特表 2023-544420 ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-23

(54)【発明の名称】ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20231016BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20231016BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231016BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231016BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231016BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20231016BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20231016BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61K9/16

A61K47/38

A61K47/02

A61K47/12

A61K9/10

A61P25/00

A61P25/16

A61P21/00

A61P25/18

A61P25/20

A61P25/28

A61P25/22

A61P31/04

A61P3/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023520555

(86)(22)【出願日】2021-10-05

(85)【翻訳文提出日】2023-04-04

(86)【国際出願番号】 US2021053640

(87)【国際公開番号】W WO2022076466

(87)【国際公開日】2022-04-14

(31)【優先権主張番号】63/087,515

(32)【優先日】2020-10-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522491188

【氏名又は名称】エックスダブリューファーマ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シャン、ジャ － ニン

(72)【発明者】

【氏名】カラボルニ、サミ

(72)【発明者】

【氏名】キャナファクス、ダニエル、エム．

(72)【発明者】

【氏名】シャン、ウィリアム、ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ティエン、ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ティール、ステファニー

(72)【発明者】

【氏名】ポルリンガー、ノーバート

(72)【発明者】

【氏名】グレイブ、アネット

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA31

4C076BB01

4C076CC01

4C076CC09

4C076CC21

4C076CC32

4C076DD28

4C076DD41

4C076EE32

4C076EE33

4C076FF31

4C076FF33

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA53

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA61

4C206MA72

4C206NA02

4C206NA12

4C206ZA02

4C206ZA05

4C206ZA08

4C206ZA16

4C206ZA18

4C206ZA94

4C206ZB35

4C206ZC21

(57)【要約】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含有するコアを取り囲む機能性コーティングを有する医薬造粒物が開示される。機能性コーティングは、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の即時放出又は調節放出を提供する。医薬造粒物は、経口医薬組成物において使用され得る。
【選択図】図２０

【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数のコーティングされた顆粒を含む調節放出医薬造粒物であって、
前記コーティングされた顆粒が、コアと、前記コアを取り囲む調節放出コーティングと、を含み、
前記調節放出コーティングが、
８０重量％～９０重量％のマトリックスポリマーと、
１０重量％～２０重量％の帯電防止剤と、を含み、
重量％が、前記調節放出コーティングの総重量に基づき、
前記コアが、８５重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記コアの総重量に基づく、調節放出医薬造粒物。

【請求項2】

前記医薬造粒物が、２００μｍ～４００μｍの粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を特徴とし、ＰＳＤが、ふるい分析によって決定される、請求項１に記載の医薬造粒物。

【請求項3】

前記医薬造粒物が、５０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記医薬造粒物の総重量に基づく、請求項１又は２に記載の医薬造粒物。

【請求項4】

前記マトリックスポリマーが、水不溶性ポリマーを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項5】

前記水不溶性ポリマーが、エチルセルロースを含む、請求項４に記載の医薬造粒物。

【請求項6】

前記マトリックスポリマーが、０重量％～１０重量％の孔形成ポリマーを含み、重量％が、前記マトリックスポリマーの総重量に基づく、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項7】

前記孔形成ポリマーが、水溶性ポリマーを含む、請求項６に記載の医薬造粒物。

【請求項8】

前記水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項７に記載の医薬造粒物。

【請求項9】

前記帯電防止剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項10】

前記コアが、前記コーティングされた造粒物の総重量の６５重量％～８５重量％を表し、
前記調節放出コーティングが、前記コーティングされた造粒物の総重量の１５重量％～４０重量％を表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項11】

前記調節放出コーティングが、５μｍ～３０μｍの厚さを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項12】

前記医薬造粒物が、２重量％未満の水含有量を有し、重量％が、前記医薬造粒物の前記総重量に基づく、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項13】

前記コアを取り囲むシールコーティングを更に含み、前記調節放出コーティングが、前記シールコーティングを取り囲む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項14】

前記シールコーティングが、
ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース及びタルク、又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルク、を含む、請求項１３に記載の医薬造粒物。

【請求項15】

前記医薬造粒物が、２重量％～１５重量％の前記シールコーティングを含み、重量％が、前記医薬造粒物の前記総重量に基づく、請求項１３又は１４に記載の医薬造粒物。

【請求項16】

前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の３０％～８０％が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、２時間以内に前記医薬造粒物から放出される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項17】

前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の５０％～９０％が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、４時間以内に前記医薬造粒物から放出される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項18】

前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の６０％～１００％が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、６時間以内に前記医薬造粒物から放出される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項19】

前記調節放出医薬造粒物が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、図６、１２、及び１５のうちのいずれか１つに示される溶出プロファイルに生物学的等価である溶出プロファイルを示す、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項20】

前記調節放出医薬造粒物が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、図６、１２、及び１５のうちのいずれか１つに示される溶出プロファイルに生物学的等価である溶出プロファイルを示す、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項21】

前記医薬造粒物が、可塑剤を含まない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項22】

請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬造粒物を含む、医薬組成物。

【請求項23】

前記医薬組成物が、経口組成物である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記経口組成物が、
調節放出構成成分であって、調節放出部分が、前記医薬造粒物を含む、調節放出構成成分と、
即時放出構成成分と、を含む、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記即時放出構成成分が、５分未満内に水中に溶解する、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記経口組成物が、ＢＩＤ製剤である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記経口組成物が、ＱＤ製剤である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記医薬組成物が、５００ｍｇ当量～１２ｇ当量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記医薬組成物が、持続放出経口組成物、遅延放出組成物、即時放出組成物、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記医薬組成物が、患者の疾患を治療するための治療有効量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、前記疾患が、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気、線維筋痛、慢性疲労、及び遅発性ジスキネジアから選択される、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項２２～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患が、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気、線維筋痛、慢性疲労、及び遅発性ジスキネジアから選択される、方法。

【請求項32】

前記疾患が、ナルコレプシーに関連するカタプレキシーである、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記疾患が、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気である、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

前記疾患が、パーキンソン病を患う患者における過度な日中の眠気である、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

前記疾患が、パーキンソン病を患う患者における慢性疲労である、請求項３１に記載の方法。

【請求項36】

投与することが、経口投与することを含む、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

経口投与すること絶食状態で投与すること、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

経口投与すること摂食状態で投与すること、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

造粒物をコーティングする方法であって、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む複数の顆粒を含む医薬造粒物にコーティング組成物を塗布することを含み、前記コーティング組成物が、
６重量％～１４重量％の固体と、
０重量％～２０重量％の水と、
７０重量％～９５重量％のエタノールと、を含み、
重量％が、コーティング製剤の総重量に基づく、方法。

【請求項40】

前記固体が、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はそれらの組み合わせから選択されるマトリックスポリマーと、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせから選択される帯電防止剤と、を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

塗布することが、噴霧することを含む、請求項３９～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

医薬組成物であって、
即時放出（ＩＲ）構成成分であって、前記即時放出構成成分が、１．２ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレート～４．０ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレートを含む、即時放出（ＩＲ）構成成分と、
調節放出（ＭＲ）構成成分であって、前記調節放出構成成分が、
３ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレート～９ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレートを含む、調節放出（ＭＲ）構成成分と、
請求項１～２１のいずれか一項に記載の調節放出造粒物と、を含む、医薬組成物。

【請求項43】

前記即時放出構成成分及び前記調節放出構成成分の各々が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記γ－ヒドロキシブチレート当量が、γ－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の形態にある、請求項４２又は４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

前記即時放出構成成分が、１０重量％～５０重量％の前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、５０重量％～９０重量％の前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
重量％が、前記医薬組成物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく、請求項４３又は４４に記載の医薬組成物。

【請求項46】

前記即時放出構成成分が、形態２ｇ～７ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、７ｇ～１５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項47】

前記即時放出構成成分が、形態１ｇ当量～４ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレートを含み、
前記調節放出構成成分が、３．５ｇ当量～８．５ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレートを含む、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項48】

前記即時放出構成成分中のｇｍ当量のγ－ヒドロキシブチレートの、前記調節放出構成成分中の前記ｇｍ当量のγ－ヒドロキシブチレートに対する重量比が、１．５～３．５である、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項49】

前記即時放出構成成分が、複数の即時放出マイクロ粒子を含む、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項50】

前記即時放出マイクロ粒子が、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく、請求項４９に記載の医薬組成物。

【請求項51】

前記即時放出マイクロ粒子が、２００μｍ～５００μｍの体積平均直径Ｄ（４．３）を有する、請求項４９又は５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

前記即時放出構成成分が、経口投与に好適な溶液を含む、請求項４２～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項53】

前記調節放出構成成分が、複数の調節放出マイクロ粒子を含む、請求項４２～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項54】

前記調節放出構成成分が、経口投与に好適な調節放出マイクロ粒子の懸濁液を含む、請求項４２～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項55】

前記調節放出マイクロ粒子が、コア、及び前記コアを取り囲む調節放出コーティングを含む、請求項５３又は５４に記載の医薬組成物。

【請求項56】

前記コアが、８５重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記コアの前記総重量に基づく、請求項５５に記載の医薬組成物。

【請求項57】

前記コアが、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記コアの前記総重量に基づく、請求項５５に記載の医薬組成物。

【請求項58】

前記コアが、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出マクロ粒子を含む、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項59】

前記調節放出マイクロ粒子が、１０重量％～５０重量％の前記調節放出コーティングを含み、重量％が、前記調節放出マイクロ粒子の総重量に基づく、請求項５３～５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項60】

前記調節放出マイクロ粒子が、
２４重量％～３４重量％の前記調節放出コーティング（ＭＲ２）、
２８重量％～３８重量％の前記調節放出コーティング（ＭＲ３）、又は
３２重量％～４２重量％の前記調節放出コーティング（ＭＲ１）、
重量％が、前記調節放出マイクロ粒子の前記総重量に基づく、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項61】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ構成成分の経口投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の血漿薬物動態プロファイルが、０．３時間～０．５時間の平均ｔ_１／２、０．８時間～１．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１４μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び４４Ｌ／ｈ～５２Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とする）、請求項４２～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項62】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルが、０．４時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７６μｇ／ｍＬ～９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２１９ｈ×μｇ／ｍＬ～２５９ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_０－６、２２６ｈ×μｇ／ｍＬ～２６６ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び２１Ｌ／ｈ～４１Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項63】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルが、４．９～６．９のＣ_ｍａｘ比、及び１４～２６のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、γ－ヒドロキシブチレート値の、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸値に対する比を指す、請求項４２～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項64】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ１）組成物の経口投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の血漿薬物動態プロファイルが、０．５時間～０．９時間の平均ｔ_１／２、１．４時間～１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、７ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、７ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８１８Ｌ／ｈ～８５８Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項65】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ１）組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルが、０．９時間～１．３時間の平均ｔ_１／２、２．２時間～２．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬ～３７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、７６ｈ×μｇ／ｍＬ～９６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、７５ｈ×μｇ／ｍＬ～１１５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８５Ｌ／ｈ～１０５Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項66】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ１）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルが、６．２～７．２のＣ_ｍａｘ比、及び９．０～１１．０のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の、前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸値に対する前記比を指す、請求項４２～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項67】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ２）組成物の経口投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の血漿薬物動態プロファイルが、０．５時間～０．９時間の平均ｔ_１／２、１．２時間～１．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、４μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７２０Ｌ／ｈ～８００Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項68】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ２）組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルが、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、２．２時間～２．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３４μｇ／ｍＬ～３８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０２ｈ×μｇ／ｍＬ～１２２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６２Ｌ／ｈ～８２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項69】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ２）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルが、５．９～６．７のＣ_ｍａｘ比、及び１１．５～１２．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の、前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸値に対する前記比を指す、請求項４２～６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項70】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ３）組成物の経口投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の血漿薬物動態プロファイルが、０．６時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、０．９時間～１．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７６０Ｌ／ｈ～８４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項71】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（Ｍ３）組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルが、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．７時間～２．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２６μｇ／ｍＬ～３４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８２ｈ×μｇ／ｍＬ～１２２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９０ｈ×μｇ／ｍＬ～１３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６９Ｌ／ｈ～８９Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項72】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ３）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルが、６．１～６．９のＣ_ｍａｘ比、及び１１．０～１１．８のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、前記γ－ヒドロキシブチレート値の前記４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸値に対する前記比を指す、請求項４２～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項73】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出（ＩＲ）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイル４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートが、表６及び７に提示されるか、又は図１７及び１８に示される前記血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である、請求項４２～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項74】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（Ｍ１）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイル４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートが、表６及び７に提示されるか、又は図１７及び１８に示される前記血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である、請求項４２～７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項75】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（Ｍ２）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイル４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートが、表６及び７に提示されるか、又は図１７及び１８に示される前記血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である、請求項４２～７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項76】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（Ｍ３）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイル４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートが、表６及び７に提示されるか、又は図１７及び１８に示される前記血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である、請求項４３～７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項77】

前記即時放出構成成分が、２ｇ～８ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、形態８ｇ～１６ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、請求項４２～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項78】

前記即時放出構成成分が、２０重量％～４０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、形態６０重量％～８０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
重量％が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の前記総重量に基づく、請求項４２～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項79】

前記即時放出構成成分中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の、前記調節放出構成成分中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸に対する重量比が、１：２～１：３である、請求項４２～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項80】

絶食した健康な被験者の集団への、
４．１ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む前記ＩＲ構成成分と、
１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む前記調節放出（ＭＲ１）構成成分と、を含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、
患者の集団への集団への、前記医薬組成物の経口投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の前記血漿薬物動態プロファイルが、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、１．３時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１２μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２０ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び５３６Ｌ／ｈ～５７６Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項81】

絶食した健康な被験者の集団への、
４．１ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ１）構成成分と、を含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、
患者の集団への集団への、前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの前記血漿薬物動態プロファイルが、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．５～２．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８８μｇ／ｍＬ～１２８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３８０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５１４ｈ×μｇ／ｍＬ～５５４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び２２Ｌ／ｈ～４２Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項82】

絶食した健康な被験者の集団への、
４．１ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ１）構成成分と、を含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、
患者の集団への集団への、前記医薬組成物の経口投与後、前記血漿薬物動態プロファイルが、７．０～９．０のＣ_ｍａｘ比、及び１８．３～２０．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸値に対する前記比を指す、請求項８０又は８１に記載の医薬組成物。

