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特表2023-543978がん患者を治療するためのＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩の併用療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-19
(54)【発明の名称】がん患者を治療するためのＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩の併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20231012BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231012BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231012BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20231012BHJP
C07K 16/18 20060101ALN20231012BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/47
A61K39/395 N
C07K16/18 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023516587
(86)(22)【出願日】2021-09-14
(85)【翻訳文提出日】2023-05-10
(86)【国際出願番号】 US2021050143
(87)【国際公開番号】W WO2022060678
(87)【国際公開日】2022-03-24
(31)【優先権主張番号】63/078,485
(32)【優先日】2020-09-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522242018
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
(71)【出願人】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100219265
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 崇大
(74)【代理人】
【識別番号】100203208
【弁理士】
【氏名又は名称】小笠原 洋平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ヒーリー，ジェーン・アン
(72)【発明者】
【氏名】ジャー，スジャータ・シュラヴァンクマール
(72)【発明者】
【氏名】マリネッロ，パトリシア
(72)【発明者】
【氏名】ペリーニ，ロドルフォ・フルーリー
(72)【発明者】
【氏名】ウィルマン・ロジェリオ，ジャクリーン
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE03
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086GA14
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）の拮抗薬、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）拮抗薬、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を含む併用療法、並びにがん治療のためのその併用療法の使用を記述するものである。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体におけるがんの治療方法であって、個体に、ＰＤ－１拮抗薬、ＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項2】
前記ＰＤ－１拮抗薬がモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記個体がヒトであり、前記ＰＤ－１拮抗薬が、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断するモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＰＤ－１拮抗薬がヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合も遮断する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記ＰＤ－１拮抗薬が、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び、（ｂ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む抗体又はそれの抗原結合性断片である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、前記重鎖が、配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、そして、前記軽鎖が、配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＤ－１拮抗薬が、二つの重鎖及び二つの軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、前記重鎖が配列番号１０を含み、そして、前記軽鎖が配列番号５を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項8】
前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブである、請求項４に記載の方法。
【請求項9】
前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブバリアントである、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
前記ＰＤ－１拮抗薬がニボルマブである、請求項４に記載の方法。
【請求項11】
前記ＬＡＧ３拮抗薬が、ＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合を遮断するモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記ＬＡＧ３拮抗薬が、（ａ）配列番号２６、２７及び２８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び、（ｂ）配列番号２９、３０及び３１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、を含む抗体又はそれの抗原結合性断片である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記ＬＡＧ３拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＬＡＧ３モノクローナル抗体であり、ここで、前記重鎖が、配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、そして、前記軽鎖が、配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＬＡＧ３拮抗薬が、二つの重鎖及び二つの軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であり、ここで、前記重鎖が配列番号２３を含み、そして、前記軽鎖が配列番号２２を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記ＬＡＧ３拮抗薬がＡｂ６バリアントである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＬＡＧ３拮抗薬がＡｂ６抗体である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、前記重鎖が、配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、前記軽鎖が、配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み；そして、前記ＬＡＧ３拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含むヒト化抗ＬＡＧ３抗体であり、ここで、前記重鎖が、配列番号２９、３０及び３１の重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、そして、前記軽鎖が、配列番号２６、２７及び２８の軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、前記重鎖が、配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、そして、前記軽鎖が、配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；そして、前記ＬＡＧ３拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であり、ここで、前記重鎖が、配列番号２５を含む重鎖可変領域を含み、そして、前記軽鎖が、配列番号２４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、前記重鎖が配列番号１０を含み、そして、前記軽鎖が配列番号５を含み；そして、前記ＬＡＧ３拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＬＡＧ３抗体であり、ここで、前記重鎖が配列番号２３を含み、そして、前記軽鎖が配列番号２２を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
前記ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬を共製剤化する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記ＰＤ－１拮抗薬及び前記ＬＡＧ３拮抗薬を共投与する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
レンバチニブメシレートを投与する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記個体に、ペンブロリズマブ２００ｍｇ及び抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６ ８００ｍｇを含む組成物を３週間ごとに静脈注入によって投与すること、及び、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩８～２０ｍｇを経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
ペンブロリズマブ２００ｍｇ及びＡｂ６ ８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で、及び、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩８～２０ｍｇを１日１回経口で共投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項25】
ペンブロリズマブ４００ｍｇを６週間ごとに第１日に、及び、Ａｂ６ ８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与すること、及び、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩８～２０ｍｇを１日１回経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
前記個体が、以前に抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法によって治療されたことがない、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記個体が、以前の抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法による治療で進行させた、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記個体が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせての又は順次でのＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤による以前の治療で進行させた、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記がんが結腸直腸がんである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記がんが非マイクロサテライト不安定性高（非ＭＳＩ－Ｈ）又は優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）結腸直腸がんである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記がんが腎細胞癌である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記がんが明細胞腎細胞癌である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、がんの治療に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）の拮抗薬、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の拮抗薬、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を含む併用療法に関する。
【0002】
電子的に提出された配列表への参照
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年９月１３日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、２５１０１ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズは３８キロバイトである。
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年９月１３日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、２５１０１ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズは３８キロバイトである。
【背景技術】
【0003】
ＰＤ－１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現する。例として卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がん、並びにメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の治療にかかわらず、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された（２－１３）。同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がん及びメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（１４－１５）、並びに腎臓がんにおける予後不良と相関すること（１６）が見出された。それゆえに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用することでＴ細胞活性化を減弱して免疫監視を回避し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
【0004】
ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のうちの一方又は両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体が、がん治療について承認されている。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１（ＰＤ １）受容体への高い結合特異性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ｍＡｂであり、それゆえにそのプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及びプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）との相互作用を阻害する。前臨床のイン・ビトロデータに基づくと、ペンブロリズマブは、ＰＤ－１への高いアフィニティ及び強力な受容体ブロッキング活性を持つ。
【0005】
Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペンブロリズマブ）は、多くの適応症について患者治療用の適応がある。
【0006】
リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）は、エフェクターＴ細胞の恒常性、増殖及び活性化を制御する抑制性の免疫調節受容体であり、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のサプレッサー活性において役割を持っている。ＬＡＧ３は、活性化されたＣＤ８＋及びＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ及びＴｒ１制御性Ｔ細胞集団上で、並びにナチュラルキラー細胞及び寛容原性形質細胞様樹状細胞のサブセット上に発現する。エフェクターＴ細胞及びＴｒｅｇの両方に対する提唱されている役割のため、ＬＡＧ３は、両細胞集団を同時にブロックすることで抗腫瘍免疫を増強する可能性を有するいくつかの免疫チェックポイント分子の一つである。
【0007】
ＬＡＧ３は、表面抗原分類（ＣＤ）４と構造的に関連しており、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーの構成員である。ＣＤ４と同様、そのリガンドは主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子である。そのリガンドとの相互作用は、二量化及びシグナル伝達を導いてＴ細胞活性化の変化をもたらす。Ｔ細胞活性化の後、ＬＡＧ３は細胞表面上に一過性に発現する。大部分のＬＡＧ３分子は細胞内貯蔵の中で認められ、Ｔ細胞が活性化されると細胞膜に速やかに移動することができる。ＬＡＧ３の発現は、細胞表面で細胞外切断によって可溶形態のＬＡＧ３（ｓＬＡＧ３）を生じることによって制御され、これは血清中で検出することができる。ＬＡＧ３の発現は厳密に制御されており、制御されないＴ細胞の活性に対抗するための自己制限機序を代表するものである。
【0008】
チロシンキナーゼは、増殖因子シグナル伝達の調節に関与していることから、がん療法における重要な標的である。レンバチニブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体（ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４））、並びに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体ＦＧＦＲ１、２、３及び４、さらに、腫瘍増殖に関与するその他の血管新生促進経路及び発癌経路関連ＲＴＫ（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ＰＤＧＦＲα；ＫＩＴ；及びＲＥＴ癌原遺伝子（ＲＥＴ）を含む）のキナーゼ活性を選択的に阻害する、多重ＲＴＫ（多ＲＴＫ）阻害剤である。特に、レンバチニブはＶＥＧＦＲ２に対し、Ｘ線結晶構造解析で確認された新たな結合モード（タイプＶ）を有し、動態解析により、キナーゼ活性の迅速且つ強力な阻害を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
米国（ＵＳ）において、ＣＲＣは３番目に多く診断されるがんであり、男女ともにがんによる死亡原因の第３位である。米国がん協会は、２０１５年には１３２，６４０人がＣＲＣと診断され、４９，７００人がこの疾患で死亡すると推定した。近年の進歩があるにもかかわらず、ｍＣＲＣ参加者のほとんどにおける治療意図は苦痛緩和的であって、長期生存を達成する患者はほとんどない（５年生存率１３．５％）。
