特表 2023-543898 ＡＰＯＣＩＩＩ発現を減少させるための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-18

(54)【発明の名称】ＡＰＯＣＩＩＩ発現を減少させるための方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20231011BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20231011BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20231011BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20231011BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20231011BHJP

   C07H 21/00 20060101ALI20231011BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231011BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z ZNA

A61K31/7088

A61P3/06

A61K48/00

A61K47/54

C07H21/00

A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023520059

(86)(22)【出願日】2021-09-24

(85)【翻訳文提出日】2023-05-31

(86)【国際出願番号】 US2021052001

(87)【国際公開番号】W WO2022072244

(87)【国際公開日】2022-04-07

(31)【優先権主張番号】63/087,095

(32)【優先日】2020-10-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】595104323

【氏名又は名称】アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(72)【発明者】

【氏名】ツィミカス，ソティリオス

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー，ベロニカ・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】クルック，スタンリー・ティー

(72)【発明者】

【氏名】ギアリー，リチャード・エス

(72)【発明者】

【氏名】モニア，ブレット・ピー

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057BB10

4C057CC03

4C057DD03

4C057MM01

4C057MM05

4C076AA11

4C076AA95

4C076BB11

4C076CC21

4C076CC41

4C076DD33

4C076DD66

4C076DD69

4C076EE59

4C076FF11

4C076FF34

4C084AA13

4C084MA16

4C084MA66

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZC33

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA66

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZC33

(57)【要約】

本明細書では、それを必要とするヒト対象において家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）を改善するため、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡを減少させるため、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を減少させるためのＩＳＩＳ６７８３５４を投与する方法が提供される。ある特定の例では、方法は、ＦＣＳ、ＦＰＬ、またはＳＨＴＧの少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。ＦＣＳのそのような症状には、腹痛の発症、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性皮膚黄色腫、及び肝脾腫大症を伴うカイロミクロンの重度上昇及び極端に上昇したＴＧレベル（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない）が含まれるがこれらに限定されない。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化1】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ＦＣＳの改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化2】

（配列番号３）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項4】

ＦＣＳの改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記化合物は、以下の化学的表記（５’から３’）を有する修飾されたオリゴヌクレオチド：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３修飾リボシル糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化3】

を有する、前記方法。

【請求項5】

ＦＣＳの少なくとも１つの症状が改善される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記少なくとも１つの症状は、腹痛の発症、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性皮膚黄色腫、及び肝脾腫大症またはそれらの組み合わせを伴うカイロミクロンの重度上昇及び極端に上昇したＴＧレベル（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない）を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化4】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項8】

ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化5】

（配列番号３）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項10】

ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記化合物は、以下の化学的表記（５’から３’）を有する修飾されたオリゴヌクレオチド：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３修飾リボシル糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化6】

を有する、前記方法。

【請求項11】

前記治療的有効量は、５０ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項12】

前記治療的有効量は、６０ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記治療的有効量は、７０ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記治療的有効量は、８０ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記治療的有効量は、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、及び１００ｍｇのいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療的有効量は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、及び約１００ｍｇのいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記治療的有効量は、４０．０ｍｇ、４０．１ｍｇ、４０．２ｍｇ、４０．３ｍｇ、４０．４ｍｇ、４０．５ｍｇ、４０．６ｍｇ、４０．７ｍｇ、４０．８ｍｇ、４０．９ｍｇ、４１．０ｍｇ、４１．１ｍｇ、４１．２ｍｇ、４１．３ｍｇ、４１．４ｍｇ、４１．５ｍｇ、４１．６ｍｇ、４１．７ｍｇ、４１．８ｍｇ、４１．９ｍｇ、４２．０ｍｇ、４２．１ｍｇ、４２．２ｍｇ、４２．３ｍｇ、４２．４ｍｇ、４２．５ｍｇ、４２．６ｍｇ、４２．７ｍｇ、４２．８ｍｇ、４２．９ｍｇ、４３．０ｍｇ、４３．１ｍｇ、４３．２ｍｇ、４３．３ｍｇ、４３．４ｍｇ、４３．５ｍｇ、４３．６ｍｇ、４３．７ｍｇ、４３．８ｍｇ、４３．９ｍｇ、４４．０ｍｇ、４４．１ｍｇ、４４．２ｍｇ、４４．３ｍｇ、４４．４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４４．６ｍｇ、４４．７ｍｇ、４４．８ｍｇ、４４．９ｍｇ、４５．０ｍｇ、４５．１ｍｇ、４５．２ｍｇ、４５．３ｍｇ、４５．４ｍｇ、４５．５ｍｇ、４５．６ｍｇ、４５．７ｍｇ、４５．８ｍｇ、４５．９ｍｇ、４６．０ｍｇ、４６．１ｍｇ、４６．２ｍｇ、４６．３ｍｇ、４６．４ｍｇ、４６．５ｍｇ、４６．６ｍｇ、４６．７ｍｇ、４６．８ｍｇ、４６．９ｍｇ、４７．０ｍｇ、４７．１ｍｇ、４７．２ｍｇ、４７．３ｍｇ、４７．４ｍｇ、４７．５ｍｇ、４７．６ｍｇ、４７．７ｍｇ、４７．８ｍｇ、４７．９ｍｇ、４８．０ｍｇ、４８．１ｍｇ、４８．２ｍｇ、４８．３ｍｇ、４８．４ｍｇ、４８．５ｍｇ、４８．６ｍｇ、４８．７ｍｇ、４８．８ｍｇ、４８．９ｍｇ、４９．０ｍｇ、４９．１ｍｇ、４９．２ｍｇ、４９．３ｍｇ、４９．４ｍｇ、４９．５ｍｇ、４９．６ｍｇ、４９．７ｍｇ、４９．８ｍｇ、４９．９ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６．０ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７．０ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８．０ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９．０ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０．０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１．０ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２．０ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３．０ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４．０ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５．０ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６．０ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７．０ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８．０ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９．０ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、７０．０ｍｇ、７０．１ｍｇ、７０．２ｍｇ、７０．３ｍｇ、７０．４ｍｇ、７０．５ｍｇ、７０．６ｍｇ、７０．７ｍｇ、７０．８ｍｇ、７０．９ｍｇ、７１．０ｍｇ、７１．１ｍｇ、７１．２ｍｇ、７１．３ｍｇ、７１．４ｍｇ、７１．５ｍｇ、７１．６ｍｇ、７１．７ｍｇ、７１．８ｍｇ、７１．９ｍｇ、７２．０ｍｇ、７２．１ｍｇ、７２．２ｍｇ、７２．３ｍｇ、７２．４ｍｇ、７２．５ｍｇ、７２．６ｍｇ、７２．７ｍｇ、７２．８ｍｇ、７２．９ｍｇ、７３．０ｍｇ、７３．１ｍｇ、７３．２ｍｇ、７３．３ｍｇ、７３．４ｍｇ、７３．５ｍｇ、７３．６ｍｇ、７３．７ｍｇ、７３．８ｍｇ、７３．９ｍｇ、７４．０ｍｇ、７４．１ｍｇ、７４．２ｍｇ、７４．３ｍｇ、７４．４ｍｇ、７４．５ｍｇ、７４．６ｍｇ、７４．７ｍｇ、７４．８ｍｇ、７４．９ｍｇ、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６．０ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７．０ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８．０ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０．０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１．０ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３．０ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４．０ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５．０ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６．０ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７．０ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８．０ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９．０ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００．０ｍｇのいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記治療的有効量は、約４０．０ｍｇ、約４０．１ｍｇ、約４０．２ｍｇ、約４０．３ｍｇ、約４０．４ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４０．６ｍｇ、約４０．７ｍｇ、約４０．８ｍｇ、約４０．９ｍｇ、約４１．０ｍｇ、約４１．１ｍｇ、約４１．２ｍｇ、約４１．３ｍｇ、約４１．４ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４１．６ｍｇ、約４１．７ｍｇ、約４１．８ｍｇ、約４１．９ｍｇ、約４２．０ｍｇ、約４２．１ｍｇ、約４２．２ｍｇ、約４２．３ｍｇ、約４２．４ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４２．６ｍｇ、約４２．７ｍｇ、約４２．８ｍｇ、約４２．９ｍｇ、約４３．０ｍｇ、約４３．１ｍｇ、約４３．２ｍｇ、約４３．３ｍｇ、約４３．４ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４３．６ｍｇ、約４３．７ｍｇ、約４３．８ｍｇ、約４３．９ｍｇ、約４４．０ｍｇ、約４４．１ｍｇ、約４４．２ｍｇ、約４４．３ｍｇ、約４４．４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．６ｍｇ、約４４．７ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５．０ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．４ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４５．６ｍｇ、約４５．７ｍｇ、約４５．８ｍｇ、約４５．９ｍｇ、約４６．０ｍｇ、約４６．１ｍｇ、約４６．２ｍｇ、約４６．３ｍｇ、約４６．４ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４６．６ｍｇ、約４６．７ｍｇ、約４６．８ｍｇ、約４６．９ｍｇ、約４７．０ｍｇ、約４７．１ｍｇ、約４７．２ｍｇ、約４７．３ｍｇ、約４７．４ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４７．６ｍｇ、約４７．７ｍｇ、約４７．８ｍｇ、約４７．９ｍｇ、約４８．０ｍｇ、約４８．１ｍｇ、約４８．２ｍｇ、約４８．３ｍｇ、約４８．４ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４８．６ｍｇ、約４８．７ｍｇ、約４８．８ｍｇ、約４８．９ｍｇ、約４９．０ｍｇ、約４９．１ｍｇ、約４９．２ｍｇ、約４９．３ｍｇ、約４９．４ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約４９．６ｍｇ、約４９．７ｍｇ、約４９．８ｍｇ、約４９．９ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１．０ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２．０ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３．０ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ。約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４．０ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ。約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６．０ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ。約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７．０ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８．０ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ。約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９．０ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０．０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１．０ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２．０ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３．０ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４．０ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５．０ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６．０ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７．０ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８．０ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９．０ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約７０．１ｍｇ、約７０．２ｍｇ、約７０．３ｍｇ、約７０．４ｍｇ、約７０．５ｍｇ、約７０．６ｍｇ、約７０．７ｍｇ、約７０．８ｍｇ、約７０．９ｍｇ、約７１．０ｍｇ、約７１．１ｍｇ、約７１．２ｍｇ、約７１．３ｍｇ、約７１．４ｍｇ、約７１．５ｍｇ、約７１．６ｍｇ、約７１．７ｍｇ、約７１．８ｍｇ、約７１．９ｍｇ、約７２．０ｍｇ、約７２．１ｍｇ、約７２．２ｍｇ、約７２．３ｍｇ、約７２．４ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７２．６ｍｇ、約７２．７ｍｇ、約７２．８ｍｇ、約７２．９ｍｇ、約７３．０ｍｇ、約７３．１ｍｇ、約７３．２ｍｇ、約７３．３ｍｇ、約７３．４ｍｇ、約７３．５ｍｇ、約７３．６ｍｇ、約７３．７ｍｇ、約７３．８ｍｇ、約７３．９ｍｇ、約７４．０ｍｇ、約７４．１ｍｇ、約７４．２ｍｇ、約７４．３ｍｇ、約７４．４ｍｇ、約７４．５ｍｇ、約７４．６ｍｇ、約７４．７ｍｇ、約７４．８ｍｇ、約７４．９ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５．０ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６．０ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７．０ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８．０ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９．０ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０．０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１．０ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２．０ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３．０ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４．０ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５．０ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、約９５．７ｍｇ、約９５．８ｍｇ、約９５．９ｍｇ、約９６．０ｍｇ、約９６．１ｍｇ、約９６．２ｍｇ、約９６．３ｍｇ、約９６．４ｍｇ、約９６．５ｍｇ、約９６．６ｍｇ、約９６．７ｍｇ、約９６．８ｍｇ、約９６．９ｍｇ、約９７．０ｍｇ、約９７．１ｍｇ、約９７．２ｍｇ、約９７．３ｍｇ、約９７．４ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約９７．６ｍｇ、約９７．７ｍｇ、約９７．８ｍｇ、約９７．９ｍｇ、約９８．０ｍｇ、約９８．１ｍｇ、約９８．２ｍｇ、約９８．３ｍｇ、約９８．４ｍｇ、約９８．５ｍｇ、約９８．６ｍｇ、約９８．７ｍｇ、約９８．８ｍｇ、約９８．９ｍｇ、約９９．０ｍｇ、約９９．１ｍｇ、約９９．２ｍｇ、約９９．３ｍｇ、約９９．４ｍｇ、約９９．５ｍｇ、約９９．６ｍｇ、約９９．７ｍｇ、約９９．８ｍｇ、約９９．９ｍｇ、及び約１００．０ｍｇのいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記治療的有効量は、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、及び９０ｍｇ～１００ｍｇのいずれかの範囲内である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記治療的有効量は、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、及び４０ｍｇ未満のいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記治療的有効量は、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、及び約４０ｍｇ未満のいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療的有効量は、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記治療的有効量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に約１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に約１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に約１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に約１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に約１回投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１週毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回、８週毎に１回、９週毎に１回、１０週毎に１回、１１週毎に１回、１２週毎に１回、１３週毎に１回、１４週毎に１回、１５週毎に１回、１６週毎に１回、１７週毎に１回、１８週毎に１回、１９週毎に１回、及び２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、約６週毎に１回、約７週毎に１回、約８週毎に１回、約９週毎に１回、約１０週毎に１回、約１１週毎に１回、約１２週毎に１回、約１３週毎に１回、約１４週毎に１回、約１５週毎に１回、約１６週毎に１回、約１７週毎に１回、約１８週毎に１回、約１９週毎に１回、及び約２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の５０ｍｇまたは約５０ｍｇの以下の化学的構造による化合物：

【化7】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に皮下投与することを含む、前記方法。

【請求項37】

ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の８０ｍｇまたは約８０ｍｇの以下の化学的構造による化合物：

【化8】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に皮下投与することを含む、前記方法。

【請求項38】

ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項３６または請求項３７に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。

【請求項39】

ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の５０ｍｇまたは約５０ｍｇの以下の化学的構造による化合物：

【化9】

（配列番号３）を前記ヒト対象に髄腔内投与することを含む、前記方法。

【請求項40】

ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の８０ｍｇまたは約８０ｍｇの以下の化学的構造による化合物：

【化10】

（配列番号３）を前記ヒト対象に皮下投与することを含む、前記方法。

【請求項41】

ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の５０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物を前記ヒト対象に皮下投与することを含み、前記化合物は、以下の化学的表記（５’から３’）を有する修飾されたオリゴヌクレオチド：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３修飾リボシル糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化11】

を有する、前記方法。

【請求項42】

ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の８０ｍｇまたは約８０ｍｇの化合物を前記ヒト対象に皮下投与することを含み、前記化合物は、以下の化学的表記（５’から３’）を有する修飾されたオリゴヌクレオチド：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３修飾リボシル糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化12】

を有する、前記方法。

【請求項43】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に約１回投与することを含む、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に約１回投与することを含む、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に約１回投与することを含む、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

ＦＣＳの少なくとも１つの症状が改善される、請求項３６～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記少なくとも１つの症状は、腹痛の発症、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性皮膚黄色腫、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを伴うカイロミクロンの重度上昇及び極端に上昇したＴＧレベル（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない）を含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡが減少する、請求項１～４７のいずれかに記載の方法。

【請求項49】

ＡＰＯＣＩＩＩタンパク質が減少する、請求項１～４７のいずれかに記載の方法。

【請求項50】

前記ヒト対象からの生体試料における空腹時トリグリセリドレベルを検出することを含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記ヒト対象からの生体試料における空腹時ａｐｏＢ－４８レベルを検出することを含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記生体試料は、血漿である、請求項５０及び５１のいずれかに記載の方法。

【請求項53】

前記ヒト対象の判定された急性膵炎事象率を記録することを含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記検出は、前記投与の前に行われる、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。

【請求項55】

前記検出は、前記投与の後に行われる、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。

【請求項56】

前記検出は、前記投与の前及び後に行われる、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。

【請求項57】

ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ、もしくはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質、またはそれらの組み合わせの量を検出した後に投与される初期治療的有効量を調整することを含む、請求項５０～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

用量は、前記治療的有効量よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％多い、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記治療的有効量は、約５０ｍｇまたは８０ｍｇである、請求項５０～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化13】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項61】

ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項62】

家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化14】

（配列番号３）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項63】

家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の、以下の化学的表記（５’から３’）を有する修飾されたオリゴヌクレオチド：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３修飾リボシル糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を含む化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化15】

を有する、前記方法。

【請求項64】

家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の少なくとも１つの症状が改善される、請求項６０～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記ＦＣＳの少なくとも１つの症状は、高カイロミクロン血症、少なくとも１０００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドの高トリグリセリド血症、腹痛、疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記ＳＨＴＧの少なくとも１つの症状は、高カイロミクロン血症、腹痛、疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記ＦＰＬの少なくとも１つの症状は、高カイロミクロン血症、腹痛、疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

前記治療的有効量は、５０ｍｇである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記治療的有効量は、６０ｍｇである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記治療的有効量は、７０ｍｇである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

前記治療的有効量は、８０ｍｇである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記治療的有効量は、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、及び１００ｍｇのいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項73】