【請求項83】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む組み合わせされた放出（ＣＲ１）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイル４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートが、表１０及び１１に提示されるか、又は図１９及び２０に示される前記血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である、請求項４２～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項84】

絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ２）構成成分と、を含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、
患者の集団への集団への、前記医薬組成物の経口投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の前記血漿薬物動態プロファイルが、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１０μｇ／ｍＬ～１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１６ｈ×μｇ／ｍＬ～２４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１ｈ×μｇ／ｍＬ～３１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６６０Ｌ／ｈ～７４０Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項85】

絶食した健康な被験者の集団への、
４．５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ構成成分と、
１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ２）構成成分と、を含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、
患者の集団への集団への、前記医薬組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの前記血漿薬物動態プロファイルが、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、２．０時間～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７３μｇ／ｍＬ～９３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３０２ｈ×μｇ／ｍＬ～３４２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３６６ｈ×μｇ／ｍＬ～４０６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び３３Ｌ／ｈ～５３Ｌ／ｈの平均ＣＬ／Ｆを特徴とする、請求項４２～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項86】

４．５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むＩＲ構成成分を含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、かつ
患者の集団への集団への、医薬組成物絶食した健康な被験者の集団への１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出（ＭＲ２）構成成分の経口投与後、前記血漿薬物動態プロファイルが、６．８～８．８のＣ_ｍａｘ比、及び１６．３～２０．３のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とし、前記比が、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸値に対する比を指す、請求項８４又は８５に記載の医薬組成物。

【請求項87】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む組み合わせされた放出（ＣＲ２）組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイル４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びγ－ヒドロキシブチレートが、表１０及び１１に提示されるか、又は図１９及び２０に示される前記血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である、請求項４２～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項88】

絶食した健康な被験者の集団への、前記医薬組成物の経口投与後６時間で、前記被験者の前記血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレートの濃度が、１５μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、又は５μｇ／ｍＬ未満である、請求項４２～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項89】

絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物の経口投与後、前記被験者の前記血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度が、前記絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）前記即時放出構成成分の経口投与後の前記γ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆと、（ｂ）前記調節放出構成成分の経口投与後のγ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆとの合計を超える、請求項４２～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項90】

絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物の経口投与後６時間～８時間に、前記被験者の前記血漿中の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度が、前記絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）前記即時放出構成成分の経口投与後６時間～８時間の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度と、（ｂ）前記調節放出構成成分の経口投与後６時間～８時間の前記γ－ヒドロキシブチレート濃度との合計を超える、請求項４２～８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項91】

健康な絶食した被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物の経口投与後、投与後６時間～８時間の濃度が、前記調節放出構成成分単独での投与後の前記被験者の前記血漿中のγ－ヒドロキシブチレートの濃度を超える、請求項４２～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項92】

絶食した健康な被験者の集団への、前記即時放出構成成分及び前記調節放出構成成分の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、前記即時放出構成成分単独での経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、前記調節放出構成成分単独での経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計の合計を超える、請求項４２～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項93】

被験者の集団への、前記即時放出構成成分及び前記調節放出構成成分の経口投与後の前記平均４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、前記即時放出構成成分単独での経口投与後の前記平均４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、前記調節放出構成成分単独での経口投与後の前記平均４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計の合計よりと実質的に同じである、請求項４２～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項94】

絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出構成成分と、１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出構成成分とを含む医薬組成物の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を単独で含む即時放出構成成分の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を単独で含む調節放出構成成分の経口投与後の前記平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計を超える、請求項４２～９２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項95】

絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出構成成分、及び１０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出構成成分を含む医薬組成物の経口投与後の前記平均４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を単独で含む即時放出構成成分の経口投与後の前記平均４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を単独で含む調節放出構成成分の経口投与後の前記平均４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計よりと実質的に同じである、請求項４２～９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項96】

患者におけるナルコレプシーに関連する疲労又は過度な日中の眠気を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項97】

患者における、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項98】

患者における、ナルコレプシーに関連する症状、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項99】

患者における、ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項100】

患者における、ＲＥＭ睡眠行動障害に関連する症状、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項101】

患者における細菌感染症に関連する睡眠障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項102】

前記細菌感染症が、ＣＯＶＩＤ－１９感染症である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

神経障害を有する特許における認知機能を強化する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、方法。

【請求項104】

投与することが、ＱＤ投与することを含む、請求項９７～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

投与することが、ＢＩＤ投与することを含む、請求項９７～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

投与することが、１晩に１回投与することを含む、請求項９７～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

請求項４２～９５のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０８７，５１５号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、参照によりその全体が組み込まれる。

【0002】

本開示は、機能性コーティングを有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の医薬造粒物に関する。コーティングされた医薬造粒物は、調節放出経口組成物に使用され得る。

【背景技術】

【0003】

ある特定の治療方法において、高用量の薬学的有効成分を投与することが必要である。そのような治療において患者に投与される経口医薬組成物の量を最小限に抑えるために、医薬組成物が、高含有量の薬学的有効成分を含有し、医薬賦形剤の量を最小限に抑えることが望ましい。

【0004】

経口調節放出剤形は、消化管内に所望の放出プロファイルを提供する機能性コーティングでコーティングされた顆粒を含有することができる。

【0005】

医薬品有効成分の高いかさ密度を有し、１日１回又は２回からの投薬に好適な医薬造粒物を含有する調節放出組成物が所望される。嗜好性を改善するために、医薬造粒物は、２００μｍ～４００μｍ等の低い平均粒径を有することが望ましい。

【発明の概要】

【0006】

本発明によれば、調節放出医薬造粒物は、複数のコーティングされた顆粒を含み、顆粒が、コアと、コアを取り囲む調節放出コーティングと、を含み、調節放出コーティングが、５０重量％～８５重量％のマトリックスポリマーと、１０重量％～２０重量％の帯電防止剤と、を含み、重量％が、調節放出コーティングの総重量に基づく。医薬造粒物は、２００μｍ～４００μｍの粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を特徴とし、ＰＳＤが、ふるい分析によって決定され、コアは、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、コアの総重量に基づく。

【0007】

本発明によれば、医薬組成物は、本発明による医薬造粒物を含む。

【0008】

本発明によれば、造粒物をコーティングする方法は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む複数の顆粒を含む医薬造粒物にコーティング組成物を塗布することを含み、コーティング組成物が、６重量％～１４重量％の固体と、０重量％～２０重量％の水と、７０重量％～９５重量％のエタノールと、を含み、重量％が、コーティング製剤の総重量に基づく。

【0009】

本発明によれば、医薬組成物は、即時放出（ＩＲ）構成成分であって、即時放出構成成分が、１．２ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレート～４．０ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレートを含む、即時放出（ＩＲ）構成成分と、調節放出（ＭＲ）構成成分であって、調節放出構成成分が、３ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレート～９ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレートを含む、調節放出（ＭＲ）構成成分と、本発明による調節放出造粒物と、を含む。

【0010】

本発明によれば、患者におけるナルコレプシーに関連する疲労又は過度な日中の眠気を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

【0011】

本発明によれば、患者における、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

【0012】

本発明によれば、キットは、本発明による医薬組成物を含む。

【図面の簡単な説明】

【0013】

当業者は、本明細書に記載される図面が、例示のみを目的としていることを理解するであろう。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。

【0014】

【図1】実施例１に記載されるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースシールコーティングを含む顆粒の粒径分布を示す。

【図2A-2E】実施例１に記載されるように異なる倍率でのシールコーティングされた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。

【図3】実施例２に記載されるようにヒドロキシプロピルセルロースシールコーティングを含む顆粒の粒径分布を示す。

【図4A-4E】実施例２に記載されるように異なる倍率でのシールコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を示す。

【図5】実施例３に記載されるように４０％ｗｇのエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース機能性コーティングを含むコーティングされた顆粒の粒径分布を示す。

【図6】実施例３に記載されるように異なる％ｗｇを表すエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース機能性コーティングを含有する顆粒からの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の溶出プロファイルを示す。

【図7A-7D】実施例３に記載されるように３つの異なる倍率での４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を示す。

【図7E】実施例３に記載されるように４０％ｗｇのコーティングされた顆粒の断面のＳＥＭ画像を示す。

【図8】実施例４に記載されるように４０％ｗｇのエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース機能性コーティングを含むコーティングされた顆粒の粒径分布を示す。

【図9】実施例４に記載されるように異なる％ｗｇを表すエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース機能性コーティングを含有する顆粒からの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の溶出プロファイルを示す。

【図10A-10D】実施例４に記載されるように異なる倍率での４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を示す。

【図10E】実施例４に記載されるように４０％ｗｇのコーティングされた顆粒の断面のＳＥＭ画像を示す。

【図11】実施例５に記載されるように４０％ｗｇのエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース機能性コーティングを含むコーティングされた顆粒の粒径分布を示す。

【図12】実施例５に記載されるように異なる％ｗｇを表すエチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース機能性コーティングを含有する顆粒からの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の溶出プロファイルを示す。

【図13A-13D】実施例５に記載されるように異なる倍率での４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を示す。

【図13E】実施例５に記載されるように４０％ｗｇのコーティングされた顆粒の断面のＳＥＭ画像を示す。

【図14】実施例６に記載されるように４０％ｗｇのエチルセルロース機能性コーティングを含むコーティングされた顆粒の粒径分布を示す。

【図15】実施例６に記載されるように異なる％ｗｇを表すエチルセルロース機能性コーティングを含有する顆粒からの有効医薬成分の溶出プロファイルを示す。

【図16A-16D】実施例６に記載されるように異なる倍率での４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を示す。

【図16E】実施例８に記載されるように４０％ｗｇのコーティングされた顆粒の断面のＳＥＭ画像を示す。

【図17】絶食した健康な被験者への化合物（１）の即時放出（ＩＲ）組成物又は３つの調節放出（ＭＲ１～ＭＲ３）組成物の経口投与後の、化合物（１）の平均血漿濃度を示す。

【図18】絶食した健康な被験者への化合物（１）の即時放出（ＩＲ）組成物又は３つの調節放出（ＭＲ１～ＭＲ３）組成物の経口投与後の、平均血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を示す。

【図19】絶食した健康な被験者への化合物（１）の２つの制御放出組成物の経口投与後の、化合物（１）の平均血漿濃度を示す。

【図20】絶食した健康な被験者への化合物（１）の２つの制御放出組成物の経口投与後の、平均血漿γ－ヒドロキシブチレート濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下の詳細な説明の目的のために、本開示によって提供される実施形態は、相反することが明示的に指定されている場合を除き、様々な代替的な変形及び工程シーケンスを想定し得ることを理解されたい。更に、任意の動作の実施例以外、又は別様に示される場合、例えば、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表す全ての数は、全ての例において用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、相反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、かつ、等価物の見解の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有意な桁の数に照らし合わせて、かつ通常の四捨五入技法を適用することによって解釈されるべきである。

【0016】

本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の例において記載される数値は、できる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含有する。

【0017】

また、本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことを意図していることを理解されたい。例えば、「１～１０」の範囲は、記載された最小値１と記載された最大値１０との間の（及びそれらを含む）全ての部分的な範囲、すなわち、１以上の最小値と、１０以下の最大値と、を有することが意図される。

【0018】

「機能性コーティング」としては、即時放出コーティング、制御放出コーティング、調節放出コーティング、持続放出コーティング、ｐＨ放出コーティング、脈動放出コーティング、時限放出コーティング、及び遅延放出コーティングが挙げられる。機能性コーティングは、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む造粒物に、経口投与後の消化管における所望の放出プロファイル等の所望の特性を提供するように構成される。

【0019】

「即時放出」は、経口投与後、５０分未満内、４０分未満内、３０分未満内、２０分未満内、又は１０分未満内等の、経口投与後１時間未満内に、実質的に全ての薬学的有効成分を患者の消化管内に放出する医薬組成物を指す。例えば、即時放出剤形は、経口投与後、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、又は１０分未満内等の、１時間未満内に、医薬組成物中の薬学的有効成分の９０％超、９５％超、又は９８％超を消化管内に放出することができる。即時放出医薬組成物は、消化管の上部から全身循環に吸収される薬学的有効成分を投与するのに適切であり得る。

【0020】

「調節放出」医薬組成物としては、制御放出製剤、遅延放出組成物、徐放組成物、持続放出組成物、時限放出組成物、脈動放出組成物、及びｐＨ依存性放出組成物が挙げられる。これらの組成物は、患者による経口投与後、所望の速度及び／若しくは所望の時間に、並びに／又は消化管内の特定の位置若しくは複数の位置において、及び／若しくは消化管内の特定のｐＨで、医薬組成物から薬学的有効成分を放出することを意図する。ＵＳＰは、調節放出系を、即時放出剤形によって満たされない治療有効性又は利便性の目的を達成するために薬物放出の時間経過若しくは位置、又はその両方が選択されるものと定義する。調節放出経口剤形は、徐放及び遅延放出構成成分を含み得る。遅延放出剤形は、投与後速やかにではなく、一度に薬物を一斉に放出するものである。調節放出組成物としては、腸溶性コーティングを使用する遅延放出、結腸送達用等の部位特異的又は時限放出、例えば、ゼロ次、一次、又は二相性放出プロファイルを提供することができる組成物を含む徐放、並びに脈動放出及び遅延徐放等のプログラム放出が挙げられ得る。

【0021】

「持続放出」医薬組成物及びコーティングは、経口投与後、長期間にわたる溶出速度を提供する。持続放出コーティングを有する顆粒を含む造粒物は、持続放出造粒物と称され得る。持続放出造粒物を含む医薬組成物は、持続放出医薬組成物と称され得る。

【0022】

「ｐＨ放出」医薬組成物及びコーティングは、意図されるｐＨでの溶出速度の上昇を提供する。

【0023】

「脈動放出」医薬組成物及びコーティングは、放出間隔が時間、内部刺激への曝露、又は外部刺激への曝露によって決定され得る間隔で溶出速度の上昇を示す。脈動放出系の例としては、カプセル系、浸透圧系、侵食性膜を有する系、及び破裂性コーティングを有する系が挙げられる。刺激の例としては、温度、化学物質、電気刺激、及び磁気刺激が挙げられる。

【0024】

「時限放出」医薬組成物及びコーティングは、時間の関数である溶出速度を有する。時間放出性医薬組成物又はコーティングとしては、例えば、遅延放出、持続放出、及び徐放医薬組成物並びにコーティングが挙げられる。

