▶ ザ シャーロット メクレンバーグ ホスピタル オーソリティー ディー／ビー／エー アトリウム ヘルスの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-23
(54)【発明の名称】リビトール治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7004 20060101AFI20231016BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20231016BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231016BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20231016BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231016BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7004
A61P21/00
A61K9/48
A61K9/08
A61K47/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023515723
(86)(22)【出願日】2021-09-09
(85)【翻訳文提出日】2023-04-26
(86)【国際出願番号】 US2021049677
(87)【国際公開番号】W WO2022056137
(87)【国際公開日】2022-03-17
(31)【優先権主張番号】63/076,761
(32)【優先日】2020-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521517153
【氏名又は名称】ザ シャーロット メクレンバーグ ホスピタル オーソリティー ディー／ビー／エー アトリウム ヘルス
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ルー，キー ロン
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ボー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC09
4C076FF04
4C076FF11
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA12
4C086NA14
4C086ZA94
(57)【要約】
疾患又は障害の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法及び関連する組成物が提供される。有効量のリビトールが投与され、それによって、α－ＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／若しくは強化し、かつ／又は疾患若しくは障害を治療する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
疾患又は障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量のリビトールを含む用量、任意選択的に即時放出用量、及び／又は非制御放出用量を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記用量が、最大で１日４回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記用量が、最大で１日２回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記用量が、１日３回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記用量が、１日２回投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
前記用量が、１日１回投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
前記方法が、少なくとも０．５グラム／日（ｇ／日）、少なくとも１ｇ／日、少なくとも２ｇ／日、少なくとも３ｇ／日、少なくとも４ｇ／日、少なくとも５ｇ／日、少なくとも７．５ｇ／日、少なくとも１０ｇ／日、少なくとも１２．５ｇ／日、少なくとも１５ｇ／日、少なくとも２０ｇ／日、少なくとも２５ｇ／日、少なくとも３０ｇ／日、少なくとも３５ｇ／日、少なくとも４０ｇ／日、少なくとも４５ｇ／日、少なくとも５０ｇ／日、少なくとも５５ｇ／日、又は少なくとも６０ｇ／日投与することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記方法が、最大で０．５ｇ／日、最大で１ｇ／日、最大で２ｇ／日、最大で３ｇ／日、最大で４ｇ／日、最大で５ｇ／日、最大で７．５ｇ／日、最大で１０ｇ／日、最大で１２．５ｇ／日、又は最大で１５ｇ／日、最大で２０ｇ／日、最大で２５ｇ／日、最大で３０ｇ／日、最大で３５ｇ／日、最大で４０ｇ／日、最大で４５ｇ／日、最大で５０ｇ／日、最大で５５ｇ／日、又は最大で６０ｇ／日投与することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記方法が、０．５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、３ｇ／日、４ｇ／日、５ｇ／日、６ｇ／日、７．５ｇ／日、１０ｇ／日、１２ｇ／日、１２．５ｇ／日、１５ｇ／日、２０ｇ／日、２５ｇ／日、３０ｇ／日、３５ｇ／日、４０ｇ／日、４５ｇ／日、５０ｇ／日、５５ｇ／日、又は６０ｇ／日投与することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、０．５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記方法が、１．５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記方法が、３ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
前記方法が、６ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、１０ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項15】
前記方法が、１２ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項16】
前記方法が、１５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項17】
前記方法が、２０ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項18】
前記方法が、２５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項19】
前記方法が、３０ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項20】
前記方法が、３５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項21】
前記方法が、４０ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項22】
前記方法が、４５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項23】
前記方法が、５０ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項24】
前記方法が、５５ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項25】
前記方法が、６０ｇ／日投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項26】
少なくとも１週間、２週間、又は４週間、リビトールの前記用量を投与することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
少なくとも１カ月間、２カ月間、又は４カ月間、リビトールの前記用量を投与することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
慢性的にリビトールの前記用量を投与することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記疾患又は障害が、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
哺乳動物が、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こすフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）をコードする遺伝子に変異を有する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記疾患又は障害が、筋ジストロフィーである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記筋ジストロフィーが、ＦＫＲＰ関連アルファ－ジストログリカン異常症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記疾患又は障害が、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記筋ジストロフィーが、フクチン（ＦＫＴＮ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項35】
前記ＦＫＴＮ関連アルファ－ジストログリカン異常症が、福山症候群である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）が、５０～２５００μｇ／ｍＬである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
リビトールの濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積が、１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は３５０（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記対象が、ヒトである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が、ヒト小児である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記方法が、α－ＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／又は強化する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記方法が、前記疾患又は障害を治療する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
疾患又は障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、定常状態ＡＵＣ（０－２４）レベルを達成するために有効な用量でリビトールを投与することを含む、方法。
【請求項48】
前記用量が、最大で１日４回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記用量が、最大で１日２回投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記用量が、１日３回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項51】
前記用量が、１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項52】
前記用量が、１日１回投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項53】
前記方法が、少なくとも０．５グラム／日（ｇ／日）、少なくとも１ｇ／日、少なくとも２ｇ／日、少なくとも３ｇ／日、少なくとも４ｇ／日、少なくとも５ｇ／日、少なくとも７．５ｇ／日、少なくとも１０ｇ／日、少なくとも１２．５ｇ／日、少なくとも１５ｇ／日、少なくとも２０ｇ／日、少なくとも２５ｇ／日、少なくとも３０ｇ／日、少なくとも３５ｇ／日、少なくとも４０ｇ／日、少なくとも４５ｇ／日、少なくとも５０ｇ／日、少なくとも５５ｇ／日、又は少なくとも６０ｇ／日投与することを含む、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記方法が、最大で０．５ｇ／日、最大で１ｇ／日、最大で２ｇ／日、最大で３ｇ／日、最大で４ｇ／日、最大で５ｇ／日、最大で７．５ｇ／日、最大で１０ｇ／日、最大で１２．５ｇ／日、又は最大で１５ｇ／日、最大で２０ｇ／日、最大で２５ｇ／日、最大で３０ｇ／日、最大で３５ｇ／日、最大で４０ｇ／日、最大で４５ｇ／日、最大で５０ｇ／日、最大で５５ｇ／日、又は最大で６０ｇ／日投与することを含む、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記方法が、０．５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、３ｇ／日、４ｇ／日、５ｇ／日、６ｇ／日、７．５ｇ／日、１０ｇ／日、１２ｇ／日、１２．５ｇ／日、１５ｇ／日、２０ｇ／日、２５ｇ／日、３０ｇ／日、３５ｇ／日、４０ｇ／日、４５ｇ／日、５０ｇ／日、５５ｇ／日、又は６０ｇ／日投与することを含む、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記方法が、０．５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項57】
前記方法が、１．５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項58】
前記方法が、３ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項59】
前記方法が、６ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項60】
前記方法が、１０ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項61】
前記方法が、１２ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項62】
前記方法が、１５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項63】
前記方法が、２０ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項64】
前記方法が、２５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項65】
前記方法が、３０ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項66】
前記方法が、３５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項67】
前記方法が、４０ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項68】
前記方法が、４５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項69】
前記方法が、５０ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項70】
前記方法が、５５ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項71】
前記方法が、６０ｇ／日投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項72】
少なくとも１週間、２週間、又は４週間、リビトールの前記用量を投与することを含む、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
少なくとも１カ月間、２カ月間、又は４カ月間、リビトールの前記用量を投与することを含む、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
慢性的にリビトールの前記用量を投与することを含む、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記疾患又は障害が、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連する、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
哺乳動物が、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こすフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）をコードする遺伝子に変異を有する、請求項４７～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
前記疾患又は障害が、筋ジストロフィーである、請求項４７～７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
前記筋ジストロフィーが、ＦＫＲＰ関連アルファ－ジストログリカン異常症である、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記疾患又は障害が、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記筋ジストロフィーが、フクチン（ＦＫＴＮ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である、請求項７７に記載の方法。
【請求項81】
前記ＦＫＴＮ関連アルファ－ジストログリカン異常症が、福山症候群である、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）が、５０～２５００μｇ／ｍＬである、請求項４７～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
リビトールの血清濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積が、３５０（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項４７～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項４７～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項４７～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項４７～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項４７～８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
前記対象が、哺乳動物である、請求項４７～８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
前記対象が、ヒトである、請求項４７～８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記対象が、ヒト小児である、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記方法が、α－ＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／又は強化する、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項92】
前記方法が、前記疾患又は障害を治療する、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
リビトール及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項94】
前記薬学的組成物が、固体、任意選択的に錠剤又はカプセルである、請求項９３に記載の薬学的組成物。
【請求項95】
前記薬学的組成物が、溶液である、請求項９３に記載の薬学的組成物。
【請求項96】
前記担体が、水である、請求項９５に記載の薬学的組成物。
【請求項97】
前記担体が、実質的に純粋な水である、請求項９６に記載の薬学的組成物。
【請求項98】
前記担体が、生理食塩水である、請求項９７に記載の薬学的組成物。
【請求項99】
前記薬学的組成物が、０．２ｇ／ｍＬ～１０ｇ／ｍＬでリビトールを含む、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項100】
請求項９３～９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、疾患又は障害の治療における使用のための説明書とを含む、キット。
【請求項101】
０．５ｇ～６０ｇのリビトールを含む、単位用量。
【請求項102】
前記単位用量が、０．５ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項103】
前記単位用量が、１．５ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項104】
前記単位用量が、３ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項105】
前記単位用量が、６ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項106】
前記単位用量が、９ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項107】
前記単位用量が、１２ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項108】
前記単位用量が、１５ｇのリビトールを含む、請求項１０１に記載の単位用量。
【請求項109】
前記リビトールが水に溶解されている、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項110】
１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬのリビトールの定常状態ＡＵＣ（０－２４）レベルを達成するために有効であるリビトールの量を含む、単位用量。
【請求項111】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１１０に記載の単位用量。
【請求項112】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１１０に記載の単位用量。
【請求項113】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１１０に記載の単位用量。
【請求項114】
リビトールに対する前記ＡＵＣ０－２４が、少なくとも約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、請求項１１０に記載の単位用量。
【請求項115】
前記単位用量が、固体、任意選択的に錠剤又はカプセルとして製剤化される、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項116】
前記単位用量が、液体として製剤化され、任意選択的に前記リビトールが、水に溶解されている、請求項１０１～１１４のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項117】
前記単位用量が、経口投与のために製剤化される、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項118】
請求項１～９２のいずれか一項に記載の治療方法における使用のための、請求項９３～９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物又は請求項１０１～１０６のいずれか一項に記載の単位用量。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０７６，７６１号の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０７６，７６１号の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）、ＬＧＭＤ Ｒ９としても知られる（Ｓｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２８（２０１８）７０２－７１０）は、ＦＫＲＰ遺伝子の部分的な機能喪失変異によって引き起こされるジストログリカン異常症である。ジストログリカン異常症の最も一般的な形態であり、中枢神経系（ＣＮＳ）の軽度の関与の有無を問わず、主にミオパチー表現型として現れる。疾患発症の年齢は、主に筋力低下として、１０～２０歳の間で最も一般的である。しかしながら、最初の疾患の症状は、１０歳未満４０歳以上の対象でも起こり得る。初期症状は主に、軽度のふくらはぎ及び大腿部の肥大を伴う四肢の筋力低下である。疾患が進行するにつれて、患者は腰の屈曲及び内転、膝の屈曲、及び足首の背屈の筋力低下を示す。症状は、進行性の筋肉変性、線維の消耗、浸潤、及び筋組織における線維症及び脂肪の蓄積とともに悪化する。患者は、最終的に歩行能力を失う。筋力低下はまた、重症度が異なり、患者の一部で呼吸不全につながる横隔膜を伴う。最も重度かつ頻繁な症状を伴って影響を及ぼす心筋は拡張型心筋症である。現在の疾患修飾療法又は根治療法はない。ＬＧＭＤ２ｉに加えて、アルファジストログリカン（αＤＧ）の異常なグリコシル化に関連する他の筋ジストロフィーとしては、例えば、肢帯型筋ジストロフィー２Ｍ型、肢帯型筋ジストロフィー２Ｕ型、福山先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）、筋－眼－脳（ＭＥＢ）疾患、及びＷａｌｋｅｒ－Ｗａｒｂｕｒｇ症候群（ＷＷＳ）（Ｍｏｎｔｅｎａｒｏ ａｎｄ Ｃａｒｂｏｎｅｔｔｏ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｖｏｌ．３７，１９３－１９６）が挙げられる。
【0003】
健康な筋細胞では、アルファジストログリカン（αＤＧ）のタンパク質上の糖鎖は、ヒトでは以前は知られていなかったペントースアルコールであるリビトール－リン酸のタンデム構造を含有する。遺伝子フクチン（ＦＫＴＮ）、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）、及びイソプレノイドシンターゼドメイン含有タンパク質（ＩＳＰＤ）は、この構造の合成のための必須酵素をコードする。ＩＳＰＤは、リビトール－５－リン酸を、フクチン及びＦＫＲＰの基質であるＣＤＰ－リビトールに代謝的に変換する。続いて、フクチンは、第１のリビトール－リン酸を、αＤＧの糖鎖上に輸送し、続いて、ＦＫＲＰを輸送し、続いて、リビトール－リン酸を輸送する。
【0004】
ＵＳ２０１８／０１６９０３６Ａ１は、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）遺伝子内の変異に関連する障害を、リビトールを飲料水中で投与することによって治療する方法を開示している。治療効果を達成するために、連続的又は少なくとも１日１回、リビトールを投与する必要性は、リビトールのようなペントースアルコールの予想される短い半減期と一致する。例えば、密接に関連するペントース糖Ｄ－リボースは、ウサギにおいて短い半減期、１４～２４分を有する（Ａｌｚｏｕｂｉ ｅｔ ａｌ，２０１８）。
【0005】
したがって、ヒトにおけるリビトールを使用した治療方法に対するアンメットニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、疾患又は障害を治療するための組成物及び方法を提供する。例えば、本開示は、リビトールを含む組成物、並びに対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）中の様々な疾患及び障害を治療するために、リビトールを使用する方法を提供する。本明細書に提供される方法による治療のための疾患及び障害としては、ＦＫＲＰ関連アルファジストログリカン異常症又は肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）などの筋ジストロフィーを含む、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損に関連する疾患及び障害が挙げられる。
【0007】
一態様では、本開示は、疾患又は障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法に関し、有効量のリビトールを投与することを含み、それによってαＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／又は強化し、並びに／又は疾患若しくは障害を治療することを含む。
【0008】
いくつかの実施形態では、用量は、最大で１日４回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、最大で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日１回投与される。
【0009】
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも約０．５グラム（ｇ）／日、少なくとも約１ｇ／日、少なくとも約２ｇ／日、少なくとも約３ｇ／日、少なくとも約４ｇ／日、少なくとも約５ｇ／日、少なくとも約７．５ｇ／日、少なくとも約１０ｇ／日、少なくとも約１２．５ｇ／日、少なくとも約１５ｇ／日、少なくとも約２０ｇ／日、少なくとも約２５ｇ／日、少なくとも約３０ｇ／日、少なくとも約３５ｇ／日、少なくとも約４０ｇ／日、少なくとも約４５ｇ／日、少なくとも約５０ｇ／日、少なくとも約５５ｇ／日、少なくとも約６０ｇ／日、少なくとも約７０ｇ／日、少なくとも約８０ｇ／日、少なくとも約９０ｇ／日、少なくとも約１００ｇ／日、少なくとも約１１０ｇ／日、少なくとも約１２０ｇ／日、少なくとも約１３０ｇ／日、少なくとも約１４０ｇ／日、少なくとも約１５０ｇ／日、少なくとも約１６０ｇ／日、少なくとも約１７０ｇ／日、少なくとも約１８０ｇ／日、少なくとも約１９０ｇ／日、少なくとも約２００ｇ／日、又は少なくとも約２１０ｇ／日投与することを含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、この方法は、最大で約０．５ｇ／日、最大で約１ｇ／日、最大で約２ｇ／日、最大で約３ｇ／日、最大で約４ｇ／日、最大で約５ｇ／日、最大で約７．５ｇ／日、最大で約１０ｇ／日、最大で約１２．５ｇ／日、最大で約１５ｇ／日、最大で約２０ｇ／日、最大で約２５ｇ／日、最大で約３０ｇ／日、最大で約３５ｇ／日、最大で約４０ｇ／日、最大で約４５ｇ／日、最大で約５０ｇ／日、最大で約５５ｇ／日、最大で約６０ｇ／日、最大で約７０ｇ／日、最大で約８０ｇ／日、最大で約９０ｇ／日、最大で約１００ｇ／日、最大で約１１０ｇ／日、最大で約１２０ｇ／日、最大で約１３０ｇ／日、最大で約１４０ｇ／日、最大で約１５０ｇ／日、最大で約１６０ｇ／日、最大で約１７０ｇ／日、最大で約１８０ｇ／日、最大で約１９０ｇ／日、最大で約２００ｇ／日、又は最大で約２１０ｇ／日投与することを含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、この方法は、約０．５ｇ／日、約１ｇ／日、約１．５ｇ／日、約２ｇ／日、約３ｇ／日、約４ｇ／日、約５ｇ／日、約６ｇ／日、約７．５ｇ／日、約１０ｇ／日、約１２ｇ／日、約１２．５ｇ／日、約１５ｇ／日、約２０ｇ／日、約２５ｇ／日、約３０ｇ／日、約３２ｇ／日、約３５ｇ／日、約４０ｇ／日、約４５ｇ／日、約５０ｇ／日、約５５ｇ／日、約６０ｇ／日、約７０ｇ／日、約８０ｇ／日、約９０ｇ／日、約１００ｇ／日、約１１０ｇ／日、約１２０ｇ／日、約１３０ｇ／日、約１４０ｇ／日、約１５０ｇ／日、約１６０ｇ／日、約１７０ｇ／日、約１８０ｇ／日、約１９０ｇ／日、約２００ｇ／日、又は約２１０ｇ／日投与することを含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、この方法は、約０．５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約１．５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約３ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約６ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約１０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約１２ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、約１５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、２４ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、２５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３２ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、４０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、４５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、５０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、５５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、６０ｇ／日投与することを含む。