前記治療的有効量は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、及び約１００ｍｇのいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記治療的有効量は、４０．０ｍｇ、４０．１ｍｇ、４０．２ｍｇ、４０．３ｍｇ、４０．４ｍｇ、４０．５ｍｇ、４０．６ｍｇ、４０．７ｍｇ、４０．８ｍｇ、４０．９ｍｇ、４１．０ｍｇ、４１．１ｍｇ、４１．２ｍｇ、４１．３ｍｇ、４１．４ｍｇ、４１．５ｍｇ、４１．６ｍｇ、４１．７ｍｇ、４１．８ｍｇ、４１．９ｍｇ、４２．０ｍｇ、４２．１ｍｇ、４２．２ｍｇ、４２．３ｍｇ、４２．４ｍｇ、４２．５ｍｇ、４２．６ｍｇ、４２．７ｍｇ、４２．８ｍｇ、４２．９ｍｇ、４３．０ｍｇ、４３．１ｍｇ、４３．２ｍｇ、４３．３ｍｇ、４３．４ｍｇ、４３．５ｍｇ、４３．６ｍｇ、４３．７ｍｇ、４３．８ｍｇ、４３．９ｍｇ、４４．０ｍｇ、４４．１ｍｇ、４４．２ｍｇ、４４．３ｍｇ、４４．４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４４．６ｍｇ、４４．７ｍｇ、４４．８ｍｇ、４４．９ｍｇ、４５．０ｍｇ、４５．１ｍｇ、４５．２ｍｇ、４５．３ｍｇ、４５．４ｍｇ、４５．５ｍｇ、４５．６ｍｇ、４５．７ｍｇ、４５．８ｍｇ、４５．９ｍｇ、４６．０ｍｇ、４６．１ｍｇ、４６．２ｍｇ、４６．３ｍｇ、４６．４ｍｇ、４６．５ｍｇ、４６．６ｍｇ、４６．７ｍｇ、４６．８ｍｇ、４６．９ｍｇ、４７．０ｍｇ、４７．１ｍｇ、４７．２ｍｇ、４７．３ｍｇ、４７．４ｍｇ、４７．５ｍｇ、４７．６ｍｇ、４７．７ｍｇ、４７．８ｍｇ、４７．９ｍｇ、４８．０ｍｇ、４８．１ｍｇ、４８．２ｍｇ、４８．３ｍｇ、４８．４ｍｇ、４８．５ｍｇ、４８．６ｍｇ、４８．７ｍｇ、４８．８ｍｇ、４８．９ｍｇ、４９．０ｍｇ、４９．１ｍｇ、４９．２ｍｇ、４９．３ｍｇ、４９．４ｍｇ、４９．５ｍｇ、４９．６ｍｇ、４９．７ｍｇ、４９．８ｍｇ、４９．９ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６．０ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７．０ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８．０ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９．０ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０．０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１．０ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２．０ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３．０ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４．０ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５．０ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６．０ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７．０ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８．０ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９．０ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、７０．０ｍｇ、７０．１ｍｇ、７０．２ｍｇ、７０．３ｍｇ、７０．４ｍｇ、７０．５ｍｇ、７０．６ｍｇ、７０．７ｍｇ、７０．８ｍｇ、７０．９ｍｇ、７１．０ｍｇ、７１．１ｍｇ、７１．２ｍｇ、７１．３ｍｇ、７１．４ｍｇ、７１．５ｍｇ、７１．６ｍｇ、７１．７ｍｇ、７１．８ｍｇ、７１．９ｍｇ、７２．０ｍｇ、７２．１ｍｇ、７２．２ｍｇ、７２．３ｍｇ、７２．４ｍｇ、７２．５ｍｇ、７２．６ｍｇ、７２．７ｍｇ、７２．８ｍｇ、７２．９ｍｇ、７３．０ｍｇ、７３．１ｍｇ、７３．２ｍｇ、７３．３ｍｇ、７３．４ｍｇ、７３．５ｍｇ、７３．６ｍｇ、７３．７ｍｇ、７３．８ｍｇ、７３．９ｍｇ、７４．０ｍｇ、７４．１ｍｇ、７４．２ｍｇ、７４．３ｍｇ、７４．４ｍｇ、７４．５ｍｇ、７４．６ｍｇ、７４．７ｍｇ、７４．８ｍｇ、７４．９ｍｇ、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６．０ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７．０ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８．０ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０．０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１．０ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３．０ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４．０ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５．０ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６．０ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７．０ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８．０ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９．０ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００．０ｍｇのいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記治療的有効量は、約４０．０ｍｇ、約４０．１ｍｇ、約４０．２ｍｇ、約４０．３ｍｇ、約４０．４ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４０．６ｍｇ、約４０．７ｍｇ、約４０．８ｍｇ、約４０．９ｍｇ、約４１．０ｍｇ、約４１．１ｍｇ、約４１．２ｍｇ、約４１．３ｍｇ、約４１．４ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４１．６ｍｇ、約４１．７ｍｇ、約４１．８ｍｇ、約４１．９ｍｇ、約４２．０ｍｇ、約４２．１ｍｇ、約４２．２ｍｇ、約４２．３ｍｇ、約４２．４ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４２．６ｍｇ、約４２．７ｍｇ、約４２．８ｍｇ、約４２．９ｍｇ、約４３．０ｍｇ、約４３．１ｍｇ、約４３．２ｍｇ、約４３．３ｍｇ、約４３．４ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４３．６ｍｇ、約４３．７ｍｇ、約４３．８ｍｇ、約４３．９ｍｇ、約４４．０ｍｇ、約４４．１ｍｇ、約４４．２ｍｇ、約４４．３ｍｇ、約４４．４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．６ｍｇ、約４４．７ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５．０ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．４ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４５．６ｍｇ、約４５．７ｍｇ、約４５．８ｍｇ、約４５．９ｍｇ、約４６．０ｍｇ、約４６．１ｍｇ、約４６．２ｍｇ、約４６．３ｍｇ、約４６．４ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４６．６ｍｇ、約４６．７ｍｇ、約４６．８ｍｇ、約４６．９ｍｇ、約４７．０ｍｇ、約４７．１ｍｇ、約４７．２ｍｇ、約４７．３ｍｇ、約４７．４ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４７．６ｍｇ、約４７．７ｍｇ、約４７．８ｍｇ、約４７．９ｍｇ、約４８．０ｍｇ、約４８．１ｍｇ、約４８．２ｍｇ、約４８．３ｍｇ、約４８．４ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４８．６ｍｇ、約４８．７ｍｇ、約４８．８ｍｇ、約４８．９ｍｇ、約４９．０ｍｇ、約４９．１ｍｇ、約４９．２ｍｇ、約４９．３ｍｇ、約４９．４ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約４９．６ｍｇ、約４９．７ｍｇ、約４９．８ｍｇ、約４９．９ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１．０ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２．０ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３．０ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ。約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４．０ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ。約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６．０ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ、約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７．０ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８．０ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ。約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９．０ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０．０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１．０ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２．０ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３．０ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４．０ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５．０ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６．０ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７．０ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８．０ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９．０ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約７０．１ｍｇ、約７０．２ｍｇ、約７０．３ｍｇ、約７０．４ｍｇ、約７０．５ｍｇ、約７０．６ｍｇ、約７０．７ｍｇ、約７０．８ｍｇ、約７０．９ｍｇ、約７１．０ｍｇ、約７１．１ｍｇ、約７１．２ｍｇ、約７１．３ｍｇ、約７１．４ｍｇ、約７１．５ｍｇ、約７１．６ｍｇ、約７１．７ｍｇ、約７１．８ｍｇ、約７１．９ｍｇ、約７２．０ｍｇ、約７２．１ｍｇ、約７２．２ｍｇ、約７２．３ｍｇ、約７２．４ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７２．６ｍｇ、約７２．７ｍｇ、約７２．８ｍｇ、約７２．９ｍｇ、約７３．０ｍｇ、約７３．１ｍｇ、約７３．２ｍｇ、約７３．３ｍｇ、約７３．４ｍｇ、約７３．５ｍｇ、約７３．６ｍｇ、約７３．７ｍｇ、約７３．８ｍｇ、約７３．９ｍｇ、約７４．０ｍｇ、約７４．１ｍｇ、約７４．２ｍｇ、約７４．３ｍｇ、約７４．４ｍｇ、約７４．５ｍｇ、約７４．６ｍｇ、約７４．７ｍｇ、約７４．８ｍｇ、約７４．９ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５．０ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６．０ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７．０ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８．０ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９．０ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０．０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１．０ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２．０ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３．０ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４．０ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５．０ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、約９５．７ｍｇ、約９５．８ｍｇ、約９５．９ｍｇ、約９６．０ｍｇ、約９６．１ｍｇ、約９６．２ｍｇ、約９６．３ｍｇ、約９６．４ｍｇ、約９６．５ｍｇ、約９６．６ｍｇ、約９６．７ｍｇ、約９６．８ｍｇ、約９６．９ｍｇ、約９７．０ｍｇ、約９７．１ｍｇ、約９７．２ｍｇ、約９７．３ｍｇ、約９７．４ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約９７．６ｍｇ、約９７．７ｍｇ、約９７．８ｍｇ、約９７．９ｍｇ、約９８．０ｍｇ、約９８．１ｍｇ、約９８．２ｍｇ、約９８．３ｍｇ、約９８．４ｍｇ、約９８．５ｍｇ、約９８．６ｍｇ、約９８．７ｍｇ、約９８．８ｍｇ、約９８．９ｍｇ、約９９．０ｍｇ、約９９．１ｍｇ、約９９．２ｍｇ、約９９．３ｍｇ、約９９．４ｍｇ、約９９．５ｍｇ、約９９．６ｍｇ、約９９．７ｍｇ、約９９．８ｍｇ、約９９．９ｍｇ、及び約１００．０ｍｇのいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記治療的有効量は、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、及び９０ｍｇ～１００ｍｇのいずれかの範囲内である、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記治療的有効量は、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、及び４０ｍｇ未満のいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記治療的有効量は、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、及び約４０ｍｇ未満のいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記治療的有効量は、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記治療的有効量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に約１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に約１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に約１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に約１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に約１回投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１週毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回、８週毎に１回、９週毎に１回、１０週毎に１回、１１週毎に１回、１２週毎に１回、１３週毎に１回、１４週毎に１回、１５週毎に１回、１６週毎に１回、１７週毎に１回、１８週毎に１回、１９週毎に１回、及び２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記修飾されたオリゴヌクレオチドを約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、約６週毎に１回、約７週毎に１回、約８週毎に１回、約９週毎に１回、約１０週毎に１回、約１１週毎に１回、約１２週毎に１回、約１３週毎に１回、約１４週毎に１回、約１５週毎に１回、約１６週毎に１回、約１７週毎に１回、約１８週毎に１回、約１９週毎に１回、及び約２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、請求項６０～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

前記対象は、ＦＣＳを有する、請求項６０～９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

前記対象は、ＦＰＬを有する、請求項６０～９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

前記対象は、ＳＴＨＧを有する、請求項６０～９４のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが８ＫＢの２０２１年９月２３日に作成されたＢＩＯＬ０４０６ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔというタイトルのファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書では、それを必要とするヒト対象において家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）を改善するため、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡを減少させるため、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を減少させるためのＩＳＩＳ６７８３５４を投与する方法が提供される。ある特定の例では、方法は、ＦＣＳ、ＦＰＬ、またはＳＨＴＧの少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。ＦＣＳのそのような症状には、腹痛の発症、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症を伴うカイロミクロンの重度上昇（重度高カイロミクロン血症）及び極端に上昇したＴＧレベル（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない；重度高トリグリセリド血症）が含まれるがこれらに限定されない。

【背景技術】

【0003】

家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）は、重度の高トリグリセリド血症及び高カイロミクロン血症を特徴とする遺伝性疾患である。それは、小児期または成人期のいずれかで診断され得る稀な常染色体潜性疾患である。ＦＣＳは、頻繁かつ重度の腹痛、繰り返す疝痛、潜在的に致命性の急性膵炎の繰り返される発症を特徴とし、小児では、健康な成長の阻害をもたらし得る（Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｐａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｉｎ ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ．ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｄａｍ ＭＰ Ｐａｇｏｎ ＲＡ，Ｂｉｒｄ ＴＤ，ｅｔ ａｌ．１９９９－２０１１．Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ；Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｌａｃｔｅｓｃｅｎｔ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｅ ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２０１１；５：３７－４４）。身体的検査は頻繁に、発疹性黄色腫、網膜脂質血症及び肝脾腫大症を明らかにし、患者からの血漿は乳液状に見え、他の検査パラメータの決定を妨害する。ＦＣＳ患者における空腹時血漿ＴＧレベルは、典型的には、極端な食事脂肪制限にもかかわらず（２０ｇまたは１日のカロリー摂取のおよそ１５～２０％）、正常よりも１０倍～１００倍高い（１，５００～１５，０００ｍｇ／ｄＬ）。ＦＣＳを有する患者は、しばしば、幼児または小児期に腹痛もしくは膵炎の反復性発症、発疹性黄色腫または肝腫大を呈する。次いでＦＣＳの診断は、ジェノタイピングまたはヘパリン後血漿中の極めて低いまたは存在しないリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）酵素活性の確認によって確立される。ＦＣＳまたは他の家族性障害、例えば、家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）を有する患者は、重度高トリグリセリド血症を呈し得る。

【0004】

アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（ＡＰＯＣ３、ＡＰＯＣ－ＩＩＩ、ＡｐｏＣＩＩＩ及びＡＰＯ Ｃ－ＩＩＩとも呼ばれる）は、ＨＤＬ及びトリグリセリド（ＴＧ）を多く含むリポタンパク質の構成成分である。上昇したＡｐｏＣＩＩＩレベルは、上昇したＴＧレベル及び疾患、例えば、心臓血管疾患、メタボリックシンドローム、肥満及び糖尿病に関連する（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，２００８，６２：７９９－８０９；Ｏｎａｔ ｅｔ ａｔ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００３，１６８：８１－８９；Ｍｅｎｄｉｖｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２４：２０６５－２０７２；Ｍａｕｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６．４７：１２１２－１２１８；Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ，２００２．２７８－２８３；Ｏｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ，２００８．１１４：６１１－６２４；Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００５．４６：１９９９－２００６；Ｓａｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００．１０２：１８８６－１８９２；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００３．２３：８５３－８５８）。ＡｐｏＣＩＩＩは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の阻害及びリポタンパク質の細胞表面グリコサミノグリカンマトリックスへの結合の妨害により脂肪分解を阻害することによって、ＴＧを多く含むリポタンパク質のクリアランスを遅延させる（Ｓｈａｃｈｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００１，１２，２９７－３０４）。

【0005】

アンチセンス技術は、ある特定の遺伝子産物の発現を減少させるための効果的な手段として出現しており、いくつかの治療的、診断的、及び研究用途において、ＡｐｏＣＩＩＩの調節に比類なく有用であることを証明することができる。ＡｐｏＣＩＩＩを標的とするアンチセンス化合物及びＡｐｏＣＩＩＩを阻害するための関連する方法は以前に開示されている（例えば、米国特許第７，５９８，２２７号、米国特許第７，７５０，１４１号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０９３７８３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／１４９４９５号、ＰＣＴ／ＵＳ１４／０１６５４６、及びＷＯ２０１４／１７９６２６（すべてが参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【発明の概要】

【0006】

本明細書では、それを必要とするヒト対象において家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）、または重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）を改善するための方法、ならびにＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ及び／またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を減少させるための方法が提供される。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量の修飾されたオリゴヌクレオチドを投与することを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ６７８３５４である。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約４０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内である。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約８０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約４週毎に１回投与される。

【発明を実施するための形態】

【0007】

前述の概要及び以下の詳細な説明はいずれも、例示的かつ説明的であるにすぎず、制限するものではないことを理解されたい。本明細書では、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書で使用される場合、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含むこと」という用語、ならびに「含む」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定するものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。

【0008】

本明細書で使用される項の見出しは、構成的目的のためのみであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を含むがこれらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において、参照により本明細書に明確に組み込まれる。

【0009】

定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品及び創薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体を参照によって本明細書に援用する。

【0010】

別途示されない限り、下記の用語は、以下の意味である。

【0011】

本明細書で使用される場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、２’－β－Ｄデオキシリボヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）中に見出されるようなβ－Ｄ配置を有する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。

【0012】

本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥ」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を有する糖部分である。別途示されない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ配置にある。「ＭＯＥ」は、Ｏ－メトキシエチルを意味する。

【0013】

本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」は、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0014】

本明細書で使用される場合、「５－メチルシトシン」は、５位に結合されたメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾された核酸塩基である。

【0015】

本明細書で使用される場合、「約」は、提供された値のプラスまたはマイナス７％を意味する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「投与すること」は、医薬剤をヒト対象に提供することを意味する。

【0017】

本明細書で使用される場合、処置に関連する「改善」は、少なくとも１つの症状が、その治療を行わない場合の同じ症状と比べて改善することを意味する。ある特定の実施形態では、改善は、症状の重症度もしくは頻度の低減、または症状の発症の遅延、または症状の重症度もしくは頻度の進行の減速である。

【0018】

本明細書で使用される場合、「判定された膵炎事象」は、正式に確認された膵炎の事象である。確認された膵炎の事象は、急性、慢性、または未知のタイプ（すなわち、確定不可：膵炎の定義を満たしている可能性があるが、急性または慢性のいずれとしても分類することができなかった事象）としてさらに分類され得る。

【0019】

本明細書で使用される場合、「有害事象」または「ＡＥ」は、ＡＥが医薬（治験）製品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬（治験）製品の使用と時間的に関連した任意の好ましくない及び意図していない兆候（例えば、異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。ある特定の実施形態では、医薬（治験）製品は、ＩＳＩＳ６７８３５４である。

【0020】

本明細書で使用される場合、「ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ」は、ヒト遺伝子ＡＰＯＣＩＩＩのＲＮＡ発現産物である。

