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特表2023-544080アルツハイマー病および他の神経変性疾患を予防または治療するためのシステムおよび方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-20
(54)【発明の名称】アルツハイマー病および他の神経変性疾患を予防または治療するためのシステムおよび方法
(51)【国際特許分類】
A61N 1/40 20060101AFI20231013BHJP
A61N 5/02 20060101ALI20231013BHJP
A61N 1/06 20060101ALI20231013BHJP
【ＦＩ】
A61N1/40
A61N5/02
A61N1/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023507935
(86)(22)【出願日】2021-06-07
(85)【翻訳文提出日】2023-03-23
(86)【国際出願番号】 US2021036128
(87)【国際公開番号】W WO2022031362
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】16/984,486
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516120205
【氏名又は名称】オーハイ レチナル テクノロジー，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ラトラル，ジェフリー ケイ．
(72)【発明者】
【氏名】チャン，デイビッド ビー．
【テーマコード（参考）】
4C053
4C082
【Ｆターム（参考）】
4C053BB34
4C053LL05
4C082MC03
4C082ME03
4C082ME14
4C082MG03
(57)【要約】
生物学的組織または体液のための保護治療システムは、慢性進行性疾患を患っているかまたは慢性進行性疾患を有するリスクがある標的組織または標的体液にパルスエネルギー源を適用して、この標的組織または標的体液を治療的または予防的に処置することを含む。選択されたエネルギーパラメータを有するパルスエネルギー源は、神経変性疾患を予防または治療するために、アルツハイマー病または他の神経変性疾患を有するか、またはそのような神経変性疾患を発症するリスクがある個体の脳に適用され得る。
【選択図】図４１
【選択図】図４１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アルツハイマー病を含む神経変性疾患を予防または治療するための方法であって、個体が神経変性疾患を患っていること、または神経変性疾患を発症するリスクがあることを判断する工程、
高周波またはマイクロ波を含み、波長または周波数、デューティサイクル、およびパルス列持続時間を含む選択されたエネルギーパラメータを有するパルス電磁エネルギーを供給する工程であって、パルスの前記エネルギーパラメータは、治療される組織または体液中で、熱ショックタンパク質活性化を刺激するために、治療組織の温度を十分に上昇させるように選択される、パルス電磁エネルギーを供給する工程、ならびに
前記神経変性疾患を予防または治療するために、前記パルスエネルギーを前記個体の脳に適用する工程
を包含する、方法。
【請求項2】
前記パルス電磁エネルギーが、漏れやすい血液脳関門、脳の炎症部分、脳のジャンクタンパク質、脳のベータアミロイドタンパク質、または脳のもつれたタウタンパク質のうちの１つ以上に向けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記パルスのエネルギーが、３～６メガヘルツの間の無線周波数、２．５％～５．０％の間のデューティサイクル、および０．２～０．４秒の間のパルス列持続時間を含む、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項4】
前記無線周波数は、２ｍｍ～６ｍｍの間の半径および１３～５７の間のアンペアターンのコイルを用いて生成される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記パルスエネルギーパラメータが選択されて脳に適用され、脳組織内およびその周囲の生体分子内に共鳴相互作用を引き起こす、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記パルスエネルギーが、前記生体分子中の共役パイ電子系との共鳴相互作用を作り出す、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記共鳴相互作用がβアミロイド分子の構造的完全性を破壊する、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
間隔を空けた複数の電磁エミッタを、前記個体の頭部に隣接して配置する工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項9】
間隔を空けた無線周波数エミッタの電磁場が重ならない、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記脳内の比吸収率が１．０Ｗ／ｋｇ～２．０Ｗ／ｋｇの間になるように各エミッターの出力レベルを設定する工程を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
各エミッタは、４～５ミリ秒ごとに８５０～９５０メガヘルツの無線周波数場を送信する、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記パルスエネルギーが、毎日間隔を空けた複数回の治療のために脳に適用される、請求項５に記載の方法。
【請求項13】
アルツハイマー病を含む神経変性疾患を予防または治療するための方法であって、前記方法は、個体が神経変性疾患を患っていること、または神経変性疾患を発症するリスクがあることを判断する工程、
高周波またはマイクロ波を含み、波長または周波数、デューティサイクル、およびパルス列持続時間を含む選択されたエネルギーパラメータを有するパルスエネルギーを供給する工程、ならびに
前記神経変性疾患を予防または治療するために、前記パルスエネルギーを前記個体の脳に適用する工程、
を包含し、
ここで、前記パルスエネルギーは、漏れやすい血液脳関門、脳の炎症部分、脳のジャンクタンパク質、脳のベータアミロイドタンパク質、または脳のもつれたタウタンパク質のうちの１つ以上に向けられ、
パルスの前記エネルギーパラメータは、治療される組織または体液中で、熱ショックタンパク質活性化を刺激するために、治療される組織の温度を十分に上昇させるように選択される、方法。
【請求項14】
前記パルスエネルギーが、３～６メガヘルツの間の無線周波数、２．５％～５．０％の間のデューティサイクル、および０．２～０．４秒の間のパルス列持続時間を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記無線周波数は、２ｍｍ～６ｍｍの間の半径および１３～５７アンペアターンの間のコイルを用いて生成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
アルツハイマー病を含む神経変性疾患を予防または治療するためのパルスエネルギーシステムであって、前記システムは、高周波またはマイクロ波を含み、波長または周波数、デューティサイクル、およびパルス列持続時間を含む選択されたエネルギーパラメータを有する、脳に適用されるパルス電磁エネルギー源を備え、パルスエネルギーパラメータが、治療される組織または体液の熱ショックタンパク質の活性化を刺激するために前記治療される組織の温度を十分に上昇させるように選択される、パルスエネルギーシステム。
【請求項17】
パルス電磁エネルギーが、漏れやすい血液脳関門、脳の炎症部分、脳のジャンクタンパク質、脳のベータアミロイドタンパク質、または脳のもつれたタウタンパク質のうちの１つ以上に向けられる、請求項１６に記載のシステム。
【請求項18】
前記パルスエネルギーが、３～６メガヘルツの間の無線周波数、２．５％～５．０％の間のデューティサイクル、および０．２～０．４秒の間のパルス列持続時間を含む、請求項１または２のいずれかに記載のシステム。
【請求項19】
前記無線周波数は、２ｍｍ～６ｍｍの間の半径および１３～５７の間のアンペアターンのコイルを用いて生成される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項20】
前記パルスエネルギーパラメータが選択されて前記脳に適用され、脳組織内およびその周囲の生体分子内に共鳴相互作用を引き起こす、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項21】
前記パルスエネルギーが、前記生体分子中の共役パイ電子系との共鳴相互作用を作り出す、請求項２０に記載のシステム。
【請求項22】
前記共鳴相互作用がβアミロイド分子の構造的完全性を破壊する、請求項２１に記載のシステム。
【請求項23】
間隔を空けた複数の電磁エミッタが、個体の頭部に隣接して配置される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項24】
間隔を空けた無線周波数エミッタの電磁場が重ならない、請求項２３に記載のシステム。
【請求項25】
前記脳内の比吸収率が１．０Ｗ／ｋｇ～２．０Ｗ／ｋｇ間になるように各エミッターの出力レベルが設定される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項26】
各エミッタは、４～５ミリ秒ごとに８５０～９５０メガヘルツの無線周波数場を送信する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項27】
前記パルスエネルギーが、毎日間隔を空けた複数回の治療のために脳に適用される、請求項２０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般に、生物学的組織を治療するためのシステムおよびプロセスに関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病および他の神経変性疾患を予防または治療するためのシステムおよびプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
慢性進行性疾患（ＣＰＤ）は、現在、そして将来的にますますヘルスケアの課題となっている。ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、心臓病などを含む多くのそのようなＣＰＤが存在している。根底にある原因が不明で、治療法がないか、最適な治療法がない多くの疾患がある。これらの疾患のいくつかは、一様に短期間で終末期を迎えるか、リスクのある人口の増加と有病率の流行増加につながる慢性化により、主要な公衆衛生問題を構成する。
【0003】
これらの疾患は、慢性と進行性の両方である。慢性進行性疾患には、年齢、感染性、遺伝性、多因子性、免疫など、さまざまな根本的な原因がある可能性がある。これらの障害の進行性は、年齢とともにすべてが悪化することを意味する。ＣＰＤにはさまざまな原因がありますが、根本的な共通点がある。すべてのＣＰＤに共通する特徴は、異常な細胞内タンパク質の蓄積である。すべてのＣＰＤに共通するもう１つの特徴は、細胞および臓器の機能不全が増加し、失敗につながることである。ＣＰＤのさらに別の一般的で統一的な特徴は、慢性炎症を引き起こし、促進する細胞および器官の機能不全である。すべてのＣＰＤのこれらの機能は、時間の経過とともに病気が悪化するという悪循環を生み出す。
【0004】
したがって、病気の経過を改善するには、サイクルの中断が不可欠である。ＣＰＤの治療へのアプローチの１つは遺伝子治療である。これには、疾患の原因である欠損遺伝子の特定と修復または置換が必要である。ただし、一部のＣＰＤについては、遺伝子欠損が不明である。他の人にとっては、同じ病気につながる多くの潜在的な遺伝子欠陥があるかもしれません．例えば、網膜色素変性症は、１５０を超えるさまざまな遺伝的欠陥のいずれかによって引き起こされる可能性がある。この根底にある潜在的な欠陥の多様性が、遺伝子治療を困難にしている。
【0005】
ＣＰＤの治療に対する別のアプローチは薬物療法であり、通常、疾患プロセスに重要であると考えられている特定の細胞タンパク質を標的にして、その作用を阻害または増強しようとする。しかし、典型的な細胞には１０６８０の潜在的な相互作用を持つ推定２，０００の異なるタンパク質タイプがあるため、許容できない副作用がなく、成功し、安全で臨床的に有効な標的薬物療法を見つけることは困難である。
【0006】
ＣＰＤの治療に対する別のアプローチは、非特異的抗炎症治療の使用である。これらには、さまざまなステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤と免疫抑制剤が含まれる。ただし、抗炎症薬にはＣＰＤに多くの欠点がある。それらは病気の根底にある原因に対処していないため、長期間使用する必要があり、効果は限られている。それらの作用機序および長期使用の必要性のために、治療の副作用および合併症がそれらの有用性を制限する．免疫抑制薬には、抗炎症薬と同じ制限がある。しかし、それらは疾患プロセスとは別に免疫系の正常な機能を変化させるため、他の疾患症候群や腫瘍形成などのさらなる合併症を引き起こす可能性がある。Ｘ線照射などの放射線療法は、ＣＰＤのもう１つの治療法である。抗炎症薬や免疫抑制薬を使用するのと同様の効果がある。しかし、治療の中止後も時間の経過とともに悪化する、より問題のある副作用を示す可能性もあり、長期生存が予想される場合は受け入れられないことがよくある。
【0007】
ＣＰＤの治療へのさらに別の新しいアプローチは、マネージャータンパク質の同定と阻害である。このようなマネージャータンパク質療法は、根本的な原因に関係なく、いくつかの疾患状態に重要かつ共通のタンパク質または酵素を見つけ、さまざまな方法でそれらを阻害することにより、遺伝子、薬物、および抗炎症／免疫抑制療法によって提示される問題に対処しようとする。．単一のマネージャータンパク質が、さまざまながんや関連のないがんなど、多くの病状の発症の中心となる可能性があるため、この重要なタンパク質をブロックすることで、より多くの疾患を標的とした治療法よりも幅広い治療用途が得られる可能性がある。ただし、マネージャータンパク質療法は、タンパク質自体が標的とされている場合、標的薬物療法の一般的な制限を共有しており、薬物作用に対する永続的な無感受性につながるアップレギュレーションなどの代償メカニズムを引き起こすという標的療法に共通する追加の問題がある。さらに、マネージャータンパク質療法は、タンパク質を生成する転写および翻訳メカニズムが標的にされている場合、遺伝子治療の一般的な制限を共有している。このようなタンパク質は疾患プロセスに関与していますが、事実上常に正常な生理機能において重要な役割を果たしており、一般的または無差別に阻害されると問題を引き起こす可能性がある。したがって、そのようなマネージャータンパク質療法も、上記のように、標的薬物療法が持つ問題を共有している。
【0008】
幹細胞移植（ＳＣＴ）は、ＣＰＤの治療へのさらに別のアプローチである。ＳＣＴは、幹細胞を組織または組織の周囲の領域に移植することにより、死んだ組織または機能不全の組織を新しい機能組織に置き換えようとする。ＳＣＴは非常に複雑で費用がかかり、重大なリスクと有害な治療効果がある。多くの公共の関心にもかかわらず、ＳＣＴはこれまでのところほとんど効果がなかった。
【0009】
ＣＰＤの治療に対する上記の現在のアプローチは、成功も有用性も限られているため、ほとんどのＣＰＤは現在治療を受けていないか、支持的、対症的、緩和的、または効果のない治療しか受けていない。これらの治療法は、未知または複数の原因、費用、時間、および非生理学的（非天然かつ人工的）な作用機序を含む実際的な制限により、成功と有用性が限定的であり、定義上、新しい薬物／介入を重ね合わせる－ＣＰＤの上にある病態が誘発された。これに照らして、ＣＰＤの理想的な治療法は、根本的な原因とは無関係であり、生理学的であり、したがって効果的であり、副作用なしで十分に許容され、最大の効果を得るために一次欠損に対して直接的に遠位であるものを含むサイクルの複数の時点で介入することにより、ＣＰＤの悪循環を断ち切ることができる。
【0010】
上述のように、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患は慢性進行性疾患である。数十年にわたり、研究者はアルツハイマー病やその他の変性疾患の治療法や治療法を見つけようと試みてきたが、ほとんど成功していない。アルツハイマー病やその他の変性疾患の重度の記憶障害やその他の側面を阻止または逆転させる可能性のある疾患修飾薬は、血液脳関門を通過して脳のニューロンに入るのが難しいため、効果的ではない可能性があると考えられている。
【0011】
これまでのところ、アルツハイマー病やその他の変性疾患の認知障害を遅らせたり元に戻したりする薬が無力であることを考えると、他の非薬学的介入が正当化される。高周波を含む電磁エネルギー源を使用するなどの経頭蓋刺激は、血液脳関門および関門を越えて脳の組織に至る組織および体液の治療を可能にすることがわかっている。
【発明の概要】
【0012】
本発明は、アルツハイマー病および他の変性疾患を含む慢性進行性疾患を予防および治療するためのシステムおよび方法を対象とする。本発明によれば、個体がアルツハイマー病または他の変性疾患を有するか、またはそのような神経変性疾患を発症するリスクがあることが決定される。アルツハイマー病または他の変性疾患を予防または治療するために、波長または周波数、デューティサイクル、およびパルス列持続時間を含む選択されたエネルギーパラメータを有する高周波またはマイクロ波を含むパルス電磁エネルギー源が個体の脳に適用される。パルス電磁エネルギーは、漏れやすい血液脳関門、脳の炎症部分、脳のジャンクタンパク質、脳のベータアミロイドタンパク質、および／または脳のもつれたタウタンパク質のうちの１つ以上に向けられ得る。
【0013】
パルスエネルギー源パラメータは、治療組織または体液中の熱ショックタンパク質活性化を刺激するのに十分に治療組織の温度を上昇させるように選択され得る。エネルギーパラメータは、治療効果または予防効果を達成するために、少なくとも標的組織または標的流体へのパルスエネルギー源の適用中、標的組織または身体の標的流体の温度を１１℃まで、典型的には６℃から１１℃まで上昇させるように選択される。数分間にわたる組織または標的流体の平均温度上昇は、標的組織または標的流体に永久的なダメージを与えないように、所定のレベル以下に維持される。例えば、数分間にわたる標的組織または標的流体の平均温度上昇は、６℃以下に維持され得る。より多くの場合、標的組織または標的流体の平均温度上昇は、数分間、例えば、６分間にわたって約１℃以下に維持される。
【0014】
高周波（無線周波数）は３～６メガヘルツ（ＭＨｚ）の間で、デューティサイクルは２．５％～５％の間で、パルス列の持続時間は０．２～０．４秒の間である。高周波は、コイル半径が２ｍｍから６ｍｍの間で、１３～５７アンペアターンの間のコイル半径を有するデバイスで発生させることができる。
【0015】
パルス電磁エネルギーパラメータを選択して脳に適用し、脳組織内およびその周囲の生体分子内で共鳴相互作用を引き起こすことができる。ベータアミロイド分子の構造的完全性を破壊するように、パルスエネルギーパラメータを選択して脳に適用することができる。より具体的には、パルスエネルギーパラメータは、ベータアミロイドおよび他の生体分子のパイ電子スタックと共鳴的に相互作用するように選択され得る。
【0016】
複数の離間した高周波放射器を、治療を受ける個体の頭部に隣接して配置することができる。離間した高周波エミッタの高周波場は、重ならないことが好ましい。各エミッターの出力レベルは、脳内の特定の吸収率が１．０Ｗ／ｋｇ～２．０Ｗ／ｋｇの間になるように設定することができる。各エミッターは、４～５ミリ秒ごとに８５０～９５０メガヘルツの無線周波場を送信することができる。
【0017】
高周波エネルギー源は、所与の期間にわたって所与の間隔で脳に適用され得る。例えば、高周波は、毎日２つの間隔を空けた１時間の治療期間の間、脳に適用され得る。これは、数日、数週間、または数か月にわたって発生する場合がある。
【0018】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を例として示す添付の図面と併せて、以下のより詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【0019】