【0013】
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１週間、２週間、４週間、又はそれ以上、リビトールの用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１０カ月、１２カ月、１４カ月、１６カ月、１８カ月、又はそれ以上、リビトールの用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも６カ月以上、リビトールの用量を慢性的に投与することを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連している。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こすフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）をコードする遺伝子に変異を有する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、ＦＫＲＰ関連アルファ－ジストログリカン異常症である。
【0015】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、フクチン（ＦＫＴＮ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、肢帯型筋ジストロフィー２Ｍ型（ＬＧＭＤ２Ｍ）である。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、肢帯型筋ジストロフィー２Ｕ型（ＬＧＭＤ２Ｕ）である。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＦＫＴＮ関連アルファ－ジストログリカン異常症は、福山症候群である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、イソプレノイドシンターゼドメイン含有タンパク質（ＩＳＰＤ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、筋眼脳疾患（ＭＥＢ）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）である。
【0017】
いくつかの実施形態では、リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）は、約５０マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）～約２５００μｇ／ｍＬである。
【0018】
いくつかの実施形態では、リビトールの血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、約１００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］～約８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、又は約３５０マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］～約８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。
【0019】
いくつかの実施形態では、リビトールの血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、少なくとも約１００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］又は約１００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールの血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、少なくとも約１８２マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］又は約１８２マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールの血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、少なくとも約２００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］又は約２００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールの血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、少なくとも約７００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］又は約５００マイクログラム・時間／ミリリットル［（μｇ・ｈ）／ｍＬ］～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。
【0020】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトの子供である。
【0021】
いくつかの実施形態では、前述の実施形態のいずれかに記載の方法は、疾患又は障害を治療する。
【0022】
別の態様では、疾患又は障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、定常状態ＡＵＣ（０－２４）レベルを達成するために有効な用量でリビトールを投与することを含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、用量は、最大で１日４回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、最大で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、１日１回投与される。
【0024】
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも０．５グラム／日（ｇ／日）、少なくとも１ｇ／日、少なくとも２ｇ／日、少なくとも３ｇ／日、少なくとも４ｇ／日、少なくとも５ｇ／日、少なくとも７．５ｇ／日、少なくとも１０ｇ／日、少なくとも１２．５ｇ／日、少なくとも１５ｇ／日、少なくとも２０ｇ／日、少なくとも２５ｇ／日、少なくとも３０ｇ／日、少なくとも３５ｇ／日、少なくとも４０ｇ／日、少なくとも４５ｇ／日、少なくとも５０ｇ／日、少なくとも５５ｇ／日、又は少なくとも６０ｇ／日投与することを含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、この方法は、最大で０．５ｇ／日、最大で１ｇ／日、最大で２ｇ／日、最大で３ｇ／日、最大で４ｇ／日、最大で５ｇ／日、最大で７．５ｇ／日、最大で１０ｇ／日、最大で１２．５ｇ／日、又は最大で１５ｇ／日、最大で２０ｇ／日、最大で２５ｇ／日、最大で３０ｇ／日、最大で３５ｇ／日、最大で４０ｇ／日、最大で４５ｇ／日、最大で５０ｇ／日、最大で５５ｇ／日、又は最大で６０ｇ／日投与することを含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、この方法は、０．５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、３ｇ／日、４ｇ／日、５ｇ／日、６ｇ／日、７．５ｇ／日、１０ｇ／日、１２ｇ／日、１２．５ｇ／日、１５ｇ／日、２０ｇ／日、２５ｇ／日、３０ｇ／日、３５ｇ／日、４０ｇ／日、４５ｇ／日、５０ｇ／日、５５ｇ／日、又は６０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、０．５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１．５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、６ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１２ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、２０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、２５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、３５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、４０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、４５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、５０ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、５５ｇ／日投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、６０ｇ／日投与することを含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１週間、２週間、又は４週間、リビトールの用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１カ月間、２カ月間、又は４カ月間、リビトールの用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、リビトールの用量を慢性的に投与することを含む。
【0028】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連している。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こすフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）をコードする遺伝子に変異を有する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、ＦＫＲＰ関連アルファジストログリカン異常症である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、フクチン（ＦＫＴＮ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である。いくつかの実施形態では、ＦＫＴＮ関連アルファ－ジストログリカン異常症は、福山症候群である。
【0029】
いくつかの実施形態では、リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）は、５０～２５００μｇ／ｍＬである。
【0030】
いくつかの実施形態では、リビトールの血清濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、３５０（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも
【0031】
約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。
【0032】
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトの子供である。
【0033】
いくつかの実施形態では、この方法は、α－ＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／又は強化する。いくつかの実施形態では、この方法は、疾患又は障害を治療する。
【0034】
本開示の別の態様は、リビトール及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、固体、任意選択的に錠剤、カプセル、又は粉末である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、溶液である。いくつかの実施形態では、担体は、水、実質的に純粋な水、又は生理食塩水である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．０５グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）～約１０ｇ／ｍＬでリビトールを含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、本開示は、前述の薬学的組成物と、疾患又は障害の治療における使用のための説明書とを含むキットに関する。
別の態様では、本開示は、約０．５ｇ～約２１０ｇのリビトールを含む単位用量に関する。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１２ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約２４ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、０．５ｇ～６０ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約０．５ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１．５ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約３ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約６ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約９ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１２ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１５ｇのリビトールを含む。
別の態様では、本開示は、約０．５ｇ～約２１０ｇのリビトールを含む単位用量に関する。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１２ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約２４ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、０．５ｇ～６０ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約０．５ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１．５ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約３ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約６ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約９ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１２ｇのリビトールを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１５ｇのリビトールを含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、単位用量中のリビトールは、水に溶解されている。
【0037】
別の態様では、単位用量は、本明細書に提供されており、１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬのリビトールの定常状態ＡＵＣ（０－２４）レベルを達成するために有効であるリビトールの量を含む。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ又は約５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。
【0038】
いくつかの実施形態では、単位用量は、固体、任意選択的に錠剤又はカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、単位用量は、液体として製剤化され、任意選択的に、リビトールは水に溶解されている。いくつかの実施形態では、単位用量は、経口投与のために製剤化される。
【0039】
別の態様では、本開示は、先行する実施形態の任意の１つによる治療方法における使用のための、又は本明細書に提供される、先行する実施形態の任意の１つに記載の薬学的組成物又は単位用量に関する。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】ＦＫＲＰ変異細胞におけるαＤＧのリビトール誘導性機能的グリコシル化のモデル図である。「＊」＝コアＭ３上の第１のリビトール－５－ホスペートのμ－ＤＧは、ドナー基質としてＣＤＰ－リビトールを使用してフクチンにより伝達される、ＣＴＰ＝シチジン三リン酸、Ｄ－グルクロン酸（ＧｌｃＡ）、キシリトール（キシル）、Ｎ－アセチル－Ｄ－ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｄ－マンノース（Ｍａｎ）（Ｓｏｕｒｃｅ：Ｃａｔａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．２０１８）
【図2】Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異マウスにおけるリビトール治療の１カ月後のマトリグリカンの検出を示す一連の免疫蛍光染色画像である。
【図3A】６カ月間のリビトール治療後のマトリグリカンにおける発現を示す一連の免疫蛍光染色画像である。
【図3B】異なる用量範囲にわたって、前脛骨筋（３本セットの第１の棒）、横隔膜（３本セットの第２の棒）、及び心臓（３本セットの第３の棒）筋のＩＩＨ６抗体染色（ａＤＧグリコシル化が存在する）が陽性である線維のパーセンテージを示す。
【図3C】異なる用量にわたるａＤＧのグリコシル化を示すＩＩＨ６抗体でプローブされたウェスタンブロットである。下側のパネルは、アクチン抗体でプローブされたローディングコントロールである。
【図4A】６カ月間のリビトール処理後のＰ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異マウスのトレッドミル疲労走行距離試験結果を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図4B】６カ月間のリビトール治療後のＰ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異マウスのトレッドミル疲労走行時間試験結果を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図5A】６カ月間のリビトール治療後のＰ４４８Ｋ ＦＫＲＰ変異マウスにおける全身プレチスモグラフィーパラメータのピーク吸気流量を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図5B】６カ月間のリビトール治療後のＰ４４８Ｋ ＦＫＲＰ変異マウスにおける全身プレチスモグラフィーパラメータのピーク呼気流量を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図5C】６カ月間のリビトール治療後のＰ４４８Ｋ ＦＫＲＰ変異マウスにおける全身プレチスモグラフィーパラメータの最終吸気停止を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図5D】６カ月間のリビトール治療後の、Ｐ４４８Ｋ ＦＫＲＰ変異マウスにおける全身プレチスモグラフィーパラメータの１回換気量を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図5E】６カ月間のリビトール治療後のＰ４４８Ｋ ＦＫＲＰ変異マウスにおける全身プレチスモグラフィーパラメータの有効量を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図5F】６カ月間のリビトール治療後のＰ４４８Ｋ ＦＫＲＰ変異マウスにおける全身プレチスモグラフィーパラメータの終末呼気停止を示すグラフを示す。統計的有意性を、対応のないｔ検定を使用して評価した。＊Ｐ≦０．０５
【図6】６カ月間のリビトール治療後の血清クレアチンキナーゼレベルを示すグラフである。
【図7A】リビトール又は生理食塩水のいずれかで１年間治療されたＬ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスの総体重（ｇ）を示すグラフである。
【図7B】リビトール又は生理食塩水のいずれかで１年間治療されたＬ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスの総距離（ｍ）のトレッドミル疲労試験結果を示すグラフである。
【図7C】リビトール又は生理食塩水のいずれかで１年間治療されたＬ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスの総時間のトレッドミル疲労試験結果を示すグラフである。
【図8】１年間のリビトール又は生理食塩水治療後のＬ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスにおけるマトリカン発現を示す一連の免疫蛍光染色画像である。
【図9】１カ月間の治療後の、リビトール治療（＋）及び未治療（－）Ｃ５７／ＢＬ／６Ｊマウスからの、心臓、横隔膜（横隔膜）、及び脛骨筋前部（ＴＡ）組織由来の可溶化液中のアルファ－ジストログリカン（αＤＧ）、ベータ－ジストログリカン（β－ＤＧ）、及びＧＡＰＤＨのタンパク質発現を示すウェスタンブロットである。
【図10】オス及びメスのＣＤ－１マウスに０．３又は１．０ｇ／ｋｇのリビトールを経口投与した後の平均血漿濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ、ｈ＝時間
【図11A】試験１日目のオス及びメスのバマミニブタにリビトールを３００ｍｇ／ｋｇ経口投与した後の平均血漿濃度対時間を示すグラフである。
【図11B】試験３日目のオス及びメスのバマミニブタにリビトールを１０００ｍｇ／ｋｇ経口投与した後の平均血漿濃度対時間を示すグラフである。
【図11C】試験１６日目のオス及びメスのバマミニブタにリビトールを３００ｍｇ／ｋｇ経口投与した後の平均血漿濃度対時間を示すグラフである。
【図12】オス及びメスのＣＤ－１マウスに１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇのリビトールを静脈内投与した後の平均血漿濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図13】オス及びメスのバマミニブタへのリビトールの静脈内注射後の平均血漿濃度対時間のプロファイルを示すグラフである。
【図14】Ｌ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスにおけるリビトールの１年間の経口投与後のクレアチンキナーゼ活性測定値を示す。Ｃ５７は、野生型マウス対照である。生理食塩水は、未治療のＬ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスを表す。
【図15】マトリグリカンを特異的に検出するＩＩＨ６抗体を用いた免疫組織化学（赤色膜染色）を示す。
【図16】３カ月間の療法後の全コホートに対するグリコシル化ａＤＧのレベルを示す。
【図17】９０日間の治療後のコホート１（６ｇ ＱＤ）及びコホート２（６ｇ ＢＩＤ）のクレアチンキナーゼの平均レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0041】
アドニトール又は（２Ｒ，３ｓ，４Ｓ）－ペンタン－１，２，３，４，５－ペントールとしても知られるリビトールは、以下の化学構造及び１５２．１５ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【0042】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。用語は、一般的に使用される辞書に定義されるものなど、本出願及び関連技術の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書に明示的に定義されない限り、理想化された、又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことが更に理解されるであろう。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。用語に矛盾がある場合、本明細書が制御される。
【0043】
本発明の説明及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に示さない限り、複数形も含むことが意図される。
【0044】
用量（例えば、脂肪酸の量）などの測定可能な値を指す場合、本明細書で使用される用語「約」は、指定量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、又は更には±０．１％の変動を包含することを意味する。
【0045】
本明細書で使用される「対象」は、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタ、好ましくはヒトなどの哺乳動物を含む。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、ヒト成人である。いくつかの実施形態では、患者は、ヒト小児である。患者が治療される年齢は、診断の年齢に依存し得る。例えば、ＬＧＭＤ２ｉは２歳又は５歳で発症することが多いが、９歳になるまで診断されないことがある。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される患者は、２～５歳のヒト小児である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される患者は、５～１２歳のヒト小児である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って治療される患者は、１２～１８歳のヒト小児である。
【0046】
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」又は「治療」はまた、疾患又は障害を有する対象に利益を付与する任意のタイプの作用又は投与を指し、これには、患者の状態の改善（例えば、１つ以上の症状の減少又は改善）、治癒などが含まれる。
【0047】
用語「有効量」は、所望の生化学的又は生理学的効果を有するのに十分な薬剤（例えば、リビトール）の量を指す。用語「治療有効量」は、治療される状態、疾患、又は障害を改善するのに十分であり、及び／又は所望の利益又は目的（例えば、クレアチンキナーゼレベルの減少、アルファ－ジストログリカン（αＤＧ）レベルの増加、運動制御の増加、及び／又は疲労の減少）を達成した薬剤（例えば、リビトール）の量を指す。当業者は、いくつかの利益が対象に提供される限り、治療効果が完全又は治癒的である必要はないことを認識するであろう。αＤＧ又はグリコシル化αＤＧに関する場合の用語「量」は、一次抗体の検出に使用される二次抗体に対応する波長から得られたシグナルの検出によって定量されたタンパク質の定量を指す。
【0048】
用語「強化」、「強化する（ｅｎｈａｎｃｅ）」、「強化する（ｅｎｈａｎｃｅｓ）」、又は「強化すること」は、指定されたパラメータの増加（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２５倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１２倍、又は更に１５倍以上の増加）、及び／又は指定された活性の少なくとも約５％、１０％、２５％、３５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の増加を指す。
【0049】
用語「阻害する」、「減少する」、「低減する」、又は「抑制する」は、指定されたパラメータの減少（例えば、少なくとも約１．１倍、１．２５倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、１２倍、又は更に１５倍以上の増加）、及び／又は指定された活性の少なくとも約５％、１０％、２５％、３５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の減少若しくは低減を指す。これらの用語は、参照又は対照に関連することが意図されている。
【0050】
上記の用語は、参照又は対照に関するものである。例えば、対象にリビトール、ＣＤＰ－リビトール、リボース、及び／又はリブロースを投与することによって対象におけるαＤＧのグリコシル化を強化する方法において、強化は、リビトール、ＣＤＰ－リビトール、リボース、及び／又はリブロースの投与の非存在下での対象（例えば、対照対象）におけるグリコシル化の量に関するものである。
【0051】
用語「予防する」、「予防すること」、又は「予防」（及び文法的な変化）は、本明細書に開示される方法の非存在下で起こるであろうものに対する、対象における疾患、障害、及び／若しくは臨床症状の発症及び／若しくは進行の予防及び／若しくは遅延、並びに／又は疾患、障害、及び／若しくは臨床症状の発症及び／若しくは進行の重症度の減少を指す。予防は、例えば、疾患、障害、及び／又は臨床症状の完全に不在など、完全であり得る。予防はまた、対象における疾患、障害及び／又は臨床症状の発生、及び／又は発症の重症度及び／又は進行が、リビトールの投与の非存在下で起こるものよりも低いように、部分的であり得る。
【0052】
本明細書で使用される「予防有効」量は、対象の疾患、障害、及び／又は臨床症状を予防する（本明細書で定義される）のに十分な量である。当業者は、いくつかの利益が対象に提供される限り、予防のレベルは完了される必要はないことを認識するであろう。
【0053】
本明細書に記載の活性化合物は、公知の技術に従って、薬学的担体における投与のために製剤化されてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ Ｅｄ．２００５）を参照されたい。薬学的製剤の製造では、活性化合物は、典型的には、特に、許容可能な担体と混合される。担体は、当然のことながら、製剤中の任意の他の成分と適合性があり、対象に対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。担体は、固体若しくは液体、又は両方であってもよく、好ましくは、単位用量製剤として化合物とともに製剤化され、例えば、活性化合物が０．０１重量％又は０．５重量％～９５重量％又は９９重量％を含有し得る錠剤である。１つ以上の活性化合物は、本明細書に開示される製剤に組み込まれてもよく、これは、任意選択的に１つ以上の副成分を含む、構成要素を混合することを含む、薬局の周知の技術のいずれかによって調製されてもよい。
【0054】
更に本開示による組成物の糖、担体、賦形剤又は希釈剤などの「薬学的に許容できる」構成要素は、（ｉ）組成物を本来の目的に適さない状態にすることなく、本開示の組成物と組み合わせることができるという点で、組成物の他の成分と適合性があり、かつ（ｉｉ）過度の有害な副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）なく、本明細書に提供されるように対象者への使用に適している構成要素である。副作用は、そのリスクが組成物によってもたらされる利益を上回る場合、「不当」である。薬学的に許容できる構成要素の非限定的な例としては、生理食塩水、水、油／水エマルションなどのエマルション、マイクロエマルション、及び様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかが挙げられる。
【0055】
本明細書で使用される場合、「即時放出用量」とは、経口投与のための活性成分（例えば、リビトール）若しくは粉末、又は錠剤、カプセル、若しくは制御放出賦形剤（例えば、ポリマー若しくはマイクロカプセル）を含まない他の固体製剤を含む溶液若しくは懸濁液などの、即時の生物学的利用能のために製剤化された組成物を指す。