【0025】

「遅延放出」医薬組成物及びコーティングは、投与後の意図された時間で、溶出速度の上昇を提供する。

【0026】

「即時放出構成成分」は、本開示によって提供される即時放出マイクロ粒子を含む医薬組成物の構成成分を指す。

【0027】

「調節放出構成成分」は、本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子を含む医薬組成物の構成成分を指す。

【0028】

「制御放出医薬組成物」は、本開示によって提供される即時放出マイクロ粒子、及び本開示によって提供される調節放出マイクロ粒子を含む医薬組成物を指す。

【0029】

「顆粒」及び「マイクロ粒子」という用語は、互換的に使用される。

【0030】

「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。

【0031】

「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって、又は米国薬局方若しくは動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための他の一般的に認められている薬局方に記載されている、承認された又は承認可能なものを指す。

【0032】

「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩としては、無機酸、並びに親化合物内の一級、二級、又は三級アミン等の１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が挙げられる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又はそれらの組み合わせ、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基との配位によって置き換えられる場合に形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば、二塩酸塩等の１つ以上の対イオンを含むことができる。

【0033】

「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物及び他の溶媒和物、並びに結晶形態又は非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に知られている技法を用いて他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、及び／又は遊離酸に変換することができるであろう。

【0034】

「パーセント重量増加」又は、「３５％ｗｇ」のコーティング等の％ｗｇは、コーティングされた顆粒又は造粒物の重量が、コーティングされていない顆粒又は造粒物の重量よりも指示されたパーセント（％）だけ多いコーティングされた顆粒又は造粒物を指す。例えば、３５％ｗｇの粒子は、コーティングされていない粒子のその重量を３５％だけ増加させるコーティングを有する。例えば、１００ｇｍの初期重量を有する造粒物については、３５％ｗｇのコーティングを添加すると、造粒物の重量が１３５ｇｍに増加する。コーティングは、造粒物の総重量の２５．９重量％を含む。

【0035】

溶出プロファイルは、ＵＳＰタイプ２溶出装置及び酢酸ナトリウム緩衝溶液を、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度で、ｐＨ４．５で使用して測定した。

【0036】

「生物学的等価」である値は、実質的に同様の薬物動態プロファイル及び／又は治療効果を示すＣ_ｍａｘ又はＡＵＣ等の薬物動態値を指す。生物学的等価性は、いくつかのインビボ及びインビトロ法によって実証され得る。これらの方法は、例えば、薬物動態学的、薬力学的、臨床的、及びインビトロ研究を含み得る。生物学的等価性は、負荷用量、定常状態用量、薬物の初期又は定常状態濃度、生物学的半減期、消失速度、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、ピーク血液又は血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、ピーク濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、バイオアベイラビリティ、及び効能を含む、任意の好適な薬物動態測定、又は当該技術分野で既知の薬物動態測定の組み合わせを使用して実証され得る。ＡＵＣ及び／又はＣ_ｍａｘの幾何平均が基準薬物動態値の８０％～１２５％（例えば、９０％信頼区間）である場合、値は、基準薬物動態値に生物学的等価であり得る。

【0037】

同様の又は生物学的等価の薬物動態プロファイルは、医薬組成物の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が、好適に設計されたクロスオーバー試験における平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の８０％～１２５％であり、医薬組成物の８時間Ｃ_８ｈでの平均血漿濃度が、参照組成物の８時間Ｃ_８ｈでの平均血漿濃度の４０％～１３０％である薬物動態プロファイル、及び／又は医薬組成物の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、参照組成物のＣ_ｍａｘの５０％～１４０％である薬物動態プロファイルを指す。

【0038】

「摂食状態」は、摂取後２時間までの食事の摂取直後の期間を指す。摂食状態は、食べた後２時間未満の期間を含み得る。

【0039】

「絶食状態」は、食事摂取後の８時間後の期間を指す。

【0040】

「プロドラッグ」は、活性薬物を提供するために体内で変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、典型的には、官能基を介して、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）を親薬物に結合させることによって得ることができる。

【0041】

疾患を「治癒する」とは、疾患若しくは障害を排除すること、又は疾患若しくは障害の症状を排除することを指す。

【0042】

疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の重症度を低減すること、疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の発症を遅延させること、及び／又は疾患又は障害の１つ以上の臨床症状を低減することを指す。

【0043】

疾患若しくは障害の「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を阻害すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の発生を阻止すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を緩和すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の退縮を引き起こすこと、並びに／あるいは疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の安定化を指し、疾患若しくは障害の「治療すること」又は「治療」は、基礎となる疾患若しくは障害を治癒することなく、臨床的に有益な効果を生み出すことを指す。

【0044】

「治療有効量」は、疾患、又は疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために患者に投与されるときに、疾患又はその症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分な、薬学的有効成分等の化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／若しくは疾患の症状、疾患の重症度、並びに／又は疾患若しくは障害の症状、治療される患者の年齢、体重、及び／若しくは健康、並びに処方医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の事例における治療有効量は、当業者によって確認され得るか、又は日常的な実験によって決定することができる。

【0045】

「治療的有効用量」は、患者における疾患又は障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、及び患者間で異なり得、患者の状態及び送達経路等の因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に既知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

【0046】

「ビヒクル」とは、化合物とともに患者に投与される希釈剤、賦形剤、又は担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容されるビヒクルであり得る。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

【0047】

ここで、機能性コーティングを有する医薬造粒物、コーティングされた医薬造粒物を作製する方法、及びコーティングされた医薬造粒物を含む医薬組成物を参照する。開示されるコーティングされた医薬造粒物、コーティングされた医薬造粒物を含む組成物、及びコーティングされた医薬造粒物を作製する方法は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、及び同等物を包含することが意図されている。

【0048】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、γ－ヒドロキシ酪酸のプロドラッグである。経口投与する場合、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、消化管から吸収され、全身循環中に代謝されて、γ－ヒドロキシ酪酸を放出する。γ－ヒドロキシ酪酸は、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気、線維筋痛、慢性疲労、及び遅発性ジスキネジア等の疾患並びに障害を治療するために使用することができる。

【0049】

本開示によって提供されるコーティングされた医薬造粒物は、患者への経口投与後に４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の調節放出を提供するために使用することができる。コーティングされた医薬造粒物は、加水分解を起こしやすい吸湿性の高度な水溶性薬学的有効成分である４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含有する。コーティングされた医薬造粒物は、調節放出経口医薬組成物を提供するために使用され得る。コーティングされた医薬造粒物を使用して、高用量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を経口投与することができる。

【0050】

本開示によって提供される調節放出造粒物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むコーティング顆粒によって調製され得る。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む顆粒は、コーティングされていないか、又はシールコーティングを含み得る。

【0051】

本開示によって提供されるコーティングされていない医薬造粒物は、複数の顆粒を含み得、顆粒は、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み得、重量％は、顆粒の総重量に基づき、かつコーティングされていない医薬造粒物は、１５０μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、１５０μｍ～３００μｍ、２００μｍ～４００μｍ、２００μｍ～３００μｍ、２５０μｍ～３５０μｍ、又は２２５μｍ～２７５μｍの粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を特徴とすることができ、ＰＳＤは、ふるい分析によって決定され、重量％は、医薬造粒物の総重量に基づく。

【0052】

コーティングされていない顆粒は、高負荷の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み得る。例えば、顆粒は、９０重量％超、９３重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、又は９９重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。コーティングされていない顆粒は、例えば、９０重量％～９９．５重量％、９５重量％～９９．５重量％のγ－ヒドロキシ酪酸誘導体、９６重量％～９９重量％、９７重量％～９９重量％、又は９８重量％～９９重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。

【0053】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、式（１）の構造を有する。

【化1】

【0054】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、式（２）の構造を有するγ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグである。

【化2】

【0055】

経口投与等の投与後、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、全身循環において代謝されて、患者の血漿中でγ－ヒドロキシ酪酸を放出する。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、６０％Ｆ超の患者において、γ－ヒドロキシ酪酸の経口バイオアベイラビリティを提供する。

【0056】

本開示によって提供される医薬組成物は、機能性コーティングでコーティングされた４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の顆粒を含む医薬造粒物を含む。

【0057】

顆粒に形成する前に、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、低いかさ密度を有することができる。

【0058】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、例えば、０．２０ｇ／ｍＬ未満、０．３０ｇ／ｍＬ未満、０．４０ｇ／ｍＬ未満、又は０．５０ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を有することができる。

【0059】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、例えば、０．１５ｇ／ｍＬ～０．３３ｇ／ｍＬ、０．１６ｇ／ｍＬ～０．３２ｇ／ｍＬ、０．１７ｇ／ｍＬ～０．３１ｇ／ｍＬ、０．１８ｇ／ｍＬ～０．３０ｇ／ｍＬ、０．１９ｇ／ｍＬ～０．２９ｇ／ｍＬ、又は０．２０ｇ／ｍＬ～０．２８ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。

【0060】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、例えば、１μｍ～３μｍのＤ１０、６．５μｍ～８．５μｍのＤ５０、及び１５μｍ～１７μｍのＤ９０を特徴とする粒径分布を有することができ、粒径分布は、レーザー回折によって測定される。

【0061】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、例えば、５μｍ～１５μｍ、６μｍ～１４μｍ、７μｍ～１３μｍ、８μｍ～１２μｍ、又は９μｍ～１１μｍのＤ５０を特徴とする粒径分布を有することができ、粒径分布は、レーザー回折によって測定される。

【0062】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、粒径を低減するためにジェット粉砕することができる。

【0063】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むコーティングされていない造粒物は、ＭｉｃｒｏＰＸ（登録商標）微小ペレット化技術（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ）を使用して調製することができる。

【0064】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の高用量の医薬組成物については、特に投与前に懸濁液として再構成される場合、嗜好性を改善するために、コーティングされていない及びコーティングされた顆粒は小さな平均直径を有することが有用であり得る。

【0065】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸のコーティングされていない医薬造粒物は、例えば、７５μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、２００μｍ～３５０μｍ、２００μｍ～３００μｍ、２５０μｍ～３５０μｍ、又は２２５μｍ～２７５μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）を特徴とすることができる。

【0066】

コーティングされていない顆粒は、高負荷の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み得る。例えば、コーティングされていない顆粒は、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、又は９９重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。コーティングされていない顆粒は、例えば、９５重量％～９９．５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、９６重量％～９９重量％、９７重量％～９９重量％、又は９８重量％～９９重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされていない顆粒の総重量に基づく。

【0067】

本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒又は造粒物は、例えば、８５重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、１重量％～１０重量％のケイ酸マグネシウム（タルク）等の帯電防止剤、及び１重量％～１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、顆粒又は造粒物の総重量に基づく。本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒又は造粒物は、例えば、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、２重量％～８重量％のケイ酸マグネシウム（タルク）等の帯電防止剤、及び２重量％～８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、顆粒又は造粒物の総重量に基づく。本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒又は造粒物は、例えば、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、３重量％～７重量％のケイ酸マグネシウム（タルク）等の帯電防止剤、及び３重量％～７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、顆粒又は造粒物の総重量に基づく。

【0068】

本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒は、例えば、０．９１～０．９９、又は０．９２～０．９８等の０．９０～１の真球度を特徴とすることができ、真球度は、湿潤分散粒子形状法を使用するか、又は動画像分析によって決定される。本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒は、例えば、０．９０超、０．９１超、０．９２超、０．９３超、０．９４超、又は０．９５超の真球度を特徴とすることができる。

【0069】

本開示によって提供されるコーティングされていない造粒物は、例えば、０．９１～０．９９、又は０．９２～０．９８等の０．９０～１のモード真球度を特徴とする複数の顆粒を含むことができ、真球度は、湿潤分散粒子形状法を使用するか、又は動画像分析によって決定される。本開示によって提供されるコーティングされていない造粒物は、例えば、０．９４超、０．９５超、０．９６超、０．９７超、０．９８超、又は０．９９超の平均真球度を特徴とする複数の顆粒を含むことができる。

【0070】

本開示によって提供されるコーティングされていない顆粒は固体であり、顆粒全体にわたって実質的に均質な組成物を特徴とする。

【0071】

本開示によって提供される医薬造粒物は、シールコーティングを含むことができる。シールコーティングを含む医薬造粒物は、即時放出医薬造粒物として使用することができる。

【0072】

本開示によって提供される医薬造粒物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む顆粒を被覆するシールコーティングを含むことができる。

【0073】

シールコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は本明細書に開示される水溶性ポリマーのうちのいずれか等の水溶性ポリマーを含むことができる。

【0074】

シールコーティングは、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせ等の帯電防止剤を含むことができる。

【0075】

シールコーティングは、例えば、６５重量％～９５重量％の水溶性ポリマー、例えば、７０重量％～９０重量％、又は７５重量％～８５重量％の水溶性ポリマー、及び５重量％～３５重量％の帯電防止剤、例えば、１０重量％～３０重量％、又は１５重量％～２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、シールコーティングの総重量に基づく。

【0076】

シールコーティングは、例えば、０．５μｍ～４μｍ、１μｍ～３．５μｍ、１μｍ～３μｍ、又は１μｍ～２．５μｍの厚さを有することができる。

【0077】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸をシールコートで含むコーティング顆粒の方法の例は、実施例１及び２に提供される。

【0078】

図１及び３は、シールコーティングされた造粒物の粒径分布を示す。

【0079】

図２Ａ～２Ｄは、種々の倍率での、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクの１．３μｍ（＋／－０．２７μｍ）厚さのシールコーティングを有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸含有顆粒を示す。図２Ｅは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクのシールコーティングを有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸含有顆粒の断面図を示す。

【0080】

図４Ａ～４Ｄは、種々の倍率での、ヒドロキシプロピルセルロース及びタルクの２．２３μｍ（＋／－０．３４μｍ）厚さのシールコーティングを有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸含有顆粒を示す。図４Ｅは、ヒドロキシプロピルセルロース及びタルクのシールコーティングを有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸顆粒の断面図を示す。

