92】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対１つ以上の界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である、請求項８０～９１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項93】
前記非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項８０～９２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項94】
前記非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧである、請求項９３に記載の非晶質固体分散体。
【請求項95】
前記非イオン性親水性ポリマーは固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する、請求項８０～９４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項96】
前記医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約１：１０である、請求項８０～９５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項97】
前記吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される、請求項８０～９６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項98】
前記吸着剤は二酸化ケイ素である、請求項９７に記載の非晶質固体分散体。
【請求項99】
前記吸着剤は約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する、請求項８０～９８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項100】
前記非晶質固体分散体の平均粒径は１μｍ～１０００μｍである、請求項８０～９９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項101】
前記非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１０μｍ～約１５０μｍである、請求項８０～９９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項102】
前記非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む、請求項８０～１０１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
【請求項103】
前記酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される、請求項１０２に記載の非晶質固体分散体。
【請求項104】
非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、ａ）約５重量％～約３５重量％の量の親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、
ｂ）約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、非イオン性界面活性剤、リン脂質、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｃ）約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマー、および、
（ｄ）任意選択で、約１０重量％～４０重量％の量の吸着剤、
を含む、非晶質固体分散体。
【請求項105】
非晶質固体分散体であって、ａ）約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｂ）約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｃ）約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、（ｄ）任意選択で、約１０重量％～４０重量％の量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体。
【請求項106】
前記非晶質固体分散体は、ａ）約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｂ）約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｃ）約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｄ）任意選択で、約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素、を含む、請求項１０５に記載の非晶質固体分散体。
【請求項107】
前記非晶質固体分散体は、ａ）約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、
ｂ）約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、
ｃ）約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、
ｄ）任意選択で、約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素、
を含む、請求項１０５に記載の非晶質固体分散体。
【請求項108】
非晶質固体分散体を調製するための方法であって、ａ）（ｉ）医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）非イオン性界面活性剤、リン脂質、およびそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の界面活性剤、（ｉｉｉ）非イオン性親水性ポリマー、（ｉｖ）任意選択で、吸着剤などの添加剤、および、（ｖ）溶媒を組み合わせる工程であって、それによって、液体の混合物または溶液を生成する、工程と、
ｂ）前記混合物から溶媒を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、
を含む、方法。
【請求項109】
前記溶媒は有機溶媒または有機溶媒の混合物である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記溶媒はアルコールであるか、またはアルコールを含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項111】
前記組み合わせる工程は、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、１つ以上の界面活性剤、および非イオン性親水性ポリマーを溶媒に溶解させることを含む、請求項１０８～１１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項112】
前記取り除く工程は、噴霧乾燥またはローター蒸発を含む、請求項１０８～１１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項113】
前記取り除く工程は、吸着剤に溶液を噴霧することと、流動床装置で乾燥させることを含む、請求項１０８～１１１の１つに記載の方法。
【請求項114】
疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１～１０３のいずれか１つに記載の医薬組成物または非晶質固体分散体を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項115】
癌を処置する方法であって、請求項１～４７のいずれか１つに記載の医薬組成物を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項116】
前記癌は血液癌である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項117】
前記血液癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項118】
前記癌は固形腫瘍である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項119】
ＢＣＲ－ＡＢＬチロシンキナーゼを阻害する方法であって、請求項１～４７のいずれか１つに記載の医薬組成物を、阻害を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項120】
前記対象はイマチニブに耐性があるか、不耐性である、請求項１１５～１１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項121】
化学療法剤を投与する工程をさらに含む、請求項１１５～１２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項122】
エリスロポエチンまたはＧ－ＣＳＦなどの造血成長因子を投与する工程をさらに含む、請求項１１５～１２１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
ニロチニブ遊離塩基の化学名は、４－メチル－Ｎ－［３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝ベンズアミドである。ニロチニブ塩酸塩はＴＡＳＩＧＮＡという商標名の下で慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置のために承認されている。ニロチニブ遊離塩基の構造は下に描かれている。
【0002】
【化1】
【0003】
ニロチニブ
ニロチニブはｃＬｏｇＰ＝５．８の親油性の化合物であり、水にはほとんど溶けない。ＴＡＳＩＧＮＡは、食事と一緒に投与された場合、曝露の増加と非常に変化しやすい曝露の可能性があることが知られている。ニロチニブを食物および／または強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤および／またはＱＴを延長する可能性が知られている医薬品と一緒に不適切に摂取されると、ＱＴ間隔の著しい延長が起こる可能性がある。したがって、食品との同時投与は避けなければならず、また、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤および／またはＱＴを延長する可能性が知られている医薬品との併用は避けなければならない。５，６６１人の患者の臨床試験においてＴＡＳＩＧＮＡで処置したＣＭＬ患者の０．３％で突然死が報告されている。ＴＡＳＩＧＮＡの開始に関連するこれらの死亡例の一部が比較的早期に発生したことから、心室再分極異常がその発生に寄与している可能性が示唆されている。
ニロチニブはｃＬｏｇＰ＝５．８の親油性の化合物であり、水にはほとんど溶けない。ＴＡＳＩＧＮＡは、食事と一緒に投与された場合、曝露の増加と非常に変化しやすい曝露の可能性があることが知られている。ニロチニブを食物および／または強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤および／またはＱＴを延長する可能性が知られている医薬品と一緒に不適切に摂取されると、ＱＴ間隔の著しい延長が起こる可能性がある。したがって、食品との同時投与は避けなければならず、また、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤および／またはＱＴを延長する可能性が知られている医薬品との併用は避けなければならない。５，６６１人の患者の臨床試験においてＴＡＳＩＧＮＡで処置したＣＭＬ患者の０．３％で突然死が報告されている。ＴＡＳＩＧＮＡの開始に関連するこれらの死亡例の一部が比較的早期に発生したことから、心室再分極異常がその発生に寄与している可能性が示唆されている。
【0004】
経口バイオアベイラビリティが改善され、低用量の投与を可能にし、食物摂取によって引き起こされる吸収の変動を低減し、インビトロでの対象間の吸収の変動を低減するニロチニブ組成物が必要とされている。より一般的には、経口バイオアベイラビリティが改善し、低用量を投与の投与を可能にし、食物摂取によって引き起こされる吸収の変動を低減し、インビボでの対象間の吸収の変動を低減する、高度に親油性の活性な医薬成分の改善された製剤が必要とされている。
【0005】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての出版物と特許出願は、個々の出版物または特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう特別に個別に指示があった場合のように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。
本明細書で言及されるすべての出版物と特許出願は、個々の出版物または特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう特別に個別に指示があった場合のように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。
【発明の概要】
【0006】
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩である、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｉｉ．１つ以上のポリマー性非イオン性界面活性剤、および１つ以上のリン脂質、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、１つ以上の界面活性剤、ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブの塩である。いくつかの実施形態では、ニロチニブの塩は、ニロチニブ塩酸塩、ニロチニブ硫酸塩、ニロチニブフマル酸塩、ニロチニブ２－クロロマンデル酸塩、ニロチニブコハク酸塩、ニロチニブアジピン酸塩、ニロチニブｌ－酒石酸塩、ニロチニブグルタル酸塩、ニロチニブｐ－トルエンスルホン酸塩、ニロチニブ樟脳スルホン酸塩、ニロチニブグルタミン酸塩、ニロチニブパルミチン酸塩、ニロチニブキナ塩酸塩、ニロチニブクエン酸塩、ニロチニブマレイン酸塩、ニロチニブ酢酸塩、ニロチニブｌ－リンゴ酸塩、ニロチニブｌ－アスパラギン酸塩、ニロチニブギ酸塩、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブシュウ酸塩、およびニロチニブマロン酸塩から選択される。いくつかの実施形態では、ニロチニブの塩はニロチニブ塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの遊離塩基の量で、あるいは薬学的に許容可能なニロチニブの塩の同等の量で、医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０重量％～約３０重量％の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、約１０重量％～４０重量％の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤はレシチンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１重量％～約８０重量％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は約１０重量％～約３５重量％の量で二酸化ケイ素粉末を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は有機酸を含まない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体または賦形剤は外部酸を含む。いくつかの実施形態では、外部酸は非晶質固体分散体中には存在しない。いくつかの実施形態では、外部酸は、酸粒子と中性塩層とを含む表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、中性塩層は、薬学的に許容可能な塩基と粉末状または顆粒状の酸との間の反応によって形成される。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は、粉末状または顆粒状である。いくつかの実施形態では、外部酸は、表面修飾された有機酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸から選択される表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、およびマレイン酸から選択される表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は、酒石酸およびコハク酸から選択される表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、リジン、アルギニン、およびヒスチジンから選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基対酸粒子の重量比は、約２％～約２０％である。いくつかの実施形態では、外部酸は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は、約５重量％～約３５重量％の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、あるいはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、約１０ｍｇ～３００ｍｇの量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチンを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、約５０ｍｇ～１５０ｍｇの量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量の外部酸であって、表面修飾酸である、外部酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体（ＡＳＤ）であって、ｉ．ＡＳＤの約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．ＡＳＤの約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、１つ以上のリン脂質、１つ以上の非イオン性界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．ＡＳＤの約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１０重量％～４０重量％の量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体（ＡＳＤ）であって、ｉ．ＡＳＤの約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．ＡＳＤの約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．ＡＳＤの約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１０重量％～４０重量％の量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．ＡＳＤの約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．ＡＳＤの約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．ＡＳＤの約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、ＡＳＤの約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、医薬組成物の約５重量％～３５重量％の量の外部酸と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７５℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも６ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、または２４ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（
ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態のニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、ニロチニブＨＣｌを含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない。
ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態のニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、ニロチニブＨＣｌを含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない。
【0007】
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｉｉ．ポリマー性非イオン性界面活性剤、およびリン脂質、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、１つ以上の界面活性剤、ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、オクタノール－水において３．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、
【0008】
【化2】
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される。
いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で単位剤形の医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で単位剤形の医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤はポロクサマー１８８、レシチン、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は吸着剤を含み、吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、吸着剤は約１０重量％～約３５重量％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体または賦形剤は外部酸を含む。いくつかの実施形態では、外部酸は、酸粒子と中性塩層とを含む表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、中性塩層は、薬学的に許容可能な塩基と粉末状または顆粒状の酸との間の反応によって形成される。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は、粉末状または顆粒状である。いくつかの実施形態では、外部酸は、表面修飾された有機酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸から選択される表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は、酒石酸およびコハク酸から選択される表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、リジン、アルギニン、およびヒスチジンから選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、外部酸の重量パーセントは約２％～約３５％である。いくつかの実施形態では、外部酸は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩を含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、または２４ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、医薬品有効成分の１００ｐｐｍ未満の分解産物を有する。
【0009】
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｂ）ポリマー性非イオン性界面活性剤、およびリン脂質、ＴＰＧＳ、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、１つ以上の界面活性剤、ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｂ）１つ以上の非イオン性界面活性剤、１つ以上のリン脂質、またはそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の界面活性剤、ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、
【0010】
【化3】
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ塩酸塩である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、ポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対１つ以上の界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、吸着剤は約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒径は１μｍ～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１０μｍ～約１５０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む。いくつかの実施形態では、酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ａ）約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｂ）約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、１つ以上の非イオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｃ）約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、（ｄ）任意選択で、約１０重量％～４０重量％の量の吸着剤を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ａ）約５重量％～約３５重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｂ）約５重量％～約５０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｃ）約１重量％～約８０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、（ｄ）任意選択で、約１０重量％～４０重量％の量の二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｂ）約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｃ）約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）約１５重量％～約３０重量％の量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｂ）約１０重量％～約４０重量％の量の１つ以上の界面活性剤であって、レシチン、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、ＴＰＧＳ、またはそれらの組み合わせを含む、界面活性剤、ｃ）約１５重量％～約６０重量％の量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、約１５重量％～３５重量％の量の二酸化ケイ素を含む。
【0011】
非晶質固体分散体を調製するための方法が本明細書で開示され、上記方法は、ａ）（ｉ）医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）１つ以上のリン脂質、１つ以上の非イオン性界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の界面活性剤、（ｉｉｉ）非イオン性親水性ポリマー、（ｉｖ）任意選択で、吸着剤などの添加剤、および、（ｖ）溶媒を組み合わせる工程であって、それによって、液体の混合物または溶液を生成する、工程と、ｂ）前記混合物から溶媒を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒または有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、ＴＰＧＳ、リン脂質、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールであるか、またはアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、１つ以上の界面活性剤、および非イオン性親水性ポリマーを溶媒に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、取り除く工程は、噴霧乾燥またはローター蒸発（ｒｏｔｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む。いくつかの実施形態では、取り除く工程は、吸着剤に溶液を噴霧することと流動床装置で乾燥させることを含む。
【0012】
疾患または疾病を処置する方法であって、処置を必要としている対象に、本明細書で開示される医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。
【0013】
癌を処置する方法であって、処置を必要としている対象に、本明細書で開示される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、血液癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。
【0014】
ＢＣＲ－ＡＢＬチロシンキナーゼを阻害する方法であって、処置を必要としている対象に、本明細書で開示される医薬組成物を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、対象はイマチニブに耐性があるか、不耐性である。いくつかの実施形態では、方法はさらに、化学療法剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法はさらに、エリスロポエチンまたはＧ－ＣＳＦなどの造血成長因子を投与する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【0015】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲内に特に明記されている。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
【図1a】製剤１、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４、５、６、７、８、９、および結晶性のニロチニブ塩酸塩の非晶質固体分散体に関するＸ線粉末回折試験を示す。
【図1b】製剤１、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４、５、６、７、８、９、および結晶性のニロチニブ塩酸塩の非晶質固体分散体に関するＸ線粉末回折試験を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明は一般に、本明細書にさらに記載されるように、処置を必要としている対象における１つ以上の状態を緩和、軽減、または除去する治療薬として有用な薬学的活性剤を含む組成物を対象としている。特に、医薬組成物、それらの合成および使用が本明細書に記載されており、医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を、ＡＰＩがＡＰＩ単独と比較して改善されたバイオアベイラビリティを有するような組み合わせで含んでいる。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体中にある。
【0017】
定義
別段の定めのない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるように、数または数の範囲に関連して「約」という用語は、明示された数とその＋／－１０％の数、あるいはある範囲の列挙された値について列挙された下限の１０％以下かつ列挙された上限の１０％以上を意味するものと理解されたい。
別段の定めのない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるように、数または数の範囲に関連して「約」という用語は、明示された数とその＋／－１０％の数、あるいはある範囲の列挙された値について列挙された下限の１０％以下かつ列挙された上限の１０％以上を意味するものと理解されたい。
【0018】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および、「ｔｈｅ」は、文脈で別段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「界面活性剤」に対する言及は、１つ以上の具体的な界面活性剤に対する言及を含み、「抗酸化剤」に対する言及はそのような添加剤の１つ以上に対する言及を含む。
【0019】
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、犬、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、あるいは、非ヒトの霊長類、例えば、サル、チンパンジー、またはヒヒ）を指す。
【0020】
本明細書で使用される「ＡＵＣ」は、ゼロ時間から無限大まで外挿した血漿薬物濃度対時間曲線下の面積を指す。本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」は、薬物の血管外投与後に血漿中で観察される最高薬物濃度を指す。本明細書で使用される「Ｔｍａｘ」は、最大血漿濃度に到達する薬物投与後の時間を指す。
【0021】
「有効量」および「十分量」は、互換的に使用することができ、意図された目的または目標を達成するのに十分な物質の量を指す。
【0022】
本明細書に記載される医薬組成物に関連して使用される場合の「治療有効量」とは、それを必要とする対象において治療結果をもたらすのに十分な１つ以上の薬学的活性剤の量を指す。
【0023】
本明細書に記載される医薬組成物に関連して使用される場合の「治療上同等」とは、薬学的活性剤の遊離塩基またはアルコールの治療有効量と同等の薬学的活性剤の薬学的に許容可能な塩またはエステルの量または数量を指す。
【0024】
非晶質固体分散体
本開示は、医薬組成物、および医薬組成物を投与する方法に関し、医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ＡＰＩ（またはＡＰＩ塩）および親水性ポリマーがそれぞれ溶質および溶媒として作用する固体状態の溶液である。固体分散体は、組成およびサンプル処理履歴に応じて複数の構造を形成することができる。ＡＰＩ負荷が親水性ポリマーにおけるＡＰＩの平衡溶解度よりも低い場合、薬物はポリマーマトリックス内に分子的に分散し、熱力学的に安定した均質な溶液を形成する。均質な溶液は多くの場合、非常に低いＡＰＩ負荷および／または高温でのみ達成可能である。高ローディングの場合、混合物は過飽和溶液となり、薬物は析出する。その結果、親水性ポリマーマトリックス中に結晶性のＡＰＩ粒子が分散し、その温度で薬物濃度が平衡溶解度に対応するようになることがある。代替的に、ＡＰＩの結晶化は遅いプロセスであるため、非結晶性の非晶質状態のＡＰＩを含む親水性ポリマーマトリックスに非晶質ＡＰＩ凝集体が分散している中間のメタ安定構造が形成され得る。このような非晶質固体分散体は、結晶性ＡＰＩと比較して、優れた溶解特性を提供することができる。
本開示は、医薬組成物、および医薬組成物を投与する方法に関し、医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ＡＰＩ（またはＡＰＩ塩）および親水性ポリマーがそれぞれ溶質および溶媒として作用する固体状態の溶液である。固体分散体は、組成およびサンプル処理履歴に応じて複数の構造を形成することができる。ＡＰＩ負荷が親水性ポリマーにおけるＡＰＩの平衡溶解度よりも低い場合、薬物はポリマーマトリックス内に分子的に分散し、熱力学的に安定した均質な溶液を形成する。均質な溶液は多くの場合、非常に低いＡＰＩ負荷および／または高温でのみ達成可能である。高ローディングの場合、混合物は過飽和溶液となり、薬物は析出する。その結果、親水性ポリマーマトリックス中に結晶性のＡＰＩ粒子が分散し、その温度で薬物濃度が平衡溶解度に対応するようになることがある。代替的に、ＡＰＩの結晶化は遅いプロセスであるため、非結晶性の非晶質状態のＡＰＩを含む親水性ポリマーマトリックスに非晶質ＡＰＩ凝集体が分散している中間のメタ安定構造が形成され得る。このような非晶質固体分散体は、結晶性ＡＰＩと比較して、優れた溶解特性を提供することができる。
【0025】
本明細書に記載される非晶質固体分散体はＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、記載される非晶質固体分散体は、均質な非晶質固体分散体である。いくつかの実施形態では、非晶質の分散体の成分は溶媒中で混合および加熱され、溶媒は非晶質固体分散体を形成するために取り除かれる。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は極性有機溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は無極性有機溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は水、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、メタノール、酢酸、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、メタノール、酢酸、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦ、およびアセトンから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はこれらの溶媒の混合物から選択される。
【0026】
本明細書に記載される非晶質固体分散体はＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および、任意選択で吸着剤を含み得る。いくつかの実施形態では、非晶質分散体の成分、例えば、ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を混合し、加熱の有無にかかわらず溶媒中に可溶化させて、溶液を形成する。いくつかの実施形態では、吸着剤を溶液中にさらに添加して均質な懸濁液を形成し、溶媒を除去して非晶質固体分散体を形成する。いくつかの実施形態では、溶液を吸着剤に噴霧し、溶媒を除去して、非晶質固体分散体を形成する。いくつかの実施形態では、吸着剤は、二酸化ケイ素（シリカとも呼ばれる）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、糖類、および糖アルコールから選択される。いくつかの実施形態では、糖類および糖アルコールは、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。
【0027】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）