【0056】
本明細書で使用される場合、「制御放出用量」又は「持続放出用量」は、所望の速度として活性成分（例えば、リビトール）を放出するために製剤化された組成物を指す。例示的制御放出用量は、有効量のリビトール及び／又はリボースを負荷した架橋ポリマーマトリックスなど、ポリマー系制御放出システム、マイクロカプセル系制御放出システム、浸透圧制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）、又はそれらの任意の組み合わせとして製剤化された活性成分を含み得る。制御放出用量は、望ましい速度でポリマーから、及び／又はポリマー内からリビトールを放出し得る。
【0057】
また本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、関連する列挙事項のうちの１つ以上を考え得る形で組み合わせたものの全てと、代替（又は）で解釈される場合には、組み合わせたものが含まれないことを指し、かつこれらを包含する。
【0058】
文脈上、別段に解される場合を除き、本明細書に記載されている様々な特徴は、いずれかに組み合わせて用いることができるように明確に意図されている。更に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの特徴又は特徴を組み合わせたものを除外又は省略できることも本開示は想定している。例示するために、複合体が、成分ＡとＢとＣを含むことが本明細書に示されている場合、Ａ、Ｂ又はＣのいずれかを、又はいずれかに組み合わせた状態で省略及び排除できるように明確に意図されている。
【0059】
本明細書で使用される場合、その例、例示的、例示的（ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｖｅ）、及び文法的な変形は、本明細書に記述された非限定的な実施例及び／又はバリアントの実施形態を指すことを意図しており、１つ以上の他の実施形態と比較して本明細書に記述された１つ以上の実施形態の優先性を示すことを意図していないことも理解されるであろう。
【0060】
本明細書に引用される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参考文献が提示される文章及び／又は段落に関連する教示について、その全体が参照により組み込まれる。
【0061】
文脈上、別段に解される場合を除き、本明細書に記載されている様々な特徴は、いずれかに組み合わせて用いることができるように明確に意図されている。
【0062】
更に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの特徴又は特徴を組み合わせたものを除外又は省略できることも本開示は想定している。
【0063】
本開示の実施形態は、リビトールがジストログリカン異常症に関連する遺伝子に欠陥を有する細胞及びＦＫＲＰ変異を有する細胞においてアルファ－ジストログリカン（αＤＧ）の機能的グリコシル化を回復及び／又は強化できるという予想外の発見に基づく。したがって、一態様では、本開示は、ジストログリカン関連遺伝子に欠損を有し、かつ機能的グリコシル化の回復及び／又は強化を必要とする対象において、それを回復及び／又は強化する方法を提供し、有効量のリビトールを対象に投与し、それによって対象における機能的グリコシル化を回復及び／又は強化することを含む。
【0064】
本開示はまた、対象におけるリビトール及び／又はＣＤＰ－リビトールのレベルにおける欠陥又は異常を治療する方法を提供し、有効量のリビトールを対象に投与し、それによって対象におけるリビトール及び／又はＣＤＰ－リビトールのレベルを変更することを含む。いくつかの実施形態では、有効量のリビトールの投与は、対象における筋ジストロフィー（例えば、ＬＧＭＤ２ｉ）を治療する。
【0065】
更に、本開示は、対象におけるフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）遺伝子の変異に関連する（例えば、引き起こす、又は起因する）障害を治療する方法を提供し、有効量のリビトールを対象に投与し、それによって、対象におけるフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）遺伝子の変異に関連するフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）遺伝子障害の変異に関連する障害を治療することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＫＲＰ遺伝子内の変異に関連する障害は、ＬＧＭＤ２ｉである。
【0066】
更に、本開示は、変異ＦＫＲＰ遺伝子の担体であり、かつ／又はジストログリカン関連遺伝子の変異を有し、かつ／又はαＤＧのグリコシル化の欠損を有する対象における筋力低下を治療する方法を提供し、有効量のリビトールを対象に投与し、それによって筋力低下を治療することを含む。筋力低下としては、対象における骨格筋、心筋、及び／又は呼吸筋の任意の組み合わせの筋力低下を挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0067】
いくつかの実施形態では、筋力低下に関連する障害は、欠損の根底にある原因を明確に理解していない状況を含む、αＤＧのグリコシル化の欠損と関連し得る。
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示は、筋ジストロフィー疾患を治療する方法であって、当該筋ジストロフィー疾患において、当該筋ジストロフィーの回復及び／又は強化グリコシル化が有益及び／又は治療的である方法を提供する。ＦＫＲＰ遺伝子における変異又は機能喪失に関連する障害の非限定的な例は、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である。ＦＫＲＰにおける特定の変異は、ウォーカー・ワーブルグ症候群（ＷＷＳ）及び先天性筋ジストロフィー１Ｃ型（ＭＤＣ１Ｃ）に関連する。本開示の方法はまた、リビトールの代謝に関連する任意の疾患若しくは障害、及び／又はリビトールが治療的に有効である任意の疾患若しくは障害に適用され得る。
【0069】
本開示の方法は、非筋ジストロフィー疾患を治療するために使用することができ、その場合、当該非筋ジストロフィー疾患に対して、αＤＧの回復及び／又は強化グリコシル化が有益及び／又は治療的であると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、αＤＧの異常グリコシル化と関連するか、又は異常グリコシル化によって引き起こされる他のジストロフィーを治療するために使用され得る。
【0070】
本明細書に記載される方法に従って治療され得る疾患の例としては、福山先天性筋ジストロフィー（ＦＣＭＤ）、筋－眼－脳（ＭＥＢ）疾患、ウォーカー・ワーブルグ症候群（ＷＷＳ）、ＬＧＭＤ ２Ｉ／ＬＧＭＤ Ｒ９、ＦＫＲＰ関連先天性筋ジストロフィー１Ｃ型（ＭＣＤ１Ｃ）、肢帯型筋ジストロフィー２Ｍ型（ＬＧＭＤ２Ｍ）、肢帯型筋ジストロフィー２Ｕ型（ＬＧＭＤ２Ｕ）、及び非定型肢帯筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
ＷＷＳ、ＭＥＢ及びＦＣＭＤは、脳奇形及び筋ジストロフィーを含む一般的な臨床所見を有する（Ｍａｒｔｉｎ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２００６；２（４）：２２２－２３０）。
【0072】
ＦＣＭＤは、福山症候群としても知られており、ＦＣＭＤ又はＦＫＴＮ遺伝子の変異によって引き起こされる。この遺伝子は、推定上のグリコシルトランスフェラーゼであるフクチンをコードする。福山症候群患者は、早期発症（８カ月齢以前）全身対称性筋力低下及び筋緊張低下、運動発達の遅延、及びクレアチンキナーゼ活性の上昇を呈する。一部の患者はまた、精神遅滞及び言語遅滞、発作、並びに眼異常を患う。患者は、同じファミリーのメンバーへの変動を含む、様々な程度の臨床症状を示す。Ｆａｌｓａｐｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；４２（１）：７８）を参照されたい。
【0073】
ＭＥＢは、先天性筋ジストロフィー、構造的眼奇形（通常、先天性であり、重度の近視、緑内障、視神経、及び網膜低形成を含む場合がある）、脳奇形、重度の先天性筋力低下、歩行不能、痙縮、運動悪化、精神遅滞を特徴とする。罹患した各器官の重症度のグレードは、かなり可変である。ＭＥＢは常染色体劣性パターンで遺伝し、１ｐ３４－ｐ３２で、グリコシルトランスフェラーゼであるＰＯＭＧｎＴ１を分類する遺伝子の変異と関連しているが、ＰＯＭＧｎＴＩ、ＦＫＲＰ、Ｆｕｋｕｔｉｎ、ＩＳＰＤ、ＴＭＥＭ５などの異なる遺伝子を伴い得る。Ｆａｌｓａｐｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；４２（１）：７８）を参照されたい。
【0074】
ＷＷＳは遺伝子的に不均一であり、ＰＯＭＴ１、ＰＯＭＴ２、及びあまり頻繁にはＰＯＭＧｎＴ１、ＦＫＲＰ、フクチン、及びＬＡＲＧＥ遺伝子が関与する。常染色体劣性の様式で遺伝する。症状及び徴候は出生時に存在し、時には出生前に検出され得る。罹患した小児の大部分は、生後１年を超えて生存しない。ＷＷＳは、全身型筋緊張低下症、重度の先天性筋ジストロフィー、脳奇形（石畳み石皮質を有する滑脳症Ｉ型、閉塞性水頭症、神経型水頭症、脳梁無形成、半球の融合、及び白質低ミエリン化を含む）、精神遅滞を伴う発達遅延を呈する。前眼奇形（白内障、浅前房、小角膜及び小眼球症、並びに水晶体欠損）及び後眼奇形（網膜剥離又は異形成、視神経及び黄斑及び結腸球腫の低形成又は萎縮）を含む眼奇形も存在してもよく、一部の患者は顔面異型並びに口唇又は口蓋裂を追加的に罹患する。患者は多くの場合、クレアチンキナーゼの上昇、及び変化したアデノシンジストログリカンを示す。Ｖａｊｓａｔ ａｎｄ Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．，２００６；１：２９を参照されたい；Ｆａｌｓａｐｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；４２（１）：７８）を参照されたい。
【0075】
ＭＤＣ１Ｃは、ＣＭＤとの生涯の最初の数週間に現れ、クレアチンキナーゼの顕著な増加を示すが、患者は、脳撮像上の正常な知能及び正常な脳構造を呈することがある。その後（若年成人期）、ＭＤＣ１Ｃは進行し、心臓の関与、重度の筋肉の肥大及び筋力低下、重度の呼吸不全が起こる。ＭＤＣ１Ｃはまた、異なる遺伝子（ＦＫＲＰ、フクチン、ＩＳＰＤ、ＧＭＰＰＢ）が関与するＣＭＤ／ＬＧＭＤの臨床的特徴、例えば、脳への関与及び心筋症を伴わない早期発症の衰弱及び早期発症のＬＧＭＤを含む。Ｆａｌｓａｐｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；４２（１）：７８）を参照されたい。
【0076】
アルファ－ジストログリカン関連ジストロフィーに属する他の種類のＣＭＤには、部分的なメロシン欠損症（ＭＣＤ１Ｂ）を有する先天性筋ジストロフィーを含み、これは、グリコシル化ａＤＧエピトープ及び二次性ラミニンアルファ２欠損症、並びに近位肢帯の筋力低下、特にふくらはぎの筋肥大、早期呼吸不全、ＬＡＲＧＥ関連ＣＭＤ（ＭＤＣ１Ｄ）の可変欠損で発現し、ＭＥＢ及び／又はＷＷＳの臨床的特徴を共有し、精神遅滞、重度の全身筋力低下、クレアチンキナーゼのレベル上昇を呈する場合がある。Ｍａｒｔｉｎ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２００６；２（４）：２２２－２３０を参照されたい；Ｆａｌｓａｐｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；４２（１）：７８）を参照されたい。
【0077】
遺伝子変異及び臨床症状との関係は変わりやすい。したがって、例えば、ＦＫＲＰの変異は当初、脳の関与とは関連していなかったが、ＦＫＲＰ Ｖ４０５Ｌ及びＡ４５５Ｄ変異は、精神遅滞、小頭症及び小脳嚢胞を含む脳異常と関連していた。この遺伝子の他の変異は、ＭＥＢ又はＷＷＳとして存在する。対照的に、ホモ接合性Ｌ２７６Ｉ変異は、ＬＧＭＤ２Ｉを引き起こすが、これはＭＤＣ１Ｃよりも軽度である。更に、これらの障害の全てが二次的な遺伝的要因によって調節される可能性が高い。Ｍａｒｔｉｎ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｌ．，２００６；２（４）：２２２－２３０を参照されたい。本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、疾患又は障害を治療するためのリビトールの治療上有効な血漿レベルを提供する。リビトールの血漿レベルは、定常状態血漿レベル、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎなど、当業者に公知の薬物動態（ＰＫ）パラメータを使用して発現され得る。本開示全体を通して、薬物動態パラメータは、特定のＰＫパラメータ（例えば、定常状態血漿Ｃｍａｘ、定常状態ＡＵＣなど）の定常状態血漿レベルを提供することに関して記載される。しかしながら、本開示は、本明細書に表される定常状態ＰＫパラメータが、患者集団からの平均値（平均値など）である実施形態を企図する。したがって、薬物動態パラメータの以下の記述は、個々の患者からの定常状態ＰＫパラメータ値及び値の平均を記述する。別段の指定がない限り、本明細書に記載される全てのＰＫパラメータは、定常状態値として提供される。
【0078】
追加の実施形態では、本開示は、対象における筋力低下の発症を治療又は阻害する方法を提供し、対象に、有効量のリビトールを含む組成物を投与し、それによって、対象の日常活動を制限又は遅延させる筋力低下、例えば、筋力低下を治療又は阻害することを含む。
【0079】
本開示は更に、αＤＧのグリコシル化の欠損に関連する障害を治療する方法を提供し、αＤＧのグリコシル化の欠損に関連する障害を有するか、又はそれを有すると疑われる対象に、有効量のリビトールを投与することを含む。対象の遺伝子解析及び生化学的解析が原因遺伝子欠損の特定に失敗した場合であっても、対象が筋力低下を有する場合、対象は、αＤＧのグリコシル化における欠損を有すると疑われ得る。
【0080】
追加の実施形態では、本開示は、筋力低下に関連する障害を治療する方法を提供し、筋力低下に関連する障害を有するか、又はそれを有するか若しくは発症することが疑われる対象に、有効量のリビトールを投与することを含む。筋力低下は、類似の性別、年齢、及び他の病態の健常者が遂行する能力が期待される日常活動が、対象によって実施できないことを暗示し得る。例としては、階段を上る、走る、又は長期間物体を保持する能力の喪失又は欠如が挙げられる。
【0081】
ＦＫＲＰ遺伝子の変異によって引き起こされる、αＤＧのグリコシル化の欠損に関連する障害を治療する方法が更に本明細書に提供され、ＦＫＲＰ遺伝子に変異を有するか、又はそれを有すると疑われる対象に有効量のリビトールを投与することを含む。ＦＫＲＰ遺伝子中の変異は、例えば、対象の核酸の遺伝子分析によって特定することができる。
【0082】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法で使用するための活性化合物又は薬剤は、リビトールであり得る。
【0083】
更なる実施形態では、本開示の方法は、リビトールの代わりに、リビトール誘導体又は類似体を投与することを含む。リビトール誘導体は、例えば、トリアセチル化リビトール、ペルアセチル化リビトール、リボース、ホスホリル化リビトール（例えば、リボース－５－Ｐ）、リビトールのヌクレオチド形態（シトシン又は他の塩基を有するヌクレオチド－アルジトールを１、２、又は３個のリン酸基を有する核酸塩基とし、及びＣＤＰ－リビトール又はＣＤＰ－リビトール－ＯＡｃ２などのリビトールをアルジトール部分として）、又はそれらの組み合わせであり得る。
【0084】
本開示の更なる態様は、本明細書に開示される方法を実施するための薬剤の調製におけるリビトールの使用を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、リビトールの投与としては、髄腔内注射、皮下、皮膚、静脈内、腹腔内、筋肉内注射、動脈内、腫瘍内、又は任意の組織内注射、経鼻、経口、舌下、又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な経路によってであり得る。
【0086】
いくつかの実施形態では、リビトールは、固体薬学的組成物、例えば、錠剤、カプセル、又は粉末として提供される。薬学的組成物は、凍結乾燥され得る。あるいは、リビトールは、液体薬学的組成物としての溶液中での再構成のために固体（例えば、粉末）として提供され得る。
【0087】
いくつかの実施形態では、封入又は圧縮リビトール組成物は、適切なフィルムコート、耐食性外層組成物、粘着性外層組成物、又はそれらの任意の組み合わせで被覆され得る。
【0088】
いくつかの実施形態では、耐食性外層組成物は、セルロースポリマー（例えば、ＨＰＭＣ、ＥＣ）、ビニルピロリドン系ポリマー（例えば、ＰＶＰ、）、ポリエチレン系ポリマー（例えば、ＰＥＯ、ＰＥＧ）、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、耐食性外層組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、エチルセルロース、ポリ（エチレン酸化物）（ＰＥＯ）、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
【0089】
いくつかの実施形態では、粘着性外層組成物は、炭水化物ポリマーを含み得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、溶液である。いくつかの実施形態では、リビトール組成物は、粉末である。例えば、リビトールは、サシェで供給される経口投与用の粉末であり得る。
【0091】
いくつかの実施形態では、リビトール組成物としては、グルコース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（いくつかの実施形態では、約２００～約５００の範囲の分子量を有し得る）、グリセリン、水、実質的に純粋な水、生理食塩水、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、及び／又は担体を更に含み得る。リビトールは、送達、吸収などを改善するために、任意の物質と混合又は組み合わせることができる。
【0092】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、少なくとも約０．５ｇ／日（ｇ／日）、少なくとも約１ｇ／日、少なくとも約２ｇ／日、少なくとも約３ｇ／日、少なくとも約４ｇ／日、少なくとも約５ｇ／日、少なくとも約７．５ｇ／日、少なくとも約１０ｇ／日、少なくとも約１２．５ｇ／日、少なくとも約１５ｇ／日、少なくとも約２０ｇ／日、少なくとも約２５ｇ／日、少なくとも約３０ｇ／日、少なくとも約３５ｇ／日、少なくとも約４０ｇ／日、少なくとも約４５ｇ／日、少なくとも約５０ｇ／日、少なくとも約５５ｇ／日、少なくとも約６０ｇ／日、少なくとも約７０ｇ／日、少なくとも約８０ｇ／日、少なくとも約９０ｇ／日、少なくとも約１００ｇ／日、少なくとも約１１０ｇ／日、少なくとも約１２０ｇ／日、少なくとも約１３０ｇ／日、少なくとも約１４０ｇ／日、少なくとも約１５０ｇ／日、少なくとも約１６０ｇ／日、少なくとも約１７０ｇ／日、少なくとも約１８０ｇ／日、少なくとも約１９０ｇ／日、少なくとも約２００ｇ／日、少なくとも約２１０ｇ／日、又はそれ以上の用量で投与される。
【0093】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、最大で約０．５ｇ／日、最大で約１ｇ／日、最大で約２ｇ／日、最大で約３ｇ／日、最大で約４ｇ／日、最大で約５ｇ／日、最大で約７．５ｇ／日、最大で約１０ｇ／日、最大で約１２．５ｇ／日、最大で約１５ｇ／日、最大で約２０ｇ／日、最大で約２５ｇ／日、最大で約３０ｇ／日、最大で約３５ｇ／日、最大で約４０ｇ／日、最大で約４５ｇ／日、最大で約５０ｇ／日、最大で約５５ｇ／日、最大で約６０ｇ／日、最大で約７０ｇ／日、最大で約８０ｇ／日、最大で約９０ｇ／日、最大で約１００ｇ／日、最大で約１１０ｇ／日、最大で約１２０ｇ／日、最大で約１３０ｇ／日、最大で約１４０ｇ／日、最大で約１５０ｇ／日、最大で約１６０ｇ／日、最大で約１７０ｇ／日、最大で約１８０ｇ／日、最大で約１９０ｇ／日、最大で約２００ｇ／日、最大で約２１０ｇ／日、又はそれ以下の用量で投与される。
【0094】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約０．５ｇ／日～約１ｇ／日、約１ｇ／日～約２ｇ／日、約２ｇ／日～約３ｇ／日、約３ｇ／日～約４ｇ／日、約４ｇ／日～約５ｇ／日、約５ｇ／日～約７．５ｇ／日、約７．５ｇ／日～約１０ｇ／日、約１０ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約１０ｇ／日～約１５ｇ／日、約１５ｇ／日～約２０ｇ／日、約２０ｇ／日～約２５ｇ／日、約２５ｇ／日～約３０ｇ／日、約３０ｇ／日～約３５ｇ／日、約３５ｇ／日～約４０ｇ／日、約４０ｇ／日～約４５ｇ／日、約４５ｇ／日～約５０ｇ／日、約５０ｇ／日～約５５ｇ／日、約５５ｇ／日～約６０ｇ／日、約６０ｇ／日～約６５ｇ／日、約６５ｇ／日～約７０ｇ／日、約７０ｇ／日～約７５ｇ／日、約７５ｇ／日～約８０ｇ／日、約８０ｇ／日～約８５ｇ／日、約８５ｇ／日～約９０ｇ／日、約９０ｇ／日～約９５ｇ／日、約９５ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0095】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約０．５ｇ／日～約２ｇ／日、約２ｇ／日～約４ｇ／日、約４ｇ／日～約７．５ｇ／日、７．５ｇ／日～１２．５ｇ／日、１０ｇ／日～１５ｇ／日、１２ｇ／日～２２ｇ／日、１５ｇ／日～２５ｇ／日、２０ｇ／日～３０ｇ／日、２５ｇ／日～３５ｇ／日、３０ｇ／日～４０ｇ／日、３５ｇ／日～４５ｇ／日、４０ｇ／日～５０ｇ／日、４５ｇ／日～５５ｇ／日、５０ｇ／日～６０ｇ／日、５５ｇ／日～６５ｇ／日、６０ｇ／日～７０ｇ／日、６５ｇ／日～７５ｇ／日、７０ｇ／日～８０ｇ／日、７５ｇ／日～８５ｇ／日、８０ｇ／日～約９０ｇ／日、約８５ｇ／日～約９５ｇ／日、約９０ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0096】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約０．５ｇ／日～約４ｇ／日、約４ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約１０ｇ／日～約１５ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約１７．５ｇ／日、約１５ｇ／日～約２０ｇ／日、約１７．５ｇ／日～約２２．５ｇ／日、約２０ｇ／日～約２５ｇ／日、約２２．５ｇ／日～約２７．５ｇ／日、約２５ｇ／日～約３０ｇ／日、約２７．５ｇ／日～約３２．５ｇ／日、又は約３０ｇ／日～約３５ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0097】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約０．５ｇ／日、約１ｇ／日、約１．５ｇ／日、約２ｇ／日、約３ｇ／日、約４ｇ／日、約５ｇ／日、約６ｇ／日、約７．５ｇ／日、約１０ｇ／日、約１２ｇ／日、約１２．５ｇ／日、又は約１５ｇ／日の用量で投与される。
【0098】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約０．５ｇ／日～約１ｇ／日、約０．５ｇ／日～約１．５ｇ／日、約０．５ｇ／日～約２ｇ／日、約０．５ｇ／日～約３ｇ／日、約０．５ｇ／日～約４ｇ／日、約０．５ｇ／日～約５ｇ／日、約０．５ｇ／日～約６ｇ／日、約０．５ｇ／日～約７．５ｇ／日、約０．５ｇ／日～約１０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約１２ｇ／日、約０．５ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約０．５ｇ／日～約１５ｇ／日、約０．５ｇ／日～約２０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約２５ｇ／日、約０．５ｇ／日～約３０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約４０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約５０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約６０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約７０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約８０ｇ／日、約０．５ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約０．５ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0099】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約１ｇ／日～約１．５ｇ／日、約１ｇ／日～約２ｇ／日、約１ｇ／日～約３ｇ／日、約１ｇ／日～約４ｇ／日、約１ｇ／日～約５ｇ／日、約１ｇ／日～約６ｇ／日、約１ｇ／日～約７．５ｇ／日、約１ｇ／日～約１０ｇ／日、約１ｇ／日～約１２ｇ／日、約１ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約１ｇ／日～約１５ｇ／日、約１ｇ／日～約２０ｇ／日、約１ｇ／日～約２５ｇ／日、約１ｇ／日～約３０ｇ／日、約１ｇ／日～約４０ｇ／日、約１ｇ／日～約５０ｇ／日、約１ｇ／日～約６０ｇ／日、約１ｇ／日～約７０ｇ／日、約１ｇ／日～約８０ｇ／日、約１ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約１ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0100】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約２ｇ／日～約３ｇ／日、約２ｇ／日～約４ｇ／日、約２ｇ／日～約５ｇ／日、約２ｇ／日～約６ｇ／日、約２ｇ／日～約７．５ｇ／日、約２ｇ／日～約１０ｇ／日、約２ｇ／日～約１２ｇ／日、約２ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約２ｇ／日～約１５ｇ／日、約２ｇ／日～約２０ｇ／日、約２ｇ／日～約２５ｇ／日、約２ｇ／日～約３０ｇ／日、約２ｇ／日～約３５ｇ／日、約２ｇ／日～約４０ｇ／日、約２ｇ／日～約５０ｇ／日、約２ｇ／日～約６０ｇ／日、約２ｇ／日～約７０ｇ／日、約２ｇ／日～約８０ｇ／日、約２ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約２ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0101】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約３ｇ／日～約４ｇ／日、約３ｇ／日～約５ｇ／日、約３ｇ／日～約６ｇ／日、約３ｇ／日～約７．５ｇ／日、約３ｇ／日～約１０ｇ／日、約３ｇ／日～約１２ｇ／日、約３ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約３ｇ／日～約１５ｇ／日、約３ｇ／日～約２０ｇ／日、約３ｇ／日～約２５ｇ／日、約３ｇ／日～約３０ｇ／日、約３ｇ／日～約３５ｇ／日、約３ｇ／日～約４０ｇ／日、約３ｇ／日～約５０ｇ／日、約３ｇ／日～約６０ｇ／日、約３ｇ／日～約７０ｇ／日、約３ｇ／日～約８０ｇ／日、約３ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約３ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0102】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約４ｇ／日～約５ｇ／日、約４ｇ／日～約６ｇ／日、約４ｇ／日～約７．５ｇ／日、約４ｇ／日～約１０ｇ／日、約４ｇ／日～約１２ｇ／日、約４ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約４ｇ／日～約１５ｇ／日、約４ｇ／日～約２０ｇ／日、約４ｇ／日～約２５ｇ／日、約４ｇ／日～約３０ｇ／日、約４ｇ／日～約３５ｇ／日、約４ｇ／日～約４０ｇ／日、約４ｇ／日～約５０約ｇ／日、約４ｇ／日～約６０ｇ／日、約４ｇ／日～約７０ｇ／日、約４ｇ／日～約８０ｇ／日、約４ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約４ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0103】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約５ｇ／日～約６ｇ／日、約５ｇ／日～約７．５ｇ／日、約５ｇ／日～約１０ｇ／日、約５ｇ／日～約１２ｇ／日、約５ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約５ｇ／日～約１５ｇ／日、約５ｇ／日～約２０ｇ／日、約５ｇ／日～約３０ｇ／日、約５ｇ／日～約４０ｇ／日、約５ｇ／日～約５０ｇ／日、約５ｇ／日～約６０ｇ／日、約５ｇ／日～約７０ｇ／日、約５ｇ／日～約８０ｇ／日、約５ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約５ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0104】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約７．５ｇ／日～約１０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約１２ｇ／日、約７．５ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約７．５ｇ／日～約１５ｇ／日、約７．５ｇ／日～約２０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約３０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約４０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約５０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約６０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約７０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約８０ｇ／日、約７．５ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約７．５ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0105】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約１０ｇ／日～約１２ｇ／日、約１０ｇ／日～約１２．５ｇ／日、約１０ｇ／日～約１５ｇ／日、約１０ｇ／日～約２０ｇ／日、約１０ｇ／日～約２５ｇ／日、約１０ｇ／日～約３０ｇ／日、約１０ｇ／日～約４０ｇ／日、約１０ｇ／日～約５０ｇ／日、約１０ｇ／日～約６０ｇ／日、約１０ｇ／日～約７０ｇ／日、約１０ｇ／日～約８０ｇ／日、約１０ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約１０ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0106】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約１２．５ｇ／日～約１５ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約２０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約２５ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約３０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約３５ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約４０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約５０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約６０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約７０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約８０ｇ／日、約１２．５ｇ／日～約９０ｇ／日、又は約１２．５ｇ／日～約１００ｇ／日、又はその任意の有用な範囲の用量で投与される。