添付の図面は本発明を例証する。そのような図面の説明は以下の通りである。
【図1】本発明による、レーザー光ビームの形態のパルスエネルギー源を生成するために使用されるシステムを示す概略図である。
【図2】本発明による、レーザー光の幾何学的パターンを生成するために使用される光学系の概略図である。
【図3】本発明による、組織および流体を治療するためのレーザー光ビームを生成するために使用するシステムの代替実施形態を示す概略図である。
【図4】本発明に従って組織を治療するためにレーザー光ビームを生成するために使用されるシステムのさらに別の実施形態を示す概略図である。
【図5】本発明に従って使用される光学走査機構の上面図である。
【図7】本発明による、標的組織を治療するための、レーザースポットの例示的な幾何学的パターングリッドの露出の制御されたオフセットを例証する。
【図8】本発明による、標的組織を治療するために制御可能に走査されるラインの形態の幾何学的オブジェクトを示す概略図である。
【図10】レーザーの光源半径およびパルス列持続時間と比較したレーザー光源の平均出力を例証するグラフである。
【図11】レーザーの光源半径およびパルス列持続時間と比較したレーザー光源の平均出力を例証するグラフである。
【図12】レーザー源の半径および波長に依存する減衰のための温度の時間を例証するグラフである。
【図13】レーザー源の半径および波長に依存する減衰のための温度の時間を例証するグラフである。
【図14】様々な高周波、デューティサイクル、およびコイル半径に対するピークアンペアターンを例証するグラフである。
【図15】様々な高周波、デューティサイクル、およびコイル半径に対するピークアンペアターンを例証するグラフである。
【図16】様々な高周波、デューティサイクル、およびコイル半径に対するピークアンペアターンを例証するグラフである。
【図17】様々な高周波、デューティサイクル、およびコイル半径に対するピークアンペアターンを例証するグラフである。
【図18】高周波コイル半径と比較した温度上昇から減衰までの時間を示すグラフである。
【図19】マイクロ波周波数およびパルス列持続時間と比較した平均マイクロ波出力を示すグラフである。
【図20】マイクロ波周波数およびパルス列持続時間と比較した平均マイクロ波出力を示すグラフである。
【図21】様々なマイクロ波周波数について温度が減衰する時間を示すグラフである。
【図22】周波数およびパルス列持続時間と比較した平均超音波源出力を示すグラフである。
【図23】様々な超音波周波数に対する温度減衰の時間を示すグラフである。
【図24】様々な超音波周波数に対する温度減衰の時間を示すグラフである。
【図25】超音波周波数と比較した焦点加熱領域の体積を示すグラフである。
【図26】超音波エネルギー源のパルス持続時間にわたる温度の方程式を比較するグラフである。
【図27】温度およびパルス持続時間の関数としてのダメージおよびＨＳＰ活性化アレニウス積分の対数の大きさを例証するグラフである。
【図28】温度およびパルス持続時間の関数としてのダメージおよびＨＳＰ活性化アレニウス積分の対数の大きさを例証するグラフである。
【図29】本発明による、そこから延在するライトパイプを有する、時系列のパルスを生成する光生成ユニットの概略図である。
【図30】本発明による、電磁エネルギーを標的組織に送達する光刺激送達デバイスの断面図である。
【図31】本発明による、鼻腔内に挿入され、その中の組織を治療する内視鏡の端部の断面概略図である。
【図32】本発明による、気管を通って肺の気管支内に延在し、それに治療を提供する気管支鏡の概略部分断面図である。
【図33】本発明による、身体の腸または結腸領域に光刺激を供給する結腸鏡の概略図である。
【図34】本発明による、胃に挿入され、胃に治療を提供する内視鏡の概略図である。
【図35】本発明に従って使用されるカプセル内視鏡の部分断面斜視図である。
【図36】本発明による、身体内の組織を治療するためのパルス高強度集束超音波の概略図である。
【図37】本発明による、耳たぶを通して患者の血流に治療を送達するための概略図である。
【図38】本発明による、耳たぶを介して血液に光刺激を送達する際に使用される本発明の刺激治療デバイスの断面図である。
【図39】本発明による、個体の複数の領域または全身を治療するためのデバイスの概略斜視図である。
【図40】治療される個体の頭部に隣接して配置された複数の離間した高周波エミッタの概略斜視図である。
【図41】本発明による、電磁エネルギーを個体の頭部および脳内に放出するエミッタを例証する概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0020】
好ましい実施形態の詳細な説明
本明細書でより十分に説明および図示されているように、本発明は、慢性進行性疾患を有するか、または慢性進行性疾患を有する危険性がある生物学的組織または体液に対する保護療法を提供するプロセスおよびシステムにある。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病または他の神経変性疾患を予防または治療するためのシステムおよび方法に関する。
本明細書でより十分に説明および図示されているように、本発明は、慢性進行性疾患を有するか、または慢性進行性疾患を有する危険性がある生物学的組織または体液に対する保護療法を提供するプロセスおよびシステムにある。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病または他の神経変性疾患を予防または治療するためのシステムおよび方法に関する。
【0021】
本発明の一実施形態によれば、波長または周波数、デューティサイクル、およびパルス列持続時間を含むエネルギーパラメータを有するパルスエネルギー源が、標的組織または体の標的流体温度を摂氏１１度まで上昇させるように選択される。標的組織または標的流体に永久的なダメージを与えないように、数分間にわたって組織または標的流体の平均温度上昇を所定のレベル以下に維持しながら、数秒以下の短い期間である。パルスエネルギー源は、慢性進行性疾患を有するか、または慢性進行性疾患を有するリスクがあると判断された標的組織または標的流体に適用される。この決定は、画像、血清学的、免疫学的、または他の異常が検出可能になる前に行うことができ、予防的に行うことができる。この決定は、患者が慢性進行性疾患の危険にさらされているかどうかを確認することによって達成され得る。あるいは、またはさらに、患者の検査または検査の結果が異常である可能性がある。患者に慢性進行性疾患のリスクがあることを確認するために、遺伝子検査などの特定の検査が実施される場合がある。アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の場合、脳のＭＲＩまたはＣＡＴスキャンを実施したり、認知または記憶検査を実施したり、遺伝子検査などの遺伝因子や遺伝学を利用したり、その他の検査を行うことができる。個体がアルツハイマー病または別の神経変性疾患にかかるリスクがあるか、またはそれらにかかっているかを判断する。
【0022】
本発明が生物学的組織または体液を治療的または予防的に処置できるメカニズムは、標的組織または標的体液中の熱ショックタンパク質の活性化を刺激することによると考えられる。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、すべての生物のすべての細胞に存在する高度に保存された酵素ファミリーに遍在している。これは、特定の細胞に存在するすべてのタンパク質の４０％を占める可能性がある。ＨＳＰは活性であり、正常な細胞機能と恒常性の維持に不可欠である。ＨＳＰには多くの重要な機能があり、その１つは細胞をあらゆる種類の致死損傷から保護し、亜致死損傷を修復することである。
【0023】
慢性炎症は病的で破壊的であるが、急性炎症は修復することができる。急性の損傷に反応して、急性の炎症が起こることがある。修復を必要とする一般的な損傷は、通常、創傷や感染症などの細胞および組織のダメージに関連している。損傷の重症度と組織の機能的感受性によっては、創傷を修復しても重要な機能が失われる可能性がある。ＣＰＤの場合のように、不完全な修復や損傷の継続または繰り返しにより、慢性炎症が生じる可能性がある。
【0024】
正常な健康状態は、細菌、ウイルス、新形成などの欠陥のあるタンパク質や潜在的な脅威の絶え間ない監視と修復の複雑な生理学的プロセスによって維持される。これらの正常な生理学的プロセスとその行動は、健康と機能が正常な機能の結果であるため、理想的です．これらの生理学的プロセスの正常な機能は理想的ですが、そのような恒常性プロセス自体は必ずしも完全に効果的ではない。潜在的な脅威や異常は、検出を逃れるか、修復能力を超える可能性がある。監視と応答の失敗は、免疫抑制を引き起こす疾患、特定の癌やレトロウイルスで発生するなどの抗原刺激の隠蔽による検出の回避、および症状の認識と活性化のレベルを下回る発症と進行など、さまざまな理由から生じる可能性がある。
【0025】
ＨＳＰは、急性炎症プロセスの最初のステップである。脅威によるＨＳＰの活性化は、細胞機能の改善、慢性炎症の軽減、および局所的および全身的な修復的免疫調節につながる後続のイベントのカスケードを開始する。効果的なＨＳＰ活性化は、細胞の寿命を維持し、細胞機能を正常化する。これはホメオトロフィとも呼ばれます。突然の深刻でありながら致死的ではない（細胞に対する）刺激は、ホメオトロフィックＨＳＰ活性化の最も強力な刺激因子である。ゆっくりと進行する慢性的な刺激は、ＨＳＰ応答の有効な活性化因子ではない。したがって、潜行的に発生および進行するＣＰＤは、ＨＳＰ活性化の修復反応を刺激しない。糖尿病やアルツハイマー病などの一部のＣＰＤでは、ＨＳＰ機能自体が異常になり、機能不全に陥る可能性がある。
【0026】
しかし、通常、ＨＳＰは異常な細胞タンパク質を特定して修復することにより、異常の原因とは無関係に細胞機能を正常化し、細胞機能を正常化する。ＨＳＰには、すべてのタンパク質を正しい状態に復元するか、修復不可能なものを排除して置換に導く能力がある。ＨＳＰの応答は生理学的であり、完全であり、悪影響がなく、破損の原因に関係なく壊れたものを修復するため、ＨＳＰの修復応答は疾患プロセスに正確に合わせられる。タンパク質のミスフォールディングとその結果としての細胞機能障害の原因にとらわれず、ホメオトロフィックＨＳＰ活性化は、疾患特異的修復の非特異的トリガーである。
【0027】
本発明者らは、電磁放射線誘導の急性であるが致死量以下の細胞温熱療法により、細胞または組織のダメージ（損傷）なしにＨＳＰ活性化を刺激することが可能であることを発見した。したがって、細胞死または組織ダメージがない場合、急性炎症反応の生理学的修復およびホメオトロフィのカスケードを、治療に悪影響を与えることなく引き起こすことができる。組織のダメージなしに引き起こされた急性炎症は、「あたかも」急性炎症であると考えることができる。つまり、ホメオトロフィック細胞温熱療法は、組織のダメージによって引き起こされたかのように、組織のダメージがない場合に、完全かつ唯一の有益な急性炎症反応を誘発することができる。ホメオトロフィックＨＳＰ活性化の最も安全で効率的な刺激は、パルス電磁放射（ＰＥＭＲ）によるものであることがわかっている。パルスは、標的細胞を殺傷することなく脅威刺激の急激さと深刻さを大幅に増加させ、ホメオトロフィ治癒反応におけるＨＳＰ活性化を最大化する。さまざまなタイプのＰＥＭＲが、光、レーザー、電波、マイクロ波、超音波など、さまざまな生物学的用途に最適である。
【0028】
眼は身体の中で最も機能的に敏感な器官である。一般にＣＰＤ、特に神経変性疾患の典型的な特徴を共有する、網膜に影響を与える多くのＣＰＤがある。したがって、網膜のＣＰＤは、体の他の場所のＣＰＤのモデルとして役立つ可能性がある。多数の患者における長年の臨床経験を通じて、低強度／高密度サブスレッショルドダイオードマイクロパルスレーザー治療（ＳＤＭ）の形態のＰＥＭＲは、効果的に治療、予防、遅延、逆転することが示されていることがわかっている。または、原因に関係なく、網膜のすべての主要な慢性進行性疾患の進行を止めます。これらには、加齢に関連した、遺伝的、代謝的、およびさまざまな遺伝子型と表現型の未知の病因の疾患が含まれる。網膜の熱感受性にもかかわらず、ＳＤＭは、ＰＥＭＲの動作パラメーターの選択による既知の有害な治療効果なしでこれを行うため、完全に安全に実行される。
【0029】
従来の網膜光凝固に関して、医師は、治療効果のある治療の前提条件として、意図的に網膜損傷（ｒｅｔｉｎａｌ ｄａｍａｇｅ）を生じさせなければならない。しかしながら、本発明者らは、従来の光凝固によって誘発された網膜色素上皮（ＲＰＥ）サイトカイン産生の治療的変化は、レーザー照射によって影響を受けたが殺されなかった従来のレーザー熱傷の縁にある細胞に由来すると推測した。発明者らは、目に見えず、ＦＦＡ、ＦＡＦ、逆行性ＦＡＦ、またはＳＤ－ＯＣＴなどの既知の手段では認識できないレーザー治療を含む「真のサブスレッショルド光凝固」を作成するエネルギーパラメータを作成し、いかなる手段によっても検出可能な網膜損傷をまったく発生させません。治療時またはその後の任意の時点で、検出の既知の手段を意味するが、それでも従来の網膜光凝固の利点が得られる。これは、米国特許出願公開第２０１６／０３４６１２６Ａ１号で説明されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0030】
効果的な治療を生み出すのに十分な出力を提供するが、組織のダメージや破壊を引き起こすほど高すぎないことを含め、真のサブスレッショルド有効光凝固を達成するために、さまざまなパラメータが決定されている。１平方センチメートルあたり１００ワットから５９０ワットの間の低デューティサイクル８１０ｎｍレーザービームの強度または出力は、効果的であるが安全であることが分かっている。レーザー光ビームの特に好ましい強度または出力は、８１０ｎｍのマイクロパルスダイオードレーザーの場合、約２５０～３５０ワット／平方センチメートルである。
【0031】
現在のマイクロパルスダイオードレーザーの出力制限により、かなり長い照射時間が必要になるが、細胞または組織にダメージを与えまたは破壊することがないように、発生した熱がレーザースポットの縁にある照射されていない組織に向かって消散できることが重要である。８１０ｎｍのダイオードレーザーの放射ビームは、５００ミリ秒以下、好ましくは約１００～３００ミリ秒の露出エンベロープを有するべきであることが分かった。マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になると、それに応じて露光時間を短縮できる。本発明による目に見えない光線療法または真のサブスレッショルド光凝固は、５３２ｎｍから１３００ｎｍの範囲などの様々なレーザー光波長で実施できることが見出された。異なる波長の使用は、網膜組織が損傷を受けずに治療効果が達成されるように、レーザー光ビームの好ましい強度または出力、および露出エンベロープ持続時間に影響を与える可能性がある。通常、レーザー光パルスの持続時間は１ミリ秒未満であり、通常、持続時間は５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の間である。
【0032】
レーザー光を利用する場合の本発明の別のパラメータは、デューティサイクル、またはマイクロパルス列の周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さである。１０％以上のデューティサイクルを使用すると、網膜の致命的な細胞損傷のリスクが高まる可能性があることがわかっている。したがって、１０％未満のデューティサイクル、好ましくは約５％以下のデューティサイクルが使用される。なぜなら、このパラメータは、致死的な細胞損傷を生じると予想されるレベルよりも低く維持される治療において十分な熱上昇を提供することが実証されているからである。デューティサイクルが低いほど、露出エンベロープの持続時間を長くすることができる。例えば、デューティサイクルが５％未満の場合、場合によっては露出エンベロープの持続時間が５００ミリ秒を超えることがある。
【0033】
したがって、以下の重要なパラメーターは、本発明に従って、網膜組織において無害で真の（網膜に対して致死的ではない）サブスレッショルド光凝固を作成するために見出された。
【0034】
ａ）少なくとも５３２ｎｍ、好ましくは５３２ｎｍ～１３００ｎｍの間の波長を有する光線、
【0035】
ｂ）１０％未満、好ましくは５％以下などの低いデューティサイクル、
【0036】
ｃ）熱の蓄積を最小限に抑え、熱放散を最大化するために所定のレーザースポット内で均一な熱分布を保証するのに十分小さいスポットサイズ、および
【0037】
ｄ）７℃～１４℃のＲＰＥ温度上昇と１００～５９０Ｗ／ＣＭ２の網膜放射照度を生成するＭＰＥの１８～５５倍の網膜レーザー露出を生成するのに十分な出力。
【0038】
これらの前述のパラメーターを使用して、無害であるが治療上有効な真のサブスレッショルドまたは目に見えない光凝固光線療法治療を得ることができる。これは、従来の光凝固光線療法の利点を生み出すが、従来の光線療法の欠点と合併症を回避することがわかっている。有害な治療効果は完全に排除され、機能的な網膜は犠牲にならずに保存される。さらに、網膜全体を本発明のパルスエネルギー源に曝露することができ、局所的または部分的にではなく完全に網膜疾患を有する眼の予防および治療的処置を可能にする。
【0039】
網膜では、ＳＤＭの臨床的利点は、光熱ＲＰＥＨＳＰ活性化がＲＰＥよりも致死的ではないことによってもたらされる。機能不全のＲＰＥ細胞では、ＳＤＭによるＨＳＰ刺激により、サイトカイン発現が正常化され、その結果、網膜の構造と機能が改善される。正常に機能している細胞は修復する必要がないため、正常細胞でのＨＳＰ刺激は顕著な臨床効果をもたらさない傾向がある。ＳＤＭが病気の細胞に影響を与えるが、さまざまな細胞型の正常な細胞には影響を与えないなど、近赤外線レーザー効果の「病理選択性」は、ＳＤＭの臨床観察と一致している。この施設は、慢性進行性疾患のある眼、および網膜の異常が最小限で機能障害が最小限の眼の早期および予防的処置にＳＤＭが適しているかどうかの鍵となる。ＳＤＭの安全性にもかかわらず、ＳＤＭの臨床効果は顕著で深遠である。例えば、ＳＤＭは糖尿病性網膜症の進行率を８５％（Ｐ＝０．０００１）減少させ、加齢黄斑変性を少なくとも９５％（Ｐ＜０．０００１）減少させ、緑内障の視神経機能を改善し（Ｐ＝０．００１）、視力を改善する。緑内障および網膜色素変性症を含むすべての網膜疾患のフィールド（Ｐ＜０．０００１）。
【0040】
ここで図１を参照すると、図１には、本発明の方法を実現するためのシステムの概略図が示されている。全体を参照番号１０で示すシステムは、好ましい実施形態では、例えば、８１０ｎｍの近赤外マイクロパルスダイオードレーザーなどのレーザーコンソール１２を含む。レーザーは、必要に応じて光学レンズまたはマスク、または複数の光学レンズおよび／またはマスク１４などの光学系を通過するレーザー光ビームを生成する。レーザープロジェクター光学系１４は、成形された光ビームを同軸広視野非接触デジタル光学ビューイングシステム／カメラ１６に渡し、レーザービーム光を患者の目１８、または他の生物学的標的組織または体液に投射する。ここで完全に説明する。１６とラベル付けされたボックスは、実際には使用中の２つの異なる構成要素を含む表示システム／カメラだけでなく、レーザービームプロジェクタも表すことができることが理解されるであろう。ビューイングシステム／カメラ１６は、ディスプレイモニタ２０にフィードバックを提供し、ディスプレイモニタ２０はまた、レーザー１２、光学系１４、および／または投影／ビューコンポーネント１６を操作するために必要なコンピュータ化されたハードウェア、データ入力および制御などを含み得る。
【0041】
ここで図２を参照すると、一実施形態では、レーザー光ビーム２２はコリメータレンズ２４を通過し、次にマスク２６を通過する。特に好ましい実施形態では、マスク２６は回折格子を含む。マスク／回折格子２６は、幾何学的物体、またはより典型的には、同時に生成された複数のレーザースポットまたは他の幾何学的物体の幾何学的パターンを生成する。これは、参照番号２８でラベル付けされた複数のレーザー光ビームによって表される。あるいは、複数のレーザースポットは、複数の光ファイバーワイヤによって生成されてもよい。レーザースポットを生成するいずれの方法でも、網膜全体からなるなど、非常に広い処置領域にわたって非常に多数のレーザースポットを同時に生成することができる。実際、おそらく数百、数千、またはそれ以上の非常に多数のレーザースポットが、黄斑と中心窩、網膜血管、視神経を含む眼底全体と網膜全体をカバーする可能性がある。本発明におけるプロセスの意図は、網膜を含む可能性のある標的領域の完全かつ全体的な被覆および処置をより確実にし、視力を改善するためにレーザーによって網膜のいずれも残さず行うことである。