【0010】
早期ライン設定におけるｍＣＲＣの現行の標準治療（ＳＯＣ）処置には、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンを併用又は順次使用する化学療法が含まれ、任意に、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）（例えば、ベバシズマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）若しくはそれの受容体（例、ラムシルマブ）を標的とするモノクローナル抗体、及び、Ｒａｓ野生型腫瘍の患者では、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）を標的とするモノクローナル抗体を用いる。しかしながら、第２ライン設定を超えて重度の前治療を受けた患者の治療選択肢は特に限られており、関連する毒性が重度になる可能性がある。
【0011】
リンチ症候群は、ＣＲＣなどの各種がんに対する感受性を高めるミスマッチ修復の欠陥によって定義される遺伝障害である。診断は、二つの生物学的に異なるが診断的に等価である試験、ａ）ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質発現のＩＨＣ特性評価、及びｂ）腫瘍組織における遺伝子マイクロサテライトマーカーのＰＣＲのいずれかで確認することができる。ＭＭＲ ＩＨＣ及びＰＣＲに基づくＭＳＩ検査の結果は、ほぼ一致していることが示されている（９７．８０％一致、正確な９５％ＣＩ：９６．２７－９８．８２）。Ｂａｅｔｌｅｙ ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ） ２０１２；５：３２０－３２７。ペムブロリズマブなどの抗ＰＤ－１療法による結腸直腸がん（ＣＲＣ）集団における抗がん活性は、ステージＩＶ転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）集団の少数群（約５％）を代表するミスマッチ修復（ｄＭＭＲ）／マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）表現型が欠損しているがんに限定されていた。抗ＰＤ－１療法は、非ＭＳＩ－Ｈであるかミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）に優れているｍＣＲＣ腫瘍では、ほとんどないし全く効果がないことを示していた。ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸腫瘍は主に近位結腸で認められ、病期が一致したマイクロサテライト不安定性低（ＭＳＩ－Ｌ）又はマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）腫瘍よりも侵襲性の低い臨床経過と関連している。ｍＣＲＣ患者の約９５％が非ＭＳＩ－Ｈ又はｐＭＭＲである腫瘍を有することから、永続的な臨床的利益をもたらすと考えられる併用治療法を開発する必要がある。現在の標準的な化学療法による未治療のｍＣＲＣ集団で高い奏効率が報告されているが、臨床的利益の持続性は限られている。さらに、二次ラインセッティングを超えて重度の前治療を受けた患者の治療選択肢は限られており、関連する毒性が重度になる可能性がある。レゴラフェニブ及びＴＡＳ－１０２が、非ＭＳＩ－Ｈ／ｐＭＭＲであるｍＣＲＣ患者に対する第３ライン選択の標準ケア（ＳＯＣ）療法として認められている。これらの療法は、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンを含む化学療法、抗ＶＥＧＦ又は抗ＥＧＦＲ剤（ＫＲＡＳ野生型の場合）で治療されたｍＣＲＣ患者に対して承認されている。規制当局の承認にもかかわらず、レゴラフェニブ及びＴＡＳ－１０２は、両薬剤ともＯＲＲが２％以下であるため、益がほとんどない。臨床的利益の持続性が非常に小さいことは、６ヶ月のＰＦＳ率が約１５％であることからも明らかである。明らかに、非ＭＳＩ－Ｈ／ｐＭＭＲ ＣＲＣ患者の臨床転帰を改善するための新規な併用治療法を開発することが医療上非常に必要とされているが、まだ満たされていない。
【0012】
免疫調節剤及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ（ｓ））を組み合わせた第一ライン（１Ｌ）進行腎細胞がん（ＲＣＣ）の治療には最近進歩があり、現在では複数の薬剤が第二ライン（２Ｌ）ＲＣＣ患者の治療に利用することもできる。しかしながら、現在あるデータは、これらの薬剤による完全奏効（ＣＲ）を経験する患者はほとんどなく、ほぼ全員で進行があることを示している。これらの大幅な進歩により、これらの患者の治療パラダイムに変化があったが、新規な併用治療法を使用して１Ｌ及び２Ｌ＋の両方の進行ＲＣＣ集団の転帰を改善するという満たされていないニーズが残されている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、個体におけるがんの治療方法であって、ＰＤ－１拮抗薬、ＬＡＧ３拮抗薬、及び下記式（Ｉ）によって表される４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド（レンバチニブ）又はそれの薬学的に許容される塩：
を含む併用療法を個体に投与することを含む方法を提供する。１実施形態において、前記がんは、非マイクロサテライト不安定性高（非ＭＳＩ－Ｈ）又は優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。１実施形態において、前記がんは腎細胞癌である。１実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬は共製剤される。別の実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬は共投与される。１実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２への結合を遮断する抗ＰＤ－１抗体である。別の実施形態において、前記ＬＡＧ３拮抗薬は、ＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合を遮断する抗ＬＡＧ３抗体である。１実施形態において、レンバチニブメシレートを用いる。
【化1】
【0014】
レンバチニブ、抗ＰＤ－１抗体、抗ＬＡＧ３抗体による本発明の三重併用療法は、レンバチニブ及び抗ＰＤ－１の併用療法よりも良好な腫瘍増殖阻害傾向を示した。さらに、レンバチニブが、抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３併用療法に応答しない腫瘍に利益をもたらす可能性があることが示唆されている。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1A】各治療群における平均腫瘍体積（Ａ）又は各個々の群のカプラン・マイヤー生存曲線（Ｂ）によって示される、ＣＴ２６モデルにおけるレンバチニブと抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３の同時投与の抗腫瘍効果を示す図である。
【図1B】各治療群における平均腫瘍体積（Ａ）又は各個々の群のカプラン・マイヤー生存曲線（Ｂ）によって示される、ＣＴ２６モデルにおけるレンバチニブと抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３の同時投与の抗腫瘍効果を示す図である。
【図2】各治療群における平均腫瘍体積によって示される、レンバチニブの抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３との同時投与の抗腫瘍効果を示す図である。
【図3A】ＣＴ２６（Ａ）及びＫＰＣ－２８３８ｃ３（Ｂ）に対する特定の治療過程時のマウス体重における変化を示す図である。
【図3B】ＣＴ２６（Ａ）及びＫＰＣ－２８３８ｃ３（Ｂ）に対する特定の治療過程時のマウス体重における変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
略語：本発明の詳細な説明及び例の全体を通じて、次の略語が用いられる：
ＢＯＲ：最良総合効果
ＢＩＤ：１日２回の投薬
ＢＩＣＲ：盲検独立中央放射線学
ＣＢＲ：臨床的有用率
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ：完全奏功
ＤＣＲ：病勢コントロール率
ＤＦＳ：無病生存期間
ＤＬＴ：用量制限毒性
ＤＯＲ：奏功持続期間
ＤＳＤＲ：持続的病勢安定率
ＦＦＰＥ：ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ：フレームワーク領域
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ：免疫組織化学又は免疫組織化学的
ｉｒＲＣ：免疫関連効果判定基準
ＩＶ：静脈内
ＭＴＤ：最大耐量
ＮＣＢＩ：米国国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ：米国国立がん研究所
ＯＲＲ：客観的奏効率
ＯＳ：全生存期間
ＰＤ：病勢進行
ＰＤ－１：プログラム死１
ＰＤ－Ｌ１：プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２：プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ：無増悪生存期間
ＰＲ：部分奏功
Ｑ２Ｗ：２週に１回の投薬
Ｑ３Ｗ：３週に１回の投薬
ＱＤ：１日に１回の投薬
ＲＥＣＩＳＴ：固形腫瘍における応答評価基準
ＳＤ：病勢安定
ＴＰＩ：毒性発現確率区間
ＶＨ：免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ：免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
ＢＯＲ：最良総合効果
ＢＩＤ：１日２回の投薬
ＢＩＣＲ：盲検独立中央放射線学
ＣＢＲ：臨床的有用率
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ：完全奏功
ＤＣＲ：病勢コントロール率
ＤＦＳ：無病生存期間
ＤＬＴ：用量制限毒性
ＤＯＲ：奏功持続期間
ＤＳＤＲ：持続的病勢安定率
ＦＦＰＥ：ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ：フレームワーク領域
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ：免疫組織化学又は免疫組織化学的
ｉｒＲＣ：免疫関連効果判定基準
ＩＶ：静脈内
ＭＴＤ：最大耐量
ＮＣＢＩ：米国国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ：米国国立がん研究所
ＯＲＲ：客観的奏効率
ＯＳ：全生存期間
ＰＤ：病勢進行
ＰＤ－１：プログラム死１
ＰＤ－Ｌ１：プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２：プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ：無増悪生存期間
ＰＲ：部分奏功
Ｑ２Ｗ：２週に１回の投薬
Ｑ３Ｗ：３週に１回の投薬
ＱＤ：１日に１回の投薬
ＲＥＣＩＳＴ：固形腫瘍における応答評価基準
ＳＤ：病勢安定
ＴＰＩ：毒性発現確率区間
ＶＨ：免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ：免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
【0017】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語及び科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解される意味を持つ。
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語及び科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解される意味を持つ。
【0018】
添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられる場合、言葉の単数形、例えば「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などは、文脈によって他の形で明瞭に明瞭に記載されていない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【0019】
本明細書で使用される場合、「Ａｂ６抗体」は、それぞれ配列番号２３及び配列番号２２の二つの重鎖配列及び二つの軽鎖配列からなるモノクローナル抗体を意味する。
【0020】
本明細書で使用される場合、「Ａｂ６バリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側に位置する位置に３個、２個若しくは１個の保存的アミノ酸置換、及び重鎖ＣＤＲの外側に位置する６個、５個、４個、３個、２個若しくは１個の保存的アミノ酸置換を有することを除き、本明細書に記載のＡｂ６における配列と実質的に同一である重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し（以下及び国際特許公開第ＷＯ２０１６０２８６７２号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、例えばバリアント位置がＦＲ領域若しくは定常領域にあり、任意に重鎖のＣ末端リジン残基の欠失を有する。換言すれば、Ａｂ６及びＡｂ６バリアントは、同一のＣＤＲ配列を含むが、それらの全長軽鎖及び重鎖配列のそれぞれに、三つ又は六つ以下の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するために互いに異なっている。Ａｂ６バリアントは、次の特性：ヒトＬＡＧ３への結合アフィニティ、及びヒトＬＡＧ３のヒトＭＨＣクラスＩＩへの結合を遮断する能力に関してＡｂ６と実質的に同じである。
【0021】
「投与」とは、それが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官又は生物学的液体に適用される場合、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官又は生物学的液体への外来性の医薬、治療薬、診断剤又は組成物の接触をいう。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、同様に、液体が細胞と接触している場合にその液体への試薬の接触を包含する。「対象」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例としてラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを包含する。
【0022】
本明細書中で用いられるとき、「抗体」という用語は、所望の生物学的又は結合活性を呈する任意の形態の抗体を指す。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例として二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体及びラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化などに先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。
【0023】
一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは一つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び一つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００～１１０アミノ酸残基以上の可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を定義し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的にはミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は約１２アミノ酸残基以上の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖はさらに約１０アミノ酸残基の「Ｄ」領域も包含する。Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ． Ｙ． （１９８９）を参照する。
【0024】
各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に、未変化抗体は二つの結合部位を持つ。二機能性抗体又は二重特異性抗体におけるものを除いて、二つの結合部位は、一般的に同じである。
【0025】
典型的には、重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる三つの高頻度可変領域を含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖及び重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ． Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５；Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．，（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７又はＣｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に準ずるものである。
【0026】
本明細書中で使用される場合、別断の断りがない限り、「抗体断片」又は「抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、すなわち完全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片を指し、例として１以上のＣＤＲ領域を保持した断片を指す。抗原結合性断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ－Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディ及び多重特異性抗体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0027】
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、例えば偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく、それの結合がサンプル中の標的タンパク質の存在を決定するのであれば、それの所期の標的に「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティより少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティで、標的タンパク質に結合する。本明細書で用いられる場合、抗体は、所与のアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するが、その配列を欠いたタンパク質には結合しない場合、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。
【0028】
「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖のある部分が特定の種（例えば、ヒト）に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であるが、鎖（複数可）の残部は別の種（例としてマウス）に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体を指し、同様に、それらが所望の生理活性を呈するかぎりにおいて、そのような抗体の断片も指す。
【0029】
本明細書中でＰＤ－１拮抗薬又はＬＡＧ３拮抗薬などの薬剤について使用される場合、「共投与」は、治療活性が重なるようにそれら薬剤を投与することを意味し、必ずしもそれら薬剤を対象に同時投与することを意味するものではない。それら薬剤は、投与前に物理的に組み合わせてもそうでなくてもよい。ある実施形態において、それら薬剤は、同時に又はほぼ同時に対象に投与される。例えば、液体中に入っている場合、抗ＰＤ－１抗体と抗ＬＡＧ３抗体を別々のバイアル中に入れることができ、同じ静注バッグ又は注射機器に入れて混合し、同時に患者に投与することができる。
