特表2023-544311テストステロンの延長送達のための生分解性ポリマー送達システム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-23
(54)【発明の名称】テストステロンの延長送達のための生分解性ポリマー送達システム
(51)【国際特許分類】
A61K 31/568 20060101AFI20231016BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20231016BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231016BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20231016BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20231016BHJP
A61P 5/24 20060101ALI20231016BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20231016BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231016BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231016BHJP
A61K 9/00 20060101ALI20231016BHJP
【ＦＩ】
A61K31/568
A61K47/10
A61K47/34
A61K47/22
A61K47/20
A61P5/24
A61P15/00
A61K47/18
A61K47/12
A61K9/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023519653
(86)(22)【出願日】2021-09-24
(85)【翻訳文提出日】2023-05-26
(86)【国際出願番号】 IB2021058743
(87)【国際公開番号】W WO2022070010
(87)【国際公開日】2022-04-07
(31)【優先権主張番号】63/085,868
(32)【優先日】2020-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518038146
【氏名又は名称】トルマー インターナショナル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】バン ホーブ， エイミー
(72)【発明者】
【氏名】ジャナガム， ディリープ
(72)【発明者】
【氏名】フィールドソン， グレゴリー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076BB16
4C076DD42
4C076DD51
4C076DD55
4C076DD60
4C076EE23
4C076EE24
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA09
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA66
4C086NA12
4C086ZA81
(57)【要約】
注射器または針を用いて体内に投与され、長期間にわたって体内にテストステロンを送達するために利用される生分解性ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマー組成物が本明細書に開示される。一態様では、本開示は、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを含む有効医薬成分（ＡＰＩ）と、生体適合性溶媒および低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶媒系と、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含みかつ少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性ポリマーとを含む医薬組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを含む有効医薬成分と、生体適合性溶媒および低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶媒系と、
ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含みかつ少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性ポリマーと
を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記有効医薬成分が、ウンデカン酸テストステロンおよびシピオン酸テストステロンからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記有効医薬成分がウンデカン酸テストステロンである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記組成物中のウンデカン酸テストステロンの量が、前記医薬組成物１グラム当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記組成物中のウンデカン酸テストステロンの量が、前記医薬組成物１グラム当たり約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記有効医薬成分がシピオン酸テストステロンである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記組成物中のシピオン酸テストステロンの量が、前記医薬組成物１グラム当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
前記組成物中のシピオン酸テストステロンの量が、前記医薬組成物１グラム当たり約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が、約１μｍ～約１００μｍのＤｖ，５０を有する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が、約３０μｍ～約９０μｍのＤｖ，５０を有する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が、約３５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０を有する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が、約１００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０を有する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が、約３００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０を有する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が、約１～約９のスパンを有する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が約５～約７のスパンを有する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が約２～約４のスパンを有する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記医薬組成物中に懸濁する前の前記有効医薬成分が約２～約７のスパンを有する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記有効医薬成分が、乾式粉砕、ジェット粉砕、ナノ粉砕または水もしくは他の溶媒中での湿式粉砕、続いて凍結乾燥もしくは乾燥、均質化、ボール粉砕、カッター粉砕、ローラー粉砕、乳鉢および乳棒による細砕、ランナー粉砕、凍結粉砕、またはそれらの組み合わせによって目標粒径分布に粉砕される、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記低分子量ＰＥＧが、約３３５０ダルトンまたはそれ未満の数平均分子量を有するＰＥＧを含み、前記低分子量ＰＥＧの量が、前記医薬組成物の約２５重量％またはそれ未満である、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記低分子量ＰＥＧの量が、前記医薬組成物の約１５重量％またはそれ未満である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記低分子量ＰＥＧの量が、前記医薬組成物の約１０重量％またはそれ未満である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記低分子量ＰＥＧが末端ヒドロキシル基を含む、請求項１９から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記低分子量ＰＥＧが、ヒドロキシル基およびメチルエーテル基からなる群より選択される少なくとも１つの末端基を含む、請求項１９から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記低分子量ＰＥＧが、ＰＥＧ２５０、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記低分子量ＰＥＧがＰＥＧ３００である、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記低分子量ＰＥＧがＰＥＧ４００である、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記生体適合性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ブチロラクトン、Ｎ－シクロヘキシル－２－ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、乳酸エチル、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、Ｎ－ヒドロキシエチル－２－ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ベンジルアルコール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、前述のいずれかのエステル、および前述のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記生体適合性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記生体適合性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を含む、請求項１から２８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記溶媒系が、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよびＰＥＧ３００を含む、請求項１から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記生分解性ポリマーがヒドロキシ酸開始剤で形成されている、請求項１から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記ヒドロキシ酸開始剤が、ＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸 グリコール酸からなる群より選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記生分解性ポリマーが、約５０：５０～約９０：１０のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を有する、請求項１から３２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
前記ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が、約７０：３０～約８５：１５である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が、約７０：３０である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が、約８５：１５である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記生分解性ポリマーの重量平均分子量が、約１ｋＤａ～約４５ｋＤａである、請求項１から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記生分解性ポリマーの重量平均分子量が、約４ｋＤａ～約３６ｋＤａである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記生分解性ポリマーの重量平均分子量が、約４ｋＤａ～約１４ｋＤａである、請求項３７または請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記生分解性ポリマーの重量平均分子量が約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａである、請求項３７または請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記生分解性ポリマーの重量平均分子量が約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａである、請求項３７または請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記有効医薬成分が、前記医薬組成物の約１０重量％～約３０重量％を構成する、請求項１から４１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記有効医薬成分が、前記医薬組成物の約１５重量％～約２５重量％を構成する、請求項１から４２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記溶媒系が、前記医薬組成物の約４０重量％～約６０重量％を構成する、請求項１から４３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記溶媒系が、前記医薬組成物の約４５重量％～約５５重量％を構成する、請求項１から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
前記生分解性ポリマーが、前記医薬組成物の約２０重量％～約４０重量％を構成する、請求項１から４５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記生分解性ポリマーが、前記医薬組成物の約２５重量％～約３５重量％を構成する、請求項１から４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項48】
前記有効医薬成分が、前記組成物の約２０重量％を構成し、前記生体適合性溶媒系が、前記組成物の約５０重量％を構成し、前記生分解性ポリマーが、前記医薬組成物の約３０重量％を構成する、請求項１から４１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記有効医薬成分が、約３５℃までの温度で前記医薬組成物中で実質的に固体形態である、請求項１から４８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記医薬組成物が、約２０，０００ｃＰ未満の粘度を有する、請求項１から４９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項51】
前記医薬組成物が、約１０，０００ｃＰ未満の粘度を有する、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項52】
前記医薬組成物が、約５，０００ｃＰ未満の粘度を有する、請求項５０または請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項53】
約３５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０および約２～約７のスパンを有する約２０重量％のウンデカン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約４：１である、生体適合性溶媒系と、
少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約４ｋＤａ～約２４ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の７０：３０ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーと
を含む、医薬組成物。
【請求項54】
前記重量平均分子量が、約４ｋＤａ～約１４ｋＤａである、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項55】
前記重量平均分子量が、約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａである、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項56】
前記スパンが、約２～約４である、請求項５３から５５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項57】
前記スパンが、約５～約７である、請求項５３から５５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項58】
約３５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０および約２～約７のスパンを有する約２０重量％のウンデカン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約４：１である、生体適合性溶媒系と、
少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の８５：１５ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーと
を含む、医薬組成物。
【請求項59】
約３０μｍ～約５０μｍのＤｖ，５０および約１～約３のスパンを有する約２０重量％のシピオン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約３：２である、生体適合性溶媒系と、
少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の７０：３０ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーと
を含む、医薬組成物。
【請求項60】
内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態に対するテストステロン補充療法のための医薬品として使用するための、請求項１から５９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記状態が、原発性性腺機能低下症および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症からなる群より選択される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記状態が、先天性または後天性である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記状態が、女性から男性へのトランスジェンダーである、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項64】
対象の体内への請求項１から５９までのいずれか１項に記載の医薬組成物の投与の際に形成される固体デポー。
【請求項65】
テストステロン補充療法のための医薬品の製造における、請求項１から５９までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む製品の使用。
【請求項66】
対象における内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態に対するテストステロン補充療法の方法であって、請求項１から５９までのいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項67】
前記医薬組成物が皮下投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
前記医薬組成物が、約１ヶ月に１回投与される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
前記医薬組成物が、約２ヶ月に１回投与される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項70】
前記医薬組成物が、約３ヶ月に１回投与される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項71】
前記医薬組成物が、約４ヶ月に１回投与される、請求項６７または請求項６７に記載の方法。
【請求項72】
前記医薬組成物が、約５ヶ月に１回投与される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項73】
前記医薬組成物が、注射時に対象において固体ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項74】
前記固体デポーが、少なくとも約３０日間にわたり臨床的に有効な量の前記有効医薬成分を前記対象に放出する、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
前記固体デポーが、少なくとも約６０日間にわたり前記有効医薬成分を前記対象に放出する、請求項７３または請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
前記固体デポーが、少なくとも約９０日間にわたり前記有効医薬成分を前記対象に放出する、請求項７３から７５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項77】
前記固体デポーが、少なくとも約１２０日間にわたり前記有効医薬成分を前記対象に放出する、請求項７３から７６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項78】