【0107】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約３ｇ～約１２ｇ、１日２回（ＢＩＤ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、少なくとも約３ｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、約１２ｇ ＢＩＤの用量で投与される。
【0108】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日３回、少なくとも１日４回、少なくとも１日５回、又は少なくとも１日６回投与される。好ましい実施形態では、治療有効量のリビトールは、１日２回（「ＢＩＤ」）投与される。いくつかの実施形態では、有効量のリビトールは、約１２時間ごと（「Ｑ１２時間」）に投与される。
【0109】
治療有効用量のリビトールは、例えば、年齢、体重、体表面積、及び／又は代謝酵素の発現レベルなど、治療される患者の特性に基づいて調整され得る。成人におけるリビトールの投与レジメンの例は、以下の表１に記載されている。１２～１８歳の小児におけるリビトールの投与レジメンの例を表２に記載されている。２～５歳の小児におけるリビトールの投与レジメンの例を表３に記載されている。いくつかの実施形態では、５～１２歳の小児は、表２に記載される投与レジメンで治療され得る。
【0110】
理論に束縛されることを望むものではないが、表１～表３に示される投与レジメンは、患者を０～２４の曲線下面積の「有効」範囲内に置くことが予期される（以下、「ＡＵＣ０－２４」）。多くの場合、ＢＩＤ投与又はＱ１２時間投与が好ましいが、１日１回投与、及び更に低い頻度も可能であり、時には有利であり得る。
【表1】
【表2-1】
【表2-2】
【表3-1】
【表3-2】
【0111】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週、１７日、３週、２５日、４週、５週又は６週間投与される。
【0112】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、少なくとも１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、１８カ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年又は１０年間投与される。
【0113】
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも６カ月など、リビトールの用量を慢性的に投与することを含む。
【0114】
いくつかの実施形態では、リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）は、約５０μｇ／ｍＬ～約２５００μｇ／ｍＬである。
【0115】
いくつかの実施形態では、リビトールのＣｍａｘは、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２００μｇ／ｍＬ、少なくとも約３００μｇ／ｍＬ、少なくとも約４００μｇ／ｍＬ、少なくとも約５００μｇ／ｍＬ、少なくとも約６００μｇ／ｍＬ、少なくとも約７００μｇ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００μｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２１００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２２００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２３００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２４００μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００μｇ／ｍＬ、又はそれ以上である。
【0116】
いくつかの実施形態では、リビトールの定常状態での血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積は、約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。当業者には、リビトールの血清濃度及び血漿濃度が関連していることは明らかであり、いずかを使用して定常状態ＡＵＣ０－２４を生成し得る。
【0117】
いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約１９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約２９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約３０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約３５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約４０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約４５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約５０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約５５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約６０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約６５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約７０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、少なくとも約７５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、又は少なくとも約８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。好ましい実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、少なくとも約１８２（μｇ・ｈ）／ｍＬである。
【0118】
いくつかの実施形態では、リビトールに対するＡＵＣ０－２４は、約１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約１９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約１９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２１００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２２００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２３００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２４００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２６００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２７００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２８００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約２９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約２９００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約３０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約３０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約３５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約３５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約４０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約４０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約４５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約４５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約５０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約５０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約５５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約５５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ，～約６０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約６０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約６５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約６５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、約７０００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約７５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ、又は約７５００（μｇ・ｈ）／ｍＬ～約８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである。
【0119】
いくつかの実施形態では、リビトールの治療有効量は、約０．２ｇ／ｍＬ～約１０ｇ／ｍＬである。
【0120】
いくつかの実施形態では、治療有効量のリビトールは、少なくとも約０．０１ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８ｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９ｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｇ／ｍＬ、少なくとも約６ｇ／ｍＬ、少なくとも約７ｇ／ｍＬ、少なくとも約８ｇ／ｍＬ、少なくとも約９ｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１０ｇ／ｍＬである。
【0121】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示は、約０．５ｇ～約５０ｇのリビトールを含み得る、リビトールの単位用量を提供する。単位用量は、固体形態（例えば、乾燥粉末サシェとして）又は溶液中で提供され得る。投与前に、単位用量を水、又は別の適切な希釈剤に希釈され得る。溶液の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬであり得る。場合によっては、液体溶液中の単位用量は、約２５ｍＬ、約５０ｍＬ、又は約７５ｍＬ、又は約１００ｍＬの総体積を有し得る。
【0122】
本開示のいくつかの実施形態では、リビトールの単位用量は、少なくとも約０．５ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１．５ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約２．５ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約３．５ｇ、少なくとも約４ｇ、少なくとも約４．５ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約５．５ｇ、少なくとも約６ｇ、少なくとも約６．５ｇ、少なくとも約７ｇ、少なくとも約７．５ｇ、少なくとも約８ｇ、少なくとも約８．５ｇ、少なくとも約９ｇ、少なくとも約９．５ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約１０．５ｇ、少なくとも約１１ｇ、少なくとも約１１．５ｇ、少なくとも約１２ｇ、少なくとも約１２．５ｇ、少なくとも約１３ｇ、少なくとも約１３．５ｇ、少なくとも約１４ｇ、少なくとも約１４．５ｇ、少なくとも約１５ｇ、少なくとも約１６ｇ、少なくとも約１８ｇ、少なくとも約２０ｇ、少なくとも約２２ｇ、少なくとも約２４ｇ、少なくとも約２６ｇ、少なくとも約２８ｇ、少なくとも約３０ｇ、少なくとも約３３ｇ、少なくとも約３６ｇ、少なくとも約３９ｇ、少なくとも約４２ｇ、少なくとも約４５ｇ、少なくとも約４７．５ｇ、又は少なくとも約５０ｇを含む。
【0123】
一態様では、本開示は、例えば、疾患又は障害の治療における使用のための組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、本開示のキットは、治療有効量のリビトールを含む組成物を含む。
【0124】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、本開示の組成物及び／又は製剤の任意の数を含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、疾患又は障害の治療における使用のための説明書を含む。
【0126】
本明細書に開示される製剤には、経口、直腸、局所的、口腔（例えば、舌下）、膣、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、局所（すなわち、気道表面を含む皮膚及び粘膜表面の両方）、及び経皮投与に適したものが含まれるが、いずれの場合においても、最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重症度、並びに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。
【0127】
本明細書に記載される治療方法の有効性は、当該技術分野で公知の又は本明細書に記載される任意の適切な評価項目又は測定値によって評価され得る。したがって治療効果は、αＤＧレベル、αＤＧグリコシル化レベル、αＤＧのマトリグリカン発現レベル及びアミノ末端断片レベルの測定値、筋損傷のマーカーの測定値（例えば、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、アルドラーゼ、トロポニン）、筋肉の性能の測定値（例えば、歩行試験、握力）、心臓機能の測定値（例えば、心エコー検査）、気道パフォーマンスの測定値（例えば、プレチスモグラフィー）、及び／又は筋肉の変化を評価する画像ベースの方法（例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））を含むがこれらに限定されないバイオマーカーを用いて評価され得る。
【0128】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、患者におけるクレアチンキナーゼレベルの減少をもたらし得る。クレアチンキナーゼは、骨格筋、心筋、及び脳に最大量で存在する細胞内酵素であり、より少量は他の内臓組織で発生する。筋損傷のマーカーとして一般的に使用され、クレアチンキナーゼレベルは、例えば、ホスホクレアチン及びＡＤＰのクレアチン及びＡＴＰへの変換におけるＮＡＤＰＨ形成の速度を測定することによって、血液、血清、又は血漿中で検出され得る。クレアチンキナーゼの一単位は、１．０ｍｍｏｌｅのリン酸をホスホクレアチンから、ｐＨ６．０で１分当たりＡＤＰに移す酵素の量として定義される。Ｃａｂａｎｉｓｓ，ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ，ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ．３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ；１９９０．Ｃｈａｐｔｅｒ ３２を参照されたい。血液中のクレアチンキナーゼ活性を測定するアッセイキットは市販されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、治療前レベルと比較して、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約４０％～約５０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、又は約９０％超のクレアチンキナーゼレベルの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、正常範囲に戻る患者におけるクレアチンキナーゼレベルをもたらし、これはメスでは約２６～１９２Ｕ／Ｌ、オスでは３９～３０８Ｕ／Ｌである。
【0129】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、患者におけるαＤＧレベルの増加をもたらす（Ｃｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓ．２０１６ Ｍａｙ ２７；３（２）：２４７－２６０を参照）。例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、及び免疫組織化学法を含む、本明細書に記載される、又は当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して、患者のαＤＧレベルを評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、治療前レベルと比較して、約１．１倍～約２倍、約２倍～約３倍、約３倍～約４倍、約４倍～約５倍、約５倍～約６倍、約６倍～約７倍、約７倍～約８倍、約８倍～約９倍、約９倍～約１０倍の、約１０倍～約１５倍の、約１５倍～約２０倍の、約２０倍～約２５倍、約２５倍～約３０倍、約３０倍～約４０倍、約４０倍～約５０倍、約５０倍～約６０倍、約６０倍～約７０倍、約８０倍～約９０倍、又は約９０倍～約１００倍のαＤＧレベルの増加をもたらす。
【0130】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、αＤＧのグリコシル化の増加をもたらす。患者におけるαＤＧのグリコシル化は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、及び免疫組織化学法を含む、本明細書に記載される又は当技術分野で既知の任意の適切な方法を使用して評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、治療前レベルと比較して、約１．１倍～約２倍、約２倍～約３倍、約３倍～約４倍、約４倍～約５倍、約５倍～約６倍、約６倍～約７倍、約７倍～約８倍、約８倍～約９倍、約９倍～約１０倍の、約１０倍～約１５倍の、約１５倍～約２０倍の、約２０倍～約２５倍、約２５倍～約３０倍、約３０倍～約４０倍、約４０倍～約５０倍、約５０倍～約６０倍、約６０倍～約７０倍、約８０倍～約９０倍、又は約９０倍～約１００倍のαＤＧのグリコシル化の増加をもたらす。
【0131】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、患者におけるグリカンとクレアチンとの比の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、比率は、約０．１～約０．２、約０．２～約０．３、約０．４～約０．５、約０．５～約０．６、約０．６～約０．７、又は約０．７～約０．８で増加する。いくつかの実施形態では、比率は、約０．９の正常値に戻る。
【0132】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、患者におけるマトリグリカンレベルの増加をもたらす。マトリグリカンレベルは、例えば、ウェスタンブロット法及び免疫組織化学法を含む、本明細書に記載される、又は当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、治療前レベルと比較して、約１．１倍～約２倍、約２倍～約３倍、約３倍～約４倍、約４倍～約５倍、約５倍～約６倍、約６倍～約７倍、約７倍～約８倍、約８倍～約９倍、約９倍～約１０倍の、約１０倍～約１５倍の、約１５倍～約２０倍の、約２０倍～約２５倍、約２５倍～約３０倍、約３０倍～約４０倍、約４０倍～約５０倍、約５０倍～約６０倍、約６０倍～約７０倍、約８０倍～約９０倍、又は約９０倍～約１００倍のマトリグリカンレベルの増加をもたらす。
【0133】
本明細書に記載される治療方法はまた、筋肉疲労及び運動機能、日常生活動作（ＡＤＬ）などの疾患症状を使用して評価され得る。
【0134】
筋肉疲労を評価するための模範的な尺度が、Ｂｅｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １５（２００５）４６３－４７０によって記載されている。計量器は、立位及び移動、軸運動機能及び近位運動機能、並びに遠位運動機能の３つの寸法で３２項目を含む。
【0135】
ＡＤＬスコアは、例えば、Ｐｅｔｔｉｎａｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ（２０２１）２０：５９６－６０５を参照されたい。例示的なＡＤＬスコアは、９つのドメイン（発話、嚥下、摂食能力、着衣、座位、歩行、転倒の頻度、自己機能及び膀胱機能）を含み、各ドメインは、０（正常な機能）～４（重度の機能障害）のスケールで測定される。このような尺度では、最大総合スコアは３６であり、非常に重度の機能障害を示す。
【0136】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療方法は、眼又は脳の構造異常の正規化をもたらす。このような変化は、例えば、ＣＴスキャン又はＭＲＩを使用して評価することができる。
【0137】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ、サシェ、スティックパック、トローチ、又は錠剤などの個別の単位で提示されてもよく、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型エマルションとして各々が所定量の活性化合物を含有する。こうした製剤は、活性化合物と適切な担体（上述したように１つ以上の副成分を含有し得る）とを関連付けさせるステップを含む、任意の適切な薬学の方法によって調製され得る。概して、本明細書に開示される製剤は、活性化合物を液体若しくは微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混合し、その後、必要に応じて、得られた混合物を形成することによって調製される。例えば、錠剤は、活性化合物を含有する粉末又は顆粒を、任意選択的に１つ以上の副成分で圧縮又は成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性／分散剤と任意選択的に混合された粉末又は顆粒など、自由に流れる形態で化合物を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化合物を成形することによって作製され得る。
【0138】
口腔（舌下）投与に適した製剤には、風味付き塩基、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカンス中に活性化合物を含むトローチ、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性塩基中に化合物を含むパステル剤が含まれる。
【0139】
非経口投与に適した本開示の製剤は、活性化合物の滅菌水性及び非水性注射溶液を含み、当該調製物は、意図されるレシピエントの血液と等張であることが好ましい。これらの製剤は、意図されるレシピエントの血液との製剤を等張させる抗酸化物質、緩衝剤、バクテリオスタット及び溶質を含有してもよい。水性及び非水性の滅菌懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含み得る。製剤は、単位／用量又は複数回用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに提示されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水又は注射用水の追加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。例えば、本開示の一態様では、密封容器内の単位剤形に、活性化合物又はその塩を含む、注射可能な、安定な、滅菌組成物が提供される。化合物又は塩は、適切な薬学的に許容できる担体で再構成されて、その対象への注射に好適な液体組成物を形成することができる凍結乾燥物の形態で提供される。単位剤形は、典型的には、約１０ｍｇ～約１０グラムの化合物又は塩を含む。化合物又は塩が実質的に水不溶性である場合、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤が、水性担体中で化合物又は塩を乳化するために十分な量で用いられてもよい。そのような有用な乳化剤の一つはホスファチジルコリンである。
【0140】
活性化合物に加えて、薬学的組成物は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有してもよい。特に、有用なｐＨ調整剤は、塩酸、塩基、又は緩衝剤、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸塩ナトリウム、又はグルコン酸ナトリウムなどの酸を含む。更に、組成物は、微生物保存剤を含有してもよい。有用な微生物防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールが挙げられる。微生物防腐剤は、製剤が複数回使用のために設計されたバイアル中に置かれるとき、典型的には使用される。もちろん、示されるように、本開示の薬学的組成物は、当技術分野で周知の技術を使用して凍結乾燥されてもよい。
【0141】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法における使用のための治療薬は、リビトールとすることができる。
【0142】
更なる実施形態では、本開示の方法は、リビトールの代わりに、リビトール誘導体又は類似体を投与することを含む。リビトール誘導体は、例えば、トリアセチル化リビトール、ペルアセチル化リビトール、リボース、ホスホリル化リビトール（例えば、リボース－５－Ｐ）、リビトールのヌクレオチド形態（シトシン又は他の塩基を有するヌクレオチド－アルジトールを１、２、又は３個のリン酸基を有する核酸塩基とし、及びＣＤＰ－リビトール又はＣＤＰ－リビトール－ＯＡｃ２などのリビトールをアルジトール部分として）、又はそれらの組み合わせであり得る。
【0143】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連している。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、フクチン（ＦＫＴＮ）の欠陥と関連している。追加の実施形態では、対象は、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こす、フクチン（ＦＫＴＮ）、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）、又はイソプレノイドシンターゼドメイン含有タンパク質（ＩＳＰＤ）をコードする遺伝子に変異を有する。
【0144】
いくつかの実施形態では、本開示の治療剤は、例えば、軽度のふくらはぎ及び大腿部の肥大を伴う肢の筋力低下、腰の屈曲及び内転の減少、膝の屈曲及び足首の背屈の減少、進行性筋変性、線維の消耗、母趾発現の減少、筋組織における線維症及び／又は脂肪の浸潤及び蓄積、並びに歩行能力の喪失を含むがこれに限定されない、疾患の１つ以上の症状を改善及び／又は予防し得る。筋力低下は、様々な重症度の横隔膜を伴い、患者の一部で呼吸不全につながる場合がある。最も重度かつ頻繁な症状を伴って影響を及ぼす心筋は拡張型心筋症である。
【0145】
列挙された実施形態
本開示は、以下の列挙された実施形態を提供する：
条項１．疾患又は障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法における使用のためのリビトールであって、有効量のリビトールを含む用量、任意選択的に即時放出用量、及び／又は非持続放出用量を投与することを含む、リビトール。
条項２．用量が、最大で１日４回投与される、条項１に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３．用量が、最大で１日２回投与される、条項２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項４．用量が、１日３回投与される、条項１に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項５．用量が、１日２回投与される、条項３に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項６．用量が、１日１回投与される、条項３に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項７．方法が、少なくとも０．５グラム／日（ｇ／日）、少なくとも１ｇ／日、少なくとも２ｇ／日、少なくとも３ｇ／日、少なくとも４ｇ／日、少なくとも５ｇ／日、少なくとも７．５ｇ／日、少なくとも１０ｇ／日、少なくとも１２．５ｇ／日、又は少なくとも１５ｇ／日投与することを含む、条項１～５のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項８．方法が、最大で０．５ｇ／日、最大で１ｇ／日、最大で２ｇ／日、最大で３ｇ／日、最大で４ｇ／日、最大で５ｇ／日、最大で７．５ｇ／日、最大で１０ｇ／日、最大で１２．５ｇ／日、又は最大で１５ｇ／日投与することを含む、条項１～６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項９．方法が、０．５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、３ｇ／日、４ｇ／日、５ｇ／日、６ｇ／日、７．５ｇ／日、１０ｇ／日、１２ｇ／日、１２．５ｇ／日、又は１５ｇ／日投与することを含む、条項１～５のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１０．方法が、０．５ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１１．方法が、１．５ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１２．方法が、３ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１３．方法が、６ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１４．方法が、１０ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１５．方法が、１２ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１６．方法が、１５ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１７．少なくとも１週間、２週間、又は４週間、リビトールの用量を投与することを含む、条項１～１６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１８．少なくとも１カ月間、２カ月間、又は４カ月間、リビトールの用量を投与することを含む、条項１～１６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１９．慢性的にリビトールの用量を投与することを含む、条項１～１６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２０．疾患又は障害が、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連する、条項１～１９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２１．哺乳動物が、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こすフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）をコードする遺伝子に変異を有する、条項１～２０のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２２．疾患又は障害が、筋ジストロフィーである、条項１～２１のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２３．筋ジストロフィーが、ＦＫＲＰ関連アルファ－ジストログリカン異常症である、条項２２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２４．疾患又は障害が、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である、条項２３に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２５．筋ジストロフィーが、フクチン（ＦＫＴＮ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である、条項２２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２６．筋ジストロフィーが、ＩＳＰＤ関連アルファ－ジストログリカン異常症である、条項２２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２７．ＦＫＴＮ関連アルファ－ジストログリカン異常症が、福山症候群である、条項２５に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２８．リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）が、１２５～２５００μｇ／ｍＬである、条項１～２７のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２９．リビトールの血清濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積が、３５０（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、条項１～２８のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３０．対象が、哺乳動物である、条項１～２９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３１．対象が、ヒトである、条項１～２９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３２．方法が、α－ＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／又は強化する、条項１～３１のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３３．方法が、疾患又は障害を治療する、条項１～３１のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３４．リビトール及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