【0030】
本明細書で使用される場合、「共製剤される（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」又は「共製剤（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」又は「共製剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」又は「共製剤される（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」とは、個別に製剤及び保管され、次いで投与前に混合されるか別々に投与されるのではなく、一緒に製剤化されて、単一のバイアル又は容器（例えば注射機器）中に組み合わせ製品として保管される少なくとも二つの異なる抗体又はそれの抗原結合性断片を指す。１実施形態において、共製剤は、二つの異なる抗体又はそれの抗原結合性断片を含有する。
【0031】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞由来のハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【0032】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体からの配列、並びにヒト抗体からの配列を含有する形態の抗体を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含む。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そこでは、高頻度可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親齧歯類抗体から区別することが必要な場合に抗体クローン名称に付加される。ヒト化形態の齧歯類抗体は、一般に、親齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、但し、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、又は他の理由のために、ある種のアミノ酸置換が包含されていても良い。
【0033】
治療法、例えば本明細書に記載の併用療法で治療されるがん患者に言及する場合の「抗腫瘍応答」は、少なくとも一つの陽性治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低下、腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低下、又は無増悪生存などを意味する。がんにおける陽性治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｌｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．、上記を参照する）。一部の実施形態において、本明細書に記載の併用療法への抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準、二次元ｉｒＲＣ又は一次元ｉｒＲＣを用いて評価される。一部の実施形態において、抗腫瘍応答は、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ又はＤＦＳのいずれかである。
【0034】
「二次元ｉｒＲＣ」とは、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ． ’’Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ．’’Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９；１５（２３）：７４１２－７４２０に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、標的病変の二次元腫瘍測定値を利用するものであり、各病変の最長直径に最長垂直直径を掛けることによって得られる（ｃｍ２）。
【0035】
「生物療法剤」は、腫瘍の維持及び／若しくは増殖を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生理的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子、例えば抗体又は融合タンパク質を意味する。生物療法剤の分類としては、ＰＤ－１、ＬＡＧ３、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ及びＩＣＯＳに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0036】
「ＣＢＲ」又は「臨床的有用率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続的ＳＤを意味する。
【0037】
本明細書で用いられる「ＣＤＲ（単数形）」又は「ＣＤＲ（複数形）」は、別断の断りがない限り、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域（複数可）を意味する。
【0038】
「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学物質である。化学療法剤の分類には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体抑制剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体拮抗薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖若しくは腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の治療方法において有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤などがある。
【0039】
本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＭＢ ２７３：９２７－９４８（１９９７）に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。
【0040】
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又はバリエーション、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」などのそれの変形体は、明確な言語又は必要な示唆のために文脈上他の意味が必要でない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用又は有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在又は追加を排除せずに用いられる。
【0041】
「併用療法」又は「組み合わせて」は、治療法の一部として投与される２以上の生物療法剤及び化学療法剤を指す。
【0042】
「順次」とは、任意の順序で連続して投与される２以上の治療法を指す。
【0043】
「保存的改変バリアント」又は「保存的置換」とは、タンパク質の生理活性又は他の所望の特性、例えば抗原アフィニティ及び／又は特異性などを変えることなく、高頻度で変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似の特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンホメーション及び剛性など）を持つ他のアミノ酸による置換を指す。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生理性をほとんど変えないことは理解している（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照する）。加えて、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生理活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換を、下記の表１に示す。
【0044】
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
【表1】
【0045】
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて用いられる場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び変形体、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、任意の列挙された要素又は要素の群を含めること、及び列挙された要素と類似した又は異なる、特定の投薬レジメ、方法若しくは組成物の基本的な又は新規な性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを示す。非限定的な例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ－１拮抗薬は、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１以上のアミノ酸残基の置換などの１以上のアミノ酸をも包含し得る。
【0046】
「ＤＣＲ」又は「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。
【0047】
「診断用抗ＰＤ－Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳動物細胞表面に発現される指定のＰＤ－Ｌの成熟型（ＰＤ－Ｌ１又はＰＤＬ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ－Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌（ｐｒｅｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）リーダー配列を欠いている。「ＰＤ－Ｌ」及び「成熟ＰＤ－Ｌ」という用語は、本明細書では互換可能に使用され、別途示されるか文脈から容易に明らかでない限り同じ分子を意味すると理解されるものである。
【0048】
本明細書で使用される場合、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ又は抗ｈＰＤ－Ｌ１ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９～２９０からなる：
【0049】
【化2】
【0050】
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現を免疫組織化学（ＩＨＣ）検出するための診断用ｍＡｂとして有用な、診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂの特定の例は、ＷＯ２０１４／１０００７９に記載されている抗体２０Ｃ３及び抗体２２Ｃ３である。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ－Ｌ１発現をＩＨＣ検出するのに有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ， Ｂ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２～３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ， Ｉｎｃ． （Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｐ． Ｒ． Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４－Ｒ０１５）から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂである。
【0051】
【表2】
【0052】
本明細書中で用いられる「ＰＤ－Ｌ１」又は「ＰＤ－Ｌ２」の発現は、細胞表面上の指定されたＰＤ－Ｌタンパク質又は細胞若しくは組織内での指定されたＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡのいずれか検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ－Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて又はフローサイトメトリーにより検出され得る。或いは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌタンパク質の発現は、所望のＰＤ－Ｌターゲット、例えばＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を用いて、ＰＥＴイメージングにより検出され得る。ＰＤ－Ｌ ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ－ＰＣＲ、リアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡｓｅｑ、及びナノストリングプラットフォーム（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１７；１２７（８）：２９３０－２９４０）などがある。
【0053】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量するために、いくつかの手法が記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｒ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ １０１（４９）；１７１７４－１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｒ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：３３８１－３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２－２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４， １２７ｒａ３７（２０１２）；及びＴｏｐｌｉａｎ， Ｓ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ． ３６６（２６）：２４４３－２４５４（２０１２）を参照する。病理学者が使用するヘマトキシリン及びエオシン染色について記載しているＵＳ２０１７０２８５０３７を参照する。
【0054】
一つの手法は、ＰＤ－Ｌ１発現が陽性又は陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的エビデンスを示す腫瘍細胞のパーセントに関して規定される。腫瘍組織切片は、ＰＤ－Ｌ１発現が全腫瘍細胞のうち少なくとも１％である場合に、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【0055】
別の手法において、腫瘍組織切片中のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに、主にリンパ球を含む浸潤性免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞及び浸潤性免疫細胞のパーセントは、＜５％、５～９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。免疫浸潤物におけるＰＤ－Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）又は重度（スコア３、びまん性浸潤）として評点される。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によりＰＤ－Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【0056】
ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ－ＰＣＲにおいて非常に多く用いられる１以上の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【0057】
一部の実施形態において、腫瘍内の悪性細胞及び／又は浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」又は「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ－Ｌ１タンパク質又はｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中で又は対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであり得る。一部の好ましい実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１タンパク質（及び／又はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％又は３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ－Ｌ１発現は上昇したと決定される。
【0058】
「腫瘍率スコア」は、いずれかの強度（弱、中若しくは強）での細胞膜上でＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞のパーセントを指す。線形部分若しくは完全細胞線色は、ＰＤ－Ｌ１について陽性であると解釈される。
【0059】
「単核炎症密度スコア（ＭＩＤＳ）」とは、腫瘍に浸潤又は隣接しているＰＤ－Ｌ１を発現する単核炎症細胞（ＭＩＣ）（腫瘍巣及び隣接する支持間質内の小リンパ球、大リンパ球、単球及びマクロファージ）数の腫瘍細胞の総数に対する比をいう。ＭＩＤＳは０から４までのスケールで記録され、０＝なし；１＝存在するが、１００個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（＜１％）；２＝１００個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、１０個の腫瘍細胞あたり１個未満のＭＩＣである（１～９％）；３＝１０個の腫瘍細胞あたり少なくとも１個のＭＩＣがあるが、腫瘍細胞よりもＭＩＣの数は少ない（１０～９９％）；４＝腫瘍細胞と少なくとも同数のＭＩＣがある（≧１００％）。
【0060】
「組み合わせ陽性スコア（ＣＰＳ）」とは、腫瘍巣及び隣接する支持間質内のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞及びＰＤ－Ｌ１陽性単核炎症細胞（ＭＩＣ）の数（分子）の、腫瘍細胞の総数（分母；すなわちＰＤ－Ｌ１陽性及びＰＤ－Ｌ１陰性の腫瘍細胞数）と比較した比を指す。あらゆる強度、すなわち弱（１＋）、中（２＋）又は強度（３＋）のＰＤ－Ｌ１発現が陽性と考えられる。
【0061】
「ＰＤ－Ｌ１発現陽性」とは、少なくとも１％の腫瘍率スコア、単核炎症密度スコア又は組み合わせ陽性スコア；ＡＩＳが≧５；又は適切な対照と比較した腫瘍内の悪性細胞及び／若しくは浸潤性免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１の発現レベル（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）の上昇を指す。
【0062】
「ＤＳＤＲ」又は「持続的病勢安定率」は、≧２３週間のＳＤを意味する。
【0063】
本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。
【0064】
本明細書で使用される場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ． Ｋａｂａｔ（（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメント及びナンバリングシステムを意味する。
【0065】
「ＬＡＧ３拮抗薬」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、又はＮＫ細胞など）上で発現されるＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩ分子への結合を遮断する化合物又は生体分子を意味する。ヒトＬＡＧ３は、下記のアミノ酸配列を含む。
【0066】
【化3】
【0067】
「マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）」とは、腫瘍におけるＤＮＡミスマッチ修復欠損に関連したゲノム不安定性の形態をいう。Ｂｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８， ５２５８－５２５７，１９９８を参照する。１実施形態において、ＭＳＩ解析は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）が推奨する５個のマイクロサテライトマーカーＢＡＴ２５（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号９８３４５０８）、ＢＡＴ２６（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号９８３４５０５）、Ｄ５Ｓ３４６（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号１８１１７１）、Ｄ２Ｓ１２３（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号１８７９５３）、Ｄ１７Ｓ２５０（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号１７７０３０）を用いて行うことができる。付加的なマーカー、例えば、ＢＡＴ４０、ＢＡＴ３４Ｃ４、ＴＧＦ－β－ＲＩＩ及びＡＣＴＣを用いることができる。ＭＳＩ解析のための市販のキットとしては、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＭＳＩマルチプレックスＰＣＲアッセイ、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織検体から単離されたＤＮＡを用いるＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標） ＣＤｘ（Ｆ１ＣＤｘ）次世代配列決定に基づくイン・ビトロ診断機器が挙げられる。
【0068】
「高頻度マイクロサテライト不安定性」又は「マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）」とは、上記で示した５個のＮＣＩマーカーのうちの２個以上が不安定性を示す場合、又は全マーカーの≧３０～４０％が不安定性を実証する（すなわち挿入／欠失変異を持つ）場合をいう。
【0069】
「低頻度マイクロサテライト不安定性」又は「マイクロサテライト不安定性低（ＭＳＩ－Ｌ）」とは、上記で示した５個のＮＣＩマーカーのうちの１個が不安定性を示す場合、又は全マーカーの＜３０～４０％が不安定性を呈する（すなわち挿入／欠失変異を持つ）場合を指す。
【0070】
本明細書中で用いられる「非ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がん」とは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）及び低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）の結腸直腸がんを指す。
【0071】
「マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）」とは、上記で示した５個のＮＣＩマーカーのいずれも不安定性を示さない（すなわち挿入／欠失変異を持たない）場合を指す。
【0072】
「優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検体におけるＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２及びＭＳＨ６）の正常な発現を指す。ＭＭＲ解析のための市販のキットとしては、Ｖｅｎｔａｎａ ＭＭＲ ＩＨＣアッセイが挙げられる。
【0073】
「ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の結腸直腸がん」とは、ＩＨＣによるＣＲＣ腫瘍検体における１又は複数のＭＭＲタンパク質（ＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２及びＭＳＨ６）の低発現を指す。
【0074】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集合を指す、すなわちその集合を含む抗体分子が、少量存在し得る可能な天然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、それらの可変ドメイン、特にそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を有する数多くの異なる抗体を含むものであり、それらは異なるエピトープに特異的である場合が多い。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集合から得られるものとしての抗体の特性を示し、何らかの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得るか、組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照する）。「モノクローナル抗体」はまた、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２：５８１－５９７に記載される技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照する。
【0075】
「ノンレスポンダー患者」は、本明細書に記載される併用療法での治療への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈さなかったことを意味する。
【0076】
「ＯＲＲ」又は「客観的奏効率」とは、一部の実施形態において、ＣＲ＋ＰＲを指し、ＯＲＲ（２４週）とは、２４週の抗がん治療後のコホート中の各患者においてｉｒＲＥＣＩＳＴを用いて測定したＣＲ及びＰＲを指す。
【0077】
「患者」又は「対象」とは、治療が望まれる、又は臨床試験、疫学研究に参加している又は対照として用いられる任意の単独の対象を指し、例えばヒト及び哺乳脊椎動物の患者、例えばウシ、ウマ、イヌ及びネコである。
【0078】
「ＰＤ－１拮抗薬」とは、がん細胞上で発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ－１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞上で発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞発現ＰＤ－１に結合することをも遮断する任意の化合物又は生物分子を意味するが、ただし、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブではない。ＰＤ－１及びそれのリガンドについての別名又は同義語としては、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；並びにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３などがある。ヒト個体が治療される本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中にある。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５中にある。
【0079】
本明細書で使用される場合、「ペンブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側にある位置に３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を持つこと及び重鎖ＣＤＲの外側にある６個、５個、４個、３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有することを除き、ペンブロリズマブにおけるものと実質的に同一である重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例えば、バリアント位置はＦＲ領域又は定常領域にあり、重鎖のＣ末端リジン残基の欠失を有していても良い。言い換えれば、ペンブロリズマブ及びペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それぞれそれらの全長軽鎖及び重鎖配列におけるわずか３個又は６個の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するために互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、ＰＤ－１への結合アフィニティ及びＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の各々のＰＤ－１への結合を遮断する能力という特性に関してペンブロリズマブと実質的に同じである。
【0080】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準」は、応答が測定される文脈に基づいて適宜に、標的病変又は非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅ． Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に規定される定義を意味する。
【0081】
「レスポンダー患者」は、本明細書に記載の併用療法での治療への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈したことを意味する。
【0082】
「持続的奏功」は、本明細書に記載の治療薬又は併用療法による治療の休止後の持続的治療効果を意味する。一部の実施形態において、持続的奏功は、その持続期間が、治療の持続期間と少なくとも同じ、又は治療の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５若しくは３倍長い。
【0083】
「組織切片」とは、組織サンプルの単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍のサンプルから切り出した組織の薄切片を指す。
【0084】
本明細書で使用される場合、がんを「治療する」又は「治療すること」は、ＰＤ－１拮抗薬、ＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブを含む併用療法を、がんを有する又はがんと診断された対象に、少なくとも一つの陽性治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低下、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低減、又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低減などを達成するために投与することを意味する。がんにおける陽性治療効果は、各種方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｌｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照する）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置される腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態において、本明細書に記載の併用療法への応答はＲＥＣＩＳＴ １．１基準又はｉｒＲＣ（二次元又は一次元）を用いて評価され、本発明の組み合わせによって達成される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間」とも称され、治療中及び治療後のがんが増殖しない期間を示し、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間、並びに患者がＳＤを経験した時間を含む。ＤＦＳとは、治療中及び治療後の患者が疾患のない状態にある期間を指す。ＯＳとは、ナイーブ又は未治療の個体又は患者と比較した平均余命の延長を指す。一部の実施形態において、本発明の組み合わせへの応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ又はＯＳのいずれかである。がん患者を治療する上で有効である本発明の組み合わせについての治療法は、例えば患者の病態、年齢及び体重、並びに対象においてその療法が抗がん応答を誘発する能力などの因子に応じて変わり得る。本発明の態様のいずれかの１実施形態はあらゆる対象における陽性治療効果の達成に有効でないこともあり得るが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばステュデントのｔ検定、ｃｈｉ２検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定並びにウィルコクソン検定などにより決定される統計的に有意な数の対象において、それはそのようになるべきである。
【0085】
「治療法」、「投薬プロトコール」及び「投薬レジメ」という用語は、本発明の組み合わせにおける各治療剤の用量及び投与時期を指すのに互換的に使用される。
【0086】
がんと診断された又はがんを有する疑いのある対象に適用される場合、「腫瘍」とは、任意の大きさの悪性又は悪性の可能性がある新生物又は組織塊を指し、原発性腫瘍及び続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞又は液体の領域を含有しない組織の異常増殖物又は塊である。異なる種類の固形腫瘍が、それらを形成する細胞の種類に由来して命名される。固形腫瘍の例には、肉腫、癌腫及びリンパ腫がある。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。
【0087】
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍負荷（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」とも称され、全身に分布した腫瘍物質の総量を指す。腫瘍量は、リンパ節及び骨髄を含む全身のがん細胞の総数又は腫瘍の総サイズを指す。腫瘍量は、当該技術分野で知られている各種方法により、例えば、対象から摘出した際に腫瘍の寸法を例えばキャリパーを用いて測定することにより、又は体内にある時には撮像技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることなどによって測定することができる。
【0088】
「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さ及び幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている各種方法により、例えば、対象から摘出した際に腫瘍の寸法を例えばキャリパーを用いて測定することにより、又は体内にある時には撮像技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴ又はＭＲＩスキャンを用いることなどによって測定することができる。
【0089】
「一次元ｉｒＲＣ」とは、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ－Ｈｕｒｄｅｒ Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ，Ｓｕｄａ Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ，Ｈｏｄｉ ＦＳ． ’’Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．’’ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１９（１４）：３９３６－３９４３に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、各病変の最長直径（ｃｍ）を利用する。
【0090】
本明細書で使用される場合、「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。典型的には、これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖中の１１３に及ぶ。
【0091】
ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬
本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なＰＤ－１拮抗薬としては、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片を含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。
本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なＰＤ－１拮抗薬としては、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片を含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。
【0092】
ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許番号ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、及びＵＳ８１６８７５７、及び国際出願公開番号ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、及びＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的な抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂとしては、次のもの：ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．２， ｐａｇｅｓ １６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂ；ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．１， ｐａｇｅｓ ６８－６９（２０１３）に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ ｍＡｂ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７、及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ－５１４；セミプリマブ；カムレリズマブ；シンチリマブ；チスレリズマブ；及びトリパリマブなどがある。本明細書での使用に想到される追加の抗ＰＤ－１抗体には、ＭＥＤＩ０６８０（米国特許第号８６０９０８９）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許公開番号２０１５／００７９１０９）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ－１２１０）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１５／０８５８４７）、ＲＥＧＮ－２８１０（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１１２８００）、ＰＤＲ００１（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１１２９００）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１４／１７９６６４）及びＳＴＩ－１１１０（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１４／１９４３０２）などがある。
【0093】
ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃなどがある。
【0094】
本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用な他のＰＤ－１拮抗薬としては、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域などと融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含む融合タンパク質などがある。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）などがある。
【0095】