前記固体デポーが、少なくとも約１５０日間にわたり前記有効医薬成分を前記対象に放出する、請求項７３から７７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項79】
前記医薬組成物を対象に投与すると、前記対象の平均血清テストステロン濃度が、投与後少なくとも約１ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである、請求項６６、６７、および７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項80】
前記対象の血清テストステロンレベルが、投与後少なくとも約２ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記対象の血清テストステロンレベルが、投与後少なくとも約３ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである、請求項７９または請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
前記対象の血清テストステロンレベルが、投与後少なくとも約４ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである、請求項７９から８１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項83】
前記対象の血清テストステロンレベルが、投与後少なくとも約５ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである、請求項７９から８２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項84】
請求項１から５９までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む注射器。
【請求項85】
前記注射器が第１のチャンバおよび第２のチャンバを備え、前記医薬組成物が前記第１のチャンバに貯蔵され、前記第２のチャンバが空である、請求項８４に記載の注射器。
【請求項86】
前記注射器が、第１のチャンバおよび第２のチャンバを備え、前記第１のチャンバが有効医薬成分を含み、前記第２のチャンバが溶媒系および生分解性ポリマーを含む、請求項８４に記載の注射器。
【請求項87】
前記医薬組成物が、前記第１のチャンバと前記第２のチャンバとを接続し、次いで前記第１のチャンバと前記第２のチャンバとの間で前記チャンバの内容物を押し出すように混合される、請求項８４または請求項８６に記載の注射器。
【請求項88】
約１６～約２２のゲージを有する針をさらに備える、請求項８４から８７までのいずれか１項に記載の注射器。
【請求項89】
前記注射器が、約２ｍＬまたはそれ未満の注入体積を含む、請求項８４から８８までのいずれか１項に記載の注射器。
【請求項90】
前記注射器が、約１ｍＬまたはそれ未満の注入体積を含む、請求項８４から８９までのいずれか１項に記載の注射器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
分野
本出願は、注射器または針を用いて体内に投与され、長期間にわたって体内にテストステロンを送達するために利用される生分解性ポリマー組成物の分野に関する。
本出願は、注射器または針を用いて体内に投与され、長期間にわたって体内にテストステロンを送達するために利用される生分解性ポリマー組成物の分野に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
性腺機能低下症は、男性生殖腺機能の欠損または欠如により、テストステロンの分泌が不十分であること、またはテストステロン濃度を標準的な生理学的範囲内にもたらすことができないこと、および／または正常な精子形成を行うことができないことと定義される。原発性性腺機能低下症は、精巣機能不全に起因するもので、クラインフェルター症候群などの先天性障害に起因し得るか、または例えば、放射線処置、化学療法、おたふく風邪、腫瘍、もしくは精巣への外傷の結果として起こり得る後天性障害に起因し得る。続発性性腺機能低下症は、視床下部－下垂体軸の機能不全に起因するもので、その結果、テストステロン依存性機能を維持するのに不十分なテストステロンの産生または放出をもたらす。続発性性腺機能低下症では、先天性または後天性の疾患状態が、ホルモンを放出して精巣を刺激してテストステロンを産生する主要な腺である視床下部または下垂体のいずれかを害する。性腺機能低下症はまた、原発性および続発性性腺機能低下症の組み合わせから生じることもある。性腺機能低下症はどの年齢でも起こり得る。しかしながら、低いテストステロンレベルは、より高齢の男性においてより一般的であり、これは不妊症および性機能障害をもたらし得る。性腺機能低下症はまた、うつ病、心血管疾患、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、およびアルツハイマー病のリスクを増加させ得る。
性腺機能低下症は、男性生殖腺機能の欠損または欠如により、テストステロンの分泌が不十分であること、またはテストステロン濃度を標準的な生理学的範囲内にもたらすことができないこと、および／または正常な精子形成を行うことができないことと定義される。原発性性腺機能低下症は、精巣機能不全に起因するもので、クラインフェルター症候群などの先天性障害に起因し得るか、または例えば、放射線処置、化学療法、おたふく風邪、腫瘍、もしくは精巣への外傷の結果として起こり得る後天性障害に起因し得る。続発性性腺機能低下症は、視床下部－下垂体軸の機能不全に起因するもので、その結果、テストステロン依存性機能を維持するのに不十分なテストステロンの産生または放出をもたらす。続発性性腺機能低下症では、先天性または後天性の疾患状態が、ホルモンを放出して精巣を刺激してテストステロンを産生する主要な腺である視床下部または下垂体のいずれかを害する。性腺機能低下症はまた、原発性および続発性性腺機能低下症の組み合わせから生じることもある。性腺機能低下症はどの年齢でも起こり得る。しかしながら、低いテストステロンレベルは、より高齢の男性においてより一般的であり、これは不妊症および性機能障害をもたらし得る。性腺機能低下症はまた、うつ病、心血管疾患、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、およびアルツハイマー病のリスクを増加させ得る。
【0003】
テストステロン補充療法は、性欲および性機能、骨密度、筋肉量、身体組成、気分、赤血球生成、認知、および心血管疾患の改善を含む、性腺機能低下症を有する男性に広範囲の利益をもたらし得る。テストステロン補充療法はまた、男性避妊薬として、またはトランスジェンシー（女性から男性）ホルモン療法において使用され得る。テストステロン補充療法は、経口的に、局所ゲル、経皮パッチとして、注射によって、または皮下に外科的に配置されたインプラントとして投与され得る。注射によるまたはインプラントを介した投与は、テストステロンを他の人に拡散するリスクを最小限に抑えながら、より一貫した用量を提供できるという利益を有する。テストステロン療法は、患者（例えば、性腺機能低下症の症状の処置）に多くの利益を提供することができるが、それと接触する他の人、特に女性および子供に悪影響を及ぼす可能性もある。
【0004】
当技術分野では、長期間にわたって臨床有効量のテストステロンを患者に安全に、効果的に、かつ一貫して送達するテストステロン補充製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要
一態様では、本開示は、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを含む有効医薬成分（ＡＰＩ）と、生体適合性溶媒および低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶媒系と、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含みかつ少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性ポリマーとを含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本開示は、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを含む有効医薬成分（ＡＰＩ）と、生体適合性溶媒および低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶媒系と、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含みかつ少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性ポリマーとを含む医薬組成物を提供する。
【0006】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、ウンデカン酸テストステロンである。
【0007】
いくつかの実施形態では、組成物中のウンデカン酸テストステロンの量は、医薬組成物１グラム当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。
【0008】
他の実施形態では、組成物中のウンデカン酸テストステロンの量は、医薬組成物１グラム当たり約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。
【0009】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、シピオン酸テストステロンである。
【0010】
いくつかの実施形態では、組成物中のシピオン酸テストステロンの量は、医薬組成物１グラム当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。
【0011】
他の実施形態では、組成物中のシピオン酸テストステロンの量は、医薬組成物１グラム当たり約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。
【0012】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約１μｍ～約１００μｍのＤｖ，５０を有する。
【0013】
他の実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約３０μｍ～約９０μｍのＤｖ，５０を有する。
【0014】
さらに他の実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約３５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０を有する。
【0015】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約１００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０を有する。
【0016】
他の実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約３００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０を有する。
【0017】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約１～約９のスパンを有する。
【0018】
他の実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約４～約９のスパンを有する。
【0019】
さらに他の実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約１～約３のスパンを有する。
【0020】
さらに他の実施形態では、医薬組成物中に懸濁する前の有効医薬成分は、約２～約７のスパンを有する。
【0021】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、乾式粉砕、ジェット粉砕、ナノ粉砕または水もしくは他の溶媒中での湿式粉砕、続いて凍結乾燥もしくは乾燥、均質化、ボール粉砕、カッター粉砕、ローラー粉砕、乳鉢および乳棒による細砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、ランナー粉砕（ｒｕｎｎｅｒ ｍｉｌｌｉｎｇ）、凍結粉砕、またはそれらの組み合わせによって目標粒径分布に粉砕される。
【0022】
いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、約３３５０ダルトンまたはそれ未満の数平均分子量を有する１つまたはそれを超えるＰＥＧを含み、低分子量ＰＥＧの量は、医薬組成物の約２５重量％またはそれ未満である。
【0023】
他の実施形態では、低分子量ＰＥＧの量は、医薬組成物の約１５重量％またはそれ未満である。
【0024】
さらに他の実施形態では、低分子量ＰＥＧの量は、医薬組成物の約１０重量％またはそれ未満である。
【0025】
いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、末端ヒドロキシル基を含む。
【0026】
他の実施形態では、低分子量ＰＥＧは、ヒドロキシル基およびメチルエーテル基からなる群より選択される少なくとも１つの末端基を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、低分子ＰＥＧは、ＰＥＧ２５０、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、およびＰＥＧ３３５０からなる群より選択される。
【0028】
いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、ＰＥＧ３００である。
【0029】
いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。
【0030】
いくつかの実施形態では、生体適合性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ブチロラクトン、Ｎ－シクロヘキシル－２－ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、乳酸エチル、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、Ｎ－ヒドロキシエチル－２－ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ベンジルアルコール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、前述のいずれかのエステル、および前述のいずれかの組み合わせからなる群より選択される。
【0031】
いくつかの実施形態では、生体適合性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0032】
いくつかの実施形態では、生体適合性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、生体適合性溶媒系は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよびＰＥＧ３００を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、ヒドロキシ酸開始剤で形成される。
【0035】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシ酸開始剤は、ＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）、ＧＨＢ（ガンマヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸 グリコール酸からなる群より選択される。
【0036】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、約５０：５０～約９０：１０のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を有する。
【0037】
他の実施形態では、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比は、約７０：３０～約８５：１５である。
【0038】
さらに他の実施形態では、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比は、約７０：３０である。
【0039】
さらに他の実施形態では、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比は、約８５：１５である。
【0040】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約１ｋＤａ～約４５ｋＤａである。
【0041】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約４ｋＤａ～約３６ｋＤａである。
【0042】
他の実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約４ｋＤａ～約１４ｋＤａである。
【0043】
さらに他の実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａである。
【0044】
さらに他の実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａである。
【0045】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、医薬組成物の約１０重量％～約３０重量％を構成する。
【0046】
他の実施形態では、有効医薬成分は、医薬組成物の約１５重量％～約２５重量％を構成する。
【0047】
いくつかの実施形態では、溶媒系は、医薬組成物の約４０重量％～約６０重量％を構成する。
【0048】
他の実施形態では、溶媒系は、医薬組成物の約４５重量％～約５５重量％を構成する。
【0049】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、医薬組成物の約２０重量％～約４０重量％を構成する。
【0050】
他の実施形態では、生分解性ポリマーは、医薬組成物の約２５重量％～約３５重量％を構成する。
【0051】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、組成物の約２０重量％を構成し、生体適合性溶媒系は、組成物の約５０重量％を構成し、生分解性ポリマーは、医薬組成物の約３０重量％を構成する。
【0052】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、約３５℃までの温度で医薬組成物中で実質的に固体形態で存在する。
【0053】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０，０００ｃＰ未満の粘度を有する。
【0054】
他の実施形態では、医薬組成物は、約１０，０００ｃＰ未満の粘度を有する。
【0055】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約５，０００ｃＰ未満の粘度を有する。
【0056】
一実施形態では、医薬組成物は、約３５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０および約２～約７のスパン、好ましくは約２～約４または約５～約７のスパンを有する約２０重量％のウンデカン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンの末端ヒドロキシル基を有するポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約４：１である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約４ｋＤａ～約２４ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の７０：３０ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーであって、好ましくは、重量平均分子量は、約４ｋＤａ～約１４ｋＤａまたは約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａである、７０：３０ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。
【0057】
別の実施形態では、医薬組成物は、約３５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０および約２～約７のスパンを有する約２０重量％のウンデカン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンの末端ヒドロキシル基を有するポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約４：１である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の８５：１５ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。
【0058】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約３０μｍ～約５０μｍのＤｖ，５０および約１～約３のスパンを有する約２０重量％のシピオン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンの末端ヒドロキシル基を有するポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約３：２である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の７０：３０ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。
【0059】
本開示の別の態様は、内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態に対するテストステロン補充療法のための医薬品としての本明細書に開示される医薬組成物の使用である。
【0060】
いくつかの実施形態では、状態は、原発性性腺機能低下症および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症からなる群より選択される。
【0061】
いくつかの実施形態では、状態は、先天性または後天性である。
【0062】
いくつかの実施形態では、状態は、女性から男性へのトランスジェンダーである。
【0063】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の医薬組成物を対象の体内に投与すると形成される固体デポーである。