【0081】

本開示によって提供されるコーティングされた医薬造粒物は、機能性コーティングでコーティングされた複数の顆粒を含むことができる。機能性コーティングは、例えば、制御放出コーティング、持続放出コーティング、ｐＨ放出コーティング、脈動放出コーティング、時限放出コーティング、又は遅延放出コーティング等の調節放出コーティングを含むことができる。機能性コーティングは、例えば、服用後の意図された期間にわたって、及び／又は消化管の意図された領域内で、コーティングされた顆粒から４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を放出するように構成され得る。

【0082】

本開示によって提供されるコーティングされた医薬顆粒は、１つ以上の機能性コーティングを含むことができる。

【0083】

１つ以上の機能性コーティングの各々は、独立して、例えば、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、又は５μｍ未満の平均厚さを有することができる。１つ以上の機能性コーティングの各々は、独立して、例えば、５μｍ～５０μｍ、５μｍ～４０μｍ、５μｍ～３０μｍ、５μｍ～２０μｍ、５μｍ～１５μｍ、又は５μｍ～１０μｍの平均厚さを有することができる。

【0084】

コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物は、例えば、５０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５５重量％超、６０重量％超、７０重量％超、８０重量％超、又は８５重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物の総重量に基づく。

【0085】

コーティングされた顆粒又は複数のコーティングされた顆粒を含むコーティングされた造粒物は、例えば、５０重量％～８５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５５重量％～８０重量％、６０重量％～８０重量％、６５重量％～８０重量％、又は７０重量％～７５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物の総重量に基づく。

【0086】

コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物は、例えば、５０重量％未満の機能性コーティング、４０重量％未満の機能性コーティング、３０重量％未満、２０重量％未満、又は１０重量％未満の機能性コーティングを含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物の総重量に基づく。コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物は、例えば、１０重量％～５０重量％の機能性コーティング、１０重量％～４５重量％、１５重量％～４０重量％、又は１５重量％～３５重量％の機能性コーティングを含むことができ、重量％は、コーティングされた造粒物の総重量に基づく。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含有するコーティングされた造粒物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の放出速度を低減する、及び／又は水分の侵入を最小限に抑える若しくは阻止することによって４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の貯蔵安定性を増加させるために厚いコーティングを有することができる。

【0087】

コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物は、例えば、５０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５５重量％超、６０重量％超、７０重量％超、８０重量％超、又は８５重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物の総重量に基づく。

【0088】

コーティングされた顆粒又は複数のコーティングされた顆粒を含むコーティングされた造粒物は、例えば、５０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５５重量％～８５重量％、６０重量％～８５重量％、６５重量％～８５重量％、又は７０重量％～８０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒又はコーティングされた造粒物の総重量に基づく。

【0089】

機能性コーティングは、マトリックスポリマー又はマトリックスポリマーの組み合わせを含むことができる。マトリックスポリマー及び／又は孔形成ポリマーの組み合わせは、消化管内に４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の所望の放出プロファイルを提供するように選択することができる。

【0090】

機能性コーティングは、例えば、５５重量％～９５重量％のマトリックスポリマー、６０重量％～９０重量％、６５重量％～９０重量％、７０重量％～８５重量％、又は７５重量％～８５重量％のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0091】

機能性コーティングは、マトリックスポリマー又はマトリックスポリマーの組み合わせを含むことができる。マトリックスポリマーの組み合わせは、消化管内に４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の所望の放出プロファイルを提供するように選択することができる。

【0092】

機能性コーティングは、例えば、５５重量％～９５重量％のマトリックスポリマー、６０重量％～９０重量％、６５重量％～９０重量％、７０重量％～８５重量％、又は７５重量％～８５重量％のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0093】

機能性コーティングは、例えば、９５重量％未満のマトリックスポリマー、９０重量％未満、８５重量％未満、８０重量％未満、７５重量％未満、７０重量％未満、又は６０重量％未満のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0094】

機能性コーティングは、例えば、５０％超のマトリックスポリマー、５５重量％超、６０重量％超、６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、又は９０重量％超のマトリックスポリマーを含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0095】

マトリックスポリマーは、水不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの組み合わせを含むことができる。

【0096】

好適な水不溶性ポリマーの例には、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート、及びポリメタクリレートが挙げられる。

【0097】

エチルセルロース等の水不溶性ポリマーは、例えば、２５，０００ダルトン～３００，０００ダルトン、例えば、５０，０００ダルトン～２００，０００ダルトン、５０，０００ダルトン～１５０，０００ダルトン、又は５０，０００ダルトン～１００，０００ダルトンの平均分子量を有することができる。

【0098】

エチルセルロース等の水不溶性ポリマーは、例えば、トルエン／エタノールの８０：２０混合物中のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される場合、１００ｍＰａ×ｓｅｃ未満、７５ｍＰａ×ｓｅｃ未満、５０ｍＰａ×ｓｅｃ未満、２５ｍＰａ×ｓｅｃ未満、２０ｍＰａ×ｓｅｃ未満、又は１５ｍＰａ×ｓｅｃ未満の粘度を有することができる。

【0099】

好適なエチルセルロースポリマーの例には、Ａｓｈｌａｎｄから入手可能である、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）Ｔ１０ Ｐｈａｒｍ、Ｎ７ Ｐｈａｒｍ、Ｎ１０ Ｐｈａｒｍ、Ｎ１４ Ｐｈａｒｍ、Ｎ２２ Ｐｈａｒｍ、Ｎ５０ Ｐｈａｒｍ、及びＮ１００ Ｐｈａｒｍポリマーが挙げられる。好適なエチルセルロースポリマーの他の例としては、Ｄｕｐｏｎｔから入手可能である、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）標準７、標準１０、標準１４、標準２０ポリマーが挙げられる。

【0100】

マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％～１００重量％の水不溶性ポリマー、９１重量％～９９重量％、８２重量％～９８重量％、又は９３重量％～９７重量％の水不溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％超の水不溶性ポリマー、９２重量％超、９４重量％超、９６重量％超、又は９８重量％超の水不溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、１００重量％未満の水不溶性ポリマー、９８重量％未満、９６重量％未満、９４重量％未満、又は９２重量％未満の水不溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。

【0101】

マトリックスポリマーは、孔形成ポリマーを含むことができる。孔形成ポリマーの例としては、水溶性ポリマー、カルボマー等の膨潤又は膨張するポリマー、及び胃液に可溶性のポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。孔形成ポリマーは、意図された条件下で機能性コーティングの透過性を増加させることができる。

【0102】

マトリックスポリマーは、水溶性ポリマー又は水溶性ポリマーの組み合わせを含むことができる。

【0103】

好適な水溶性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン、及びポロキサマーが挙げられる。

【0104】

ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性ポリマーは、例えば、１，０００，０００ダルトン未満、８００，０００ダルトン未満、６００，０００ダルトン未満、４００，０００ダルトン未満、２００，０００ダルトン未満、１００，０００ダルトン未満、又は５０，００００ダルトン未満の平均分子量を有することができる。

【0105】

ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性ポリマーは、例えば、トルエン／エタノールの８０：２０混合物中のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される場合、７，０００ｍＰａ×ｓｅｃ未満、５，０００ｍＰａ×ｓｅｃ未満、３，０００ｍＰａ×ｓｅｃ未満、又は１，０００ｍＰａ×ｓｅｃ未満の粘度を有することができる。

【0106】

好適なヒドロキシプロピルセルロースポリマーの例には、Ａｓｈｌａｎｄから入手可能である、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦ Ｐｈａｒｍ、ＭＦ Ｐｈａｒｍ、ＧＦ Ｐｈａｒｍ ＪＦ Ｐｈａｒｍ、ＬＦ Ｐｈａｒｍ、ＥＦ Ｐｈａｒｍ、及びＥＬＦ Ｐｈａｒｍポリマーが挙げられる。

【0107】

好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例としては、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏから入手可能である、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３、６４５、６０６、及び６１５ポリマーが挙げられる。

【0108】

マトリックスポリマーは、例えば、０重量％～１５重量％の水溶性ポリマー、０重量％～１０重量％、１重量％～８重量％、又は２重量％～６重量％の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、０重量％超の水溶性ポリマー、２重量％超、４重量％超、６重量％超、又は８重量％超の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。マトリックスポリマーは、例えば、１０重量％未満の水溶性ポリマー、８重量％未満、６重量％未満、４重量％未満、又は２重量％未満の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。

【0109】

マトリックスポリマーは、例えば、９０重量％～１００重量％の水不溶性ポリマー、及び０重量％～１０重量％の水溶性ポリマー、９２重量％～９８重量％の水不溶性ポリマー、及び２重量％～８重量％の水溶性ポリマー、又は９４重量％～９６重量％の水不溶性ポリマー、及び４重量％～６重量％の水溶性ポリマーを含むことができ、重量％は、マトリックスポリマーの総重量に基づく。

【0110】

機能性コーティングは、流動床装置内の顆粒上に機能性コーティングの溶液、懸濁液、又は分散液を噴霧する等の任意の好適な方法によって、本開示によって提供される顆粒に塗布することができる。

【0111】

マトリックスポリマー又はマトリックスポリマーの組み合わせに加えて、機能性コーティングは、例えば、可塑剤、帯電防止剤、粘着防止剤、着色剤又は顔料、流動促進剤、粘度調整剤、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含むことができる。

【0112】

機能性コーティングは、帯電防止剤又は帯電防止剤の組み合わせを含むことができる。

【0113】

帯電防止剤は、機能性コーティングの塗布中に顆粒の凝集を最小限に抑える又は阻止するために有用である。

【0114】

好適な帯電防止剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素が挙げられる。

【0115】

機能性コーティングは、例えば、５重量％～２５重量％の帯電防止剤、例えば、８重量％～２２重量％、又は１０重量％～２０重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。機能性コーティングは、例えば、２５重量％未満の帯電防止剤、２３重量％未満、１８重量％未満、又は１５重量％未満の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。機能性コーティングは、例えば、５重量％超の帯電防止剤、８重量％超、１２重量％超、１６重量％超、又は２０重量％超の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0116】

本開示によって提供される機能性コーティングは、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びクエン酸トリエチル等の可塑剤を含まない。

【0117】

本開示によって提供される機能性コーティングは、例えば、７０重量％～９５重量％のマトリックスポリマー、及び５重量％～３０重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0118】

本開示によって提供される機能性コーティングは、例えば、７５重量％～９０重量％のマトリックスポリマー、及び１０重量％～２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0119】

本開示によって提供される機能性コーティングは、例えば、８０重量％～９０重量％のマトリックスポリマー、及び１０重量％～１２重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0120】

本開示によって提供される機能性コーティングでは、マトリックスポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことができ、帯電防止剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はそれらの組み合わせを含むことができる。

【0121】

本開示の調節放出コーティング等の機能性コーティングは、例えば、７２重量％～９２重量％のエチルセルロース等の水不溶性ポリマー、０．５重量％～４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、及び１１重量％～２２重量％のステアリン酸マグネシウム等の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。本開示の調節放出コーティング等の機能性コーティングは、例えば、７４重量％～９０重量％のエチルセルロース等の水不溶性ポリマー、１重量％～３．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、及び１３重量％～２０重量％のステアリン酸マグネシウム等の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。本開示の調節放出コーティング等の機能性コーティングは、例えば、７６重量％～８８重量％のエチルセルロース等の水不溶性ポリマー、１重量％～３．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、及び１４重量％～１８重量％のステアリン酸マグネシウム等の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、機能性コーティングの総重量に基づく。

【0122】

本開示によって提供される調節放出顆粒又は造粒物は、例えば、コアと、コアを取り囲む調節放出コーティングと、を含むことができる。コアは、例えば、８５重量％～９５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、３重量％～７重量％等の１重量％～９重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、３重量％～７重量％等の１重量％～９重量％のステアリン酸マグネシウム等の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、コアの総重量に基づき、コアを取り囲む調節放出コーティングは、例えば、７７重量％～８７重量％のエチルセルロース等の水不溶性ポリマー、０．１ｗ重量％～５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー、及び１４重量％～１８重量％等の１１重量％～２１重量％のステアリン酸マグネシウム等の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、調節放出コーティングの総重量に基づく。

【0123】

本開示によって提供される調節放出造粒物は、夜間投薬１回、１日１回投薬（ＱＤ）、１日２回投薬（ＢＩＤ）、１日３回投薬（ＴＩＤ）、又は１日４回投薬（ＱＩＤ）を提供するように構成することができる。例えば、調節放出造粒物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の実質的に１００％を、２４時間の持続時間、１２時間の持続時間、８時間の持続時間、又は４時間の持続時間にわたって放出することができる。

【0124】

例えば、調節放出造粒物は、例えば、図６、９、１２、及び１６に実質的に示されるような溶出プロファイルを示すことができる。例えば、調節放出造粒物は、例えば、図６、９、１２、及び１６に示される溶出プロファイルのうちのいずれかに生物学的等価である溶出プロファイルを示すことができる。

【0125】

調節放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して決定されるとき、例えば、８０％未満の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、２時間以内に調節放出造粒物から放出され、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、又は４０重量％未満の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、２時間以内に調節放出造粒物から放出され、６０重量％超、７０重量％超、又は８０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、６時間以内に調節放出造粒物から放出される、溶出プロファイルを示すことができ、重量％は、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく。

【0126】

調節放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して決定されるとき、３５重量％～７５重量％、又は４０重量％～７０重量％等の３０重量％～８０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、２時間以内に調節放出造粒物から放出される溶出プロファイルを示すことができ、重量％は、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく。

【0127】

調節放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して決定されるとき、６５重量％～８５重量％、又は７０重量％～８０重量％等の５０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、４時間以内に調節放出造粒物から放出される溶出プロファイルを示すことができ、重量％は、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく。

【0128】

調節放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して決定されるとき、６５重量％～９５重量％、又は７０重量％～９０重量％等の６０重量％～１００重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、６時間以内に調節放出造粒物から放出される溶出プロファイルを示すことができ、重量％は、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく。

【0129】

調節放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して決定されるとき、３０％～８０％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、２時間以内に調節放出造粒物から放出され、５０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、４時間以内に調節放出造粒物から放出され、６０重量％～１００重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、６時間以内に組成物から放出される、溶出プロファイルを示すことができ、重量％は、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく。

【0130】

調節放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して決定されるとき、２５重量％～７０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、２時間以内に調節放出造粒物から放出され、５０重量％～８５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、４時間以内に調節放出造粒物から放出され、６０重量％～８５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、６時間以内に調節放出造粒物から放出される、溶出プロファイルを示すことができ、重量％は、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく。