本発明の治療方法、薬剤及び使用の一部の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、並びに、（ｂ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である。
【0096】
本発明の治療方法、薬剤及び使用の他の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号９又はそのバリアントを含む重鎖可変領域、及び、（ｂ）配列番号４又はそのバリアントを含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体又はその抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で６個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて基準配列と同一である。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で３個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて基準配列と同一である。
【0097】
本発明の治療方法、薬剤及び使用の別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１０を含む重鎖、及び、（ｂ）配列番号５を含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。１実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬は、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、ここで、重鎖及び軽鎖は、それぞれ配列番号１０及び配列番号５中にアミノ酸配列を含む。
【0098】
本発明の治療方法、薬剤及び使用のなお別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１２を含む重鎖、及び、（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。
【0099】
上記の治療方法、薬剤及び使用の全てにおいて、ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合をも阻害する。上記の治療方法、薬剤及び使用の一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断するモノクローナル抗体又はその抗原結合性断片である。
【0100】
下の表３は、本発明の治療方法、薬剤及び使用において使用するための例示的な抗ＰＤ－１ ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供する。
【0101】
表３．例示的なＰＤ－１抗体配列
【表3】
【0102】
本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なＬＡＧ３拮抗薬には、ＬＡＧ３に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片が含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含み得る。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。
【0103】
１実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、Ａｂ６：各軽鎖及び重鎖が下記のアミノ酸配列からなる、二つの軽鎖及び二つの重鎖からなる抗体である。
【0104】
軽鎖
（配列番号２２）；及び
【化4】
【0105】
重鎖
（配列番号２３）
【化5】
【0106】
Ａｂ６軽鎖可変ドメインアミノ酸配列：
（配列番号２４）；及び
【化6】
【0107】
Ａｂ６重鎖可変ドメインアミノ酸配列：
（配列番号２５）
【化7】
【0108】
ＣＤＲ－Ｌ１：ＫＡＳＱＳＬＤＹＥＧＤＳＤＭＮ（配列番号２６）
ＣＤＲ－Ｌ２：ＧＡＳＮＬＥＳ（配列番号２７）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＱＱＳＴＥＤＰＲＴ（配列番号２８）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＤＹＮＶＤ（配列番号２９）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥ（配列番号３０）；及び
ＣＤＲ－Ｈ３：ＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨ（配列番号３１）
ＣＤＲ－Ｌ２：ＧＡＳＮＬＥＳ（配列番号２７）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＱＱＳＴＥＤＰＲＴ（配列番号２８）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＤＹＮＶＤ（配列番号２９）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＤＩＮＰＮＤＧＧＴＩＹＡＱＫＦＱＥ（配列番号３０）；及び
ＣＤＲ－Ｈ３：ＮＹＲＷＦＧＡＭＤＨ（配列番号３１）
【0109】
本発明の治療方法、薬剤及び使用の一部の好ましい実施形態では、ＬＡＧ３拮抗薬は、モノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号２６、２７及び２８、及び、（ｂ）重鎖ＣＤＲ配列番号２９、３０及び３１を含む。
【0110】
本発明の治療方法、薬剤及び使用の他の好ましい実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬は、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域又はそれのバリアント、及び、（ｂ）配列番号２４を含む軽鎖可変領域又はそれのバリアント、を含むモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大５個の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一である。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大３個の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一である。
【0111】
本発明の治療方法、薬剤及び使用の別の好ましい実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬は、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、（ａ）配列番号２３を含む重鎖、及び、（ｂ）配列番号２２を含む軽鎖、を含むモノクローナル抗体である。本発明の治療方法、薬剤及び使用の別の好ましい実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬は、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、（ａ）配列番号２５を含む重鎖可変領域、及び、（ｂ）配列番号２４を含む軽鎖可変領域、を含むモノクローナル抗体である。
【0112】
ヒトＬＡＧ３に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用であるｍＡｂｓの他の例は、ＬＡＧ３．５として国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／００８２１８に開示されているレラトリマブ（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．３２， Ｎｏ．２， ２０１８）、ＩＭＰ７３１、ＩＭＰ７０１、及び米国特許出願公開番号ＵＳ２０１７１０１４７２に開示されている抗ＬＡＧ３である。本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用である他のＬＡＧ３拮抗薬には、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合した細胞外ＬＡＧ３を含む融合タンパク質などがある。
【0113】
１実施形態において、抗ＰＤ－１又は抗ＬＡＧ３抗体又はそれの抗原結合性断片のそれぞれは、重鎖定常領域、例えばヒト定常領域、例えばＪ１、Ｊ２、Ｊ３、又はＪ４ヒト重鎖定常領域又はそれのバリアントを含む。別の実施形態において、抗ＰＤ－１又は抗ＬＡＧ３抗体又はそれの抗原結合性断片は、軽鎖定常領域、例えばヒト軽鎖定常領域、例えばラムダ又はカッパヒト軽鎖領域又はそれのバリアントを含む。例を挙げると、非限定的であるが、ヒト重鎖定常領域はＪ４であることができ、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることができる。別の実施形態において、その抗体のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を有するＪ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ， Ｊ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３８：１－８， ２００１）。
【0114】
一部の実施形態において、異なる定常ドメインが本明細書で提供されるＣＤＲ由来のヒト化ＶＬ及びＶＨ領域に付加され得る。例えば、本発明の抗体（又は断片）の特定の所期の使用がエフェクター機能の変化を必要とする場合、ヒトＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインを用いることができるか、ハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４を用いることができる。
【0115】
ヒトＩｇＧ１抗体は、長い半減期及びエフェクター機能、例えば補体活性化及び抗体依存性細胞傷害性を提供するが、そのような活性は、抗体の全ての使用において望ましいわけではない可能性がある。そのような場合、例えば、ヒトＩｇＧ４定常ドメインを用いることができる。本発明は、ＩｇＧ４定常ドメインを含む、抗ＰＤ－１抗体、又は、抗ＬＡＧ３抗体及びそれの抗原結合性断片の使用を含む。１実施形態において、ＩｇＧ４定常ドメインは、ＥＵシステムで２２８位に、ＫＡＢＡＴシステムで２４１位に相当する位置においてネイティブのヒトＩｇＧ４定常ドメイン（Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１８６１．１）と異なるものであることができ、ここで、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げる可能性のあるＣｙｓ１０６とＣｙｓ１０９（ＥＵシステムでＣｙｓ２２６位及びＣｙｓ２２９位に、ＫＡＢＡＴシステムでＣｙｓ２３９位及びＣｙｓ２４２位に相当する）の間の潜在的な鎖間ジスルフィド結合を防ぐため、ネイティブのＳｅｒ１０８はＰｒｏで置き換えられる。Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｍｏｌ． Ｉｍｕｎｏｌ． ３０：１０５を参照する。他の場合、半減期を延長するかエフェクター機能を低下させるよう改変されている改変ＩｇＧ１定常ドメインを用いることができる。
【0116】
方法、使用及び薬剤
１実施形態において、本発明は、個体におけるがんの治療方法であって、その個体に対して、ＰＤ－１拮抗薬、ＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を共投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、個体におけるがんの治療方法であって、その個体に対して、ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬を含む組成物並びにレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
１実施形態において、本発明は、個体におけるがんの治療方法であって、その個体に対して、ＰＤ－１拮抗薬、ＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を共投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、個体におけるがんの治療方法であって、その個体に対して、ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬を含む組成物並びにレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0117】
別の実施形態において、本発明は、がん治療のためにＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩と併用するための、ＰＤ－１拮抗薬を含む医薬を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、がん治療のためにＰＤ－１拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩と併用するための、ＬＡＧ３拮抗薬を含む医薬を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、がん治療のためにＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬と併用するための、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬を提供する。
【0118】
別の実施形態において、本発明は、ＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩と併用投与される場合に、個体におけるがんを治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１拮抗薬の使用を提供する。１実施形態において、本発明は、ＰＤ－１拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩と併用投与される場合に、個体におけるがんを治療するための医薬の製造におけるＬＡＧ３拮抗薬の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＬＡＧ３拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬と併用投与される場合に、個体におけるがんを治療するための医薬の製造におけるレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0119】
他の実施形態は、がんの治療での使用のためのＬＡＧ３拮抗薬であって、該使用がＰＤ－１拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩との併用である、ＬＡＧ３拮抗薬；がんの治療での使用のためのＰＤ－１拮抗薬であって、該使用がＬＡＧ３拮抗薬及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩との併用である、ＰＤ－１拮抗薬；がんの治療での使用のためのレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩であって、該使用がＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬との併用である、がんの治療での使用のためのレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩、を提供する。
【0120】
さらに別の実施形態において、本発明は、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩と併用投与した場合に個体におけるがんを治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬の使用を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、がんを治療するためにレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩と併用するためのＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬を含む医薬を提供する。
【0121】
上記の方法、医薬及び使用において、１実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬を共製剤し、静脈注入又は皮下注射を介して投与する。別の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬及びＬＡＧ３拮抗薬は静脈注入又は皮下注射を介して共投与される。
【0122】
１実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２への結合を遮断する抗ＰＤ－１抗体である。１実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。１実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬は、ＬＡＧ３のＭＨＣクラスＩＩへの結合を遮断する抗ＬＡＧ３抗体である。１実施形態において、レンバチニブの薬学的に許容される塩はレンバチニブメシレートである。
【0123】
本発明の方法、医薬及び使用によって治療することができるがんには、心臓がん：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、筋腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺がん：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管がん：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫） 結腸直腸；尿生殖路がん：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓がん：肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨がん：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、コンドロミクソフィブローマ（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系がん：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科がん：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、卵胞顆粒膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状横紋筋肉腫（胚性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌腫）、乳房；血液がん：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫及びバーキットリンパ腫などのリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を包含する骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を包含する間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を包含する中枢及び末梢神経系の腫瘍；並びにメラノーマ、皮膚（非メラノーマ）がん、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫を包含する他の腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、前述のがんは、進行性、切除不能又は転移性である。
【0124】
１実施形態において、本発明の方法、薬剤及び使用により治療され得るがんとしては、肺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺がん、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、卵巣がん、脳がん、間葉起源のがん、肉腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び甲状腺未分化癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0125】