【0064】
本開示の別の態様は、テストステロン補充療法のための医薬品の製造において本明細書に記載の医薬組成物を含む製品を提供することである。
【0065】
本開示の別の態様は、対象における内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態に対するテストステロン補充療法の方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法である。
【0066】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与される。
【0067】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ヶ月に１回投与される。
【0068】
他の実施形態では、医薬組成物は、約２ヶ月に１回投与される。
【0069】
他の実施形態では、医薬組成物は、約３ヶ月に１回投与される。
【0070】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約４ヶ月に１回投与される。
【0071】
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約５ヶ月に１回投与される。
【0072】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射時に対象において固体ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する。
【0073】
いくつかの実施形態では、固体デポーは、少なくとも約３０日間にわたり臨床的に有効な量の有効医薬成分を対象に放出する。
【0074】
他の実施形態では、固体デポーは、少なくとも約６０日間にわたり、対象に有効医薬成分を放出する。
【0075】
他の実施形態では、固体デポーは、少なくとも約９０日間にわたり、対象に有効医薬成分を放出する。
【0076】
さらに他の実施形態では、固体デポーは、少なくとも約１２０日間にわたり、有効医薬成分を対象に放出する。
【0077】
さらに他の実施形態では、固体デポーは、少なくとも約１５０日間にわたり、有効医薬成分を対象に放出する。
【0078】
いくつかの実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、対象の平均血清テストステロン濃度は、投与後少なくとも約１ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。
【0079】
他の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、対象の血清テストステロンレベルは、投与後少なくとも約２ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。
【0080】
他の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、対象の血清テストステロンレベルは、投与後少なくとも約３ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。
【0081】
さらに他の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、対象の血清テストステロンレベルは、投与後少なくとも約４ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。
【0082】
さらに他の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、対象の血清テストステロンレベルは、投与後少なくとも約５ヶ月間、約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである。
【0083】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の医薬組成物を含む注射器である。
【0084】
いくつかの実施形態では、注射器は、第１のチャンバおよび第２のチャンバを備え、医薬組成物は第１のチャンバに貯蔵され、第２のチャンバは空である。
【0085】
いくつかの実施形態では、注射器は、第１のチャンバおよび第２のチャンバを備え、第１のチャンバは有効医薬成分を含み、第２のチャンバは溶媒系および生分解性ポリマーを含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第１のチャンバと第２のチャンバとを接続し、次いで第１のチャンバと第２のチャンバとの間でチャンバの内容物を押し出すように混合される。
【0087】
いくつかの実施形態では、注射器は、約１６～約２２のゲージを有する針を含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、注射器は、約２ｍＬまたはそれ未満の注入体積を含む。
【0089】
他の実施形態では、注射器は、約１ｍＬまたはそれ未満の注入体積を含む。
【図面の簡単な説明】
【0090】
【化1】
【化2】
【0091】
【化3】
【図2-2】同上。
【0092】
【図3-1】図３は、ＴＵ ＰＬＧコポリマー製剤の注射後のラットにおける平均テストステロン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を比較するｉｎ ｖｉｖｏ実験の結果を示す。図３Ａにおいて、試験製剤１（◆）は、４のＤｖ，５０および２．３のスパンを有するＴＵ粒子を含み、試験製剤５（
【化4】
【図3-2】同上。
【0093】
【化5】
【化6】
【0094】
【0095】
【0096】
【0097】
【0098】
【0099】
【0100】
【発明を実施するための形態】
【0101】
詳細な説明
長期間にわたってテストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステル（またはその適切な類似体）を放出するために注射器または針を介して対象または患者の体内に投与することができる医薬組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載の組成物は、治療ウインドウ（therapeuticwindow）内の一貫したレベルのテストステロンまたはそのエステルを長期間にわたって患者に送達することができる。特に、本開示は、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマー、生体適合性溶媒および少なくとも１つの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む生体適合性溶媒系、ならびにその中に懸濁されたテストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを含む延長放出医薬組成物に関する。医薬組成物は、生分解性（または生体侵食性（bioerodible））のｉｎ ｓｉｔｕ形成された固体インプラントまたはデポーを対象に提供するために使用され得る。組成物は流動性懸濁物として組織に投与され、溶媒の散逸時に固体デポーがｉｎ ｓｉｔｕで形成される。デポーを使用して、約３０日間～約１８０日間にわたって、または約６０日間～約１５０日間にわたって、または約６０日間～約１２０日間にわたって、または約６０日間～約９０日間にわたって、または約９０日間にわたって、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを制御放出または延長放出の様式で対象に送達する。本開示の医薬組成物は、以下の特定の、新規かつ独創的な組み合わせの結果である：（１）ポリマーの種類、分子量範囲、およびモノマー比範囲；（２）溶媒の種類および範囲；ならびに／または（３）長期処置期間にわたって予測可能なテストステロンレベルを送達し、患者において所望の目標血清テストステロン濃度をもたらす製剤を一緒に提供する薬物形態および原薬粒径範囲。
長期間にわたってテストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステル（またはその適切な類似体）を放出するために注射器または針を介して対象または患者の体内に投与することができる医薬組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載の組成物は、治療ウインドウ（therapeuticwindow）内の一貫したレベルのテストステロンまたはそのエステルを長期間にわたって患者に送達することができる。特に、本開示は、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマー、生体適合性溶媒および少なくとも１つの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む生体適合性溶媒系、ならびにその中に懸濁されたテストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを含む延長放出医薬組成物に関する。医薬組成物は、生分解性（または生体侵食性（bioerodible））のｉｎ ｓｉｔｕ形成された固体インプラントまたはデポーを対象に提供するために使用され得る。組成物は流動性懸濁物として組織に投与され、溶媒の散逸時に固体デポーがｉｎ ｓｉｔｕで形成される。デポーを使用して、約３０日間～約１８０日間にわたって、または約６０日間～約１５０日間にわたって、または約６０日間～約１２０日間にわたって、または約６０日間～約９０日間にわたって、または約９０日間にわたって、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルを制御放出または延長放出の様式で対象に送達する。本開示の医薬組成物は、以下の特定の、新規かつ独創的な組み合わせの結果である：（１）ポリマーの種類、分子量範囲、およびモノマー比範囲；（２）溶媒の種類および範囲；ならびに／または（３）長期処置期間にわたって予測可能なテストステロンレベルを送達し、患者において所望の目標血清テストステロン濃度をもたらす製剤を一緒に提供する薬物形態および原薬粒径範囲。
【0102】
本明細書に開示される医薬組成物は、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステル（またはその適切な類似体であって、これはテストステロンまたはそのエステルの塩もしくは誘導体を含み得る）を有効医薬成分（ＡＰＩ）として含み、これは本明細書で一般に「テストステロンＡＰＩ」と呼ばれ得る。本開示での使用に適したテストステロンＡＰＩは、好ましくは、本開示の製剤中の安定な懸濁物中にある（すなわち、本明細書に記載の生分解性ポリマーおよび溶媒系と組み合わせた場合）。実施形態では、好ましいテストステロンＡＰＩは、テストステロンまたはテストステロンのエステルから選択される。本開示での使用に適したテストステロンのエステルの例としては、ウンデシル酸テストステロンとしても知られるウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、シピオン酸テストステロン（ＴＣ）、プロピオン酸テストステロン、およびブシクル酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｂｕｓｃｉｃｌａｔｅ）が挙げられる。ウンデカン酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、およびブシクル酸テストステロンは、ホルモンであるテストステロンのプロドラッグである。それらは、主に雄性性腺機能低下症の処置のためのアンドロゲン補充療法において使用されるテストステロンのエステルである。本開示の製剤内に提供されるテストステロンＡＰＩはまた、男性避妊薬として、またはトランスジェンダー（女性から男性）ホルモン療法において使用され得る。テストステロンのプロドラッグ、例えば、テストステロンエステルの使用は、特定の適用において利点または利益を提供し得る。例えば、それは、製剤の安定性（例えば、保存中もしくは照射中、またはｉｎ ｖｉｖｏ送達後）を改善し、薬物の活性形態の放出を遅延させ、製剤中の薬物の溶解度に影響を及ぼすかもしくは改変し、および／または薬物の作用持続時間を延長するかもしくは別様に改変することができる。
【0103】
制御放出組成物（もしくは製剤）または延長放出組成物（もしくは製剤）とも呼ばれ得る本開示の医薬組成物は、対象に生分解性または生体侵食性のｉｎ ｓｉｔｕ形成デポーを提供するために使用される。本明細書で使用される生分解性ポリマーまたはコポリマーは、水および体液に実質的に不溶性である。組成物は、投与前および投与の時点では、以下から構成される流動性組成物である：（１）生分解性ポリマーまたはコポリマー、特にポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含みかつ少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性熱可塑性ポリマーと；（２）生体適合性溶媒および少なくとも１つの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共溶媒を含む適切な溶媒系との組み合わせ；ならびに（３）その中に懸濁された、好ましくはテストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステルであるテストステロンＡＰＩ。流動性の延長放出組成物は、液体またはゲルとして組織に投与され、溶媒の散逸時に固体デポーがｉｎ ｓｉｔｕで形成される。
【0104】
本明細書で使用される場合、「流動性」とは、組成物が媒体（例えば、注射器）を介して対象の体内に注射される能力を指す。例えば、組成物は、注射器を使用して、対象の皮膚の下（すなわち、皮下）または筋肉（すなわち、筋肉内）に注射することができる。対象に注射される組成物の能力は、典型的には、組成物の粘度、および使用されるデバイス（すなわち、デバイスの種類、手動か自動か、針ゲージなど）に依存する。したがって、組成物は、組成物が媒体（例えば、注射器）を通って対象の体内に押し込まれ得るように、注射前に適切な粘度を有するべきであるが、それでもなお組成物は、ＡＰＩが注射前に組成物中に懸濁したままであるように十分に粘性であるべきである。典型的には、組成物の粘度は、約５００ｃＰ～約２０，０００ｃＰ、または約５００ｃＰ～約１０，０００ｃＰ、または約５００ｃＰ～約５，０００ｃＰ、または約５００ｃＰ～約３，０００ｃＰ、または約５００ｃＰ～約１，５００ｃＰ、または約１５００ｃＰ～約３０００ｃＰ、または約２０００ｃＰ～約２５００ｃＰであり、またはそれは約２０，０００ｃＰ未満、または約１０，０００ｃＰ未満、または約５，０００ｃＰ未満、または約３０００ｃＰ未満であってもよい。組成物の粘度は、組成物が、例えば１６～２４ゲージの針、または１８～２２ゲージの針、または１８～２０ゲージの針を有する注射器を介した手動注射によって投与され得るようなものであり得るか、または自動注射器を使用した注射によって投与され得る。
【0105】
上述のように、延長放出組成物を対象に注射すると、溶媒が散逸し、ｉｎ－ｓｉｔｕ固体デポーが形成される。ポリマーデポーは、加水分解によって、残りのポリマー断片がデポーから拡散するのに十分小さくなるまで分解する。分解中、テストステロンＡＰＩは、長期間にわたってデポーから放出される。そのように形成されたデポーは、約３０日間～約１８０日間の投与期間にわたって、または約６０日間～約１５０日間、または約６０日間～約１２０日間、または約６０日間～約９０日間、または約３０日間、約６０日間、約９０日間、約１２０日間、約１５０日間、または約１８０日間（またはそれよりも長期）の期間にわたって、制御放出または延長放出の様式で対象に治療量のテストステロンＡＰＩを一貫して送達するために最適に使用される。延長放出組成物は、投与期間中の平均で、健康な男性における血清テストステロン濃度を反映する目標血清テストステロン濃度を達成するテストステロン補充を提供する（例えば、性腺機能正常の範囲）。具体的には、一実施形態では、例示的な例として、患者の少なくとも７５％は、１０．４ｎｍｏｌ／Ｌ～３４．７ｎｍｏｌ／Ｌの血漿中テストステロン平均濃度（Ｃａｖｇ）（すなわち、３ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ）を有し、Ｃａｖｇが性腺機能正常の範囲内にある対象の百分率に対する９５％信頼区間の下限は６５％以上であり、投与期間中のいかなる時点でも血漿中テストステロン最大濃度（Ｃｍａｘ）は２５ｎｇ／ｍＬを超えず、患者の５％またはそれ未満は、１８ｎｇ／ｍＬ～２５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有し、患者の８５％超は、１５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する（例えば、Ｓｈｅｈｚａｄ Ｂａｓａｒｉａ，「Ｍａｌｅ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ，」３８３ Ｌａｎｃｅｔ １２５０（２０１４）；Ａｂｒａｈａｍ Ｍｏｒｇｅｎｔａｌｅｒら、「Ｌｏｎｇ ａｃｔｉｎｇ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ」１８０ Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ ２３０７（２００８）を参照されたい）。
【0106】
本明細書に開示される組成物の有益な特徴は、治療有効量のテストステロンの対象への延長放出を提供する組成物の能力である。したがって、組成物中に存在するテストステロンＡＰＩの量は、所望の治療効果を達成するのに十分であるべきであり、例えば、平均して、性腺機能正常の範囲（例えば、治療上有効な場合、血漿中の３ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬのテストステロン、またはより広い範囲もしくは重複する範囲）において、アンドロゲン欠乏症の症状を処置または軽減するために；男性性腺機能亢進症の症状を処置または軽減するために；トランスジェンダーの男性または性別適合のための補助療法として；または受胎調節として、テストステロン補充を提供するのに十分であるべきである。さらに、組成物中に存在するテストステロンＡＰＩの量は、本明細書に開示される時間枠に従って長期処置に適しているべきである。例えば、単一投与製剤は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間にわたり患者の処置に十分な量のテストステロンＡＰＩを含み得る。
【0107】
生分解性ポリマー
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、主に、必ずしも排他的ではないが、直鎖または分岐鎖であり得る鎖中で共有結合した繰り返し単位から形成される高分子有機化合物として定義され得る。「繰り返し単位」は、高分子構造内に２回以上見出すことができる高分子の構造部分である。典型的には、ポリマーは、共有化学結合によって一緒に結合して直鎖骨格を形成する多数の数種類の繰り返し単位から構成され、そこから置換基が分岐様式で依存してもしなくてもよい。繰り返し単位は、互いに同一であり得るが、必ずしもそうである必要はない。したがって、Ａが繰り返し単位であり、ポリマーである－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－型の構造は、ホモポリマーとして知られている。一方、ＡおよびＢが繰り返し単位である－Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ－型または－Ａ－Ａ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ａ－Ｂ－型の構造もポリマーであり、コポリマーと呼ばれることがある。ＡおよびＢは繰り返し単位であるが、Ｃは繰り返し単位ではない（すなわち、Ｃは、高分子構造内に１回見出される）、－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ａ型またはＡ－Ｂ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ｂ－Ａ型の構造もまた、本明細書の定義の下でのポリマーである。Ｃの両側に繰り返し単位がある場合、Ｃは「コア」または「コア単位」と呼ばれる。約１０個までの繰り返し単位で形成された短いポリマーは、「オリゴマー」と呼ばれる。理論上、ポリマー中の繰り返し単位の数に上限はないが、実際には、単一のポリマー分子中の繰り返し単位の数の上限は約１００万であり得る。しかしながら、本開示のポリマー中の繰り返し単位の数は、典型的には数百またはそれ未満である。いくつかの実施形態では、「ポリマー」という用語は、「生分解性ポリマー」という用語と互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、主に、必ずしも排他的ではないが、直鎖または分岐鎖であり得る鎖中で共有結合した繰り返し単位から形成される高分子有機化合物として定義され得る。「繰り返し単位」は、高分子構造内に２回以上見出すことができる高分子の構造部分である。典型的には、ポリマーは、共有化学結合によって一緒に結合して直鎖骨格を形成する多数の数種類の繰り返し単位から構成され、そこから置換基が分岐様式で依存してもしなくてもよい。繰り返し単位は、互いに同一であり得るが、必ずしもそうである必要はない。したがって、Ａが繰り返し単位であり、ポリマーである－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－型の構造は、ホモポリマーとして知られている。一方、ＡおよびＢが繰り返し単位である－Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ－型または－Ａ－Ａ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ａ－Ｂ－型の構造もポリマーであり、コポリマーと呼ばれることがある。ＡおよびＢは繰り返し単位であるが、Ｃは繰り返し単位ではない（すなわち、Ｃは、高分子構造内に１回見出される）、－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ａ型またはＡ－Ｂ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ｂ－Ａ型の構造もまた、本明細書の定義の下でのポリマーである。Ｃの両側に繰り返し単位がある場合、Ｃは「コア」または「コア単位」と呼ばれる。約１０個までの繰り返し単位で形成された短いポリマーは、「オリゴマー」と呼ばれる。理論上、ポリマー中の繰り返し単位の数に上限はないが、実際には、単一のポリマー分子中の繰り返し単位の数の上限は約１００万であり得る。しかしながら、本開示のポリマー中の繰り返し単位の数は、典型的には数百またはそれ未満である。いくつかの実施形態では、「ポリマー」という用語は、「生分解性ポリマー」という用語と互換的に使用され得る。
【0108】
「コポリマー」という用語は、同一でない繰り返し単位を含む様々なポリマーを指すために使用され得る。「コポリマー」は、２つ以上の種類の繰り返し単位によって定義されるような配列において規則的またはランダムであり得る。いくつかの種類のコポリマーは、ランダムコポリマー、グラフトコポリマーおよびブロックコポリマーである。