本明細書に記載される様々な実施形態は、有効量の活性医薬品（ＡＰＩ）を含む組成物を対象としている。「活性医薬品」、「ＡＰＩ」、「薬剤」、「薬学的活性剤」、「生物活性剤」、「治療剤」、および「活性剤」などは、互換的に使用されてよく、有効量で投与されると、疾患または障害の処置における治療効果などの身体に対する測定可能な有益な生理効果を有する化学化合物または複合体などの物質を指す。さらに、これらの用語が使用される場合、または特定の活性剤が名称またはカテゴリーによって具体的に特定される場合、このような言及は、活性剤それ自体、および、その薬学的に許容可能な、薬学的に活性な誘導体、または、限定されないが、塩、薬学的に許容可能な塩、Ｎ－酸化物、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、フラグメント、アナログ、溶媒和物、放射性同位体などを含む、それに有意に関連する化合物を含むことを意図することが理解される。
本明細書に記載される様々な実施形態は、有効量の活性医薬品（ＡＰＩ）を含む組成物を対象としている。「活性医薬品」、「ＡＰＩ」、「薬剤」、「薬学的活性剤」、「生物活性剤」、「治療剤」、および「活性剤」などは、互換的に使用されてよく、有効量で投与されると、疾患または障害の処置における治療効果などの身体に対する測定可能な有益な生理効果を有する化学化合物または複合体などの物質を指す。さらに、これらの用語が使用される場合、または特定の活性剤が名称またはカテゴリーによって具体的に特定される場合、このような言及は、活性剤それ自体、および、その薬学的に許容可能な、薬学的に活性な誘導体、または、限定されないが、塩、薬学的に許容可能な塩、Ｎ－酸化物、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、フラグメント、アナログ、溶媒和物、放射性同位体などを含む、それに有意に関連する化合物を含むことを意図することが理解される。
【0028】
本明細書で参照される分配係数（Ｐ）は、平衡状態における２つの非混和性溶媒相間の化合物の濃度の比である。最も一般的には、溶媒の一方は水であり、他方は疎水性であり、典型的には１－オクタノールである。この比の対数は、以下に示すようにｌｏｇ Ｐである（従来は親油性相が分子であり、親水性相が分母である）。
【0029】
【数1】
【0030】
ｌｏｇ Ｐは、親油性または疎水性の尺度である。疎水性は、薬物の吸収、バイオアベイラビリティ、疎水性の薬物－受容体相互作用、分子の代謝、および毒性に影響を与える。親水性化合物は、水（「水を好む」）や極性溶媒に溶けやすい。親油性化合物は、水および極性溶媒には溶けにくい（「水を嫌う」または疎水性）が、有機溶媒にはよく溶ける。したがって、
親水性が低い＝親油性が高い＝ｌｏｇ Ｐが高い＝水への溶解性が低い＝吸収性が低い。
親水性が高い＝親油性が低い＝ｌｏｇ Ｐが低い＝良好な水溶性＝良好な吸収性。
親水性が低い＝親油性が高い＝ｌｏｇ Ｐが高い＝水への溶解性が低い＝吸収性が低い。
親水性が高い＝親油性が低い＝ｌｏｇ Ｐが低い＝良好な水溶性＝良好な吸収性。
【0031】
分配係数は、実験的に測定することができるか、または計算によって推定することができる。ｌｏｇ Ｐを計算（または予測）するための様々な方法が開発されており、典型的には、数千の分子のトレーニングセット（主に薬物様）について、計算されたｌｏｇ Ｐ値を実験的に測定されたｌｏｇ Ｐ値と適合させることによって、計算される。Ｌｏｇ Ｐの計算は非常にロバストであるとみなされており、多くの有機分子を正確に処理する。例えば、５０％超の分子のｌｏｇ Ｐは、０．２５未満の誤差で予測され、８０％超は０．５未満の誤差で予測される。３．５％未満の構造が１．０を超える誤差で予測される。測定されたログＰと区別するために、計算されたログＰをしばしばｃｌｏｇ Ｐと表記することがある。特に断りのない限り、本明細書で使用する「ｌｏｇ Ｐ」は、実験的なｌｏｇ Ｐ値を指す。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性である。そのｌｏｇ Ｐまたは計算されたｌｏｇ Ｐが２．０以上である場合、ＡＰＩは親油性であるとみなされる。２．０以上のｌｏｇ Ｐは、ＡＰＩの溶解性が水中よりも親油性溶媒中で１００倍以上高いことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは極性溶媒に不溶性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは水性培地に不溶性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは水に不溶性である。
【0033】
いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩのｌｏｇ Ｐは、少なくとも２．０、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７．０である。例示的な低分子の親油性ＡＰＩは、限定されないが、表１に表記されるものを含む。
【0034】
【表1-1】
【0035】
【表1-2】
【0036】
【表1-3】
【0037】
酸解離定数Ｋａ（または酸性度定数）は、溶液、典型的には水における酸または塩基の強さの尺度である。これは、酸および塩基の化学的解離の平衡定数である。水溶液中では、酸の解離の平衡は以下のように書かれる。
【0038】
【数2】
【0039】
【数3】
【0040】
【数4】
【0041】
【数5】
【0042】
Ｋａの対数値であるｐＫａは、酸の強／弱または塩基の共役酸を表すためによく使用される。
【0043】
【数6】
ｐＫａ＝－２～１２→弱酸（水中ではほとんど解離しないか、部分的にしか解離しない）ｐＫａ＜－２→強酸（水中では完全にまたはほぼ解離する）、
一方で、塩基の場合、
ｐＫａ＜１２→弱塩基（水中ではほとんど解離しないか、部分的にしか解離しない）
ｐＫａ≧１２→強塩基（水中では完全にまたはほぼ解離する）
【0044】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは弱塩基である。
【0045】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、弱塩基性官能基を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは３．０以上のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは３．５以上のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは４．０以上のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは４．５以上のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは５．０以上のｐＫａを有する。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは遊離塩基の形態で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは薬学的に許容可能な塩の形態で存在する。本明細書で使用されるように、薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩、アルカリ土類金属、カルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など、および、アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブあるいはその薬学的に許容可能な塩またはエステルである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0048】
薬学的に許容可能な塩は、酒石酸水素塩、酒石酸水素塩水和物、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸水素ヘミペンタ水和物（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ ｈｅｍｉｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔ）、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、オレイン酸塩、ニ塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ビス（ピリジンカルボン酸塩）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、塩化水素（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、および硫酸塩五水和物を含む。他の代表的な薬学的に許容可能な塩は、例えば、水溶性および不水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二スルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ヒドロキシアパタイト（ｙｄｒｏｘｙａｐａｔ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メチレン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を含む。水和物は薬学的に許容可能な塩の別の例である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８のｐＨで低い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において１．０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．０４ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．０３ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．０２ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する溶液において０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８のｐＨで低い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において１．０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．０４ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．０３ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．０２ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約４～８の間のｐＨを有する溶液において０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０のｐＨで低い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において１．０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．０４ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．０３ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．０２ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～１０の間のｐＨを有する溶液において０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0050】
ＡＰＩを含む医薬組成物が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、１０００ｍｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、または５０ｍｇ以下の量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0051】
ＡＰＩを含む医薬組成物が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、１０ｍｇ～１０００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２０ｍｇ～４００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２０ｍｇ～３００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２５ｍｇ～２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、３０ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２６．５ｍｇ、３２７ｍｇ、３２７．５ｍｇ、３２８ｍｇ、３２８．５ｍｇ、３２９ｍｇ、３２９．５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３０．５ｍｇ、３３１ｍｇ、３３１．５ｍｇ、３３２ｍｇ、３３２．５ｍｇ、３３３ｍｇ、３３３．５ｍｇ、３３４ｍｇ、３３４．５ｍｇ、３３５ｍｇ、３３５．５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３６．５ｍｇ、３３７ｍｇ、３３７．５ｍｇ、３３８ｍｇ、３３８．５ｍｇ、３３９ｍｇ、３３９．５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４０．５ｍｇ、３４１ｍｇ、３４１．５ｍｇ、３４２ｍｇ、３４２．５ｍｇ、３４３ｍｇ、３４３．５ｍｇ、３４４ｍｇ、３４４．５ｍｇ、３４５ｍｇ、３４５．５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４６．５ｍｇ、３４７ｍｇ、３４７．５ｍｇ、３４８ｍｇ、３４８．５ｍｇ、３４９ｍｇ、３４９．５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５０．５ｍｇ、３５１ｍｇ、３５１．５ｍｇ、３５２ｍｇ、３５２．５ｍｇ、３５３ｍｇ、３５３．５ｍｇ、３５４ｍｇ、３５４．５ｍｇ、３５５ｍｇ、３５５．５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５６．５ｍｇ、３５７ｍｇ、３５７．５ｍｇ、３５８ｍｇ、３５８．５ｍｇ、３５９ｍｇ、３５９．５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６０．５ｍｇ、３６１ｍｇ、３６１．５ｍｇ、３６２ｍｇ、３６２．５ｍｇ、３６３ｍｇ、３６３．５ｍｇ、３６４ｍｇ、３６４．５ｍｇ、３６５ｍｇ、３６５．５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６６．５ｍｇ、３６７ｍｇ、３６７．５ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９．５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７０．５ｍｇ、３７１ｍｇ、３７１．５ｍｇ、３７２ｍｇ、３７２．５ｍｇ、３７３ｍｇ、３７３．５ｍｇ、３７４ｍｇ、３７４．５ｍｇ、３７５ｍｇ、３７５．５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７６．５ｍｇ、３７７ｍｇ、３７７．５ｍｇ、３７８ｍｇ、３７８．５ｍｇ、３７９ｍｇ、３７９．５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０．５ｍｇ、３８１ｍｇ、３８１．５ｍｇ、３８２ｍｇ、３８２．５ｍｇ、３８３ｍｇ、３８３．５ｍｇ、３８４ｍｇ、３８４．５ｍｇ、３８５ｍｇ、３８５．５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８６．５ｍｇ、３８７ｍｇ、３８７．５ｍｇ、３８８ｍｇ、３８８．５ｍｇ、３８９ｍｇ、３８９．５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９０．５ｍｇ、３９１ｍｇ、３９１．５ｍｇ、３９２ｍｇ、３９２．５ｍｇ、３９３ｍｇ、３９３．５ｍｇ、３９４ｍｇ、３９４．５ｍｇ、３９５ｍｇ、３９５．５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９６．５ｍｇ、３９７ｍｇ、３９７．５ｍｇ、３９８ｍｇ、３９８．５ｍｇ、３９９ｍｇ、３９９．５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、または１０００ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で存在する医薬品有効成分を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２６．５ｍｇ、３２７ｍｇ、３２７．５ｍｇ、３２８ｍｇ、３２８．５ｍｇ、３２９ｍｇ、３２９．５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３０．５ｍｇ、３３１ｍｇ、３３１．５ｍｇ、３３２ｍｇ、３３２．５ｍｇ、３３３ｍｇ、３３３．５ｍｇ、３３４ｍｇ、３３４．５ｍｇ、３３５ｍｇ、３３５．５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３６．５ｍｇ、３３７ｍｇ、３３７．５ｍｇ、３３８ｍｇ、３３８．５ｍｇ、３３９ｍｇ、３３９．５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４０．５ｍｇ、３４１ｍｇ、３４１．５ｍｇ、３４２ｍｇ、３４２．５ｍｇ、３４３ｍｇ、３４３．５ｍｇ、３４４ｍｇ、３４４．５ｍｇ、３４５ｍｇ、３４５．５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４６．５ｍｇ、３４７ｍｇ、３４７．５ｍｇ、３４８ｍｇ、３４８．５ｍｇ、３４９ｍｇ、３４９．５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５０．５ｍｇ、３５１ｍｇ、３５１．５ｍｇ、３５２ｍｇ、３５２．５ｍｇ、３５３ｍｇ、３５３．５ｍｇ、３５４ｍｇ、３５４．５ｍｇ、３５５ｍｇ、３５５．５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５６．５ｍｇ、３５７ｍｇ、３５７．５ｍｇ、３５８ｍｇ、３５８．５ｍｇ、３５９ｍｇ、３５９．５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６０．５ｍｇ、３６１ｍｇ、３６１．５ｍｇ、３６２ｍｇ、３６２．５ｍｇ、３６３ｍｇ、３６３．５ｍｇ、３６４ｍｇ、３６４．５ｍｇ、３６５ｍｇ、３６５．５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６６．５ｍｇ、３６７ｍｇ、３６７．５ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９．５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７０．５ｍｇ、３７１ｍｇ、３７１．５ｍｇ、３７２ｍｇ、３７２．５ｍｇ、３７３ｍｇ、３７３．５ｍｇ、３７４ｍｇ、３７４．５ｍｇ、３７５ｍｇ、３７５．５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７６．５ｍｇ、３７７ｍｇ、３７７．５ｍｇ、３７８ｍｇ、３７８．５ｍｇ、３７９ｍｇ、３７９．５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０．５ｍｇ、３８１ｍｇ、３８１．５ｍｇ、３８２ｍｇ、３８２．５ｍｇ、３８３ｍｇ、３８３．５ｍｇ、３８４ｍｇ、３８４．５ｍｇ、３８５ｍｇ、３８５．５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８６．５ｍｇ、３８７ｍｇ、３８７．５ｍｇ、３８８ｍｇ、３８８．５ｍｇ、３８９ｍｇ、３８９．５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９０．５ｍｇ、３９１ｍｇ、３９１．５ｍｇ、３９２ｍｇ、３９２．５ｍｇ、３９３ｍｇ、３９３．５ｍｇ、３９４ｍｇ、３９４．５ｍｇ、３９５ｍｇ、３９５．５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９６．５ｍｇ、３９７ｍｇ、３９７．５ｍｇ、３９８ｍｇ、３９８．５ｍｇ、３９９ｍｇ、３９９．５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、または１０００ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で存在するニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約５００ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ～約４００ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１００ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４５ｍｇ～約１５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ～約４０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ～約２５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ～約４０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ～約２５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５ｍｇ～約２０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約１０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約２０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１４５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１４０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１３５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１３０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１２０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１１５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１１０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１０５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１００ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約９５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約９０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約８５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約８０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約６５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約６０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約５５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約５０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇ～約８０ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブＨＣｌである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0057】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、または５０％を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約９９重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約８０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約６０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約４０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約２０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約９９重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約８０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約６０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約４０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約９９重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約８０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約６０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約４０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約９９重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約８０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約６０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５重量％～約７０重量％のＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５％～約３５％の重量パーセントのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約１８％、約５％～約１９％、約５％～約２０％、約５％～約２１％、約５％～約２２％、約５％～約２４％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約１０％～約１５％、約１０％～約１８％、約１０％～約１９％、約１０％～約２０％、約１０％～約２１％、約１０％～約２２％、約１０％～約２４％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１５％～約１８％、約１５％～約１９％、約１５％～約２０％、約１５％～約２１％、約１５％～約２２％、約１５％～約２４％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１８％～約１９％、約１８％～約２０％、約１８％～約２１％、約１８％～約２２％、約１８％～約２４％、約１８％～約２５％、約１８％～約３０％、約１８％～約３５％、約１９％～約２０％、約１９％～約２１％、約１９％～約２２％、約１９％～約２４％、約１９％～約２５％、約１９％～約３０％、約１９％～約３５％、約２０％～約２１％、約２０％～約２２％、約２０％～約２４％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２１％～約２２％、約２１％～約２４％、約２１％～約２５％、約２１％～約３０％、約２１％～約３５％、約２２％～約２４％、約２２％～約２５％、約２２％～約３０％、約２２％～約３５％、約２４％～約２５％、約２４％～約３０％、約２４％～約３５％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、または約３０％～約３５％の重量パーセントのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５％、約１０％、約１５％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２４％、約２５％、約３０％、または約３５％の重量パーセントのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２４％、約２５％、または約３０％の重量パーセントのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、最大で約１０％、約１５％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２４％、約２５％、約３０％、または約３５％の重量パーセントのＡＰＩを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0059】
非晶質固体分散体の形成には、ＡＰＩの所定の粒径が必要な場合がある。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約１ｎｍ～１ｍｍである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約０．０１～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約０．０１μｍ～約１，０００μｍである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、少なくとも約０．０１μｍからである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、最大で約１，０００μｍからである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約１μｍ～約５０μｍである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、少なくとも約１μｍからである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、最大で約５０μｍからである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約１μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約１３μｍ、約１μｍ～約１７μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約２３μｍ、約１μｍ～約２７μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約１３μｍ、約１０μｍ～約１７μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約２３μｍ、約１０μｍ～約２７μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約２７μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、または約４０μｍ～約５０μｍである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約１μｍ～約１００μｍである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、少なくとも約１μｍからである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約０．１、１、３、５、７、１０、１３、１７、２０、２３、２５、２７、３０、３３、３５、３７、４０、４３、４５、４７、５０、６０、７０、８０、９０、または１００μｍ以下である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの粒径は、約２０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩などのＡＰＩを含む非晶質固体分散体が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質粉末Ｘ線回折パターンを提供することによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約１０ｗｔ％～約３０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。
【0061】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤は、約７，０００Ｄａ～約１０，０００Ｄａの数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、界面活性剤ポロクサマー１８８を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上のリン脂質を含む界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、およびホスファチジン酸のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のリン脂質は、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％を超えるホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約２０ｗｔ％～約６０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約１０ｗｔ％～約３０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約５：１～約１：４である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約２：１～約１：２である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：２である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：１．５である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約０．５：１～約１：３である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：３である。
【0062】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、医薬品有効成分またはその塩、例えば、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、および非イオン性親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。
【0063】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、非イオン性親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、またはポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とも呼ばれる）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、もしくはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、またはＰＶＡである。
【0064】
いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約５％～約７０％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約４５％、約５％～約５０％、約５％～約５５％、約５％～約６０％、約５％～約７０％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１０％～約５５％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２０％～約５５％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約２５％～約５５％、約２５％～約６０％、約２５％～約７０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３０％～約５５％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約３５％～約５５％、約３５％～約６０％、約３５％～約７０％、約４０％～約４５％、約４０％～約５０％、約４０％～約５５％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４５％～約５０％、約４５％～約５５％、約４５％～約６０％、約４５％～約７０％、約５０％～約５５％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５５％～約６０％、約５５％～約７０％、または約６０％～約７０％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、または約７０％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、最大で約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、または約７０％の量で非晶質固体分散体中に存在する。
【0065】
いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約８：１、約１０：１～約６：１、約１０：１～約４：１、約１０：１～約２：１、約１０：１～約１：１、約１０：１～約１：２、約１０：１～約１：４、約１０：１～約１：６、約１０：１～約１：８、約１０：１～約１：１０、約８：１～約６：１、約８：１～約４：１、約８：１～約２：１、約８：１～約１：１、約８：１～約１：２、約８：１～約１：４、約８：１～約１：６、約８：１～約１：８、約８：１～約１：１０、約６：１～約４：１、約６：１～約２：１、約６：１～約１：１、約６：１～約１：２、約６：１～約１：４、約６：１～約１：６、約６：１～約１：８、約６：１～約１：１０、約４：１～約２：１、約４：１～約１：１、約４：１～約１：２、約４：１～約１：４、約４：１～約１：６、約４：１～約１：８、約４：１～約１：１０、約２：１～約１：１、約２：１～約１：２、約２：１～約１：４、約２：１～約１：６、約２：１～約１：８、約２：１～約１：１０、約１：１～約１：２、約１：１～約１：４、約１：１～約１：６、約１：１～約１：８、約１：１～約１：１０、約１：２～約１：４、約１：２～約１：６、約１：２～約１：８、約１：２～約１：１０、約１：４～約１：６、約１：４～約１：８、約１：４～約１：１０、約１：６～約１：８、約１：６～約１：１０、または約１：８～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：４、約１：６、約１：８、または約１：１０である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、少なくとも約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：４、約１：６、または約１：８である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、最大で約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：４、約１：６、約１：８、または約１：１０である。