【0042】
使用されるレーザーの波長と同等の特徴サイズを持つ光学的特徴を使用すると、例えば回折格子を使用して、非常に多数のレーザースポットの同時適用を可能にする量子力学的効果を利用することが可能です非常に広い標的領域の場合。このような回折格子によって生成される個々のスポットはすべて、入力ビームと同様の光学的形状であり、各スポットの出力変動は最小限である。その結果、無害であるが効果的な処置適用を生成するのに十分な放射照度を備えた複数のレーザースポットが、広い標的領域に同時に形成される。本発明はまた、他の回折光学要素によって生成される他の幾何学的物体およびパターンの使用を企図する。
【0043】
マスク２６を通過するレーザー光は回折し、マスク２６から離れた距離に周期的パターンを生成する。したがって、単一のレーザービーム２２は、スポットまたは他の幾何学的物体の所望のパターンを作成するために、数百または数千もの個々のレーザービーム２８に形成される。これらのレーザービーム２８は、レーザービームを伝達し、患者の網膜上に所望のパターンを形成するために、追加のレンズ、コリメータなど３０および３２を通過することができる。そのような追加のレンズ、コリメータなど３０および３２は、必要に応じて、レーザービーム２８をさらに変換および方向転換することができる。
【0044】
光学マスク２６の形状、間隔、およびパターンを制御することによって、任意のパターンを構築することができる。パターンおよび露光スポットは、光学工学の分野の専門家によって、用途の要件に従って、必要に応じて任意に作成および修正することができる。フォトリソグラフィ技術、特に半導体製造の分野で開発された技術を使用して、スポットまたは他のオブジェクトの幾何学的パターンを同時に作成できる。
【0045】
数百または数千のレーザースポットを同時に発生させ、組織に適用されるパターンに形成することができるが、組織を過熱させないという要件のために、同時に行うことができる処置スポットまたはビームの数には制約がある。本発明に従って使用される。個々のレーザービームまたはスポットは、列持続時間にわたって効果を発揮するために最小の平均出力を必要とする。しかし同時に、組織はダメージを受けることなく特定の温度上昇を超えることはできない。例えば、８１０ｎｍ波長のレーザーを使用すると、０．０４（４％）のデューティサイクルおよび０．３秒（３００ミリ秒）の列持続時間が使用されている。
【0046】
波長が長くなるにつれて水による吸収が増加し、網膜の前の硝子体液を通る長い経路の長さにわたって加熱される。より短い波長、例えば、５７７ｎｍの場合、ＲＰＥのメラニンの吸収係数が高くなる可能性があるため、レーザー出力が低くなる可能性がある。例えば、５７７ｎｍでは、本発明が効果的であるために、出力を１／４に下げることができる。したがって、５７７ｎｍ波長のレーザー光を使用する場合、眼や他の組織に害を与えたりダメージを与えたりすることなく、わずか１つのレーザースポット、または最大約４００のレーザースポットが存在する可能性がある。本発明は、本発明のパラメータおよび方法論が治療上有効であるが非破壊的かつ非永久的にダメージを与えない処置を作成するので、数十または数百の番号付けなど、同時に生成された多数の治療用光線またはスポットを使用することができる。
【0047】
図３は、複数の光源を上述のパターン生成光学サブアセンブリに結合するシステムを図式的に示す。具体的には、このシステム１０’は、上記の図１で説明したシステム１０と同様である。代替システム１０’と前述のシステム１０との間の主な違いは、複数のレーザーコンソール１２が含まれていることであり、その出力はそれぞれファイバーカプラー３４に送られる。レーザー・プロジェクタ光学系１４は、前のシステムで説明したとおりである。複数のレーザーコンソール１２を単一の光ファイバに結合することは、当技術分野で知られているように、ファイバカプラ３４によって達成される。複数の光源を結合するための他の既知の機構が利用可能であり、本明細書に記載のファイバ結合器を置き換えるために使用することができる。
【0048】
このシステム１０’では、複数の光源１２は、以前のシステム１０で説明したのと同様の経路をたどる、すなわち、コリメートされ、回折され、再コリメートされ、ステアリング機構によって網膜に向けられる。この代替システム１０’では、回折要素は、通過する光の波長に応じて、前述のものとは異なる機能を果たし、その結果、パターンがわずかに変化する。変動は、回折される光源の波長に対して直線的である。一般に、回折角の差は十分小さいので、異なる重なり合うパターンは、同じ光路に沿って操縦機構１６を通って処置のために網膜１８に向けられる。回折角のわずかな違いは、ステアリングパターンが網膜をカバーする方法に影響する。
【0049】
得られるパターンは波長ごとにわずかに異なるため、完全なカバレッジを実現するための順次オフセットは、波長ごとに異なる。この順次オフセットは、２つのモードで実行できる。最初のモードでは、光のすべての波長が同時に適用されるが、同一のカバレッジはない。複数の波長の１つを完全にカバーするオフセットステアリングパターンが使用される。したがって、選択された波長の光は、処置される組織領域を完全にカバーするが、他の波長を適用すると、組織が不完全にまたはオーバーラップしてカバーされる。第２のモードは、変化するまたは異なる波長の各光源を適切なステアリングパターンで順次適用して、その特定の波長について組織を完全にカバーする。このモードは、複数の波長を使用した同時処置の可能性を排除するが、光学的方法で各波長に対して同一のカバレッジを達成することを可能にする。これにより、どの光波長でもカバレッジが不完全または重複することが回避される。
【0050】
これらのモードは、混合して一致させることもできる。例えば、２つの波長が同時に適用され、一方の波長が完全なカバレッジを達成し、他方の波長が不完全またはオーバーラップするカバレッジを達成し、続いて第３の波長が順次適用され、完全なカバレッジを達成する。
【0051】
図４は、本発明のシステム１０’’のさらに別の代替実施形態を図式的に示す。このシステム１０’’は、図１に示したシステム１０とほぼ同様に構成されている。１．主な違いは、光源の特定の波長に合わせて調整された複数のパターン生成サブアセンブリチャネルが含まれていることである。複数のレーザーコンソール１２が平行に配置され、それぞれがそれ自体のレーザー投射光学系１４に直接つながる。各チャネル３８ａ、３８ｂ、３８ｃのレーザー投射光学系は、説明したように、コリメータ２４、マスクまたは回折格子２８、および再コリメータ３０、３２を備える。図１に関連して。光学系１４の各セットからの出力は、他の波長と結合するためにビームスプリッタ３６に向けられる。逆に使用されるビームスプリッタを使用して、光の複数のビームを単一の出力に組み合わせることができることは、当業者には知られている。
【0052】
最後のビームスプリッター３６ｃからの結合されたチャネル出力は、網膜１８の完全なカバレッジを可能にするステアリング機構を適用するカメラ１６を介して方向付けられる。
【0053】
このシステム１０’’では、各チャネルの光学素子は、そのチャネルの波長に対して正確に指定されたパターンを生成するように調整される。その結果、すべてのチャネルが結合され、適切に整列されると、単一のステアリングパターンを使用して、すべての波長で網膜を完全にカバーすることができる。
【0054】
システム１０’’は、処置に使用される光の波長と同数のチャネル３８ａ、３８ｂ、３８ｃなどおよびビームスプリッタ３６ａ、３６ｂ、３６ｃなどを使用することができる。
【0055】
システム１０’’の実装は、異なる対称性を利用して、整列制約の数を減らすことができる。例えば、提案されたグリッドパターンは２次元で周期的であり、完全なカバレッジを実現するために２次元で操作される。その結果、各チャネルのパターンが指定どおりに同一である場合、すべての波長を完全にカバーするために、各チャネルの実際のパターンを同じステアリングパターンに合わせる必要はない。効率的な組み合わせを実現するには、各チャネルを光学的に調整するだけで済む。
【0056】
システム１０’’では、各チャネルは、パターン生成サブアセンブリの他の実施形態のように光ファイバからのものであり得る光源１２で始まる。この光源１２は、コリメーション、回折、再コリメーションのために光学アセンブリ１４に向けられ、チャネルを主出力と組み合わせるビームスプリッタに向けられる。
【0057】
光生物学の分野では、標的組織を異なる波長のレーザーにさらすことによって、異なる生物学的効果が得られる可能性があることが明らかになっている。同じことは、異なる波長または同じ波長の複数のレーザーを、さまざまな分離の時間間隔で、および／または異なる照射エネルギーで、さまざまな順序で連続的に適用することによっても達成できる。本発明は、所望の治療効果を最大化またはカスタマイズするために、同時にまたは順次適用される複数のレーザー、光または放射波長（またはモード）の使用を予期する。この方法は、潜在的な有害な影響も最小限に抑える。上で図示し、説明した光学的方法およびシステムは、複数の波長の同時または順次適用を提供する。
【0058】
典型的には、本発明のシステムは、誘導システムを組み込んで、光刺激による完全かつ全体の処置を確実にする。固定標的、追跡機構からなり、システム操作にリンクされた固定／追跡／登録システムを、本発明に組み込むことができる。
【0059】
特に好ましい実施形態では、同時レーザースポットの幾何学的パターンは、標的組織のコンフルエントで完全な処置を達成するように順次オフセットされる。これは、標的組織上に一度に複数のスポットを配置することにより、時間を節約する方法で行われます。この同時スポットのパターンは、単一の処置セッションで標的組織全体をカバーするように、アレイ全体として順次スキャン、シフト、またはリダイレクトされる。
【0060】
これは、光学走査機構４０を使用して制御された方法で行うことができる。図５および図６は、ＭＥＭＳミラーの形態で使用できる光走査機構４０を示し、電気が加えられたり除去されたりするときにミラー４８を傾けたりパンしたりする電子的に作動するコントローラ４４および４６を備えたベース４２を有する。コントローラ４４および４６に電気を印加すると、ミラー４８が移動し、したがって、ミラー４８上で反射されるレーザースポットまたは他の幾何学的物体の同時パターンが患者の標的組織上で移動する。これは、例えば、電子ソフトウェアプログラムを使用して自動化された方法で行うことができ、標的組織、または処置が望まれる標的組織の少なくとも一部を完全に覆って光線療法に曝露されるまで、光学走査機構４０を調整することができる。光学走査機構はまた、小さなビーム径の走査ガルボミラーシステム、またはＴｈｏｒｌａｂｓによって配布されたものなどの同様のシステムであってもよい。このようなシステムは、所望のオフセットパターンでレーザーを走査することができる。
【0061】
本発明のパラメータは、適用される放射エネルギーまたはレーザー光が破壊的または損傷的でないことを示すので、例えばレーザースポットの幾何学的パターンは、組織を破壊したり永久的なダメージを生じさせたりすることなく重ね合わせることができる。しかしながら、特に好ましい実施形態では、図７に示されるように、スポットのパターンは、熱放散を可能にし、熱損傷または組織破壊の可能性を防止するために、直前の露出の間に空間を作るように、各露出でオフセットされる。したがって、図７において、１６個のスポットのグリッドとして例示目的で示されるパターンは、レーザースポットが前の露光とは異なる空間を占有するように各露光でオフセットされる。円または空のドットならびに塗りつぶされたドットの図式的な使用は、本発明による、領域へのスポットのパターンの前後の露光を示すためだけの図式的な目的のためであることを理解されたい。レーザースポットの間隔は、組織の過熱およびダメージを防ぐ。これは、標的組織全体が光線療法を受けるまで、または所望の効果が得られるまで起こることが理解されるであろう。これは、例えば、図５および６に示すように、微細加工されたミラーに静電トルクを印加するなどの走査機構によって行うことができる。露出のない領域で区切られた小さなレーザースポットの使用を組み合わせることで、熱の蓄積を防ぎ、グリッドごとに多数のスポットを使用することで、大きな標的領域を非外傷的かつ目に見えないように短時間の露出時間で非常に迅速に処置することができる。
【0062】
同時に適用されるスポットまたは幾何学的オブジェクトのグリッドアレイ全体のリダイレクトまたはオフセットを迅速かつ順次に繰り返すことにより、人間の網膜などの標的組織を完全にカバーすることが、組織の熱損傷なしに迅速に達成できる。このオフセットは、レーザーパラメータと目的のアプリケーションに応じて、アルゴリズムによって決定され、最速の処置時間と熱組織によるダメージのリスクを最小限に抑えることができる。
【0063】
例えば、以下はＦｒａｕｎｈｏｆｆｅｒ近似を使用してモデル化されている。９×９の正方格子を持ち、開口半径９μｍ、開口間隔６００μｍ、マスクとレンズの間隔７５ｍｍ、波長８９０ｎｍのレーザーを使用し、２次マスクサイズ２．５ｍｍ×２．５ｍｍの場合、以下のパラメータは、６μｍのスポットサイズ半径で１３３μｍ離れた１辺当たり１９個のスポットを有するグリッドを生成する。処理に必要な露光回数「ｍ」（小さなスポットアプリケーションでコンフルエントにカバー）は、所望の領域の辺の長さ「Ａ」、平方辺あたりの出力パターンスポット数「ｎ」、スポット間の間隔「Ｒ」、スポット半径「ｒ」が与えられた場合と、領域「Ａ」を処理するために必要な正方形の辺の長さは、次の式で求めることができる。
【数1】
【0064】
前述の設定により、異なる照射野領域を処理するのに必要な操作数ｍを計算することができる。例えば、処置に有用な３ｍｍ×３ｍｍの領域は、９８回のオフセット操作を必要とし、約３０秒の処置時間を必要とする。もう１つの例は、３ｃｍ×３ｃｍの領域である。このような大きな処置領域の場合、２５ｍｍ×２５ｍｍのはるかに大きな二次マスクサイズを使用でき、スポットサイズ半径６μｍで１３３μｍ離れた側面あたり１９０スポットの処置グリッドが得られる。２次マスクのサイズは、所望の処置領域と同じ係数だけ増加したので、約９８回のオフセット操作の数、したがって約３０秒の処置時間は一定である。例えば、３ｍｍの視野サイズは、１回の照射でヒトの黄斑全体を処置でき、糖尿病性黄斑浮腫や加齢性黄斑変性症などの一般的な失明状態の処置に役立つ。９８回の連続したオフセット全体を実行すると、黄斑全体が確実にカバーされる。
【0065】
もちろん、同時パターンアレイで生成されるスポットの数とサイズは、処置を完了するために必要な順次オフセット操作の数を、所与の用途の治療要件に応じて容易に調整できるように、容易かつ高度に変更することができる。
【0066】
さらに、回折格子またはマスクに使用される小さな開口部のおかげで、レーザー入力エネルギーの任意の分布を可能にする量子力学的挙動を観察することができる。これにより、格子パターン、線、または任意の他の所望のパターンにおける複数のスポットなど、任意の幾何学的形状またはパターンの生成が可能になる。複数のファイバ光ファイバまたはマイクロレンズを使用するなど、幾何学的形状またはパターンを生成する他の方法も、本発明で使用することができる。
【0067】
ここで図８および９を参照すると、小さなレーザースポットの幾何学的パターンの代わりに、本発明は他の幾何学的物体またはパターンの使用を企図する。例えば、連続的に形成された、または一連の近接したスポットによって形成されたレーザー光の単一ライン５０を生成することができる。オフセット光走査機構を使用して、図８に下向きの矢印で示すように、ある領域にわたって線を順次走査することができる。ここで図９を参照すると、線５０の同じ幾何学的オブジェクトを、矢印で示すように回転させて、光線療法の円形フィールドを作成することができる。ただし、このアプローチの潜在的な欠点は、中央領域が繰り返し露出され、許容できない温度に達する可能性があることである。ただし、これは、露出間の時間を長くするか、中央領域が露出されないようにラインにギャップを作成することで克服できる。
【0068】
現在のマイクロパルスダイオードレーザーの出力制限により、かなり長い露光時間が必要になる。露出が長ければ長いほど、レーザースポットの縁にある露出されていない組織に対する中心スポットの熱放散能力がより重要になる。したがって、８１０ｎｍのダイオードレーザーのマイクロパルスレーザー光ビームは、５００ミリ秒以下、好ましくは約３００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間を有するべきである。もちろん、マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になると、それに応じて露光時間を短縮する必要がある。
【0069】
出力制限とは別に、本発明の別のパラメータは、デューティサイクル、またはマイクロパルス列の周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さである。同様のＭＰＥレベルで同様の放射照度でマイクロパルスレーザーを提供するように調整された１０％のデューティサイクルまたはそれ以上の使用は、致命的な細胞傷害のリスクを大幅に増加させることがわかっている。しかしながら、１０％未満、好ましくは５％以下のデューティサイクルは、ＭＰＥ細胞のレベルで生物学的反応を刺激するのに十分な熱上昇および処置を示すが、致死的な細胞損傷を生じると予想されるレベルより下に留まる。ただし、デューティサイクルが低いほど、露出エンベロープの持続時間が長くなり、場合によっては５００ミリ秒を超えることがある。
【0070】
各マイクロパルスは、ミリ秒の何分の１か、通常は５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の間持続する。したがって、３００～５００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間で、５％未満のデューティサイクルでは、マイクロパルス間に相当量の時間があり、連続するパルス間の熱緩和時間が許容される。通常、連続するパルス間に熱緩和時間の１～３ミリ秒、好ましくは約２ミリ秒の遅延が必要である。適切な処理のために、細胞は、典型的には、各位置で５０～２００回の間、好ましくは７５～１５０回の間、レーザー光に曝露または照射される。１～３ミリ秒の緩和または間隔時間で、所与の領域、またはより具体的には、レーザースポットに曝露されている標的組織の位置を処置するための上記の実施形態による合計時間は、平均で２００ミリ秒～５００ミリ秒の間である。熱緩和時間は、その場所またはスポット内の細胞を過熱しないように、また細胞がダメージを受けまたは破壊されるのを防ぐために必要である。
【0071】
本発明者らは、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している患者の本発明による処置が、ＡＭＤの進行を遅らせ、または進行を止めることさえできることを発見した。この回復治療効果のさらなる証拠は、処置が、脈絡膜血管新生によるＡＭＤにおける視力喪失のリスクを９０％も独自に減少させることができるという本発明者の発見である。患者のほとんどは、本発明による処置後に、動的機能的薄明ｌｏｇＭＡＲ視力およびコントラスト視力に有意な改善が見られ、何人かはより良好な視力を経験した。これは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の機能を標的とし、保存し、「正常化」（正常に近づける）することによって機能すると考えられている。
【0072】
本発明による処置は、全身性真性糖尿病の持続にもかかわらず、処置に関連するダメージまたは悪影響なしに、糖尿病性網膜症の病状の徴候を停止または逆転させることも示されている。本発明者による研究は、処置の回復効果が、糖尿病性網膜症の進行のリスクを８５％減少させることができることを示した。これに基づいて、本発明は、電子機器の「リセット」ボタンを押して工場出荷時のデフォルト設定を復元するのと同様に、糖尿病に罹患したＲＰＥ細胞においてより正常な細胞機能およびサイトカイン発現への復帰を誘導することによって機能する可能性があるという仮説が立てられている。
【0073】
上記の情報と研究に基づいて、ＳＤＭ処置は標的組織、特に網膜色素上皮（ＲＰＥ）層のサイトカイン発現と熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）活性化に直接影響を与える可能性がある。汎網膜および汎黄斑ＳＤＭは、重度の非増殖性および増殖性糖尿病網膜症、ＡＭＤ、ＤＭＥなどを含む多くの網膜疾患の進行速度を低下させることが発明者によって注目されている。これらの網膜疾患を有する個体の既知の治療的処置の利益は、既知の有害な治療効果がないことと相まって、早期および予防的な処置、自由な適用、および必要に応じた再処置の検討を可能にする。リセット理論はまた、本発明が多くの異なるタイプのＲＰＥ媒介網膜障害に適用できることを示唆している。実際、本発明者は最近、他の治療法がこれまで発見されていない疾患である、乾性加齢黄斑変性症、網膜色素変性症、錐体桿状網膜変性症、およびシュタルガルト病における網膜機能および健康状態、網膜感度、動的ｌｏｇＭＡＲ視力およびコントラスト視力を有意に改善できることを示した。