【0021】

本明細書で使用される場合、「ＡＰＯＣＩＩＩタンパク質」は、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ＡｐｏＣＩＩＩ」、「アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ」または「ＡｐｏＣ３」は、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする任意の核酸またはタンパク質配列を意味する。例えば、ある特定の実施形態において、ＡｐｏＣＩＩＩは、ＡｐｏＣＩＩＩをコードするＤＮＡ配列、ＡｐｏＣＩＩＩをコードするＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されるＲＮＡ配列、ＡｐｏＣＩＩＩをコードするｍＲＮＡ配列、またはＡｐｏＣＩＩＩをコードするペプチド配列を含む。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ＡｐｏＣＩＩＩ核酸」は、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態において、ＡｐｏＣＩＩＩ核酸は、ＡｐｏＣＩＩＩをコードするＤＮＡ配列、ＡｐｏＣＩＩＩをコードするＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されるＲＮＡ配列、及びＡｐｏＣＩＩＩをコードするｍＲＮＡ配列を含む。

【0024】

本明細書で使用される場合、「ベースライン」は、すべての投薬前測定結果及び／または評価の平均として定義される。ある特定の実施形態では、「ベースライン」は、薬物の最初の投薬前の最後の評価として定義される。ある特定の実施形態では、薬物は、ＩＳＩＳ６７８３５４である。

【0025】

本明細書で使用される場合、「真性糖尿病」または「糖尿病」は、不十分なレベルのインスリンまたはインスリン感受性の低下に起因する代謝障害及び異常に高い血糖（高血糖症）を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、高血糖値に起因した過剰な尿産生（多尿症）、排尿増加を補うための過剰な口渇及び水分摂取の増加（多渇症）、視覚への高血糖の影響に起因した視界のぼやけ、原因不明の体重減少、及び嗜眠である。

【0026】

本明細書で使用される場合、「糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症を伴う２型糖尿病」は、２型糖尿病、ＨＤＬ－Ｃの減少、トリグリセリド（ＴＧ）の増加、及び小さく高密度のＬＤＬ粒子の増加を特徴とする状態を意味する。

【0027】

本明細書で使用される場合、「用量」は、投与されている医薬剤の量を意味する。

【0028】

本明細書で使用される場合、「脂質異常症」は、脂質及び／またはリポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、脂質及び／またはリポタンパク質代謝の障害を指す。脂質異常症は、カイロミクロン、コレステロール、及びトリグリセリド等の脂質、ならびに低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール等のリポタンパク質の増加により明らかになり得る。

【0029】

本明細書で使用される場合、「高コレステロール血症」は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）ｏｆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．（１９８８）１４８，３６－３９を参照）のガイドラインによる、上昇したコレステロールまたは循環（血漿）コレステロール、ＬＤＬ－コレステロール及びＶＬＤＬ－コレステロールを特徴とする状態を意味する。

【0030】

本明細書で使用される場合、「脂質異常症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」または「脂質異常症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉａ）」は、血清脂質または循環（血漿）脂質の上昇を特徴とする状態である。この状態は、異常に高い脂肪濃度を示す。循環血液中の脂質画分は、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、カイロミクロン及びトリグリセリドである。

【0031】

本明細書で使用される場合、「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドレベルの上昇を特徴とする状態を意味する。高トリグリセリド血症は、トリグリセリド（ＴＧ）を多く含むリポタンパク質、すなわちＶＬＤＬ、及びそれよりも少ない程度ではカイロミクロン（ＣＭ）の産生の増加及び／または異化の低下もしくは遅延の結果である。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられる修飾されたヌクレオシド間結合である。

【0033】

本明細書で使用される場合、「負荷用量」は、医薬剤の定常状態濃度が達成される初期投薬段階中に投与される医薬剤の治療的有効量を意味する。「初期負荷用量」は、投与される最初の負荷用量を意味する。「最後の負荷用量」は、最初の維持用量を投与する前の最も直近に投与された負荷用量を意味する。

【0034】

本明細書で使用される場合、「維持用量」は、医薬剤の定常状態濃度が達成された後に投薬段階中に投与される医薬剤の治療的有効量を意味する。

【0035】

本明細書で使用される場合、「核酸塩基」は、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。「修飾された核酸塩基」は、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対合することができる非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子の群である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」は、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾とは無関係の標的核酸またはオリゴヌクレオチドにおける連続する核酸塩基の順序を意味する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立して、非修飾であるかまたは修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「結合されたヌクレオシド」は、連続配列において接続されている（すなわち、結合されているヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合を介して接続されている結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよい。別途示されない限り、オリゴヌクレオチドは、８～５０個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾されたオリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。

【0037】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、ヒト対象に投与する際に使用するのに好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、薬学的組成物を、例えば、ヒト対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化されることを可能にする。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝溶液、または滅菌人工脳脊髄液である。

【0038】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を親化合物に与えない。

【0039】

本明細書で使用される場合、「カリウム塩」は、修飾されたオリゴヌクレオチドの塩であって、塩のカチオンがカリウムであるものを意味する。

【0040】

本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」は、ＲＮＡ転写産物を意味し、別途特定されない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。

【0041】

本明細書で使用される場合、「ナトリウム塩」は、修飾されたオリゴヌクレオチドの塩であって、塩のカチオンがナトリウムであるものを意味する。

【0042】

本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態では、対象は、ヒト対象である。「それを必要とする対象」は、本明細書に開示される修飾されたオリゴヌクレオチドの投与から利益を受けるであろう対象である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ＦＣＳを有する。

【0043】

本明細書で使用される場合、「糖部分」は、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。「非修飾糖部分」は、ＲＮＡ中に見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄリボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡ中に見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄデオキシリボシル部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々で１つの水素、３’位で酸素、及び５’位で２つの水素を有する。「修飾糖部分」または「修飾糖」は、修飾フラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。

【0044】

本明細書で使用される場合、「症状」は、疾患または障害の存在または程度を示す任意の身体的特徴または検査結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象またはその対象を診察または検査する医療専門家に明らかである。

【0045】

本明細書で使用される場合、「治療的有効量」は、ヒト対象に治療的利益を提供する医薬剤の量を意味する。例えば、治療的有効量は、疾患の症状を改善する。

【0046】

本明細書で使用される場合、「週」は、７日を意味する。

【0047】

ある特定の実施形態
実施形態１．家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化1】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0048】

実施形態２．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。

【0049】

実施形態３．ＦＣＳの改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化2】

（配列番号３）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0050】

実施形態４．ＦＣＳの改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、方法は、治療的有効量の修飾されたオリゴヌクレオチドをヒト対象に投与することを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の化学的表記（５’から３’）：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を有し、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化3】

を有する、前記方法。

【0051】

実施形態５．ＦＣＳの少なくとも１つの症状が改善される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0052】

実施形態６．前記少なくとも１つの症状は、重度高カイロミクロン血症、重度高トリグリセリド血症（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない）、頻繁かつ重度の腹痛、繰り返す疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５に記載の方法。

【0053】

実施形態７．ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化4】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0054】

実施形態８．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。

【0055】

実施形態９．ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化5】

（配列番号３）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0056】

実施形態１０．ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の修飾されたオリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の化学的表記（５’から３’）：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を有し、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化6】

を有する、前記方法。

【0057】

実施形態１１．前記治療的有効量は、５０ｍｇである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0058】

実施形態１２．前記治療的有効量は、６０ｍｇである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0059】

実施形態１３．前記治療的有効量は、７０ｍｇである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0060】

実施形態１４．前記治療的有効量は、８０ｍｇである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0061】

実施形態１５．前記治療的有効量は、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、及び１００ｍｇのいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0062】

実施形態１６．前記治療的有効量は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、及び約１００ｍｇのいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0063】

実施形態１７．前記治療的有効量は、４０．０ｍｇ、４０．１ｍｇ、４０．２ｍｇ、４０．３ｍｇ、４０．４ｍｇ、４０．５ｍｇ、４０．６ｍｇ、４０．７ｍｇ、４０．８ｍｇ、４０．９ｍｇ、４１．０ｍｇ、４１．１ｍｇ、４１．２ｍｇ、４１．３ｍｇ、４１．４ｍｇ、４１．５ｍｇ、４１．６ｍｇ、４１．７ｍｇ、４１．８ｍｇ、４１．９ｍｇ、４２．０ｍｇ、４２．１ｍｇ、４２．２ｍｇ、４２．３ｍｇ、４２．４ｍｇ、４２．５ｍｇ、４２．６ｍｇ、４２．７ｍｇ、４２．８ｍｇ、４２．９ｍｇ、４３．０ｍｇ、４３．１ｍｇ、４３．２ｍｇ、４３．３ｍｇ、４３．４ｍｇ、４３．５ｍｇ、４３．６ｍｇ、４３．７ｍｇ、４３．８ｍｇ、４３．９ｍｇ、４４．０ｍｇ、４４．１ｍｇ、４４．２ｍｇ、４４．３ｍｇ、４４．４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４４．６ｍｇ、４４．７ｍｇ、４４．８ｍｇ、４４．９ｍｇ、４５．０ｍｇ、４５．１ｍｇ、４５．２ｍｇ、４５．３ｍｇ、４５．４ｍｇ、４５．５ｍｇ、４５．６ｍｇ、４５．７ｍｇ、４５．８ｍｇ、４５．９ｍｇ、４６．０ｍｇ、４６．１ｍｇ、４６．２ｍｇ、４６．３ｍｇ、４６．４ｍｇ、４６．５ｍｇ、４６．６ｍｇ、４６．７ｍｇ、４６．８ｍｇ、４６．９ｍｇ、４７．０ｍｇ、４７．１ｍｇ、４７．２ｍｇ、４７．３ｍｇ、４７．４ｍｇ、４７．５ｍｇ、４７．６ｍｇ、４７．７ｍｇ、４７．８ｍｇ、４７．９ｍｇ、４８．０ｍｇ、４８．１ｍｇ、４８．２ｍｇ、４８．３ｍｇ、４８．４ｍｇ、４８．５ｍｇ、４８．６ｍｇ、４８．７ｍｇ、４８．８ｍｇ、４８．９ｍｇ、４９．０ｍｇ、４９．１ｍｇ、４９．２ｍｇ、４９．３ｍｇ、４９．４ｍｇ、４９．５ｍｇ、４９．６ｍｇ、４９．７ｍｇ、４９．８ｍｇ、４９．９ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６．０ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７．０ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８．０ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９．０ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０．０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１．０ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２．０ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３．０ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４．０ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５．０ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６．０ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７．０ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８．０ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９．０ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、７０．０ｍｇ、７０．１ｍｇ、７０．２ｍｇ、７０．３ｍｇ、７０．４ｍｇ、７０．５ｍｇ、７０．６ｍｇ、７０．７ｍｇ、７０．８ｍｇ、７０．９ｍｇ、７１．０ｍｇ、７１．１ｍｇ、７１．２ｍｇ、７１．３ｍｇ、７１．４ｍｇ、７１．５ｍｇ、７１．６ｍｇ、７１．７ｍｇ、７１．８ｍｇ、７１．９ｍｇ、７２．０ｍｇ、７２．１ｍｇ、７２．２ｍｇ、７２．３ｍｇ、７２．４ｍｇ、７２．５ｍｇ、７２．６ｍｇ、７２．７ｍｇ、７２．８ｍｇ、７２．９ｍｇ、７３．０ｍｇ、７３．１ｍｇ、７３．２ｍｇ、７３．３ｍｇ、７３．４ｍｇ、７３．５ｍｇ、７３．６ｍｇ、７３．７ｍｇ、７３．８ｍｇ、７３．９ｍｇ、７４．０ｍｇ、７４．１ｍｇ、７４．２ｍｇ、７４．３ｍｇ、７４．４ｍｇ、７４．５ｍｇ、７４．６ｍｇ、７４．７ｍｇ、７４．８ｍｇ、７４．９ｍｇ、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６．０ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７．０ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８．０ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０．０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１．０ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３．０ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４．０ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５．０ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６．０ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７．０ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８．０ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９．０ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００．０ｍｇのいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0064】

実施形態１８．前記治療的有効量は、約４０．０ｍｇ、約４０．１ｍｇ、約４０．２ｍｇ、約４０．３ｍｇ、約４０．４ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４０．６ｍｇ、約４０．７ｍｇ、約４０．８ｍｇ、約４０．９ｍｇ、約４１．０ｍｇ、約４１．１ｍｇ、約４１．２ｍｇ、約４１．３ｍｇ、約４１．４ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４１．６ｍｇ、約４１．７ｍｇ、約４１．８ｍｇ、約４１．９ｍｇ、約４２．０ｍｇ、約４２．１ｍｇ、約４２．２ｍｇ、約４２．３ｍｇ、約４２．４ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４２．６ｍｇ、約４２．７ｍｇ、約４２．８ｍｇ、約４２．９ｍｇ、約４３．０ｍｇ、約４３．１ｍｇ、約４３．２ｍｇ、約４３．３ｍｇ、約４３．４ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４３．６ｍｇ、約４３．７ｍｇ、約４３．８ｍｇ、約４３．９ｍｇ、約４４．０ｍｇ、約４４．１ｍｇ、約４４．２ｍｇ、約４４．３ｍｇ、約４４．４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．６ｍｇ、約４４．７ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５．０ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．４ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４５．６ｍｇ、約４５．７ｍｇ、約４５．８ｍｇ、約４５．９ｍｇ、約４６．０ｍｇ、約４６．１ｍｇ、約４６．２ｍｇ、約４６．３ｍｇ、約４６．４ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４６．６ｍｇ、約４６．７ｍｇ、約４６．８ｍｇ、約４６．９ｍｇ、約４７．０ｍｇ、約４７．１ｍｇ、約４７．２ｍｇ、約４７．３ｍｇ、約４７．４ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４７．６ｍｇ、約４７．７ｍｇ、約４７．８ｍｇ、約４７．９ｍｇ、約４８．０ｍｇ、約４８．１ｍｇ、約４８．２ｍｇ、約４８．３ｍｇ、約４８．４ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４８．６ｍｇ、約４８．７ｍｇ、約４８．８ｍｇ、約４８．９ｍｇ、約４９．０ｍｇ、約４９．１ｍｇ、約４９．２ｍｇ、約４９．３ｍｇ、約４９．４ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約４９．６ｍｇ、約４９．７ｍｇ、約４９．８ｍｇ、約４９．９ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１．０ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２．０ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３．０ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ。約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４．０ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ。約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６．０ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ。約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７．０ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８．０ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ。約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９．０ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０．０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１．０ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２．０ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３．０ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４．０ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５．０ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６．０ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７．０ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８．０ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９．０ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約７０．１ｍｇ、約７０．２ｍｇ、約７０．３ｍｇ、約７０．４ｍｇ、約７０．５ｍｇ、約７０．６ｍｇ、約７０．７ｍｇ、約７０．８ｍｇ、約７０．９ｍｇ、約７１．０ｍｇ、約７１．１ｍｇ、約７１．２ｍｇ、約７１．３ｍｇ、約７１．４ｍｇ、約７１．５ｍｇ、約７１．６ｍｇ、約７１．７ｍｇ、約７１．８ｍｇ、約７１．９ｍｇ、約７２．０ｍｇ、約７２．１ｍｇ、約７２．２ｍｇ、約７２．３ｍｇ、約７２．４ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７２．６ｍｇ、約７２．７ｍｇ、約７２．８ｍｇ、約７２．９ｍｇ、約７３．０ｍｇ、約７３．１ｍｇ、約７３．２ｍｇ、約７３．３ｍｇ、約７３．４ｍｇ、約７３．５ｍｇ、約７３．６ｍｇ、約７３．７ｍｇ、約７３．８ｍｇ、約７３．９ｍｇ、約７４．０ｍｇ、約７４．１ｍｇ、約７４．２ｍｇ、約７４．３ｍｇ、約７４．４ｍｇ、約７４．５ｍｇ、約７４．６ｍｇ、約７４．７ｍｇ、約７４．８ｍｇ、約７４．９ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５．０ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６．０ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７．０ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８．０ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９．０ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０．０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１．０ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２．０ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３．０ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４．０ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５．０ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、約９５．７ｍｇ、約９５．８ｍｇ、約９５．９ｍｇ、約９６．０ｍｇ、約９６．１ｍｇ、約９６．２ｍｇ、約９６．３ｍｇ、約９６．４ｍｇ、約９６．５ｍｇ、約９６．６ｍｇ、約９６．７ｍｇ、約９６．８ｍｇ、約９６．９ｍｇ、約９７．０ｍｇ、約９７．１ｍｇ、約９７．２ｍｇ、約９７．３ｍｇ、約９７．４ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約９７．６ｍｇ、約９７．７ｍｇ、約９７．８ｍｇ、約９７．９ｍｇ、約９８．０ｍｇ、約９８．１ｍｇ、約９８．２ｍｇ、約９８．３ｍｇ、約９８．４ｍｇ、約９８．５ｍｇ、約９８．６ｍｇ、約９８．７ｍｇ、約９８．８ｍｇ、約９８．９ｍｇ、約９９．０ｍｇ、約９９．１ｍｇ、約９９．２ｍｇ、約９９．３ｍｇ、約９９．４ｍｇ、約９９．５ｍｇ、約９９．６ｍｇ、約９９．７ｍｇ、約９９．８ｍｇ、約９９．９ｍｇ、及び約１００．０ｍｇのいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0065】

実施形態１９．前記治療的有効量は、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、及び９０ｍｇ～１００ｍｇのいずれかの範囲内である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0066】

実施形態２０．前記治療的有効量は、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、及び４０ｍｇ未満のいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0067】

実施形態２１．前記治療的有効量は、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、及び約４０ｍｇ未満のいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0068】