【0131】

調節放出造粒物は、図９及び１２に示される溶出プロファイルのうちのいずれかに生物学的等価である溶出プロファイルを示すことができる。

【0132】

本開示によって提供されるコーティングされた造粒物は、例えば、２重量％未満、１．５重量％未満 １重量％未満、０．５重量％未満、又は０．２５重量％未満の水含有量を有することができ、重量％は、コーティングされた造粒物の総重量に基づく。

【0133】

本開示によって提供されるコーティングされた造粒物は、例えば、０．１重量％～２重量％、０．１重量％～１重量％、又は０．２重量％～０．６重量％の水含有量を有することができ、重量％は、コーティングされた造粒物の総重量に基づく。

【0134】

コーティングされた医薬造粒物は、例えば、０．５５ｇ／ｍＬ超、０．６０ｇ／ｍＬ超、０．６５ｇ／ｍＬ超、０．７０ｇ／ｍＬ超、又は０．７５ｇ／ｍＬ超のかさ密度を有することができる。

【0135】

コーティングされた医薬造粒物は、例えば、０．５５ｇ／ｍＬ～０．８０ｇ／ｍＬ、０．６０ｇ／ｍＬ～７５ｇ／ｍＬ、０．６０ｇ／ｍＬ～０．７０ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。

【0136】

かさ密度は、かさ密度シリンダーを使用して決定することができる。

【0137】

本開示によって提供されるコーティングされた医薬造粒物は、例えば、１５０μｍ～３５０μｍ、１７５μｍ～３２５μｍ、２００μｍ～３００μｍ、２５０μｍ～３５０μｍ、又は２２５μｍ～２７５μｍ等の、１５０μｍ～４００μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）を特徴とすることができる。

【0138】

本開示によって提供されるコーティングされた造粒物についての粒径分布の例は、図５、８、１１、及び１５に示される。

【0139】

粒径分布は、レーザー回折又はふるい分析によって決定することができる。

【0140】

本開示によって提供される機能性コーティングは、任意の好適な機器及びプロセスを使用して、造粒物上にコーティングすることができる。好適なコーティング方法の例としては、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床フィルムコーティングプロセス、圧縮コーティングプロセス、及び位相反転プロセスが挙げられる。

【0141】

機能性コーティングは、コーティングされていない造粒物に、又は本開示によって提供されるシールコーティングを含む造粒物に塗布することができる。

【0142】

コーティング組成物の例は、実験例に提供される。コーティング組成物は、コーティングされていない造粒物又はシールコーティングされた造粒物に塗布されて、コーティングされた造粒物を提供する組成物を指す。

【0143】

機能性コーティング組成物は、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、又は９０重量％超のエタノール又はアセトン等の非アルコール溶媒を含むことができ、重量％は、造粒物をコーティングするために使用される機能性コーティング溶液／懸濁液組成物の総重量に基づく。

【0144】

機能性コーティング組成物は、例えば、２０重量％未満の水、１５重量％未満、１０重量％未満、又は５重量％未満の水を含むことができ、重量％は、造粒物をコーティングするために使用される機能性コーティング溶液／懸濁液組成物に基づく。

【0145】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸等の高度な水溶性及び吸湿性薬学的有効成分については、機能性コーティング組成物中の水の量を最小限に抑えることが有用であり得る。機能性コーティング溶液／懸濁液組成物中の水のレベルを低下させることは、コーティングプロセスに問題を起こし得る静電気をもたらし得る。

【0146】

機能性コーティング溶液／懸濁液組成物は、例えば、２０重量％未満、１８重量％未満、１６重量％未満、１４重量％未満、１２重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、又は６重量％未満の固体含有量を含むことができ、重量％は、機能性コーティング溶液／懸濁液組成物に基づく。

【0147】

機能性コーティング組成物は、２重量％～２０重量％、４重量％～１６重量％、４重量％～１２重量％、６ｗ％～１４重量％、又は６重量％～１０重量％の固体含有量を含むことができ、重量％は、機能性コーティング組成物に基づく。

【0148】

流動床コーティング機器に挿入されたＷｕｒｓｔｅｒカラムを使用したコーティングプロセス条件の例を、実験例に提供する。

【0149】

本開示によって提供される造粒物は、即時放出造粒物を含むことができる。

【0150】

即時放出造粒物は、複数のコーティングされていない顆粒、又はシールコーティングを含む複数の顆粒を含むことができる。

【0151】

複数のコーティングされていない又はシールコーティングされた顆粒を含む即時放出造粒物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸等の本開示によって提供される９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができる。コーティングされていない又はシールコーティングされた顆粒を含む即時放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、例えば、１０分未満、８分未満、６分未満、５分未満、又は４分未満で完全に溶解することができる。

【0152】

即時放出造粒物は、即時放出機能性コーティングを有する複数のコーティングされた又はシールコーティングされた顆粒を含むことができる。複数のコーティングされた顆粒を含む即時放出造粒物は、８０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができる。コーティングされた顆粒を含む即時放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、例えば、２５分未満、２０分未満、１８分未満、１６分未満、１４分未満、又は１２分未満で完全に溶解することができる。コーティングされた顆粒を含む即時放出造粒物は、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、例えば、１０分未満、８分未満、６分未満、又は４分未満で、８０％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を放出することができる。コーティングされた即時放出造粒物は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール等の水溶性ポリマーを含むコーティングを含むことができる。コーティングされた即時放出造粒物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又は二酸化ケイ素等の帯電防止剤を含むコーティングを含むことができる。

【0153】

本開示によって提供される医薬組成物は、即時放出造粒物及び調節放出造粒物の組み合わせを含むことができる。医薬組成物は、例えば、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、又は１：２～１：３についての、即時放出造粒物としての４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の、調節放出造粒物としての４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸に対する重量％比を含むことができる。

【0154】

本開示によって提供される医薬組成物は、本開示によって提供されるコーティングされた造粒物を含むことができる。

【0155】

医薬組成物は、経口投与のための任意の好適な剤形を含むことができる。

【0156】

好適な経口剤形の例としては、錠剤、カプセル、カプレット、サシェ、ボトル、スティックパック、分散液、及び懸濁液が挙げられる。

【0157】

本開示によって提供される経口剤形は、例えば、０．１グラム～２０グラムの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、０．１グラム～１５グラム、０．１グラム～１２グラム、０．１グラム～１０グラム、０．２グラム～８グラム、０．５グラム～５グラム、１グラム～４．５グラム、又は１．５グラム～４グラムの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができる。経口剤形は、例えば、０．５グラム超、１グラム超、２グラム超、３グラム超、４グラム超、６グラム超、又は８グラム超 １０グラム超、１４グラム超、又は１８グラム超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むことができる。

【0158】

本開示によって提供される経口組成物は、本開示によって提供される調節放出機能性コーティングを有するコーティングされた顆粒の経口懸濁液を含むことができる。経口組成物は、本開示によって提供される調節放出造粒物、及び即時放出造粒物を含むことができる。

【0159】

経口組成物は、本開示によって提供される即時放出造粒物と調節放出造粒物との組み合わせを含むことができる。

【0160】

本開示によって提供される経口組成物は、一定の期間にわたって、治療有効量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を提供することができる。

【0161】

例えば、本開示によって提供される経口組成物は、３時間、６時間、８時間、又は１０時間の期間にわたって、治療有効量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を提供することができる。

【0162】

本開示によって提供される経口組成物は、４時間～１２時間、４時間～１０時間、又は４時間～８時間の期間にわたって、治療有効量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を提供することができる。

【0163】

本開示によって提供される経口組成物は、経口投与後１時間～１２時間、経口投与後２時間～１０時間、又は４時間～８時間の期間にわたって、治療有効量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を提供することができる。

【0164】

本開示によって提供される経口組成物は、１晩に１回の組成物であり得る。１晩に１回の組成物については、患者は、寝る前にある用量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を投与し、夜間に第２の用量を投与することなく、６時間又は８時間等の夜間を通して睡眠することができる。

【0165】

本開示によって提供される経口組成物は、患者の血漿中に治療有効量のγ－ヒドロキシ酪酸を提供することができる。

【0166】

本開示によって提供される経口組成物は、調節放出経口組成物の経口投与後、４時間、６時間、８時間、又は１０時間の期間、患者の血漿中に治療有効量のγ－ヒドロキシ酪酸を提供することができる。

【0167】

本開示によって提供される経口組成物は、調節放出経口組成物の経口投与後、４時間超、６時間超、８時間超、又は１０時間超の間、１０μｇ／ｍＬ超のγ－ヒドロキシ酪酸の血漿濃度を提供することができる。

【0168】

本開示によって提供される経口組成物は、調節放出経口組成物の経口投与後、４時間超、６時間超、８時間超、又は１０時間超の間、１５μｇ／ｍＬ超のγ－ヒドロキシ酪酸の血漿濃度を提供することができる。

【0169】

本開示によって提供される経口組成物は、調節放出経口組成物の経口投与後、４時間、６時間、８時間、又は１０時間の期間、患者の血漿中のγ－ヒドロキシ酪酸の治療有効量のＣ_ｍａｘ対Ｃ_ｍｉｎ比を３未満又は２未満から提供することができる。

【0170】

本開示によって提供される経口組成物は、式（２）のγ－ヒドロキシ酪酸誘導体を含むことができ、例えば、０．５ｇ当量のγ－ヒドロキシ酪酸、１ｇ当量、２ｇ当量、３ｇ当量、４ｇ当量、５ｇ当量、６ｇ当量、７ｇ当量、８ｇ当量、９ｇ当量、１０ｇ当量、１１ｇ当量、又は１２ｇ当量のγ－ヒドロキシ酪酸を含むことができる。

【0171】

本開示によって提供される医薬組成物は、治療目的のために化合物を患者に投与するために使用することができるキットに含めることができる。キットは、患者への投与に好適な即時放出構成成分及び調節放出構成成分を含む医薬組成物、並びに医薬組成物を患者に投与するための説明書を含むことができる。キットは、例えば、睡眠障害を治療するために使用することができる。キットは、即時放出構成成分及び調節放出構成成分、即時放出構成成分及び調節放出構成成分を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、並びに医薬組成物を患者に投与するための説明書を含むことができる。

【0172】

本開示によって提供される経口組成物は、例えば、本開示を提供したコーティングされた造粒物を含有するサシェとして提供され得る。サシェは、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１１ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１５ｇ、又は２０ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸などの異なる用量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸で提供され得る。コーティングされた造粒物は、例えば、水と組み合わせて、経口摂取可能な剤形を提供することができる。

【0173】

医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。

【0174】

キットとともに供給される使用説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および／又は供給されてもよく、又はインターネットウェブサイト上で公開されてもよく、又は電子通信として患者及び／又は医療提供者に配布されてもよい。

【0175】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．４時間の平均ｔ_１／２、０．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１６ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び４８Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる）。

【0176】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．３時間～０．５時間の平均ｔ_１／２、０．８時間～１．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１４μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１４ｈ×μｇ／ｍＬ～１８ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び４４Ｌ／ｈ～５２Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0177】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．３５時間～０．４５時間の平均ｔ_１／２、０．８５時間～０．９５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬ～１７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１５ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１５ｈ×μｇ／ｍＬ～１７ｈ×μｇ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び４４６Ｌ／ｈ～５０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0178】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．７時間の平均ｔ_１／２、１．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８３８Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0179】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．５時間～９時間の平均ｔ_１／２、１．４時間～１．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、７ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、７ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８１８Ｌ／ｈ～８５８Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0180】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．６時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、１．５時間～１．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８２８Ｌ／ｈ～８４８Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0181】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．７時間の平均ｔ_１／２、１．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７６２Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0182】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．５時間～０．９時間の平均ｔ_１／２、１．２時間～１．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、４μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７２０Ｌ／ｈ～８００Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0183】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．４時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、１．３時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、５μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７４０Ｌ／ｈ～７８０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0184】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．８時間の平均ｔ_１／２、１．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８０１Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0185】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．６時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、０．９時間～１．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３μｇ／ｍＬ～７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、８ｈ×μｇ／ｍＬ～１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７６０Ｌ／ｈ～８４０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0186】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．７時間～０．９時間の平均ｔ_１／２、１．０時間～１．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、４μｇ／ｍＬ～６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９ｈ×μｇ／ｍＬ～１１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７８０Ｌ／ｈ～８２０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0187】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．６時間の平均ｔ_１／２、１．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２３９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２４６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び３１Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0188】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．４時間～０．８時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７６μｇ／ｍＬ～９６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２１９ｈ×μｇ／ｍＬ～２５９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２２６ｈ×μｇ／ｍＬ～２６６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び２１Ｌ／ｈ～４１Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0189】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．５時間～０．７時間の平均ｔ_１／２、１．２時間～１．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８１μｇ／ｍＬ～９１μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２２９ｈ×μｇ／ｍＬ～２４９ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２３６ｈ×μｇ／ｍＬ～２５６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び２６Ｌ／ｈ～３６Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0190】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、１．１時間の平均ｔ_１／２、２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び９５Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0191】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．９時間～１．３時間の平均ｔ_１／２、２．２時間～２．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１７μｇ／ｍＬ～３７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、７６ｈ×μｇ／ｍＬ～９６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、７５ｈ×μｇ／ｍＬ～１１５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び８５Ｌ／ｈ～１０５Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0192】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．３時間～２．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２２μｇ／ｍＬ～３２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８１ｈ×μｇ／ｍＬ～９１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、８５ｈ×μｇ／ｍＬ～１０５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び９０Ｌ／ｈ～１００Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0193】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．９時間の平均ｔ_１／２、２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７２Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0194】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、２．２時間～２．６時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３４μｇ／ｍＬ～３８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０２ｈ×μｇ／ｍＬ～１２２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１０ｈ×μｇ／ｍＬ～１３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６２Ｌ／ｈ～８２Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0195】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．８５時間～０．９５時間の平均ｔ_１／２、２．３時間～２．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３５μｇ／ｍＬ～３７μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０７ｈ×μｇ／ｍＬ～１１７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１２５ｈ×μｇ／ｍＬ～１３５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６７Ｌ／ｈ～７７Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0196】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、１．０時間の平均ｔ_１／２、１．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、３０μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１０２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７９Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0197】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．７時間～２．１時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２６μｇ／ｍＬ～３４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、８２ｈ×μｇ／ｍＬ～１２２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、９０ｈ×μｇ／ｍＬ～１３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６９Ｌ／ｈ～８９Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0198】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．９５時間～１．０５時間の平均ｔ_１／２、１．８時間～２．０時間の平均Ｔ_ｍａｘ、２８μｇ／ｍＬ～３２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、９２ｈ×μｇ／ｍＬ～１１２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１００ｈ×μｇ／ｍＬ～１２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７４Ｌ／ｈ～８４Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0199】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、５．９の平均Ｃ_ｍａｘ比、１５．０の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１６．２の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、４．９～６．９の平均Ｃ_ｍａｘ比、１４．０～１６．０の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１５．２～１７．２の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、５．４～６．４の平均Ｃ_ｍａｘ比、１４．５～１５．５の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１５．７～１６．７の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0200】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．６の平均Ｃ_ｍａｘ比、１０．０の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、９．８の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．２～７．０の平均Ｃ_ｍａｘ比、９．０～１１．０の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、９．４～１０．２の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．４～６．８の平均Ｃ_ｍａｘ比、９．５～１０．５の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、９．６～１０．０の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0201】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．３の平均Ｃ_ｍａｘ比、１１．９の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１１．５の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、５．９～６．７の平均Ｃ_ｍａｘ比、１１．５～１２．３の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１１．１～１１．９の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．１～６．５の平均Ｃ_ｍａｘ比、１１．７～１２．１の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１１．３～１１．７の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0202】

絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．５の平均Ｃ_ｍａｘ比、１１．４の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１１．４の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とし、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．１～６．９の平均Ｃ_ｍａｘ比、１１．０～１１．８の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１１．０～１１．８の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。絶食した健康な被験者の集団への、７．２５ｇの化合物（１）を含むＭＲ３組成物の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．３～６．７の平均Ｃ_ｍａｘ比、１１．２～１１．６の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、１１．２～１１．６の平均ＡＵＣ_０－６比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0203】

医薬組成物は、即時放出構成成分及び調節構成成分を含むことができる。

【0204】

即時放出構成成分は、本明細書に開示される即時放出マイクロ粒子のうちのいずれかを含むことができる。

【0205】

調節構成成分は、本明細書に開示される調節マイクロ粒子、又は調節マイクロ粒子の組み合わせのうちのいずれかを含むことができる。

【0206】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％～５０重量％の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に５０重量％～９０重量％、ＩＲ構成成分中に２０重量％～４０重量％の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に６０重量％～８０重量％のγ－ヒドロキシブチレート、又はＩＲ構成成分中に２５重量％～３５重量％の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に６５重量％～７５重量％の化合物（１）を含むことができ、重量％は、医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく。

【0207】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に９０％未満の化合物（１）、ＩＲ構成成分中に２０重量％超化合物（１）及びＭＲ構成成分中に８０％未満の化合物（１）、ＩＲ構成成分中に３０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に７０％未満化合物（１）、又はＩＲ構成成分中に４０重量％超の化合物（１）及びＭＲ構成成分中に６０％未満化合物（１）を含むことができ、重量％は、医薬組成物中の化合物（１）の総重量に基づく。

【0208】

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中の化合物（１）の、ＭＲ構成成分中の化合物（１）に対する重量比、例えば、１：１．４～１：３．４、１：１．６～１．３．２、１．１．８～１：３．０、１：２．０～１：２．８、又は１．２２～１：２．６を有することができる。

【0209】

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中の化合物（１）の、ＭＲ構成成分中の化合物（１）に対する重量比、例えば、１：１．４超、１：１．６超、１：１．８超、１：２．０超、１：２．２超、１：２．４超、又は１：２．６超を有することができる。

【0210】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２．０ｇ～６．０ｇの化合物（１）、ＩＲ構成成分中に２．２５ｇ～５．７５ｇ、２．５ｇ～５．５ｇ、２．７５ｇ～５．２５ｇ、３．０ｇ～５．０ｇ、３．２５ｇ～４．７５ｇ、又は３．５ｇ～４．５ｇの化合物（１）を含むことができる。

【0211】

医薬組成物は、例えば、ＭＲ構成成分中に８ｇ～１２ｇの化合物（１）、ＭＲ構成成分中に８．５ｇ～１１．５ｇ、９ｇ～１１ｇ、９．２５ｇ～１０．７５ｇ、又は９．５ｇ～１０．５ｇの化合物（１）を含むことができる。

【0212】

医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に２．０ｇ～６．０ｇの化合物（１）、ＩＲ構成成分中に２．２５ｇ～５．７５ｇ、２．５ｇ～５．５ｇ、２．７５ｇ～５．２５ｇ、３．０ｇ～５．０ｇ、３．２５ｇ～４．７５ｇ、又は３．５ｇ～４．５ｇの化合物（１）、及びＭＲ構成成分中に８ｇ～１２ｇの化合物（１）、ＭＲ構成成分中に８．５ｇ～１１．５ｇ、９ｇ～１１ｇ、９．２５ｇ～１０．７５ｇ、又は９．５ｇ～１０．５ｇの化合物（１）を含むことができる。

【0213】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、９．５ｇ～２２ｇの化合物（１）、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）、１２ｇ～１８ｇの化合物（１）、又は１４ｇ～１６ｇの化合物（１）を含むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、９ｇ超の化合物（１）、１０ｇ超、１２ｇ超、１４ｇ超、１６ｇ超、１８ｇ超、又は２０ｇ超の化合物（１）を含むことができる。

【0214】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％～５０重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に５０重量％～９０重量％、ＩＲ構成成分中に２０重量％～４０重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に６０重量％～８０重量％のγ－ヒドロキシブチレート、又はＩＲ構成成分中に２５重量％～３５重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に６５重量％～７５重量％のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができ、重量％当量は、医薬組成物中のγ－ヒドロキシブチレート当量の総重量％に基づく。

【0215】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に９０％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に２０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に８０重量％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に３０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に７０重量％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量、又はＩＲ構成成分中に４０重量％超のγ－ヒドロキシブチレート及びＭＲ構成成分中に６０重量％未満のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができ、重量％当量は、医薬組成物中の総γ－ヒドロキシブチレート当量に基づく。

【0216】

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量の、ＭＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量に対する重量比、例えば、１：１．５～１：３．５、１：１．７～１．３．３、１．１．９～１：３．１、１：２．１～１：２．９、又は１．２３～１：２．７を有することができる。

【0217】

本開示によって提供される医薬組成物は、ＩＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量の、ＭＲ構成成分中のγ－ヒドロキシブチレート当量に対する重量比、例えば、１：１．５超、１：１．７超、１：１．９超、１：２．１超、１：２．３超、１：２．５超、又は１：２．７超を有することができる。

【0218】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１．１ｇ～３．１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．２ｇ～３．０ｇ、１．３ｇ～２．９ｇ、又は１．４ｇ～２．８ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

【0219】

医薬組成物は、例えば、ＭＲ構成成分中に４．１ｇ～６．１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＭＲ構成成分中に４．２ｇ～６．０ｇ、４．３ｇ～５．９ｇ、４．４ｇ～６．８ｇ、又は４．５ｇ～６．７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

【0220】

医薬組成物は、例えば、ＩＲ構成成分中に１．１ｇ～３．１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に４．１ｇ～６．１ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．４ｇ～２．８ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に４．３ｇ～５．９ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、ＩＲ構成成分中に１．６ｇ～２．６ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に４．５ｇ～５．７ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、又はＩＲ構成成分中に１．８ｇ～２．２ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量及びＭＲ構成成分中に４．７ｇ～５．５ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

【0221】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、６．５ｇ～１８ｇの化合物（１）、８ｇ～１６ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量、１０ｇ～１４ｇの化合物（１）、又は１１ｇ～１３ｇのγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、９ｇ超のγ－ヒドロキシブチレート当量、６．５ｇ超、８ｇ超、１０ｇ超、１２ｇ超、１４ｇ超、又は１６ｇ超のγ－ヒドロキシブチレート当量を含むことができる。

【0222】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（１） 絶食した健康な被験者の投与後のγ－ヒドロキシブチレート及び４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（１）についての血漿薬物動態プロファイルを決定するための方法が実験実施例に提供される。

【0223】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、１．１時間の平均ｔ_１／２、１．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１５μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２５ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２７ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び５５６Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0224】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、１．３時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１２μｇ／ｍＬ～１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２０ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び５３６Ｌ／ｈ～５７６Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0225】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、１．０５時間～１．１５時間の平均ｔ_１／２、１．３５時間～１．４５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１４μｇ／ｍＬ～１６μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２２ｈ×μｇ／ｍＬ～２８ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２４ｈ×μｇ／ｍＬ～３０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び５４６Ｌ／ｈ～５６６Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0226】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物、及び１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、１．１時間の平均ｔ_１／２、２．７時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１０８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、４００ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５３４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び３２Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0227】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、１．０時間～１．２時間の平均ｔ_１／２、２．５～２．９時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８８μｇ／ｍＬ～１２８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３８０ｈ×μｇ／ｍＬ～４２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５１４ｈ×μｇ／ｍＬ～５５４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び２２Ｌ／ｈ～４２Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0228】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、１．０５時間～１．１５時間の平均ｔ_１／２、２．６～２．８時間の平均Ｔ_ｍａｘ、９８μｇ／ｍＬ～１１８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３９０ｈ×μｇ／ｍＬ～４１０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、５２４ｈ×μｇ／ｍＬ～５４４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び２７Ｌ／ｈ～３７Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0229】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、８．０の平均Ｃ_ｍａｘ比、及び１９．３の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0230】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、７．０～９．０の平均Ｃ_ｍａｘ比、及び１８．３～２０．３の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0231】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ１組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ１）の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、７．５～８．５の平均Ｃ_ｍａｘ比、及び１８．８～１９．８の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0232】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、化合物（１）血漿薬物動態プロファイルは、１．０時間の平均ｔ_１／２、１．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１２μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、２０ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、２１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び７００Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる）。

【0233】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．９時間～１．１時間の平均ｔ_１／２、１．１時間～１．５時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１０μｇ／ｍＬ～１４μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１６ｈ×μｇ／ｍＬ～２４ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１１ｈ×μｇ／ｍＬ～３１ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６６０Ｌ／ｈ～７４０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0234】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、化合物（１）の血漿薬物動態プロファイルは、０．９５時間～１．０５時間の平均ｔ_１／２、１．２時間～１．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、１１μｇ／ｍＬ～１３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、１８ｈ×μｇ／ｍＬ～２２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、１６ｈ×μｇ／ｍＬ～２６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び６８０Ｌ／ｈ～７２０Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0235】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．９時間の平均ｔ_１／２、２．２時間の平均Ｔ_ｍａｘ、８３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３２２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３８６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び４３Ｌ／ｈの平均値ＣＬ／Ｆを特徴とすることができる）。

【0236】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．８時間～１．０時間の平均ｔ_１／２、２．０時間～２．４時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７３μｇ／ｍＬ～９３μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３０２ｈ×μｇ／ｍＬ～３４２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３６６ｈ×μｇ／ｍＬ～４０６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び３３Ｌ／ｈ～５３Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0237】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、γ－ヒドロキシブチレートの血漿薬物動態プロファイルは、０．８５時間～０．９５時間の平均ｔ_１／２、２．１時間～２．３時間の平均Ｔ_ｍａｘ、７８μｇ／ｍＬ～８８μｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ、３１２ｈ×μｇ／ｍＬ～３３２ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_０－６、３７６ｈ×μｇ／ｍＬ～３９６ｈ×μｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、及び３８Ｌ／ｈ～４８Ｌ／ｈのＣＬ／Ｆを特徴とすることができる。

【0238】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、７．８の平均Ｃ_ｍａｘ比、及び１８．３の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0239】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、６．８～８．８の平均Ｃ_ｍａｘ比、及び１７．３～１９．３の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0240】

絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含むＩＲ組成物と、１０ｇの化合物（１）を含むＭＲ２組成物とを含む組み合わされた放出組成物（ＣＲ２）の経口投与後、血漿薬物動態プロファイルは、７．３～８．３の平均Ｃ_ｍａｘ比、及び１７．８～１８．８の平均ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比を特徴とすることができ、この比は、γ－ヒドロキシブチレート値の化合物（１）値に対する比を指す。

【0241】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出組成物の経口投与後８時間で、被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレートの濃度は、４０μｇ／ｍＬ未満、３０μｇ／ｍＬ未満、又は２０μｇ／ｍＬ未満である。

【0242】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出組成物の経口投与後、被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆは、（ａ）即時放出構成成分の経口投与後のγ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆと、（ｂ）調節放出構成成分の経口投与後のγ－ヒドロキシブチレートのＡＵＣ_ｉｎｆとの合計を超える。

【0243】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出組成物の経口投与後６時間～８時間に、被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレート濃度は、絶食した健康な被験者の集団への、（ａ）即時放出構成成分の経口投与後６時間～８時間のγ－ヒドロキシブチレート濃度と、（ｂ）調節放出構成成分の経口投与後６時間～８時間のγ－ヒドロキシブチレート濃度との合計を超える。

【0244】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、健康な絶食した被験者の集団への、１０ｇ～２０ｇの化合物（１）を含む組み合わされた放出組成物の経口投与後、投与後６時間～８時間の濃度は、調節放出構成成分単独での投与後の被験者の血漿中のγ－ヒドロキシブチレートの濃度を超える。

【0245】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、即時放出構成成分及び調節放出構成成分の経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、即時放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、調節放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計の合計を超える。

【0246】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、即時放出構成成分及び調節放出構成成分の経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、即時放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、調節放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計の合計よりと同じである。

【0247】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、４．１１ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分とを含む組み合わされた放出組成物の経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、７．２５ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分単独での経口投与後の平均γ－ヒドロキシブチレートＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計を超える。

【0248】

本開示によって提供される組み合わされた放出組成物については、絶食した健康な被験者の集団への、４．５２ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分と、１０ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分とを含む組み合わされた放出組成物の経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}は、７．２５ｇの化合物（１）を含む即時放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}と、７．２５ｇの化合物（１）を含む調節放出構成成分単独での経口投与後の平均化合物（１）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}との合計よりと実質的に同じである。