【0074】
現在、網膜イメージングと視力検査は、慢性進行性網膜疾患の管理の指針となっている。組織および／または臓器の構造的ダメージおよび視力喪失は遅発性疾患の症状であるため、この時点で開始される処置は集中的である必要があり、多くの場合長期化して費用がかかり、視力の改善に失敗することが多く、正常な視力を回復することはめったにない。本発明は、副作用のない多くの網膜障害の有効な治療法であることが示されており、その安全性と有効性により、そのような網膜疾患のための予防的にまたは予防的処置として、網膜疾患の発症または症状を停止または遅延させるために眼を処置するためにも使用できる。網膜機能を改善し、それによって健康を改善する治療は、疾患の重症度、進行、望ましくない事象、視力低下も軽減するはずである。病的な構造変化の前に早期に処置を開始し、機能に基づいた定期的な再処置によって治療的利益を維持することで、予防しないにしても、構造的変性および視力低下を遅らせることができる。疾患の進行率を早期にわずかに低下させるだけでも、長期的には視力喪失の合併症の大幅な低下につながる可能性がある。一次欠陥の影響を軽減することにより、疾患の経過を抑え、進行を遅らせ、合併症や視力低下を軽減することができる。これは本発明者の研究に反映されており、治療により糖尿病性網膜症の進行と視力低下のリスクが８５％減少し、ＡＭＤが８０％減少することがわかっている。
【0075】
本発明の一実施形態によれば、患者の目などの患者が疾患のリスクを有することが決定される。これは、画像異常が検出される前の可能性がある。そのような決定は、患者が、糖尿病を含む網膜症、加齢性黄斑変性症または網膜色素変性症のリスクなどの慢性進行性疾患のリスクがあるかどうかを確認することによって達成され得る。あるいは、またはさらに、患者の検査または検査の結果が異常である可能性がある。生理学的検査や遺伝子検査などの特定の検査を実施して、患者に疾患のリスクがあることを確認する場合がある。
【0076】
慢性進行性疾患または慢性進行性疾患のリスクを有する網膜またはその他の眼組織を治療するかまたは予防的に保護する場合、致死的ではなく、真のサブスレッショルド光凝固および網膜組織を生成するレーザー光ビームが生成され、少なくとも網膜組織の一部は、露出した網膜または中心窩組織にダメージを与えることなく、生成されたレーザー光ビームに露出され、眼の網膜組織の予防および保護処置を提供する。処置される網膜は、中心窩、中心窩、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、脈絡膜、脈絡膜血管新生膜、網膜下液、黄斑、黄斑浮腫、傍中心窩、および／または中心窩を含み得る。レーザー光ビームは、網膜の一部のみ、または実質的に網膜および中心窩全体に曝露され得る。
【0077】
多くの治療効果は、永続的ではないにしても、長く続くように見えるが、臨床観察や実験室での研究は、他の効果が弱まる可能性があることを示唆している。したがって、最大の効果と治療の利益を維持するために、組織は定期的に後退させられる。これは、設定されたスケジュールに従って、または患者の視覚および／または網膜機能または状態を定期的に監視することなどによって、患者の組織を後退させることが決定されたときに行うことができる。
【0078】
本発明は、糖尿病性網膜症および黄斑浮腫などの網膜疾患の処置に特に適しているが、他の疾患にも同様に使用できることがわかっている。本発明のシステムおよびプロセスは、別のカスタマイズされた処置フィールドテンプレートによって達成される、緑内障の治療として小柱網作業を標的とすることができる。さらに、上で説明したように、進行した開放隅角緑内障の眼におけるＳＤＭを使用した網膜組織の処置は、視神経および神経節細胞機能の重要な測定値の改善を示しており、この処置の有意な神経保護効果を示す。視野も改善され、処置の悪影響はなかった。したがって、本発明によるＳＤＭは、眼圧（ＩＯＰ）の低下とは無関係に、視力喪失のリスクを低減することによって、緑内障の臨床管理に役立つと考えられる。
【0079】
上記で詳細に説明したように、低強度／高密度のサブスレッショルド（亜致死）ダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）は、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、重度の中心性脈絡網膜症、および網膜静脈分枝閉塞症などの従来の網膜レーザー適応症の処置に有効であることが示されており、有害な治療効果はない。上記のように、網膜レーザー治療のメカニズムは、本明細書では「デフォルトへのリセット」理論と呼ばれることがあり、網膜レーザー作用の主なモードは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）熱ショックタンパク質の亜致死的活性化であると仮定している。
【0080】
本発明者らによって最近行われた研究は、ＳＤＭが開放隅角緑内障において神経保護的であるべきであることも示す。線形回帰分析は、治療前の最も異常な値が、ほぼすべての測定値で治療後の最も改善されたことを示した。本発明による汎黄斑ＳＤＭ治療は、進行した開放隅角緑内障（ＯＡＧ）を有する眼において、視神経および神経節細胞機能の重要な測定値を改善し、有意な神経保護効果のある治療を示した。視野も改善され、治療の悪影響はなかった。したがって、上述の特性およびパラメータを有するマイクロパルスレーザー光ビームを生成し、緑内障または緑内障のリスクを有する眼の網膜および／または中心窩組織にレーザー光ビームを適用することは、網膜および／または中心窩組織に対する治療効果を生み出す。網膜および／または中心窩組織を破壊または永久にダメージを与えることなく、レーザー光ビームにさらされ、視神経および／または眼の網膜神経節細胞の機能または状態も改善する。
【0081】
網膜神経節細胞と視神経は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の健康と機能の影響を受ける。網膜のホメオスタシスは、ＲＰＥによって「サイトカイン」と呼ばれる細胞間空間に排出される小さなタンパク質の、まだよくわかっていないが非常に複雑な相互作用を介して、主にＲＰＥによって維持される。色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）のような一部のＲＰＥ由来のサイトカインは、神経保護的である。網膜レーザー治療は、ＰＥＤＦの発現の増加を含むがこれに限定されない、ＲＰＥサイトカインの発現を変化させる可能性がある。網膜損傷がない場合、本発明によるＳＤＭの効果は「ホメオトロフィック」であり、網膜機能を正常に近づける。ＲＰＥ機能を正常化することにより、網膜の自己調節とサイトカインの発現も正常化される。これは、網膜サイトカイン発現の正常化が、ＯＡＧにおけるＳＤＭからの神経保護効果の原因である可能性があることを示唆している。
【0082】
慢性進行性網膜疾患におけるＳＤＭの著しく有益な効果にもかかわらず、これらの疾患のほとんどに対してまったく有益な治療法は他にない。この点で、網膜ＣＰＤは他の場所のＣＰＤと同様である。ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、虚血性心疾患、各種心筋症を含むすべてのＣＰＤにおいて、ＨＳＰ系の異常が認められている。現在、本発明以外に、全身性ＣＰＤにおけるＨＳＰホメオトロフィ効果を刺激するための非物理療法はない。眼疾患に関連したＳＤＭの経験から、適切に設計されたＰＥＭＲは、体の他の部分に影響を与えるＣＰＤを効果的かつ安全に治療する必要があることが示唆されている。さらに、そうでなければ治療不可能な網膜疾患におけるＳＤＭの経験は、他の場所でのＰＥＭＲの有益な効果は、マイナーではなくメジャーであり、堅牢で、重要であり、安全であるべきであることを示唆している。ＳＤＭと同様に、体の他の場所にあるＣＰＤに対するＰＥＭＲの効果は、病気の主な原因（年齢、糖尿病、遺伝的欠陥など）を治すことはほとんどないが、代わりに、病気を遅らせたり、止めたり、逆転させたりする効果がある。一次疾患の欠陥の結果として発生する異常の修復によるプロセス。定期的な再治療による治療効果の維持により、疾患プロセスの経過が緩和され、死亡および障害のリスクが軽減される。
【0083】
熱ショックタンパク質は、眼組織以外の身体組織の多数の異常な状態に対応する役割を果たしているため、同様のシステムと方法論が、眼の外側のそのような異常な状態、感染などの処置に有利に使用できると考えられている。このように、本発明はまた、内視鏡または表面プローブの光ファイバーならびに集束電磁波／音波によってアクセス可能な、炎症、自己免疫状態、および癌を含む異常な状態を処置するためのパルス超音波または電磁放射の制御された適用を対象とする。例えば、前立腺の表面にある癌で、転移の危険性が最も高いものは、直腸鏡の光ファイバーによってアクセスできる。結腸腫瘍は、結腸内視鏡検査で使用されるような光ファイバーシステムによってアクセスできる。
【0084】
上記のように、サブスレッショルドダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）光刺激は、眼組織でわずかに折り畳まれたタンパク質の直接修復を刺激するのに効果的である。ＨＳＰの活性化に加えて、これが発生する別の方法は、熱の時間経過の形でマイクロパルスによって引き起こされる温度のスパイクがタンパク質内の水の拡散を可能にし、これによりタンパク質を妨げるペプチド－ペプチド水素結合の切断を可能にするためである。本来の状態に戻ることから。水がタンパク質に拡散すると、抑制水素結合の数が千倍に増加する。したがって、このプロセスは他の疾患にも有利に適用できると考えられる。
【0085】
レーザー治療は、ＨＳＰの産生または活性化を誘導し、サイトカインの発現を変化させる可能性がある。非致死的細胞ストレス（レーザー照射など）が急激で深刻であるほど、ＨＳＰ活性化はより迅速かつ強力になる。したがって、各ＳＤＭ暴露によって生成される非常に急激な変化率（１００μｓマイクロパルスごとに約７℃の上昇、または７０，０００℃／秒）での反復的な低温熱スパイクのバーストは、ＨＳＰの活性化を刺激するのに特に効果的である。連続波レーザーを使用した閾値下治療への非致死的暴露への暴露は、低い平均組織温度上昇のみを再現する可能性がある。
【0086】
本発明のシステムおよび方法によれば、レーザー、超音波、紫外線、高周波、マイクロ波高周波などのパルスエネルギー源は、組織に熱の経時変化を引き起こすように選択されたエネルギーパラメータを有する。標的組織または体液の温度を、治療効果を達成するのに十分なレベルまで短時間で上昇させる一方で、平均組織温度を長期間にわたって所定のレベル未満に維持して、永久的な組織のダメージを回避する。熱の時間経過の生成は、熱ショックタンパク質の活性化または産生を刺激し、細胞ダメージを引き起こすことなくタンパク質の修復を促進すると考えられている。パルスエネルギー源のパラメータと、標的組織または標的体液へのその適用は、ダメージを引き起こすことなく治療効果を得るために、熱の経時変化を生み出す上で重要である。
【0087】
これらのパラメータの選択は、ＨＳＰ活性化のアレニウス積分が１より大きいこと、または１であることを要求することによって決定することができる。アレニウス積分は、生物組織に対する作用の影響を分析するために使用される。例えば、Ｔｈｅ ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｅｄ．Ｆｒａｎｋ Ｋｒｅｉｔｈ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ（２０００）を参照。同時に、選択したパラメータが組織に永久的なダメージを与えてはならない。したがって、ダメージに対するアレニウス積分を使用することもできる。この場合、解かれたアレニウス積分は１未満または１である。
【0088】
あるいは、恒久的な組織ダメージを回避するために、組織の単位グラム当たりのエネルギー蓄積および数分にわたって測定される温度上昇に関するＦＤＡ／ＦＣＣの制約が満たされる。エネルギー蓄積と温度上昇に関するＦＤＡ／ＦＣＣ要件は広く使用されており、例えば、電磁源についてはｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉｃａｌｄｅｖｉｃｅｓ／ｄｅｖｉｃｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ／ｇｕｉｄａｎｃｅｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ０７３８１７．ｈｔｍ＃ａｔｔａｃｈａ、超音波源については、Ａｎａｓｔｏｓｉｏ ａｎｄ Ｐ．ＬａＲｉｖｅｒｏ，ｅｄ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）において、参照することができる。
【0089】
一般的に言えば、数秒または数分の１秒といった短時間の６℃～１１℃の組織温度の上昇は、熱ショックタンパク質を活性化するなどの治療効果を生み出すことができる。６分間などの数分にわたるなどの長期間にわたる平均組織温度は、６℃などの所定の温度よりも低く、特定の状況では１℃以下でさえも、組織に永久的なダメージを与えることはない。
【0090】
上記で説明したように、標的組織に適用されるエネルギー源は、組織に永久的なダメージを与えずに治療効果を達成するように決定および選択されなければならないエネルギーおよび動作パラメータを有する。一例として、レーザー光ビームなどの光ビームエネルギー源を使用すると、レーザー波長、デューティサイクル、および総パルス列持続時間パラメーターを考慮に入れる必要がある。考慮できる他のパラメータには、レーザー光源の半径と平均レーザー出力が含まれる。これらのパラメータの１つを調整または選択すると、少なくとも１つの他のパラメータに影響を与える可能性がある。
【0091】
図１０および１１は、レーザー源の半径（０．１ｃｍから０．４ｃｍの間）およびパルス列持続時間（０．１から０．６秒の間）と比較した平均出力をワットで示すグラフを示す。図１０は８８０ｎｍの波長を示し、図１１は８８０ｎｍの波長を示す。１１は１０００ｎｍの波長を有する。これらの図から、光源の半径が減少するにつれて、全トレイン持続時間が増加し、波長が減少するにつれて、必要な出力が単調に減少することがわかる。レーザー光源の半径の好ましいパラメーターは１ｍｍ～４ｍｍである。波長が８８０ｎｍの場合、出力の最小値は０．５５ワットで、レーザー光源の半径は１ｍｍ、パルス列の合計持続時間は６００ミリ秒である。レーザーソースの半径が４ｍｍで、合計パルスドレイン持続時間が１００ミリ秒の場合、８８０ｎｍ波長の出力の最大値は５２．６ワットである。しかし、波長が１０００ｎｍのレーザーを選択した場合、レーザーソースの半径が１ｍｍでパルス列の合計持続時間が６００ミリ秒の場合、最小出力値は０．７７ワットであり、最大出力値は７３．６ワットである。半径は４ｍｍで、合計パルス持続時間は１００ミリ秒である。個々のパルス中の対応するピーク出力は、平均出力をデューティサイクルで除算することによって得られる。
【0092】
加熱される組織領域の体積は、波長、関連する組織の吸収長、およびビーム幅によって決定される。総パルス持続時間と平均レーザー出力は、組織を加熱するために供給される総エネルギーを決定し、パルス列のデューティサイクルは、平均レーザー出力に関連する関連するスパイクまたはピーク出力を与える。好ましくは、パルスエネルギー源のエネルギーパラメータは、約２０から４０ジュールのエネルギーが標的組織の各立方センチメートルによって吸収されるように選択される。
【0093】
網膜色素上皮の薄いメラニン層では吸収長が非常に小さい。体の他の部分では、吸収長は一般的にそれほど小さくない。４００ｎｍ～２０００ｎｍの範囲の波長では、浸透深さと表皮は０．５ｍｍ～３．５ｍｍの範囲である。ヒト粘膜組織への浸透深さは、０．５ｍｍ～６．８ｍｍの範囲である。したがって、加熱された体積は、放射源が配置される外面または内面に限定され、深さは浸透深さに等しく、横方向の寸法は放射源の横方向の寸法に等しい。光線エネルギー源は、外面近くまたはアクセス可能な内部面近くの病変組織を治療するために使用されるため、光源半径が１ｍｍ～４ｍｍで波長が８８０ｎｍの場合、浸透深さは約２．５ｍｍ、波長は１０００ｎｍでは、約３．５ｍｍの浸透深さが得られる。
【0094】
標的組織の平均値を維持しながら、本発明の治療効果を生み出すために、標的組織を約１１℃までの短時間、例えば１秒未満で加熱できることが決定された。温度を、数分間などの長時間にわたって、６℃未満または１℃以下などのより低い温度範囲にまで下げます。デューティサイクルとパルス列の合計持続時間の選択により、熱が放散される時間間隔が決まる。１００ミリ秒から６００ミリ秒の総パルス持続時間で、１０％未満、好ましくは２．５％から５％のデューティサイクルが効果的であることが分かった。図１２および１３は、図１２では８８０ｎｍで、図１３では１０００ｎｍである波長を用いて、半径が０．１ｃｍ～０．４ｃｍの間のレーザー源について、１０℃から１℃まで減衰する時間を示す。８８０ｎｍの波長を使用する場合、崩壊までの時間は短いが、いずれの波長も、永久的な組織ダメージを引き起こさずに本発明の利点を達成するための許容可能な要件および動作パラメータ内にあることが分かる。
【0095】
全照射期間中に少なくとも６℃から最大１１℃、好ましくは約１０℃上昇する所望の標的領域の平均温度上昇がＨＳＰ活性化をもたらすことが分かった。標的組織温度の制御は、ＨＳＰ活性化のアレニウス積分が１よりも大きくなるようにソースおよび標的パラメータを選択することによって決定される。同時に、ダメージまたは１未満であるダメージアレニウス積分を回避するための保存的なＦＤＡ／ＦＣＣ要件への準拠が保証される。
【0096】
恒久的な組織のダメージを避けるための保守的なＦＤＡ／ＦＣＣの制約を満たすために、光線やその他の電磁放射源について、６分間の標的組織の平均温度上昇は１℃以下である。上記の図１２および１３は、加熱された標的領域の温度が、図１２で見ることができるように、約１０℃から１℃の温度上昇から熱拡散によって低下するのに必要な典型的な減衰時間を示す。波長が８８０ｎｍで光源の直径が１ｍｍの場合、温度減衰時間は１６秒である。イオン源の直径が４ｍｍの場合、温度減衰時間は１０７秒である。図１３に示すように、波長が１０００ｎｍの場合、温度減衰時間は、線源径が１ｍｍのとき１８秒、線源径が４ｍｍのとき１３６秒である。これは、平均温度上昇が数分にわたって維持される時間内、例えば、６分以内である。組織へのエネルギー源の適用中、標的組織の温度が約１０℃まで非常に急速に、例えば、数分の１秒で上昇する間、比較的低いデューティサイクルにより、組織に適用されるエネルギーのパルスと比較的短いパルス列持続時間により、十分な温度拡散と、６分以下などの数分を含む比較的短い時間内の減衰が保証され、永続的な組織ダメージはない。
【0097】
パラメータは、マイクロ波、赤外線レーザー、高周波、超音波などの個々のエネルギー源で異なる。これは、組織の吸収特性がこれらの異なるタイプのエネルギー源で異なるためである。組織の含水量は組織の種類によって異なる場合がありますが、正常またはほぼ正常な状態での組織の特性の均一性が観察されており、臨床医が治療を設計する際に広く使用されている組織パラメーターの公開が可能になっている。以下は、生物学的媒体における電磁波の特性を示す表で、表１は水分含有量の多い筋肉、皮膚、および組織に関連し、表２は水分含有量の低い脂肪、骨、および組織に関連している。
【0098】
【表1】
【0099】
【表2】
【0100】
身体組織における高周波の吸収長は、身体の寸法に比べて長い。したがって、加熱領域は、吸収長ではなく、高周波エネルギー源であるコイルの寸法によって決定される。コイルからの距離ｒが長いと、コイルからの磁場（近距離）は１／ｒ３として減衰する。より短い距離では、電場と磁場はベクトル磁気ポテンシャルで表すことができ、これは第１種と第２種の楕円積分で閉じた形式で表すことができる。加熱は、コイルソース自体の寸法に匹敵するサイズの領域でのみ発生する。したがって、半径によって特徴付けられる領域を優先的に加熱することが望まれる場合、ソースコイルは同様の半径を有するように選択される。加熱は、磁場の１／ｒ３低下のため、半径の半球領域の外側で非常に急速に低下する。外部から、または内部空洞からのみアクセス可能な病変組織に高周波を使用することが提案されているため、約２～６ｍｍの間のコイル半径を考慮するのが合理的である。