条項３５．薬学的組成物が、固体、任意選択的に錠剤又はカプセルである、条項３４に記載の薬学的組成物。
条項３６．薬学的組成物が、溶液である、条項３４に記載の薬学的組成物。
条項３７．担体が、水である、条項３６に記載の薬学的組成物。
条項３８．担体が、実質的に純粋な水である、条項３７に記載の薬学的組成物。
条項３９．担体が、生理食塩水である、条項３８に記載の薬学的組成物。
条項４０．薬学的組成物が、０．２ｇ／ｍＬ～１０ｇ／ｍＬでリビトールを含む、条項３４～３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
条項４１．条項３４～４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、疾患又は障害の治療における使用のための説明書とを含む、キット。
条項４２．０．５ｇ～１５ｇのリビトールを含む、単位用量。
本開示は、以下の列挙された実施形態を提供する：
条項１．疾患又は障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法における使用のためのリビトールであって、有効量のリビトールを含む用量、任意選択的に即時放出用量、及び／又は非持続放出用量を投与することを含む、リビトール。
条項２．用量が、最大で１日４回投与される、条項１に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３．用量が、最大で１日２回投与される、条項２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項４．用量が、１日３回投与される、条項１に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項５．用量が、１日２回投与される、条項３に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項６．用量が、１日１回投与される、条項３に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項７．方法が、少なくとも０．５グラム／日（ｇ／日）、少なくとも１ｇ／日、少なくとも２ｇ／日、少なくとも３ｇ／日、少なくとも４ｇ／日、少なくとも５ｇ／日、少なくとも７．５ｇ／日、少なくとも１０ｇ／日、少なくとも１２．５ｇ／日、又は少なくとも１５ｇ／日投与することを含む、条項１～５のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項８．方法が、最大で０．５ｇ／日、最大で１ｇ／日、最大で２ｇ／日、最大で３ｇ／日、最大で４ｇ／日、最大で５ｇ／日、最大で７．５ｇ／日、最大で１０ｇ／日、最大で１２．５ｇ／日、又は最大で１５ｇ／日投与することを含む、条項１～６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項９．方法が、０．５ｇ／日、１ｇ／日、１．５ｇ／日、２ｇ／日、３ｇ／日、４ｇ／日、５ｇ／日、６ｇ／日、７．５ｇ／日、１０ｇ／日、１２ｇ／日、１２．５ｇ／日、又は１５ｇ／日投与することを含む、条項１～５のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１０．方法が、０．５ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１１．方法が、１．５ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１２．方法が、３ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１３．方法が、６ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１４．方法が、１０ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１５．方法が、１２ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１６．方法が、１５ｇ／日投与することを含む、条項８に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１７．少なくとも１週間、２週間、又は４週間、リビトールの用量を投与することを含む、条項１～１６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１８．少なくとも１カ月間、２カ月間、又は４カ月間、リビトールの用量を投与することを含む、条項１～１６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項１９．慢性的にリビトールの用量を投与することを含む、条項１～１６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２０．疾患又は障害が、フクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）の欠損と関連する、条項１～１９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２１．哺乳動物が、ＦＫＲＰにおいて部分的又は完全な機能喪失を引き起こすフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）をコードする遺伝子に変異を有する、条項１～２０のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２２．疾患又は障害が、筋ジストロフィーである、条項１～２１のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２３．筋ジストロフィーが、ＦＫＲＰ関連アルファ－ジストログリカン異常症である、条項２２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２４．疾患又は障害が、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）である、条項２３に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２５．筋ジストロフィーが、フクチン（ＦＫＴＮ）関連アルファ－ジストログリカン異常症である、条項２２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２６．筋ジストロフィーが、ＩＳＰＤ関連アルファ－ジストログリカン異常症である、条項２２に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２７．ＦＫＴＮ関連アルファ－ジストログリカン異常症が、福山症候群である、条項２５に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２８．リビトールの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）が、１２５～２５００μｇ／ｍＬである、条項１～２７のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項２９．リビトールの血清濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－２４）下面積が、３５０（μｇ・ｈ）／ｍＬ～８０００（μｇ・ｈ）／ｍＬである、条項１～２８のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３０．対象が、哺乳動物である、条項１～２９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３１．対象が、ヒトである、条項１～２９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３２．方法が、α－ＤＧの機能的グリコシル化を回復及び／又は強化する、条項１～３１のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３３．方法が、疾患又は障害を治療する、条項１～３１のいずれか一項に記載の方法における使用のためのリビトール。
条項３４．リビトール及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
条項３５．薬学的組成物が、固体、任意選択的に錠剤又はカプセルである、条項３４に記載の薬学的組成物。
条項３６．薬学的組成物が、溶液である、条項３４に記載の薬学的組成物。
条項３７．担体が、水である、条項３６に記載の薬学的組成物。
条項３８．担体が、実質的に純粋な水である、条項３７に記載の薬学的組成物。
条項３９．担体が、生理食塩水である、条項３８に記載の薬学的組成物。
条項４０．薬学的組成物が、０．２ｇ／ｍＬ～１０ｇ／ｍＬでリビトールを含む、条項３４～３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
条項４１．条項３４～４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、疾患又は障害の治療における使用のための説明書とを含む、キット。
条項４２．０．５ｇ～１５ｇのリビトールを含む、単位用量。
【実施例】
【0146】
以下の実施例は、本明細書に記述された組成物及び方法がどのように使用、作製、及び評価され得るかの記述を当業者に提供するために提示され、本発明の単なる例示を意図されており、本発明に関するものの範囲を限定することを意図するものではない。
【0147】
実施例１：非臨床試験
リビトールは、筋肉内でＣＤＰ－リビトール（フクチン関連タンパク質［ＦＫＲＰ］の基質）に変換されるペントースアルコールである。高レベルのリビトールでは、ＦＫＲＰ酵素の遺伝的欠損を有する筋肉は、ＦＫＲＰの特定の変異によって引き起こされる生化学的欠損を克服することができるように、十分な量のＣＤＰ－リビトールを産生することができ、それによって、筋肉の性能を改善すると予測されるであろう、α－ＤＧグリコシル化レベルの回復を可能にする。
リビトールは、筋肉内でＣＤＰ－リビトール（フクチン関連タンパク質［ＦＫＲＰ］の基質）に変換されるペントースアルコールである。高レベルのリビトールでは、ＦＫＲＰ酵素の遺伝的欠損を有する筋肉は、ＦＫＲＰの特定の変異によって引き起こされる生化学的欠損を克服することができるように、十分な量のＣＤＰ－リビトールを産生することができ、それによって、筋肉の性能を改善すると予測されるであろう、α－ＤＧグリコシル化レベルの回復を可能にする。
【0148】
リビトールの非臨床薬理試験戦略は、マトリグリカンの発現及び筋肉の性能を増加させる仮説の信頼性を提供するように設計した。欠損したマトリグリカンの発現及び筋肉の性能は、肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）の顕著な特徴である。リビトールを、ＬＧＭＤ２ｉ ＦＫＲＰ変異マウスの２つのモデルで試験した。重度の表現型（Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ）を示すモデルでは、リビトールは、マトリグリカン発現の増加及び筋肉の性能の改善を示した。組織学的検査では、筋線維症の減少及び再生線維の減少が示された。クレアチンキナーゼレベルは、リビトールの存在下で改善された。ＬＧＭＤ２ｉのより軽度の形態を呈する第２のマウスモデル（Ｌ２７６Ｉ ＦＫＲＰ）はまた、リビトールで治療された場合に、マトリグリカン発現の増加及びトレッドミルによる走行距離の改善が示された。
【0149】
ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）アッセイでは、リビトールの最大阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．９０ミリモル（ｍＭ）超であった。意識のあるオスのバマミニブタにおいて心血管系及び呼吸系の効果を評価し、評価した最高単回投与（２グラム／キログラム（ｇ／ｋｇ））まで、血圧、心拍数、心電図（ＥＣＧ）、又は呼吸パラメータに対するリビトール関連の効果はなかった。中枢神経系（ＣＮＳ）に対するリビトールの単回投与の効果を、最大２ｇ／ｋｇの用量レベルでオスＣＤ－１マウスの機能観察総合評価法（ＦＯＢ）で評価した。任意の時点でも、評価したパラメータのいずれにも治療関連効果はなかった。ミニブタにおけるリビトール関連心血管系（ＣＶ）及び呼吸系の効果、並びにマウスにおけるＣＮＳ効果に対する無有害量（ＮＯＥＬ）を、各試験で試験された最高用量の２ｇ／ｋｇであると決定し、提案された臨床開始用量（６０ｋｇの患者において０．５ｇ／日）に対して１９倍及び２２７倍の安全域を得た。この用量は、ＦＫＲＰ変異マウスモデルにおいて有効リビトール用量０．５ｇ／ｋｇの約４倍超である。
【0150】
単回投与後のリビトールの薬物動態（ＰＫ）を、ＣＤ－１マウス及びバマミニブタで試験した。オス動物とメス動物の間にリビトールのＰＫに差異はなかった。
【0151】
経口投与後、リビトールは急速に吸収され、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は２時間未満で観察された（Ｔｍａｘ）。経口バイオアベイラビリティは、マウスで約２２．１％～３０．９％、ミニブタで５５．９％～７０．２％であった。１日２回最大１．５ｇ／ｋｇ／用量（［ＢＩＤ］、３．０ｇ／ｋｇ／日）で経口投与した後の、全身リビトール曝露（初回投与の０～２４時間後の時間曲線下面積［ＡＵＣ０２４］及びＣｍａｘ）における明白な性別差はなかった。リビトールの曝露は、マウスにおいて０．５～１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０～３．０／ｋｇ／日）及びミニブタにおいて０．１～１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（それぞれ、０．２～２ｇ／ｋｇ／日）の反復投与後に、用量に比例して増加した。２８日間の反復経口投与後、任意の用量レベルでリビトールの明らかな薬剤蓄積は観察されなかった。
【0152】
マウスにおける静脈内（ＩＶ）投与後、リビトールの曝露は、１０～３０ｍｇ／ｋｇ／日で用量に比例して増加したが、３０～１００ｍｇ／ｋｇ／日では用量に比例しては増加しなかった。ミニブタでは、リビトールの曝露は、１０～１００ｍｇ／ｋｇ／日で用量に比例して増加した。リビトールの全身クリアランスは、マウス及びミニブタの両方で中等度であった。定常状態（Ｖｓｓ）での分布容積は、マウス（１．４９～６．７４Ｌ／ｋｇ）で大きかったが、ミニブタ（０．４１７～０．６０３Ｌ／ｋｇ）では中等度であった。
【0153】
Ｃａｃｏ－２細胞におけるインビトロの浸透性試験では、リビトールは浸透性が低く、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質ではないことが示唆されている。リビトールは、０．４９及び１．３１ｍＭの濃度で低血漿タンパク質結合を有した。ヒト血漿へのリビトールの結合（３４．６％～３６．５％）は、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、及びゲチンゲンミニブタ（３８．６％～４４．６％）のものよりもわずかに低かった。
【0154】
リビトールは、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ゲチンゲンミニブタ、又はヒトの肝臓ミクロソーム、サイトゾル、及び肝細胞中で最大２時間インキュベートしたときに安定しており、肝臓代謝がリビトールのクリアランスに関与する可能性は低いことを示唆している。動物におけるリビトールの腎排泄試験は計画されており、第Ｉ相単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験及び反復投与用量漸増（ＭＡＤ）試験において健康なボランティアでも評価される。
【0155】
経口リビトールは、評価した最高用量であるマウスにおける最大１．５ｇ／用量ＢＩＤ（３ｇ／ｋｇ／日）のＣＤ－１、及びバマミニピグにおける最大１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２ｇ／ｋｇ／日）を投与した最大耐量（ＭＴＤ）／７日用量範囲発見（ＤＲＦ）非臨床試験の基準（ＧＬＰ）試験及び２８日間反復投与ＧＬＰ毒性試験において、忍容性良好であった。治療に関連した死亡率又は臨床病理の変化はなかった。これらのデータは、正常マウスにおいて、１０ｇ／ｋｇ／日のリビトールの単回経口投与後に血清グルコースレベルに変化がないこと、及び７週間～１年間毎週最大（１０ｇ／ｋｇ）のリビトールを経口投与したＦＫＲＰ Ｐ４４８Ｌマウスにおいて血清トリグリセリドレベルの増加がないことを示した薬理試験と一致する。唯一の治療関連観察は、７日間のＭＴＤ試験において、両種において最高用量レベルの軟便又は軽度な軟便であった。マウスのみを対象とした２８日間の試験では、軟便又は異常便は、低用量及び中等度用量での低発現率でのみ観察され、治療中止なしに２～８日以内に回復した。マウスでは最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３ｇ／ｋｇ／日）、ミニブタでは１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２ｇ／ｋｇ／日）の用量での、消化管（ＧＩ）における血清電解質又は肉眼的観察の相関的変化。主要試験及び回復動物には顕微鏡所見はなかった。
【0156】
０．５、１．５、及び３ｇ／日の提案されたヒトの初期用量は、マウス及びミニブタの研究からそれぞれ決定されたヒト等価用量（ＨＥＤ）よりも約２９～２２７倍低い（６０ｋｇのヒト体重を想定し、体表面積を考慮に入れる、表４）。更に、提案されたヒト用量は、予測されるヒト治療用量よりも低いものとなる。２８日間の経口反復投与毒性試験で観察された最小の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）曝露まで、及びそれ以上の投与は、利用可能なヒト安全性データに依存する。正常マウス及びミニブタにおける毒性試験から得られた利用可能なデータは、試験された最高用量であるマウスでは最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３ｇ／ｋｇ／日）、及びミニブタでは１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２ｇ／ｋｇ／日）の用量での好ましい安全性プロファイルを示し、提案された臨床試験を支持している。
【0157】
重度のＰ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異からなるＬＧＭＤ２ｉのマウスモデルにおける更なる前臨床概念実証研究は、以下の実施例２に要約されるように、提案された臨床治療戦略の裏付けとなった。
【0158】
概念実証試験では、外因性リビトールの経口投与又は静脈内投与が、未治療マウスと比較して、分子的、細胞的、及び機能的表現型を回復したことを確認した。治療されたマウスは、心臓及び下肢筋において、未治療マウスと比較して、最大４倍のレベルのリビトール、リビトール－５－リン酸、及びシチジン５－ジリン酸－リビトール（ＣＤＰ－リビトール）を示した。グリコシル化レベルは、骨格筋において検出不可能なレベルから最大２６％まで上昇し、中心核線維（横隔膜）及び線維症（心臓）などの疾患特異的病理が減少した。トレッドミルの可動性試験及び呼吸機能において機能改善が実証された。
【表4】
【0159】
実施例２：非臨床薬理、薬物動態、及び毒性学
一次薬理学
リビトール非臨床薬理プログラムは、インビボ薬理試験及び安全性薬理試験から構成される。
一次薬理学
リビトール非臨床薬理プログラムは、インビボ薬理試験及び安全性薬理試験から構成される。
【0160】
ＦＫＲＰは最近、筋肉の完全性の重要なステップである、α－ＤＧ上のラミニン結合ビグリカン（マトリグリカン）の伸張のための基質としてシチジン５’ジホスフェート（ＣＤＰ）－リビトールを利用する、リビトール－５－ホスフェートトランスフェラーゼとして特定された。以前の研究では、リビトール投与は、細胞におけるＣＤＰ－リビトールレベルの増加をもたらす可能性があることが示唆された。また、変異型ＦＫＲＰは、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）に関連するＰ４４８Ｌ変異があっても、導入遺伝子としての変異型ＦＫＲＰを用いたアデノ関連ウイルス媒介遺伝子療法によって実証されるように、マトリグリカンを産生するのに十分な機能を保持し得ることも実証されている（Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８）。リビトールによる補充は、ＣＤＰ－リビトールレベル、ＦＫＲＰ基質を増加させ、これは次にＦＫＲＰ機能の効率を増強し、それにより変異型ＦＫＲＰ機能の減少及びマトリグリカンの発現の回復を補償する。これらのＦＫＲＰ変異の正確な生化学的機序は、現在知られていないが、多量のリビトールがマトリグリカンの発現の増加につながるため、酵素反応のミカエリス定数（ＫＭ）に影響を及ぼす可能性が高い。この機序は、特に疾患のインビボ前臨床モデルにおいて、主にいくつかの先行研究において確立された（Ｃａｔａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．２０１８，Ｇｅｒｉｎ ｅｔ ａｌ ２０１５、Ｋａｎａｇａｗａ ｅｔ ａｌ ２０１６）（図１）。
【0161】
インビボ
インビボ一次薬理試験を実施して、マウスにおける筋肉のマトリグリカン発現及び筋肉性能に対するリビトールの効果を決定した。変異型ＦＫＲＰの２つのマウスモデルを評価した。１つのモデルは先天性筋ジストロフィー１Ｃ型Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異を呈し、もう１つはより一般的で重症度の低いＬＧＭＤ２ｉ Ｌ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異を呈した。非疾患筋において追加のマトリグリカン発現が観察されたかを理解するために、野生型マウスでリビトールをまた評価した。
インビボ一次薬理試験を実施して、マウスにおける筋肉のマトリグリカン発現及び筋肉性能に対するリビトールの効果を決定した。変異型ＦＫＲＰの２つのマウスモデルを評価した。１つのモデルは先天性筋ジストロフィー１Ｃ型Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異を呈し、もう１つはより一般的で重症度の低いＬＧＭＤ２ｉ Ｌ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異を呈した。非疾患筋において追加のマトリグリカン発現が観察されたかを理解するために、野生型マウスでリビトールをまた評価した。
【0162】
リビトールは、Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ変異型マウスモデルで研究され、マトリグリカンの発現及び筋肉の性能における薬剤媒介性の改善を評価した。１つの研究では、変異型マウスを、強制経口投与によって１０ｇ／ｋｇの用量で１日１回、又は２．５ｇ／ｋｇのリビトールの静脈内注射を１カ月間毎週治療した。組織免疫組織化学は、マトリグリカン発現がビヒクル対照と比較して、１カ月のリビトールで改善されたことを示した（図２）。
【0163】
長期有効性試験では、ＦＫＲＰ Ｐ４４８Ｌ変異マウスに、最大１年間、強制経口投与した。マトリグリカンの発現は、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、及び１０ｇ／ｋｇの１日１回で６カ月間の投与後に、免疫組織化学及びウェスタンブロット分析によって測定されるように増加した（図３）トレッドミルの疲労は、２ｇ／ｋｇ／日、５ｇ／ｋｇ／日、５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１０ｇ／ｋｇ／日）、及び３．３ｇ／ｋｇ／用量の１日３回（ＴＩＤ）（９．９ｇ／ｋｇ／日）の用量で走行距離及び走行時間の改善を示した（図４Ａ－４Ｂ）。横隔膜性能を、全身プレチスモグラフィー（図５Ａ－５Ｆ）を使用して評価した。０．５ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、及び５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１０ｇ／ｋｇ／日）の呼気終末期停止に改善が見られた。クレアチンキナーゼ活性は、リビトールの用量増加とともに減少し（図６）、組織学は筋肉における線維症の減少を示した。
【0164】
より一般的なＬＧＭＤ２ｉ ＦＫＲＰ Ｌ２７６Ｉ変異を、疾患のマウスモデルで研究した。６カ月間の投薬後に、筋肉の性能を、トレッドミル疲労試験を使用して評価し、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１０ｇ／ｋｇ／日）、及び３．３ｇ／ｋｇ／用量ＴＩＤ（９．９ｇ／ｋｇ／日）の１日用量で、距離の改善傾向が見られた（図７Ｂ）。総走行時間は、これらの投薬群で増加した（図７Ｃ）。免疫組織化学は、全ての治療群においてマトリグリカン発現の増加を示した（図８）。
【0165】
野生型マウスにリビトールを投与し、正常マウスにおけるマトリグリカン発現を評価した。マウスを、５％のリビトールで、飲料水の自由摂取下で１カ月間治療した。筋肉試料を、投与終了時にウェスタンブロット分析によりマトリグリカンの発現を評価した（図９）。ビヒクル治療マウスと比較して、治療群においてマトリグリカン発現の増加は観察されなかった（図９）。
【0166】
安全性薬理学
ｈＥＲＧチャネルに対するリビトールの効果
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株で安定的に発現された、ｈＥＲＧカリウムチャネル（急速に活性化する遅延整流型心筋カリウム［ＩＫｒ〕電流の代替物）を通過する電流に対するリビトールの潜在的な阻害効果を、手動パッチクランプ法を使用して評価した。最大３ｍＭのリビトール濃度を使用して、ｈＥＲＧ電流に対する効果を評価した。リビトールは、それぞれ、０．０３ｍＭで３．０９％、０．３ｍＭで６．４３％、３ｍＭで７．８２％のｈＥＲＧ電流を阻害した。したがって、決定的なｈＥＲＧアッセイのために選択された濃度は、０．１、０．３、１、及び３ｍＭであり、検出された灌流後溶液の濃度はそれぞれ、０．１０１、０．２９３、０．９９９、及び２．９０ｍＭであった。リビトールの阻害効果に対するＩＣ５０は、２．９０ｍＭ超であった。ＣＶ及び呼吸効果は、意識のあるオスのバマミニブタで評価され、評価した最高用量（２．０ｇ／ｋｇ）まで、血圧、心拍数、ＥＣＧ、又は呼吸パラメータに対するリビトール関連効果はなかった。
ｈＥＲＧチャネルに対するリビトールの効果
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株で安定的に発現された、ｈＥＲＧカリウムチャネル（急速に活性化する遅延整流型心筋カリウム［ＩＫｒ〕電流の代替物）を通過する電流に対するリビトールの潜在的な阻害効果を、手動パッチクランプ法を使用して評価した。最大３ｍＭのリビトール濃度を使用して、ｈＥＲＧ電流に対する効果を評価した。リビトールは、それぞれ、０．０３ｍＭで３．０９％、０．３ｍＭで６．４３％、３ｍＭで７．８２％のｈＥＲＧ電流を阻害した。したがって、決定的なｈＥＲＧアッセイのために選択された濃度は、０．１、０．３、１、及び３ｍＭであり、検出された灌流後溶液の濃度はそれぞれ、０．１０１、０．２９３、０．９９９、及び２．９０ｍＭであった。リビトールの阻害効果に対するＩＣ５０は、２．９０ｍＭ超であった。ＣＶ及び呼吸効果は、意識のあるオスのバマミニブタで評価され、評価した最高用量（２．０ｇ／ｋｇ）まで、血圧、心拍数、ＥＣＧ、又は呼吸パラメータに対するリビトール関連効果はなかった。
【0167】
意識のあるテレメーター付きミニブタにおける心血管パラメータ及び呼吸パラメータに対するリビトールの効果
ミニブタは、１、１２、１７、及び２５日目に、それぞれ０（ビヒクル、精製水）、０．３、１．０、又は２．０ｇ／ｋｇのリビトールをラテン方格法で受けた。動物は、臨床徴候及び死亡率について毎日観察された。体重は、ベースライン及び各投与日に測定された。各投与機会において、ＥＣＧ波形、心拍数、及び血圧データを、少なくとも投与前２時間（ベースライン値を確立するため）から投与後約２４時間まで記録した。各投与前（少なくとも３０分間隔）、及び投与後０．５、２、４、８、１２、及び２４時間で、全てのミニブタから少なくとも３０秒の持続時間のＥＣＧトレースを２回取得した。
ミニブタは、１、１２、１７、及び２５日目に、それぞれ０（ビヒクル、精製水）、０．３、１．０、又は２．０ｇ／ｋｇのリビトールをラテン方格法で受けた。動物は、臨床徴候及び死亡率について毎日観察された。体重は、ベースライン及び各投与日に測定された。各投与機会において、ＥＣＧ波形、心拍数、及び血圧データを、少なくとも投与前２時間（ベースライン値を確立するため）から投与後約２４時間まで記録した。各投与前（少なくとも３０分間隔）、及び投与後０．５、２、４、８、１２、及び２４時間で、全てのミニブタから少なくとも３０秒の持続時間のＥＣＧトレースを２回取得した。
【0168】
最大２．０ｇ／ｋｇの全ての用量レベルで、血圧、心拍数、ＥＣＧ、又は呼吸パラメータにリビトールに関連した変化はなかった。したがって、ＮＯＥＬは、２．０ｇ／ｋｇであり、ＦＫＲＰ変異型マウスモデルにおける０．５ｇ／ｋｇリビトールの有効用量のおよそ４倍超であると決定された。
【0169】
機能観察総合評価法（ＦＯＢ）に対するリビトールの効果
このＧＬＰ研究では、リビトールのＣＮＳに対する潜在的効果を、ＦＯＢを利用したＣＤ－１マウスで評価した。オスのマウスを８匹の４群に無作為に割り当て、０（ビヒクル、精製水）、０．５、１．０、又は２．０ｇ／ｋｇのリビトールの単回経口投与を行った。ＦＯＢ試験は、投与前、及び投与後０．５、１、２、４、及び２４時間で実施された。時点は、約１時間でマウスのリビトールのＴｍａｘに基づいて選択された。任意の時点でも、評価したパラメータのいずれにも治療関連効果はなかった。したがって、ＮＯＥＬは、試験された最高用量である２．０ｇ／ｋｇリビトールであると決定された。この用量は、ＦＫＲＰ変異マウスモデルにおける０．５ｇ／ｋｇリビトールの有効用量の約４倍超である。