別の実施形態において、本発明の方法、薬剤及び使用により治療され得るがんとしては、頭頸部扁平細胞がん、胃がん、胃及び／又は胃食道接合部の腺癌、腎細胞がん、卵管がん、子宮内膜がん、及び結腸直腸がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、結腸直腸がん、胃がん、胃及び／又は胃食道接合部の腺癌（ＧＥＪ）、又は子宮内膜がんは、非マイクロサテライト不安定性高（非ＭＳＩ－Ｈ）又は優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）である。１実施形態において、がんは、胃がん、胃及び／又は胃食道接合部の腺癌である。１実施形態において、がんは腎細胞癌である。１実施形態において、結腸直腸がんは切除不能又は転移性である（ステージＩＶ）。
【0126】
別の実施形態において、本発明の方法、薬剤及び使用により治療され得るがんとしては、血液悪性腫瘍：古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、変換ＤＬＢＣＬ、グレイゾーンリンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）又は緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）（例えば、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、又は小リンパ球性リンパ腫）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0127】
さらなる実施形態において、本発明の方法、薬剤及び使用により治療され得るがんとしては、腎細胞癌、腎盂、尿管、膀胱又は尿道の尿路上皮癌、胃がん、ＧＥＪ腺癌、小細胞肺がん及び膀胱がんからなる群から選択されるがんなどがある。さらなる実施形態において、治療可能ながんは、腎細胞癌、胃がん、ＧＥＪ腺癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平細胞がん、卵管がん、子宮内膜がん、及び結腸直腸がんからなる群から選択される。１実施形態において、前記がんは結腸直腸がんである。別の実施形態において、前記がんはマイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）結腸直腸がんである。１実施形態において、前記結腸直腸がんは、非マイクロサテライト不安定性高（非ＭＳＩ－Ｈ）又は優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）である。１実施形態において、前記がんは腎細胞癌である。１実施形態において、前記がんは明細胞腎細胞癌である。１実施形態において、前記がんは、進行がん、切除不能がん又は転移がんである。１実施形態において、前記がんはステージＩＶである。別の実施形態において、前記がんはステージＩＩＩである。
【0128】
前記実施形態の１態様において、がん患者は抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１治療後に進行した。１実施形態において、がん患者は抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＬＡＧ３治療の併用療法後に進行した。１実施形態において、がん患者は以前に抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがなかった。別の実施形態において、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤による治療を受けたことがある患者は進行した。別の実施形態において、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦＲ／ＴＫＩ）との併用で又は順次にＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－１チェックポイント阻害剤治療を受けたことがある患者は進行した。ＶＥＧＦＲ／ＴＫＩの例には、アキシチニブ及びカボザンチニブなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、前記併用療法は一次治療のためである。別の実施形態において、前記併用は二次若しくは三次治療のためである。
【0129】
本発明の方法、医薬及び使用はまた、１以上の追加の治療剤を含み得る。追加の治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原又は核酸でパルスされた樹状細胞など、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα２、ＧＭ－ＣＳＦ）、及び免疫刺激性サイトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ－ＣＳＦなどをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）であることができる。追加の治療剤の具体的な投薬量及び投薬計画はさらに変えることができ、最適用量、投薬計画及び投与経路は、用いられている具体的な治療剤に基づいて決定される。
【0130】
本発明の方法、医薬及び使用における各治療剤は、標準的な医薬実務に従って、単独で、又は治療剤と１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び希釈剤を含む薬剤（本明細書中で医薬組成物とも称される）で投与され得る。
【0131】
本発明の方法、医薬及び使用における各治療剤は、同時に（すなわち同じ薬剤中で）、同時期に（すなわち任意の順番で一方を投与した直後に他方を投与される別々の薬剤中で）又は任意の順序で逐次投与され得る。逐次投与は、併用療法における治療剤が異なる剤形である（一つの剤が錠剤又はカプセルで、別の剤が滅菌液体である）とき、及び／又は異なる投薬計画で投与されるとき、例えば、化学療法剤が少なくとも１日１回投与され、生物療法剤がより低頻度で、例えば週１回、２週に１回又は３週に１回などで投与されるときに、特に有用である。
【0132】
一部の実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬は、ＰＤ－１拮抗薬投与の前に投与されるが、他の実施形態においては、ＬＡＧ３拮抗薬は、ＰＤ－１拮抗薬投与後に投与される。別の実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬は、ＰＤ－１拮抗薬と同時に投与される。
【0133】
一部の実施形態において、本発明の方法、医薬及び使用における治療剤のうちの少なくとも一つは、剤が同じがんを治療するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ投薬レジメ（用量、頻度、及び治療の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、患者が受ける、本発明の方法、医薬及び使用における治療剤のうちの少なくとも一つの総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、及び／又は治療の持続期間がより短い。
【0134】
本発明の方法、医薬及び使用における各小分子治療剤は、経口的に、又は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸、局所及び経皮といった投与経路で非経口的に投与することができる。
【0135】
本発明の方法、医薬及び使用は、腫瘍を摘出するための手術の前又は後に用いることができ、放射線治療の前、最中又は後に用いることができる。
【0136】
一部の実施形態において、本発明の併用療法は、過去に生物療法剤又は化学療法剤による治療を受けたことがない、すなわち、治療未経験の患者に投与される。他の実施形態において、当該併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤での先に治療した後に持続性奏功を達成しなかった、すなわち治療を経験した患者に投与される。
【0137】
本発明の併用療法は、典型的には、触診によって又は当該技術分野で公知の画像技術、例えばＭＲＩ、超音波又はＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を治療するために用いられる。
【0138】
本明細書の併用療法は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の一方若しくは両方について検査で陽性と出る、好ましくはＰＤ－Ｌ１発現について検査で陽性と出るがんを有するヒト患者に投与することができる。一部の好ましい実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現は、患者から取り出された腫瘍試料のＦＦＰＥ又は凍結された組織切片に対し、ＩＨＣアッセイで診断用抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントを使用して検出される。通常、ＰＤ－１拮抗薬、ＡＧ３拮抗薬及び／又はレンバチニブによる治療の開始前に患者から取り出された腫瘍組織試料でのＰＤ－Ｌ１発現について決定するため、患者の医師は診断検査を指示するが、例えば治療周期終了後など、治療開始後の任意のタイミングで最初の又はその後の診断検査を医師が指示することが想定される。１実施形態において、ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定される。別の実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現の単球炎症密度スコア≧２を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現の単球炎症密度スコア≧３を有する。別の実施形態において、患者は、ＰＤ－Ｌ１発現の単球炎症密度スコア≧４を有する。別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコアを、非小細胞肺がん患者の選択に用いる。
別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧１％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧１０％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧２０％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧３０％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧５０％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧１％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア１～２０％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧２％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧５％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧１０％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧１５％を有する。
さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧２０％を有する。
別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧１％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧１０％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧２０％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧３０％を有する。別の実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の腫瘍率スコア≧５０％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧１％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア１～２０％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧２％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧５％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧１０％を有する。さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧１５％を有する。
さらなる実施形態において、患者はＰＤ－Ｌ１発現の組み合わせ陽性スコア≧２０％を有する。
【0139】
本発明の併用療法のための投薬レジメ（本明細書では投与法とも称される）の選択は、剤の血清若しくは組織代謝速度、症状のレベル、剤の免疫原性、及び治療を受ける個体の標的細胞、組織若しくは臓器のアクセスしやすさなどの数種の因子によって決まる。投薬レジメにより、許容されるレベルの副作用と調和して、患者に送達される各治療剤の量が最大になることが好ましい。したがって、組み合わされる各生物療法剤及び化学療法剤の投与量及び投与回数は、ある程度は、特定の治療剤、治療を受けるがんの重度、及び患者の特徴によって決まる。抗体、サイトカイン、及び小分子の適切な用量を選択するにあたっての指針が利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ （１９９６） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ． Ｌｔｄ， Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ， ＵＫ； Ｋｒｅｓｉｎａ （ｅｄ．） （１９９１） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｂａｃｈ （ｅｄ．） （１９９３） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８： ６０１－６０８； Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４１： １９６６－１９７３； Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４４： ７８３－７９２； Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２： ６１３－６１９； Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８： ２４－３２； Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３： １５９４－１６０２； Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３ （Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ Ｅｄ）； Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ； ＩＳＢＮ： １５６３６３４４５７； ５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２）を参照する。適切な投薬レジメの決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られているか疑われているパラメータ若しくは因子、又は治療に影響を及ぼすことが予測されるパラメータ若しくは因子を使用して臨床医が行ってもよく、例えば、患者の病歴（例えば以前の療法）、治療されるがんの種類及びステージ、並びに併用療法の治療剤のうちの１以上に対する応答についてのバイオマーカーによって決まる。
【0140】
本発明の併用療法の生物療法剤は、連続注入により、又は、例えば、毎日、２日に１回、１週間に３回、若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、毎月１回、隔月で１回などの間隔を置いた用量によって投与されてもよい。一般的に、毎週の総用量は少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４９： ４２７－４３４； Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４６：１６９２－１６９８； Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈ． ６７： ４５１－４５６； Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２： １３３－１４４を参照する。
【0141】
本発明の方法、医薬及び使用にＰＤ－１拮抗薬として抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを使用する一部の実施形態において、投薬レジメは、治療過程を通して、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを投与することを含む。
【0142】
本発明の方法、医薬及び使用にＰＤ－１拮抗薬として抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを使用する他の実施形態では、投薬レジメは、患者内用量を漸増させつつ約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ－１ｍＡｂを投与することを含む。他の用量漸増実施形態において、投与の間隔は、例えば、１回目と２回目の投与の間で約３０日（±２日）、２回目と３回目の投与の間で約１４日（±２日）と、次第に短縮させる。特定の実施形態において、投与間隔は、２回目の投与以降の投与で約１４日（±２日）である。
【0143】
特定の実施形態において、対象は、本明細書に記載されるＰＤ－１拮抗薬のいずれかを含む医薬の静脈（ＩＶ）注入又は皮下注射を投与される。
【0144】
本発明の一つの好ましい実施形態において、併用療法のＰＤ－１拮抗薬はニボルマブであり、それは１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及び１０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈投与される。
【0145】
本発明の別の好ましい実施形態において、併用療法でのＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブ又はペムブロリズマブバリアントであり、それは１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及びこれらの用量のいずれかの均一用量の同等物、すなわち、２００ｍｇＱ３Ｗ又は４００ｍｇＱ６Ｗなどからなる群から選択される用量で、液体医薬で投与される。一部の実施形態において、ペムブロリズマブは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。他の実施形態において、ペンブロリズマブは、約１２５～約２００ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブ、又はそれの抗原結合性断片；約１０ｍＭヒスチジン緩衝液；約１０ｍＭ Ｌ－メチオニン、又はそれの薬学的に許容される塩；約７％（ｗ／ｖ）スクロース；及び約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。
【0146】
一部の実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブをＩＶ注入によって投与する。１実施形態において、選択された用量のペムブロリズマブを、２５～４０分間、又は約３０分間の期間をかけてＩＶ注入により投与する。他の実施形態において、選択された用量のペムブロリズマブを皮下注射によって投与する。
【0147】
一部の実施形態において、患者は、少なくとも２４週間、例えば、８回の３週サイクルの併用療法で治療される。一部の実施形態において、併用療法での治療は、患者がＰＤ又はＣＲのエビデンスを呈するまで続けられる。
【0148】