実施形態２２．前記治療的有効量は、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0069】

実施形態２３．前記治療的有効量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0070】

実施形態２４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0071】

実施形態２５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0072】

実施形態２６．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0073】

実施形態２７．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0074】

実施形態２８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0075】

実施形態２９．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に約１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0076】

実施形態３０．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に約１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0077】

実施形態３１．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に約１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0078】

実施形態３２．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に約１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0079】

実施形態３３．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に約１回投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0080】

実施形態３４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１週毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回、８週毎に１回、９週毎に１回、１０週毎に１回、１１週毎に１回、１２週毎に１回、１３週毎に１回、１４週毎に１回、１５週毎に１回、１６週毎に１回、１７週毎に１回、１８週毎に１回、１９週毎に１回、及び２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0081】

実施形態３５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、約６週毎に１回、約７週毎に１回、約８週毎に１回、約９週毎に１回、約１０週毎に１回、約１１週毎に１回、約１２週毎に１回、約１３週毎に１回、約１４週毎に１回、約１５週毎に１回、約１６週毎に１回、約１７週毎に１回、約１８週毎に１回、約１９週毎に１回、及び約２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0082】

実施形態３６．ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の５０ｍｇまたは約５０ｍｇの以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化7】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に皮下投与することを含む、前記方法。

【0083】

実施形態３７．ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の８０ｍｇまたは約８０ｍｇの以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化8】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に皮下投与することを含む、前記方法。

【0084】

実施形態３８．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態３６または実施形態３７に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。

【0085】

実施形態３９．ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の５０ｍｇまたは約５０ｍｇの以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化9】

（配列番号３）を前記ヒト対象に髄腔内投与することを含む、前記方法。

【0086】

実施形態４０．ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の８０ｍｇまたは約８０ｍｇの以下の化学的構造による修飾されたオリゴヌクレオチド：

【化10】

（配列番号３）を前記ヒト対象に皮下投与することを含む、前記方法。

【0087】

実施形態４１．ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の５０ｍｇまたは約５０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に皮下投与することを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の化学的表記（５’から３’）：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を有し、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化11】

を有する、前記方法。

【0088】

実施形態４２．ＦＣＳの改善、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡの減少、またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の８０ｍｇまたは約８０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを前記ヒト対象に皮下投与することを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の化学的表記（５’から３’）：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を有し、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化12】

を有する、前記方法。

【0089】

実施形態４３．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に約１回投与することを含む、実施形態３６～４２のいずれか１つに記載の方法。

【0090】

実施形態４４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に約１回投与することを含む、実施形態３６～４２のいずれか１つに記載の方法。

【0091】

実施形態４５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に約１回投与することを含む、実施形態３６～４２のいずれか１つに記載の方法。

【0092】

実施形態４６．ＦＣＳの少なくとも１つの症状が改善される、実施形態３６～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0093】

実施形態４７．前記少なくとも１つの症状は、重度高カイロミクロン血症、重度高トリグリセリド血症（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない）、頻繁かつ重度の腹痛、繰り返す疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症またはそれらの組み合わせを含む、実施形態４６に記載の方法。

【0094】

実施形態４８．ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡが減少する、実施形態１～４７のいずれかに記載の方法。

【0095】

実施形態４９．ＡＰＯＣＩＩＩタンパク質が減少する、実施形態１～４７のいずれかに記載の方法。

【0096】

実施形態５０．前記ヒト対象からの生体試料における空腹時トリグリセリドレベルを検出することを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0097】

実施形態５１：前記ヒト対象からの生体試料における空腹時ａｐｏＢ－４８レベルを検出することを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0098】

実施形態５２．前記生体試料は、血漿である、実施形態５０及び５１のいずれかに記載の方法。

【0099】

実施形態５３：前記ヒト対象の判定された急性膵炎事象率を記録することを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0100】

実施形態５４．前記検出は、前記投与の前に行われる、実施形態５０～５２のいずれかに記載の方法。

【0101】

実施形態５５．前記検出は、前記投与の後に行われる、実施形態５０～５２のいずれかに記載の方法。

【0102】

実施形態５６．前記検出は、前記投与の前及び後に行われる、実施形態５０～５２のいずれかに記載の方法。

【0103】

実施形態５７．ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ、もしくはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質、またはそれらの組み合わせの量を検出した後に投与される初期治療的有効量を調整することを含む、実施形態５０～５６のいずれか１つに記載の方法。

【0104】

実施形態５８．用量は、前記治療的有効量よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％多い、実施形態５７に記載の方法。

【0105】

実施形態５９．前記治療的有効量は、約５０ｍｇまたは８０ｍｇである、実施形態５０～５８のいずれか１つに記載の方法。

【0106】

実施形態６０．家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化13】

（配列番号３）、またはその塩を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0107】

実施形態６１．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0108】

実施形態６２．家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的構造による化合物：

【化14】

（配列番号３）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0109】

実施形態６３．家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記方法は、治療的有効量の以下の化学的表記（５’から３’）を有する修飾されたオリゴヌクレオチド：Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３修飾リボシル糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
を含む化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化15】

を有する、前記方法。

【0110】

実施形態６４．家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態６０～６３のいずれか１つに記載の方法。

【0111】

実施形態６５．前記ＦＣＳの少なくとも１つの症状は、高カイロミクロン血症、少なくとも１０００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドの高トリグリセリド血症、腹痛、疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６４に記載の方法。

【0112】

実施形態６６．前記ＳＨＴＧの少なくとも１つの症状は、高カイロミクロン血症、腹痛、疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６４に記載の方法。

【0113】

実施形態６７．前記ＦＰＬの少なくとも１つの症状は、高カイロミクロン血症、腹痛、疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態６４に記載の方法。

【0114】

実施形態６８．前記治療的有効量は、５０ｍｇである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0115】

実施形態６９．前記治療的有効量は、６０ｍｇである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0116】

実施形態７０．前記治療的有効量は、７０ｍｇである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0117】

実施形態７１．前記治療的有効量は、８０ｍｇである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0118】

実施形態７２．前記治療的有効量は、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、及び１００ｍｇのいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0119】

実施形態７３．前記治療的有効量は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、及び約１００ｍｇのいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0120】

実施形態７４．前記治療的有効量は、４０．０ｍｇ、４０．１ｍｇ、４０．２ｍｇ、４０．３ｍｇ、４０．４ｍｇ、４０．５ｍｇ、４０．６ｍｇ、４０．７ｍｇ、４０．８ｍｇ、４０．９ｍｇ、４１．０ｍｇ、４１．１ｍｇ、４１．２ｍｇ、４１．３ｍｇ、４１．４ｍｇ、４１．５ｍｇ、４１．６ｍｇ、４１．７ｍｇ、４１．８ｍｇ、４１．９ｍｇ、４２．０ｍｇ、４２．１ｍｇ、４２．２ｍｇ、４２．３ｍｇ、４２．４ｍｇ、４２．５ｍｇ、４２．６ｍｇ、４２．７ｍｇ、４２．８ｍｇ、４２．９ｍｇ、４３．０ｍｇ、４３．１ｍｇ、４３．２ｍｇ、４３．３ｍｇ、４３．４ｍｇ、４３．５ｍｇ、４３．６ｍｇ、４３．７ｍｇ、４３．８ｍｇ、４３．９ｍｇ、４４．０ｍｇ、４４．１ｍｇ、４４．２ｍｇ、４４．３ｍｇ、４４．４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４４．６ｍｇ、４４．７ｍｇ、４４．８ｍｇ、４４．９ｍｇ、４５．０ｍｇ、４５．１ｍｇ、４５．２ｍｇ、４５．３ｍｇ、４５．４ｍｇ、４５．５ｍｇ、４５．６ｍｇ、４５．７ｍｇ、４５．８ｍｇ、４５．９ｍｇ、４６．０ｍｇ、４６．１ｍｇ、４６．２ｍｇ、４６．３ｍｇ、４６．４ｍｇ、４６．５ｍｇ、４６．６ｍｇ、４６．７ｍｇ、４６．８ｍｇ、４６．９ｍｇ、４７．０ｍｇ、４７．１ｍｇ、４７．２ｍｇ、４７．３ｍｇ、４７．４ｍｇ、４７．５ｍｇ、４７．６ｍｇ、４７．７ｍｇ、４７．８ｍｇ、４７．９ｍｇ、４８．０ｍｇ、４８．１ｍｇ、４８．２ｍｇ、４８．３ｍｇ、４８．４ｍｇ、４８．５ｍｇ、４８．６ｍｇ、４８．７ｍｇ、４８．８ｍｇ、４８．９ｍｇ、４９．０ｍｇ、４９．１ｍｇ、４９．２ｍｇ、４９．３ｍｇ、４９．４ｍｇ、４９．５ｍｇ、４９．６ｍｇ、４９．７ｍｇ、４９．８ｍｇ、４９．９ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６．０ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７．０ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８．０ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９．０ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０．０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１．０ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２．０ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３．０ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４．０ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５．０ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６．０ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７．０ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８．０ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９．０ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、７０．０ｍｇ、７０．１ｍｇ、７０．２ｍｇ、７０．３ｍｇ、７０．４ｍｇ、７０．５ｍｇ、７０．６ｍｇ、７０．７ｍｇ、７０．８ｍｇ、７０．９ｍｇ、７１．０ｍｇ、７１．１ｍｇ、７１．２ｍｇ、７１．３ｍｇ、７１．４ｍｇ、７１．５ｍｇ、７１．６ｍｇ、７１．７ｍｇ、７１．８ｍｇ、７１．９ｍｇ、７２．０ｍｇ、７２．１ｍｇ、７２．２ｍｇ、７２．３ｍｇ、７２．４ｍｇ、７２．５ｍｇ、７２．６ｍｇ、７２．７ｍｇ、７２．８ｍｇ、７２．９ｍｇ、７３．０ｍｇ、７３．１ｍｇ、７３．２ｍｇ、７３．３ｍｇ、７３．４ｍｇ、７３．５ｍｇ、７３．６ｍｇ、７３．７ｍｇ、７３．８ｍｇ、７３．９ｍｇ、７４．０ｍｇ、７４．１ｍｇ、７４．２ｍｇ、７４．３ｍｇ、７４．４ｍｇ、７４．５ｍｇ、７４．６ｍｇ、７４．７ｍｇ、７４．８ｍｇ、７４．９ｍｇ、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６．０ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７．０ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８．０ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０．０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１．０ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３．０ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４．０ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５．０ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６．０ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７．０ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８．０ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９．０ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００．０ｍｇのいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0121】

実施形態７５．前記治療的有効量は、約４０．０ｍｇ、約４０．１ｍｇ、約４０．２ｍｇ、約４０．３ｍｇ、約４０．４ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４０．６ｍｇ、約４０．７ｍｇ、約４０．８ｍｇ、約４０．９ｍｇ、約４１．０ｍｇ、約４１．１ｍｇ、約４１．２ｍｇ、約４１．３ｍｇ、約４１．４ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４１．６ｍｇ、約４１．７ｍｇ、約４１．８ｍｇ、約４１．９ｍｇ、約４２．０ｍｇ、約４２．１ｍｇ、約４２．２ｍｇ、約４２．３ｍｇ、約４２．４ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４２．６ｍｇ、約４２．７ｍｇ、約４２．８ｍｇ、約４２．９ｍｇ、約４３．０ｍｇ、約４３．１ｍｇ、約４３．２ｍｇ、約４３．３ｍｇ、約４３．４ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４３．６ｍｇ、約４３．７ｍｇ、約４３．８ｍｇ、約４３．９ｍｇ、約４４．０ｍｇ、約４４．１ｍｇ、約４４．２ｍｇ、約４４．３ｍｇ、約４４．４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．６ｍｇ、約４４．７ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５．０ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．４ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４５．６ｍｇ、約４５．７ｍｇ、約４５．８ｍｇ、約４５．９ｍｇ、約４６．０ｍｇ、約４６．１ｍｇ、約４６．２ｍｇ、約４６．３ｍｇ、約４６．４ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４６．６ｍｇ、約４６．７ｍｇ、約４６．８ｍｇ、約４６．９ｍｇ、約４７．０ｍｇ、約４７．１ｍｇ、約４７．２ｍｇ、約４７．３ｍｇ、約４７．４ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４７．６ｍｇ、約４７．７ｍｇ、約４７．８ｍｇ、約４７．９ｍｇ、約４８．０ｍｇ、約４８．１ｍｇ、約４８．２ｍｇ、約４８．３ｍｇ、約４８．４ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４８．６ｍｇ、約４８．７ｍｇ、約４８．８ｍｇ、約４８．９ｍｇ、約４９．０ｍｇ、約４９．１ｍｇ、約４９．２ｍｇ、約４９．３ｍｇ、約４９．４ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約４９．６ｍｇ、約４９．７ｍｇ、約４９．８ｍｇ、約４９．９ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１．０ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２．０ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３．０ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ。約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４．０ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ。約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６．０ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ。約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７．０ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８．０ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ。約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９．０ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０．０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１．０ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２．０ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３．０ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４．０ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５．０ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６．０ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７．０ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８．０ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９．０ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約７０．１ｍｇ、約７０．２ｍｇ、約７０．３ｍｇ、約７０．４ｍｇ、約７０．５ｍｇ、約７０．６ｍｇ、約７０．７ｍｇ、約７０．８ｍｇ、約７０．９ｍｇ、約７１．０ｍｇ、約７１．１ｍｇ、約７１．２ｍｇ、約７１．３ｍｇ、約７１．４ｍｇ、約７１．５ｍｇ、約７１．６ｍｇ、約７１．７ｍｇ、約７１．８ｍｇ、約７１．９ｍｇ、約７２．０ｍｇ、約７２．１ｍｇ、約７２．２ｍｇ、約７２．３ｍｇ、約７２．４ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７２．６ｍｇ、約７２．７ｍｇ、約７２．８ｍｇ、約７２．９ｍｇ、約７３．０ｍｇ、約７３．１ｍｇ、約７３．２ｍｇ、約７３．３ｍｇ、約７３．４ｍｇ、約７３．５ｍｇ、約７３．６ｍｇ、約７３．７ｍｇ、約７３．８ｍｇ、約７３．９ｍｇ、約７４．０ｍｇ、約７４．１ｍｇ、約７４．２ｍｇ、約７４．３ｍｇ、約７４．４ｍｇ、約７４．５ｍｇ、約７４．６ｍｇ、約７４．７ｍｇ、約７４．８ｍｇ、約７４．９ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５．０ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６．０ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７．０ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８．０ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９．０ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０．０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１．０ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２．０ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３．０ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４．０ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５．０ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、約９５．７ｍｇ、約９５．８ｍｇ、約９５．９ｍｇ、約９６．０ｍｇ、約９６．１ｍｇ、約９６．２ｍｇ、約９６．３ｍｇ、約９６．４ｍｇ、約９６．５ｍｇ、約９６．６ｍｇ、約９６．７ｍｇ、約９６．８ｍｇ、約９６．９ｍｇ、約９７．０ｍｇ、約９７．１ｍｇ、約９７．２ｍｇ、約９７．３ｍｇ、約９７．４ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約９７．６ｍｇ、約９７．７ｍｇ、約９７．８ｍｇ、約９７．９ｍｇ、約９８．０ｍｇ、約９８．１ｍｇ、約９８．２ｍｇ、約９８．３ｍｇ、約９８．４ｍｇ、約９８．５ｍｇ、約９８．６ｍｇ、約９８．７ｍｇ、約９８．８ｍｇ、約９８．９ｍｇ、約９９．０ｍｇ、約９９．１ｍｇ、約９９．２ｍｇ、約９９．３ｍｇ、約９９．４ｍｇ、約９９．５ｍｇ、約９９．６ｍｇ、約９９．７ｍｇ、約９９．８ｍｇ、約９９．９ｍｇ、及び約１００．０ｍｇのいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0122】

実施形態７６．前記治療的有効量は、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、及び９０ｍｇ～１００ｍｇのいずれかの範囲内である、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0123】

実施形態７７．前記治療的有効量は、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、及び４０ｍｇ未満のいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0124】

実施形態７８．前記治療的有効量は、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、及び約４０ｍｇ未満のいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

実施形態７９．前記治療的有効量は、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

実施形態８０．前記治療的有効量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである、実施形態６０～６７のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

実施形態８１．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0128】

実施形態８２．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0129】

実施形態８３．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0130】

実施形態８４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0131】

実施形態８５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

実施形態８６．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを４週毎に約１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0133】

実施形態８７．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを８週毎に約１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0134】

実施形態８８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１２週毎に約１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0135】

実施形態８９．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１６週毎に約１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0136】

実施形態９０．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを２０週毎に約１回投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0137】

実施形態９１．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを１週毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回、８週毎に１回、９週毎に１回、１０週毎に１回、１１週毎に１回、１２週毎に１回、１３週毎に１回、１４週毎に１回、１５週毎に１回、１６週毎に１回、１７週毎に１回、１８週毎に１回、１９週毎に１回、及び２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0138】

実施形態９２．前記修飾されたオリゴヌクレオチドを約１週毎に１回、約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、約６週毎に１回、約７週毎に１回、約８週毎に１回、約９週毎に１回、約１０週毎に１回、約１１週毎に１回、約１２週毎に１回、約１３週毎に１回、約１４週毎に１回、約１５週毎に１回、約１６週毎に１回、約１７週毎に１回、約１８週毎に１回、約１９週毎に１回、及び約２０週毎に１回のいずれかで投与することを含む、実施形態６０～８０のいずれか１つに記載の方法。