【0066】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体および／または医薬組成物は有機酸を含まない。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体および／または医薬組成物は、いかなる酸も含まない。
【0067】
本明細書に記載された非晶質固体分散体は粒度分布を有することができる。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１μｍ～約５００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１μｍ～約３００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１μｍ～約２０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約５μｍ～約１５μｍである。
【0068】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の粒度分布が得られる。いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語が、粒度分布を説明するために使用される。Ｄ１０直径は、粒子の１０パーセントより小さく、９０パーセントより大きい。Ｄ５０は、粒子の全質量の５０％が大きく、５０％が小さい中位径である。Ｄ９０は、分布の９０％が粒子径が小さく、１０％が粒子径が大きい直径を定義する。
【0069】
いくつかの実施形態では、誤差範囲が含まれている。「全誤差範囲（ｔｏｔａｌ ｅｒｒｏｒ ｂａｎｄ）」という用語は、９５％の信頼レベルで計算されたサンプリングおよびサンプル調製を含む全ての原因を特定するために使用される。一例としては、サイズに関して±５％の全誤差範囲のＤ５０ １００μｍである。粒度分布を記述するために、他の統計がしばしば使用される。最も一般的な計算は、標準偏差と分散である。標準偏差（Ｓｔ Ｄｅｖ．）の指定は、全集団の約６８．２７％が±１ Ｓｔ Ｄｅｖ内にあり、９５．４５％が±２ Ｓｔ Ｄｅｖ内にある直径を定義する。
【0070】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の粒度分布が得られる。いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語が、粒度分布を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒度は、約１，０００μｍ、９５０μｍ、９００μｍ、８００μｍ、７００μｍ、６００μｍ、５００μｍ、４００μｍ、３００μｍ、２００μｍ、１００μｍ、７５μｍ、６５μｍ、５０μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、または１０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒度は、約５００μｍ、４００μｍ、３００μｍ、２００μｍ、１００μｍ、５０μｍ、３５μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１０μｍ、または５μｍ以下である。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒度は、約２００μｍ、１００μｍ、５０μｍ、４５μｍ、４０μｍ、３５μｍ、３０μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または１μｍ以下である。
【0071】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の粒度分布が得られる。いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語が、粒度分布を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒度は約１０μｍ～約１０００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒度は、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約１５０μｍ、約１０μｍ～約２００μｍ、約１０μｍ～約３００μｍ、約１０μｍ～約４００μｍ、約１０μｍ～約５００μｍ、約１０μｍ～約７５０μｍ、約１０μｍ～約１，０００μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約１５０μｍ、約２０μｍ～約２００μｍ、約２０μｍ～約３００μｍ、約２０μｍ～約４００μｍ、約２０μｍ～約５００μｍ、約２０μｍ～約７５０μｍ、約２０μｍ～約１，０００μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約１５０μｍ、約３０μｍ～約２００μｍ、約３０μｍ～約３００μｍ、約３０μｍ～約４００μｍ、約３０μｍ～約５００μｍ、約３０μｍ～約７５０μｍ、約３０μｍ～約１，０００μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約１５０μｍ、約５０μｍ～約２００μｍ、約５０μｍ～約３００μｍ、約５０μｍ～約４００μｍ、約５０μｍ～約５００μｍ、約５０μｍ～約７５０μｍ、約５０μｍ～約１，０００μｍ、約１００μｍ～約１５０μｍ、約１００μｍ～約２００μｍ、約１００μｍ～約３００μｍ、約１００μｍ～約４００μｍ、約１００μｍ～約５００μｍ、約１００μｍ～約７５０μｍ、約１００μｍ～約１，０００μｍ、約１５０μｍ～約２００μｍ、約１５０μｍ～約３００μｍ、約１５０μｍ～約４００μｍ、約１５０μｍ～約５００μｍ、約１５０μｍ～約７５０μｍ、約１５０μｍ～約１，０００μｍ、約２００μｍ～約３００μｍ、約２００μｍ～約４００μｍ、約２００μｍ～約５００μｍ、約２００μｍ～約７５０μｍ、約２００μｍ～約１，０００μｍ、約３００μｍ～約４００μｍ、約３００μｍ～約５００μｍ、約３００μｍ～約７５０μｍ、約３００μｍ～約１，０００μｍ、約４００μｍ～約５００μｍ、約４００μｍ～約７５０μｍ、約４００μｍ～約１，０００μｍ、約５００μｍ～約７５０μｍ、約５００μｍ～約１，０００μｍ、または約７５０μｍ～約１，０００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒度は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約７５０μｍ、または約１，０００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒度は、少なくとも約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、または約７５０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０粒度は、最大で約２０μｍ、約３０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約７５０μｍ、または約１，０００μｍである。
【0072】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の粒度分布が得られる。いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語が、粒度分布を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒度は約５μｍ～約１００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒度は、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約１５μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約２５μｍ、約５μｍ～約３０μｍ、約５μｍ～約４０μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約６０μｍ、約５μｍ～約７５μｍ、約５μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約２５μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約６０μｍ、約１０μｍ～約７５μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約１５μｍ～約２０μｍ、約１５μｍ～約２５μｍ、約１５μｍ～約３０μｍ、約１５μｍ～約４０μｍ、約１５μｍ～約５０μｍ、約１５μｍ～約６０μｍ、約１５μｍ～約７５μｍ、約１５μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約２５μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約７５μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２５μｍ～約３０μｍ、約２５μｍ～約４０μｍ、約２５μｍ～約５０μｍ、約２５μｍ～約６０μｍ、約２５μｍ～約７５μｍ、約２５μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約７５μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約４０μｍ～約６０μｍ、約４０μｍ～約７５μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約５０μｍ～約７５μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約７５μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、または約７５μｍ～約１００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒度は、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７５μｍ、または約１００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒度は、少なくとも約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、または約７５μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０粒度は、最大で約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７５μｍ、または約１００μｍである。
【0073】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の粒度分布が得られる。いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語が、粒度分布を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒度は約０．１μｍ～約５０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒度は、約０．１μｍ～約１μｍ、約０．１μｍ～約２μｍ、約０．１μｍ～約３μｍ、約０．１μｍ～約４μｍ、約０．１μｍ～約５μｍ、約０．１μｍ～約７μｍ、約０．１μｍ～約１０μｍ、約０．１μｍ～約２０μｍ、約０．１μｍ～約３０μｍ、約０．１μｍ～約４０μｍ、約０．１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約２μｍ～約３μｍ、約２μｍ～約４μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約７μｍ、約２μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約３０μｍ、約２μｍ～約４０μｍ、約２μｍ～約５０μｍ、約３μｍ～約４μｍ、約３μｍ～約５μｍ、約３μｍ～約７μｍ、約３μｍ～約１０μｍ、約３μｍ～約２０μｍ、約３μｍ～約３０μｍ、約３μｍ～約４０μｍ、約３μｍ～約５０μｍ、約４μｍ～約５μｍ、約４μｍ～約７μｍ、約４μｍ～約１０μｍ、約４μｍ～約２０μｍ、約４μｍ～約３０μｍ、約４μｍ～約４０μｍ、約４μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約３０μｍ、約５μｍ～約４０μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約２０μｍ、約７μｍ～約３０μｍ、約７μｍ～約４０μｍ、約７μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、または約４０μｍ～約５０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒度は、約０．１μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約７μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、または約５０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒度は、少なくとも約０．１μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約７μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、または約４０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ１０粒度は、最大で約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約７μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、または約５０μｍである。
【0074】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の粒度分布が得られる。いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語が、粒度分布を説明するために使用される。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は約０．１～約５０μｍの粒度範囲を有し、Ｄ５０は約５～約１００μｍの粒度範囲を有し、Ｄ９０は約１０～約６００μｍの粒度範囲を有する。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は約２～約１０μｍの粒度範囲を有し、Ｄ５０は約５～約６０μｍの粒度範囲を有し、Ｄ９０は約２０～約２５０μｍの粒度範囲を有する。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は約２～約４μｍの粒度範囲を有し、Ｄ５０は約５～約２０μｍの粒度範囲を有し、Ｄ９０は約１００～約３００μｍの粒度範囲を有する。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は約２～約４μｍの粒度範囲を有し、Ｄ５０は約５～約２０μｍの粒度範囲を有し、Ｄ９０は約２０～約５０μｍの粒度範囲を有する。いくつかの実施形態では、Ｄ１０は約０．１～約５μｍの粒度範囲を有し、Ｄ５０は約２～約１０μｍの粒度範囲を有し、Ｄ９０は約１０～約３５μｍの粒度範囲を有する。
【0075】
ニロチニブ
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブ塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブ塩酸塩である。
【0076】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は許容可能な保存安定性を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７５℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも６ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、または２４ヶ月間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。
【0077】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、優れたバイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、結晶ニロチニブを含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、結晶ニロチニブを含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、ニロチニブＨＣｌを含むＴＡＳＩＧＮＡカプセルのバイオアベイラビリティよりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、ニロチニブＨＣｌを含むＴＡＳＩＧＮＡカプセルのバイオアベイラビリティよりも少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、ＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティよりも高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティよりも、約１．１倍～約２倍、約１．１倍～約３倍、約１．１倍～約４倍、約１．１倍～約５倍、約１．１倍～約６倍、約１．１倍～約７倍、約１．１倍～約８倍、約１．１倍～約１０倍、約１．５倍～約２倍、約１．５倍～約３倍、約１．５倍～約４倍、約１．５倍～約５倍、約１．５倍～約６倍、約１．５倍～約７倍、約１．５倍～約８倍、約１．５倍～約１０倍、約２倍～約４倍、約２倍～約５倍、約２倍～約６倍、約２倍～約７倍、約２倍～約８倍、約２倍～約１０倍、約３倍～約４倍、約３倍～約５倍、約３倍～約６倍、約３倍～約７倍、約３倍～約８倍、約３倍～約１０倍、約４倍～約５倍、約４倍～約６倍、約４倍～約７倍、約４倍～約８倍、約４倍～約１０倍、約５倍～約６倍、約５倍～約７倍、約５倍～約８倍、約５倍～約１０倍、約６倍～約７倍、約６倍～約８倍、約６倍～約１０倍、約７倍～約８倍、約７倍～約１０倍、または約８倍～約１０倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティよりも、少なくとも約１．１倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．８倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、または約８倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティよりも、少なくとも約２倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティよりも、少なくとも約４倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティよりも、最大で約１．３倍、約１．５倍、約１．８倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、または約１０倍高いバイオアベイラビリティを呈する。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、絶食状態で投与された場合と比較して、摂食状態で投与された場合に、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、または１０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与された場合と比較して、摂食状態で投与された場合に、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、または１０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、絶食状態で投与された場合と比較して、摂食状態で経口投与された場合、５０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、絶食状態で投与された場合と比較して、摂食状態で経口投与された場合、４０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、絶食状態で投与された場合と比較して、摂食状態で経口投与された場合、２０％を超えて変化することはない。
【0078】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブ塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、
【0079】
【化4】
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される。
【0080】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、またはベンジルであり、
ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルピペリジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、１Ｈ－イミダゾリル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルによって、またはＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルによって一置換または二置換されたアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－エステルカルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニル、またはベンゾイルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、またはベンジルであり、
ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルピペリジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、１Ｈ－イミダゾリル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルによって、またはＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルによって一置換または二置換されたアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－エステルカルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニル、またはベンゾイルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルである。
【0081】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、トリフルオロメチル、ならびに、任意選択でヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、ピリジル、およびハロゲニルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
式中、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、トリフルオロメチル、ならびに、任意選択でヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、ピリジル、およびハロゲニルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
【0082】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、５－トリフルオロメチル、ならびに、任意選択で２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２－メトキシメチルアミノ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、ベンゾイル、４－メトキシ－２－メチル、アセチルアミノ、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、酢酸エチルエステル、ピペリジンカルボン酸エチルエステルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、５－トリフルオロメチル、ならびに、任意選択で２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２－メトキシメチルアミノ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、ベンゾイル、４－メトキシ－２－メチル、アセチルアミノ、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、酢酸エチルエステル、ピペリジンカルボン酸エチルエステルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
【0083】
この前後で使用される一般的な用語は好ましくは、本開示の文脈内で、特に指示しない限り、以下の意味を有する。
【0084】
接頭辞「下」は、最大で７個、特に最大で４個の炭素原子を含むるラジカルを示し、当該ラジカルは、単一または複数の分岐を有する直鎖状または分岐状のいずれかである。
【0085】
化合物、塩などに対して複数形が使用される場合、これは単一の化合物、塩などをも意味すると解釈される。
【0086】
任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）－、（Ｓ）－、または（Ｒ，Ｓ）－構成で、好ましくは（Ｒ）－または（Ｓ）－構成で存在することができる。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーとして存在することができる。
【0087】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の可能な互変異性体にも関する。
【0088】
低級アルキルは好ましくは、１から最大で６まで、好ましくは１から４までを含むアルキルであり、直鎖状または分岐状であり、好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えば、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、プロピル、例えば、ｎ－プロピルまたはイソプロピル、エチル、もしくはメチルである。好ましくは、低級アルキルはメチル、プロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
【0089】
低級アシルは好ましくは、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特にアセチルである。
【0090】
アリール基は、ラジカルの芳香族環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合する芳香族ラジカルである。好ましい実施形態では、アリールは、６～１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、特にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、またはフェナントレニルであり、非置換であるか、あるいは、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換のカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル－低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル－低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル－低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン－低級アルキルメルカプト、ハロゲン－低級アルキルスルホニル、例えば、特に、トリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（－Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、単環式または二環式ヘテロアリール基、および環の隣接Ｃ原子で結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシから選択された１つ以上、好ましくは最大で３つの、特に１つまたは２つの置換基で置換されている。アリールは、より好ましくは、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルであり、これらは、それぞれの場合、非置換であるか、または、ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素、ヒドロキシ、低級アルキルによって、例えば、メチルによって、ハロゲン－低級アルキル、例えば、トリフルオロメチルによって、またはフェニルによってエーテル化されたヒドロキシ、２つの隣接するＣ－原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、低級アルキル、例えば、メチルまたはプロピル、ハロゲン－低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ－低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルまたは２－ヒドロキシ－２－プロピル、低級アルコキシ－低級アルキル、例えば、メトキシメチルまたは２－メトキシエチル、低級アルコキシカルボニル－低級アルキル、例えば、メトキシ－カルボニルメチル、低級アルキニル、例えば、１－プロピニル、エステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、またはイソ－プロポキシカルボニル、Ｎ－一置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えば、メチル、ｎ－プロピル、またはイソ－プロピルによって一置換されたカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、ジ－低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ、低級アルキレンアミノ、例えば、ピロリジノまたはピペリジノ、低級オキサアルキレン－アミノ、例えば、モルホリノ、低級アザアルキレン－アミノ、例えば、ピペラジノ、アシルアミノ、例えば、アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ、低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、スルファモイル、あるいは、フェニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって独立して置換されている。
【0091】
シクロアルキル基は好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、非置換であるか、あるいは、アリールの置換基として上で定義した群から選択される１つ以上の、特に１つまたは２つの置換基によって、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシ、さらには、オキソによって置換されてもよく、あるいは、ベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルなどのベンゾ環に融合されてもよい。
【0092】
置換アルキルは、最後に定義したようなアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルであり、ここで、１つ以上の、特に最大で３つの置換基が存在してもよく、主にハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ－低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－低級アルキルアミノ、Ｎ－低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル－低級アルコキシカルボニルから選択される群からのものであり得る。特にトリフルオロメチルが好ましい。
【0093】
一置換または二置換アミノは特に、低級アルキル、例えば、メチル、ヒドロキシ低級アルキル、例えば、２－ヒドロキシエチル、低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル、フェニル－低級アルキル、例えば、ベンジルまたは２－フェニルエチル、低級アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（ここで、フェニルラジカルは、特に、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ－低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１つ以上の、好ましくは１つまたは２つの置換基によって置換される）、および、フェニル－低級アルコキシカルボニル（ここで、フェニルラジカルは非置換であるか、あるいは、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ－低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１つ以上、好ましくは１つまたは２つの置換基によって置換される）から互いに独立して選択される１つまたは２つのラジカルによって置換されたアミノであり、好ましくは、Ｎ－低級アルキルアミノ、例えば、Ｎ－メチルアミノ、ヒドロキシ低級アルキル、例えば、２－ヒドロキシエチルアミノまたは２－ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル、フェニル－低級アルキルアミノ、例えば、ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－低級アルキルアミノ、Ｎ－フェニル－低級アルキル－Ｎ－低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、あるいはベンゾイルアミノおよびフェニル－低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択される置換基である（ここで、フェニルラジカルは、それぞれの場合において、非置換であるか、あるいは、特にニトロもしくはアミノによって置換されているか、またはハロゲン、アミノ、Ｎ－低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、もしくはアミノカルボニルアミノによっても置換されている）。
【0094】
二置換アミノはさらに、低級アルキレン－アミノ、例えば、ピロリジノ、２－オキソピロリジノ、またはピペリジノ、低級オキサアルキレン－アミノ、例えば、モルホリノ、あるいは低級アザアルキレン－アミノ、例えば、ピペラジノ、あるいはＮ－置換ピペラジノ、例えば、Ｎ－メチルピペラジノ、またはＮ－メトキシカルボニルピペラジノである。
【0095】
ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にフッ素、塩素、または臭素である。
【0096】
エーテル化ヒドロキシは、特にＣ８－Ｃ２０アルキルオキシ、例えば、ｎ－デシルオキシ、低級アルコキシ（好ましい）、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ－ブチルオキシ、フェニル－低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン－低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、または１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、あるいは１つまたは２つの窒素原子を含む単環式または二環式のヘテロ－アリールによって置換される低級アルコキシ、好ましくは、イミダゾリル、例えば、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、例えば、１－ベンズイミダゾリル、ピリジル、特に２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジル、ピリミジニル、特に２－ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３－イソキノリル、キノリル、インドリル、またはチアゾリルによって置換される低級アルコキシである。
【0097】
エステル化ヒドロキシは、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル－低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシである。
【0098】
エステル化カルボキシは、特に低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、イソ－プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル－低級アルコキシカルボニル、あるいはフェニルオキシカルボニルである。
【0099】
アルカノイルは、主としてアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
【0100】
Ｎ－一置換－またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイルは、特に、低級アルキル、フェニル－低級アルキル、およびヒドロキシ－低級アルキル、あるいは、末端窒素原子で任意選択で置換された低級アルキレン、オキサ－低級アルキレン、またはアザ－低級アルキレンから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
【0101】
０、１、２、または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子とを含む単環式または二環式のヘテロアリール基は、それぞれの場合、非置換であるか、または一置換もしくは多置換であり、上記ヘテロアリール基は、式Ｉにおいて、ヘテロアリールラジカルを分子の残りに結合する環において不飽和である複素環部分を指し、かつ、好ましくは環であり、ここで、結合環において、しかしながら任意選択では任意のアニーリングされた環においても、少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられており、ここで、結合環は、好ましくは５～１２個、より好ましくは５または６個の環原子を有し、これは、非置換であるか、あるいはアリールの置換基として上記で定義した群から選択される１つ以上の、特に１つまたは２つの置換基によって、最も好ましくはメチルなどの低級アルキル、メトキシまたはエトキシなどの低級アルコキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。好ましくは、単環式または二環式のヘテロアリール基は、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ－キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ－インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから選択される。より好ましくは、単環式または二環式のヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾリル、例えば、１－ベンズイミダゾリル、インダゾリル、特に５－インダゾリル、ピリジル、特に２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジル、ピリミジニル、特に２－ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３－イソキノリニル、キノリニル、特に４－キノリニルまたは８－キノリニル、インドリル、特に３－インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルからなる群から選択される。本発明の好ましい一実施形態では、ピリジルラジカルは、窒素原子に対してオルト位でヒドロキシにより置換されており、したがって、少なくとも部分的には、ピリジン－（１Ｈ）２－オンである対応する互変異性体の形態で存在している。別の好ましい実施形態では、ピリミジニルラジカルは、２位と４位の両方でヒドロキシによって置換されており、したがって、例えば、ピリミジン－（１Ｈ，３Ｈ）２，４－ジオンとして複数の互変異性体の形態で存在している。