【0249】

本開示によって提供される即時放出構成成分は、図１７に示される化合物（１）又は図１８に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である血漿薬物動態プロファイルを示すことができる。本開示によって提供される即時放出構成成分は、表６に提供される化合物（１）又は表７に提供されるγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である血漿薬物動態プロファイルを示すことができる。

【0250】

本開示によって提供される調節放出構成成分は、図１７に示される化合物（１）又は図１８に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である血漿薬物動態プロファイルを示すことができる。本開示によって提供される調節放出構成成分は、表６に提供される化合物（１）又は表７に提供されるγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である血漿薬物動態プロファイルを示すことができる。

【0251】

組み合わせされた放出組成物などの、本開示によって提供される医薬組成物は、図１９に示される化合物（１）又は図２０に示されるγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である血漿薬物動態プロファイルを示すことができる。組み合わせされた放出組成物などの、本開示によって提供される医薬組成物は、表１０に提供される化合物（１）又は表１１に提供されるγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルに生物学的等価である血漿薬物動態プロファイルを示すことができる。

【0252】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療するために使用することができる。

【0253】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療するために使用することができる。

【0254】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、神経変性障害における認知機能を強化するために使用することができる。例えば、本開示によって提供される医薬組成物は、パーキンソン病を患う患者又はアルツハイマー病を患う患者における強化された認知機能に使用することができる。

【0255】

本開示によって提供される医薬組成物は、１型又は２型ナルコレプシー等のナルコレプシーを治療するために使用することができる。ナルコレプシーの治療は、過度な日中の眠気を低減するか、又は脱力発作の頻度を低減すると定義される。様々な実施形態では、組成物は、１日１回投与されるのに十分である。例えば、組成物は、食後２時間未満の朝又は夜に投与するのに十分であり得る。医薬組成物はまた、少なくとも６～８時間の連続した時間、睡眠を誘導するのに有効であり得る。食後２時間未満に投与される医薬組成物は、少なくとも８時間の連続した時間、睡眠を誘導するのに有効である。医薬組成物は、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、又は少なくとも１０時間、睡眠を誘導するのに有効であり得る。医薬組成物は、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、又は最大１０時間、睡眠を誘導するのに有効であり得る。

【0256】

本開示によって提供される医薬組成物及び組成物は、睡眠障害、薬物乱用、アルコール及びオピオイド離脱、成長ホルモンレベルの低下、不安症、無痛覚症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びうつ病等の神経障害に関連する症状、内分泌障害、脳卒中若しくは心筋梗塞等の組織の低酸素症又は無酸素症、又は頭蓋内圧レベルの上昇を治療するために使用することができる。

【0257】

本開示によって提供される医薬組成物は、例えば、線維筋痛、並びに無呼吸、睡眠時間障害（ｓｌｅｅｐ ｔｉｍｅ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気（ＥＤＳ）、睡眠麻痺、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクローヌス等の睡眠障害等の、γ－ヒドロキシ酪酸を投与することによって治療することが可能な疾患ｏ状態を治療するために使用することができる。

【0258】

本開示によって提供される医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症等のウイルス疾患に関連する睡眠障害を治療するために使用することができる。

【0259】

本開示によって提供される医薬組成物は、線維筋痛症候群を患う群患者における疼痛を緩和する及び機能を改善する、並びにパーキンソン病を患う患者における過度な日中の眠気及び疲労を緩和する際に、ミオクローヌス及び本態性振戦を改善する、並びに遅発性ジスキネジア及び双極性障害を低減するために使用することができる。

【0260】

本開示によって提供される医薬組成物は、パーキンソン病及びアルツハイマー病等の神経障害を患う患者における認知機能を改善するために使用することができる。

【0261】

本開示によって提供される医薬組成物及び組成物は、患者における神経変性疾患、又は自律神経系疾患に関連する状態若しくは障害を治療するために使用することができ、神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、原発性進行性失語、進行性核上性麻痺から選択される。神経変性疾患の他の例としては、アルパース病、バッテン病、脳眼顔骨格症候群、大脳皮質基底核変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー病、リー病、一側下腿筋萎縮症、多系統萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症、プリオン病、進行性多巣性白質脳症、白質脳症 線状体黒質変性症、及び伝染性海綿状脳症が挙げられる。

【0262】

投与後に代謝されて、全身循環においてγ－ヒドロキシ酪酸を提供する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛を治療するために使用することができる。

【0263】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症の症状、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病の症状、パーキンソン病の症状、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症を治療するために使用することができる。

【0264】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸は、経口投与後に、患者の全身循環において、γ－ヒドロキシ酪酸の経口バイオアベイラビリティを提供する、γ－ヒドロキシ酪酸のプロドラッグである。

【0265】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びその医薬組成物は、γ－ヒドロキシ酪酸を投与することによって治療されることが知られているか、又は治療されることが決定された疾患を治療するために使用することができる。

【0266】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及びその医薬組成物は、γ－ヒドロキシ酪酸及び１つ以上の追加の治療剤を投与することによって治療されることが知られているか、又は治療されることが決定された疾患を治療するために使用することができる。

【0267】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及び医薬組成物は、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、パーキンソン病を有する患者における疲労、多発性硬化症を有する患者における疲労、又は線維筋痛を治療するために使用することができる。

【0268】

本開示によって提供される方法は、患者に４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、患者の全身循環において、治療有効量のγ－ヒドロキシ酪酸を提供することを含む。

【0269】

本開示によって提供される医薬組成物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸に加えて、１つ以上の薬学的有効化合物を更に含むことができる。そのような化合物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸で治療されている疾患を治療するため、又は４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸で治療されているもの以外の疾患、障害、若しくは状態を治療するために提供され得る。

【0270】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸又はその医薬組成物は、少なくとも１つの他の治療剤と併用して使用することができる。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸又はその医薬組成物は、患者における細菌感染症を治療するための別の化合物とともに患者に投与することができる。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及び少なくとも１つの他の治療剤は、相加的又は相乗的に機能し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む同じ医薬組成物若しくはビヒクルに含まれ得るか、又は別個の医薬組成物若しくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を投与することに加えて、γ－ヒドロキシ酪酸で治療される疾患以外の異なる疾患、障害、又は状態を治療するのに有効な１つ以上の治療剤を投与することを更に含む。本開示によって提供される方法は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸又はその医薬組成物及び１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸及び／若しくはγ－ヒドロキシ酪酸の治療有効性を阻害しない、かつ／又は有害な併用効果を生じないことを条件とする。

【0271】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与されてもよく、この別の治療剤は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であり得るか、又はそれとは異なる医薬組成物中にあり得、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸又はその医薬組成物は、別の治療剤の投与の前又は後に投与されてもよい。併用療法のある特定の実施形態では、併用療法は、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるためなどの、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸と、別の治療剤を含む医薬組成物との間で交互に投与することを含み得る。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。

【0272】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物は、例えば、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、及び／又は安定性を強化、調整、及び／又は制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、又は４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物の治療有効性を強化するために、１つ以上の活性剤と同時投与して、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の消化管から全身循環への吸収若しくは拡散及び／又は輸送を増加させることができるか、あるいは患者の血液中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の分解を阻害することができる。４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む医薬組成物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸又はγ－ヒドロキシ酪酸の治療有効性を強化する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。

【0273】

本発明の態様
本発明は、以下の態様によって更に定義される。

【0274】

態様１．複数のコーティングされた顆粒を含む、医薬造粒物であって、顆粒が、コアと、コアを取り囲む機能性コーティングと、を含み、医薬造粒物が、２００μｍ～４００μｍの粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を特徴とし、ＰＳＤがふるい分析によって決定され、コアが、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、コアの総重量に基づく、医薬造粒物。

【0275】

態様２．医薬造粒物が、６０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、医薬造粒物の総重量に基づく、態様１に記載の医薬造粒物。

【0276】

態様３．機能性コーティングが、調節放出コーティングを含む、態様１又は２に記載の医薬造粒物。

【0277】

態様４．機能性コーティングが、５０重量％～８５重量％のマトリックスポリマーを含み、重量％が、機能性コーティングの総重量に基づく、態様１～３のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0278】

態様５．マトリックスポリマーが、水不溶性ポリマーを含む、態様４に記載の医薬造粒物。

【0279】

態様６．水不溶性ポリマーが、エチルセルロースを含む、態様５に記載の医薬造粒物。

【0280】

態様７．機能性コーティングが、０重量％～１０重量％の孔形成ポリマーを含み、重量％が、マトリックスポリマーの総重量に基づく、態様１～６のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0281】

態様８．孔形成ポリマーが、水溶性ポリマーを含む、態様７に記載の医薬造粒物。

【0282】

態様９．水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、態様８に記載の医薬造粒物。

【0283】

態様１０．機能性コーティングが、１０重量％～２０重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、機能性コーティングの総重量に基づく、態様１～９のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0284】

態様１１．帯電防止剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む、態様１０に記載の医薬造粒物。

【0285】

態様１２．機能性コーティングが、５０重量％～８５重量％のマトリックスポリマー、及び１０重量％～２０重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、機能性コーティングの総重量に基づく、態様１～１１のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0286】

態様１３．コアが、コーティングされた造粒物の総重量の６５重量％～８５重量％を表し、機能性コーティングが、コーティングされた造粒物の総重量の１５重量％～４０重量％を表す、態様１～１２のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0287】

態様１４．機能性コーティングが、５μｍ～３０μｍの厚さを有する、態様１～１３のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0288】

態様１５．医薬造粒物が、２重量％未満の水含有量を有し、重量％が、医薬造粒物の総重量に基づく、態様１～１４のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0289】

態様１６．コアを取り囲むシールコーティングを更に含み、機能性コーティングが、シールコーティングを取り囲む、態様１～１５のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0290】

態様１７．シールコーティングが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びタルク、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含む、態様１６に記載の医薬造粒物。

【0291】

態様１８．医薬造粒物が、２重量％～１５重量％のシールコーティングを含む、態様１７に記載の医薬造粒物。

【0292】

態様１９．３０重量％～８０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、２時間以内に造粒物から放出され、重量％が、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく、態様１～１８のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0293】

態様２０．５０重量％～９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、４時間以内に造粒物から放出され、重量％が、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく、態様１～１９のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0294】

態様２１．６０重量％～１００重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸が、ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置で試験される場合、６時間以内に造粒物から放出され、重量％が、造粒物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく、態様１～２０のいずれか１つに記載の医薬造粒物。

【0295】

態様２２．態様１～２１のいずれか１つに記載の医薬造粒物を含む、医薬組成物。

【0296】

態様２３．医薬組成物が、経口組成物である、態様２２に記載の医薬組成物。

【0297】

態様２４．医薬組成物が、調節経口組成物を含む、態様２３に記載の医薬組成物。

【0298】

態様２５．経口組成物が、調節放出部分を含み、調節放出部分が、医薬造粒物を含み、医薬組成物が、即時放出部分を更に含む、態様２３又は２４に記載の医薬組成物。

【0299】

態様２６．即時放出部分が、５分未満内で水中に溶解する、態様２５に記載の医薬組成物。

【0300】

態様２７．経口組成物が、ＢＩＤ組成物である、態様２３～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0301】

態様２８．経口組成物が、ＱＤ組成物である、態様２３～２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0302】

態様２９．医薬組成物が、５００ｍｇ当量～１２ｇ当量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む、態様２２～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0303】

態様３０．医薬組成物が、持続放出経口組成物、遅延放出組成物、即時放出組成物、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、態様２２～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0304】

態様３１．医薬組成物が、患者の疾患を治療するための治療有効量の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、疾患が、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気、線維筋痛、慢性疲労、及び遅発性ジスキネジアから選択される、態様２２～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0305】

態様３２．患者の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の態様２２～３１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含み、疾患が、ナルコレプシー、カタプレキシー、過度な日中の眠気、線維筋痛、慢性疲労、及び遅発性ジスキネジアから選択される、方法。

【0306】

態様３３．疾患が、ナルコレプシーに関連するカタプレキシーである、態様３２に記載の方法。

【0307】

態様３４．疾患が、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気である、態様３２に記載の方法。

【0308】

態様３５．疾患が、パーキンソン病を患う患者における過度な日中の眠気である、態様３２に記載の方法。

【0309】

態様３６．疾患が、パーキンソン病を患う患者における慢性疲労である、態様３２に記載の方法。

【0310】

態様３７．投与することが、経口投与することを含む、態様３２～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0311】

態様３８．造粒物をコーティングする方法であって、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む複数の顆粒を含む医薬造粒物にコーティング組成物を塗布することを含み、コーティング組成物が、６重量％～１４重量％の固体と、０重量％～２０重量％の水と、７０重量％～９５重量％のエタノールと、を含み、重量％が、コーティング組成物の総重量に基づく、方法。

【0312】

態様３９．固体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はそれらの組み合わせから選択されるマトリックスポリマーと、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせから選択される帯電防止剤と、を含む、態様３８に記載の方法。

【0313】

態様４０．塗布することが、噴霧することを含む、態様３８又は３９に記載の方法。

【実施例】

【0314】

本開示によって提供される実施形態は、以下の実施例を参照して更に示され、これらの実施例は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むコーティングされた医薬造粒物、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むコーティングされた医薬顆粒、経口調節放出医薬組成物、並びに本開示によって提供されるコーティングされた医薬造粒物及び顆粒を作製する方法を記載する。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。

【0315】

一般の方法
薬物動態分析
健康なヒト被験者における血漿中の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートの血漿中濃度を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を使用して測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ（登録商標）２０１６（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を使用して評価した。

【0316】

溶出プロファイル
ｐＨ４．５の緩衝溶液中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰタイプ２溶出装置を使用して、調節放出マイクロ粒子についての溶出プロファイルを決定した。調節放出マイクロ粒子からの化合物（１）の放出についての溶出プロファイルを図１に示す。

【0317】

実施例１
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の水ベースのシールコーティングされた即時放出造粒物
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸顆粒のコーティングされていないＩＲ造粒物を噴霧コーティングすることによって、シールコーティングされた即時放出（ＩＲ）造粒物を調製した。

【0318】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むコーティングされていないＩＲ造粒物を、ＭｉｃｒｏＰＸ（登録商標）微小ペレット化技術（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ）を使用して調製した。コーティングされていないＩＲ造粒物は、２２５μｍ～２７５μｍの平均顆粒径（Ｄ５０）を有した。コーティングされていないＩＲ造粒物は、９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５重量％のＵＳＰケイ酸マグネシウム、及び５重量％のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有し、重量％は、ＩＲ造粒物の総重量に基づく。