【0109】
本明細書で使用される「ポリマーセグメント」または「コポリマーセグメント」という用語は、より大きな分子の一部または部分を指すことができ、そのセグメントは、より大きな分子を構成するために他の一部または部分にそれぞれ結合したポリマーまたはコポリマーのセクションである。ポリマーセグメントまたはコポリマーセグメントがセグメントの一方の末端でより大きな分子に結合している場合、結合の末端は「近位端」であり、他方の自由端は「遠位端」である。
【0110】
本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、任意の特定の分解機構またはプロセスに関係なく、生理学的条件下で１つまたはそれを超える水溶性材料に変換される任意の水不溶性材料を指す。「生体侵食性」という用語は、生理学的条件下で、化学構造の変化の有無にかかわらず、１つまたはそれを超える水溶性材料に変換される任意の水不溶性材料を指す。
【0111】
本開示の組成物に使用される生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ポリマー、好ましくはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ポリマーである。ＰＬＧポリマーは、典型的には、ラクチドモノマーおよびグリコリドモノマーからの開環重合によって形成される。「ポリ（ラクチド－グリコリド）」、「ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）」、または「ＰＬＧ」という用語は、ポリマー鎖を構成する乳酸の二量体単位およびグリコール酸の二量体単位から形成されるコポリマーまたはコポリマーセグメントを指すために本明細書で互換的に使用され得る。ＰＬＧポリマーは、典型的には、環状二量体ラクチドおよびグリコリドの重合によって形成されるが、二量体単位が重合プロセスの所与のステップで組み込まれる任意のプロセスによって理論的に形成することもできる。本開示のＰＬＧポリマーは固体ポリマーであり、体内で固体デポーを形成し、これはポリマーの溶融温度が体温（例えば、約３６．５℃～約３７．５℃（約９７．７°Ｆ～約９９．５°Ｆ））を超えることを意味する。
【0112】
本明細書で使用される場合、「ラクチド」という用語、本明細書では、化学化合物自体、例えば「ラクチド試薬」または「ラクチド反応物」を指す場合、乳酸の二量体環状エステルを意味する：
ラクチドは、（メチル基を有する）キラル炭素原子において任意の立体配置であり得る。それはまた、キラル炭素原子において異なる立体配置を有する分子の混合物であってもよい。したがって、ラクチドは、ＤＤ－、ＤＬ－、ＬＤ－、ＬＬ－ラクチド、またはそれらの任意の混合物もしくは組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、「ラクチド」単位を含有する「ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）」などのポリマーを指す場合、「ラクチド」または「ラクチド単位」という用語は、他のそのような単位または他の種類の繰り返し単位と共にポリマー鎖にさらに組み込まれ得るエステル結合によって結合された２つの乳酸単位からなる開環種を意味する。ラクチド単位の一方の末端は、エステル結合、もしくはアミド結合を介して、またはカルボキシル基が形成し得る任意の他の種類の結合を介して隣接原子に結合され得るカルボキシル基を含む。ラクチド単位の他方の末端は、エステル結合、エーテル結合を介して、またはヒドロキシル基が形成し得る任意の他の種類の結合を介して隣接原子に結合され得るヒドロキシル基を含む。したがって、ポリラクチドポリマー中の「ラクチド」は、波線が隣接する基との結合点を示すという理解の下で、一対の乳酸分子から形成されていると構造的に見ることができるポリマーの繰り返し単位を指す：
キラル炭素原子における立体配置は、環状二量体について上述したように、あらゆる可能な立体配置およびそれらの混合物を含む。ポリラクチドは、右旋性もしくは左旋性についてＤもしくはＬによって、またはラセミ混合物についてＤＬ、例えばポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）もしくはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）によって表記される２つの立体形態で存在する。
【化7】
【化8】
【0113】
「グリコリド」という用語は、本明細書では、「グリコリド試薬」または「グリコリド反応物」などの化学化合物自体を指す場合、グリコール酸の二量体環状エステルを意味する：
ポリマー中の「グリコリド」単位を指す場合、この用語は、繰り返し単位である、以下に示されるグリコール酸の二量体を指す：
ラクチド単位と同様に、いくつかの実施形態では、グリコリド単位の一方の末端は、エステル結合、もしくはアミド結合を介して、またはカルボキシル基が形成し得る任意の他の種類の結合を介して隣接原子に結合されたカルボキシル基を含み得、グリコリド単位の他方の末端は、エステル結合、エーテル結合を介して、またはヒドロキシル基が形成し得る任意の他の種類の結合を介して隣接原子に結合され得るヒドロキシル基を含む。
【化9】
【化10】
【0114】
いくつかの実施形態では、ＰＬＧポリマーは、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する。少なくとも１つのカルボン酸末端基は保護されておらず、カルボン酸に対する保護基として機能するエステルまたは任意の他の官能基の形態ではない。典型的には、酸末端基を有するＰＬＧポリマーは、水または式Ｎｕ－Ｒ－ＣＯＯＨ（式中、Ｎｕはアミンまたはヒドロキシルなどの求核性部分であり、Ｒは任意の有機部分であり、－ＣＯＯＨはカルボン酸官能基である）のカルボン酸化合物によって開始される標準的な鎖成長重合技術によって、ラクチドおよび／またはグリコリドモノマーの開環重合によって作製される。分子の求核性部分は、触媒および熱の存在下で開環重合を開始するように作用し、一方の末端にカルボン酸官能基を有するポリマーを生成する。適切な開始剤であるカルボン酸は、アルキル鎖、求核剤を含有し、ポリマーを作製するために使用される溶媒に可溶性であるものである。適切な開始剤の例としては、ＧＡＢＡ（γ－アミノ酪酸）、ＧＨＢ（γ－ヒドロキシ酪酸）、乳酸、グリコール酸、クエン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、重合後修飾によってポリマー鎖の末端にカルボン酸末端基を生成してもよい。ポリマー上のカルボン酸末端基の存在は、エステルおよび／またはヒドロキシ基などの他の末端基を有するＰＬＧポリマーと比較して、ポリマーの親水性を増加させ、ポリマーの分解およびＡＰＩのｉｎ ｓｉｔｕ放出に影響を及ぼし得る。
【0115】
本明細書で使用される場合、「触媒」という用語は、重合を開始するおよび／または重合速度を増加させることができる任意の適切な物質を指し得る。いくつかの実施形態では、触媒は、開環重合に適した任意の触媒であり得る。例えば、重合触媒として、有機酸のスズ塩が使用され得る。スズ塩は、第一スズ（二価）または第二スズ（四価）のいずれの形態であってもよい。いくつかの例では、触媒はオクタン酸第一スズであり得る。触媒は、典型的には約０．０１～１．０％の範囲の任意の適切な量で重合反応混合物中に存在してもよい。
【0116】
いくつかの実施形態では、生分解性コポリマーは、任意の２つの整数Ｘ対Ｙ（すなわち、Ｘ：Ｙ）のラクチド対グリコリド（Ｌ：Ｇ）モノマーのモル比を有し、Ｘは少なくとも約５０かつ約９０以下であり、ＸおよびＹの合計は１００である。特に明記しない限り、本明細書に開示されるコポリマー中のモノマー間のすべての比はモル比である。言い換えれば、いくつかの実施形態では、ＰＬＧコポリマーは、約５０：５０～約９０：１０のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を有する。いくつかの実施形態では、ＰＬＧコポリマーは、約７０：３０～約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を有する。いくつかの実施形態では、ＰＬＧコポリマーは、約７０：３０、または約７５：２５、または約８０：２０、または約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマー単位のモル比を有する。
【0117】
実施形態では、ＰＬＧコポリマーは、必要に応じて、低分子量オリゴマーおよび／または未反応モノマーおよび／または触媒を除去するために延長放出製剤で使用する前に精製されてもよい。ポリマーを精製するいくつかの方法が当技術分野で知られており、とりわけ米国特許第４，８１０，７７５号、同第７，０１９，１０６号、および同第９，１８７，５９３号に記載されている方法が挙げられる。
【0118】
本明細書で使用される場合、「分子量」および「平均分子量」という用語は、特に明記しない限り、ポリスチレン標準および溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を利用する従来のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）機器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６２Ａ示差屈折率検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ＬＣなど）によって測定される重量平均分子量を意味する。さらに、本明細書で報告される「分子量」および「平均分子量」および「重量平均分子量」は、特に明記しない限り、組成物が電子ビーム（ｅビーム）照射による滅菌を受けた後の延長放出組成物内のポリマーまたはコポリマーの分子量を指す。電子ビーム滅菌のプロセスは、ポリマー結合の破壊によりポリマーの分子量を低下させ、より低いＭＷを有するより短いポリマー鎖をもたらすことが周知である。電子ビーム照射によるＭＷの減少量は特徴付けられており、製造中に考慮され、例えば、ポリマーの初期サイズに応じて約０．１～２５％であり得る。本明細書で報告される「分子量」および「平均分子量」および「重量平均分子量」の範囲はまた、ポリマーの放出仕様の分子量範囲を指し得る。
【0119】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約１ｋＤａ～約４５ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約４０ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約３６ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約３０ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約２５ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約２４ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約２３ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約２２ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約２１ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約２０ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１９ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１８ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１７ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１６ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１５ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１４ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１３ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１２ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１１ｋＤａ、または約４ｋＤａ～約１０ｋＤａ、あるいは１ｋＤａ～約４５ｋＤａの任意の整数～任意の他の整数であり得る。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、１４ｋＤａ～約４０ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約３６ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約３０ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２５ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２３ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２２ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２１ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２０ｋＤａであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約４ｋＤａ～約１４ｋＤａであり得る。さらに他の好ましい実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａであり得る。一方、さらに他の好ましい実施形態では、生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａであり得る。組成物のいくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、重量平均分子量が約４ｋＤａ、または約５ｋＤａ、または約６ｋＤａ、または約７ｋＤａ、または約８ｋＤａ、または約９ｋＤａ、または約１０ｋＤａ、または約１１ｋＤａ、または約１２ｋＤａ、または約１３ｋＤａ、または約１４ｋＤａ、または約１５ｋＤａ、または約１６ｋＤａ、または約１７ｋＤａ、または約１８ｋＤａ、または約１９ｋＤａ、または約２０ｋＤａ、または約２１ｋＤａ、または約２２ｋＤａ、または約２３ｋＤａ、または約２４ｋＤａ、または約２５ｋＤａ、または約２６ｋＤａ、または約２７ｋＤａ、または約２８ｋＤａ、または約２９ｋＤａ、または約３０ｋＤａ、または約３１ｋＤａ、または約３２ｋＤａ、または約３３ｋＤａ、または約３４ｋＤａ、または約３５ｋＤａ、または約３６ｋＤａの重量平均分子量を有する。好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、約９ｋＤａの重量平均分子量を有する。一方、他の好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、約１９ｋＤａの重量平均分子量を有する。一方、さらに他の好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、約２８ｋＤａの重量平均分子量を有する。
【0120】
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、約７０：３０～約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を含むポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり得、ここで、ポリマーは、少なくとも１つのカルボン酸末端基および約４ｋＤａ～約３６ｋＤａの重量平均分子量を有する。いくつかの好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、約７０：３０または約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を含むポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり得、ここで、ポリマーは、少なくとも１つのカルボン酸末端基および約４ｋＤａ～約１４ｋＤａの重量平均分子量、またはより好ましくは約９ｋＤａの重量平均分子量を有する。他の好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、約７０：３０または約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を含むポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり得、ここで、ポリマーは、少なくとも１つのカルボン酸末端基および約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａ、またはより好ましくは約１９ｋＤａの重量平均分子量を有する。さらに他の好ましい実施形態では、生分解性ポリマーは、約７０：３０または約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマーのモル比を含むポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーであり得、ここで、ポリマーは、少なくとも１つのカルボン酸末端基および約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａの重量平均分子量、またはより好ましくは約２８ｋＤａの重量平均分子量を有する。
【0121】
生分解性ポリマーは、組成物の約１０重量％～約５０重量％、または好ましくは組成物の約２０重量％～約４０重量％、またはより好ましくは組成物の約２５重量％～約３５重量％、またはさらにより好ましくは組成物の約３０重量％を構成し得る。あるいは、生分解性ポリマーは、約１０重量％～約５０重量％の任意の整数の組成物の重量百分率を構成してもよく、または約１０重量％～約５０重量％の任意の整数の組成物の重量百分率～任意の他の整数の組成物の重量百分率の範囲を構成してもよい。
【0122】
生体適合性溶媒系
本開示の延長放出組成物は、３つの成分が組み合わされると、生分解性ポリマーを溶解し、テストステロンＡＰＩを含む懸濁物を形成することができ、また体内で散逸してｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーの形成を可能にする生体適合性溶媒系を含む。溶媒系は、少なくとも１つの生体適合性溶媒と、共溶媒としての少なくとも１つの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含む。溶媒系は、その投与時に宿主周囲組織に部分的または完全に散逸または拡散する。体液への投与時の溶媒系の拡散または散逸は、体液内の両方の成分の凝固または沈殿を介して、固体デポーとしてその中に懸濁されたポリマーおよびテストステロンＡＰＩの固化を可能にする。溶媒系における溶媒および共溶媒の水不溶性の程度は、ポリマー固化の速度および範囲を制御するための体液への所望の拡散速度に影響を与える。さらに、溶媒／共溶媒は、流動可能な延長放出組成物の粘度を制御し、延長放出組成物の調製および対象への投与に役立つ。本開示の製剤は、本明細書に記載の所望の製剤特性および延長放出プロファイルを達成するのを助ける本発明の溶媒系を提供する。
本開示の延長放出組成物は、３つの成分が組み合わされると、生分解性ポリマーを溶解し、テストステロンＡＰＩを含む懸濁物を形成することができ、また体内で散逸してｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーの形成を可能にする生体適合性溶媒系を含む。溶媒系は、少なくとも１つの生体適合性溶媒と、共溶媒としての少なくとも１つの低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含む。溶媒系は、その投与時に宿主周囲組織に部分的または完全に散逸または拡散する。体液への投与時の溶媒系の拡散または散逸は、体液内の両方の成分の凝固または沈殿を介して、固体デポーとしてその中に懸濁されたポリマーおよびテストステロンＡＰＩの固化を可能にする。溶媒系における溶媒および共溶媒の水不溶性の程度は、ポリマー固化の速度および範囲を制御するための体液への所望の拡散速度に影響を与える。さらに、溶媒／共溶媒は、流動可能な延長放出組成物の粘度を制御し、延長放出組成物の調製および対象への投与に役立つ。本開示の製剤は、本明細書に記載の所望の製剤特性および延長放出プロファイルを達成するのを助ける本発明の溶媒系を提供する。
【0123】
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、固体もしくは液体溶質を溶解する液体、または固体粒子が全体に分散している懸濁物の液体外部相を指す。「共溶媒」という用語は、溶媒中での溶質の溶解度を改変するために溶媒に添加される物質を指す。本明細書で使用される「溶媒系」という用語は、本明細書に記載の少なくとも１つの生体適合性溶媒と、共溶媒としての少なくとも１つの低分子量ＰＥＧとの組み合わせを指す。本明細書で使用される場合、「生体適合性溶媒」という用語は、人体内への注射に安全な任意の溶媒として定義され得る。「生体適合性溶媒」という用語は、「溶媒」という用語と互換的に使用され得る。生体適合性溶媒は、溶媒および／または共溶媒の混合物であってもよく、本質的に均一または不均一であってもよい。溶媒は、有機溶媒（炭素系）であってもよく、さらに、体液中で一般に非毒性である極性非プロトン溶媒であってもよい。溶媒は、部分的～完全に水不溶性であってもよい。
【0124】
本開示の実施形態での使用に適した生体適合性溶媒および共溶媒は、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトン、およびエーテルからなる群より選択される１つもしくはそれを超える溶媒を含むか、または少なくとも部分的にそれらで構成され得る。本開示の適切な溶媒および共溶媒としては、非限定的な例として、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ブチロラクトン、Ｎ－シクロヘキシル－２－ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、乳酸エチル、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、Ｎ－ヒドロキシエチル－２－ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ベンジルアルコール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、プロピレングリコール、２－ピロリドン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、前述のいずれかのエステル、および前述のいずれかの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、生体適合性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよびジメチルスルホキシドの少なくとも１つを含む。好ましい実施形態では、生体適合性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを含む。