【0102】
ヘテロシクリルは、特に、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員、６員、または７員の複素環系であり、不飽和であるか、あるいは完全にまたは部分的に飽和であってもよく、非置換であるか、あるいは特に低級アルキル、例えば、メチル、フェニル－低級アルキル、例えば、ベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば、２－ピペラジニルによって置換され、ヘテロシクリルは、特に２－ピロリジニルまたは３－ピロリジニル、２－オキソ－５－ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ－ベンジル－４－ピペリジニル、Ｎ－低級アルキル－４－ピペリジニル、Ｎ－低級アルキル－ピペラジニル、モルホリニル、例えば、２－モルホリニルまたは３－モルホリニル、２－オキソ－１Ｈ－アゼピン－３－イル、２－テトラヒドロフラニル、または２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イルである。
【0103】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、酸付加塩（例えば、有機的または無機酸を有する）として、塩基性窒素原子（例えば薬学的に許容可能な塩）と式（Ｉ）の化合物とから形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、１，５－ナフタレン－ジスルホン酸、２－メチルベンゼンスルホン酸、３－メチルベンゼンスルホン酸、または４－メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ－メチルスルファミン酸、Ｎ－エチルスルファミン酸、またはＮ－プロピルスルファミン酸、あるいはアスコルビン酸などの他の有機的なプロトン酸である。
【0104】
カルボキシまたはスルホなどの負に荷電したラジカルの存在下では、塩はさらに、塩基、例えば、金属塩またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、もしくはアンモニアまたは適切な有機アミン、例えば、三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ（２－ヒドロキシエチル）アミンを有するアンモニウム塩、あるいは、複素環塩基、例えば、Ｎ－エチル－ピペリジンまたはＮ，Ｎ’－ジメチルピペラジンで形成されてもよい。
【0105】
塩基性基と酸基が同じ分子中に存在する場合、式Ｉの化合物は内部塩を形成することもできる。
【0106】
単離または精製目的のために、薬学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容可能な塩または遊離化合物のみが採用され（医薬調合物の形態で適用可能な場合）、したがって、これらが好まれる。
【0107】
界面活性剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および１つ以上の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および１つ以上の界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、化合物、または、疎水基（通常は炭化水素鎖）および親水基を含む化合物の混合物である。界面活性剤は、溶解性エンハンサー、バイオアベイラビリティエンハンサー、安定性エンハンサー、抗酸化剤、および乳剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む１つ以上の役割を果たすことがある。界面活性剤に関する当技術分野の他の用語は、乳化剤、乳剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ－ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、湿潤剤、懸濁化剤などを含む。界面活性剤の例としては、限定されないが、リン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセリン油（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ ｏｉｌ）、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールＡｒｌａｓｏｌｖｅ、ポロクサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｗｅｅｎ ８０、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは計算されたｌｏｇ Ｐまたは少なくとも２．０のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。本開示で使用される界面活性剤は、１つ以上の非イオン性界面活性剤、１つ以上のイオン性界面活性剤、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、その頭部に荷電基を有していない。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられる。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルなど）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなど）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（トリトンＸ－１００など）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（ノノキシノール－９など）、グリセロールアルキルエステル（ラウリン酸グリセリルなど）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベートなど）、ソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎｓなど）、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＭＥＡ、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ポロクサマーなど）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびオレイルアルコールの１つ以上を含む。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルなど）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなど）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（トリトンＸ－１００など）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（ノノキシノール－９など）、グリセロールアルキルエステル（ラウリン酸グリセリルなど）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベートなど）、ソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎｓなど）、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＭＥＡ、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ポロクサマーなど）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシアルキレン単位などの２つ以上の反復単位を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリエチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えば、ＰＥＧ－４０ヒマシ油を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、オレイン酸ソルビタンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、２つの界面活性剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および１つ以上の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および１つ以上の界面活性剤を含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、化合物、または、疎水基（通常は炭化水素鎖）および親水基を含む化合物の混合物である。界面活性剤は、溶解性エンハンサー、バイオアベイラビリティエンハンサー、安定性エンハンサー、抗酸化剤、および乳剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む１つ以上の役割を果たすことがある。界面活性剤に関する当技術分野の他の用語は、乳化剤、乳剤、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ－ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、湿潤剤、懸濁化剤などを含む。界面活性剤の例としては、限定されないが、リン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセリン油（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ ｏｉｌ）、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールＡｒｌａｓｏｌｖｅ、ポロクサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｗｅｅｎ ８０、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは計算されたｌｏｇ Ｐまたは少なくとも２．０のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。本開示で使用される界面活性剤は、１つ以上の非イオン性界面活性剤、１つ以上のイオン性界面活性剤、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、その頭部に荷電基を有していない。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられる。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルなど）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなど）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（トリトンＸ－１００など）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（ノノキシノール－９など）、グリセロールアルキルエステル（ラウリン酸グリセリルなど）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベートなど）、ソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎｓなど）、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＭＥＡ、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ポロクサマーなど）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびオレイルアルコールの１つ以上を含む。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルなど）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなど）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（トリトンＸ－１００など）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（ノノキシノール－９など）、グリセロールアルキルエステル（ラウリン酸グリセリルなど）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベートなど）、ソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎｓなど）、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＭＥＡ、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ポロクサマーなど）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシアルキレン単位などの２つ以上の反復単位を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリエチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えば、ＰＥＧ－４０ヒマシ油を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、オレイン酸ソルビタンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または非晶質固体分散体は、２つの界面活性剤を含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、イオン性界面活性剤は、その頭部に荷電基を有する。いくつかの実施形態では、イオン性界面活性剤は、アニオン性頭部基またはカチオン性頭部基を有する。いくつかの実施形態では、例示的なイオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸カルシウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ドクセル酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、１つ以上の非イオン性界面活性剤と１つ以上のイオン性界面活性剤との混合物である。
【0109】
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約１０００～約１００，０００Ｄａ、２０００～約２０，０００Ｄａ、約４０００～約１５，０００Ｄａ、約６０００～約１２，０００Ｄａ、または約７０００～約１０，０００Ｄａの数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約７，０００～約１０，０００Ｄａの数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約３０ｗｔ％～約９９ｗｔ％、約５０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、約６０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、約７５ｗｔ％～約９０ｗｔ％、または約８０ｗｔ％～約８５ｗｔ％のエチレングリコール含量を有する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は約８０ｗｔ％～約８５ｗｔ％のエチレングリコール含量を有する。
【0110】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、ステロール脂質、プレノール脂質などから選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、リン酸基が結合したグリセロールと、２つの脂肪酸で構成される。リン脂質に関する当該技術分野における他の用語としては、グリセロリン脂質、ホスホグリセリド、ジアシルグリセリドなどが挙げられる。リン酸基は、修飾されていないか（すなわち、以下のＲ＝Ｈの構造）、あるいは、限定されないが、コリン、エタノールアミン、またはセリンなどの単純な有機分子への結合によって修飾され得る（すなわち、以下のＲ≠Ｈの構造）。リン脂質は、炭化水素鎖について１つ以上に置換することによってさらに修飾され得る。
【0111】
【化5】
【0112】
本明細書に記載される医薬組成物および非晶質固体分散体は、リン脂質を含み得る。いくつかの実施形態では、リン脂質は、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、および／またはリン脂質誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、グリセロリン脂質としては、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびこれらの混合物が挙げられる。本発明のリン脂質誘導体としては、限定されないが、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデアノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン（ｄｉｌａｕｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドニルホスファチジルコリン（ｄｉａｒａｃｈｉｄｏｎｙｉｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＡＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）など、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、リン脂質は、少なくとも４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、または９５重量％のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、８０％を超えるホスファチジルコリンを含む。
【0113】
いくつかの実施形態では、リン脂質は約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は約５０ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の２．５％～２０％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の５％～１７％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、８０％を超えるホスファチジルコリンを含む。
【0114】
いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは、コリン基（Ｍｅ３Ｎ＋ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）がリン酸基に結合しているリン脂質である。
【0115】
【化6】
【0116】
本明細書に記載される医薬組成物および非晶質固体分散体は、ホスファチジルコリンを含み得る。ホスファチジルコリンの非限定的な例は、以下に示すように、１－オレオイル－２－パルミトイル－ホスファチジルコリンである。
【0117】
【化7】
【0118】
いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンである。レシチンのＵＳＰ４０の定義は、「粗植物油源から分離された、トリグリセリド、脂肪酸、および炭水化物などの様々な量の他の物質と一緒に存在する、主にホファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチリノシトール、およびホスファチジン酸からなるアセトン不溶性のリン脂質の複合体混合物」である。いくつかの実施形態では、レシチンはリン脂質の混合物である。レシチンは、限定されないが、卵、大豆、牛乳、海洋資源、菜種、綿実、およびヒマワリを含む様々な供給源から単離され得る。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体および／または医薬組成物に使用されるレシチンは、卵黄から単離される。
【0119】
いくつかの実施形態では、界面活性剤はリン脂質である。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンを含む混合物である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンである。いくつかの実施形態では、レシチンはリン脂質の混合物である。いくつかの実施形態では、レシチンはホスファチジルコリンで構成される。いくつかの実施形態では、レシチンは２５％超のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、レシチンは８０％超のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは卵起源に由来する。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは大豆起原に由来する。
【0120】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１２５ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、少なくとも約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、または約１２０ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、最大で約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１２５ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは５０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは７５ｍｇ～３００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは１００ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは１２５ｍｇ～１７５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はリン脂質であるか、リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質はレシチンであるか、レシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロクサマーであるか、ポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴＰＧＳであるか、ＴＰＧＳを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコールヒマシ油（例えば、ＰＥＧ－４０ヒマシ油）、および／またはオレイン酸ソルビタンであるか、上記を含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約２：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：０．５～約１：６である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：０．８～約１：５である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：０．８～約１：３である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：３である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：０．８～約１：２．８である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：０．８～約１：２．５である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：２．５である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：２である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：１．５である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：４である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対界面活性剤の重量比は、約１：１～約１：３．５である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はリン脂質である。いくつかの実施形態では、リン脂質はレシチンである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロクサマーである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴＰＧＳである。
【0122】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０％～約４０％の重量パーセントで非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１５％～約３０％の重量パーセントで非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０％、約１３％、約１４ｍ％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、または約４０％の重量パーセントで非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、少なくとも約１０％、約１３％、約１４ｍ％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、または約４０％の重量パーセントで非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、最大で約１０％、約１３％、約１４ｍ％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、または約４０％の重量パーセントで非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はリン脂質である。いくつかの実施形態では、リン脂質はレシチンである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロクサマーである。
【0123】
いくつかの実施形態では、レシチンは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇ以上の量で本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、レシチンは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇの量で本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0124】
いくつかの実施形態では、リン脂質は、５０ｍｇ～５００ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は７５ｍｇ～３００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は１００ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は１２５ｍｇ～１７５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または５００ｍｇ以下の量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇの量で本明細書に開示される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。
【0125】
いくつかの実施形態では、リン脂質は本明細書に記載される組成物の総重量の０．１％～５０％を含む。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質固体分散体である。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の１％～３０％を含む。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の５％～２０％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の１０％～１７％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の約１５％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の約１６％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の約１７％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は０．７５より大きい。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は１．０より大きい。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は１．１より大きい。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は１．２より大きい。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は１．３より大きい。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は１．４より大きい。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対レシチンの重量比は１．５より大きい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびリン脂質またはポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、非イオン性親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
【0126】
親水性ポリマー
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および任意選択で二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および任意選択で二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0127】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、ポビドン、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、コリドンＶＡ６４ ＨＰ－ｂ－ＣＤおよびＰＶＡ、ヒドロプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、およびポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）またはポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とも呼ばれる）の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ＰＶＰはＰＶＰ Ｋ３０を含む。いくつかの実施形態では、ＨＭＰＣはＨＰＭＣ Ｅ５とＨＭＰＣ Ｅ５０を含む。
【0128】
いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの量で本明細書に記載される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇの量で本明細書に記載される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、１０００ｍｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、または５０ｍｇ以下の量で本明細書に記載される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＭＰＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＶＡ６４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５０である。
【0129】
いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、１０ｍｇ～１０００ｍｇの量で、本明細書に記載される非晶質固体分散体中または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、２０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、２０ｍｇ～４００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、２０ｍｇ～３００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、２５ｍｇ～２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、３０ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＭＰＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＶＡ６４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５０である。
【0130】
いくつかの実施形態では、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２６．５ｍｇ、３２７ｍｇ、３２７．５ｍｇ、３２８ｍｇ、３２８．５ｍｇ、３２９ｍｇ、３２９．５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３０．５ｍｇ、３３１ｍｇ、３３１．５ｍｇ、３３２ｍｇ、３３２．５ｍｇ、３３３ｍｇ、３３３．５ｍｇ、３３４ｍｇ、３３４．５ｍｇ、３３５ｍｇ、３３５．５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３６．５ｍｇ、３３７ｍｇ、３３７．５ｍｇ、３３８ｍｇ、３３８．５ｍｇ、３３９ｍｇ、３３９．５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４０．５ｍｇ、３４１ｍｇ、３４１．５ｍｇ、３４２ｍｇ、３４２．５ｍｇ、３４３ｍｇ、３４３．５ｍｇ、３４４ｍｇ、３４４．５ｍｇ、３４５ｍｇ、３４５．５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４６．５ｍｇ、３４７ｍｇ、３４７．５ｍｇ、３４８ｍｇ、３４８．５ｍｇ、３４９ｍｇ、３４９．５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５０．５ｍｇ、３５１ｍｇ、３５１．５ｍｇ、３５２ｍｇ、３５２．５ｍｇ、３５３ｍｇ、３５３．５ｍｇ、３５４ｍｇ、３５４．５ｍｇ、３５５ｍｇ、３５５．５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５６．５ｍｇ、３５７ｍｇ、３５７．５ｍｇ、３５８ｍｇ、３５８．５ｍｇ、３５９ｍｇ、３５９．５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６０．５ｍｇ、３６１ｍｇ、３６１．５ｍｇ、３６２ｍｇ、３６２．５ｍｇ、３６３ｍｇ、３６３．５ｍｇ、３６４ｍｇ、３６４．５ｍｇ、３６５ｍｇ、３６５．５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６６．５ｍｇ、３６７ｍｇ、３６７．５ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９．５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７０．５ｍｇ、３７１ｍｇ、３７１．５ｍｇ、３７２ｍｇ、３７２．５ｍｇ、３７３ｍｇ、３７３．５ｍｇ、３７４ｍｇ、３７４．５ｍｇ、３７５ｍｇ、３７５．５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７６．５ｍｇ、３７７ｍｇ、３７７．５ｍｇ、３７８ｍｇ、３７８．５ｍｇ、３７９ｍｇ、３７９．５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０．５ｍｇ、３８１ｍｇ、３８１．５ｍｇ、３８２ｍｇ、３８２．５ｍｇ、３８３ｍｇ、３８３．５ｍｇ、３８４ｍｇ、３８４．５ｍｇ、３８５ｍｇ、３８５．５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８６．５ｍｇ、３８７ｍｇ、３８７．５ｍｇ、３８８ｍｇ、３８８．５ｍｇ、３８９ｍｇ、３８９．５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９０．５ｍｇ、３９１ｍｇ、３９１．５ｍｇ、３９２ｍｇ、３９２．５ｍｇ、３９３ｍｇ、３９３．５ｍｇ、３９４ｍｇ、３９４．５ｍｇ、３９５ｍｇ、３９５．５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９６．５ｍｇ、３９７ｍｇ、３９７．５ｍｇ、３９８ｍｇ、３９８．５ｍｇ、３９９ｍｇ、３９９．５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、または１０００ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で存在する親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質固体分散体である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンまたはＨＰＭＣである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＨＭＰＣ Ｅ５、またはＨＭＣ Ｅ５０である。
【0131】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約５００ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＭＰＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＶＡ６４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５０である。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質固体分散体である。
【0132】
いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４５ｍｇ～約１５０ｍｇの親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＭＰＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＶＡ６４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５０である。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質固体分散体である。
【0133】
いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約５％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約１０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約１５％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約２０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約２５％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約３０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約４０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは医薬組成物の総重量の約５０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＭＰＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＶＡ６４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５０である。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質固体分散体である。
【0134】
いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約９９重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約８０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約６０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約４０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約２０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約９９重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約８０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約６０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約４０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約９９重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約８０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約６０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約４０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約９９重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約８０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約６０重量％の親水性ポリマーを含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、組成物は本明細書に記載される非晶質固体分散体である。いくつかの実施形態では、組成物は本明細書に記載される医薬組成物である。
【0135】
非晶質固体分散体の形成には、親水性ポリマーの所定の粒度が必要な場合がある。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約１ｎｍ～１ｍｍである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約０．０１～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約０．０１μｍ～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、少なくとも約０．０１μｍからである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、最大で約１，０００μｍからである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約１μｍ～５０μｍである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、少なくとも約１μｍからである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、最大で約５０μｍからである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約１μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約１３μｍ、約１μｍ～約１７μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約２３μｍ、約１μｍ～約２７μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約１３μｍ、約１０μｍ～約１７μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約２３μｍ、約１０μｍ～約２７μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約２７μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、または約４０μｍ～約５０μｍである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約１μｍ～１００μｍである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、少なくとも約１μｍからである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約０．１、１、３、５、７、１０、１３、１７、２０、２３、２５、２７、３０、３３、３５、３７、４０、４３、４５、４７、５０、６０、７０、８０、９０、または１００μｍ以下である。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーの粒子の大きさは、約２０μｍ以下である。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＭＰＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＶＡ６４である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣである。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５である。特定の実施形態では、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンＨＰＭＣ Ｅ５０である。
【0136】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約１％～約９０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約１％～約８０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約１０％～約６０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約２０％～約５０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約８０％、または約９０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、少なくとも約１％、約１０％、約２０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、または約８０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、最大で約１０％、約２０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約８０％、または約９０％の重量パーセントの親水性ポリマーを含む。
【0137】
吸着剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および任意選択で吸着剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。多くの吸着剤は、固体、多孔質、または超多孔質の吸着材料である。吸着剤は、その構造内に多数のマイクロ孔またはナノ孔を有し、結果として、例えば、５００ｍ２／ｇを超えるような非常に大きな表面積を有する。例示的な吸着剤としては、限定されないが、二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類または糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および任意選択で吸着剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。多くの吸着剤は、固体、多孔質、または超多孔質の吸着材料である。吸着剤は、その構造内に多数のマイクロ孔またはナノ孔を有し、結果として、例えば、５００ｍ２／ｇを超えるような非常に大きな表面積を有する。例示的な吸着剤としては、限定されないが、二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類または糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。
【0138】
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの吸着剤は、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、１０００ｍｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、または２５ｍｇ以下の量で存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中に存在する。
【0139】
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの吸着剤は、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、または３００ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中に存在する。
【0140】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約５００ｍｇの吸着剤、例えば、二酸化ケイ素を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約２００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４５ｍｇ～約１５０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１４５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１４０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１３５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１３０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１２０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１１５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１１０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１０５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約９５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約９０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約８５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約８０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約６５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約６０ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約５５ｍｇの吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約５％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約１０％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約１５％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約２０％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約２５％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約３０％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約４０％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物の総重量の約５０％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約５％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約１０％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約１５％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約２０％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約２５％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約３０％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約４０％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は医薬組成物の総重量の約５０％を含む。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中に存在する。
【0141】
いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約９９重量％の吸着剤、例えば、二酸化ケイ素を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約８０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約６０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約４０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約２０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約９９重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約８０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約６０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約４０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約９９重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約８０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約６０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約４０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約９９重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約８０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約６０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１５重量％～約４５重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５重量％～約４０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約３５重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５重量％～約４０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１５重量％～約３５重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１５重量％～約５０重量％の吸着剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、吸着剤は非晶質固体分散体中に存在する。
【0142】
いくつかの実施形態では、吸着剤は医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される吸着剤粉末は、１～１０００ｎｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、約０．０１～１０００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、約０．０１ナノメートル～約１０００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、少なくとも約０．０１ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、最大で約１，０００ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、約１ナノメートル～約５００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、少なくとも約１ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、最大で約５００ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、約１ナノメートル～約３００ナノメートル、約１ナノメートル～約７００ナノメートル、約１ナノメートル～約１００ナノメートル、約１ナノメートル～約１３０ナノメートル、約１ナノメートル～約１７０ナノメートル、約１ナノメートル～約２００ナノメートル、約１ナノメートル～約２３０ナノメートル、約１ナノメートル～約２７０ナノメートル、約１ナノメートル～約３０ナノメートル、約１ナノメートル～約４００ナノメートル、約１ナノメートル～約５００ナノメートル、約１０ナノメートル～約１３０ナノメートル、約１０ナノメートル～約１７０ナノメートル、約１００ナノメートル～約２００ナノメートル、約１００ナノメートル～約２３０ナノメートル、約１００ナノメートル～約２７０ナノメートル、約１００ナノメートル～約３００ナノメートル、約１００ナノメートル～約４００ナノメートル、約１００ナノメートル～約５００ナノメートル、約２００ナノメートル～約２７０ナノメートル、約２００ナノメートル～約３００ナノメートル、約２００ナノメートル～約４００ナノメートル、約２００ナノメートル～約５００ナノメートル、約３００ナノメートル～約４００ナノメートル、約３００ナノメートル～約５００ナノメートル、または約４００ナノメートル～約５００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、約１ナノメートル～約１００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、少なくとも約１ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、吸着剤の粒子の大きさは、約０．１、１、３０、５０、７０、１００、１３０、１７０、２００、２３０、２５０、２７０、３００、３３０、３５０、３７０、４００、４３０、４５０、４７０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ナノメートル以下である。いくつかの実施形態では、吸着剤は１～１０００ｎｍの平均直径を有する二酸化ケイ素粉末である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、約０．０１～１０００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、約０．０１ナノメートル～約１０００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、少なくとも約０．０１ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、最大で約１，０００ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、約１ナノメートル～約５００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、少なくとも約１ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、最大で約５００ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、約１ナノメートル～約３００ナノメートル、約１ナノメートル～約７００ナノメートル、約１ナノメートル～約１００ナノメートル、約１ナノメートル～約１３０ナノメートル、約１ナノメートル～約１７０ナノメートル、約１ナノメートル～約２００ナノメートル、約１ナノメートル～約２３０ナノメートル、約１ナノメートル～約２７０ナノメートル、約１ナノメートル～約３０ナノメートル、約１ナノメートル～約４００ナノメートル、約１ナノメートル～約５００ナノメートル、約１０ナノメートル～約１３０ナノメートル、約１０ナノメートル～約１７０ナノメートル、約１００ナノメートル～約２００ナノメートル、約１００ナノメートル～約２３０ナノメートル、約１００ナノメートル～約２７０ナノメートル、約１００ナノメートル～約３００ナノメートル、約１００ナノメートル～約４００ナノメートル、約１００ナノメートル～約５００ナノメートル、約２００ナノメートル～約２７０ナノメートル、約２００ナノメートル～約３００ナノメートル、約２００ナノメートル～約４００ナノメートル、約２００ナノメートル～約５００ナノメートル、約３００ナノメートル～約４００ナノメートル、約３００ナノメートル～約５００ナノメートル、または約４００ナノメートル～約５００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、約１ナノメートル～約１００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、少なくとも約１ナノメートルからである。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素の粒子の大きさは、約０．１、１、３０、５０、７０、１００、１３０、１７０、２００、２３０、２５０、２７０、３００、３３０、３５０、３７０、４００、４３０、４５０、４７０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ナノメートル以下である。
【0143】
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、顆粒化され、余分な顆粒状の添加剤を有する医薬組成物に組み込まれる。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、余分な顆粒状の添加剤として非晶質固体分散体の外側に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、非晶質固体分散体中に存在すると同時に、余分な顆粒状の添加剤である。
【0144】
他の添加剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、および、任意選択でさらなる添加剤または複数の添加剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸または酸は、内部添加剤として、したがって固体分散体の一部として含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸または酸は、固体分散体の一部ではない外部添加剤として含まれる。薬学的に許容可能な有機酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、脂肪族スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸など）、および芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸など）からなる群から選択され、薬学的に許容可能な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸などからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、および、任意選択でさらなる添加剤または複数の添加剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸または酸は、内部添加剤として、したがって固体分散体の一部として含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸または酸は、固体分散体の一部ではない外部添加剤として含まれる。薬学的に許容可能な有機酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、脂肪族スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸など）、および芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸など）からなる群から選択され、薬学的に許容可能な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸などからなる群から選択される。
【0145】
いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は、１０００ｍｇ、７５０ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、または２５ｍｇ以下の量で存在する。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は非晶質固体分散体中に存在する。
【0146】
いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、または３００ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は非晶質固体分散体中に存在する。
【0147】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約５００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ～約２００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約６５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約８５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約９５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１０５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１１５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１３５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１４５ｍｇ～約１５０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１４５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１４０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１３５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１３０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１２０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１１５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１１０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１０５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約９５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約９０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約８５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約８０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約６５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約６０ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約５５ｍｇの有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約５％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約１０％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約１５％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約２０％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約２５％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約３０％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約４０％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は医薬組成物の総重量の約５０％を含む。いくつかの実施形態では、有機酸または無機酸は非晶質固体分散体中に存在する。
【0148】
いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約９９重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約８０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約６０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約４０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約２０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約０．１重量％～約１重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約９９重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約８０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約６０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約２０重量％～約４０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約９９重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約８０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約６０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約３０重量％～約４０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約９９重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約８０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約４０重量％～約６０重量％の有機酸または無機酸を含む医薬組成物が提供される。
【0149】
本明細書に記載される非晶質固体分散体組成物または医薬組成物は、１つ以上の防腐剤を含むことができる。防腐剤は、抗菌薬、抗酸化剤、および無菌状態を増強する薬剤を含むことができる。典型的な防腐剤としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、クエン酸、ＥＤＴＡおよびその塩、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびそれらの塩など）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された非晶質固体分散体組成物あるいは医薬組成物は、抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤としては、酢酸αトコフェロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、システイン、塩酸システイン、ｄ－αトコフェロール（天然または合成）、ジチオトレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアヤレト酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、またはトコフェロールが挙げられる。
【0150】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、および、任意選択でさらなる添加剤または複数の添加剤を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤または抗酸化剤の混合物は、内部添加剤として、したがって固体分散体の一部として含まれる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤または抗酸化剤の混合物は、外部添加剤として含まれる。例示的な抗酸化剤としては、限定されないが、ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４ヒドロキシメチル－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、およびトコフェロールが挙げられる。
【0151】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、少なくとも１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１．５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、約１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１．５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、または２．５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、１００ｍｇ、７．５ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇ、２．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、２０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１．５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、８ｍｇ、７．５ｍｇ、６ｍｇ、５．５ｍｇ、５ｍｇ、または２．５ｍｇ以下の量で存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は非晶質固体分散体中に存在する。
【0152】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１００ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は非晶質固体分散体中に存在する。
【0153】