【0319】

シールコートを提供するために使用した組成物は、１４．２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）、２．１重量％のタルク及び８５．６重量％の水を含有し、重量％は、シールコート組成物の総重量に基づく。

【0320】

組成物を、コーティングされていないＩＲ造粒物上に噴霧コーティングして、２．２３（＋／－０．３４）μｍの厚さを有するシールコーティングを得た。

【0321】

粒子の粒径分布を図１に示し、シールコーティングされた造粒物のＳＥＭ画像を図２Ａ～２Ｄに示し、シールコーティングされた顆粒の断面図のＳＥＭ画像を図２Ｅに示す。

【0322】

実施例２
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸のアセトンベースのシールコーティングされた即時放出造粒物
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸顆粒のコーティングされていない造粒物を噴霧コーティングすることによって、シールコーティングされたＩＲ造粒物を調製した。

【0323】

４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含むコーティングされていないＩＲ造粒物を、ＭｉｃｒｏＰＸ（登録商標）微小ペレット化技術（Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ）を使用して調製した。コーティングされていないＩＲ造粒物は、２２５μｍ～２７５μｍの平均顆粒径（Ｄ５０）を有した。コーティングされていないＩＲ造粒物は、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸含有量を有した。

【0324】

シールコートを提供するために使用した組成物は、５．４重量％のヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）、２．１重量％のタルク、及び９２．５重量％のアセトンを含有し、重量％は、シールコート組成物の総重量に基づく。

【0325】

組成物を、コーティングされていない造粒物上に噴霧コーティングして、１．３０（＋／－０．２７）μｍの厚さを有するシールコーティングを得た。

【0326】

シールコーティングされたＩＲ粒子の粒径分布を図３に示し、シールコーティングされた造粒物のＳＥＭ画像を図４Ａ～４Ｄに示し、シールコーティングされた顆粒の断面図のＳＥＭ画像を図４Ｅに示す。

【0327】

実施例３
調節放出コーティング（１）を有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の造粒物
９８．５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を有し、かつ２２５μｍ～２７５μｍの平均顆粒径（Ｄ５０）を特徴とする、顆粒を含有する造粒物を使用して、調節放出（ＭＲ）コーティングを有する造粒物を調製した。

【0328】

調節放出コーティングの構成物を表１に提供する。

【表1】

【0329】

調節放出コーティングを２０％ｗｇ及び４０％ｗｇで塗布した。

【0330】

４０％ｗｇを有するコーティングされた造粒物については、バルク密度は０．７０ｇ／ｍＬであり、（乾燥減量）ＬＯＤは０．５５％であった。４０ｗｇ％での調節放出コーティングの厚さは、１０．２６μｍ＋／－１．４６μｍ（標準）であった。

【0331】

粒径分布を図５に示し、溶出プロファイルを図６に示す。４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を異なる倍率で図７Ａ～７Ｄに示し、コーティングの断面図を図７Ｅに示す。

【0332】

実施例４
調節放出コーティング（２）を有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の造粒物
９８．５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を有し、かつ２２５μｍ～２７５μｍの顆粒径を特徴とする、顆粒を含有する造粒物を使用した。

【0333】

調節放出コーティング組成物の構成物を表２に提供する。

【表2】

【0334】

調節放出コーティングを塗布するための処理条件を、表３に提供する。

【表3】

【0335】

調節放出コーティングを２０％ｗｇ及び４０％ｗｇで塗布した。

【0336】

４０％ｗｇを有するコーティングされた造粒物については、バルク密度は０．６３ｇ／ｍＬであり、ＬＯＤは０．３７％であった。４０％ｗｇでの調節放出コーティング厚さは、１０．１６μｍ＋／－２．８０μｍ（標準）であった。

【0337】

粒径分布を図８に示し、溶出プロファイルを図９に示す。４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を異なる倍率で図１０Ａ～１０Ｄに示し、コーティングの断面図を図１０Ｅに示す。

【0338】

実施例５
調節放出コーティング（３）を有する４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の造粒物
９８．５重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を有し、かつ２００μｍ～４２５μｍの顆粒径を特徴とする、顆粒を含有する造粒物を使用した。

【0339】

調節放出コーティングを塗布するためのプロセス条件は、実施例３のプロセス条件と同じであった。

【0340】

調節放出コーティングの構成物を表４に提供する。

【表4】

【0341】

調節放出コーティングを２０％ｗｇ、３０％ｗｇ、３５％ｗｇ、及び４０％ｗｇで塗布した。

【0342】

４０％ｗｇを有するコーティングされた造粒物については、バルク密度は０．６８ｇ／ｍＬであり、ＬＯＤは０．６９％であった。４０％ｗｇでの調節放出コーティング厚さは、１１．５８μｍ＋／－１．４５μｍ（標準）であった。

【0343】

粒径分布を図１１に示し、溶出プロファイルを図１２に示す。４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を異なる倍率で図１３Ａ～１３Ｄに示し、コーティングの断面図を図１３Ｅに示す。

【0344】

実施例６
コーティングされた造粒物（４）
実施例１のシールコーティングされた造粒物を出発材料として使用した。

【0345】

調節放出コーティングを塗布するためのプロセス条件は、実施例３～５のプロセス条件と同じであった。

【0346】

調節放出コーティング組成物の構成物を表５に提供する。

【表5】

【0347】

調節放出コーティングを２０％ｗｇ及び４０％ｗｇで塗布した。

【0348】

４０％ｗｇを有するコーティングされた医薬造粒物については、バルク密度は０．６４ｇ／ｍＬであり、ＬＯＤは０．４５％であった。４０％ｗｇでの機能性コーティング厚さは、１５．０３μｍ＋／－２．２４μｍ（標準）であった。

【0349】

粒径分布を図１４に示し、溶出プロファイルを図１５に示す。４０％ｗｇのコーティングされた顆粒のＳＥＭ画像を異なる倍率で図１６Ａ～１６Ｄに示し、コーティングの断面図を図１６Ｅに示す。

【0350】

実施例７
即時放出及び調節放出組成物の薬物動態
絶食した健康な被験者への、即時放出構成成分又は調節放出構成成分の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートの薬物動態を決定した。

【0351】

即時放出構成成分を調製するために、実施例１に従って調製した即時放出マイクロ粒子を３０ｍＬの水に添加し、穏やかにかき混ぜて、即時放出マイクロ粒子を溶解した。コーティングされていないＩＲ造粒物は、２２５μｍ～２７５μｍの平均顆粒径（Ｄ５０）を有した。ＩＲ造粒物は、９０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、５重量％のＵＳＰケイ酸マグネシウム、及び５重量％のヒプロメロースを含有し、重量％は、ＩＲ造粒物の総重量に基づく。水を添加して、総体積を２５０ｍＬにして、被験者によって服用される即時放出構成成分を得た。

【0352】

調節放出組成物を調製するために、実施例５に従って調製した調節放出マイクロ粒子を３０ｍＬの水に添加し、穏やかにかき混ぜた。Ｏｒａ－Ｐｌｕｓ（登録商標）（３０ｍＬ）を添加し、内容物を穏やかにかき混ぜ、被験者に飲ませた。最大２５０ｍＬの総体積の追加の水を使用して、容器をすすぎ、被験者に服用させた。ＭＲ１造粒物は６０％ｗｇのコーティングを有し、ＭＲ２造粒物は４０ｗｇ％のコーティングを有し、ＭＲ３造粒物は５０％ｗｇのコーティングを有した。調節放出コーティングは、８１．７重量％のエチルセルロース、２．０重量％のヒプロメロース、及び１６．３重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、重量％は、コーティングの総重量に基づく。

【0353】

各構成成分は、７．２５ｇの化合物（１）（３．１７２ｇ当量のγ－ヒドロキシブチレート）を含有していた。

【0354】

絶食した健康な被験者への、即時放出（ＩＲ）又は調節放出（ＭＲ１～ＭＲ３）組成物の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルを、化合物（１）については図１７に、γ－ヒドロキシブチレートについては図１８に示す。これらの結果は、７～８名の被験者についての結果に基づく平均及び標準偏差を表す。

【0355】

ＩＲ及びＭＲマイクロ粒子を含む組成物の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態パラメータを、それぞれ表６及び表７に提供する。これらの結果は、７～８名の被験者についての結果に基づく平均及び標準偏差を表す。

【表6】

【表7】

【0356】

Ｃ_ｍａｘ比、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、及びＡＵＣ_０－８比を表８に示し、これらの比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

【表8】

【0357】

実施例８
組み合わされた放出組成物の薬物動態
即時放出マイクロ粒子（ＩＲ構成成分）及び調節放出マイクロ粒子（ＭＲ構成成分）を含む組み合わされた放出（ＣＲ）組成物の薬物動態を決定した。

【0358】

組み合わされた放出組成物（ＣＲ１及びＣＲ２）を調製するために使用されるマイクロ粒子の量を表９にまとめている。

【表9】

【0359】

組み合わされた放出組成物を調製するために、即時放出マイクロ粒子の量を３０ｍＬの水中に溶解した。次いで、調節放出マイクロ粒子の用量を添加し、穏やかにかき混ぜた。経口懸濁ビヒクルである３０（３０）ｍＬのＯｒａ－Ｐｌｕｓ（登録商標）を添加し、混合物を穏やかにかき混ぜた。次いで、被験者が溶液を飲んだ。被験者は、最大２５０ｍＬの水でカップを繰り返しすすぎ、溶液を飲んだ。

【0360】

絶食した健康な被験者への、組み合わされた放出組成物（ＣＲ１及びＣＲ２）の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての血漿薬物動態プロファイルを、それぞれ図１９及び２０に示す。これらの結果は、１２名の被験者に基づく平均及び標準偏差を表す。

【0361】

絶食した健康な被験者への、組み合わされた放出組成物の経口投与後の化合物（１）及びγ－ヒドロキシブチレートについての薬物動態パラメータのまとめを、表１０及び１１に提供する。これらの結果は、１２名の被験者について得られた平均値を反映している。

【表10】

【表11】

【0362】

組み合わされた放出組成物についてのＣ_ｍａｘ比、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}比、及びＡＵＣ_０－８比を表１２に示し、これらの比は、γ－ヒドロキシブチレート値の、対応する化合物（１）値に対する比を指す。

【表12】

【0363】

本明細書に開示される実施形態を実施する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。更に、特許請求の範囲は、本明細書で与えられる詳細に限定されるものではなく、それらの完全な範囲及びその等価物に権利を有する。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図10E】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図14】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図16D】

【図16E】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【手続補正書】

【提出日】2023-04-05

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数のコーティングされた顆粒を含む調節放出医薬造粒物であって、
前記顆粒が、コアと、前記コアを取り囲む調節放出コーティングと、を含み、
前記調節放出コーティングが、
５０重量％～８５重量％のマトリックスポリマーと、
１０重量％～２０重量％の帯電防止剤と、を含み、
重量％が、前記調節放出コーティングの総重量に基づき、
前記コアが、８５重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記コアの総重量に基づき、
前記調節放出医薬造粒物が、１５０μｍ～４００μｍの平均粒径（Ｄ５０）を特徴とし、ＰＳＤが、ふるい分析によって決定される、調節放出医薬造粒物。

【請求項2】

前記マトリックスポリマーが、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の医薬造粒物。

【請求項3】

前記調節放出コーティングが、
７２重量％～９２重量％の水不溶性ポリマーと、
０．１重量％～１０重量％の水溶性ポリマーと、を含み、
重量％が、前記調節放出コーティングの総重量に基づく、請求項１又は２に記載の医薬造粒物。

【請求項4】

前記帯電防止剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項5】

前記コアが、前記コーティングされた造粒物の総重量の６５重量％～８５重量％を表し、
前記調節放出コーティングが、前記コーティングされた造粒物の総重量の１５重量％～４０重量％を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項6】

前記調節放出コーティングが、５μｍ～３０μｍの厚さを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項7】

前記調節放出医薬造粒物が、２重量％未満の水含有量を有し、重量％が、前記調節放出医薬造粒物の前記総重量に基づく、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬造粒物。

【請求項8】

（ａ）２ｇ～８ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む即時放出構成成分、並びに
（ｂ）８ｇ～１６ｇの４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含む調節放出構成成分及び請求項１～７のいずれか一項に記載の調節放出医薬造粒物、
を含む医薬組成物。

【請求項9】

前記即時放出構成成分が、複数の即時放出マイクロ粒子を含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記即時放出マイクロ粒子が、９０重量％超の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、重量％が、前記即時放出マイクロ粒子の総重量に基づく、請求項８又は９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記即時放出マイクロ粒子が、２００μｍ～５００μｍの体積平均直径Ｄ（４．３）を有する、請求項８又は９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記即時放出マイクロ粒子が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される７５μｍ～４５０μｍの平均粒子径（Ｄ５０）を有する、請求項８～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記即時放出構成成分が、２０重量％～４０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
前記調節放出構成成分が、６０重量％～８０重量％の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸を含み、
重量％が、前期医薬組成物中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の総重量に基づく、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記即時放出構成成分中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の、前記調節放出構成成分中の４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸に対する重量比が、１：２～１：３である、請求項８～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記即時放出構成成分が、経口投与に好適な溶液を含む、請求項８～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記調節放出構成成分が、溶液に懸濁された調節放出造粒物を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

ナルコレプシー、過度な日中の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシーに関連する過度な日中の眠気、パーキンソン病に関連する過度な日中の眠気、多発性硬化症に関連する過度な日中の眠気、ナルコレプシーに関連するカタプレキシー、疲労、パーキンソン病に関連する疲労、多発性硬化症に関連する疲労、又は線維筋痛の治療のための請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬造粒物又は請求項８～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

ＲＥＭ睡眠行動障害、痙攣性ジストニア、統合失調症、不眠症、統合失調症に関連する不眠症、特発性過眠症、慢性疲労症候群、群発性頭痛、アルツハイマー病、本態性振戦、外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス症候群に関連する不眠症、又は不安症の治療のための請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬造粒物又は請求項８～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

細菌感染症に関連する睡眠障害の治療のための請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬造粒物又は請求項８～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

認知機能を強化するための請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬造粒物又は請求項８～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】