このＧＬＰ研究では、リビトールのＣＮＳに対する潜在的効果を、ＦＯＢを利用したＣＤ－１マウスで評価した。オスのマウスを８匹の４群に無作為に割り当て、０（ビヒクル、精製水）、０．５、１．０、又は２．０ｇ／ｋｇのリビトールの単回経口投与を行った。ＦＯＢ試験は、投与前、及び投与後０．５、１、２、４、及び２４時間で実施された。時点は、約１時間でマウスのリビトールのＴｍａｘに基づいて選択された。任意の時点でも、評価したパラメータのいずれにも治療関連効果はなかった。したがって、ＮＯＥＬは、試験された最高用量である２．０ｇ／ｋｇリビトールであると決定された。この用量は、ＦＫＲＰ変異マウスモデルにおける０．５ｇ／ｋｇリビトールの有効用量の約４倍超である。
【0170】
非臨床薬物動態
吸収
インビトロ浸透性試験
Ｃａｃｏ－２細胞におけるリビトールの吸収を、３００μｇ／ｍＬの濃度で評価した。頂端（Ａ）から基底（Ｂ）及びＢからＡ輸送の見かけの浸透率は、それぞれ＜０．４及び＜０．１ｃｍ／秒であった。このデータは、リビトールが透過性が低く、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質ではないことを示唆している。
吸収
インビトロ浸透性試験
Ｃａｃｏ－２細胞におけるリビトールの吸収を、３００μｇ／ｍＬの濃度で評価した。頂端（Ａ）から基底（Ｂ）及びＢからＡ輸送の見かけの浸透率は、それぞれ＜０．４及び＜０．１ｃｍ／秒であった。このデータは、リビトールが透過性が低く、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質ではないことを示唆している。
【0171】
単回投与
ＣＤ－１マウス及びバマミニブタにおける単回経口投与
０．３ｇ／ｋｇ及び１．０ｇ／ｋｇの２回の経口投与後に、オス及びメスのＣＤ－１マウスにおいてリビトールのＰＫを試験した（図１０）。血液試料を、投与後最大２４時間連続的に採取した。平均血漿濃度－時間プロファイルを図１０に示す。薬物動態パラメータを表５に要約する。
ＣＤ－１マウス及びバマミニブタにおける単回経口投与
０．３ｇ／ｋｇ及び１．０ｇ／ｋｇの２回の経口投与後に、オス及びメスのＣＤ－１マウスにおいてリビトールのＰＫを試験した（図１０）。血液試料を、投与後最大２４時間連続的に採取した。平均血漿濃度－時間プロファイルを図１０に示す。薬物動態パラメータを表５に要約する。
【0172】
リビトールのＰＫを、０．３ｇ／ｋｇ（１日目）（図１１Ａ）、１．０ｇ／ｋｇ（３日目）（図１１Ｂ）及び０．３ｇ／ｋｇ ＴＩＤ（１６日目）（図１１Ｃ）で４８時間のウォッシュアウト期間で、同じ動物を使用して、漸増ＰＯ用量レベルの後に、オス３匹及びメスのバマミニブタ３匹で試験した。１日目及び３日目に、血液試料を、全動物から投与後０、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間で採取した。１６日目に、血液試料を、投与後０、０．５、１、２、４、６（２回目の投与前）、６．５、７、８、１０、１２（３回目の投与前）、１２．５、１３、１４、１６、及び２４時間で全ての動物から採取した。平均血漿濃度－時間プロファイルを図１１Ａ－１１Ｃに示す。ＰＫパラメータを表５に要約する。
【0173】
両方の種で、リビトールは、２時間未満でＴｍａｘに到達するまで急速に吸収された。リビトールのピーク曝露及び全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０２４）に明らかな性別差はなかった。両方の種で、曝露は０．３ｇ／ｋｇ～１．０ｇ／ｋｇで比例的に増加した。経口バイオアベイラビリティは、マウスで約２２．１％～３０．９％、ミニブタで５５．９％～７０．２％であった。
【表5】
【0174】
ＣＤ－１マウスにおける１日１回、２回、又は３回の経口投与後のＰＫ比較
リビトールのＰＫは、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量の１日１回（ＱＤ）、ＢＩＤ又はＴＩＤ投与レジメンの後、その後の投与間で６時間にわたって評価された。各レジメンを、オス３匹及びメスのＣＤ－１マウス３匹で試験した。最終投与後のリビトールのＰＫを、これら３つのレジメン間で比較した。リビトールのＱＤ及びＢＩＤを投与されたマウスの第１及び第２のサブセットは、ＱＤ投与の０．５、１、２、４、及び６時間後に採血され、ＢＩＤ投与の２回目の投与では、それぞれ、リビトールのＴＩＤを投与されたマウスの第３のサブセットは、３回目の投与の０．５、１、２、４、及び１２時間後に採血された。平均ＰＫパラメータを表６に要約した。
リビトールのＰＫは、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量の１日１回（ＱＤ）、ＢＩＤ又はＴＩＤ投与レジメンの後、その後の投与間で６時間にわたって評価された。各レジメンを、オス３匹及びメスのＣＤ－１マウス３匹で試験した。最終投与後のリビトールのＰＫを、これら３つのレジメン間で比較した。リビトールのＱＤ及びＢＩＤを投与されたマウスの第１及び第２のサブセットは、ＱＤ投与の０．５、１、２、４、及び６時間後に採血され、ＢＩＤ投与の２回目の投与では、それぞれ、リビトールのＴＩＤを投与されたマウスの第３のサブセットは、３回目の投与の０．５、１、２、４、及び１２時間後に採血された。平均ＰＫパラメータを表６に要約した。
【0175】
ＱＤ、ＢＩＤ、及びＴＩＤ投与後のリビトールの最終投与のＰＫパラメータは、投与レジメン間で同等であり、性別間で差異はなかった。０．３ｇ／ｋｇの単回投与と０．３ｇ／ｋｇのＴＩＤ（０．９ｇ／ｋｇ／日）を比較すると、リビトールのＡＵＣ０∞は、用量に比例して増加したが、Ｃｍａｘは、薬剤蓄積がないことを示唆する同じままであった。
【表6】
【0176】
ＣＤ－１マウス及びバマミニブタにおける反復投与
ＣＤ－１マウスにおける反復投与
７日間のＣＤ－１マウス反復投与経口トキシコキネティクス
トキシコキネティクスは、ＣＤ－１マウスにおける７日間の経口反復投与用量範囲発見試験の一部として評価された。簡潔に述べると、ＣＤ－１マウスに、０、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０、１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日、５～７時間空けて）リビトールを強制経口投与した。１日目及び７日目に、０時間（初回投与前）、初回投与の０．５、２、４、６時間後（２回目の投与前）、６．５、８、１０、１２、及び２４時間後で、治療群から血漿トキシコキネティクス（ＴＫ）用の血液を採取した。ビヒクル対照群では、１日目及び７日目に、初回投与の０．５及び６．５時間後に血漿ＴＫ用の血液を採取した。
ＣＤ－１マウスにおける反復投与
７日間のＣＤ－１マウス反復投与経口トキシコキネティクス
トキシコキネティクスは、ＣＤ－１マウスにおける７日間の経口反復投与用量範囲発見試験の一部として評価された。簡潔に述べると、ＣＤ－１マウスに、０、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０、１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日、５～７時間空けて）リビトールを強制経口投与した。１日目及び７日目に、０時間（初回投与前）、初回投与の０．５、２、４、６時間後（２回目の投与前）、６．５、８、１０、１２、及び２４時間後で、治療群から血漿トキシコキネティクス（ＴＫ）用の血液を採取した。ビヒクル対照群では、１日目及び７日目に、初回投与の０．５及び６．５時間後に血漿ＴＫ用の血液を採取した。
【0177】
血漿ＴＫパラメータを表７に示す。１日目及び７日目の初回投与の６．５時間後に、最大リビトール血漿濃度が観察された（０．５ｇ／ｋｇのＢＩＤを１日目に受けたメスでは０．５時間を除く）。ピーク濃度及び全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０２４）に明らかな性別差はなかった。用量が０．５～１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０～３．０ｇ／ｋｇ／日）に増加したため、リビトール曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０２４）は、１日目及び７日目にオス及びメスで比例的に用量を増加させた。リビトール曝露は、１日目及び７日目に類似しており、任意の用量レベルでも明らかな薬物蓄積は示さなかった。
【表7】
【0178】
２８日間のＣＤ－１マウス反復投与経口トキシコキネティクス
リビトールのトキシコキネティクスを、オス及びメスのＣＤ－１マウスにおける２８日間の毒性試験の一部として評価した。動物は、０［ビヒクル、精製水〕、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）の用量レベルで、１又は２８日間、強制経口投与を介してリビトールを投与された。トキシコキネティクス動物は、対照群で１２匹／性別、治療群で４８匹／性別／群であった。１日目及び２８日目に、初回投与前、０．５、２、４、８（２回目の投与前）、８．５、１０、及び２４時間で血液を採取した。
リビトールのトキシコキネティクスを、オス及びメスのＣＤ－１マウスにおける２８日間の毒性試験の一部として評価した。動物は、０［ビヒクル、精製水〕、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）の用量レベルで、１又は２８日間、強制経口投与を介してリビトールを投与された。トキシコキネティクス動物は、対照群で１２匹／性別、治療群で４８匹／性別／群であった。１日目及び２８日目に、初回投与前、０．５、２、４、８（２回目の投与前）、８．５、１０、及び２４時間で血液を採取した。
【0179】
オスマウス及びメスマウスに、２８日間、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０，２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）でのリビトールのＢＩＤ経口投与後のリビトールのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＡＵＣ０２４ｈ値を、表８に提示する。
【表8】
【0180】
オス及びメスのＣＤ－１マウスにリビトールを単回（１日目）又は反復（２８日目）経口投与した後、リビトールのＴｍａｘは、１回目投与０．５時間後及び２回目投与０．５時間後で観察された。任意の用量レベルにおいても、リビトールに対する全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）に明らかな性差は観察されなかった。用量が０．５～１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０～３．０ｇ／ｋｇ／日）に増加したため、ピーク濃度及び全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）は、１日目及び２８日目にオス及びメスで用量比例的に増加した。２８日間の反復経口投与後、任意の用量レベルでリビトールの明らかな薬剤蓄積は観察されなかった。
【0181】
リビトールは忍容性良好であり、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）の用量でリビトールを１日２回経口投与した後、いずれの死亡も生じなかった。試験の条件下で、ＮＯＡＥＬは、１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）であり、２８日目のＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘは、オスでは１３４０ｈ＊μｇ／ｍＬ及び３７７μｇ／ｍＬであり、メスではそれぞれ８３９ｈ＊μｇ／ｍＬ及び２９４μｇ／ｍＬであった。
【0182】
バマミニブタにおける反復投与
７日間のバマミニブタ反復投与経口トキシコキネティクス
トキシコキネティクスは、バマミニブタにおける７日間の経口反復投与用量範囲発見試験の一部として評価された。簡潔に述べると、バマミニブタ（２匹／性別／群）に、０（ビヒクル、精製水）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日、６時間空けて）リビトールを強制経口投与した。１日目及び７日目に、０時間（初回投与前）、初回投与の０．５、１、２、４、６時間後（２回目の投与前）、６．５、７、８、１０、及び２４時間後で、血漿ＴＫ用の血液を採取した。
７日間のバマミニブタ反復投与経口トキシコキネティクス
トキシコキネティクスは、バマミニブタにおける７日間の経口反復投与用量範囲発見試験の一部として評価された。簡潔に述べると、バマミニブタ（２匹／性別／群）に、０（ビヒクル、精製水）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日、６時間空けて）リビトールを強制経口投与した。１日目及び７日目に、０時間（初回投与前）、初回投与の０．５、１、２、４、６時間後（２回目の投与前）、６．５、７、８、１０、及び２４時間後で、血漿ＴＫ用の血液を採取した。
【0183】
ＴＫ結果を表９に示す。Ｔｍａｘ値は、１日目から７日目の初回投与の０．５～６．５時間後に観察された。任意の用量レベルにおいても、リビトールに対する全身曝露（ＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘ）に明らかな性別差はなかった。用量が０．１～１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．２～２．０ｇ／ｋｇ／日）に増加したため、全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０２４）はほぼ用量比例性であった。最大１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）の用量で７日間の経口リビトールの反復投与後、明らかな蓄積はなかった。
【表9】
【0184】
２８日間のバマミニブタ反復投与経口トキシコキネティクス
リビトールのトキシコキネティクスを、オス及びメスのバマミニブタにおける２８日間の毒性試験の一部として評価した。被験物質治療群の動物に、１日２回（６±０．５時間間隔）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量でのＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日）で２８日間、リビトールを強制経口投与した。対照群の動物に、ビヒクルのみ（精製水）を１日２回２８日間投与した。１日目及び２８日目に、血液試料を、０（初回投与前）、０．５、１、２、４、６（２回目の投与前）、６．５、７、８、１０、１２、及び２４時間で、全ての利用可能な動物から採取した。
リビトールのトキシコキネティクスを、オス及びメスのバマミニブタにおける２８日間の毒性試験の一部として評価した。被験物質治療群の動物に、１日２回（６±０．５時間間隔）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量でのＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日）で２８日間、リビトールを強制経口投与した。対照群の動物に、ビヒクルのみ（精製水）を１日２回２８日間投与した。１日目及び２８日目に、血液試料を、０（初回投与前）、０．５、１、２、４、６（２回目の投与前）、６．５、７、８、１０、１２、及び２４時間で、全ての利用可能な動物から採取した。
【0185】
オス及びメスのミニブタへの２８日間の、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日）でのリビトールのＢＩＤ経口投与後のリビトールのＣｍａｘ及びＡＵＣ０２４値に対する平均±ＳＤ、並びにＴｍａｘの中央値（範囲）を、表１０に提示する。
【表10】
【0186】
オス及びメスのミニブタにリビトールを単回（１日目）又は反復（２８日目）経口投与した後、リビトールのＴｍａｘは、投与後０．５～２．０時間の間、及び２回目の投与後０．５～２．０時間の間に観察された。リビトールに対する全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）における顕著な性別差は、任意の用量レベルでは観察されなかった。用量が０．１～１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．２～２．０ｇ／ｋｇ／日）に増加したため、リビトールに対する全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）は、１日目及び２８日目に、オス及びメスにおいて用量比例的に増加した。２８日間の反復経口投与後、任意の用量レベルでもリビトールの顕著な薬剤蓄積は観察されなかった。
【0187】
リビトールのＮＯＡＥＬは、両性において１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２ｇ／ｋｇ／日）と考えられた。２８日目のリビトールに対するＮＯＡＥＬでの全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）は、オスでそれぞれ４７５μｇ／ｍＬ及び２５６０μｇ＊ｈ／ｍＬであり、メスでそれぞれ２８１μｇ／ｍＬ及び１９８０μｇ＊ｈ／ｍＬであった。
【0188】
ＣＤ－１マウス及びバマミニブタへの単回静脈内投与
１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３／用量／性別）の３回の静脈内投与後に、リビトールのＰＫをオス及びメスのＣＤ－１マウスで試験した。血液試料を、投与後最大２４時間連続的に採取した。平均血漿濃度－時間プロファイルを図１２に示す。薬物動態パラメータを表１１に要約した。
１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３／用量／性別）の３回の静脈内投与後に、リビトールのＰＫをオス及びメスのＣＤ－１マウスで試験した。血液試料を、投与後最大２４時間連続的に採取した。平均血漿濃度－時間プロファイルを図１２に示す。薬物動態パラメータを表１１に要約した。
【0189】
リビトールのＰＫを、１０ｍｇ／ｋｇ（１日目）、３０ｍｇ／ｋｇ（３日目）、１００ｍｇ／ｋｇ（５日目）で４８時間のウォッシュアウト期間で、同じ動物を使用して、漸増静脈内用量レベルの後に、オスの２匹及びメスのバマミニブタ２匹で試験した。各投与日に、血液試料を投与後最大２４時間連続的に採取した。平均血漿濃度－時間プロファイルを図１３に示す。ＰＫパラメータを表１１に要約する。
【0190】
両種とも、静脈内投与後のリビトールのＰＫには、オス動物とメス動物の間に差異はなかった。ＣＤ－１マウスでは、リビトールの曝露は、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量に比例して増加したが、３０～１００ｍｇ／ｋｇの用量比例未満であった。バマミニブタでは、リビトールの曝露は、１０～１００ｍｇ／ｋｇで用量に比例して増加した。
【0191】
リビトールの全身クリアランス（ＣＬ）は、マウス及びミニブタの両方で中等度であった。マウスのＣＬは、１０及び３０ｍｇ／ｋｇで１２．６～２５．０ｍＬ／分／ｋｇであったが、１００ｍｇ／ｋｇで高かった（３３．６～３８．９ｍＬ／分／ｋｇ）。ミニブタでは、ＣＬは１０～１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって類似しており、７．９５～１５．１ｍＬ／分／ｋｇの範囲であった。
【0192】
定常状態での分布容積は、マウス（１．４９～６．７４Ｌ／ｋｇ）で大きかったが、ミニブタ（０．４１７～０．６０３Ｌ／ｋｇ）では中等度であった。
【0193】
リビトールは、マウス及びミニブタの両方で短い半減期（Ｔ１／２）を有した。マウスの静脈内投与後のＴ１／２は、終末相のデータ点が限定されているため、正確に算出できなかった。マウスにおける経口投与後のＴ１／２は、０．６７７～１．３１時間であった（表５）。ミニブタの静脈内投与後のＴ１／２は、０．５１９～０．９９３時間であった。
【表11】
【0194】
分布
インビボＰＫ試験では、リビトールのＶｓｓはＣＤ－１マウスでは大きいが（１．４９～６．７４Ｌ／ｋｇ）、バマミニブタでは中等度である（０．４１７～０．６０３Ｌ／ｋｇ）ことが示唆された。リビトールは、０．４９～１．３１ｍＭの濃度で、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ及びヒトにおいて低血漿タンパク質結合を有していた。
インビボＰＫ試験では、リビトールのＶｓｓはＣＤ－１マウスでは大きいが（１．４９～６．７４Ｌ／ｋｇ）、バマミニブタでは中等度である（０．４１７～０．６０３Ｌ／ｋｇ）ことが示唆された。リビトールは、０．４９～１．３１ｍＭの濃度で、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ及びヒトにおいて低血漿タンパク質結合を有していた。
【0195】
タンパク質結合
ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ、及びヒト由来の血漿を使用して、迅速平衡透析法を使用して、７５μｇ／ｍＬ（０．４９ｍＭ）及び２００μｇ／ｍＬ（１．３１ｍＭ）で、インビトロでリビトールを用いたタンパク質結合試験を実施した。血漿に結合したリビトールの割合は、全ての種で試験された２つの濃度間でほぼ同様であった。リビトールのタンパク質結合は、ヒト血漿（３４．６％～３６．５％）において、動物（３８．６％～４４．６％）よりもわずかに低かった（表１２）。
ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ、及びヒト由来の血漿を使用して、迅速平衡透析法を使用して、７５μｇ／ｍＬ（０．４９ｍＭ）及び２００μｇ／ｍＬ（１．３１ｍＭ）で、インビトロでリビトールを用いたタンパク質結合試験を実施した。血漿に結合したリビトールの割合は、全ての種で試験された２つの濃度間でほぼ同様であった。リビトールのタンパク質結合は、ヒト血漿（３４．６％～３６．５％）において、動物（３８．６％～４４．６％）よりもわずかに低かった（表１２）。
【表12】
【0196】
代謝
ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ、及びヒト由来の肝臓ミクロソーム、サイトゾル、及び初代肝細胞において、リビトールの代謝安定性を、１０μＭの濃度のリビトールで実施した。
ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ、及びヒト由来の肝臓ミクロソーム、サイトゾル、及び初代肝細胞において、リビトールの代謝安定性を、１０μＭの濃度のリビトールで実施した。
【0197】
Ｔ１／２（分）及び固有クリアランス値を含む代謝安定性の結果は、表１３に要約される。データは、リビトールが肝臓の酵素によって代謝されなかったことを示す。したがって、代謝は、リビトールの主要な排出経路である可能性は低い。
【表13】
【0198】
排泄
インビトロでの代謝安定性試験に基づき、リビトールは肝臓代謝経路によって除去される可能性は低い。動物におけるリビトールの腎排泄を調査する試験が計画されている。ヒトにおけるリビトールの腎排泄も、第Ｉ相ＳＡＤ及びＭＡＤ試験で評価される。
インビトロでの代謝安定性試験に基づき、リビトールは肝臓代謝経路によって除去される可能性は低い。動物におけるリビトールの腎排泄を調査する試験が計画されている。ヒトにおけるリビトールの腎排泄も、第Ｉ相ＳＡＤ及びＭＡＤ試験で評価される。
【0199】
薬物動態学的薬剤相互作用
リビトールの潜在的な薬物間相互作用を評価するインビトロ試験は、リビトールによるＣＹＰ阻害及び誘導、並びにリビトールが薬物トランスポーターの基質又は阻害剤となる可能性に関して継続中であるか、又は計画されている。
リビトールの潜在的な薬物間相互作用を評価するインビトロ試験は、リビトールによるＣＹＰ阻害及び誘導、並びにリビトールが薬物トランスポーターの基質又は阻害剤となる可能性に関して継続中であるか、又は計画されている。
【0200】
要約
単回投与後のリビトールのＰＫを、ＣＤ－１マウス及びバマミニブタで試験した。オス動物とメス動物の間にリビトールのＰＫに差異はなかった。静脈内投与後、マウスにおいて、リビトールの曝露は、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量に比例して増加したが、３０～１００ｍｇ／ｋｇの用量比例未満であった。ミニブタでは、リビトールの曝露は、１０～１００ｍｇ／ｋｇの用量に比例して増加した。リビトールの全身クリアランスは、マウス及びミニブタの両方で中等度であった。定常状態での分布容積は、マウス（１．４９～６．７４Ｌ／ｋｇ）で大きかったが、ミニブタ（０．４１７～０．６０３Ｌ／ｋｇ）では中等度であった。
単回投与後のリビトールのＰＫを、ＣＤ－１マウス及びバマミニブタで試験した。オス動物とメス動物の間にリビトールのＰＫに差異はなかった。静脈内投与後、マウスにおいて、リビトールの曝露は、１０～３０ｍｇ／ｋｇの用量に比例して増加したが、３０～１００ｍｇ／ｋｇの用量比例未満であった。ミニブタでは、リビトールの曝露は、１０～１００ｍｇ／ｋｇの用量に比例して増加した。リビトールの全身クリアランスは、マウス及びミニブタの両方で中等度であった。定常状態での分布容積は、マウス（１．４９～６．７４Ｌ／ｋｇ）で大きかったが、ミニブタ（０．４１７～０．６０３Ｌ／ｋｇ）では中等度であった。
【0201】
経口投与後、リビトールは２時間未満のＴｍａｘで急速に吸収された。経口バイオアベイラビリティは、マウスで約２２．１％～３０．９％、ミニブタで５５．９％～７０．２％であった。最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）までの経口投与後のリビトールのピーク濃度及び全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０２４）に明らかな性差はなかった。リビトールの曝露は、マウスにおいて０．５～１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０～３．０ｇ／ｋｇ／日）及びミニブタにおいて０．１～１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．２～２．０ｇ／ｋｇ／日）の１日２回反復投与後に、用量に比例して増加した。２８日間の反復経口投与後、任意の用量レベルでも明らかなリビトール薬剤蓄積は観察されなかった。
【0202】
Ｃａｃｏ－２細胞におけるインビトロの浸透性試験では、リビトールは浸透性が低く、Ｐ－ｇｐ基質ではないことが示唆されている。リビトールは、血漿タンパク質結合が低かった。ヒト血漿へのリビトールの結合（３４．６％～３６．５％）は、ＣＤ－１マウス、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット、及びガッティンゲンミニピグ（３８．６％～４４．６％）のものよりもわずかに低かった。
【0203】
リビトールは、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、ガッティンゲンミニピグ、又はヒトの肝臓ミクロソーム、サイトゾル、及び肝細胞中でインキュベートしたときに安定しており、代謝がリビトールのクリアランスに関与する可能性は低いことを示唆している。動物におけるリビトールの腎排泄試験は、健康なボランティアにおける第Ｉ相ＳＡＤ／ＭＡＤ試験と同時に計画されている。
【0204】
非臨床毒性学
ＭＬ Ｂｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓは、マウス及びミニブタにおいてＩＮＤを可能にする毒性試験を実施した。これらのげっ歯類種及び非げっ歯類種は、筋組織におけるグリコシル化α－ＤＧレベルの産生及び維持のための同じ生化学的経路を有するという点で、薬理学的に妥当であると考えられる。更に、リビトールは、疾患のマウスモデル（Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ）に有効である。
ＭＬ Ｂｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓは、マウス及びミニブタにおいてＩＮＤを可能にする毒性試験を実施した。これらのげっ歯類種及び非げっ歯類種は、筋組織におけるグリコシル化α－ＤＧレベルの産生及び維持のための同じ生化学的経路を有するという点で、薬理学的に妥当であると考えられる。更に、リビトールは、疾患のマウスモデル（Ｐ４４８Ｌ ＦＫＲＰ）に有効である。
【0205】
毒性試験における投与経路は、臨床プログラムで意図されているものと同一である。ヒトにおける最初の試験は、第Ｉ相ユニットの健康なボランティアを対象とした第Ｉ相ＳＡＤ／ＭＡＤ試験である。リビトールは、経口溶液としてＱＤ又はＢＩＤで投与される。したがって、動物毒性試験をＢＩＤ投与で実施した。
【0206】
利用可能なデータは、ヒトでの最初の試験を裏付けるのに十分であると考えられる。これらの研究及び利用可能な結果の簡単な説明を以下に提示する。
【0207】
マウスにおける毒性研究
最大耐量及び７日間の用量範囲発見試験
この試験の目的は、単回経口投与（第Ｉ相）後のＭＴＤを決定し、リビトールを７日間ＢＩＤ投与（第ＩＩ相）した後の毒性及びトキシコキネティクスプロファイルを特徴とすることであった。
最大耐量及び７日間の用量範囲発見試験
この試験の目的は、単回経口投与（第Ｉ相）後のＭＴＤを決定し、リビトールを７日間ＢＩＤ投与（第ＩＩ相）した後の毒性及びトキシコキネティクスプロファイルを特徴とすることであった。
【0208】
第Ｉ相で、Ｓｗｉｓｓ Ｃｒｌ：ＣＤ１（登録商標）マウス（５匹／性別／群）に、０．３、１．０、１．５、又は２．０ｇ／ｋｇ／用量のＢＩＤ（０．６、２．０、３．０、又は４．０ｇ／ｋｇ／日）で、投与間で５～７時間でリビトールを投与した。投与後、マウスは投与後１４日間観察された。マウスは、剖検時に生存率、臨床徴候、体重、食物消費量、及び肉眼的所見について評価された。最大２．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（４．０ｇ／ｋｇ／日）の単回経口リビトール投与後のマウスにおいて、治療に関連した死亡率、臨床徴候の変化、体重又は食物消費量、又は肉眼所見はなかった。
【0209】
第Ｉ相試験の結果及び１２．０ｇ／日の意図される最高臨床用量に基づいて、第ＩＩ相の用量を選択した。第ＩＩ相では、マウス（５匹／性別／群）に０（ビヒクル対照、精製水）、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量のリビトールＢＩＤ（１．０、２．０、３．０ｇ／ｋｇ／日）を、投与と投与との間隔を６時間空けて経口投与した。マウスは、剖検時に、生存率、臨床徴候、体重、食物消費量、臨床病理（血液学及び血清化学）、器官重量（副腎、脳、心臓、腎臓、胆嚢を伴う肝臓、卵巣、脾臓、精巣、及び胸腺）、及び肉眼病理について評価された。１日目及び７日目に、動物のサテライト群（３／性別／時点）から血漿ＴＫ分析用の血液を採取した。
【0210】
治療に関連した死亡率又は体重又は食物消費量の変化はなかった。１．５ｇ／ｋｇ／用量のＢＩＤ投与（３．０ｇ／ｋｇ／日）では、１日目から７日目は、５匹のオスの４匹に異常な軟便が、１日目は、５匹のメスの１匹に異常な軟便が観察された。これは、わずかな大きさ及び発生率のため、治療関連及び非有害と考えられた。７日間（３．０ｇ／ｋｇ／日）最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤの経口投与後、血清グルコース値、血清電解質、器官重量、又は治療関連肉眼所見に変化はなかった。本試験のＮＯＡＥＬは、１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）と考えられた。対応する７日目のＣｍａｘは、オスで３０５μｇ／ｍＬ、メスで２６６μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０－２４は、オスで５６２μｇ＊ｈ／ｍＬ、メスで６０２μｇ＊ｈ／ｍＬであった。
【0211】
１４日間回復及びＴＫを伴うマウスを用いた２８日間経口ＧＬＰ毒性試験
このＧＬＰ試験の目的は、２８日間のＢＩＤ強制経口投与後のマウスにおけるリビトールの潜在的な毒性、可逆性、持続性、又は遅延効果を評価することであった。更に、２０匹のマウス／性別／群を、ビヒクル（精製水）、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量のリビトールＢＩＤ（１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）のいずれかで２８日間治療し、続いて１４日間の治療なしで回復させた。生体内評価は、死亡率、詳細な臨床所見を含む臨床徴候、試験前及び投与及び回復段階中の週１回、体重、食物消費量、眼科、及び臨床病理（血液学及び血清化学）が含まれた。末端評価項目は、肉眼的病理、器官重量、及び組織病理であった。１日目及び２８日目に、マウスのサテライト群から血漿ＴＫ（３／性別／時点）用の血液を採取した。