いくつかの実施形態では、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの抗酸化剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は、約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約７ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約７ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約７ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約７ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約２５ｍｇ、約３ｍｇ～約５０ｍｇ、約３ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７ｍｇ～約１０ｍｇ、約７ｍｇ～約１５ｍｇ、約７ｍｇ～約２０ｍｇ、約７ｍｇ～約２５ｍｇ、約７ｍｇ～約５０ｍｇ、約７ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇからである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は、少なくとも約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇからである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤の量は、最大で約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇからである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約０．００１％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約０．０１％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約０．１％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約１％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約２％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約３％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約４％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約５％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約６％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約７％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約８％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約９％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は医薬組成物の総重量の約１０％を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は非晶質固体分散体中に存在する。
【0154】
いくつかの実施形態では、約０．００１重量％～約１０重量％の抗酸化剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤のパーセント重量は、約０．００１％～約０．０１％、約０．００１％～約０．１％、約０．００１％～約１％、約０．００１％～約２％、約０．００１％～約３％、約０．００１％～約４％、約０．００１％～約５％、約０．００１％～約６％、約０．００１％～約７％、約０．００１％～約８％、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約０．１％、約０．０１％～約１％、約０．０１％～約２％、約０．０１％～約３％、約０．０１％～約４％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約６％、約０．０１％～約７％、約０．０１％～約８％、約０．０１％～約１０％、約０．１％～約１％、約０．１％～約２％、約０．１％～約３％、約０．１％～約４％、約０．１％～約５％、約０．１％～約６％、約０．１％～約７％、約０．１％～約８％、約０．１％～約１０％、約１％～約２％、約１％～約３％、約１％～約４％、約１％～約５％、約１％～約６％、約１％～約７％、約１％～約８％、約１％～約１０％、約２％～約３％、約２％～約４％、約２％～約５％、約２％～約６％、約２％～約７％、約２％～約８％、約２％～約１０％、約３％～約４％、約３％～約５％、約３％～約６％、約３％～約７％、約３％～約８％、約３％～約１０％、約４％～約５％、約４％～約６％、約４％～約７％、約４％～約８％、約４％～約１０％、約５％～約６％、約５％～約７％、約５％～約８％、約５％～約１０％、約６％～約７％、約６％～約８％、約６％～約１０％、約７％～約８％、約７％～約１０％、または約８％～約１０％である。いくつかの実施形態では、抗酸化剤のパーセント重量は、約０．００１％、約０．０１％、約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、または約１０％からである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤のパーセント重量は、少なくとも約０．００１％、約０．０１％、約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、または約８％からである。いくつかの実施形態では、抗酸化剤のパーセント重量は、最大で約０．０１％、約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、または約１０％からである。
【0155】
上記の様々な内部添加剤は、単独で、または一緒に使用することができる。
【0156】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は滑剤を含む。いくつかの実施形態では、滑剤は二酸化ケイ素粉末である。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中には存在しないが、医薬製剤に含まれている。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は非晶質固体分散体中に存在するとともに、非晶質固体分散体の外部の医薬組成物の成分である。
【0157】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、任意選択で内部添加剤、および、任意選択で外部添加剤を含む。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは計算されたｌｏｇ Ｐまたは少なくとも２．０のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、医薬組成物と慣例通りに混合された他の外部添加剤を含むことができ、これらの添加剤は当技術分野で周知である。そのような添加剤としては、限定されないが、付着防止剤（粘着防止剤、滑剤、流動促進剤、潤滑剤）（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（Ｃａｒｂｏｓｉｌ， Ａｅｒｏｓｉｌ）、微粉化シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ Ｎｏ．ＦＰ ２４４、Ｇｒａｃｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ロイシン、ＰＥＧ－４０００およびラウリル硫酸マグネシウム）、抗凝固剤（例えば、アセチル化モノグリセリド）、消泡剤（例えば、長鎖アルコールおよびシリコーン誘導体）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４ヒドロキシメチル－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、トコフェロールなど）、結合剤（接着剤）、すなわち、粒子と粒子の結合を介して粉末材料に粘着特性を付与する薬剤（例えば、マトリックスバインダー（乾燥デンプン、乾燥糖類）、フィルムバインダー（デンプンペースト、セルロース、ベントナイト、スクロース））、化学バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロースなどの高分子セルロース誘導体、糖シロップ、コーンシロップ、水溶性多糖類（例えば、アカシア、トラガカント、グアー、アルギン酸など）、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、寒天、スクロース、デキストロース、非セルロース性結合剤（例えばＰＥＧ、α化デンプン、ソルビトール、グルコースなど）、緩衝剤（ここで、酸は、薬学的に許容可能な酸、（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸）であり、ここで、塩基は薬学的に許容可能な塩基、（例えば、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサルタイト、マグネシウム水酸化アルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、あるいは、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸の薬学的に許容可能な塩である）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡ塩）、血液凝固薬（例えば、アルギン酸）着色料または不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）、（例えば、二酸化チタン、食用色素、レーキ、天然植物着色料、酸化鉄、ケイ酸、硫酸、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）、冷却剤、（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン）、ジエチルエーテル、および液体窒素）、凍結保護物質（例えば、トレヘロース、リン酸塩、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、デキストラン、マンニトールなど）、希釈剤または充填剤、（例えば、ラクトース、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥ラクトース、加水分解デンプン、直接圧縮デンプン、微結晶性セルロース、セルロース由来のもの（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびデキストロース崩壊剤または超崩壊剤（例えば、クロサルメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、粘土、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース）、水素結合剤、（例えば、酸化マグネシウム）、旨味成分（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）または減感剤、（例えば、噴霧乾燥香料、精油、およびエチルバニリン）、イオン交換樹脂（例えば、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー、および４級アンモニウム化合物）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル）、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトール、およびジブチルセッケート（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｅｃｃａｔｅ）、防腐剤（例えば、アスコルビン酸、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸、およびその塩、パラベン、フェノール、ベンジルアルコール、４級アンモニウム化合物）、溶媒（例えば、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素、および水）、天然甘味料（例えば、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、グリセリン、およびデキストリン）と人工甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリン、およびサッカリン塩）を含む甘味料、ならびに増粘剤（粘度調整剤、増粘化剤）、（例えば、糖、セルロース由来のもの、ポリマー、およびアルギン酸）が挙げられる。
【0158】
添加剤はさらに、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムール貝タンパク質、リポタンパク質）、炭水化物（例えば、アルギン酸、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン）、ゴム（例えば、キサンタンガム、アラビアゴム）、鯨蝋、天然または合成のワックス、カルナバワックス、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）、脂肪族アルコール、糖類、シェラック、例えば、糖（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース）、またはデンプン、多糖類ベースのポリマー（例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストレート、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体）、セルロースベースのポリマー（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、トリメリト酸、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、無機物、（例えば、リン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルク、およびチタニア）、ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、およびソルビトールポリエチレングリコールエステル）、ならびに、ポリマー（例えば、アルギン酸、ポリ（ラクチドコグリコリド）、ゼラチン、架橋ゼラチン、および寒天）などの材料であり得る。
【0159】
表面修飾酸
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、任意選択で内部添加剤、および、任意選択で外部添加剤を含む。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、および、任意選択で外部添加剤が、非晶質固体分散体を構成する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。外部添加剤は、外部添加剤が非晶質固体分散体に取り込まれないという点で、内部添加剤とは異なる。いくつかの実施形態では、外部添加剤は、非晶質固体分散体に含まれない外部酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は有機酸またはアミノ酸である。いくつかの実施形態では、有機酸は酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はグルタミン酸、アスパラギン酸、あるいはグリシン、アラニン、またはセリンの酸性の塩である。いくつかの実施形態では、外部酸は表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は粉末状または顆粒状の酸を含み、中性塩層が粉末状または顆粒状の酸の外側を少なくとも部分的にコーティングしている。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、およびグリシン、アラニン、またはセリンの酸性塩から選択される粉末状または顆粒状の酸を含む。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、およびリンゴ酸から選択される粉末状または顆粒状の酸を含む。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は酒石酸から選択される粉末状または顆粒状の酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、任意選択で内部添加剤、および、任意選択で外部添加剤を含む。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、任意選択で吸着剤、および、任意選択で外部添加剤が、非晶質固体分散体を構成する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。外部添加剤は、外部添加剤が非晶質固体分散体に取り込まれないという点で、内部添加剤とは異なる。いくつかの実施形態では、外部添加剤は、非晶質固体分散体に含まれない外部酸である。いくつかの実施形態では、外部酸は有機酸またはアミノ酸である。いくつかの実施形態では、有機酸は酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はグルタミン酸、アスパラギン酸、あるいはグリシン、アラニン、またはセリンの酸性の塩である。いくつかの実施形態では、外部酸は表面修飾酸である。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は粉末状または顆粒状の酸を含み、中性塩層が粉末状または顆粒状の酸の外側を少なくとも部分的にコーティングしている。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、およびグリシン、アラニン、またはセリンの酸性塩から選択される粉末状または顆粒状の酸を含む。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、およびリンゴ酸から選択される粉末状または顆粒状の酸を含む。いくつかの実施形態では、表面修飾酸は酒石酸から選択される粉末状または顆粒状の酸を含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、中性塩層は、活性成分などの製剤の他の成分との酸の反応性を低下させる。ニロチニブなどの多くの有効成分は、酸の存在下では溶解度の改善を示すが（表３９および表４０を参照）、経時的に分解して有毒な不純物を形成する（実施例５を参照）。いくつかの実施形態では、表面修飾酸を有する製剤は、有効成分の安定性を維持しながら溶解度の増加をもたらす。
【0161】
いくつかの実施形態では、表面修飾酸は、塩基性溶液を酸粒子（例えば、粉末状または顆粒状の酸）と反応させて、酸の表面に中性塩層を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、中性塩層は、酸からのアニオンと塩基からのカチオンとを含む。いくつかの実施形態では、塩基性溶液は、薬学的に許容可能な塩基を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、リジン、アルギニン、およびヒスチジンから選択される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基は、炭酸塩塩基である。
【0162】
いくつかの実施形態では、表面修飾酸は、塩基性溶液を、粉末状または顆粒状の酸）と反応させて、酸の表面に中性塩層を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、塩基性溶液の重量濃度は約１％～約３０％である。いくつかの実施形態では、塩基性溶液の重量濃度は約５％～約１５％である。いくつかの実施形態では、塩基性溶液の重量濃度は、約１％～約２．５％、約１％～約５％、約１％～約７．５％、約１％～約１０％、約１％～約１２．５％、約１％～約１５％、約１％～約２０％、約１％～約２５％、約１％～約３０％、約２．５％～約５％、約２．５％～約７．５％、約２．５％～約１０％、約２．５％～約１２．５％、約２．５％～約１５％、約２．５％～約２０％、約２．５％～約２５％、約２．５％～約３０％、約５％～約７．５％、約５％～約１０％、約５％～約１２．５％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約７．５％～約１０％、約７．５％～約１２．５％、約７．５％～約１５％、約７．５％～約２０％、約７．５％～約２５％、約７．５％～約３０％、約１０％～約１２．５％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１２．５％～約１５％、約１２．５％～約２０％、約１２．５％～約２５％、約１２．５％～約３０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、または約２５％～約３０％である。いくつかの実施形態では、塩基性溶液の重量濃度は、約１％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１２．５％、約１５％、約２０％、約２５％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、塩基性溶液の重量濃度は、少なくとも約１％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１２．５％、約１５％、約２０％、または約２５％である。いくつかの実施形態では、塩基性溶液の重量濃度は、最大で約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１２．５％、約１５％、約２０％、約２５％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、塩基対酸の重量比は、約１％～約２０％である。いくつかの実施形態では、塩基対酸の重量比は、約１％～約２％、約１％～約３％、約１％～約４％、約１％～約５％、約１％～約６％、約１％～約７％、約１％～約８％、約１％～約９％、約１％～約１０％、約１％～約１５％、約１％～約２０％、約２％～約３％、約２％～約４％、約２％～約５％、約２％～約６％、約２％～約７％、約２％～約８％、約２％～約９％、約２％～約１０％、約２％～約１５％、約２％～約２０％、約３％～約４％、約３％～約５％、約３％～約６％、約３％～約７％、約３％～約８％、約３％～約９％、約３％～約１０％、約３％～約１５％、約３％～約２０％、約４％～約５％、約４％～約６％、約４％～約７％、約４％～約８％、約４％～約９％、約４％～約１０％、約４％～約１５％、約４％～約２０％、約５％～約６％、約５％～約７％、約５％～約８％、約５％～約９％、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約６％～約７％、約６％～約８％、約６％～約９％、約６％～約１０％、約６％～約１５％、約６％～約２０％、約７％～約８％、約７％～約９％、約７％～約１０％、約７％～約１５％、約７％～約２０％、約８％～約９％、約８％～約１０％、約８％～約１５％、約８％～約２０％、約９％～約１０％、約９％～約１５％、約９％～約２０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、または約１５％～約２０％である。いくつかの実施形態では、塩基対酸の重量比は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、または約２０％である。いくつかの実施形態では、塩基対酸の重量比は、少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、または約１５％である。いくつかの実施形態では、塩基対酸の重量比は、最大で約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、または約２０％である。
【0163】
いくつかの実施形態では、外部酸は約２５ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約２００ｍｇ～約４００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約５０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は少なくとも約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は最大で約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。
【0164】
いくつかの実施形態では、外部酸は約１％～約５０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約５％～約３０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約１０％～約３０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約５％～約１５％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約２０％～約４０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約１０％～約６０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約１５％、約１％～約２０％、約１％～約２５％、約１％～約３０％、約１％～約３５％、約１％～約４０％、約１％～約４５％、約１％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約４５％、約５％～約５０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約４５％、約１５％～約５０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約４０％～約４５％、約４０％～約５０％、または約４５％～約５０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、外部酸は、最大で約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の重量パーセントで医薬組成物中に存在する。
【0165】
例示的な実施形態では、表面修飾酸は、炭酸ナトリウムの塩基性溶液を粉末状の酒石酸と反応させて、酒石酸に中性塩層を形成させることによって、調製される。いくつかの実施形態では、炭酸ナトリウム水溶液は、約５～３０％の濃度で製剤化される。炭酸ナトリウムの量は、酒石酸に対する重量比で約１～１０％である。次に、製剤化された炭酸ナトリウム水溶液を、約４０～６０メッシュの粒子の大きさを有する酒石酸粉末粒子に添加する。攪拌後、酒石酸粉末粒子を乾燥炉または流動床で乾燥させ、修飾された酒石酸粉末粒子を得る。
【0166】
経口剤形
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、坐剤、エマルジョン、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。好ましい医薬組成物は、経口送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはカプセルである。カプセルは、ハードカプセルまたはソフトカプセル、ゼラチン製の押し出し型カプセル、ならびにゼラチン製のソフトな密封カプセル、および可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは約１０００ｍｇの医薬組成物を含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは１０００ｍｇ未満の医薬組成物を含有する。カプセルは任意の大きさであり得る。標準的なサイズの例としては、限定されないが、表２に記載されているもの（＃０００、＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４、および＃５）が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はハードカプセルに充填された液体の剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はソフトカプセルに充填された液体の剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の剤形の非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は多層錠剤の剤形である。いくつかの実施形態では、錠剤は１層、２層、３層、４層、またはそれ以上の層を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は内側コアおよび外側コアを有する。
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、坐剤、エマルジョン、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。好ましい医薬組成物は、経口送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはカプセルである。カプセルは、ハードカプセルまたはソフトカプセル、ゼラチン製の押し出し型カプセル、ならびにゼラチン製のソフトな密封カプセル、および可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは約１０００ｍｇの医薬組成物を含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは１０００ｍｇ未満の医薬組成物を含有する。カプセルは任意の大きさであり得る。標準的なサイズの例としては、限定されないが、表２に記載されているもの（＃０００、＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４、および＃５）が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はハードカプセルに充填された液体の剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はソフトカプセルに充填された液体の剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の剤形の非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は多層錠剤の剤形である。いくつかの実施形態では、錠剤は１層、２層、３層、４層、またはそれ以上の層を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は内側コアおよび外側コアを有する。
【0167】
【表2】
【0168】
投与方法
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患の処置または予防のために投与することができる。疾患または障害を処置または予防するために使用される場合、医薬組成物は単独で、または他の薬剤と組み合わせて、投与または適用することができる。医薬組成物は単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、投与または適用することができる。治療有効量の本発明の医薬組成物のそのような処置を必要としている対象への投与による治療および予防の方法が本明細書に提供される。対象は、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびリン脂質またはポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、非イオン性親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患の処置または予防のために投与することができる。疾患または障害を処置または予防するために使用される場合、医薬組成物は単独で、または他の薬剤と組み合わせて、投与または適用することができる。医薬組成物は単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、投与または適用することができる。治療有効量の本発明の医薬組成物のそのような処置を必要としている対象への投与による治療および予防の方法が本明細書に提供される。対象は、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびリン脂質またはポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、非イオン性親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。
【0169】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口液体、半液体、または半固体剤形で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体経口剤形として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、丸剤、錠剤、咀嚼錠、特殊錠、バッカル錠、舌下錠、経口崩壊錠、カプセル、ゲルカプセル、ソフトゲルカプセル、ハードゲルカプセル、特殊カプセル、バッカルカプセル、舌下カプセル、経口崩壊カプセル、粉末、顆粒、結晶、または経口分散フィルムとして投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は液体またはカプセルとして投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はソフトゲルカプセルとして投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はハードゲルカプセルとして投与される。
【0170】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日１回の投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日２回の投与のために製剤化される。
【0171】
疾病
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するために／Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害する必要がある対象で使用され得る。いくつかの実施形態では、対象はチロシンキナーゼに関連する疾患または疾病を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するために／Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害する必要がある対象で使用され得る。いくつかの実施形態では、対象はチロシンキナーゼに関連する疾患または疾病を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。
【0172】
１つの態様では、対象の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載される。疾患または疾病は癌であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、癌を処置または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、脱毛、ざ瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性を処置または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、前立腺癌を処置または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、白血病、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ＋）陽性慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、パーキンソン病、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、去勢再発前立腺癌、高リスク去勢感受性前立腺癌、転移性高リスク去勢感受性前立腺癌、ホルモン耐性前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、アンドロゲン非依存前立腺癌、アンドロゲン遮断抵抗性前立腺癌、アンドロゲンアブレーション抵抗性前立腺癌、アンドロゲン除去非依存性前立腺癌、抗アンドロゲン性再発前立腺癌、ドセタキセルを含む化学療法を既に受けたことのある患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、新たに診断された高リスク転移性ホルモン感受性前立腺癌（ｍＨＳＰＣ）、化学療法がまだ臨床的に必要ではないアンドロゲン遮断療法失敗後の無症状、軽症の患者における転移性去勢抵抗性前立腺癌、ドセタキセルをベースとした化学療法レジメン時またはその後に疾患が進行した患者の転移性去勢抵抗性前立腺癌の１つ以上を処置または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）を有する新たに診断された成人患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、慢性期（ＣＰ）のフィラデルフィア染色体－陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する新たに診断された小児を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、イマチニブを含む先行療法に抵抗性または不耐性の成人患者における慢性期（ＣＰ）および加速期（ＡＰ）のＰｈ＋ＣＭＬを処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびリン脂質またはポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、非イオン性親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。いくつかの実施形態では、対象は成人である。いくつかの実施形態では、対象は小児である。いくつかの実施形態では、対象は少なくとも１歳である。いくつかの実施形態では、対象は１歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は１～１２歳である。いくつかの実施形態では、対象は１～１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は１２～１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は少なくとも２４歳である。いくつかの実施形態では、対象は１～９０歳である。１つの態様において、ＢＣＲ－ＡＢＬを標的とするチロシンキナーゼを阻害する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、方法は、ニロチニブまたはその塩を含む医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は乳癌からなる群から選択される癌を処置するために使用され、癌は急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、例えば、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部の神経膠腫、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、胚細胞性腫瘍、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔癌および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨の骨肉腫／悪性線維性組織球腫、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂および尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、皮膚癌メルケル細胞、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明部位の癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または疾病はチロシンキナーゼに関連する。