【0125】
溶媒が溶媒および／または共溶媒の組み合わせまたは混合物である場合、混合物中の溶媒および／または共溶媒のうちの任意の２つは、約１：９９～約９９：１の任意の重量比で存在してもよい。溶媒が２つもしくはそれを超える溶媒および／または共溶媒を含む場合、それらのうちの任意の２つは、約９９：１～約１：９９、または約９０：１０～約１０：９０、または約８０：２０～約２０：８０、または約３０：７０～約７０：３０、または約４０：６０～約６０：４０、または約５０：５０の任意の重量比で、あるいは任意の重量比Ｘ：Ｙで存在してもよく、ここで、ＸおよびＹの各々は約１～約９９の整数であり、ＸおよびＹの合計は１００である。
【0126】
上述のように、本開示で使用される溶媒系は、少なくとも１つの生体適合性溶媒に加えて、１つまたはそれを超える低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の形態の共溶媒を含む。本明細書の溶媒系における共溶媒としてのＰＥＧの使用は、テストステロンＡＰＩが製剤中に懸濁される程度を改善する。低分子量ＰＥＧは、液体担体として作用し、ポリマーを溶媒和する生体適合性溶媒である。それは一般に、製剤中のＴＵなどのテストステロンエステルの溶解度を制限するので、低分子量ＰＥＧの添加は製剤の熱安定性を改善し、より制御された製造プロセスおよび最終生成物をもたらす。
【0127】
典型的には、本開示で利用される低分子量ＰＥＧは、約３３５０ダルトンまたはそれ未満（例えば、ＰＥＧ３３５０またはそれ未満、ここで、ＰＥＧは、単一のエチレングリコール（ＥＧ）モノマーを表す４４ｇ／ｍｏｌの整数値で数平均分子量が減少する）の数平均分子量を有する。当技術分野で知られているように、特定の数平均分子量のＰＥＧ共溶媒への言及は、一般に、単分散ではない材料を指し、すなわち、一緒になって目標分子量の平均分子量を提供する、材料内のＰＥＧ部分の分布が存在する。例えば、ＰＥＧ３００は、３００Ｄａ（３００Ｄａは目標分子量である）の数平均分子量をもたらす分子量分布を有するＰＥＧ部分の混合物である。したがって、ＰＥＧ３００は、３００Ｄａの数平均分子量を有するＰＥＧを意味し、ＰＥＧ４００は、４００Ｄａの数平均分子量を有するＰＥＧを意味するなど。
【0128】
当技術分野で知られているように、ＰＥＧは直鎖状または分岐鎖状であり得る。ＰＥＧは、典型的には、末端ヒドロキシル（－ＯＨ）基を有するポリ（エチレングリコール）を指すが、ヒドロキシル基以外の１つまたはそれを超える異なる末端基を有するＰＥＧの代替形態または誘導体形態が存在する。例えば、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルは、一方の末端ヒドロキシル（－ＯＨ）および一方の末端メチルエーテル（－ＣＨ３）基を有し、ポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテルは、２つの末端メチルエーテル（－ＣＨ３）基を有する。本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ」は、エチレングリコール（ＥＧ）モノマーを繰り返し有するポリマーを指す。末端基は、ヒドロキシル（－ＯＨ）基または別の化学的部分であり得る。適切なＰＥＧ末端基としては、ヒドロキシル、メチルエーテル、メチルエステル、アクリレート、メタクリレート、マレイミド、ビニルスルホネート、ノルボルネン、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、アルデヒド、無水物、エポキシド、イソシアネート、スルホニルクロリド、フルオロベンゼン、イミドエステル、カルボジイミド、アシルアジド、カーボネート、フルオロフェニルエステル、チオール、アミン、カルボキシル、およびカルボニルを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、ヒドロキシル基およびメチルエーテル基からなる群より選択される少なくとも１つの末端基を含む。好ましい実施形態では、低分子量ＰＥＧは、末端ヒドロキシル基を含む。
【0129】
いくつかの実施形態では、単一の低分子量ＰＥＧが溶媒系に含まれ得る。他の実施形態では、２つの低分子量ＰＥＧが溶媒系に含まれ得る。他の実施形態では、３つまたはそれを超える低分子量ＰＥＧが溶媒系に含まれ得る。本開示において有用な適切な低分子量ＰＥＧとしては、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、およびＰＥＧ３３５０を挙げることができるが、これらに限定されない。これらのＰＥＧは、末端ヒドロキシル基を有する。他の適切な低分子量ＰＥＧとしては、例えば、ＰＥＧ２５０およびＰＥＧ３５０を挙げることができる。ＰＥＧ２５０は、末端メチルエーテル基を有していてもよく、ＰＥＧ３５０は、末端メチルエーテル基および末端ヒドロキシル基を有していてもよい。いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、約１０００ダルトンまたはそれ未満（すなわち、ＰＥＧ１０００またはそれ未満）の数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、約６００ダルトンまたはそれ未満（すなわち、ＰＥＧ６００またはそれ未満）の数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００である。
【0130】
いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、約２５重量％もしくはそれ未満、または約２０重量％もしくはそれ未満、または約１５重量％もしくはそれ未満、または約１０重量％もしくはそれ未満の量で存在してもよい。いくつかの実施形態では、低分子量ＰＥＧは、製剤の約１重量％～約２５重量％、または約１重量％～約２０重量％、または約１重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％、または約１重量％～約９重量％、または約１重量％～約８重量％、または約１重量％～約７重量％、または約１重量％～約６重量％、または約１重量％～約５重量％、または約１重量％～約４重量％、または約１重量％～約３重量％、または約１重量％～約２重量％、または約５重量％～約１５重量％、または約６重量％～約１４重量％、または約７重量％～約１３重量％の量、または約８重量％～約１２重量％、または約９重量％～約１１重量％、または約１０重量％、あるいは約１重量％～約２５重量％（両端の数を含む）の製剤の任意の整数重量百分率として存在してもよい。典型的には、一般的な非限定的な観察として、より小さい低分子量ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２５０、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３５０、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００）が溶媒系に含まれる場合、低分子量ＰＥＧの量は、より大きい低分子量ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ１４５０）が溶媒系に含まれる場合よりも多くなるだろう。製剤中に存在する低分子量ＰＥＧの量は、製剤の熱安定性を改善するような量である。しかしながら、本明細書に開示される製剤はまた、室温および冷蔵温度（すなわち、０～８℃）で流動性（すなわち、注射に適している）のままである。
【0131】
本開示の実施形態では、溶媒系は、組成物の約３０重量％～約７０重量％、または組成物の約４０重量％～約６０重量％、または組成物の約４５重量％～約５５重量％、または組成物の約５０重量％の任意の量で存在してもよく、あるいは溶媒系は、約４０重量％～約７０重量％の組成物の任意の整数重量百分率～組成物の任意の他の整数重量百分率であり得る。
【0132】
いくつかの実施形態では、溶媒系は、ＮＭＰと低分子量ＰＥＧ、好ましくはＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００との混合物であってもよく、ＮＭＰ対低分子量ＰＥＧの重量比は、約１：１～約５：１（両端を含む）、または約１：１、または約１．５：１、または約２：１、または約２．５：１、または約３：１、または約３．５：１、または約４：１、または約４．５：１、または約５：１である。他の実施形態では、溶媒系は、ＤＭＳＯと低分子量ＰＥＧ、好ましくはＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００との混合物であってもよく、ＤＭＳＯ対低分子量ＰＥＧの重量比は、約１：１～約５：１（両端を含む）、または約１：１、または約１．５：１、または約２：１、または約２．５：１、または約３：１、または約３．５：１、または約４：１、または約４．５：１、または約５：１である。
【0133】
有効医薬成分
本明細書に開示される医薬組成物は、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステル（またはその適切な類似体であって、これはテストステロンまたはそのエステルの塩もしくは誘導体を含み得る）を有効医薬成分（ＡＰＩ）として含み、これは本明細書で一般に「テストステロンＡＰＩ」と呼ばれ得る。本開示によって提供される実施形態での使用に適したテストステロンＡＰＩは、好ましくは、本開示によって提供される製剤中の安定な懸濁物中にある（すなわち、本明細書に記載の生分解性ポリマーおよび溶媒系と組み合わせた場合）。実施形態では、好ましいテストステロンＡＰＩは、テストステロンまたはテストステロンのエステルから選択される。本開示によって提供される実施形態での使用に適したテストステロンのエステルとしては、ウンデシル酸テストステロンとしても知られるウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、シピオン酸テストステロン（ＴＣ）、プロピオン酸テストステロン、およびブシクル酸テストステロンが挙げられる。テストステロンＡＰＩは、体温（例えば、約３６．５℃～約３７．５℃（約９７．７°Ｆ～約９９．５°Ｆ））までの温度で生分解性ポリマーおよび溶媒組成物中で実質的に固体形態（懸濁状態）である。いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩは、約３５℃までの温度、またはさらには約４０℃までの温度で、延長放出製剤中で実質的に固体形態である。テストステロンＡＰＩは、周囲温度および体温で、いくつかの実施形態では、例えば特定の電子ビーム照射プロセスまたは長期間にわたって延長放出製剤を高温に曝露し得る他のプロセスに関連するより高い温度で、製剤中で化学的および物理的に安定であることが望ましい。同様に、延長放出製剤は周囲温度または冷蔵下で数週間または数ヶ月間貯蔵され得るので、このより低い温度範囲における延長放出製剤中のテストステロンＡＰＩの化学的および物理的安定性も本開示の要素である。実施形態では、テストステロンＡＰＩは、少なくとも約３５℃、または少なくとも約３６℃、または少なくとも約３７℃、または少なくとも約３８℃までの温度、または少なくとも約３９℃、または少なくとも約４０℃までの温度で延長放出製剤中で実質的に固体形態である。一実施形態では、テストステロンＡＰＩは、０．１℃刻みで、冷蔵温度（例えば、０～８℃）またはそれより低い温度から体温まで、または他の実施形態では３５℃～４０℃以上の任意の温度までの範囲の温度で、延長放出組成物中で実質的に固体形態である。
本明細書に開示される医薬組成物は、テストステロンまたはその薬学的に許容され得るエステル（またはその適切な類似体であって、これはテストステロンまたはそのエステルの塩もしくは誘導体を含み得る）を有効医薬成分（ＡＰＩ）として含み、これは本明細書で一般に「テストステロンＡＰＩ」と呼ばれ得る。本開示によって提供される実施形態での使用に適したテストステロンＡＰＩは、好ましくは、本開示によって提供される製剤中の安定な懸濁物中にある（すなわち、本明細書に記載の生分解性ポリマーおよび溶媒系と組み合わせた場合）。実施形態では、好ましいテストステロンＡＰＩは、テストステロンまたはテストステロンのエステルから選択される。本開示によって提供される実施形態での使用に適したテストステロンのエステルとしては、ウンデシル酸テストステロンとしても知られるウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、シピオン酸テストステロン（ＴＣ）、プロピオン酸テストステロン、およびブシクル酸テストステロンが挙げられる。テストステロンＡＰＩは、体温（例えば、約３６．５℃～約３７．５℃（約９７．７°Ｆ～約９９．５°Ｆ））までの温度で生分解性ポリマーおよび溶媒組成物中で実質的に固体形態（懸濁状態）である。いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩは、約３５℃までの温度、またはさらには約４０℃までの温度で、延長放出製剤中で実質的に固体形態である。テストステロンＡＰＩは、周囲温度および体温で、いくつかの実施形態では、例えば特定の電子ビーム照射プロセスまたは長期間にわたって延長放出製剤を高温に曝露し得る他のプロセスに関連するより高い温度で、製剤中で化学的および物理的に安定であることが望ましい。同様に、延長放出製剤は周囲温度または冷蔵下で数週間または数ヶ月間貯蔵され得るので、このより低い温度範囲における延長放出製剤中のテストステロンＡＰＩの化学的および物理的安定性も本開示の要素である。実施形態では、テストステロンＡＰＩは、少なくとも約３５℃、または少なくとも約３６℃、または少なくとも約３７℃、または少なくとも約３８℃までの温度、または少なくとも約３９℃、または少なくとも約４０℃までの温度で延長放出製剤中で実質的に固体形態である。一実施形態では、テストステロンＡＰＩは、０．１℃刻みで、冷蔵温度（例えば、０～８℃）またはそれより低い温度から体温まで、または他の実施形態では３５℃～４０℃以上の任意の温度までの範囲の温度で、延長放出組成物中で実質的に固体形態である。
【0134】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、本開示の組成物を指す場合の「懸濁物」という用語の使用は、少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％のテストステロンＡＰＩがポリマーおよび溶媒組成物中に懸濁した固体粒子の形態である製剤を指し得る。本明細書におけるテストステロンＡＰＩが製剤中で「実質的に固体形態である」または「実質的に懸濁状態である」という記載は、テストステロンＡＰＩの少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％がポリマーおよび溶媒組成物中に懸濁した固体粒子の形態である製剤を指す。
【0135】
テストステロンＡＰＩの所望の粒径または粒径の分布は、テストステロンの形態および所望の放出プロファイルに大きく依存する。一般に、非限定的な考慮事項として、より小さい粒径は、ｉｎ ｖｉｖｏでより迅速な放出（すなわち、より短い放出持続時間）および／またはより大きいバーストおよび対応するｉｎ ｖｉｖｏでのより高いピーク濃度をもたらし、一方、より大きい粒径は、ｉｎ ｖｉｖｏでより遅い放出（すなわち、より長い放出持続時間）および／またはより小さいバーストおよび対応するｉｎ ｖｉｖｏでのより低いピーク濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、二峰性粒径分布は、有利な放出プロファイルまたは他の望ましい効果を提供し得る。非限定的な例として、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、より小さい粒子は、初期治療効果を提供するために迅速な薬物放出（例えば、デポーからのより速い放出および／またはデポー内の流体チャネルの放出および／または改変時のより速い可溶化によって）を引き起こすことができ、より大きい粒子は、長期治療効果を提供するために後に放出され得ることが可能であり得る。実施形態はまた、例えば、マイクロスフェアまたは脂質スフェアに封入された粒子を含み得、これは、ｉｎ ｖｉｖｏでテストステロンの放出を制御するための更なる機構を提供し得る。
【0136】
いくつかの実施形態では、所望の粒径分布を得るために、テストステロンＡＰＩを粉砕することができる。適切な粉砕技術としては、非限定的な例として、乾式粉砕、ジェット粉砕（流体エネルギー粉砕（ｆｌｕｉｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｉｌｌｉｎｇ）としても公知)、ナノ粉砕または水もしくは他の溶媒中での湿式粉砕、続いて凍結乾燥もしくは乾燥、均質化、ボール粉砕、カッター粉砕、ローラー粉砕、乳鉢および乳棒による細砕、ランナー粉砕、凍結粉砕、またはそれらの組み合わせが挙げられる。多くの実施形態では、ジェット粉砕は、その温度制御、汚染のリスクの低減、およびスケーラビリティのために望ましい技術である。一般に、非限定的な考慮事項として、機械的微粒子化および粉砕技術は、一般に、ポリマー配合挙動および安全性に影響を及ぼし得る残留溶媒および共結晶を導入する再結晶化リスクがあるため、再結晶化技術よりも適している。いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩを粉砕し、次いで凍結乾燥または他の方法で乾燥させて、残留水を除去し、および／または安定性を改善することができる。
【0137】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「粒径」という用語は、メジアン粒径を指し、「Ｄｖ，５０」値とも呼ばれる。さらに、本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「スパン」という用語は、９０パーセンタイル粒径（「Ｄｖ，９０」と呼ぶ）と１０パーセンタイル粒径（「Ｄｖ，１０」と呼ぶ）との差を５０パーセンタイル粒径（Ｄｖ，５０）で割ったものを指し、したがって、粒子の体積のスパンは、粒径が体積内にどの程度広く分布しているかの尺度として解釈することができる。粒径（例えば、Ｄｖ，９０、Ｄｖ，５０、およびＤｖ，１０）は、体積に基づく粒径測定によって決定される。特に明記しない限り、粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）機器などのレーザー回折粒径分析計を使用して決定される。数ベースの分布分析から体積ベースの分布分析に変換する（およびその逆も同様）ことができるソフトウェアプログラムおよび計算は、当技術分野で周知である。したがって、数ベースの方法を使用して計算された粒径について、体積ベースの粒径も推定することができる。体積ベースの粒径分布測定は、レーザー回折を含む多くのアンサンブル光散乱粒径測定技術のデフォルト選択肢であり、医薬品産業で一般的に使用されている。さらに、特に明記しない限り、粒径は、組成物中に懸濁する前のＡＰＩ粉末のサイズを指す。ＡＰＩが組成物中に懸濁されると、粒径は原料ＡＰＩ粉末の粒径とは異なり得る。
【0138】
いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩは、組成物中に懸濁する前に、約１μｍ～約１００μｍ、または約１μｍ～約９０μｍ、または約１μｍ～約８０μｍ、または約１μｍ～約７０μｍ、または約１μｍ～約６０μｍ、または約１μｍ～約５０μｍ、または約１μｍ～約４０μｍ、または約１μｍ～約３０μｍ、または約１μｍ～約２０μｍのメジアン粒径（Ｄｖ，５０）を有する。いくつかの実施形態では、組成物中に懸濁する前のメジアン粒径は、約１０μｍ～約１００μｍ、または約２０μｍ～約１００μｍ、または約３０μｍ～約１００μｍ、または約４０μｍ～約１００μｍ、または約５０μｍ～約１００μｍ、または約６０μｍ～約１００μｍ、または約７０μｍ～約１００μｍである。いくつかの実施形態では、組成物中に懸濁する前のテストステロンＡＰＩのメジアン粒径は、約２０μｍ～約９０μｍ、または約２５μｍ～約８５μｍ、または約３０μｍ～約８０μｍ、または約３５μｍ～約７５μｍ、または約４０μｍ～約７０μｍ、または約４５μｍ～約６５μｍである。他の実施形態では、組成物中に懸濁する前のテストステロンＡＰＩのメジアン粒径は、約１μｍ～約１００μｍ（両端を含む）の任意の整数～任意の他の整数の範囲であり得る。
【0139】
いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩは、組成物中に懸濁する前に、約１００μｍ～約４５０μｍ、または約１００μｍ～約４４０μｍ、または約１００μｍ～約４３０μｍ、または約１００μｍ～約４２０μｍ、または約１００μｍ～約４１０μｍ、または約１００μｍ～約４００μｍの９０パーセンタイル粒径（Ｄｖ，９０）を有する。いくつかの実施形態では、組成物中に懸濁する前の９０パーセンタイル粒径は、約２００μｍ～約４５０μｍ、または約２００μｍ～約４４０μｍ、または約２００μｍ～約４３０μｍ、または約２００μｍ～約４２０μｍ、または約２００μｍ～約４１０μｍ、または約２００μｍ～約４００μｍ、または約３００μｍ～約４５０μｍ、または約３００μｍ～約４４０μｍ、または約３００μｍ～約４３０μｍ、または約３００μｍ～約４２０μｍ、または約３００μｍ～約４１０μｍ、または約３００μｍ～約４００μｍである。他の実施形態では、テストステロンＡＰＩは、組成物中に懸濁する前に、約３７０μｍ～約４５０μｍ、または約３８０μｍ～約４４０μｍ、または約３９０μｍ～約４３０μｍ、または約４００μｍ～約４２０μｍ、または約３００μｍ～約３８０μｍ、または約３１０μｍ～約３７０μｍ、または約３２０μｍ～約３６０μｍ、または約３３０μｍ～約３５０μｍ、または約１００μｍ～約１９０μｍ、または約１１０μｍ～約１８０μｍ、または約１２０μｍ～約１７０μｍ、または約１３０μｍ～約１６０μｍの９０パーセンタイル粒径（Ｄｖ，９０）を有する。他の実施形態では、組成物中に懸濁する前のテストステロンＡＰＩの９０パーセンタイル粒径は、約１００μｍ～約４５０μｍ（両端を含む）の任意の整数～任意の他の整数の範囲であり得る。
【0140】