【0139】

実施形態９３．前記対象は、ＦＣＳを有する、実施形態６０～９２のいずれか１つに記載の方法。

【0140】

実施形態９４．前記対象は、ＦＰＬを有する、実施形態６０～９２のいずれか１つに記載の方法。

【0141】

実施形態９５．前記対象は、ＳＴＨＧを有する、実施形態６０～９４のいずれか１項に記載の方法。

【0142】

Ｉ．ＡＰＯＣＩＩＩ
ある特定の実施形態では、本明細書には、対象の細胞または生体液におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ及び／またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を減少させる方法が記載される。ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡは、ヒトＡＰＯＣＩＩＩ遺伝子によってコードされる。ＡＰＯＣＩＩＩタンパク質は、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。ヒトＡＰＯＣＩＩＩ遺伝子についての代表的な核酸塩基配列は、配列番号１として本明細書に組み込まれる、核酸塩基６２３８６０８から６２４２５６５まで切断されたＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿０３５０８８．１で提供される。ヒトＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡについての代表的な核酸塩基配列は、配列番号２として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００００４０．２で提供される。

【0143】

ＩＩ．ＩＳＩＳ６７８３５４
ある特定の実施形態では、本明細書には、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４をそれを必要とする対象に投与する方法が記載される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、肝細胞特異的アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に対する高親和性リガンドである三本触角性（ｔｒｉａｎｔｅｎａｒｙ）Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ_３）に５’末端で共有結合した５－１０－５ＭＯＥギャップマーを特徴とする（Ｐｒａｋａｓｈ ＴＰ，Ｇｒａｈａｍ ＭＪ，Ｙｕ Ｊ，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２０１４；４２：８７９６－８８０７）。ＩＳＩＳ６７８３５４は、（５’から３’）ＡＧＣＴＴＣＴＴＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＡＴ（配列番号３として本明細書に組み込まれる）の配列を有し、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’から３’）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は、２’－β－Ｄデオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ＩＳＩＳ６７８３５４は、以下の構造によって表される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ_６ＧａｌＮＡｃ_３末端キャップ（式中、リン酸基は、５’－ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合されている）：

【化16】

を有する。

【0144】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、以下の化学的表記（５’から３’）：ＴＨＡ－Ｃ６－ＧａｌＮＡｃ_３Ａ_ｅｓＧ_ｅｓ ^ｍＣ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｄｓＴ_ｄｓＧ_ｄｓＴ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＡ_ｄｓＧ_ｄｓ ^ｍＣ_ｄｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＴ_ｅｓＡ_ｅｓＴ_ｅ（配列番号３）（式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
によって表される。

【0145】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、以下の化学的構造：

【化17】

（配列番号３）またはその塩によって表される。

【0146】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４のナトリウム塩は、以下の化学的構造：

【化18】

（配列番号３）によって表される。

【0147】

先行臨床試験
第１相
ＩＳＩＳ６７８３５４－ＣＳ１は、健康な対象（１８～６５歳）に皮下（ＳＣ）注射によって投与されるＩＳＩＳ６７８３５４の単一及び複数の用量の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するために設計された第１相二重盲検プラセボ対照用量増量研究であった。研究の単一上昇用量（ＳＡＤ）部分では、５つの用量レベル（１０、３０、６０、９０、及び１２０ｍｇ）を順次評価した。複数上昇用量（ＭＡＤ）部分では、２つの用量レベル（１５及び３０ｍｇ）を６週間、毎週の投薬で評価し、１つの用量レベル（６０ｍｇ）を３ヶ月間、４週毎の投薬で評価した。ＳＡＤ及び毎週のＭＡＤ用量レベルを８名の対象のコホートにおいて研究し、その場合、６名をＩＳＩＳ６７８３５４での有効処置に無作為化し、２名をプラセボに無作為化した。４週毎のＭＡＤコホートでは、１０名の対象を研究した（６名は有効成分及び４名はプラセボ）。９０及び１２０ｍｇのＳＡＤならびにＭＡＤコホートのすべてにおいて、ＩＳＩＳ６７８３５４対プラセボの薬力学的効果を上昇したトリグリセリド（ＴＧ＞２００ｍｇ／ｄＬ及び≦５００ｍｇ／ｄＬ）を有する健康な対象において試験した。

【0148】

第１相研究のＳＡＤ部分からの結果は、空腹時総ａｐｏＣ－ＩＩＩ及びＴＧレベルの有意な用量依存的持続減少を示した。ａｐｏＢの最大で約－３０％の有意な用量依存的減少及びＨＤＬ－Ｃの最大で約１００％の増加も観察された。いずれの用量群においてもＬＤＬ－Ｃの顕著な増加はなかった。効果は、最後の投薬後少なくとも４週間持続し、薬物の長期排出半減期と一致していた。全体として、ＩＳＩＳ６７８３５４は良好に忍容され、安全性の懸念はなかった。

【0149】

第２相
第２相研究は、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲研究であった。≧２００ｍｇ／ｄＬ及び≦５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ＴＧレベルを有する確立された心臓血管疾患（ＣＶＤ）を有する、またはＣＶＤのリスクがあり、それらの既知のＣＶＤリスク要因についての標準ケア予防療法を受けている、合計で１１４患者を４つの並行投薬コホートのうちの１つに無作為に割り当て、各コホートは、それぞれ、ＩＳＩＳ６７８３５４または一致する体積のプラセボの投与の比が４：１であり、最大で１２ヶ月ＳＣ注射した。研究は、３つの異なる用量のＩＳＩＳ６７８３５４：１０、１５、及び５０ｍｇ、ならびに３つの異なる投薬レジメン：毎週、２週毎、及び４週毎（Ｑ４Ｗ）を評価した。投薬の範囲は、１０ｍｇ～５０ｍｇの同等の毎月の薬物曝露を包含した。処置継続期間は、６～１２ヶ月であった。研究の処置部分は、最後の患者が６ヶ月の曝露に達したときに完了した。次いですべての患者は、１３週の処置後フォローアップ期間に入った。

【0150】

主要エンドポイントについての主要有効性分析は、ＩＳＩＳ６７８３５４処置群とプールされたプラセボ群との間の空腹時ＴＧにおけるベースラインから主要分析時点までの変化率の対合比較であった。主要有効性分析時点は、４週毎の投薬を受けた患者の場合は２５週目及び２週毎または毎週の投薬を受けた患者の場合は２７週目であった。

【0151】

プラセボと比較して、ベースラインから主要分析時点までの空腹時ＴＧレベルの有意な減少がすべてのＩＳＩＳ６７８３５４処置群において観察された。最も高い用量群（５０ｍｇ Ｑ４Ｗ）は、プラセボと比較した空腹時ＴＧレベルにおけるベースラインからの平均６２％の減少を達成し、ａｐｏＣ－ＩＩＩレベルにおいてベースラインから平均７４％減少した。正常な空腹時ＴＧレベル＜１５０ｍｇ／ｄＬを達成する患者の割合は、すべてのＩＳＩＳ６７８３５４処置群において有意な用量依存的増加を示し、５０ｍｇ Ｑ４Ｗの最も高い用量で処置された患者では９０％を超えた（２０／２２）のに対し、この閾値を達成したプラセボで処置された患者は４．２％（１／２４）のみであった。ＩＳＩＳ６７８３５４は良好に忍容され、安全性の懸念はなかった。

【0152】

ＩＩＩ．ある特定の薬学的組成物
ある特定の実施形態では、本明細書には、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法が記載される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、滅菌生理食塩水溶液及び修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含むか、またはそれらから本質的になる。ある特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、滅菌水及び修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含むか、またはそれらから本質的になる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤または担体は、水または生理食塩水である。水は、注射用水（ＷＦＩ）であり得る。生理食塩水は、リン酸緩衝生理食塩水であり得る。

【0153】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤及び修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0154】

ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含む薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４の任意の薬学的に許容される塩、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４のエステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含む薬学的組成物は、ヒト対象への投与の際に、生物学的に活性な代謝産物またはその残留物を（直接的または間接的に）提供することが可能である。したがって、例えば、本開示はまた、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４の薬学的に許容される塩、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４のプロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的同等物を対象とする。好適な薬学的に許容される塩には、ナトリウム及びカリウム塩が含まれるがこれらに限定されない。

【0155】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上の脂質部分及び修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を含む。ある特定の実施形態では、脂質部分は、ＩＳＩＳ６７８３５４の特定の細胞または組織への分布を増加させるために使用される。ある特定のそのような方法では、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法では、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。

【0156】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、送達系を含む。送達系の例には、リポソーム及びエマルジョンが含まれるがこれらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む薬学的組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が使用される。

【0157】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドを特定の組織または細胞タイプに送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、薬学的組成物には、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームが含まれる。

【0158】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、共溶媒系を含む。特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、それは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解性及び毒性特性を著しく改変することなく、かなり変化し得る。さらに、共溶媒構成成分の同一性は、変化してもよく、例えば、他の界面活性剤が、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化してもよく、他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置き換えてもよく、他の糖または多糖類が、デキストロースを置換してもよい。

【0159】

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ））による投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、薬学的組成物は、担体を含み、ａＣＳＦ、水等の水溶液中、またはハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水緩衝剤等の生理学的に適合する緩衝剤中で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、または保存剤として役立つ成分）が含まれる。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁液等を使用して調製される。注射用の特定の薬学的組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル中で提供されるか、または多用量容器中で提供される。注射のためのある特定の薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁液、安定化剤、及び／または分散剤等の処方剤を含み得る。注射のための薬学的組成物での使用に好適なある特定の溶媒には、ゴマ油等の親油性溶媒及び脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームが含まれるが、これらに限定されない。

【0160】

ある特定の条件下で、修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４は、酸として作用する。ＩＳＩＳ６７８３５４は、プロトン化された（遊離酸）形態で、またはイオン化されてカチオンと会合する（塩）形態で描写または記載され得るが、ＩＳＩＳ６７８３５４の水溶液は、そのような形態の中でも平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のＩＳＩＳ６７８３５４のリン酸結合は、遊離酸形態、アニオン形態及び塩形態の間で平衡状態にある。別途示されない限り、用語「ＩＳＩＳ６７８３５４」は、すべてのそのような形態を含むことが意図される。その上、ＩＳＩＳ６７８３５４は、いくつかのそのような結合を有し、その各々は平衡状態にある。よって、ＩＳＩＳ６７８３５４は、溶液中で、複数の位置ですべて平衡状態である、形態の集合として存在する。用語「ＩＳＩＳ６７８３５４」は、すべてのそのような形態を含むことが意図される。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それにもかかわらず、別途示されない限り、そのような図面は同様に、対応する形態を含むことが意図される。本明細書では、「またはその塩」という用語が後に続くＩＳＩＳ６７８３５４の遊離酸を示す構造は、完全または部分的にプロトン化され／脱プロトン化され／カチオンと会合し得るすべてのそのような形態を明示的に含む。ある特定の例では、１つ以上の特定のカチオンが特定される。

【0161】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、ナトリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、カリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、ＰＢＳ中にある。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、水中にある。ある特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨを達成するためにＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。

【0162】

本明細書において、所定の特定の用量が記載される。明確性のため、ミリグラムでのＩＳＩＳ６７８３５４の用量は、ＩＳＩＳ６７８３５４の遊離酸形態の質量を示す。上述のように、水溶液中では、遊離酸は、アニオン性形態及び塩形態の平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的のために、ＩＳＩＳ６７８３５４は、無溶媒、無酢酸ナトリウム、無水、遊離酸として存在すると仮定される。例えば、ＩＳＩＳ６７８３５４がナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）中にある場合、ＩＳＩＳ６７８３５４は、部分的にまたは完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合し得る。しかしながら、プロトンの質量は、それにもかかわらず、用量の重量にカウントされ、Ｎａ＋イオンの質量は、用量の重量にカウントされない。よって、例えば、ＩＳＩＳ６７８３５４の８０ｍｇの用量は、８０ｍｇの重量の完全にプロトン化された分子の数に等しい。

【0163】

ある特定の実施形態では、投与は、皮下である。

【0164】

ＩＶ．ある特定の投薬量
ある特定の実施形態では、本明細書には、治療的有効量の修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を対象に投与することを含む方法が記載される。その量は、本明細書に記載の疾患または状態、例えば、家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）、または家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）を有するヒト対象を処置または改善するのに治療的に有効であり得る。ある特定の実施形態では、その量は、家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）を処置する際に治療的に有効である。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、６０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、７０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、８０ｍｇである。