【0101】
ソースコイルの半径とソースコイルのアンペアターン数（ＮＩ）は、磁場の大きさと空間的広がりを示す。磁場の大きさに対する電場。加熱は、導電率と電場の２乗の積に比例する。外部表面または内部表面の近くにある目的の標的組織の場合、導電率は皮膚および粘膜組織の導電率である。パルス列のデューティサイクルとパルス列の合計列持続時間は、組織に供給される合計エネルギーの量に影響を与える要因である。
【0102】
高周波エネルギー源の好ましいパラメータは、２～６ｍｍの間のコイル半径、３～６ＭＨｚの範囲の高周波、０．２～０．４秒の間の総パルス列持続時間、および２．５％から５％の間のデューティサイクルであることが決定された。図１４～１７は、ＨＳＰ活性化のための約１または１のアレニウス積分を生成する温度上昇を与えるために、これらのパラメータが変化するにつれてアンペアターン数がどのように変化するかを示す。図１４を参照すると、６ＭＨｚのＲＦ周波数、０．２秒～０．４秒の間のパルス列持続時間、０．２ｃｍ～０．６ｃｍの間のコイル半径、および５％のデューティサイクルの場合、ピークアンペアターン（ＮＩ）は、０．２ｃｍコイル半径で１３であり、０．６ｃｍコイル半径で２０である。３ＭＨｚの周波数の場合、図１５に例証されるように、パルス列持続時間が０．４秒、コイル半径が０．６ｃｍ、デューティサイクルが５％のとき、ピークアンペアターンは２６である。しかし、同じ５％のデューティサイクルでは、コイル半径が０．２ｃｍでパルス列の持続時間が０．２秒の場合、ピークアンペアターンは４０である。２．５％のデューティサイクルが、図１６および図１７で使用されている。これにより、図１６に例証されるように、コイル半径が０．６ｃｍでパルス列持続時間が０．４秒の６ＭＨｚ高周波に対して１８アンペアターンであり、コイル半径がわずか０．２ｃｍでパルス列持続時間が０．２秒のとき２９アンペアターンである。図１７を参照すると、デューティサイクルが２．５％で高周波が３ＭＨｚの場合、パルス列持続時間が０．４秒でコイル半径が０．６ｃｍのとき、ピークアンペアターンは３６であり、パルス列持続時間が０．２秒でコイル半径は０．２ｃｍのとき、５７アンペアターンである。
【0103】
コイル半径が０．２ｃｍから０．６ｃｍの間の場合、温度上昇が約１０℃から約１℃に減衰するまでの時間（秒単位）が、高周波エネルギー源について図１０に示されている。１８．温度減衰時間は、高周波コイル半径が０．２ｃｍの場合は約３７秒、高周波コイル半径が０．５ｃｍの場合は約２３３秒である。高周波コイルの半径が０．６ｃｍの場合、減衰時間は約３３６秒であり、これは依然として減衰時間の許容範囲内ですが、その上限の範囲にある。
【0104】
マイクロ波は、本発明に従って利用できる別の電磁エネルギー源である。マイクロ波の周波数は、組織の浸透距離を決定する。円錐形のマイクロ波ホーンのゲインは、マイクロ波の波長に比べて大きく、そのような状況下ではエネルギーが主に狭い前方負荷で放射されることを示す。典型的には、本発明に従って使用されるマイクロ波源は、１センチメートル以下のオーダーの直線寸法を有するため、源は波長よりも小さく、この場合、マイクロ波源はダイポールアンテナとして近似することができる。このような小型のマイクロ波源は、体腔内への挿入が容易であり、外部表面の放射にも使用できる。その場合、加熱された領域は、処置される身体組織におけるマイクロ波の吸収長に等しい半径を有する半球によって近似することができる。マイクロ波は、外部表面または内部空洞からアクセス可能な表面近くの組織を処置するために使用されるため、１０～２０ＧＨｚ範囲の周波数が使用され、対応する貫通距離は約２～４ｍｍの間にすぎない。
【0105】
マイクロ波エネルギー源を使用した組織の温度上昇は、マイクロ波の平均出力と総パルス列持続時間によって決定される。パルス列のデューティサイクルは、パルス列の単一パルスのピーク出力を決定する。ソースの半径は約１センチメートル未満とされ、通常は１０～２０ＧＨｚの周波数が使用されるため、結果として得られるパルス列の持続時間は０．２および０．６秒が好ましい。
【0106】
必要な出力は、トレインの持続時間が長くなり、マイクロ波周波数が高くなるにつれて、単調に減少する。周波数が１０ＧＨｚの場合、パルス列の持続時間が０．６秒の場合の平均出力は１８ワットで、パルス列の持続時間が０．２秒の場合は５２ワットである。２０ＧＨｚのマイクロ波周波数の場合、パルス列が０．６秒の場合は８ワットの平均出力が使用され、パルス列の持続時間がわずか０．２秒の場合は２６ワットになる。対応するピーク出力は、平均出力をデューティサイクルで単に除算することによって得られる。
【0107】
ここで図１９を参照すると、グラフは、１０ＧＨｚの周波数および０．２秒から０．６秒の間のパルス列持続時間を有するマイクロ波の平均マイクロ波出力をワットで示す。図２０は同様のグラフであるが、２０ＧＨｚの周波数を有するマイクロ波の平均マイクロ波出力を示す。このように、平均マイクロ波源出力は、全列持続時間およびマイクロ波周波数が変化するにつれて変化することが分かるであろう。ただし、支配的な条件は、加熱された領域でのＨＳＰ活性化のアレニウス積分が約１であることである。
【0108】
図２１を参照すると、グラフは、５８ＭＨｚと２００００ＭＨｚの間のマイクロ波周波数と比較して、温度が約１０℃から１℃に減衰する時間を秒単位で示す。マイクロ波周波数の好ましい範囲の最小および最大温度減衰は、マイクロ波周波数が２０ＧＨｚの場合は８秒、マイクロ波周波数が１０ＧＨｚの場合は１６秒である。
【0109】
エネルギー源として超音波を利用すると、表面組織、およびかなり深部組織を含む体内のさまざまな深さの組織の加熱が可能になる。体内での超音波の吸収長はかなり長く、イメージングに広く使用されていることからも明らかである。したがって、超音波は、主にビームのほぼ円筒状の焦点領域に集中する集束超音波ビームの加熱により、体内の深部の標的領域に集束することができる。加熱された領域は、エアリーディスクの焦点ウエストと焦点ウエスト領域の長さによって決まる体積を有する。これが共焦点パラメーターである。異なる角度のソースからの複数のビームを使用することもでき、加熱は重なっている焦点領域で発生する。
【0110】
超音波の場合、超音波トランスデューサの焦点距離と直径が与えられている場合、組織温度を決定するための関連パラメータは、超音波の周波数、全トレイン持続時間、およびトランスデューサ出力である。周波数、焦点距離、および直径によって、超音波エネルギーが集中する焦点領域の体積が決まる。処置のための組織の目標体積を構成するのは焦点体積である。直径約５ｃｍ、焦点距離約１０ｃｍの変換器は容易に入手できる。超音波の周波数が１～５ＭＨｚで、合計の連続時間が０．１～０．５秒の場合に、好ましい焦点寸法が得られる。例えば、焦点距離が１０ｃｍ、トランスデューサの直径が５ｃｍの場合、焦点体積は５ＭＨｚで０．０２ｃｃ、１ＭＨｚで２．３６ｃｃである。
【0111】
ここで図２２を参照すると、グラフは、周波数（１ＭＨｚから５ＭＨｚの間）およびパルス列持続時間（０．１から０．５秒の間）と比較したワット単位の平均ソース出力を示す。変換器の焦点距離は１０ｃｍ、光源の直径は５ｃｍと想定されている。約１のＨＳＰ活性化のためのアレニウス積分を与えるために必要な出力は、周波数が増加し、総トレーニング時間が増加するにつれて、単調に減少する。好ましいパラメータを考えると、周波数が１ＧＨｚでパルス列の持続時間が０．５秒の場合の最小出力は５．７２ワットですが、周波数が１ＧＨｚでパルス列の持続時間が０．１秒の場合の最大出力は２８．６ワットである。５ＧＨｚの周波数では、０．５秒のパルス列持続時間に対して０．０４６ワットが必要であり、０．１秒のパルス列持続時間に対して０．２３ワットが必要である。個々のパルス中の対応するピーク出力は、単にデューティサイクルで除算することによって得られる。
【0112】
図２３は、超音波周波数が１から５ＭＨｚの間である場合に、温度が１０℃から６℃に拡散または減衰する時間を秒単位で示す。図２４は、１から５ＭＨｚの超音波周波数について、約１０℃から約１℃まで減衰する時間を秒で示す。好ましい焦点距離が１０ｃｍでトランスデューサの直径が５ｃｍの場合、超音波周波数が１ＭＨｚの場合、温度減衰の最大時間は３６６秒であり、マイクロ波周波数が５ＭＨｚの場合、温度減衰の最小時間は１５秒である。ＦＤＡは、数分間のテスト時間で温度上昇が６℃未満であることのみを要求しているため、数分間で１℃の上昇に達するための１ＭＨｚでの３６６秒の減衰時間は許容される。図２３および図２４において見られるように、６℃上昇するまでの減衰時間は、１℃の場合よりも約７０倍短くなる。
【0113】
図２５は、１から５ＭＨｚの間の超音波周波数と比較した、立方センチメートルでの焦点加熱領域の体積を示す。１～５ＭＨｚの間の範囲の超音波周波数を考慮すると、これらの周波数に対応する焦点サイズは３．７ｍｍ～０．６ｍｍの範囲であり、焦点領域の長さは５．６ｃｍ～１．２ｃｍの範囲である。対応する処置量は、約２．４ｃｃ～０．０２ｃｃの範囲である。
【0114】
所望のＨＳＰ活性化を与えるパラメータの例１より大きいアレニウス積分と１より小さいアレニウス積分は、５．８～１７ワットの総超音波出力、０．５秒のパルス持続時間、５秒のパルス間隔、５０秒の合計パルスストリーム時間内に合計１０のパルス数を使用する。目安の処置量は一辺約１ｍｍである。レーザー回折光学システムと同様の超音波システムによって、複数の同時に適用される隣接しているが分離された間隔を置いた列に超音波を適用することにより、より大きな治療ボリュームを治療できる可能性がある。複数の集束超音波ビームは、体内の非常に小さな治療標的に収束し、収束により、標的での重なり合うビームを除いて最小限の加熱が可能になる。この領域は加熱され、ＨＳＰの活性化を刺激し、一時的な高温スパイクによるタンパク質の修復を促進する。しかし、本発明の脈動する側面と、常に比較的小さな領域が治療されることを考慮すると、この治療は、１Ｋ未満の長期（分）平均温度上昇に対するＦＤＡ／ＦＣＣ要件に準拠している。本発明と疼痛および筋肉緊張に対する既存の治療的加熱治療との重要な相違点は、既存の技術には高Ｔスパイクがないことであり、これらは、ＨＳＰを効率的に活性化し、タンパク質修復を促進して細胞レベルでの治癒を提供するために必要とされる。
【0115】
エネルギー送達のパルス列モードは、治療用ＨＳＰの活性化とタンパク質修復の促進に関する限り、エネルギー送達の単一パルスまたは段階的モードよりも明確な利点がある。この利点には、次の２つの考慮事項が存在する。
【0116】
第１に、ＰＥＭＲエネルギー送達モードでのＨＳＰ活性化とタンパク質修復の大きな利点は、１０℃程度のスパイク温度を生成することである。この温度の大幅な上昇は、活性化されたＨＳＰの数と、タンパク質の修復を促進するタンパク質への水の拡散速度を定量的に表すアレニウス積分に大きな影響を与える。これは、温度が増幅効果の大きい指数関数に入るからである。
【0117】
温度上昇が長時間にわたって高い値（１０℃以上）にとどまらないことが重要である。これは、数分間の平均温度上昇が１０℃未満でなければならないというＦＤＡおよびＦＣＣの要件に違反するためである。１℃（超音波の場合は６℃）。
【0118】
エネルギー送達のＳＤＭまたは他のＰＥＭＲモードは、出力、パルス時間、パルス間隔、および処置される標的領域の容積の賢明な選択によって、これらの前述の考慮事項の両方を独自に満たす。長期的な平均温度上昇が超音波のＦＤＡ／ＦＣＣの長期限界である６℃を、および周波数および電磁放射エネルギー源の場合は１℃未満を超えないようにするために、温度は１０℃のオーダーの高い値からかなり急速に減衰する必要があるため、治療領域の体積が入力される。
【0119】
線形寸法Ｌの領域の場合、組織内でピーク温度がｅフォールドするのにかかる時間はおおよそＬ２／１６Ｄであり、ここでＤ＝０．００１４３ｃｍ２／秒は典型的な熱拡散係数である。例えば、Ｌ＝１ｍｍの場合、減衰時間は約０．４秒である。したがって、一辺が１ｍｍの領域の場合、パルス間の間隔が５秒で、それぞれの持続時間が０．５秒の１０個のパルスからなる列は、１℃の平均的な長期温度上昇を超えずに、所望の瞬間的な温度上昇を達成することができる。これについては、以下でさらに説明する。
【0120】
身体の深部の領域の処置にＲＦ電磁放射が超音波ほど適していないのは、加熱量の制限が理由である。長い表皮深さ（浸透距離）と表皮深さ全体に沿ったオーム加熱により、熱慣性によって、ＨＳＰを活性化し、タンパク質修復を促進する高いスパイク温度の達成と、急速な温度低下の両方を可能にしない大きな加熱体積が生じます。平均温度上昇に関するＦＤＡおよびＦＣＣの長期制限を満たす。
【0121】
超音波は、痛みや筋肉の緊張を和らげるために身体の一部を治療的に加熱するためにすでに使用されている。しかしながら、加熱は本発明のプロトコルに従っておらず、ＨＳＰの興奮の原因となる温度スパイクを有していない。
【0122】
次に、体内深部の標的領域に向けられた集束超音波ビームのグループを考えてみる。数学を単純化するために、ビームが、球の中心に焦点を合わせた球面形状を持つ単一の光源に置き換えられたとする。超音波の吸収長はかなり長くなる可能性がある。以下の表３は、１ＭＨｚでの超音波の典型的な吸収係数を示す。吸収係数は周波数にほぼ比例する。
【0123】
【表3】
【0124】
集束による入射放射線の幾何学的変動が減衰による変動よりも支配的であると仮定すると、焦点からの距離ｒでの入射超音波の強度は、おおよそ次のように表すことができる。
Ｉ（ｒ）＝Ｐ／（４πｒ２）［１］
ここで、Ｐは総超音波出力を示す。
次に、ｒでの持続時間ｔｐの短いパルスの終了時の温度上昇は次のようになる。
ｄＴ（ｔｐ）＝Ｐαｔｐ／（４πＣｖｒ２）［２］
ここで、αは吸収係数、Ｃｖは体積比熱容量である。これは、ｔｐでの熱拡散距離がｒに匹敵するようになるｒに達するまで、または集束ビームの回折限界に達するまで当てはまる。ｒが小さい場合、温度上昇は基本的にｒに依存しない。一例として、熱拡散によって決定される半径距離よりも小さい半径距離で回折限界に達したとする。それから
ｒｄｉｆ＝（４Ｄｔｐ）１／２［３］
ここで、Ｄは熱拡散係数、ｒ＜ｒｄｉｆの場合、ｔｐにおける温度上昇は
ｄＴ（ｒｄｉｆ，ｔｐ）＝３Ｐα／（８πＣｖＤ）（ｒ＜ｒｄｉｆの場合）［４］
したがって、パルスの終わりでは、温度上昇について次のように書くことができる。
ｄＴｐ（ｒ）＝｛Ｐαｔｐ／（４πＣｖ｝［（６／ｒｄｉｆ ２）Ｕ｛ｒｄｉｆ－ｒ）＋（１／ｒ２）Ｕ（ｒ－ｒｄｉｆ）］［５］
熱拡散方程式にＧｒｅｅｎ関数を適用すると、
Ｇ（ｒ，ｔ）＝（４ΩＤｔ）－３／２ｅｘｐ［－ｒ２／（４Ｄｔ）］［６］
この初期温度分布に対して、時間ｔにおける焦点ｒ＝０での温度ｄＴ（ｔ）は
ｄＴ（ｔ）＝［ｄＴｏ／｛（１／２）＋（π１／２／６）｝］［（１／２）（ｔｐ／ｔ）３／２＋（π１／２／６）（ｔｐ／ｔ））］［７］
であり、このとき
ｄＴｏ＝３Ｐα／（８πＣｖＤ）［８］
である。
Ｉ（ｒ）＝Ｐ／（４πｒ２）［１］
ここで、Ｐは総超音波出力を示す。
次に、ｒでの持続時間ｔｐの短いパルスの終了時の温度上昇は次のようになる。
ｄＴ（ｔｐ）＝Ｐαｔｐ／（４πＣｖｒ２）［２］
ここで、αは吸収係数、Ｃｖは体積比熱容量である。これは、ｔｐでの熱拡散距離がｒに匹敵するようになるｒに達するまで、または集束ビームの回折限界に達するまで当てはまる。ｒが小さい場合、温度上昇は基本的にｒに依存しない。一例として、熱拡散によって決定される半径距離よりも小さい半径距離で回折限界に達したとする。それから
ｒｄｉｆ＝（４Ｄｔｐ）１／２［３］
ここで、Ｄは熱拡散係数、ｒ＜ｒｄｉｆの場合、ｔｐにおける温度上昇は
ｄＴ（ｒｄｉｆ，ｔｐ）＝３Ｐα／（８πＣｖＤ）（ｒ＜ｒｄｉｆの場合）［４］
したがって、パルスの終わりでは、温度上昇について次のように書くことができる。
ｄＴｐ（ｒ）＝｛Ｐαｔｐ／（４πＣｖ｝［（６／ｒｄｉｆ ２）Ｕ｛ｒｄｉｆ－ｒ）＋（１／ｒ２）Ｕ（ｒ－ｒｄｉｆ）］［５］
熱拡散方程式にＧｒｅｅｎ関数を適用すると、
Ｇ（ｒ，ｔ）＝（４ΩＤｔ）－３／２ｅｘｐ［－ｒ２／（４Ｄｔ）］［６］
この初期温度分布に対して、時間ｔにおける焦点ｒ＝０での温度ｄＴ（ｔ）は
ｄＴ（ｔ）＝［ｄＴｏ／｛（１／２）＋（π１／２／６）｝］［（１／２）（ｔｐ／ｔ）３／２＋（π１／２／６）（ｔｐ／ｔ））］［７］
であり、このとき
ｄＴｏ＝３Ｐα／（８πＣｖＤ）［８］
である。
【0125】
方程式［７］に対する適切な近似は以下によって提供される。
ｄＴ（ｔ）≒ｄＴｏ（ｔｐ／ｔ）３／２［９］
図２６において見ることができるように、これは、標的治療ゾーンでのｄＴ（ｔ）／ｄＴｏについての方程式［７］および［９］の比較である。下の曲線は、方程式［９］の近似表現である。
Ｎパルス列についてのアレニウス積分は、ここで次の方程式［９］によって与えられる温度上昇を用いて評価できる。この表現においては、
ｄＴＮ（ｔ）＝ΣｄＴ（ｔ－ｎｔＩ）［１１］
であり、ここで、ｄＴ（ｔ－ｎｔＩ）は方程式［９］の表現であって、ｔをｔ－ｎｔＩに置き換えており、ｔＩはパルス間の間隔を指定する。
ｄＴ（ｔ）≒ｄＴｏ（ｔｐ／ｔ）３／２［９］
図２６において見ることができるように、これは、標的治療ゾーンでのｄＴ（ｔ）／ｄＴｏについての方程式［７］および［９］の比較である。下の曲線は、方程式［９］の近似表現である。
Ｎパルス列についてのアレニウス積分は、ここで次の方程式［９］によって与えられる温度上昇を用いて評価できる。この表現においては、
ｄＴＮ（ｔ）＝ΣｄＴ（ｔ－ｎｔＩ）［１１］
であり、ここで、ｄＴ（ｔ－ｎｔＩ）は方程式［９］の表現であって、ｔをｔ－ｎｔＩに置き換えており、ｔＩはパルス間の間隔を指定する。
【0126】
アレニウス積分は、積分区間を温度スパイクが発生する部分と温度スパイクが存在しない部分に分割することによって近似的に評価できる。温度スパイクの寄与の合計は、ラプラスの終点方程式を温度スパイクの積分に適用することで簡略化できる。さらに、スパイクがない場合の部分の積分は、非スパイク温度上昇が非常に急速に漸近値に達することに留意することによって単純化でき、そのため、変化する時間上昇をその漸近値で置き換えることにより、良好な近似が得られる。これらの近似が行われる場合、方程式［１０］は次のようになる。
Ω＝ＡＮ［｛ｔｐ（２ｋＢＴｏ２／（３ＥｄＴｏ）｝ｅｘｐ［－（Ｅ／ｋＢ）１／（Ｔｏ＋ｄＴｏ＋ｄＴＮ（ＮｔＩ））］
＋ｅｘｐ［－（Ｅ／ｋＢ）１／（Ｔｏ＋ｄＴＮ（ＮｔＩ））］］［１２］
ここで、
ｄＴＮ（ＮｔＩ）≒２．５ｄＴｏ（ｔｐ／ｔＩ）３／２［１３］
である（方程式［１３］における２．５は、（Ｎ－ｎ）－３／２のｎにわたる合計から生じ、関心対象の典型的なＮについての高調波数（Ｎ，３／２）の大きさである）。
Ω＝ＡＮ［｛ｔｐ（２ｋＢＴｏ２／（３ＥｄＴｏ）｝ｅｘｐ［－（Ｅ／ｋＢ）１／（Ｔｏ＋ｄＴｏ＋ｄＴＮ（ＮｔＩ））］
＋ｅｘｐ［－（Ｅ／ｋＢ）１／（Ｔｏ＋ｄＴＮ（ＮｔＩ））］］［１２］
ここで、
ｄＴＮ（ＮｔＩ）≒２．５ｄＴｏ（ｔｐ／ｔＩ）３／２［１３］
である（方程式［１３］における２．５は、（Ｎ－ｎ）－３／２のｎにわたる合計から生じ、関心対象の典型的なＮについての高調波数（Ｎ，３／２）の大きさである）。
【0127】
この方程式を網膜に適用されたＳＤＭの方程式と比較するのは興味深いことである。最初の項は、網膜の場合のスパイクの寄与によるものと非常に似ているが、この３Ｄ収束ビームの場合では有効なスパイク間隔が３分の１に減少する点が異なる。ｄＴＮ（ＮｔＩ）を含む第２項は、網膜の場合よりもはるかに小さい。そこでは、バックグラウンド温度の上昇は、スパイク温度の上昇に匹敵する大きさであった。しかし、この集束ビームの場合では、背景温度の上昇は、比（ｔｐ／ｔＩ）３／２だけはるかに小さくなる。これは、ＨＳＰの活性化または生成およびタンパク質修復の促進に対するスパイクの寄与の重要性を指摘している。これは、連続超音波加熱の場合の上昇に似たバックグラウンド温度の上昇は、スパイクの寄与と比較して有意ではないためである。パルス列の最後では、この低いバックグラウンド温度の上昇でさえ、熱拡散によって急速に消失する。
【0128】
図２７および２８は、パルス持続時間ｔｐ＝０．５秒、パルス間隔ｔＩ＝１０秒、および総パルス数Ｎ＝１０についてのｄＴｏの関数としての、ダメージについて、またはＨＳＰ活性化もしくは産生についてのアレニウス積分の対数の大きさを示す。パルス持続時間ｔｐ＝０．５秒、パルス間隔ｔＩ＝１０秒、および超音波パルスの総数Ｎ＝１０についての単一パルスｄＴｏからのケルビン度での温度上昇の関数としての、ダメージについておよびＨＳＰ活性化についてのアレニウス積分の対数の大きさ［方程式１２］。図２７は、アレニウス定数Ａ＝８．７１×１０３３秒－１およびＥ＝３．５５ｘ１０－１２エルグである、ダメージ積分の対数を示す。図２８は、アレニウス定数Ａ＝１．２４×１０２７秒－１およびＥ＝２．６６×１０－１２エルグである、ＨＳＰ活性化積分の対数を示す。図２７および２８のグラフは、は、ｄＴｏが１１．３Ｋを超えるまでΩダメージは１を超えないことを示しているが、Ωｈｓｐは、示された間隔全体にわたって１より大きく、ダメージのない細胞修復のための望ましい条件である。