様々な実施形態では、テストステロンＡＰＩは、組成物中に懸濁する前に、約０．１～約９、または約０．５～約９、または約１～約９、または約１．５～約９、または約２～約９、または約２．５～約９、または約３～約９、約３．５～約９、または約４～約９、または約４．５～約９、または約５～約９のスパンを有し得る。いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩは、組成物中に懸濁する前に、約１～約８．５、または約１～約８、または約１～約７．５、または約１～約７、または約１～約６．５、約１～約６、または約１～約５．５、または約１～約５、または約１～約４．５、または約１～約４、または約１～約３．５、または約１～約３、または約２～約７、または約２～約６．５、または約２～約６、または約２～約５．５、または約２～約５、または約２～約４．５、または約２～約４、または約２．５～約７、または約３～約７、または約３．５～約７のスパンを有し得る、または約４～約７、または約４．５～約７、または約５～約７のスパンを有し得る。他の実施形態では、テストステロンＡＰＩは、組成物中に懸濁する前に、約０．１～約９の整数の任意の１０分の１～整数の任意の他の１０分の１の範囲であり得るスパンを有し得る。
【0141】
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物中に懸濁する前に、約３５μｍ～約７５μｍ、好ましくは約４５μｍ～約６５μｍのメジアン粒径（Ｄｖ，５０）および約２～約７の粒径スパンを有するウンデカン酸テストステロンを含む。他の実施形態では、組成物は、組成物中に懸濁する前に、約３０μｍ～約５０μｍのメジアン粒径（Ｄｖ，５０）および約１～約３の粒径スパンを有するシピオン酸テストステロンを含む。
【0142】
本開示の組成物中のテストステロンＡＰＩの濃度は、組成物の約１重量％～約４０重量％、例えば組成物の約１重量％～約３０重量％、または組成物の約１０重量％～約３０重量％、または組成物の約１５重量％～約２５重量％、または組成物の約１８重量％～約２２重量％、または組成物の約２０重量％の範囲であり得る。組成物中のテストステロンＡＰＩの濃度は、組成物の約５重量％、または組成物の約１０重量％、または組成物の約１５重量％、または組成物の約２０重量％、または組成物の約２５重量％、または組成物の約３０重量％、または組成物の約３５重量％、または組成物の約４０重量％であり得る。他の実施形態では、本開示の組成物中のテストステロンＡＰＩの量は、組成物の約１重量％～約４０重量％以内の任意の整数パーセント～任意の他の整数パーセントの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩの濃度は、組成物の約２５重量％以下である。いくつかの実施形態では、テストステロンＡＰＩの濃度は、組成物の約２０重量％である。
【0143】
本開示のいくつかの実施形態によれば、延長放出組成物は、組成物１グラム当たりテストステロンＡＰＩを、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３９０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３８０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３７０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３６０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３４０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３３０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３２０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３１０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２９０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２８０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２７０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２６０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２３０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２２０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２１０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３９０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３８０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３７０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３６０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３４０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３３０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３２０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３１０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２９０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２８０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２７０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２６０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２３０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２２０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２１０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ含み得る。他の実施形態では、延長放出組成物は、組成物１グラム当たりテストステロンＡＰＩを、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの任意の整数量～任意の他の整数量含み得る。好ましい実施形態では、延長放出組成物は、組成物１グラム当たり約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇのテストステロンＡＰＩを含む。
【0144】
延長放出製剤中のテストステロンＡＰＩの量は、約０．５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、または約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの平均血清テストステロン濃度を１週間以上、または２週間以上、または１ヶ月以上、または２ヶ月以上、または３ヶ月以上、または４ヶ月以上、または５ヶ月以上、または６ヶ月以上の過程にわたって達成するのに十分であり得る。
【0145】
組成物からのテストステロンＡＰＩの放出プロファイルは、テストステロンの量、形態および粒径分布、ポリマー（例えば、モノマー比、分子量など）の量および種類、ならびに溶媒／共溶媒の量および種類を含むがこれらに限定されないいくつかの因子に依存する。好ましい実施形態では、臨床有効量のテストステロンＡＰＩが、より短い放出時間での最小バースト放出を伴ってまたはそれを伴わずに、少なくとも３ヶ月の過程にわたって制御放出または延長放出の様式（例えば、比較的一定のまたは平坦な放出プロファイルで）で放出される。延長放出組成物は、投与期間中の平均で、性腺機能正常の範囲のテストステロン補充を提供し得、血漿中のテストステロンの平均濃度（Ｃａｖｇ）は、約３～約１０ｎｇ／ｍＬ（すなわち、１０．４ｎｍｏｌ／Ｌ～３４．７ｎｍｏｌ／Ｌ）である。
【0146】
本開示の延長放出組成物は、テストステロンＡＰＩと、生体適合性溶媒および低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶媒系と、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）のコポリマーセグメントを含みかつ少なくとも１つのカルボン酸末端基を有する生分解性ポリマーとを含む。実施形態では、テストステロンＡＰＩは、好ましくは約１μｍ～約１００μｍのＤｖ，５０、約１００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０、および約１～約９のスパン、または約２～約７のスパンのうちの１つまたは複数を有する、ウンデカン酸テストステロンまたはシピオン酸テストステロンであり得る。実施形態では、ＰＬＧポリマーは、約７０：３０～約８５：１５のラクチド対グリコリドモノマーのモル比および約４ｋＤａ～約３６ｋＤａの生分解性ポリマーの重量平均分子量を有し得る。実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および約３３５０ダルトンもしくはそれ未満の数平均分子量を有する１つまたはそれを超えるＰＥＧ、好ましくはＰＥＧ２５０もしくはＰＥＧ３００もしくはＰＥＧ３５０もしくはＰＥＧ４００またはそれらの組み合わせを含み得、低分子量ＰＥＧの量は、組成物の約２５重量％もしくはそれ未満、または組成物の約１５重量％もしくはそれ未満、または組成物の約１０重量％もしくはそれ未満である。実施形態では、テストステロンＡＰＩが組成物の約２０重量％を構成し、生体適合性溶媒系が組成物の約５０重量％を構成し、生分解性ポリマーが医薬組成物の約３０重量％を構成する。
【0147】
いくつかの実施形態では、延長放出組成物は、約３５μｍ～約７５μｍ、好ましくは約４５μｍ～約６５μｍのＤｖ，５０、および約２～約７、好ましくは約２～約４または約５～約７のスパンを有する約２０重量％のウンデカン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約４：１である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約４ｋＤａ～約２４ｋＤａ、好ましくは約４ｋＤａ～約１４ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の７０：３０ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。いくつかの実施形態では、重量平均分子量は、約９ｋＤａである。いくつかの実施形態では、重量平均分子量は、約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａである。いくつかの実施形態では、重量平均分子量は、約１９ｋＤａである。
【0148】
他の実施形態では、延長放出組成物は、約３５μｍ～約７５μｍ、好ましくは約４５μｍ～約６５μｍのＤｖ，５０、および約２～約７、好ましくは約２～約４または約５～約７のスパンを有する約２０重量％のウンデカン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約４：１である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約４ｋＤａ～約２４ｋＤａ、好ましくは約４ｋＤａ～約１４ｋＤａ、または約１４ｋＤａ～約２４ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。
【0149】
さらに他の実施形態では、延長放出組成物は、約３０μｍ～約５０μｍのＤｖ，５０および約１～約３のスパンを有する約２０重量％のシピオン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約３：２である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の７０：３０ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。
【0150】
さらに他の実施形態では、延長放出組成物は、約３０μｍ～約５０μｍのＤｖ，５０および約１～約３のスパンを有する約２０重量％のシピオン酸テストステロンと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および数平均分子量が約３００ダルトンのポリエチレングリコ－ル（ＰＥＧ３００）を含む約５０重量％の生体適合性溶媒系であって、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比が約３：２である、生体適合性溶媒系と、少なくとも１つのカルボン酸末端基を有しかつ約２０ｋＤａ～約３６ｋＤａの重量平均分子量を有する約３０重量％の８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）ポリマーとを含む。
【0151】
投与
本開示はまた、患者における内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態に対するテストステロン補充療法の方法であって、本明細書に開示される延長放出組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態は、先天性または後天性の状態であり得、例えば、原発性性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症であり得る。代替的、または追加的に、本開示は、男性避妊として、またはトランスジェンダー（女性から男性）ホルモン療法において使用するためのテストステロン補充の方法を提供し得る。
本開示はまた、患者における内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態に対するテストステロン補充療法の方法であって、本明細書に開示される延長放出組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態は、先天性または後天性の状態であり得、例えば、原発性性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症であり得る。代替的、または追加的に、本開示は、男性避妊として、またはトランスジェンダー（女性から男性）ホルモン療法において使用するためのテストステロン補充の方法を提供し得る。
【0152】
本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語は交換可能であり、一般に、本開示の組成物または製剤が投与されるかまたは投与される予定の動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコおよびウマなどのコンパニオン動物；ならびにウシ、ヤギ、ヒツジ、およびブタなどの家畜動物を含む動物界の任意の生物）を指す。実施形態では、患者は、ヒトである。実施形態では、患者は、成人男性である。いくつかの実施形態では、成人男性患者は、原発性性腺機能低下症（先天性もしくは後天性）または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（先天性もしくは後天性）と診断されていてもよい。いくつかの実施形態では、成人男性患者は、男性避妊を望むか、または必要とし得る。いくつかの実施形態では、患者は、女性から男性への移行を受けることを必要とする、受けている、または維持している可能性がある。
【0153】
いくつかの実施形態では、延長放出組成物は、対象への投与前に、約０℃～約８℃の冷蔵または低温貯蔵温度で貯蔵し、次いで約１８℃～約２５℃の室温に加温してもよい。いくつかの実施形態では、延長放出組成物は、対象への投与前に、６ヶ月以上、または１２ヶ月以上、または１８ヶ月以上、または２４ヶ月以上の期間貯蔵され得る。いくつかの実施形態では、延長放出組成物は、患者に投与される前に、再混合する必要がないか、または投与量の均一性を回復するために最小限の再混合、撹拌、振盪、または他の方法で撹乱に供される可能性がある。いくつかの実施形態では、延長放出組成物を混合して延長放出組成物を形成するか、または投与前に再混合する必要があり得る。
【0154】
実施形態では、延長放出組成物は、対象の体内に皮下または筋肉内投与される。実施形態では、延長放出組成物は、約３ｍＬもしくはそれ未満、または好ましくは約２ｍＬもしくはそれ未満、またはより好ましくは約１ｍＬもしくはそれ未満、またはさらに約０．５ｍＬの注入体積を有する。延長放出組成物を対象に注射すると、溶媒および共溶媒が散逸し、ｉｎ－ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、長期間にわたってテストステロンＡＰＩを放出する。様々な実施形態では、固体デポー内のテストステロンＡＰＩは、臨床的に有効な量（例えば、対象における平均血清レベルのテストステロン濃度を測定することによって決定される）で患者に放出される。
【0155】
延長放出組成物は、毎週、隔週、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと、６ヶ月ごと、および／またはテストステロン補充が望まれる限り、投与され得る。延長放出製剤中のテストステロンＡＰＩの量は、より短い間隔（例えば、毎週、隔週もしくは毎月）で１つまたはそれを超える初期負荷用量を提供し、続いて維持用量を提供するのに十分であり得、組成物および／または投与の間隔によって提供されるテストステロンＡＰＩの量は増加するか、または任意の代替投与レジメンの下で提供される。延長放出組成物は、性腺機能正常の範囲のテストステロン補充を提供し得、血漿中のテストステロンの平均濃度（Ｃａｖｇ）は、投与期間中に約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ（すなわち、１０．４ｎｍｏｌ／Ｌ～３４．７ｎｍｏｌ／Ｌ）である。追加的または代替的に、延長放出組成物は、約０．５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約１ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬ、または約３ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの平均血清テストステロン濃度を１週間以上、または２週間以上、または１ヶ月以上、または２ヶ月以上、または３ヶ月以上、または４ヶ月以上、または５ヶ月以上、または６ヶ月以上の過程にわたって達成するのに十分な時間（すなわち、投与間隔）および／または量で投与され得る。
【0156】
製造品
本開示はまた、上記の延長放出組成物および投与方法による製造品またはキットを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の製造品は、延長放出組成物の容器を含む。容器は単一の注射器であってもよく、延長放出組成物は注射器内に収容される。いくつかの実施形態では、注射器は、１６～２４ゲージの針、好ましくは１６～２２ゲージの針、またはより好ましくは１６～２０ゲージの針または１８～２０ゲージの針を含むことができる。他の実施形態では、注射器は自動注射器であってもよい。
本開示はまた、上記の延長放出組成物および投与方法による製造品またはキットを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の製造品は、延長放出組成物の容器を含む。容器は単一の注射器であってもよく、延長放出組成物は注射器内に収容される。いくつかの実施形態では、注射器は、１６～２４ゲージの針、好ましくは１６～２２ゲージの針、またはより好ましくは１６～２０ゲージの針または１８～２０ゲージの針を含むことができる。他の実施形態では、注射器は自動注射器であってもよい。
【0157】
別の製造品は、本明細書に記載の延長放出組成物を含む第１の容器と、対象への投与前に延長放出組成物を混合または再混合するために使用される第２の空の容器とを含み得る。第１および第２の容器は、デュアルチャンバ注射器の第１および第２のチャンバであってもよい。これらの物品はまた、組成物が効果的に混合されるまで、第１および第２のチャンバを接続し、次いで第１のチャンバの内容物を第２のチャンバに押し込み、次いで第１のチャンバに１回以上押し戻すことを含む、組成物を混合するための指示を含み得る。これらの物品はまた、１６～２４ゲージの針、好ましくは１６～２２ゲージの針、またはより好ましくは１６～２０ゲージの針または１８～２０ゲージの針を含むことができ、これらは延長放出組成物を対象に投与するために注射器に取り付けられ得る。
【0158】
別の製造品は、テストステロンＡＰＩおよび必要に応じて生体適合性溶媒または溶媒系を含む第１の容器と、生分解性ポリマーおよび溶媒系を含む第２の容器とを含み得る。一実施形態では、第１の容器は、第１の容器（すなわち、溶媒または溶媒系が一切存在しない場合）に乾式充填されたテストステロンＡＰＩを含み得、第２の容器は、生体適合性ポリマーおよび溶媒系を含む。これらの実施形態では、第１および第２の容器は、デュアルチャンバ注射器の第１および第２のチャンバであってもよい。これらの物品には、第１および第２のチャンバの内容物を混合して、対象に投与するための延長放出組成物を形成するための指示も含まれ得る。第１および第２のチャンバの内容物は、第２のチャンバの内容物を第１のチャンバに添加することによって、またはその逆によって注射器内で組み合わされ、続いて混合して流動性組成物を形成することができる。あるいは、第１のチャンバの内容物を第２のチャンバに添加し、続いて混合して流動性組成物を形成してもよい。第１および第２の容器はそれぞれ、内容物を一緒に混合して流動性組成物を形成するために一緒に結合され得るか、または結合される注射器であってもよい。第１および第２のチャンバの内容物は、容器を一緒に結合し、ポリマー、溶媒系およびテストステロンＡＰＩが効果的に一緒に混合されて流動性組成物を形成するまで２つのチャンバ間で内容物を前後に移動させることによって組み合わせて混合することができる。これらの物品はまた、１６～２４ゲージの針、好ましくは１６～２２ゲージの針、またはより好ましくは１６～２０ゲージの針または１８～２０ゲージの針を含むことができ、これらは延長放出組成物を対象に投与するために注射器に取り付けられ得る。
【0159】
これらの製造品は、テストステロン補充療法のためのその使用についての指示をさらに含み得る。これらの製造品はまた、内因性テストステロンの欠乏または欠如に関連する状態を処置するためのテストステロン補充療法のための延長放出組成物の使用の有効性および／または安全性データを提供する添付文書を含み得る。
【0160】
すべての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【0161】
実施例１
以下の実施例は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）またはシピオン酸テストステロン（ＴＣ）を含む延長放出組成物を調製および試験するために使用される方法を記載する。