【0165】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、及び１００ｍｇのいずれかである。

【0166】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、及び約１００ｍｇのいずれかである。

【0167】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、４０．０ｍｇ、４０．１ｍｇ、４０．２ｍｇ、４０．３ｍｇ、４０．４ｍｇ、４０．５ｍｇ、４０．６ｍｇ、４０．７ｍｇ、４０．８ｍｇ、４０．９ｍｇ、４１．０ｍｇ、４１．１ｍｇ、４１．２ｍｇ、４１．３ｍｇ、４１．４ｍｇ、４１．５ｍｇ、４１．６ｍｇ、４１．７ｍｇ、４１．８ｍｇ、４１．９ｍｇ、４２．０ｍｇ、４２．１ｍｇ、４２．２ｍｇ、４２．３ｍｇ、４２．４ｍｇ、４２．５ｍｇ、４２．６ｍｇ、４２．７ｍｇ、４２．８ｍｇ、４２．９ｍｇ、４３．０ｍｇ、４３．１ｍｇ、４３．２ｍｇ、４３．３ｍｇ、４３．４ｍｇ、４３．５ｍｇ、４３．６ｍｇ、４３．７ｍｇ、４３．８ｍｇ、４３．９ｍｇ、４４．０ｍｇ、４４．１ｍｇ、４４．２ｍｇ、４４．３ｍｇ、４４．４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４４．６ｍｇ、４４．７ｍｇ、４４．８ｍｇ、４４．９ｍｇ、４５．０ｍｇ、４５．１ｍｇ、４５．２ｍｇ、４５．３ｍｇ、４５．４ｍｇ、４５．５ｍｇ、４５．６ｍｇ、４５．７ｍｇ、４５．８ｍｇ、４５．９ｍｇ、４６．０ｍｇ、４６．１ｍｇ、４６．２ｍｇ、４６．３ｍｇ、４６．４ｍｇ、４６．５ｍｇ、４６．６ｍｇ、４６．７ｍｇ、４６．８ｍｇ、４６．９ｍｇ、４７．０ｍｇ、４７．１ｍｇ、４７．２ｍｇ、４７．３ｍｇ、４７．４ｍｇ、４７．５ｍｇ、４７．６ｍｇ、４７．７ｍｇ、４７．８ｍｇ、４７．９ｍｇ、４８．０ｍｇ、４８．１ｍｇ、４８．２ｍｇ、４８．３ｍｇ、４８．４ｍｇ、４８．５ｍｇ、４８．６ｍｇ、４８．７ｍｇ、４８．８ｍｇ、４８．９ｍｇ、４９．０ｍｇ、４９．１ｍｇ、４９．２ｍｇ、４９．３ｍｇ、４９．４ｍｇ、４９．５ｍｇ、４９．６ｍｇ、４９．７ｍｇ、４９．８ｍｇ、４９．９ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、５０．１ｍｇ、５０．２ｍｇ、５０．３ｍｇ、５０．４ｍｇ、５０．５ｍｇ、５０．６ｍｇ、５０．７ｍｇ、５０．８ｍｇ、５０．９ｍｇ、５１．０ｍｇ、５１．１ｍｇ、５１．２ｍｇ、５１．３ｍｇ、５１．４ｍｇ、５１．５ｍｇ、５１．６ｍｇ、５１．７ｍｇ、５１．８ｍｇ、５１．９ｍｇ、５２．０ｍｇ、５２．１ｍｇ、５２．２ｍｇ、５２．３ｍｇ、５２．４ｍｇ、５２．５ｍｇ、５２．６ｍｇ、５２．７ｍｇ、５２．８ｍｇ、５２．９ｍｇ、５３．０ｍｇ、５３．１ｍｇ、５３．２ｍｇ、５３．３ｍｇ、５３．４ｍｇ、５３．５ｍｇ、５３．６ｍｇ、５３．７ｍｇ、５３．８ｍｇ、５３．９ｍｇ、５４．０ｍｇ、５４．１ｍｇ、５４．２ｍｇ、５４．３ｍｇ、５４．４ｍｇ、５４．５ｍｇ、５４．６ｍｇ、５４．７ｍｇ、５４．８ｍｇ、５４．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５５．０ｍｇ、５５．１ｍｇ、５５．２ｍｇ、５５．３ｍｇ、５５．４ｍｇ、５５．５ｍｇ、５５．６ｍｇ、５５．７ｍｇ、５５．８ｍｇ、５５．９ｍｇ、５６．０ｍｇ、５６．１ｍｇ、５６．２ｍｇ、５６．３ｍｇ、５６．４ｍｇ、５６．５ｍｇ、５６．６ｍｇ、５６．７ｍｇ、５６．８ｍｇ、５６．９ｍｇ、５７．０ｍｇ、５７．１ｍｇ、５７．２ｍｇ、５７．３ｍｇ、５７．４ｍｇ、５７．５ｍｇ、５７．６ｍｇ、５７．７ｍｇ、５７．８ｍｇ、５７．９ｍｇ、５８．０ｍｇ、５８．１ｍｇ、５８．２ｍｇ、５８．３ｍｇ、５８．４ｍｇ、５８．５ｍｇ、５８．６ｍｇ、５８．７ｍｇ、５８．８ｍｇ、５８．９ｍｇ、５９．０ｍｇ、５９．１ｍｇ、５９．２ｍｇ、５９．３ｍｇ、５９．４ｍｇ、５９．５ｍｇ、５９．６ｍｇ、５９．７ｍｇ、５９．８ｍｇ、５９．９ｍｇ、６０．０ｍｇ、６０．１ｍｇ、６０．２ｍｇ、６０．３ｍｇ、６０．４ｍｇ、６０．５ｍｇ、６０．６ｍｇ、６０．７ｍｇ、６０．８ｍｇ、６０．９ｍｇ、６１．０ｍｇ、６１．１ｍｇ、６１．２ｍｇ、６１．３ｍｇ、６１．４ｍｇ、６１．５ｍｇ、６１．６ｍｇ、６１．７ｍｇ、６１．８ｍｇ、６１．９ｍｇ、６２．０ｍｇ、６２．１ｍｇ、６２．２ｍｇ、６２．３ｍｇ、６２．４ｍｇ、６２．５ｍｇ、６２．６ｍｇ、６２．７ｍｇ、６２．８ｍｇ、６２．９ｍｇ、６３．０ｍｇ、６３．１ｍｇ、６３．２ｍｇ、６３．３ｍｇ、６３．４ｍｇ、６３．５ｍｇ、６３．６ｍｇ、６３．７ｍｇ、６３．８ｍｇ、６３．９ｍｇ、６４．０ｍｇ、６４．１ｍｇ、６４．２ｍｇ、６４．３ｍｇ、６４．４ｍｇ、６４．５ｍｇ、６４．６ｍｇ、６４．７ｍｇ、６４．８ｍｇ、６４．９ｍｇ、６５．０ｍｇ、６５．１ｍｇ、６５．２ｍｇ、６５．３ｍｇ、６５．４ｍｇ、６５．５ｍｇ、６５．６ｍｇ、６５．７ｍｇ、６５．８ｍｇ、６５．９ｍｇ、６６．０ｍｇ、６６．１ｍｇ、６６．２ｍｇ、６６．３ｍｇ、６６．４ｍｇ、６６．５ｍｇ、６６．６ｍｇ、６６．７ｍｇ、６６．８ｍｇ、６６．９ｍｇ、６７．０ｍｇ、６７．１ｍｇ、６７．２ｍｇ、６７．３ｍｇ、６７．４ｍｇ、６７．５ｍｇ、６７．６ｍｇ、６７．７ｍｇ、６７．８ｍｇ、６７．９ｍｇ、６８．０ｍｇ、６８．１ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．３ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．５ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．７ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．９ｍｇ、６９．０ｍｇ、６９．１ｍｇ、６９．２ｍｇ、６９．３ｍｇ、６９．４ｍｇ、６９．５ｍｇ、６９．６ｍｇ、６９．７ｍｇ、６９．８ｍｇ、６９．９ｍｇ、７０．０ｍｇ、７０．１ｍｇ、７０．２ｍｇ、７０．３ｍｇ、７０．４ｍｇ、７０．５ｍｇ、７０．６ｍｇ、７０．７ｍｇ、７０．８ｍｇ、７０．９ｍｇ、７１．０ｍｇ、７１．１ｍｇ、７１．２ｍｇ、７１．３ｍｇ、７１．４ｍｇ、７１．５ｍｇ、７１．６ｍｇ、７１．７ｍｇ、７１．８ｍｇ、７１．９ｍｇ、７２．０ｍｇ、７２．１ｍｇ、７２．２ｍｇ、７２．３ｍｇ、７２．４ｍｇ、７２．５ｍｇ、７２．６ｍｇ、７２．７ｍｇ、７２．８ｍｇ、７２．９ｍｇ、７３．０ｍｇ、７３．１ｍｇ、７３．２ｍｇ、７３．３ｍｇ、７３．４ｍｇ、７３．５ｍｇ、７３．６ｍｇ、７３．７ｍｇ、７３．８ｍｇ、７３．９ｍｇ、７４．０ｍｇ、７４．１ｍｇ、７４．２ｍｇ、７４．３ｍｇ、７４．４ｍｇ、７４．５ｍｇ、７４．６ｍｇ、７４．７ｍｇ、７４．８ｍｇ、７４．９ｍｇ、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．０ｍｇ、８５．１ｍｇ、８５．２ｍｇ、８５．３ｍｇ、８５．４ｍｇ、８５．５ｍｇ、８５．６ｍｇ、８５．７ｍｇ、８５．８ｍｇ、８５．９ｍｇ、８６．０ｍｇ、８６．１ｍｇ、８６．２ｍｇ、８６．３ｍｇ、８６．４ｍｇ、８６．５ｍｇ、８６．６ｍｇ、８６．７ｍｇ、８６．８ｍｇ、８６．９ｍｇ、８７．０ｍｇ、８７．１ｍｇ、８７．２ｍｇ、８７．３ｍｇ、８７．４ｍｇ、８７．５ｍｇ、８７．６ｍｇ、８７．７ｍｇ、８７．８ｍｇ、８７．９ｍｇ、８８．０ｍｇ、８８．１ｍｇ、８８．２ｍｇ、８８．３ｍｇ、８８．４ｍｇ、８８．５ｍｇ、８８．６ｍｇ、８８．７ｍｇ、８８．８ｍｇ、８８．９ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．０ｍｇ、８９．１ｍｇ、８９．２ｍｇ、８９．３ｍｇ、８９．４ｍｇ、８９．５ｍｇ、８９．６ｍｇ、８９．７ｍｇ、８９．８ｍｇ、８９．９ｍｇ、９０．０ｍｇ、９０．１ｍｇ、９０．２ｍｇ、９０．３ｍｇ、９０．４ｍｇ、９０．５ｍｇ、９０．６ｍｇ、９０．７ｍｇ、９０．８ｍｇ、９０．９ｍｇ、９１．０ｍｇ、９１．１ｍｇ、９１．２ｍｇ、９１．３ｍｇ、９１．４ｍｇ、９１．５ｍｇ、９１．６ｍｇ、９１．７ｍｇ、９１．８ｍｇ、９１．９ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．０ｍｇ、９２．１ｍｇ、９２．２ｍｇ、９２．３ｍｇ、９２．４ｍｇ、９２．５ｍｇ、９２．６ｍｇ、９２．７ｍｇ、９２．８ｍｇ、９２．９ｍｇ、９３．０ｍｇ、９３．１ｍｇ、９３．２ｍｇ、９３．３ｍｇ、９３．４ｍｇ、９３．５ｍｇ、９３．６ｍｇ、９３．７ｍｇ、９３．８ｍｇ、９３．９ｍｇ、９４．０ｍｇ、９４．１ｍｇ、９４．２ｍｇ、９４．３ｍｇ、９４．４ｍｇ、９４．５ｍｇ、９４．６ｍｇ、９４．７ｍｇ、９４．８ｍｇ、９４．９ｍｇ、９５．０ｍｇ、９５．１ｍｇ、９５．２ｍｇ、９５．３ｍｇ、９５．４ｍｇ、９５．５ｍｇ、９５．６ｍｇ、９５．７ｍｇ、９５．８ｍｇ、９５．９ｍｇ、９６．０ｍｇ、９６．１ｍｇ、９６．２ｍｇ、９６．３ｍｇ、９６．４ｍｇ、９６．５ｍｇ、９６．６ｍｇ、９６．７ｍｇ、９６．８ｍｇ、９６．９ｍｇ、９７．０ｍｇ、９７．１ｍｇ、９７．２ｍｇ、９７．３ｍｇ、９７．４ｍｇ、９７．５ｍｇ、９７．６ｍｇ、９７．７ｍｇ、９７．８ｍｇ、９７．９ｍｇ、９８．０ｍｇ、９８．１ｍｇ、９８．２ｍｇ、９８．３ｍｇ、９８．４ｍｇ、９８．５ｍｇ、９８．６ｍｇ、９８．７ｍｇ、９８．８ｍｇ、９８．９ｍｇ、９９．０ｍｇ、９９．１ｍｇ、９９．２ｍｇ、９９．３ｍｇ、９９．４ｍｇ、９９．５ｍｇ、９９．６ｍｇ、９９．７ｍｇ、９９．８ｍｇ、９９．９ｍｇ、及び１００．０ｍｇのいずれかである。

【0168】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約４０．０ｍｇ、約４０．１ｍｇ、約４０．２ｍｇ、約４０．３ｍｇ、約４０．４ｍｇ、約４０．５ｍｇ、約４０．６ｍｇ、約４０．７ｍｇ、約４０．８ｍｇ、約４０．９ｍｇ、約４１．０ｍｇ、約４１．１ｍｇ、約４１．２ｍｇ、約４１．３ｍｇ、約４１．４ｍｇ、約４１．５ｍｇ、約４１．６ｍｇ、約４１．７ｍｇ、約４１．８ｍｇ、約４１．９ｍｇ、約４２．０ｍｇ、約４２．１ｍｇ、約４２．２ｍｇ、約４２．３ｍｇ、約４２．４ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４２．６ｍｇ、約４２．７ｍｇ、約４２．８ｍｇ、約４２．９ｍｇ、約４３．０ｍｇ、約４３．１ｍｇ、約４３．２ｍｇ、約４３．３ｍｇ、約４３．４ｍｇ、約４３．５ｍｇ、約４３．６ｍｇ、約４３．７ｍｇ、約４３．８ｍｇ、約４３．９ｍｇ、約４４．０ｍｇ、約４４．１ｍｇ、約４４．２ｍｇ、約４４．３ｍｇ、約４４．４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．６ｍｇ、約４４．７ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５．０ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．４ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４５．６ｍｇ、約４５．７ｍｇ、約４５．８ｍｇ、約４５．９ｍｇ、約４６．０ｍｇ、約４６．１ｍｇ、約４６．２ｍｇ、約４６．３ｍｇ、約４６．４ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４６．６ｍｇ、約４６．７ｍｇ、約４６．８ｍｇ、約４６．９ｍｇ、約４７．０ｍｇ、約４７．１ｍｇ、約４７．２ｍｇ、約４７．３ｍｇ、約４７．４ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約４７．６ｍｇ、約４７．７ｍｇ、約４７．８ｍｇ、約４７．９ｍｇ、約４８．０ｍｇ、約４８．１ｍｇ、約４８．２ｍｇ、約４８．３ｍｇ、約４８．４ｍｇ、約４８．５ｍｇ、約４８．６ｍｇ、約４８．７ｍｇ、約４８．８ｍｇ、約４８．９ｍｇ、約４９．０ｍｇ、約４９．１ｍｇ、約４９．２ｍｇ、約４９．３ｍｇ、約４９．４ｍｇ、約４９．５ｍｇ、約４９．６ｍｇ、約４９．７ｍｇ、約４９．８ｍｇ、約４９．９ｍｇ、約５０．０ｍｇ、約５０．１ｍｇ、約５０．２ｍｇ、約５０．３ｍｇ、約５０．４ｍｇ、約５０．５ｍｇ、約５０．６ｍｇ、約５０．７ｍｇ、約５０．８ｍｇ、約５０．９ｍｇ、約５１．０ｍｇ、約５１．１ｍｇ、約５１．２ｍｇ、約５１．３ｍｇ、約５１．４ｍｇ、約５１．５ｍｇ、約５１．６ｍｇ、約５１．７ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約５１．９ｍｇ、約５２．０ｍｇ、約５２．１ｍｇ、約５２．２ｍｇ、約５２．３ｍｇ、約５２．４ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５２．６ｍｇ、約５２．７ｍｇ、約５２．８ｍｇ、約５２．９ｍｇ、約５３．０ｍｇ、約５３．１ｍｇ、約５３．２ｍｇ、約５３．３ｍｇ。約５３．４ｍｇ、約５３．５ｍｇ、約５３．６ｍｇ、約５３．７ｍｇ、約５３．８ｍｇ、約５３．９ｍｇ、約５４．０ｍｇ、約５４．１ｍｇ、約５４．２ｍｇ、約５４．３ｍｇ、約５４．４ｍｇ、約５４．５ｍｇ、約５４．６ｍｇ、約５４．７ｍｇ、約５４．８ｍｇ、約５４．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ。約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５５．０ｍｇ、約５５．１ｍｇ、約５５．２ｍｇ、約５５．３ｍｇ、約５５．４ｍｇ、約５５．５ｍｇ、約５５．６ｍｇ、約５５．７ｍｇ、約５５．８ｍｇ、約５５．９ｍｇ、約５６．０ｍｇ、約５６．１ｍｇ、約５６．２ｍｇ、約５６．３ｍｇ。約５６．４ｍｇ、約５６．５ｍｇ、約５６．６ｍｇ、約５６．７ｍｇ、約５６．８ｍｇ、約５６．９ｍｇ、約５７．０ｍｇ、約５７．１ｍｇ、約５７．２ｍｇ、約５７．３ｍｇ、約５７．４ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約５７．６ｍｇ、約５７．７ｍｇ、約５７．８ｍｇ、約５７．９ｍｇ、約５８．０ｍｇ、約５８．１ｍｇ、約５８．２ｍｇ、約５８．３ｍｇ。約５８．４ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５８．６ｍｇ、約５８．７ｍｇ、約５８．８ｍｇ、約５８．９ｍｇ、約５９．０ｍｇ、約５９．１ｍｇ、約５９．２ｍｇ、約５９．３ｍｇ、約５９．４ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．６ｍｇ、約５９．７ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０．０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．３ｍｇ、約６０．４ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６０．６ｍｇ、約６０．７ｍｇ、約６０．８ｍｇ、約６０．９ｍｇ、約６１．０ｍｇ、約６１．１ｍｇ、約６１．２ｍｇ、約６１．３ｍｇ、約６１．４ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６１．６ｍｇ、約６１．７ｍｇ、約６１．８ｍｇ、約６１．９ｍｇ、約６２．０ｍｇ、約６２．１ｍｇ、約６２．２ｍｇ、約６２．３ｍｇ、約６２．４ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６２．６ｍｇ、約６２．７ｍｇ、約６２．８ｍｇ、約６２．９ｍｇ、約６３．０ｍｇ、約６３．１ｍｇ、約６３．２ｍｇ、約６３．３ｍｇ、約６３．４ｍｇ、約６３．５ｍｇ、約６３．６ｍｇ、約６３．７ｍｇ、約６３．８ｍｇ、約６３．９ｍｇ、約６４．０ｍｇ、約６４．１ｍｇ、約６４．２ｍｇ、約６４．３ｍｇ、約６４．４ｍｇ、約６４．５ｍｇ、約６４．６ｍｇ、約６４．７ｍｇ、約６４．８ｍｇ、約６４．９ｍｇ、約６５．０ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約６５．２ｍｇ、約６５．３ｍｇ、約６５．４ｍｇ、約６５．５ｍｇ、約６５．６ｍｇ、約６５．７ｍｇ、約６５．８ｍｇ、約６５．９ｍｇ、約６６．０ｍｇ、約６６．１ｍｇ、約６６．２ｍｇ、約６６．３ｍｇ、約６６．４ｍｇ、約６６．５ｍｇ、約６６．６ｍｇ、約６６．７ｍｇ、約６６．８ｍｇ、約６６．９ｍｇ、約６７．０ｍｇ、約６７．１ｍｇ、約６７．２ｍｇ、約６７．３ｍｇ、約６７．４ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約６７．６ｍｇ、約６７．７ｍｇ、約６７．８ｍｇ、約６７．９ｍｇ、約６８．０ｍｇ、約６８．１ｍｇ、約６８．２ｍｇ、約６８．３ｍｇ、約６８．４ｍｇ、約６８．５ｍｇ、約６８．６ｍｇ、約６８．７ｍｇ、約６８．８ｍｇ、約６８．９ｍｇ、約６９．０ｍｇ、約６９．１ｍｇ、約６９．２ｍｇ、約６９．３ｍｇ、約６９．４ｍｇ、約６９．５ｍｇ、約６９．６ｍｇ、約６９．７ｍｇ、約６９．８ｍｇ、約６９．９ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約７０．１ｍｇ、約７０．２ｍｇ、約７０．３ｍｇ、約７０．４ｍｇ、約７０．５ｍｇ、約７０．６ｍｇ、約７０．７ｍｇ、約７０．８ｍｇ、約７０．９ｍｇ、約７１．０ｍｇ、約７１．１ｍｇ、約７１．２ｍｇ、約７１．３ｍｇ、約７１．４ｍｇ、約７１．５ｍｇ、約７１．６ｍｇ、約７１．７ｍｇ、約７１．８ｍｇ、約７１．９ｍｇ、約７２．０ｍｇ、約７２．１ｍｇ、約７２．２ｍｇ、約７２．３ｍｇ、約７２．４ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７２．６ｍｇ、約７２．７ｍｇ、約７２．８ｍｇ、約７２．９ｍｇ、約７３．０ｍｇ、約７３．１ｍｇ、約７３．２ｍｇ、約７３．３ｍｇ、約７３．４ｍｇ、約７３．５ｍｇ、約７３．６ｍｇ、約７３．７ｍｇ、約７３．８ｍｇ、約７３．９ｍｇ、約７４．０ｍｇ、約７４．１ｍｇ、約７４．２ｍｇ、約７４．３ｍｇ、約７４．４ｍｇ、約７４．５ｍｇ、約７４．６ｍｇ、約７４．７ｍｇ、約７４．８ｍｇ、約７４．９ｍｇ、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、約８５．０ｍｇ、約８５．１ｍｇ、約８５．２ｍｇ、約８５．３ｍｇ、約８５．４ｍｇ、約８５．５ｍｇ、約８５．６ｍｇ、約８５．７ｍｇ、約８５．８ｍｇ、約８５．９ｍｇ、約８６．０ｍｇ、約８６．１ｍｇ、約８６．２ｍｇ、約８６．３ｍｇ、約８６．４ｍｇ、約８６．５ｍｇ、約８６．６ｍｇ、約８６．７ｍｇ、約８６．８ｍｇ、約８６．９ｍｇ、約８７．０ｍｇ、約８７．１ｍｇ、約８７．２ｍｇ、約８７．３ｍｇ、約８７．４ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約８７．６ｍｇ、約８７．７ｍｇ、約８７．８ｍｇ、約８７．９ｍｇ、約８８．０ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８８．２ｍｇ、約８８．３ｍｇ、約８８．４ｍｇ、約８８．５ｍｇ、約８８．６ｍｇ、約８８．７ｍｇ、約８８．８ｍｇ、約８８．９ｍｇ、約８９．０ｍｇ、約８９．１ｍｇ、約８９．２ｍｇ、約８９．３ｍｇ、約８９．４ｍｇ、約８９．５ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約８９．７ｍｇ、約８９．８ｍｇ、約８９．９ｍｇ、約９０．０ｍｇ、約９０．１ｍｇ、約９０．２ｍｇ、約９０．３ｍｇ、約９０．４ｍｇ、約９０．５ｍｇ、約９０．６ｍｇ、約９０．７ｍｇ、約９０．８ｍｇ、約９０．９ｍｇ、約９１．０ｍｇ、約９１．１ｍｇ、約９１．２ｍｇ、約９１．３ｍｇ、約９１．４ｍｇ、約９１．５ｍｇ、約９１．６ｍｇ、約９１．７ｍｇ、約９１．８ｍｇ、約９１．９ｍｇ、約９２．０ｍｇ、約９２．１ｍｇ、約９２．２ｍｇ、約９２．３ｍｇ、約９２．４ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９２．６ｍｇ、約９２．７ｍｇ、約９２．８ｍｇ、約９２．９ｍｇ、約９３．０ｍｇ、約９３．１ｍｇ、約９３．２ｍｇ、約９３．３ｍｇ、約９３．４ｍｇ、約９３．５ｍｇ、約９３．６ｍｇ、約９３．７ｍｇ、約９３．８ｍｇ、約９３．９ｍｇ、約９４．０ｍｇ、約９４．１ｍｇ、約９４．２ｍｇ、約９４．３ｍｇ、約９４．４ｍｇ、約９４．５ｍｇ、約９４．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約９４．９ｍｇ、約９５．０ｍｇ、約９５．１ｍｇ、約９５．２ｍｇ、約９５．３ｍｇ、約９５．４ｍｇ、約９５．５ｍｇ、約９５．６ｍｇ、約９５．７ｍｇ、約９５．８ｍｇ、約９５．９ｍｇ、約９６．０ｍｇ、約９６．１ｍｇ、約９６．２ｍｇ、約９６．３ｍｇ、約９６．４ｍｇ、約９６．５ｍｇ、約９６．６ｍｇ、約９６．７ｍｇ、約９６．８ｍｇ、約９６．９ｍｇ、約９７．０ｍｇ、約９７．１ｍｇ、約９７．２ｍｇ、約９７．３ｍｇ、約９７．４ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約９７．６ｍｇ、約９７．７ｍｇ、約９７．８ｍｇ、約９７．９ｍｇ、約９８．０ｍｇ、約９８．１ｍｇ、約９８．２ｍｇ、約９８．３ｍｇ、約９８．４ｍｇ、約９８．５ｍｇ、約９８．６ｍｇ、約９８．７ｍｇ、約９８．８ｍｇ、約９８．９ｍｇ、約９９．０ｍｇ、約９９．１ｍｇ、約９９．２ｍｇ、約９９．３ｍｇ、約９９．４ｍｇ、約９９．５ｍｇ、約９９．６ｍｇ、約９９．７ｍｇ、約９９．８ｍｇ、約９９．９ｍｇ、及び約１００．０ｍｇのいずれかである。