前記の方法、医薬及び使用において、別の実施形態において、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＬＡＧ３抗体を共製剤する。１実施形態において、本発明は、患者におけるがんの治療方法であって、個体に対して、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及び抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを含む組成物を３週間ごとに第１日に静脈注入を介して投与すること、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩８ｍｇを１日１回経口投与することを含む方法を提供する。１実施形態において、本発明は、患者におけるがんの治療方法であって、個体に対して、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及び抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを含む組成物を３週間ごとに第１日に静脈注入を介して投与すること、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１０ｍｇを１日１回経口投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるがんの治療方法であって、個体に対して、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及び抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを含む組成物を３週間ごとに第１日に静脈注入を介して投与すること、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１２ｍｇを１日１回経口投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるがんの治療方法であって、個体に対して、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及び抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを含む組成物を３週間ごとに第１日に静脈注入を介して投与すること、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１４ｍｇを１日１回経口投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるがんの治療方法であって、個体に対して、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及び抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを含む組成物を３週間ごとに第１日に静脈注入を介して投与すること、及びレンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩２０ｍｇを１日１回経口投与することを含む方法を提供する。
【0149】
前記の方法、医薬及び使用において、別の実施形態において、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＬＡＧ３抗体を共投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及びＡｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩８ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及びＡｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１０ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及びＡｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１２ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及びＡｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１４ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇ及びＡｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩２０ｍｇを１日１回経口投与する。
【0150】
前記の方法、医薬及び使用において、１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩８ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１０ｍｇを１日１回経口投与する。別の実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１２ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩１４ｍｇを１日１回経口投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、Ａｂ６又はＡｂ６バリアント８００ｍｇを３週間ごとに第１日に静脈注入で投与し、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩２０ｍｇを１日１回経口投与する。
【0151】
前記の方法、医薬及び使用において、１実施形態において、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩を、８、１０、１２、１４、１８、２０又は２４ｍｇの１日用量で投与する。
【0152】
本開示の薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝剤、浸透圧調節剤及び保存剤が挙げられる（例えば、Ｐｒａｍａｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ， ４５：６５－７７， ２０１３を参照する。）。一部の実施形態において、医薬組成物は、溶媒、増量剤、緩衝剤及び浸透圧調節剤のうちの１以上として機能する賦形剤を含み得る（例えば、生理食塩水中の塩化ナトリウムは水性媒体及び浸透圧調節剤の両方として働き得る）。
【0153】
一部の実施形態において、医薬組成物は、溶媒として水性媒体を含む。好適な媒体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水及びリンゲル液が挙げられる。一部の実施形態において、組成物は等張性である。
【0154】
医薬組成物は、増量剤を含み得る。増量剤は、医薬組成物が投与前に凍結乾燥されるときにとりわけ有用である。一部の実施形態において、増量剤は、凍結乾燥若しくは噴霧乾燥中の及び／又は保存中の活性剤の安定化及び分解防止を助ける保護剤である。好適な増量剤は、糖類（単糖、二糖及び多糖）、例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビタール、グルコース及びラフィノースなどである。
【0155】
医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、加工中、保存中、及び任意に再生時の活性剤の分解を阻害するようにｐＨを制御する。好適な緩衝剤としては、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩又は硫酸塩を含む塩などがある。他の好適な緩衝剤としては、例えば、アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、ヒスチジン及びリジンなどが挙げられる。緩衝剤は、さらに塩酸又は水酸化ナトリウムを含み得る。一部の実施形態において、緩衝剤は、組成物のｐＨを４～９の範囲内で維持する。一部の実施形態において、ｐＨは、４、５、６、７又は８（下限）より高い。一部の実施形態において、ｐＨは、９、８、７、６又は５（上限）より低い。すなわち、ｐＨは、約４～９の範囲内であって、その下限は上限より低い。
【0156】
医薬組成物は、浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、例えばグルコース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリン及びマンニトールが挙げられる。
【0157】
医薬組成物は、保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、例えば抗酸化剤及び抗菌剤が挙げられる。一方、好ましい実施形態において、医薬組成物は滅菌条件下で調製されてて使い捨て容器中にあり、それゆえに保存剤を含むことを必要としない。
【0158】
一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬として抗ＰＤ－１抗体を含む薬剤は、液体製剤として提供され得るか、使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再生することによって調製され得る。ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用に適したペンブロリズマブを含む液体及び凍結乾燥薬剤の製剤を記載している。一部の実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬剤は、溶液４ｍＬ中にペンブロリズマブ約１００ｍｇを含有するガラスバイアルで提供される。溶液１ｍＬは、各々ペンブロリズマブ２５ｍｇを含有し、Ｌ－ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）及び注射用水ＵＳＰ中で製剤される。溶液は、ＩＶ注入のために希釈を必要とする。
【0159】
一部の実施形態において、ＬＡＧ３拮抗薬として抗ＬＡＧ３抗体を含む医薬は、液体製剤として提供され得るか、使用前に無菌注射用水で凍結乾燥粉末を再生することで調製することができる。１実施形態において、その液体製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ３抗体；約５０ｍｇ／ｍＬのショ糖；約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０；約１０ｍＭの約ｐＨ５．８～６．０のＬ－ヒスチジン緩衝液；約７０ｍＭのＬ－アルギニン－ＨＣｌ塩；及び任意に約１０ｍＭのＬ－メチオニンを含む。
【0160】
他の態様において、当該医薬は、２０ｍｇ／ｍＬのＡｂ６又はＡｂ６バリアント、５ｍｇ／ｍＬ又はペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント、５６ｍＭのＬ－アルギニンＨＣｌ、５．４％ショ糖、８．０ｍＭメチオニン、０．０２％ＰＳ－８０、及び１０ｍＭヒスチジン緩衝液を有する、抗ＬＡＧ３抗体又は抗原結合性断片及び抗ＰＤ－１抗体又は抗原結合性断片の共製剤である。
【0161】
本明細書中に記載される医薬は、第一の容器、第二の容器及び添付文書又はラベルを含むキットとして提供され得る。本明細書に記載の医薬は、第一の容器、第二の容器及び添付文書又はラベルを含むキットとしても提供され得る。第一の容器は、少なくとも１用量のＰＤ－１拮抗薬を含む医薬及び少なくとも１用量のＬＡＧ３拮抗薬を含む医薬を含有し、第二の容器は少なくとも１用量のレンバチニブを含む医薬を含有し、添付文書又はラベルは、医薬を用いて患者のがんを治療するための説明を含む。第一の容器及び第二の容器は、同じ若しくは異なる形状（例としてバイアル、注射器及び瓶）であり得て、及び／又は同じ若しくは異なる材料（例としてプラスチック又はガラス）であり得る。キットはさらに、医薬の投与に有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグと管、針と注射器などを含み得る。前記キットの一部の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は抗ＰＤ－１抗体であり、説明には、医薬がＩＨＣアッセイによりＰＤ－Ｌ１発現に陽性と検査で出るがんを有する患者の治療での使用を意図したものであると述べられている。
【0162】
本明細書で提供される各種方法、キット又は使用のさらに別の実施形態において、レンバチニブ又はそれの薬学的に許容される塩は、レンバチニブメシレートである。好適な薬学的に許容される賦形剤は、ＥＰ２４６８２８１及びＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）に関する処方情報に開示されている。経口投与用のカプセルは、レンバチニブ４ｍｇ又は１０ｍｇを含み、それぞれレンバチニブメシレート４．９０ｍｇ又は１２．２５ｍｇと等価である。別の実施形態において、レンバチニブメシレートなどのレンバチニブの薬学的に許容される塩が投与され、使用されるレンバチニブの用量が４ｍｇである場合、医師はレンバチニブメシレート４．９０ｍｇを投与することはわかっているものとする。別の実施形態において、レンバチニブメシレートなどのレンバチニブの薬学的に許容される塩を投与し、使用されるレンバチニブの用量が１０ｍｇである場合、医師はレンバチニブメシレート１２．２５ｍｇを投与することはわかっているものとする。
【0163】
一般法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ （１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ （２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｗｕ （１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ． ２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹにも記載されており、これは細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）及びバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ （１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ （２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｗｕ （１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ． ２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹにも記載されており、これは細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）及びバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【0164】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を包含するタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾及び融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． ２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ３， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ， ｐｐ． １６．０．５－１６．２２．１７； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ． （２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ； ｐｐ． ４５－８９； Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ （２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ．Ｊ．， ｐｐ． ３８４－３９１を参照する）。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の生産、精製及び断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９９９） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、上記）。
【0165】
リガンド／受容体相互作用の特性評価のための標準的技術が利用可能である（例えば、ｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照する）。
【0166】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びヒト化抗体は、調製することができる（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ （ｅｄｓ．） （２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ （ｅｄｓ．） （２００１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ｐｐ． １３９－２４３； Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５： ６２０５； Ｈｅ， ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：１０２９； Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４： ２７３７１－２７３７８； Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２： １０６７８－１０６８４； Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２： ８７７－８８３； Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２４： ４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照する。）。
【0167】
ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリ又はトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４： ３０９－３１４； Ｂａｒｂａｓ （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９； Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５： １４６－１５６； Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ ２１： ３７１－３７７； Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｋａｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ； ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １７： ３９７－３９９）。
【0168】
抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物を、対象の抗原を有する細胞で免疫することができる。次いで、脾臓細胞を免疫動物から分離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを作ることができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７： ２８３－２９０； Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３： ２３３－２４２； Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、上記； Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６３： ５１５７－５１６４を参照する）。
【0169】