以下の実施例は、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）またはシピオン酸テストステロン（ＴＣ）を含む延長放出組成物を調製および試験するために使用される方法を記載する。
【0162】
ＰＬＧポリマー。以下の実施例２～１０に記載される製剤を製造するために、酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマーを、以下の方法を使用して製造した。ＤＬ－ラクチド、グリコリド、およびグリコール酸の量を選択して、調査した各ポリマーの目標モノマーモル比および重量平均分子量を得た。実施例２～１０で報告されたモノマーモル比および重量平均分子量は目標値である。実際のモノマーのモル比および重量平均分子量は、製造および滅菌プロセスにおける変動のためにわずかに変わり得るが、許容され得る仕様および試験限界内にある。重合容器にＤＬ－ラクチド、グリコリド、およびグリコール酸を適量添加し、容器の内容物を窒素雰囲気下に置いた。次いで、容器を温度制御された油浴に下げた。試薬が融解するまで容器の温度を上げた。適切な量のオクタン酸第一スズ（stannousoctoate）およびトルエンを用いて触媒溶液を作製し、容器に添加した。次いで、容器を一定に撹拌しながら約３～４時間、窒素雰囲気下で約１３５～１４５℃に加熱した。次いで、未反応のラクチドおよびグリコリドモノマーを除去するために、容器を排気し、モノマーを重合混合物から真空蒸留した。次いで、ホットメルトを冷却皿に押し出した。冷却後、固体塊を小片に分割した。
【0163】
ＴＵまたはＴＣポリマー／溶媒製剤。有効医薬成分（ＴＵまたはＴＣ）を含むポリマー／溶媒製剤を製造するために、所望のモノマーのモル比および重量平均分子量のＰＬＧポリマーを、示された量で、それぞれ溶媒および共溶媒としてのＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）およびＰＥＧと組み合わせた（以下の個々の実験を参照）。別段示されない限り、これらの実施例で使用されるＰＥＧは、分子量３００Ｄａのヒドロキシル末端ＰＥＧである。ポリマー、ＮＭＰおよびＰＥＧを窒素でブランケットしたジャーの中で合わせ、ターブラもしくはジャーミルを用いて周囲温度で、または組成物が均質になるまで高温でロティサリーで混合した。
【0164】
実施例２～４および６～１０で使用したウンデカン酸テストステロン製剤については、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）を、コポリマー／溶媒溶液と混合する前に所望の粒径分布を有するように処理した。具体的には、ＴＵ粒子をジェットミルまたはＮｅｔｚｃｈミルのいずれかで粉砕した。粒径は、ＴＵを製剤に添加する前に、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、ペンシルバニア州マルバーン在）などのレーザー回折粒径分析計を使用する体積ベースの粒径計算方法を使用して決定した。
【0165】
ＴＵ ＰＬＧコポリマー製剤を調製するために、ウンデカン酸テストステロンを、以下の実施例に示されるパーセンテージを達成する量でコポリマー／溶媒溶液に添加し、均質に分散するまで手動で組成物中に撹拌した。ドロップダウン式Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社製ホモジナイザーまたはＩＫＡ Ｍａｇｉｃ Ｐｌａｎｔホモジナイザーを使用して、ＴＵ／ポリマー／溶媒混合物を均質化して、２０ゲージ針による注射を可能にした。具体的には、ドロップダウン式Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社製ホモジナイザーを使用する場合、試料を２，５００～３，５００ｒｐｍで２～１７分間均質化した。ＩＫＡ Ｍａｇｉｃ Ｐｌａｎｔホモジナイザーを使用する場合、試料を３，０００ｒｐｍで３～６．２５時間均質化した。ＴＵをポリマー／溶媒混合物に組み込んだ後、半自動注射器フィラーを使用して製剤を注射器に充填し、注射器をルアールアーカプラーおよび雄型先端キャップでキャップした。次いで、注射器を乾燥剤パックを含むラベル付きフォイルパウチに包装し、パウチを密封した。
【0166】
実施例５で使用したシピオン酸テストステロン懸濁物には、供給元によって提供されるようなシピオン酸テストステロンを使用した。ＴＣ ＰＬＧコポリマー製剤を調製するために、シピオン酸テストステロンを、実施例５に示されるパーセンテージを達成する量でコポリマー／溶媒溶液に添加し、均質に分散するまで手動で組成物に撹拌した。ＴＣ ＰＬＧコポリマー製剤を、ドロップダウン式Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社製ホモジナイザーを用いて２，０００～３，５００ｒｐｍで約５分間均質化して、２０ゲージ針による注射を可能にした。ＴＣをポリマー／溶媒混合物に組み込んだ後、半自動注射器フィラーを使用して製剤を注射器に充填し、注射器をルアールアーカプラーおよび雄型先端キャップでキャップした。次いで、注射器を乾燥剤パックを含むラベル付きフォイルパウチに包装し、パウチを密封した。
【0167】
注射器にＴＵ－またはＴＣ－ＰＬＧコポリマー製剤を充填した後、充填した注射器を冷蔵条件下（例えば、２～８℃）で貯蔵した。注射器に電子ビーム照射を行った。およそ２５ｋＧｙの総内部線量に達するように、３０または３２ｋＧｙの総照射線量を投与した。１５ｋＧｙまたは１６ｋＧｙで２回照射し、それらの間に冷蔵条件で少なくとも１時間保持する照射スキームを使用し、照射中の試料温度を薬物の溶解温度よりも低く保つように制御した。電子ビーム照射時に、ポリマーの重量平均分子量は約０．１～２５％減少し得、高分子量ポリマーは典型的には、この範囲内で低分子量ポリマーよりも大きな減少を経験することに留意されたい。したがって、最終製剤（照射後）中のポリマーの所望の分子量は、初期ポリマー重量平均分子量と比較して異なり得る。
【0168】
非ポリマー性ウンデカン酸テストステロン対照溶液の製造。実施例２では、非ポリマー性ウンデカン酸テストステロン対照溶液（「非ポリマー性対照製剤」とも呼ばれる）を使用した。この対照製剤を調製するために、４０重量％の食塩水、４０重量％のＰＥＧ３００および２０重量％のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）を合わせ、手動振盪によって混合した。次いで、２０ゲージ針を介して注射可能になるまで、ドロップダウン式Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社製ホモジナイザーを用いて１，５００ｒｐｍで５分間製剤を均質化した。非ポリマー性対照溶液を手動でラベル付きバイアルに充填し、バイアルにゴム隔壁および圧着式上蓋で蓋をした。バイアルを乾燥剤パックを含むラベル付き箔パウチに包装し、パウチを密封した。バイアルを大きなプラスチック袋の内側に単層で配置し、上述のように電子ビーム照射に送った。
【0169】
ｉｎ ｖｉｖｏ放出試験。ラットモデルを用いてテストステロン放出速度を得た。去勢した雄ラットに、特に明記しない限り、１００ｍｇ／ｋｇ（０．１８ｍＬ）のウンデカン酸テストステロンまたは９０ｍｇ／ｋｇ（０．１６ｍＬ）のシピオン酸テストステロンを含むＰＬＧコポリマー製剤の単回皮下注射をそれぞれ注射した。所定の時点で、ラットから採血し、血漿テストステロンレベルを決定した。各データ点は、平均血漿テストステロン濃度に基づく。６匹～１０匹のラットに投薬し、分割用量の出血を初期の時点で行った。選択したラットを４２、９１および１４７日目にデポーおよび組織学的分析のために屠殺し、時点あたりｎ＝３～１０を得た。
【0170】
また、ミニブタモデルを使用してテストステロン放出速度を得た。去勢した雄ミニブタに、首および鼠径ポケットにＰＬＧコポリマー製剤の１～２ｍＬの皮下注射を少なくとも１回～７回まで注射して、指示された用量のウンデカン酸テストステロンを送達した。所定の時点で、ミニブタから採血し、血漿テストステロンレベルを決定した。４２、９１、および１４７日目に、デポーおよび組織学的分析のために単一のミニブタを屠殺した。各データ点は、１～６匹のミニブタの平均血漿テストステロン濃度に基づく。
【0171】
ラットまたはミニブタから血液試料を採取し、次いで試料を処理して液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって血漿テストステロン濃度を測定することによって、テストステロン放出プロファイルを得た。ラットの試料採取時点は、投与前、投与後３０分、１時間、３時間および１０時間、ならびに注射後１、４、７、１４、２１、２８、３５、４２、５６、７０、９１、１０５、１１９、１３３、および１４７日目であった。ミニブタの試料採取時点は、投与前ならびに注射後１、７、１４、２１、２８、３５、４２、５６、７０、９１、１０５、１１９、１３３、および１４７日目であった。実施例８はまた、１、４、および８時間での試料採取を含んでいた。
【0172】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験。３重量％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む１×ＰＢＳ中のＵＳＰ ＡＰＰＩＶを使用して、ウンデカン酸テストステロン放出速度を得た。製剤を溶解セルに送達し、媒体を再循環させた。所定の時点で、試料を採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってウンデカン酸テストステロン濃度を決定した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出のための試料採取時点は、３０分、３、５、８、１５、２４、３６、および４８時間、次いで最大５日間にわたり毎日であった。累積ＴＵ放出を計算した。各データ点は、３～６つの試料の平均に基づく。
【0173】
実施例２
以下の実施例は、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼす、コポリマーモノマーのモル比および分子量ならびにＴＵコポリマー／溶媒製剤のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）粒径分布の影響を示す。
以下の実施例は、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼす、コポリマーモノマーのモル比および分子量ならびにＴＵコポリマー／溶媒製剤のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）粒径分布の影響を示す。
【0174】
いくつかのＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤を実施例１に記載の方法に従って調製した。すべての製剤は、溶媒としてＮＭＰおよび共溶媒としてＰＥＧ３００を使用し、製剤中の溶媒（すなわち、％ＮＭＰ＋％ＰＥＧ３００）の総量は、製剤の５０重量％で一定であり、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比は４：１であった。ＰＬＧコポリマーを組成物の３０重量％の量で含めたが、その重量平均分子量およびラクチド対グリコリドモノマーのモル比は様々であった。示された粒径のウンデカン酸テストステロンは、すべての製剤中に製剤の２０重量％の量で存在した。製剤の詳細を表１に提供し、表１は、（１）ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＰＬＧポリマー（ＰＬＧ）、溶媒（ＮＭＰ）および共溶媒（ＰＥＧ３００）の重量％に関する各製剤の組成；（２）ＴＵ粒径分布；ならびに（３）ポリマーの電子ビーム照射後の、ＰＬＧポリマーの目標モノマー比（Ｌ：Ｇモノマー比）および重量平均分子量（ポリマー、ＭＷ）を列挙している。実施例１で概説した手順に従って調製した非ポリマー性製剤（すなわち、食塩水およびＰＥＧ３００中のＴＵ粒子の懸濁物）も調査した。非ポリマー性製剤の詳細を表２に示す。
表１：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成。
１電子ビーム後のポリマーＭＷが示される。
表２：ＴＵ非ポリマー性対照製剤の組成。
表１：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成。
【表1】
表２：ＴＵ非ポリマー性対照製剤の組成。
【表2】
【0175】
試験製剤１～７および非ポリマー性対照製剤を、実施例１で概説した方法に従ってラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価した。図１は、ｉｎ ｖｉｖｏ放出試験（試験製剤１（◆）、２（●）、３（■）、４（◇）、５（
）、６（
）および７（ ）ならびに対照製剤（○））の結果を示す。ＴＵ放出プロファイルは、投与前および投与後の様々な時間間隔で血漿テストステロン濃度を測定することによって得られる。表３は、Ｔｍａｘ（すなわち、最大濃度が得られる時間）、Ｃｍａｘ（すなわち、最大濃度）、各製剤の半減期、およびＡＵＣｉｎｆ（すなわち、総薬物曝露を得るために積分された曲線下面積）をまとめたものである。対照製剤（◆）は、いくらかの延長された血漿テストステロンレベルの上昇を示し、Ｃｍａｘは投与後約１４日で生じた。対照製剤と比較して、同じまたは類似のＴＵ粒径を有する試験製剤のすべてが、より長い期間にわたってより低い血漿テストステロン濃度を示した。有意に小さい粒径ＴＵを有する試験製剤のみが、より高いＣｍａｘ値を示した。すべての場合において、観察されたバースト放出（２日未満でのＣｍａｘ）は適度に低かった。試験製剤間の放出プロファイルの変動は、ポリマー重量平均分子量および／またはＴＵ粒径分布の差に起因する。
表３：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマーおよび非ポリマー性対照製剤のＰＫパラメータ。
【化11】
【化12】
表３：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマーおよび非ポリマー性対照製剤のＰＫパラメータ。
【表3】
【0176】
これらの実験の結果は、ＰＬＧポリマーの重量平均分子量を使用して、製剤からのＴＵの放出速度および放出持続時間を制御できることを実証している。比較を容易にするために、図２Ａおよび２Ｂは、他の同様の製剤についてＰＬＧポリマー重量平均分子量を変えることの影響を示す。具体的には、図２Ａは、同じラクチド対グリコリドモノマー比およびＴＵ粒径分布を有するが、試験製剤５が９ｋＤａの重量平均分子量を有し、試験製剤７が１９ｋＤａの重量平均分子量を有するという点で異なる試験製剤５（
）および７（ ）のＴＵ放出プロファイルを示す。図２Ｂは、同じラクチド対グリコリドモノマー比およびＴＵ粒径分布を有するが、試験製剤２が９ｋＤａの重量平均分子量を有し、試験製剤３が１９ｋＤａの重量平均分子量を有するという点で異なる試験製剤２（●）および３（■）のＴＵ放出プロファイルを示す。図２Ｂに示される２つの試験製剤は、図２Ａに示される２つの試験製剤と比較して、より大きな粒径（Ｄｖ，５０およびＤｖ９０）を有する。結果は、製剤中のＰＬＧポリマーの重量平均分子量を増加させることによって、Ｔｍａｘを延長することができ、Ｃｍａｘを減少させることができることを示している。ポリマーの分子量が増加するにつれて、放出曲線は一般に平坦になり、Ｃｍａｘを低下させ、上昇した血漿Ｔレベルの持続時間を延長させる傾向がある。非常に早い時点での初期（バースト）放出はまた、より高い重量平均分子量を有する製剤ではより少ないようである。
【化13】
【0177】
実験結果はまた、ＴＵ粒径分布を使用して、製剤からのＴＵの放出速度および放出持続時間を制御できることを示している。図３Ａおよび図３Ｂは、ＴＵ粒径分布を変えることの影響を示す。具体的には、図３Ａは、同じラクチド対グリコリドモノマー比および９ｋＤａの重量平均分子量を有するが、試験製剤１が４のＤｖ，５０および２．３のスパンを有し、試験製剤５が５３のＤｖ，５０および６．２のスパンを有し、試験製剤２が６７のＤｖ，５０および６のスパンを有するという点で異なる試験製剤１（◆）、２（●）および５（
）のＴＵ放出プロファイルを示す。図３Ｂは、同じラクチド対グリコリドモノマー比および１９ｋＤａの同様の重量平均分子量を有するが、試験製剤４が１８のＤｖ，５０および２．７のスパンを有し、試験製剤７が５３のＤｖ，５０および６．２のスパンを有し、試験製剤３が６７のＤｖ，５０および６のスパンを有するという点で異なる試験製剤３（■）、４（◇）および７（ ）のＴＵ放出プロファイルを示す。これらの結果は、より低いＤｖ，５０を有するＴＵ粒子を含む製剤が、より大きなサイズのＴＵ粒子を含む製剤と比較した場合、より短い持続時間およびより高いＣｍａｘをもたらすことを示す。血漿テストステロンプロファイルに対する粒径分布の効果は、より低分子量の製剤（例えば、９ｋＤａ製剤）でより顕著であり、製剤の中で、試験製剤１は４μｍの最小ＴＵ粒径を有し、試験製剤２および５と比較してはるかに短い持続時間を有する。対照的に、より高分子量の製剤（例えば、１９ｋＤａ製剤）の場合、試験製剤４は１８μｍのＴＵ粒径を有し、試験製剤３および７と比較してより短い持続時間およびより高いＣｍａｘを示すが、血漿テストステロンプロファイルの差は、試験製剤３および７と比較してはるかに小さい粒径を有するにもかかわらず、あまり顕著ではない。興味深いことに、粒径は、少なくともこれらの条件下で、初期（バースト）放出にほとんどまたは全く影響を及ぼさないようであった。
【化14】
【0178】
図４は、試験製剤５（◇）および６（◆）の血漿テストステロンプロファイルを示す。試験製剤５および６は両方とも同じ粒径分布を有するＴＵを含有し、それらは両方とも９ｋＤａのＰＬＧコポリマーであるが、ポリマーはラクチド対グリコリドモノマーのモル比が異なり、試験製剤５については７０：３０であるが、試験製剤６については８５：１５である。図４は、ラクチド対グリコリドモノマー比の違いにもかかわらず、試験製剤５および６の２つの血漿テストステロンプロファイルが類似していることを示す。驚くべきことに、予想に反して、ラクチド対グリコリドモノマー比は、これらの条件下でＴＵ放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさないようであった（例えば、より低い重量平均分子量）。
【0179】
まとめると、ＰＬＧコポリマー製剤の放出プロファイルは、ポリマーの重量平均分子量およびＴＵ粒径分布によって影響を受ける。これらの変数を使用して、ＴＵ放出プロファイルを調整して最適な放出動態を得ることができる。
【0180】
実施例３
以下の実施例は、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫ特性に及ぼすＴＵコポリマー／溶媒製剤の用量比例性(dose proportionality)の影響を示す。
以下の実施例は、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫ特性に及ぼすＴＵコポリマー／溶媒製剤の用量比例性(dose proportionality)の影響を示す。
【0181】
実施例２からの試験製剤７を異なる用量でラットに注射した。試験製剤７は、７０：３０の目標Ｌ：Ｇモノマー比および１９ｋＤａの重量平均分子量を有する３０重量％の酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマー、４０重量％のＮＰＭ、１０重量％のＰＥＧ３００、および５３μｍのＤｖ，５０および６のスパンを有する２０重量％のＴＵである。図５は、低用量１００ｍｇ／ｋｇ（０．１８ｍＬ）（－ －）、中用量３００ｍｇ／ｋｇ（０．５３ｍＬ）（・・－ ・・－）、および高用量５００ｍｇ／ｋｇ（０．８８ｍＬ）（・－・■・－・）を投与したラットのＴＵ ｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを示す。Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、半減期、ＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣｉｎｆ／用量を表４に提供する。結果は、投与量の増加がＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆを増加させるが、Ｔｍａｘおよび半減期に及ぼす影響は最小限であることを示す。
表４：ラットにおける漸増用量でのＴＵ酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
表４：ラットにおける漸増用量でのＴＵ酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
【表4】
【0182】
実施例４
実施例２からの結果は、ＴＵ粒径分布を使用して、製剤からのＴＵの放出速度および放出持続時間を制御できることを示している。具体的には、より大きなサイズを有するＴＵ粒子を含む製剤は、より長いＴＵ放出持続時間を有するより平坦なプロファイルを有していた。この実施例では、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼすＴＵコポリマー／溶媒製剤のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）粒径分布、特にＤｖ，９０および分布のスパンの影響を調査する。
実施例２からの結果は、ＴＵ粒径分布を使用して、製剤からのＴＵの放出速度および放出持続時間を制御できることを示している。具体的には、より大きなサイズを有するＴＵ粒子を含む製剤は、より長いＴＵ放出持続時間を有するより平坦なプロファイルを有していた。この実施例では、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼすＴＵコポリマー／溶媒製剤のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）粒径分布、特にＤｖ，９０および分布のスパンの影響を調査する。
【0183】
試験製剤８を、実施例１に記載の方法に従って調製した。試験製剤８の組成を表５にまとめる。
表５：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成
１電子ビーム後のポリマーＭＷが示される。
試験製剤８の組成は、実施例２の試験製剤３および７と同様である。試験製剤３は、６７μｍのＤｖ，５０、４１２μｍのＤｖ，９０、および６のスパンを有するＴＵ粒子を含み、試験製剤７は、５３μｍのＤｖ，５０、３４０μｍのＤｖ，９０、および６．２のスパンを有するＴＵ粒子を含むが、他の点では、これらの製剤は試験製剤８と同様である。３つの製剤はすべて、同等のＤｖ，５０を有する。主な違いは、試験製剤８が有意に小さいＤｖ，９０およびスパンを有することである。
表６：異なるＴＵ ＰＳＤを有するＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