【0169】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、及び９０ｍｇ～１００ｍｇのいずれかである。

【0170】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、及び５０ｍｇ未満のいずれかである。

【0171】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、及び約５０ｍｇ未満のいずれかである。

【0172】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、及び少なくとも１００ｍｇのいずれかである。

【0173】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、及び少なくとも約１００ｍｇのいずれかである。

【0174】

ある特定の実施形態では、治療的有効量は、１週当たり約１０～２５ｍｇであり、これは、４週毎に１回の投与、３週毎に１回の投与、２週毎に１回の投与、または毎週１回の投与で対象に投与される。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、１週当たり約１２．５～２０ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、１週当たり約１２．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、１週当たり約２０ｍｇである。

【0175】

Ｖ．ある特定の投薬レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書には、治療的有効量の修飾されたオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ６７８３５４を１回以上対象に投与する方法が記載される。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を２週毎に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を４週毎に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を８週毎に１回投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を１６週毎に１回投与することを含む。

【0176】

ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を約１週毎、約２週毎、約３週毎、約４週毎、約５週毎、約６週毎、約７週毎、約８週毎、約９週毎、約１０週毎、約１１週毎、約１２週毎、約１３週毎、約１４週毎、約１５週毎、約１６週毎、約１７週毎、約１８週毎、約１９週毎、または約２０週毎に投与することを含む。

【0177】

ある特定の実施形態では、方法は、治療的有効量を少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月間投与することを含む。

【0178】

ＶＩ．効力及び有効性
ある特定の実施形態では、本明細書には、ヒト対象の細胞または生体液におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ及び／またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を減少させる方法であって、方法は、治療的有効量のＩＳＩＳ６７８３５４を対象に投与することを含む、方法が記載される。例えば、投与前に得られた第１の生体試料におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の第１の量を検出／定量すること及び投与後に得られた第２の生体試料におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の第２の量を検出／定量すること、ならびに第１の量を第２の量と比較することによってＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を検出または定量することによって、方法がＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ及び／またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を減少させるかどうかを決定し得る。

【0179】

ある特定の実施形態では、方法は、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ及び／またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を１～１００％、またはこれらの値の任意の２つによって定義される範囲で減少させることを含む。ある特定の実施形態では、方法は、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡ及び／またはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％減少させることを含む。

【0180】

ある特定の実施形態では、方法は、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％減少させることを含む。ある特定の実施形態では、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少は、処置前レベルに対するものである。

【0181】

ある特定の実施形態では、方法は、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質を約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約５５％、約５５％～約６０％、約６０％～約６５％、約６５％～約７０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～１００％減少させることを含む。ある特定の実施形態では、ＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少は、処置前レベルに対するものである。

【0182】

ある特定の実施形態では、方法は、処置前レベルと比較した場合、トリグリセリドを約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約５５％、約５５％～約６０％、約６０％～約６５％、約６５％～約７０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～１００％減少させることを含む。

【0183】

ある特定の実施形態では、方法は、トリグリセリドを約５０ｍｇ／ｄＬ、約１００ｍｇ／ｄＬ、約１５０ｍｇ／ｄＬ、約２００ｍｇ／ｄＬ、約２５０ｍｇ／ｄＬ、約３００ｍｇ／ｄＬ、約４００ｍｇ／ｄＬ、または約５００ｍｇ／ｄＬ以下に減少させることを含む。トリグリセリドレベルは、空腹時レベルであり得る。

【0184】

ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも５００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも８８０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも１０００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する。

【0185】

本明細書に記載の疾患及び状態、例えば、ＦＣＳ、ＳＨＴＧ、及びＦＰＬは、１つ以上のバイオマーカーによってモニタリングされ得る。バイオマーカーは、例えば、肝臓酵素、及び／または炎症（例えば、血管炎症）、血管損傷、脂質及びリポタンパク質代謝、単球及び／またはマクロファージの遊走及び浸潤に関連するマーカーのうちの１つ以上であり得る。そのようなバイオマーカーには、ｈｓＣＲＰ、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ１ｂ、ＴＮＦａ、ＩＬ８、ＩＮＦｇ、ＩＣＡＭ１、ＯｘＰＬ－ａｐｏＢ、ＭＣＰ１、ＬｐＰＬＡ２活性、及びフィブリノゲンが含まれる。ある特定の実施形態では、ＦＣＳ、ＳＨＴＧ、またはＦＰＬの改善は、ＩＳＩＳ６７８３５４の投与後の１つ以上のバイオマーカーの変化によって決定される。

【0186】

本明細書に記載の疾患及び状態、例えば、ＦＣＳ、ＳＨＴＧ、及びＦＰＬは、１つ以上の症状によってモニタリングされ得る。症状は、高カイロミクロン血症、腹痛、繰り返す疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、または肝脾腫大症、またはそれらの組み合わせであり得る。ある特定の実施形態では、ＦＣＳ、ＳＨＴＧ、またはＦＰＬの改善は、１つ以上の症状の変化によって示される。

【0187】

ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ６７８３５４を対象に投与すること及び対象の細胞または生体液におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の量を検出または定量することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、投与前に得られた第１の生体試料におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の第１の量を検出／定量すること及び投与後に得られた第２の生体試料におけるＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の第２の量を検出／定量すること、ならびに第１の量を第２の量と比較することによってＡＰＯＣＩＩＩ ＲＮＡまたはＡＰＯＣＩＩＩタンパク質の減少を検出または定量することを含む。ある特定の実施形態では、第２の生体試料は、投与後約２４時間未満で得られる。ある特定の実施形態では、第２の生体試料は、投与後約１週未満で得られる。ある特定の実施形態では、第２の生体試料は、投与後約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、約１２週、約１３週、約１４週、約１５週、約１６週、約１７週、または約１８週で得られる。ある特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後に用量を増加または減少させることを含む。ある特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後に頻度をより多くまたは頻度をより少なく投与することを含む。

【0188】

家族性高カイロミクロン血症症候群の概要
家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）は、重度高トリグリセリド血症及び高カイロミクロン血症を特徴とする遺伝性疾患である。それは、小児期または成人期のいずれかで診断され得る稀な常染色体潜性疾患である。

【0189】

ＦＣＳは、頻繁かつ重度の腹痛、繰り返す疝痛、潜在的に致命性の急性膵炎の繰り返される発症を特徴とし、小児では、健康な成長の阻害をもたらし得る（Ｂｒｕｎｚｅｌｌ ＪＤ．Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｐａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｉｎ ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｄａｍ ＭＰ Ｐａｇｏｎ ＲＡ，Ｂｉｒｄ ＴＤ，ｅｔ ａｌ．１９９９－２０１１．Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ；Ｔｒｅｍｂｌａｙ Ｋ，Ｍｅｔｈｏｔ Ｊ，Ｂｒｉｓｓｏｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２０１１；５：３７－４４）。身体的検査は頻繁に、発疹性黄色腫、網膜脂質血症及び肝脾腫大症を明らかにし、患者からの血漿は乳液状に見え、他の検査パラメータの決定を妨害する。ＦＣＳ患者における空腹時血漿ＴＧレベルは、典型的には、極端な食事脂肪制限にもかかわらず（２０ｇまたは１日のカロリー摂取のおよそ１５～２０％）、正常よりも１０倍～１００倍高い（１，５００～１５，０００ｍｇ／ｄＬ）。

【0190】

ＦＣＳを有する患者は、しばしば、幼児または小児期に腹痛もしくは膵炎の反復性発症、発疹性黄色腫または肝腫大を呈する。次いでＦＣＳの診断は、ジェノタイピングまたはヘパリン後血漿中の極めて低いまたは存在しないリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）酵素活性の確認によって確立される。

【0191】

ＦＣＳを有する患者は、医学的合併症の重度負担を有し、最も重度なものは、再発性及び潜在的に致命性の膵炎の極端なリスクである。急性膵炎の反復性発症のため、これらの患者はまた、慢性膵炎及び外分泌または内分泌膵臓機能不全（糖尿病を含む）の兆候を発症し得る（Ｇａｕｄｅｔ Ｄ，Ｍｅｔｈｏｔ Ｊ，Ｄｅｒｙ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２０１３；２０：３６１－３６９）。カイロミクロン関連膵炎の根底にある病態生理学は完全には解明されていないが、１つの仮説は、膵臓毛細血管に格納された大きなカイロミクロンが膵臓リパーゼに曝露され、カイロミクロン関連ＴＧの加水分解を介して遊離脂肪酸の放出をもたらすことである。高い濃度の遊離脂肪酸は、膵臓細胞を損傷させ、突発的膵炎につながると考えられる（Ｙａｎｇ Ｆ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｓｔｅｒｎｆｅｌｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｏｘｆ）２００９；１９５：１３－２８．；Ｂｅｒｇｌｕｎｄ Ｌ，Ｂｒｕｎｚｅｌｌ ＪＤ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＡＣ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１２；９７：２９６９－２９８９）。

【0192】

ＦＣＳは、患者のＨＲＱｏＬに大きく影響を及ぼす。腫脹、全般性腹痛、無力症、潜在的疼痛発作及び健康全般に関する不安、集中困難ならびに「ブレインフォグ」は、ＦＣＳの一般的に報告される症状である。ＦＣＳの心理社会的負担はまた、食事脂肪制限ならびに社会的交流及び仕事をする能力への全体的干渉によって増加する（Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｍ，Ｈｓｉｅｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｅｒ ２０１７；１５：４１５－４２３；Ｇｅｌｒｕｄ Ａ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＫＲ，Ｈｓｉｅｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｅｒ ２０１７；１５：８７９－８８７；Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｍ，Ｈｓｉｅｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２０１８；１２：８９８－９０７．ｅ８９２；Ｆｏｘ ＲＳ，Ｐｅｉｐｅｒｔ ＪＤ，Ｌｌｏｎｃｈ ＭＶ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｅｒ ２０２０：１－８）。

【0193】

ＦＣＳにおける極端な高トリグリセリド血症の病因は、ＬＰＬ活性の極端に低いレベルによる無効なＴＧクリアランスと考えられる。ＬＰＬは通常、主に心臓、骨格筋、及び脂肪組織において、毛細血管の内腔表面に沿ってカイロミクロンにおけるＴＧを加水分解するように機能し、血液循環からのＴＧクリアランスを促進する。ＬＰＬは、多数の重要な遺伝子によって制御され、これらの遺伝子のうちの１つまたはＬＰＬ遺伝子自体における機能喪失変異がＦＣＳをもたらす（Ｓｕｒｅｎｄｒａｎ ＲＰ，Ｖｉｓｓｅｒ ＭＥ，Ｈｅｅｍｅｌａａｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２０１２；２７２：１８５－１９６）。ＬＰＬ遺伝子における機能喪失変異、ヌル変異、及びナンセンス変異に加えて、ＦＣＳ患者において現在同定されており、ＬＰＬ活性に直接的に影響を及ぼすことが知られている他の遺伝子には、ＬＰＬのための補因子であるアポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（ＡＰＯＣ２）（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ ＫＢ，Ｗｉｌｆｅｒｔ Ｗ，Ｅｖａｎｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２０１１；４１２：２４０－２４４）；アポリポタンパク質Ａ－Ｖ（ＡＰＯＡ５）（Ｓｃｈａａｐ ＦＧ，Ｒｅｎｓｅｎ ＰＣ，Ｖｏｓｈｏｌ ＰＪ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００４；２７９：２７９４１－２７９４７）；ＬＰＬ成熟に関与する膜貫通タンパク質であるリパーゼ成熟因子１（ＬＭＦ１）（Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ＭＨ，Ｎｅｈｅｒ ＳＢ，Ｂｅｎ－Ｚｅｅｖ Ｏ，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９；２８４：３３６２３－３３６３３）、カイロミクロンのＬＰＬ媒介処理のためのプラットフォームを提供する毛細血管内皮細胞タンパク質であるグリコシルホスホチジルイノシトール固定ＨＤＬ結合タンパク質１（ＧＰ１ＨＢＰ１）（Ｂｅｉｇｎｅｕｘ ＡＰ，Ｄａｖｉｅｓ ＢＳ，Ｇｉｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２００７；５：２７９－２９１）が含まれる。

【0194】

家族性部分型脂肪異栄養症の概要
家族性部分型脂肪異栄養症は、身体の様々な領域からの体脂肪（脂肪組織）の選択的進行性喪失を特徴とする家族性障害を指す。ＦＰＬを有する個体は、しばしば、腕及び脚における皮下脂肪の減少を有し、頭部及び胴体領域は、脂肪の喪失を有する場合があり、または有しない場合がある。逆に、罹患した個体はまた、他の身体領域、特に頸部、顔及び腹腔内領域における余剰の皮下脂肪蓄積を有し得る。多くの場合、脂肪組織喪失は、思春期の間に開始する。ＦＰＬは、多様な代謝異常に関連し得る。ＦＰＬは、ある特定の代謝合併症に関連する。これらの合併症には、グルコースの代謝不能、トリグリセリドの上昇したレベル、及び糖尿病が含まれ得る。ＦＰＬの６つの異なるサブタイプが同定されている。各サブタイプは、異なる遺伝子における変異によって引き起こされる。ＦＰＬの４つの形態は、常染色体顕性形質として遺伝性であり；１つの形態は、常染色体潜性形質として遺伝性である。ＦＰＬの遺伝の態様であるＫｏｂｂｅｒｌｉｎｇ型は未知である。