抗体は、例えば低分子量の薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療薬、診断薬、キット又は他の目的のために有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、又は金属、例えばコロイド金と結合した抗体を含む（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４６： １６９－１７５； Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０： ３８９１－３８９８； Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ （１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２： ２８０４－２８１１； Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８： ８８３－８８９を参照する）。
【0170】
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法が、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓ， ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ； Ｇｉｖａｎ （２００１） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ； Ｓｈａｐｉｒｏ （２００３） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪを参照する）。例えば、診断用試薬としての使用のための、核酸プライマー及びプローブを包含する核酸、ポリペプチド並びに抗体の修飾に適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ （２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ （２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）。
【0171】
免疫系の組織学の標準的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ （ｅｄ．） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ： Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｈｉａｔｔ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａ， ＰＡ； Ｌｏｕｉｓ， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ： Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹを参照する）。
【0172】
例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ， Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ （Ｉｎｆｏｒｍａｘ， Ｉｎｃ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）； ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ （Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）； ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標） （ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ， Ｎｅｖａｄａ）； Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６： ７４１－７４２； Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２； Ｗｒｅｎ， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８： １７７－１８１； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８３） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３： １７－２１； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８６） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４： ４６８３－４６９０を参照する）。
【実施例】
【0173】
実施例１：結腸直腸がんにおけるペムブロリズマブ、抗ＬＡＧ３抗体Ａｂ６及びレンバチニブの臨床試験
二つの以前の療法ラインで進行があった、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがない非ＭＳＩ－Ｈ又は優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんを有する対象を登録する。ペムブロリズマブ及びレンバチニブと併用投与されたＡｂ６の抗腫瘍効力を調べる。ＴＰＩ設計を使用して、治療を受けた最初の被験者１４名におけるこの３剤組み合わせの安全性及び耐容性を評価する。ＴＰＩによってデエスカレーションが求められた場合は、レンバチニブの用量を減らし、Ａｂ６とペムブロリズマブの用量は固定する。
二つの以前の療法ラインで進行があった、以前にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがない非ＭＳＩ－Ｈ又は優れたミスマッチ修復（ｐＭＭＲ）の結腸直腸がんを有する対象を登録する。ペムブロリズマブ及びレンバチニブと併用投与されたＡｂ６の抗腫瘍効力を調べる。ＴＰＩ設計を使用して、治療を受けた最初の被験者１４名におけるこの３剤組み合わせの安全性及び耐容性を評価する。ＴＰＩによってデエスカレーションが求められた場合は、レンバチニブの用量を減らし、Ａｂ６とペムブロリズマブの用量は固定する。
【0174】
被験者は、局所的に進行した切除不能又は転移性（すなわち、ステージＩＶ）であり、２つの以前の療法で治療されているが、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法で治療されたことがない結腸又は直腸のいずれかに由来するＣＲＣに従って選択される。治験薬は、第３ライン（３Ｌ）ＣＲＣを処理する。被験者は、オキサリプラチン及びイリノテカンを別々の療法ラインで受けている必要があり、これらは、通常、フルオロピリミジン（ＦＯＬＦＯＸ及びＦＯＬＦＩＲＩ）とともに提供される。カペシタビンは、前療法（ＸＯＬＦＯＸ、ＸＯＬＦＩＲＩ）でフルオロピリミジンと等価であるとして許容される。以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンを同じ唯一の化学療法レジメン、例えばＦＯＬＦＯＸＩＲＩ又はＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの一部として受けたことがある被験者は、第２ライン（２Ｌ）患者と見なされ、試験に適格ではない。アジュバント化学療法は、化学療法の完了から６ヶ月以内に疾患の進行が記録されている場合、以前の全身療法の第一選択としてカウントされる。細胞傷害性弾頭を備えた抗体－薬物複合体などのすべての全身性細胞傷害性化学療法は、以前のラインの療法と見なされる。治癒を目的とした根治手術及び放射線療法又は全身投与された放射性医薬療法は、以前のラインの療法とは見なされない。何らかの理由で治療法が中止され、別の治療法が開始された場合、それは新しいラインの療法と見なされるべきである。切り替え（例えば、シスプラチンからカルボプラチンへ）は、療法ライン変更とはみなされない（≧２ヶ月の治療の遅延が必要でなければ）。療法間で作用機序に変化がある場合、毒性の切り替えは療法ラインの変更と見なされる。中断は、療法ラインの変更とは見なされない（中断が≧２ヶ月でなければ）。治療後の応答を維持する目的で投与される維持法は、療法ラインとは見なされない。温熱腹腔内化学療法（ＨＩＰＥＣ）又は他の局所領域療法は許容されるが、以前のラインの療法としてカウントされない。
【0175】
表４：投与レジメ
【表4】
【0176】
最初にペムブロリズマブを投与し、その後３０分間隔でＡｂ６を投与する。レンバチニブは、２１日サイクルで毎日ほぼ同時刻に経口摂取される。しかしながら、ペムブロリズマブとＡｂ６を同時に投与する来院日には、Ａｂ６の注入が完了してから０～４時間後にレンバチニブを投与する。
【0177】
実施例２：進行性明細胞腎細胞癌におけるＡｂ６Ａ及びレンバチニブのＩ相試験
Ｉｂ／２相は、進行性ＲＣＣの治療についての基準アーム（ペムブロリズマブ＋レンバチニブ）及びＡｂ６Ａ（Ａｂ６ ８００ｍｇ及びペムブロリズマブ２００ｍｇの共製剤品）、及びレンバチニブの安全性及び有効性を評価するものである。ＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＯＲＲを使用して、予備的有効性を評価する。この試験は、明細胞成分を伴う進行性又は転移性ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する１８歳以上の男性及び女性の参加者を含む。
Ｉｂ／２相は、進行性ＲＣＣの治療についての基準アーム（ペムブロリズマブ＋レンバチニブ）及びＡｂ６Ａ（Ａｂ６ ８００ｍｇ及びペムブロリズマブ２００ｍｇの共製剤品）、及びレンバチニブの安全性及び有効性を評価するものである。ＢＩＣＲによりＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＯＲＲを使用して、予備的有効性を評価する。この試験は、明細胞成分を伴う進行性又は転移性ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）を有する１８歳以上の男性及び女性の参加者を含む。
【0178】
Ｉ．参加者のタイプと疾患の特徴
１．局所進行性／転移性ｃｃＲＣＣ（肉腫様の特徴の有無にかかわらず）、すなわちＡＪＣＣによるステージＩＶ ＲＣＣの組織学的に確認された診断を受けている。
２．進行性ＲＣＣに対して以前に全身療法を受けていない［１Ｌ参加者］。無作為化／割り付けの≧１２ヶ月に完了しているのであれば、ＲＣＣに対する以前のネオアジュバント／アジュバント療法は許容される。
３．ＢＩＣＲによる評価で、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患を有する。以前に放射線照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なす。
１．局所進行性／転移性ｃｃＲＣＣ（肉腫様の特徴の有無にかかわらず）、すなわちＡＪＣＣによるステージＩＶ ＲＣＣの組織学的に確認された診断を受けている。
２．進行性ＲＣＣに対して以前に全身療法を受けていない［１Ｌ参加者］。無作為化／割り付けの≧１２ヶ月に完了しているのであれば、ＲＣＣに対する以前のネオアジュバント／アジュバント療法は許容される。
３．ＢＩＣＲによる評価で、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患を有する。以前に放射線照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なす。
【0179】
ＩＩ．参加者のタイプと疾患の特徴
１．局所進行性／転移性ｃｃＲＣＣ（肉腫様の特徴の有無にかかわらず）、すなわちＡＪＣＣによるステージＩＶ ＲＣＣの組織学的に確認された診断を受けている。
２．ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤（ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ）と順次に又は組み合わせて））による局所進行性又は転移性ＲＣＣの全身治療を受けた際又はその後に疾患の進行を経験した。
１．局所進行性／転移性ｃｃＲＣＣ（肉腫様の特徴の有無にかかわらず）、すなわちＡＪＣＣによるステージＩＶ ＲＣＣの組織学的に確認された診断を受けている。
２．ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤（ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ）と順次に又は組み合わせて））による局所進行性又は転移性ＲＣＣの全身治療を受けた際又はその後に疾患の進行を経験した。
【0180】
この試験では、ＰＤ－（Ｌ）１チェックポイント阻害剤治療の進行は、次の基準：「少なくとも２用量の抗ＰＤ－（Ｌ）１ ｍＡｂの投与を受けている；ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義されているように、抗ＰＤ－（Ｌ）１ ｍＡｂの投与時又は投与後にＸ線検査で疾患の進行を示した；抗ＰＤ－（Ｌ）１ ｍＡｂの最終投与から１２週間以内に疾患の進行が記録されている」をすべて満たすことによって定義される。
【0181】
３．ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩによる局所進行性又は転移性ＲＣＣの全身治療（ＰＤ－［Ｌ］１チェックポイント阻害剤と順次に又は組み合わせて）を受けた際又はその後に疾患の進行を経験した。
【0182】
ＶＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療の進行は、次の基準：「治験責任医師によりＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義されるＶＥＧＦＲ－ＴＫＩによる治療時若しくは治療後にＸ線検査で疾患の進行が記録されている；ＢＩＣＲによる評価でＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患を有する」を満たすことによって定義される。以前に放射線照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なす。
【0183】
表５：投薬量レベル
【表5】
【0184】
Ａｂ６Ａは、３週間ごとに第１日に３０分かけてＩＶ注入として投与される。レンバチニブは、第１日に注入が完了してから３０分後に１日１回投与される。
【0185】
実施例３：レンバチニブと抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３二重チェックポイント遮断の抗腫瘍効果を調べるためのマウス同系腫瘍モデル
ＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤レンバチニブと抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３二重チェックポイント遮断を組み合わせることによる抗腫瘍効果を実証するための、同系腫瘍モデルを使用した前臨床マウスデータが提供される。二つの腫瘍モデルを、抗ＰＤ－１療法に部分的に感受性のある腫瘍型（ＣＴ２６モデル）と、抗ＰＤ－１療法に対して本質的に耐性である腫瘍型（ＫＰＣ－２８３８ｃ３モデル）を表すために評価した。抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３及びレンバチニブの組み合わせを使用した治療は、単剤療法として単独で投与した場合の各薬剤による治療より有利である。
ＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤レンバチニブと抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３二重チェックポイント遮断を組み合わせることによる抗腫瘍効果を実証するための、同系腫瘍モデルを使用した前臨床マウスデータが提供される。二つの腫瘍モデルを、抗ＰＤ－１療法に部分的に感受性のある腫瘍型（ＣＴ２６モデル）と、抗ＰＤ－１療法に対して本質的に耐性である腫瘍型（ＫＰＣ－２８３８ｃ３モデル）を表すために評価した。抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３及びレンバチニブの組み合わせを使用した治療は、単剤療法として単独で投与した場合の各薬剤による治療より有利である。
【0186】
治療開始前に、体重１８～２１グラムの８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＣＴ２６試験用）又はＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ＫＰＣ－２８３８ｃ３試験用）に麻酔を施し、後腹部に０．３×１０６ＣＴ２６又は０．５×１０６ＫＰＣ－２８３８ｃ３対数期サブコンフルエント細胞を皮下注射した。接種動物の平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３（ＣＴ２６では１１日後、ＫＰＣ－２８３８ｃ３では１５日後）に達した時点で、マウスを、群当たりマウス１０匹からなる８治療群にペアマッチさせた。治療群は、１）０．５％メチルセルロース（ビヒクル）＋アイソタイプマウスＩｇＧ１抗体（ｍＩｇＧ１）；２）ビヒクル＋抗ＰＤ－１ｍＩｇＧ１抗体（ｍｕＤＸ４００）；３）ビヒクル＋抗ＬＡＧ３ｍＩｇＧ１抗体（２８Ｇ１０）；４）レンバチニブ＋アイソタイプ；５）ビヒクル＋抗ＰＤ－１＋抗ＬＡＧ３；６）レンバチニブ＋抗ＰＤ－１；７）レンバチニブ＋抗ＬＡＧ３；８）レンバチニブ＋抗ＰＤ－１＋抗ＬＡＧ３からなるものであった。ビヒクル及びレンバチニブは、１０ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）強制経口投与した。アイソタイプ対照、アイソタイプＩｇＧ１のアデノウイルスヘキソンに特異的なマウスモノクローナル抗体、並びに抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３抗体を、１０ｍｇ／ｋｇで５日ごとに腹腔内投与した。治療の開始を第０日とみなし、スケジュールに基づく投薬を記載のように第３５日まで続けた。腫瘍のキャリパー測定値及び体重を週２回記録した。
【0187】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の統計分析を、処置群とビヒクル群を比較するスチュデントｔ検定によって行った。群間の有意差を求めるために、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定によって生存解析を実施した。生存は、動物プロトコルで定義された人道的エンドポイントである、１８００ｍｍ３を超える腫瘍でマウスが試験終了となった時点と定義した。
【0188】
図１Ａ及び表６に示すように、各単剤療法はＣＴ２６結腸直腸モデルで部分的な抗腫瘍有効性を示し、ビヒクル対照動物と比較して有意な腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）をもたらした。抗ＰＤ－１＋抗ＬＡＧ３による二重チェックポイント遮断は、いずれかの単独療法よりも優れていた（表６）。同様に、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１治療は、各単剤よりも優れた有効性を示した。レンバチニブ＋抗ＰＤ－１＋抗ＬＡＧ３による３剤併用療法では、試験終了まで生存したマウスの数がより多く（図１Ｂ及び表７）、レンバチニブ＋抗ＰＤ－１療法よりＴＧＩが良好な傾向が認められた（統計学的有意差なし）。
【0189】
ＫＰＣ－２８３８ｃ３膵臓モデルでは、抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３チェックポイント遮断のどちらも、単剤療法又は併用療法として顕著な抗腫瘍効果を示さなかった（図２）。対照的に、レンバチニブ治療は顕著なＴＧＩを誘発した。これは、レンバチニブが、抗ＰＤ－１＋抗ＬＡＧ３二重チェックポイント遮断に応答しない腫瘍に有効であり得ることを示唆している。レンバチニブを含む２剤又は３剤併用群のいずれも、試験終了時では互いに統計的有意差がなかった（表８）。
【0190】
体重増加（図３Ａ及び３Ｂ）、早期死亡率、及び臨床観察によって評価されるように、すべての治療法がマウスによって良好に耐容された。
【0191】
表６．ビヒクル群からのすべての動物が試験終了した第１７日のビヒクル処置動物に対応する処置群のＣＴ２６試験腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）のまとめ
【表6】
【0192】
表７．３剤併用群と比較した単剤治療群の生存率の差を求めるための、ＣＴ２６試験のログランクｐ値のまとめ
【表7】
【0193】
表８．試験終了時（第４１日）のＫＰＣ－２８３８腫瘍の一元配置ＡＮＯＶＡ解析、レンバチニブ療法を含む群のみ
【表8】
【0194】
参考文献
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【0195】
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【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【配列表】
【国際調査報告】