【0129】
方程式［８］は、α＝０．１ｃｍ－１の場合、５．８ワットの総超音波出力で１１．５ＫのｄＴｏを達成できることを示す。これは簡単に達成できる。αを２倍または３倍に増やしても、得られる出力は簡単に達成できる。温度上昇が一定である領域の体積（つまり、ｒ＝ｒｄ＝（４Ｄｔｐ）１／２に対応する体積）は０．０００６４ｃｃである。これは、一辺が０．８６ｍｍの立方体に相当する。
【0130】
この単純な例は、集束超音波が、容易に入手可能な機器を使用して身体の奥深くにある修復ＨＳＰを刺激するために使用できるはずであることを示す。
総超音波出力：５．８ワット－１７ワット
パルス時間 ０．５秒
パルス間隔 ５秒
合計トレーニング時間（Ｎ＝１０） ５０秒
より大きな内部ボリュームの処理を促進するために、ＳＡＰＲＡシステムを使用できる。
総超音波出力：５．８ワット－１７ワット
パルス時間 ０．５秒
パルス間隔 ５秒
合計トレーニング時間（Ｎ＝１０） ５０秒
より大きな内部ボリュームの処理を促進するために、ＳＡＰＲＡシステムを使用できる。
【0131】
パルスエネルギー源は、標的組織に隣接するか、または身体の外部の表面に近い血液供給を有する身体の外部に向けられ得る。代替として、デバイスを体腔に挿入して、パルスエネルギー源を標的組織に適用することができる。エネルギー源を体外に適用するか体内に適用するか、およびどのデバイスのタイプを利用するかは、標的組織を処置するために選択および使用されるエネルギー源に依存する。
【0132】
本発明によれば、気管支鏡、直腸鏡、結腸鏡などの内視鏡を利用して、光刺激を身体の内部表面領域または組織に効果的に伝達することができる。これらのそれぞれは、それ自体１つ以上の内部チューブを含む柔軟なチューブから本質的に構成されている。通常、１つの内部チューブは光パイプまたはマルチモード光ファイバーを含み、これは、スコープに光を伝導して関心対象の領域を照射し、照射された端にあるものを医師が確認できるようにする。別の内部チューブは、照射された組織を医師が焼灼できるように、電流を運ぶワイヤから構成することができる。さらに別の内部チューブは、医師が照射された組織のいずれかを切り取って保持できるようにする生検ツールで構成されてもよい。
【0133】
本発明では、これらの内部チューブの１つが、マルチモード光ファイバなどの電磁放射パイプとして使用され、ＳＤＭまたは他の医師が保持する末端においてスコープに供給される電磁放射パルスを送信する。ここで図１を参照すると、図２９に示すように、所望の波長および／または周波数を有するレーザーなどの光生成ユニット１０を使用して、レーザー光などの電磁放射を、制御されたパルス方式で生成し、ライトチューブまたはパイプ５２を通して図３０に例証されているスコープ５４の遠位端に送達し、これは体内に挿入され、レーザー光または他の放射線５６が処置される標的組織５８に送達される。
【0134】
図２９の光発生器ユニット１０は、図１～６に関して上記に議論した光発生器ユニットを含むことができる。しかし、送達デバイスまたは構成要素は、内視鏡、気管支鏡を備え、生成されたレーザー光ビームがライトチューブまたはパイプ５２を通過する。システムは、スコープなどのレーザービーム投射器または送達デバイスの両方を含むことができ、ならびに、表示システム／カメラは、使用中の２つの異なるコンポーネントを備える。表示システム／カメラは、ディスプレイモニターにフィードバックを提供することができ、これは、光学系、送達されたレーザー光もしくは他のパルスエネルギー源および／または投影／表示コンポーネントを操作するための、必要なコンピューター化されたハードウェア、データ入力、およびデータ入力および制御もまた備えてもよい。さらに、上述のように、オフセットされ得るパターンを生成することができる。当然、図１～６のレーザー光発生システムは例示的なものであり、他のデバイスおよびシステムを利用して、図２９および３０に例証した内視鏡または光パイプなどのプロジェクタデバイスを動作可能に通過させることができるレーザー光または他のパルス電磁放射の光源を生成することができる。
【0135】
紫外線、マイクロ波、他の高周波、および所定の波長のレーザー光を含む、他の型の電磁放射も生成および使用することができる。さらに、標的組織自体に損傷を与えることなく、標的組織の細胞内の熱ショックタンパク質を活性化または生成するために十分な、標的組織内に熱の経時的温度スパイクを作り出すために、超音波を生成および使用することもできる。そのようにするために、典型的には、超音波または電磁放射エネルギーのパルス源が提供され、６℃から１１℃の間など、標的組織の温度を一時的に上昇させる様式で標的組織に適用されるが、数分間にわたるなど、長時間ではわずか６℃または１℃以下である。
【0136】
内部オリフィスの近くにない深部組織の場合、光パイプはパルスエネルギーを送達する効果的な手段ではない。その場合、パルス低周波電磁エネルギーまたは好ましくはパルス超音波を使用して、標的組織に一連の温度スパイクを引き起こすことができる。
【0137】
したがって、本発明によれば、ＨＳＰの生成または活性化を刺激し、生きている動物組織におけるタンパク質修復を促進するために、パルス超音波または電磁放射線の供給源が標的組織または体液に適用される。一般に、電磁放射は、紫外線、マイクロ波、その他の高周波、所定の波長のレーザー光などである可能性がある。一方、電磁エネルギーが天然の開口部から離れた深部組織の標的のために使用される場合、吸収長は、標的組織の深さに応じて、マイクロ波または高周波の波長が制限される。しかし、天然の開口部から離れた深部組織標的に対しては、長波長の電磁放射よりも超音波が好ましい。
【0138】
超音波または電磁放射は、処置される細胞および組織に損傷を与えることなく、ＨＳＰの産生または活性化を刺激し、タンパク質の修復を促進する熱の経時変化を組織内に作り出すようにパルス化される。処理される組織の面積および／または体積もまた制御され、最小限に抑えられるため、長期的な温度上昇を１℃などのＦＤＡが義務付けた制限未満に維持しながら、温度スパイクは、数度程度、例えば、およそ１００℃程度になる。組織の領域または体積が大きすぎると、組織の上昇した温度が十分に速く拡散されず、ＦＤＡの要件を満たすことができないことがわかっている。しかし、処理される組織の面積および／または容積を制限すること、ならびにパルス化されたエネルギー源を作り出すことは、処理された細胞および組織が許容範囲内に生成された余分な熱を放散することを可能にしながら、細胞または組織を加熱するか、または他の方法でストレスを与えることによって、ＨＳＰの活性化または産生を刺激するという本発明の目標を達成する。
【0139】
本発明に従ってＨＳＰ産生を刺激することは、広範な組織異常、病気、さらには感染症を処置する際に有効に利用できると考えられている。例えば、風邪の原因となるウイルスは、主に鼻腔と鼻咽頭にある気道上皮の小さなポートを侵す。網膜と同様に、気道上皮は薄く透明な組織である。図３１を参照すると、鼻腔６２内に挿入された内視鏡５４と、鼻腔６２内で処置される組織５８に向けられるレーザー光などのエネルギー５６とともに、ヒトの頭部６０の断面図が示されている。処置される組織５８は、鼻道および鼻咽頭を含む鼻腔６２内にあってもよい。
【0140】
レーザーエネルギーまたは他のエネルギー源の吸収を確実にするために、波長を水の赤外（ＩＲ）吸収ピークに調整するか、または補助色素を使用して光増感剤として機能させることができる。このような場合、処置は、アジュバントを飲むことまたは局所的に適用すること、アジュバントが表面組織に浸透するのを数分間待つこと、その後、図３１に例証されているように、例えば、内視鏡５４内の光ファイバを介して、レーザー光または他のエネルギー源５６を標的組織５８に数秒間投与することからなる。患者の快適さを提供するために、内視鏡５４は、局所麻酔薬の適用後に挿入することができる。必要に応じて、手順を定期的に（１日程度で）繰り返すことができる。
【0141】
処置は細胞内温度を上昇させ、ウイルス感染に対する発熱反応が抗ウイルス性であるのと同じように、この温度上昇自体が抗ウイルス性である。さらに、処置は、熱ショックタンパク質の活性化または産生を熱的に刺激し、処置される細胞および組織に損傷を与えることなくタンパク質の修復を促進する。上記に議論したように、特定の熱ショックタンパク質は、免疫応答だけでなく、標的細胞や組織の健康にも重要な役割を果たしていることがわかっている。エネルギー源は、８１０ｎｍ波長のレーザー光などの単色レーザー光であり得、上記に引用された特許出願に記載されているのと同様の方法で投与されるが、図３１に示されるように、内視鏡などを介して投与される。アジュバント染料は、レーザー光吸収を増加させるように選択される。これは、本発明を実行する特に好ましい方法および実施形態を含むが、他の型のエネルギーおよび送達手段を使用して、本発明に従って同じ目的を達成できることを理解されたい。
【0142】
ここで図３２を参照すると、主要な標的が約３．３ｍｍより大きい直径を有するセグメント、すなわち上気道樹の上部６世代における上気道樹の上皮である、他の病気または疾患について同様の状況が存在する。粘液の薄層が標的上皮細胞を気道内腔から分離しており、この層で抗原抗体相互作用が発生し、風邪やインフルエンザのウイルスなどのウイルスが不活化を生じる。
【0143】
引き続き図３２を参照すると、気管支鏡５４の柔軟なライトチューブ５２は、個体の口６４から喉および気管６６を通って呼吸樹の気管支６８に挿入される。そこで、レーザー光または他のエネルギー源５６が投与され、最上部セグメントのこの領域の組織に送達され、図３２に関して上述したのと同じ様式で組織および領域を処置する。レーザーまたは他のエネルギーの波長は、粘膜に存在する水のＩＲ吸収ピークに一致するように選択され、組織を加熱し、ＨＳＰの活性化または産生を刺激し、そしてタンパク質の修復を促進し、それに付随する利点があることが意図される。
【0144】
ここで図３３を参照すると、例証されるように、結腸鏡５４は、選択されたレーザー光または他のエネルギー源５６を処置される領域および組織に送達するために、肛門および直腸７０に、ならびに大腸７２または小腸７４のいずれかに挿入される柔軟な光学チューブ５２を有することができる。これは、結腸がんならびにその他の胃腸の問題を処置する際に役立つ可能性がある。
【0145】
典型的には、結腸内視鏡検査と同様に、腸からすべての便が取り除かれ、患者は横向きになり、医師は結腸内視鏡の長く細い光チューブ部分５２を挿入することができる。結腸内視鏡５４を直腸内の領域に移動させ、それを結腸、大腸７２または小腸７４の領域内に移動させて、処置する領域に移動させる。医師は、挿入された可撓性部材５２の経路をモニターを通して見ることができ、処置される領域を見るために、腸内の結腸鏡５４の先端の組織を見ることさえできる。他の光ファイバーまたは光チューブの１つを使用して、スコープの先端７６を、処置される組織に向け、レーザー光または他の放射源５６を結腸鏡５４の光チューブの１つを通して送達し、上記のように、その組織５８におけるＨＳＰの活性化または産生を刺激するために、処置される組織の領域を処置する。
【0146】
ここで図３４を参照すると、本発明がＧＩ管で有利に使用できる別の例であり、例えば、しばしば「リーキーガット」症候群と呼ばれるもので、炎症および他の代謝機能不全を特徴とする胃腸（ＧＩ）管の状態である。ＧＩ管は網膜と同様に代謝機能障害を起こしやすいため、本発明の処置に対してよく反応すると予想される。これは、上述のサブスレッショルド、ダイオードマイクロパルスレーザー（ＳＤＭ）処理によって、または本明細書で議論され、当技術分野で知られている他のエネルギー源および手段によって行うことができる。
【0147】
引き続き図３４を参照すると、内視鏡などの柔軟なライトチューブ５２は、患者の口６４から喉および気管領域６６を通って胃７８に挿入され、そこでその先端または末端６４は処置される組織５８に向けられ、レーザー光または他のエネルギー源５６は、組織５８に向けられる。当業者は、結腸鏡を使用して、直腸７０を通して胃７８または胃と直腸の間の任意の組織に挿入できることを理解する。
【0148】
必要に応じて、放射の吸収を可能にするために、発色団顔料または金属ナノ粒子などの他の光吸収材料を胃腸組織に経口送達することができる。例えば、レーザーダイオードまたはＬＥＤからの集束されていない８１０ｎｍ放射が使用される場合、顔料は８１０ｎｍまたはその付近に吸収ピークを有する。あるいは、エネルギー源の波長を、水の吸収ピークにおいてわずかに長い波長に調整して、外部から発色団を適用する必要がないようにすることができる。
【0149】
本発明によって、図３５に例証されているようなカプセル内視鏡８０が、本発明に従って放射線およびエネルギー源を投与するできることもまた意図される。このようなカプセルは、患者が飲み込むことができるように、長さが約１インチなど、サイズが比較的小さい。カプセルまたは丸剤８０が飲み込まれ、胃に入り、ＧＩ管を通過するとき、適切な位置にあるとき、カプセルまたは丸剤８０は、アンテナ８２などを介して出力および信号を受信し、それにより、エネルギー８４の供給源、例えば、レーザーダイオードおよび関連する電気回路などを活性化することができ、適切なレンズ８６は、生成されたレーザー光または放射線を、放射線透過カバー８８を通して、処置される組織上に集束させる。カプセル内視鏡８０の位置は、外部撮像、信号追跡などの様々な手段によって、または医師が、丸剤またはカプセル８０がその時点で通過していたＧＩ管の画像を見るライトを備えた小型カメラによってさえも決定できることが理解される。カプセルまたは丸剤８０は、バッテリーによってなどでそれ自体の電源を供給することができ、またはアンテナを介して外部から出力を供給することができ、その結果、レーザーダイオード８４または他のエネルギー発生源が、所望の波長およびパルスエネルギー源を作り出して、処置する組織および領域を処置することができる。
【0150】
以前の適用における網膜の治療と同様に、放射線は、マイクロパルス温度スパイクと関連する安全性を利用するためにパルス化され、出力は、治療が組織に対して完全に無害になるように調整することができる。これには、ピーク出力、パルス時間、および反復率を調整して、スパイク温度を１０℃程度上昇させながら、長期間の温度上昇をＦＤＡが義務付けた制限値である１℃未満に維持することを必要とする。送達の丸剤８０が使用される場合、デバイスは、小型の再充電可能なバッテリによって、または無線誘導励起などによって出力供給され得る。加熱／ストレスを受けた組織は、ＨＳＰの活性化または産生を刺激し、タンパク質の修復、およびそれに伴う利点を促進する。
【0151】
前述の例から、本発明の技術は、光ファイバーまたは他の光送達手段によって容易にアクセスできる身体表面または内部表面に近い状態の処置に限定される。ＨＳＰ活性を活性化するためのＳＤＭまたはＰＥＭＲの適用が身体の表面近くまたは光学的にアクセス可能な領域に限定される理由は、身体におけるＩＲまたは可視放射線の吸収長が非常に短いためである。しかし、本発明から利益を得ることができる組織または身体内のより深い状態が存在する。したがって、本発明は、超音波および／または高周波（ＲＦ）、ならびに身体組織において比較的長い吸収長を有するマイクロ波などのより短い波長の電磁（ＥＭ）放射さえの使用を企図する。パルス超音波の使用は、多くの場合、表面ＳＤＭなどにアクセスできない異常な組織の修復ＨＳＰ活動を活性化するために、ＲＦ電磁放射よりも好ましい。パルス超音波源は、表面または表面付近の異常にも同様に使用できる。
【0152】
ここで図３６を参照すると、超音波、マイクロ波、またはＲＦを用いて、身体の深部にある特定の領域は、標的部位にそれぞれ焦点を合わせた１つ以上のビームを使用することによって、具体的に標的とすることができる。次いで、パルス加熱は、主に、ビームが集束して重なり合う標的領域でのみ行われる。
【0153】
図３６に例証されるように、超音波トランスデューサ９０などは複数の超音波ビーム９２を生成し、これらは音響インピーダンスマッチングゲルを介して皮膚に結合され、皮膚９４に浸透し、ビーム９２の焦点の前の損傷を受けていない組織に浸透する。図示の肝臓などの標的臓器９６例証した、特に超音波ビーム９２が集束される処置対象の標的組織９８に到達する。上述のように、パルス加熱は、集束されたビーム９２が重なり合う、標的とされた集束領域９８でのみ行われる。集束領域９８の前後の組織は、感知できるほどに加熱されたり影響を受けたりすることはない。
【0154】
本発明は、レーザー光等を使用するなどの表面または表面近くの組織の処置、例えば、集束超音波、ＲＦ、またはマイクロ波ビームなどを使用する深部組織の処置のみならず、血液疾患、および敗血症などの他の体液疾患の処置も意図する。上記に示したように、集束超音波処置は、身体組織の表面と深部の両方で使用でき、これはまた、血液の処置においてもまた適用できる。しかし、典型的には、上皮細胞などの表面または表面近くの処置に限定される、ＳＤＭおよび同様のＰＥＭＲ処置オプションが、血液または体液が、耳たぶなどの組織の比較的薄い層を通して相対的にアクセス可能な領域で血液または体液の疾患を治療するために使用されることも企図される。
【0155】
ここで、図３７および３８を参照すると、血液障害の治療は、ＳＤＭまたは他の電磁放射または超音波パルスを耳たぶ１００に送信することのみを必要とし、ここで、ＳＤＭまたは他のエネルギーの放射源は、耳たぶ組織を通過し、耳たぶを通過する血液に入ることができる。このアプローチは、指先、口または喉の内側など、血流が比較的多い身体の他の領域および／または組織表面の近くでも行うことができることが理解される。
【0156】
再び図３７および３８を参照すると、耳たぶ１００が、ＳＤＭ放射線などを伝達するように構成されたクランプデバイス１０２に隣接して示されている。これは、例えば、所望のパルスおよびパルス列で所望の周波数を耳たぶ１００に伝達する１つ以上のレーザーダイオード１０４によって行うことができる。出力は、例えば、ランプドライブ１０６によって提供することができる。あるいは、ランプドライブ１０６は、適切な光学系および電子機器を介して耳たぶ１００に伝達されるレーザー光の実際の光源であってもよい。クランプデバイス１０２は、単に患者の耳たぶをクランプし、放射線が患者の耳たぶ１００に拘束されるようにするために使用される。これは、鏡、反射器、拡散器などによって行うことができる。これは、制御コンピュータ１０８によって制御することができ、これはキーボード１１０などによって操作される。このシステムはまた、必要に応じて、例えば、患者から離れた場所にいるオペレータによって手順が実行される場合、ディスプレイおよびスピーカ１１２も備えることができる。
【0157】
前述のように、図３７および３８は、例示の目的で、容易にアクセス可能な外耳たぶ１００を通る体液、すなわち血液の処置を例証しているが、本発明のパルスエネルギー源は身体の他の外部領域、身体の内部領域に適用でき、レーザー光、高周波、マイクロ波、および超音波などのさまざまなエネルギー源を利用することが理解される。さらに、本発明は、血液および血液疾患の治療に限定されるだけでなく、リンパ液などの他の体液にも適用することができる。治療される体液の種類によって、処置が行われる領域が決まり、例えば、リンパ液を処置する際にエネルギー源を脇の下や扁桃腺などに適用する。
【0158】
上記では具体的に説明されていないが、治療目的または予防もしくは防御的な療法のいずれかのために処置される疾患および標的組織に依存して、身体の様々な領域で様々な疾患または潜在的な疾患が処置できることが理解される。例えば、ＩＰＦは、気管支鏡適用を介して局所的にＰＥＭＲ赤外線レーザーによって治療され得る。心臓は気管支樹と肺の近くにあるため、心臓病もまた気管支鏡検査で治療できる。あるいは、上記のように赤外線の吸収距離が短いため、ＰＥＭＲ高周波、超音波、またはマイクロ波を使用して、心臓、肺などを処置することができる。さらなる利点は、気管支鏡を患者の肺に挿入する際の不快感を必要としないことである。
【0159】
ここでもまた、選択された治療の種類、操作手順、およびパラメータは、慢性進行性疾患の位置に応じて変化する可能性がある。例えば、アルツハイマー病は、脳へのＲＦまたはマイクロ波の適用によって治療される場合がある。癌を患っている人、または癌のリスクがある人は、本発明によるエネルギー源を問題の臓器または体の領域に、それが組織であろうと血液であろうと適用することができる（がん細胞のＨＳＰの活性化はがんの生存および成長を促進する可能性があるが、しかし、免疫系の構成要素を治療してがんに対する有効性を高めるために、一般に癌自体ではない）。うつ病などの精神状態でさえ、本発明に従って治療できる可能性がある。