このＧＬＰ試験の目的は、２８日間のＢＩＤ強制経口投与後のマウスにおけるリビトールの潜在的な毒性、可逆性、持続性、又は遅延効果を評価することであった。更に、２０匹のマウス／性別／群を、ビヒクル（精製水）、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量のリビトールＢＩＤ（１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）のいずれかで２８日間治療し、続いて１４日間の治療なしで回復させた。生体内評価は、死亡率、詳細な臨床所見を含む臨床徴候、試験前及び投与及び回復段階中の週１回、体重、食物消費量、眼科、及び臨床病理（血液学及び血清化学）が含まれた。末端評価項目は、肉眼的病理、器官重量、及び組織病理であった。１日目及び２８日目に、マウスのサテライト群から血漿ＴＫ（３／性別／時点）用の血液を採取した。
【0212】
全ての動物は予定された終了まで生存した。リビトールは忍容性が良好であったが、０．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ群及び１ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ群において、６日間の投与後のオス２０匹中１匹において、軟便又は異常便が低発現率で観察された。軟便又は異常な便は、治療中止なしに２～８日以内に消失した。体重、食物消費量、眼科検査、血液学検査及び血清化学検査（トリグリセリド、グルコース、及び電解質を含む）、肉眼的観察、器官重量、又は組織病理検査に対する被験物質に関連した効果はなかった。
【0213】
要約すると、リビトールは忍容性良好であり、０．５、１．０、又は１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（１．０、２．０、又は３．０ｇ／ｋｇ／日）の用量でのリビトールのＢＩＤ経口投与後に、ＣＤ－１マウスにいかなる死滅も生じなかった。試験の条件下で、ＮＯＡＥＬは、１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）であり、２８日目のＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘは、オスでは１３４０ｈ＊μｇ／ｍＬ及び３７７μｇ／ｍＬであり、メスではそれぞれ８３９ｈ＊μｇ／ｍＬ及び２９４μｇ／ｍＬであった。
【0214】
ミニブタにおける毒性研究
最大耐量及び７日間の用量範囲発見試験
この試験の目的は、６±０．５時間の間隔を空けて２回の経口投与（第Ｉ相）後のＭＴＤを決定し、ミニブタにおける６±０．５時間のリビトールとの７日間のＢＩＤ投与後の毒性及びＴＫプロファイルを特徴とすることであった。
最大耐量及び７日間の用量範囲発見試験
この試験の目的は、６±０．５時間の間隔を空けて２回の経口投与（第Ｉ相）後のＭＴＤを決定し、ミニブタにおける６±０．５時間のリビトールとの７日間のＢＩＤ投与後の毒性及びＴＫプロファイルを特徴とすることであった。
【0215】
マウスは、剖検時に、生存率、臨床徴候、体重、食物消費量、臨床病理（血液学、凝固及び血清化学）、器官重量（副腎、脳、心臓、腎臓、胆嚢を伴う肝臓、卵巣、脾臓、精巣、及び胸腺）、及び肉眼病理について評価された。１日目及び７日目に血漿ＴＫ分析用の血液を採取した。
【0216】
第Ｉ相では、バマミニブタ（２匹／性別／群）に、０．３、１．０、１．５、又は２．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（０．６、２．０、３．０、又は４．０ｇ／ｋｇ／日）でリビトールであり、投与間隔は５．５～６．５時間であった。投与後、ミニブタは１４日間観察された。ミニブタは、剖検時に生存率、臨床徴候、体重、食物消費量、及び肉眼的所見について評価された。
【0217】
用量は、第Ｉ相試験の結果に基づき、一般毒性試験（ＩＣＨ Ｍ３［Ｒ２］）の高用量選択のガイダンス基準に準拠して、第ＩＩ相で選択された。この相では、ミニブタ（２匹／性別／群）に、０（ビヒクル対照、水）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量のリビトールＢＩＤを、用量間で５．５～６．５時間（それぞれ０．２、０．６、又は２．０ｇ／ｋｇ／日）経口投与した。
【0218】
第Ｉ相では、全ての動物が予定された剖検まで生存した。２．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（４．０ｇ／ｋｇ／日）で異常な便のみが観察され、観察期間内に回復した。体重、食物消費量、又は肉眼的観察に対する治療関連効果はなかった。本試験の条件下で、ＭＴＤは≧２．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（４．０ｇ／ｋｇ／日）と考えられた。
【0219】
第ＩＩ相では、治療に関連した死亡はなかった。異常な便は、最初の５日間はオスで１．０ｇ／ｋｇ ＢＩＤで見られ、５日後は観察されなかった。血清トリグリセリド、グルコース、及び電解質を含む、体重、食物消費量、又は臨床病理（血液学、臨床化学、及び凝固）における治療に関連した変化はなかった。予定された終了後、器官重量の変化はなく、消化管を含む剖検時に肉眼的所見もなかった。本試験の条件下で、ミニブタに≦１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）で経口投与した場合、リビトールは忍容性良好であった。経口１．０ｇ／ｋｇのＢＩＤの７日目Ｃｍａｘは、オスで２８３μｇ／ｍＬ、メスで３３１μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０－２４は、オスで１，９２０μｇ＊ｈ／ｍＬ、メスで１，８７０μｇ＊ｈ／ｍＬであった。
【0220】
１４日間回復及びトキシコキネティクスを伴うミニブタにおける２８日間経口ＧＬＰ毒性試験
このＧＬＰ試験の目的は、１４日間の回復期間を伴う２８日間のＢＩＤ強制経口投与後のミニブタにおけるリビトールの潜在的な毒性、可逆性、持続性、又は遅延効果を評価することであった。更に、リビトールの血漿ＴＫプロファイルを１日目及び２８日目に評価した。４匹のバマミニブタ／性別／群に、０（ビヒクル対照、精製水）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量のリビトールを、強制経口投与ＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日、６時間間隔）により２８日間投与した。更に、２匹のミニブタ／性別／群を、ビヒクル（水）又は１．０ｇ／ｋｇ／用量のリビトールＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）のいずれかで２８日間治療し、その後１４日間の無治療回復期間を行った。生体内評価には、死亡率、試験前の詳細な臨床観察を含む臨床徴候、及び投与及び回復段階中の週１回の実施、体重、食物消費量、眼科、心電図、及び臨床病理（血液学、凝固、血清化学、及び尿検査）が含まれた。末端評価項目は、肉眼的病理、器官重量、及び組織病理であった。１日目及び２８日目に血漿ＴＫ用の血液を採取した。
このＧＬＰ試験の目的は、１４日間の回復期間を伴う２８日間のＢＩＤ強制経口投与後のミニブタにおけるリビトールの潜在的な毒性、可逆性、持続性、又は遅延効果を評価することであった。更に、リビトールの血漿ＴＫプロファイルを１日目及び２８日目に評価した。４匹のバマミニブタ／性別／群に、０（ビヒクル対照、精製水）、０．１、０．３、又は１．０ｇ／ｋｇ／用量のリビトールを、強制経口投与ＢＩＤ（０．２、０．６、２．０ｇ／ｋｇ／日、６時間間隔）により２８日間投与した。更に、２匹のミニブタ／性別／群を、ビヒクル（水）又は１．０ｇ／ｋｇ／用量のリビトールＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）のいずれかで２８日間治療し、その後１４日間の無治療回復期間を行った。生体内評価には、死亡率、試験前の詳細な臨床観察を含む臨床徴候、及び投与及び回復段階中の週１回の実施、体重、食物消費量、眼科、心電図、及び臨床病理（血液学、凝固、血清化学、及び尿検査）が含まれた。末端評価項目は、肉眼的病理、器官重量、及び組織病理であった。１日目及び２８日目に血漿ＴＫ用の血液を採取した。
【0221】
臨床徴候にリビトールに関連した変化はなかった。試験中、体重及び食物消費量は良好に維持され、眼科検査、心電図検査、又は臨床病理検査ではリビトールに関連した所見はなかった。用量段階又は回復段階において、リビトールに関連した器官重量変化、肉眼所見、又は顕微鏡所見はなかった。
【0222】
リビトールのＮＯＡＥＬは、両性において１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）であると考えられた。２８日目のリビトールに対するＮＯＡＥＬでの全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈ）は、オスでそれぞれ４７５μｇ／ｍＬ及び２５６０μｇ＊ｈ／ｍＬであり、メスでそれぞれ２８１μｇ／ｍＬ及び１９８０μｇ＊ｈ／ｍＬであった。
【0223】
インビトロ小核アッセイ
このＧＬＰ準拠の研究では、Ｓ９の非存在下及び存在下で、ＨＰＢＬに小核を誘導する可能性を評価するためにリビトールが試験された。ＨＰＢＬ細胞を、Ｓ９の非存在下で４時間、及びＳ９の非存在下で２４時間治療した。精製水をビヒクルとして使用した。
このＧＬＰ準拠の研究では、Ｓ９の非存在下及び存在下で、ＨＰＢＬに小核を誘導する可能性を評価するためにリビトールが試験された。ＨＰＢＬ細胞を、Ｓ９の非存在下で４時間、及びＳ９の非存在下で２４時間治療した。精製水をビヒクルとして使用した。
【0224】
予備毒性アッセイでは、試験された用量は、０．０１５２～１５２μｇ／ｍＬ（１ｍＭ）の範囲であり、これはこのアッセイの限界用量であった。細胞毒性は、３つの治療群のいずれにおいても、いずれの用量でも観察されなかった。これらの結果に基づいて、小核アッセイに選択された用量は、３つの曝露群全てについて１９～１５２μｇ／ｍＬの範囲であった。
【0225】
Ｓ９を有する、又は有さない治療群において、いずれの用量でも、小核誘導の統計的に有意な増加も用量依存的な増加も観察されなかった。これらの結果は、リビトールが、外因性代謝活性化系の存在下及び非存在下での小核の誘導に対して陰性であったことを示す。
【0226】
インビボ小核試験
マウスにおけるＧＬＰ準拠のインビボ小核アッセイは継続中であり、データは第Ｉ相ＭＡＤ試験の開始前にＩＮＤに提出される。
マウスにおけるＧＬＰ準拠のインビボ小核アッセイは継続中であり、データは第Ｉ相ＭＡＤ試験の開始前にＩＮＤに提出される。
【0227】
考察及び結論
ＭＬ Ｂｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓは、提案された第Ｉ相試験を裏付けるために、マウス及びミニブタにおける２８日間の反復投与による一般毒性試験、並びにインビトロ遺伝子毒性試験を含む、リビトールに対する包括的なＩＮＤ可能毒性試験プログラムを実施した。
ＭＬ Ｂｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓは、提案された第Ｉ相試験を裏付けるために、マウス及びミニブタにおける２８日間の反復投与による一般毒性試験、並びにインビトロ遺伝子毒性試験を含む、リビトールに対する包括的なＩＮＤ可能毒性試験プログラムを実施した。
【0228】
経口リビトールは、マウスでは最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）、ミニブタでは最大１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）で、ＭＴＤ／７日間のＤＲＦ非ＧＬＰ試験、及び２８日間の反復投与ＧＬＰ毒性試験において忍容性良好であった。治療に関連した死亡、又は臨床病理の変化はなかった。１０ｇ／ｋｇ／日のリビトールを投与されたマウスの結果と一致して、マウス又はミニブタにおいて血清トリグリセリド又はグルコースに変化はなかった。唯一の治療関連観察は、７日間のＭＴＤ試験において、両種において最高用量レベルの軟便又は軽度な軟便であった。マウスのみを対象とした２８日間の試験では、軟便又は異常便は、中等度用量での低発現率でのみ観察され、治療中止なしに２～８日以内に回復した。７及び２８日間の経口毒性試験で軽度の軟便又は異常な便が観察されたが、マウスでは最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）、ミニブタでは１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）の用量で、血清電解質の治療関連変化又はＧＩ管を含む剖検での肉眼観察は観察されなかった。これらの効果が、より長期間の投与で見られるかどうかは不明である。主要試験及び回復動物には顕微鏡所見はなかった。したがって、マウスでは最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）、及び試験された最高用量であるミニブタでは１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）の用量で有害な所見はなかった。
【0229】
リビトールの遺伝毒性の可能性を、インビトロＡｍｅｓアッセイ、及びＨＰＢＬにおける小核アッセイで評価した。リビトールは、両方のインビトロアッセイにおいて遺伝毒性の可能性を欠いていた。マウスにおけるインビボ小核アッセイは継続中であり、臨床試験のＭＡＤ期の初期前にＩＮＤに提出される。
【0230】
最初のヒト用量は、０．５ｇ／日であることは、マウス及びミニブタの研究からそれぞれ決定されるヒト等価用量（ＨＥＤ）よりも約２９～２２７倍低いことが提案されている（６０ｋｇのヒト体重を想定し、体表面積を考慮に入れる、表１４）。更に、提案されたヒト用量は、予測されるヒト治療用量よりも低いものとなる。２８日間の経口反復投与毒性試験で観察された最小のＮＯＡＥＬ曝露まで、及びそれ以上の投与は、利用可能なヒト安全性データに依存する。
【表14】
【0231】
結論として、正常マウス及びミニブタにおける毒性試験から得られるデータは、最大１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）、及びミニブタにおける１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）の用量での好ましい安全性プロファイルを示し、提案された臨床試験を支持している。
【0232】
実施例３：安全性及び薬物動態の臨床試験
毒性研究は、マウスでは１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）、ミニブタでは１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）のいずれかで２８日間の毒性試験で試験された最高用量までの有害な効果を明らかにしていない。毒性試験で使用された量を超える用量（≧２ｇ／ｋｇ／日）でのマウスにおける慢性（６カ月）投与の非臨床データに基づき、腸膨満及び軟便が観察され、リビトール治療に起因する浸透圧変化に起因する。この反応は、治療終了から４８時間後に治まった。これまでにリビトールで他の有害な所見は特定されていない。リビトールの食品エネルギー含有量は、文献では見出すことができなかった。その立体異性体であるキシリトールは、３ｋｃａｌ／ｇのカロリー含有量を有し、１０ｇの１日用量が、１日の総カロリー摂取量に対して５０ｋｃａｌ未満に寄与することを示す。
毒性研究は、マウスでは１．５ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（３．０ｇ／ｋｇ／日）、ミニブタでは１．０ｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ（２．０ｇ／ｋｇ／日）のいずれかで２８日間の毒性試験で試験された最高用量までの有害な効果を明らかにしていない。毒性試験で使用された量を超える用量（≧２ｇ／ｋｇ／日）でのマウスにおける慢性（６カ月）投与の非臨床データに基づき、腸膨満及び軟便が観察され、リビトール治療に起因する浸透圧変化に起因する。この反応は、治療終了から４８時間後に治まった。これまでにリビトールで他の有害な所見は特定されていない。リビトールの食品エネルギー含有量は、文献では見出すことができなかった。その立体異性体であるキシリトールは、３ｋｃａｌ／ｇのカロリー含有量を有し、１０ｇの１日用量が、１日の総カロリー摂取量に対して５０ｋｃａｌ未満に寄与することを示す。
【0233】
リビトールは、キシリトールの立体異性体であるペントースアルコールである。キシリトールは一般に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により安全（ＧＲＡＳ）とみなされ、ヒトの消費用製品において甘味剤として使用される。Ｄ－リビトールは、約０．５マイクロモル（μＭ）の濃度で健康なヒト対象の血液及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中で測定可能な内因性物質である。
【0234】
現在、承認された治療法が存在しない肢帯型筋ジストロフィー２ｉ型（ＬＧＭＤ２ｉ）患者の治療を目的として、リビトールが開発されている。この疾患は、α－ジストログリカン及びフクチン関連タンパク質（ＦＫＲＰ）のグリコシル化に関与する酵素の変異を特徴とし、低グリコシル化が結果として生じる。筋細胞膜の完全性維持には、α－ジストログリカンのグリコシル化が中心的な役割を果たし、また、低グリコシル化は進行性の筋変性及び機能喪失をもたらす。経時的に、筋肉は線維性組織及び脂肪によって置き換えられる。リビトールは、変異酵素に過剰な基質を供給することによって、筋αジストログリカンのグリコシル化を促進することによって、供給源における分子的欠陥を標的とする。
【0235】
以下に記載される試験は、健康な対象に対するリビトールの単回漸増用量（ＳＡＤ）及び複数回漸増用量（ＭＡＤ）の投与に関する無作為化、盲検化、プラセボ対照、並行群試験である。本試験のＳＡＤパートには、１つの食物効果（ＦＥ）コホートが含まれる。試験のＳＡＤ期及びＭＡＤ期はネストされている。
【0236】
本試験の各部分では、最大６つのコホートを、最大１２のコホートについて調査することができる。各コホートは、８人の健康な対象からなり、６：２でリビトール：プラセボに無作為化される（治験薬はリビトール又はプラセボを指す）。各コホート内では、対象２名が４０～５０ｋｇの体重を、残りの対象６名が＞５０ｋｇの体重を量らなければならない。本試験には最大９６名の対象が登録される場合がある。
【0237】
第Ｉ相試験の目的には、健康な対象におけるリビトールの単回投与及び反復投与の安全性及び忍容性の評価、健康な対象におけるリビトールの単回投与及び定常状態薬物動態（ＰＫ）の特徴付け、並びにリビトールのＰＫプロファイルに対する標準化された高カロリー食事の効果の評価が含まれる。
【0238】
単回漸増用量（ＳＡＤ）コホート
最大６つのコホートが登録される。開始用量は０．５ｇである。暫定用量レベルは、１．５ｇ、３ｇ、６ｇ、及び１２ｇであるが、コホート２以上に対する実際の用量の増分（可能性のある減少を含む）は、安全性評価委員会（ＳＲＣ）によって決定され、最小で２４時間の投与後ＰＫデータ、及び少なくとも７２時間の従前の用量レベルからの用量安全性データに基づいて決定される。センチネル投与計画は、各用量レベルで採用され、各コホートの最初の２名の健康な参加者（リビトール１名、プラセボ１名）は、残りのコホートの参加者に投与している少なくとも２４時間前にセンチネルとして投与される。インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、適格性基準が決定されると、対象は、投与の１日前（－１日目）に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入院する。テレメトリーを使用した連続心臓モニタリングは、投与前の少なくとも１２時間から、投与後の少なくとも２４時間まで実施される。
最大６つのコホートが登録される。開始用量は０．５ｇである。暫定用量レベルは、１．５ｇ、３ｇ、６ｇ、及び１２ｇであるが、コホート２以上に対する実際の用量の増分（可能性のある減少を含む）は、安全性評価委員会（ＳＲＣ）によって決定され、最小で２４時間の投与後ＰＫデータ、及び少なくとも７２時間の従前の用量レベルからの用量安全性データに基づいて決定される。センチネル投与計画は、各用量レベルで採用され、各コホートの最初の２名の健康な参加者（リビトール１名、プラセボ１名）は、残りのコホートの参加者に投与している少なくとも２４時間前にセンチネルとして投与される。インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、適格性基準が決定されると、対象は、投与の１日前（－１日目）に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入院する。テレメトリーを使用した連続心臓モニタリングは、投与前の少なくとも１２時間から、投与後の少なくとも２４時間まで実施される。
【0239】
１日目に、対象は、投与前に少なくとも１０時間の一晩の絶食後、及び投与後少なくとも４時間にわたって、経口治験薬と水との単回投与（薬剤マニュアルを参照されたい）を受ける。水自由摂取は、投与後１時間から１時間前を除き許可される（治験薬で摂取したもの以外）。対象は、３日目までＣＲＵに留まる（これは、コホート２について、７日目まで、少なくとも３半減期を超えて調整され得る）。バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、ＡＥの評価、及びＰＫ及び安全性臨床検査のための採血を連続的に取得する（下記の評価スケジュールを参照されたい）。対象は、７日目（＋３日間の許容時間枠）又は約５半減期のいずれか長い方の試験終了（ＥＯＳ）来院のため、１４日目まで再び来院する。ＰＫサンプリング時間及びサンプリング期間は、以前のコホートのＰＫ（半減期）結果に応じて、最大８回の追加採血まで調整され得る。
【0240】
コホートの暫定用量レベルは以下の通りである：
ＳＡＤコホート１：０．５ｇ
ＳＡＤコホート２：１．５ｇ
ＳＡＤコホート３：３ｇ
ＳＡＤコホート４：６ｇ
ＳＡＤコホート５：１２ｇ
ＳＡＤコホート６：用量は決定されるが、１２ｇを超えないものとする。
ＳＡＤコホート１：０．５ｇ
ＳＡＤコホート２：１．５ｇ
ＳＡＤコホート３：３ｇ
ＳＡＤコホート４：６ｇ
ＳＡＤコホート５：１２ｇ
ＳＡＤコホート６：用量は決定されるが、１２ｇを超えないものとする。
【0241】
単回漸増用量－食物効果（ＦＥ）コホート
本試験のＳＡＤパートには、ＳＲＣが選択した１つのＦＥコホートが含まれる。ＦＥコホートは、２つの治療期間からなる。ＳＲＣは、試験のＦＥ部分に参加するコホートを決定する。そのコホートは、クロスオーバー様式で２回用量を投与される（絶食下〔治療期間１］、摂食下〔治療期間２］）。２つの期間は、少なくとも７日間又は５半減期のいずれか長い方の、最大２１日間のウォッシュアウト期間によって分離される。第２の期間にはセンチネルの投与は不要である。
本試験のＳＡＤパートには、ＳＲＣが選択した１つのＦＥコホートが含まれる。ＦＥコホートは、２つの治療期間からなる。ＳＲＣは、試験のＦＥ部分に参加するコホートを決定する。そのコホートは、クロスオーバー様式で２回用量を投与される（絶食下〔治療期間１］、摂食下〔治療期間２］）。２つの期間は、少なくとも７日間又は５半減期のいずれか長い方の、最大２１日間のウォッシュアウト期間によって分離される。第２の期間にはセンチネルの投与は不要である。
【0242】
治療期間１
治療期間１の間、対象は、投与の１日前（－１日目）にＣＲＵに入院する。対象は、上述のように監視、投与、及び評価される。水は、投与後１時間の１時間前からを除いて、自由摂取で許容される。
治療期間１の間、対象は、投与の１日前（－１日目）にＣＲＵに入院する。対象は、上述のように監視、投与、及び評価される。水は、投与後１時間の１時間前からを除いて、自由摂取で許容される。
【0243】
治療期間２
対象は、治療期間２のために、治験薬２回目の投与の１日前（－１日目）にＣＲＵに戻る。対象は、上述のように監視、投与、及び評価される。
対象は、治療期間２のために、治験薬２回目の投与の１日前（－１日目）にＣＲＵに戻る。対象は、上述のように監視、投与、及び評価される。
【0244】
治療期間２の１日目に、対象は、治験薬の第２の用量を投与する前に、水とともに食事を摂取する。
【0245】
ＦＥコホートのＥＯＳ来院は、治療期間２の７日目（許容時間枠の３日後）又は約５半減期のいずれか長い方で、２１日以内である。
【0246】
試験期間
個々の対象に対する予想される試験期間は、最大４０日（スクリーニング期間については２９日、院内で４日、外来として３日、１日（＋３）のＥＯＳ来院）である。以前のコホートで取得された実際のＰＫデータに対する許容可能な調整に基づく最大許容期間は４７日である。ＦＥの２期間クロスオーバーパートに参加するコホートの予想される試験期間は、更に８日間（院内４日間、外来３日間、１日間のＥＯＳ来院）である。
個々の対象に対する予想される試験期間は、最大４０日（スクリーニング期間については２９日、院内で４日、外来として３日、１日（＋３）のＥＯＳ来院）である。以前のコホートで取得された実際のＰＫデータに対する許容可能な調整に基づく最大許容期間は４７日である。ＦＥの２期間クロスオーバーパートに参加するコホートの予想される試験期間は、更に８日間（院内４日間、外来３日間、１日間のＥＯＳ来院）である。
【0247】
複数回漸増用量（ＭＡＤ）コホート
最大６つのコホートが登録される。第１のコホートに対する開始用量及び投与頻度（すなわち、１日１回、Ｑ１２ｈ、Ｑ８ｈ）は、ＳＲＣが、２つのＳＡＤコホートからの少なくとも７２時間の安全性データ及び少なくとも２４時間のＰＫデータをレビューした後に決定される。開始用量及び投与頻度（すなわち、１日１回、８時間ごと、又は１２時間ごと）は、ＳＡＤコホートで取得されたＰＫデータに基づいて決定される。投与頻度が１日１回よりも大きい場合、ＭＡＤコホートの投与は、ＦＥデータが入手可能になると開始される。
最大６つのコホートが登録される。第１のコホートに対する開始用量及び投与頻度（すなわち、１日１回、Ｑ１２ｈ、Ｑ８ｈ）は、ＳＲＣが、２つのＳＡＤコホートからの少なくとも７２時間の安全性データ及び少なくとも２４時間のＰＫデータをレビューした後に決定される。開始用量及び投与頻度（すなわち、１日１回、８時間ごと、又は１２時間ごと）は、ＳＡＤコホートで取得されたＰＫデータに基づいて決定される。投与頻度が１日１回よりも大きい場合、ＭＡＤコホートの投与は、ＦＥデータが入手可能になると開始される。
【0248】
対象は、投与の１日前（－１日目）にＣＲＵに入院する。１日目に、対象は、投与前１０時間以上、投与後４時間以上の一晩絶食後、水とともに、経口治験薬６日間コースを開始する。ＳＡＤコホートからのデータに基づいて１日に２回以上の投与が発生した場合、投与及び絶食要件の緩和の指示を、別個の文書で提供する。水自由摂取は、投与前１時間から投与後１時間までの間を除き許容される。対象は、８日目までＣＲＵに留まる。バイタルサイン、ＥＣＧ、ＡＥの評価、及びＰＫ及び安全性臨床検査のための採血を連続的に取得する（下記の評価スケジュールを参照されたい）。対象は、１０日目にＥＯＳ来院に戻る（＋５日間の許容時間枠）。
【0249】
より短い投与間隔（１日２回又は３回の投与）は、ＦＥが判明した時点で選択されてもよく、その場合、絶食要件は変化し得る。これについては、別の文書で概説する。投与期間は、３半減期＋３日（ＣＲＵにおいて最大２１日［２０日目］）の達成を可能にするために、最大１２日間まで延長され得る。また、ＰＫサンプリング時間及びサンプリング期間は、ＰＫ（半減期）に応じて、最大８回の追加採血まで調整され得る。同様に、ＥＯＳ来院は、少なくとも５半減期、最大３０日目まで調整され得る。
【0250】
試験期間
個々の対象の予想される試験期間は、最大４６日（スクリーニング２９日、社内９日、外来２日、１日（＋５）のＥＯＳ来院）である。ＳＡＤ期及び以前のコホートで取得された実際のＰＫデータに対する許容可能な調整に基づく最大許容期間は、７８日である。
個々の対象の予想される試験期間は、最大４６日（スクリーニング２９日、社内９日、外来２日、１日（＋５）のＥＯＳ来院）である。ＳＡＤ期及び以前のコホートで取得された実際のＰＫデータに対する許容可能な調整に基づく最大許容期間は、７８日である。
【0251】
登録及び治験手順
対象には最初にスクリーニング識別番号が割り当てられ、ＩＣＦに署名し、全ての選択基準を満たし、除外基準に抵触することが決定された時点で、治験への登録と考えられる。投与時に、対象に対象無作為化番号を割り当てる。対象の来院及び臨床評価に関する詳細は、以下に記載する評価スケジュールに見出すことができる。対象は、投与日（１日目）の１日前（－１日目）に治験実施施設に報告し、４８時間の採血が治験薬の最終投与後に取得されるまで、合計３日間（ＳＡＤ）又は８日間（ＭＡＤ）施設に留まる。ＰＫ試料、バイタルサイン、及び／又はＥＣＧ評価の採取が同時に行われるように予定されている場合、以下のように優先順位を付ける必要がある：１．ＰＫ採集（公称時点で採集）２．バイタルサインの採集３．ＥＣＧ。バイタルサインの測定及びＥＣＧ検査は、ＰＫ試料の結果に基づいて調整され得る。
対象には最初にスクリーニング識別番号が割り当てられ、ＩＣＦに署名し、全ての選択基準を満たし、除外基準に抵触することが決定された時点で、治験への登録と考えられる。投与時に、対象に対象無作為化番号を割り当てる。対象の来院及び臨床評価に関する詳細は、以下に記載する評価スケジュールに見出すことができる。対象は、投与日（１日目）の１日前（－１日目）に治験実施施設に報告し、４８時間の採血が治験薬の最終投与後に取得されるまで、合計３日間（ＳＡＤ）又は８日間（ＭＡＤ）施設に留まる。ＰＫ試料、バイタルサイン、及び／又はＥＣＧ評価の採取が同時に行われるように予定されている場合、以下のように優先順位を付ける必要がある：１．ＰＫ採集（公称時点で採集）２．バイタルサインの採集３．ＥＣＧ。バイタルサインの測定及びＥＣＧ検査は、ＰＫ試料の結果に基づいて調整され得る。
【0252】
対象選択基準
対象は、スクリーニング時及び入院時（－１日目）に以下の基準を全て満たさなければならない。
１．本質的に正常な身体検査及び正常な臨床検査で決定される健康な男性及び非妊娠女性、１８～６５歳及び体格指数（ＢＭＩ）１８～３２ｋｇ／ｍ２
２．インフォームドコンセントを行い、全ての治験手順及び要件に従う意思及び能力がある
３．入院から最終投与後１２週まで、適切な避妊法を使用する意思がある。（適切な避妊の説明については、セクション５．３．３を参照されたい）
４．ＥＯＳ来院までの投与前４８時間は、全てのアルコール飲料及びカンナビノイドを控える意思がある
５．ＣＲＵにいる間はカフェイン及びニコチンを控える
対象は、スクリーニング時及び入院時（－１日目）に以下の基準を全て満たさなければならない。
１．本質的に正常な身体検査及び正常な臨床検査で決定される健康な男性及び非妊娠女性、１８～６５歳及び体格指数（ＢＭＩ）１８～３２ｋｇ／ｍ２
２．インフォームドコンセントを行い、全ての治験手順及び要件に従う意思及び能力がある
３．入院から最終投与後１２週まで、適切な避妊法を使用する意思がある。（適切な避妊の説明については、セクション５．３．３を参照されたい）
４．ＥＯＳ来院までの投与前４８時間は、全てのアルコール飲料及びカンナビノイドを控える意思がある
５．ＣＲＵにいる間はカフェイン及びニコチンを控える
【0253】
対象の除外基準
対象は、スクリーニング時及び入院時（－１日目）に以下の基準のいずれにも該当しない。
１．（ａ）経口投与後の吸収に影響を与え得る外科手術を含む、任意の消化器病態の既往歴。（ｂ）収縮期＞１４０ｍｍＨｇ又は＜９０ｍｍＨｇ、拡張期＞９０ｍｍＨｇ又は＜５０ｍｍＨｇと定義される異常血圧。（ｃ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、又はビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）。ギルバート症候群によるビリルビン上昇を有する対象は、メディカルモニターとの協議の後、対象として適格となる可能性がある。（ｄ）ヘモグロビンＡ１ｃ≧６．５％及び／又は糖尿病の診断。（ｅ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体に対する陽性検査。（ｆ）Ｂ型肝炎コア抗体及び／又はＣ型肝炎抗体により証明される急性又は慢性のＢ型肝炎又はＣ型肝炎。回復した感染のエビデンス又は抗体が存在するワクチン接種後（ｓ／ｐ）の状態。ＰＣＲでウイルスＤＮＡがないことが証明された場合は可とする。（ｇ）心筋虚血又は梗塞、第２度又は第３度房室ブロック、バンドルブランチブロックの既往歴又は心電図（ＥＣＧ）所見。ただし、臨床的心疾患、多巣性又は多巣性の心室期外収縮の非存在下での不完全な右バンドルブランチブロック、又はＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃの女性又は＞４５０ｍｓｅｃの男性（平均３回のトレース）は例外である。更に、対象は洞調律になければならない。（ｈ）その他の臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ異常、又は病歴、又は治験責任医師の意見では、治験参加のリスクベネフィットを不利に変化させる、又は治験結果に混乱をもたらす、又は治験の実施若しくは遵守を妨害する可能性が高い。
２．リビトールへの曝露歴
３．投与前１カ月以内の１単位（４５０ｍＬ）を超える血液の輸血又は喪失
４．４週間以内の処方薬又は１２週間以内の治験薬の使用（例外：避妊薬は許可されている）
５．投与前５日以内の任意の非処方薬の使用（例外：投与前の１日２ｇまでのアセトアミノフェンが許容される）。
６．女性の場合、授乳中、授乳中、又は妊娠している場合