【0174】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法で使用することができる。医薬組成物および治療剤は、相加的に作用するか、より好ましくは、相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、別の治療薬の投与の前後に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オマセタキシン、イマチニブ、セルメチニブ、ルキソリチニブ、アシミニブ、ペグ化インターフェロンα－２Ｂ、セツキシマブ、パクリタキセル、またはダサチニブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびリン脂質またはポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、非イオン性親水性ポリマー、およびレシチンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはニロチニブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性ＡＰＩである。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩは、表１に表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、親油性ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。
【0175】
製造方法
非晶質固体分散体を調製するための方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）（ｉ）医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）１つ以上の界面活性剤（例えば、ポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質）、（ｉｉｉ）親水性ポリマー（例えば、非イオン性親水性ポリマー）、（ｉｖ）任意選択で、吸着剤または複数の吸着剤、（ｖ）任意選択で、他の追加の添加剤、および、（ｖｉ）溶媒または溶媒混合物を組み合わせる工程であって、それによって、液体混合物（溶液または懸濁液）を生成する、工程と、（ｂ）前記混合物から溶媒をすべてまたは一部取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはメタノール、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、酢酸、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸メチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、およびそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、およびアセトンから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はこれらの溶媒の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、非イオン性親水性ポリマー、および任意選択で吸着剤および／または追加の添加剤を溶媒に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は溶媒に懸濁される。いくつかの実施形態では、溶媒を取り除く工程は、噴霧乾燥またはローター蒸発（ｒｏｔｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
非晶質固体分散体を調製するための方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）（ｉ）医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）１つ以上の界面活性剤（例えば、ポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質）、（ｉｉｉ）親水性ポリマー（例えば、非イオン性親水性ポリマー）、（ｉｖ）任意選択で、吸着剤または複数の吸着剤、（ｖ）任意選択で、他の追加の添加剤、および、（ｖｉ）溶媒または溶媒混合物を組み合わせる工程であって、それによって、液体混合物（溶液または懸濁液）を生成する、工程と、（ｂ）前記混合物から溶媒をすべてまたは一部取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはメタノール、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、酢酸、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸メチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、およびそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、およびアセトンから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はこれらの溶媒の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、非イオン性親水性ポリマー、および任意選択で吸着剤および／または追加の添加剤を溶媒に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は溶媒に懸濁される。いくつかの実施形態では、溶媒を取り除く工程は、噴霧乾燥またはローター蒸発（ｒｏｔｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0176】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体を調製するための方法は、（ａ）液体混合物または溶液を生成するために、（ｉ）医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）１つ以上の界面活性剤（例えば、ポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質）、（ｉｉｉ）親水性ポリマー（例えば、非イオン性親水性ポリマー）、（ｉｖ）任意選択で、他の追加の添加剤、および、（ｖ）溶媒または溶媒混合物を組み合わせる工程と、（ｂ）吸着剤または複数の吸着剤上に液体混合物または溶液を噴霧する工程と、（ｃ）非晶質固体分散体を生成するために、液体混合物または溶液から溶媒をすべてまたは一部取り除く工程と、を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒と水から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはメタノール、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、酢酸、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、およびそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態では、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、およびアセトンから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はこれらの溶媒の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、非イオン性親水性ポリマー、および任意選択で追加の添加剤を溶媒に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は流動層噴霧および乾燥プロセスにより生成される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はローター蒸発によって生成される。
【0177】
例示的な製造ワークフローでは、非晶質固体分散体はまず、溶媒または水中で室温でまたは加熱して、ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および任意選択で添加剤または複数の添加剤によって形成されることで、透明な溶液が形成される。次に、この透明な溶液を噴霧乾燥することで非晶質固体分散体を形成する。さらに、非晶質固体分散体は最初に、溶媒または水において室温でまたは加熱して、ＡＰＩ、親水性ポリマー、界面活性剤、および任意選択で添加剤または複数の添加剤によって形成されることで、透明な溶液が形成される。吸着剤または吸着剤の混合物をさらに室温で添加するか、加熱することで、均質な懸濁液が形成される。この均質な懸濁液を噴霧乾燥することで、非晶質固体分散体が形成される。非晶質固体分散体の形成後、非晶質固体分散体は、製剤に使用される他の添加剤および賦形剤と混合される。その後、この混合物を圧搾して錠剤にするか、カプセルに充填する。
【0178】
典型的な噴霧乾燥器は、乾燥チャンバー、サイクロンチャンバー、およびサンプル収集チャンバーの３つのチャンバーを含む。噴霧乾燥プロセスの間、噴霧乾燥された分散固形物は、サンプル収集チャンバーに収集される。しかしながら、固形物は乾燥チャンバーおよびサイクロンチャンバーの表面にも存在することがあり、したがって、低い生産収率（サンプル収集チャンバー内の固形物の量が少ない）を引き起こす。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む非晶質固体分散体は、生産収率が低い。吸着剤がこれらの非晶質固体分散体に組み込まれると、生産収率を大幅に向上させることができる。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも１０％増加する。明確にするために、パーセントの用語は、収率の絶対的な差であることを意味する。例えば、吸着剤のない非晶質固体分散体の生産収率が１０％であり、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率が２０％である場合、収率の増加は、これら２つの収率の差、すなわち、１０％である。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも２０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも３０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも４０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも５０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも６０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも７０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも８０％増加する。いくつかの実施形態では、吸着剤を有する非晶質固体分散体の生産収率は、吸着剤を有していない固体分散体と比較して、少なくとも９０％増加する。
【実施例】
【0179】
実施例１：噴霧乾燥によって生成された親油性ＡＰＩの非晶質固体分散製剤の組成と調製手順
【0180】
親油性ＡＰＩの噴霧乾燥させた非晶質固体分散体の組成
以下の表の表３～表１３は、噴霧乾燥によって調製された非晶質固体分散体のいくつかの組成を列挙している。
以下の表の表３～表１３は、噴霧乾燥によって調製された非晶質固体分散体のいくつかの組成を列挙している。
【0181】
【表3】
【0182】
【表4】
【0183】
【表5】
【0184】
【表6】
【0185】
【表7】
【0186】
【表8】
【0187】
【表9】
【0188】
【表10】
【0189】
【表11】
【0190】
【表12】
【0191】
【表13】
【0192】
【表14】
【0193】
【表15】
【0194】
噴霧乾燥による非晶質固体分散体の一般的な調製
医薬品有効成分、ポリマー、ならびに任意選択で任意の界面活性剤および／または添加剤を、室温および最大８０℃までの溶媒または溶媒混合物に溶解させることで、透明な溶液が形成された。溶液中に添加される固形物の総量は約５％～１５％である。吸着剤を添加した場合には、ホモジナイズ懸濁液が形成された。ベンチトップ型の噴霧乾燥機を、定常状態になるまで予熱した。次に、溶液を、供給速度約３～５ｒｐｍ、入口乾燥ガス温度約５０～１５０℃と出口温度約４０～４５℃、および圧力約２～３バールで、フラッシュ噴霧により噴霧乾燥機に導入した。回収後、粒子を３０℃以上で作動させた対流式トレー乾燥機に入れた。
医薬品有効成分、ポリマー、ならびに任意選択で任意の界面活性剤および／または添加剤を、室温および最大８０℃までの溶媒または溶媒混合物に溶解させることで、透明な溶液が形成された。溶液中に添加される固形物の総量は約５％～１５％である。吸着剤を添加した場合には、ホモジナイズ懸濁液が形成された。ベンチトップ型の噴霧乾燥機を、定常状態になるまで予熱した。次に、溶液を、供給速度約３～５ｒｐｍ、入口乾燥ガス温度約５０～１５０℃と出口温度約４０～４５℃、および圧力約２～３バールで、フラッシュ噴霧により噴霧乾燥機に導入した。回収後、粒子を３０℃以上で作動させた対流式トレー乾燥機に入れた。
【0195】
具体的には、表３～表８の表の製剤に対する噴霧乾燥プロセスの処理パラメータを表１６と表１７に列挙している。
【0196】
【表16】
【0197】
【表17】
【0198】
これらの非晶質固体分散体の粒子の大きさの分布を、２バールの分散圧力の乾燥粉末法を用いて、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ３０００により測定し、結果を表１８と表１９に示す。
【0199】
【表18】
【0200】
【表19】
【0201】
【0202】
実施例２：吸着剤を含む非晶質固体分散体と吸着剤を含まない非晶質固体分散体の生産収率の違い
【0203】
（吸着剤として）二酸化ケイ素を有する非晶質固体分散体と二酸化ケイ素を有していない非晶質固体分散体について、これらのＡＳＤの生産収率を以下の表２０に示す。
【0204】
【表20】
【0205】
表２０の結果は、吸着剤を有するいくつかの非晶質固体分散体について、噴霧乾燥プロセスの生産収率を著しく改善できることを示す。
【0206】
実施例３：親油性ＡＰＩの非晶質固体分散体製剤の錠剤またはカプセルの組成および調製手順
【0207】
カプセル製剤
製剤１から製剤３ｂについては、表２１に示すように、単回用量の非晶質固体分散体粉末をサイズ０またはサイズ００のゼラチンカプセルに充填してさらなる試験に使用した。
製剤１から製剤３ｂについては、表２１に示すように、単回用量の非晶質固体分散体粉末をサイズ０またはサイズ００のゼラチンカプセルに充填してさらなる試験に使用した。
【0208】
【表21】
【0209】
製剤４、５、および６を表２２に基づいて調製し、カプセルに充填した。
【0210】
【表22】
【0211】
相対量の非晶質固体分散体を他の賦形剤と混合して乾式造粒することにより、製剤を調製した。乾式造粒をスラッギング、ミリング、およびスクリーニングによって行うことで、乾燥した顆粒が形成された。追加の賦形剤を乾燥した顆粒と混合し、サイズ０のカプセルに充填した。
【0212】
錠剤製剤
製剤８ａと８ｂを以下の表に基づいて調製し、錠剤に圧縮した。
製剤８ａと８ｂを以下の表に基づいて調製し、錠剤に圧縮した。
【0213】
【表23】
【0214】
相対量の非晶質固体分散体を他の賦形剤と混合して乾式造粒することにより、製剤を調製した。乾式造粒をスラッギング、ミリング、およびスクリーニングによって行うことで、乾燥した顆粒が形成された。追加の賦形剤を乾燥した顆粒と混合し、錠剤に圧縮した。
【0215】
製剤８ｂについて、１０％炭酸ナトリウム水溶液（水溶液２７０ｇ中に３０ｇのＮａ２ＣＯ３）を３００ｇ、粉末床中の酒石酸５００ｇに噴霧することによって、表面修飾酒石酸を調製し、その後、流動床装置で乾燥させた。酒石酸をベースとした約６重量％の炭酸ナトリウムを、酒石酸表面に噴霧した。炭酸ナトリウム溶液は酒石酸粉末と反応して中性塩層を形成し、表面修飾酸を生成する。表面修飾酸は、酸を少なくとも部分的に絶縁し、有効成分などの製剤中の他の化合物との相互作用を減らす保護中性層が存在するという点で、未修飾の酸とは異なる。
【0216】
製剤１０を、製剤１０のＡＳＤ（表８に示す）を追加の賦形剤と混合することによって調製し、その後、表２４に基づいて、錠剤に圧縮した。
【0217】
【表24】
【0218】
表２５～表３１に示す錠剤製剤を、製剤１１～製剤２３のＡＳＤ組成物（表９～表１５に示す）を追加の賦形剤と混合することによって調製し、その後、錠剤に圧縮した。
【0219】
【表25】
【0220】
【表26】
【0221】
【表27】
【0222】
表２６と表２７において、製剤１２ｂ、製剤１３、および製剤１４の２％表面修飾酒石酸を、酒石酸粉床２０００ｇに１０％炭酸ナトリウム水溶液４００ｇ（水溶液３６０ｇ中の４０ｇのＮａ２ＣＯ３）を噴霧することによって調製し、その後、流動床装置で乾燥させた。約２重量％の炭酸ナトリウムを酒石酸表面に噴霧した。表２６において、表２３に示す製剤８ｂに基づいて、製剤１２ｃ中の６％表面修飾酒石酸を調製した。
【0223】
【表28】
【0224】
【表29】
【0225】
【表30】
【0226】
【表31】
【0227】
【表32】
【0228】
表２６と表２７に示す製剤１２ｂ、製剤１３、および製剤１４と同様に、表３１および表３２に示す製剤２０ａ、２０ｂ、２１、２２、および２３に使用される２％表面修飾酒石酸は、約２重量％の炭酸ナトリウムを酒石酸表面に噴霧することによって、調製された。
【0229】
本明細書に記載される特定の実施形態が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施形態はほんの一例として提供される。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は範囲を定義するものであり、この請求項とその同等物の範囲内の方法と構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【0230】
実施例４：犬におけるＡＳＤ製剤の経口バイオアベイラビリティ
【0231】
ニロチニブ組成物のインビボ薬物動態特性（Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）を、以下に記載するように、ビーグル犬にこのような組成物を投与することによって調べた。
【0232】
犬におけるＡＳＤ製剤のバイオアベイラビリティとＴＡＳＩＧＮＡのバイオアベイラビリティとの比較
ビーグル犬（オス３頭とメス３頭）を投与前に１２時間絶食させた。試験製剤は、投与時に水５０ｍＬとともに各犬に経口投与された。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブ濃度を測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣを算出し、以下の表３３～表３５に提示する。
ビーグル犬（オス３頭とメス３頭）を投与前に１２時間絶食させた。試験製剤は、投与時に水５０ｍＬとともに各犬に経口投与された。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブ濃度を測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣを算出し、以下の表３３～表３５に提示する。
【0233】
表３３は、様々な物理的状態を有する医薬製剤を比較している。製剤１は、界面活性剤を有しておらず、かつ、酸を有する非晶質固体分散体（ＡＳＤ）製剤である。ニロチニブＨＣｌは５５ｍｇの用量（ニロチニブ５０ｍｇに相当、ニロチニブＨＣｌとニロチニブの比は１．１）で存在するが、バイオアベイラビリティは、列挙された医薬品ＴＡＳＩＧＮＡの２２０ｍｇ用量（ニロチニブ２００ｍｇに同等、ニロチニブＨＣｌとニロチニブの比は１．１）に匹敵する。犬の試験は、表３３に列挙される製剤についてクロスオーバーデザインによって実施された。医薬品「ＴＡＳＩＧＮＡ」は、ニロチニブ遊離塩基５０ｍｇ、１５０ｍｇ、および２００ｍｇの同等用量の３つの剤形のニロチニブＨＣｌで市販されている。剤形はハードカプセルとして製剤化され、以下の賦形剤、ラクトース一水和物、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状シリカ、無水／コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む。ＴＡＳＩＧＮＡ製剤中のニロチニブ塩酸塩は、非晶質固体分散体に組み込まれることは知られていない。ＴＡＳＩＧＮＡ製剤のＡＰＩは結晶状態であり、製剤１のＡＰＩは非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の一部である。
【0234】
表３３は、ＡＰＩを運ぶために非晶質固体分散体を使用することの利点を示す。製剤１のＣｍａｘおよびＡＵＣ∞は、ＴＡＳＩＧＮＡが４倍の量のＡＰＩを有するにもかかわらず、ＴＡＳＩＧＮＡのそれと類似している。
【0235】
【表33】
【0236】
表３４は、５５ｍｇのニロチニブＨＣｌ（５０ｍｇのニロチニブ遊離塩基と同等）と様々なポリマー、界面活性剤、および酸を含む非晶質固体分散体を有する製剤（製剤２ａおよび２ｂ）を、２２０ｍｇ用量（２００ｍｇニロチニブと同等）の列挙した医薬品ＴＡＳＩＧＮＡと比較した。犬の試験はクロスオーバーデザインで実施された。表３４は、ニロチニブＨＣｌとポリマーとを含む非晶質固体分散体に、レシチンまたはポラクサマー１８８を組み込むことの予想外の利点を強調している。ニロチニブＨＣｌの１／４しか使用していないにもかかわらず、ＡＰＩのバイオアベイラビリティは市販の医薬品の２倍である。バイオアベイラビリティを維持しながらＡＰＩの負荷を減らすことで、望ましくない副作用の低減につなげることができる。
【0237】
【表34】
【0238】
表３５は、５５ｍｇのニロチニブＨＣｌ（５０ｍｇのニロチニブと同等）と様々なポリマー、界面活性剤、および酸を含む無酸性の非晶質固体分散体（製剤３ａおよび３ｂ）を、２２０ｍｇ用量（２００ｍｇのニロチニブと同等）の列挙した医薬品ＴＡＳＩＧＮＡと比較した。
【0239】
クロスオーバーデザインの犬の試験において、製剤３ａと３ｂは、２つの理由で特に注目される。第１に、製剤３ａと３ｂの用量は、列挙した医薬品ＴＡＳＩＧＮＡの用量のおよそ１／４であるが、バイオアベイラビリティの結果は同等である。第２に、製剤３ａまたは３ｂにはいかなる未修飾の有機酸も使用されていないため、保存中に形成される有毒な不純物の形成が防止される（以下の実施例５を参照）。加えて、製剤３ａのＣｍａｘおよびＡＵＣの結果は、製剤３ｂの結果よりもわずかに優れていることが観察される。
【0240】
【表35】
【0241】
摂食および絶食の犬におけるＡＳＤ製剤のバイオアベイラビリティの比較
ビーグル犬（オス３頭、メス３頭）をランダムに３つの群に分けた。３期間のクロスオーバー実験デザインを採用した。犬は実験前に１２時間絶食させた。群１には、絶食条件で製剤３ａが投与された。群２には、摂食条件で製剤３ａが投与された。摂食条件について、犬にはドッグフード（Ｓｈｏｏｂｒｅｅ、中国）にバター（Ａｎｃｈｏｒ、ニュージーランド）を１００ｇ：１６．４ｇの割合、５００カロリーで混ぜたものを与えた。群３には、絶食条件下でＴＡＳＩＧＮＡが投与された。試験製剤は、投与時に水５０ｍＬとともに各犬に経口投与された。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブ濃度を測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのパラメータを算出し、以下の表３６に提示する。
ビーグル犬（オス３頭、メス３頭）をランダムに３つの群に分けた。３期間のクロスオーバー実験デザインを採用した。犬は実験前に１２時間絶食させた。群１には、絶食条件で製剤３ａが投与された。群２には、摂食条件で製剤３ａが投与された。摂食条件について、犬にはドッグフード（Ｓｈｏｏｂｒｅｅ、中国）にバター（Ａｎｃｈｏｒ、ニュージーランド）を１００ｇ：１６．４ｇの割合、５００カロリーで混ぜたものを与えた。群３には、絶食条件下でＴＡＳＩＧＮＡが投与された。試験製剤は、投与時に水５０ｍＬとともに各犬に経口投与された。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブ濃度を測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのパラメータを算出し、以下の表３６に提示する。
【0242】
市販の医薬品ＴＡＳＩＧＮＡの１つの制限は、絶食条件下での投与の必要性である。群１と群２は、摂食状態と絶食状態の両方において、同様のＣｍａｘおよびＡＵＣを示す。製剤３ａは、絶食状態のみでの投与という要件をなくすことで、現行技術よりも改善されていることを示す。製剤３ａの用量が市販の医薬品の４分の１であるにもかかわらず、群３に投与された市販薬よりもバイオアベイラビリティが高い。
【0243】
【表36】
【0244】
犬における製剤４の経口吸収が絶食／摂食条件で調査された。ビーグル犬（オス３頭、メス３頭）をランダムに３つの群に分けた。上記の製剤３ａについて実施された試験と同様に、３期間のクロスオーバー実験デザインが採用された。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの薬物動態パラメータを算出し、以下の表３７に提示する。
【0245】
【表37】
【0246】
製剤４は、上記の表３７において、摂食状態と絶食状態の両方において有効であることが示されている。このことは、絶食状態のみでの投与の必要性をなくすことによって、現行技術を上回る改善を構成する。群１と群２は、摂食状態と絶食状態の両方において、類似するＣｍａｘおよびＡＵＣを示す。バイオアベイラビリティは、製剤４の用量が少ないにもかかわらず、群３に投与された市販品よりも高い。犬におけるＡＳＤの錠剤製剤の経口吸収も、表３６および表３７について記載したのと同様の試験デザインで評価したが、唯一の違いは、摂食条件で異なる食餌を使用したことである。これらの試験において、犬に、２５グラムのドッグフード、１５０ｍＬの全脂肪乳、および６０グラムのベーコンで構成される食餌を経口経管栄養によって与えた。
【0247】
表３８は、３つの異なる投与条件下でのＴＡＳＩＧＮＡ錠剤の犬におけるインビボ曝露を示す。この実験では、絶食条件下で投与された犬に、ペンタガストリンの６μｇ／ｋｇのＩＭ注射も行う。生成物を高脂肪食後に投与した場合、曝露はＣｍａｘで３倍、ＡＵＣで４倍増加する。加えて、抗酸薬物（ＩＭ注射によって犬１頭あたり５０ｍｇのラニチジン）との同時投与により、曝露は著しく減少する。
【0248】
【表38】
【0249】
表３９と表４０は、製剤１１ａと製剤１１ｂの錠剤製剤（組成については表２５を参照）の犬におけるインビボ曝露を示す。製剤１１ａと１１ｂは、１１ｂが外部顆粒材料中に１００ｍｇの酒石酸をさらに含んでいるという点で異なる。表３９と表４０の結果は２つの結果を示している。第１に、この結果は、食餌効果が著しく低下しており、用量を４倍に減らすことができること、すなわち、製剤１１ａと製剤１１ｂの５０ｍｇ用量のインビボ曝露は、ＴＡＳＩＧＮＡの２００ｍｇ用量とほぼ同等であることを示唆している。第２に、この結果は、外部顆粒材料に追加の酸を含めることで、ＣｍａｘとＡＵＣが増加することを示している。
【0250】
【表39】
【0251】
【表40】
【0252】
表４１～表４３は、食餌とともに、および、食餌を伴わずに投与した製剤１２～製剤１４の錠剤製剤の犬におけるインビボ曝露を示している。食餌効果は、ＡＰＩと界面活性剤成分の比率が増加するにつれてやや増加するが、ＴＡＳＩＧＮＡの食餌効果よりも依然として有意に低く、非晶質固体分散体製剤が投与量の範囲にわたって食餌効果を減少させることを示唆している。
【0253】
【表41】
【0254】
【表42】
【0255】
【表43】
【0256】
犬におけるＡＳＤの錠剤製剤の経口吸収も、表３６および表３７について記載したのと類似する試験デザインで評価したが、唯一の違いは、摂食条件で異なる食餌を使用したことである。これらの試験において、犬に、２５グラムのドッグフード、１５０ｍＬの全脂肪乳、および６０グラムのベーコンで構成される食餌を経口経管栄養によって与えた。
【0257】
胃のｐＨを調節した絶食中の犬におけるＡＳＤ製剤のバイオアベイラビリティの比較
ビーグル犬（オス３頭、メス３頭）をランダムに３つの群に分けた。３期間のクロスオーバー実験デザインを採用した。犬は実験前に１２時間絶食させた。３つの群すべてに、絶食条件で製剤３ａが投与された。試験製剤は、投与時に水５０ｍＬとともに各犬に経口投与された。群１では、経口投与の４５分前にペンタペプチドガストリン６μｇ／ｋｇを各犬の筋肉に注射した。群２では、経口投与の１時間前にラニチジン５０ｍｇを静脈内注射した。群３は対照群であった。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブ濃度を測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの薬物動態パラメータを算出し、以下の表４４に提示する。
ビーグル犬（オス３頭、メス３頭）をランダムに３つの群に分けた。３期間のクロスオーバー実験デザインを採用した。犬は実験前に１２時間絶食させた。３つの群すべてに、絶食条件で製剤３ａが投与された。試験製剤は、投与時に水５０ｍＬとともに各犬に経口投与された。群１では、経口投与の４５分前にペンタペプチドガストリン６μｇ／ｋｇを各犬の筋肉に注射した。群２では、経口投与の１時間前にラニチジン５０ｍｇを静脈内注射した。群３は対照群であった。投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブ濃度を測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの薬物動態パラメータを算出し、以下の表４４に提示する。
【0258】
試験は、高い胃のｐＨと低い胃のｐＨの犬における製剤３ａの有効性を測定する。ペンタペプチドガストリンは胃での酸の放出を刺激することができ、ラニチジンは胃での酸の放出を抑制することができる。このモデルは、酸を抑える薬剤の影響下での患者の胃をシミュレートしている。市販品のＴＡＳＩＧＮＡは、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）などの抗酸薬物を服用している患者の生インビボ吸収を低下させることが知られている。
【0259】
【表44】
【0260】
表４４で見られるように、群１と２との間のＣｍａｘおよびＡＵＣの薬物動態パラメータは約３０％の違いしかなく、群２と３との間のパラメータは最小限の差しかないが、ＴＡＳＩＧＮＡは、表３８に示すように、抗酸薬物（ＩＭ注射による犬一頭あたりラニチジン５０ｍｇ）の同時投与後にインビボ曝露の著しい減少を有する。これらのデータは、本明細書に記載される製剤が、抗酸薬物を服用している患者に投与され得ることを示唆している。
【0261】
実施例５：ニロチニブおよび酸の非晶質固体分散体における遺伝毒性不純物の形成
【0262】
実施例４の製剤２ａと２ｂは、ニロチニブの非晶質固体分散体と酸性の賦形剤が、圧倒的に優れたバイオアベイラビリティをもたらし得ることを示す（表３９と表４０を参照）。しかしながら、ニロチニブＨＣｌは、酸性賦形剤を有する非晶質固体分散体において、しばしば遺伝毒性不純物を生成する。酸性条件下では、ニロチニブは加水分解して、以下に示すように、３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（以下、「不純物Ａ」と称する）を形成する。
【0263】
【化8】
【0264】
異なる組成物の安定性を比較するために、非晶質固体分散体製剤、製剤Ａ、製剤Ｂ、および製剤Ｃを用いて分解試験を実施した。製剤Ａは、５５ｍｇのニロチニブＨＣｌ、１００ｍｇのクエン酸、１００ｍｇのレシチン、および１００ｍｇのＰＶＰ Ｋ３０の非晶質固体分散体として製剤化された。製剤Ｂは、５５ｍｇのニロチニブＨＣｌ、１００ｍｇのレシチン、および１００ｍｇのＰＶＰ Ｋ３０の非晶質固体分散体として製剤化された。製剤Ｃは、５５ｍｇのニロチニブＨＣｌ、７５ｍｇのクエン酸、および１００ｍｇのＰＶＰ Ｋ３０の非晶質固体分散体として製剤化した。製剤粉末を４０℃／ＲＨ７５％および７５℃／ＲＨ７５％の条件下で２週間静置した。製剤Ｃは、５５ｍｇのニロチニブＨＣｌ、７５ｍｇのクエン酸、および１００ｍｇのＰＶＰ Ｋ３０の非晶質固体分散体として製剤化した。製剤粉末を４０℃／ＲＨ７５％および７５℃／ＲＨ７５％の条件下で２週間静置した。遺伝毒性不純物ＡをＨＰＬＣ－ＭＳ法によって測定し、その結果を表４５で以下に示す。遺伝毒性不純物Ａの濃度は、製剤Ａと製剤Ｃで高く、製剤Ｂで低いことがわかった。分解試験のパラメータは、欧州薬局方９．８；０７／２０１９：２９９３に準拠しており、これはニロチニブ塩酸塩一水和物のサンプルの純度を評価するための詳細なパラメータを提供する。
【0265】
【表45】
【0266】
加えて、製剤１２ａと製剤１２ｃの錠剤を、２グラムの乾燥剤とともにＨＤＰＥボトルに入れ、その後、４０℃／７５％ＲＨで最大で６ヶ月間保存した。製剤１２のＡＳＤ粉末（表９に示す）は、アルミニウムパウチに入れて密封し、その後、同じ保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保存もした。
【0267】
ＨＰＬＣ－ＭＳ法により不純物Ａのレベルを測定し、その結果を以下の表４６に示す。製剤１２のＡＳＤが酸成分を有しておらず、不純物Ａのレベルが最も低いことに留意する。製剤１２のＡＳＤと６％の表面修飾酒石酸とを有する製剤１２ｃは、同様のレベルの不純物Ａを有する。しかしながら、製剤１２のＡＳＤと表面修飾されていない酒石酸の成分を有する製剤１２ａは、不純物Ａのレベルが有意に増加している。この結果は、表面修飾は不純物の形成を抑え、ＡＰＩの保存時の安定性を改善することができることが示唆している。
【0268】
【表46】
【0269】
実施例６：ヒトにおけるＡＳＤ錠剤製剤のインビボ曝露
【0270】
ヒトにおけるインビボ曝露について錠剤製剤（製剤１１ａ）を試験した。この試験は、３方向クロスオーバーデザインにより、１８名の健康なボランティアで実施された。製剤１１ａは、一晩絶食状態下で、高脂肪・高カロリー食（タンパク質、炭水化物、および脂肪からそれぞれ１５０、２５０、および５００～６００キロカロリーで、約８００～１０００キロカロリー）を摂取後に、３０分以内に投与された。加えて、一晩絶食状態下で投与したＴＡＳＩＧＮＡ錠剤製剤も比較のために試験された。投与後０、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブの濃度をＨＰＬＣ方法によって測定した。これらの測定値から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのパラメータをＷｉｎｎｏｎｌｉｎ８．３．１で算出し、以下の表４７に提示する。
【0271】
【表47】
【0272】
この結果は、表３９の結果と比較して、本錠剤製剤に適用された非晶質固体分散技術が食餌効果を著しく減少させたことを示唆している。５０ｍｇの強度での製剤のインビボ曝露は、ＴＡＳＩＧＮＡ（２００ｍｇの強度）の曝露よりもわずかに低い。しかしながら、動物実験の結果を考慮すると、同じ投与強度（２００ｍｇ）で比較した場合、製剤１１ａはＴＡＳＩＧＮＡよりも高いことが予想される。ヒトにおけるインビボ曝露も、外部顆粒材料に酸を添加することにより増加すると予想される。
【0273】
外部顆粒材料に酸を含む錠剤製剤（例えば、製剤１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１３、１４、２０ａ、２０ｂ、２１、２２、および２３など）は、犬およびヒトにおけるインビボ曝露について試験されるであろう。この試験は、３方向クロスオーバーデザインにより、健康なボランティアで実施される。製剤は、一晩絶食状態下で、高脂肪・高カロリー食（タンパク質、炭水化物、および脂肪からそれぞれ１５０、２５０、および５００～６００キロカロリーで、約８００～１０００キロカロリー）を摂取後に、３０分以内に投与される。加えて、比較のためにＴＡＳＩＧＮＡ錠剤製剤が一晩絶食状態下で投与される。投与後０、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間目に血液サンプルを採取し、血漿中のニロチニブの濃度をＨＰＬＣ方法によって測定する。これらの測定のために、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのパラメータをＷｉｎｎｏｎｌｉｎ８．３．１で算出する。
【0274】
実施例７：さらなる組成物
【0275】
表１に開示されるＡＰＩを有する非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロルジアゼポキシドを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ナリンゲニンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロフィブリン酸（Ｃｌｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）を含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ヘスペレチンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。シンコニジンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。キニーネを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。トラマドールを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ロルメタゼパムを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。トラゾドンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ジルチアゼムを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ブロムフェニラミンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アルプレノロールを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。プロプラノロールを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ジアゼパムを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アピゲニンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ベンラファキシンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ロシグリタゾンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ピリラミンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クエチアピンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｅｎ）を含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロルフェナミンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。フェンブフェンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ナプロキセンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ワルファリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ジフェンヒドラミンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ブピバカインを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロチアゼパムを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クリシンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。バルサルタンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ハロペリドールを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。フルルビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｅｎ）を含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。プロゲステロンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。セレコキシブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。フルラゼパムを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。グリメピリドを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｅｎ）を含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アトルバスタチンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。インドメタシンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ノルトリプチリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ロラタジンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。フルオキセチンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｅｎａｃ）を含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロピドグレルを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。デュロキセチンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ペンブトロールを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。マプロチリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。イミプラミンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アミトリプチリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。シプロヘプタジンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。セルトラリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。フルフェナム酸を含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロルプロマジンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ミコナゾールを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。リモナバントを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クロファジミンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。エンザルタミドを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ラパチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。パゾパニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。エルロチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ダサチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ゲフィチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ソラフェニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アキシチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。クリゾチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ベムラフェニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。テロトリスタットエチルを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調