図６は、ラットモデルを使用してｉｎ ｖｉｖｏで得られた、実施例２からの試験製剤３（■）および７（ ）の放出プロファイルと共に、試験製剤８（◆）のＴＵ放出プロファイルを示す。表６は、各製剤のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、半減期およびＡＵＣｉｎｆをまとめたものである。３つの製剤はすべて、同様の放出持続時間を提供するが、試験製剤８は、より大きいＣｍａｘ、より遅いＴｍａｘおよびより急な消失相を有する二峰性プロファイルを有するようである。初期バースト放出（２日未満でのＣｍａｘ）は、３つの製剤すべてで低かった。これらの結果は、Ｄｖ，５０に加えて、Ｄｖ，９０およびＤｖ，１０（したがって、スパン）を使用してＴＵ放出プロファイルを調整できることを示している。
表５：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成
【表5】
試験製剤８の組成は、実施例２の試験製剤３および７と同様である。試験製剤３は、６７μｍのＤｖ，５０、４１２μｍのＤｖ，９０、および６のスパンを有するＴＵ粒子を含み、試験製剤７は、５３μｍのＤｖ，５０、３４０μｍのＤｖ，９０、および６．２のスパンを有するＴＵ粒子を含むが、他の点では、これらの製剤は試験製剤８と同様である。３つの製剤はすべて、同等のＤｖ，５０を有する。主な違いは、試験製剤８が有意に小さいＤｖ，９０およびスパンを有することである。
表６：異なるＴＵ ＰＳＤを有するＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
【表6】
【0184】
実施例５
以下の実施例は、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼすＴＣ－ＰＬＧコポリマー製剤のコポリマーモノマー比ならびに分子量および溶媒組成の影響を示す。
以下の実施例は、ラットモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼすＴＣ－ＰＬＧコポリマー製剤のコポリマーモノマー比ならびに分子量および溶媒組成の影響を示す。
【0185】
いくつかのＴＣ－ＰＬＧコポリマー製剤を、実施例１に記載の方法に従って調製した。すべての製剤は、溶媒としてＮＭＰおよび共溶媒としてＰＥＧ３００を使用し、製剤中の溶媒（すなわち、％ＮＭＰ＋％ＰＥＧ３００）の総量は、製剤の５０重量％で一定であるが、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比を変化させた。ＰＬＧコポリマーを組成物の３０重量％の量で含めたが、その重量平均分子量およびラクチド対グリコリド（Ｌ：Ｇ）モノマーのモル比は様々であった。シピオン酸テストステロンは、供給元によって提供されるように使用され、製剤中に製剤の２０重量％の量で含まれた。製剤の詳細を表７に提供し、表７は、（１）シピオン酸テストステロン（ＴＣ）、ＰＬＧポリマー（ＰＬＧ）、溶媒（ＮＭＰ）および共溶媒（ＰＥＧ３００）の重量％に関する各製剤の組成；（２）ＴＣ粒径分布；ならびに（３）ポリマーの電子ビーム照射後の、ＰＬＧポリマーの目標モノマー比（Ｌ：Ｇモノマー比）および重量平均分子量（ポリマー、ＭＷ）を列挙している。
表７：ＴＣ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成
１電子ビーム後のポリマーＭＷが示される。
表７：ＴＣ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成
【表7】
【0186】
試験製剤９～１１を、実施例１で概説した方法に従ってラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価した。図７は、ｉｎ ｖｉｖｏ放出試験（試験製剤９（－－★－－）、１０（－☆－）、および１１（・－・★・－・））の結果を示す。ＴＣ放出プロファイルは、投与前および投与後の様々な時間間隔で血漿テストステロン濃度を測定することによって得られる。すべての試験製剤は、上昇した血漿Ｔレベルの持続時間の延長を提供する能力を示した。表８は、各製剤のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、半減期およびＡＵＣｉｎｆをまとめたものである。ＴＣ製剤のうち、試験製剤１１は、他の２つの製剤と比較した場合、より長い半減期およびより低いＣｍａｘを有する最も好ましい血漿テストステロンプロファイルを示した。特に、試験製剤１１は、グリコリドモノマーと比較してラクチドモノマーの量が多い（例えば、８５：１５対７０：３０）。この結果は、ラクチド対グリコリドモノマー比の影響をほとんど示さなかった試験製剤４および５について実施例２に示される結果（図４を参照）とは対照的である。これらのＴＣ製剤に含まれるＰＥＧ３００の量も多い。初期バースト放出後の試験製剤１１の放出プロファイルは、およそ２１日にＣｍａｘが生じ、次いでおよそ５６日に第２のより少ない最大値が生じる二峰性であるように見えることも興味深い。観察されたバースト放出（２日未満でのＣｍａｘ）は、各製剤について適度に低かった。
表８：ＴＣ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
表８：ＴＣ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
【表8】
【0187】
同じＮＭＰ：ＰＥＧ比およびポリマーを有するＴＣ－ＰＬＧ製剤で得られた血漿テストステロンプロファイルは、実施例２のＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（製剤３）と比較した場合、より高い初期バースト放出を有する。さらに、所与のポリマー製剤（例えば、重量平均分子量およびモノマー比）について、放出持続時間はより短い。図８は、試験製剤９（★）と実施例２のＴＵ試験製剤３（■）および４（◇）の放出プロファイルの比較を示す。３つの製剤はすべて、１９ｋＤａの７０：３０ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－グリコリド）コポリマーを利用する。ＴＣ粒径（Ｄｖ，５０）は４１μｍであり、これは、それぞれ６７μｍおよび１８μｍの実施例２の試験製剤３および４におけるＴＵ粒径の間である。試験製剤９の放出プロファイルは、はるかに小さい有効成分の粒径を有するＴＵ試験製剤３の放出プロファイルと比較しても、持続時間が短い。いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、粒径の大きい（４１ｕｍ）ＴＣ形態が、他の点で類似しているＴＵ形態よりも放出速度が増加したのは、２つのエステル間の溶解度の差に起因している可能性がある。
【0188】
これらの実験の結果は、ＰＬＧポリマー製剤を、ＴＣの延長放出を提供するように調整できることを実証している。ＴＣ製剤のうち、試験製剤１１は、Ｃｍａｘ値がより低く、半減期値がより高いことに基づいて、最も好ましい血漿テストステロンプロファイルを示した。これらの条件下で、ラクチド対グリコリドモノマー比を使用して血漿テストステロンプロファイルを調整し、最適な放出動態を得ることができる。
【0189】
実施例６
以下の実施例は、ミニブタ動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼすＴＵ ＰＬＧコポリマー製剤のポリマー分子量の影響を示す。
以下の実施例は、ミニブタ動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の放出特性に及ぼすＴＵ ＰＬＧコポリマー製剤のポリマー分子量の影響を示す。
【0190】
２つのＴＵ－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－グリコリド）コポリマー製剤を、実施例１に記載の方法に従って調製した。２つの製剤は、ＰＬＧコポリマーの重量平均分子量が互いに異なる。製剤の詳細を表９に提供し、表９は、（１）ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）、ＰＬＧポリマー（ＰＬＧ）、溶媒（ＮＭＰ）および共溶媒（ＰＥＧ３００）の重量％に関する各製剤の組成；（２）ＴＵ粒径分布；ならびに（３）ポリマーの電子ビーム照射後の、ＰＬＧポリマーの目標モノマー比（Ｌ：Ｇモノマー比）および重量平均分子量（ポリマー、ＭＷ）を列挙している。試験製剤１３は、実施例４の試験製剤８と同じである。
表９：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成。
表９：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成。
【表9】
【0191】
試験製剤１２および１３をミニブタに注射し、血漿テストステロンプロファイルを、実施例１に記載されているように、投与前および投与後の様々な時間間隔で血漿濃度を測定することによって得る。図９は、ｉｎ ｖｉｖｏ放出試験（試験製剤１２（－★－）および１３（・－・・★・－・・））の結果を示す。表１０は、この２つの製剤のＰＫパラメータＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、半減期およびＡＵＣｉｎｆをまとめたものである。試験製剤１２および１３は、ミニブタモデルにおいてＴＵの延長放出を提供するＰＬＧコポリマー製剤の能力を確認し、血漿Ｔレベルの上昇が５ヶ月間観察された。１９ｋＤａコポリマーを有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（試験製剤１３）は、９ｋＤａコポリマー（試験製剤１２）よりも遅いＴｍａｘおよび高いＣｍａｘでより高い血漿Ｔレベルを生じるようである。試験製剤１３の放出プロファイルで観察された急激なＣｍａｘは、ミニブタ試験の様々な時点でｎ＝１～３を使用したことから、試料サイズが小さいことに起因し得る。
表１０：ミニブタにおけるＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
ＮＣ：ＡＵＣｉｎｆは計算されなかった
表１０：ミニブタにおけるＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
【表10】
【0192】
実施例７
約１９ｋＤａの重量平均分子量を有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（電子ビーム後）におけるラクチド－グリコリドモノマー比の効果を調べるために、更なるＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤を実施例１に記載される方法に従って調製する。この例では、すべての製剤が、（ａ）溶媒としてＮＭＰおよび共溶媒としてＰＥＧ３００を有する共溶媒系であって、製剤中の溶媒（すなわち、％ＮＭＰ＋％ＰＥＧ３００）の総量は製剤の５０重量％であり、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比は４：１である、共溶媒系と、（ｂ）製剤の３０重量％の量の、約１９ｋＤａの電子ビーム後の重量平均分子量を有する酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーであって、一部の製剤は７０：３０の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有し、他の製剤は８５：１５の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有する、酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーと、（ｃ）約４５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０（または約５３μｍもしくは約６７μｍを目標とする）および約３００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０（または約３４０μｍもしくは約４１２μｍを目標とする）を有する、製剤の２０重量％の量のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）とを含む。例えば、試験製剤３および７は、７０：３０の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有する試験製剤の例である（実施例２を参照）。８５：１５の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を使用する以外は、同様の試験製剤を調製する。
約１９ｋＤａの重量平均分子量を有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（電子ビーム後）におけるラクチド－グリコリドモノマー比の効果を調べるために、更なるＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤を実施例１に記載される方法に従って調製する。この例では、すべての製剤が、（ａ）溶媒としてＮＭＰおよび共溶媒としてＰＥＧ３００を有する共溶媒系であって、製剤中の溶媒（すなわち、％ＮＭＰ＋％ＰＥＧ３００）の総量は製剤の５０重量％であり、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比は４：１である、共溶媒系と、（ｂ）製剤の３０重量％の量の、約１９ｋＤａの電子ビーム後の重量平均分子量を有する酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーであって、一部の製剤は７０：３０の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有し、他の製剤は８５：１５の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有する、酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーと、（ｃ）約４５μｍ～約７５μｍのＤｖ，５０（または約５３μｍもしくは約６７μｍを目標とする）および約３００μｍ～約４５０μｍのＤｖ，９０（または約３４０μｍもしくは約４１２μｍを目標とする）を有する、製剤の２０重量％の量のウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）とを含む。例えば、試験製剤３および７は、７０：３０の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有する試験製剤の例である（実施例２を参照）。８５：１５の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を使用する以外は、同様の試験製剤を調製する。
【0193】
これらの追加の試験製剤を、実施例１で概説した方法に従ってラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価する。ＴＵ放出プロファイルは、上記の実施例に記載されるように、投与前および投与後の様々な時間間隔で血漿テストステロン濃度を測定することによって得られる。この実験の結果は、製剤からのＴＵの放出速度および放出持続時間の制御に及ぼす１９ｋＤａポリマー製剤中のポリマーモノマー比の影響を実証している。
【0194】
実施例８
以下の実施例は、約１９ｋＤａの重量平均分子量を有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（電子ビーム後）のミニブタモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫ特性に及ぼすＴＵコポリマー／溶媒製剤の用量比例性の影響を示す。
以下の実施例は、約１９ｋＤａの重量平均分子量を有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（電子ビーム後）のミニブタモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫ特性に及ぼすＴＵコポリマー／溶媒製剤の用量比例性の影響を示す。
【0195】
ＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤を、実施例１に記載の方法に従って調製した。製剤の詳細を表１１に示す。
表１１：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成
表１１：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成
【表11】
【0196】
試験製剤１４を様々な用量でミニブタに注射した。試験製剤１４は、７０：３０の目標Ｌ：Ｇモノマー比および１９ｋＤａの重量平均分子量を有する３０重量％の酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）コポリマー、４０重量％のＮＭＰ、１０重量％のＰＥＧ３００、および５８μｍのＤｖ，５０および４のスパンを有する２０重量％のＴＵである。図１０は、低用量２０ｍｇ／ｋｇ（１×１ｍＬ）（黒色の－▲－）、中用量９０ｍｇ／ｋｇ（３×１．５ｍＬ）（灰色の－△－）、および高用量１６０ｍｇ／ｋｇ（４×２ｍＬ）（破線－－△－－）を投与されたミニブタのＴＵ ｉｎ ｖｉｖｏ血漿テストステロンプロファイルを示す。Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、半減期、ならびにＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣｉｎｆ／用量を表１２に提供する。結果は、投与量の増加がＣｍａｘを増加させるが、Ｔｍａｘに及ぼす影響は最小限であることを示す。
表１２：ミニブタにおける漸増用量でのＴＵ酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
Ｎ／Ｃ：高いＡＵＣ％外挿値のために計算されなかった。
表１２：ミニブタにおける漸増用量でのＴＵ酸開始－ＰＬＧポリマー製剤のＰＫパラメータ
【表12】
【0197】
実施例９
ミニブタモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫ特性に対するＴＵコポリマー／溶媒製剤の用量比例性の効果を調べるために、約９ｋＤａの重量平均分子量を有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（電子ビーム後）を実施例１に記載の方法に従って調製する。
ミニブタモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの製剤の血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫ特性に対するＴＵコポリマー／溶媒製剤の用量比例性の効果を調べるために、約９ｋＤａの重量平均分子量を有するＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤（電子ビーム後）を実施例１に記載の方法に従って調製する。
【0198】
この例では、製剤は、（ａ）溶媒としてＮＭＰおよび共溶媒としてＰＥＧ３００を有する共溶媒系であって、製剤中の溶媒（すなわち、％ＮＭＰ＋％ＰＥＧ３００）の総量は製剤の５０重量％であり、ＮＭＰ対ＰＥＧ３００の重量比は４：１である、共溶媒系と、（ｂ）製剤の３０重量％の量の、約９ｋＤａの電子ビーム後の重量平均分子量および７０：３０の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有する酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーと、４５～７５μｍのＤｖ，５０および約４～６のスパンを有する２０重量％のＴＵとを含む。
【0199】
この追加の試験製剤を、実施例８に記載したものと同様の様々な用量で、実施例１に概説した方法に従ってミニブタにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価する。血漿テストステロンプロファイルは、上記の実施例に記載されるように、投与前および投与後の様々な時間間隔で血漿テストステロン濃度を測定することによって得られる。この実験の結果は、血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫパラメータに及ぼす９ｋＤａポリマー製剤における用量比例性の影響を実証している。
【0200】
実施例１０
ＴＵコポリマー／溶媒製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性に及ぼすＰＥＧ分子量および末端基の影響を調べるために、更なるＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤を実施例１に記載の方法に従って調製した。
表１３：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成。
注釈：組成は、有効数字／丸めのために合計１００％にならない場合がある。
ＴＵコポリマー／溶媒製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性に及ぼすＰＥＧ分子量および末端基の影響を調べるために、更なるＴＵ－ＰＬＧコポリマー製剤を実施例１に記載の方法に従って調製した。
表１３：ＴＵ－酸開始－ＰＬＧポリマー製剤の組成。
【表13】
【0201】
この例では、製剤は、（ａ）溶媒としてＮＭＰおよび共溶媒としてＰＥＧを有する共溶媒系であって、製剤中の溶媒（すなわち、％ＮＭＰ＋％ＰＥＧ）の総量は製剤の５０重量％であり、ＮＭＰ対ＰＥＧの重量比は４：１である、共溶媒系と、（ｂ）製剤の３０重量％の量の、約１９ｋＤａの電子ビーム後の重量平均分子量および７０：３０の目標ラクチド－グリコリドモノマー比を有する酸開始ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマー、４８μｍのＤｖ，５０および５のスパンを有する２０重量％のＴＵとを含む。
【0202】
これらの追加の試験製剤１５、１６、および１７を、実施例１で概説した方法に従ってｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。図１１は、累積ＴＵ放出として示される、ｉｎ ｖｉｖｏ放出試験（試験製剤１５（（・・Δ・・）、１６（－－＋－－）、および１７（－Ｘ－）の結果を示す。この実験の結果は、製剤からのＴＵ放出の望ましい速度および持続時間を維持しながら、様々な末端基および分子量を有する様々な低分子量ＰＥＧを製剤に使用できることを実証している。
【0203】
これらの追加の試験製剤（１５、１６、おいよび１７）を、実施例１で概説した方法に従ってラットにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価する。ＴＵ放出プロファイルは、上記の実施例１に記載されるように、投与前および投与後の様々な時間間隔で血漿テストステロン濃度を測定することによって得られる。この実験の結果は、ＴＵ－ＰＬＧ製剤を使用して達成される血漿テストステロンプロファイルおよびＰＫパラメータの制御に及ぼすＰＥＧ末端基およびＰＥＧ分子量の影響を実証する。
【0204】
本明細書に記載の実施形態の様々な変更は、当業者には明らかであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3-1】
【図3-2】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】