７．スクリーニング前２年以内に薬物乱用及び／又はアルコール依存症の既往があること、又はスクリーニング又は入院時に薬物乱用又はアルコールのスクリーニングが陽性であること。１日＞５本（又は同量のニコチン含有製品）の定期的な使用。
対象は、スクリーニング時及び入院時（－１日目）に以下の基準のいずれにも該当しない。
１．（ａ）経口投与後の吸収に影響を与え得る外科手術を含む、任意の消化器病態の既往歴。（ｂ）収縮期＞１４０ｍｍＨｇ又は＜９０ｍｍＨｇ、拡張期＞９０ｍｍＨｇ又は＜５０ｍｍＨｇと定義される異常血圧。（ｃ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、又はビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）。ギルバート症候群によるビリルビン上昇を有する対象は、メディカルモニターとの協議の後、対象として適格となる可能性がある。（ｄ）ヘモグロビンＡ１ｃ≧６．５％及び／又は糖尿病の診断。（ｅ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体に対する陽性検査。（ｆ）Ｂ型肝炎コア抗体及び／又はＣ型肝炎抗体により証明される急性又は慢性のＢ型肝炎又はＣ型肝炎。回復した感染のエビデンス又は抗体が存在するワクチン接種後（ｓ／ｐ）の状態。ＰＣＲでウイルスＤＮＡがないことが証明された場合は可とする。（ｇ）心筋虚血又は梗塞、第２度又は第３度房室ブロック、バンドルブランチブロックの既往歴又は心電図（ＥＣＧ）所見。ただし、臨床的心疾患、多巣性又は多巣性の心室期外収縮の非存在下での不完全な右バンドルブランチブロック、又はＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃの女性又は＞４５０ｍｓｅｃの男性（平均３回のトレース）は例外である。更に、対象は洞調律になければならない。（ｈ）その他の臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ異常、又は病歴、又は治験責任医師の意見では、治験参加のリスクベネフィットを不利に変化させる、又は治験結果に混乱をもたらす、又は治験の実施若しくは遵守を妨害する可能性が高い。
２．リビトールへの曝露歴
３．投与前１カ月以内の１単位（４５０ｍＬ）を超える血液の輸血又は喪失
４．４週間以内の処方薬又は１２週間以内の治験薬の使用（例外：避妊薬は許可されている）
５．投与前５日以内の任意の非処方薬の使用（例外：投与前の１日２ｇまでのアセトアミノフェンが許容される）。
６．女性の場合、授乳中、授乳中、又は妊娠している場合
７．スクリーニング前２年以内に薬物乱用及び／又はアルコール依存症の既往があること、又はスクリーニング又は入院時に薬物乱用又はアルコールのスクリーニングが陽性であること。１日＞５本（又は同量のニコチン含有製品）の定期的な使用。
【0254】
治験薬、用量及び投与方法
リビトールは、少なくとも１０時間の一晩の絶食期間の後、水で経口投与され、その後、少なくとも４時間絶食される。水は、投与前の１時間及び投与後の１時間を除き、自由摂取が許容される。ＦＥコホートは、第２期に、標準化された高カロリーの朝食とともに治験薬を受ける。ＭＡＤコホートにおける投与が、ＳＡＤコホートからのデータに基づいて１日２回以上発生する場合、投与及び絶食要件の緩和の指示は、別個の文書で提供される。
リビトールは、少なくとも１０時間の一晩の絶食期間の後、水で経口投与され、その後、少なくとも４時間絶食される。水は、投与前の１時間及び投与後の１時間を除き、自由摂取が許容される。ＦＥコホートは、第２期に、標準化された高カロリーの朝食とともに治験薬を受ける。ＭＡＤコホートにおける投与が、ＳＡＤコホートからのデータに基づいて１日２回以上発生する場合、投与及び絶食要件の緩和の指示は、別個の文書で提供される。
【0255】
ＳＡＤ期における予測される用量レベルは、０．５ｇ、１．５ｇ、３ｇ、６ｇ、１２ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、及び３０ｇである。試験のＭＡＤ部分の用量レベルは、ＳＲＣがレビューしたＳＡＤのデータに基づいて決定される。
【0256】
参照療法、用量及び投与経路：経口で投与された対応するプラセボ。
【0257】
分析集団
本試験では、３つの分析集団が定義される。
本試験では、３つの分析集団が定義される。
【0258】
安全性集団は、治験薬を少なくとも１回投与され、ベースライン後の安全性評価を少なくとも１回受けた全ての対象と定義される。
【0259】
ＰＫ集団は、対象ＰＫパラメータを少なくとも１つ計算できる全ての登録対象として定義される。一般に、パラメータごとに、対象に対して不十分なデータが問題となっている特定のパラメータを計算するために利用可能である場合、個々の対象のデータは、分析から除外され得る。
【0260】
完全分析集団は、重大なプロトコル逸脱又は違反を経験することなく試験を完了した無作為化された全対象として定義される。
【0261】
試料サイズ
試料サイズは、ヒトを対象とした最初の試験に一般的であり、忍容性の安全性及び有効性の予備的決定、並びに健康対象におけるＦＥの推定値を含む、単回投与及び反復投与のＰＫの包括的決定を可能にする。
試料サイズは、ヒトを対象とした最初の試験に一般的であり、忍容性の安全性及び有効性の予備的決定、並びに健康対象におけるＦＥの推定値を含む、単回投与及び反復投与のＰＫの包括的決定を可能にする。
【0262】
薬物動態分析
ＰＫ分析は、ＰＫ集団を使用して実施される。リビトールの血漿濃度は、ＰＫ集団の記述統計量を使用して、用量及び時点で要約される。経時的な平均及び個々の血漿リビトール濃度は、線形スケール及びセミログスケールを使用して図で提示される。上述のＰＫパラメータは、非コンパートメント分析を使用して算出され、用量別に要約される。ＡＵＣ及びＣｍａｘは、用量比例性について用量レベル間で試験され、定常状態でのＡＵＣ及びＣｍａｘの蓄積が算出される。単回投与後４８時間（Ａｅ４８ｈ）及び最終投与後２４時間（Ａｅ２４ｈ）にわたる尿薬物排泄量が示され、腎クリアランス（ＣＬｒ）が算出される。
ＰＫ分析は、ＰＫ集団を使用して実施される。リビトールの血漿濃度は、ＰＫ集団の記述統計量を使用して、用量及び時点で要約される。経時的な平均及び個々の血漿リビトール濃度は、線形スケール及びセミログスケールを使用して図で提示される。上述のＰＫパラメータは、非コンパートメント分析を使用して算出され、用量別に要約される。ＡＵＣ及びＣｍａｘは、用量比例性について用量レベル間で試験され、定常状態でのＡＵＣ及びＣｍａｘの蓄積が算出される。単回投与後４８時間（Ａｅ４８ｈ）及び最終投与後２４時間（Ａｅ２４ｈ）にわたる尿薬物排泄量が示され、腎クリアランス（ＣＬｒ）が算出される。
【0263】
ＦＥコホートのＳＡＤコホート及び治療期間１の評価スケジュール
血液学的分析（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、血小板数、及びＣＢＣ分画を含む）及び尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、及び亜硝酸塩を含む）は、試験過程にわたって、スクリーニング中、入院中（－１日目）、ＣＲＵ２日目、及びＥＯＳ来院中に４回測定される。バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧは、試験参加の毎日、並びにスクリーニング中に測定される。ＰＫ分析（血液及び尿の採取）試料が、１日目に、投与前の３０分以内、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８時間、２４時間、３６時間、及び４８時間以内に採取される。尿試料は、投与前の２時間以内にＰＫ用に採取され、その後、８時間アリコートでのＰＫ用の４８時間尿採集が行われる。
血液学的分析（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、血小板数、及びＣＢＣ分画を含む）及び尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、及び亜硝酸塩を含む）は、試験過程にわたって、スクリーニング中、入院中（－１日目）、ＣＲＵ２日目、及びＥＯＳ来院中に４回測定される。バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧは、試験参加の毎日、並びにスクリーニング中に測定される。ＰＫ分析（血液及び尿の採取）試料が、１日目に、投与前の３０分以内、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８時間、２４時間、３６時間、及び４８時間以内に採取される。尿試料は、投与前の２時間以内にＰＫ用に採取され、その後、８時間アリコートでのＰＫ用の４８時間尿採集が行われる。
【0264】
ＦＥコホートの治療期間２の評価スケジュール
血液学的分析（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、血小板数、及びＣＢＣ分画を含む）及び尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、及び亜硝酸塩を含む）は、試験過程にわたって、スクリーニング中、ＣＲＵ２日目、及びＥＯＳ来院中に３回測定される。バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧは、試験参加の毎日、並びにスクリーニング中に測定される。ＰＫ分析（採血）試料が採取される：１日目：投与前１時間以内、及び投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８時間、２４時間、３６時間及び４８時間。
血液学的分析（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、血小板数、及びＣＢＣ分画を含む）及び尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、及び亜硝酸塩を含む）は、試験過程にわたって、スクリーニング中、ＣＲＵ２日目、及びＥＯＳ来院中に３回測定される。バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧは、試験参加の毎日、並びにスクリーニング中に測定される。ＰＫ分析（採血）試料が採取される：１日目：投与前１時間以内、及び投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８時間、２４時間、３６時間及び４８時間。
【0265】
ＭＡＤコホートの評価スケジュール
血液学的分析（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、血小板数、及びＣＢＣ分画を含む）及び尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、及び亜硝酸塩を含む）は、試験過程にわたって、スクリーニング中、入院中（－１日目）、ＣＲＵ２日目、ＣＲＵ５日目、ＣＲＵ８日目、及びＥＯＳ来院中に６回測定される。バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧは、試験参加の毎日、並びにスクリーニング中に測定される。ＰＫ分析（血液及び尿の採取）試料が、１日目に、投与前の１時間以内、及び初回投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８時間後に採取される。２～５日目：初回投与の３０分前以内、及び初回投与の０．５時間後。６日目：初回投与の３０分前以内、及び初回投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、及び４８時間後。尿試料は、投与後２時間以内にＰＫ分析のために取得され、治験薬の最終投与から始まる８時間アリコートで２４時間採取される。
血液学的分析（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、血小板数、及びＣＢＣ分画を含む）及び尿検査（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、及び亜硝酸塩を含む）は、試験過程にわたって、スクリーニング中、入院中（－１日目）、ＣＲＵ２日目、ＣＲＵ５日目、ＣＲＵ８日目、及びＥＯＳ来院中に６回測定される。バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧは、試験参加の毎日、並びにスクリーニング中に測定される。ＰＫ分析（血液及び尿の採取）試料が、１日目に、投与前の１時間以内、及び初回投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８時間後に採取される。２～５日目：初回投与の３０分前以内、及び初回投与の０．５時間後。６日目：初回投与の３０分前以内、及び初回投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、及び４８時間後。尿試料は、投与後２時間以内にＰＫ分析のために取得され、治験薬の最終投与から始まる８時間アリコートで２４時間採取される。
【0266】
安全性分析
安全性分析は、試験全体の治療で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の評価に基づいて評価される。全てのＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン１９．１以降を使用してコード化される。ＡＥ、１２誘導ＥＣＧの主要間隔を含む臨床検査結果、及びバイタルサイン測定値を含む安全性データを、用量及びプラセボ別に要約する。身体検査所見及び併用薬が列挙される。
安全性分析は、試験全体の治療で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の評価に基づいて評価される。全てのＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン１９．１以降を使用してコード化される。ＡＥ、１２誘導ＥＣＧの主要間隔を含む臨床検査結果、及びバイタルサイン測定値を含む安全性データを、用量及びプラセボ別に要約する。身体検査所見及び併用薬が列挙される。
【0267】
食事及び活動
対象は研究ユニットに定住しているが、研究ユニットプロトコルに従って特定される食事内容の定食スケジュールで標準化された食事を受け取る。食事は、全ての対象に対して同一であり、投与、治療期間中の毎日、及びクリニックのプロトコルに従って、同時に提供される。特に、－１日目、１日目の食事のタイミング及びメニュー項目、並びにＭＡＤ期の最終投与日は同一であるべきである。少なくとも１０時間の一晩の絶食は、治験薬投与前及びその後少なくとも４時間観察されなければならない。ＳＡＤ期からの結果に基づいて１日に２回以上の投与が発生した場合、投与及び絶食要件の緩和の指示を、別個の文書で提供する。
対象は研究ユニットに定住しているが、研究ユニットプロトコルに従って特定される食事内容の定食スケジュールで標準化された食事を受け取る。食事は、全ての対象に対して同一であり、投与、治療期間中の毎日、及びクリニックのプロトコルに従って、同時に提供される。特に、－１日目、１日目の食事のタイミング及びメニュー項目、並びにＭＡＤ期の最終投与日は同一であるべきである。少なくとも１０時間の一晩の絶食は、治験薬投与前及びその後少なくとも４時間観察されなければならない。ＳＡＤ期からの結果に基づいて１日に２回以上の投与が発生した場合、投与及び絶食要件の緩和の指示を、別個の文書で提供する。
【0268】
治療期間２の１日目に、対象は、治験薬の第２の用量を投与する前に、水とともに食事を摂取する。食事は、ＦＤＡのＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ文書（Ｆｏｏｄ－Ｅｆｆｅｃｔ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２）に記載されるように、標準化された高カロリーの朝食で構成される。食事は３０分以内に完全に摂取され、治験薬は食事開始後３０分に投与される。水は、投与後１時間の１時間前からを除いて、自由摂取で許容される。
【0269】
投与された治療
対象は、盲検化された様式でリビトール又はプラセボを受けるように無作為化される。リビトール及びプラセボの用量は、体積及び色を含む全ての点で同一である。投与の直前に、対象は、リビトールとプラセボとの間の風味の違いを隠すために、投与前に味覚マスキング剤を与えられる場合がある。
対象は、盲検化された様式でリビトール又はプラセボを受けるように無作為化される。リビトール及びプラセボの用量は、体積及び色を含む全ての点で同一である。投与の直前に、対象は、リビトールとプラセボとの間の風味の違いを隠すために、投与前に味覚マスキング剤を与えられる場合がある。
【0270】
薬物動態評価
血漿及び尿試料は、リビトール、ＣＤＰ－リビトール、及び場合により他の代謝物の濃度を決定するため採集される。試料採集時間は、上述の評価スケジュールに記載されている。ＰＫ検体の取り扱いに関する詳細は、別の臨床検査マニュアルに記載されている。
血漿及び尿試料は、リビトール、ＣＤＰ－リビトール、及び場合により他の代謝物の濃度を決定するため採集される。試料採集時間は、上述の評価スケジュールに記載されている。ＰＫ検体の取り扱いに関する詳細は、別の臨床検査マニュアルに記載されている。
【0271】
以下のＰＫパラメータを全対象について算出する：
・終末半減期（ｔ１／２）は、血漿濃度－時間曲線の分布及び終末部分のｌｏｇ濃度の線形回帰によって決定される。終末半減期は、ｌｎ（２）／（－β）として算出され、式中、βは、ｌｏｇ濃度－時間曲線の末端部分の傾きである。
・最大観察された血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）
・最大観察された血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・ＳＡＤコホートＰＫ評価：
・ＡＵＣ０－ｌａｓｔ、ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－４８、及びＡＵＣ０－∞（ＡＵＣ０－∞＝ＡＵＣ０－ｌａｓｔ＋Ｃｐｌａｓｔ／（－β）と計算され、式中、Ｃｐｌａｓｔは、最後の測定可能な血漿濃度である。
・ＡＵＣ０－∞の外挿比率
・４８時間にわたって尿中に排泄された量（Ａｅ４８）
・腎クリアランス（ＣＬｒ）＝Ａｅ４８／ＡＵＣ０－４８
・用量正規化ＡＵＣ０－∞［ＡＵＣ０－∞／Ｄ］及びＣｍａｘ（Ｃｍａｘ／Ｄ）
・見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・見かけの分布体積（Ｖｚ／Ｆ）
・ＭＡＤコホートＰＫ評価：
・初回投与後及び最終投与後の投与間隔（ＡＵＣ０～τ）の血漿濃度－時間曲線下面積
・蓄積比（ＲＡＵＣ）＝最終日ＡＵＣ０－２４／１日目ＡＵＣ０－２４
・最終投与後２４時間にわたって尿中に排泄された量（Ａｅ２４）
・ＣＬｒ＝Ａｅ２４／ＡＵＣ０－２４
・ＣＬ／Ｆ
・Ｖｚ／Ｆ
・終末半減期（ｔ１／２）は、血漿濃度－時間曲線の分布及び終末部分のｌｏｇ濃度の線形回帰によって決定される。終末半減期は、ｌｎ（２）／（－β）として算出され、式中、βは、ｌｏｇ濃度－時間曲線の末端部分の傾きである。
・最大観察された血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）
・最大観察された血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・ＳＡＤコホートＰＫ評価：
・ＡＵＣ０－ｌａｓｔ、ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－４８、及びＡＵＣ０－∞（ＡＵＣ０－∞＝ＡＵＣ０－ｌａｓｔ＋Ｃｐｌａｓｔ／（－β）と計算され、式中、Ｃｐｌａｓｔは、最後の測定可能な血漿濃度である。
・ＡＵＣ０－∞の外挿比率
・４８時間にわたって尿中に排泄された量（Ａｅ４８）
・腎クリアランス（ＣＬｒ）＝Ａｅ４８／ＡＵＣ０－４８
・用量正規化ＡＵＣ０－∞［ＡＵＣ０－∞／Ｄ］及びＣｍａｘ（Ｃｍａｘ／Ｄ）
・見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）
・見かけの分布体積（Ｖｚ／Ｆ）
・ＭＡＤコホートＰＫ評価：
・初回投与後及び最終投与後の投与間隔（ＡＵＣ０～τ）の血漿濃度－時間曲線下面積
・蓄積比（ＲＡＵＣ）＝最終日ＡＵＣ０－２４／１日目ＡＵＣ０－２４
・最終投与後２４時間にわたって尿中に排泄された量（Ａｅ２４）
・ＣＬｒ＝Ａｅ２４／ＡＵＣ０－２４
・ＣＬ／Ｆ
・Ｖｚ／Ｆ
【0272】
安全性評価委員会
拘束期間中の安全性データがその後の用量漸増を支持する限り、主任治験責任医師、ＭＬ Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ、及び独立した医師で構成される安全性評価委員会（ＳＲＣ）は、各コホートのＳＡＤ期の単回投与後、及びＭＡＤ期の最終投与後２４時間までに得られたＰＫ及び安全性のデータをレビューする。ＳＲＣが招集され用量上昇に関する決定をするために、所与のコホートにおいて計画された対象８人のうち、少なくとも６人のデータが、利用可能でなければならない。
拘束期間中の安全性データがその後の用量漸増を支持する限り、主任治験責任医師、ＭＬ Ｂｉｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ、及び独立した医師で構成される安全性評価委員会（ＳＲＣ）は、各コホートのＳＡＤ期の単回投与後、及びＭＡＤ期の最終投与後２４時間までに得られたＰＫ及び安全性のデータをレビューする。ＳＲＣが招集され用量上昇に関する決定をするために、所与のコホートにおいて計画された対象８人のうち、少なくとも６人のデータが、利用可能でなければならない。
【0273】
梱包
バルク原薬は、乾燥剤とともに低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）袋に包装され、結束で閉じられる。ＬＤＰＥバッグ内の原薬は、ホイルバッグ内に配置され、密封され、次いで、密封されたホイルバッグは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ドラム内に配置される。バルク原薬は、臨床現場において配合薬局によって受領され、試験対象への投与のために製剤化される。
バルク原薬は、乾燥剤とともに低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）袋に包装され、結束で閉じられる。ＬＤＰＥバッグ内の原薬は、ホイルバッグ内に配置され、密封され、次いで、密封されたホイルバッグは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ドラム内に配置される。バルク原薬は、臨床現場において配合薬局によって受領され、試験対象への投与のために製剤化される。
【0274】
バイアスの最小化
投与の直前に、対象は、リビトールとプラセボとの間の風味の違いを隠すために、呼気ストリップを与えられる。治験責任医師、ＣＲＵスタッフ、及び対象は、治療の割り当てに関して盲検化され、個々の治療の割り当ては無作為化される。治験薬剤師は、非盲検のままとする。
投与の直前に、対象は、リビトールとプラセボとの間の風味の違いを隠すために、呼気ストリップを与えられる。治験責任医師、ＣＲＵスタッフ、及び対象は、治療の割り当てに関して盲検化され、個々の治療の割り当ては無作為化される。治験薬剤師は、非盲検のままとする。
【0275】
実施例４：０．５ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、及び５ｇ／ｋｇのＢＩＤ用量でのＬ２６７Ｉ ＦＫＲＰ変異マウスにおけるリビトールの１年間の経口投与
Ｌ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異を有するマウスにおいて、ＬＧＭＤ２ｉの追加モデルに対するリビトールの効果を評価した。Ｌ２７６Ｉ変異マウスを、０．５ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、及び５ｇ／ｋｇ ＢＩＤの１日単回投与で、軽度のジストロフィー表現型が検出可能な８週齢からの強制経口投与によりリビトールで治療した。治療期間は１年であった。リビトールを生理食塩水に溶解し、経口強制経口投与した。上述の同じ方法を適用して、マトリグリカン及び筋病理の発現を評価した。
Ｌ２７６Ｉ ＦＫＲＰ変異を有するマウスにおいて、ＬＧＭＤ２ｉの追加モデルに対するリビトールの効果を評価した。Ｌ２７６Ｉ変異マウスを、０．５ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、及び５ｇ／ｋｇ ＢＩＤの１日単回投与で、軽度のジストロフィー表現型が検出可能な８週齢からの強制経口投与によりリビトールで治療した。治療期間は１年であった。リビトールを生理食塩水に溶解し、経口強制経口投与した。上述の同じ方法を適用して、マトリグリカン及び筋病理の発現を評価した。
【0276】
図１４は、クレアチンキナーゼ（筋肉損傷の一般的なマーカー）が、リビトールの用量が増加すると減少することを示す。図１５は、免疫組織化学を用いて、マトリグリカンの用量依存的増加を示す。このデータは、クレアチンキナーゼの減少が、αＤＧ上のマトリグリカン発現量の増加によるもので、筋繊維を安定化させ、クレアチンキナーゼの放出を妨げていることから生じることを示唆する。
【0277】
バイオマーカー変化に加えて、上記実施例２に記載されるように、２ｇ／ｋｇ／日で統計的に有意な改善を有する臨床変化がマウスで観察された。Ｐ４４８Ｌマウスモデルでは、６カ月時点でのトレッドミル距離は５０％増加し、走行時間は５０～７５％増加した（図４Ａ及び４Ｂ）。Ｌ２７６Ｉマウスでは、２ｇ／ｋｇ／日でトレッドミルによる走行距離の１４％の増加も観察された（図７Ｂ及び７Ｃ）。
【0278】
したがって、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日の１日用量は、ＣＫを含むバイオマーカーの改善に有効であってもよく、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日の１日用量は、臨床的利益をもたらし得る。
【0279】
実施例５：健康なボランティア研究－ＴＫ／ＡＵＣ曝露に基づく有効用量の推定の確立：
０．５～２ｇ／ｋｇ／日後の曝露は、他の研究のデータを使用して推定した。３ｇ／ｋｇ／日後のリビトールの平均薬物動態パラメータを表１５に示す。
０．５～２ｇ／ｋｇ／日後の曝露は、他の研究のデータを使用して推定した。３ｇ／ｋｇ／日後のリビトールの平均薬物動態パラメータを表１５に示す。
【表15】
【0280】
３つの試験からの３ｇ／ｋｇ／日後のリビトールの平均ＡＵＣ（０－２４）は、１０９０μｇ＊ｈ／ｍＬであった。リビトールの曝露は用量に比例して増加するので、２ｇ／ｋｇ／日での曝露は、７２７μｇ＊ｈ／ｍＬ［１０９０＊２／３＝７２７μｇ＊ｈ／ｍＬ］であると算出された。０．５ｍｇ／ｋｇ／日でのＡＵＣ（０－２４）は、１８２μｇ＊ｈ／ｍＬ［１０９０＊０．５／３＝１８２μｇ／ｈ／ｍＬ］であると算出された。
【0281】
実施例６：健康なボランティア研究
第Ｉ相試験では、実施例３に上述したように本質的に実施される。単回投与群の対象は、０．５、１．５、３、６、９、１２、又は１５グラムのリビトールを投与された（データは示さず）。これらの用量レベルでは、リビトールは忍容性良好であり、用量制限毒性は観察されなかった。反復投与群の対象は、１．５ｇを１日１回、３ｇを１日１回、３ｇを１日２回（ｑ １２ ｈ）、６ｇを１日２回（ｑ １２ ｈ）、及び９ｇを１日２回（ｑ １２ ｈ）投与された。曝露値を表１６に提供する。３ｇのＢＩＤ群の対象は、動物試験（１８２μｇ＊／ｍＬ）によって設定された標的閾値についての定常状態ＡＵＣ（０－２４）値を達成した。
第Ｉ相試験では、実施例３に上述したように本質的に実施される。単回投与群の対象は、０．５、１．５、３、６、９、１２、又は１５グラムのリビトールを投与された（データは示さず）。これらの用量レベルでは、リビトールは忍容性良好であり、用量制限毒性は観察されなかった。反復投与群の対象は、１．５ｇを１日１回、３ｇを１日１回、３ｇを１日２回（ｑ １２ ｈ）、６ｇを１日２回（ｑ １２ ｈ）、及び９ｇを１日２回（ｑ １２ ｈ）投与された。曝露値を表１６に提供する。３ｇのＢＩＤ群の対象は、動物試験（１８２μｇ＊／ｍＬ）によって設定された標的閾値についての定常状態ＡＵＣ（０－２４）値を達成した。
【表16】
【0282】
ＡＵＣ０－２４＝１８２μｇ＊ｈ／ｍＬにおける動物モデル試験の有効性を考慮すると、第Ｉ相試験は少なくともこのレベルの曝露を標的とした。健康なボランティア試験からの薬物動態データに基づいて、この曝露は、少なくとも３ｇのｑ １２時間（ＢＩＤ）のヒト用量で達成され得る。しかしながら、高用量は忍容性良好であった。ヒトにおける３ｇのＢＩＤ（６ｇ／日）の用量は、マウスにおける０．５ｇ／ｋｇ／日と同様の曝露を有し、ヒトにおける９ｇのＢＩＤ（１８ｇ／日）は、マウスにおける２ｇ／ｋｇ／日に近い曝露を有した。
【0283】
実施例７：第ＩＩ相患者試験－臨床試験データに基づく有効用量の特定／確認
リビトールは、６ｇを１日１回（ＱＤ）、６ｇを１日２回（ＢＩＤ）、又は１２ｇのＢＩＤのいずれかで投与されている１４人の患者を伴う進行中の第ＩＩ相試験で試験されている。データは、８人の対象（６ｇ ＱＤ、ｎ＝４、６ｇ ＢＩＤ、ｎ＝４）における３カ月間の治療曝露後に利用可能である。６ｇのＱＤ又は６ｇのＢＩＤでの治療は、低用量コホートの４人中４人及び高用量コホートの４人中３人において、両コホートの平均増加１３％で、αＤＧのグリコシル化の増加を引き起こす（図１６）。更に、αＤＧの増加に関連していると思われる筋肉損傷の減少が、８人の対象全員で観察され、９０日目に６ｇのＱＤコホートで平均９０％、６ｇのＢＩＤコホートで７７％の減少が観察された（図１７参照）。１２ｇのＢＩＤコホートは、８日目にクレアチンキナーゼの平均減少が３３％を示した。対象１２人全員が、クレアチンキナーゼのベースラインからの減少を示した。若年の歩行可能な患者は、より高いベースラインのクレアチンキナーゼ値から開始し、最大の大きさの低下があった。減少は、８日目から９０日目まで低下が続いており、観察可能であった。
リビトールは、６ｇを１日１回（ＱＤ）、６ｇを１日２回（ＢＩＤ）、又は１２ｇのＢＩＤのいずれかで投与されている１４人の患者を伴う進行中の第ＩＩ相試験で試験されている。データは、８人の対象（６ｇ ＱＤ、ｎ＝４、６ｇ ＢＩＤ、ｎ＝４）における３カ月間の治療曝露後に利用可能である。６ｇのＱＤ又は６ｇのＢＩＤでの治療は、低用量コホートの４人中４人及び高用量コホートの４人中３人において、両コホートの平均増加１３％で、αＤＧのグリコシル化の増加を引き起こす（図１６）。更に、αＤＧの増加に関連していると思われる筋肉損傷の減少が、８人の対象全員で観察され、９０日目に６ｇのＱＤコホートで平均９０％、６ｇのＢＩＤコホートで７７％の減少が観察された（図１７参照）。１２ｇのＢＩＤコホートは、８日目にクレアチンキナーゼの平均減少が３３％を示した。対象１２人全員が、クレアチンキナーゼのベースラインからの減少を示した。若年の歩行可能な患者は、より高いベースラインのクレアチンキナーゼ値から開始し、最大の大きさの低下があった。減少は、８日目から９０日目まで低下が続いており、観察可能であった。
【0284】
先行研究（Ｃａｔａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９：３４４８（２０１８））において、グリコシル化の増加と筋肉の分解の減少とを結び付けるバイオマーカーのエビデンスは、αＤＧ及びクレアチンキナーゼの組み合わせが説得力のあるものである。
【0285】
有効性試験は継続中である。歩行能力試験のための１０メートル歩行試験（ＭＷＴ）、肉眼的運動機能のためのＮＳＡＤ、上肢機能のためのＰＵＬ２．０、及び呼吸機能のための肺活量測定の改善が観察された（表１７）。公表された自然経過に関するデータは、標準的な運動転帰で検出できるＦＫＲＰ変異を有する成人において、運動機能における遅い年次低下があることを示唆しているが、小児集団の変化は最も可変であり、遺伝子型によって影響を受ける（Ｇｅｄｌｉｎｓｋｅ，ｅｔ ａｌ，２０２０）。３カ月時点での増加及び安定性が実証され、追跡継続が計画されている。
【0286】
患者報告による９０日間の治療期間の筋肉疲労の減少は、患者８人中７人で観察されている。これらの７／８人の患者は、毎日の日誌に記録され、１が疲労なしを示し、１０が疲労の最大レベルである、１から１０のスケールで記録して、減少を報告している。９０日間にわたるコホート１の疲労の平均低下は、コホート２で１．３点及び１．５点であった（表１７）。
【表17】
【0287】
実施例８：安全性及び薬物動態の臨床試験
臨床試験は、実施例３に記載されるように実施されたが、２回の追加用量のリビトール（９ｇ及び１５ｇ）がＳＡＤ群に投与されたこと、すなわち、ＳＡＤ用量は、０．５ｇ、１．５ｇ、３ｇ、６ｇ、９ｇ、１２ｇ、及び１５ｇのリビトールであった。この研究の結果は、曝露による線量の線形性を確認した。
臨床試験は、実施例３に記載されるように実施されたが、２回の追加用量のリビトール（９ｇ及び１５ｇ）がＳＡＤ群に投与されたこと、すなわち、ＳＡＤ用量は、０．５ｇ、１．５ｇ、３ｇ、６ｇ、９ｇ、１２ｇ、及び１５ｇのリビトールであった。この研究の結果は、曝露による線量の線形性を確認した。
【表18-1】
【表18-2】
【表18-3】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【手続補正書】
【提出日】2022-06-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【国際調査報告】