製および評価される。イバカフトルを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ニンテダニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。イブルチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アレクチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ボスチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。レンバチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ミドスタウリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。リボシクリブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アバプリチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ペキシダルチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ネラチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。エンザルタミドを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ルラシドンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ビラゾドンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。エヌトレクチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。
製および評価される。イバカフトルを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ニンテダニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。イブルチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アレクチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ボスチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。レンバチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ミドスタウリンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。リボシクリブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。アバプリチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ペキシダルチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ネラチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。エンザルタミドを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ルラシドンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。ビラゾドンを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。エヌトレクチニブを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、実施例１～６で使用されるＡＰＩを代用することで、実施例１～６の手順に従って調製および評価される。
【0276】
所定の成分はしばしば、当該分野の異なる実務者によって異なるように分類され、またはいくつかの異なる機能のいずれかに共通して使用され、または組成物中のレベルに応じて異なる機能を有することがあるため、一般的に使用される上記の列挙された成分の間にかなりの重複があることを理解されたい。したがって、上記の列挙された成分は、本発明の組成物に含まれ得る成分のタイプの単なる例示に過ぎず、限定的なものではないと解釈されなければならない。
【0277】
追加の実施形態
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｂ）界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、およびホスファチジン酸のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、吸着剤は約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒径は１μｍ～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１０μｍ～約１５０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む。いくつかの実施形態では、有機酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、無機酸は、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）親油性の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｂ）界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、およびホスファチジン酸のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、吸着剤は約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒径は１μｍ～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１０μｍ～約１５０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む。いくつかの実施形態では、有機酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、無機酸は、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表１のＡＰＩ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0278】
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩であって、医薬品有効成分が、オクタノール－水において２．０以上のｌｏｇ Ｐを有する、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、ｉｉ．界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブ、酢酸アビラテロン、セレコキシブ、フルラゼパム、アトルバスタチン、インドメタシン、ノルトリプチリン、ロラタジン、フルオキセチン、ジクロフェナク、クロピドグレル、デュロキセチン、マプロチリン、イミプラミン、アミトリプチリン、シプロヘプタジン、セルトラリン、フルフェナム酸、クロルプロマジン、ミコナゾール、リモナバント、クロファジミン、エンザルタミド、ラパチニブ、パゾパニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、テロトリスタットエチル、イバカフトル、ニンテダニブ、イブルチニブ、アレクチニブ、ボスチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、アバプリチニブ、ペキシダルチニブ、アレクチニブ、ネラチニブ、エンザルタミド、それらの対応する遊離塩基、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、オクタノール－水において３．０以上のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で単位剤形の医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で単位剤形の医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は約１０ｗｔ％～約３５ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均直径は１μｍ～１０００μｍである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態の医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩を含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はさらに無機酸または有機酸を含む。いくつかの実施形態では、有機酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、無機酸は、塩酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、ならびに糖類あるいは糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンから選択される。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。
【0279】
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、
ｉ．式（Ｉ）
ｉ．式（Ｉ）
【0280】
【化9】
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される）、
ｉｉ．界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、
ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む。
【0281】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、またはベンジルであり、
ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルピペリジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、１Ｈ－イミダゾリル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルによって、またはＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルによって一置換または二置換されたアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－エステルカルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニル、またはベンゾイルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルである。
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、またはベンジルであり、
ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルピペリジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、１Ｈ－イミダゾリル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルによって、またはＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルによって一置換または二置換されたアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－エステルカルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニル、またはベンゾイルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルである。
【0282】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩を含み、式中、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、トリフルオロメチル、ならびに、任意選択でヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、ピリジル、およびハロゲニルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、トリフルオロメチル、ならびに、任意選択でヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、ピリジル、およびハロゲニルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
【0283】
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩であり、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、５－トリフルオロメチル、ならびに、任意選択で２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２－メトキシメチルアミノ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、ベンゾイル、４－メトキシ－２－メチル、アセチルアミノ、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、酢酸エチルエステル、ピペリジンカルボン酸エチルエステルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、５－トリフルオロメチル、ならびに、任意選択で２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２－メトキシメチルアミノ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、ベンゾイル、４－メトキシ－２－メチル、アセチルアミノ、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、酢酸エチルエステル、ピペリジンカルボン酸エチルエステルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
【0284】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロクサマー１８８またはレシチンである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は約１０重量％～約３５重量％の量で二酸化ケイ素粉末を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブまたはその薬学的に可能な塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に可能な塩は、ニロチニブ塩酸塩である。
【0285】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ｂ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．式（Ｉ）
ｂ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．式（Ｉ）
【0286】
【化10】
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アシルオキシ－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、またはフェニル－Ｃ１－６アルキルであり、
ＲＢは水素、任意選択かつ独立して、１つ以上のＲ１０、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子および０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、
Ｒ１０はヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル、アミノ、一置換または二置換のアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、あるいは０、１、２、または３つの環窒素原子と０または１つの酸素原子と０または１つの硫黄原子を含む単環式または二環式のヘテロアリール基を表し、それぞれの場合の基は非置換であるか、あるいは一置換または多置換であり、あるいは、
ＲＡとＲＢは一体となって、Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミノ、一置換または二置換のアミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルによって任意選択で一置換または二置換されたＣ４－Ｃ６アルキレン、４つまたは５つの炭素原子を有するベンズアルキレン、１つの酸素および３つまたは４つの炭素原子を有するオキサアルキレン、あるいは、１つの窒素および３つまたは４つの炭素原子を有するアザアルキレンを形成し、窒素は非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、カルボキシ－Ｃ１－６アルキル、カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－一置換またはＮ，Ｎ－二置換カルバモイル－Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルによって置換される）、
ｉｉ．界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、
ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、
ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む、
非晶質固体分散体と、
ｃ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。
【0287】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非晶質固体分散体を含み、非晶質固体分散体では、
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、またはベンジルであり、
ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルピペリジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、１Ｈ－イミダゾリル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルによって、またはＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルによって一置換または二置換されたアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－エステルカルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニル、またはベンゾイルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＡは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、またはベンジルであり、
ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルピペリジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、１Ｈ－イミダゾリル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルによって、またはＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルによって一置換または二置換されたアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－エステルカルボキシ－１Ｈ－イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ－Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニル、またはベンゾイルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルである。
【0288】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非晶質固体分散体を含み、非晶質固体分散体では、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、トリフルオロメチル、ならびに、任意選択でヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、ピリジル、およびハロゲニルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、トリフルオロメチル、ならびに、任意選択でヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、１Ｈ－イミダゾリル、Ｃ１－６アルキル－１Ｈ－イミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ１－６アルキルピペラジノ、モルホリノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、トリフルオロ－Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、ピリジル、およびハロゲニルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
【0289】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非晶質固体分散体を含み、非晶質固体分散体では、
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、５－トリフルオロメチル、ならびに、任意選択で２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２－メトキシメチルアミノ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、ベンゾイル、４－メトキシ－２－メチル、アセチルアミノ、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、酢酸エチルエステル、ピペリジンカルボン酸エチルエステルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
Ｒ１はメチルであり、
ＲＡは水素であり、
ＲＢは、５－トリフルオロメチル、ならびに、任意選択で２－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、４－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、２－メトキシメチルアミノ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノカルボニル、ベンゾイル、４－メトキシ－２－メチル、アセチルアミノ、２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリル、酢酸エチルエステル、ピペリジンカルボン酸エチルエステルからなる群から選択されたさらなる置換基によって置換されたフェニルである。
【0290】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロクサマー１８８またはレシチンである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は約１０重量％～約３５重量％の量で二酸化ケイ素粉末を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ－オキシドまたは薬学的に可能な塩は、ニロチニブ塩酸塩である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、結晶性ニロチニブ塩酸塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、ニロチニブ塩酸塩を含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。
【0291】
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩、ｂ）レシチンである界面活性剤、ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブの塩である。いくつかの実施形態では、ニロチニブの塩は、ニロチニブ塩酸塩、ニロチニブ硫酸塩、ニロチニブフマル酸塩、ニロチニブ２－クロロマンデル酸塩、ニロチニブコハク酸塩、ニロチニブアジピン酸塩、ニロチニブｌ－酒石酸塩、ニロチニブグルタル酸塩、ニロチニブｐ－トルエンスルホン酸塩、ニロチニブ樟脳スルホン酸塩、ニロチニブグルタミン酸塩、ニロチニブパルミチン酸塩、ニロチニブキナ塩酸塩、ニロチニブクエン酸塩、ニロチニブマレイン酸塩、ニロチニブ酢酸塩、ニロチニブｌ－リンゴ酸塩、ニロチニブｌ－アスパラギン酸塩、ニロチニブギ酸塩、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブシュウ酸塩、およびニロチニブマロン酸塩から選択される。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、またはＰＶＡ、ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ、またはＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１μｍ～約１５０μｍである。
【0292】
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩、ｉｉ．レシチンである界面活性剤、ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、ニロチニブの塩である。いくつかの実施形態では、ニロチニブの塩は、ニロチニブ塩酸塩、ニロチニブ硫酸塩、ニロチニブフマル酸塩、ニロチニブ２－クロロマンデル酸塩、ニロチニブコハク酸塩、ニロチニブアジピン酸塩、ニロチニブｌ－酒石酸塩、ニロチニブグルタル酸塩、ニロチニブｐ－トルエンスルホン酸塩、ニロチニブ樟脳スルホン酸塩、ニロチニブグルタミン酸塩、ニロチニブパルミチン酸塩、ニロチニブキナ塩酸塩、ニロチニブクエン酸塩、ニロチニブマレイン酸塩、ニロチニブ酢酸塩、ニロチニブｌ－リンゴ酸塩、ニロチニブｌ－アスパラギン酸塩、ニロチニブギ酸塩、ニロチニブ臭化水素酸塩、ニロチニブシュウ酸塩、およびニロチニブマロン酸塩から選択される。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は約１０重量％～約３５重量％の量で二酸化ケイ素粉末を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は有機酸を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７５℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後にＣｍａｘとして測定される場合、結晶形態のニロチニブ遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、ニロチニブＨＣｌを含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．約２０ｍｇ～約２００ｍｇの量のニロチニブ遊離塩基またはニロチニブＨＣｌ、ｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の界面活性剤であって、レシチン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む、界面活性剤、ｉｉｉ．約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の非イオン性親水性ポリマーであって、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含む、非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、約１０ｍｇ～３００ｍｇの量の二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ａ）ニロチニブ遊離塩基、ｂ）界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、ｄ）任意選択で、二酸化ケイ素、を含む。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、およびホスファチジン酸を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンまたはポロクサマー１８８を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基対界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、ＰＶＡ、またはＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは固形物に基づいて約５ｗｔ％～約７０ｗｔ％の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基対非イオン性親水性ポリマーの重量比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１μｍ～約１５０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体の平均粒度は、粒径の観点から、約１μｍ～約１０００μｍである。
【0293】
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、ｉ．ニロチニブ遊離塩基、ｉｉ．界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、ｉｉｉ．非イオン性親水性ポリマー、および、ｉｖ．任意選択で、二酸化ケイ素、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、ニロチニブ遊離塩基は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロクサマー１８８またはレシチンである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、オリゴ糖、多糖類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ酢酸ビニルとポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコール（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は約１０重量％～約３５重量％の量で二酸化ケイ素粉末を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は有機酸を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７５℃／７５％ＲＨで少なくとも２週間保存安定性であり、保存安定性の医薬組成物は、保存期間の終了時に１００ｐｐｍ未満の不純物Ａを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、結晶性ニロチニブを含む対応する製剤のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定されたとき、または経口投与後にＣｍａｘとして測定されたとき、ニロチニブＨＣｌを含む参照医薬組成物のバイオアベイラビリティよりも少なくとも２倍高いバイオアベイラビリティを示し、参照医薬組成物は非晶質固体分散体を含まない。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは、絶食状態または摂食状態の犬モデルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物のバイオアベイラビリティは、経口投与後の全曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される場合、または経口投与後のＣｍａｘとして測定される場合、絶食状態で投与されたバイオアベイラビリティと比較して、摂食状態で経口投与した場合に５０％を超えて変化することはない。
【0294】
非晶質固体分散体を調製するための方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）（ｉ）医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、（ｉｉｉ）非イオン性親水性ポリマー、（ｉｖ）任意選択で、添加剤、および、（ｖ）溶媒を組み合わせる工程であって、それによって、液体の混合物または溶液を生成する、工程と、ｂ）前記混合物から溶媒を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は有機溶媒または有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコールであるか、またはアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、医薬品有効成分またはその薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、および非イオン性親水性ポリマーを溶媒に溶解させることを含む。いくつかの実施形態では、取り除く工程は、噴霧乾燥またはローター蒸発（ｒｏｔｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む。いくつかの実施形態では、取り除く工程は、吸着剤に溶液を噴霧することと流動床装置で乾燥させることを含む。
【0295】
癌を処置する方法が本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれか１つの非晶質固体分散体または医薬組成物を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、血液癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。
【0296】
ＢＣＲ－ＡＢＬチロシンキナーゼを阻害する方法が本明細書で開示され、上記方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれか１つの非晶質固体分散体または医薬組成物を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象はイマチニブに耐性があるか、不耐性である。いくつかの実施形態では、方法はさらに、化学療法剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法はさらに、エリスロポエチンまたはＧ－ＣＳＦなどの造血成長因子を投与する工程を含む。
【図1a】
【図1b】
【国際調査報告】