【0160】
本発明はまた、治療される身体の組織、臓器、または領域に応じて、経時変化、場合によっては出力、ならびに他のエネルギーおよび動作パラメータを変更する必要がある場合があることも企図する。例えば、特発性肺線維症やその他の肺疾患については、肺組織を冷やすことができる対流空気流に起因して、そのようなパラメータを変更する必要があるかもしれない。個体が息を吐き、数秒間息を止めると、これらのエネルギーパラメータが変化する可能性があり、膨張した肺の伝導率は０．２Ｓ／ｍであり、収縮した肺の伝導率は２倍の０．４１Ｓ／ｍであり、吸収長は伝導率の平方根に反比例する。重要な側面は、組織または体液が約１１℃まで非常に急速に加熱される一方で、６℃未満または１℃などさえのはるかに低い温度を数分間（６分間など）にわたって維持することである。これにより、体液、細胞、組織に損傷を与えることなく、ＨＳＰを活性化するなどの治療的利点が提供される。
【0161】
ここで図３９を参照すると、いくつかの疾患または疾患のリスクが身体の複数の領域の処置を必要とし得ることが、本発明によって企図される。例えば、糖尿病は、体の多くの領域、場合によっては体全体へのマイクロ波、ＲＦ適用などによって処置され得る。また、個体は、複数の慢性進行性疾患を有し得るか、または身体の様々な領域の処置を必要とし得る複数の慢性進行性疾患を有する危険性があり得るかのいずれかである。さらに、本発明による処置のプロセスは、細胞または組織を永久に損傷または破壊することなく、有益な処置および保護結果のみを有するようであるので、全身を健常な細胞として処置することができ、損傷を受けたものに利益をもたらす一方、組織は、本発明に従って適用されるパルスエネルギー源の適用によって負の影響を受けることがない。
【0162】
したがって、引き続き図３９を参照すると、個体が横たわるプラットフォーム１１８などによって、身体全体１１６を保持および／または支持することができる、デバイス１１４が、本発明によって企図される。しかし、個体は立っているなどのさまざまな姿勢をとることができ、必ずしも横になる必要はないことが理解される。デバイス１１４は、個体の様々なタイプの組織、臓器、体液などを処置するために、上記に議論されたパラメータを有するパルスエネルギー源を放出することができるパルスエネルギー放出器１２０を備える。これは、例えば、マイクロ波、高周波（ＲＦ）および／または超音波によって、または個体の身体の外部部分またはそのような表面に隣接して通過する体液を処置するために使用される光源によってさえ可能である。体液、問題の臓器、または他の組織は、これに基づいて処置することができる。実際、上述したように、エミッタ１２０は、例えば、トラック１２２に沿って身体の異なる領域に移動する際に、より長時間にわたって所定の低温を維持しながら、かなり迅速に標的組織もしくは標的体液および／または全身の所望の領域を、所定の温度まで加熱することによって処置するような様式で、身体全体を徐々にまたは所定のパターンのいずれかで処置することができる。全身治療は、局所的な治療の合計であり得る。これは、例えば、全身または体の複数の領域に影響を与える糖尿病やその他の同様の病気を治療する方法であり得る。これはまた、例えば、個体の全身を定期的に保護的および予防的に治療するためのシステムおよび方法でもあり得る。
【0163】
一連の電磁パルスまたは超音波パルスによる提案された治療には、単一の短いまたは持続的な（長い）パルスを組み込む以前の治療よりも２つの主要な利点がある。第１に、列内の短い（好ましくは秒以下の）個々のパルスは、長い（分または時間の）時間スケールで動作するものよりも大きな反応速度定数で、ＨＳＰ活性化などの細胞リセットメカニズムを活性化する。第２に、治療で繰り返されるパルスは、細胞の修復システムが、機能不全の細胞状態を望ましい機能状態から分離する活性化エネルギー障壁をより迅速に克服できるようにする大きな熱スパイク（１０，０００のオーダー）を提供する。正味の結果は、より低い適用平均出力および総適用エネルギーを使用して所望の治療目標を達成できるという意味で、「治療閾値の低下」である。
【0164】
本発明は、アルツハイマー病を含む神経変性疾患を予防または治療することも見出された。個体がアルツハイマー病などの神経変性疾患を患っているか、神経変性疾患を発症するリスクがあると判断される。このことは、例えば、遺伝子検査、認知検査、血液または脳脊髄液検査、遺伝の決定、または医療専門家がその個体が神経変性疾患にかかっているかまたは神経変性疾患を発症するリスクがあるかのいずれかであることを決定することに導くことができるその他の利用可能な検査によって決定することができる。
【0165】
神経変性疾患を予防または治療するために、波長または周波数、デューティサイクル、およびパルス列持続時間を含む選択されたエネルギーパラメータを有する、典型的には高周波またはマイクロ波のいずれかであるパルス電磁エネルギーが提供され、個体の脳に適用される。パルス電磁エネルギーは、漏れやすい血液脳関門、脳の炎症部分、脳のジャンクタンパク質、脳のベータアミロイドタンパク質、または脳のもつれたタウタンパク質、あるいは治療を提供するために脳、脳組織、または脳脊髄液などの任意の他の部分のうちの１つ以上に向けられ得る。エネルギーパラメータおよび適用パラメータは、そのような組織、タンパク質もしくは他の分子との熱相互作用、または共鳴相互作用のいずれかを生成するように選択され得る。
【0166】
パルスエネルギーは、図３９に例証されるデバイス１１４によって個体の脳組織に適用され得、これは、パルスエネルギーを患者１１６の脳または関心対象の領域にのみに選択的に適用する。図４０および図４１に例証されるように、治療される個体の頭部１２６に隣接して配置される、複数の間隔をあけた送信機１２４を配置するなど、パルスエネルギーを適用する他のデバイスまたは手段もまた、本発明によって企図される。本発明は、高周波またはマイクロ波エネルギーなどの電磁エネルギーを個体の頭を通して個体の脳に放出する単一の電磁エミッターを使用し、必要に応じてエミッターを動かすことを企図する。
【0167】
しかし、個体の頭の上方にまたは頭に接して配置できる電気リード線１２８によって相互接続されたエミッター１２４のアレイを有する「ヘッドキャップ」１３０は、簡単に着用でき、脳１３６に近接してエミッター１２４を近くに配置するので、特に便利である。図４０に例証されるヘッドキャップ１３０は、必要に応じて数、サイズ、および構成を調整することができるが、８つのエミッタ１２４を有する。好ましくは、エミッタ１２４は、エミッタ１２４によって放出された電磁エネルギー１３４が重なり合わないように、互いに十分に間隔をあけられる。図４０および図４１に例証されるヘッドキャップ１３０内のエミッタ１２４の構成は、実質的に個体の脳全体を処置するために使用することができる。しかし、脳の一部のみを治療する方が望ましい場合があるため、必要に応じて、異なる数のエミッターを備えた異なる構成のヘッドキャップを使用したり、一部のエミッター１２４を不活性化したりできる。
【0168】
出力および制御デバイス１３２は、ヘッドキャップ１３０および／またはエミッタ１２４に動作可能に接続することができる。制御ボックス１３２は、エミッタ１２４が電磁波を放出するために必要な出力を供給することができ、エミッタ１２４の強度、タイミングなどを制御するための電子機器も備えることができる。制御ボックス１３２は、出力および制御要件に応じてサイズを変えることができることが理解される。エミッタ１２４が比較的大きな周波数および／または出力を放出する場合、制御および出力デバイス１３２は幾分大きくなり、実質的に携帯できない。しかし、他の場合には、出力および制御デバイス１３２は非常に小さく、処置中に使用者が移動できるようにするために使用者によって持ち運ぶことができる。
【0169】
本発明の一実施形態によれば、パルスエネルギーパラメータは、治療組織または体液中の熱ショックタンパク質活性化を刺激するために十分に治療組織の温度を上昇させるように選択される。例えば、パルスエネルギーは、３～６メガヘルツの間の高周波、２．５％～５．０％の間のデューティサイクル、および０．２～０．４秒の間のパルス列持続時間を含み得る。高周波は、２ｍｍ～６ｍｍの間の半径を有するコイルを用いて生成され得る。コイルの巻き数は１３～４５アンペアターンである。そのようなパラメータによって、パルスエネルギーは、治療組織または体液中の熱ショックタンパク質活性化を刺激するために十分に治療組織の温度を上昇させ、効果的な治療を提供するようにタンパク質または細胞の修復をもたらす。
【0170】
最近、非侵襲的な電磁治療、より具体的には経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）が、統計的に有意な個体の認知機能の向上、脳脊髄液の変化、アルツハイマー病の血液マーカー、および証拠の改善。強化された脳の接続性の証拠をもたらすことがわかっている。
【0171】
治療に従って、高周波コイルなどの複数の電磁エネルギーコイル１２４を有するヘッドキャップ１３０が個体の頭に配置され、各送信機が８５０～９５０メガヘルツの間の高周波場を、より具体的には、９１５メガヘルツ、４～５ミリ秒ごと、例えば、４．６ミリ秒ごとを送信し、２１７Ｈｚのパルス繰り返し周波数を提供する。図４１に例証されるように、エミッターコイル１２４は、それらの場１３４が個体の頭蓋骨を通って脳組織１３６内に延びるように十分に間隔をあけられているが、場は実質的に重ならないか、より好ましくは、重ならない。各エミッターの出力レベルは、脳内の比吸収率（ＳＡＲ）が１．０～２．０Ｗ／ｋｇになるように設定されている。パルスエネルギーは、毎日複数の間隔をあけた治療のために個体の脳に適用される。例えば、患者は午前中に１時間、午後にさらに１時間治療を受けることができる。そのような治療は、数週間または数ヶ月を含む長期間にわたってそのような様式で適用される。例えば、治療は６０日間の期間にわたって行うことができる。
【0172】
治療の前後に実施されたさまざまなテストにより、統計的に有意な個体の改善が示された。これらの検査には、認知検査、ヒトリン－タウ（ｐ－ｔａｕ）および総タウ測定、ヒトアミロイドベータ測定、ならびに脳のＰＥＴおよび機能的ＭＲＩスキャンが含まれる。治療により、ＡＤＡＳ－ＣＯＧの統計的に有意な改善、脳脊髄液中のアミロイドベータレベルの上昇、ＣＳＦ ｐ－タウタンパク質／アミロイドベータ比のレベルの低下、および血漿中のオリゴマー性アミロイドベータのレベルの低下が示される。グルコース利用の増強および脳内の機能的接続性の増加も見出されている。
【0173】
高周波エミッターによって脳に送達される出力量は非常に低く、おそらく脳組織の温度を大幅に上昇させることはない。予想される温度上昇の概算として、電磁場によって脳組織に送達される１．０Ｗ／ｋｇのＳＡＲと、脳への血流によって除去される熱との間のバランスを考慮のこと。心拍出量の約１５％が脳に供給される。成人では、これは毎分７５０ミリリットルに相当する。これは、毎分１００ｇあたり５０ｍｌの脳血流に相当する。毎分１００ｇあたり５０ｍｌの血流は、約２分間の血液の滞留時間に相当する。これは、ＳＡＲが温度を上げる機会を有する時間Δｔである。
【0174】
その間の温度上昇ΔＴは、おおよそ次のように与えられる。
ＣｖｄＴ／ｄｔ＝ＳＡＲρ［１４］
すなわち
ΔＴ＝ＳＡＲρ（Δｔ／Ｃｖ）［１５］
ここで、ρは密度を表する。
ＣｖｄＴ／ｄｔ＝ＳＡＲρ［１４］
すなわち
ΔＴ＝ＳＡＲρ（Δｔ／Ｃｖ）［１５］
ここで、ρは密度を表する。
【0175】
脳組織の比熱容量は、水の４１７８ジュール／ｋｇ／℃と比較して３６３０ジュール／ｋｇ／℃であり、ρは約１ｇｍ／ｃｃである。
【0176】
方程式［１５］は次のようになる。
ΔＴ≒０．０３ｏＣ［１６］
ΔＴ≒０．０３ｏＣ［１６］
【0177】
温度上昇は実際には非常に小さく、上記の実施形態における熱ショックタンパク質の活性化に必要な温度上昇よりはるかに少ない。
【0178】
以下に示すように、場の強度と出力が小さいにもかかわらず、パルス電磁場は脳に浸透することができる。
【0179】
導電率σおよび透磁率μの媒体への角周波数ωの電磁場の透過の表皮深さδは次のとおりである。
δ＝［２／μωσ］１／２［１７］
δ＝［２／μωσ］１／２［１７］
【0180】
脳組織の導電率は次のとおりである。
σ＝０．３３００Ｓ／ｍ［１８］
σ＝０．３３００Ｓ／ｍ［１８］
【0181】
９１５ＭＨｚおよびμ＝４π１０－７ＭＫＳの場合、次のようになる。
δ＝２．９ｃｍ［１９］
δ＝２．９ｃｍ［１９］
【0182】
したがって、大脳皮質の最上層は、ＴＥＭＴフィールドにさらされる。
【0183】
９１５Ｈｚフィールド（場）の波長は次のとおりである。
λ＝３×１０１０／９１５×１０６＝３２．８ｃｍ［２０］
λ＝３×１０１０／９１５×１０６＝３２．８ｃｍ［２０］
【0184】
したがって、波長は脳への侵入深さよりもはるかに大きいため、コイルからの皮質内のフィールドは誘導（近距離）フィールドである。
【0185】
コイルからの誘導電場は、方位角ベクトルポテンシャルＡから取得できる。
Ｅ＝－ｉωＡ［２１］
Ｅ＝－ｉωＡ［２１］
【0186】
電流Ｉが流れる半径ａのコイルからのＡの積分式は、次の式で与えられる。
Ａ［ｒ，ｚ］＝（μＩ／２）∫ａｃｏｓφｄφ［ａ２＋ｒ２＋ｚ２－２ａｒｃｏｓφ］－１／２［２２］
ここで、積分は０からπまでで、ｒおよびｚは円柱座標での半径および軸距離である。
Ａ［ｒ，ｚ］＝（μＩ／２）∫ａｃｏｓφｄφ［ａ２＋ｒ２＋ｚ２－２ａｒｃｏｓφ］－１／２［２２］
ここで、積分は０からπまでで、ｒおよびｚは円柱座標での半径および軸距離である。
【0187】
フィールド点までの距離に比べてループが小さい場合、この式は次のようになる。
Ａ［ｒ，ｚ］＝（μＩｒａ２／（ｒ２＋ｚ２）３／２［２３］
Ａ［ｒ，ｚ］＝（μＩｒａ２／（ｒ２＋ｚ２）３／２［２３］
【0188】
方程式［２３］によれば、コイルからの誘導Ｅフィールドが軸に沿ってコイルの半径とほぼ等しい距離を透過し、半径方向にコイルの半径に匹敵する距離だけ広がることは容易に理解できる。このように、電磁波だけでなく誘導電場も脳に侵入していることがわかる。
【0189】
Ｅフィールドを推定することができ、Ｅの機械的効果も計算することができる。電気伝導率σの媒体では、ＳＡＲは次の式で与えられる。
ＳＡＲρ＝σＥ２［２４］
ここで、ρは密度である。ρ＝１０００ｋｇ／ｍ３の場合、次の電場が得られる。
Ｅ＝５５Ｖ／ｍ［２５］
ＳＡＲρ＝σＥ２［２４］
ここで、ρは密度である。ρ＝１０００ｋｇ／ｍ３の場合、次の電場が得られる。
Ｅ＝５５Ｖ／ｍ［２５］
【0190】
電場に対応する応力エネルギーテンソルは次のとおりである。
Ｔ＝（Ｅ２／２）［ε＋σ／ｉω］ニュートン／ｍ２［２６］
Ｔ＝（Ｅ２／２）［ε＋σ／ｉω］ニュートン／ｍ２［２６］
【0191】
９１５ＭＨｚの場合、σ＝０．３３Ｓ／ｍ、ε＝８０／（３６π１０９）、
Ｔ≒１０－６Ｎ／ｍ２［２７］
Ｔ≒１０－６Ｎ／ｍ２［２７］
【0192】
特に、これはどの分子力よりもはるかに小さい。
【0193】
最大誘導電荷密度、および膜に対する電場の影響は、以下に従って計算または推定することができる。
【0194】
誘導電場Ｅからの電流密度ｊは次のとおりである。
Ｊ＝σＥ［２８］。
Ｊ＝σＥ［２８］。
【0195】
したがって、表面に送達できる最大可能表面電荷密度は次のとおりである。
Σ＝（ｉω）－１σＥ［２９］
Σ＝（ｉω）－１σＥ［２９］
【0196】
９１５ＭＨｚで、σ＝０．３３Ｓ／ｍおよびＥ＝５５Ｖ／ｍの場合、次のようになる。
Σ＝３．１６×１０－９クーロン／ｍ２［３０］。
Σ＝３．１６×１０－９クーロン／ｍ２［３０］。
【0197】
固体の電荷の公称表面密度は１６クーロン／ｍ２であるため、誘導電荷密度は自然に発生する密度よりもはるかに小さくなる。
【0198】
細胞膜の静電容量は、以下のオーダーである。
Ｃ＝１０ｍＦ／ｍ２［３１］。
Ｃ＝１０ｍＦ／ｍ２［３１］。
【0199】
方程式［２８］の電流密度に起因する膜を横切る電圧ｖを、以下の方程式から見積もることができる：
ｉωＣｖ＝σＥ［３２］
ｉωＣｖ＝σＥ［３２］
【0200】
９１５ＭＨｚおよびＣ＝１０ｍＦ／ｍ２の場合、σ＝０．２２Ｓ／ｍ、およびＥ＝５５Ｖ／ｍ。本発明者らは以下を見出す：
ｖ＝１．３×１０－６ボルト［３３］
ｖ＝１．３×１０－６ボルト［３３］
【0201】
特に、これは名目上の自然に発生する（１０台～１００）ｍＶの膜電位よりもはるかに小さい。
【0202】
周波数および出力レベルが比較的低いにもかかわらず、エミッタ１２４は、図４０および図４１に例証されているように、大脳皮質および脳の根底にある構造を含むヒトの前脳に全体的と浸透的なの両方のＴＥＭＴを集合的に提供する。この実施形態では、治療の成功は、熱効果によるものではない。また、治療の成功は、大きな誘導電場、誘導電荷または電流密度、機械的ストレス、または膜電位のかなりの変化によるものではないようである。代わりに、高周波または他のパルスエネルギーが細胞内の生体分子に直接作用しているようである。誘導された電荷密度と電流密度の場の大きさから、その効果には集合モードとの共鳴相互作用が関与している可能性が最も高いようである。計算は、適切な周波数の非常に低い強度の電場が、生体分子複合体のパイ電子によって大幅に増幅されることを示唆している。ＴＥＭＴは、ニューロンの内側と外側の両方で、オリゴマー性と不溶性のアミロイドβ凝集の両方を防止または逆転させるために使用できる。ＴＥＭＴは、アミロイドベータオリゴマーを分解するだけでなく、タウおよびα－シヌクレインオリゴマーも分解する。これは、脳細胞内の共鳴協同振動の励起によるものと考えられている。
【0203】
ＴＥＭＴの誘導電場と相互作用するには、共鳴協調振動に電荷が関与しなくてはならない。研究および計算によると、電荷は生体分子内の電子であり、イオンではないことが示唆されている。高周波は、マイクロ波の場合、２０ＫＨｚ～３００ＧＨｚおよび３００ＭＨｚ～３００ＧＨｚの範囲内に収まる。ＲＦおよびマイクロ波の中心周波数は、大まかな記述は５ＭＨｚ～３００ＧＨｚである。１ＧＨｚ～３０ＧＨｚの範囲の周波数でベータアミロイドに共鳴があり、そのより低い範囲は、本明細書で考慮される８５０ＭＨｚ～９５０ＭＨｚに近い。これらの高周波／マイクロ波周波数範囲で共鳴が観察されている。
【0204】
しかし、前述のことから、誘導された電場は、自然に発生する細胞電場と比較して非常に小さいように見えることがわかった。関連する電流密度は、通常の存在よりもはるかに小さいようである。誘発された機械的応力は、分子力に関連するものよりもはるかに小さいようである。誘導された界面電荷は、自然に存在する電荷と比較して非常に小さいようである。しかし、上に示したように、また以下に詳しく示すように、関連する生体分子の共鳴周波数は、電子密度、電子が伝導性か絶縁性か、電子を含む領域の形状、および、アルツハイマー病を患っているか、またはアルツハイマー病を発症するリスクがある人々の脳に存在する、関連する生体分子の周囲の誘電体に依存する。
【0205】
以下でより詳細に説明するような、大まかなＤｒｕｄｅモデルは、関与している電荷は、脳細胞の内部または外部の電解質中のイオンではなく、脳内および脳周辺の生体分子内の電子であるという結論に至った。以下に示すように、Ｄｒｕｄｅモデルは、適用されたフィールドのかなりの増幅が発生する可能性がある周波数で共鳴が存在することを示す。イオンの粘性抵抗が大きすぎるため、大きな増幅は電子に対してのみ発生する可能性がある。価電子は、ＴＥＭＴが使用するＧＨｚ周波数よりもはるかに高い共鳴周波数を持っているように見えるため、電子は、アルツハイマー病のベータアミロイドに存在するような共役結合に関連するｐｉ電子であると考えられている。共鳴相互作用は、これらのパラメーターでの熱ショックタンパク質の熱活性化ではなく、分子複合体に破壊的な影響を及ぼする。
【0206】
ＧＨｚ電場と脳内の生体分子との相互作用は、有限導体に適用される単純なＤｒｕｄｅモデルと、組織の特徴であるＣｏｌｅ－Ｃｏｌｅプロットを取得するためのパラメーターの分布によって記述される。
【0207】
相互作用する電荷のＤｒｕｄｅモデルは、ニュートンの第２法則Ｆ＝ＭＡを、摂動電場Ｅを受ける質量ｍと電荷ｅの粒子について書くことによって得られる。粒子の速度をｖで表し、フォームの粒子に対する摩擦抗力－ｍνｖを仮定し、ここで、νは
ｍｄｖ（ｔ）／ｄｔ＝－ｍνｖ（ｔ）＋ｅＥ（ｔ）［３４］
ｍｄｖ（ｔ）／ｄｔ＝－ｍνｖ（ｔ）＋ｅＥ（ｔ）［３４］
【0208】
ＴＥＭＴ処理では、振動電場が適用される。したがって、電場が時間依存性を持つと仮定する。
Ｅ（ｔ）＝Ｅｅｘｐ［ｉωｔ］［３５］
Ｅ（ｔ）＝Ｅｅｘｐ［ｉωｔ］［３５］
【0209】
この場合、
ｖ（ｔ）＝ｖｅｘｐ［ｉωｔ］［３６］。
そして、ｖの方程式は単純に
ｖ＝｛ｅ／ｍ（ｉω＋ν）｝Ｅ［３７］
ｖ（ｔ）＝ｖｅｘｐ［ｉωｔ］［３６］。
そして、ｖの方程式は単純に
ｖ＝｛ｅ／ｍ（ｉω＋ν）｝Ｅ［３７］