【0195】

ＦＰＬのタイプには、ＦＰＬ２（Ｄｕｎｎｉｇａｎ型）、ＦＰＬ１（Ｋｏｂｂｅｒｌｉｎｇ型）、ＦＰＬ３（ＰＰＡＲＧ変異）、ＦＰＬ４（ＰＬＩＮ１変異）、ＦＰＬ５（ＡＫＴ２変異）、及び常染色体潜性ＦＰＬ（６型、ＣＩＤＥＣ変異）が含まれる。

【0196】

重度高トリグリセリド血症の概要
本明細書で使用される場合、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）は、対象がカイロミクロンが血液に現れるレベルでトリグリセリドを有する状態を指す。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも５００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する。ＳＨＴＧは、後天性または家族性であり得る。例えば、ＦＣＳまたはＦＰＬを有する対象はまた、ＳＨＴＧを有するものとして診断され得る。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも８８０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも１０００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドを有する。ＳＨＴＧは、肥満、アルコール乱用歴、及び／または糖尿病を有する対象において生じ得る。ＳＨＴＧは、二次的要素、例えば、ある特定の医薬（例えば、経口エストロゲン、グリココルチ－コステロイド、プロテアーゼ阻害剤、いくつかの降圧医薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、及び非選択的ベータブロッカー、レチノイン酸（イソトレチノイン）、タモキシフェン、ラロキシフェン、シクロスポリン、シロリムス、胆汁酸結合樹脂、ならびにクロザピン及びオランザピンを含む抗精神病医薬）または代謝障害（例えば、肥満、糖尿病、甲状腺機能低下症、または腎臓疾患）と組み合わされた弱い遺伝子要素の組み合わせを起因として、または遺伝子要素単独を起因として、生じ得る。ＳＨＴＧを有する対象は、急性膵炎のリスクがある。例えば、Ｃｙｂｕｌｓｋａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉａ Ｐｏｌｓｋａ ２０１３；７１，１０：１００７－１０１２を参照されたい。

【0197】

ＩＳＩＳ６７８３５４の有効性の評価
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト対象におけるＦＣＳの少なくとも１つの症状を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、カイロミクロンの重度上昇である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、極端に上昇したＴＧレベル（常に１０００ｍｇ／ｄＬを優に上回り、１０，０００ｍｇ／ｄＬ以上に高く上がることも稀ではない）である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、腹痛の発症である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、再発性急性膵炎である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、繰り返す疝痛である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、発疹性黄色腫である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、肝脾腫大症である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、身体的疲労である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、思考困難である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、下痢である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、思考困難である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、再発性急性膵炎である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、網膜脂質血症である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、重度高カイロミクロン血症、重度高トリグリセリド血症、頻繁かつ重度の腹痛、繰り返す疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症のうちのいずれか１つの組み合わせである。

【0198】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、重度高カイロミクロン血症、重度高トリグリセリド血症、頻繁かつ重度の腹痛、繰り返す疝痛、身体的疲労、思考困難、下痢、再発急性膵炎、発疹性黄色腫、網膜脂質血症、及び肝脾腫大症のうちのいずれか１つを改善するのに十分に有効である。

【0199】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、臨床的関連検査、スコアまたはスケールによって評価される場合にヒト対象におけるＦＣＳの少なくとも１つの症状を改善するのに十分に有効である。ある特定の実施形態では、臨床的関連スケールは、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩＳ）Ｓｃａｌｅである。ある特定の実施形態では、臨床的関連スケールは、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩＣ）Ｓｃａｌｅである。ある特定の実施形態では、臨床的関連検査は、空腹時トリグリセリドレベルである。ある特定の実施形態では、臨床的関連検査は、空腹時ａｐｏＢ－４８レベルである。ある特定の実施形態では、臨床的関連検査、スコアまたはスケールは、登録前の５年間に２以上の事象を有する患者における判定された膵炎事象率の低下である。ある特定の実施形態では、臨床的関連検査、スコアまたはスケールは、救急室（ＥＲ）受診の回数、すべての原因の入院の発生率、及び総入院日数である。ある特定の実施形態では、健康に関連する生活の質は、ＰＲＯＭＩＳ ２９＋２ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｖｓ．２．１質問票によって測定される。

【0200】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、プラセボと比較してＩＳＩＳ６７８３５４についての有害事象、臨床検査、ＥＣＧ、併用医薬の使用、及び主要心臓血管事象（ＭＡＣＥ）についての独立して判定された事象率を含む安全性及び忍容性評価において十分に忍容性がある。

【0201】

ＶＩＩ．ある特定の併用療法
ある特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ６７８３５４を少なくとも１つの他の医薬剤と共に共投与することを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの他の医薬剤は、ＨＤまたはその症状を改善する。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、併用効果をもたらすために少なくとも１つの他の医薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４は、相乗効果をもたらすために少なくとも１つの他の医薬剤と共投与される。

【0202】

ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４及び少なくとも１つの他の医薬剤は、同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４及び少なくとも１つの他の医薬剤は、異なる時間に投与される。ある特定の実施形態では、ＩＳＩＳ６７８３５４及び少なくとも１つの他の医薬剤は、単一の製剤で一緒に調製される。ある特定の実施形態では、投与されるＩＳＩＳ６７８３５４及び少なくとも１つの他の医薬剤は、別々に調製される。

【0203】

【実施例】

【0204】

以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、具体的な実施形態が提供される場合、発明者らは、それらの具体的な実施形態の一般的適用を企図した。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置にみられる場合、同じ位置における他の高親和性修飾も、別途示されない限り、適当とみなされる。

【0205】

実施例１：投薬パラメータ、有効性エンドポイント及び安全性エンドポイントを含む臨床的プロトコル
無作為化二重盲検プラセボ対照第３相研究は、家族性高カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）を有する患者に皮下投与される化合物番号６７８３５４を用いて行う。

【0206】

コホートＡ（およそｎ＝３０からなる）を２：１に無作為化して、５０ｍｇの化合物番号６７８３５４または一致する体積のプラセボ（０．５ｍＬ）を１～２５週目に４週間毎に皮下投与する。２９週目から開始して、コホートＡは、２９～４９週目に４週毎に１回、合計１３用量で、増量した用量の８０ｍｇの化合物番号６７８３５４を投与し、または一致する体積のプラセボ（０．８ｍＬ）を継続する。コホートＢ（およそｎ＝３０からなる）を２：１に無作為化して、８０ｍｇの化合物番号６７８３５４、または一致する体積のプラセボ（０．８ｍＬ）を１～４９週目に４週間毎に合計１３用量で皮下投与する。

【0207】

定期的な血液化学サンプル及び尿サンプルを１０～１２時間の絶食後に採取する。試験される有効性パラメータには、プラセボと比較した６ヶ月（２３、２５及び２７週目の平均）、及びプラセボと比較した１２ヶ月（５１及び５３週目の平均）でのベースライン（１日目の投薬前評価及び１日目の前の最後の測定結果の平均として定義される）からの空腹時トリグリセリド（ＴＧ）の変化率が含まれる。患者の選択基準には、処置前の≧８８０ｍｇ／ｄＬ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時トリグリセリドレベルが含まれる。処置後評価には、ベースラインからの空腹時ＴＧの≧４０％減少を達成する患者の割合、空腹時ＴＧ≦７５０ｍｇ／ｄＬ（８．４ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する患者の割合、ベースラインからの空腹時ＴＧの≧７０％減少を達成する患者の割合、及び空腹時ＴＧ≦５００ｍｇ／ｄＬ（５．７ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する患者の割合を決定することが含まれる。また、評価基準には、ベースラインからの空腹時ＡｐｏＢ－４８の変化率、ならびに判定された急性膵炎事象率を決定することが含まれる。また、薬物動態分析には、修飾されたオリゴヌクレオチドを投与するすべての患者における化合物番号６７８３５４のトラフ（投薬前）及び処置後血漿濃度の決定が含まれる。

【0208】

試験される安全性パラメータには、血小板数、腎臓機能試験、肝臓機能試験が含まれる。すべての患者は、処置期間の最初の３ヶ月間、１４日（±２日）毎に肝臓機能がモニタリングされ、その後、処置期間中に毎月の検査を受ける。肝臓機能検査には、肝臓損傷の兆候（黄疸、疲労、吐き気、嘔吐、右上腹部疼痛もしくは圧痛、発熱、発疹、異常な出血もしくは打撲傷、または好酸球増多症＞ＵＬＮ）の出現についてのモニタリングと、それに続く肝臓損傷の兆候の事象における肝臓酵素及びビリルビン評価が含まれる。すべての患者は、処置期間の最初の３ヶ月間、１４日（±２日）毎にモニタリングされる腎臓機能検査を受け、その後、処置期間中に毎月の検査を受ける。腎臓機能監視には、血清クレアチニン、及びＵＡＣＲ（尿アルブミン／クレアチニン比）、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）、尿赤血球（ＲＢＣ）を含む尿検査が含まれる。すべての患者は、研究処置期間の継続期間中に少なくとも１４日（±２日）毎に、及びすべての処置後フォローアップ来訪時に、血小板計数がモニタリングされる。すべての患者は、処置の開始後（１日目）からフォローアップ期間の終了まで継続的に出血事象の発生について評価される。

【0209】

５３週の処置及び評価期間の後、１３週の処置後評価期間があり、ここで患者は、ＯＬＥ（オープンラベル継続）研究に登録をすることを、ＩＲＢ／ＩＥＣ及び適切な規制当局によるこの提案された研究の研究承認を待って、選択することができる。処置は、ＦＣＳを改善または処置するのに治療的に有効である（１つ以上の症状の改善によって、または１つ以上のバイオマーカーの変化によって観察される）。

【0210】

実施例２：投薬パラメータ、有効性エンドポイント及び安全性エンドポイントを含む臨床的プロトコル
無作為化二重盲検プラセボ対照研究を、家族性部分型脂肪異栄養症（ＦＰＬ）を有する患者に皮下投与される化合物番号６７８３５４を用いて行う。

【0211】

コホートＡ（およそｎ＝３０からなる）を２：１に無作為化して、５０ｍｇの化合物番号６７８３５４または一致する体積のプラセボ（０．５ｍＬ）を１～２５週目に４週間毎に皮下投与する。２９週目から開始して、コホートＡは、２９～４９週目に４週毎に１回、合計１３用量で、増量した用量の８０ｍｇの化合物番号６７８３５４を投与し、または一致する体積のプラセボ（０．８ｍＬ）を継続する。コホートＢ（およそｎ＝３０からなる）を２：１に無作為化して、８０ｍｇの化合物番号６７８３５４、または一致する体積のプラセボ（０．８ｍＬ）を１～４９週目に４週間毎に合計１３用量で皮下投与する。

【0212】

定期的な血液化学サンプル及び尿サンプルを１０～１２時間の絶食後に採取する。試験される有効性パラメータには、プラセボと比較した６ヶ月（２３、２５及び２７週目の平均）、及びプラセボと比較した１２ヶ月（５１及び５３週目の平均）でのベースライン（１日目の投薬前評価及び１日目の前の最後の測定結果の平均として定義される）からの空腹時トリグリセリド（ＴＧ）の変化率が含まれる。患者の選択基準には、処置前の≧８８０ｍｇ／ｄＬ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時トリグリセリドレベルが含まれる。処置後評価には、ベースラインからの空腹時ＴＧの≧４０％減少を達成する患者の割合、空腹時ＴＧ≦７５０ｍｇ／ｄＬ（８．４ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する患者の割合、ベースラインからの空腹時ＴＧの≧７０％減少を達成する患者の割合、及び空腹時ＴＧ≦５００ｍｇ／ｄＬ（５．７ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する患者の割合を決定することが含まれる。また、評価基準には、ベースラインからの空腹時ＡｐｏＢ－４８の変化率、ならびに判定された急性膵炎事象率を決定することが含まれる。また、薬物動態分析には、修飾されたオリゴヌクレオチドを投与するすべての患者における化合物番号６７８３５４のトラフ（投薬前）及び処置後血漿濃度の決定が含まれる。

【0213】

試験される安全性パラメータには、血小板数、腎臓機能試験、肝臓機能試験が含まれる。すべての患者は、処置期間の最初の３ヶ月間、１４日（±２日）毎に肝臓機能がモニタリングされ、その後、処置期間中に毎月の検査を受ける。肝臓機能検査には、肝臓損傷の兆候（黄疸、疲労、吐き気、嘔吐、右上腹部疼痛もしくは圧痛、発熱、発疹、異常な出血もしくは打撲傷、または好酸球増多症＞ＵＬＮ）の出現についてのモニタリングと、それに続く肝臓損傷の兆候の事象における肝臓酵素及びビリルビン評価が含まれる。すべての患者は、処置期間の最初の３ヶ月間、１４日（±２日）毎にモニタリングされる腎臓機能検査を受け、その後、処置期間中に毎月の検査を受ける。腎臓機能監視には、血清クレアチニン、及びＵＡＣＲ（尿アルブミン／クレアチニン比）、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）、尿赤血球（ＲＢＣ）を含む尿検査が含まれる。すべての患者は、研究処置期間の継続期間中に少なくとも１４日（±２日）毎に、及びすべての処置後フォローアップ来訪時に、血小板計数がモニタリングされる。すべての患者は、処置の開始後（１日目）からフォローアップ期間の終了まで継続的に出血事象の発生について評価される。

【0214】

５３週の処置及び評価期間の後、１３週の処置後評価期間がある。

【0215】

処置は、ＦＰＬを改善または処置するのに治療的に有効である（１つ以上の症状の改善によって、または１つ以上のバイオマーカーの変化によって観察される）。

【0216】

実施例３：投薬パラメータ、有効性エンドポイント及び安全性エンドポイントを含む臨床的プロトコル
無作為化二重盲検プラセボ対照研究を、重度高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）を有する患者に皮下投与される化合物番号６７８３５４を用いて行う。

【0217】

コホートＡ（およそｎ＝３０からなる）を２：１に無作為化して、５０ｍｇの化合物番号６７８３５４または一致する体積のプラセボ（０．５ｍＬ）を１～２５週目に４週間毎に皮下投与する。２９週目から開始して、コホートＡは、２９～４９週目に４週毎に１回、合計１３用量で、増量した用量の８０ｍｇの化合物番号６７８３５４を投与し、または一致する体積のプラセボ（０．８ｍＬ）を継続する。コホートＢ（およそｎ＝３０からなる）を２：１に無作為化して、８０ｍｇの化合物番号６７８３５４、または一致する体積のプラセボ（０．８ｍＬ）を１～４９週目に４週間毎に合計１３用量で皮下投与する。

【0218】

定期的な血液化学サンプル及び尿サンプルを１０～１２時間の絶食後に採取する。試験される有効性パラメータには、プラセボと比較した６ヶ月（２３、２５及び２７週目の平均）、及びプラセボと比較した１２ヶ月（５１及び５３週目の平均）でのベースライン（１日目の投薬前評価及び１日目の前の最後の測定結果の平均として定義される）からの空腹時トリグリセリド（ＴＧ）の変化率が含まれる。患者の選択基準には、処置前の≧５００ｍｇ／ｄＬの空腹時トリグリセリドレベルが含まれる。処置後評価には、ベースラインからの空腹時ＴＧの≧４０％減少を達成する患者の割合、空腹時ＴＧ≦５００ｍｇ／ｄＬを達成する患者の割合、ベースラインからの空腹時ＴＧの≧７０％減少を達成する患者の割合、及び空腹時ＴＧ≦１３５ｍｇ／ｄＬを達成する患者の割合を決定することが含まれる。また、評価基準には、ベースラインからの空腹時ＡｐｏＢ－４８の変化率、ならびに判定された急性膵炎事象率を決定することが含まれる。また、薬物動態分析には、修飾されたオリゴヌクレオチドを投与するすべての患者における化合物番号６７８３５４のトラフ（投薬前）及び処置後血漿濃度の決定が含まれる。

【0219】

試験される安全性パラメータには、血小板数、腎臓機能試験、肝臓機能試験が含まれる。すべての患者は、処置期間の最初の３ヶ月間、１４日（±２日）毎に肝臓機能がモニタリングされ、その後、処置期間中に毎月の検査を受ける。肝臓機能検査には、肝臓損傷の兆候（黄疸、疲労、吐き気、嘔吐、右上腹部疼痛もしくは圧痛、発熱、発疹、異常な出血もしくは打撲傷、または好酸球増多症＞ＵＬＮ）の出現についてのモニタリングと、それに続く肝臓損傷の兆候の事象における肝臓酵素及びビリルビン評価が含まれる。すべての患者は、処置期間の最初の３ヶ月間、１４日（±２日）毎にモニタリングされる腎臓機能検査を受け、その後、処置期間中に毎月の検査を受ける。腎臓機能監視には、血清クレアチニン、及びＵＡＣＲ（尿アルブミン／クレアチニン比）、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）、尿赤血球（ＲＢＣ）を含む尿検査が含まれる。すべての患者は、研究処置期間の継続期間中に少なくとも１４日（±２日）毎に、及びすべての処置後フォローアップ来訪時に、血小板計数がモニタリングされる。すべての患者は、処置の開始後（１日目）からフォローアップ期間の終了まで継続的に出血事象の発生について評価される。

【0220】

５３週の処置及び評価期間の後、１３週の処置後評価期間がある。

【0221】

処置は、ＳＨＴＧを改善または処置するのに治療的に有効である（１つ以上の症状の改善によって、または１つ以上のバイオマーカーの変化によって観察される）。

【配列表】

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【国際調査報告】