【0210】
これらの電荷の数密度Ｎが存在する場合、電流密度ｊは次のように与えられる。
ｊ＝Ｎｅｖ［３８］
すなわち
ｊ＝｛Ｎｅ２／ｍ（ｉω＋ν）｝Ｅ［３９］
ｊ＝Ｎｅｖ［３８］
すなわち
ｊ＝｛Ｎｅ２／ｍ（ｉω＋ν）｝Ｅ［３９］
【0211】
角プラズマ周波数に関して
ωｐ２＝４πＮｅ２／ｍ［４０］
これは以下のように書くことができる。
ｊ＝（１／４π）｛ωｐ ２／（ｉω＋ν）｝Ｅ［４１］
ωｐ２＝４πＮｅ２／ｍ［４０］
これは以下のように書くことができる。
ｊ＝（１／４π）｛ωｐ ２／（ｉω＋ν）｝Ｅ［４１］
【0212】
前述のことから、電場から生じる導体内の電流は、存在する伝導電荷の数よりも大きく（プラズマ周波数ωｐ
２の２乗で示されるように）、衝突頻度νが大きくなるほど小さくなることがわかる。
【0213】
正味場と導体を決定するために、方程式［４１］によって記述されている導体が、外部から印加されたｚ方向の電気変位場を受けると仮定する。
Ｄａｐｐ＝Ｄａｐｐｉｚ＝εｅｘｔＥａｐｐｉｚ［４２］
また、導体は、ｚ＝０を中心にｚ方向に範囲ｗを有し、ｘｙ平面に大きな面積Ａを有している。ここで、Ｅａｐｐは大面積Ａに印加された電場であり、εｅｘｔは導体の外部の誘電率である。
Ｄａｐｐ＝Ｄａｐｐｉｚ＝εｅｘｔＥａｐｐｉｚ［４２］
また、導体は、ｚ＝０を中心にｚ方向に範囲ｗを有し、ｘｙ平面に大きな面積Ａを有している。ここで、Ｅａｐｐは大面積Ａに印加された電場であり、εｅｘｔは導体の外部の誘電率である。
【0214】
電流密度は表面電荷密度
Σ＝ｊ／ｉω［４３］
を引き起こし、ｚ＝ｗ／２で表面に沈着し、反対の符号の等しい表面電荷密度でｚ＝－ｗ／２で表面に沈着し、方程式［４１］における電場の大きさは
Ｅ＝Ｄａｐｐ－４πΣ［４４］
によって与えられ、これは、印加された電場から、誘導された表面電荷密度による「バック」電場を差し引いた結果の「正味の」電場であるためである（ここでは、変位Ｄａｐｐによって表されるもの以外の外部電流からの表面電荷密度への寄与はないと仮定する）。
Ｅ＝［（－ω２＋ｉων）／｛－ω２＋ωｐ２＋ｉων｝］Ｄａｐｐ［４５］
Σ＝ｊ／ｉω［４３］
を引き起こし、ｚ＝ｗ／２で表面に沈着し、反対の符号の等しい表面電荷密度でｚ＝－ｗ／２で表面に沈着し、方程式［４１］における電場の大きさは
Ｅ＝Ｄａｐｐ－４πΣ［４４］
によって与えられ、これは、印加された電場から、誘導された表面電荷密度による「バック」電場を差し引いた結果の「正味の」電場であるためである（ここでは、変位Ｄａｐｐによって表されるもの以外の外部電流からの表面電荷密度への寄与はないと仮定する）。
Ｅ＝［（－ω２＋ｉων）／｛－ω２＋ωｐ２＋ｉων｝］Ｄａｐｐ［４５］
【0215】
方程式［４５］に関する興味深い特徴は、共鳴分母｛－ω２＋ωｐ
２＋ｉων｝を有することである。
【0216】
本発明者らは、この結果が、内部誘電体ε＝１－ωｐ
２／（ω２－ｉων）、衝突プラズマの式として使用して、領域Ａに垂直な変位ベクトルＤａｐｐの連続性を要求することによっても得られた可能性があることに注目している。
【0217】
したがって、導体の場合、ωｐ
２＞＞ｉωνかつω２≒ωｐ
２の場合、共鳴分母の大きさは非常に小さくなり、伝導電荷に作用する正味の電場Ｅの大きさは非常に大きくなる可能性がある。
【0218】
共鳴では、方程式［４５］の分子はおよそωｐ
２であり、分母はωｐνの近似値を有する。
【0219】
したがって、導体の場合、ωｐ２＞＞ｉωνおよびω２≒ωｐ２の場合、この共鳴では、伝導電荷に作用する正味の電場Ｅは、印加された電場Ｅａｐｐよりも係数
εｅｘｔωｐ ２／ωｐν＝εｅｘｔωｐ／ν、だけ大きくなり、すなわち増幅は
増幅＝εｅｘｔωｐ／ν［４６］
εｅｘｔωｐ ２／ωｐν＝εｅｘｔωｐ／ν、だけ大きくなり、すなわち増幅は
増幅＝εｅｘｔωｐ／ν［４６］
【0220】
この比率が大きい場合、結果として得られるフィールドは非常に破壊的である可能性がある。
【0221】
Ｄｒｕｄｅモデルを変更して、導体ではなく絶縁体を記述するには、式のＤｒｕｄｅ処理の方程式［３４］に１つの項を追加するだけで済む。したがって、方程式［３４］は、電場の影響下でどこにでも自由に移動でき、衝突による抗力のみを受ける電荷について説明している。絶縁体では、電荷はどこにも自由には移動できないが、拘束されている。したがって、位置ｒでの電荷変位をξ（ｒ）とすると、方程式（１）は、［１］は、拘束力を説明するために項－Ｋξ（ｒ）が右側に追加された場合、絶縁体を説明する。
ｍｄｖ（ｔ）／ｄｔ＝－ｍνｖ（ｔ）＋ｅＥ（ｔ）－Ｋξ（ｒ）［４７］
ｍｄｖ（ｔ）／ｄｔ＝－ｍνｖ（ｔ）＋ｅＥ（ｔ）－Ｋξ（ｒ）［４７］
【0222】
Ｅ（ｔ）＝Ｅｅｘｐ［ｉωｔ］の形式の外乱の場合、電流密度についての方程式［８］は次のようになる。
ｊ＝（１／４π）｛ｉωωｐ ２／（－ω２＋ωｏ２＋ｉων）｝Ｅ［４８］
ここで、ξ＝（１／ｉω）ｖであるため、ωｏ２＝Ｋ／ｍである。
そして正味場を適用場に関連付ける方程式［１２］は以下になる。
Ｅ＝［（－ω２＋ωｏ ２＋ｉων）／｛－ω２＋ωｏ ２＋ωｐ２＋ｉων｝］εｅｘｔＥａｐｐ［４９］
ｊ＝（１／４π）｛ｉωωｐ ２／（－ω２＋ωｏ２＋ｉων）｝Ｅ［４８］
ここで、ξ＝（１／ｉω）ｖであるため、ωｏ２＝Ｋ／ｍである。
そして正味場を適用場に関連付ける方程式［１２］は以下になる。
Ｅ＝［（－ω２＋ωｏ ２＋ｉων）／｛－ω２＋ωｏ ２＋ωｐ２＋ｉων｝］εｅｘｔＥａｐｐ［４９］
【0223】
したがって、絶縁体の場合、ωｐ
２＋ωｏ
２＞＞ｉωνかつω２≒ωｐ
２＋ωｏ
２の場合、共鳴分母の大きさは非常に小さくなり、制約された電荷に作用する正味の電場Ｅの大きさは非常に大きくなる可能性がある。共鳴時の印加電場の増幅はおよそ
増幅＝εｅｘｔ［ωｐ ２＋ωｏ ２］１／２／ν［５０］
増幅＝εｅｘｔ［ωｐ ２＋ωｏ ２］１／２／ν［５０］
【0224】
電荷が粘性媒体内を移動している場合、衝突頻度を媒体の粘度ηで表すと明らかになることがある。
【0225】
これは、媒質を通って速度ｖで移動する半径ａの球体に作用する粘性力Ｆｖｉｓｃを与えるストークスの法則の関係を通じて行うことができる。
Ｆｖｉｓｃ＝６πηａｖ［５１］
Ｆｖｉｓｃ＝６πηａｖ［５１］
【0226】
これを方程式［３４］の抗力ｍνｖと比較すると、粘性媒体では、以下のことがわかる
ν＝６πηａ／ｍ［５２］
ν＝６πηａ／ｍ［５２］
【0227】
したがって、粘性媒体では、衝突頻度は粘度に比例し、電荷の質量は質量の半径の３乗に比例するため、衝突頻度は質量の半径の２乗に反比例する。
【0228】
周波数のＲＦ範囲では、生物組織の複合誘電「定数」εは、Ｃｏｌｅ－Ｃｏｌｅ分布をほぼ満たす。
ε（ω）＝ε∞＋｛εｏ－ε∞｝／｛１＋（ｉωτ）（１－α）｝［５３］
ε（ω）＝ε∞＋｛εｏ－ε∞｝／｛１＋（ｉωτ）（１－α）｝［５３］
【0229】
この方程式は、以下のように、実数ε’と虚数ε”の部分に分けることができる。
ε’＝ε∞＋（１／２）｛εｏ－ε∞｝［１－ｓｉｎｈ（（１－α）ｘ）／｛ｃｏｓｈ（（１－α）ｘ）＋ｃｏｓ｛απ／２）｝］［５４］
ε”＝（１／２）｛εｏ－ε∞｝［ｃｏｓ｛απ／２）／｛ｃｏｓｈ（（１－α）ｘ）＋ｓｉｎ｛απ／２）｝］［５５］
ここで
ｘ＝ｌｎ（ωτ）［５６］
ε’＝ε∞＋（１／２）｛εｏ－ε∞｝［１－ｓｉｎｈ（（１－α）ｘ）／｛ｃｏｓｈ（（１－α）ｘ）＋ｃｏｓ｛απ／２）｝］［５４］
ε”＝（１／２）｛εｏ－ε∞｝［ｃｏｓ｛απ／２）／｛ｃｏｓｈ（（１－α）ｘ）＋ｓｉｎ｛απ／２）｝］［５５］
ここで
ｘ＝ｌｎ（ωτ）［５６］
【0230】
さらに、導電率は誘電率の虚数部で表すことができる。
σ＝ｉωε”［５７］
σ＝ｉωε”［５７］
【0231】
このタイプの分布は、上記のＤｒｕｄｅ式から、これらの式でパラメータの分布を可能にすることによって取得できる。したがって、Ｄｒｕｄｅ式のパラメーターの分布は、生体組織では、１つの周波数だけでなく、複数の周波数で所望の共鳴を観察できることを意味する。
【0232】
ＴＥＭＴコイルによって印加される電場は、５５Ｖ／ｍのオーダーで、自然に発生する細胞電場と比較して非常に小さいことが上記で確立された。顕著な効果を得るためには、印加された場が共鳴で増幅された脳細胞にいくつかの共鳴現象が関与しているに違いないことが結論付けられた。
【0233】
Ｄｒｕｄｅモデルを使用した単純なフレームワークの開発は、どのタイプの細胞成分が関与している可能性があるかを特定するのに役立ち、次の結論に至った。
【0234】
導電性（可動性）電荷が関係している場合、適用された電場は以下の係数によって増幅される可能性がある。
増幅＝εｅｘｔωｐ／ν
増幅＝εｅｘｔωｐ／ν
【0235】
共鳴の場合、ω２≒ωｐ
２で、ここで、ωｐ
２＞＞ｉωνである。ωはＴＥＭＴフィールドの（角）周波数、ωｐは方程式［４０］で定義されるプラズマ周波数であり、νは電荷の衝突頻度であり、εｅｘｔは導体を囲む領域の誘電率である。
【0236】
同様の増幅は、絶縁（拘束）電荷に対して発生する可能性があり、方程式［５０］で与えられる。
【0237】
生物学的組織では、Ｄｒｕｄｅパラメータに分布があるため、単一の周波数だけでなく、比較的広い範囲の周波数で共鳴が発生する可能性がある。
【0238】
衝突頻度νは粘度ηに関連する可能性があり［方程式５２を参照］、このとき、電荷が粘性媒体（細胞電解質など）を通って移動する。
【0239】
最後の観察により、ＴＥＭＴに関与する重要な電荷は、細胞内または細胞外電解質のいずれかのイオンではなく、細胞生体分子内の電子であるとの示唆が導かれた。したがって、電解質中の典型的なイオンはＮａ＋である。それは、１オングストロームに近い水和半径を有する。Ｎａの分子量は２３であり、水和イオンの最内水和殻には６個の水分子がある。したがって、約（２３＋６×１８）＝１３１の水和イオンに分子を割り当てることができる。対応する質量は約１．３×１０－２２ｇｍである。水の粘度が約０．０１ポイズの場合、方程式［５２］は、電解液中の典型的なイオン衝突頻度を示す：
ν＝６πηａ／ｍ＝６π×１０－２１０－８／１．３×１０－２２≒１．４×１０１３秒－１
ν＝６πηａ／ｍ＝６π×１０－２１０－８／１．３×１０－２２≒１．４×１０１３秒－１
【0240】
この典型的なイオン衝突頻度は、ＴＥＭＴの１ＧＨｚ（共鳴）周波数よりも４桁大きく、イオンが、適用された場のいかなる共鳴増幅にも関与する電荷ではないことを示唆している。関与する生体分子の電子は伝導性のものであると考えられており、共役結合からのπ電子である可能性が最も高い。その理由は、束縛された電子（価電子）が、ＴＥＭＴで有効なＧＨｚタイプの周波数よりもはるかに高い共鳴周波数を有しているためである。したがって、ＴＥＭＴはアルツハイマー病の治療に効果的である。これは、適用されたＧＨｚ電場が内部の生体分子電子と共鳴的に相互作用しているためである。
【0241】
前述の計算は、処理された生体分子複合体の単純な広いブロック形状を仮定した。しかし、高周波やマイクロ波場などのパルスエネルギー場の共鳴増幅は、ブロック状の形状に限定されないが、共鳴周波数は複合体の形状に依存する可能性がある。脳組織を取り囲む生体分子複合体と脳組織内の生体分子複合体は、さまざまな幾何学的形状を有し、パイ電子はベータアミロイド複合体だけでなく、遍在する微小管にも存在する。したがって、以下では、Ｄｒｕｄｅモデルを使用して、伝導ｐｉ電子複合体のさまざまな形状を考慮に入れる。
【0242】
これらの幾何学的形状を占める電子は、単純な周波数依存誘電率ε（ω）によって特徴付けられる。この誘電率は、上記のように単純なＤｒｕｄｅモデルを使用して導き出されたもので、周波数依存の誘電率の式が導かれる。
ε（ω）＝１－ωｐ２｛ω２－ωｏ ２－ｉων｝－１［５８］
ε（ω）＝１－ωｐ２｛ω２－ωｏ ２－ｉων｝－１［５８］
【0243】
ここで、ωは（角）周波数であり、νは電子衝突頻度である。
【0244】
量
ωｐ ２＝４πＮｅ２／ｍ［５９］
は（角）プラズマ周波数の２乗であり、ここで、Ｎは電子数密度、ｅは電子電荷、ｍは電子質量である。
ωｐ ２＝４πＮｅ２／ｍ［５９］
は（角）プラズマ周波数の２乗であり、ここで、Ｎは電子数密度、ｅは電子電荷、ｍは電子質量である。
【0245】
量
ωｏ ２＝Ｋ／ｍ［６０］
（角）復元周波数の２乗であり、ここで、Ｋは復元力定数であり、
νは電子の衝突頻度である。絶縁体の場合、ωｏ ２は非ゼロである。導体の場合、ωｏ ２＝０である。
ωｏ ２＝Ｋ／ｍ［６０］
（角）復元周波数の２乗であり、ここで、Ｋは復元力定数であり、
νは電子の衝突頻度である。絶縁体の場合、ωｏ ２は非ゼロである。導体の場合、ωｏ ２＝０である。
【0246】
Ｄｒｕｄｅ計算モデルが、長い円柱、円盤、楕円体、無限に薄い扁長楕円体（細い針）、無限に薄い扁平楕円体（薄い円盤）などの任意の形状に適用されると、結果は、共鳴周波数とフィールド増幅の両方が変化することとなる。これらの複合体は、特定の周波数で増幅された内部電場を経験することが示されている。
【0247】
便宜上、共鳴周波数を５つの形状のそれぞれについて表４にまとめ、これらの共鳴周波数でのおおよその増幅（適用された磁場に対する内部磁場の比率）係数を表５にまとめる。表４と５では、次のことが仮定されている。
【0248】
複合体は良好な電子伝導体であり、すなわち、結合力を特徴付ける復元周波数ωｏはゼロに近いと想定され、無視される（ωｏ－＞０）。
【0249】
電子衝突頻度νは、印加された場の（角）周波数ωよりもはるかに小さいと仮定される（ν＜＜ω）。
【0250】
外部媒質の誘電率εｅｘｔは、εｅｘｔ≒８０である細胞内および細胞外電解質の場合と同様に大きい（εｅｘｔ＞＞１）と仮定される。
【0251】
【表4】
【0252】
【表5】
【0253】
表４および５は、異なる形状の生体分子複合体が、特定の共鳴周波数で外部から印加された電場を増幅できることを示す。共鳴周波数と共鳴周波数での増幅の両方は、複合体の形状に依存する。５つの生体分子形状のうち最初の４つでは、共鳴（および場の増幅）が発生する周波数が、バルク電子伝導体で予想される周波数よりも低くなる。ランダムに配向された薄い楕円体（ディスク）の５番目のケースでのみ、内部伝導電子のプラズマ周波数で共鳴が発生する。他の４つのケースでは、外部媒質の誘電体が共鳴を係数（１／εｅｘｔ
１／２）だけ減少させます。さらに、薄い導電性円柱および薄い導電性円板の場合、導体の厚さとそれらの大きな寸法の比に応じて、共鳴周波数のさらなる低下が起こる。
【0254】
表４および５はまた、複合体の形状によって共鳴周波数がプラズマ周波数（バルク誘電体で共鳴が発生する周波数）から減少する場合、電場増幅の大きさも減少することを示す。最初の４つのケースでは、増幅の減少は１／εｅｘｔ
１／２に比例する。さらに、薄い円柱と薄い板の最初の２つのケースでは、大きな寸法に対する厚さの比率に応じた減少も入る。最大の増幅は、ランダムに方向付けられた薄い扁平楕円体（ディスク）の場合に発生する。この場合、増幅は大きなεｅｘｔに正比例する。増幅度が大きいのは伝導電子の衝突頻度νが小さいことにも依存する。
【0255】
パルス電磁エネルギー場の大きさが小さいことと、脳細胞内のイオンの粘性減衰が大きいことは、電磁場と分子内電子との相互作用を示していることが示されている。単純な幅の広いブロック形状では、伝導電子が特定の共鳴周波数で低強度場を増幅する可能性があることも上記に示されている。組織内のパラメーターの広範な分布は、これらの共鳴が広範囲の周波数で発生することを可能にする誘電特性のＣｏｌｅ－Ｃｏｌｅ分布によって証明される。また、これらの結果はさまざまな形状の生体分子クラスターにも適用され、電磁界の共鳴増幅はブロック状の形状に限定されず、複合体の形状を変化させることによって共鳴周波数の調整が得られることも上記で示されました。以上のことから、本発明によるアルツハイマー病および他の神経変性疾患の治療の成功は、脳内に存在すると予想される典型的なπ共役生体分子などのπ共役系との相互作用に起因するものであると考えられる。
【0256】
最近の研究によると、タンパク質の振動モードは、関心対象の高周波のはるかに低い３ＭＨｚ～３００ＧＨｚ範囲ではなく、ＴＨｚ範囲の周波数にあることが示されている。細胞骨格のフィラメント構造は振動周波数がより低い可能性があるが、これらのモードの粘性減衰は非常に大きくなる。減衰に対抗するために、ＡＴＰまたはＧＴＰの加水分解によってエネルギーを供給することができる。
【0257】
導電性ポリマーの状態が最近研究されており、有機導電体では目覚ましい進歩が見られる。導電率は、絶縁体の導電率（１０－１６Ｓ／ｃｍ）から半導体の導電率１０－７１０２Ｓ／ｃｍ）から良導体（１０４Ｓ／ｃｍ－１０８Ｓ／ｃｍ）までの範囲に及ぶことがわかっている。導電率は、ポリマーのドーピングのドーピングに強く依存し、例えば、ＮａＣｌ電解液中のポリマーは、非常に立派な１０Ｓ／ｃｍの導電率を有することができる。ドーピングは非常に重要な役割を果たし、結果はポーラロン、バイポーラロン、ソリトンなどのさまざまな電荷キャリアであり、バンドギャップ理論は伝導メカニズムを理解するのに十分ではない。これらの電荷キャリアの移動度は、通常の粘性機構によって決定されるのではなく、ドーパント、温度、および固有の構造に依存して、はるかに低くなる可能性がある。
【0258】
アミロイド線維形成は、アルツハイマー病、真性糖尿病、プリオン病、および家族性アミロイドーシスを含む、さまざまな関連のない疾患に共通する特徴である。パイスタッキングは、アミロイド線維の形成に重要な役割を果たしている可能性があると考えられている。魅力的な非結合共役π電子系は、異なる、通常は４つの構成でフィブリルを一緒に保持する傾向がある。トリプトファン、チロシン、フェニルアラニンの３つの芳香族残基が最も頻繁に存在する。
【0259】
アミロイド線維における共役パイ電子システムの存在と、電解質への浸漬によってドープされた同様のシステムの実証された増幅された高周波相互作用は、高周波電磁放射によるアルツハイマー病の治療の成功には、高周波または他のパルス電磁場、これらのパイ電子システムとの相互作用が関与している可能性があることを示唆している。システムの破壊は、アミロイド線維の破壊をもたらす可能性が非常に高い。伝導鎖の結合は、伝導が阻止された２つの鎖とは大きさが大幅に異なることが示されている。さらに、パイ電子系のように導電率が異方性である導電系間の相互作用は、関与する電子の密度に強く依存することが示されている。
【0260】
したがって、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の治療の成功は、高周波範囲の周波数などの低出力電磁場を用いて、脳組織の周囲または内部の生体分子、例えば、アルツハイマー病患者の脳に存在するβアミロイドタンパク質などの共役パイ電子系との共鳴相互作用を伴うと考えられている。他の標的には、アルツハイマー病患者の脳細胞に存在するタウタンパク質、特にもつれたタウタンパク質が含まれる。標的となる可能性のある他の領域には、漏れやすい血液脳関門、脳の炎症部分、および脳のジャンクタンパク質が含まれる。
【0261】
特に、アルツハイマー病患者では損なわれていて神経毒の血漿由来成分が脳に入ることを許容していることが見出されている漏れやすい血液脳関門は、熱的に活性化された非共鳴熱ショックタンパク質で治療できると考えられている。脳の炎症と、アルツハイマー病の炎症領域に存在するジャンクタンパク質との間に相関関係があること、および他の形態の認知症も見出されている。活性化された熱ショックタンパク質は、奇形タンパク質を修復または破壊するので、本発明によれば、脳の炎症部分は、電磁場によって熱的に活性化される熱ショックタンパク質治療の自然な標的である。アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の低出力共鳴治療は、適用される電磁場が、アルツハイマーの脳に特徴的なベータアミロイドを含む、これらの標的生体分子複合体および組織のパイ電子スタックと共鳴的に相互作用する、分子および組織標的用であり得る。この相互作用は、ベータアミロイドまたは他の分子複合体の構造的完全性を破壊する。相互作用の共鳴周波数は、電子の数密度、電子が伝導性か絶縁性か、電子を含む領域の形状、および周囲の誘電体を含む、いくつかの要因に依存することが示されている。共鳴周波数の幅は、電子の衝突頻度に強く依存することが示されている。使用可能な電磁場は、前述のように、高周波とマイクロ波の両方の周波数範囲にあることが見出されている。
【0262】
例示の目的のためにいくつかの実施形態を詳細に説明してきたが、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、さまざまな変更を行うことができる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除き、限定されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【国際調査報告】